Rydapt

Европейски съюз - български - EMA (European Medicines Agency)

Купи го сега

Листовка Листовка (PIL)
01-04-2022
Активна съставка:
Midostaurin
Предлага се от:
Novartis Europharm Ltd
АТС код:
L01XE
INN (Международно Name):
midostaurin
Терапевтична група:
Антинеопластични средства
Терапевтична област:
Leukemia, Myeloid, Acute; Mastocytosis
Терапевтични показания:
Rydapt се посочва:в съчетание със стандартна даунорубицин и цитарабин индукция и на високи дози цитарабина консолидиране на химиотерапия и пациенти, на пълен отговор последва Rydapt един представител поддържаща терапия за възрастни пациенти, тъй като за първи път разкри пикантни миелоидным левкемия (ОМЛ), които са мутации FLT3 по положителен (виж раздел 4. 2);като монотерапии за лечение на възрастни пациенти с агресивен системен мастоцитоз (AFM), системен мастоцитоз с придружител гематологическими новообразованиями (виж EN), или мачтата клетки на левкемия (МЛ).
Каталог на резюме:
Revision: 7
Статус Оторизация:
упълномощен
Номер на разрешението:
EMEA/H/C/004095
Дата Оторизация:
2017-09-18
EMEA код:
EMEA/H/C/004095

Документи на други езици

Листовка Листовка
испански 01-04-2022
Данни за продукта Данни за продукта
испански 01-04-2022
Листовка Листовка
чешки 01-04-2022
Данни за продукта Данни за продукта
чешки 01-04-2022
Листовка Листовка
датски 01-04-2022
Данни за продукта Данни за продукта
датски 01-04-2022
Листовка Листовка
немски 01-04-2022
Данни за продукта Данни за продукта
немски 01-04-2022
Листовка Листовка
естонски 01-04-2022
Данни за продукта Данни за продукта
естонски 01-04-2022
Листовка Листовка
гръцки 01-04-2022
Данни за продукта Данни за продукта
гръцки 01-04-2022
Листовка Листовка
английски 01-04-2022
Данни за продукта Данни за продукта
английски 01-04-2022
Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка
английски 25-10-2017
Листовка Листовка
френски 01-04-2022
Данни за продукта Данни за продукта
френски 01-04-2022
Листовка Листовка
италиански 01-04-2022
Данни за продукта Данни за продукта
италиански 01-04-2022
Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка
италиански 25-10-2017
Листовка Листовка
латвийски 01-04-2022
Данни за продукта Данни за продукта
латвийски 01-04-2022
Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка
латвийски 25-10-2017
Листовка Листовка
литовски 01-04-2022
Данни за продукта Данни за продукта
литовски 01-04-2022
Листовка Листовка
унгарски 01-04-2022
Данни за продукта Данни за продукта
унгарски 01-04-2022
Листовка Листовка
малтийски 01-04-2022
Данни за продукта Данни за продукта
малтийски 01-04-2022
Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка
малтийски 25-10-2017
Листовка Листовка
нидерландски 01-04-2022
Данни за продукта Данни за продукта
нидерландски 01-04-2022
Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка
нидерландски 25-10-2017
Листовка Листовка
полски 01-04-2022
Данни за продукта Данни за продукта
полски 01-04-2022
Листовка Листовка
португалски 01-04-2022
Данни за продукта Данни за продукта
португалски 01-04-2022
Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка
португалски 25-10-2017
Листовка Листовка
румънски 01-04-2022
Данни за продукта Данни за продукта
румънски 01-04-2022
Листовка Листовка
словашки 01-04-2022
Данни за продукта Данни за продукта
словашки 01-04-2022
Листовка Листовка
словенски 01-04-2022
Данни за продукта Данни за продукта
словенски 01-04-2022
Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка
словенски 25-10-2017
Листовка Листовка
фински 01-04-2022
Данни за продукта Данни за продукта
фински 01-04-2022
Листовка Листовка
шведски 01-04-2022
Данни за продукта Данни за продукта
шведски 01-04-2022
Листовка Листовка
норвежки 01-04-2022
Данни за продукта Данни за продукта
норвежки 01-04-2022
Листовка Листовка
исландски 01-04-2022
Данни за продукта Данни за продукта
исландски 01-04-2022
Листовка Листовка
хърватски 01-04-2022
Данни за продукта Данни за продукта
хърватски 01-04-2022
Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка
хърватски 25-10-2017

Прочетете целия документ

ПРИЛОЖЕНИЕ I

КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА

Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото

установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се

изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. За начина на съобщаване на

нежелани реакции вижте точка 4.8.

1.

ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Rydapt 25 mg меки капсули

2.

КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка мека капсула съдържа 25 mg мидостаурин (midostaurin).

Помощни вещества с известно действие

Всяка мека капсула съдържа приблизително 83 mg безводен етанол и 415 mg

макроголглицеролов хидроксистеарат.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.

ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Мека капсула (капсула)

Бледооранжева, продълговата капсула, с отпечатано с червено „PKC NVR“. Размерите на

капсулата са приблизително 25,4 х 9,2 mm.

4.

КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1

Терапевтични показания

Rydapt е показан:

в комбинация със стандартна индукция с даунорубицин и цитарабин и консолидираща

химиотерапия с висока доза цитарабин, и при пациентите с пълен отговор, последвани от

поддържаща терапия само с Rydapt, при възрастни пациенти с новодиагностицирана остра

миелоидна левкемия (ОМЛ), които са положителни за FLТ3 мутация (вж. точка 4.2);

като монотерапия за лечение на възрастни пациенти с агресивна системна мастоцитоза

(АСМ), системна мастоцитоза, асоциирана с хематологична неоплазма (СМ-АХН), или

мастоклетъчна левкемия (МЛК).

4.2

Дозировка и начин на приложение

Лечението с Rydapt трябва да бъде започнато от лекар с опит в прилагането на противораково

лечение.

Преди да започнат приема на мидостаурин пациентите с ОМЛ трябва да имат потвърдена FLT3

мутация (вътрешна тандемна дупликация [internal tandem duplication - ITD] или в домейна на

тирозинкиназата [tyrosine kinase domain - TKD]) с помощта на валидиран тест.

Дозировка

Rydapt трябва да се приема перорално два пъти дневно, приблизително на 12-часови интервали.

Капсулите трябва да се приемат с храна (вж. точки 4.5 и 5.2).

Профилактичното прилагане на антиеметици трябва да е съгласно локалната медицинска

практика и в зависимост от поносимостта на пациента.

Остра миелоидна левкемия (ОМЛ)

Препоръчителната доза на Rydapt е 50 mg перорално два пъти дневно.

Rydapt се прилага на 8-21 ден от циклите на индукционна и консолидираща терапия, след което

при пациентите с пълен отговор, всеки ден като единствено средство за поддържаща терапия до

възникване на рецидив в продължение на до 12 цикъла по 28 дни всеки (вж. точка 4.1). При

пациентите, при които се осъществява трансплантация на хематопоетични стволови клетки

(ТСК), приемът на Rydapt трябва да се преустанови 48 часа преди кондициониращия режим за

ТСК.

Промяна на дозата при ОМЛ

Препоръките за промяна на дозата на Rydapt при пациенти с ОМЛ са предоставени в Таблица 1.

Таблица 1 Препоръки за прекъсване, намаляване на дозата и спиране на Rydapt при

пациенти с ОМЛ

Фаза

Критерии

Доза на Rydapt

Индукция,

консолидация и

поддържаща фаза

Белодробен инфилтрат

Степен 3/4

Прекъснете приема на Rydapt през

останалата част от цикъла. Подновете

приема на Rydapt със същата доза, когато

инфилтратът претърпи обратно развитие до

Степен ≤1.

Друга нехематологична

токсичност Степен 3/4

Прекъснете приема на Rydapt докато

токсичността, за която се смята, че е най-

малкото възможно свързана с Rydapt,

претърпи обратно развитие до Степен ≤2,

след това подновете приема на Rydapt.

QTc интервал >470 msecs

и ≤500 msecs

Намалете приема на Rydapt на 50 mg

веднъж дневно за останалата част от

цикъла. При следващия цикъл подновете

приема на Rydapt с първоначалната доза,

при условие че в началото на цикъла QTc

интервалът е ≤470 msecs. В противен случай

продължете с Rydapt 50 mg веднъж дневно.

QTc интервал >500 msecs

Задръжте или прекъснете приема на Rydapt

за останалата част от цикъла. Ако QTc се

подобри до ≤470 msecs непосредствено

преди следващия цикъл, подновете приема

на Rydapt с първоначалната доза. Ако QTc

интервалът не се подобри до началото на

следващия цикъл, не прилагайте Rydapt

през този цикъл. Приемът на Rydapt може

да се задържи, колкото цикли е необходимо,

докато се подобри QTc.

Само

поддържаща фаза

Неутропения Степен 4

(АБН <0,5 x 10

Прекъснете приема на Rydapt докато АБН

стане ≥1,0 x 10

/l, след което подновете

приема с доза 50 mg два пъти дневно.

Ако неутропенията (АБН <1,0 x 10

продължава >2 седмици и се подозира, че е

свързана с Rydapt, спрете приема на Rydapt.

Персистираща

токсичност Степен 1/2

Персистиращата токсичност Степен 1 или 2,

която е неприемлива за пациентите, може да

изисква прекъсване на приема в

продължение на 28 дни.

АБН: абсолютен брой на неутрофилите

АСМ, СМ-АХН и МЛК

Препоръчителната начална доза на Rydapt е 100 mg перорално два пъти дневно.

Лечението трябва да продължи, докато се наблюдава клинична полза или до настъпването на

неприемлива токсичност.

Промяна на дозата при АСМ, СМ-АХН и МЛК

Препоръките за промяна на дозата на Rydapt при пациенти АСМ, СМ-АХН и МЛК са

предоставени в Таблица 2.

Таблица 2 Препоръки за прекъсване, намаляване на дозата и спиране на Rydapt при

пациенти с АСМ, СМ-АХН или МЛК

Критерии

Доза на Rydapt

АБН <1,0 x 10

/l, свързан с приема на Rydapt

при пациенти без МЛК или АБН под

0,5 x 10

/l, свързан с приема на Rydapt при

пациенти със стойности на АБН на изходно

ниво 0,5-1,5 x 10

Прекъснете приема на Rydapt до АБН

≥1,0 x 10

/l, след това подновете приема на

Rydapt с доза 50 mg два пъти дневно и ако се

понася добре, повишете дозата на 100 mg два

пъти дневно.

Преустановете приема на Rydapt, ако ниският

АБН се задържи >21 дни и ако се подозира, че

е свързан с приема на Rydapt.

Тромбоцитен брой под 50 x 10

/l, свързан с

приема на Rydapt при пациенти без МЛК или

тромбоцитен брой под 25 x 10

/l, свързан с

приема на Rydapt при пациенти с тромбоцитен

брой на изходно ниво25-75 x 10

Прекъснете приема на Rydapt докато броят на

тромбоцитите стане повече или равен на

50 x 10

/l, след това подновете приема на

Rydapt с доза 50 mg два пъти дневно и ако се

понася добре, повишете дозата на 100 mg два

пъти дневно.

Преустановете приема на Rydapt, ако ниският

тромбоцитен брой се задържи >21 дни и ако се

подозира, че е свързан с приема на Rydapt.

Хемоглобин под 8 g/dl, свързан с приема на

Rydapt при пациенти без МЛК или

животозастрашаваща анемия, свързана с

приема на Rydapt при пациенти със стойности

на хемоглобина на изходно ниво 8-10 g/dl

Прекъснете приема на Rydapt докато

хемоглобинът стане повече или равен на

8 g/dl, след това подновете приема на Rydapt с

доза 50 mg два пъти дневно и ако се понася

добре, повишете дозата на 100 mg два пъти

дневно.

Преустановете приема на Rydapt, ако ниският

хемоглобин се задържи >21 дни и ако се

подозира, че е свързан с приема на Rydapt.

Степен 3/4 гадене и/или повръщане, въпреки

прилаганата оптимална антиеметична терапия

Прекъснете приема на Rydapt за 3 дни (6

дози), след което го подновете с доза 50 mg

два пъти дневно и ако се понася добре,

постепенно увеличете дозата до 100 mg два

пъти дневно.

Друга нехематологична токсичност Степен 3/4

Прекъснете приема на Rydapt докато

събитието претърпи обратно развитие до

Степен ≤2, след това подновете приема на

Rydapt с доза 50 mg два пъти дневно и ако се

понася добре, повишете дозата на 100 mg два

пъти дневно.

Преустановете приема на Rydapt, ако

токсичността не претърпи обратно развитие до

степен≤2 в рамките на 21 дни или ако тежката

токсичност се появи отново при понижената

доза Rydapt.

АБН: абсолютен брой на неутрофилите

Тежест според Общите терминологични критерии за нежелани събития (CTCAE):

Степен 1 = леки симптоми; 2 = умерени симптоми; 3 = тежки симптоми;

4 = животозастрашаващи симптоми

Пропуснати дози

Ако се пропусне една доза, пациентът трябва да приеме следващата доза според установената

терапевтична схема.

Ако възникне повръщане, пациентът не трябва да приема допълнителна доза Rydapt, а трябва

да приеме следващата доза според установената терапевтична схема.

Специални популации

Старческа възраст (≥65 години)

Не се изисква коригиране на дозата при пациенти на възраст над 65 години (вж. точка 5.2). Има

ограничен опит с приложението на мидостаурин при пациенти с ОМЛ на възраст 60-70 години

и липсва опит при пациенти с ОМЛ на възраст над 70 години. При пациентите на възраст

≥60 години Rydapt трябва да се прилага само ако пациентите са подходящи да получават

интензифицирана индукционна химиотерапия, имат задоволителен функционален статус и са

без значими съпътстващи заболявания.

Бъбречно увреждане

Не се изисква коригиране на дозата при пациенти с лека или умерена степен на бъбречно

увреждане. Клиничният опит при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане е ограничен

и липсват данни при пациенти с терминална бъбречна недостатъчност (вж. точки 4.4 и 5.2).

Чернодробно увреждане

Не се изисква коригиране на дозата при пациенти с лека или умерена степен на чернодробно

увреждане (Child-Pugh A или B) (вж. точка 5.2). Експозицията на мидостаурин и активния му

метаболит CGP62221 е значително по-ниска при пациенти с тежка степен на чернодробно

увреждане, отколкото при пациенти с нормална чернодробна функция (вж. точка 5.2). Няма

обаче достатъчно данни за ефикасност при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане,

за да се предполага, че е необходима корекция на дозата.

Остра промиелоцитна левкемия

Rydapt не е проучван при пациенти с остра промиелоцитна левкемия и поради тази причина

употребата му не се препоръчва в тази пациентска популация.

Педиатрична популация

Rydapt не трябва да се използва в комбинация с интензифицирани режими при деца с ОМЛ на

комбинирана химиотерапия, включително антрациклини, флударабин и цитарабин, поради

риск от продължително хематологично възстановяване (като продължителна тежка

неутропения и тромбоцитопения) (вж. точки 4.4 и 5.1).

Начин на приложение

Rydapt е за перорално приложение.

Капсулите трябва да се гълтат цели с чаша вода. Не трябва да се отварят, чупят или дъвчат, за

да се осигури правилно дозиране и да се избегне неприятния вкус на съдържанието на

капсулата.

4.3

Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества,

изброени в точка 6.1.

Съпътстващо приложение с мощни индуктори на CYP3A4, напр. рифампицин, жълт кантарион

(Hypericum perforatum)

, карбамазепин, ензалутамид, фенитоин (вж. точка 4.5).

4.4

Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Неутропения и инфекции

Наблюдава се възникване на неутропения при пациентите, приемащи Rydapt като монотерапия

и в комбинация с химиотерапия (вж. точка 4.8). В проучванията при АСМ, СМ-АХН и МЛК

тежката неутропения (ANC <0,5 x 10

/l) като цяло е била обратима при временно спиране на

Rydapt до възстановяване на броя на неутрофилите и при трайно преустановяване на лечението.

Броят на белите кръвни клетки (WBCs) трябва да се следи редовно, особено при започване на

лечението.

При пациентите, при които се развие необяснимо тежка неутропения, лечението с Rydapt

трябва да се прекъсне, докато ANC стане ≥1,0 x 10

/l, съгласно препоръките в Таблици 1 и 2.

Rydapt трябва да се спре при пациентите с повторна или продължителна тежка неутропения, за

която се подозира, че е свързана с Rydapt (вж. точка 4.2).

Всяка активна сериозна инфекция трябва да бъде под контрол преди започването на лечение с

Rydapt като монотерапия. Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за признаци и симптоми на

инфекция, включително всякакви инфекции, свързани с медицинско изделие, и при

диагностициране на инфекция, трябва да се започне бързо подходящо лечение, включително,

ако е необходимо да се спре приема на Rydapt.

Сърдечна дисфункция

Пациентите със симптоматична застойна сърдечна недостатъчност са изключени от клиничните

проучвания. В проучванията при АСМ, СМ-АХН и МЛК се наблюдава възникване на сърдечна

дисфункция, като застойна сърдечна недостатъчност (ЗСН) (включително с летален изход) и

преходно намаляване на левокамерната фракция на изтласкване (ЛКФИ). В рандомизираното

проучване при ОМЛ не се наблюдава разлика в честотата на случаите на ЗСН между рамената

на Rydapt + химиотерапия и плацебо + химиотерапия. При рисковите пациенти Rydapt трябва

да се прилага с повишено внимание и пациентите да бъдат внимателно наблюдавани, като се

оценява ЛКФИ при клинични показания (на изходно ниво и по време на лечението).

Наблюдава се повишена честота на удължаване на QTc интервала при пациенти, лекувани с

мидостаурин (вж. точка 4.8), механистично обяснение за това наблюдение обаче не е намерено.

Изисква се повишено внимание при пациентите с риск от удължаване на QTc интервала (напр.

поради съвместно приеманите лекарствени продукти и/или поради електролитни нарушения).

Трябва да се обмисли оценка на QT интервала чрез ЕКГ, ако Rydapt се приема едновременно с

лекарствени продукти, които могат да удължат QT интервала.

Белодробна токсичност

Наблюдават се случаи на интерстициална белодробна болест (ИББ) и пневмонит, понякога с

летален изход, при пациенти, лекувани с Rydapt като монотерапия или в комбинация с

химиотерапия. Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за поява на белодробни симптоми,

показващи наличие на ИББ или пневмонит и Rydapt трябва да бъде спрян при пациентите с

белодробни симптоми, показващи наличие на ИББ или пневмонит без инфекциозна етиология,

които са ≥ Степен 3 (NCI CTCAE).

Ембриофетална токсичност и кърмене

Бременните жени трябва да бъдат информирани за потенциалния риск за плода; жените с

репродуктивен потенциал трябва да бъдат посъветвани да направят тест за бременност в

рамките на 7 дни преди започване на лечението с Rydapt и да използват ефективни методи за

контрацепция по време на лечението с Rydapt и в продължение на поне 4 месеца след спиране

на лечението.

Поради възможността Rydapt да предизвика сериозни нежелани реакции при кърмачетата,

жените трябва да спрат кърменето по време на лечението с Rydapt и в продължение на поне

4 месеца след спиране на лечението (вж. точка 4.6).

Педиатрични пациенти

Rydapt не трябва да се използва в комбинация с интензифицирани режими при деца с ОМЛ на

комбинирана химиотерапия, включително антрациклини, флударабин и цитарабин, поради

риск от продължително хематологично възстановяване (като продължителна тежка

неутропения и тромбоцитопения) (вж. точки 4.4 и 5.1).

Тежко бъбречно увреждане

Изисква се повишено внимание, когато се обмисля приложението на мидостаурин при

пациенти с тежко бъбречно увреждане или терминална бъбречна недостатъчност и пациентите

трябва да бъдат внимателно наблюдавани за поява на токсичност (вж. точка 5.2).

Взаимодействия

Изисква се повишено внимание при съвместно предписване на мидостаурин с лекарствени

продукти, които са силни инхибитори на CYP3A4, като например, но не само, противогъбични

средства (напр. кетоконазол), определени противовирусни средства (напр. ритонавир),

макролидни антибиотици (напр. кларитромицин) и нефазодон, тъй като те могат да повишат

плазмената концентрация на мидостаурин, особено при започване(подновяване) на лечението с

мидостаурин (вж. точка 4.5). Трябва да се имат предвид алтернативни лекарствени продукти,

които не инхибират силно активността на CYP3A4. В случаите, в които не съществуват

задоволителни терапевтични алтернативи, пациентите трябва да бъдат внимателно

наблюдавани за поява на токсичност, свързана с мидостаурин.

Помощни вещества

Този лекарствен продукт съдържа макроголглицерол хидроксистеарат, който може да

предизвика стомашен дискомфорт и диария.

Този лекарствен продукт съдържа 666 mg алкохол (етанол) в доза 200 mg (максимална дневна

доза), което е еквивалентно на 14 об. % безводен етанол. Количеството в доза 200 mg от този

лекарствен продукт е еквивалентно на 17 ml бира или 7 ml вино. Малкото количество алкохол в

този лекарствен продукт няма да има някакви забележими ефекти. Алкохолът може да бъде

вреден за пациенти с проблеми, свързани с алкохола, епилепсия или чернодробни проблеми,

или по време на бременност, или кърмене.

4.5

Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Мидостаурин претърпява екстензивен чернодробен метаболизъм предимно чрез CYP3A4

ензимите, които се индуцират или инхибират от едновременния прием на редица лекарствени

продукти.

Ефект на други лекарствени продукти върху Rydapt

Лекарствени продукти или вещества с известен ефект върху активността на CYP3A4 могат да

повлияят плазмената концентрация на мидостаурин, а оттам и безопасността и/или

ефикасността на Rydapt.

Силни индуктори на CYP3A4

Съпътстващото приложение на Rydapt със силни индуктори на CYP3A4 (напр. карбамазепин,

рифампицин, ензалутамид, фенитоин, жълт кантарион [

Hypericum perforatum

]) е

противопоказана (вж. точка 4.3). Силните индуктори на CYP3A4 понижават експозицията на

мидостаурин и неговите активни метаболити (CGP52421 и CGP62221). В проучване при здрави

доброволци едновременното приложение на силния индуктор на CYP3A4 рифампицин (600 mg

дневно) в стационарно състояние с единична доза мидостаурин 50 mg понижава C

на

мидостаурин средно със 73%, а AUC

съответно с 96%. При CGP62221 се наблюдава подобна

тенденция. Средната AUC

last

на CGP52421 се понижава с 60%.

Силни инхибитори на CYP3A4

Силните инхибитори на CYP3A4 могат да повишат концентрацията на мидостаурин в кръвта. В

проучване при 36 здрави доброволци съпътстващото приложение на силния инхибитор на

CYP3A4 кетоконазол в стационарно състояние с единична доза мидостаурин 50 mg води до

значимо повишаване на експозицията на мидостаурин (повишаване на C

1,8 пъти и

повишаване на AUC

10 пъти) и повишаване на AUC

на CGP62221 3,5 пъти, докато C

на

активните метаболити (CGP62221 и CGP52421) намалява наполовина (вж. точка 5.2).

Приложението на мидостаурин в стационарно състояние (50 mg два пъти дневно в

продължение на 21 дни) със силния инхибитор на CYP3A4 итраконазол в стационарно

състояние при група пациенти (N=7), повишава експозицията на мидостаурин в стационарно

състояние (C

) с 2,09 пъти. C

на CGP52421 се повишава 1,3 пъти като не се наблюдава

значим ефект върху експозицията на CGP62221 (вж. точка 4.4).

Ефект на Rydapt върху други лекарствени продукти

Субстрати на CYP ензими

При здрави доброволци едновременното приложение на единична доза бупропион (субстрат на

CYP2B6) с многократно приложение на мидостаурин (50 mg два пъти дневно) в стационарно

състояние понижава AUC

и AUC

last

на бупропион съответно с 48% и 49%, а C

с 55% в

сравнение със самостоятелно приложение на бупропион. Това показва, че мидостаурин е слаб

индуктор на CYP2B6. Лекарствени продукти с тесни терапевтични граници, които са субстрати

на CYP2B6 (напр., бупропион или ефавиренц), трябва да се използват с повишено внимание

при съпътстващо приложение с мидостаурин, като може да се наложи коригиране на дозата, за

да се запази оптималната експозиция.

Въз основа на

in vitro

данни мидостаурин и неговите активни метаболити, CGP52421 и

CGP62221, са инхибитори на CYP1A2 и CYP2E1, и индуктори на CYP1A2. Следователно

лекарствени продукти с тесни терапевтични граници, които са субстрати на CYP1A2 (напр.,

тизанидин) и CYP2E1 (напр., хлорзоксазон), трябва да се използват с повишено внимание при

съпътстващо приложение с мидостаурин, като може да се наложи коригиране на дозата, за да се

запази оптималната експозиция.

Субстрати на транспортери

При здрави доброволци едновременното приложение на единична доза розувастатин (субстрат

на BCRP) с единична доза мидостаурин (100 mg) повишава AUC

и AUC

last

на розувастатин

съответно с 37% и 48%; C

приблизително се удвоява (2,01 пъти) в сравнение със

самостоятелно приложение на розувастатин. Това показва, че мидостаурин има слаб

инхибиторен ефект върху субстрати на BCRP. Лекарствени продукти с тесни терапевтични

граници, които са субстрати на транспортера BCRP (напр., розувастатин или аторвастатин),

трябва да се използват с повишено внимание при съпътстващо приложение с мидостаурин, като

може да се наложи коригиране на дозата, за да се запази оптималната експозиция.

Хормонални контрацептиви

Не се наблюдават клинично значими фармакокинетични взаимодействия от типа „лекарство-

лекарство“ между многократно приложен мидостаурин (50 mg два пъти дневно) в стационарно

състояние и перорални контрацептиви, съдържащи етинилестрадиол и левоноргестрел при

здрави жени. Следователно не се очаква надеждността на контрацептивите в тази комбинация

да бъде компрометирана от едновременното приложение на мидостаурин.

Взаимодействия с храни

При здрави доброволци абсорбцията на мидостаурин (AUC) се повишава средно с 22%, когато

Rydapt се прилага едновременно със стандартна закуска и средно с 59%, когато се прилага

едновременно с храна, богата на мазнини. Пиковата концентрация на мидостаурин (C

) се

намалява с 20% при прием със стандартна закуска и с 27% при прием с храна, богата на

мазнини, спрямо приема на гладно (вж. точка 5.2).

Препоръчва се Rydapt да се прилага с храна.

4.6

Фертилитет, бременност и кърмене

Жени с детероден потенциал

Жените с детероден потенциал трябва да бъдат информирани, че проучванията при животни

показват, че мидостаурин може да увреди развиващия се плод. На сексуално активните жени с

детероден потенциал се препоръчва да си направят тест за бременност в рамките на 7 дни

преди започване на лечението с Rydapt, след което да използват ефективни методи за

контрацепция (методи, при които възможността за настъпване на бременност е под 1%) докато

приемат Rydapt и в продължение на поне 4 месеца след спиране на лечението с Rydapt.

Бременност

Мидостаурин може да предизвика увреждане на плода, когато се прилага при бременни жени.

Не са провеждани адекватни и добре контролирани проучвания при бременни жени.

Репродуктивните проучвания при плъхове и зайци показват, че мидостаурин предизвиква

фетотоксичност (вж. точка 5.3). Rydapt не се препоръчва по време на бременност или при жени

с детероден потенциал, които не използват контрацепция. Бременните жени трябва да бъдат

запознати с потенциалния риск за плода.

Кърмене

Не е известно, дали мидостаурин или неговите активни метаболити се екскретират в кърмата.

Наличните данни при животни показват, че мидостаурин и неговите активни метаболити

преминават в млякото на плъхове в период на лактация. Кърменето трябва да се спре по време

на лечението с Rydapt и в продължение на поне 4 месеца след спиране на лечението.

Фертилитет

Липсват данни за влиянието на Rydapt върху фертилитета при хора. Проучванията при животни

с мидостаурин показват нарушаване на фертилитета (вж. точка 5.3).

4.7

Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Rydapt повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Съобщава се за

замаяност и световъртеж при пациенти, приемащи Rydapt и трябва да се имат предвид, когато

се оценява способността на пациента да шофира и да работи с машини.

Прочетете целия документ

ПРИЛОЖЕНИЕ I

КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА

Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото

установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се

изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. За начина на съобщаване на

нежелани реакции вижте точка 4.8.

1.

ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Rydapt 25 mg меки капсули

2.

КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка мека капсула съдържа 25 mg мидостаурин (midostaurin).

Помощни вещества с известно действие

Всяка мека капсула съдържа приблизително 83 mg безводен етанол и 415 mg

макроголглицеролов хидроксистеарат.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.

ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Мека капсула (капсула)

Бледооранжева, продълговата капсула, с отпечатано с червено „PKC NVR“. Размерите на

капсулата са приблизително 25,4 х 9,2 mm.

4.

КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1

Терапевтични показания

Rydapt е показан:

в комбинация със стандартна индукция с даунорубицин и цитарабин и консолидираща

химиотерапия с висока доза цитарабин, и при пациентите с пълен отговор, последвани от

поддържаща терапия само с Rydapt, при възрастни пациенти с новодиагностицирана остра

миелоидна левкемия (ОМЛ), които са положителни за FLТ3 мутация (вж. точка 4.2);

като монотерапия за лечение на възрастни пациенти с агресивна системна мастоцитоза

(АСМ), системна мастоцитоза, асоциирана с хематологична неоплазма (СМ-АХН), или

мастоклетъчна левкемия (МЛК).

4.2

Дозировка и начин на приложение

Лечението с Rydapt трябва да бъде започнато от лекар с опит в прилагането на противораково

лечение.

Преди да започнат приема на мидостаурин пациентите с ОМЛ трябва да имат потвърдена FLT3

мутация (вътрешна тандемна дупликация [internal tandem duplication - ITD] или в домейна на

тирозинкиназата [tyrosine kinase domain - TKD]) с помощта на валидиран тест.

Дозировка

Rydapt трябва да се приема перорално два пъти дневно, приблизително на 12-часови интервали.

Капсулите трябва да се приемат с храна (вж. точки 4.5 и 5.2).

Профилактичното прилагане на антиеметици трябва да е съгласно локалната медицинска

практика и в зависимост от поносимостта на пациента.

Остра миелоидна левкемия (ОМЛ)

Препоръчителната доза на Rydapt е 50 mg перорално два пъти дневно.

Rydapt се прилага на 8-21 ден от циклите на индукционна и консолидираща терапия, след което

при пациентите с пълен отговор, всеки ден като единствено средство за поддържаща терапия до

възникване на рецидив в продължение на до 12 цикъла по 28 дни всеки (вж. точка 4.1). При

пациентите, при които се осъществява трансплантация на хематопоетични стволови клетки

(ТСК), приемът на Rydapt трябва да се преустанови 48 часа преди кондициониращия режим за

ТСК.

Промяна на дозата при ОМЛ

Препоръките за промяна на дозата на Rydapt при пациенти с ОМЛ са предоставени в Таблица 1.

Таблица 1 Препоръки за прекъсване, намаляване на дозата и спиране на Rydapt при

пациенти с ОМЛ

Фаза

Критерии

Доза на Rydapt

Индукция,

консолидация и

поддържаща фаза

Белодробен инфилтрат

Степен 3/4

Прекъснете приема на Rydapt през

останалата част от цикъла. Подновете

приема на Rydapt със същата доза, когато

инфилтратът претърпи обратно развитие до

Степен ≤1.

Друга нехематологична

токсичност Степен 3/4

Прекъснете приема на Rydapt докато

токсичността, за която се смята, че е най-

малкото възможно свързана с Rydapt,

претърпи обратно развитие до Степен ≤2,

след това подновете приема на Rydapt.

QTc интервал >470 msecs

и ≤500 msecs

Намалете приема на Rydapt на 50 mg

веднъж дневно за останалата част от

цикъла. При следващия цикъл подновете

приема на Rydapt с първоначалната доза,

при условие че в началото на цикъла QTc

интервалът е ≤470 msecs. В противен случай

продължете с Rydapt 50 mg веднъж дневно.

QTc интервал >500 msecs

Задръжте или прекъснете приема на Rydapt

за останалата част от цикъла. Ако QTc се

подобри до ≤470 msecs непосредствено

преди следващия цикъл, подновете приема

на Rydapt с първоначалната доза. Ако QTc

интервалът не се подобри до началото на

следващия цикъл, не прилагайте Rydapt

през този цикъл. Приемът на Rydapt може

да се задържи, колкото цикли е необходимо,

докато се подобри QTc.

Само

поддържаща фаза

Неутропения Степен 4

(АБН <0,5 x 10

Прекъснете приема на Rydapt докато АБН

стане ≥1,0 x 10

/l, след което подновете

приема с доза 50 mg два пъти дневно.

Ако неутропенията (АБН <1,0 x 10

продължава >2 седмици и се подозира, че е

свързана с Rydapt, спрете приема на Rydapt.

Персистираща

токсичност Степен 1/2

Персистиращата токсичност Степен 1 или 2,

която е неприемлива за пациентите, може да

изисква прекъсване на приема в

продължение на 28 дни.

АБН: абсолютен брой на неутрофилите

АСМ, СМ-АХН и МЛК

Препоръчителната начална доза на Rydapt е 100 mg перорално два пъти дневно.

Лечението трябва да продължи, докато се наблюдава клинична полза или до настъпването на

неприемлива токсичност.

Промяна на дозата при АСМ, СМ-АХН и МЛК

Препоръките за промяна на дозата на Rydapt при пациенти АСМ, СМ-АХН и МЛК са

предоставени в Таблица 2.

Таблица 2 Препоръки за прекъсване, намаляване на дозата и спиране на Rydapt при

пациенти с АСМ, СМ-АХН или МЛК

Критерии

Доза на Rydapt

АБН <1,0 x 10

/l, свързан с приема на Rydapt

при пациенти без МЛК или АБН под

0,5 x 10

/l, свързан с приема на Rydapt при

пациенти със стойности на АБН на изходно

ниво 0,5-1,5 x 10

Прекъснете приема на Rydapt до АБН

≥1,0 x 10

/l, след това подновете приема на

Rydapt с доза 50 mg два пъти дневно и ако се

понася добре, повишете дозата на 100 mg два

пъти дневно.

Преустановете приема на Rydapt, ако ниският

АБН се задържи >21 дни и ако се подозира, че

е свързан с приема на Rydapt.

Тромбоцитен брой под 50 x 10

/l, свързан с

приема на Rydapt при пациенти без МЛК или

тромбоцитен брой под 25 x 10

/l, свързан с

приема на Rydapt при пациенти с тромбоцитен

брой на изходно ниво25-75 x 10

Прекъснете приема на Rydapt докато броят на

тромбоцитите стане повече или равен на

50 x 10

/l, след това подновете приема на

Rydapt с доза 50 mg два пъти дневно и ако се

понася добре, повишете дозата на 100 mg два

пъти дневно.

Преустановете приема на Rydapt, ако ниският

тромбоцитен брой се задържи >21 дни и ако се

подозира, че е свързан с приема на Rydapt.

Хемоглобин под 8 g/dl, свързан с приема на

Rydapt при пациенти без МЛК или

животозастрашаваща анемия, свързана с

приема на Rydapt при пациенти със стойности

на хемоглобина на изходно ниво 8-10 g/dl

Прекъснете приема на Rydapt докато

хемоглобинът стане повече или равен на

8 g/dl, след това подновете приема на Rydapt с

доза 50 mg два пъти дневно и ако се понася

добре, повишете дозата на 100 mg два пъти

дневно.

Преустановете приема на Rydapt, ако ниският

хемоглобин се задържи >21 дни и ако се

подозира, че е свързан с приема на Rydapt.

Степен 3/4 гадене и/или повръщане, въпреки

прилаганата оптимална антиеметична терапия

Прекъснете приема на Rydapt за 3 дни (6

дози), след което го подновете с доза 50 mg

два пъти дневно и ако се понася добре,

постепенно увеличете дозата до 100 mg два

пъти дневно.

Друга нехематологична токсичност Степен 3/4

Прекъснете приема на Rydapt докато

събитието претърпи обратно развитие до

Степен ≤2, след това подновете приема на

Rydapt с доза 50 mg два пъти дневно и ако се

понася добре, повишете дозата на 100 mg два

пъти дневно.

Преустановете приема на Rydapt, ако

токсичността не претърпи обратно развитие до

степен≤2 в рамките на 21 дни или ако тежката

токсичност се появи отново при понижената

доза Rydapt.

АБН: абсолютен брой на неутрофилите

Тежест според Общите терминологични критерии за нежелани събития (CTCAE):

Степен 1 = леки симптоми; 2 = умерени симптоми; 3 = тежки симптоми;

4 = животозастрашаващи симптоми

Пропуснати дози

Ако се пропусне една доза, пациентът трябва да приеме следващата доза според установената

терапевтична схема.

Ако възникне повръщане, пациентът не трябва да приема допълнителна доза Rydapt, а трябва

да приеме следващата доза според установената терапевтична схема.

Специални популации

Старческа възраст (≥65 години)

Не се изисква коригиране на дозата при пациенти на възраст над 65 години (вж. точка 5.2). Има

ограничен опит с приложението на мидостаурин при пациенти с ОМЛ на възраст 60-70 години

и липсва опит при пациенти с ОМЛ на възраст над 70 години. При пациентите на възраст

≥60 години Rydapt трябва да се прилага само ако пациентите са подходящи да получават

интензифицирана индукционна химиотерапия, имат задоволителен функционален статус и са

без значими съпътстващи заболявания.

Бъбречно увреждане

Не се изисква коригиране на дозата при пациенти с лека или умерена степен на бъбречно

увреждане. Клиничният опит при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане е ограничен

и липсват данни при пациенти с терминална бъбречна недостатъчност (вж. точки 4.4 и 5.2).

Чернодробно увреждане

Не се изисква коригиране на дозата при пациенти с лека или умерена степен на чернодробно

увреждане (Child-Pugh A или B) (вж. точка 5.2). Експозицията на мидостаурин и активния му

метаболит CGP62221 е значително по-ниска при пациенти с тежка степен на чернодробно

увреждане, отколкото при пациенти с нормална чернодробна функция (вж. точка 5.2). Няма

обаче достатъчно данни за ефикасност при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане,

за да се предполага, че е необходима корекция на дозата.

Остра промиелоцитна левкемия

Rydapt не е проучван при пациенти с остра промиелоцитна левкемия и поради тази причина

употребата му не се препоръчва в тази пациентска популация.

Педиатрична популация

Rydapt не трябва да се използва в комбинация с интензифицирани режими при деца с ОМЛ на

комбинирана химиотерапия, включително антрациклини, флударабин и цитарабин, поради

риск от продължително хематологично възстановяване (като продължителна тежка

неутропения и тромбоцитопения) (вж. точки 4.4 и 5.1).

Начин на приложение

Rydapt е за перорално приложение.

Капсулите трябва да се гълтат цели с чаша вода. Не трябва да се отварят, чупят или дъвчат, за

да се осигури правилно дозиране и да се избегне неприятния вкус на съдържанието на

капсулата.

4.3

Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества,

изброени в точка 6.1.

Съпътстващо приложение с мощни индуктори на CYP3A4, напр. рифампицин, жълт кантарион

(Hypericum perforatum)

, карбамазепин, ензалутамид, фенитоин (вж. точка 4.5).

4.4

Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Неутропения и инфекции

Наблюдава се възникване на неутропения при пациентите, приемащи Rydapt като монотерапия

и в комбинация с химиотерапия (вж. точка 4.8). В проучванията при АСМ, СМ-АХН и МЛК

тежката неутропения (ANC <0,5 x 10

/l) като цяло е била обратима при временно спиране на

Rydapt до възстановяване на броя на неутрофилите и при трайно преустановяване на лечението.

Броят на белите кръвни клетки (WBCs) трябва да се следи редовно, особено при започване на

лечението.

При пациентите, при които се развие необяснимо тежка неутропения, лечението с Rydapt

трябва да се прекъсне, докато ANC стане ≥1,0 x 10

/l, съгласно препоръките в Таблици 1 и 2.

Rydapt трябва да се спре при пациентите с повторна или продължителна тежка неутропения, за

която се подозира, че е свързана с Rydapt (вж. точка 4.2).

Всяка активна сериозна инфекция трябва да бъде под контрол преди започването на лечение с

Rydapt като монотерапия. Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за признаци и симптоми на

инфекция, включително всякакви инфекции, свързани с медицинско изделие, и при

диагностициране на инфекция, трябва да се започне бързо подходящо лечение, включително,

ако е необходимо да се спре приема на Rydapt.

Сърдечна дисфункция

Пациентите със симптоматична застойна сърдечна недостатъчност са изключени от клиничните

проучвания. В проучванията при АСМ, СМ-АХН и МЛК се наблюдава възникване на сърдечна

дисфункция, като застойна сърдечна недостатъчност (ЗСН) (включително с летален изход) и

преходно намаляване на левокамерната фракция на изтласкване (ЛКФИ). В рандомизираното

проучване при ОМЛ не се наблюдава разлика в честотата на случаите на ЗСН между рамената

на Rydapt + химиотерапия и плацебо + химиотерапия. При рисковите пациенти Rydapt трябва

да се прилага с повишено внимание и пациентите да бъдат внимателно наблюдавани, като се

оценява ЛКФИ при клинични показания (на изходно ниво и по време на лечението).

Наблюдава се повишена честота на удължаване на QTc интервала при пациенти, лекувани с

мидостаурин (вж. точка 4.8), механистично обяснение за това наблюдение обаче не е намерено.

Изисква се повишено внимание при пациентите с риск от удължаване на QTc интервала (напр.

поради съвместно приеманите лекарствени продукти и/или поради електролитни нарушения).

Трябва да се обмисли оценка на QT интервала чрез ЕКГ, ако Rydapt се приема едновременно с

лекарствени продукти, които могат да удължат QT интервала.

Белодробна токсичност

Наблюдават се случаи на интерстициална белодробна болест (ИББ) и пневмонит, понякога с

летален изход, при пациенти, лекувани с Rydapt като монотерапия или в комбинация с

химиотерапия. Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за поява на белодробни симптоми,

показващи наличие на ИББ или пневмонит и Rydapt трябва да бъде спрян при пациентите с

белодробни симптоми, показващи наличие на ИББ или пневмонит без инфекциозна етиология,

които са ≥ Степен 3 (NCI CTCAE).

Ембриофетална токсичност и кърмене

Бременните жени трябва да бъдат информирани за потенциалния риск за плода; жените с

репродуктивен потенциал трябва да бъдат посъветвани да направят тест за бременност в

рамките на 7 дни преди започване на лечението с Rydapt и да използват ефективни методи за

контрацепция по време на лечението с Rydapt и в продължение на поне 4 месеца след спиране

на лечението.

Поради възможността Rydapt да предизвика сериозни нежелани реакции при кърмачетата,

жените трябва да спрат кърменето по време на лечението с Rydapt и в продължение на поне

4 месеца след спиране на лечението (вж. точка 4.6).

Педиатрични пациенти

Rydapt не трябва да се използва в комбинация с интензифицирани режими при деца с ОМЛ на

комбинирана химиотерапия, включително антрациклини, флударабин и цитарабин, поради

риск от продължително хематологично възстановяване (като продължителна тежка

неутропения и тромбоцитопения) (вж. точки 4.4 и 5.1).

Тежко бъбречно увреждане

Изисква се повишено внимание, когато се обмисля приложението на мидостаурин при

пациенти с тежко бъбречно увреждане или терминална бъбречна недостатъчност и пациентите

трябва да бъдат внимателно наблюдавани за поява на токсичност (вж. точка 5.2).

Взаимодействия

Изисква се повишено внимание при съвместно предписване на мидостаурин с лекарствени

продукти, които са силни инхибитори на CYP3A4, като например, но не само, противогъбични

средства (напр. кетоконазол), определени противовирусни средства (напр. ритонавир),

макролидни антибиотици (напр. кларитромицин) и нефазодон, тъй като те могат да повишат

плазмената концентрация на мидостаурин, особено при започване(подновяване) на лечението с

мидостаурин (вж. точка 4.5). Трябва да се имат предвид алтернативни лекарствени продукти,

които не инхибират силно активността на CYP3A4. В случаите, в които не съществуват

задоволителни терапевтични алтернативи, пациентите трябва да бъдат внимателно

наблюдавани за поява на токсичност, свързана с мидостаурин.

Помощни вещества

Този лекарствен продукт съдържа макроголглицерол хидроксистеарат, който може да

предизвика стомашен дискомфорт и диария.

Този лекарствен продукт съдържа 666 mg алкохол (етанол) в доза 200 mg (максимална дневна

доза), което е еквивалентно на 14 об. % безводен етанол. Количеството в доза 200 mg от този

лекарствен продукт е еквивалентно на 17 ml бира или 7 ml вино. Малкото количество алкохол в

този лекарствен продукт няма да има някакви забележими ефекти. Алкохолът може да бъде

вреден за пациенти с проблеми, свързани с алкохола, епилепсия или чернодробни проблеми,

или по време на бременност, или кърмене.

4.5

Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Мидостаурин претърпява екстензивен чернодробен метаболизъм предимно чрез CYP3A4

ензимите, които се индуцират или инхибират от едновременния прием на редица лекарствени

продукти.

Ефект на други лекарствени продукти върху Rydapt

Лекарствени продукти или вещества с известен ефект върху активността на CYP3A4 могат да

повлияят плазмената концентрация на мидостаурин, а оттам и безопасността и/или

ефикасността на Rydapt.

Силни индуктори на CYP3A4

Съпътстващото приложение на Rydapt със силни индуктори на CYP3A4 (напр. карбамазепин,

рифампицин, ензалутамид, фенитоин, жълт кантарион [

Hypericum perforatum

]) е

противопоказана (вж. точка 4.3). Силните индуктори на CYP3A4 понижават експозицията на

мидостаурин и неговите активни метаболити (CGP52421 и CGP62221). В проучване при здрави

доброволци едновременното приложение на силния индуктор на CYP3A4 рифампицин (600 mg

дневно) в стационарно състояние с единична доза мидостаурин 50 mg понижава C

на

мидостаурин средно със 73%, а AUC

съответно с 96%. При CGP62221 се наблюдава подобна

тенденция. Средната AUC

last

на CGP52421 се понижава с 60%.

Силни инхибитори на CYP3A4

Силните инхибитори на CYP3A4 могат да повишат концентрацията на мидостаурин в кръвта. В

проучване при 36 здрави доброволци съпътстващото приложение на силния инхибитор на

CYP3A4 кетоконазол в стационарно състояние с единична доза мидостаурин 50 mg води до

значимо повишаване на експозицията на мидостаурин (повишаване на C

1,8 пъти и

повишаване на AUC

10 пъти) и повишаване на AUC

на CGP62221 3,5 пъти, докато C

на

активните метаболити (CGP62221 и CGP52421) намалява наполовина (вж. точка 5.2).

Приложението на мидостаурин в стационарно състояние (50 mg два пъти дневно в

продължение на 21 дни) със силния инхибитор на CYP3A4 итраконазол в стационарно

състояние при група пациенти (N=7), повишава експозицията на мидостаурин в стационарно

състояние (C

) с 2,09 пъти. C

на CGP52421 се повишава 1,3 пъти като не се наблюдава

значим ефект върху експозицията на CGP62221 (вж. точка 4.4).

Ефект на Rydapt върху други лекарствени продукти

Субстрати на CYP ензими

При здрави доброволци едновременното приложение на единична доза бупропион (субстрат на

CYP2B6) с многократно приложение на мидостаурин (50 mg два пъти дневно) в стационарно

състояние понижава AUC

и AUC

last

на бупропион съответно с 48% и 49%, а C

с 55% в

сравнение със самостоятелно приложение на бупропион. Това показва, че мидостаурин е слаб

индуктор на CYP2B6. Лекарствени продукти с тесни терапевтични граници, които са субстрати

на CYP2B6 (напр., бупропион или ефавиренц), трябва да се използват с повишено внимание

при съпътстващо приложение с мидостаурин, като може да се наложи коригиране на дозата, за

да се запази оптималната експозиция.

Въз основа на

in vitro

данни мидостаурин и неговите активни метаболити, CGP52421 и

CGP62221, са инхибитори на CYP1A2 и CYP2E1, и индуктори на CYP1A2. Следователно

лекарствени продукти с тесни терапевтични граници, които са субстрати на CYP1A2 (напр.,

тизанидин) и CYP2E1 (напр., хлорзоксазон), трябва да се използват с повишено внимание при

съпътстващо приложение с мидостаурин, като може да се наложи коригиране на дозата, за да се

запази оптималната експозиция.

Субстрати на транспортери

При здрави доброволци едновременното приложение на единична доза розувастатин (субстрат

на BCRP) с единична доза мидостаурин (100 mg) повишава AUC

и AUC

last

на розувастатин

съответно с 37% и 48%; C

приблизително се удвоява (2,01 пъти) в сравнение със

самостоятелно приложение на розувастатин. Това показва, че мидостаурин има слаб

инхибиторен ефект върху субстрати на BCRP. Лекарствени продукти с тесни терапевтични

граници, които са субстрати на транспортера BCRP (напр., розувастатин или аторвастатин),

трябва да се използват с повишено внимание при съпътстващо приложение с мидостаурин, като

може да се наложи коригиране на дозата, за да се запази оптималната експозиция.

Хормонални контрацептиви

Не се наблюдават клинично значими фармакокинетични взаимодействия от типа „лекарство-

лекарство“ между многократно приложен мидостаурин (50 mg два пъти дневно) в стационарно

състояние и перорални контрацептиви, съдържащи етинилестрадиол и левоноргестрел при

здрави жени. Следователно не се очаква надеждността на контрацептивите в тази комбинация

да бъде компрометирана от едновременното приложение на мидостаурин.

Взаимодействия с храни

При здрави доброволци абсорбцията на мидостаурин (AUC) се повишава средно с 22%, когато

Rydapt се прилага едновременно със стандартна закуска и средно с 59%, когато се прилага

едновременно с храна, богата на мазнини. Пиковата концентрация на мидостаурин (C

) се

намалява с 20% при прием със стандартна закуска и с 27% при прием с храна, богата на

мазнини, спрямо приема на гладно (вж. точка 5.2).

Препоръчва се Rydapt да се прилага с храна.

4.6

Фертилитет, бременност и кърмене

Жени с детероден потенциал

Жените с детероден потенциал трябва да бъдат информирани, че проучванията при животни

показват, че мидостаурин може да увреди развиващия се плод. На сексуално активните жени с

детероден потенциал се препоръчва да си направят тест за бременност в рамките на 7 дни

преди започване на лечението с Rydapt, след което да използват ефективни методи за

контрацепция (методи, при които възможността за настъпване на бременност е под 1%) докато

приемат Rydapt и в продължение на поне 4 месеца след спиране на лечението с Rydapt.

Бременност

Мидостаурин може да предизвика увреждане на плода, когато се прилага при бременни жени.

Не са провеждани адекватни и добре контролирани проучвания при бременни жени.

Репродуктивните проучвания при плъхове и зайци показват, че мидостаурин предизвиква

фетотоксичност (вж. точка 5.3). Rydapt не се препоръчва по време на бременност или при жени

с детероден потенциал, които не използват контрацепция. Бременните жени трябва да бъдат

запознати с потенциалния риск за плода.

Кърмене

Не е известно, дали мидостаурин или неговите активни метаболити се екскретират в кърмата.

Наличните данни при животни показват, че мидостаурин и неговите активни метаболити

преминават в млякото на плъхове в период на лактация. Кърменето трябва да се спре по време

на лечението с Rydapt и в продължение на поне 4 месеца след спиране на лечението.

Фертилитет

Липсват данни за влиянието на Rydapt върху фертилитета при хора. Проучванията при животни

с мидостаурин показват нарушаване на фертилитета (вж. точка 5.3).

4.7

Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Rydapt повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Съобщава се за

замаяност и световъртеж при пациенти, приемащи Rydapt и трябва да се имат предвид, когато

се оценява способността на пациента да шофира и да работи с машини.

Прочетете целия документ

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2017. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/471783/2017

EMEA/H/C/004095

Резюме на EPAR за обществено ползване

Rydapt

midostaurin

Настоящият документ представлява резюме на Европейския публичен оценъчен доклад (EPAR) за

Rydapt. В него се разяснява как Агенцията е оценила лекарството, за да препоръча разрешаване

за употреба в ЕС и условия на употреба. Документът не е предназначен да предоставя

практически съвети относно употребата на Rydapt.

За практическа информация относно употребата на Rydapt, пациентите следва да прочетат

листовката или да попитат своя лекар или фармацевт.

Какво представлява Rydapt и за какво се използва?

Rydapt е лекарство за рак, което се използва за лечение на възрастни с новодиагностицирана

остра миелоидна левкемия (ОMЛ) — рак на белите кръвни клетки. То се използва първоначално

заедно с други лекарства за рак (химиотерапия) или самостоятелно след приключване на

химиотерапията, ако заболяването се повлиява от лечението. Rydapt се прилага само когато ОМЛ

има определена генетична промяна, наречена FLT3 мутация.

Rydapt се използва и самостоятелно при възрастни със следните нарушения на вид бели кръвни

клетки, известни като мастоцити: агресивна системна мастоцитоза, системна мастоцитоза,

свързана с хематологична неоплазма (рак на кръвта), и мастоклетъчна левкемия.

Тъй като броят на пациентите е малък, тези болести се считат за „редки“ и Rydapt е определен

като „лекарство сирак“ (лекарство, използвано при редки болести) на различни дати (вж. по-

долу).

Rydapt съдържа активното вещество мидостаурин (midostaurin).

Rydapt

EMA/471783/2017

Страница 2/3

Как се използва Rydapt?

Rydapt се отпуска по лекарско предписание и лечението трябва да бъде започнато от лекар с

опит в използването на лекарства за рак. Rydapt се предлага под формата на капсули,

съдържащи 25 mg мидостаурин. Обичайната начална доза е 50 mg (две капсули) два пъти на ден

за ОМЛ, от 8-ия до 21-ия ден на 28-дневен цикъл на лечение, и след това веднъж дневно, след

повлияване на заболяването. Лечението продължава до 12 цикъла в зависимост от повлияването

на пациентите. При нарушения на мастоцитите началната доза е 100 mg (четири капсули) два

пъти дневно; лечението продължава, докато пациентът изпитва полза. Ако даден пациент развие

определени тежки нежелани лекарствени реакции, лекарят може да реши да намали

последващите дози или да отложи, или да прекрати лечението.

За повече информация вижте листовката.

Как действа Rydapt?

Активното вещество в Rydapt, мидостаурин, е „инхибитор на тирозин киназа“. Това означава, че

блокира действието на определени ензими, известни като рецептори на тирозин киназа. При

пациенти с FLT3 мутация анормалната форма на FLT3 тирозин киназа стимулира оцеляването и

растежа на ОМЛ клетки. Като блокира анормалния FLT3 ензим, Rydapt помага за умъртвяването

на анормалните клетки и контролира разпространението на рака. Rydapt блокира също

мутиралата форма на друг ензим, КІТ киназа, който изпълнява важна роля за стимулирането на

анормалния растеж на мастоцити при пациенти с нарушения на мастоцитите.

Какви ползи от Rydapt са установени в проучванията?

Установено е, че Rydapt подобрява преживяемостта при пациенти с ОМЛ, свързана с FLT3

мутация. В едно основно проучване, обхващащо 717 такива пациенти, Rydapt е сравнен с

плацебо (сляпо лечение) отначало като добавяне към други лекарства за рак, а след това като

лечение с Rydapt или плацебо самостоятелно при тези, чието заболяване се повлиява. Около

51 % от пациентите, които приемат Rydapt, и 43 % от приемащите плацебо все още са живи след

5 години.

В друго основно проучване, обхващащо 116 пациенти с нарушения на мастоцитите, също е

установена полза. В проучването се разглежда повлияването от лечението с Rydapt при пациенти

с агресивна системна мастоцитоза, системна мастоцитоза, свързана с рак на кръвта, или

мастоклетъчна левкемия. Като цяло, използвайки най-строгите съвременни критерии,

заболяването се повлиява от лечението при около 28 % от пациентите (32 от 113). Когато се

разглежда отделно, процентът на повлияване е най-висок (60 %) при пациентите с агресивна

системна мастоцитоза.

Какви са рисковете, свързани с Rydapt?

Когато се използва за лечение на ОМЛ, най-честите нежелани лекарствени реакции при Rydapt

(които е възможно да засегнат повече от 1 на 10 души) са фебрилна неутропения (повишена

температура и нисък брой на белите кръвни клетки, наблюдавани при почти всички пациенти),

ексфолиативен дерматит (възпалена, лющеща се кожа), повръщане, главоболие, петехия (малки

точковидни кръвоизливи под кожата) и повишена температура. Най-честите тежки нежелани

лекарствени реакции са фебрилна неутропения, лимфопения (нисък брой на лимфоцити,

определен вид бели кръвни клетки), инфекции на мястото на катетъра (тръбичка, въведена във

вена), ексфолиативен дерматит, висока кръвна захар и гадене (позиви за повръщане).

Rydapt

EMA/471783/2017

Страница 3/3

Когато се използва за нарушения на мастоцитите, най-честите нежелани лекарствени реакции

(засягащи една трета или повече от всички пациенти) са гадене, повръщане, диария, периферен

едем (подуване на глезените и краката) и умора. Най-честите тежки нежелани лекарствени

реакции са умора, сепсис (отравяне на кръвта), пневмония (белодробна инфекция), фебрилна

неутропения и диария.

За пълния списък на всички нежелани лекарствени реакции, съобщени при Rydapt, вижте

листовката.

Rydapt не трябва да се прилага при пациенти, приемащи някои други лекарства, които влияят на

начина, по който лекарството се третира в организма. За пълния списък на ограниченията вижте

листовката.

Защо Rydapt е разрешен за употреба?

Установено е, че Rydapt е от полза при пациенти с ОМЛ, свързана с FLT3 мутация. Безопасността

на лекарството е приемлива при такова тежко заболяване и се счита за подлежаща на

овладяване.

При нарушения на мастоцитите също има важни доказателства за ефективност. Въпреки че

Rydapt не е сравняван с други лечения, предвид рядкостта на заболяванията и

неудовлетворената медицинска нужда на пациенти с такива заболявания, клиничните ползи са

ясни, а нежеланите ефекти са приемливи.

Поради това Европейската агенция по лекарствата реши, че ползите от Rydapt са по-големи от

рисковете и препоръча да бъде разрешен за употреба в ЕС.

Какви мерки се предприемат, за да се гарантира безопасната и

ефективна употреба на Rydapt?

Фирмата, която предлага Rydapt, ще завърши три допълнителни проучвания, за да предостави на

Агенцията доказателства в подкрепа на ефективността на лекарството при пациенти в

напреднала възраст с ОМЛ.

Препоръките и предпазните мерки за безопасната и ефективна употреба на Rydapt, които да се

спазват от здравните специалисти и пациентите, са включени в кратката характеристика на

продукта и в листовката.

Допълнителна информация за Rydapt

Пълният текст на EPAR за Rydapt може да се намери на уебсайта на

Агенцията: ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European public assessment reports

. За

повече информация относно лечението с Rydapt прочетете листовката (също част от EPAR) или

попитайте Вашия лекар или фармацевт.

Резюме на становището на Комитета по лекарствата сираци за Rydapt може да се намери на

уебсайта на Агенцията:

остра миелоидна левкемия

мастоцитоза.

Подобни продукти

Сигнали за търсене, свързани с този продукт

Преглед на историята на документите

Споделете тази информация