Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)
21-08-2017
18. august 2017
PRODUKTRESUMÉ
for
Apindap, tabletter
0.
D.SP.NR.
23367
1.
LÆGEMIDLETS NAVN
Apindap
2.
KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
Hver tablet indeholder perindopril tert-butylamin 4 mg, svarende til 3,338 mg perindopril
og 1,25 mg indapamid.
Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: 83,92 mg lactose.
Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.
3.
LÆGEMIDDELFORM
Tabletter
Hvide, kapselformede, bikonvekse tabletter præget med "4/1.25 " på den ene side og "A
bisect A" på den anden side.
Tabletten kan deles i to lige store doser.
4.
KLINISKE OPLYSNINGER
4.1
Terapeutiske indikationer
Ved behandling af essentiel hypertension er Apindap indiceret til patienter, hvis blodtryk
ikke er sufficient kontrolleret med perindopril alene.
4.2
Dosering og indgivelsesmåde
Dosering
1 tablet daglig som enkeltdosis, helst om morgenen og før et måltid.
Hvor det er muligt, kan en individuel dosistitrering anbefales. Når det er klinisk muligt,
kan et direkte skift fra monoterapi til Apindap overvejes, og der kan anvendes enten
39179_spc.doc
Side 1 af 20
2/0,625 mg (en halv tablet) eller 4/1,25 mg (en hel tablet).
Ældre mennesker (se pkt. 4.4)
Behandling bør først indledes efter vurdering af blodtryksrespons og nyrefunktion.
Patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.4)
I tilfælde af svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance under 30 ml/min) er
behandlingen kontraindiceret. Hos patienter med kreatininclearance større end eller lig
med 30 ml/min og mindre end 60 ml/min anbefales det at starte behandlingen med en
hensigtsmæssig dosis af den frie kombination. Det er ikke nødvendigt at ændre doseringen,
når kreatininclearance er større end 60 ml/min. Den normale medicinske praksis inkluderer
periodisk kontrol af kreatinin og kalium.
Patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.2)
I tilfælde af svært nedsat leverfunktion er behandlingen kontraindiceret.
Det er ikke nødvendigt at justere dosis hos patienter med moderat nedsat leverfunktion.
Pædiatrisk population
Apindap bør ikke gives til børn og unge, da perindoprils virkning og tolerance hos børn og
unge, alene eller i kombination, ikke er klarlagt.
Administration
Oral anvendelse.
4.3
Kontraindikationer
Forbundet med perindopril
Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for andre ACE-hæmmere.
Tidligere forekomst af angioneurotisk ødem (Quinckes ødem) forbundet med ACE-
hæmmerbehandling
Arveligt eller idiopatisk angioneurotisk ødem
Graviditetens andet og tredje trimester (se pkt. 4.4 og 4.6)
Samtidig brug af Apindap og lægemidler indeholdende aliskiren er kontraindiceret hos
patienter med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m
(se pkt. 4.5 og 5.1).
Forbundet med indapamid
Overfølsomhed over for indapamid eller andre sulfonamider.
Svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance under 30 ml/min).
Hepatisk encefalopati.
Svært nedsat leverfunktion.
Hypokaliæmi.
Som en generel regel frarådes det at bruge dette lægemiddel i kombination med non-
antiarytmika, som fremkalder torsades de pointes (se pkt. 4.5).
Amning (se pkt. 4.6).
Forbundet med Apindap
Hypersensitivitet over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.
39179_spc.doc
Side 2 af 20
Grundet mangel på tilstrækkelig terapeutisk erfaring, bør Apindap ikke anvendes til:
Patienter i dialyse.
Patienter med ubehandlet hjertesvigt.
4.4
Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen
Advarsler
Forbundet med perindopril og indapamid
Lithium
Det anbefales normalt ikke at kombinere lithium med kombinationen af perindopril og
indapamid (se pkt. 4.5).
Forbundet med perindopril
Neutropeni/agranulocytose
Der er observeret neutropeni/agranulocytose, trombocytopeni og anæmi hos patienter i
behandling med ACE-hæmmere. Neutropeni forekommer kun sjældent hos patienter med
normal nyrefunktion og uden andre komplikationer. Perindopril skal anvendes med stor
forsigtighed hos patienter, der har kollagenose, får immunosuppressiv terapi eller
behandles med allopurinol eller procainamid, eller som har en kombination af disse
komplikationer, navnlig hvis der allerede forekommer nedsat nyrefunktion. Nogle af disse
patienter fik alvorlige infektioner, som i nogle få tilfælde ikke reagerede på intensiv
antibiotikabehandling. Hvis perindopril anvendes til denne patientgruppe, anbefales
løbende kontrol af leukocyttal, og patienterne bør vejledes om at indberette ethvert tegn på
infektion (f.eks. ondt i halsen, feber).
Overfølsomhed/angioneurotisk ødem
Der er blevet indberettet sjældne tilfælde af angioneurotisk ødem i ansigtet,
ekstremiteterne, læber, tunge, glottis og/eller larynx hos patienter behandlet med ACE-
hæmmere, inklusive perindopril. Det kan opstå når som helst under behandlingen. I disse
tilfælde skal behandlingen med perindopril seponeres øjeblikkeligt, og passende
overvågning af patienten indledes for at sikre, at samtlige symptomer har fortaget sig, før
patienten udskrives. I de tilfælde, hvor hævelsen indskrænkede sig til ansigt og læber,
fortog hævelsen sig normalt uden behandling. Imidlertid har antihistaminer vist sig at
kunne afhjælpe symptomerne. Angioneurotisk ødem, der forbindes med larynxødem kan
medføre døden. Et ødem, der berører tunge, glottis eller larynx kan medføre obstruktion af
luftveje, og der skal omgående iværksættes en passende behandling, som kan omfatte
subkutan injektion af adrenalinopløsning 1:1000 (0,3-0,5 ml) og/eller foranstaltninger til at
holde luftvejene frie.
Sorte patienter, der får ACE-hæmmere, rapporteres at have en højere incidens af
angioneurotiske ødemer end ikke-sorte patienter.
Patienter med angioneurotisk ødem i anamnesen uden forbindelse til ACE-hæmmerterapi,
kan have en øget risiko for at udvikle angioneurotiske ødemer under behandling med en
ACE-hæmmer (se pkt. 4.3).
Der er rapporteret sjældne tilfælde af angioneurotisk ødem i tarmsystemet hos patienter,
39179_spc.doc
Side 3 af 20
der fik ACE-hæmmere. Disse patienter debuterede med abdominalsmerter (med eller uden
kvalme eller opkastning). I nogle tilfælde sås intet forudgående ansigtsødem, og C1-
esteraseværdier var normale. Det angioneurotiske ødem blev diagnosticeret ved hjælp af
procedurer, der omfattede CT-skanning af abdomen eller ultralyd, eller ved operation, og
symptomerne forsvandt efter seponering af ACE-hæmmeren. Intestinalt angioødem bør
medtages i differentialdiagnosen hos patienter, der får ACE-hæmmere og oplever
abdominalsmerter.
Anafylaktoide reaktioner under desensibilisering
Der har været isolerede rapporter om patienter, der oplevede vedholdende, livstruende
anafylaktoide reaktioner, medens de fik ACE-hæmmere under desensibiliserings-
behandling med hymenoptera-gift (bier/hvepse).
ACE-hæmmere bør anvendes med forsigtighed hos allergiske patienter behandlet med
desensibilisering, og undgås hos dem, der gennemgår giftimmunoterapi. Disse reaktioner
kunne imidlertid forhindres ved midlertidig inddragelse af ACE-hæmmer i mindst 24 timer
før behandling hos patienter, der kræver både ACE-hæmmere og desensibilisering.
Anafylaktoide reaktioner under LDL-aferese
Patienter har i sjældne tilfælde oplevet vedholdende, livstruende anafylaktoide reaktioner,
medens de fik ACE-hæmmere under LDL-aferese (LDL = lavdensitetslipoprotein) med
dextransulfat. Disse reaktioner kunne forhindres ved midlertidig inddragelse af ACE-
hæmmer før hver LDL-afarese behandling.
Hæmodialysepatienter
Der har været rapporteret om anafylaktoide reaktioner hos patienter, der gennemgik dialyse
med high-fluxmembraner (f.eks. AN 69®) og samtidig var i behandling med ACE-
hæmmere. Hos disse patienter bør det overvejes at anvende en anden type dialysemembran
eller et andet antihypertensivum.
Kaliumbesparende diuretika, kaliumsalte
Det anbefales normalt ikke at kombinere perindopril med kaliumbesparende diuretika eller
kaliumsalte (se pkt. 4.5).
Graviditet
Behandling med ACE-hæmmere bør ikke påbegyndes under graviditet. Ved planlægning
af graviditet bør patienten overgå til alternativ antihypertensiv behandling med en kendt
sikkerhedsprofil vedrørende brug under graviditet, med mindre fortsat behandling med
ACE-hæmmere vurderes at være nødvendig. Ved påvist graviditet bør behandling med
ACE-hæmmere seponeres omgående, og alternativ antihypertensiv behandling eventuelt
indledes (se pkt. 4.3 og 4.6).
Dobbelthæmning af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)
Der er tegn på, at samtidig brug af ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister
eller aliskiren øger risikoen for hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion
(inklusive akut nyresvigt). Dobbelthæmning af RAAS ved kombination af ACE-hæmmere
med angiotensin II-receptorantagonister eller aliskiren frarådes derfor (se pkt. 4.5 og 5.1).
Hvis dobbelthæmmende behandling anses for absolut nødvendig, bør dette kun ske under
supervision af en speciallæge og under tæt monitorering af patientens nyrefunktion,
elektrolytter og blodtryk.
ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister bør ikke anvendes samtidigt hos
39179_spc.doc
Side 4 af 20
patienter med diabetisk nefropati.
Forbundet med indapamid
Når leverfunktionen er nedsat, kan thiaziddiuretika og thiazidbeslægtede diuretika
forårsage leverencefalopati. I så fald skal diuretika straks seponeres.
Fotosensibilitet
Der er rapporteret tilfælde af lysoverfølsomhed i forbindelse med thiazider og beslægtede
diuretika (se pkt. 4.8). Det anbefales at seponere perindopril, hvis der opstår
lysoverfølsomhed i løbet af behandlingen. Hvis det skønnes nødvendigt at genoptage
behandlingen med det diuretiske middel, anbefales det at beskytte de udsatte hudområder
mod sollys eller kunstigt ultraviolet lys.
Forsigtighedsregler
Forbundet med perindopril og indapamid
Nedsat nyrefunktion
I tilfælde af svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) er behandlingen
kontraindiceret. Hos visse hypertensive patienter uden forudeksisterende åbenbar
nyrelæsion, hos hvem blodprøver viser en funktionel nyreinsufficiens, bør behandlingen
ophøre og muligvis genoptages enten med en reduceret dosis eller med kun det ene stof.
Hos disse patienter inkluderer den normale medicinske praksis hyppig kontrol af kalium og
kreatinin efter 2 ugers behandling og derefter hver 2. måned ved en terapeutisk stabil
periode. Nyreinsufficiens er primært rapporteret hos patienter med svær hjerteinsufficiens
eller forudgående nyreinsufficiens, herunder nyrearteriestenose.
Dette lægemiddel anbefales normalt ikke i tilfælde af bilateral nyrearteriestenose eller kun
én fungerende nyre.
Hypotension og salt- eller væskedepletering
Der er risiko for pludselig hypotension ved tilstedeværelse af forudeksisterende
natriumdepletering (specielt hos personer med nyrearteriestenose). Derfor bør patienten
undersøges systematisk for kliniske tegn på salt- eller væskedepletering, som kan
forekomme ved tilstødende tilfælde af diarré eller opkastning. Regelmæssig monitorering
af plasmaelektrolytter bør udføres hos sådanne patienter. Markant hypotension kan kræve
en intravenøs infusion af isotonisk saltvandsopløsning. Forbigående hypotension er ikke
kontraindiceret for en fortsættelse af behandlingen. Efter at have genskabt et
tilfredsstillende blodvolumen og blodtryk kan behandlingen genoptages enten med en
reduceret dosis eller med kun et af stofferne.
Kaliumniveau
Kombinationen af perindopril og indapamid forhindrer ikke indtræden af hypokaliæmi især
ikke hos diabetespatienter eller hos nyreinsufficienspatienter. Som ved ethvert andet
antihypertensivum, der indeholder et diuretikum, bør regelmæssig monitorering af
plasmakaliumniveau udføres.
Hjælpestoffer
Apindap indeholder lactose og bør ikke anvendes til patienter med arvelig
galactoseintolerans, en særlig form af hereditær lactasemangel (Lapp lactase deficiency)
eller glucose/galactosemalabsorption.
39179_spc.doc
Side 5 af 20
Forbundet med perindopril
Hoste
Der er konstateret tilfælde af tør hoste ved brug af ACE-hæmmere. Hosten er karakteristisk
ved sin vedvarenhed og ved at den forsvinder, når behandlingen seponeres. En iatrogen
ætiologi bør overvejes i tilfælde af dette symptom. Hvis ordination af en ACE-hæmmer
anses for at være absolut nødvendig, kan fortsættelse af behandlingen overvejes.
Pædiatrisk population
Virkning og tolerabilitet af perindopril hos børn og unge, alene eller i kombination, er ikke
klarlagt.
Risiko for arteriel hypotension og/eller nyreinsufficiens (i tilfælde af hjerteinsufficiens,
væske- og elektrolytdepletering etc.)
Betydelig stimulering af renin-angiotensin-aldosteronsystemet er blevet observeret, især
under markant væske- og elektrolytdepletering (streng natriumfri diæt eller langvarig
diuretisk behandling) hos patienter, hvis blodtryk var lavt ved starten af behandlingen, i
tilfælde af nyrearteriestenose, kongestiv hjerteinsufficiens eller cirrose med ødem og
ascites. Blokering af dette system med en ACE-hæmmer kan derfor – især efter den første
indgivelse og under de første to ugers behandling – forårsage et pludseligt blodtryksfald
og/eller en stigning i plasmakreatininniveau, hvilket viser en nedsat nyrefunktion.
Tilstanden kan undertiden indtræde akut, selvom det er sjældent, og tidspunktet for
indtræden er varierende. I disse tilfælde skal behandlingen indledes med en lavere dosis og
derefter gradvist øges.
Ældre mennesker
Nyrefunktion og kaliumniveau undersøges før behandlingen indledes. Initialdosis justeres i
forhold til blodtrykket, især i tilfælde af væske- og elektrolytdepletering for at undgå
pludselig indtræden af hypotension.
Patienter med kendt aterosklerose
Risikoen for hypotension eksisterer for alle patienter, men der skal tages specielt hensyn
hos patienter med iskæmisk hjertesygdom eller nedsat gennemblødning af hjernen, og
behandlingen skal indledes med en lav dosis.
Renovaskulær hypertension
Behandlingen for renovaskulær hypertension er revaskularisering. Ikke desto mindre kan
ACE-hæmmere være gavnlige hos patienter med renovaskulær hypertension, som venter
på operation, eller hvis en sådan operation ikke er mulig.
Hvis Apindap ordineres til patienter med kendt eller mistænkt nyrearteriestenose, bør
behandlingen indledes på sygehus med en lav dosis og nyrefunktion og kaliumniveau bør
monitoreres, da nogle patienter har udviklet en funktionel nyreinsufficiens, som er
reversibel, ved ophør af behandlingen.
Andre risikogrupper
Hos patienter med svær hjerteinsufficiens (grad IV) eller hos patienter med
insulinafhængig diabetes mellitus (spontan tendens til øget kaliumniveau) bør
behandlingen indledes under lægeligt tilsyn med en reduceret startdosis. Behandling med
β-blokkere hos hypertensive patienter med koronarinsufficiens bør ikke seponeres. ACE-
hæmmeren bør lægges til β-blokkeren.
39179_spc.doc
Side 6 af 20
Patienter med diabetes
Blodsukkerniveauet skal overvåges nøje hos diabetikere, der tidligere er behandlet med
perorale antidiabetika eller insulin, især under den første måneds behandling med en ACE-
hæmmer.
Etniske forskelle
Ligesom andre angiotensinkonverterende enzymhæmmere giver perindopril øjensynligt
mindre effektiv blodtrykssænkning hos sorte end hos ikke-sorte, hvilket kunne skyldes en
højere prævalens af tilstande med lave reninværdier hos den sorte population med
hypertension.
Operation/anæstesi
ACE-hæmmere kan medføre hypotension ved anæstesi, og især når anæstesimidlet er et
stof med risiko for at give hypotension. Det anbefales derfor, at behandling med en
langtidsvirkende ACE-hæmmer, som perindopril, bør seponeres to dage før operation.
Aorta- eller mitralstenose/hypertrofisk kardiomypati
ACE-hæmmere bør bruges med forsigtighed hos patienter med forhindret udstrømning fra
venstre ventrikel.
Leversvigt
ACE-hæmmere er i sjældne tilfælde sat i forbindelse med et syndrom, der begynder med
kolestatisk icterus og progredierer til fulminant hepatisk nekrose og (iblandt) død.
Mekanismen bag dette syndrom er ikke afklaret. Hos patienter, der tager ACE-hæmmere
og får icterus eller stærkt forhøjede leverenzymer, skal ACE-hæmmeren seponeres, og der
iværksættes passende lægetilsyn (se pkt. 4.8).
Hyperkaliæmi
Der er observeret forhøjet serum-kalium hos nogle patienter, der er blevet behandlet med
ACE-hæmmere, inklusive perindopril. Risikofaktorerne for udvikling af hyperkaliæmi
omfatter patienter med nyreinsufficiens, forværring af nyrefunktionen, alder (> 70 år),
diabetes mellitus, tilstødende hændelser, herunder især dehydrering, akut kardiel
dekompensation, metabolisk acidose og samtidig brug af kaliumbesparende diuretika
(f.eks. spironolacton, eplerenon, triamteren og amilorid), kaliumtilskud eller kaliumholdige
salterstatninger eller patienter, der tager anden medicin som kan bevirke forhøjet serum-
kalium (f.eks. heparin). Brug af kaliumtilskud, kaliumbesparende diuretika eller
kaliumholdige salterstatninger kan medføre signifikant stigning i serum-kalium, især hos
patienter med nedsat nyrefunktion. Hyperkaliæmi kan give alvorlig og sommetider fatal
arytmi. Hvis samtidig behandling med disse midler anses for passende, bør de anvendes
med forsigtighed og med regelmæssig kontrol af serum-kalium (se pkt. 4.5).
Forbundet med indapamid
Væske- og elektrolytbalance
Natriumniveau:
Dette skal måles inden behandling iværksættes og derefter med regelmæssige intervaller.
Ethvert diuretikum kan fremkalde fald i natriumniveau nogle gange med alvorlige
konsekvenser. Fald i natriumniveau kan i begyndelsen være asymptomatisk og
regelmæssig monitorering er derfor afgørende, og bør foretages hyppigere hos
39179_spc.doc
Side 7 af 20
risikogrupper som ældre mennesker og cirrotiske patienter (se pkt. 4.8 og 4.9).
Kaliumniveau:
Kaliumdepletering med hypokaliæmi er en stor risiko ved thiaziddiuretika og beslægtede
diuretika. Risikoen for nedsat kaliumniveau (<3,4 mmol/l) bør forebygges hos visse
risikopatienter som ældre mennesker og/eller underernærede, uanset om de tager flere
forskellige lægemidler, cirrotiske patienter med ødem og ascites, patienter med
koronararteriesygdom og patienter med hjerteinsufficiens. Under disse omstændigheder
fremkalder hypokaliæmi øget hjertetoksicitet af hjerteglykosider, samt øger risikoen for
arytmier.
Individer med langt QT-interval er også i risikogruppe, hvad enten oprindelsen er kongenit
eller iatrogen. Hypokaliæmi er ligesom bradykardi en disponerende faktor for forekomsten
af alvorlige arytmier og i særdeleshed torsades de pointes, som kan være fatal.
Hyppigere monitorering af kaliumniveau er nødvendig i alle de ovenfor nævnte situationer.
Den første måling af kaliumniveau skal udføres under den første uges behandling.
Påvisning af lavt kaliumniveau nødvendiggør korrektion heraf.
Calciumniveau:
Thiaziddiuretika og beslægtede diuretika kan nedsætte udskillelsen af calcium i urinen og
kan fremkalde en let, forbigående stigning i plasmacalciumniveauet. Egentlig øgning af
calcium kan være betinget af en uopdaget hyperparatyroidisme. I sådanne tilfælde bør
behandlingen, seponeres inden undersøgelser af paratyroideafunktionen.
Blodglukose
Monitorering af blodglukose er vigtig hos diabetikere, specielt når kaliumniveauet er lavt.
Urinsyre
Tendensen til podagraanfald kan øges hos patienter med øget urinsyreniveau.
Nyrefunktion og diuretika
Thiaziddiuretika og beslægtede diuretika er kun fuldt effektive, når nyrefunktionen er
normal eller kun minimalt nedsat (kreatininniveau mindre end ca. 25 mg/l dvs. 220
mikromol/l hos voksne). Hos ældre må plasmakreatininniveauet justeres i relation til alder,
vægt og køn ifølge Cockroft formlen:
= (140 - alder) x legemsvægt: 0,814 x plasmakreatinin
med alder udtrykt i år, legemsvægt i kilo og plasmakreatinin i mikromol/l.
Denne formel kan anvendes til ældre mandlige mennesker. Ved anvendelse til kvinder skal
resultatet ganges med 0,85.
Hypovolæmi sekundært til tabet af væske og natrium, der er forårsaget af diuretika ved
behandlingens start, forårsager en reduktion i den glomerulære filtrering. Dette kan føre til
en stigning i blodets urinstof- og kreatininniveau. Denne midlertidige funktionelle
nyreinsufficiens er uden betydning hos personer med normal nyrefunktion, men kan
forværre en forudeksisterende nyreinsufficiens.
Idræt
Idrætsudøvere bør være opmærksomme på, at dette lægemiddel indeholder et aktivt stof,
som kan give positiv reaktion ved dopingtests.
39179_spc.doc
Side 8 af 20
4.5
Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion
Fælles for perindopril og indapamid
Kombinationer, der ikke er tilrådelige
Lithium
Der er rapporteret om reversible stigninger i koncentrationen af serum-lithium samt
toksicitet ved samtidig brug af lithium og ACE-hæmmere. Samtidig brug af
thiaziddiuretika kan yderligere forhøje lithiumniveauet og øge risikoen for lithiumtoksicitet
i forbindelse med ACE-hæmmere. Samtidig brug af perindopril kombineret med
indapamid og lithium anbefales ikke, men hvis denne kombination viser sig at være
nødvendig, skal koncentrationen af serum-lithium monitoreres nøje (se pkt. 4.4).
Kombinationer, der kræver særlig forsigtighed
Baclofen
Forstærket antihypertensiv virkning.
Monitorering af blodtryk og nyrefunktion og dosisjustering af antihypertensivum efter
behov.
NSAID-præparater (inklusive højdosis acetylsalicylsyre)
Hos nogle patienter kan administration af et NSAID-præparat reducere den diuretiske,
natriuretiske og antihypertensive virkning. Hos ældre mennesker samt patienter der kunne
være dehydrerede er der risiko for akut nyresvigt, og det anbefales derfor at monitore
nyrefunktionen ved indledning af behandlingen. Patienterne skal være velhydrerede.
Kombinationer, der kræver forsigtighed
Imipraminlignende antidepressiva (tricykliske) og antipsykotika
Øget antihypertensiv effekt og øget risiko for ortostatisk hypotension (additiv effekt).
Kortikosteroider og tetracosactider
Nedsat antihypertensiv effekt (salt- eller væskeretention som følge af kortikosteroider).
Andre antihypertensiva
Brug af andre antihypertensive lægemidler sammen med perindopril + indapamid kan øge
blodtrykssænkningen.
Forbundet til perindopril
Data fra kliniske studier har vist, at dobbelthæmning af renin-angiotensin-
aldosteronsystemet (RAAS) gennem kombinationsbehandling med ACE-hæmmere,
angiotensin II-receptorantagonister eller aliskiren er forbundet med en højere hyppighed af
bivirkninger som hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion (inklusive akut
nyresvigt) sammenlignet med brug af et enkelt RAAS-virkende lægemiddel (se pkt. 4.3,
4.4 og 5.1).
39179_spc.doc
Side 9 af 20
Kombinationer, der IKKE ER TILRÅDELIGE
Kaliumbesparende diuretika (spironolacton, triamteren, alene eller i kombination) og
kalium (salte)
ACE-hæmmere svækker kaliumtab, der skyldes diuretika. Kaliumbesparende diuretika så
som spironolacton, triamteren og amilorid, kaliumtilskud og salttilskud med kalium kan
føre til en signifikant stigning i serum-kalium (potentiel letal). Ved indikation for samtidig
brug på grund af påvist hypokaliæmi bør de anvendes med forsigtighed og med hyppig
monitorering af serum-kalium og ved EKG.
Kombinationer, der kræver særlig forsigtighed
Antidiabetiske præparater (insulin, hypoglykæmske sulfonamider)
Rapporteret om captopril og enalapril. Brug af ACE-hæmmere kan øge den
hypoglykæmiske virkning hos diabetikere i behandling med insulin eller et hypoglykæmisk
sulfonamide. Hypoglykæmiske reaktioner forekommer meget sjældent (forbedret
glukosetolerance indebærer en reduktion i insulinbehovet).
Kombinationer, der kræver forsigtighed
Allopurinol, cytostatika eller immunosuppressiva, systemiske kortikosteroider eller
procainamid
Samtidig administration af et af disse midler og en ACE-hæmmer kan øge risikoen for
leukopeni.
Anæstetika
ACE-hæmmere kan forøge de hypotensive virkninger af visse anæstetika.
Diuretika (thiazider eller loop-diuretika)
Tidligere behandling med højdosis diuretika kan føre til volumendepletering og risiko for
hypotension ved indledning af behandlingen med peridopril.
Guld
Der er rapporteret sjældne tilfælde af nitritoide reaktioner (symptomerne omfatter
ansigtsødem, kvalme, opkastning og hypotension) hos patienter, som får samtidig
behandling med guld til injektion (natriumaurothiomalat) og ACE-hæmmer inklusive
perindopril.
Forbundet til indapamid
Kombinationer, der kræver særlig forsigtighed
Lægemidler, der inducerer torsades de pointes
På grund af risikoen for hypokaliæmi bør indapamid administreres med forsigtighed i
forbindelse med lægemidler, der inducerer torsades de pointes, så som klasse IA-
antiarytmetika (chinidin, hydrochinidin, disopyramid), klasse III antiarytmetika
(amiodaron, dofetilid, ibutilid, bretylium, sotalol), visse antipsykotika (chlorpromazine,
cyamezamin, levomeprozamin, thioridazin, trifluoperazin), benzamider (amisulprid,
sultoprid, tiaprid), butyrophenoler (droperidol, haloperidol), andre antipsykotika (pimozid),
andre stoffer sås om bepridil, casaprid, diphemanil, astemizol, erythromycin intravenøst,
39179_spc.doc
Side 10 af 20
halofantrin, mizolastin, moxifloxacin, pentamidin, sparfloxacin, vincamin intravenøst,
methadon og terfenadin.
Forebyggelse af lavt kaliumniveau med korrektion om nødvendigt: Monitorering af QT-
interval.
Kaliumsænkende lægemidler
Amphoteritin B (intravenøst), glucokortikoider og mineralkortikoider (systemisk
anvendelse), tetracosactid, stimulerende laksantia: Øget risiko for lavt kaliumniveau
(additive virkning). Monitorering af kaliumniveau og korrektion om nødvendigt. Dette er
særligt vigtigt ved samtidig behandling med hjerteglykosider. Der bør anvendes ikke-
stimulerende laksantia.
Hjerteglykosider
Lavt kaliumniveau disponerer for de toksiske effekter af hjerteglykosider. Måling af
kaliumniveau og EKG og om nødvendigt justering af behandlingen.
Kombinationer, der kræver forsigtighed
Metformin
Lactidacidose forårsaget af metformin fremkaldt af mulig funktionel nyreinsufficiens
relateret til diuretika og specielt loop-diuretika. Brug ikke metformin, når kreatininniveau
overskrider 15 mg/l (135 mikromol/l) hos mænd og 12 mg/l (110 mikromol/l) hos kvinder.
Jodholdige kontrastmidler
I tilfælde af dehydrering forårsaget af diuretika er der øget risiko for nyresvigt, specielt når
store doser af jodholdige kontrastmidler anvendes. Rehydrering før administration af
jodholdige kontrastmidler.
Calcium (salte)
Risiko for øget calciumniveau på grund af nedsat calciumudskillelse i urinen.
Ciclosporin
Risiko for øget kreatininniveau uden nogen forandring i cirkulerende ciclosporinniveau,
selv uden forekomst af salt- eller væskedepletering.
4.6
Graviditet og amning
Graviditet
ACE-hæmmere bør ikke anvendes under graviditetens første trimester (se pkt. 4.4). ACE-
hæmmere er kontraindiceret under graviditetens andet og tredje trimester (se pkt. 4.3 og
4.4).
Epidemiologiske undersøgelser af risikoen for teratogenitet ved behandling med ACE-
hæmmere under graviditetens første trimester er inkonklusive, men en lille forøget risiko
kan ikke udelukkes. Ved planlægning af graviditet bør patienten overgå til alternativ
antihypertensiv behandling med en kendt sikkerhedsprofil vedrørende brug under
graviditet, med mindre fortsat behandling med ACE-hæmmere vurderes at være
nødvendig. Ved påvist graviditet bør behandling med ACE-hæmmere seponeres
omgående, og alternativ antihypertensiv behandling eventuelt indledes.
39179_spc.doc
Side 11 af 20
Det er kendt, at eksponering for ACE-hæmmere i graviditetens andet og tredje trimester
forårsager human føtotoksicitet (nedsat nyrefunktion, oligohydramnion, forsinket
ossifikation af kraniet) og neonatal toksicitet (nyreinsufficiens, hypotension, hyperkaliæmi)
(se også pkt. 5.3). Ved eksponering for ACE-hæmmere i andet eller tredje trimester
anbefales ultralydsscanning af fosterets nyrefunktion og kranium. Børn, hvis mødre har taget
ACE-hæmmere, bør observeres nøje for hypotension (se pkt. 4.3 og 4.4).
Indapamid er nært beslægtet med thiaziddiuretika. Der er begrænset erfaring med thiazider
under graviditet, især under det første trimester. Dyreforsøg er utilstrækkelige. Thiazider
krydser placenta. Baseret på thiaziders farmakologiske virkningsmekanisme kan deres
anvendelse under andet og tredje trimester kompromittere føto/placental perfusion og kan
medføre føtale og neonatale virkninger, såsom ikterus, forstyrrelse af elektrolytbalancen og
thrombocytopeni. Thiazider bør ikke anvendes ved svangerskabsødem, hypertension under
svangerskabet eller præ-eklampsi på grund af risikoen for nedsat plasmavolumen og
placental hypoperfusion, uden en fordelagtig virkning på sygdommens forløb. Thiazider bør
ikke anvendes ved essentiel hypertension hos gravide kvinder undtagen i sjældne situationer,
hvor der ikke kan anvendes anden behandling.
Amning
Apindap er kontraindiceret under amning.
Da der ikke foreligger oplysninger om brug af perindopril tert-butylamin under amning, er
Apindap ikke anbefales og alternative behandlinger med bedre etablerede sikkerhedsprofil
under amning er at foretrække, især ved amning af nyfødte eller for tidligt fødte spædbørn.
Indapamid er nært beslægtet med thiaziddiuretika, der udskilles i modermælken i små
mængder. Thiazider i høje doser medførende intens diurese kan hæmme mælkeproduktion.
Anvendelse af perindopril/indapamid under amning anbefales ikke. Hvis
perindopril/indapamid anvendes under amning, bør doseringen holdes så lav som muligt.
4.7
Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner
Ikke mærkning.
Hverken de to aktive stoffer eller Apindap påvirker årvågenheden, men forskellige
reaktioner kan opstå i relation til sænkning af blodtrykket hos nogle patienter, specielt i
begyndelsen af behandlingen, eller i kombination med et andet antihypertensivt
lægemiddel. Som resultat heraf kan evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner
nedsættes.
4.8
Bivirkninger
Administration af perindopril forhindrer renin-angiotensin-aldosteronaksen og er tilbøjelig
til at reducere kaliumtabet forårsaget af indapamid. Fire procent af patienterne i behandling
med Apindap oplever hypokaliæmi (kaliumniveau < 3,4 mmol/l).
Følgende bivirkninger kunne observeres under behandlingen og er angivet med hyppighed
som følger:
Meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til,
<1/100), sjælden (≥1/10.000 til, <1/1.000), meget sjælden (<1/10.000), ikke kendt (kan
ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).
39179_spc.doc
Side 12 af 20
Organklasse
Almindelig
(≥1/100 til <1/10)
Ikke almindelig
(≥1/1.000 til, <1/100)
Meget sjælden
(<1/10.000)
Blod- og lymfesystem
Trombocytopeni,
leukopeni, neutropeni,
agranulocytosis, aplastisk
anæmi og hæmolytisk
anæmi.
Anæmi (se pkt. 4.4) er
blevet rapporteret i
forbindelse med ACE-
hæmmere under specielle
omstændigheder
(patienter med
transplanteret nyre,
patienter i hæmodialyse).
Psykiske forstyrrelser
Humørsvingninger eller
søvnforstyrrelser.
Nervesystemet
Paræstesier,
hovedpine,
svimmelhed, vertigo.
Konfusion.
Øjne
Synsforstyrrelser
Øre og labyrint
Tinnitus.
Hjerte
Arytmi inklusive
bradykardi, ventrikulær
takykardi, atrieflimren,
angina pectoris og
myokardieinfarkt,
eventuelt som følge af
voldsom hypotension hos
patienter i
højrisikogruppen (se pkt.
4.4).
Vaskulære sygdomme
Hypotension
inklusive ortostatisk
hypotension (se pkt.
4.4).
Luftveje, thorax og
mediastinum
En tør hoste er blevet
rapporteret i
forbindelse med
brugen af ACE-
hæmmere. Hosten er
karakteristisk ved sin
vedvarenhed og ved,
at den forsvinder, når
behandlingen
seponeres. En
iatrogen ætiologi bør
overvejes i
forbindelse med dette
symptom.
Dyspnø.
Bronkospasme.
Eosinofil pneumoni,
rhinitis.
Mave-tarm-kanalen
Forstoppelse,
mundtørhed, kvalme,
opkastning,
Pankreatitis.
39179_spc.doc
Side 13 af 20
abdominalsmerte,
smagsforstyrrelse,
fordøjelsesbesvær og
diaré.
Lever og galdeveje
Hepatitis med enten
cytolyse eller kolestase
(se pkt. 4.4).
I tilfælde af
leverinsufficiens kan
hepatisk encephalopati
udvikles (se pkt. 4.3 og
4.4).
Hud og subkutane væv
Udslæt, pruritus,
makulopapulært
udslæt.
Angioneurotisk ødem i ansigt,
ekstremiteter, læber,
slimhinder, tunge, glottis
og/eller svælg, urticaria (se
pkt. 4.4).
Hypersensitivitetsreaktioner,
primært dermatologiske, ses
hos individer disponeret for
allergiske og astmatiske
reaktioner. Purpura. Mulig
forværring af eksisterende
akut dissemineret lupus
erythematosus.
Erythema multiforme,
toksisk epidermal
nekrolyse, Steven-
Johnson's syndrom. Der er
rapporteret om tilfælde af
lysfølsomhedsreaktioner
(se pkt. 4.4).
Knogler, led, muskler
og bindevæv
Muskelkramper.
Nyrer og urinveje
Nyreinsufficiens.
Akut nyresvigt.
Det reproduktive
system og mammae
Impotens.
Almene symptomer og
reaktioner på
administrationsstedet
Asteni.
Svedudbrud.
Undersøgelser
Øget plasma-
calciumniveau.
Undersøgelser
Kaliumdepletering med særlig stor reduktion i kaliumniveau hos visse risikogrupper (se
pkt. 4.4).
Reduceret natriumniveau med hypovolæmi som årsag til dehydrering og ortostatisk
hypotension.
En forøgelse af serum-urinsyre og blodsukker under behandlingen.
Lille stigning i carbamid- og plasma-kreatininniveau som er reversibel, når
behandlingen seponeres. Denne stigning forekommer oftere i tilfælde af
nyrearteriestenose, arteriel hypertension behandlet med diuretika og nyreinsufficiens.
Øget kaliumniveau, sædvanligvis forbigående.
Indberetning af formodede bivirkninger
Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det
muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og
sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:
Lægemiddelstyrelsen
Axel Heides Gade 1
39179_spc.doc
Side 14 af 20
DK-2300 København S
Websted: www.meldenbivirkning.dk
E-mail: dkma@dkma.dk
4.9
Overdosering
Den mest almindelige bivirkning i tilfælde af overdosering er hypotension, af og til
forbundet med kvalme, opkastning, kramper, svimmelhed, søvnighed, konfusion, oliguri
som kan udvikle sig til anuri (pga. hypovolæmi). Væske- og elektrolytforstyrrelser (lavt
natriumniveau og lavt kaliumniveau) kan forekomme.
Indledende forholdsregler er hurtig elimination af den indtagne substans ved at foretage
maveudskylning og/eller ved at give aktivt kul efterfulgt af genoprettelse af væske- og
elektrolytbalancen til det normale på specialafdeling. I tilfælde af markant hypotension kan
dette behandles ved at placere patienten i rygleje med hovedet lavt. Hvis det findes
nødvendigt kan der gives en i.v. infusion af isotonisk saltvandsopløsning, eller en anden
metode til volumenekspansion kan bruges. Perindoprilat, den aktive form af perindopril, er
dialyserbart (se pkt. 5.2).
4.10
Udlevering
5.
FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
5.0
Terapeutisk klassifikation
ATC-kode: C 09 BA 04. Perindopril og diuretika.
5.1
Farmakodynamiske egenskaber
Apindap er en kombination af perindopril tert-butylaminsalt, som er en ACE-hæmmer, og
indapamid, et chlorosulphamoyl med diuretisk virkning. Præparatets farmakologiske
egenskaber stammer fra den enkelte komponents egenskaber, tillagt dem, der fremkommer
på grund af den additive synergistiske virkning af de to i kombination.
Virkningsmekanisme
Forbundet med
Apindap
Apindap giver en additiv synergistisk antihypertensiv virkning af de to stoffer.
Forbundet med perindopril
Perindopril er en ACE-hæmmer, som hæmmer det enzym (angiotensinkonverterende
enzyme, ACE), der omdanner angiotensin I til angiotensin II, en vasokonstriktor.
Ydermere stimulerer enzymet aldosteronsekretionen fra binyrebarken og stimulerer
nedbrydning af bradykinin, et vasodilaterende stof, til inaktive heptapeptider.
Dette resulterer i
en reduktion i aldosteronsekretionen.
en stigning i plasmareninaktiviteten, da aldosteron ikke længere udøver en negativ
feedback.
en reduktion i total perifer modstand med en ønskelig virkning på blodkarrene i muskler
og nyrer, som ikke medfører salt- eller væskeretention eller reflekstakykardi, ved
kronisk behandling.
39179_spc.doc
Side 15 af 20
Den antihypertensive virkning af perindopril ses også hos patienter med lave eller normale
reninkoncentrationer.
Perindopril virker igennem dets aktive metabolit, perindoprilat. De øvrige metabolitter er
inaktive.
Perindopril reducerer hjertets arbejde ved
en vasodilatorisk virkning på venerne, sandsynligvis forårsaget af en ændring i
prostaglandinernes metabolisme: Reduktion i preload.
en reduktion i total perifer modstand: Reduktion i afterload.
Studier udført på patienter med hjerteinsufficiens har vist
en reduktion i det venstre og højre ventrikulære fyldningstryk.
en reduktion i total perifer vaskulær modstand
en stigning i det kardielle minutvolumen og en forbedring af det kardielle indeks.
en stigning i den regionale blodgennemstrømning i musklerne.
Resultater af arbejdstests viste også en forbedring.
Forbundet med indapamid
Indapamid er et sulfonamidderivat med en indolring, farmakologisk beslægtet med
thiaziddiuretika. Stoffet virker ved at hæmme reabsorptionen af natrium i det kortikale
fortyndende segment. Det øger urinudskillelsen af natrium og chlorid og i mindre grad
udskillelsen af kalium og magnesium, og øger derved den samlede urinmængde, hvorved
der opnås en antihypertensiv virkning.
Karakteristika ved antihypertensiv virkning
Forbundet med
Apindap
Hos hypertensive patienter, uanset alder, udøver Apindap en dosisafhængig
antihypertensiv virkning på det diastoliske og systoliske blodtryk i liggende eller stående
tilstand. Den antihypertensive effekt virker 24 timer. Reduktion i blodtrykket opnås efter
mindre en måned uden takyfylakse. Seponering af behandling har ingen rebound effekt.
Under kliniske afprøvninger viste en samtidig administration af perindopril og indapamid
en antihypertensive synergieffekt i relation til hver af de to stoffer administreret alene.
PICXEL er et randomiseret, dobbelblindt aktivt kontrolleret multicenterforsøg, i hvilket
der blev anvendt ekkokardiografi til at vurdere perindopril/indapamid-kombinationens
virkning på venstre venstrikel-hypertrofi (LVH) sammenlignet med virkningen af enalapril
som monoterapi.
I PICXEL blev hypertensive patienter med LVH (defineret som venstre ventrikels
masseindeks >120 g/m2 hos mænd og >100 g/m2 hos kvinder) randomiseret til et års
behandling med enten perindopril 2 mg/indapamid 0,625 mg eller enalapril 10 mg en gang
dagligt. Dosis blev justeret i henhold til målt blodtryk og bestod i op til 8 mg perindopril
og 2,5 mg indapamid eller 40 mg enalapril en gang dagligt. Kun 34% af forsøgspersonerne
fortsatte behandlingen med perindopril 2 mg/indapamid 0,625 mg (versus 20% med
enalapril 10 mg).
Efter endt behandling var LVMI faldet signifikant mere i perindropril/indapamid-gruppen
(-10,1 g/m2) end i enalapril-gruppen (-1,1 g/m2) hos den randomiserede patientpopulation.
39179_spc.doc
Side 16 af 20
Forskellen mellem ændringerne i LVMI grupperne imellem udgjorde -8,3 (95% KI ((-
11,5,-5,0), p < 0,0001).
Der blev opnået en bedre påvirkning af LVMI med doser af perindopril/indapamid, som
var større end de doser, der var godkendt for Apindap 2 mg/ 0,625 mg og Apindap.
Hvad angår blodtrykket, var den skønnede gennemsnitlige forskel mellem gruppen i den
randomiserede population henholdsvis -5,8 mmHg (95% KI (-7,9, -3,7), p <0,0001) for
systolisk blodtryk og -2,3 mmHg (95% KI (-3,6,-0,9), p = 0,0004) for diastolisk blodtryk
til fordel for perindopril/indapamid-gruppen.
Forbundet med perindopril
Perindopril er aktivt i alle grader af hypertension: mild til moderat eller svær. En reduktion
i det systoliske og diastoliske blodtryk er observeret i liggende og stående stilling. Den
antihypertensive virkning efter en enkelt dosis er maksimal efter 4-6 timer og opretholdes i
24 timer.
Der er en høj grad af residual blokering af angiotensinkonverterende enzym efter 24 timer,
ca. 80%.
Hos patienter, som responderer, opnås et normaliseret blodtryk efter en måned og
bibeholdes uden takyfylakse.
Seponering af behandlingen har ingen rebound effekt på hypertension.
Perindopril har vasodilatoriske egenskaber og genskaber elasticiteten af hovedarterierne,
opretter histomorfometriske ændringer i modstandskar og bevirker en reduktion i venstre
ventrikel hypertrofi.
Hvis det er nødvendigt, kan det kombineres med et thiaziddiuretikum, hvorved en additiv
synergi opnås. Kombinationen af en ACE-hæmmer og et thiaziddiuretikum formindsker
risikoen for hypokaliæmi, som fremkommer med et diuretikum alene.
Kombinationen af en ACE-hæmmer og en angiotensin II-receptorantagonist er undersøgt i
to store randomiserede, kontrollerede studier (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone
and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) og VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).
ONTARGET var et studie med patienter, der havde en anamnese med kardiovaskulær eller
cerebrovaskulær sygdom, eller som havde type 2-diabetes mellitus med tegn på
organpåvirkning.
VA NEPHRON-D var et studie med patienter med type 2-diabetes mellitus og diabetisk
nefropati.
Disse studier viste ikke signifikant bedre effekt på renal og/eller kardiovaskulære mål og
mortalitet sammenlignet med monoterapi, mens en øget risiko for hyperkaliæmi, akut
nyrepåvirkning og/eller hypotension observeredes. På baggrund af de fælles
farmakodynamiske egenskaber er disse resultater også relevante for andre ACE-hæmmere
og angiotensin II-receptorantagonister.
ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister bør derfor ikke anvendes samtidigt
hos patienter med diabetisk nefropati.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) var et studie, der skulle undersøge fordelen ved at tilføje aliskiren til
standardbehandling med en ACE-hæmmer eller en angiotensin II-receptorantagonist hos
39179_spc.doc
Side 17 af 20
patienter med type 2-diabetes mellitus og kronisk nyresygdom, kardiovaskulær sygdom
eller begge. Dette studie blev afsluttet tidligt pga. en øget risiko for bivirkninger. Både
kardiovaskulære dødsfald og apopleksi var numerisk hyppigere forekommende i aliskiren-
gruppen end i placebogruppen, og bivirkninger og relevante alvorlige bivirkninger (såsom
hyperkaliæmi, hypotension og nedsat nyrefunktion) blev rapporteret hyppigere i aliskiren-
gruppen end i placebogruppen.
Forbundet med indapamid
Indapamid som monoterapi, har en antihypertensiv virkning, der varer 24 timer. Denne
virkning var til stede i de tilfælde hvor den diuretiske virkning var mild.
Indapamids antihypertensive virkning er relateret til en forbedring i den arterielle
compliance og en reduktion i den arteriolære og totale perifere modstand. Indapamid
reducerer venstre ventrikel hypertrofi.
Når dosis for thiazid og beslægtede diuretika overskrides, når den antihypertensive
virkning et plateau, mens bivirkningerne fortsætter med at stige. Dosis bør ikke øges, hvis
behandlingen er ineffektiv.
Det er også vist ved kortvarig, middellang og langvarig brug hos hypertensive patienter, at
indapamid:
ikke interfererer med lipidmetabolismen: Triglycerider, LDL-kolesterol og HDL-
kolesterol.
ikke interfererer med kulhydratmetabolismen heller ikke hos diabetiske hypertensive
patienter.
5.2
Farmakokinetiske egenskaber
Forbundet med
Apindap
Administration af perindopril sammen med indapamid ændrer ikke stoffernes
farmakokinetiske egenskaber i forhold til separat administration.
Forbundet med perindopril
Perindopril absorberes hurtigt ved oral indgift, og den maksimale koncentration opnås
inden for 1 time. Plasmahalveringstiden for perindopril er lig med 1 time.
Perindopril er et prodrug. 27 % af den administrerede dosis perindopril når blodbanen som
den aktive metabolit perindoprilat. Ud over det aktive perindoprilat danner perindopril fem
metabolliter, der alle er inaktive. Den maksimale plasmakoncentration af perindoprilat nås
efter 3 til 4 timer. Eftersom indtagelse af føde nedsætter omdannelsen til perindoprilat og
dermed biotilgængeligheden, skal perindopril tert-butylamin indgives peroralt i en enkelt
daglig dosis om morgenen før et måltid.
Der er påvist linearitet mellem dosis af perindopril og plasmaeksponering.
Fordelingsvolumen er ca. 0,2 l/kg for ubundet perindoprilat. Perindoprilats
plasmaproteinbinding er 20%, og det binder hovedsageligt til det angiotensinkonverterende
enzyme, men er afhængig af koncentrationen.
Perindoprilat elimineres i urinen, og halveringstiden for den ubundne fraktion er ca. 17
timer, hvilket resulterer i steady state i løbet af 4 dage.
Eliminering af perindoprilat er nedsat hos ældre mennesker samt hos patienter med hjerte-
eller nyreinsufficiens. Dosisjustering ved nyreinsufficiens er ønskelig, afhængigt af graden
39179_spc.doc
Side 18 af 20
af insufficiens (kreatininclearance).
Dialyse-clearance af perindoprilat er 70 ml/min. Hos cirrosepatienter er perindoprils
kinetik modificeret: Den hepatiske clearance for grundmolekylet halveres. Imidlertid bliver
mængden af dannet perindoprilat ikke reduceret og en dosisjustering er derfor ikke
påkrævet (se pkt. 4.2 og 4.4).
Forbundet med indapamid
Indapamid absorberes hurtigt og totalt fra fordøjelseskanalen.
Maksimal plasmakoncentration nås hos mennesker ca. 1 time efter oral indgift af
præparatet. Plasmaproteinbinding er 79%.
Eliminationshalveringstiden er mellem 14 og 24 timer (gennemsnitlig 18 timer). Gentagen
indgift fører ikke til akkumulation. Elimineringen sker hovedsagelig igennem urinen (70%
af dosis) og med fæces (22%) i form af inaktive metabolitter.
Farmakokinetikken er uændret hos nyreinsufficiente patienter.
5.3
Prækliniske sikkerhedsdata
Apindap har en svagt øget toksicitet i forhold til dets komponenter. Nyrepåvirkninger
synes ikke at være potenseret hos rotter. Dog medfører kombinationen gastrointestinal
toksicitet hos hunde, og den toksiske virkning hos moderen synes at være forøget hos rotter
(i forhold til perindopril). Ikke desto mindre er disse bivirkninger vist ved et dosisniveau
svarende til en meget markant sikkerhedsmargin sammenlignet med de anvendte
terapeutiske doser.
De prækliniske data fra separate undersøgelser af perindopril og indapamid viste ikke
potentiel genotoksicitet, karcinogenicitet eller teratogenicitet.
6.
FARMACEUTISKE OPLYSNINGER
6.1
Hjælpestoffer
Lactose, vandfri
Magnesiumstearat
6.2
Uforligeligheder
Ikke relevant.
6.3
Opbevaringstid
3 år.
6.4
Særlige opbevaringsforhold
Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.
Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt.
6.5
Emballagetyper og pakningsstørrelser
Blisterpakning PVC/Al/PVC/PVCA/Al
Pakningsstørrelser: 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100 og 500 stk.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
6.6
Regler for destruktion og anden håndtering
Ingen særlige forholdsregler.
39179_spc.doc
Side 19 af 20
7.
INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN
Apotex Europe BV
Darwinweg 20
2333 CR Leiden
Holland
8.
MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)
39179
9.
DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
7. april 2008
10.
DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN
18. august 2017
39179_spc.doc
Side 20 af 20