Apindap 4+1,25 mg tabletter

18. august 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Apindap, tabletter

0.

D.SP.NR.

23367

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Apindap

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder perindopril tert-butylamin 4 mg, svarende til 3,338 mg perindopril

og 1,25 mg indapamid.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: 83,92 mg lactose.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Tabletter

Hvide, kapselformede, bikonvekse tabletter præget med "4/1.25 " på den ene side og "A

bisect A" på den anden side.

Tabletten kan deles i to lige store doser.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Ved behandling af essentiel hypertension er Apindap indiceret til patienter, hvis blodtryk

ikke er sufficient kontrolleret med perindopril alene.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

1 tablet daglig som enkeltdosis, helst om morgenen og før et måltid.

Hvor det er muligt, kan en individuel dosistitrering anbefales. Når det er klinisk muligt,

kan et direkte skift fra monoterapi til Apindap overvejes, og der kan anvendes enten

39179_spc.doc

Side 1 af 20

2/0,625 mg (en halv tablet) eller 4/1,25 mg (en hel tablet).

Ældre mennesker (se pkt. 4.4)

Behandling bør først indledes efter vurdering af blodtryksrespons og nyrefunktion.

Patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.4)

I tilfælde af svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance under 30 ml/min) er

behandlingen kontraindiceret. Hos patienter med kreatininclearance større end eller lig

med 30 ml/min og mindre end 60 ml/min anbefales det at starte behandlingen med en

hensigtsmæssig dosis af den frie kombination. Det er ikke nødvendigt at ændre doseringen,

når kreatininclearance er større end 60 ml/min. Den normale medicinske praksis inkluderer

periodisk kontrol af kreatinin og kalium.

Patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.2)

I tilfælde af svært nedsat leverfunktion er behandlingen kontraindiceret.

Det er ikke nødvendigt at justere dosis hos patienter med moderat nedsat leverfunktion.

Pædiatrisk population

Apindap bør ikke gives til børn og unge, da perindoprils virkning og tolerance hos børn og

unge, alene eller i kombination, ikke er klarlagt.

Administration

Oral anvendelse.

4.3

Kontraindikationer

Forbundet med perindopril

Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for andre ACE-hæmmere.

Tidligere forekomst af angioneurotisk ødem (Quinckes ødem) forbundet med ACE-

hæmmerbehandling

Arveligt eller idiopatisk angioneurotisk ødem

Graviditetens andet og tredje trimester (se pkt. 4.4 og 4.6)

Samtidig brug af Apindap og lægemidler indeholdende aliskiren er kontraindiceret hos

patienter med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m

(se pkt. 4.5 og 5.1).

Forbundet med indapamid

Overfølsomhed over for indapamid eller andre sulfonamider.

Svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance under 30 ml/min).

Hepatisk encefalopati.

Svært nedsat leverfunktion.

Hypokaliæmi.

Som en generel regel frarådes det at bruge dette lægemiddel i kombination med non-

antiarytmika, som fremkalder torsades de pointes (se pkt. 4.5).

Amning (se pkt. 4.6).

Forbundet med Apindap

Hypersensitivitet over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

39179_spc.doc

Side 2 af 20

Grundet mangel på tilstrækkelig terapeutisk erfaring, bør Apindap ikke anvendes til:

Patienter i dialyse.

Patienter med ubehandlet hjertesvigt.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Advarsler

Forbundet med perindopril og indapamid

Lithium

Det anbefales normalt ikke at kombinere lithium med kombinationen af perindopril og

indapamid (se pkt. 4.5).

Forbundet med perindopril

Neutropeni/agranulocytose

Der er observeret neutropeni/agranulocytose, trombocytopeni og anæmi hos patienter i

behandling med ACE-hæmmere. Neutropeni forekommer kun sjældent hos patienter med

normal nyrefunktion og uden andre komplikationer. Perindopril skal anvendes med stor

forsigtighed hos patienter, der har kollagenose, får immunosuppressiv terapi eller

behandles med allopurinol eller procainamid, eller som har en kombination af disse

komplikationer, navnlig hvis der allerede forekommer nedsat nyrefunktion. Nogle af disse

patienter fik alvorlige infektioner, som i nogle få tilfælde ikke reagerede på intensiv

antibiotikabehandling. Hvis perindopril anvendes til denne patientgruppe, anbefales

løbende kontrol af leukocyttal, og patienterne bør vejledes om at indberette ethvert tegn på

infektion (f.eks. ondt i halsen, feber).

Overfølsomhed/angioneurotisk ødem

Der er blevet indberettet sjældne tilfælde af angioneurotisk ødem i ansigtet,

ekstremiteterne, læber, tunge, glottis og/eller larynx hos patienter behandlet med ACE-

hæmmere, inklusive perindopril. Det kan opstå når som helst under behandlingen. I disse

tilfælde skal behandlingen med perindopril seponeres øjeblikkeligt, og passende

overvågning af patienten indledes for at sikre, at samtlige symptomer har fortaget sig, før

patienten udskrives. I de tilfælde, hvor hævelsen indskrænkede sig til ansigt og læber,

fortog hævelsen sig normalt uden behandling. Imidlertid har antihistaminer vist sig at

kunne afhjælpe symptomerne. Angioneurotisk ødem, der forbindes med larynxødem kan

medføre døden. Et ødem, der berører tunge, glottis eller larynx kan medføre obstruktion af

luftveje, og der skal omgående iværksættes en passende behandling, som kan omfatte

subkutan injektion af adrenalinopløsning 1:1000 (0,3-0,5 ml) og/eller foranstaltninger til at

holde luftvejene frie.

Sorte patienter, der får ACE-hæmmere, rapporteres at have en højere incidens af

angioneurotiske ødemer end ikke-sorte patienter.

Patienter med angioneurotisk ødem i anamnesen uden forbindelse til ACE-hæmmerterapi,

kan have en øget risiko for at udvikle angioneurotiske ødemer under behandling med en

ACE-hæmmer (se pkt. 4.3).

Der er rapporteret sjældne tilfælde af angioneurotisk ødem i tarmsystemet hos patienter,

39179_spc.doc

Side 3 af 20

der fik ACE-hæmmere. Disse patienter debuterede med abdominalsmerter (med eller uden

kvalme eller opkastning). I nogle tilfælde sås intet forudgående ansigtsødem, og C1-

esteraseværdier var normale. Det angioneurotiske ødem blev diagnosticeret ved hjælp af

procedurer, der omfattede CT-skanning af abdomen eller ultralyd, eller ved operation, og

symptomerne forsvandt efter seponering af ACE-hæmmeren. Intestinalt angioødem bør

medtages i differentialdiagnosen hos patienter, der får ACE-hæmmere og oplever

abdominalsmerter.

Anafylaktoide reaktioner under desensibilisering

Der har været isolerede rapporter om patienter, der oplevede vedholdende, livstruende

anafylaktoide reaktioner, medens de fik ACE-hæmmere under desensibiliserings-

behandling med hymenoptera-gift (bier/hvepse).

ACE-hæmmere bør anvendes med forsigtighed hos allergiske patienter behandlet med

desensibilisering, og undgås hos dem, der gennemgår giftimmunoterapi. Disse reaktioner

kunne imidlertid forhindres ved midlertidig inddragelse af ACE-hæmmer i mindst 24 timer

før behandling hos patienter, der kræver både ACE-hæmmere og desensibilisering.

Anafylaktoide reaktioner under LDL-aferese

Patienter har i sjældne tilfælde oplevet vedholdende, livstruende anafylaktoide reaktioner,

medens de fik ACE-hæmmere under LDL-aferese (LDL = lavdensitetslipoprotein) med

dextransulfat. Disse reaktioner kunne forhindres ved midlertidig inddragelse af ACE-

hæmmer før hver LDL-afarese behandling.

Hæmodialysepatienter

Der har været rapporteret om anafylaktoide reaktioner hos patienter, der gennemgik dialyse

med high-fluxmembraner (f.eks. AN 69®) og samtidig var i behandling med ACE-

hæmmere. Hos disse patienter bør det overvejes at anvende en anden type dialysemembran

eller et andet antihypertensivum.

Kaliumbesparende diuretika, kaliumsalte

Det anbefales normalt ikke at kombinere perindopril med kaliumbesparende diuretika eller

kaliumsalte (se pkt. 4.5).

Graviditet

Behandling med ACE-hæmmere bør ikke påbegyndes under graviditet. Ved planlægning

af graviditet bør patienten overgå til alternativ antihypertensiv behandling med en kendt

sikkerhedsprofil vedrørende brug under graviditet, med mindre fortsat behandling med

ACE-hæmmere vurderes at være nødvendig. Ved påvist graviditet bør behandling med

ACE-hæmmere seponeres omgående, og alternativ antihypertensiv behandling eventuelt

indledes (se pkt. 4.3 og 4.6).

Dobbelthæmning af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

Der er tegn på, at samtidig brug af ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister

eller aliskiren øger risikoen for hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion

(inklusive akut nyresvigt). Dobbelthæmning af RAAS ved kombination af ACE-hæmmere

med angiotensin II-receptorantagonister eller aliskiren frarådes derfor (se pkt. 4.5 og 5.1).

Hvis dobbelthæmmende behandling anses for absolut nødvendig, bør dette kun ske under

supervision af en speciallæge og under tæt monitorering af patientens nyrefunktion,

elektrolytter og blodtryk.

ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister bør ikke anvendes samtidigt hos

39179_spc.doc

Side 4 af 20

patienter med diabetisk nefropati.

Forbundet med indapamid

Når leverfunktionen er nedsat, kan thiaziddiuretika og thiazidbeslægtede diuretika

forårsage leverencefalopati. I så fald skal diuretika straks seponeres.

Fotosensibilitet

Der er rapporteret tilfælde af lysoverfølsomhed i forbindelse med thiazider og beslægtede

diuretika (se pkt. 4.8). Det anbefales at seponere perindopril, hvis der opstår

lysoverfølsomhed i løbet af behandlingen. Hvis det skønnes nødvendigt at genoptage

behandlingen med det diuretiske middel, anbefales det at beskytte de udsatte hudområder

mod sollys eller kunstigt ultraviolet lys.

Forsigtighedsregler

Forbundet med perindopril og indapamid

Nedsat nyrefunktion

I tilfælde af svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) er behandlingen

kontraindiceret. Hos visse hypertensive patienter uden forudeksisterende åbenbar

nyrelæsion, hos hvem blodprøver viser en funktionel nyreinsufficiens, bør behandlingen

ophøre og muligvis genoptages enten med en reduceret dosis eller med kun det ene stof.

Hos disse patienter inkluderer den normale medicinske praksis hyppig kontrol af kalium og

kreatinin efter 2 ugers behandling og derefter hver 2. måned ved en terapeutisk stabil

periode. Nyreinsufficiens er primært rapporteret hos patienter med svær hjerteinsufficiens

eller forudgående nyreinsufficiens, herunder nyrearteriestenose.

Dette lægemiddel anbefales normalt ikke i tilfælde af bilateral nyrearteriestenose eller kun

én fungerende nyre.

Hypotension og salt- eller væskedepletering

Der er risiko for pludselig hypotension ved tilstedeværelse af forudeksisterende

natriumdepletering (specielt hos personer med nyrearteriestenose). Derfor bør patienten

undersøges systematisk for kliniske tegn på salt- eller væskedepletering, som kan

forekomme ved tilstødende tilfælde af diarré eller opkastning. Regelmæssig monitorering

af plasmaelektrolytter bør udføres hos sådanne patienter. Markant hypotension kan kræve

en intravenøs infusion af isotonisk saltvandsopløsning. Forbigående hypotension er ikke

kontraindiceret for en fortsættelse af behandlingen. Efter at have genskabt et

tilfredsstillende blodvolumen og blodtryk kan behandlingen genoptages enten med en

reduceret dosis eller med kun et af stofferne.

Kaliumniveau

Kombinationen af perindopril og indapamid forhindrer ikke indtræden af hypokaliæmi især

ikke hos diabetespatienter eller hos nyreinsufficienspatienter. Som ved ethvert andet

antihypertensivum, der indeholder et diuretikum, bør regelmæssig monitorering af

plasmakaliumniveau udføres.

Hjælpestoffer

Apindap indeholder lactose og bør ikke anvendes til patienter med arvelig

galactoseintolerans, en særlig form af hereditær lactasemangel (Lapp lactase deficiency)

eller glucose/galactosemalabsorption.

39179_spc.doc

Side 5 af 20

Forbundet med perindopril

Hoste

Der er konstateret tilfælde af tør hoste ved brug af ACE-hæmmere. Hosten er karakteristisk

ved sin vedvarenhed og ved at den forsvinder, når behandlingen seponeres. En iatrogen

ætiologi bør overvejes i tilfælde af dette symptom. Hvis ordination af en ACE-hæmmer

anses for at være absolut nødvendig, kan fortsættelse af behandlingen overvejes.

Pædiatrisk population

Virkning og tolerabilitet af perindopril hos børn og unge, alene eller i kombination, er ikke

klarlagt.

Risiko for arteriel hypotension og/eller nyreinsufficiens (i tilfælde af hjerteinsufficiens,

væske- og elektrolytdepletering etc.)

Betydelig stimulering af renin-angiotensin-aldosteronsystemet er blevet observeret, især

under markant væske- og elektrolytdepletering (streng natriumfri diæt eller langvarig

diuretisk behandling) hos patienter, hvis blodtryk var lavt ved starten af behandlingen, i

tilfælde af nyrearteriestenose, kongestiv hjerteinsufficiens eller cirrose med ødem og

ascites. Blokering af dette system med en ACE-hæmmer kan derfor – især efter den første

indgivelse og under de første to ugers behandling – forårsage et pludseligt blodtryksfald

og/eller en stigning i plasmakreatininniveau, hvilket viser en nedsat nyrefunktion.

Tilstanden kan undertiden indtræde akut, selvom det er sjældent, og tidspunktet for

indtræden er varierende. I disse tilfælde skal behandlingen indledes med en lavere dosis og

derefter gradvist øges.

Ældre mennesker

Nyrefunktion og kaliumniveau undersøges før behandlingen indledes. Initialdosis justeres i

forhold til blodtrykket, især i tilfælde af væske- og elektrolytdepletering for at undgå

pludselig indtræden af hypotension.

Patienter med kendt aterosklerose

Risikoen for hypotension eksisterer for alle patienter, men der skal tages specielt hensyn

hos patienter med iskæmisk hjertesygdom eller nedsat gennemblødning af hjernen, og

behandlingen skal indledes med en lav dosis.

Renovaskulær hypertension

Behandlingen for renovaskulær hypertension er revaskularisering. Ikke desto mindre kan

ACE-hæmmere være gavnlige hos patienter med renovaskulær hypertension, som venter

på operation, eller hvis en sådan operation ikke er mulig.

Hvis Apindap ordineres til patienter med kendt eller mistænkt nyrearteriestenose, bør

behandlingen indledes på sygehus med en lav dosis og nyrefunktion og kaliumniveau bør

monitoreres, da nogle patienter har udviklet en funktionel nyreinsufficiens, som er

reversibel, ved ophør af behandlingen.

Andre risikogrupper

Hos patienter med svær hjerteinsufficiens (grad IV) eller hos patienter med

insulinafhængig diabetes mellitus (spontan tendens til øget kaliumniveau) bør

behandlingen indledes under lægeligt tilsyn med en reduceret startdosis. Behandling med

β-blokkere hos hypertensive patienter med koronarinsufficiens bør ikke seponeres. ACE-

hæmmeren bør lægges til β-blokkeren.

39179_spc.doc

Side 6 af 20

Patienter med diabetes

Blodsukkerniveauet skal overvåges nøje hos diabetikere, der tidligere er behandlet med

perorale antidiabetika eller insulin, især under den første måneds behandling med en ACE-

hæmmer.

Etniske forskelle

Ligesom andre angiotensinkonverterende enzymhæmmere giver perindopril øjensynligt

mindre effektiv blodtrykssænkning hos sorte end hos ikke-sorte, hvilket kunne skyldes en

højere prævalens af tilstande med lave reninværdier hos den sorte population med

hypertension.

Operation/anæstesi

ACE-hæmmere kan medføre hypotension ved anæstesi, og især når anæstesimidlet er et

stof med risiko for at give hypotension. Det anbefales derfor, at behandling med en

langtidsvirkende ACE-hæmmer, som perindopril, bør seponeres to dage før operation.

Aorta- eller mitralstenose/hypertrofisk kardiomypati

ACE-hæmmere bør bruges med forsigtighed hos patienter med forhindret udstrømning fra

venstre ventrikel.

Leversvigt

ACE-hæmmere er i sjældne tilfælde sat i forbindelse med et syndrom, der begynder med

kolestatisk icterus og progredierer til fulminant hepatisk nekrose og (iblandt) død.

Mekanismen bag dette syndrom er ikke afklaret. Hos patienter, der tager ACE-hæmmere

og får icterus eller stærkt forhøjede leverenzymer, skal ACE-hæmmeren seponeres, og der

iværksættes passende lægetilsyn (se pkt. 4.8).

Hyperkaliæmi

Der er observeret forhøjet serum-kalium hos nogle patienter, der er blevet behandlet med

ACE-hæmmere, inklusive perindopril. Risikofaktorerne for udvikling af hyperkaliæmi

omfatter patienter med nyreinsufficiens, forværring af nyrefunktionen, alder (> 70 år),

diabetes mellitus, tilstødende hændelser, herunder især dehydrering, akut kardiel

dekompensation, metabolisk acidose og samtidig brug af kaliumbesparende diuretika

(f.eks. spironolacton, eplerenon, triamteren og amilorid), kaliumtilskud eller kaliumholdige

salterstatninger eller patienter, der tager anden medicin som kan bevirke forhøjet serum-

kalium (f.eks. heparin). Brug af kaliumtilskud, kaliumbesparende diuretika eller

kaliumholdige salterstatninger kan medføre signifikant stigning i serum-kalium, især hos

patienter med nedsat nyrefunktion. Hyperkaliæmi kan give alvorlig og sommetider fatal

arytmi. Hvis samtidig behandling med disse midler anses for passende, bør de anvendes

med forsigtighed og med regelmæssig kontrol af serum-kalium (se pkt. 4.5).

Forbundet med indapamid

Væske- og elektrolytbalance

Natriumniveau:

Dette skal måles inden behandling iværksættes og derefter med regelmæssige intervaller.

Ethvert diuretikum kan fremkalde fald i natriumniveau nogle gange med alvorlige

konsekvenser. Fald i natriumniveau kan i begyndelsen være asymptomatisk og

regelmæssig monitorering er derfor afgørende, og bør foretages hyppigere hos

39179_spc.doc

Side 7 af 20

risikogrupper som ældre mennesker og cirrotiske patienter (se pkt. 4.8 og 4.9).

Kaliumniveau:

Kaliumdepletering med hypokaliæmi er en stor risiko ved thiaziddiuretika og beslægtede

diuretika. Risikoen for nedsat kaliumniveau (<3,4 mmol/l) bør forebygges hos visse

risikopatienter som ældre mennesker og/eller underernærede, uanset om de tager flere

forskellige lægemidler, cirrotiske patienter med ødem og ascites, patienter med

koronararteriesygdom og patienter med hjerteinsufficiens. Under disse omstændigheder

fremkalder hypokaliæmi øget hjertetoksicitet af hjerteglykosider, samt øger risikoen for

arytmier.

Individer med langt QT-interval er også i risikogruppe, hvad enten oprindelsen er kongenit

eller iatrogen. Hypokaliæmi er ligesom bradykardi en disponerende faktor for forekomsten

af alvorlige arytmier og i særdeleshed torsades de pointes, som kan være fatal.

Hyppigere monitorering af kaliumniveau er nødvendig i alle de ovenfor nævnte situationer.

Den første måling af kaliumniveau skal udføres under den første uges behandling.

Påvisning af lavt kaliumniveau nødvendiggør korrektion heraf.

Calciumniveau:

Thiaziddiuretika og beslægtede diuretika kan nedsætte udskillelsen af calcium i urinen og

kan fremkalde en let, forbigående stigning i plasmacalciumniveauet. Egentlig øgning af

calcium kan være betinget af en uopdaget hyperparatyroidisme. I sådanne tilfælde bør

behandlingen, seponeres inden undersøgelser af paratyroideafunktionen.

Blodglukose

Monitorering af blodglukose er vigtig hos diabetikere, specielt når kaliumniveauet er lavt.

Urinsyre

Tendensen til podagraanfald kan øges hos patienter med øget urinsyreniveau.

Nyrefunktion og diuretika

Thiaziddiuretika og beslægtede diuretika er kun fuldt effektive, når nyrefunktionen er

normal eller kun minimalt nedsat (kreatininniveau mindre end ca. 25 mg/l dvs. 220

mikromol/l hos voksne). Hos ældre må plasmakreatininniveauet justeres i relation til alder,

vægt og køn ifølge Cockroft formlen:

= (140 - alder) x legemsvægt: 0,814 x plasmakreatinin

med alder udtrykt i år, legemsvægt i kilo og plasmakreatinin i mikromol/l.

Denne formel kan anvendes til ældre mandlige mennesker. Ved anvendelse til kvinder skal

resultatet ganges med 0,85.

Hypovolæmi sekundært til tabet af væske og natrium, der er forårsaget af diuretika ved

behandlingens start, forårsager en reduktion i den glomerulære filtrering. Dette kan føre til

en stigning i blodets urinstof- og kreatininniveau. Denne midlertidige funktionelle

nyreinsufficiens er uden betydning hos personer med normal nyrefunktion, men kan

forværre en forudeksisterende nyreinsufficiens.

Idræt

Idrætsudøvere bør være opmærksomme på, at dette lægemiddel indeholder et aktivt stof,

som kan give positiv reaktion ved dopingtests.

39179_spc.doc

Side 8 af 20

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Fælles for perindopril og indapamid

Kombinationer, der ikke er tilrådelige

Lithium

Der er rapporteret om reversible stigninger i koncentrationen af serum-lithium samt

toksicitet ved samtidig brug af lithium og ACE-hæmmere. Samtidig brug af

thiaziddiuretika kan yderligere forhøje lithiumniveauet og øge risikoen for lithiumtoksicitet

i forbindelse med ACE-hæmmere. Samtidig brug af perindopril kombineret med

indapamid og lithium anbefales ikke, men hvis denne kombination viser sig at være

nødvendig, skal koncentrationen af serum-lithium monitoreres nøje (se pkt. 4.4).

Kombinationer, der kræver særlig forsigtighed

Baclofen

Forstærket antihypertensiv virkning.

Monitorering af blodtryk og nyrefunktion og dosisjustering af antihypertensivum efter

behov.

NSAID-præparater (inklusive højdosis acetylsalicylsyre)

Hos nogle patienter kan administration af et NSAID-præparat reducere den diuretiske,

natriuretiske og antihypertensive virkning. Hos ældre mennesker samt patienter der kunne

være dehydrerede er der risiko for akut nyresvigt, og det anbefales derfor at monitore

nyrefunktionen ved indledning af behandlingen. Patienterne skal være velhydrerede.

Kombinationer, der kræver forsigtighed

Imipraminlignende antidepressiva (tricykliske) og antipsykotika

Øget antihypertensiv effekt og øget risiko for ortostatisk hypotension (additiv effekt).

Kortikosteroider og tetracosactider

Nedsat antihypertensiv effekt (salt- eller væskeretention som følge af kortikosteroider).

Andre antihypertensiva

Brug af andre antihypertensive lægemidler sammen med perindopril + indapamid kan øge

blodtrykssænkningen.

Forbundet til perindopril

Data fra kliniske studier har vist, at dobbelthæmning af renin-angiotensin-

aldosteronsystemet (RAAS) gennem kombinationsbehandling med ACE-hæmmere,

angiotensin II-receptorantagonister eller aliskiren er forbundet med en højere hyppighed af

bivirkninger som hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion (inklusive akut

nyresvigt) sammenlignet med brug af et enkelt RAAS-virkende lægemiddel (se pkt. 4.3,

4.4 og 5.1).

39179_spc.doc

Side 9 af 20

Kombinationer, der IKKE ER TILRÅDELIGE

Kaliumbesparende diuretika (spironolacton, triamteren, alene eller i kombination) og

kalium (salte)

ACE-hæmmere svækker kaliumtab, der skyldes diuretika. Kaliumbesparende diuretika så

som spironolacton, triamteren og amilorid, kaliumtilskud og salttilskud med kalium kan

føre til en signifikant stigning i serum-kalium (potentiel letal). Ved indikation for samtidig

brug på grund af påvist hypokaliæmi bør de anvendes med forsigtighed og med hyppig

monitorering af serum-kalium og ved EKG.

Kombinationer, der kræver særlig forsigtighed

Antidiabetiske præparater (insulin, hypoglykæmske sulfonamider)

Rapporteret om captopril og enalapril. Brug af ACE-hæmmere kan øge den

hypoglykæmiske virkning hos diabetikere i behandling med insulin eller et hypoglykæmisk

sulfonamide. Hypoglykæmiske reaktioner forekommer meget sjældent (forbedret

glukosetolerance indebærer en reduktion i insulinbehovet).

Kombinationer, der kræver forsigtighed

Allopurinol, cytostatika eller immunosuppressiva, systemiske kortikosteroider eller

procainamid

Samtidig administration af et af disse midler og en ACE-hæmmer kan øge risikoen for

leukopeni.

Anæstetika

ACE-hæmmere kan forøge de hypotensive virkninger af visse anæstetika.

Diuretika (thiazider eller loop-diuretika)

Tidligere behandling med højdosis diuretika kan føre til volumendepletering og risiko for

hypotension ved indledning af behandlingen med peridopril.

Guld

Der er rapporteret sjældne tilfælde af nitritoide reaktioner (symptomerne omfatter

ansigtsødem, kvalme, opkastning og hypotension) hos patienter, som får samtidig

behandling med guld til injektion (natriumaurothiomalat) og ACE-hæmmer inklusive

perindopril.

Forbundet til indapamid

Kombinationer, der kræver særlig forsigtighed

Lægemidler, der inducerer torsades de pointes

På grund af risikoen for hypokaliæmi bør indapamid administreres med forsigtighed i

forbindelse med lægemidler, der inducerer torsades de pointes, så som klasse IA-

antiarytmetika (chinidin, hydrochinidin, disopyramid), klasse III antiarytmetika

(amiodaron, dofetilid, ibutilid, bretylium, sotalol), visse antipsykotika (chlorpromazine,

cyamezamin, levomeprozamin, thioridazin, trifluoperazin), benzamider (amisulprid,

sultoprid, tiaprid), butyrophenoler (droperidol, haloperidol), andre antipsykotika (pimozid),

andre stoffer sås om bepridil, casaprid, diphemanil, astemizol, erythromycin intravenøst,

39179_spc.doc

Side 10 af 20

halofantrin, mizolastin, moxifloxacin, pentamidin, sparfloxacin, vincamin intravenøst,

methadon og terfenadin.

Forebyggelse af lavt kaliumniveau med korrektion om nødvendigt: Monitorering af QT-

interval.

Kaliumsænkende lægemidler

Amphoteritin B (intravenøst), glucokortikoider og mineralkortikoider (systemisk

anvendelse), tetracosactid, stimulerende laksantia: Øget risiko for lavt kaliumniveau

(additive virkning). Monitorering af kaliumniveau og korrektion om nødvendigt. Dette er

særligt vigtigt ved samtidig behandling med hjerteglykosider. Der bør anvendes ikke-

stimulerende laksantia.

Hjerteglykosider

Lavt kaliumniveau disponerer for de toksiske effekter af hjerteglykosider. Måling af

kaliumniveau og EKG og om nødvendigt justering af behandlingen.

Kombinationer, der kræver forsigtighed

Metformin

Lactidacidose forårsaget af metformin fremkaldt af mulig funktionel nyreinsufficiens

relateret til diuretika og specielt loop-diuretika. Brug ikke metformin, når kreatininniveau

overskrider 15 mg/l (135 mikromol/l) hos mænd og 12 mg/l (110 mikromol/l) hos kvinder.

Jodholdige kontrastmidler

I tilfælde af dehydrering forårsaget af diuretika er der øget risiko for nyresvigt, specielt når

store doser af jodholdige kontrastmidler anvendes. Rehydrering før administration af

jodholdige kontrastmidler.

Calcium (salte)

Risiko for øget calciumniveau på grund af nedsat calciumudskillelse i urinen.

Ciclosporin

Risiko for øget kreatininniveau uden nogen forandring i cirkulerende ciclosporinniveau,

selv uden forekomst af salt- eller væskedepletering.

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

ACE-hæmmere bør ikke anvendes under graviditetens første trimester (se pkt. 4.4). ACE-

hæmmere er kontraindiceret under graviditetens andet og tredje trimester (se pkt. 4.3 og

4.4).

Epidemiologiske undersøgelser af risikoen for teratogenitet ved behandling med ACE-

hæmmere under graviditetens første trimester er inkonklusive, men en lille forøget risiko

kan ikke udelukkes. Ved planlægning af graviditet bør patienten overgå til alternativ

antihypertensiv behandling med en kendt sikkerhedsprofil vedrørende brug under

graviditet, med mindre fortsat behandling med ACE-hæmmere vurderes at være

nødvendig. Ved påvist graviditet bør behandling med ACE-hæmmere seponeres

omgående, og alternativ antihypertensiv behandling eventuelt indledes.

39179_spc.doc

Side 11 af 20

Det er kendt, at eksponering for ACE-hæmmere i graviditetens andet og tredje trimester

forårsager human føtotoksicitet (nedsat nyrefunktion, oligohydramnion, forsinket

ossifikation af kraniet) og neonatal toksicitet (nyreinsufficiens, hypotension, hyperkaliæmi)

(se også pkt. 5.3). Ved eksponering for ACE-hæmmere i andet eller tredje trimester

anbefales ultralydsscanning af fosterets nyrefunktion og kranium. Børn, hvis mødre har taget

ACE-hæmmere, bør observeres nøje for hypotension (se pkt. 4.3 og 4.4).

Indapamid er nært beslægtet med thiaziddiuretika. Der er begrænset erfaring med thiazider

under graviditet, især under det første trimester. Dyreforsøg er utilstrækkelige. Thiazider

krydser placenta. Baseret på thiaziders farmakologiske virkningsmekanisme kan deres

anvendelse under andet og tredje trimester kompromittere føto/placental perfusion og kan

medføre føtale og neonatale virkninger, såsom ikterus, forstyrrelse af elektrolytbalancen og

thrombocytopeni. Thiazider bør ikke anvendes ved svangerskabsødem, hypertension under

svangerskabet eller præ-eklampsi på grund af risikoen for nedsat plasmavolumen og

placental hypoperfusion, uden en fordelagtig virkning på sygdommens forløb. Thiazider bør

ikke anvendes ved essentiel hypertension hos gravide kvinder undtagen i sjældne situationer,

hvor der ikke kan anvendes anden behandling.

Amning

Apindap er kontraindiceret under amning.

Da der ikke foreligger oplysninger om brug af perindopril tert-butylamin under amning, er

Apindap ikke anbefales og alternative behandlinger med bedre etablerede sikkerhedsprofil

under amning er at foretrække, især ved amning af nyfødte eller for tidligt fødte spædbørn.

Indapamid er nært beslægtet med thiaziddiuretika, der udskilles i modermælken i små

mængder. Thiazider i høje doser medførende intens diurese kan hæmme mælkeproduktion.

Anvendelse af perindopril/indapamid under amning anbefales ikke. Hvis

perindopril/indapamid anvendes under amning, bør doseringen holdes så lav som muligt.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Hverken de to aktive stoffer eller Apindap påvirker årvågenheden, men forskellige

reaktioner kan opstå i relation til sænkning af blodtrykket hos nogle patienter, specielt i

begyndelsen af behandlingen, eller i kombination med et andet antihypertensivt

lægemiddel. Som resultat heraf kan evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

nedsættes.

4.8

Bivirkninger

Administration af perindopril forhindrer renin-angiotensin-aldosteronaksen og er tilbøjelig

til at reducere kaliumtabet forårsaget af indapamid. Fire procent af patienterne i behandling

med Apindap oplever hypokaliæmi (kaliumniveau < 3,4 mmol/l).

Følgende bivirkninger kunne observeres under behandlingen og er angivet med hyppighed

som følger:

Meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til,

<1/100), sjælden (≥1/10.000 til, <1/1.000), meget sjælden (<1/10.000), ikke kendt (kan

ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

39179_spc.doc

Side 12 af 20

Organklasse

Almindelig

(≥1/100 til <1/10)

Ikke almindelig

(≥1/1.000 til, <1/100)

Meget sjælden

(<1/10.000)

Blod- og lymfesystem

Trombocytopeni,

leukopeni, neutropeni,

agranulocytosis, aplastisk

anæmi og hæmolytisk

anæmi.

Anæmi (se pkt. 4.4) er

blevet rapporteret i

forbindelse med ACE-

hæmmere under specielle

omstændigheder

(patienter med

transplanteret nyre,

patienter i hæmodialyse).

Psykiske forstyrrelser

Humørsvingninger eller

søvnforstyrrelser.

Nervesystemet

Paræstesier,

hovedpine,

svimmelhed, vertigo.

Konfusion.

Øjne

Synsforstyrrelser

Øre og labyrint

Tinnitus.

Hjerte

Arytmi inklusive

bradykardi, ventrikulær

takykardi, atrieflimren,

angina pectoris og

myokardieinfarkt,

eventuelt som følge af

voldsom hypotension hos

patienter i

højrisikogruppen (se pkt.

4.4).

Vaskulære sygdomme

Hypotension

inklusive ortostatisk

hypotension (se pkt.

4.4).

Luftveje, thorax og

mediastinum

En tør hoste er blevet

rapporteret i

forbindelse med

brugen af ACE-

hæmmere. Hosten er

karakteristisk ved sin

vedvarenhed og ved,

at den forsvinder, når

behandlingen

seponeres. En

iatrogen ætiologi bør

overvejes i

forbindelse med dette

symptom.

Dyspnø.

Bronkospasme.

Eosinofil pneumoni,

rhinitis.

Mave-tarm-kanalen

Forstoppelse,

mundtørhed, kvalme,

opkastning,

Pankreatitis.

39179_spc.doc

Side 13 af 20

abdominalsmerte,

smagsforstyrrelse,

fordøjelsesbesvær og

diaré.

Lever og galdeveje

Hepatitis med enten

cytolyse eller kolestase

(se pkt. 4.4).

I tilfælde af

leverinsufficiens kan

hepatisk encephalopati

udvikles (se pkt. 4.3 og

4.4).

Hud og subkutane væv

Udslæt, pruritus,

makulopapulært

udslæt.

Angioneurotisk ødem i ansigt,

ekstremiteter, læber,

slimhinder, tunge, glottis

og/eller svælg, urticaria (se

pkt. 4.4).

Hypersensitivitetsreaktioner,

primært dermatologiske, ses

hos individer disponeret for

allergiske og astmatiske

reaktioner. Purpura. Mulig

forværring af eksisterende

akut dissemineret lupus

erythematosus.

Erythema multiforme,

toksisk epidermal

nekrolyse, Steven-

Johnson's syndrom. Der er

rapporteret om tilfælde af

lysfølsomhedsreaktioner

(se pkt. 4.4).

Knogler, led, muskler

og bindevæv

Muskelkramper.

Nyrer og urinveje

Nyreinsufficiens.

Akut nyresvigt.

Det reproduktive

system og mammae

Impotens.

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Asteni.

Svedudbrud.

Undersøgelser

Øget plasma-

calciumniveau.

Undersøgelser

Kaliumdepletering med særlig stor reduktion i kaliumniveau hos visse risikogrupper (se

pkt. 4.4).

Reduceret natriumniveau med hypovolæmi som årsag til dehydrering og ortostatisk

hypotension.

En forøgelse af serum-urinsyre og blodsukker under behandlingen.

Lille stigning i carbamid- og plasma-kreatininniveau som er reversibel, når

behandlingen seponeres. Denne stigning forekommer oftere i tilfælde af

nyrearteriestenose, arteriel hypertension behandlet med diuretika og nyreinsufficiens.

Øget kaliumniveau, sædvanligvis forbigående.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

39179_spc.doc

Side 14 af 20

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Den mest almindelige bivirkning i tilfælde af overdosering er hypotension, af og til

forbundet med kvalme, opkastning, kramper, svimmelhed, søvnighed, konfusion, oliguri

som kan udvikle sig til anuri (pga. hypovolæmi). Væske- og elektrolytforstyrrelser (lavt

natriumniveau og lavt kaliumniveau) kan forekomme.

Indledende forholdsregler er hurtig elimination af den indtagne substans ved at foretage

maveudskylning og/eller ved at give aktivt kul efterfulgt af genoprettelse af væske- og

elektrolytbalancen til det normale på specialafdeling. I tilfælde af markant hypotension kan

dette behandles ved at placere patienten i rygleje med hovedet lavt. Hvis det findes

nødvendigt kan der gives en i.v. infusion af isotonisk saltvandsopløsning, eller en anden

metode til volumenekspansion kan bruges. Perindoprilat, den aktive form af perindopril, er

dialyserbart (se pkt. 5.2).

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: C 09 BA 04. Perindopril og diuretika.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Apindap er en kombination af perindopril tert-butylaminsalt, som er en ACE-hæmmer, og

indapamid, et chlorosulphamoyl med diuretisk virkning. Præparatets farmakologiske

egenskaber stammer fra den enkelte komponents egenskaber, tillagt dem, der fremkommer

på grund af den additive synergistiske virkning af de to i kombination.

Virkningsmekanisme

Forbundet med

Apindap

Apindap giver en additiv synergistisk antihypertensiv virkning af de to stoffer.

Forbundet med perindopril

Perindopril er en ACE-hæmmer, som hæmmer det enzym (angiotensinkonverterende

enzyme, ACE), der omdanner angiotensin I til angiotensin II, en vasokonstriktor.

Ydermere stimulerer enzymet aldosteronsekretionen fra binyrebarken og stimulerer

nedbrydning af bradykinin, et vasodilaterende stof, til inaktive heptapeptider.

Dette resulterer i

en reduktion i aldosteronsekretionen.

en stigning i plasmareninaktiviteten, da aldosteron ikke længere udøver en negativ

feedback.

en reduktion i total perifer modstand med en ønskelig virkning på blodkarrene i muskler

og nyrer, som ikke medfører salt- eller væskeretention eller reflekstakykardi, ved

kronisk behandling.

39179_spc.doc

Side 15 af 20

Den antihypertensive virkning af perindopril ses også hos patienter med lave eller normale

reninkoncentrationer.

Perindopril virker igennem dets aktive metabolit, perindoprilat. De øvrige metabolitter er

inaktive.

Perindopril reducerer hjertets arbejde ved

en vasodilatorisk virkning på venerne, sandsynligvis forårsaget af en ændring i

prostaglandinernes metabolisme: Reduktion i preload.

en reduktion i total perifer modstand: Reduktion i afterload.

Studier udført på patienter med hjerteinsufficiens har vist

en reduktion i det venstre og højre ventrikulære fyldningstryk.

en reduktion i total perifer vaskulær modstand

en stigning i det kardielle minutvolumen og en forbedring af det kardielle indeks.

en stigning i den regionale blodgennemstrømning i musklerne.

Resultater af arbejdstests viste også en forbedring.

Forbundet med indapamid

Indapamid er et sulfonamidderivat med en indolring, farmakologisk beslægtet med

thiaziddiuretika. Stoffet virker ved at hæmme reabsorptionen af natrium i det kortikale

fortyndende segment. Det øger urinudskillelsen af natrium og chlorid og i mindre grad

udskillelsen af kalium og magnesium, og øger derved den samlede urinmængde, hvorved

der opnås en antihypertensiv virkning.

Karakteristika ved antihypertensiv virkning

Forbundet med

Apindap

Hos hypertensive patienter, uanset alder, udøver Apindap en dosisafhængig

antihypertensiv virkning på det diastoliske og systoliske blodtryk i liggende eller stående

tilstand. Den antihypertensive effekt virker 24 timer. Reduktion i blodtrykket opnås efter

mindre en måned uden takyfylakse. Seponering af behandling har ingen rebound effekt.

Under kliniske afprøvninger viste en samtidig administration af perindopril og indapamid

en antihypertensive synergieffekt i relation til hver af de to stoffer administreret alene.

PICXEL er et randomiseret, dobbelblindt aktivt kontrolleret multicenterforsøg, i hvilket

der blev anvendt ekkokardiografi til at vurdere perindopril/indapamid-kombinationens

virkning på venstre venstrikel-hypertrofi (LVH) sammenlignet med virkningen af enalapril

som monoterapi.

I PICXEL blev hypertensive patienter med LVH (defineret som venstre ventrikels

masseindeks >120 g/m2 hos mænd og >100 g/m2 hos kvinder) randomiseret til et års

behandling med enten perindopril 2 mg/indapamid 0,625 mg eller enalapril 10 mg en gang

dagligt. Dosis blev justeret i henhold til målt blodtryk og bestod i op til 8 mg perindopril

og 2,5 mg indapamid eller 40 mg enalapril en gang dagligt. Kun 34% af forsøgspersonerne

fortsatte behandlingen med perindopril 2 mg/indapamid 0,625 mg (versus 20% med

enalapril 10 mg).

Efter endt behandling var LVMI faldet signifikant mere i perindropril/indapamid-gruppen

(-10,1 g/m2) end i enalapril-gruppen (-1,1 g/m2) hos den randomiserede patientpopulation.

39179_spc.doc

Side 16 af 20

Forskellen mellem ændringerne i LVMI grupperne imellem udgjorde -8,3 (95% KI ((-

11,5,-5,0), p < 0,0001).

Der blev opnået en bedre påvirkning af LVMI med doser af perindopril/indapamid, som

var større end de doser, der var godkendt for Apindap 2 mg/ 0,625 mg og Apindap.

Hvad angår blodtrykket, var den skønnede gennemsnitlige forskel mellem gruppen i den

randomiserede population henholdsvis -5,8 mmHg (95% KI (-7,9, -3,7), p <0,0001) for

systolisk blodtryk og -2,3 mmHg (95% KI (-3,6,-0,9), p = 0,0004) for diastolisk blodtryk

til fordel for perindopril/indapamid-gruppen.

Forbundet med perindopril

Perindopril er aktivt i alle grader af hypertension: mild til moderat eller svær. En reduktion

i det systoliske og diastoliske blodtryk er observeret i liggende og stående stilling. Den

antihypertensive virkning efter en enkelt dosis er maksimal efter 4-6 timer og opretholdes i

24 timer.

Der er en høj grad af residual blokering af angiotensinkonverterende enzym efter 24 timer,

ca. 80%.

Hos patienter, som responderer, opnås et normaliseret blodtryk efter en måned og

bibeholdes uden takyfylakse.

Seponering af behandlingen har ingen rebound effekt på hypertension.

Perindopril har vasodilatoriske egenskaber og genskaber elasticiteten af hovedarterierne,

opretter histomorfometriske ændringer i modstandskar og bevirker en reduktion i venstre

ventrikel hypertrofi.

Hvis det er nødvendigt, kan det kombineres med et thiaziddiuretikum, hvorved en additiv

synergi opnås. Kombinationen af en ACE-hæmmer og et thiaziddiuretikum formindsker

risikoen for hypokaliæmi, som fremkommer med et diuretikum alene.

Kombinationen af en ACE-hæmmer og en angiotensin II-receptorantagonist er undersøgt i

to store randomiserede, kontrollerede studier (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone

and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) og VA NEPHRON-D (The

Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

ONTARGET var et studie med patienter, der havde en anamnese med kardiovaskulær eller

cerebrovaskulær sygdom, eller som havde type 2-diabetes mellitus med tegn på

organpåvirkning.

VA NEPHRON-D var et studie med patienter med type 2-diabetes mellitus og diabetisk

nefropati.

Disse studier viste ikke signifikant bedre effekt på renal og/eller kardiovaskulære mål og

mortalitet sammenlignet med monoterapi, mens en øget risiko for hyperkaliæmi, akut

nyrepåvirkning og/eller hypotension observeredes. På baggrund af de fælles

farmakodynamiske egenskaber er disse resultater også relevante for andre ACE-hæmmere

og angiotensin II-receptorantagonister.

ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister bør derfor ikke anvendes samtidigt

hos patienter med diabetisk nefropati.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints) var et studie, der skulle undersøge fordelen ved at tilføje aliskiren til

standardbehandling med en ACE-hæmmer eller en angiotensin II-receptorantagonist hos

39179_spc.doc

Side 17 af 20

patienter med type 2-diabetes mellitus og kronisk nyresygdom, kardiovaskulær sygdom

eller begge. Dette studie blev afsluttet tidligt pga. en øget risiko for bivirkninger. Både

kardiovaskulære dødsfald og apopleksi var numerisk hyppigere forekommende i aliskiren-

gruppen end i placebogruppen, og bivirkninger og relevante alvorlige bivirkninger (såsom

hyperkaliæmi, hypotension og nedsat nyrefunktion) blev rapporteret hyppigere i aliskiren-

gruppen end i placebogruppen.

Forbundet med indapamid

Indapamid som monoterapi, har en antihypertensiv virkning, der varer 24 timer. Denne

virkning var til stede i de tilfælde hvor den diuretiske virkning var mild.

Indapamids antihypertensive virkning er relateret til en forbedring i den arterielle

compliance og en reduktion i den arteriolære og totale perifere modstand. Indapamid

reducerer venstre ventrikel hypertrofi.

Når dosis for thiazid og beslægtede diuretika overskrides, når den antihypertensive

virkning et plateau, mens bivirkningerne fortsætter med at stige. Dosis bør ikke øges, hvis

behandlingen er ineffektiv.

Det er også vist ved kortvarig, middellang og langvarig brug hos hypertensive patienter, at

indapamid:

ikke interfererer med lipidmetabolismen: Triglycerider, LDL-kolesterol og HDL-

kolesterol.

ikke interfererer med kulhydratmetabolismen heller ikke hos diabetiske hypertensive

patienter.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Forbundet med

Apindap

Administration af perindopril sammen med indapamid ændrer ikke stoffernes

farmakokinetiske egenskaber i forhold til separat administration.

Forbundet med perindopril

Perindopril absorberes hurtigt ved oral indgift, og den maksimale koncentration opnås

inden for 1 time. Plasmahalveringstiden for perindopril er lig med 1 time.

Perindopril er et prodrug. 27 % af den administrerede dosis perindopril når blodbanen som

den aktive metabolit perindoprilat. Ud over det aktive perindoprilat danner perindopril fem

metabolliter, der alle er inaktive. Den maksimale plasmakoncentration af perindoprilat nås

efter 3 til 4 timer. Eftersom indtagelse af føde nedsætter omdannelsen til perindoprilat og

dermed biotilgængeligheden, skal perindopril tert-butylamin indgives peroralt i en enkelt

daglig dosis om morgenen før et måltid.

Der er påvist linearitet mellem dosis af perindopril og plasmaeksponering.

Fordelingsvolumen er ca. 0,2 l/kg for ubundet perindoprilat. Perindoprilats

plasmaproteinbinding er 20%, og det binder hovedsageligt til det angiotensinkonverterende

enzyme, men er afhængig af koncentrationen.

Perindoprilat elimineres i urinen, og halveringstiden for den ubundne fraktion er ca. 17

timer, hvilket resulterer i steady state i løbet af 4 dage.

Eliminering af perindoprilat er nedsat hos ældre mennesker samt hos patienter med hjerte-

eller nyreinsufficiens. Dosisjustering ved nyreinsufficiens er ønskelig, afhængigt af graden

39179_spc.doc

Side 18 af 20

af insufficiens (kreatininclearance).

Dialyse-clearance af perindoprilat er 70 ml/min. Hos cirrosepatienter er perindoprils

kinetik modificeret: Den hepatiske clearance for grundmolekylet halveres. Imidlertid bliver

mængden af dannet perindoprilat ikke reduceret og en dosisjustering er derfor ikke

påkrævet (se pkt. 4.2 og 4.4).

Forbundet med indapamid

Indapamid absorberes hurtigt og totalt fra fordøjelseskanalen.

Maksimal plasmakoncentration nås hos mennesker ca. 1 time efter oral indgift af

præparatet. Plasmaproteinbinding er 79%.

Eliminationshalveringstiden er mellem 14 og 24 timer (gennemsnitlig 18 timer). Gentagen

indgift fører ikke til akkumulation. Elimineringen sker hovedsagelig igennem urinen (70%

af dosis) og med fæces (22%) i form af inaktive metabolitter.

Farmakokinetikken er uændret hos nyreinsufficiente patienter.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Apindap har en svagt øget toksicitet i forhold til dets komponenter. Nyrepåvirkninger

synes ikke at være potenseret hos rotter. Dog medfører kombinationen gastrointestinal

toksicitet hos hunde, og den toksiske virkning hos moderen synes at være forøget hos rotter

(i forhold til perindopril). Ikke desto mindre er disse bivirkninger vist ved et dosisniveau

svarende til en meget markant sikkerhedsmargin sammenlignet med de anvendte

terapeutiske doser.

De prækliniske data fra separate undersøgelser af perindopril og indapamid viste ikke

potentiel genotoksicitet, karcinogenicitet eller teratogenicitet.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Lactose, vandfri

Magnesiumstearat

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Blisterpakning PVC/Al/PVC/PVCA/Al

Pakningsstørrelser: 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100 og 500 stk.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

39179_spc.doc

Side 19 af 20

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Apotex Europe BV

Darwinweg 20

2333 CR Leiden

Holland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

39179

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

7. april 2008

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

18. august 2017

39179_spc.doc

Side 20 af 20