Removab

Основна информация

  • Търговско наименование:
  • Removab
  • Използвай за:
  • Хората
  • Вид на лекарството:
  • алопатични наркотици

Документи

Локализация

  • Предлага се в:
  • Removab
    Европейски съюз
  • Език:
  • френски

Терапевтична информация

  • Терапевтична група:
  • Autres agents antinéoplasiques
  • Терапевтична област:
  • L'Ascite, Le Cancer
  • Терапевтични показания:
  • Removab est indiqué pour le traitement intrapéritonéal de l'ascite maligne chez les patients atteints de carcinomes EpCAM-positifs où la thérapie standard n'est pas disponible ou n'est plus réalisable.
  • Каталог на резюме:
  • Revision: 5

Състояние

  • Източник:
  • EMA - European Medicines Agency
  • Статус Оторизация:
  • Retiré
  • Номер на разрешението:
  • EMEA/H/C/000972
  • Дата Оторизация:
  • 20-04-2009
  • EMEA код:
  • EMEA/H/C/000972
  • Последна актуализация:
  • 12-05-2020

Доклад обществена оценка

European Medicines Agency

7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK

Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16

E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu

European Medicines Agency, 2009. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMEA/H/C/972

RAPPORT EUROPÉEN PUBLIC D’ÉVALUATION (EPAR)

REMOVAB

Résumé EPAR à l’intention du public

Ce document est un résumé du rapport européen public d'évaluation (EPAR). Il explique comment

le comité des médicaments à usage humain (CHMP) a évalué les études réalisées afin d’aboutir à

ses recommandations relatives aux conditions d’utilisation du médicament.

Pour plus d’informations sur votre état ou votre traitement, veuillez consulter la notice

(également comprise dans l’EPAR) ou contacter votre médecin ou votre pharmacien. Si vous

souhaitez davantage d’informations sur la base des recommandations du CHMP, veuillez lire la

discussion scientifique (également comprise dans l’EPAR).

Qu’est-ce que Removab?

Removab est un concentré à diluer en solution pour perfusion (goutte-à-goutte dans une veine). Il

contient le principe actif catumaxomab.

Dans quel cas Removab est-il utilisé?

Removab est utilisé pour le traitement de l’ascite maligne, une accumulation de liquide dans la cavité

péritonéale (espace abdominal) due à un cancer. Il est utilisé lorsque le traitement standard n’est pas

disponible ou lorsqu’il n’est plus utilisable.

Removab ne peut être utilisé que chez les patients atteints de carcinomes EpCAM-positifs. Ce sont des

cancers dans lesquels les cellules tumorales présentent à leur surface de grandes quantités d’une

molécule appelée EpCAM.

Le médicament n'est délivré que sur ordonnance.

Comment Removab est-il utilisé?

Le traitement par Removab ne doit être administré que sous la surveillance d’un médecin expérimenté

dans le domaine de l’utilisation des médicaments anticancéreux.

Removab doit être administré par perfusion intrapéritonéale (dans la cavité péritonéale) en utilisant un

système à pompe. L’administration est généralement réalisée en quatre perfusions de doses croissantes

de 10 à 150 microgrammes sur 11 jours. Il doit y avoir un intervalle d’au moins deux jours entre les

perfusions, mais l’intervalle peut être augmenté si le patient ressent des effets indésirables. La durée

totale de traitement ne doit pas dépasser 20 jours.

Les patients doivent être surveillés après chaque perfusion. Removab ne doit pas être administré en

une seule fois, ni par aucune autre voie. Avant le traitement, il est recommandé d’administrer aux

patients des médicaments contre la douleur, la fièvre et l’inflammation. Les patients qui ont de graves

problèmes de foie ou des problèmes modérés à sévères de reins ne doivent être traités par Removab

qu’après une évaluation minutieuse des bénéfices et des risques du médicament. L’utilisation de

Removab n’est pas recommandée chez les patients de moins de 18 ans, en raison de l’insuffisance de

données concernant la sécurité et l’efficacité dans ce groupe d’âge.

Ce médicament n'est plus autorisé

Comment Removab agit-il?

Chez les patients atteints d’un cancer, les ascites se forment parce que les cellules cancéreuses se

développent dans le péritoine, la membrane qui revêt la cavité péritonéale, où elles bloquent le

drainage naturel du liquide de l’abdomen.

Le principe actif de Removab, le catumaxomab, est un anticorps monoclonal. Un anticorps

monoclonal est un anticorps (type de protéine) conçu pour reconnaître une structure spécifique

(appelée antigène) présente dans certaines cellules du corps, et pour s’y lier. Le catumaxomab a été

conçu pour se lier à deux antigènes: EpCAM, qui est présent en grande quantité sur certains types de

cellules cancéreuses, et CD3, présent sur les cellules T. Ces dernières font partie du système

immunitaire (les défenses naturelles du corps) et interviennent dans la coordination de la mort des

cellules infectées ou anormales. En se fixant sur ces deux antigènes, le catumaxomab forme un pont

entre les cellules cancéreuses et les cellules T. Cela rapproche les deux types de cellules, permettant

ainsi aux cellules T de tuer les cellules cancéreuses. Le catumaxomab se fixe aussi à une troisième

substance appelée récepteur Fc-gamma, qui aide également le système immunitaire du corps à viser

les cellules cancéreuses.

Quelles études ont été menées sur Removab?

Les effets de Removab ont d’abord été testés sur des modèles expérimentaux avant d’être étudiés chez

l'homme.

Removab a fait l’objet d’une étude principale incluant 258 patients présentant des ascites malignes

dues à un cancer EpCAM-positif et chez lesquels le traitement standard n’était pas disponible ou

n’était plus utilisable. Dans cette étude, Removab utilisé en association avec le drainage du liquide de

l’abdomen a été comparé au drainage seul. Le principal critère d’évaluation de l’efficacité était la

durée pendant laquelle les patients pouvaient vivre sans avoir besoin d’un nouveau drainage.

Quel est le bénéfice démontré par Removab au cours des études?

Removab associé au drainage présentait une efficacité dans le traitement des ascites malignes

supérieure à celle du drainage seul. En moyenne, les patients ayant reçu Removab vivaient 46 jours

sans avoir besoin d’un nouveau drainage, contre 11 jours chez les patients traités uniquement par

drainage.

Quel est le risque associé à l'utilisation de Removab?

Environ 90% des patients traités par Removab présentent des effets indésirables. Les effets

indésirables les plus couramment observés sous Removab (chez plus d’un patient sur 10) sont:

lymphopénie (faible nombre de lymphocytes, un type de globules blancs), douleurs abdominales (mal

au ventre), nausées (sensation de malaise), vomissements, diarrhée, pyrexie (fièvre), fatigue, frissons

et douleurs. Pour une description complète des effets indésirables observés sous Removab, voir la

notice.

Removab ne doit pas être utilisé chez les personnes pouvant présenter une hypersensibilité (allergie)

au catumaxomab, à l’un des autres composants ou aux protéines murines (de rat ou de souris).

Pourquoi Removab a-t-il été approuvé?

Le comité des médicaments à usage humain (CHMP) a estimé que les bénéfices de Removab sont

supérieurs à ses risques pour le traitement intrapéritonéal des ascites malignes chez les patients atteints

d’un carcinome EpCAM-positif, lorsque le traitement standard n’est pas disponible ou lorsqu’il n’est

plus utilisable. Le comité a recommandé l’octroi d’une autorisation de mise sur le marché pour

Removab.

Autres informations relatives à Removab:

La Commission européenne a délivré une autorisation de mise sur le marché valide dans toute l’Union

européenne pour Removab à Fresenius Biotech GmbH, le 20 avril 2009.

L’EPAR complet relatif à Removab est disponible ici

Dernière mise à jour du présent résumé: 03-2009.

Ce médicament n'est plus autorisé

Листовка за пациента: състав, показания, Нежелани лекарствени реакции, дозиране, взаимодействия, бременност, кърмене

ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

Ce médicament n'est plus autorisé

1.

DÉNOMINATION DU MEDICAMENT

Removab 10 microgrammes solution à diluer pour perfusion

2.

COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Une seringue préremplie contient 10 microgrammes de catumaxomab* dans 0,1 ml de solution, ce qui

correspond à 0,1 mg/ml.

* anticorps monoclonal IgG2 hybride de rat/souris produit en lignées cellulaires issues d’hybridomes

rats/souris

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.

FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

Solution limpide et incolore.

4.

DONNÉES CLINIQUES

4.1

Indications thérapeutiques

L’utilisation de Removab est indiquée pour le traitement intrapéritonéal de l’ascite maligne chez les

adultes atteints d’un carcinome EpCAM–positif lorsque le traitement standard n’est pas disponible ou

lorsque celui-ci n’est plus utilisable.

4.2

Posologie et mode d’administration

Removab doit être administré sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans le domaine de

l’utilisation des médicaments antinéoplasiques.

Posologie

Avant de procéder à la perfusion intrapéritonéale, un traitement préalable par des

analgésiques/antipyrétiques/anti-inflammatoires non stéroïdiens est recommandé (voir rubrique 4.4).

L’administration de Removab doit être réalisée en quatre perfusions intrapéritonéales :

ère

dose :

10 microgrammes au jour 0

ème

dose :

20 microgrammes au jour 3

ème

dose :

50 microgrammes au jour 7

ème

dose :

150 microgrammes au jour 10

Removab doit être administré en perfusion intrapéritonéale à débit constant sur une durée d’au moins

3 heures. Lors des études cliniques, des durées de perfusion de 3 heures et 6 heures ont été évaluées.

Pour la première des quatre doses, on peut, en fonction de l’état de santé du patient, envisager une

durée de perfusion de 6 heures.

Une pause d’au moins deux jours calendaires sans perfusion doit être respectée entre les jours de

perfusion. Ce délai entre les perfusions peut être prolongé en cas de réaction indésirable le justifiant.

La durée totale du traitement ne doit pas dépasser 20 jours.

Surveillance

Ce médicament n'est plus autorisé

Une surveillance adéquate du patient est recommandée à l’issue de la perfusion de Removab. Lors de

l’étude pivot, les patients ont été placés sous surveillance pendant 24 h après chaque perfusion.

Populations particulières

Insuffisance hépatique

Les patients atteints d’insuffisance hépatique plus sévère qu’une insuffisance modérée et/ou avec

métastases affectant au moins 70 % du foie et/ou thrombose/obstruction de la veine porte n’ont pas

été étudiés. Le traitement de ces patients par Removab ne devra être envisagé qu’après évaluation

complète du rapport bénéfice/risque (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale

Les patients atteints d’insuffisance rénale plus sévère qu’une insuffisance légère n’ont pas été étudiés.

Le traitement de ces patients par Removab ne devra être envisagé qu'après évaluation complète du

rapport bénéfice/risque (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’utilisation justifiée de Removab dans la population pédiatrique dans l’indication

approuvée.

Mode d’administration

Removab doit être administré en

perfusion intrapéritonéale exclusivement

Removab

ne doit pas

être administré en bolus intrapéritonéal ou par toute autre voie d’administration.

Pour plus d’informations sur le système de perfusion à utiliser, voir la rubrique 4.4.

Précautions à prendre avant l’administration du médicament

Avant administration, la solution à diluer pour perfusion de Removab doit être diluée dans une

solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) selon la dose nécessaire. La solution

diluée de Removab est ensuite administrée par voie intrapéritonéale en perfusion à débit constant à

l’aide d’un système de pompe adéquat.

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

4.3

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Hypersensibilité aux protéines murines (de rat et/ou de souris).

4.4

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Removab

ne doit pas

être administré en bolus ou par une voie d’administration autre que la voie

intrapéritonéale.

Symptômes liés à la libération des cytokines

La fixation du catumaxomab sur les cellules immunitaires et tumorales déclenchant la libération de

cytokines pro-inflammatoires et cytotoxiques, des symptômes cliniques liés à cette libération des

cytokines, tels qu’une fièvre, des nausées, des vomissements et des frissons, ont été très fréquemment

signalés pendant et après l’administration de Removab (voir rubrique 4.8). Des dyspnées et

hypotensions/hypertensions sont également observées fréquemment. Lors des essais cliniques chez

des patients atteints d’ascite maligne, 1 000 mg de paracétamol par voie intraveineuse ont été

administrés systématiquement avant la perfusion de Removab en vue de maintenir la douleur et la

pyrexie sous contrôle. En dépit de cette prémédication, certains patients ont connu des réactions

indésirables telles que celles décrites ci-dessus allant jusqu’à un grade 3 sur l’échelle de classification

clinique internationale CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) du National

Cancer Institute des États-Unis, version 3.0. Une prémédication alternative ou supplémentaire par des

analgésiques/antipyrétiques/anti-inflammatoires non stéroïdiens est recommandée.

Ce médicament n'est plus autorisé

Le syndrome de réponse inflammatoire systémique (SRIS), pouvant également survenir de façon

fréquente en raison du mécanisme d’action du catumaxomab, apparaît en général dans les 24 heures

suivant la perfusion de Removab et se manifeste par des symptômes de type fièvre, tachycardie,

tachypnée et leucocytose (voir rubrique 4.8). Il convient de recourir au traitement standard ou à une

prémédication pour en limiter les risques, par ex. des analgésiques/antipyrétiques/anti-inflammatoires

non stéroïdiens.

Douleurs abdominales

Les douleurs abdominales ont constitué une réaction indésirable fréquemment décrite. Cet effet

passager a été imputé en partie à la voie d’administration intrapéritonéale.

État général du patient et IMC

Le patient doit présenter un état général suffisamment solide avant le traitement par Removab, à

savoir un indice de masse corporelle (IMC) > 17 (mesuré après drainage du liquide d’ascite) et un

indice de Karnofsky > 60.

Infections aiguës

L’administration de Removab n’est pas recommandée en présence de facteurs interférant avec le

système immunitaire, en particulier les infections aiguës.

Drainage de l’ascite

Le drainage médical approprié de l’ascite est une condition préalable indispensable au traitement par

Removab, car il permet de s’assurer que les fonctions rénales et circulatoires sont stables. Au

minimum, le drainage de l’ascite devra être effectué jusqu’à interruption de l’écoulement spontané ou

jusqu’au soulagement des symptômes et, si nécessaire, un traitement symptomatique de substitution à

base de cristalloïdes/colloïdes pourra être administré.

Patients présentant une insuffisance hémodynamique, un œdème ou une hypoprotéinémie

Le volume sanguin, la protéinémie, la pression artérielle, le pouls et la fonction rénale doivent être

évalués avant chaque perfusion de Removab.

Toute affection de type hypovolémie,

hypoprotéinémie, hypotension, décompensation circulatoire ou insuffisance rénale aiguë doit

être résorbée avant la perfusion de Removab.

Insuffisance hépatique ou thrombose/obstruction de la veine porte

L’utilisation du produit en cas d’insuffisance hépatique plus sévère qu’une insuffisance modérée et/ou

avec atteinte métastatique du foie à plus de 70 %, et/ou en cas de thrombose/obstruction de la veine

porte n’a pas été étudiée. L’administration de Removab chez ces patients ne devra être envisagée

qu’après évaluation complète du rapport bénéfice/risque.

Insuffisance rénale

L’utilisation du produit en cas d’insuffisance rénale plus sévère qu’une insuffisance légère n’a pas été

étudiée. L’administration de Removab chez ces patients ne devra être envisagée qu’après évaluation

complète du rapport bénéfice/risque.

4.5

Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

4.6

Fécondité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation du catumaxomab chez la

femme enceinte.

Ce médicament n'est plus autorisé

Les études effectuées chez l’animal sont insuffisantes pour permettre de conclure sur la toxicité sur la

reproduction (voir rubrique 5.3).

Removab est déconseillé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de

contraception.

Allaitement

On ne sait pas si le catumaxomab/ ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour

les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d’interrompre

l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec Removab en prenant en compte le

bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fécondité

Aucune donnée n’est disponible concernant les effets du catumaxomab sur la fécondité.

4.7

Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Removab a une influence mineure à modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des

machines.

Il convient de conseiller aux patients avec des symptômes liés à la perfusion de ne pas conduire de

véhicules ou utiliser de machines jusqu’à résorption des symptômes.

4.8

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables listés ci-dessous sont issus d’une analyse de sécurité combinée portant sur

12 essais cliniques. Au total, 728 patients ont reçu du catumaxomab par voie intrapéritonéale, en

perfusion de 6 heures chez 293 patients et de 3 heures chez 435 patients.

Le profil de sécurité global de Removab est caractérisé par des symptômes liés à la libération des

cytokines et des réactions gastro-intestinales.

Effets indésirables liés à la libération des cytokines : Un « SRIS », associant une tachycardie, de la

fièvre et/ou une dyspnée pouvant mettre en jeu le pronostic vital, peut apparaître dans les 24 heures

suivant la perfusion de catumaxomab et disparaît après traitement symptomatique. D’autres effets

indésirables liés à la libération des cytokines, tels que la fièvre, les frissons, les nausées et les

vomissements, de grade 1 et 2 sur l’échelle CTCAE (du National Cancer Institute des États-Unis,

version 4.0) sont très fréquemment signalés. Ces symptômes reflètent le mécanisme d’action du

catumaxomab et sont, en général, totalement réversibles.

Les réactions gastro-intestinales de type douleur abdominale, nausées, vomissements et diarrhée sont

très fréquentes, le plus souvent de grade 1 ou 2 sur l’échelle CTCAE, mais pouvant être de grade plus

élevé, et répondent à un traitement symptomatique adéquat.

Le profil de sécurité du catumaxomab administré sur une durée de perfusion de 3 heures est

généralement comparable à celui sur une durée de perfusion de 6 heures en termes de nature,

fréquence et de gravité des effets indésirables. Une fréquence accrue de certains effets indésirables a

été observée lors d’une administration sur 3 heures, incluant frissons et hypotension (grades 1 / 2),

diarrhée (tous grades) et fatigue (grades 1 / 2).

Tableau listant les événements indésirables

Le Tableau 1 présente les réactions indésirables par classe de systèmes d’organes. Les groupes de

fréquence sont définis comme suit : très fréquent (

1/10), fréquent (

1/100 à < 1/10), peu fréquent

1/1 000 à < 1/100).

Ce médicament n'est plus autorisé

Tableau 1

Effets indésirables signalés chez les patients ayant reçu un traitement par

catumaxomab

Infections et infestations

Fréquent

Infection.

Peu fréquent

Érythème induré de Bazin*, infection liée à un dispositif*.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent

Anémie*, lymphopénie, leucocytose, neutrophilie.

Peu fréquent

Thrombocytopénie*, coagulopathie*

Affections du système immunitaire

Fréquent

Syndrome de libération des cytokines*, hypersensibilité*.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent

Diminution de l’appétit* / anorexie, déshydratation*, hypokaliémie, hypo-

albuminémie, hyponatrémie*, hypocalcémie*, hypoprotéinémie.

Affections psychiatriques

Fréquent

Anxiété, insomnies.

Affections du système nerveux

Fréquent

Céphalées, étourdissements.

Peu fréquent

Convulsions*.

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Fréquent

Vertiges.

Affections cardiaques

Fréquent

Tachycardie*, dont tachycardie sinusale.

Affections vasculaires

Fréquent

Hypotension*, hypertension*, bouffées vasomotrices.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent

Dyspnée*, épanchement pleural*, toux.

Peu fréquent

Embolie pulmonaire*, hypoxie*.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Douleur abdominale*, nausées*, vomissements*, diarrhée*.

Fréquent

Constipation*, dyspepsie, distension abdominale, sub-iléus*, flatulences,

troubles gastriques, iléus*, reflux gastro-œsophagien, sécheresse buccale.

Peu fréquent

Hémorragie gastro-intestinale*, obstruction intestinale*.

Affections hépatobiliaires

Fréquent

Angiocholite*, hyperbilirubinémie.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent

Éruption cutanée*, érythème*, hyperhidrose, prurit.

Peu fréquent

Réaction cutanée*,dermatite allergique*.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent

Dorsalgie, myalgie, arthralgie.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent

Protéinurie.

Peu fréquent

Insuffisance rénale aiguë*.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent

Pyrexie*, fatigue*, frissons*.

Fréquent

Douleur, asthénie*, syndrome de réponse inflammatoire systémique

(SRIS)*, œdème dont œdème périphérique*, détérioration générale de

l’état de santé physique*, douleur thoracique, syndrome pseudo-grippal,

malaise*, érythème au site du cathéter.

Peu fréquent

Extravasation*, inflammation au site d’administration*

* effets également signalés parmi les réactions indésirables graves.

souligné : voir rubrique « Description de certains effets indésirables particuliers »

Ce médicament n'est plus autorisé

Description de certains effets indésirables particuliers

Les définitions des critères CTCAE du National Cancer Institute des États-Unis (version 4.0) utilisés

ici sont les suivantes :

Grade 1 sur l’échelle CTCAE = léger, grade 2 = modéré, grade 3 = sévère, grade 4 = mettant en jeu le

pronostic vital

Symptômes liés à la libération des cytokines d’intensités plus élevées

Chez 5,1% des patients, la pyrexie a atteint une intensité de grade 3 sur l’échelle CTCAE, de même

que le syndrome de libération des cytokines (1,0 %), les frissons (0,8%), les nausées (3,4 %), les

vomissements (4,4%), la dyspnée (1,6%) et l’hypotension/hypertension (2,1% / 0,8%). Un grade 4 sur

l’échelle CTCAE a été rapporté pour la dyspnée chez un patient (0,1 %) et pour une hypotension chez

3 patients (0,4 %). La prémédication peut permettre d’atténuer ou d’éviter les symptômes de douleur

et de pyrexie (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Syndrome de réponse inflammatoire systémique (SRIS)

Chez 3,8% des patients, des symptômes de SRIS ont été observés dans les 24 heures suivant la

perfusion de catumaxomab. Chez trois patients (0,4 %), une intensité de grade 4 sur l’échelle CTCAE

a été observée. Ces réactions se sont résorbées avec un traitement symptomatique.

Douleur abdominale

Chez 43,7% des patients, une réaction indésirable de type douleur abdominale a été décrite, celle-ci

atteignant un grade 3 chez 8,2% des patients, mais elle s’est résorbée avec un traitement

symptomatique.

Enzymes hépatiques

Des augmentations transitoires des enzymes hépatiques ont été fréquemment observées après

administration de Removab. De manière générale, les modifications des paramètres biologiques

n’étaient pas cliniquement importantes et la plupart d’entre elles revenaient aux valeurs initiales après

la fin du traitement.

Il convient d’envisager d’autres diagnostics ou un traitement uniquement dans le cas d’une

augmentation cliniquement importante ou persistante.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle

permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de

santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9

Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté. Les patients ayant reçu une dose de catumaxomab

supérieure à la dose recommandée ont connu des réactions indésirables plus sévères (grade 3).

5.

PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1

Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Agent antinéoplasique, anticorps monoclonal ; code ATC : L01XC09

Mécanisme d’action

Le catumaxomab est un anticorps monoclonal hybride de rat/souris trifonctionnel dirigé

spécifiquement contre la molécule d’adhésion cellulaire épithéliale (EpCAM) et l’antigène CD3.

L’antigène EpCAM est surexprimé dans la plupart des carcinomes (Tableau 2). Le CD3 est exprimé

sur les lymphocytes T matures au sein du récepteur du lymphocyte T. Un troisième site de liaison

fonctionnelle, au niveau du fragment Fc du catumaxomab, permet à la molécule d’interagir avec les

cellules immunitaires accessoires par le biais des récepteurs Fc

Ce médicament n'est plus autorisé

Grâce aux propriétés de liaison du catumaxomab, les cellules tumorales, les lymphocytes T et les

cellules immunitaires accessoires se retrouvent à proximité immédiate les uns des autres. Ainsi, une

réaction immunologique concertée contre les cellules tumorales est induite, faisant intervenir

différents mécanismes d’action tels que l’activation des lymphocytes T, la cytotoxicité à médiation

cellulaire dépendant des anticorps (ADCC,

antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity

), la

cytotoxicité dépendant du complément (CDC) et la phagocytose. Ceci aboutit à la destruction des

cellules tumorales.

Tableau 2

Expression de l’antigène EpCAM dans les principales ascites à l’origine de

différents types de cancer

Données dans la littérature

Données

rétrospectives issues

de l’étude

IP-CAT-

AC-03

Type de cancer

Pourcentage de

tumeurs exprimant

l’antigène EpCAM

Pourcentage des

effusions EpCAM-

positives

Pourcentage des

effusions EpCAM-

positives

Cancer des ovaires

90-92

79-100

Cancer de l’estomac

75-100

Cancer du colon

87-100

Cancer du pancréas

83-100

Cancer du sein

45*-81

71-100

Cancer de l’endomètre

*= cancer du sein lobulaire

Effets pharmacodynamiques

L’activité anti-tumorale du catumaxomab a été démontrée

in vitro

in vivo

. Une destruction efficace

des cellules tumorales par le biais du catumaxomab a été observée

in vitro

sur les cellules cibles

présentant un faible ou fort niveau d’expression de l’antigène EpCAM, indépendamment du type de

tumeur primaire. L’activité anti-tumorale

in vivo

du catumaxomab a été confirmée chez un modèle de

souris immunodéprimé de carcinome ovarien, le développement tumoral ayant été retardé grâce au

traitement intrapéritonéal par le catumaxomab, ainsi que sur des cellules mononucléaires de sang

périphérique humain.

Efficacité clinique

L’efficacité du catumaxomab a été démontrée dans deux études cliniques de phase III. Aucun patient

d’origine non caucasienne n’a été inclus dans ces essais cliniques.

IP-REM-AC-01

Une étude clinique pivot ouverte, randomisée, à deux bras, de phase II/III, menée chez 258 patients

atteints d’ascite maligne symptomatique due à un carcinome EpCAM–positif, dont 170 ont été

affectés par randomisation au groupe traité par le catumaxomab. Cette étude a comparé la paracentèse

plus le catumaxomab à la paracentèse seule (groupe témoin).

Le catumaxomab a été administré chez des patients pour lesquels le traitement standard n’était pas

disponible ou chez lesquels celui-ci n’était plus utilisable et qui présentaient un indice de Karnofsky

d’au moins 60. Le catumaxomab a été administré en quatre perfusions intrapéritonéales aux doses

croissantes de 10, 20, 50 et 150 microgrammes aux Jours 0, 3, 7 et 10 respectivement (voir

rubrique 4.2). Lors de l’étude pivot IP-REM-AC-01, 98,1 % des patients ont été hospitalisés pendant

une durée médiane de 11 jours.

Dans cette étude, le critère d’évaluation principal de l’efficacité était la durée de survie sans ponction,

critère composite défini sur la base du délai jusqu'à la première ponction thérapeutique de l’ascite

nécessaire ou jusqu'au décès, selon l'événement survenant en premier. Le Tableau 3 présente les

Ce médicament n'est plus autorisé

résultats en termes de médiane et de hazard ratio pour la durée médiane de survie sans ponction et le

délai jusqu’à la première ponction thérapeutique d’ascite nécessaire. La Figure 1 présente les

estimations de Kaplan-Meier pour le délai jusqu’à la première ponction thérapeutique d’ascite

nécessaire.

Tableau 3

Résultats de l’étude IP-REM-AC-01 concernant l’efficacité (durée de survie sans

ponction et délai jusqu’à la première ponction thérapeutique d’ascite nécessaire)

Variable

Paracentèse + catumaxomab

(N = 170)

Paracentèse (groupe témoin)

(N = 88)

Survie sans ponction

Survie médiane sans ponction (jours)

IC à 95 % pour la médiane (jours)

[31 ; 49]

[9 ; 16]

Valeur de

p

(log rank test)

< 0,0001

Hazard ratio (HR)

0,310

IC à 95 % pour le HR

[0,228 ; 0,423]

Délai jusqu’à la première ponction thérapeutique d’ascite nécessaire

Délai médian jusqu’à la première ponction

thérapeutique d’ascite nécessaire (jours)

IC à 95 % pour la médiane (jours)

[62 ; 104]

[9 ; 17]

Valeur de

p

(log rank test)

< 0,0001

Hazard ratio (HR)

0,169

IC à 95 % pour le HR

[0,114 ; 0,251]

Figure 1

Estimations de Kaplan-Meier pour le délai jusqu’à la première ponction

thérapeutique d’ascite nécessaire dans l’étude IP-REM-AC-01

Probabilité estimée de l’absence de ponction (%)

Délai (jours) avant survenue de l’événement

Traitement:

Catumaxomab (N = 170)

Groupe témoin (N = 88)

N : nombre de patients dans chaque groupe de traitement.

L’efficacité du traitement par paracentèse plus catumaxomab chez les patients présentant une ascite

maligne due au carcinome EpCAM–positif a été supérieure de façon statistiquement significative à

celle de la paracentèse seule en termes de durée de survie sans ponction et de délai jusqu’à la

première ponction thérapeutique d’ascite nécessaire.

À l’issue de l’étude, les patients ont continué à être suivis pendant la totalité de leur durée de vie afin

d’évaluer la survie globale (Tableau 4).

Ce médicament n'est plus autorisé

Tableau 4

Durée de survie globale dans l’étude IP-REM-AC-01 en phase post-étude

Paracentèse + catumaxomab

(N=170)

Paracentèse (control)

(N=88)

Hazard ratio (HR)

0,798

IC à 95 % pour le HR

[0,606; 1,051]

Taux de survie à 6 mois

27,5%

17,1%

Taux de survie à 1 an

11,4%

2,6%

Durée médiane de survie globale (jours)

IC à 95% pour la médiane (jours)

[61; 98]

[54; 89]

Valeur de

p

(log rank test)

0,1064

Dans le bras témoin, globalement, 45 patients sur 88 (51%) sont passés à un traitement actif par

catumaxomab.

IP-CAT-AC-03

Cette étude confirmatoire de phase IIIb, ouverte, randomisée, à deux bras, menée chez 219 patients

atteints d’un cancer épithélial avec des ascites malignes symptomatiques nécessitant une ponction

d’ascite thérapeutique, a évalué le traitement par catumaxomab associé à 25 mg de prednisolone en

prémédication vs. catumaxomab en monothérapie. Le catumaxomab a été administré sous la forme de

quatre perfusions i.p. de 3 heures à débit constant à des doses de 10, 20, 50 et 150 microgrammes

respectivement aux jours 0, 3, 7 et 10, dans les deux groupes. La population de patients était

comparable à celle de l’étude pivot.

Dans le but d’évaluer l’impact de la prednisolone en prémédication sur la sécurité et l’efficacité, le

principal critère d’évaluation « score combiné de sécurité » et le critère d’évaluation co-primaire de

l’efficacité « survie sans ponction » ont été étudiés.

Le score combiné de sécurité évaluait la fréquence et la sévérité des principaux réactions indésirables

connus : pyrexie, nausées, vomissements et douleurs abdominales dans les deux groupes de

traitement. L’administration de prednisolone en prémédication n’a pas entraîné de réduction de ces

réactions indésirables.

Le principal critère d’évaluation de l’efficacité, la survie sans ponction, était un critère combiné défini

par le délai jusqu’à la première ponction thérapeutique d’ascite nécessaire ou jusqu’au décès, selon

l'événement survenant en premier (identique à l’étude pivot).

Tableau 5

Résultats d’efficacité (survie sans ponction et délai jusqu’à la première ponction

thérapeutique d’ascite nécessaire) de l’étude IP-CAT-AC-03

Variable

Catumaxomab +

prednisolone

(N=111)

Catumaxomab

(N=108)

Pooled population

(N=219)

Survie sans ponction

Survie médiane sans ponction (jours)

IC à 95% pour la médiane (jours)

[23; 67]

[24; 61]

[26; 59]

Valeur de

p

(log-rank test)

0.402

Risque relatif, exprimé en hazard ratio

(HR) ) (catumaxomab versus

catumaxomab + prednisolone)

1.130

IC à 95 % pour le HR

[0.845; 1.511]

Délai jusqu’à la première ponction thérapeutique d’ascite nécessaire

Délai médian jusqu’à la première

ponction thérapeutique d’ascite

nécessaire (jours)

IC à 95% pour la médiane (jours)

[30; 223]

[69; 159]

[67; 155]

Valeur de

p

(log-rank test)

0.599

HR (catumaxomab versus

catumaxomab + prednisolone)

0.901

IC à 95 % pour le HR

[0.608; 1.335]

Ce médicament n'est plus autorisé

Un critère d’évaluation secondaire de survie globale (tableau 6) a été étudié.

Tableau 6

Survie globale dans l’étude IP-CAT-AC-03 en phase post-étude

Catumaxomab +

prednisolone

(N=111)

Catumaxomab

(N=108)

Population regroupée

(N=219)

Durée médiane de survie globale

(jours)

IC à 95% pour la médiane

(jours)

[97.0; 169.0]

[72.0, 126.0]

[82; 133]

Valeur de

p

(log-rank test)

0.186

HR (catumaxomab versus

catumaxomab + prednisolone)

1.221

IC à 95 % pour le HR

[0.907; 1.645]

Immunogénicité

L’induction d’anticorps humains anti-murin (souris et/ou rat) (ou HAMA/HARA,

human anti-

mouse/rat antibodies)

est un effet intrinsèque aux anticorps monoclonaux murins. Les données

actuelles issues de l’étude principale du catumaxomab montrent que seuls 5,6 % des patients

(7/124 patients) étaient positifs aux HAMA avant la 4

ème

perfusion. Des HAMA étaient présents chez

94 % des patients un mois après la dernière perfusion de catumaxomab. Aucune réaction

d’hypersensibilité n’a été signalée.

Les patients ayant développé des HAMA 8 jours après le traitement par le catumaxomab ont connu

une amélioration de l’issue clinique telle que mesurée d’après la durée de survie sans ponction, le

délai avant la ponction suivante et la durée de survie globale, par comparaison avec les patients

négatifs aux HAMA.

Dans une étude de faisabilité portant sur l’évaluation d’un second cycle de perfusion intrapéritonéale

(i.p) composé de 10, 20, 50 et 150 microgrammes de catumaxomab chez 8 patients souffrant d’ascites

malignes dues à un carcinome (IP-CAT-AC-04), de l’ADA a été détectée dans toutes les ascites

disponibles et dans les échantillons de plasma au moment de la présélection. Les patients sont restés

ADA positifs pendant la phase de traitement et le suivi. En dépit des valeurs d’ADA préexistantes,

tous les patients ont reçu les 4 perfusions de catumaxomab. La survie médiane sans ponction était de

47,5 jours, le délai médian jusqu’à la première ponction thérapeutique d’ascite nécessaire était de 60,0

jours et la survie médiane globale était de 406,5 jours. Tous les patients ont présenté des symptômes

liés au mécanisme d’action du catumaxomab avec un profil de sécurité comparable en nature au

premier cycle thérapeutique i.p. Aucune réaction d’hypersensibilité n’a été observée.

5.2

Propriétés pharmacocinétiques

Les caractéristiques pharmacocinétiques du catumaxomab ont été étudiées pendant et après

administration de quatre perfusions intrapéritonéales de 10, 20, 50 et 150 microgrammes chez

13 patients atteints d’ascite maligne symptomatique due à un carcinome EpCAM–positif.

La variabilité entre les sujets a été importante. La moyenne géométrique de la C

a été d’environ

0,5 ng/ml (intervalle de 0 à 2,3) et la moyenne géométrique de l’ASC plasmatique a été d’environ

1,7 jour* ng/ml (intervalle allant d’une valeur < au seuil de quantification à 13,5). La moyenne

géométrique de la demi-vie d’élimination plasmatique finale apparente (t

) a été d’environ 2,5 jours

(intervalle de 0,7 à 17).

Le catumaxomab était détectable dans le liquide d’ascite et dans le plasma. La concentration du

produit a augmenté dans le plasma en fonction du nombre de perfusions et de la dose administrée chez

la plupart des patients. Les concentrations plasmatiques ont eu tendance à décroître après avoir atteint

un maximum suite à chaque administration.

Populations particulières

Ce médicament n'est plus autorisé

Aucune étude n’a été réalisée à ce sujet.

5.3

Données de sécurité préclinique

L’administration du catumaxomab chez les modèles animaux n’a montré aucun signe de toxicité aiguë

anormale ou liée au médicament, ni aucun signe d’intolérance locale au site d’injection/de perfusion.

Ces résultats ont toutefois une valeur limitée, étant donnée la forte spécificité du catumaxomab en

fonction des espèces.

Aucune étude de toxicologie en administration répétée, de génotoxicité, de cancérogénicité ou de

toxicité sur les fonctions de reproduction et le développement n’a été effectuée.

6.

DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1

Liste des excipients

Citrate de sodium

Acide citrique monohydraté

Polysorbate 80

Eau pour préparations injectables

6.2

Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés

dans la rubrique 6.6.

6.3

Durée de conservation

2 ans

Après dilution

La solution pour perfusion préparée reste physiquement et chimiquement stable pendant 48 heures

entre 2 et 8°C et pendant 24 heures à une température ne dépassant pas 25°C. D’un point de vue

microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Si le produit n’est pas utilisé

immédiatement, les temps et les conditions de conservation avant usage sont sous la responsabilité de

l’utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures entre 2 et 8°C, sauf si la dilution du

produit a été réalisée dans un cadre aseptique contrôlé et validé.

6.4

Précautions particulières de conservation

À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler. À conserver dans l’emballage

extérieur d’origine, à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir rubrique 6.3.

6.5

Nature et contenu de l’emballage extérieur

0,1 ml de solution à diluer pour perfusion dans une seringue préremplie (verre de type I, siliconé) avec

bouchon piston (caoutchouc bromobutyle) et système Luer Lok (polypropylène siliconé et

polycarbonate) avec un capuchon opercule (caoutchouc styrène-butadiène) et avec une canule ; boîte

de 1.

6.6

Précautions particulières d’élimination et manipulation

Élimination

Ce médicament n'est plus autorisé

Pas d'exigences particulières.

Matériel et équipement requis

Les composants suivants doivent être utilisés pour la dilution et l’administration de Removab car

Removab est compatible exclusivement avec les :

seringues de 50 ml en polypropylène

tubulures de perfusion en polyéthylène d’un diamètre interne de 1 mm et d’une longueur de

150 cm

valves de perfusion/raccords en Y en polycarbonate

cathéters en polyuréthane ou polyuréthane avec revêtement en silicone

Par ailleurs, les éléments suivants sont nécessaires :

Solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %)

Pompe à perfusion de précision

Instructions pour la dilution avant administration

Removab doit être préparé par un professionnel de la santé selon la technique aseptique appropriée.

La surface externe de la seringue préremplie n’est pas stérile.

Selon la dose requise, la quantité adéquate de solution injectable de chlorure de sodium à

9 mg/ml (0,9 %) doit être prélevée avec une seringue de 50 ml (Tableau 7).

3 ml au moins d’air tampon doivent être ajoutés dans la seringue de 50 ml.

Le capuchon opercule de la seringue préremplie de Removab doit être retiré en tenant la

seringue avec l’embout vers le haut.

La canule fournie doit être fixée sur la seringue préremplie de Removab. Pour chaque seringue,

une nouvelle canule doit être utilisée.

La canule de la seringue préremplie doit être introduite dans l’orifice de la seringue de 50 ml de

façon à ce que la canule soit immergée dans la solution injectable de chlorure de sodium à

9 mg/ml (0,9 %) (Figure 2).

La totalité du contenu de la seringue préremplie (concentré de Removab et air tampon) doit être

injectée directement dans la solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %).

Le piston NE DOIT PAS être tiré pour rincer la seringue préremplie, afin d'éviter toute

contamination et de s’assurer que le volume adéquat est injecté.

La seringue de 50 ml doit être rebouchée avec le capuchon et agitée délicatement pour

mélanger la solution. Toute bulle d’air doit être éliminée de la seringue de 50 ml.

L’étiquette décollable se trouvant à l’intérieur de la boîte en carton de Removab et sur laquelle

figure le texte « Removab dilué. Voie intrapéritonéale uniquement. » doit être collée sur la

seringue de 50 ml contenant la solution diluée de Removab pour perfusion intrapéritonéale. Il

s’agit d’une mesure de précaution visant à s’assurer que Removab soit perfusé uniquement par

voie d’administration intrapéritonéale.

La seringue de 50 ml doit être introduite dans la pompe à perfusion.

Ce médicament n'est plus autorisé

Tableau 7 Préparation de la solution de Removab pour perfusion intrapéritonéale

Numéro de la

perfusion / Dose

Nombre de seringues

préremplies de Removab

Volume total

de solution de

Removab à

diluer pour

perfusion

Solution

injectable de

chlorure de

sodium

9 mg/ml

(0,9 %)

Volume final

à administrer

seringue

préremplie

de 10 micro-

grammes

seringue

préremplie

de 50 micro-

grammes

ère

perfusion

10 microgrammes

0,1 ml

10 ml

10,1 ml

ème

perfusion

20 microgrammes

0,2 ml

20 ml

20,2 ml

ème

perfusion

50 microgrammes

0,5 ml

49,5 ml

50 ml

ème

perfusion

150 micro-

grammes

1,5 ml

48,5 ml

50 ml

Figure 2

Illustration du transfert du Removab de la seringue préremplie vers la seringue de

50 ml

Seringue préremplie

Air tampon

Solution de Removab

Air tampon

Chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %)

Seringue de 50 ml

Méthode d’administration

Le cathéter d’administration intrapéritonéale doit être mis en place sous guidage échographique par

un médecin expérimenté dans le domaine des procédures d’administration intrapéritonéale. Le

cathéter sera utilisé pour le drainage de l’ascite et la perfusion de Removab dilué et de solution

injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). Il est recommandé que le cathéter reste dans la

cavité abdominale pendant toute la durée du traitement. Il pourra être retiré le jour suivant la dernière

perfusion.

Avant chaque administration de Removab, le liquide d’ascite doit être drainé jusqu’à interruption de

l’écoulement spontané ou jusqu’au soulagement des symptômes (voir rubrique 4.4). Ensuite, avant

chaque administration de Removab, 500 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml

(0,9 %) doivent être perfusés afin de faciliter la distribution de l’anticorps dans la cavité abdominale.

Ce médicament n'est plus autorisé

Removab doit être administré par voie intrapéritonéale sur une durée d’au moins 3 heures à l’aide

d’une pompe à perfusion constante, comme décrit ci-dessous :

La seringue de 50 ml contenant la solution pour perfusion diluée de Removab doit être installée

dans la pompe de précision.

La tubulure de perfusion raccordée à la pompe de précision doit être préremplie avec la solution

pour perfusion diluée de Removab. Une tubulure de perfusion d’un diamètre interne de 1 mm et

d’une longueur de 150 cm doit être utilisée.

La tubulure de perfusion doit être fixée sur le raccord en Y.

Parallèlement à chaque administration de Removab, 250 ml de solution injectable de chlorure

de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) doivent être perfusés par l’intermédiaire d’une valve de

perfusion/du raccord en Y dans la ligne de perfusion du cathéter.

Le débit de la pompe doit être ajusté en fonction du volume à administrer et de la durée de

perfusion prévue.

Lorsque la seringue de 50 ml contenant la solution pour perfusion de Removab diluée est vide,

elle doit être remplacée par une seringue de 50 ml contenant 20 ml de solution injectable de

chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) jusqu’à la fin de la durée de perfusion prévue afin de

purger le volume mort de la ligne de perfusion (environ 2 ml) dans des conditions inchangées.

Le reste de la solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) peut être éliminé.

Le cathéter doit être maintenu fermé jusqu’à la perfusion suivante.

Le jour suivant la dernière perfusion, un drainage de l’ascite jusqu’à interruption de

l’écoulement spontanée doit être effectué. Ensuite, le cathéter peut être retiré.

Figure 3

Représentation schématique du dispositif de perfusion

1

250 ml de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %)

2

Solution de Removab pour perfusion i.p.

3

Tubulure de perfusion (diamètre interne : 1 mm, longueur : 150 cm)

4

Valve de perfusion

5

Ligne de perfusion

6

Cathéter

7.

TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Neovii Biotech GmbH

Am Haag 6-7

82166 Graefelfing

Allemagne

8.

NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/09/512/001

Ce médicament n'est plus autorisé

9.

DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 20 avril 2009

Date de dernier renouvellement : 18 décembre 2013

10.

DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence

européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/

Ce médicament n'est plus autorisé

1.

DÉNOMINATION DU MEDICAMENT

Removab 50 microgrammes solution à diluer pour perfusion

2.

COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Une seringue préremplie contient 50 microgrammes de catumaxomab* dans 0,5 ml de solution, ce qui

correspond à 0,1 mg/ml.

* anticorps monoclonal IgG2 hybride de rat/souris produit en lignées cellulaires issues d’hybridomes

rats/souris

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.

FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

Solution limpide et incolore.

4.

DONNÉES CLINIQUES

4.1

Indications thérapeutiques

L’utilisation de Removab est indiquée pour le traitement intrapéritonéal de l’ascite maligne chez les

adultes atteints d’un carcinome EpCAM–positif lorsque le traitement standard n’est pas disponible ou

lorsque celui-ci n’est plus utilisable.

4.2

Posologie et mode d’administration

Removab doit être administré sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans le domaine de

l’utilisation des médicaments antinéoplasiques.

Posologie

Avant de procéder à la perfusion intrapéritonéale, un traitement préalable par des

analgésiques/antipyrétiques/anti-inflammatoires non stéroïdiens est recommandé (voir rubrique 4.4).

L’administration de Removab doit être réalisée en quatre perfusions intrapéritonéales :

ère

dose :

10 microgrammes au jour 0

ème

dose :

20 microgrammes au jour 3

ème

dose :

50 microgrammes au jour 7

ème

dose :

150 microgrammes au jour 10

Removab doit être administré en perfusion intrapéritonéale à débit constant sur une durée d’au moins

3 heures. Lors des études cliniques, des durées de perfusion de 3 heures et 6 heures ont été évaluées.

Pour la première des quatre doses, on peut, en fonction de l’état de santé du patient, envisager une

durée de perfusion de 6 heures.

Une pause d’au moins deux jours calendaires sans perfusion doit être respectée entre les jours de

perfusion. Ce délai entre les perfusions peut être prolongé en cas de réaction indésirable le justifiant.

La durée totale du traitement ne doit pas dépasser 20 jours.

Surveillance

Ce médicament n'est plus autorisé

Une surveillance adéquate du patient est recommandée à l’issue de la perfusion de Removab. Lors de

l’étude pivot, les patients ont été placés sous surveillance pendant 24 h après chaque perfusion.

Populations particulières

Insuffisance hépatique

Les patients atteints d’insuffisance hépatique plus sévère qu’une insuffisance modérée et/ou avec

métastases affectant au moins 70 % du foie et/ou thrombose/obstruction de la veine porte n’ont pas

été étudiés. Le traitement de ces patients par Removab ne devra être envisagé qu’après évaluation

complète du rapport bénéfice/risque (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale

Les patients atteints d’insuffisance rénale plus sévère qu’une insuffisance légère n’ont pas été étudiés.

Le traitement de ces patients par Removab ne devra être envisagé qu'après évaluation complète du

rapport bénéfice/risque (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’utilisation justifiée de Removab dans la population pédiatrique dans l’indication

approuvée.

Mode d’administration

Removab doit être administré en

perfusion intrapéritonéale exclusivement

Removab

ne doit pas

être administré en bolus intrapéritonéal ou par toute autre voie d’administration.

Pour plus d’informations sur le système de perfusion à utiliser, voir la rubrique 4.4.

Précautions à prendre avant l’administration du médicament

Avant administration, la solution à diluer pour perfusion de Removab doit être diluée dans une

solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) selon la dose nécessaire. La solution

diluée de Removab est ensuite administrée par voie intrapéritonéale en perfusion à débit constant à

l’aide d’un système de pompe adéquat.

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

4.3

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Hypersensibilité aux protéines murines (de rat et/ou de souris).

4.4

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Removab

ne doit pas

être administré en bolus ou par une voie d’administration autre que la voie

intrapéritonéale.

Symptômes liés à la libération des cytokines

La fixation du catumaxomab sur les cellules immunitaires et tumorales déclenchant la libération de

cytokines pro-inflammatoires et cytotoxiques, des symptômes cliniques liés à cette libération des

cytokines, tels qu’une fièvre, des nausées, des vomissements et des frissons, ont été très fréquemment

signalés pendant et après l’administration de Removab (voir rubrique 4.8). Des dyspnées et

hypotensions/hypertensions sont également observées fréquemment. Lors des essais cliniques chez

des patients atteints d’ascite maligne, 1 000 mg de paracétamol par voie intraveineuse ont été

administrés systématiquement avant la perfusion de Removab en vue de maintenir la douleur et la

pyrexie sous contrôle. En dépit de cette prémédication, certains patients ont connu des réactions

indésirables telles que celles décrites ci-dessus allant jusqu’à un grade 3 sur l’échelle de classification

clinique internationale CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) du National

Cancer Institute des États-Unis, version 3.0. Une prémédication alternative ou supplémentaire par des

analgésiques/antipyrétiques/anti-inflammatoires non stéroïdiens est recommandée.

Ce médicament n'est plus autorisé

Le syndrome de réponse inflammatoire systémique (SRIS), pouvant également survenir de façon

fréquente en raison du mécanisme d’action du catumaxomab, apparaît en général dans les 24 heures

suivant la perfusion de Removab et se manifeste par des symptômes de type fièvre, tachycardie,

tachypnée et leucocytose (voir rubrique 4.8). Il convient de recourir au traitement standard ou à une

prémédication pour en limiter les risques, par ex. des analgésiques/antipyrétiques/anti-inflammatoires

non stéroïdiens.

Douleurs abdominales

Les douleurs abdominales ont constitué une réaction indésirable fréquemment décrite. Cet effet

passager a été imputé en partie à la voie d’administration intrapéritonéale.

État général du patient et IMC

Le patient doit présenter un état général suffisamment solide avant le traitement par Removab, à

savoir un indice de masse corporelle (IMC) > 17 (mesuré après drainage du liquide d’ascite) et un

indice de Karnofsky > 60.

Infections aiguës

L’administration de Removab n’est pas recommandée en présence de facteurs interférant avec le

système immunitaire, en particulier les infections aiguës.

Drainage de l’ascite

Le drainage médical approprié de l’ascite est une condition préalable indispensable au traitement par

Removab, car il permet de s’assurer que les fonctions rénales et circulatoires sont stables. Au

minimum, le drainage de l’ascite devra être effectué jusqu’à interruption de l’écoulement spontané ou

jusqu’au soulagement des symptômes et, si nécessaire, un traitement symptomatique de substitution à

base de cristalloïdes/colloïdes pourra être administré.

Patients présentant une insuffisance hémodynamique, un œdème ou une hypoprotéinémie

Le volume sanguin, la protéinémie, la pression artérielle, le pouls et la fonction rénale doivent être

évalués avant chaque perfusion de Removab.

Toute affection de type hypovolémie,

hypoprotéinémie, hypotension, décompensation circulatoire ou insuffisance rénale aiguë doit

être résorbée avant la perfusion de Removab.

Insuffisance hépatique ou thrombose/obstruction de la veine porte

L’utilisation du produit en cas d’insuffisance hépatique plus sévère qu’une insuffisance modérée et/ou

avec atteinte métastatique du foie à plus de 70 %, et/ou en cas de thrombose/obstruction de la veine

porte n’a pas été étudiée. L’administration de Removab chez ces patients ne devra être envisagée

qu’après évaluation complète du rapport bénéfice/risque.

Insuffisance rénale

L’utilisation du produit en cas d’insuffisance rénale plus sévère qu’une insuffisance légère n’a pas été

étudiée. L’administration de Removab chez ces patients ne devra être envisagée qu’après évaluation

complète du rapport bénéfice/risque.

4.5

Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

4.6

Fécondité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation du catumaxomab chez la

femme enceinte.

Ce médicament n'est plus autorisé

Les études effectuées chez l’animal sont insuffisantes pour permettre de conclure sur la toxicité sur la

reproduction (voir rubrique 5.3).

Removab est déconseillé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de

contraception.

Allaitement

On ne sait pas si le catumaxomab/ ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour

les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d’interrompre

l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec Removab en prenant en compte le

bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fécondité

Aucune donnée n’est disponible concernant les effets du catumaxomab sur la fécondité.

4.7

Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Removab a une influence mineure à modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des

machines.

Il convient de conseiller aux patients avec des symptômes liés à la perfusion de ne pas conduire de

véhicules ou utiliser de machines jusqu’à résorption des symptômes.

4.8

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables listés ci-dessous sont issus d’une analyse de sécurité combinée portant sur

12 essais cliniques. Au total, 728 patients ont reçu du catumaxomab par voie intrapéritonéale, en

perfusion de 6 heures chez 293 patients et de 3 heures chez 435 patients.

Le profil de sécurité global de Removab est caractérisé par des symptômes liés à la libération des

cytokines et des réactions gastro-intestinales.

Effets indésirables liés à la libération des cytokines : Un « SRIS », associant une tachycardie, de la

fièvre et/ou une dyspnée pouvant mettre en jeu le pronostic vital, peut apparaître dans les 24 heures

suivant la perfusion de catumaxomab et disparaît après traitement symptomatique. D’autres effets

indésirables liés à la libération des cytokines, tels que la fièvre, les frissons, les nausées et les

vomissements, de grade 1 et 2 sur l’échelle CTCAE (du National Cancer Institute des États-Unis,

version 4.0) sont très fréquemment signalés. Ces symptômes reflètent le mécanisme d’action du

catumaxomab et sont, en général, totalement réversibles.

Les réactions gastro-intestinales de type douleur abdominale, nausées, vomissements et diarrhée sont

très fréquentes, le plus souvent de grade 1 ou 2 sur l’échelle CTCAE, mais pouvant être de grade plus

élevé, et répondent à un traitement symptomatique adéquat.

Le profil de sécurité du catumaxomab administré sur une durée de perfusion de 3 heures est

généralement comparable à celui sur une durée de perfusion de 6 heures en termes de nature,

fréquence et de gravité des effets indésirables. Une fréquence accrue de certains effets indésirables a

été observée lors d’une administration sur 3 heures, incluant frissons et hypotension (grades 1 / 2),

diarrhée (tous grades) et fatigue (grades 1 / 2).

Tableau listant les événements indésirables

Le Tableau 1 présente les réactions indésirables par classe de systèmes d’organes. Les groupes de

fréquence sont définis comme suit : très fréquent (

1/10), fréquent (

1/100 à < 1/10), peu fréquent

1/1 000 à < 1/100).

Ce médicament n'est plus autorisé

Tableau 1

Effets indésirables signalés chez les patients ayant reçu un traitement par

catumaxomab

Infections et infestations

Fréquent

Infection.

Peu fréquent

Érythème induré de Bazin*, infection liée à un dispositif*.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent

Anémie*, lymphopénie, leucocytose, neutrophilie.

Peu fréquent

Thrombocytopénie*, coagulopathie*

Affections du système immunitaire

Fréquent

Syndrome de libération des cytokines*, hypersensibilité*.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent

Diminution de l’appétit* / anorexie, déshydratation*, hypokaliémie, hypo-

albuminémie, hyponatrémie*, hypocalcémie*, hypoprotéinémie.

Affections psychiatriques

Fréquent

Anxiété, insomnies.

Affections du système nerveux

Fréquent

Céphalées, étourdissements.

Peu fréquent

Convulsions*.

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Fréquent

Vertiges.

Affections cardiaques

Fréquent

Tachycardie*, dont tachycardie sinusale.

Affections vasculaires

Fréquent

Hypotension*, hypertension*, bouffées vasomotrices.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent

Dyspnée*, épanchement pleural*, toux.

Peu fréquent

Embolie pulmonaire*, hypoxie*.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Douleur abdominale*, nausées*, vomissements*, diarrhée*.

Fréquent

Constipation*, dyspepsie, distension abdominale, sub-iléus*, flatulences,

troubles gastriques, iléus*, reflux gastro-œsophagien, sécheresse buccale.

Peu fréquent

Hémorragie gastro-intestinale*, obstruction intestinale*.

Affections hépatobiliaires

Fréquent

Angiocholite*, hyperbilirubinémie.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent

Éruption cutanée*, érythème*, hyperhidrose, prurit.

Peu fréquent

Réaction cutanée*,dermatite allergique*.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent

Dorsalgie, myalgie, arthralgie.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent

Protéinurie.

Peu fréquent

Insuffisance rénale aiguë*.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent

Pyrexie*, fatigue*, frissons*.

Fréquent

Douleur, asthénie*, syndrome de réponse inflammatoire systémique

(SRIS)*, œdème dont œdème périphérique*, détérioration générale de

l’état de santé physique*, douleur thoracique, syndrome pseudo-grippal,

malaise*, érythème au site du cathéter.

Peu fréquent

Extravasation*, inflammation au site d’administration*

* effets également signalés parmi les réactions indésirables graves.

souligné : voir rubrique « Description de certains effets indésirables particuliers »

Ce médicament n'est plus autorisé

Description de certains effets indésirables particuliers

Les définitions des critères CTCAE du National Cancer Institute des États-Unis (version 4.0) utilisés

ici sont les suivantes :

Grade 1 sur l’échelle CTCAE = léger, grade 2 = modéré, grade 3 = sévère, grade 4 = mettant en jeu le

pronostic vital

Symptômes liés à la libération des cytokines d’intensités plus élevées

Chez 5,1% des patients, la pyrexie a atteint une intensité de grade 3 sur l’échelle CTCAE, de même

que le syndrome de libération des cytokines (1,0 %), les frissons (0,8%), les nausées (3,4 %), les

vomissements (4,4%), la dyspnée (1,6%) et l’hypotension/hypertension (2,1% / 0,8%). Un grade 4 sur

l’échelle CTCAE a été rapporté pour la dyspnée chez un patient (0,1 %) et pour une hypotension chez

3 patients (0,4 %). La prémédication peut permettre d’atténuer ou d’éviter les symptômes de douleur

et de pyrexie (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Syndrome de réponse inflammatoire systémique (SRIS)

Chez 3,8% des patients, des symptômes de SRIS ont été observés dans les 24 heures suivant la

perfusion de catumaxomab. Chez trois patients (0,4 %), une intensité de grade 4 sur l’échelle CTCAE

a été observée. Ces réactions se sont résorbées avec un traitement symptomatique.

Douleur abdominale

Chez 43,7% des patients, une réaction indésirable de type douleur abdominale a été décrite, celle-ci

atteignant un grade 3 chez 8,2% des patients, mais elle s’est résorbée avec un traitement

symptomatique.

Enzymes hépatiques

Des augmentations transitoires des enzymes hépatiques ont été fréquemment observées après

administration de Removab. De manière générale, les modifications des paramètres biologiques

n’étaient pas cliniquement importantes et la plupart d’entre elles revenaient aux valeurs initiales après

la fin du traitement.

Il convient d’envisager d’autres diagnostics ou un traitement uniquement dans le cas d’une

augmentation cliniquement importante ou persistante.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle

permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de

santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9

Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté. Les patients ayant reçu une dose de catumaxomab

supérieure à la dose recommandée ont connu des réactions indésirables plus sévères (grade 3).

5.

PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1

Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Agent antinéoplasique, anticorps monoclonal ; code ATC : L01XC09

Mécanisme d’action

Le catumaxomab est un anticorps monoclonal hybride de rat/souris trifonctionnel dirigé

spécifiquement contre la molécule d’adhésion cellulaire épithéliale (EpCAM) et l’antigène CD3.

L’antigène EpCAM est surexprimé dans la plupart des carcinomes (Tableau 2). Le CD3 est exprimé

sur les lymphocytes T matures au sein du récepteur du lymphocyte T. Un troisième site de liaison

fonctionnelle, au niveau du fragment Fc du catumaxomab, permet à la molécule d’interagir avec les

cellules immunitaires accessoires par le biais des récepteurs Fc

Ce médicament n'est plus autorisé

Grâce aux propriétés de liaison du catumaxomab, les cellules tumorales, les lymphocytes T et les

cellules immunitaires accessoires se retrouvent à proximité immédiate les uns des autres. Ainsi, une

réaction immunologique concertée contre les cellules tumorales est induite, faisant intervenir

différents mécanismes d’action tels que l’activation des lymphocytes T, la cytotoxicité à médiation

cellulaire dépendant des anticorps (ADCC,

antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity

), la

cytotoxicité dépendant du complément (CDC) et la phagocytose. Ceci aboutit à la destruction des

cellules tumorales.

Tableau 2

Expression de l’antigène EpCAM dans les principales ascites à l’origine de

différents types de cancer

Données dans la littérature

Données

rétrospectives issues

de l’étude

IP-CAT-

AC-03

Type de cancer

Pourcentage de

tumeurs exprimant

l’antigène EpCAM

Pourcentage des

effusions EpCAM-

positives

Pourcentage des

effusions EpCAM-

positives

Cancer des ovaires

90-92

79-100

Cancer de l’estomac

75-100

Cancer du colon

87-100

Cancer du pancréas

83-100

Cancer du sein

45*-81

71-100

Cancer de l’endomètre

*= cancer du sein lobulaire

Effets pharmacodynamiques

L’activité anti-tumorale du catumaxomab a été démontrée

in vitro

in vivo

. Une destruction efficace

des cellules tumorales par le biais du catumaxomab a été observée

in vitro

sur les cellules cibles

présentant un faible ou fort niveau d’expression de l’antigène EpCAM, indépendamment du type de

tumeur primaire. L’activité anti-tumorale

in vivo

du catumaxomab a été confirmée chez un modèle de

souris immunodéprimé de carcinome ovarien, le développement tumoral ayant été retardé grâce au

traitement intrapéritonéal par le catumaxomab, ainsi que sur des cellules mononucléaires de sang

périphérique humain.

Efficacité clinique

L’efficacité du catumaxomab a été démontrée dans deux études cliniques de phase III. Aucun patient

d’origine non caucasienne n’a été inclus dans ces essais cliniques.

IP-REM-AC-01

Une étude clinique pivot ouverte, randomisée, à deux bras, de phase II/III, menée chez 258 patients

atteints d’ascite maligne symptomatique due à un carcinome EpCAM–positif, dont 170 ont été

affectés par randomisation au groupe traité par le catumaxomab. Cette étude a comparé la paracentèse

plus le catumaxomab à la paracentèse seule (groupe témoin).

Le catumaxomab a été administré chez des patients pour lesquels le traitement standard n’était pas

disponible ou chez lesquels celui-ci n’était plus utilisable et qui présentaient un indice de Karnofsky

d’au moins 60. Le catumaxomab a été administré en quatre perfusions intrapéritonéales aux doses

croissantes de 10, 20, 50 et 150 microgrammes aux Jours 0, 3, 7 et 10 respectivement (voir

rubrique 4.2). Lors de l’étude pivot IP-REM-AC-01, 98,1 % des patients ont été hospitalisés pendant

une durée médiane de 11 jours.

Dans cette étude, le critère d’évaluation principal de l’efficacité était la durée de survie sans ponction,

critère composite défini sur la base du délai jusqu'à la première ponction thérapeutique de l’ascite

nécessaire ou jusqu'au décès, selon l'événement survenant en premier. Le Tableau 3 présente les

Ce médicament n'est plus autorisé

résultats en termes de médiane et de hazard ratio pour la durée médiane de survie sans ponction et le

délai jusqu’à la première ponction thérapeutique d’ascite nécessaire. La Figure 1 présente les

estimations de Kaplan-Meier pour le délai jusqu’à la première ponction thérapeutique d’ascite

nécessaire.

Tableau 3

Résultats de l’étude IP-REM-AC-01 concernant l’efficacité (durée de survie sans

ponction et délai jusqu’à la première ponction thérapeutique d’ascite nécessaire)

Variable

Paracentèse + catumaxomab

(N = 170)

Paracentèse (groupe témoin)

(N = 88)

Survie sans ponction

Survie médiane sans ponction (jours)

IC à 95 % pour la médiane (jours)

[31 ; 49]

[9 ; 16]

Valeur de

p

(log rank test)

< 0,0001

Hazard ratio (HR)

0,310

IC à 95 % pour le HR

[0,228 ; 0,423]

Délai jusqu’à la première ponction thérapeutique d’ascite nécessaire

Délai médian jusqu’à la première ponction

thérapeutique d’ascite nécessaire (jours)

IC à 95 % pour la médiane (jours)

[62 ; 104]

[9 ; 17]

Valeur de

p

(log rank test)

< 0,0001

Hazard ratio (HR)

0,169

IC à 95 % pour le HR

[0,114 ; 0,251]

Figure 1

Estimations de Kaplan-Meier pour le délai jusqu’à la première ponction

thérapeutique d’ascite nécessaire dans l’étude IP-REM-AC-01

Probabilité estimée de l’absence de ponction (%)

Délai (jours) avant survenue de l’événement

Traitement:

Catumaxomab (N = 170)

Groupe témoin (N = 88)

N : nombre de patients dans chaque groupe de traitement.

L’efficacité du traitement par paracentèse plus catumaxomab chez les patients présentant une ascite

maligne due au carcinome EpCAM–positif a été supérieure de façon statistiquement significative à

celle de la paracentèse seule en termes de durée de survie sans ponction et de délai jusqu’à la

première ponction thérapeutique d’ascite nécessaire.

À l’issue de l’étude, les patients ont continué à être suivis pendant la totalité de leur durée de vie afin

d’évaluer la survie globale (Tableau 4).

Ce médicament n'est plus autorisé

Tableau 4

Durée de survie globale dans l’étude IP-REM-AC-01 en phase post-étude

Paracentèse + catumaxomab

(N=170)

Paracentèse (control)

(N=88)

Hazard ratio (HR)

0,798

IC à 95 % pour le HR

[0,606; 1,051]

Taux de survie à 6 mois

27,5%

17,1%

Taux de survie à 1 an

11,4%

2,6%

Durée médiane de survie globale (jours)

IC à 95% pour la médiane (jours)

[61; 98]

[54; 89]

Valeur de

p

(log rank test)

0,1064

Dans le bras témoin, globalement, 45 patients sur 88 (51%) sont passés à un traitement actif par

catumaxomab.

IP-CAT-AC-03

Cette étude confirmatoire de phase IIIb, ouverte, randomisée, à deux bras, menée chez 219 patients

atteints d’un cancer épithélial avec des ascites malignes symptomatiques nécessitant une ponction

d’ascite thérapeutique, a évalué le traitement par catumaxomab associé à 25 mg de prednisolone en

prémédication vs. catumaxomab en monothérapie. Le catumaxomab a été administré sous la forme de

quatre perfusions i.p. de 3 heures à débit constant à des doses de 10, 20, 50 et 150 microgrammes

respectivement aux jours 0, 3, 7 et 10, dans les deux groupes. La population de patients était

comparable à celle de l’étude pivot.

Dans le but d’évaluer l’impact de la prednisolone en prémédication sur la sécurité et l’efficacité, le

principal critère d’évaluation « score combiné de sécurité » et le critère d’évaluation co-primaire de

l’efficacité « survie sans ponction » ont été étudiés.

Le score combiné de sécurité évaluait la fréquence et la sévérité des principaux réactions indésirables

connus : pyrexie, nausées, vomissements et douleurs abdominales dans les deux groupes de

traitement. L’administration de prednisolone en prémédication n’a pas entraîné de réduction de ces

réactions indésirables.

Le principal critère d’évaluation de l’efficacité, la survie sans ponction, était un critère combiné défini

par le délai jusqu’à la première ponction thérapeutique d’ascite nécessaire ou jusqu’au décès, selon

l'événement survenant en premier (identique à l’étude pivot).

Tableau 5

Résultats d’efficacité (survie sans ponction et délai jusqu’à la première ponction

thérapeutique d’ascite nécessaire) de l’étude IP-CAT-AC-03

Variable

Catumaxomab +

prednisolone

(N=111)

Catumaxomab

(N=108)

Pooled population

(N=219)

Survie sans ponction

Survie médiane sans ponction (jours)

IC à 95% pour la médiane (jours)

[23; 67]

[24; 61]

[26; 59]

Valeur de

p

(log-rank test)

0.402

Risque relatif, exprimé en hazard ratio

(HR) ) (catumaxomab versus

catumaxomab + prednisolone)

1.130

IC à 95 % pour le HR

[0.845; 1.511]

Délai jusqu’à la première ponction thérapeutique d’ascite nécessaire

Délai médian jusqu’à la première

ponction thérapeutique d’ascite

nécessaire (jours)

IC à 95% pour la médiane (jours)

[30; 223]

[69; 159]

[67; 155]

Valeur de

p

(log-rank test)

0.599

HR (catumaxomab versus

catumaxomab + prednisolone)

0.901

IC à 95 % pour le HR

[0.608; 1.335]

Ce médicament n'est plus autorisé

Un critère d’évaluation secondaire de survie globale (tableau 6) a été étudié.

Tableau 6

Survie globale dans l’étude IP-CAT-AC-03 en phase post-étude

Catumaxomab +

prednisolone

(N=111)

Catumaxomab

(N=108)

Population regroupée

(N=219)

Durée médiane de survie globale

(jours)

IC à 95% pour la médiane

(jours)

[97.0; 169.0]

[72.0, 126.0]

[82; 133]

Valeur de

p

(log-rank test)

0.186

HR (catumaxomab versus

catumaxomab + prednisolone)

1.221

IC à 95 % pour le HR

[0.907; 1.645]

Immunogénicité

L’induction d’anticorps humains anti-murin (souris et/ou rat) (ou HAMA/HARA,

human anti-

mouse/rat antibodies)

est un effet intrinsèque aux anticorps monoclonaux murins. Les données

actuelles issues de l’étude principale du catumaxomab montrent que seuls 5,6 % des patients

(7/124 patients) étaient positifs aux HAMA avant la 4

ème

perfusion. Des HAMA étaient présents chez

94 % des patients un mois après la dernière perfusion de catumaxomab. Aucune réaction

d’hypersensibilité n’a été signalée.

Les patients ayant développé des HAMA 8 jours après le traitement par le catumaxomab ont connu

une amélioration de l’issue clinique telle que mesurée d’après la durée de survie sans ponction, le

délai avant la ponction suivante et la durée de survie globale, par comparaison avec les patients

négatifs aux HAMA.

Dans une étude de faisabilité portant sur l’évaluation d’un second cycle de perfusion intrapéritonéale

(i.p) composé de 10, 20, 50 et 150 microgrammes de catumaxomab chez 8 patients souffrant d’ascites

malignes dues à un carcinome (IP-CAT-AC-04), de l’ADA a été détectée dans toutes les ascites

disponibles et dans les échantillons de plasma au moment de la présélection. Les patients sont restés

ADA positifs pendant la phase de traitement et le suivi. En dépit des valeurs d’ADA préexistantes,

tous les patients ont reçu les 4 perfusions de catumaxomab. La survie médiane sans ponction était de

47,5 jours, le délai médian jusqu’à la première ponction thérapeutique d’ascite nécessaire était de 60,0

jours et la survie médiane globale était de 406,5 jours. Tous les patients ont présenté des symptômes

liés au mécanisme d’action du catumaxomab avec un profil de sécurité comparable en nature au

premier cycle thérapeutique i.p. Aucune réaction d’hypersensibilité n’a été observée.

5.2

Propriétés pharmacocinétiques

Les caractéristiques pharmacocinétiques du catumaxomab ont été étudiées pendant et après

administration de quatre perfusions intrapéritonéales de 10, 20, 50 et 150 microgrammes chez

13 patients atteints d’ascite maligne symptomatique due à un carcinome EpCAM–positif.

La variabilité entre les sujets a été importante. La moyenne géométrique de la C

a été d’environ

0,5 ng/ml (intervalle de 0 à 2,3) et la moyenne géométrique de l’ASC plasmatique a été d’environ

1,7 jour* ng/ml (intervalle allant d’une valeur < au seuil de quantification à 13,5). La moyenne

géométrique de la demi-vie d’élimination plasmatique finale apparente (t

) a été d’environ 2,5 jours

(intervalle de 0,7 à 17).

Le catumaxomab était détectable dans le liquide d’ascite et dans le plasma. La concentration du

produit a augmenté dans le plasma en fonction du nombre de perfusions et de la dose administrée chez

la plupart des patients. Les concentrations plasmatiques ont eu tendance à décroître après avoir atteint

un maximum suite à chaque administration.

Populations particulières

Ce médicament n'est plus autorisé

Aucune étude n’a été réalisée à ce sujet.

5.3

Données de sécurité préclinique

L’administration du catumaxomab chez les modèles animaux n’a montré aucun signe de toxicité aiguë

anormale ou liée au médicament, ni aucun signe d’intolérance locale au site d’injection/de perfusion.

Ces résultats ont toutefois une valeur limitée, étant donnée la forte spécificité du catumaxomab en

fonction des espèces.

Aucune étude de toxicologie en administration répétée, de génotoxicité, de cancérogénicité ou de

toxicité sur les fonctions de reproduction et le développement n’a été effectuée.

6.

DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1

Liste des excipients

Citrate de sodium

Acide citrique monohydraté

Polysorbate 80

Eau pour préparations injectables

6.2

Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés

dans la rubrique 6.6.

6.3

Durée de conservation

2 ans

Après dilution

La solution pour perfusion préparée reste physiquement et chimiquement stable pendant 48 heures

entre 2 et 8°C et pendant 24 heures à une température ne dépassant pas 25°C. D’un point de vue

microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Si le produit n’est pas utilisé

immédiatement, les temps et les conditions de conservation avant usage sont sous la responsabilité de

l’utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures entre 2 et 8°C, sauf si la dilution du

produit a été réalisée dans un cadre aseptique contrôlé et validé.

6.4

Précautions particulières de conservation

À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler. À conserver dans l’emballage

extérieur d’origine, à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir rubrique 6.3.

6.5

Nature et contenu de l’emballage extérieur

0,5 ml de solution à diluer pour perfusion dans une seringue préremplie (verre de type I, siliconé) avec

bouchon piston (caoutchouc bromobutyle) et système Luer Lok (polypropylène siliconé et

polycarbonate) avec un capuchon opercule (caoutchouc styrène-butadiène) et avec une canule ; boîte

de 1.

6.6

Précautions particulières d’élimination et manipulation

Élimination

Ce médicament n'est plus autorisé

Pas d'exigences particulières.

Matériel et équipement requis

Les composants suivants doivent être utilisés pour la dilution et l’administration de Removab car

Removab est compatible exclusivement avec les :

seringues de 50 ml en polypropylène

tubulures de perfusion en polyéthylène d’un diamètre interne de 1 mm et d’une longueur de

150 cm

valves de perfusion/raccords en Y en polycarbonate

cathéters en polyuréthane ou polyuréthane avec revêtement en silicone

Par ailleurs, les éléments suivants sont nécessaires :

Solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %)

Pompe à perfusion de précision

Instructions pour la dilution avant administration

Removab doit être préparé par un professionnel de la santé selon la technique aseptique appropriée.

La surface externe de la seringue préremplie n’est pas stérile.

Selon la dose requise, la quantité adéquate de solution injectable de chlorure de sodium à

9 mg/ml (0,9 %) doit être prélevée avec une seringue de 50 ml (Tableau 7).

3 ml au moins d’air tampon doivent être ajoutés dans la seringue de 50 ml.

Le capuchon opercule de la seringue préremplie de Removab doit être retiré en tenant la

seringue avec l’embout vers le haut.

La canule fournie doit être fixée sur la seringue préremplie de Removab. Pour chaque seringue,

une nouvelle canule doit être utilisée.

La canule de la seringue préremplie doit être introduite dans l’orifice de la seringue de 50 ml de

façon à ce que la canule soit immergée dans la solution injectable de chlorure de sodium à

9 mg/ml (0,9 %) (Figure 2).

La totalité du contenu de la seringue préremplie (concentré de Removab et air tampon) doit être

injectée directement dans la solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %).

Le piston NE DOIT PAS être tiré pour rincer la seringue préremplie, afin d'éviter toute

contamination et de s’assurer que le volume adéquat est injecté.

La seringue de 50 ml doit être rebouchée avec le capuchon et agitée délicatement pour

mélanger la solution. Toute bulle d’air doit être éliminée de la seringue de 50 ml.

L’étiquette décollable se trouvant à l’intérieur de la boîte en carton de Removab et sur laquelle

figure le texte « Removab dilué. Voie intrapéritonéale uniquement. » doit être collée sur la

seringue de 50 ml contenant la solution diluée de Removab pour perfusion intrapéritonéale. Il

s’agit d’une mesure de précaution visant à s’assurer que Removab soit perfusé uniquement par

voie d’administration intrapéritonéale.

La seringue de 50 ml doit être introduite dans la pompe à perfusion.

Ce médicament n'est plus autorisé

Tableau 7 Préparation de la solution de Removab pour perfusion intrapéritonéale

Numéro de la

perfusion / Dose

Nombre de seringues

préremplies de Removab

Volume total

de solution de

Removab à

diluer pour

perfusion

Solution

injectable de

chlorure de

sodium

9 mg/ml

(0,9 %)

Volume final

à administrer

seringue

préremplie

de 10 micro-

grammes

seringue

préremplie

de 50 micro-

grammes

ère

perfusion

10 microgrammes

0,1 ml

10 ml

10,1 ml

ème

perfusion

20 microgrammes

0,2 ml

20 ml

20,2 ml

ème

perfusion

50 microgrammes

0,5 ml

49,5 ml

50 ml

ème

perfusion

150 micro-

grammes

1,5 ml

48,5 ml

50 ml

Figure 2

Illustration du transfert du Removab de la seringue préremplie vers la seringue de

50 ml

Seringue préremplie

Air tampon

Solution de Removab

Air tampon

Chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %)

Seringue de 50 ml

Méthode d’administration

Le cathéter d’administration intrapéritonéale doit être mis en place sous guidage échographique par

un médecin expérimenté dans le domaine des procédures d’administration intrapéritonéale. Le

cathéter sera utilisé pour le drainage de l’ascite et la perfusion de Removab dilué et de solution

injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). Il est recommandé que le cathéter reste dans la

cavité abdominale pendant toute la durée du traitement. Il pourra être retiré le jour suivant la dernière

perfusion.

Avant chaque administration de Removab, le liquide d’ascite doit être drainé jusqu’à interruption de

l’écoulement spontané ou jusqu’au soulagement des symptômes (voir rubrique 4.4). Ensuite, avant

chaque administration de Removab, 500 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml

(0,9 %) doivent être perfusés afin de faciliter la distribution de l’anticorps dans la cavité abdominale.

Ce médicament n'est plus autorisé

Removab doit être administré par voie intrapéritonéale sur une durée d’au moins 3 heures à l’aide

d’une pompe à perfusion constante, comme décrit ci-dessous :

La seringue de 50 ml contenant la solution pour perfusion diluée de Removab doit être installée

dans la pompe de précision.

La tubulure de perfusion raccordée à la pompe de précision doit être préremplie avec la solution

pour perfusion diluée de Removab. Une tubulure de perfusion d’un diamètre interne de 1 mm et

d’une longueur de 150 cm doit être utilisée.

La tubulure de perfusion doit être fixée sur le raccord en Y.

Parallèlement à chaque administration de Removab, 250 ml de solution injectable de chlorure

de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) doivent être perfusés par l’intermédiaire d’une valve de

perfusion/du raccord en Y dans la ligne de perfusion du cathéter.

Le débit de la pompe doit être ajusté en fonction du volume à administrer et de la durée de

perfusion prévue.

Lorsque la seringue de 50 ml contenant la solution pour perfusion de Removab diluée est vide,

elle doit être remplacée par une seringue de 50 ml contenant 20 ml de solution injectable de

chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) jusqu’à la fin de la durée de perfusion prévue afin de

purger le volume mort de la ligne de perfusion (environ 2 ml) dans des conditions inchangées.

Le reste de la solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) peut être éliminé.

Le cathéter doit être maintenu fermé jusqu’à la perfusion suivante.

Le jour suivant la dernière perfusion, un drainage de l’ascite jusqu’à interruption de

l’écoulement spontanée doit être effectué. Ensuite, le cathéter peut être retiré.

Figure 3

Représentation schématique du dispositif de perfusion

1

250 ml de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %)

2

Solution de Removab pour perfusion i.p.

3

Tubulure de perfusion (diamètre interne : 1 mm, longueur : 150 cm)

4

Valve de perfusion

5

Ligne de perfusion

6

Cathéter

7.

TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Neovii Biotech GmbH

Am Haag 6-7

82166 Graefelfing

Allemagne

8.

NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/09/512/002

Ce médicament n'est plus autorisé

9.

DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 20 avril 2009

Date de dernier renouvellement : 18 décembre 2013

10.

DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence

européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/

Ce médicament n'est plus autorisé

ANNEXE II

A.

FABRICANTS DE LA SUBSTANCE ACTIVE D’ORIGINE

BIOLOGIQUE ET FABRICANT RESPONSABLE DE LA

LIBÉRATION DES LOTS

B.

CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET

D’UTILISATION

C.

AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

D.

CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE

UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

Ce médicament n'est plus autorisé

A.

FABRICANTS DE LA SUBSTANCE ACTIVE D’ORIGINE BIOLOGIQUE ET

FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS

Nom et adresse du fabricant de la substance d’origine biologique

Trion Pharma GmbH

Frankfurter Ring 193a

DE-80807 Munich

Allemagne

Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots

Neovii Biotech GmbH

Am Haag 6-7

82166 Graefelfing

Allemagne

B.

CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques

du Produit, rubrique 4.2).

C.

AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR

LE MARCHE

Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)

Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché soumettra des rapports périodiques actualisés de

sécurité pour ce produit conformément aux exigences définies dans la liste des dates de référence pour

l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et

publiée sur le portail web européen des médicaments.

D.

CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT

Plan de gestion des risques (PGR)

Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché devra réaliser les activités et interventions requises

décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché,

ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.

Un PGR actualisé doit être soumis à la demande de l’Agence européenne des médicaments;

dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de

nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,

ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.

Lorsque les dates de soumission d’un PSUR coïncident avec l’actualisation d’un PGR, les deux

documents peuvent être soumis en même temps.

Ce médicament n'est plus autorisé

ANNEXE III

ÉTIQUETAGE ET NOTICE

Ce médicament n'est plus autorisé

A. ÉTIQUETAGE

Ce médicament n'est plus autorisé

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR

Boîte : Removab 10 microgrammes

1.

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Removab 10 microgrammes solution à diluer pour perfusion

catumaxomab

2.

COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Une seringue préremplie contient 10 microgrammes de catumaxomab dans 0,1 ml de solution, ce qui

correspond à 0,1 mg/ml.

3.

LISTE DES EXCIPIENTS

Citrate de sodium, acide citrique monohydraté, polysorbate 80, eau pour préparations injectables

4.

FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Solution à diluer pour perfusion.

1 seringue préremplie.

1 canule stérile

5.

MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation.

Voie intrapéritonéale uniquement, après dilution.

6.

MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7.

AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8.

DATE DE PÉREMPTION

9.

PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

Ce médicament n'est plus autorisé

À conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler. À conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à

l’abri de la lumière.

10.

PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A

LIEU

11.

NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHE

Neovii Biotech GmbH

Am Haag 6-7

82166 Graefelfing

Allemagne

12.

NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/09/512/001

13.

NUMÉRO DU LOT

14.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

15.

INDICATIONS D’UTILISATION

16.

INFORMATIONS EN BRAILLE

Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée

Ce médicament n'est plus autorisé

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES

THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS

Plaquette thermoformée : Removab 10 microgrammes

1.

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Removab 10 microgrammes solution à diluer pour perfusion

catumaxomab

2.

NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Neovii Biotech GmbH

3.

DATE DE PÉREMPTION

4.

NUMÉRO DU LOT

5.

AUTRES

1 seringue préremplie.

Voie intrapéritonéale uniquement, après dilution. Lire la notice avant utilisation.

À conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler. À conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à

l’abri de la lumière.

Ce médicament n'est plus autorisé

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS

PRIMAIRES

Seringue préremplie : Removab 10 microgrammes

1.

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Removab 10 microgrammes solution à diluer pour perfusion

catumaxomab

Voie intrapéritonéale uniquement, après dilution.

2.

MODE D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation.

3.

DATE DE PÉREMPTION

4.

NUMÉRO DU LOT

5.

CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

0,1 ml

6.

AUTRES

Neovii Biotech GmbH

Ce médicament n'est plus autorisé

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR

Boîte : Removab 50 microgrammes

1.

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Removab 50 microgrammes solution à diluer pour perfusion

catumaxomab

2.

COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Une seringue préremplie contient 50 microgrammes de catumaxomab dans 0,5 ml de solution, ce qui

correspond à 0,1 mg/ml.

3.

LISTE DES EXCIPIENTS

Citrate de sodium, acide citrique monohydraté, polysorbate 80, eau pour préparations injectables

4.

FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Solution à diluer pour perfusion.

1 seringue préremplie.

1 canule stérile

5.

MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation.

Voie intrapéritonéale uniquement, après dilution.

6.

MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7.

AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8.

DATE DE PÉREMPTION

9.

PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

Ce médicament n'est plus autorisé

À conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler. À conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à

l’abri de la lumière.

10.

PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A

LIEU

11.

NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHE

Neovii Biotech GmbH

Am Haag 6-7

82166 Graefelfing

Allemagne

12.

NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/09/512/002

13.

NUMÉRO DU LOT

14.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

15.

INDICATIONS D’UTILISATION

16.

INFORMATIONS EN BRAILLE

Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée

Ce médicament n'est plus autorisé

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES

THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS

Plaquette thermoformée : Removab 50 microgrammes

1.

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Removab 50 microgrammes solution à diluer pour perfusion

catumaxomab

2.

NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Neovii Biotech GmbH

3.

DATE DE PÉREMPTION

4.

NUMÉRO DU LOT

5.

AUTRES

1 seringue préremplie.

Voie intrapéritonéale uniquement, après dilution. Lire la notice avant utilisation.

À conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler. À conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à

l’abri de la lumière.

Ce médicament n'est plus autorisé

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS

PRIMAIRES

Seringue préremplie : Removab 50 microgrammes

1.

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Removab 50 microgrammes solution à diluer pour perfusion

catumaxomab

Voie intrapéritonéale uniquement, après dilution.

2.

MODE D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation.

3.

DATE DE PÉREMPTION

4.

NUMÉRO DU LOT

5.

CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

0,5 ml

6.

AUTRES

Neovii Biotech GmbH

Ce médicament n'est plus autorisé

TEXTE D’AVERTISSEMENT POUR L’ÉTIQUETTE DÉCOLLABLE À COLLER SUR LA

SERINGUE DE 50 ML CONTENANT LA SOLUTION POUR PERFUSION DE REMOVAB

DILUÉ

(fait partie de l’emballage extérieur)

Removab dilué.

Voie intrapéritonéale uniquement.

Ce médicament n'est plus autorisé

B. NOTICE

Ce médicament n'est plus autorisé

Notice : information de l’utilisateur

Removab 10 microgrammes solution à diluer pour perfusion

Catumaxomab

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des

informations importantes pour vous.

Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre infirmier/ère.

Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il

pourrait leur être nocif, mêmes si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre

infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans

cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

Qu’est-ce que Removab et dans quel cas est-il utilisé

Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Removab

Comment utiliser Removab

Quels sont les effets indésirables éventuels

Comment conserver Removab

Contenu de l’emballage et autres informations

1.

Qu’est-ce que Removab et dans quel cas est-il utilisé

Removab contient une substance active appelée catumaxomab, un anticorps monoclonal. Celui-ci

reconnaît une protéine présente à la surface des cellules cancéreuses et recrute des cellules

immunitaires pour les détruire.

Removab est utilisé pour traiter l’ascite maligne lorsque le traitement standard n’est pas disponible ou

lorsque celui-ci n’est plus utilisable. L’ascite maligne est une accumulation de liquide dans la cavité

abdominale (péritonéale) résultant de certains types de cancer.

2.

Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Removab

N’utilisez jamais Removab

si vous êtes allergique (hypersensible) au catumaxomab ou à l’un des autres composants

contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6

si vous êtes allergique aux protéines murines (de souris ou/et de rat)

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou à votre infirmier/ère avant d’utiliser Removab

Il est important de prévenir votre médecin si vous présentez l’une des affections suivantes :

accumulation de liquide dans votre cavité abdominale qui n’a pas été drainée

mains et pieds froids, étourdissements, difficultés à uriner, rythme cardiaque accéléré,

faiblesses (symptômes d’un volume sanguin réduit)

prise de poids, faiblesses, essoufflement et rétention d’eau (symptômes d’un faible taux de

protéines dans le sang)

tête qui tourne et sensation d’évanouissement (symptômes d’une pression sanguine faible)

problèmes de cœur et de circulation sanguine

problèmes de reins ou de foie

infection

Ce médicament n'est plus autorisé

Avant de commencer le traitement par Removab, votre médecin contrôlera :

Votre indice de masse corporelle (IMC), lequel dépend de votre taille et de votre poids

Votre indice de Karnofsky, une évaluation de votre état général

Pour que vous puissiez utiliser ce médicament, votre IMC (après drainage du liquide d’ascite) doit

être supérieur à 17 et votre indice de Karnofsky supérieur à 60.

Les effets indésirables liés à la perfusion et les douleurs abdominales sont très fréquents (voir

rubrique 4). Vous recevrez d’autres médicaments destinés à réduire la fièvre, la douleur ou

l’inflammation dues à Removab (voir rubrique 3).

Enfants et adolescents

Removab ne doit pas être utilisé chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans.

Autres médicaments et Removab

Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre

médicament.

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez de contracter une

grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament. Vous ne devez pas

utiliser Removab si vous êtes enceinte, sauf nécessité absolue.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Si vous ressentez des effets indésirables tels que des vertiges ou des frissons pendant ou après

l’administration de Removab, il est conseillé d’attendre qu’ils disparaissent avant de conduire des

véhicules ou d’utiliser des machines.

3.

Comment utiliser Removab

Vous recevrez Removab sous la supervision d’un médecin ayant l’expérience du traitement contre le

cancer. Après la perfusion de Removab, vous serez placé(e) sous surveillance si votre médecin le juge

nécessaire.

Avant et pendant le traitement, d’autres médicaments pourront vous être donnés pour atténuer la

fièvre, la douleur et l’inflammation provoquées par Removab.

Removab est administré en 4 perfusions intrapéritonéales à dose croissante (10, 20, 50 et

150 microgrammes), séparées par au moins 2 jours calendaires sans perfusion (par exemple, vous

pourrez recevoir la perfusion les jours 0, 3, 7 et 10). La perfusion doit être administrée à débit

constant sur une durée d’au moins 3 heures. La durée globale du traitement ne devra pas dépasser

20 jours.

Un cathéter sera placé dans votre cavité abdominale (intrapéritonéale) pendant toute la durée du

traitement, jusqu’au jour suivant la dernière perfusion.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à

votre médecin.

4.

Effets indésirables éventuels

Ce médicament n'est plus autorisé

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne

surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Les effets indésirables les plus couramment observés sous Removab sont des effets indésirables liés à

la perfusion et des effets indésirables liés au système gastro-intestinal (estomac et intestin).

Effets indésirables liés à la perfusion

Pendant et après la perfusion de Removab, plus de 1 patient sur 10 (très fréquent) présentera

probablement des effets indésirables liés à la perfusion. Les effets indésirables les plus fréquemment

associés à la perfusion et qui sont généralement de légers à modérés, sont la fièvre, les frissons, les

nausées et les vomissements.

En cas de survenue de symptômes de ce type, veuillez informer au plus vite votre médecin.

Votre

médecin peut envisager de réduire la vitesse de perfusion de Removab ou de vous administrer un

traitement supplémentaire pour réduire ces symptômes.

Un ensemble de symptômes pouvant inclure battements de cœur très rapides, fièvre et essoufflement

peut se développer chez jusqu’à 4 patients sur 100. Ces symptômes surviennent généralement dans les

24 heures suivant la perfusion de Removab et peuvent être bien traités par un traitement

supplémentaire.

En cas de survenue de symptômes de ce type, veuillez immédiatement en parler à votre

médecin,

car ces effets indésirables nécessitent une attention et un traitement immédiats.

Effets indésirables liés au système gastro-intestinal

Les réactions gastro-intestinales telles que douleurs abdominales, nausées, vomissements et diarrhée,

surviennent chez plus de 1 patient sur 10 (très fréquent), mais ils sont généralement de légers à

modérés et répondent bien à un traitement supplémentaire.

En cas de survenue de symptômes de ce type, veuillez informer au plus vite votre médecin.

Votre

médecin peut envisager de réduire la vitesse de perfusion de Removab ou de vous administrer un

traitement supplémentaire pour réduire ces symptômes.

Autres effets indésirables graves

Effets indésirables graves très fréquents (peut toucher plus de 1 utilisateur sur 10)

Fatigue

Effets indésirables graves fréquents (peut

toucher jusqu’à 1 utilisateur sur 10):

Perte d’appétit

Déshydratation

Diminution des globules rouges (anémie)

Diminution des concentrations sanguines de calcium et de sodium

Battements de cœur très rapides

Pression artérielle élevée ou faible

Douleur abdominale accompagnée de difficultés à déféquer ou d’un blocage des selles,

constipation

Essoufflement

Accumulation de liquide autour des poumons entraînant une douleur dans la poitrine et un

essoufflement

Inflammation des canaux biliaires

Rougeur de la peau, éruption cutanée

Battements de cœur très rapides, fièvre, essoufflement, malaise ou étourdissements

Ensemble de réactions dues à la libération de médiateurs de l’inflammation

Détérioration de l’état de santé général, sensation générale de malaise et de faiblesse

Rétention d’eau

Hypersensibilité

Ce médicament n'est plus autorisé

Effets indésirables graves peu fréquents (peut toucher jusqu’à 1 utilisateur sur 100)

Grosseurs (boules) sous la peau à l’arrière des jambes pouvant devenir douloureuses et laisser

des cicatrices

Inflammation et douleur ou sensation de brûlure et de picotement dans la zone entourant le

cathéter

Réduction du nombre de plaquettes sanguines, problèmes de coagulation sanguine

Hémorragie dans l’estomac ou les intestins, se manifestant par le vomissement de sang ou

l’expulsion de selles rouges ou noires

Réaction cutanée, réaction cutanée allergique sévère (dermatite)

Crises convulsives

Problèmes pulmonaires, notamment des caillots sanguins dans les poumons

Faibles niveaux d’oxygène dans le sang

Problèmes de reins sévères

Extravasation (fuite accidentelle du médicament administré depuis le cathéter intrapéritonéal

vers les tissus environnants)

En cas d’apparition de symptômes de ce type, veuillez informer votre médecin le plus tôt

possible

. Certains de ces effets indésirables peuvent nécessiter un traitement médical.

Autres effets indésirables

Effets indésirables fréquents (peut

toucher jusqu’à 1 utilisateur sur 10):

Douleur

Diminution ou augmentation du nombre de globules blancs

Diminution du taux sanguin de potassium

Diminution du taux de protéines dans le sang

Augmentation du taux de bilirubine dans le sang

Sensation de tête qui tourne

Indigestion, problèmes d’estomac, brûlures d’estomac, ballonnements, flatulences, sécheresse

buccale

Symptômes pseudo-grippaux

Vertiges ou maux de tête

Douleur dans la poitrine

Augmentation de la transpiration

Infections

Augmentation du taux de protéines dans les urines

Mal de dos, douleurs dans les muscles et les articulations

Sensation d’anxiété et difficultés à dormir

Éruption cutanée ou urticaire

Rougeur sur la peau dans la zone entourant le cathéter

Bouffées vasomotrices

Toux

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre infirmier/ère.

Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous

pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration

décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage

d’informations sur la sécurité du médicament.

5.

Comment conserver Removab

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Ne pas utiliser ce médicament après la date de péremption mentionnée sur la boîte après EXP. La date

d’expiration fait référence au dernier jour du mois.

Ce médicament n'est plus autorisé

À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler. À conserver dans l’emballage

extérieur d’origine, à l’abri de la lumière.

La solution pour perfusion préparée doit être utilisée immédiatement.

6.

Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Removab

La substance active est le catumaxomab (10 microgrammes dans 0,1 ml, soit 0,1 mg/ml).

Les autres composants sont : citrate de sodium, acide citrique monohydraté, polysorbate 80 et

eau pour préparations injectables.

Qu’est-ce que Removab et contenu de l’emballage extérieur

Removab se présente sous la forme d’une solution à diluer pour perfusion limpide et incolore dans

une seringue préremplie avec une canule. Boîte de 1.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché et fabricant

Neovii Biotech GmbH

Am Haag 6-7

82166 Graefelfing

Allemagne

Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le

titulaire de l’autorisation de mise sur le marché.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est

MM/AAAA.

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence

européenne du médicament http://www.ema.europa.eu

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :

Pour plus d’informations sur la dilution et l’administration de Removab, veuillez vous reporter à la

rubrique 6.6 du Résumé des caractéristiques du produit (RCP) inclus dans chaque boîte de Removab

10 microgrammes et Removab 50 microgrammes respectivement.

Ce médicament n'est plus autorisé

Notice : information de l’utilisateur

Removab 50 microgrammes solution à diluer pour perfusion

Catumaxomab

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des

informations importantes pour vous.

Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre infirmier/ère.

Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il

pourrait leur être nocif, mêmes si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre

infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans

cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

Qu’est-ce que Removab et dans quel cas est-il utilisé

Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Removab

Comment utiliser Removab

Quels sont les effets indésirables éventuels

Comment conserver Removab

Contenu de l’emballage et autres informations

2.

Qu’est-ce que Removab et dans quel cas est-il utilisé

Removab contient une substance active appelée catumaxomab, un anticorps monoclonal. Celui-ci

reconnaît une protéine présente à la surface des cellules cancéreuses et recrute des cellules

immunitaires pour les détruire.

Removab est utilisé pour traiter l’ascite maligne lorsque le traitement standard n’est pas disponible ou

lorsque celui-ci n’est plus utilisable. L’ascite maligne est une accumulation de liquide dans la cavité

abdominale (péritonéale) résultant de certains types de cancer.

2.

Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Removab

N’utilisez jamais Removab

si vous êtes allergique (hypersensible) au catumaxomab ou à l’un des autres composants

contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6

si vous êtes allergique aux protéines murines (de souris ou/et de rat)

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou à votre infirmier/ère avant d’utiliser Removab

Il est important de prévenir votre médecin si vous présentez l’une des affections suivantes :

accumulation de liquide dans votre cavité abdominale qui n’a pas été drainée

mains et pieds froids, étourdissements, difficultés à uriner, rythme cardiaque accéléré,

faiblesses (symptômes d’un volume sanguin réduit)

prise de poids, faiblesses, essoufflement et rétention d’eau (symptômes d’un faible taux de

protéines dans le sang)

tête qui tourne et sensation d’évanouissement (symptômes d’une pression sanguine faible)

problèmes de cœur et de circulation sanguine

problèmes de reins ou de foie

infection

Ce médicament n'est plus autorisé

Avant de commencer le traitement par Removab, votre médecin contrôlera :

Votre indice de masse corporelle (IMC), lequel dépend de votre taille et de votre poids

Votre indice de Karnofsky, une évaluation de votre état général

Pour que vous puissiez utiliser ce médicament, votre IMC (après drainage du liquide d’ascite) doit

être supérieur à 17 et votre indice de Karnofsky supérieur à 60.

Les effets indésirables liés à la perfusion et les douleurs abdominales sont très fréquents (voir

rubrique 4). Vous recevrez d’autres médicaments destinés à réduire la fièvre, la douleur ou

l’inflammation dues à Removab (voir rubrique 3).

Enfants et adolescents

Removab ne doit pas être utilisé chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans.

Autres médicaments et Removab

Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre

médicament.

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez de contracter une

grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament. Vous ne devez pas

utiliser Removab si vous êtes enceinte, sauf nécessité absolue.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Si vous ressentez des effets indésirables tels que des vertiges ou des frissons pendant ou après

l’administration de Removab, il est conseillé d’attendre qu’ils disparaissent avant de conduire des

véhicules ou d’utiliser des machines.

6.

Comment utiliser Removab

Vous recevrez Removab sous la supervision d’un médecin ayant l’expérience du traitement contre le

cancer. Après la perfusion de Removab, vous serez placé(e) sous surveillance si votre médecin le juge

nécessaire.

Avant et pendant le traitement, d’autres médicaments pourront vous être donnés pour atténuer la

fièvre, la douleur et l’inflammation provoquées par Removab.

Removab est administré en 4 perfusions intrapéritonéales à dose croissante (10, 20, 50 et

150 microgrammes), séparées par au moins 2 jours calendaires sans perfusion (par exemple, vous

pourrez recevoir la perfusion les jours 0, 3, 7 et 10). La perfusion doit être administrée à débit

constant sur une durée d’au moins 3 heures. La durée globale du traitement ne devra pas dépasser

20 jours.

Un cathéter sera placé dans votre cavité abdominale (intrapéritonéale) pendant toute la durée du

traitement, jusqu’au jour suivant la dernière perfusion.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à

votre médecin.

7.

Effets indésirables éventuels

Ce médicament n'est plus autorisé

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne

surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Les effets indésirables les plus couramment observés sous Removab sont des effets indésirables liés à

la perfusion et des effets indésirables liés au système gastro-intestinal (estomac et intestin).

Effets indésirables liés à la perfusion

Pendant et après la perfusion de Removab, plus de 1 patient sur 10 (très fréquent) présentera

probablement des effets indésirables liés à la perfusion. Les effets indésirables les plus fréquemment

associés à la perfusion et qui sont généralement de légers à modérés, sont la fièvre, les frissons, les

nausées et les vomissements.

En cas de survenue de symptômes de ce type, veuillez informer au plus vite votre médecin.

Votre

médecin peut envisager de réduire la vitesse de perfusion de Removab ou de vous administrer un

traitement supplémentaire pour réduire ces symptômes.

Un ensemble de symptômes pouvant inclure battements de cœur très rapides, fièvre et essoufflement

peut se développer chez jusqu’à 4 patients sur 100. Ces symptômes surviennent généralement dans les

24 heures suivant la perfusion de Removab et peuvent être bien traités par un traitement

supplémentaire.

En cas de survenue de symptômes de ce type, veuillez immédiatement en parler à votre

médecin,

car ces effets indésirables nécessitent une attention et un traitement immédiats.

Effets indésirables liés au système gastro-intestinal

Les réactions gastro-intestinales telles que douleurs abdominales, nausées, vomissements et diarrhée,

surviennent chez plus de 1 patient sur 10 (très fréquent), mais ils sont généralement de légers à

modérés et répondent bien à un traitement supplémentaire.

En cas de survenue de symptômes de ce type, veuillez informer au plus vite votre médecin.

Votre

médecin peut envisager de réduire la vitesse de perfusion de Removab ou de vous administrer un

traitement supplémentaire pour réduire ces symptômes.

Autres effets indésirables graves

Effets indésirables graves très fréquents (peut toucher plus de 1 utilisateur sur 10)

Fatigue

Effets indésirables graves fréquents (peut

toucher jusqu’à 1 utilisateur sur 10):

Perte d’appétit

Déshydratation

Diminution des globules rouges (anémie)

Diminution des concentrations sanguines de calcium et de sodium

Battements de cœur très rapides

Pression artérielle élevée ou faible

Douleur abdominale accompagnée de difficultés à déféquer ou d’un blocage des selles,

constipation

Essoufflement

Accumulation de liquide autour des poumons entraînant une douleur dans la poitrine et un

essoufflement

Inflammation des canaux biliaires

Rougeur de la peau, éruption cutanée

Battements de cœur très rapides, fièvre, essoufflement, malaise ou étourdissements

Ensemble de réactions dues à la libération de médiateurs de l’inflammation

Détérioration de l’état de santé général, sensation générale de malaise et de faiblesse

Rétention d’eau

Hypersensibilité

Ce médicament n'est plus autorisé

Effets indésirables graves peu fréquents (peut toucher jusqu’à 1 utilisateur sur 100)

Grosseurs (boules) sous la peau à l’arrière des jambes pouvant devenir douloureuses et laisser

des cicatrices

Inflammation et douleur ou sensation de brûlure et de picotement dans la zone entourant le

cathéter

Réduction du nombre de plaquettes sanguines, problèmes de coagulation sanguine

Hémorragie dans l’estomac ou les intestins, se manifestant par le vomissement de sang ou

l’expulsion de selles rouges ou noires

Réaction cutanée, réaction cutanée allergique sévère (dermatite)

Crises convulsives

Problèmes pulmonaires, notamment des caillots sanguins dans les poumons

Faibles niveaux d’oxygène dans le sang

Problèmes de reins sévères

Extravasation (fuite accidentelle du médicament administré depuis le cathéter intrapéritonéal

vers les tissus environnants)

En cas d’apparition de symptômes de ce type, veuillez informer votre médecin le plus tôt

possible

. Certains de ces effets indésirables peuvent nécessiter un traitement médical.

Autres effets indésirables

Effets indésirables fréquents (peut

toucher jusqu’à 1 utilisateur sur 10):

Douleur

Diminution ou augmentation du nombre de globules blancs

Diminution du taux sanguin de potassium

Diminution du taux de protéines dans le sang

Augmentation du taux de bilirubine dans le sang

Sensation de tête qui tourne

Indigestion, problèmes d’estomac, brûlures d’estomac, ballonnements, flatulences, sécheresse

buccale

Symptômes pseudo-grippaux

Vertiges ou maux de tête

Douleur dans la poitrine

Augmentation de la transpiration

Infections

Augmentation du taux de protéines dans les urines

Mal de dos, douleurs dans les muscles et les articulations

Sensation d’anxiété et difficultés à dormir

Éruption cutanée ou urticaire

Rougeur sur la peau dans la zone entourant le cathéter

Bouffées vasomotrices

Toux

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre infirmier/ère.

Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous

pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration

décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage

d’informations sur la sécurité du médicament.

8.

Comment conserver Removab

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Ne pas utiliser ce médicament après la date de péremption mentionnée sur la boîte après EXP. La date

d’expiration fait référence au dernier jour du mois.

Ce médicament n'est plus autorisé

À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler. À conserver dans l’emballage

extérieur d’origine, à l’abri de la lumière.

La solution pour perfusion préparée doit être utilisée immédiatement.

6.

Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Removab

La substance active est le catumaxomab (50 microgrammes dans 0,5 ml, soit 0,1 mg/ml).

Les autres composants sont : citrate de sodium, acide citrique monohydraté, polysorbate 80 et

eau pour préparations injectables.

Qu’est-ce que Removab et contenu de l’emballage extérieur

Removab se présente sous la forme d’une solution à diluer pour perfusion limpide et incolore dans

une seringue préremplie avec une canule. Boîte de 1.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché et fabricant

Neovii Biotech GmbH

Am Haag 6-7

82166 Graefelfing

Allemagne

Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le

titulaire de l’autorisation de mise sur le marché.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est

MM/AAAA.

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence

européenne du médicament http://www.ema.europa.eu

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :

Pour plus d’informations sur la dilution et l’administration de Removab, veuillez vous reporter à la

rubrique 6.6 du Résumé des caractéristiques du produit (RCP) inclus dans chaque boîte de Removab

10 microgrammes et Removab 50 microgrammes respectivement.

Ce médicament n'est plus autorisé

ANNEXE IV

MOTIFS POUR UN RENOUVELLEMENT SUPPLEMENTAIRE

Ce médicament n'est plus autorisé

Motifs pour un renouvellement supplémentaire

Sur la base des données devenues disponibles depuis que l’autorisation de mise sur le marché initiale

a été accordée, le CHMP considère que le rapport bénéfices/risques de Removab reste positif mais

estime que le profil de sécurité du médicament doit être étroitement surveillé pour les motifs

suivants :

Connaissance incertaine concernant les effets indésirables rares dans la mesure où la base de

données de sécurité est encore très limitée en raison du faible nombre de patients traités par

Removab.

En conséquence, sur la base du profil de sécurité de Removab, qui nécessite la soumission annuelle

des PSUR, le CHMP a conclu que le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché devra soumettre

une demande de renouvellement supplémentaire dans un délai de 5 ans.

Ce médicament n'est plus autorisé