Anafranil 12,5 mg/ml injektions-/infusionsvæske, opløsning

Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)

Køb det nu

Produktets egenskaber SPC
Aktiv bestanddel:
CLOMIPRAMINHYDROCHLORID
Tilgængelig fra:
Novartis Healthcare A/S
ATC-kode:
N06AA04
INN (International Name):
clomipramine hydrochloride
Dosering:
12,5 mg/ml
Lægemiddelform:
injektions-/infusionsvæske, opløsning
Autorisationsnummer:
05198
Autorisation dato:
1970-05-31

11. juni 2015

PRODUKTRESUMÉ

for

Anafranil, injektions- og infusionsvæske, opløsning

0.

D.SP.NR.

2887

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Anafranil

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

En ampul indeholder 12,5 mg/ml clomipraminhydrochlorid.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1

3.

LÆGEMIDDELFORM

Injektions- og infusionsvæske, opløsning

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Moderat til svær depression.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Voksne

Dosis (oralt eller parenteralt) bør tilrettelægges i forhold til den enkelte patients tilstand. Målet

er at opnå optimal effekt ved så lav dosis som muligt og øge med forsigtighed.

Når respons er opnået bør vedligeholdelsesbehandling fortsættes med optimal dosis for at

undgå tilbagefald. Patienter som tidligere har haft tilbagevendende depression kræver

vedligeholdelsesbehandling i en længere periode. Varigheden af

vedligeholdelsesbehandlingen og behovet for yderligere behandling bør revideres jævnligt.

Pludselig afbrydelse af Anafranil behandling bør undgås på grund af eventuelle bivirkninger.

Dosering bør derfor stoppes gradvis efter regelmæssig anvendelse i en længere periode og

patienten bør monitoreres forsigtig når behandling med Anafranil afbrydes.

05198_spc.doc

Side 1 af 16

Intramuskulær injektion

Initialt 25-50 mg intramuskulært daglig, stigende med 25 mg daglig til 100-150 mg daglig.

Intravenøs infusion

Initialt 50-75 mg intravenøst daglig.

Dosering og administration hos specielle populationer

Børn og unge (0-17 år)

Anafranil injektions- og infusionsvæske anbefales ikke til brug hos børn og unge.

Geriatrisk population

Ældre patienter udviser generelt en større respons til Anafranil end patienter i den

mellemliggende aldersgruppe. Anafranil bør anvendes med forsigtighed hos ældre

patienter og dosis bør øges forsigtigt.

Nedsat nyrefunktion

Anafranil bør gives med forsigtighed til patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.4 og

5.2).

Nedsat leverfunktion

Anafranil bør gives med forsigtighed til patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4 og

5.2).

Administrationsmåde

Administrationsmåde (oral eller parenteral) bør tilrettelægges i forhold til den enkelte patients

tilstand.

Intramuskulær injektion

Når en bedring ses hos patienten, bør antal intramuskulære injektioner gradvis reduceres

medens patienten skiftes over til oral vedligeholdelsesbehandling.

Intravenøs infusion

Ampullerne fortyndes og blandes omhyggelig med 250-500 ml isotonisk saltvand eller

glukoseopløsning og gives intravenøst i løbet af 1½-3 timer.

Under infusionen bør patienten monitoreres nøje for bivirkninger. Det bør være

opmærksomhed på blodtrykket, idet postural hypotension kan forekomme. Når en tydelig

bedring ses hos patienten fortsættes infusionsbehandlingen 3-5 dage. For at bibeholde

respons bør medicineringen fortsætte oralt: 2 tabletter af 25 mg er ækvivalent til 1 ampul

af 25 mg.

Et gradvist skift fra infusion til oral vedligeholdelsesbehandling kan eventuelt ske ved

først at skifte til intramuskulære injektioner.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for clomipramin, et eller flere af hjælpestofferne, eller

krydssensitivitet over for tricykliske antidepressiva af benzodiazepingruppen.

Anafranil skal ikke gives i kombination med, eller inden for 14 dage før eller efter be

handling med, monoaminooxidase-hæmmere (MAO-hæmmere)(se pkt. 4.5). samtidig be

handling med selektive, reversible MAO-A-hæmmere, såsom moclobemid, er også kon

traindiceret.

05198_spc.doc

Side 2 af 16

Nyligt myokardieinfarkt

Medfødt langt QT syndrom

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Anafylaktisk shock

Isolerede tilfælde af anafylaktisk shock er rapporteret. Forsigtighed tilrådes når Anafranil

administreres i.v.

Selvmord/selvmordstanker eller klinisk forværring

Depression er forbundet med en øget risiko for selvmordstanker, selvdestruktive

handlinger og selvmord (selvmordsrelaterede hændelser). Denne risiko varer ved, indtil der

er sket en signifikant remission af sygdommen. Eftersom en bedring af depressionen

måske ikke ses før efter flere ugers behandling, bør patienten følges tæt, indtil en

forbedring ses. Generel klinisk erfaring viser, at selvmordsrisikoen kan stige i de tidlige

helbredelsesstadier.

Patienter, der tidligere har haft selvmordsrelaterede hændelser, eller patienter, der udviser

en signifikant grad af selvmordstanker eller selvmordsforsøg inden behandling, har større

risiko for selvmordstanker eller for at forsøge at begå selvmord og bør følges tæt under

behandlingen. En meta-analyse af placebo-kontrollerede kliniske studier af antidepressiva

givet til voksne patienter med psykiatriske lidelser viste øget risiko for selvmordsadfærd

hos patienter under 25 år behandlet med antidepressiva sammenlignet med

placebogruppen.

Tæt overvågning, især af patienter i højrisikogruppen, bør ledsage den medicinske

behandling særlig ved behandlingsstart og dosisændringer. Patienter (og plejepersonale)

bør gøres opmærksom på behovet for overvågning med henblik på forekomst af en hvilken

som helst klinisk forværring, selvmordsadfærd eller -tanker samt unormale ændringer i

adfærd og på, at de straks skal søge læge, hvis disse symptomer opstår.

Andre psykiatriske virkninger

Der er observeret aktivering af psykose hos patienter med skizofreni i behandling med TCA.

Der er rapporteret hypomaniske og maniske episoder under depressiv fase hos patienter med

cyklisk affektive forstyrrelser i behandling med et TCA. I sådanne tilfælde kan det være

nødvendigt at reducere dosis af Anafranil eller at seponere behandling og administrere et

antipsykotikum. Efter episoden er aftaget kan lavdosisbehandling med Anafranil om

nødvendigt genoptages.

Hos disponerede patienter kan TCA udløse farmakogene (delirium) psykoser, særligt om

natten. Disse aftager inden for få dage efter seponering af lægemidlet.

Patienter, der lider af panikangst, kan opleve en mere udtalt angst i starten af behandlingen,

hvilket normalt fortager sig i løbet af 14 dage.

Kardielle og vaskulære lidelser

Anafranil bør administreres med særlig forsigtighed til patienter med kardiovaskulære

lidelser, specielt patienter med kardiovaskulær insufficiens, ledningsforstyrrelser (fx

atrioventrikulært blok grad I-III) eller arytmier. Monitorering af hjertefunktion og EKG-

monitorering er indiceret hos disse patienter.

05198_spc.doc

Side 3 af 16

Der kan være risiko for QTc-forlængelse og torsades de pointes, især ved supra-terapeutiske

doser eller supra-terapeutiske plasmakoncentrationer af clomipramin, som kan opstå i tilfælde

af samtidig administration af Selektive Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRI) eller

Serotonin-/Noradrenerge Reuptake Inhibitors (SNRI). Samtidig administration af stoffer der

kan forårsage akkumulering af clomipramin, bør derfor undgås. Ligeledes bør samtidig

administration af stoffer, der kan forlænge QTc-intervallet undgås (se pkt. 4.5). Da

hypokaliæmi er en risikofaktor for QTc-forlængelse og torsades de pointes takykardi, bør

hypokaliæmi behandles inden der påbegyndes behandling med Anafranil (se pkt. 4.5). Før

behandling med Anafranil initieres, anbefales det at undersøge patientens blodtryk, da

patienter med postural hypotension eller labil cirkulation kan opleve blodtryksfald.

Serotonin syndrom

På grund af risiko for serotonerg toksicitet, anbefales det at overholde de rekommanderede

doser. Serotonin syndrom med symptomer, som hyperpyreksi, myoklonus, agitation, kramper,

delirium og koma, kan opstå når clomipramin administreres med andre serotonerge midler,

som SSRI, SNRI, andre TCA eller lithium (se pkt. 4.2 og 4.5). For Fluoxetin anbefales en

udvaskningsperiode på 2-3 uger, før og efter behandling med fluoxetin

Krampeanfald

TCA nedsætter krampetærskelen, og Anafranil bør derfor anvendes med stor forsigtighed til

patienter med epilepsi eller andre disponerende faktorer, som hjerneskader med forskellig

ætiologi, samtidigt brug af neuroleptika, alkoholabstinenser eller tidligere forbrug af

lægemidler med antikonvulsive egenskaber (fx benzodiazepiner). Incidensen af kramper

synes at være dosisrelateret, og den anbefalede totale daglige dosis af Anafranil bør derfor

ikke overskrides.

Ligesom ved beslægtede TCA, bør

Anafranil

kun administreres i forbindelse med

elektrochokbehandling under omhyggelig supervision.

Antikolinerge virkninger

Anafranil bør anvendes med forsigtighed til patienter med øget intraokulært tryk,

snævervinklet glaukom eller urinretention (fx prostatasygdomme) i anamnesen på grund af de

antikolinerge egenskaber.

Nedsat tåredannelse og akkumulering af slimsekretion, grundet den antikolinerge effekt af

TCA, kan forårsage skade på det korneale epithelium hos patienter med kontaktlinser.

Caries og forandringer i mundslimhinden

Patienter bør informere deres tandlæge om, at de er i behandling med Anafranil, da

mundtørhed kan medføre forandringer af mundslimhinden, betændelsesreaktioner, brændende

fornemmelse og caries. Jævnlig tandlægekontrol anbefales.

Specielle patientgrupper

Der bør udvises forsigtighed, når TCA administreres til patienter med svær leversygdom og

tumorer i den adrenale medulla (fx fæokromocytom, neuroblastom), da der kan udløses

hypertensiv krise.

På grund af risiko for kardiel toksicitet, bør der udvises forsigtighed hos patienter med

hypertyreoidisme eller patienter i behandling med thyreoideamedicin.

05198_spc.doc

Side 4 af 16

Periodisk monitorering af leverenzym niveauer og nyrefunktion anbefales hos patienter med

lever- og nyresygdom.

Der bør udvises forsigtighed hos patienter med kronisk obstipation. TCA kan forårsage

paralytisk ileus, særligt hos ældre patienter og sengeliggende patienter.

Hos ældre patienter kan TCA udløse farmakogene (delirium) psykoser, særligt om natten.

Disse aftager inden for få dage efter seponering af lægemidlet.

Monitorering af hjertefunktion og EKG er indiceret hos ældre patienter.

Leukocyttal

Periodiske laboratorieværdier og monitorering af symptomer, som feber og ondt i halsen,

anbefales særligt i de første måneder af behandlingen og ved længerevarende behandling, på

grund af risiko for leukopeni og agranulocytose.

Anæstesi

Før eventuel generel eller lokal anæstesi bør anæstesiologen informeres om, at patienten er i

behandling med Anafranil (se pkt. 4.5).

Seponering af behandling

Pludselig seponering bør undgås, da dette kan medføre bivirkninger. Hvis det besluttes at

seponere behandlingen, bør dosis nedtrappes så hurtigt som der er muligt, under

hensyntagen til at pludselig ophør kan være forbundet med visse symptomer (se pkt. 4.8).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Farmakokinetiske interaktioner

Clomipramins primære metaboliske vej er demethylering med dannelse af den aktive

metabolit, N-desmethylclomipramin, efterfulgt af hydroxylering og yderligere konjugering

af både N-desmethylclomipramin og moderstoffet. Adskillige cytokrom P450 isoenzymer

er involveret i demethyleringen, først og fremmest CYP3A4, CYP2C19 og CYP1A2.

Nedbrydning af begge aktive komponenter foregår via hydroxylering og katalyseres af

CYP2D6.

Interaktioner der medfører kontraindikation

MAO-hæmmere

Samtidig behandling med MAO-hæmmere er kontraindiceret pga. risiko for serotonergt

syndrom karakteriseret ved myoklonus agitationskramper, delirium og koma (se pkt. 4.3).

MAO-hæmmere, som også er potente CYP2D6-hæmmere in vivo, som moclobemid, er

kontraindiceret ved samtidig administration med clomipramin (se pkt. 4.3). Behandling med

Anafranil kan påbegyndes tidligst 2 uger efter seponering af en MAO-hæmmer. Behandling

med MAO-hæmmer kan påbegyndes 14 dage efter seponering af Anafranil. I begge tilfælde

bør Anafranil eller MAO-hæmmeren initialt gives i små, gradvist stigende doser og effekten

monitoreres (se pkt. 4.3).

Der er fremlagt evidens, der tyder på at Anafranil kan gives efter 24 timer efter en reversibel

MAO-A-hæmmer såsom moclobemid, men en udvaskningsperiode på 2 uger skal overholdes,

hvis MAO-A-hæmmeren gives efter Anafranil har været brugt.

Interaktioner som følge af samtidig anvendelse af lægemidler anbefales ikke

Antiarytmika

05198_spc.doc

Side 5 af 16

Antiarytmika (som quinidin og propafenon) som er potente hæmmere af CYP2D6, bør ikke

anvendes i kombination med TCA.

Diuretika

Diuretika kan medføre hypokaliæmi, som herved kan medføre en øget risiko for QTc-

forlængelse og torsades de pointes. Hypokaliæmi bør derfor behandles inden administration

af Anafranil (se pkt. 4.4).

SSRI

SSRI som hæmmer CYP2D6, som fluoxetin, paroxetin og sertralin, samt andre, der også

hæmmer CYP1A2 og CYP2C19 (fx fluvoxamin), kan også øge plasmakoncentrationer af

clomipramin med dertil hørende bivirkninger. Steady-state serumniveauer af clomipramin

øges 4 gange ved samtidig administration af fluvoxamin (N-desmethyl-clomipramin

reduceres ca. 2 gange) (se pkt. 4.4).

Serotonerge lægemidler

På grund af additiv effekt på det serotonerge system, kan der forekomme Serotonin

syndrom, når clomipramin administreres samtidig med serotonerge midler som SSRI,

SNRI, TCA eller lithium (se pkt. 4.2 og 4.4). Der anbefales en udvaskningsperiode for

fluoxetin på 2-3 uger før og efter behandling.

Interaktioner der skal overvejes

Interaktioner der fører til en øget effekt af Anafranil

Samtidig administration af CYP2D6-hæmmere kan medføre stigning i koncentrationen af

begge aktive komponenter, op til 3 gange hos patienter med udtalt metabolisering af

debrisoquin/spartein fenotype, hvorved disse omdannes til en ringe metaboliserende

fenotype.

Samtidig administration af CYP1A2-, CYP2C19- og CYP3A4-hæmmere forventes at øge

clomipramin-koncentrationen og reducere N-desmethylclomipramin, og vil dermed ikke

nødvendigvis påvirke den overordnede farmakologi.

Terbinafin

Samtidig behandling med det orale svampemiddel terbinafin, som er en stærk hæmmer af

CYP2D6, kan resultere i en øget eksponering og akkumulering af clomipramin og dets N-

demethylerede metabolit. Dosisjustering af Anafranil kan derfor være nødvendig ved

samtidig behandling med terbinafin.

Cimetidin

Samtidig administration med histamin 2 (H

)-receptor antagonisten cimetidin (der hæmmer

flere P450-enzymer, inklusiv CYP2D6 og CYP3A4), kan øge plasmakoncentrationer af TCA,

og dosis af disse bør derfor reduceres.

Oral antikonceptioner

Der er ikke set interaktion med oral antikonception ved kronisk anvendelse (15 eller

30 mikrogram ethinyløstradiol daglig) og clomipramin (25 mg daglig). Der er ingen

dokumentation for, at østrogener hæmmer CYP2D6, det primære enzym involveret i

clomipramin-clearance, og der forventes derfor ingen interaktion. Selvom der i enkelte

tilfælde med høj-dosis østrogen (50 mikrogram daglig) og TCA’et imipramin er set øgede

bivirkninger og terapeutisk respons, er det usikkert om dette er relevant for clomipramin og

lavere doser af østrogen. Det anbefales at monitorere det terapeutiske respons af TCA ved

05198_spc.doc

Side 6 af 16

samtidig administration af høj-dosis østrogen (50 mikrogram daglig), da dosisjustering kan

være nødvendig.

Antipsykotika

Samtidig behandling med antipsykotika (fx phenothiaziner) kan medføre stigning i

plasmaniveauer af TCA, sænket krampetærskel og krampeanfald. Samtidig behandling med

thioridazin kan medføre svær kardiel arytmi.

Methylphenidat

Methylphenidat (fx Ritalin) kan muligvis øge koncentrationen af TCA ved potentielt at

hæmme metabolismen, og det kan være nødvendigt at reducere dosis af TCA.

Valproat

Samtidig administration med valproat kan føre til hæmmelse af CYP2C og/eller UGT

enzymer der resulterer i øget serum niveauer af clomipramin og desmethylclomipramin.

Interaktioner der kan reducere effekten af Anafranil

Rifampicin

CYP3A- og CYP2C-induktorer, som rifampicin og antikonvulsiva (fx barbiturater,

carbamazepin, phenobarbital og phenytoin), kan reducere koncentrationen af clomipramin.

Antikonvulsiva

Samtidig administration af lægemidler, der vides at inducere cytokrom P450-enzymer,

særligt CYP3A4, CYP2C19 og/eller CYP1A2, kan accelerere metabolismen og reducere

effekten af Anafranil.

Cigaret rygning

Kendte induktorer af CYP1A2 (fx nikotin/komponenter i cigaretrøg) reducerer

plasmakoncentrationen af tricykliske lægemidler. Hos rygere reduceres steady-state

plasmakoncentrationen af clomipramin 2 gange sammenlignet med hos ikke-rygere (ingen

ændring i N-desmethylclomipramin).

Interaktioner der kan påvirke andre lægemidler

Antikolinerge midler

TCA kan potensere effekten af disse lægemidler (fx phenothiazin, antiparkinsonmidler,

antihistaminer, atropin, biperiden) i øjet, centralnervesystemet, tarmen og blæren (se pkt. 4.4).

Samtidig brug af disse stoffer bør undgås på grund af øget risiko for blandt andet paralytisk

ileus, og hyperpyreksi.

Antiadrenerge midler

Anafranil kan mindske eller ophæve den antihypertensive effekt af guanethidin, betanidin,

resepin, clonidin og alfa-methyldopa. Patienter med behov for samtidig medicinering for

hypertension bør derfor gives andre typer antihypertensiva (fx vasodilatorer eller beta-

blokkere).

CNS-deprimerende midler

TCA kan potensere effekten af alkohol og andre CNS-deprimerende midler (fx barbiturater,

benzodiazepiner eller generelle anæstetika).

Sympatomimetiske lægemidler

05198_spc.doc

Side 7 af 16

Anafranil kan potensere den kardiovaskulære effekt af adrenalin, noradrenalin, isoprenalin,

efedrin og phenylephrine (fx lokale anæstetika).

Antikoagulant

Visse TCA kan potensere den anti-koagulerende effekt af coumariner, som warfarin, muligvis

ved at hæmme metabolismen (CYP2C9). Der er ingen dokumentation for clomipramins evne

til at hæmme metabolismen af antikoagulantia, som warfarin, men omhyggelig monitorering

af plasma-protrombin anbefales for denne lægemiddelgruppe.

Clomipramin hæmmer CYP2D6-aktivitet (spartein-oxidering) in vitro (K

= 2.2 mikroM)

og in vivo og kan derfor hos patienter med nedsat metabolisering medføre øgede

koncentrationer af samtidigt administrerede lægemidler, der primært nedbrydes af

CYP2D6.

4.6

Graviditet og amning

Graviditet:

Det foreligger kun begrænsede data vedrørende brug af Anafranil hos

gravide kvinder, der indikerer potentiale for at skade fosteret eller

forårsage medfødte misdannelser. Anafranil bør kun anvendes under

graviditet dersom den gavnlige efekt opvejer den potentielle risiko

for fosteret.

Nyfødte, hvis mødre fik TCA indtil fødslen, har vist abstinenser så som dyspnø, letargi,

kolik, irritabilitet, hypotension eller hypertension samt tremor, spasmer eller kramper i

løbet af de første timer eller dage. For at undgå disse symptomer, bør

Anafranil

muligt gradvist seponeres mindst 7 uger inden forventet nedkomst.

Amning:

Da det aktive indholdsstof udskilles i modermælken bør Anafranil gradvist seponeres hvis

moderen ammer, ellers bør amningen ophøre.

Fertilitet:

Ingen bivirkninger på reproduktionsevnen, inkluderet mandlig og kvindelig fertilitet, blev

observeret i rotter ved orale doser op til 24 mg/kg.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Anafranil kan på grund af bivirkninger som sløret syn og andre forstyrrelser i

nervesystemet og psykisk relaterede forstyrrelser, som døsighed, nedsat koncentration,

forvirring, desorientering, forværring af depression, delirium etc, påvirke evnen til at føre

motorkøretøj eller betjene maskiner i mindre eller moderat grad. Desuden vil samtidig

indtagelse af alkohol og andre lægemidler forøge disse virkninger (se pkt. 4.5).

4.8

Bivirkninger

(Indeholder også bivirkninger set ved ved oral dispensering).

Bivirkninger er som regel milde og forbigående, og aftager ved fortsat behandling eller ved

reduktion i dosis. De korrelerer ikke altid med plasmakoncentrationer af lægemidlet eller

med dosis. Det er ofte svært at skelne mellem bestemte bivirkninger og

depressionssymptomer som træthed, søvnforstyrrelser, agitation, angst, obstipation og

mundtørhed.

05198_spc.doc

Side 8 af 16

Hvis der opstår svære neurologiske eller psykiatriske reaktioner, bør Anafranil straks

seponeres. Bivirkningerne er ordnet i frekvensgrupper med den mest almindelige først og

ved anvendelse af følgende definition: Meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 til

<1/10); ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100); sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000) ); ikke

kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Bivirkningerne i tabellen

nedenfor er baseret på resultater fra kliniske studier såvel som postmarketing rapporter.

Tabel 1 Opsummering af bivirkninger

Blod og lymfesystem

Meget sjælden

Leukopeni, agranulocytose,

trombocytopeni, eosinofili.

Hjerte

Almindelig

Ikke almindelig

Meget sjælden

Sinustakykardi, palpitationer, ortostatisk

hypotension, klinisk irrelevante EKG-

forandringer (fx ST- og T-forandringer) hos

patienter med normal kardielstatus.

Arytmier, blodtryk forøgelse.

Ledningsforstyrrelser (fx udvidelse af QRS-

komplex, forlænget QT-interval, PQ-foran-

dringer, AV-blok, torsades de pointes, især

hos patienter med hypokaliæmi).

Øre og labyrint

Almindelig

Tinnitus.

Det endokrine system

Meget sjælden

Uhensigtsmæssig ADH sekretion syndrom

(SIADH, Inappropriate Antidiuretic Hormone

Secretion Syndrome).

Øjne

Meget almindelig

Almindelig

Meget sjælden

Forstyrrelser i akkomodationsevnen, sløret

syn.

Mydriasis.

Glaukom.

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig

Almindelig

Sjælden

Kvalme, mundtørhed, obstipation.

Opkastning, abdominalforstyrrelser, diaré,

tungemisfarvning.

Mave-tarmblødninger.

Almene symptomer og reaktioner på ad-

05198_spc.doc

Side 9 af 16

ministrationsstedet

Meget almindelig

Almindelig

Meget sjælden

Træthed.

Smagsforstyrrelser.

Ødemer (lokale eller generaliserede),

alopeci, hyperpyreksi.

Lever og galdeveje

Almindelig

Meget sjælden

Forhøjede transaminaser.

Hepatitis med eller uden gulsot.

Immunsystemet

Meget sjælden

Anafylaktiske og anafylaktoide reaktioner,

inklusiv hypotension.

Undersøgelser

Meget almindelig

Almindelig

Meget sjælden

Vægtøgning.

Transaminaseøgning.

Unormal EEG.

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig

Almindelig

Øget appetit.

Nedsat appetit.

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig

Muskelsvaghed.

Nervesystemet

Meget almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Meget sjælden

Svimmelhed, tremor, hovedpine, myoklonus,

døsighed.

Taleforstyrrelser, paræstesier,

muskelsvaghed, muskelhypertoni,

smagsforstyrrelser, svækket hukommelse,

nedsat koncentration.

Kramper, ataksi.

Neuroleptisk malignt syndrom.

Psykiske forstyrrelser

Meget almindelig

Almindelig

Rastløshed, libido forstyrrelser.

Delirium, konfusionstilstand,

desorientering, hallucinationer (særligt

05198_spc.doc

Side 10 af 16

Ikke almindelig

Ikke kendt

hos ældre patienter og patienter med

Parkinsons sygdom), angst, agitation,

søvnforstyrrelser, mani, hypomani,

aggression, ændret personlighed,

forværrelse af depression, søvnløshed,

mareridt.

Aktivering af psykotiske symptomer

Selvmordstanker og selvmordsadfærd*.

Nyrer og urinveje

Meget almindelig

Meget sjælden

Miktionsforstyrrelser.

Urinretention.

Det reproduktive system og mammae

Meget almindelig

Almindelig

Sjælden

Ikke kendt

Potensforstyrrelser.

Galaktoré, brystforstørrelse.

Vaginal blødning.

Manglende ejakulation,

forsinket ejakulation.

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig

Meget sjælden

Gabetendens.

Allergisk alveolitis (pneumonitis) med eller

uden eosinofili.

Hud og subkutane væv

Meget almindelig

Almindelig

Meget sjælden

Hyperhidrosis.

Allergisk dermatitis (udslæt, urticaria),

fotosensitivitet reaktioner, pruritus.

Hårtab.

Lokale reaktioner efter intravenøs brug

(trombophlebitis, lymphangitis,

brændendefornemmelse, allergiske

hudreaktioner).

Vaskulære sygdomme

Almindelig

Ikke almindelig

Postural hypotension, hedeture.

Forhøjet blodtryk.

05198_spc.doc

Side 11 af 16

*Tilfælde af selvmordstanker og selvmordsadfærd er rapporteret under behandling med

Anafranil eller kort efter behandlingsophør (se pkt. 4.4).

Yderligere bivirkninger fra postmarketing spontane rapporter

De følgende yderligere bivirkninger er blevet identificeret med Anafranil oral eller IM/IV

doserings former baseret på postmarketing spontane rapporter. Da disse bivirkninger er

blevet rapporteret frivilligt fra en populationsgruppe af ukendt størrelse, er det ikke altid

muligt at estimere frekvensen pålideligt.

Nervesystemet

Ikke kendt frekvens: Serotonin syndrom, ekstrapyramidale symptomer (inkluderet akatisi

og tardiv dyskinesi).

Knogler, led muskler og bindevæv

Ikke kendt frekvens: Rhabdomyolysis (som en komplikation af malignt

neuroleptikasyndrom).

Undersøgelser

Ikke kendt frekvens: Øget blodprolaktin.

Seponeringssymptomer

Følgende symptomer kan opstå efter pludselig seponering eller reduktion i dosis: Kvalme,

opkastning, abdominalsmerter, diaré, søvnløshed, hovedpine, nervøsitet og angst (se pkt.

4.4).

Klasseeffekter

Epidemiologiske studier, hovedsagelig udført hos patienter på 50 år og ældre, viser en øget

risiko for knoglebrud hos patienter i behandling med SSRI og TCA. Mekanismen bag dette

er ukendt.

Caries og forandringer i mundslimhinden

Der er rapporteret øgning i dental caries, forandringer af mundslimhinden, betændelsesreak-

tioner og brændende fornemmelse i mundhulen under længerevarende behandling med TCA.

Geriatrisk population

Ældre patienter er særligt følsomme over for antikolinerge, neurologiske, psykiatriske og

kardiovaskulære virkninger. Deres evne til at metabolisere og eliminere lægemidler kan

være nedsat, hvilket kan medføre risiko for forhøjede plasmakoncentrationer ved

terapeutiske doser.

4.9

Overdosering

Der er ikke rapporteret tilfælde af overdosering med injektions- og infusionsvæske.

Nedenstående relaterer sig til overdosering med oral dosering.

Symptomer

Primære komplikationer er kardielle abnormiteter og neurologiske forstyrrelser.

Symptomer opstår generelt inden for 4 timer efter indtagelsen og når maksimal

sværhedsgrad efter 24 timer. På grund af forsinket absorption (antikolinerg effekt), lang

halveringstid og enterohepatisk cirkulering af lægemidlet, kan patienten være i risiko i op

til 4-6 dage.

05198_spc.doc

Side 12 af 16

Centralnervesystemet

Søvnighed, stupor, koma, ataksi, rastløshed, agitation, øgede reflekser, muskelstivhed og

chorealignende bevægelser, kramper. Derudover kan der ses symptomer svarende til

serotonin syndrom (fx hyperpyreksi, myoklonus, delirium og koma).

Det kardiovaskulære system

Hypotension, takykardi, arytmier, QTc-forlængelse og arytmier, inklusiv torsades de

pointes, overledningsforstyrrelser, shock, hjertesvigt; i meget sjældne tilfælde hjertestop.

Respiratorisk depression, cyanose, opkastning, feber, mydriasis, svedtendens, oliguri og

anuri kan også forekomme.

Behandling

Der er ingen specifik antidot, og behandlingen er grundliggende symptomatisk og

understøttende.

Ved enhver mistanke om overdosering af Anafranil, specielt hos børn, bør patienten

hospitaliseres og holdes under opsyn i mindst 72 timer.

Ventrikeltømning og opkastning bør induceres så hurtigt som muligt hvis patienten er

vågen. Hvis patienten ikke er vågen, sikres sufficient luftindtag ved endotracheal

intubering før påbegyndelse af ventrikeltømning; der skal ikke induceres opkastning.

Disse tiltag anbefales i op til 12 timer eller længere efter overdoseringen, da

lægemidlets antikolinerge effekt kan forsinke ventrikeltømningen. Administration af

aktivt kul kan muligvis reducere lægemiddelabsorptionen.

Da det er rapporteret, at physostigmin kan forårsage svær bradykardi, asystoler og

kramper, anbefales dette ikke i tilfælde af overdosering med Anafranil.

Hæmodialyse eller peritoneal dialyse er ineffektiv på grund af de lave

plasmakoncentrationer af clomipramin.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

N 06 AA 04 – Antidepressiva, non-selektive monoamin-genoptagshæmmere

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Anafranils terapeutiske aktivitet menes at være baseret på dets evne til at hæmme neuron

genoptag af noradrenalin (NA) og serotonin (5-HT) frigjort fra synapsespalten, med hæmning

af 5-HT genoptag som den vigtigste faktor.

Anafranil har også et bredt farmakologisk virkningsspektrum, der inkluderer alfa

adrenolytiske, antikolinerge, antihistaminerge og antiserotonerge (5-HT-receptorblokerende)

egenskaber.

Farmakodynamiske virkninger

05198_spc.doc

Side 13 af 16

Anafranil virker på det depressive syndrom som helhed, inklusiv på særlige typiske træk, så

som psykomotorisk retardering, nedtrykthed og angst. Det kliniske respons indtræder

sædvanligvis efter 2-3 ugers behandling.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Efter gentagen intramuskulær eller intravenøs administration af 50-150 mg Anafranil daglig

opnås steady state plasma koncentrationer i løbet af anden uge af behandlingen.

Plasmakoncentrationen af clomipramin er <15-447 ng/ml og <15-669 ng/ml af N-

desmethylclomipramin, som også er farmakologisk aktiv.

Fordeling

Clomipramin bindes med 97,6% til plasmaproteiner. Clomipramin bliver i udstrakt grad

fordelt gennem kroppen med tilsyneladende fordelingsrum på ca. 12-17 L/kg legemsvægt.

Koncentrationer i cerebrospinalvæsken er ca. 2% af plasmakoncentrationen. Clomipramin

udskilles i modermælk i koncentrationer svarende til plasmakoncentrationer og passerer

placenta.

Metabolisme

Den primære metaboliseringsvej for clomipramin er demethylering til den aktive metabolit,

N-desmethylclomipramin.

N-desmethylclomipramin kan dannes af flere P450-enzymer,

fortrinsvis CYP3A4, CYP2C19 og CYP1A2. Clomipramin og N-desmethylclomipramin

hydroxyleres

8-hydroxyclomipramin

eller

8-hydroxy-N-desmethylclomipramin.

Clomipramin hydroxyleres også ved 2. positionen, og N-desmethylclomipramin kan

yderligere demethyleres til didesmethylclomipramin. 2- og 8-hydroxy metabolitter udskilles

primært som glucuronider i urinen. Elimination af de aktive komponenter, clomipramin og N-

desmethylclomipramin, ved dannelse af 2- og 8-hydroxy clomipramin katalyseres af

CYP2D6.

Elimination

Efter i.m. og i.v. administration elimineres clomipramin fra plasma med en gennemsnitlig

halveringstid på henholdsvis 25 timer (20-40 timer) og 18 timer.

Ca. 2/3 af en enkelt dosis clomipramin udskilles som vandopløselige konjugater i urinen og

ca. 1/3 i fæces. Mængden af uomdannet clomipramin og N-desmethylclomipramin udskilt i

urinen er henholdsvis ca. 2% og 0,5% af den administrerede dosis.

Alders påvirkning

Hos ældre patienter har clomipramin relativ lav clearance sammenlignet med yngre voksne

patienter. Det er blevet rapporteret at terapaeutisk steady state er opnået ved lavere dosis

end det som er blevet rapporteret for middelaldrende patienter. Clomipramin skal anvendes

med forsigtighed hos ældre patienter.

Nedsat nyrefunktion

Det er ingen specifikke rapporter som beskriver farmakokinetikken af lægemidlet hos

patienter med nedsat nyrefunktion. Selvom lægemidlet udskilles som inaktive metabolitter

i urin og afføring, så kan akkumulationen af inaktive metabolitter efterfølgende resultere i

akkumulation af moderstoffet og dets aktive metabolitter. I moderat og alvorlig

nyresinsufficiens er det anbefalet at monitorere patienten under behandlingen.

Nedsat leverfunktion

05198_spc.doc

Side 14 af 16

Clomipramin bliver i udstrakt grad metaboliseret i leveren af CYP2D6, CYPP3A4,

CYP2C19 og CYP1A2. Nedsat leverfunktion kan påvirke dets farmakokinetik.

Clomipramin skal administreres med forsigtighed hos patienter med leverinsufficiens.

Etnisk sensitivitet

Selv om betydningen af etnisk sensitivitet og race på farmakokinetikken til clomipramin

ikke er blevet tilstrækkelig undersøgt, så er metabolismen af clomipramin og dets aktive

metabolitter styret af genetiske faktorer der fører til ringe og udstrakt metabolisme af

lægemidlet og dets metabolitter. Metabolismen af clomipramin hos den kaukasiske

population kan nødvendigvis ikke overføres til asiatere, særligt japanere og kinesere, på

grund af den udtalte forskel i metabolismen af clomipramin mellem disse to etniske

grupper.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Gentagen-dosis toksicitet

Phospholipidose og testikel forandringer, almindelig associeret med tricykliske stoffer, er

blevet observeret ved clomipramin hydrochlorid ved doser > 10 gange højere end den

maksimale anbefalede humane daglige dosis (MRHD).

Reproduktiv toksicitet

Der er ikke blevet observeret nogle bivirkninger på forplantningsevnen, inkluderet mandlig og

kvindelig fertilitet, hos rotter ved orale doser op til 24 mg/kg,

Ingen teratogen effekt blev påvist hos mus, rotter og kaniner ved doser op til henholdsvis 100,

50 og 60 mg/kg.

Mutagenicitet

Forskellige in vitro og in vivo mutagenicitet prøver blev udført og viste ingen mutagenisk

aktivitet af clomipramin hydrochlorid.

Karcinogenicitet

Der sås ingen karcinogenicitet hos mus og rotter efter 104 ugers behandling med clomipramin

hydrochlorid.

Klinsike studier

Der er ikke blevet foretaget nyere kliniske forsøg med Anafranil.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Glycerol. Vand til injektionsvæsker. Carbondioxid.

6.2

Uforligeligheder

Voltaren injektionsvæske.

6.3

Opbevaringstid

5 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i original emballage. Må ikke opbevares over 25°C.

05198_spc.doc

Side 15 af 16

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Ampuller (glas).

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER Af MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Novartis Healthcare A/S

Edvard Thomsens Vej 14

2300 København S

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

5198

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

31. maj 1970

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

11. juni 2015

05198_spc.doc

Side 16 af 16

Andre produkter

search_alerts

share_this_information