ERLOTINIB TEVA PHARMA

Česká republika - čeština - SUKL (Státní ústav pro kontrolu léčiv)

Koupit nyní

Aktivní složka:
ERLOTINIB-HYDROCHLORID (ERLOTINIBI HYDROCHLORIDUM)
Dostupné s:
Teva Pharma B.V., Haarlem
ATC kód:
L01XE03
INN (Mezinárodní Name):
ERLOTINIB HYDROCHLORIDE (ERLOTINIBI HYDROCHLORIDE)
Dávkování:
100MG
Léková forma:
Potahovaná tableta
Podání:
Perorální podání
Jednotky v balení:
30X1; 30 Blistr
Druh předpisu:
na lékařský předpis
Terapeutické oblasti:
ERLOTINIB
Přehled produktů:
ERLOTINIB TEVA PHARMA
Stav Autorizace:
R - registrovaný léčivý přípravek.
Registrační číslo:
44/ 747/15-C

Přečtěte si celý dokument

Sp.zn.

sukls333592/2019

Příbalová informace: informace pro uživatele

Erlotinib Teva Pharma 100 mg potahované tablety

Erlotinib Teva Pharma 150 mg potahované tablety

erlotinibum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,

protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí

ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo

lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny

v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Erlotinib Teva Pharma a k čemu se používá

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Erlotinib Teva Pharma užívat

3. Jak se přípravek Erlotinib Teva Pharma užívá

4. Možné nežádoucí účinky

5. Jak přípravek Erlotinib Teva Pharma uchovávat

6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Erlotinib Teva Pharma a k čemu se používá

Přípravek Erlotinib Teva Pharma obsahuje léčivou látku erlotinib. Přípravek Erlotinib Teva Pharma je

lék určený k léčbě nádorových onemocnění. Zabraňuje aktivitě proteinu (bílkoviny), který se nazývá

receptor pro epidermální růstový faktor (k jeho označení se používá anglická zkratka EGFR). Je

známo, že se tento protein podílí na růstu a šíření nádorových buněk.

Přípravek Erlotinib Teva Pharma je určen k léčbě dospělých pacientů. Tento přípravek Vám může být

předepsán, pokud máte pokročilé stadium nemalobuněčného karcinomu plic. Může být předepsán jako

úvodní léčba nebo jako léčba v případě, pokud se po úvodní chemoterapii Vaše onemocnění

významněji nezměnilo a pokud jsou v nádoru přítomny specifické mutace (změna dědičné informace)

EGFR. Může být také předepsán, pokud se nemoc nepodařilo pomocí předchozí chemoterapie

zastavit.

Tento přípravek Vám rovněž může být předepsán v kombinaci s dalším přípravkem zvaným

gemcitabin, pokud máte metastazující zhoubný nádor slinivky břišní.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Erlotinib Teva Pharma užívat

Neužívejte přípravek Erlotinib Teva Pharma:

jestliže jste alergický(á) na erlotinib nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku

(uvedenou v bodě 6).

Upozornění a opatření

Před užitím přípravku Erlotinib Teva Pharma se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem:

jestliže užíváte jiné léky, které mohou zvyšovat nebo snižovat množství erlotinibu v krvi nebo

mohou mít vliv na jeho účinek (např. protiplísňové látky jako ketokonazol, inhibitory proteáz,

erythromycin, klarithromycin, fenytoin, karbamazepin, barbituráty, rifampicin, ciprofloxacin,

fluvoxamin, omeprazol, ranitidin, přípravky obsahující třezalku tečkovanou nebo

proteazomové inhibitory, kapecitabin, cyklosporin, verapamil), poraďte se se svým lékařem).

V některých případech mohou tyto látky snižovat účinnost nebo zvyšovat nežádoucí účinky

přípravku Erlotinib Teva Pharma a lékař může v případě nutnosti upravit Vaši léčbu. Lékař

Vás také během terapie přípravkem Erlotinib Teva Pharma může léčit jinými než výše

uvedenými léky.

jestliže užíváte antikoagulancia (léky, které napomáhají předcházet trombóze nebo které

snižují srážlivost krve, např. warfarin), může přípravek Erlotinib Teva Pharma zvyšovat sklon

ke krvácení. Poraďte se se svým lékařem, který bude muset pravidelně kontrolovat Váš stav

pomocí některých krevních testů.

jestliže užíváte statiny (léky ke snížení hladiny cholesterolu v krvi). Přípravek Erlotinib Teva

Pharma může zvýšit riziko svalových problémů souvisejících s užíváním statinů. Tyto

problémy mohou ve výjimečných případech vést k závažnému rozpadu svalů (rhabdomyolýza)

a následkem toho k poškození ledvin.

jestliže používáte kontaktní čočky a/nebo jste dříve měl(a) problémy s očima, jako jsou

závažná suchost očí, zánět přední části oka (rohovky) nebo vředy postihující přední část oka.

Viz též níže „Další léčivé přípravky a přípravek Erlotinib Teva Pharma“.

Kdy je třeba kontaktovat lékaře:

jestliže máte náhlé dýchací obtíže spojené s kašlem nebo horečkou, protože lékař Vám může

předepsat jinou potřebnou léčbu a léčbu přípravkem Erlotinib Teva Pharma ukončit;

jestliže máte průjem, může být zapotřebí protiprůjmová léčba (například loperamid);

okamžitě v případě těžkého nebo přetrvávajícího průjmu, pocitu na zvracení, ztráty chuti k

jídlu nebo zvracení, protože lékař může v případě nutnosti Vaši léčbu přípravkem Erlotinib Teva

Pharma přerušit a zvážit nutnost léčby v nemocnici;

jestliže máte silné bolesti břicha, těžké puchýře nebo olupování kůže. Lékař možná bude

muset léčbu přerušit nebo ukončit;

jestliže se u Vás objeví akutní nebo zhoršující se zarudnutí nebo bolest oka, zvýšené slzení,

rozmazané vidění a/nebo citlivost na světlo, informujte okamžitě lékaře nebo zdravotní sestru,

protože může být nutná okamžitá léčba (viz níže „Možné nežádoucí účinky“);

jestliže současně užíváte statiny a budete pozorovat nevysvětlitelnou bolest svalů, citlivost,

slabost nebo křeče. Lékař možná bude muset léčbu přerušit nebo ukončit.

Viz též bod 4 „Možné nežádoucí účinky“.

Onemocnění jater nebo ledvin

Není známo, zda má přípravek Erlotinib Teva Pharma jiné účinky, pokud Vaše játra nebo ledviny

nefungují normálně. Při závažných onemocněních jater nebo ledvin se léčba tímto přípravkem

nedoporučuje.

Porucha glukuronidace, jako je např. Gilbertův syndrom

Jestliže máte poruchu glukuronidace, jako je např. Gilbertův syndrom, musí lékař při Vaší léčbě

postupovat se zvýšenou opatrností.

Kouření

Pokud jste léčen(a) přípravkem Erlotinib Teva Pharma, měl(a) byste přestat kouřit, neboť kouření

může snížit množství tohoto přípravku v krvi.

Děti a dospívající

U pacientů mladších 18 let dosud nebyly účinky přípravku Erlotinib Teva Pharma studovány. Léčba

tímto přípravkem se nedoporučuje u dětí a dospívajících.

Další léčivé přípravky a přípravek Erlotinib Teva Pharma

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době

užíval(a) nebo které možná budete užívat.

Přípravek Erlotinib Teva Pharma s jídlem a pitím

Neužívejte přípravek Erlotinib Teva Pharma s jídlem. Viz též bod 3 „Jak se přípravek Erlotinib Teva

Pharma užívá“.

Těhotenství a kojení

Během léčby přípravkem Erlotinib Teva Pharma se chraňte před otěhotněním. Pokud by mohlo k

otěhotnění dojít, používejte v průběhu léčby a alespoň dva týdny po užití poslední tablety vhodnou

antikoncepci.

Jestliže během léčby přípravkem Erlotinib Teva Pharma otěhotníte, okamžitě informujte svého lékaře,

který rozhodne, zda v léčbě pokračovat či nikoli.

Při léčbě přípravkem Erlotinib Teva Pharma a nejméně 2 týdny po užití poslední tabety nekojte.

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte

se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

U přípravku Erlotinib Teva Pharma nebyl studován jeho možný vliv na schopnost řídit a obsluhovat

stroje, ale ovlivnění těchto schopností léčbou je velmi nepravděpodobné.

Přípravek Erlotinib Teva Pharma obsahuje laktózu.

Pokud Vám Váš lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete

tento léčivý přípravek užívat.

Přípravek Erlotinib Teva obsahuje sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné potahované tabletě, to

znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

3. Jak se přípravek Erlotinib Teva Pharma užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se

svým lékařem nebo lékárníkem.

Tablety je třeba užívat nejméně jednu hodinu před jídlem nebo dvě hodiny po jídle.

Pokud máte nemalobuněčný karcinom plic, obvyklá dávka je jedna tableta přípravku Erlotinib Teva

Pharma 150 mg denně.

Pokud máte metastazující zhoubný nádor slinivky břišní, je obvyklá dávka jedna tableta

přípravku Erlotinib Teva Pharma 100 mg denně.

Přípravek Erlotinib Teva Pharma je podáván v kombinaci s léčbou gemcitabinem.

Lékař Vám může upravit dávku postupně po 50 mg (musí se ale použít jiný přípravek). Pro různé

dávkovací režimy se přípravek Erlotinib Teva Pharma dodává v silách 100 mg nebo 150 mg.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Erlotinib Teva Pharma, než jste měl(a)

Ihned kontaktujte svého lékaře nebo lékárníka.

Mohou se u Vás ve zvýšené míře projevit nežádoucí účinky a lékař může Vaši léčbu přerušit.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Erlotinib Teva Pharma

Pokud jste zapomněl(a) užít jednu nebo více dávek přípravku Erlotinib Teva Pharma, kontaktujte co

nejdříve svého lékaře neboi lékárníka.

Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Erlotinib Teva Pharma

Je důležité užívat přípravek Erlotinib Teva Pharma každodenně tak dlouho, jak Vám předepíše lékař.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo

lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí

vyskytnout u každého.

Pokud se u Vás projeví některý z níže popsaných nežádoucích účinků, co nejdříve kontaktujte svého

lékaře. V některých případech může být nutné snížit dávku přípravku Erlotinib Teva Pharma nebo

léčbu přerušit:

Průjem a zvracení (velmi časté: může postihnout více než 1 pacienta z 10). Přetrvávající a

těžký průjem může vést ke snížení hladiny draslíku v krvi a k poruše funkce ledvin, zejména

pokud současně dostáváte jiné protinádorové léky. Ihned kontaktujte svého lékaře, pokud

budete mít velmi těžký nebo přetrvávající průjem, protože může být nutná léčba v nemocnici.

Podráždění očí při zánětu spojivky/spojivky a rohovky (velmi časté: může postihnout více než

1 pacienta z 10) a rohovky (časté: může postihnout až 1 pacienta z 10).

Forma postižení plic nazývaná intersticiální plicní nemoc (méně časté u pacientů

pocházejících z Evropy; časté u pacientů pocházejících z Japonska: může postihnout až 1

pacienta ze 100 v Evropě a až 1 pacienta z 10 v Japonsku). Toto onemocnění může souviset

rovněž s přirozeným postupem Vaší choroby a v některých případech může končit úmrtím.

Pokud by se u Vás objevily příznaky jako náhlé dýchací obtíže spojené s kašlem nebo

horečkou, okamžitě vyhledejte lékaře, mohlo by se jednat o toto onemocnění. Lékař může

rozhodnout o trvalém ukončení Vaší léčby přípravkem Erlotinib Teva Pharma.

Byly pozorovány perforace (proděravění) zažívacího ústrojí (méně časté: může postihnout

až 1 pacienta ze 100). Pokud se u Vás objeví silná bolest břicha, sdělte to lékaři. Rovněž

informujte lékaře, pokud jste v minulosti měl(a) peptický vřed (vřed žaludku či dvanáctníku)

nebo divertikulózu (mnohočetné vychlípeniny ve střevě), protože ty zvyšují riziko.

Ve vzácných případech bylo pozorováno selhání jater (vzácné: může postihnout až 1 pacienta

z 1 000). Pokud vyšetření krve ukáže na závažné změny jaterních funkcí, může lékař

rozhodnout o ukončení Vaší léčby.

Velmi časté nežádoucí účinky

(mohou postihnout více než 1 pacienta z 10):

Kožní vyrážka, která se může objevit nebo zhoršit v oblastech vystavených slunci. Při

pobytu na slunci je vhodné ochranné oblečení a/nebo použití ochranných krémů (např. s

obsahem minerálů).

Infekce

Nechutenství, snížení tělesné hmotnosti

Deprese

Bolest hlavy, změny kožní citlivosti nebo necitlivost v končetinách

Obtíže s dýcháním, kašel

Pocit na zvracení

Podráždění v ústech

Bolest břicha, poruchy trávení a nadýmání

Abnormální hodnoty krevních jaterních testů

Svědění, suchá kůže a vypadávání vlasů

Únava, horečka, ztuhlost

Časté nežádoucí účinky

(mohou postihnout až 1 pacienta z 10):

Krvácení z nosu

Krvácení ze žaludku nebo střev

Zánětlivé reakce kolem nehtů

Infekce vlasových míšků (váčků)

Akné

Praskání kůže (fisury)

Snížená funkce ledvin (pokud je podáván mimo schválené indikace v kombinaci s

chemoterapií)

Méně časté nežádoucí účinky

(mohou postihnout až 1 pacienta ze 100):

Změny řas

Výrazné ochlupení těla a obličeje mužského typu

Změny obočí

Lomivost a ztráta nehtů

Hyperpigmentace kůže

Zánět ledvin, bílkovina v moči

Vzácné nežádoucí účinky

(mohou postihnout až 1 pacienta z 1 000):

Zarudlé nebo bolestivé dlaně nebo chodidla (syndrom palmoplantární erytrodysestezie)

Velmi vzácné nežádoucí účinky

(mohou postihnout až 1 pacienta z 10 000):

Případy perforace (proděravění) rohovky nebo vředu na rohovce

Závažný výskyt puchýřů nebo odlupování kůže (budící dojem tzv. Stevens-Johnsonova

syndromu nebo toxické epidermální nekrolýzy)

Zánět oční duhovky

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo

zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny

v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto

přípravku.

5. Jak přípravek Erlotinib Teva Pharma uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na blistru a krabičce za „EXP“.

Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého

lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní

prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Erlotinib Teva Pharma obsahuje:

Léčivou látkou je erlotinibum. Jedna potahovaná tableta obsahuje erlotinibum 100 mg nebo

150 mg (jako erlotinibi hydrochloridum) podle síly přípravku.

Dalšími složkami jsou:

Jádro tablety: mikrokrystalická celulosa, natrium-lauryl-sulfát, sodná sůl

karboxymethylškrobu, monohydrát laktosy, hydrogenovaný rostlinný olej, mastek, koloidní

bezvodý oxid křemičitý, magnesium-stearát.

Potahová vrstva tablety: monohydrát laktosy, hypromelosa, oxid titaničitý (E171) a makrogol.

Jak přípravek Erlotinib Teva Pharma vypadá a co obsahuje toto balení:

Přípravek Erlotinib Teva Pharma 100 mg jsou bílé, kulaté, bikonvexní tablety s vyraženým „100E“ na

jedné straně o rozměru přibližně 10,1 x 4,1 mm.

Přípravek Erlotinib Teva Pharma 150 mg jsou bílé, kulaté, bikonvexní tablety s vyraženým „150E“ na

jedné straně o rozměru přibližně 11,1 x 5,4 mm.

Přípravek Erlotinib Teva Pharma je dodáván v blistrech (PVC/Aclar/PVC/Al) obsahujících 30

potahovaných tablet nebo 30x1 potahovanou tabletu v jednodávkovém blistru.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Držitel rozhodnutí o registraci

Teva Pharma B.V.

Swensweg 5 Haarlem

2031GA

Nizozemsko

Výrobce

Teva Gyógyszergyár Zrt (Teva Pharmaceutical Work Private Ltd)

Pallagi út 13, Debrecen

4042

Maďarsko

Teva UK Ltd

Brampton Road, Hampden Park, Eastbourne

BN229AG

Velká Británie

Merckle GmbH

Ludwig-Merckle-Strasse 3, Blaubeuren

89143

Německo

PLIVA Hrvatska d.o.o. (PLIVA Croatia Ltd.)

Prilaz baruna Filipovica 25, Zagreb

10000

Chorvatsko

Tento léčivý přípravek je v členských státech EHP registrován pod těmito názvy:

Belgie: Erlotinib Teva Generics 100 mg, 150 mg filmomhulde tabletten/comprimés

pelliculés/Filmtabletten

Bulharsko: Ерлотиниб Тева 100 mg, 150 mg филмирани таблетки

Dánsko: Erlotinib Teva

Estonsko: Erlotinib Teva Pharma

Finsko: Erlotinib Teva 100 mg, 150 mg tabletti, kalvopäällysteinen

Chorvatsko: Erlotinib Pliva 100 mg, 150 mg filmom obložene tablete

Island: Erlotinib Teva 100 mg, 150 mg filmuhúðaðar

Itálie: ERLOTINIB TEVA ITALIA

Lucembursko: Erlotinib Teva 100 mg, 150 mg comprimés pelliculés

Maďarsko: Erlotinib ratiopharm 100mg, 150mg filmtabletta

Německo: Erlotinib-ratiopharm 100 mg, 150 mg Filmtabletten

Nizozemsko: Erlotinib Teva 100 mg, 150 mg filmomhulde tabletten

Portugalsko: Erlotinib ratiopharm

Rumunsko: Erlotinib Teva 100 mg, 150 mg comprimate filmate

Slovenská republika: Erlotinib Teva Pharmaceuticals 100 mg, 150 mg

Slovinsko: Erlotinib Teva Pharma 100 mg, 150 mg filmsko obložene tablete

Španělsko: Erlotinib Tevagen 100 mg, 150 mg comprimidos recubiertos noc película EFG

Švédsko: Erlotinib Teva

Velká Británie: Erlotinib Teva 100 mg, 150 mg film-coated tablets

Tato příbalová informace byla naposledy revidována: 20. 2. 2020

Přečtěte si celý dokument

Sp.zn. sukls333592/2019

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Erlotinib Teva Pharma 100 mg potahované tablety

Erlotinib Teva Pharma 150 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje erlotinibum 100 mg (jako erlotinibi hydrochloridum).

Jedna potahovaná tableta obsahuje erlotinibum 150 mg (jako erlotinibi hydrochloridum).

Pomocné látky se známým účinkem:

100 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje 58,98 mg monohydrátu laktosy.

150 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje 88,47 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety.

100 mg: Bílé, kulaté, bikonvexní tablety s vyraženým 100E na jedné straně o rozměrech přibližně 10,1

x 4,1 mm.

150 mg: Bílé, kulaté, bikonvexní tablety s vyraženým 150E na jedné straně o rozměrech přibližně 11,1

x 5,4 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC):

Přípravek Erlotinib Teva Pharmaa je indikován v první linii léčby pacientů s lokálně pokročilým nebo

metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) s aktivujícími mutacemi EGFR.

Přípravek Erlotinib Teva Pharma je také indikován k převedení na udržovací léčbu pacientů s lokálně

pokročilým nebo metastazujícím NSCLC s aktivujícími mutacemi EGFR a stabilizací nemoci po

standardní chemoterapii první linie.

Přípravek Erlotinib Teva Pharma je také indikován k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo

metastazujícím NSCLC v případě, že alespoň jednou došlo k selhání předchozí chemoterapeutické

léčby. Erlotinib je indikován k léčbě pacientů s nádory bez aktivačních mutací EGFR v případě, že

nejsou jiné možnosti léčby považovány za vhodné.

Při předepisování přípravku Erlotinib Teva Pharma by měly být brány v úvahu faktory spojené s

prodloužením doby přežití.

U pacientů s nádory s IHC negativitou receptoru pro epidermální růstový faktor (epidermal growth

factor receptor – EGFR) nebyl prokázán pozitivní efekt léčby na dobu přežití ani jiný klinicky

významný účinek léčby (viz bod 5.1).

Karcinom pankreatu:

Přípravek Erlotinib Teva Pharma v kombinaci s gemcitabinem je indikován u pacientů s

metastazujícím karcinomem pankreatu.

Při předepisování přípravku Erlotinib Teva Pharma je nutno vzít v úvahu faktory související s delším

přežitím (viz body 4.2 a 5.1).

Výhoda delšího přežití nebyla prokázána u nemocných s lokálně pokročilým onemocněním

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Erlotinib Teva Pharma má probíhat pod dohledem lékaře, který má zkušenosti

s používáním protinádorových terapií.

Pacienti s nemalobuněčným karcinomem plic:

Má být provedeno testování mutací EGFR v souladu se schválenými indikacemi (viz bod 4.1).

Doporučená denní dávka přípravku Erlotinib Teva Pharma je 150 mg užitá nejméně jednu hodinu před

nebo dvě hodiny po jídle.

Pacienti s karcinomem pankreatu:

Doporučená denní dávka přípravku Erlotinib Teva Pharma je 100 mg užitá nejméně jednu hodinu před

nebo dvě hodiny po jídle, v kombinaci s gemcitabinem (viz souhrn údajů o přípravku pro gemcitabin v

indikaci karcinom pankreatu).

U pacientů, u kterých se během prvních 4 – 8 týdnů léčby neobjeví kožní vyrážka, je nutno znovu

zvážit další léčbu přípravkem Erlotinib Teva Pharma (viz bod 5.1).

Pokud je nutné snížit dávkování, dávka by měla být snižována postupně po 50 mg (viz bod 4.4).

Přípravek Erlotinib Teva Pharma je dostupný v silách 100 mg a 150 mg.

Při současném užívání substrátů a modulátorů CYP3A4 může být zapotřebí upravit dávkování (viz

bod 4.5).

Porucha funkce jater: Erlotinib je metabolicky eliminován v játrech a vylučován do žluči.

Přestože expozice erlotinibu byla u nemocných se středně těžkou poruchou funkce jater (skóre Child-

Pugh 7- 9) podobná jako u nemocných s přiměřenou funkcí jater, je nutná při podávání přípravku

Erlotinib Teva Pharma nemocným s poruchou funkce jater zvýšená opatrnost. V případě výskytu

těžkých nežádoucích účinků je nutno zvážit snížení dávky nebo přerušení léčby přípravkem Erlotinib

Teva Pharma. Bezpečnost a účinnost erlotinibu nebyla u pacientů s těžkou jaterní dysfunkcí

(AST/SGOT a ALT/SGPT > 5 x horní hranice normy) dosud studována. Podávání přípravku Erlotinib

Teva Pharma pacientům s těžkou jaterní dysfunkcí se nedoporučuje (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin: Bezpečnost a účinnost erlotinibu u pacientů s poruchou funkce

ledvin (koncentrace kreatininu v séru > 1,5násobek horní hranice normálních hodnot) nebyla dosud

studována. Na základě údajů o farmakokinetice přípravku není u pacientů s lehkou nebo středně

těžkou poruchou funkce ledvin nutné upravovat dávkování (viz bod 5.2). Užití přípravku Erlotinib

Teva Pharma se nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin.

Pediatrická populace: Bezpečnost a účinnost erlotinibu ve schválených indikacích

nebyla dosud

stanovena u pacientů mladších 18 let. Přípravek Erlotinib Teva Pharma se nedoporučuje podávat

pediatrickým pacientům.

Kuřáci: Ukázalo se, že kouření cigaret snižuje expozici erlotinibu o 50-60 %. Maximální tolerovaná

dávka přípravku Erlotinib Teva Pharma u nemocných s NSCLC, kteří v současné době kouří cigarety,

byla 300 mg. Zvýšená účinnost dávky 300 mg ve druhé linii léčby po selhání chemoterapie ve

srovnání s doporučenou dávkou 150 mg u nemocných, kteří nadále kouří cigarety, nebyla prokázána.

Údaje vztahující se k bezpečnosti byly srovnatelné u dávek 300 mg i 150 mg; avšak u pacientů, kteří

dostávali vyšší dávku erlotinibu, došlo ke zvýšení výskytu vyrážky, intersticiální plicní nemoci a

průjmu. Stávajícím kuřákům proto má být doporučeno, aby přestali kouřit (viz body 4.4, 4.5, 5.1 a

5.2)..

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Stanovení stavu mutace EGFR

Je důležité, aby při zvažování léčby erlotinibem v první linii léčby nebo v udržovací léčbě u lokálně

pokročilého nebo metastazujícího nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) byl u pacienta stanoven

stav mutace EGFR.

Validovaný, robustní, spolehlivý a citlivý test s předem stanovenou prahovou hodnotou pozitivity a s

prokázaným použitím pro určení stavu mutace EGFR pomocí nádorové DNA získané ze vzorku tkáně

nebo volně cirkulující DNA (cfDNA) získané ze vzorku krve (plazma) má být proveden v souladu s

místními medicínskými postupy.

Pokud je použit test na bázi plazmy (cfDNA) a výsledek je negativní pro aktivující mutace, je třeba

provést test z tkáně kdekoliv je to možné z důvodu možného falešně negativního výsledku z testu na

bázi plazmy.

Kuřáci

Kuřákům je třeba doporučit přerušit kouření, protože u kuřáků jsou plazmatické koncentrace erlotinibu

nižší než u nekuřáků. Toto snížení je pravděpodobně klinicky významné (

viz body 4.2, 4.5, 5.1 a 5.2

Intersticiální plicní onemocnění

Případy podobné intersticiálnímu plicnímu onemocnění (interstitial lung disease, ILD), včetně

fatálních případů, byly méně často popsány u pacientů užívajících erlotinib k léčbě nemalobuněčného

karcinomu plic (NSCLC), karcinomu pankreatu nebo u jiných pokročilých solidních nádorů. V pivotní

studii BR.21 u NSCLC byla incidence intersticiálního plicního onemocnění (0,8 %) u skupiny léčené

erlotinibem stejná jako u skupiny, jíž bylo podáváno placebo. V metaanalýze randomizované

kontrolované klinické studie nemalobuněčného plicního karcinomu (po vyloučení studií fáze I a

jednoramenné fáze II kvůli nedostatku kontrolních skupin) byla incidence případů podobných

intersticiálnímu plicnímu onemocnění u pacientů léčených erlotinibem 0,9 % v porovnání s 0,4 %

pacientů v kontrolním rameni. Ve studii zhoubných nádorů pankreatu, kdy byl podáván gemcitabin,

byla u skupiny léčené erlotinibem a gemcitabinem incidence příhod podobných intersticiálnímu

plicnímu onemocnění 2,5 %, ve srovnání s 0,4 % u skupiny, které bylo podáváno placebo a

gemcitabin. U pacientů s podezřením na příhody podobné ILD byly hlášeny diagnózy zahrnující

pneumonitidu, radiační pneumonitidu, hypersenzitivní pneumonitidu intersticiální pneumonii,

intersticiální plicní onemocnění, obliterující bronchiolitidu, plicní fibrózu, syndrom akutní respirační

tísně (ARDS), alveolitidu a infiltraci plic. Příznaky se objevily po několika dnech až měsících po

zahájení léčby erlotinibem. Časté byly doprovodné faktory přispívající ke zhoršení stavu onemocnění,

jako současná nebo v předchozí době probíhající chemoterapie, předchozí radioterapie, preexistující

parenchymatózní onemocnění plic existující v dřívější době, metastazující onemocnění plic nebo

plicní infekce. Vyšší výskyt závažné ILD (přibližně 5 % s mortalitou 1,5 %) je zaznamenán ve

studiích provedených v Japonsku.

U pacientů, u nichž došlo k akutnímu výskytu nových a/nebo progresivních nevysvětlených plicních

symptomů jako např. dyspnoe, kašel a horečka, má být terapie erlotinibem přerušena až

do vyhodnocení diagnózy. Pacienti léčeni současně erlotinibem a gemcitabinem mají být pečlivě

sledováni z důvodu možnosti rozvoje toxicity připomínající intersticiální plicní onemocnění. Pokud je

diagnostikováno ILD, je třeba podávání erlotinibu přerušit a zahájit potřebnou léčbu (viz bod 4.8).

Průjem, dehydratace, elektrolytová nerovnováha a renální selhání

Přibližně u 50 % pacientů užívajících erlotinib se vyskytl průjem (včetně velmi vzácných případů,

které končily úmrtím), který by ve středně těžké až těžké formě měl být léčen např. loperamidem. V

některých případech může být nutné snížit dávkování. V klinických studiích se dávky snižovaly

postupně v krocích po 50 mg. Snižování dávek v krocích po 25 mg nebylo zkoumáno. V případě

těžkého nebo přetrvávajícího průjmu, nauzey, anorexie nebo zvracení spojeného s dehydratací, má být

terapie erlotinibem přerušena a k léčbě dehydratace je třeba provést vhodná opatření (viz bod 4.8).

Byly zaznamenány vzácné případy výskytu hypokalemie a renálního selhání (včetně fatálního). V

některých případech se jednalo o následek těžké dehydratace při průjmu, zvracení a/nebo anorexii, jiné

souvisely se souběžnou chemoterapií. V těžších nebo přetrvávajících případech průjmu, nebo v

případech vedoucích k dehydrataci, zejména u pacientů s vyšším počtem rizikových faktorů (obzvlášť

konkomitantní chemoterapie a další medikace, symptomy nebo onemocnění, nebo jiné predispozice

včetně pokročilého věku), má být podávání erlotinibu přerušeno, a mají být přijata odpovídající

opatření k intenzivní intravenózní rehydrataci pacientů. Kromě toho by měly být u nemocných s

rizikem dehydratace sledovány funkce ledvin a sérové elektrolyty včetně koncentrací draslíku.

Hepatitida, jaterní selhání

Vzácně byly během podávání erlotinibu hlášeny případy jaterního selhání (včetně fatálního).

Přitěžujícími faktory byly preexistující jaterní onemocnění nebo souběžná hepatotoxická léčba. U

takových nemocných je proto nutné zvažovat pravidelné vyšetření jaterních testů. Při těžkých

změnách jaterních funkcí je nutno přerušit podávání erlotinibu (viz bod 4.8). Podávání erlotinibu

pacientům s těžkou jaterní dysfunkcí se nedoporučuje.

Perforace gastrointestinálního traktu

U pacientů, kterým je podáván erlotinib, je zvýšené riziko vzniku perforace gastrointestinálního

traktu, které byla pozorováno méně často (včetně několika případů, které končily úmrtím). Zvýšené

riziko je u pacientů, kteří současně dostávají antiangiogenní léčivé přípravky, kortikosteroidy,

nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky a/nebo chemoterapii s taxany, nebo kteří mají anamnézu

peptického vředu nebo divertikulární nemoci. U pacientů, u kterých dojde k perforaci

gastrointestinálního

traktu, má být podávání erlotinibu trvale ukončeno (viz bod 4.8).

Bulózní a exfoliativní poruchy kůže

Byly hlášeny bulózní, puchýřnaté nebo exfoliativní kožní změny, včetně velmi vzácných případů

podezření

na Stevens-Johnsonův syndrom / toxickou epidermální nekrolýzu, které v některých případech byly

fatální (viz bod 4.8). U pacientů, u kterých se rozvinou těžké bulózní, puchýřnaté nebo exfoliativní

změny, má být léčba erlotinibem přerušena nebo ukončena. Pacienti s bulózními a exfoliativními

poruchami kůže mají podstoupit vyšetření na kožní infekce a následné léčení dle místních doporučení.

Poruchy oka

Pacienti se známkami a symptomy vzbuzujícími podezření na keratitidu, jako jsou akutní nebo

zhoršující

se: zánět oka, slzení, citlivost na světlo, rozmazané vidění, bolest a/nebo zarudnutí oka, mají být

neodkladně odesláni k oftalmologovi. Pokud je potvrzena diagnóza ulcerózní keratitidy, má být léčba

erlotinibem přerušena nebo ukončena. Pokud je diagnostikována keratitida, má být pečlivě zvážen

prospěch a rizika pokračující léčby. U pacientů s anamnézou keratitidy, ulcerózní keratitidy nebo těžké

suchosti očí má být erlotinib používán s opatrností. Rizikovým faktorem keratitidy a ulcerace je

rovněž používání kontaktních čoček. Při podávání erlotinibu byly hlášeny velmi vzácné případy

perforace nebo ulcerace rohovky (viz bod 4.8).

Interakce s jinými léčivými přípravky

Silné induktory CYP3A4 mohou snižovat účinnost erlotinibu, zatímco silné inhibitory CYP3A4

mohou navodit jeho zvýšenou toxicitu. Je třeba se vyvarovat současné léčby látkami tohoto typu (viz

bod 4.5).

Jiné formy interakcí

Pro erlotinib je charakteristická snížená rozpustnost při pH vyšším než 5. Léčivé přípravky, které

ovlivňují pH v horní části trávicího traktu, jako jsou inhibitory protonové pumpy, H2 antagonisté a

antacida, mohou ovlivnit rozpustnost erlotinibu a tím jeho biologickou dostupnost (viz bod 4.5). Není

pravděpodobné, že by zvýšení dávky erlotinibu při současném podávání takových léků mohlo

kompenzovat ztrátu expozice. Kombinace erlotinibu s inhibitory protonové pumpy se nemá

používat. Dopady současného podávání erlotinibu s H2 antagonisty a antacidy nejsou známy, snížení

biologické dostupnosti je však pravděpodobné. Tyto kombinace by se proto neměly používat (viz bod

4.5). Pokud je použití antacid během léčby erlotinibem považováno za nezbytné, antacida by se měla

podávat nejméně 4 hodiny před nebo 2 hodiny po podání denní dávky erlotinibu.

Pomocné látky

Laktóza

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo

malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné potahované tabletě, to

znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Erlotinib a jiné substráty CYP

Erlotinib je silným inhibitorem CYP1A1, středně silným inhibitorem CYP3A4 a CYP2C8 a současně

silným inhibitorem glukuronidace účinkem UGT1A

in vitro

Fyziologický dopad silné inhibice CYP1A1 je z důvodu velmi omezené exprese CYP1A1 v lidských

tkáních nejasný.

Pokud byl erlotinib podáván současně s ciprofloxacinem, středně účinným inhibitorem CYP1A2,

významně vrostla expozice [AUC] erlotinibem o 39 %, nebyly však zjištěny významné změny C

max.

Podobně expozice aktivním metabolitem (AUC) vzrostla asi o 60 % a C

o 48 %. Klinický význam

tohoto zvýšení nebyl stanoven. Při kombinaci erlotinibu s ciprofloxacinem nebo silným inhibitorem

CYP1A2 (např. fluvoxamin) je třeba postupovat s opatrností. Pokud se vyskytnou nežádoucí účinky

erlotinibu, jeho dávka může být snížena.

Předchozí nebo současné podávání erlotinibu nevedlo ke změnám clearance prototypických substrátů

CYP3A4 midazolamu a erythromycinu, ale vedlo ke snížení perorální biologické dostupnosti

midazolamu až o 24 %. V další klinické studii bylo prokázáno, že při současném podávání neovlivňuje

erlotinib farmakokinetiku paklitaxelu, který je substrátem CYP3A4/2C8. Významné interakce s

clearance jiných substrátů CYP3A4 jsou proto nepravděpodobné.

Inhibice glukuronidace může vyvolat interakce látek, které jsou substráty UGT1A1 a jsou

odstraňovány výhradně touto cestou. U pacientů s nízkou expresí UGT1A1 nebo s geneticky

podmíněnými poruchami glukuronidace (např. Gilbertova nemoc) může dojít ke zvýšení koncentrace

bilirubinu v séru a musí být léčeni se zvýšenou opatrností.

U lidí je erlotinib metabolizován v játrech jaterními cytochromy, zejména CYP3A4 a v menší míře

CYP1A2. Mimojaterní metabolizmus CYP3A4 ve střevě, CYP1A1 v plicích a CYP1B1 v nádorové

tkáni rovněž teoreticky přispívá k metabolické clearance erlotinibu. Teoreticky může dojít k

interakcím s léčivými látkami, které jsou metabolizovány pomocí těchto enzymů, eventuálně které

jsou jejich inhibitory nebo induktory.

Silné inhibitory aktivity CYP3A4 snižují metabolismus erlotinibu a zvyšují jeho koncentrace v

plazmě. V klinické studii, kdy byl podáván erlotinib společně s ketokonazolem (200 mg perorálně

dvakrát denně po dobu 5 dní), který je silným inhibitorem CYP3A4, vedly ke zvýšení expozice

erlotinibu (86 % AUC a 69 % C

). Proto je třeba postupovat se zvýšenou opatrností při kombinování

erlotinibu a silných CYP3A4 inhibitorů, např. azolových antifungálních látek (např. ketokonazol,

itrakonazol, vorikonazol), proteázových inhibitorů, erythromycinu nebo klarithromycinu. V případě

nutnosti je možné dávku erlotinibu snížit, zejména pokud dochází k projevům toxicity.

Silné induktory aktivity CYP3A4 zvyšují metabolismus erlotinibu a signifikantně snižují koncentraci

erlotinibu v plazmě. V klinické studii, kdy byl podáván erlotinib společně se silným induktorem

CYP3A4 rifampicinem (600 mg perorálně jedenkrát denně po dobu 7 dnů), bylo zjištěno 69% snížení

mediánu AUC erlotinibu. Po současném podání rifampicinu a jednorázové dávky 450 mg erlotinibu

činila průměrná expozice (AUC) vůči erlotinibu 57,5 % hodnoty naměřené po jednorázovém podání

150 mg erlotinibu bez současného podání rifampicinu. Je proto nutné se vyvarovat současného podání

erlotinibu a induktorů CYP3A4. U nemocných, u kterých je nutná souběžná léčba erlotinibem a

silnými induktory CYP3A4, jako je například rifampicin, je nutno zvážit zvýšení dávky erlotinibu na

300 mg při současném pečlivém sledování bezpečnosti (včetně sledování ledvinných a jaterních funkcí

a elektrolytů v séru). V případě dobré tolerance po dobu delší než 2 týdny, může být zváženo zvýšení

dávky na 450 mg při současném pečlivém sledování bezpečnosti. Ke snížení expozice erlotinibu může

rovněž dojít s jinými induktory, např. s fenytoinem, karbamazepinem, s barbituráty nebo s přípravky

obsahujícími třezalku tečkovanou (

Hypericum perforatum

). Při kombinování těchto léčivých látek

s erlotinibem je třeba postupovat se zvýšenou opatrností. Měla by být zvážena alternativní léčba bez

použití silných induktorů aktivity CYP3A4.

Erlotinib a kumarinová antikoagulancia

U pacientů léčených erlotinibem byly hlášeny interakce s antikoagulancii odvozenými od kumarinu,

včetně warfarinu, vedoucí ke zvýšení mezinárodního normalizovaného poměru (INR, international

normalized ratio) a krvácivé příhody, které v některých případech vedly k úmrtí. U pacientů

užívajících od kumarinu odvozená antikoagulancia mají být pravidelně kontrolovány protrombinový

čas a INR, zda nedošlo k jakýmkoli změnám v jejich hodnotách.

Erlotinib a statiny

Kombinace erlotinibu se statiny může zvýšit možnost vzniku statinem indukované myopatie, včetně

rhabdomyolýzy, která byla pozorována vzácně.

Erlotinib a kuřáci

Výsledky farmakokinetické interakční studie naznačují, že po podání erlotinibu dochází u kuřáků ve

srovnání s nekuřáky k signifikantnímu snížení AUC

2,8x, C

1,5x a plazmatické koncentrace

erlotinibu za 24 hodin 9x. Proto je třeba pacientům, kteří nadále kouří, doporučit přestat

s kouřením co možná nejdříve před zahájením léčby erlotinibem, jinak dojde k poklesu plazmatické

koncentrace. Na základě údajů ze studie CURRENTS nebyl prokázán žádný přínos vyšší dávky

erlotinibu 300 mg ve srovnání s doporučenou dávkou 150 mg u aktivních kuřáků. Údaje vztahující se

k bezpečnosti byly srovnatelné u dávek 300 mg i 150 mg; avšak u pacientů, kteří dostávali vyšší dávku

erlotinibu, došlo ke zvýšení výskytu vyrážky, intersticiální plicní nemoci a průjmu. (viz body 4.2, 4.4,

5.1 a 5.2).

Erlotinib a inhibitory P-glykoproteinu

Erlotinib je substrátem pro P-glykoprotein, transportní protein přenášející léčivé látky. Současné

podávání inhibitorů P-glykoproteinu, např. cyklosporinu a verapamilu, může vést k pozměněné

distribuci a/nebo eliminaci erlotinibu. Význam této interakce např. pro toxicitu k CNS nebyl dosud

stanoven. V těchto situacích je třeba postupovat se zvýšenou opatrností.

Erlotinib a léčivé přípravky ovlivňující pH

Pro erlotinib je charakteristická snížená rozpustnost při pH vyšším než 5. Léčivé přípravky, které

ovlivňují pH v horní části trávicího traktu, tedy mohou ovlivnit rozpustnost erlotinibu a tím jeho

biologickou dostupnost. Současné podání erlotinibu s inhibitorem protonové pumpy omeprazolem

vedlo ke snížení expozice [AUC] erlotinibu o 46 % a maximální koncentrace [C

] o 61 %. Nedošlo

ke změně T

nebo poločasu. Souběžné podávání erlotinibu s 300 mg ranitidinu, antagonisty H2-

receptorů, snížilo expozici erlotinibu [AUC] o 33 % a maximální koncentraci [C

] o 54 %. Toto

snížení expozice při současném podávání s takovými látkami pravděpodobně nelze kompenzovat

zvýšením dávky erlotinibu. Pokud však byl erlotinib podáván střídavě 2 hodiny před nebo 10 hodin po

ranitidinu v dávce 150 mg 2x denně, klesly expozice erlotinibu [AUC] jen o 15 % a maximální

koncentrace [C

] jen o 17 %. Účinek antacid na absorpci erlotinibu není znám, může však dojít ke

zhoršení absorpce a tím ke snížení plazmatických hladin. V souhrnu, neměla by se užívat kombinace

erlotinibu s inhibitory protonové pumpy. Pokud je použití antacid během léčby erlotinibem

považováno za nezbytné, antacida by se měla podávat nejméně 4 hodiny před nebo 2 hodiny po

podání denní dávky erlotinibu. Pokud je zvažováno použití ranitidinu, měl by být podáván střídavě,

tedy erlotinib je nutno podat nejméně 2 hodiny před nebo 10 hodin po podání ranitidinu.

Erlotinib a gemcitabin

Ve studii fáze Ib nebyl pozorován žádný signifikantní vliv gemcitabinu na farmakokinetiku erlotinibu

ani signifikantní vliv erlotinibu na farmakokinetiku gemcitabinu.

Erlotinib a karboplatina/paklitaxel

Erlotinib zvyšuje koncentraci platiny. V klinické studii vedlo současné podávání erlotinibu,

karboplatiny a paklitaxelu ke zvýšení celkové AUC

0-48

platiny o 10,6 %. Ačkoli je rozdíl statisticky

významný, jeho velikost není považována za klinicky významnou. V klinické praxi se však mohou

vyskytovat další faktory, které by mohly vést ke zvýšené expozici karboplatiny, jako je například

poškození ledvin. Nebyly pozorovány významné účinky karboplatiny a paklitaxelu na

farmakokinetiku erlotinibu.

Erlotinib a kapecitabin

Kapecitabin může zvýšit koncentraci erlotinibu. Pokud byl erlotinib podáván současně s

kapecitabinem, došlo ke statisticky významnému zvýšení AUC erlotinibu a hraničnímu zvýšení C

při porovnání s hodnotami zjištěnými v jiné studii při podávání samotného erlotinibu. Nebyly

zaznamenány významné účinky erlotinibu na farmakokinetiku kapecitabinu.

Erlotinib a proteazomové inhibitory

Na základě mechanismu účinku proteazomových inhibitorů, včetně bortezomibu, lze očekávat vliv na

účinek EGFR inhibitorů, zahrnujících také erlotinib. Tento vliv je doložen na základě omezených

klinických údajů a preklinických studií, které prokazují EGFR degradaci prostřednictvím proteazomu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Nejsou k dispozici žádné adekvátní údaje týkající se použití erlotinibu u těhotných žen. Studie na

zvířatech neprokázaly teratogenitu nebo abnormální porody. Negativní vliv na těhotenství však nelze

vyloučit, protože studie na potkanech a králících ukázaly zvýšenou letalitu embryí/plodů (viz bod 5.3).

Možné riziko u člověka není známo.

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku musí být upozorněny, že při užívání přípravku nesmí dojít k otěhotnění.

Během terapie a nejméně dva týdny po jejím ukončení je zapotřebí používat vhodné antikoncepční

metody. V léčbě těhotných žen by mělo být pokračováno jen tehdy, jestliže možný prospěch z léčby

pro matku převáží riziko pro plod.

Kojení

Není známo, zda se erlotinib vylučuje do lidského mateřského mléka. Nebyly provedeny žádné studie

hodnotící vliv erlotibu na tvorbu mléka nebo jeho přítomnost v mateřském mléku. Možné riziko pro

kojence není známo, a proto má být ženám užívajícím erlotinib doporučeno nekojit během terapie a

nejméně po dobu 2 týdnů po poslední dávce.

Fertilita

Studie na zvířatech neprokázaly zhoršenou fertilitu. Negativní vliv na fertilitu však nelze vyloučit,

protože studie na zvířatech ukázaly vliv na reprodukční parametry (viz bod 5.3). Možné riziko pro

člověka není známo.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící vliv přípravku na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly dosud provedeny;

užívání erlotinibu však není spojeno se zhoršením mentálních schopností.

4.8 Nežádoucí účinky

Základem hodnocení bezpečnosti erlotinibu jsou údaje od více než 1 500 pacientů, kteří dostali

nejméně jednu dávku erlotinibu 150 mg v monoterapii, a od více než 300 pacientů, kteří dostali

erlotinib 100 nebo 150 mg v kombinaci s gemcitabinem.

Nežádoucí účinky, které se vyskytly v klinických hodnoceních s erlotinibem v monoterapii nebo v

kombinaci s chemoterapií, včetně stupně závažnosti stanovené podle kritérií National Cancer Institute

Common Toxicity Criteria (NCICTC), jsou uvedeny v tabulce 1. Uvedené nežádoucí účinky byly

hlášeny nejméně u 10 % (ve skupině s erlotinibem) pacientů a vyskytly se častěji (≥ 3 %) u pacientů

léčených erlotinibem než ve srovnávacím ramenu. Ostatní nežádoucí účinky včetně těch, které byly

hlášeny v jiných studiích, jsou uvedeny v tabulce 2.

Nežádoucí účinky hlášené v klinických hodnoceních (tabulka 1) jsou uvedeny podle třídy orgánových

systémů MedDRA. Četnost nežádoucích účinků se definuje následujícím způsobem: velmi časté (≥

1/10 pacientů); časté (≥ 1/100 až < 1/10 pacientů); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100 pacientů); vzácné

(≥ 1/10 000 až < 1/1 000 pacientů); velmi vzácné (< 1/10 000 pacientů).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti.

Nemalobuněčný karcinom plic (erlotinib podávaný v monoterapii):

Léčba první linie u pacientů s mutacemi EGFR

V otevřené randomizované studii fáze III ML 20650 provedené u 154 pacientů byla bezpečnost

erlotinibu v první linii léčby pacientů s NSCLC s aktivujícími mutacemi EGFR hodnocena u

75 pacientů; u těchto pacientů nebyly pozorovány žádné nové bezpečnostní signály.

Nejčastější nežádoucí účinky pozorované u pacientů léčených erlotinibem ve studii ML 20650 byly

vyrážka (všechny stupně 80 %) a průjem (všechny stupně 57 %), většinou stupně závažnosti 1/2 a

zvládnutelné bez intervence. Vyrážka stupně 3 se projevila u 9 % pacientů, průjem stupně 3 u 4 %.

Nebyly pozorovány vyrážka a průjem stupně 4. Jak vyrážka, tak průjem vedly k ukončení léčby

erlotinibem u 1 % pacientů. Modifikace dávkování (přerušení léčby nebo redukce) byla nutná pro

vyrážku u 11 % a pro průjem u 7 % pacientů.

Udržovací léčba

V dalších dvou dvojitě zaslepených, randomizovaných, placebem kontrolovaných studiích fáze III,

BO18192 (SATURN) a BO25460 (IUNO), byl erlotinib podáván jako udržovací léčba po prvoliniové

chemoterapii. Studie byly prováděny celkem s 1 532 pacienty s pokročilým, rekurentním nebo

metastatickým NSCLC po prvoliniové standardní platinové chemoterapii a nebyly při nich zjištěny

žádné nové bezpečnostní signály.

Nejčastějšími nežádoucími účinky, které se vyskytly u pacientů léčených erlotinibem ve studiích

BO18192 a BO25460, byly vyrážka (BO18192: jakéhokoliv stupně 49,2 %, stupně 3: 6,0 %;

BO25460: jakéhokoliv stupně 39,4 %, stupně 3: 5,0 %) a průjem (BO18192: jakéhokoliv stupně 20,3

%, stupně 3: 1,8 %; BO25460: jakéhokoliv stupně 24,2 %, stupně 3: 2,5 %). Žádná vyrážka ani průjem

stupně 4 nebyly ve studiích pozorovány. Vyrážka a průjem vedly k vysazení erlotinibu u 1 %, resp. <

1 % pacientů ve studii BO18192, zatímco ve studii BO25460 žádný pacient erlotinib kvůli vyrážce

nebo průjmu nevysadil. Úprava dávky (přerušení nebo snížení) kvůli vyrážce a průjmu byla zapotřebí

u 8,3 %, resp. 3 % pacientů ve studii BO18192 a u 5,6 %, resp. 2,8 % pacientů ve studii BO25460.

Léčba ve druhé linii a dalších liniích

V randomizované dvojitě zaslepené studii (BR.21; erlotinib podáván jako léčba druhé linie) byly

nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky vyrážka (75 %) a průjem (54 %). Většina těchto nežádoucích

účinků byla stupně závažnosti 1/2 bez nutnosti lékařské intervence. Vyrážka a průjem stupně 3/4 se

vyskytly u 9 % resp. 6 % pacientů léčených erlotinibem a každý z těchto nežádoucích účinků byl

příčinou přerušení léčby u 1 % nemocných. Snížení dávky kvůli vyrážce a průjmu bylo třeba provést u

6 % resp. 1 % pacientů. Ve studii BR.21 byl zjištěn medián časového období do výskytu vyrážky 8 dní

a medián časového období do výskytu průjmu 12 dní.

Obecně se kožní změny projevují jako lehká až středně těžká erytematózní nebo papulopustulární

vyrážka, která se může objevit nebo zhoršit v oblastech vystavených slunci. Pacientům vystavených

slunci je možno doporučit ochranný oděv nebo použití krémů chránících před sluncem (např. s

minerálními filtry).

Karcinom pankreatu (erlotinib podáván současně s gemcitabinem):

Nejčastější nežádoucí účinky zjištěné v pivotní studii PA.3 u pacientů s karcinomem pankreatu

léčených erlotinibem v dávce 100 mg a gemcitabinem byly únava, vyrážka a

průjem. V léčebné skupině, jíž byl podáván erlotinib a gemcitabin, byly jak vyrážka, tak průjem

stupně 3/4 hlášena u 5 % pacientů. Medián časového období do výskytu vyrážky a průjmu byl 10 resp.

15 dní. Výskyt vyrážky nebo průjmu vedl ke snížení dávky u 2 % pacientů a k přerušení léčby až u 1

% pacientů dostávajících erlotinib a gemcitabin.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky zaznamenané u ≥ 10 % pacientů ve studiích BR.21 (léčených

erlotinibem) a PA.3 (léčených erlotinibem v kombinaci s gemcitabinem) a nežádoucí účinky

zaznamenané častěji (≥ 3 %) než u placeba ve studiích BR.21 (léčených erlotinibem) a PA.3 (léčených

erlotinibem v kombinaci s gemcitabinem)

Erlotinib

(BR.21)

Erlotinib

(PA.3)

N = 485

N = 259

Četnost

nejvyšší

incidence NÚ

Stupeň dle NCI-CTC

Jaký

koliv

stupeň

3

4

Jaký

koliv

stupe

ň

3

4

Termín preferovaný podle

MedDRA

%

%

%

%

%

%

Infekce a infestace

Infekce*

<1

velmi častý

Poruchy metabolismu a

výživy

Anorexie

velmi častý

Pokles tělesné hmotnosti

velmi častý

Poruchy oka

Keratokonjunktivitida sicca

velmi častý

konjunktivitida

<1

velmi častý

Psychiatrické poruchy

Deprese

velmi častý

Poruchy nervového systému

Neuropatie

<1

velmi častý

Bolest hlavy

<1

velmi častý

Respirační, hrudní a

mediastinální poruchy

Dyspnoe

velmi častý

Kašel

velmi častý

Gastrointestinální poruchy

Průjem

<1

<1

velmi častý

Nauzea

velmi častý

Zvracení

<1

velmi častý

Stomatitida

<1

<1

velmi častý

Bolest břicha

<1

velmi častý

Poruchy zažívání

<1

velmi častý

Nadýmání

velmi častý

Poruchy kůže a podkožní

tkáně

Vyrážka

<1

velmi častý

Svědění

<1

velmi častý

Suchost kůže

velmi častý

Alopecie

velmi častý

Celkové poruchy a reakce

v místě aplikace

Únava

velmi častý

Horečka

velmi častý

Ztuhlost

velmi častý

* Závažné infekce (s neutropenií nebo bez neutropenie) zahrnovaly pneumonii, sepsi a celulitidu.

**Může vést k dehydrataci, hypokalemii a ledvinnému selhání.

***Vyrážka zahrnovala akneiformní dermatitidu.

- Výskyt nižší než mezní.

Tabulka 2: Souhrn nežádoucích účinků dle kategorií frekvencí

Třídy

orgánových

systémů

Velmi časté

(≥1/10)

Časté

(≥1/100 až <1/10)

Méně časté

(≥1/1000 až

<1/100)

Vzácné

(≥1/10000

<1/1000)

Velmi vzácné

(<1/10000)

Poruchy oka

Keratitida

Konjunktivitida

Změny řas

Perforace

rohovky

Ulcerace

rohovky

Uveitida

Respirační,

hrudní a

mediastinální

poruchy

Epistaxe

Intersticiální

plicní

onemocnění

(ILD)

Gastrointesti-

nální

poruchy

Průjem

Gastrointestinální

krvácení

Perforace

gastrointesti-

nálního traktu

Poruchy jater

a žlučových

cest

Abnormality

funkčních

jaterních

testů

Jaterní

selhání

Poruchy kůže

a podkožní

tkáně

Vyrážka

Alopecie

Suchá kůže

Paronychie

Folikulitida

Akné/Akneiformní

dermatitida

Kožní fisury

Hirsutismus

Změny obočí

Lámavost a

ztráta nehtů

Lehké kožní

reakce jako

hyperpigmentace

Syndrom

palmo-

plantární

erytrodys-

estezie

Stevens-

Johnsonův

syndrom/toxická

epidermální

nekrolýza

Poruchy

ledvin a

močových

cest

Renální

insuficience

Nefritida

Proteinurie

V klinické studii PA.3.

Včetně vrůstání řas, nadměrného růstu a zesílení řas.

Včetně úmrtí pacientů léčených erlotinibem pro nemalobuněčný plicní karcinom nebo jiné pokročilé

solidní nádory (viz bod 4.4). Vyšší výskyt byl pozorován u pacientů v Japonsku (viz bod 4.4).

V klinických studiích některé případy souvisely se souběžným podáním warfarinu a některé se

souběžným podáním nesteroidních antiflogistik (viz bod 4.5).

Včetně zvýšené alaninaminotransferázy [ALT], aspartátaminotransferázy [AST] a bilirubinu. Tyto

změny byly velmi časté v klinické studii PA.3 a časté v klinické studii BR.21. Většinou byly lehkého

až středně těžkého stupně, přechodného charakteru nebo souvisely s jaterními metastázami.

Včetně úmrtí. Přitěžujícími faktory byly preexistující jaterní onemocnění nebo souběžná

hepatotoxická léčba (viz bod 4.4).

Včetně úmrtí (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to

pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48,

100 41 Praha 10, webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Příznaky

Erlotinib je snášen při podávání v jednotlivých dávkách perorálně až do 1000 mg u zdravých jedinců a

až do 1600 mg u pacientů s nádorovým onemocněním. Opakované podávání jednotlivých dávek 200

mg erlotinibu dvakrát denně bylo u zdravých jedinců po několika dnech tolerováno hůře. Podle údajů

z těchto klinických studií se při dávkování vyšším než je doporučená dávka mohou vyskytnout vážné

nežádoucí účinky, např. průjem, vyrážka a pravděpodobně též může dojít ke zvýšení aktivity jaterních

aminotransferáz.

Léčba

V případě podezření na předávkování je třeba přestat s podáváním erlotinibu a zahájit symptomatickou

léčbu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitor proteinkinázy, ATC kód: L01XE03

Mechanismus účinku

Erlotinib je inhibitor tyrozinkinázy receptoru pro epidermální růstový faktor / receptoru pro lidský

epidermální růstový faktor typu 1 (EGFR, rovněž známý jako HER1). Erlotinib silně inhibuje

intracelulární fosforylaci EGFR, který je exprimován na povrchu normálních i nádorových buněk. V

neklinických modelech navozuje inhibice fosfotyrozinu EGFR zastavení vývoje buněk a/nebo jejich

smrt.

Mutace genu EGFR může vést ke konstituční aktivaci antiapoptotických a proliferačních signálních

cest. Vysoká účinnost erlotinibu při blokádě EGFR signalizace u těchto nádorů s pozitivitou mutace

EGFR je dána pevnou vazbou erlotinibu na vazebné místo ATP mutované kinázové domény EGFR.

Vzhledem k blokádě sestupné signalizační dráhy je zastavena proliferace a je indukována smrt buněk

prostřednictvím vlastní signální dráhy. Na modelu u myši s nádorem s vysokou expresí těchto

aktivujících mutací EGFR je pozorována regrese nádoru.

Klinická účinnost

- Léčba první linie nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) u pacientů s aktivujícími mutacemi

EGFR (erlotinib podávaný v monoterapii):

Účinnost erlotinibu v první linii léčby pacientů s NSCLC s aktivujícími mutacemi EGFR byla

prokázána v randomizované otevřené studii fáze III (ML20650, EURTAC). Tato studie byla

provedena u pacientů bílé rasy s metastazujícím nebo lokálně pokročilým NSCLC (stadium IIIB a IV),

kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií nebo jakoukoli systémovou protinádorovou léčbou pro

pokročilé onemocnění a u kterých byla přítomna mutace tyrosinkinázové domény genu EGFR (delece

v exonu 19 nebo mutace v exonu 21). Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k léčbě erlotinibem

v dávce 150 mg denně nebo k léčbě 4 cykly s chemoterapeutickým dubletem s platinou.

Primární cílový parametr účinnosti byla řešiteli stanovená doba přežití bez progrese. Výsledky

účinnosti jsou shrnuty v tabulce 3.

Obrázek 1: Kaplan-Meierova křivka doby přežití bez progrese stanovená řešiteli v klinické studii

ML20650 (EURTAC) (ukončení sběru údajů duben 2012)

Tabulka 3: Výsledky účinnosti erlotinibu versus chemoterapie v klinické studii ML20650 (EURTAC)

Erlotinib

Chemo-

terapie

Poměr rizik

(95% CI)

p-hodnota

Předem

plánovaná

průběžná

analýza (35 %

dat nutných

pro analýzu

celkového

přežití)

(n=153)

Ukončení sběru

n=77

n=76

Primární cílový

parametr: Doba přežití

bez progrese (medián

v měsících)*

Hodnoceno řešiteli**

Nezávislé hodnocení**

10,4

0,42

[0,27; 0,64]

0.47

[0,27; 0,78]

p<0,0001

p=0,003

Četnost objektivní

odpovědi (CR/PR)

54,5%

10,5%

p<0,0001

údajů: srpen 2010

Celkové přežití (měsíce)

22,9

18,8

0,80

[0,47; 1,37]

p=0,4170

Exlorativní

analýza

(40 % dat

nutných pro

analýzu

celkového

přežití)

(n=173)

Ukončení sběru

údajů: leden 2011

n=86

n=87

Doba přežití bez

progrese (medián

v měsících), Hodnoceno

řešiteli

0,37

[0,27; 0,54]

p<0,0001

Četnost objektivní

odpovědi (CR/PR)

58,1%

14,9%

p<0,0001

Celkové přežití (měsíce)

19,3

19,5

1,04

[0,65; 1,68]

p=0,8702

Aktualizovaná

analýza (62 %

dat nutných

pro analýzu

celkového

přežití)

(n=173)

Ukončení sběru

údajů: duben

2012

n=86

n=87

Doba přežití bez

progrese (medián

v měsících)

10,4

0,34

[0,23; 0,49]

p<0,0001

Celkové přežití ***

(měsíce)

22,9

20,8

0,93

[0,64; 1,36]

p=0,7149

CR=úplná odpověď; PR=částečná odpověď

* Bylo pozorováno 58% snížení rizika progrese nemoci nebo úmrtí

** Celková shoda mezi hodnocením doby přežití bez progrese řešiteli a při nezávislém hodnocení byla

*** V rameni s chemoterapií byla zaznamenána vysoká četnost překřížení, když 82 % pacientů mělo

následnou léčbu inhibitorem tyrosinkinázy EGFR, přičemž všichni kromě dvou pacientů měli

následnou léčbu erlotinibem.

- Udržovací léčba NSCLC po chemoterapii první linie (erlotinib podávaný v monoterapii):

Účinnost a bezpečnost erlotinibu v udržovací léčbě po chemoterapii první linie u pacientů s

nemalobuněčným plicním karcinomem byly prověřovány v randomizované, dvojitě zaslepené,

placebem kontrolované studii (BO18192, SATURN). Do této studie bylo zařazeno 889 pacientů s

lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným plicním karcinomem, který neprogredoval

po 4 cyklech chemoterapie s platinovým dubletem. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k léčbě

erlotinibem 150 mg nebo k podávání placeba perorálně jednou denně až do progrese nemoci.

Primární cílový parametr studie zahrnoval přežití bez progrese (PFS) u všech pacientů. Vstupní

demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění byly mezi oběma léčebnými rameny dobře

vyváženy. Do studie nebyli zařazeni pacienti se stavem výkonnosti (PS) >1 dle ECOG nebo s

významnou jaterní či ledvinnou komorbiditou.

V této studii byl u celkové populace ukázán prospěch primárního cílového parametru účinnosti přežití

bez progrese (poměr rizik = 0,71, p<0,0001) a sekundárního cílového parametru účinnosti celkového

přežití (poměr rizik = 0,81, p=0,0088). Největší prospěch však byl v předem definované explorativní

analýze pozorován u pacientů s aktivujícím typem EGFR mutací (n=49), u kterých byl prokázán

významný přínos v cílovém parametru účinnosti přežití bez progrese (poměr rizik=0,10; 95% interval

spolehlivosti 0,04-0,25; p_0,0001) a v parametru celkového přežití poměr rizik=0,83 (95% interval

spolehlivosti; 0,34–2,02). 67 % pacientů v rameni s placebem, v podskupině s aktivující mutací

EGFR, bylo ve druhé linii léčeno inhibitory TKI.

Studie BO25460 (IUNO) byla provedena u 643 pacientů s pokročilým NSCLC, u kterých nebyly

prokázány EGFR-aktivující mutace (delece exonu 19 nebo mutace exonu 21 L858R) a u kterých

nedošlo k progresi onemocnění po 4 cyklech chemoterapie (platinový dublet). Cílem studie bylo

porovnání celkového přežití po udržovací léčbě erlotinibem navazující na léčbu v 1. linii ve srovnání s

erlotinibem podaným až při progresi onemocnění. Primární cílový parametr účinnosti studie nebyl

potvrzen. Celkové přežití u pacientů léčených erlotinibem v udržovací léčbě nepotvrdilo superioritu ve

srovnání s erlotinibem podaným ve 2. linii léčby u pacientů bez EGFR aktivujících mutací (poměr

rizik= 1,02; 95% interval spolehlivosti, 0,85-1,22; p=0,82). Sekundárním cílovým parametrem

účinnosti studie bylo přežití bez progrese a ani v tomto případě nebyl prokázán rozdíl mezi léčbou

erlotinibem a placebem v udržovací léčbě (poměr rizik=0,94; 95% interval spolehlivosti 0,80-1,11;

p=0,48).

Na základě výsledků studie BO25460 (IUNO) není doporučeno erlotinib používat u pacientů bez

EGFR-aktivujících mutací v udržovací léčbě navazující na léčbu v 1. linii.

- Léčba NSCLC po selhání nejméně jednoho předchozího režimu chemoterapie (erlotinib podávaný v

monoterapii):

Účinnost a bezpečnost erlotinibu jako léčby druhé/třetí linie byla stanovena v randomizované,

dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii (BR.21) u 731 pacientů s lokálně pokročilým

nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic po selhání alespoň jednoho režimu

chemoterapie. Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 do skupiny, jíž byl perorálně podáván

erlotinib v dávce 150 mg jednou denně a do skupiny, jíž bylo podáváno placebo. Cílové parametry

studie zahrnovaly: celkovou dobu přežití, dobu bez známek progrese onemocnění (PFS), celkovou

četnost odpovědí, délku trvání odpovědi, čas do zhoršení příznaků spojených s nádorem plic (kašel,

dyspnoe a bolest) a bezpečnost. Primárním cílovým parametrem studie byla doba přežití.

Demografické charakteristiky mezi oběma léčebnými skupinami byly dobře vyvážené. Přibližně dvě

třetiny pacientů byli muži, přibližně jedna třetina pacientů měla výchozí status stupně 2 dle ECOG a

9 % mělo výchozí status stupně 3. Ve skupinách léčených erlotinibem a placebem bylo 93 %

resp. 92 % všech pacientů v předchozí době léčeno platinou a 36 % resp. 37 % všech pacientů

prodělalo předchozí terapii taxanem.

Dosažený poměr rizik (HR) úmrtí ve skupině léčené erlotinibem ve vztahu ke skupině, jíž

bylo podáváno placebo, byl 0,73 (95% interval spolehlivosti: 0,60 až 0,87) (p=0,001). Procentuální

zastoupení pacientů s dobou přežití 12 měsíců bylo 31,2 % ve skupině léčené erlotinibem, resp. 21,5

% ve skupině, jíž bylo podáváno placebo. Medián celkové doby přežití ve skupině léčené erlotinibem

byl 6,7 měsíce (95% interval spolehlivosti: 5,5 až 7,8 měsíce) při srovnání se 4,7 měsíce (95% interval

spolehlivosti: 4,1 až 6,3 měsíce) ve skupině, jíž bylo podáváno placebo.

U různých podskupin pacientů byl zkoumán účinek přípravku na celkové přežití. Účinek erlotinibu na

celkové přežití byl obdobný u pacientů, kteří měli výchozí status stupně 2-3 (dle ECOG)

(HR = 0,77, 95% interval spolehlivosti: 0,6-1,0) nebo 0-1 (HR = 0,73, 95% interval spolehlivosti:

0,6-0,9), u mužů (HR = 0,76, 95% interval spolehlivosti: 0,6-0,9) i žen (HR = 0,80, 95% interval

spolehlivosti: 0,6-1,1), u pacientů mladších 65 let (HR = 0,75, 95% interval spolehlivosti: 0,6-0,9)

nebo starších pacientů (HR = 0,79, 95% interval spolehlivosti: 0,6-1,0), u pacientů s jedním

předchozím léčebným režimem (HR = 0,76, 95% interval spolehlivosti: 0,6-1,0) nebo více než jedním

předchozím léčebným režimem (HR = 0,75, 95% interval spolehlivosti: 0,6-1,0), u populace

kavkazského typu (HR = 0,79, 95% interval spolehlivosti: 0,6-1,0) nebo asijského typu (HR = 0,61,

95% interval spolehlivosti: 0,4-1,0), u pacientů s adenokarcinomem (HR = 0,71, 95% interval

spolehlivosti: 0,6-0,9) nebo spinocelulárním karcinomem (HR = 0,67, 95% interval

spolehlivosti: 0,5-0,9), ne však u pacientů s jinými histologickými nálezy (HR 1,04, 95% interval

spolehlivosti: 0,7-1,5), pacientů ve stadiu choroby IV při stanovení diagnózy (HR = 0,92, 95% interval

spolehlivosti: 0,7-1,2) nebo ve stadiu nižším než stadium IV (HR = 0,65, 95% interval spolehlivosti:

0,5-0,8). U pacientů, kteří nikdy nekouřili, byla léčba erlotinibem mnohem přínosnější (přežití

HR = 0,42, 95% interval spolehlivosti: 0,28-0,64) v porovnání s kuřáky nebo s pacienty, kteří již

kouřit přestali (HR = 0,87, 95% interval spolehlivosti: 0,71-1,05).

Ze 45 % pacientů se známou expresí EGFR byly hodnoty poměru rizik 0,68 (95% interval

spolehlivosti: 0,49-0,94) u pacientů s nádory s EGFR-pozitivitou a 0,93 (95% interval spolehlivosti:

0,63-1,36) u pacientů s nádory s EGFR-negativitou (určeno imunohistochemicky použitím soupravy

pharmDx ke stanovení EGFR, přičemž vzorek byl považován za EGFR negativní při označení méně

než 10 % nádorových buněk). U zbývajících 55 % pacientů, u kterých nebyla exprese EGFR známa,

byla hodnota poměru rizik 0,77 (95% interval spolehlivosti: 0,61-0,98).

Medián doby bez známek progrese onemocnění (PFS) ve skupině léčené erlotinibem byl 9,7

týdne (95% interval spolehlivosti: 9,4 až 12,4 týdne) ve srovnání s 8 týdny ve skupině, jíž bylo

podáváno placebo (95% interval spolehlivosti: 7,9 až 8,1 týdne).

Objektivní odpověď na léčbu podle kritérií RECIST byla ve skupině léčené erlotinibem 8,9 %

(95% interval spolehlivosti: 6,4 až 12,0). Prvních 330 pacientů bylo hodnoceno centrálně (léčebná

odpověď 6,2 %), 401 pacientů bylo hodnoceno zkoušejícími (léčebná odpověď 11,2 %).

Medián doby trvání odpovědi byl 34,3 týdne, v rozmezí hodnot od 9,7 týdne do 57,6 týdne a vyšších.

Podíl pacientů, u nichž byla nastolena kompletní léčebná odpověď, částečná léčebná odpověď nebo

stabilizace choroby, byl ve skupině léčené erlotinibem 44,0 % resp. 27,5 % ve skupině s placebem

(p=0,004).

Prospěšný vliv léčby erlotinibem na dobu přežití byl rovněž pozorován u pacientů, u nichž nebylo

dosaženo objektivní odpovědi nádoru (dle kritérií RECIST). Tuto skutečnost dokládá poměr

rizik úmrtí 0,82 (95% interval spolehlivosti: 0,68 až 0,99) dosažený u pacientů, kde nejlepší odpovědí

byla stabilní fáze choroby nebo progrese onemocnění.

Podávání erlotinibu vedlo ke zlepšení příznaků ve smyslu signifikantně prodloužené doby do

zhoršení kašle, dyspnoe a bolesti oproti placebu.

Ve dvojitě zaslepené, randomizované studii fáze III (MO22162, CURRENTS) porovnávající dvě

dávky erlotinibu (300 mg a 150 mg) u stávajících kuřáků (střední doba kouření 38 balíčkoroků) s

lokálně pokročilým nebo metastatickým NSCLC ve druhé linii léčby po selhání chemoterapie nebyl

prokázán žádný přínos dávky 300 mg erlotinibu z hlediska PFS ve srovnání s doporučenou dávkou

(7,00 resp. 6,86 týdne).

Sekundární cílové parametry účinnosti byly v souladu s primárním cílovým parametrem a u pacientů

léčených erlotinibem 300 mg a 150 mg denně (HR 1,03, 95% CI 0,80 až 1,32) nebyl zjištěn žádný

rozdíl z hlediska OS. Údaje o bezpečnosti byly srovnatelné mezi dávkami 300 mg a 150 mg; avšak u

pacientů, kteří dostávali vyšší dávku erlotinibu, došlo k číselnému zvýšení výskytu vyrážky,

intersticiálního plicního onemocnění a průjmu. Na základě údajů ze studie CURRENTS nebyl

prokázán žádný přínos vyšší dávky erlotinibu 300 mg ve srovnání s doporučenou dávkou 150 mg u

aktivních kuřáků.

Pacienti ve studii nebyli vybíráni podle stavu mutací EGFR. Viz body 4.2, 4.4, 4.5 a 5.2.

- Karcinom pankreatu (ve studii PA.3 byl erlotinib podáván současně s gemcitabinem):

Účinnost a bezpečnost erlotinibu v kombinaci s gemcitabinem jako léčby první linie byla stanovena v

randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii u pacientů s lokálně

pokročilým, neresekovatelným nebo metastazujícím nádorem pankreatu. Pacienti byli randomizováni

k podávání erlotinibu nebo placeba v kontinuálním režimu se souběžným intravenózním podáváním

gemcitabinu (1000 mg/m

, cyklus 1 – v den 1, 8, 15, 22, 29, 36 a 43 osmitýdenního cyklu; cyklus 2 a

následující cykly – ve dnech 1, 8 a 15 čtyřtýdenního cyklu [schválené dávkování a harmonogram pro

karcinom pankreatu viz SmPC pro gemcitabin]). Erlotinib nebo placebo byly podávány perorálně

jednou denně, dokud nedošlo k progresi onemocnění nebo k nepřijatelným projevům toxicity.

Primárním cílovým parametrem studie byla doba přežití.

Pacienti dvou srovnávaných skupin, dostávající 100 mg erlotinibu a gemcitabin nebo placebo

a gemcitabin, vykazovali obdobné výchozí demografické vlastnosti a charakteristiku onemocnění,

s výjimkou mírně vyššího zastoupení žen ve skupině léčené erlotinibem a gemcitabinem oproti

skupině, jíž bylo podáváno placebo a gemcitabin:

Vstupní charakteristiky

Erlotinib

Placebo

Ženy

Stav tělesné výkonnosti (ECOG PS)=0

Stav tělesné výkonnosti (ECOG PS)=1

Stav tělesné výkonnosti (ECOG PS)=2

Metastazující onemocnění

Přežití bylo hodnoceno u všech registrovaných nemocných („intent-to-treat“ analýza) na základě údajů

získaných během následného sledování. Výsledky jsou uvedeny v tabulce (výsledky skupiny s

metastazujícím onemocněním a s lokálně pokročilým onemocněním jsou odvozeny z analýzy

podskupin).

Proměnná

Erlotinib

(měsíce)

Placebo

(měsíce)

Rozdíl

(měsíce)

Interval

spolehlivosti

rozdílu

HR

Interval

spolehlivosti

HR

p-

hodnota

Celková populace

Střední doba

celkového

přežití

0,41

-0,54-1,64

0,82

0,69-0,98

0,028

Průměrná

doba

celkového

přežití

1,16

-0,05-2,34

Nemocní s metastazujícím onemocněním

Střední doba

celkového

přežití

0,87

-0,26-1,56

0,80

0,66-0,98

0,029

Průměrná

doba

celkového

přežití

1,43

0,17-2,66

Nemocní s lokálně pokročilým onemocněním

Střední doba

celkového

přežití

0,36

-2,43-2,96

0,93

0,65-1,35

0,713

Průměrná doba

celkového

přežití

10,7

10,5

0,19

-2,43-2,69

Retrospektivní analýza ukazuje, že nemocným s příznivým klinickým stavem při vstupu do studie

(nízká intenzita bolesti, dobrá kvalita života a dobrá tělesná kondice) může být léčba erlotinibem více

prospěšná. Pro prospěšnost léčby je většinou určujícím faktorem nízké skóre intenzity bolesti.

Retrospektivní analýza ukazuje, že pacienti, kterým je podáván erlotinib a u kterých se objevila

vyrážka, měli delší dobu celkového přežití než nemocní bez projevů kožní vyrážky (střední doba

celkového přežití 7,2 měsíce versus 5 měsíců, poměr rizik úmrtí 0,61). U 90 % pacientů došlo

k výskytu vyrážky během prvých 44 dnů léčby erlotinibem, střední doba do výskytu vyrážky

byla 10 dní.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií

s erlotinibem u všech podskupin pediatrické populace v indikaci nemalobuněčný karcinom plic a

karcinom pankreatu (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce: Po perorálním podání jsou maximální hladiny erlotinibu v plazmě dosahovány přibližně po

4 hodinách od užití. Ve studii prováděné u zdravých dobrovolníků byl získán odhad absolutní

biologické dostupnosti 59 %. Po perorálním podání dávky může být expozice zvýšena požitím jídla.

Distribuce: Erlotinib má zdánlivý průměrný distribuční objem 232 l a je distribuován do lidských

nádorových tkání. Ve studii u 4 pacientů (3 pacienti s diagnózou nemalobuněčného karcinomu plic

[NSCLC] a jeden pacient s nádorem hrtanu), kterým bylo perorálně podáváno 150 mg erlotinibu

denně, byla ve vzorcích nádorové tkáně chirurgicky vyjmuté 9. den léčby nalezena koncentrace

erlotinibu v průměru 1185 ng/g tkáně. Tento údaj odpovídá celkovému průměru 63 % (rozmezí 5-161

%) maximální koncentrace v plazmě pozorované v ustáleném stavu. Primární aktivní metabolity se v

nádoru vyskytovaly v průměrných koncentracích 160 ng/g tkáně, což odpovídá celkovému průměru

113 % (rozmezí 88-130 %) maximální koncentrace v plazmě pozorované v ustáleném stavu. Vazba na

plazmatické proteiny je přibližně 95 %. Erlotinib se váže na sérový albumin a alfa-1 kyselý

glykoprotein (AAG).

Biotransformace: Erlotinib je u člověka metabolizován v játrech pomocí jaterních cytochromů,

zejména CYP3A4 a v menší míře také CYP1A2. Mimojaterní metabolismus CYP3A4 ve střevu,

CYP1A1 v plicích a 1B1 v nádorové tkáni se potenciálně podílí na metabolické clearance erlotinibu.

Byly identifikovány tři hlavní metabolické dráhy: 1) O-demetylace postranního řetězce nebo obou

řetězců následovaná oxidací na karboxylové kyseliny; 2) oxidace acetylenové části molekuly

následovaná hydrolýzou na aryl karboxylové kyseliny a 3) aromatická hydroxylace na fenylu a

acetylenové části molekuly. V neklinických stanoveních

in vitro

a na modelech nádorů

in vivo

bylo

prokázáno, že primární metabolity erlotinibu OSI-420 a OSI-413 vznikající O-demetylací na

postranních řetězcích mají potenci srovnatelnou s erlotinibem. Jsou přítomné v plazmě v koncentraci

odpovídající <10 % erlotinibu a mají podobnou farmakokinetiku jako erlotinib.

Eliminace: Erlotinib je vylučován ve formě metabolitů ve stolici (>90 %), přičemž v ledvinách se z

perorálně podané dávky eliminuje pouze malé množství (přibližně 9 %). Méně než 2 % perorálně

podané dávky je vyloučeno ve formě původní látky. Farmakokinetické populační analýzy, které byly

prováděny u 591 pacientů léčených erlotinibem, ukázaly průměrnou zdánlivou clearance 4,47 l/hod a

medián poločasu eliminace 36,2 hodiny. Proto je možno očekávat dosažení stabilní plazmatické

koncentrace přibližně po 7 až 8 dnech.

Farmakokinetika ve vybraných populacích:

Na základě populačních farmakokinetických analýz nebyl zaznamenán žádný klinický významný

vztah mezi předpokládanou zdánlivou clearance a věkem, tělesnou hmotností, pohlavím a etnickou

příslušností pacienta. Faktory, které korelovaly s farmakokinetikou erlotinibu, byly: celková

koncentrace bilirubinu v séru pacienta, AAG a kouření v současné době. Zvýšené koncentrace

celkového bilirubinu v séru a koncentrace AAG byly spojeny s nižší rychlostí clearance erlotinibu.

Klinický význam těchto rozdílů je nejasný. U kuřáků však byla vyšší clearance erlotinibu Tato

skutečnost byla potvrzena ve farmakokinetické studii srovnávající zdravé nekuřáky a zdravé kuřáky

cigaret, kterým byla perorálně podána jednorázová dávka 150 mg erlotinibu. Hodnota geometrického

průměru Cmax byla 1056 ng/ml u nekuřáků a 689 ng/ml u kuřáků, což je u kuřáků průměrně 65,2 %

hodnoty nalezené u nekuřáků (95% interval spolehlivosti: 44,3 až 95,9, p = 0,031). Geometrický

průměr AUC0-inf byl 18726 ngh/ml u nekuřáků a 6718 ngh/ml u kuřáků, tedy průměrně 35,9 %

hodnoty u nekuřáků (95% interval spolehlivosti: 23,7 až 54,3, p < 0,0001). Geometrický průměr C24h

byl 288 ng/ml u nekuřáků a 34,8 ng/ml u kuřáků, což je 12,1 %, hodnoty u nekuřáků (95% interval

spolehlivosti: 4,82 až 30,2, p = 0,0001).

V pivotní studii fáze III byla minimální plazmatická koncentrace erlotinibu v ustáleném stavu, které

bylo dosaženo u stávajících kuřáků, 0,65 μg/ml (n=16), což bylo přibližně 2x méně než u bývalých

kuřáků či nemocných, kteří nikdy nekouřili (1,28 μg/ml, n=108). Tento účinek byl doprovázen 24%

zvýšením zjevné plazmatické clearance erlotinibu. Ve studii fáze I s eskalací dávky u nemocných s

NSCLC, kteří byli stávajícími kuřáky, ukazovaly farmakokinetické analýzy v ustáleném stavu

proporcionální vzestup expozice erlotinibu, pokud byla dávka erlotinibu zvýšena ze 150 mg na

maximální tolerovanou dávku 300 mg. Minimální plazmatická koncentrace v ustáleném stavu dosáhla

u kuřáků při dávce 300 mg hodnoty 1,22 μg/ml (n=17). Viz body 4.2, 4.4, 4.5 a 5.1.

Na základě výsledků těchto farmakokinetických studií je třeba doporučit kuřákům přestat s kouřením

v době léčby erlotinibem, jinak může dojít ke snížení plazmatických hladin přípravku.

Na základě populačních farmakokinetických analýz se zdá, že v přítomnosti opioidů se expozice

erlotinibu zvyšuje přibližně o 11 %.

Druhá studie populační farmakokinetiky byla provedena s využitím údajů o léčbě erlotinibem u 204

pacientů s karcinomem pankreatu, kterým byl podáván erlotinib a gemcitabin. Tato analýza

ukázala, že proměnné ovlivňující clearance erlotinibu ve studii u pacientů s karcinomem

pankreatu byly velmi podobné proměnným v předchozí farmakokinetické analýze jednotlivého léčiva.

Nebyly identifikovány žádné nové účinky těchto proměnných. Současné podávání gemcitabinu

nemělo na plazmatickou clearance erlotinibu žádný vliv.

Pediatrická populace: U pediatrických pacientů nebyly dosud provedeny žádné specifické studie.

Starší pacienti: U starších pacientů nebyly dosud provedeny žádné specifické studie.

Porucha funkce jater: Erlotinib je primárně zpracováván v játrech. U nemocných se solidními nádory a

středně těžkou poruchou funkce jater (skóre Child-Pugh 7-9) dosáhly geometrický průměr AUC

erlotinibu 27 000 ng*h/ml a C

805 ng/ml ve srovnání s 29 300 ng*h/ml a 1 090 ng/ml u nemocných

s přiměřenou funkcí jater, včetně nemocných s primárním jaterním nádorem nebo jaterními

metastázami. Ačkoli hodnota C

byla u nemocných se středně těžkou poruchou funkce jater

statisticky významně nižší, není tento rozdíl považován za klinicky významný. Nejsou k dispozici

údaje týkající se vlivu těžké jaterní dysfunkce na farmakokinetiku erlotinibu. Farmakokinetické

populační analýzy prokázaly spojitost mezi zvýšenou koncentrací celkového bilirubinu v séru a nižší

rychlostí clearance erlotinibu.

Porucha funkce ledvin: Erlotinib a jeho metabolity nejsou signifikantně vylučovány ledvinami, do

moči se vyloučí méně než 9 % jednotlivé dávky. Ve farmakokinetických populačních analýzách nebyl

pozorován žádný statisticky významný vztah mezi clearance erlotinibu a clearance kreatininu, ale

nejsou dostupné údaje pro pacienty s clearance kreatininu menší než 15 ml/min.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Účinky chronického podávání pozorované u nejméně jednoho živočišného druhu nebo alespoň v jedné

studii zahrnovaly: postižení rohovky (atrofie, ulcerace), kůže (degenerace a zánět folikulů, zčervenání

a alopecie), vaječníků (atrofie), jater (jaterní nekróza), ledvin (papilární nekróza a tubulární dilatace) a

gastrointestinálního traktu (prodloužená doba vyprázdnění žaludku a průjem). Parametry erytrocytů

byly sníženy a počet leukocytů, především neutrofilů, se zvýšil. V souvislosti s léčbou se

projevilo zvýšení ALT, AST a bilirubinu. Tyto nálezy byly zaznamenány při nižších než klinicky

významných expozicích.

Vzhledem k mechanismu účinku má erlotinib teratogenní potenciál. Údaje získané v reprodukčních

toxikologických testech prováděných u potkanů a králíků při podávání dávek blížících se maximu

tolerovaných dávek a/nebo dávce toxické pro matku potvrdily jeho reprodukční (embryotoxicita u

potkanů, resorpce embrya a toxicita pro plod u králíků) a vývojovou (omezení růstu potomstva a

přežívání u potkanů) toxicitu, avšak bez teratogenních účinků a bez ovlivnění fertility. Tyto nálezy

byly zaznamenány při klinicky relevantních expozicích.

Erlotinib byl konvenčními testy ve studiích genotoxicity vyhodnocen jako negativní. Dvouleté studie

kancerogenity provedené s erlotinibem na potkanech a myších byly negativní až do expozicí vyšších,

než je léčebná expozice u člověka (expozice až 2krát, respektive 10krát vyšší dle C

a/nebo AUC).

U potkanů byla po UV iradiaci pozorována mírná fototoxická kožní reakce.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Mikrokrystalická celulosa

Natrium-lauryl-sulfát

Sodná sůl karboxymethylškrobu

Monohydrát laktosy

Hydrogenovaný rostlinný olej

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Mastek

Magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety:

Monohydrát laktosy

Hypromelosa

Oxid titaničitý (E171)

Makrogol

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

18 měsíců.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Přípravek je dostupný v blistrech z PVC/Aclar/PVC/Al fólie obsahujících 30 potahovaných tablet

nebo 30 x 1 potahovanou tabletu v jednodávkovém blistru.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními

požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva Pharma B.V.

Swensweg 5 Haarlem

2031GA

Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

100 mg: 44/747/15-C

150 mg: 44/748/15-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 1. 3. 2017

10. DATUM REVIZE TEXTU

20. 2. 2020

Podobné produkty

Vyhledávejte upozornění související s tímto produktem

Zobrazit historii dokumentů

Sdílejte tyto informace