Rapamune

Европейски съюз - български - EMA (European Medicines Agency)

Купи го сега

Листовка Листовка (PIL)

07-01-2021

Активна съставка:
Сиролимус
Предлага се от:
Pfizer Europe MA EEIG
АТС код:
L04AA10
INN (Международно Name):
sirolimus
Терапевтична група:
Имуносупресори
Терапевтична област:
Отхвърляне На Трансплантанта, На Трансплантация На Бъбрек
Терапевтични показания:
Rapamune е показан за профилактика на отхвърляне на орган при възрастни пациенти при нисък до умерен имунологичен риск, получаващи бъбречна трансплантация. Препоръчва се Рапамун да бъдат използвани в комбинация с микроэмульсией циклоспорина и с кортикостероиди в продължение на 2 до 3 месеца. Рапамун може да бъде продължено като поддържаща терапия с кортикостероиди, само ако циклоспорин микроэмульсия може постепенно да бъде прекратено. Рапамун е показан за лечение на пациенти с единични лимфангиолейомиоматоз с умерена болест на белите дробове или намалена функция на белите дробове .
Каталог на резюме:
Revision: 40
Статус Оторизация:
упълномощен
Номер на разрешението:
EMEA/H/C/000273
Дата Оторизация:
2001-03-13
EMEA код:
EMEA/H/C/000273

Документи на други езици

Листовка Листовка - испански

07-01-2021

Данни за продукта Данни за продукта - испански

07-01-2021

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - испански

13-09-2018

Листовка Листовка - чешки

07-01-2021

Данни за продукта Данни за продукта - чешки

07-01-2021

Листовка Листовка - датски

07-01-2021

Данни за продукта Данни за продукта - датски

07-01-2021

Листовка Листовка - немски

07-01-2021

Данни за продукта Данни за продукта - немски

07-01-2021

Листовка Листовка - естонски

07-01-2021

Данни за продукта Данни за продукта - естонски

07-01-2021

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - естонски

13-09-2018

Листовка Листовка - гръцки

07-01-2021

Данни за продукта Данни за продукта - гръцки

07-01-2021

Листовка Листовка - английски

07-01-2021

Данни за продукта Данни за продукта - английски

07-01-2021

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - английски

13-09-2018

Листовка Листовка - френски

07-01-2021

Данни за продукта Данни за продукта - френски

07-01-2021

Листовка Листовка - италиански

07-01-2021

Данни за продукта Данни за продукта - италиански

07-01-2021

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - италиански

13-09-2018

Листовка Листовка - латвийски

07-01-2021

Данни за продукта Данни за продукта - латвийски

07-01-2021

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - латвийски

13-09-2018

Листовка Листовка - литовски

07-01-2021

Данни за продукта Данни за продукта - литовски

07-01-2021

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - литовски

13-09-2018

Листовка Листовка - унгарски

07-01-2021

Данни за продукта Данни за продукта - унгарски

07-01-2021

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - унгарски

13-09-2018

Листовка Листовка - малтийски

07-01-2021

Данни за продукта Данни за продукта - малтийски

07-01-2021

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - малтийски

13-09-2018

Листовка Листовка - нидерландски

07-01-2021

Данни за продукта Данни за продукта - нидерландски

07-01-2021

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - нидерландски

13-09-2018

Листовка Листовка - полски

07-01-2021

Данни за продукта Данни за продукта - полски

07-01-2021

Листовка Листовка - португалски

07-01-2021

Данни за продукта Данни за продукта - португалски

07-01-2021

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - португалски

13-09-2018

Листовка Листовка - румънски

07-01-2021

Данни за продукта Данни за продукта - румънски

07-01-2021

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - румънски

13-09-2018

Листовка Листовка - словашки

07-01-2021

Данни за продукта Данни за продукта - словашки

07-01-2021

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - словашки

13-09-2018

Листовка Листовка - словенски

07-01-2021

Данни за продукта Данни за продукта - словенски

07-01-2021

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - словенски

13-09-2018

Листовка Листовка - фински

07-01-2021

Данни за продукта Данни за продукта - фински

07-01-2021

Листовка Листовка - шведски

07-01-2021

Данни за продукта Данни за продукта - шведски

07-01-2021

Листовка Листовка - норвежки

07-01-2021

Данни за продукта Данни за продукта - норвежки

07-01-2021

Листовка Листовка - исландски

07-01-2021

Данни за продукта Данни за продукта - исландски

07-01-2021

Листовка Листовка - хърватски

07-01-2021

Данни за продукта Данни за продукта - хърватски

07-01-2021

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - хърватски

13-09-2018

ПРИЛОЖЕНИЕ I

КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА

1.

ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Rapamune 1 mg/mL перорален разтвор

2.

КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всеки mL съдържа 1 mg сиролимус (sirolimus).

Всяка бутилка от 60 mL съдържа 60 mg сиролимус.

Помощни вещества с известно действие

Всеки mL съдържа до 25 mg етанол, приблизително 350 mg пропиленгликол (E1520) и 20 mg

соево масло.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.

ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Перорален разтвор.

Бледожълт до жълт разтвор.

4.

КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1

Терапевтични показания

Rapamune е показан при възрастни пациенти за профилактика на органното отхвърляне след

бъбречна трансплантация с нисък до умерен имунологичен риск. Препоръчва се първоначално

Rapamune да се използва в комбинация с микроемулсионен циклоспорин и кортикостероиди в

продължение на 2 до 3 месеца. Rapamune може да се продължи като поддържаща терапия с

кортикостероиди, само ако микроемулсионният циклоспорин може постепенно да се спре (вж.

точки 4.2 и 5.1).

Rapamune е показан за лечение на пациенти със спорадична лимфангиолейомиоматоза с

умерено изразено белодробно заболяване или влошаваща се белодробна функция (вж. точки 4.2

и 5.1).

4.2

Дозировка и начин на приложение

Дозировка

Профилактика на органно отхвърляне

Лечението трябва да се назначи и да остане под контрола на специалист-трансплантолог с

подходяща квалификация.

Първоначална терапия (2 до 3 месеца след трансплантацията)

Обичайната схема на дозиране за Rapamune е 6 mg еднократна перорална натоварваща доза,

приложена колкото се може по-скоро след трансплантацията, последвана от 2 mg веднъж

дневно, до получаване на резултати от терапевтичния мониторинг на лекарствения продукт

(вж. Терапевтичен мониторинг на лекарствения продукт и коригиране на дозата). Дозата на

Rapamune след това трябва да се индивидуализира, за да се постигнат най-ниски нива в цяла

кръв от 4 до 12 ng/mL (хроматографски анализ). Терапията с Rapamune трябва да се оптимизира

с намаляващи дози стероиди и микроемулсионен циклоспорин. За първите 2-3 месеца след

трансплантацията препоръчителният диапазон на най-ниски концентрации за циклоспорин е

150 – 400 ng/mL (анализ с моноклонални антитела или равностойна техника) (вж. точка 4.5).

За да се сведе до минимум вариабилността, Rapamune трябва да се приема по едно и също

време спрямо циклоспорин, 4 часа след дозата циклоспорин и винаги по един и същ начин - със

или без храна (вж. точка 5.2).

Поддържаща терапия

Циклоспорин трябва да се спре постепенно в продължение на 4 до 8 седмици и дозата на

Rapamune трябва да се коригира, за да се постигнат най-ниски нива в цяла кръв от 12 до

20 ng/mL (хроматографски анализ; вж. Терапевтичен мониторинг на лекарствения продукт и

коригиране на дозата). Rapamune трябва да се дава с кортикостероиди. Ако за определени

пациенти спирането на лечението с циклоспорин е или неуспешно, или не може да се опита,

комбинацията от циклоспорин и Rapamune не трябва да се поддържа повече от 3 месеца след

трансплантацията. При такива пациенти, когато е клинично уместно, Rapamune трябва да се

преустанови и да се назначи алтернативна имуносупресивна схема на лечение.

Терапевтичен мониторинг на лекарствения продукт и коригиране на дозата

Нивата на сиролимус в цяла кръв трябва да се следят внимателно при следните популации:

(1) при пациенти с чернодробно увреждане

(2) когато индуктори или инхибитори на CYP3A4 се прилагат едновременно и след

прекратяването им (вж. точка 4.5) и/или

(3) ако дозирането на циклоспорин се намали значително, или се преустанови, тъй като

вероятността тези популации да имат специални изисквания за дозиране е най-голяма.

Терапевтичният мониторинг на лекарствения продукт не трябва да бъде единственото

основание за коригиране на терапията със сиролимус. Трябва да се обръща нужното внимание

и на клиничните признаци/симптоми, тъканните биопсии и лабораторните параметри.

Повечето пациенти, получили 2 mg Rapamune 4 часа след циклоспорин, са имали най-ниски

концентрации на сиролимус в цяла кръв в рамките на целевия диапазон от 4 до 12 ng/mL

(изразено като стойности от хроматографски анализ). Оптималната терапия изисква

мониториране на терапевтичната концентрация на лекарствения продукт при всички пациенти.

В оптималния случай коригирането на дозата на Rapamune трябва да се базира на повече от

едно най-ниско ниво, получено повече от 5 дни след предхождаща промяна на дозата.

Пациентите могат да преминат от Rapamune перорален разтвор на таблетна форма въз основа

на преизчисление mg за mg. Препоръчва се 1 или 2 седмици след смяна на лекарствената форма

или на количеството на активното вещество в таблетките да се измери най-ниската

концентрация, за да се потвърди, че тази концентрация е в рамките на препоръчвания целеви

диапазон.

След прекратяването на терапията с циклоспорин се препоръчва целеви диапазон на най-

ниските концентрации от 12 до 20 ng/mL (хроматографски анализ). Циклоспорин инхибира

метаболизма на сиролимус и следователно нивата на сиролимус ще намалеят, когато

циклоспорин се прекрати, освен ако не се увеличи дозата сиролимус. Дозата сиролимус ще

трябва да бъде средно 4 пъти по-висока, за да се компенсира както липсата на

фармакокинетично взаимодействие (2-кратно увеличение), така и повишената нужда от

имуносупресори в отсъствие на циклоспорин (2-кратно увеличение). Степента, в която се

увеличава дозата сиролимус, трябва да съответства на степента на елиминиране на

циклоспорин.

Ако по време на поддържащата терапия се налага(т) допълнително(и) коригиране(ия) на дозата

(след спирането на циклоспорин), при повечето пациенти тези корекции могат да се базират на

просто съотношение: нова доза Rapamune = доза в момента х (целева концентрация /

концентрация в момента). В допълнение към нова поддържаща доза трябва да се има предвид и

натоварваща доза, когато се налага значително да се повишат най-ниските концентрации на

сиролимус: натоварваща доза Rapamune = 3 х (нова поддържаща доза – поддържаща доза в

момента). Максималната доза Rapamune, приложена в един ден, не трябва да надвишава 40 mg.

Ако изчислената дневна доза надвишава 40 mg поради добавянето на натоварваща доза,

натоварващата доза трябва да се приложи в продължение на 2 дни. Най-ниските концентрации

на сиролимус трябва да се следят най-малко 3-4 дни след натоварваща(и) доза(и).

Препоръчваните 24-часови диапазони на най-ниската концентрация на сиролимус се основават

на хроматографски методи. Използвани са няколко метода за количествено определяне на

концентрациите на сиролимус в цяла кръв. Понастоящем в клиничната практика

концентрациите на сиролимус в цяла кръв се измерват както с хроматографски, така и с

имунологични методи. Стойностите за концентрацията, получени чрез тези различни методи,

не са взаимозаменяеми. Всички концентрации на сиролимус, цитирани в тази Кратка

характеристика на продукта, са измерени с хроматографски методи или са преобразувани в

еквиваленти на хроматографския метод. Целевият диапазон трябва да се коригира в зависимост

от метода за количествено определяне, използван за определяне на най-ниските концентрации

на сиролимус. Тъй като резултатите зависят от метода за количествено определяне и

лабораторията и могат да се променят с времето, корекции на целевия терапевтичен диапазон

трябва да се правят при детайлно познаване на използвания в дадената лаборатория метод.

Следователно лекарите трябва да бъдат постоянно информирани от отговорни представители за

тяхната местна лаборатория относно използвания на място метод за определяне на

концентрацията на сиролимус.

Пациенти със спорадична лимфангиолейомиоматоза (S-LAM)

Лечението трябва да се назначи и да остане под контрола на специалист с подходяща

квалификация.

Началната доза Rapamune при пациенти с S-LAM е 2 mg/ден. Най-ниските концентрации на

сиролимус в цялата кръв трябва да бъдат измерени след 10 до 20 дни, с коригиране на дозата за

поддържане на концентрации между 5 и 15 ng/ml.

При по-голямата част от пациентите корекциите в дозата могат да се основават на просто

съотношение: нова доза Rapamune = настояща доза x (таргетна концентрация/настояща

концентрация). Честите корекции на дозата Rapamune въз основа на концентрациите на

сиролимус в нестационарно състояние могат да доведат до предозиране или субдозиране

поради дългия полуживот на сиролимус. След като поддържащата доза Rapamune бъде

коригирана, пациентите трябва да продължат с новата поддържаща доза за период от поне 7 до

14 дни преди последващо коригиране на дозата с мониториране на концентрацията. След като

бъде установена доза, трябва да се извършва терапевтичен лекарствен мониторинг поне на

всеки 3 месеца.

Понастоящем няма данни от контролирани проучвания при лечение на S-LAM за период по-

дълъг от една година, поради което ползата от лечението трябва да бъде оценена отново, когато

то се използва в дългосрочен план.

Специални популации

Чернокожа популация

Налице е ограничена информация в подкрепа на факта, че чернокожите реципиенти на

бъбречни транспланти (главно афро-американци) се нуждаят от по-високи дози и по-високи

най-ниски нива на сиролимус, за да се постигне същата ефикасност както при нечернокожи

пациенти. Данните за ефикасността и безопасността са твърде ограничени, за да позволяват

конкретни препоръки за употреба на сиролимус при чернокожи реципиенти.

Старческа възраст

Клиничните проучвания с Rapamune перорален разтвор не са обхванали достатъчен брой

пациенти над 65 години, за да се определи дали те ще отговорят по-различно от по-младите

пациенти (вж. точка 5.2).

Бъбречно увреждане

Не се изисква коригиране на дозата (вж. точка 5.2).

Чернодробно увреждане

Клирънсът на сиролимус може да е намален при пациенти с увредена чернодробна функция

(вж.точка 5.2). При пациенти с тежко чернодробно увреждане се препоръчва поддържащата

доза Rapamune да бъде намалена приблизително наполовина.

Препоръчва се внимателно да се мониторират най-ниските нива на сиролимус в цяла кръв при

пациенти с чернодробно увреждане (вж. Терапевтичен мониторинг на лекарствения продукт и

коригиране на дозата). Не се налага да се променя натоварващата доза Rapamune.

При пациенти с тежко чернодробно увреждане трябва да се извършва мониториране на всеки 5

до 7 дни, докато 3 последователни най-ниски нива покажат стабилни концентрации на

сиролимус след коригиране на дозата или след натоварваща доза поради забавеното достигане

на стационарно състояние, дължащо се на удължения полуживот.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Rapamune при деца и юноши на възраст под 18 години не са

установени.

Наличните понастоящем данни са описани в точка 4.8, 5.1 и 5.2, но препоръки за дозировката

не могат да бъдат дадени.

Начин на приложение

Rapamune е предназначен само за перорално приложение.

За да се сведе до минимум вариабилността, Rapamune трябва да се приема винаги по един и

същ начин – или със, или без храна.

Трябва да се избягва сок от грейпфрут (вж. точка 4.5).

За указания относно разреждането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.

4.3

Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества,

изброени в точка 6.1.

Rapamune перорален разтвор съдържа соево масло. Пациенти, алергични към фъстъци или соя,

не трябва да приемат това лекарство.

4.4

Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Rapamune не е достатъчно проучен при пациенти с бъбречна трансплантация, с висок

имунологичен риск, следователно не се препоръчва употребата му при тази група пациенти

(вж. точка 5.1).

При пациенти с бъбречна трансплантация, със забавено функциониране на присадката,

сиролимус може да забави възстановяването на бъбречната функция.

Реакции на свръхчувствителност

С приема на сиролимус се свързват реакции на свръхчувствителност, в т.ч.

анафилактични/анафилактоидни реакции, ангиоедем, ексфолиативен дерматит и васкулит

вследствие на свръхчувствителност (вж. точка 4.8).

Съпътстваща терапия

Имуносупресори (само при пациенти с бъбречна трансплантация)

В клинични проучвания сиролимус се прилага едновременно със следните лекарствени

продукти: такролимус, циклоспорин, азатиоприн, микофенолат мофетил, кортикостероиди и

цитотоксични антитела. Комбинираното приложение на сиролимус с други имуносупресори не

е изследвано подробно.

При едновременно прилагане на Rapamune и циклоспорин трябва да се следи бъбречната

функция. При пациенти с повишени серумни нива на креатинин трябва да се помисли за

съответно коригиране на схемата за имуносупресия. Трябва да се внимава при едновременно

прилагане на други лекарствени продукти, за които се знае, че имат вредно въздействие върху

бъбречната функция.

Пациенти, лекувани с циклоспорин и Rapamune повече от 3 месеца, са имали по-висок серумен

креатинин и по-ниска изчислена скорост на гломерулна филтрация в сравнение с пациенти,

лекувани с циклоспорин и плацебо или с азатиоприн като контрола. Пациентите, при които

прилагането на циклоспорин е преустановено успешно, са имали по-ниски нива на серумния

креатинин и по-висока изчислена скорост на гломерулна филтрация, а така също и по-ниска

честота на злокачествени заболявания, в сравнение с пациентите, останали на циклоспорин.

Продължителното едновременно прилагане на циклоспорин и Rapamune като поддържаща

терапия не може да се препоръча.

На базата на информация от последващи клинични проучвания използването на Rapamune,

микофенолат мофетил и кортикостероиди в комбинация с индуциране на IL-2 рецептор на

антитяло (IL2R Ab) не се препоръчва при de novo бъбречна трансплантация (вж. точка 5.1).

Препоръчва се периодично количествено проследяване на екскрецията на протеини в урината.

В едно проучване за оценка на преминаването от лечение с инхибитори на калциневрин към

Rapamune за поддържане на пациенти след бъбречна трансплантация често се наблюдава

увеличена екскреция на протеини в урината от 6 до 24 месеца след преминаването към

Rapamune (вж. точка 5.1). При 2% от пациентите в проучването се съобщава също за нова

проява на остра нефроза (нефротичен синдром) (вж. точка 4.8). В отворено рандомизирано

проучване, преминаването от инхибитора на калциневрин такролимус към Rapamune за

поддържане на пациенти след бъбречна трансплантация се свързва с неблагоприятен профил на

безопасност без полза по отношение на ефикасността и по тази причина не може да се

препоръча (вж. точка 5.1).

Съпътстващата употреба на Rapamune с инхибитор на калциневрин може да повиши риска от

хемолитично-уремичен синдром/тромботична тромбоцитопенична пурпура/тромботична

микроангиопатия (HUS/TTP/TMA), индуцирани от инхибитора на калциневрин.

Инхибитори на HMG-CoA редуктазата

При клинични проучвания едновременното прилагане на Rapamune и инхибитори на HMG-CoA

редуктазата и/или фибрати се е понасяло добре. По време на терапия с Rapamune със или без

CsA пациентите трябва да се наблюдават за повишени липиди, а пациентите, приемащи

инхибитор на HMG-CoA редуктазата и/или фибрат, трябва да се наблюдават за евентуално

развитие на рабдомиолиза и други нежелани реакции, описани в съответната Кратка

характеристика на продукта за тези лекарства.

Цитохром P450 изоензими

Едновременното прилагане на сиролимус с мощни инхибитори на CYP3A4 (като кетоконазол,

вориконазол, итраконазол, телитромицин или кларитромицин) или с индуктори на CYP3A4

(като рифампин, рифабутин) не се препоръчва (вж. точка 4.5).

Ангиоедем

Едновременното прилагане на Rapamune и инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим

(ACE) е причинило реакции от типа ангионевротичен оток. Повишените нива на сиролимус,

например поради взаимодействие с мощни инхибитори на CYP3A4 (със/без едновременно

прилагани ACE инхибитори), също могат да потенцират ангиоедем (вж. точка 4.5). В някои

случаи ангиоедемът изчезва при прекратяване или намаляване на дозата на Rapamune.

При едновременната употреба на сиролимус с ACE инхибитори е наблюдавана повишена

честота на биопсично доказано остро отхвърляне (biopsy confirmed acute rejection, BCAR) при

пациенти с бъбречна трансплантация (вж. точка 5.1). Пациентите, приемащи сиролимус, трябва

да се следят внимателно, ако приемат едновременно ACE инхибитори.

Ваксиниране

Имуносупресорите могат да повлияят отговора към ваксините. По време на лечение с

имуносупресори, в т. ч. и Rapamune, ваксинирането може да има по-слаб ефект. Употребата на

живи ваксини трябва да се избягва при лечение с Rapamune.

Злокачествени заболявания

Имуносупресията може да доведе до повишена податливост на инфекции и до възможно

развитие на лимфом и други злокачествени заболявания, особено на кожата (вж. точка 4.8).

Както обикновено при пациенти с повишен риск от рак на кожата, излагането на слънчева

светлина и ултравиолетови (УВ) лъчи трябва да се ограничи, като се носи защитно облекло и се

използва слънцезащитен крем с висок защитен фактор.

Инфекции

Прекомерното потискане на имунната система може също да повиши податливостта на

инфекции, включително опортюнистични инфекции (бактериални, гъбични, вирусни и

протозойни), инфекции с фатален изход и сепсис.

Сред тези заболявания при пациентите с бъбречна трансплантация са нефропатия, свързана с

BK вирус, и прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ), свързана с JC вирус. Тези

инфекции често са свързани с високо общо ниво на имуносупресия и могат да доведат до

сериозни или фатални заболявания, които лекарите трябва да имат предвид при

диференциалната диагноза при имуносупресирани пациенти с влошаваща се бъбречна функция

или неврологични симптоми.

При пациенти с бъбречна трансплантация, неполучавали антимикробна профилактика, се

съобщават случаи на пневмония, причинена от Pneumocystis carinii. Следователно през първите

12 месеца след трансплантацията трябва да се прилага антимикробна профилактика срещу

пневмония, причинена от Pneumocystis carinii.

В продължение на 3 месеца след бъбречната трансплантация се препоръчва профилактика

срещу цитомегаловирус (CMV), особено при пациенти с повишен риск от CMV заболяване.

Чернодробно увреждане

При пациенти с чернодробно увреждане се препоръчва внимателно да се следят най-ниските

нива на сиролимус в цяла кръв. При пациенти с тежко чернодробно увреждане се препоръчва

намаляване на поддържащата доза наполовина на базата на намаления клирънс (вж. точки 4.2 и

5.2). Тъй като при тези пациенти полуживотът е удължен, след натоварваща доза или промяна

на дозата трябва да се извърши терапевтичен мониторинг на лекарствения продукт за по-

продължителен период от време, докато се достигнат стабилни концентрации (вж. точки 4.2 и

5.2).

Популации с белодробни и чернодробни трансплантации

Безопасността и ефикасността на Rapamune като имуносупресираща терапия не са установени

при пациенти с чернодробни и белодробни трансплантации, и следователно не се препоръчва

употребата му.

В две клинични проучвания на пациенти с de novo чернодробни трансплантации употребата на

сиролимус заедно с циклоспорин или такролимус се свързва с увеличение на случаите на

тромбоза на чернодробната артерия, водеща главно до загуба на присадката или смърт.

Едно клинично проучване, при което пациенти след чернодробна трансплантация са

рандомизирани да преминат от схема с инхибитор на калциневрин (CNI) към схема със

сиролимус, в съпоставка с това да продължат схемата с CNI, 6-144 месеца след чернодробната

трансплантация, не показва предимство по отношение на коригираната спрямо изходната GFR

на 12-ия месец (съответно -4,45 mL/min и -3,07 mL/min). Също така проучването не показва по-

лоши резултати по отношение на честотата на комбинирана загуба на присадката, липсващи

данни за преживяемост или смъртност за групата с преминаване на сиролимус в сравнение с

групата с продължаване на приема на CNI. Честота на смъртните случаи в групата с

преминаване на сиролимус е по-висока от тази с продължаване на CNI, въпреки че честотите не

се различват статистически значимо. Честотата на преждевременно оттегляне от клиничното

изпитване, на нежеланите реакции като цяло (и специално на инфекциите) и на доказано чрез

биопсия остро отхвърляне на чернодробната присадка на 12-ия месец е значимо по-висока в

групата с преминаване на сиролимус в сравнение с групата с продължаване на CNI.

Съобщават се случаи на дехисценция на бронхиални анастомози, повечето фатални, при

пациенти с de novo белодробни трансплантации, когато сиролимус се използва като част от

схемата за имуносупресия.

Системни ефекти

Има съобщения за нарушено или забавено заздравяване на раните, включително лимфоцеле

при пациенти с бъбречна трансплантация или дехисценция на раната, при пациенти,

получаващи Rapamune. Според данни от медицинската литература при пациенти с индекс на

телесна маса (ИТМ) по-висок от 30 kg/m

може да има повишен риск от нарушено зарастване

на раните.

Има съобщения и за събиране на течност, включително периферен едем, лимфедем, плеврален

излив и перикардни изливи (включително и хемодинамично значими изливи при деца и

възрастни) при пациенти, получаващи Rapamune.

Употребата на Rapamune се свързва с повишени серумен холестерол и триглицериди, което

може да изисква лечение. Пациентите, на които е предписан Rapamune, трябва да се

мониторират за хиперлипидемия с лабораторни тестове и при откриване на хиперлипидемия да

се предприемат последващи интервенции като диета, физически упражнения и антилипемични

средства. При пациенти с установена хиперлипидемия трябва да се прецени съотношението

риск/полза, преди да се назначи имуносупресираща схема на лечение, включваща Rapamune.

По подобен начин съотношението риск/полза от продължаващата терапия с Rapamune трябва

да се прецени отново при пациенти с тежка рефрактерна хиперлипидемия.

Етанол

Rapamune перорален разтвор съдържа до 3,17 об. % етанол (алкохол). Една натоварваща доза от

6 mg съдържа до150 mg алкохол, което е еквивалентно на 3,80 mL бира или 1,58 mL вино. Това

количество може да е потенциално вредно при лица, страдащи от алкохолизъм, и трябва да се

има предвид при бременни или кърмещи жени, деца и високорискови групи като пациенти с

чернодробно заболяване или епилепсия.

Поддържащите дози от 4 mg или по-ниски съдържат малки количества етанол (100 mg или по-

малко), които вероятно са твърде ниски, за да бъдат вредни.

4.5

Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Сиролимус се метаболизира главно от изоензима CYP3A4 в чревната стена и черния дроб.

Сиролимус е също субстрат за ефлуксната помпа за множествена лекарствена резистентност,

P-гликопротеин (P-gp), намираща се в тънките черва. Следователно, абсорбцията и

последващото елиминиране на сиролимус може да се повлияят от вещества, които засягат тези

протеини. Инхибиторите на CYP3A4 (като кетоконазол, вориконазол, итраконазол,

телитромицин, или кларитромицин) намаляват метаболизма на сиролимус и увеличават нивата

на сиролимус. Индукторите на CYP3A4 (като рифампин или рифабутин) увеличават

метаболизма на сиролимус и намаляват нивата му. Едновременното приемане на сиролимус с

мощни инхибитори на CYP3A4 или индуктори на CYP3A4 не се препоръчва (вж. точка 4.4).

Рифампицин (CYP3A4 индуктор)

Прилагането на многократни дози рифампицин понижава концентрациите на сиролимус в цяла

кръв след еднократна доза от 10 mg Rapamune перорален разтвор. Рифампицин увеличава

клирънса на сиролимус с приблизително 5,5 пъти и намалява AUC и Cmax съответно с

приблизително 82% и 71%. Едновременното прилагане на сиролимус и рифампицин не се

препоръчва (вж. точка 4.4).

Кетоконазол (CYP3A4 инхибитор)

Прилагането на многократни дози кетоконазол значително повлиява скоростта и степента на

абсорбция и експозицията на сиролимус от Rapamune перорален разтвор, изразени чрез

увеличаването на C

, и AUC на сиролимус съответно 4,4 пъти, 1,4 пъти, и 10,9- пъти.

Едновременното приемане на сиролимус и кетоконазол не се препоръчва (вж. точка 4.4).

Вориконазол (CYP3A4 инхибитор)

Съобщава се, че едновременното приемане на сиролимус (2 mg еднократна доза) с перорално

прилагане на многократни дози вориконазол (400 mg на всеки 12 часа в продължение на 1 ден,

след което по 100 mg на всеки 12 часа в продължение на 8 дни) при здрави лица увеличава C

и AUC на сиролимус със средно съответно 7 пъти и 11 пъти. Едновременното прилагане на

сиролимус и вориконазол не се препоръчва (вж. точка 4.4).

Дилтиазем (CYP3A4 инхибитор)

Едновременното перорално прилагане на 10 mg Rapamune перорален разтвор и 120 mg

дилтиазем значително повлиява бионаличността на сиролимус. C

, и AUC на сиролимус

се повишават съответно 1,4 пъти, 1,3 пъти, и 1,6 пъти. Сиролимус не повлиява

фармакокинетиката нито на дилтиазем, нито на неговите метаболити дезацетилдилтиазем и

дезметилдилтиазем. Ако се прилага дилтиазем, трябва да се следят кръвните нива на сиролимус

и може да се наложи коригиране на дозата.

Верапамил (CYP3A4 инхибитор)

Прилагането на многократни дози верапамил и перорален разтвор на сиролимус значително

повлиява скоростта и степента на абсорбция и на двата лекарствени продукта. C

, и AUC

на сиролимус в цяла кръв се увеличават съответно 2,3 пъти, 1,1 пъти, и 2,2 пъти. C

и AUC в

плазмата за S-(-) верапамил се увеличават с по 1,5 пъти, а t

намалява с 24%. Нивата на

сиролимус трябва да се следят и да се има предвид съответно да се намалят дозите и на двата

лекарствени продукта.

Еритромицин (CYP3A4 инхибитор)

Прилагането на многократни дози еритромицин и перорален разтвор на сиролимус значително

повишава скоростта и степента на абсорбция и на двата лекарствени продукта. C

, и AUC

на сиролимус в цяла кръв се увеличават съответно с 4,4 пъти, 1,4 пъти, и 4,2 пъти. C

, и

AUC на еритромицин от плазмата се увеличават съответно 1,6 пъти, 1,3 пъти, и 1,7 пъти.

Нивата на сиролимус трябва да се следят и да се има предвид съответно да се намалят дозите и

на двата лекарствени продукта.

Циклоспорин (субстрат на CYP3A4)

Скоростта и степента на абсорбция на сиролимус значително се увеличава от циклоспорин A

(CsA). Сиролимус, прилаган едновременно (5 mg), и на 2 часа (5 mg) и 4 часа (10 mg) след CsA

(300 mg), води до повишена AUC на сиролимус съответно с приблизително 183%, 141% и 80%.

Ефектът на CsA също се изразява и в повишаване на C

и t

на сиролимус. Когато

сиролимус се дава 2 часа преди прилагането на CsA, неговите C

и AUC не се повлияват.

Еднократните дози сиролимус не повлияват фармакокинетиката на циклоспорин

(микроемулсия) у здрави доброволци, когато се прилагат едновременно или през интервал от 4

часа. Препоръчва се Rapamune да се дава 4 часа след циклоспорин (микроемулсия).

Перорални контрацептиви

Не е наблюдавано клинично значимо фармакокинетично взаимодействие между Rapamune

перорален разтвор и 0,3 mg норгестрел/0,03 mg етинилестрадиол. Въпреки че резултатите от

проучване на взаимодействието на еднократни дози с перорален контрацептив предполагат

липсата на фармакокинетично взаимодействие, резултатите не могат да изключат

възможността от промени във фармакокинетиката, които биха могли да повлияят върху

ефикасността на пероралния контрацептив по време на дългосрочно лечение с Rapamune.

Други възможни взаимодействия

Инхибитори на CYP3A4 могат да забавят метаболизма на сиролимус и да повишат нивата на

сиролимус в кръвта. Такива инхибитори включват някои противогъбични (напр. клотримазол,

флуконазол, итраконазол, вориконазол), някои антибиотици (напр. тролеандомицин,

телитромицин, кларитромицин), някои протеазни инхибитори (напр. ритонавир, индинавир,

боцепревир, телапревир), никардипин, бромокриптин, циметидин и даназол.

Индукторите на CYP3A4 могат да ускорят метаболизма на сиролимус и да понижат нивата на

сиролимус в кръвта (напр. жълт кантарион (Hypericum perforatum), антиконвулсанти:

карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин).

Въпреки че сиролимус инхибира човешкия чернодробен микрозомален цитохром P

CYP2C9,

CYP2C19, CYP2D6, и CYP3A4/5 in vitro, не се очаква активното вещество да инхибира

действието на тези изоензими in vivo, тъй като концентрациите на сиролимус, необходими да се

осъществи инхибиране, са много по-високи от наблюдаваните при пациенти, получаващи

терапевтични дози Rapamune. Инхибитори на P-gp може да намалят ефлукса на сиролимус от

чревните клетки и да повишат нивата на сиролимус.

Сокът от грейпфрут оказва влияние върху CYP3A4-медиирания метаболизъм и следователно

трябва да се избягва.

Може да се наблюдават фармакокинетични взаимодействия с гастроинтестинални

прокинетични препарати като цизаприд и метоклопрамид.

ПРИЛОЖЕНИЕ I

КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА

1.

ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Rapamune 1 mg/mL перорален разтвор

2.

КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всеки mL съдържа 1 mg сиролимус (sirolimus).

Всяка бутилка от 60 mL съдържа 60 mg сиролимус.

Помощни вещества с известно действие

Всеки mL съдържа до 25 mg етанол, приблизително 350 mg пропиленгликол (E1520) и 20 mg

соево масло.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.

ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Перорален разтвор.

Бледожълт до жълт разтвор.

4.

КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1

Терапевтични показания

Rapamune е показан при възрастни пациенти за профилактика на органното отхвърляне след

бъбречна трансплантация с нисък до умерен имунологичен риск. Препоръчва се първоначално

Rapamune да се използва в комбинация с микроемулсионен циклоспорин и кортикостероиди в

продължение на 2 до 3 месеца. Rapamune може да се продължи като поддържаща терапия с

кортикостероиди, само ако микроемулсионният циклоспорин може постепенно да се спре (вж.

точки 4.2 и 5.1).

Rapamune е показан за лечение на пациенти със спорадична лимфангиолейомиоматоза с

умерено изразено белодробно заболяване или влошаваща се белодробна функция (вж. точки 4.2

и 5.1).

4.2

Дозировка и начин на приложение

Дозировка

Профилактика на органно отхвърляне

Лечението трябва да се назначи и да остане под контрола на специалист-трансплантолог с

подходяща квалификация.

Първоначална терапия (2 до 3 месеца след трансплантацията)

Обичайната схема на дозиране за Rapamune е 6 mg еднократна перорална натоварваща доза,

приложена колкото се може по-скоро след трансплантацията, последвана от 2 mg веднъж

дневно, до получаване на резултати от терапевтичния мониторинг на лекарствения продукт

(вж. Терапевтичен мониторинг на лекарствения продукт и коригиране на дозата). Дозата на

Rapamune след това трябва да се индивидуализира, за да се постигнат най-ниски нива в цяла

кръв от 4 до 12 ng/mL (хроматографски анализ). Терапията с Rapamune трябва да се оптимизира

с намаляващи дози стероиди и микроемулсионен циклоспорин. За първите 2-3 месеца след

трансплантацията препоръчителният диапазон на най-ниски концентрации за циклоспорин е

150 – 400 ng/mL (анализ с моноклонални антитела или равностойна техника) (вж. точка 4.5).

За да се сведе до минимум вариабилността, Rapamune трябва да се приема по едно и също

време спрямо циклоспорин, 4 часа след дозата циклоспорин и винаги по един и същ начин - със

или без храна (вж. точка 5.2).

Поддържаща терапия

Циклоспорин трябва да се спре постепенно в продължение на 4 до 8 седмици и дозата на

Rapamune трябва да се коригира, за да се постигнат най-ниски нива в цяла кръв от 12 до

20 ng/mL (хроматографски анализ; вж. Терапевтичен мониторинг на лекарствения продукт и

коригиране на дозата). Rapamune трябва да се дава с кортикостероиди. Ако за определени

пациенти спирането на лечението с циклоспорин е или неуспешно, или не може да се опита,

комбинацията от циклоспорин и Rapamune не трябва да се поддържа повече от 3 месеца след

трансплантацията. При такива пациенти, когато е клинично уместно, Rapamune трябва да се

преустанови и да се назначи алтернативна имуносупресивна схема на лечение.

Терапевтичен мониторинг на лекарствения продукт и коригиране на дозата

Нивата на сиролимус в цяла кръв трябва да се следят внимателно при следните популации:

(1) при пациенти с чернодробно увреждане

(2) когато индуктори или инхибитори на CYP3A4 се прилагат едновременно и след

прекратяването им (вж. точка 4.5) и/или

(3) ако дозирането на циклоспорин се намали значително, или се преустанови, тъй като

вероятността тези популации да имат специални изисквания за дозиране е най-голяма.

Терапевтичният мониторинг на лекарствения продукт не трябва да бъде единственото

основание за коригиране на терапията със сиролимус. Трябва да се обръща нужното внимание

и на клиничните признаци/симптоми, тъканните биопсии и лабораторните параметри.

Повечето пациенти, получили 2 mg Rapamune 4 часа след циклоспорин, са имали най-ниски

концентрации на сиролимус в цяла кръв в рамките на целевия диапазон от 4 до 12 ng/mL

(изразено като стойности от хроматографски анализ). Оптималната терапия изисква

мониториране на терапевтичната концентрация на лекарствения продукт при всички пациенти.

В оптималния случай коригирането на дозата на Rapamune трябва да се базира на повече от

едно най-ниско ниво, получено повече от 5 дни след предхождаща промяна на дозата.

Пациентите могат да преминат от Rapamune перорален разтвор на таблетна форма въз основа

на преизчисление mg за mg. Препоръчва се 1 или 2 седмици след смяна на лекарствената форма

или на количеството на активното вещество в таблетките да се измери най-ниската

концентрация, за да се потвърди, че тази концентрация е в рамките на препоръчвания целеви

диапазон.

След прекратяването на терапията с циклоспорин се препоръчва целеви диапазон на най-

ниските концентрации от 12 до 20 ng/mL (хроматографски анализ). Циклоспорин инхибира

метаболизма на сиролимус и следователно нивата на сиролимус ще намалеят, когато

циклоспорин се прекрати, освен ако не се увеличи дозата сиролимус. Дозата сиролимус ще

трябва да бъде средно 4 пъти по-висока, за да се компенсира както липсата на

фармакокинетично взаимодействие (2-кратно увеличение), така и повишената нужда от

имуносупресори в отсъствие на циклоспорин (2-кратно увеличение). Степента, в която се

увеличава дозата сиролимус, трябва да съответства на степента на елиминиране на

циклоспорин.

Ако по време на поддържащата терапия се налага(т) допълнително(и) коригиране(ия) на дозата

(след спирането на циклоспорин), при повечето пациенти тези корекции могат да се базират на

просто съотношение: нова доза Rapamune = доза в момента х (целева концентрация /

концентрация в момента). В допълнение към нова поддържаща доза трябва да се има предвид и

натоварваща доза, когато се налага значително да се повишат най-ниските концентрации на

сиролимус: натоварваща доза Rapamune = 3 х (нова поддържаща доза – поддържаща доза в

момента). Максималната доза Rapamune, приложена в един ден, не трябва да надвишава 40 mg.

Ако изчислената дневна доза надвишава 40 mg поради добавянето на натоварваща доза,

натоварващата доза трябва да се приложи в продължение на 2 дни. Най-ниските концентрации

на сиролимус трябва да се следят най-малко 3-4 дни след натоварваща(и) доза(и).

Препоръчваните 24-часови диапазони на най-ниската концентрация на сиролимус се основават

на хроматографски методи. Използвани са няколко метода за количествено определяне на

концентрациите на сиролимус в цяла кръв. Понастоящем в клиничната практика

концентрациите на сиролимус в цяла кръв се измерват както с хроматографски, така и с

имунологични методи. Стойностите за концентрацията, получени чрез тези различни методи,

не са взаимозаменяеми. Всички концентрации на сиролимус, цитирани в тази Кратка

характеристика на продукта, са измерени с хроматографски методи или са преобразувани в

еквиваленти на хроматографския метод. Целевият диапазон трябва да се коригира в зависимост

от метода за количествено определяне, използван за определяне на най-ниските концентрации

на сиролимус. Тъй като резултатите зависят от метода за количествено определяне и

лабораторията и могат да се променят с времето, корекции на целевия терапевтичен диапазон

трябва да се правят при детайлно познаване на използвания в дадената лаборатория метод.

Следователно лекарите трябва да бъдат постоянно информирани от отговорни представители за

тяхната местна лаборатория относно използвания на място метод за определяне на

концентрацията на сиролимус.

Пациенти със спорадична лимфангиолейомиоматоза (S-LAM)

Лечението трябва да се назначи и да остане под контрола на специалист с подходяща

квалификация.

Началната доза Rapamune при пациенти с S-LAM е 2 mg/ден. Най-ниските концентрации на

сиролимус в цялата кръв трябва да бъдат измерени след 10 до 20 дни, с коригиране на дозата за

поддържане на концентрации между 5 и 15 ng/ml.

При по-голямата част от пациентите корекциите в дозата могат да се основават на просто

съотношение: нова доза Rapamune = настояща доза x (таргетна концентрация/настояща

концентрация). Честите корекции на дозата Rapamune въз основа на концентрациите на

сиролимус в нестационарно състояние могат да доведат до предозиране или субдозиране

поради дългия полуживот на сиролимус. След като поддържащата доза Rapamune бъде

коригирана, пациентите трябва да продължат с новата поддържаща доза за период от поне 7 до

14 дни преди последващо коригиране на дозата с мониториране на концентрацията. След като

бъде установена доза, трябва да се извършва терапевтичен лекарствен мониторинг поне на

всеки 3 месеца.

Понастоящем няма данни от контролирани проучвания при лечение на S-LAM за период по-

дълъг от една година, поради което ползата от лечението трябва да бъде оценена отново, когато

то се използва в дългосрочен план.

Специални популации

Чернокожа популация

Налице е ограничена информация в подкрепа на факта, че чернокожите реципиенти на

бъбречни транспланти (главно афро-американци) се нуждаят от по-високи дози и по-високи

най-ниски нива на сиролимус, за да се постигне същата ефикасност както при нечернокожи

пациенти. Данните за ефикасността и безопасността са твърде ограничени, за да позволяват

конкретни препоръки за употреба на сиролимус при чернокожи реципиенти.

Старческа възраст

Клиничните проучвания с Rapamune перорален разтвор не са обхванали достатъчен брой

пациенти над 65 години, за да се определи дали те ще отговорят по-различно от по-младите

пациенти (вж. точка 5.2).

Бъбречно увреждане

Не се изисква коригиране на дозата (вж. точка 5.2).

Чернодробно увреждане

Клирънсът на сиролимус може да е намален при пациенти с увредена чернодробна функция

(вж.точка 5.2). При пациенти с тежко чернодробно увреждане се препоръчва поддържащата

доза Rapamune да бъде намалена приблизително наполовина.

Препоръчва се внимателно да се мониторират най-ниските нива на сиролимус в цяла кръв при

пациенти с чернодробно увреждане (вж. Терапевтичен мониторинг на лекарствения продукт и

коригиране на дозата). Не се налага да се променя натоварващата доза Rapamune.

При пациенти с тежко чернодробно увреждане трябва да се извършва мониториране на всеки 5

до 7 дни, докато 3 последователни най-ниски нива покажат стабилни концентрации на

сиролимус след коригиране на дозата или след натоварваща доза поради забавеното достигане

на стационарно състояние, дължащо се на удължения полуживот.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Rapamune при деца и юноши на възраст под 18 години не са

установени.

Наличните понастоящем данни са описани в точка 4.8, 5.1 и 5.2, но препоръки за дозировката

не могат да бъдат дадени.

Начин на приложение

Rapamune е предназначен само за перорално приложение.

За да се сведе до минимум вариабилността, Rapamune трябва да се приема винаги по един и

същ начин – или със, или без храна.

Трябва да се избягва сок от грейпфрут (вж. точка 4.5).

За указания относно разреждането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.

4.3

Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества,

изброени в точка 6.1.

Rapamune перорален разтвор съдържа соево масло. Пациенти, алергични към фъстъци или соя,

не трябва да приемат това лекарство.

4.4

Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Rapamune не е достатъчно проучен при пациенти с бъбречна трансплантация, с висок

имунологичен риск, следователно не се препоръчва употребата му при тази група пациенти

(вж. точка 5.1).

При пациенти с бъбречна трансплантация, със забавено функциониране на присадката,

сиролимус може да забави възстановяването на бъбречната функция.

Реакции на свръхчувствителност

С приема на сиролимус се свързват реакции на свръхчувствителност, в т.ч.

анафилактични/анафилактоидни реакции, ангиоедем, ексфолиативен дерматит и васкулит

вследствие на свръхчувствителност (вж. точка 4.8).

Съпътстваща терапия

Имуносупресори (само при пациенти с бъбречна трансплантация)

В клинични проучвания сиролимус се прилага едновременно със следните лекарствени

продукти: такролимус, циклоспорин, азатиоприн, микофенолат мофетил, кортикостероиди и

цитотоксични антитела. Комбинираното приложение на сиролимус с други имуносупресори не

е изследвано подробно.

При едновременно прилагане на Rapamune и циклоспорин трябва да се следи бъбречната

функция. При пациенти с повишени серумни нива на креатинин трябва да се помисли за

съответно коригиране на схемата за имуносупресия. Трябва да се внимава при едновременно

прилагане на други лекарствени продукти, за които се знае, че имат вредно въздействие върху

бъбречната функция.

Пациенти, лекувани с циклоспорин и Rapamune повече от 3 месеца, са имали по-висок серумен

креатинин и по-ниска изчислена скорост на гломерулна филтрация в сравнение с пациенти,

лекувани с циклоспорин и плацебо или с азатиоприн като контрола. Пациентите, при които

прилагането на циклоспорин е преустановено успешно, са имали по-ниски нива на серумния

креатинин и по-висока изчислена скорост на гломерулна филтрация, а така също и по-ниска

честота на злокачествени заболявания, в сравнение с пациентите, останали на циклоспорин.

Продължителното едновременно прилагане на циклоспорин и Rapamune като поддържаща

терапия не може да се препоръча.

На базата на информация от последващи клинични проучвания използването на Rapamune,

микофенолат мофетил и кортикостероиди в комбинация с индуциране на IL-2 рецептор на

антитяло (IL2R Ab) не се препоръчва при de novo бъбречна трансплантация (вж. точка 5.1).

Препоръчва се периодично количествено проследяване на екскрецията на протеини в урината.

В едно проучване за оценка на преминаването от лечение с инхибитори на калциневрин към

Rapamune за поддържане на пациенти след бъбречна трансплантация често се наблюдава

увеличена екскреция на протеини в урината от 6 до 24 месеца след преминаването към

Rapamune (вж. точка 5.1). При 2% от пациентите в проучването се съобщава също за нова

проява на остра нефроза (нефротичен синдром) (вж. точка 4.8). В отворено рандомизирано

проучване, преминаването от инхибитора на калциневрин такролимус към Rapamune за

поддържане на пациенти след бъбречна трансплантация се свързва с неблагоприятен профил на

безопасност без полза по отношение на ефикасността и по тази причина не може да се

препоръча (вж. точка 5.1).

Съпътстващата употреба на Rapamune с инхибитор на калциневрин може да повиши риска от

хемолитично-уремичен синдром/тромботична тромбоцитопенична пурпура/тромботична

микроангиопатия (HUS/TTP/TMA), индуцирани от инхибитора на калциневрин.

Инхибитори на HMG-CoA редуктазата

При клинични проучвания едновременното прилагане на Rapamune и инхибитори на HMG-CoA

редуктазата и/или фибрати се е понасяло добре. По време на терапия с Rapamune със или без

CsA пациентите трябва да се наблюдават за повишени липиди, а пациентите, приемащи

инхибитор на HMG-CoA редуктазата и/или фибрат, трябва да се наблюдават за евентуално

развитие на рабдомиолиза и други нежелани реакции, описани в съответната Кратка

характеристика на продукта за тези лекарства.

Цитохром P450 изоензими

Едновременното прилагане на сиролимус с мощни инхибитори на CYP3A4 (като кетоконазол,

вориконазол, итраконазол, телитромицин или кларитромицин) или с индуктори на CYP3A4

(като рифампин, рифабутин) не се препоръчва (вж. точка 4.5).

Ангиоедем

Едновременното прилагане на Rapamune и инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим

(ACE) е причинило реакции от типа ангионевротичен оток. Повишените нива на сиролимус,

например поради взаимодействие с мощни инхибитори на CYP3A4 (със/без едновременно

прилагани ACE инхибитори), също могат да потенцират ангиоедем (вж. точка 4.5). В някои

случаи ангиоедемът изчезва при прекратяване или намаляване на дозата на Rapamune.

При едновременната употреба на сиролимус с ACE инхибитори е наблюдавана повишена

честота на биопсично доказано остро отхвърляне (biopsy confirmed acute rejection, BCAR) при

пациенти с бъбречна трансплантация (вж. точка 5.1). Пациентите, приемащи сиролимус, трябва

да се следят внимателно, ако приемат едновременно ACE инхибитори.

Ваксиниране

Имуносупресорите могат да повлияят отговора към ваксините. По време на лечение с

имуносупресори, в т. ч. и Rapamune, ваксинирането може да има по-слаб ефект. Употребата на

живи ваксини трябва да се избягва при лечение с Rapamune.

Злокачествени заболявания

Имуносупресията може да доведе до повишена податливост на инфекции и до възможно

развитие на лимфом и други злокачествени заболявания, особено на кожата (вж. точка 4.8).

Както обикновено при пациенти с повишен риск от рак на кожата, излагането на слънчева

светлина и ултравиолетови (УВ) лъчи трябва да се ограничи, като се носи защитно облекло и се

използва слънцезащитен крем с висок защитен фактор.

Инфекции

Прекомерното потискане на имунната система може също да повиши податливостта на

инфекции, включително опортюнистични инфекции (бактериални, гъбични, вирусни и

протозойни), инфекции с фатален изход и сепсис.

Сред тези заболявания при пациентите с бъбречна трансплантация са нефропатия, свързана с

BK вирус, и прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ), свързана с JC вирус. Тези

инфекции често са свързани с високо общо ниво на имуносупресия и могат да доведат до

сериозни или фатални заболявания, които лекарите трябва да имат предвид при

диференциалната диагноза при имуносупресирани пациенти с влошаваща се бъбречна функция

или неврологични симптоми.

При пациенти с бъбречна трансплантация, неполучавали антимикробна профилактика, се

съобщават случаи на пневмония, причинена от Pneumocystis carinii. Следователно през първите

12 месеца след трансплантацията трябва да се прилага антимикробна профилактика срещу

пневмония, причинена от Pneumocystis carinii.

В продължение на 3 месеца след бъбречната трансплантация се препоръчва профилактика

срещу цитомегаловирус (CMV), особено при пациенти с повишен риск от CMV заболяване.

Чернодробно увреждане

При пациенти с чернодробно увреждане се препоръчва внимателно да се следят най-ниските

нива на сиролимус в цяла кръв. При пациенти с тежко чернодробно увреждане се препоръчва

намаляване на поддържащата доза наполовина на базата на намаления клирънс (вж. точки 4.2 и

5.2). Тъй като при тези пациенти полуживотът е удължен, след натоварваща доза или промяна

на дозата трябва да се извърши терапевтичен мониторинг на лекарствения продукт за по-

продължителен период от време, докато се достигнат стабилни концентрации (вж. точки 4.2 и

5.2).

Популации с белодробни и чернодробни трансплантации

Безопасността и ефикасността на Rapamune като имуносупресираща терапия не са установени

при пациенти с чернодробни и белодробни трансплантации, и следователно не се препоръчва

употребата му.

В две клинични проучвания на пациенти с de novo чернодробни трансплантации употребата на

сиролимус заедно с циклоспорин или такролимус се свързва с увеличение на случаите на

тромбоза на чернодробната артерия, водеща главно до загуба на присадката или смърт.

Едно клинично проучване, при което пациенти след чернодробна трансплантация са

рандомизирани да преминат от схема с инхибитор на калциневрин (CNI) към схема със

сиролимус, в съпоставка с това да продължат схемата с CNI, 6-144 месеца след чернодробната

трансплантация, не показва предимство по отношение на коригираната спрямо изходната GFR

на 12-ия месец (съответно -4,45 mL/min и -3,07 mL/min). Също така проучването не показва по-

лоши резултати по отношение на честотата на комбинирана загуба на присадката, липсващи

данни за преживяемост или смъртност за групата с преминаване на сиролимус в сравнение с

групата с продължаване на приема на CNI. Честота на смъртните случаи в групата с

преминаване на сиролимус е по-висока от тази с продължаване на CNI, въпреки че честотите не

се различват статистически значимо. Честотата на преждевременно оттегляне от клиничното

изпитване, на нежеланите реакции като цяло (и специално на инфекциите) и на доказано чрез

биопсия остро отхвърляне на чернодробната присадка на 12-ия месец е значимо по-висока в

групата с преминаване на сиролимус в сравнение с групата с продължаване на CNI.

Съобщават се случаи на дехисценция на бронхиални анастомози, повечето фатални, при

пациенти с de novo белодробни трансплантации, когато сиролимус се използва като част от

схемата за имуносупресия.

Системни ефекти

Има съобщения за нарушено или забавено заздравяване на раните, включително лимфоцеле

при пациенти с бъбречна трансплантация или дехисценция на раната, при пациенти,

получаващи Rapamune. Според данни от медицинската литература при пациенти с индекс на

телесна маса (ИТМ) по-висок от 30 kg/m

може да има повишен риск от нарушено зарастване

на раните.

Има съобщения и за събиране на течност, включително периферен едем, лимфедем, плеврален

излив и перикардни изливи (включително и хемодинамично значими изливи при деца и

възрастни) при пациенти, получаващи Rapamune.

Употребата на Rapamune се свързва с повишени серумен холестерол и триглицериди, което

може да изисква лечение. Пациентите, на които е предписан Rapamune, трябва да се

мониторират за хиперлипидемия с лабораторни тестове и при откриване на хиперлипидемия да

се предприемат последващи интервенции като диета, физически упражнения и антилипемични

средства. При пациенти с установена хиперлипидемия трябва да се прецени съотношението

риск/полза, преди да се назначи имуносупресираща схема на лечение, включваща Rapamune.

По подобен начин съотношението риск/полза от продължаващата терапия с Rapamune трябва

да се прецени отново при пациенти с тежка рефрактерна хиперлипидемия.

Етанол

Rapamune перорален разтвор съдържа до 3,17 об. % етанол (алкохол). Една натоварваща доза от

6 mg съдържа до150 mg алкохол, което е еквивалентно на 3,80 mL бира или 1,58 mL вино. Това

количество може да е потенциално вредно при лица, страдащи от алкохолизъм, и трябва да се

има предвид при бременни или кърмещи жени, деца и високорискови групи като пациенти с

чернодробно заболяване или епилепсия.

Поддържащите дози от 4 mg или по-ниски съдържат малки количества етанол (100 mg или по-

малко), които вероятно са твърде ниски, за да бъдат вредни.

4.5

Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Сиролимус се метаболизира главно от изоензима CYP3A4 в чревната стена и черния дроб.

Сиролимус е също субстрат за ефлуксната помпа за множествена лекарствена резистентност,

P-гликопротеин (P-gp), намираща се в тънките черва. Следователно, абсорбцията и

последващото елиминиране на сиролимус може да се повлияят от вещества, които засягат тези

протеини. Инхибиторите на CYP3A4 (като кетоконазол, вориконазол, итраконазол,

телитромицин, или кларитромицин) намаляват метаболизма на сиролимус и увеличават нивата

на сиролимус. Индукторите на CYP3A4 (като рифампин или рифабутин) увеличават

метаболизма на сиролимус и намаляват нивата му. Едновременното приемане на сиролимус с

мощни инхибитори на CYP3A4 или индуктори на CYP3A4 не се препоръчва (вж. точка 4.4).

Рифампицин (CYP3A4 индуктор)

Прилагането на многократни дози рифампицин понижава концентрациите на сиролимус в цяла

кръв след еднократна доза от 10 mg Rapamune перорален разтвор. Рифампицин увеличава

клирънса на сиролимус с приблизително 5,5 пъти и намалява AUC и Cmax съответно с

приблизително 82% и 71%. Едновременното прилагане на сиролимус и рифампицин не се

препоръчва (вж. точка 4.4).

Кетоконазол (CYP3A4 инхибитор)

Прилагането на многократни дози кетоконазол значително повлиява скоростта и степента на

абсорбция и експозицията на сиролимус от Rapamune перорален разтвор, изразени чрез

увеличаването на C

, и AUC на сиролимус съответно 4,4 пъти, 1,4 пъти, и 10,9- пъти.

Едновременното приемане на сиролимус и кетоконазол не се препоръчва (вж. точка 4.4).

Вориконазол (CYP3A4 инхибитор)

Съобщава се, че едновременното приемане на сиролимус (2 mg еднократна доза) с перорално

прилагане на многократни дози вориконазол (400 mg на всеки 12 часа в продължение на 1 ден,

след което по 100 mg на всеки 12 часа в продължение на 8 дни) при здрави лица увеличава C

и AUC на сиролимус със средно съответно 7 пъти и 11 пъти. Едновременното прилагане на

сиролимус и вориконазол не се препоръчва (вж. точка 4.4).

Дилтиазем (CYP3A4 инхибитор)

Едновременното перорално прилагане на 10 mg Rapamune перорален разтвор и 120 mg

дилтиазем значително повлиява бионаличността на сиролимус. C

, и AUC на сиролимус

се повишават съответно 1,4 пъти, 1,3 пъти, и 1,6 пъти. Сиролимус не повлиява

фармакокинетиката нито на дилтиазем, нито на неговите метаболити дезацетилдилтиазем и

дезметилдилтиазем. Ако се прилага дилтиазем, трябва да се следят кръвните нива на сиролимус

и може да се наложи коригиране на дозата.

Верапамил (CYP3A4 инхибитор)

Прилагането на многократни дози верапамил и перорален разтвор на сиролимус значително

повлиява скоростта и степента на абсорбция и на двата лекарствени продукта. C

, и AUC

на сиролимус в цяла кръв се увеличават съответно 2,3 пъти, 1,1 пъти, и 2,2 пъти. C

и AUC в

плазмата за S-(-) верапамил се увеличават с по 1,5 пъти, а t

намалява с 24%. Нивата на

сиролимус трябва да се следят и да се има предвид съответно да се намалят дозите и на двата

лекарствени продукта.

Еритромицин (CYP3A4 инхибитор)

Прилагането на многократни дози еритромицин и перорален разтвор на сиролимус значително

повишава скоростта и степента на абсорбция и на двата лекарствени продукта. C

, и AUC

на сиролимус в цяла кръв се увеличават съответно с 4,4 пъти, 1,4 пъти, и 4,2 пъти. C

, и

AUC на еритромицин от плазмата се увеличават съответно 1,6 пъти, 1,3 пъти, и 1,7 пъти.

Нивата на сиролимус трябва да се следят и да се има предвид съответно да се намалят дозите и

на двата лекарствени продукта.

Циклоспорин (субстрат на CYP3A4)

Скоростта и степента на абсорбция на сиролимус значително се увеличава от циклоспорин A

(CsA). Сиролимус, прилаган едновременно (5 mg), и на 2 часа (5 mg) и 4 часа (10 mg) след CsA

(300 mg), води до повишена AUC на сиролимус съответно с приблизително 183%, 141% и 80%.

Ефектът на CsA също се изразява и в повишаване на C

и t

на сиролимус. Когато

сиролимус се дава 2 часа преди прилагането на CsA, неговите C

и AUC не се повлияват.

Еднократните дози сиролимус не повлияват фармакокинетиката на циклоспорин

(микроемулсия) у здрави доброволци, когато се прилагат едновременно или през интервал от 4

часа. Препоръчва се Rapamune да се дава 4 часа след циклоспорин (микроемулсия).

Перорални контрацептиви

Не е наблюдавано клинично значимо фармакокинетично взаимодействие между Rapamune

перорален разтвор и 0,3 mg норгестрел/0,03 mg етинилестрадиол. Въпреки че резултатите от

проучване на взаимодействието на еднократни дози с перорален контрацептив предполагат

липсата на фармакокинетично взаимодействие, резултатите не могат да изключат

възможността от промени във фармакокинетиката, които биха могли да повлияят върху

ефикасността на пероралния контрацептив по време на дългосрочно лечение с Rapamune.

Други възможни взаимодействия

Инхибитори на CYP3A4 могат да забавят метаболизма на сиролимус и да повишат нивата на

сиролимус в кръвта. Такива инхибитори включват някои противогъбични (напр. клотримазол,

флуконазол, итраконазол, вориконазол), някои антибиотици (напр. тролеандомицин,

телитромицин, кларитромицин), някои протеазни инхибитори (напр. ритонавир, индинавир,

боцепревир, телапревир), никардипин, бромокриптин, циметидин и даназол.

Индукторите на CYP3A4 могат да ускорят метаболизма на сиролимус и да понижат нивата на

сиролимус в кръвта (напр. жълт кантарион (Hypericum perforatum), антиконвулсанти:

карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин).

Въпреки че сиролимус инхибира човешкия чернодробен микрозомален цитохром P

CYP2C9,

CYP2C19, CYP2D6, и CYP3A4/5 in vitro, не се очаква активното вещество да инхибира

действието на тези изоензими in vivo, тъй като концентрациите на сиролимус, необходими да се

осъществи инхибиране, са много по-високи от наблюдаваните при пациенти, получаващи

терапевтични дози Rapamune. Инхибитори на P-gp може да намалят ефлукса на сиролимус от

чревните клетки и да повишат нивата на сиролимус.

Сокът от грейпфрут оказва влияние върху CYP3A4-медиирания метаболизъм и следователно

трябва да се избягва.

Може да се наблюдават фармакокинетични взаимодействия с гастроинтестинални

прокинетични препарати като цизаприд и метоклопрамид.

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

An agency of the European Union

© European Medicines Agency, 2018. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/614985/2018

EMEA/H/C/000273

Rapamune (sirolimus)

Общ преглед на Rapamune и защо е разрешен за употреба в ЕС

Какво представлява Rapamune и за какво се използва?

Rapamune е лекарство за предотвратяване на отхвърляне на новотрансплантиран бъбрек от

организма. Използва се при възрастни с нисък до умерен риск от отхвърляне. Препоръчва се

Rapamune да се използва в комбинация с цикслоспорин и кортикостероиди (други лекарства за

предотвратяване на органно отхвърляне) в продължение на два до три месеца. След това

Rapamune може да се използва за продължително лечение с кортикостероиди, но само ако

лечението с циклоспорин може да бъде спряно.

Rapamune се използва също за лечение на пациенти със спорадична лимфангиолейомиоматоза

(S-LAM) с умерена белодробна болест или влошаване на белодробната функция. S-LAM е рядко

белодробно заболяване, което причинява влошаване на симптомите, например недостиг на

въздух, и възниква главно при жени, които са на възраст, когато могат да имат деца.

Rapamune съдържа активното вещество сиролимус (sirolimus).

Как се използва Rapamune?

Лечението с Rapamune трябва да бъде започнато и да остане под контрола на лекар, който е

специалист трансплантолог с подходяща квалификация. Лекарственият продукт се отпуска по

лекарско предписание.

Rapamune се предлага под формата на перорален разтвор (1 mg/ml) и таблетки (0,5, 1 и 2 mg).

За предотвратяване на органно отхвърляне първата доза обикновено е 6 mg, приета скоро след

трансплантацията, последвана от 2 mg веднъж дневно. Лекарят ще коригира дозата, за да се

постигнат подходящи нива на сиролимус в кръвта на пациента.

За лечение на пациенти със S-LAM дозата на Rapamune е 2 mg дневно и след 10 до 20 дни

лекарят ще коригира дозата, за да се постигнат подходящи нива на сиролимус в кръвта на

пациента.

За повече информация относно употребата на Rapamune вижте листовката или се свържете с

вашия лекар или фармацевт.

Rapamune (sirolimus)

EMA/614985/2018

Страница 2/3

Как действа Rapamune?

Активното вещество в Rapamune, сиролимус, е имуносупресивно средство (лекарство, което

намалява активността на имунната система). В организма сиролимус се свързва с протеин в

клетките и образува „комплекс“. След това този комплекс блокира друг протеин, наречен „целеви

протеин на рапамицин при бозайниците“ (mTOR). Тъй като mTOR участва в размножаването на

активираните Т-лимфоцити (бели кръвни клетки, които отговарят за атакуването на

трансплантирания орган), Rapamune намалява броя на тези клетки, което понижава риска от

отхвърляне на органа.

При S-LAM mTOR е свръхактивен, което предизвиква прекомерно размножаване на клетките,

причиняващи болестта. Като блокира mTOR, Rapamune намалява размножаването на тези клетки.

Какви ползи от Rapamune са установени в проучванията?

Предотвратяване на отхвърляне

Rapamune е по-ефективен, отколкото плацебо (сляпо лечение) или азатиоприн (друго

имуносупресивно лекарство), в две основни проучвания, обхващащи общо 1 295 пациенти с

трансплантиран бъбрек. Всички пациенти са лекувани също с циклоспорин и кортикостероиди и

са с нисък до умерен риск от отхвърляне. Основната мярка за ефективност е броят на

неуспешните лечения (отхвърляне или загуба на новотрансплантирания бъбрек или смърт) след 6

месеца. В първото проучване лечението е неуспешно при 19 % (53 от 284) от пациентите, на

които се добавя Rapamune след 6 месеца, в сравнение с 32 % (52 от 161) при пациентите, на

които се добавя азатиоприн. Във второто проучване лечението е неуспешно при 30 % (68 от 277)

от пациентите, на които се добавя Rapamune, в сравнение с 48 % (62 от 130) при пациентите, на

които се добавя плацебо.

Две допълнителни проучвания разглеждат Rapamune като продължително лечение за период до

5 години при 765 пациенти, които са били в състояние да спрат приема на циклоспорин след 2 до

3 месеца. Rapamune е ефективен за подпомагане на оцеляването на новия бъбрек, като се

наблюдава подобрение във функционирането му и подобрение на кръвното налягане след

спиране на лечението с циклоспорин.

Лечение на S-LAM

Rapamune е по-ефективен от плацебо за подобряване на белодробната функция в едно

проучване, обхващащо 81 пациенти със S-LAM. Основната мярка за ефективност е промяната на

ФЕО

(максималният обем въздух, който човек може да издиша за една секунда). ФЕО

се

подобрява средно с 1 ml на месец при пациенти, лекувани с Rapamune, в сравнение с влошаване

с 12 ml на месец при пациенти, които получават плацебо.

Какви са рисковете, свързани с Rapamune?

Най-честите нежелани реакции при Rapamune (които може да засегнат повече от 1 на 10 души)

са инфекции, повишена температура, бавно заздравяване на рани, нисък брой на различни

кръвни клетки, променени нива на различни вещества при кръвни изследвания (вкл. ниско ниво

на калий и фосфат; повишени нива на мазнини, холестерол, глюкоза и маркери за разграждането

на тъканите и за чернодробната и бъбречната функция), диабет, лимфоцеле (събиране на лимфна

течност, обикновено в долната част на корема), болка в различни части на тялото, ускорен пулс,

повишено кръвно налягане, проблеми, засягащи червата, протеинурия (белтък в урината),

менструални нарушения, оток (подуване поради натрупване на течност), обрив и акне.

Rapamune (sirolimus)

EMA/614985/2018

Страница 3/3

Пациентите, алергични към фъстъци или соя, не трябва да приемат Rapamune перорален разтвор,

тъй като той съдържа соево масло.

За пълния списък на всички нежелани реакции и ограниченията, съобщени при Rapamune, вижте

листовката.

Защо Rapamune е разрешен за употреба в ЕС?

Европейската агенция по лекарствата счита, че Rapamune е ефективен за предотвратяване на

отхвърлянето на трансплантиран бъбрек при пациенти с нисък до умерен риск от отхвърляне.

Агенцията отбелязва, че няма одобрен лекарствен продукт за лечение на S-LAM и ефектът на

Rapamune върху белодробната функция се счита за важен. Агенцията реши, че ползите от

употребата на Rapamune са по-големи от рисковете и този продукт може да бъде разрешен за

употреба в ЕС.

Какви мерки се предприемат, за да се гарантира безопасната и

ефективна употреба на Rapamune?

Препоръките и предпазните мерки за безопасната и ефективна употреба на Rapamune, които

следва да се спазват от медицинските специалисти и пациентите, са включени в кратката

характеристика на продукта и в листовката.

Както при всички лекарства, данните във връзка с употребата на Rapamune непрекъснато се

проследяват. Съобщените нежелани реакции, свързани с употребата на Rapamune, внимателно се

оценяват и се предприемат всички необходими мерки за защита на пациентите.

Допълнителна информация за Rapamune:

Rapamune получава разрешение за употреба, валидно в EС, на 14 март 2001 г.

Допълнителна информация за Rapamune можете да намерите на уебсайта на Агенцията:

ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European public assessment reports.

Дата на последно актуализиране на текста: 07-2018.

Подобни продукти

Сигнали за търсене, свързани с този продукт

Преглед на историята на документите

Споделете тази информация