Armisarte (previously Pemetrexed Actavis)

Основна информация

  • Търговско наименование:
  • Armisarte (previously Pemetrexed Actavis)
  • Използвай за:
  • Хората
  • Вид на лекарството:
  • алопатични наркотици

Документи

Локализация

  • Предлага се в:
  • Armisarte (previously Pemetrexed Actavis)
    Европейски съюз
  • Език:
  • български

Терапевтична информация

  • Терапевтична група:
  • Анти-туморни агенти,
  • Терапевтична област:
  • Рак, Немелкоклеточного На Белите Дробове, Мезотелиом
  • Терапевтични показания:
  • Злокачественный плеврален mesotheliomaPemetrexed в комбинация с цисплатином е показан за лечение на нейв химиотерапия пациенти с неоперабельной малигнен мезотелиом на плеврата. Немелкоклеточного на белите дробове cancerPemetrexed в комбинация с цисплатином е предназначен за първа линия на лечение на пациенти с локално-напреднал или метастазирал немелкоклеточным рак на белите дробове, отколкото други са в основата на плоскоклеточной гистологией. Пеметрексед включен като монотерапии за лечение на местнораспространенного или метастатичен немелкоклеточного рак на белите дробове, други, предимно от плоскоклетъчен хистология при пациенти със заболяване на които не прогрессировало веднага след платиносодержащей химиотерапия. Пеметрексед включен като монотерапии за втора линия на лечение при пациенти с локално-напреднал или метастазирал немелкоклеточным рак на белите дробове, отколкото други са в основата на плоскоклеточной гистологией.
  • Каталог на резюме:
  • Revision: 5

Състояние

  • Източник:
  • EMA - European Medicines Agency
  • Статус Оторизация:
  • упълномощен
  • Номер на разрешението:
  • EMEA/H/C/004109
  • Дата Оторизация:
  • 17-01-2016
  • EMEA код:
  • EMEA/H/C/004109
  • Последна актуализация:
  • 29-03-2019

Доклад обществена оценка

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2016. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/87731/2016

EMEA/H/C/004109

Резюме на EPAR за обществено ползване

Apмиcapтe

pemetrexed

Настоящият документ представлява резюме на Европейския публичен оценъчен доклад (EPAR) зa

Apмиcapтe. В него се разяснява как Агенцията е оценила лекарството, за да препоръча

разрешаване за употреба в ЕС и условия на употреба. Документът не е предназначен да

предоставя практически съвети относно употребата на Apмиcapтe.

За практическа информация относно употребата на Apмиcapтe, пациентите следва да прочетат

листовката или да попитат своя лекар или фармацевт.

Какво представлява Apмиcapтe и за какво се използва?

Apмиcapтe е лекарство за рак, което се използва за лечение на два вида рак на белия дроб:

малигнен плеврален мезотелиом (рак на лигавицата на белите дробове, причинен от

експозиция на азбест), когато Apмиcapтe се прилага в комбинация с цисплатин при пациенти,

на които не е била прилагана химиотерапия и при които ракът не може да бъде отстранен по

хирургичен път,

авансирал недребноклетъчен рак на белия дроб от вида, „несквамозен“, когато Apмиcapтe се

прилага в комбинация с цисплатин при пациенти, които не са лекувани преди това, или

самостоятелно при пациенти, на които вече е прилагано лечение против рак. Apмиcapтe може

да се използва също за поддържащо лечение при пациенти, които са преминали курс на

химиотерапия с платина.

Apмиcapтe е „хибридно лекарство“. Това означава, че Apмиcapтe е подобeн на „референтното

лекарство“ Alimta, което вече е разрешено за употреба в Европейския съюз (ЕС), но се предлага

под различна лекарствена форма. Докато Alimta се предлага като прах за приготвяне на

С предишно наименование Pemetrexed Actavis

Apмиcapтe

EMA/87731/2016

Страница 2/3

инфузионен разтвор (вливане във вена), Apмиcapтe се предлага под формата на концентрирана

течност за приготвяне на инфузионен разтвор.

Apмиcapтe съдържа активното вещество пеметрексед (pemetrexed).

Как се използва Apмиcapтe?

Apмиcapтe се предлага като концентрат за приготвяне на инфузионен разтвор (вливане във

вена). Apмиcapтe се отпуска по лекарско предписание и трябва да се прилага само под контрола

на лекар, квалифициран в прилагането на лекарства за рак.

Препоръчителната доза е 500 mg на квадратен метър телесна повърхност (изчислена според

ръста и теглото на пациента). Прилага се веднъж на три седмици под формата на инфузия с

продължителност 10 минути. За да се намалят нежеланите лекарствени реакции, по време на

лечението с Apмиcapтe пациентите трябва да приемат кортикостероид (лекарство, което намалява

възпалителните процеси) и фолиева киселина (вид витамин), както и да получават инжекции с

витамин B12. Когато Apмиcapтe се прилага в комбинация с цисплатин, преди или след получаване

на дозата цисплатин трябва да се прилагат също „антиеметично“ лекарство (за предотвратяване

на повръщане) и течности (за предотвратяване на обезводняване).

Лечението трябва да бъде отложено или спряно или дозата да бъде намалена при пациенти с

анормална кръвна картина или при възникване на някои други нежелани лекарствени реакции.

За повече информация вижте кратката характеристика на продукта (също част от EPAR).

Как действа Apмиcapтe?

Активното вещество в Apмиcapтe, пеметрексед, е цитотоксично лекарство (лекарство, което

унищожава делящи се клетки, каквито са раковите), принадлежащо към групата на

„антиметаболитите“. В организма пеметрексед се превръща в активна форма, която блокира

активността на ензимите, участващи в синтеза на „нуклеотидите“ (структурните елементи на ДНК

и РНК — генетичният материал на клетките). В резултат активната форма на пеметрексед забавя

образуването на ДНК и РНК и предотвратява клетъчното делене и умножаване. Превръщането на

пеметрексед в активната му форма се осъществява по-бързо в раковите клетки, отколкото в

нормалните, което води до повишаване на нивата на активната форма на лекарството и до по-

голяма продължителност на действие при раковите клетки. По този начин деленето на раковите

клетки се потиска, а нормалните клетки остават слабо засегнати.

Как е проучен Apмиcapтe?

Фирмата е предоставила данни за пеметрексед от публикуваната литература. Не са необходими

допълнителни проучвания, тъй като Apмиcapтe е хибридно лекарство, което се прилага с инфузия

и съдържа същото активно вещество като референтното лекарство Alimta.

Какви са ползите и рисковете, свързани с Apмиcapтe?

Тъй като Apмиcapтe е хибридно лекарство, което се прилага с инфузия и съдържа същото активно

вещество като референтното лекарство, приема се, че ползите и рисковете, свързани с него, са

същите като при референтното лекарство.

Apмиcapтe

EMA/87731/2016

Страница 3/3

Защо Apмиcapтe е разрешен за употреба?

Комитетът по лекарствените продукти за хуманна употреба (CHMP) на Агенцията заключи, че в

съответствие с изискванията на ЕС е доказано, че Apмиcapтe е сравним с Alimta. Следователно

CHMP счита, че както при Alimta, ползите превишават установените рискове. Комитетът препоръча

Apмиcapтe да бъде разрешен за употреба в ЕС.

Какви мерки се предприемат, за да се гарантира безопасната и

ефективна употреба на Apмиcapтe?

Разработен е план за управление на риска, за да се гарантира, че Apмиcapтe се използва

възможно най-безопасно. Въз основа на този план информацията за безопасността е включена в

кратката характеристика на продукта и в листовката за Apмиcapтe, включително подходящи

предпазни мерки за здравните специалисти и пациентите.

Допълнителна информация може да се намери в резюмето на плана за управление на риска.

Допълнителна информация за Apмиcapтe:

На 18

януари

2016 г. Европейската комисия издава разрешение за употреба на Pemetrexed Actavis,

валидно в Европейския съюз. На 10

февруари

2016 г. наименованието на лекарствения продукт е

променено на Apмиcapтe.

Пълният текст на EPAR и резюме на плана за управление на риска за Apмиcapтe може да се

намери на уебсайта на Агенцията: ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European public

assessment reports. За повече информация относно лечението с Apмиcapтe прочетете листовката

(също част от EPAR) или попитайте Вашия лекар или фармацевт.

Пълният текст на EPAR относно референтното лекарство също може да се намери на уебсайта на

Агенцията.

Дата на последно актуализиране на текста 02-2016

Листовка за пациента: състав, показания, Нежелани лекарствени реакции, дозиране, взаимодействия, бременност, кърмене

PRILOGA I

POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA

1.

IME ZDRAVILA

Armisarte 25 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje

2.

KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

En ml koncentrata vsebuje 25 mg pemetrekseda (v obliki dvokislinskega pemetrekseda).

Ena viala s 4 ml koncentrata vsebuje 100 mg pemetrekseda (v obliki dvokislinskega pemetrekseda).

Ena viala z 20 ml koncentrata vsebuje 500 mg pemetrekseda (v obliki dvokislinskega pemetrekseda).

Ena viala s 34 ml koncentrata vsebuje 850 mg pemetrekseda (v obliki dvokislinskega pemetrekseda).

Ena viala s 40 ml koncentrata vsebuje 1000 mg pemetrekseda (v obliki dvokislinskega pemetrekseda).

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.

FARMACEVTSKA OBLIKA

koncentrat za raztopino za infundiranje (sterilni koncentrat)

Koncentrat je bistra, brezbarvna do rahko rumenkasta ali rumeno-zelenkasta raztopina.

pH je med 7,0 in 8,0.

4.

KLINIČNI PODATKI

4.1

Terapevtske indikacije

Maligni plevralni mezoteliom

Pemetreksed je v kombinaciji s cisplatinom indiciran za zdravljenje bolnikov z neresektabilnim

malignim plevralnim mezoteliomom, ki jih še nismo zdravili s kemoterapijo.

Nedrobnocelični karcinom pljuč

Pemetreksed je v kombinaciji s cisplatinom indiciran kot zdravljenje prvega izbora za bolnike z

lokalno napredovalim ali metastatskim nedrobnoceličnim karcinomom pljuč, ki nima pretežno

ploščatocelične histologije (glejte poglavje 5.1).

Pemetreksed je indiciran kot monoterapija za zdravljenje lokalno napredovalega ali metastatskega

nedrobnoceličnega pljučnega karcinoma, ki nima pretežno ploščatocelične histologije pri bolnikih, pri

katerih bolezen ni napredovala neposredno po kemoterapiji na osnovi platine (glejte poglavje 5.1).

Pemetreksed je indiciran kot monoterapija za zdravljenje drugega izbora bolnikov z lokalno

napredovalim ali metastatskim nedrobnoceličnim pljučnim karcinomom, ki nima pretežno

ploščatocelične histologije (glejte poglavje 5.1).

4.2

Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Pemetreksed smemo dajati le pod nadzorom zdravnika, usposobljenega za uporabo kemoterapije za

zdravljenje raka.

Pemetreksed v kombinaciji s cisplatinom

Priporočeni odmerek pemetrekseda je 500 mg/m

telesne površine (TP), dan kot intravenska infuzija v

10 minutah prvi dan vsakega 21-dnevnega ciklusa. Priporočeni odmerek cisplatina je 75 mg/m

infundiran v dveh urah približno 30 minut po zaključku infuzije pemetrekseda prvi dan vsakega

21-dnevnega ciklusa. Bolniki morajo prejeti zadostno antiemetično zdravljenje, pred in/ali po

prejemanju cisplatina jih moramo tudi ustrezno hidrirati (glejte tudi Povzetek glavnih značilnosti

zdravila cisplatina za posebne nasvete o odmerjanju).

Pemetreksed kot samostojno zdravilo

Pri bolnikih, pri katerih zdravimo nedrobnocelični pljučni karcinom po predhodni kemoterapiji, je

priporočeni odmerek pemetrekseda 500 mg/m

TP, dan kot intravenska infuzija v 10 minutah prvi dan

vsakega 21-dnevnega ciklusa.

Režim premedikacije

Da zmanjšamo incidenco in resnost kožnih reakcij, dajemo kortikosteroid dan pred dajanjem

pemetrekseda, na dan dajanja pemetrekseda in naslednji dan. Kortikosteroid naj ustreza 4 mg

deksametazona, danega peroralno dvakrat dnevno (glejte poglavje 4.4).

Za zmanjšanje toksičnosti moramo bolnikom, ki jih zdravimo s pemetreksedom, dati tudi dopolnila

vitaminov (glejte poglavje 4.4). Bolniki morajo dnevno jemati peroralno folno kislino ali

multivitaminski pripravek, ki jo vsebuje (350 do 1000 mikrogramov). V sedmih dneh pred prvim

odmerkom pemetrekseda morajo vzeti vsaj pet odmerkov folne kisline, odmerjanje pa morajo

nadaljevati ves čas zdravljenja in še 21 dni po zadnjem odmerku pemetrekseda. Bolniki morajo prejeti

tudi intramuskularno injekcijo vitamina B

(1000 mikrogramov) v tednu pred prvim odmerkom

pemetrekseda in enkrat vsake tri cikluse zatem. Kasnejše injekcije vitamina B

lahko dajemo isti dan

kot pemetreksed.

Spremljanje

Bolnikom, ki prejemajo pemetreksed, moramo pred vsakim odmerkom odvzeti kri za popolno krvno

sliko, vključno z diferencialno belo krvno sliko (WCC) in številom trombocitov. Pred vsakim

dajanjem kemoterapije opravimo tudi teste biokemije seruma za vrednotenje ledvičnega in jetrnega

delovanja. Pred začetkom kateregakoli ciklusa kemoterapije morajo bolniki izpolnjevati naslednja

merila: absolutno število nevtrofilcev (ANC) mora biti

1500 celic/mm

ter število trombocitov

100.000 celic/mm

Očistek kreatinina mora biti

45 ml/min.

Celotni bilirubin mora biti

1,5-kratnika zgornje meje normalnih vrednosti. Alkalna fosfataza (AF),

aspartatna aminotransferaza (AST ali SGOT) in alaninska aminotransferaza (ALT ali SGPT) morajo

biti

3-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti. Če so jetra tumorsko prizadeta, so sprejemljive

vrednosti alkalne fosfataze, AST in ALT

5-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti.

Prilagajanja odmerkov

Prilagajanja odmerkov na začetku naslednjega ciklusa naj temeljijo na najnižjih hematoloških

vrednostih ali na največji nehematološki toksičnosti iz predhodnega ciklusa zdravljenja. Zdravljenje

lahko odložimo, da omogočimo zadosten čas za okrevanje. Po okrevanju bolnike ponovno zdravimo z

uporabo smernic v Preglednicah 1, 2 in 3, ki veljajo za pemetreksed, če jo uporabljamo kot edino

učinkovino ali v kombinaciji s cisplatinom.

Preglednica 1 - Preglednica za prilagajanje odmerkov pemetrekseda (kot edine

učinkovine ali v kombinaciji) in cisplatina – Hematološke toksičnosti

Najnižji ANC < 500 /mm

in najnižje število

trombocitov

50.000 /mm

75 % predhodnega odmerka (obeh

pemetrekseda in cisplatina)

Najnižje število trombocitov < 50.000 /mm

glede na najnižji ANC

75 % predhodnega odmerka (obeh

pemetrekseda in cisplatina)

Najnižje število trombocitov < 50.000 /mm

krvavitvijo

, ne glede na najnižji ANC

50 % predhodnega odmerka (obeh

pemetrekseda in cisplatina)

Ta merila ustrezajo Merilom pogostih toksičnosti Nacionalnega inštituta za rakava obolenja (National Cancer

Institute Common Toxicity Criteria, CTC v2.0; NCI 1998), definiciji za

CTC stopnjo krvavitve 2

Če se pri bolnikih razvijejo nehematološke toksičnosti

stopnje 3 (z izjemo nevrološke toksičnosti),

moramo dajanje pemetrekseda prekiniti, dokler se vrednosti ne povrnejo na manjše ali enake, kot jih je

imel bolnik pred zdravljenjem. Z zdravljenjem nadaljujemo skladno s smernicami v Preglednici 2.

Preglednica 2 - Preglednica za prilagajanje odmerkov pemetrekseda (kot edine učinkovine

ali v kombinaciji) in cisplatina – Nehematološke toksičnosti

a, b

Odmerek pemetrekseda

(mg/m

2

)

Odmerek cisplatina

(mg/m

2

)

Katere koli toksičnosti stopnje 3 ali

4, razen vnetja sluznice

75 % predhodnega

odmerka

75 % predhodnega

odmerka

Kakršnakoli diareja, ki potrebuje

hospitalizacijo (ne glede na stopnjo)

ali diareja stopnje 3 ali 4

75 % predhodnega

odmerka

75 % predhodnega

odmerka

Vnetje sluznice stopnje 3 ali 4

50 % predhodnega

odmerka

100 % predhodnega

odmerka

Merila pogostih toksičnosti Nacionalnega inštituta za rakava obolenja (CTC v2.0; NCI 1998)

Brez nevrološke toksičnosti

Priporočene prilagoditve odmerkov pemetrekseda in cisplatina v primeru nevrološke toksičnosti so

navedene v Preglednici 3. Če opazimo nevrološko toksičnost stopnje 3 ali 4, zdravljenje prekinemo.

Preglednica 3 – Preglednica za prilagajanje odmerkov pemetrekseda (kot edine

učinkovine ali v kombinaciji) in cisplatina – Nevrotoksičnost

Stopnja CTC

Odmerek pemetrekseda

(mg/m

2

)

Odmerek cisplatina

(mg/m

2

)

0 – 1

100 % predhodnega odmerka

100 % predhodnega odmerka

100 % predhodnega odmerka

50 % predhodnega odmerka

*Merila pogostih toksičnosti Nacionalnega inštituta za rakava obolenja (CTC v2.0; NCI 1998)

Zdravljenje s pemetreksedom moramo prekiniti, če bolnik izkusi kakršnokoli hematološko ali

nehematološko toksičnost stopnje 3 ali 4 po 2 znižanjih odmerka ali nemudoma, če opazimo

nevrološko toksičnost stopnje 3 ali 4.

Starejši

V kliničnih študijah ni kazalo, da bi bili bolniki, stari 65 let ali več, bolj izpostavljeni tveganju za

neželene učinke v primerjavi z bolniki, mlajšimi od 65 let. Znižanja odmerkov, razen tistih, ki so

priporočena za vse bolnike, niso potrebna.

Pediatrična populacija

Pri pediatrični populaciji se pemetreksed ne uporablja za zdravljenje malignega plevralnega

mezotelioma in nedrobnoceličnega karcinoma pljuč.

Bolniki z okvarjenim delovanjem ledvic (po standardni formuli Cockcrofta in Gaulta ali hitrost

glomerulne filtracije, izmerjena z metodo Tc99m-DPTA serumskega očistka)

Pemetreksed se primarno izloča nespremenjen preko ledvic. V kliničnih študijah bolniki z očistkom

kreatinina

45 ml/min niso potrebovali prilagajanja odmerkov, razen tistih prilagoditev, ki jih

priporočamo za vse bolnike. O uporabi pemetrekseda pri bolnikih z očistkom kreatinina, nižjim od

45 ml/min, ni zadostnih podatkov; zato uporabe pemetrekseda ne priporočamo (glejte poglavje 4.4).

Bolniki z okvarjenim delovanjem jeter

Ugotovili niso nobenih razmerij med AST (SGOT), ALT (SGPT), ali celokupnim bilirubinom in

farmakokinetiko pemetrekseda. Vendar pa bolnikov z okvarjenim delovanjem jeter, ki se kaže kot

bilirubin > 1,5-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti in/ali aminotransferaza > 3,0-kratnik zgornje

meje normalnih vrednosti (brez zasevkov v jetrih) ali > 5,0-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti

(z zasevki v jetrih), niso posebej preučevali.

Način uporabe

Za previdnostne varnostne ukrepe pri pripravi in dajanju pemetrekseda glejte poglavje 6.6.

Zdravilo Armisarte se daje kot 10-minutna intravenska infuzija prvi dan vsakega 21-dnevnega ciklusa.

Za informacije o redčenju zdravila Armisarte pred uporabo glejte poglavje 6.6.

4.3

Kontraindikacije

Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Dojenje (glejte poglavje 4.6).

Sočasno cepljenje proti rumeni mrzlici (glejte poglavje 4.5).

4.4

Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Pemetreksed lahko zavre delovanje kostnega mozga, kar se kaže kot nevtropenija, trombocitopenija in

anemija (ali pancitopenija) (glejte poglavje 4.8). Mielosupresija običajno predstavlja toksičnost za

omejitev odmerka. Pri bolnikih moramo biti med zdravljenjem pozorni na morebiten pojav

mielosupresije, pemetrekseda pa bolnikom ne smemo dajati, dokler se absolutno število nevtrofilcev

(ANC) ne povrne na

1500 celic/mm

ter število trombocitov na

100.000 celic/mm

. Odmerke v

naslednjih ciklusih nižamo na podlagi najnižjega ANC, števila trombocitov ter največje

nehematološke toksičnosti iz prejšnjega ciklusa (glejte poglavje 4.2).

Poročali so o povprečno manjši toksičnosti ter znižanju hematoloških in nehematoloških toksičnosti

stopnje 3/4, denimo nevtropeniji, febrilni nevtropeniji ter okužbi z nevtropenijo stopnje 3/4, kadar so

pred zdravljenjem dajali folno kislino in vitamin B

. Zato moramo vsem bolnikom, zdravljenim s

pemetreksedom, naročiti, naj jemljejo folno kislino in vitamin B

kot preprečevalni ukrep za

zmanjšanje toksičnosti, povezane z zdravljenjem (glejte poglavje 4.2).

Pri bolnikih, ki pred zdravljenjem niso prejemali kortikosteroidov, so poročali o kožnih reakcijah.

Predhodno zdravljenje z deksametazonom (ali drugim ustreznim kortikosteroidom) lahko zmanjša

incidenco in resnost kožnih reakcij (glejte poglavje 4.2).

Zadostnega števila bolnikov z očistkom kreatinina pod 45 ml/min niso preučili. Zato uporabe

pemetrekseda pri bolnikih z očistkom kreatinina < 45 ml/min ne priporočamo (glejte poglavje 4.2).

Bolniki z blagim do zmernim popuščanjem delovanja ledvic (očistek kreatinina od 45 do 79 ml/min)

naj se izogibajo jemanju nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAID), denimo, ibuprofena in

acetilsalicilne kisline (> 1,3 g dnevno) 2 dni pred dajanjem pemetrekseda, na dan dajanja in še 2 dni po

dajanju pemetrekseda (glejte poglavje 4.5).

Pri bolnikih z blagim do zmernim popuščanjem delovanja ledvic, ki jih lahko zdravimo s

pemetreksedom, naj se jemanje NSAID-ov z dolgimi razpolovnimi časi izločanja prekine vsaj za 5 dni

pred dajanjem pemetrekseda, na dan dajanja in še vsaj za 2 dni po dajanju pemetrekseda (glejte

poglavje 4.5).

Poročali so o resnih ledvičnih primerih, vključno z akutno ledvično odpovedjo, s pemetreksedom

samim ali v povezavi z drugimi kemoterapevtiki. Mnogi bolniki, pri katerih so se le-ti pojavili, so

imeli v osnovi dejavnike tveganja za razvoj ledvičnih primerov, vključno z dehidracijo ali že prej

obstoječo hipertenzijo ali diabetesom. V obdobju trženja so poročali tudi o nefrogenem diabetesu

insipidusu in ledvični tubulni nekrozi s pemetreksedom samim ali v povezavi z drugimi

kemoterapevtiki. Večina od teh dogodkov je po prekinitvi zdravljenja s pemetreksedom izzvenela.

Redno je treba spremljati, ali so se pri bolnikih pojavili akutna tubulna nekroza, zmanjšano delovanje

ledvic ter znaki in simptomi nefrogenega diabetesa insipidusa (npr. hipernatriemija).

Učinek tekočine tretjega prostora, denimo plevralnega izliva ali ascitesa, na pemetreksed ni

popolnoma opredeljen. V študiji pemetrekseda so v fazi II pri 31 bolnikih s solidnim tumorjem in

stabilno tekočino tretjega prostora pokazali, da ni razlike med normalno koncentracijo v plazmi ali

očistkom, doseženo glede na odmerek pemetrekseda, v primerjavi z bolniki brez zaloge tekočine

tretjega prostora. Zato je pred zdravljenjem s pemetreskedom vredno premisliti o drenaži tekočine

tretjega prostora, čeprav to morda ni potrebno.

Kot posledico toksičnosti pemetrekseda v kombinaciji s cisplatinom za prebavila so opažali hudo

dehidracijo. Zato moramo bolnike pred prejemanjem terapije in/ali po njej ustrezno hidrirati, prejeti

morajo zadostno antiemetično zdravljenje.

Občasno so v kliničnih študijah pemetrekseda, običajno ob sočasnem dajanju z drugo citotoksično

učinkovino, poročali o resnih srčnožilnih dogodkih, vključno z miokardnim infarktom in

možganskožilnimi dogodki. Večina bolnikov, pri katerih so take dogodke opažali, je imela v

preteklosti srčnožilne dejavnike tveganja (glejte poglavje 4.8).

Pri bolnikih z rakom je delovanje imunskega sistema pogosto oslabljeno. Zato odsvetujemo uporabo

živih oslabljenih cepiv (glejte poglavje 4.3 in 4.5).

Pemetreksed lahko ima gensko škodljive učinke. Spolno zrelim moškim odsvetujemo zaploditev

otroka v času zdravljenja in še 6 mesecev zatem. Priporočamo ukrepe prosti zanositvi ali vzdržnost.

Zaradi možnosti, da zdravljenje s pemetreksedom povzroči trajno neplodnost, naj se moški pred

začetkom zdravljenja posvetujejo o shranjevanju semena.

Ženske v rodni dobi morajo v času zdravljenja s pemetreksedom uporabljati učinkovito kontracepcijo

(glejte poglavje 4.6).

Poročali so o primerih radiacijske pljučnice pri bolnikih, ki so jih zdravili z radiacijo pred, med ali po

zdravljenju s pemetreksedom. Pri teh bolnikih je potrebna posebna pozornost in previdnost pri uporabi

drugih radiosenzitirajočih učinkovin.

Poročali so o radiacijskem izpuščaju pri bolnikih, ki so se zdravili z radioterapijo pred tedni ali leti.

4.5

Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Pemetreksed se izloča predvsem preko ledvic nespremenjen s tubulno sekrecijo in v manjšem obsegu z

glomerulno filtracijo. Sočasno dajanje nefrotoksičnih zdravil (denimo, aminoglikozidov, diuretikov

zanke, spojin platine, ciklosporina) lahko potencialno povzroči zakasnjeni očistek pemetrekseda. To

kombinacijo moramo uporabljati previdno. Po potrebi moramo skrbno spremljati očistek kreatinina.

Sočasno dajanje snovi, ki se tudi izločajo s tubulno sekrecijo (denimo, probenecid, penicilin), lahko

potencialno povzroči zakasnjeni očistek pemetrekseda. Pri sočasnem dajanju teh zdravil s

pemetreksedom je potrebna previdnost. Po potrebi moramo skrbno spremljati očistek kreatinina.

Pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic (očistek kreatinina

80 ml/min) lahko visoki odmerki

nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAID-i, denimo, ibuprofen > 1600 mg dnevno) in acetilsalicilna

kislina v visokih odmerkih (

1,3 g dnevno) zmanjšajo eliminacijo pemetrekseda in tako lahko

povečajo pojavnost neželenih učinkov pemetrekseda. Zato je pri dajanju visokih odmerkov NSAID-ov

ali acetilsalicilne kisline sočasno s pemetreksedom bolnikom z normalnim delovanjem ledvic (očistek

kreatinina

80 ml/min) potrebna previdnost.

Pri bolnikih z blagim do zmernim popuščanjem delovanja ledvic (očistek kreatinina 45 – 79 ml/min)

se moramo izogibati sočasnemu dajanju pemetrekseda z NSAID-i (denimo, ibuprofenom) ali

acetilsalicilno kislino v visokih odmerkih 2 dni pred dajanjem pemetrekseda, na dan dajanja in še 2 dni

po dajanju pemetrekseda (glejte poglavje 4.4).

Ker ni podatkov o možnem medsebojnem delovanju pemetrekseda in NSAID-ov z daljšimi

razpolovnimi časi, denimo, piroksikama ali rofekoksiba, moramo sočasno dajanje NSAID-ov s

pemetreksedom pri bolnikih z blagim do zmernim popuščanjem delovanja ledvic prekiniti vsaj za

5 dni pred dajanjem pemetrekseda, na dan dajanja in še vsaj za 2 dni po dajanju pemetrekseda (glejte

poglavje 4.4). Če je sočasno dajanje NSAID-ov potrebno, je pri bolnikih potrebno skrbno spremljati

toksičnost, predvsem mieolosupresijo in gastrointestinalno toksičnost.

Pemetreksed je podvržen omejeni jetrni presnovi. Izsledki študij in vitro s človeškimi jetrnimi

mikrosomi so pokazali, da za pemetreksed ne pričakujemo, da bi povzročil klinično pomembno

zaviranje presnovnega očistka zdravil, ki se presnavljajo s CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 in CYP1A2.

Medsebojna delovanja, ki so skupna vsem citotoksičnim zdravilom

Zaradi povečanega tveganja za trombozo pri bolnikih z rakavim obolenjem pogosto uporabljamo

antikoagulacijsko zdravljenje. Velika različnost med posamezniki v koagulacijskem statusu v času

bolezni ter možnost medsebojnega delovanja med peroralnimi antikoagulacijskimi učinkovinami ter

kemoterapijo proti raku zahtevata povečano pogostnost spremljanja INR (International Normalised

Ratio), če se odločimo za zdravljenje bolnika s peroralnimi antikoagulacijskimi učinkovinami.

Kontraindicirana sočasna uporaba: Cepivo proti rumeni mrzlici: tveganje za smrtno generalizirano

bolezen po cepljenju (glejte poglavje 4.3).

Odsvetovana sočasna uporaba: Živa oslabljena cepiva (razen proti rumeni mrzlici, za katero je sočasna

uporaba kontraindicirana): tveganje za sistemsko, potencialno smrtno bolezen. Tveganje je povečano

pri ljudeh, ki imajo že zaradi svoje osnovne bolezni oslabljeno delovanje imunskega sistema.

Uporabite inaktivirano cepivo, če to obstaja (poliomielitis) (glejte poglavje 4.4).

4.6

Plodnost, nosečnost in dojenje

Kontracepcija pri moških in ženskah

Ženske v rodni dobi morajo v času zdravljenja s pemetreksedom uporabljati učinkovito kontracepcijo.

Pemetreksed ima lahko genetsko škodljive učinke. Spolno zrelim moškim odsvetujemo zaploditev

otroka v času zdravljenja in še 6 mesecev zatem. Priporočamo zaščito proti zanositvi ali vzdržnost.

Nosečnost

Podatkov o uporabi pemetrekseda pri nosečnicah ni, a za pemetreksed, kot za druge anti-metabolite,

sumimo, da povzroča resne prirojene okvare, če ga dajemo med nosečnostjo. Študije na živalih so

pokazale reproduktivno toksičnost (glejte poglavje 5.3). Pemetrekseda med nosečnostjo ne smemo

uporabljati, če to ni neobhodno potrebno, uporabimo pa ga le po skrbni preučitvi potreb matere in

tveganja za plod (glejte poglavje 4.4).

Dojenje

Ni znano, ali se pemetreksed izloča v materino mleko, in neželenih reakcij za dojenčka ne moremo

izključiti. Dojenje je treba med zdravljenjem s pemetreksedom prekiniti (glejte poglavje 4.3).

Plodnost

Zaradi možnosti, da zdravljenje s pemetreksedom povzroči trajno neplodnost, naj se moški pred

začetkom zdravljenja posvetujejo o shranjevanju sperme.

4.7

Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Študije o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso bile izvedene. Vendar pa so poročali,

da lahko pemetreksed povzroči utrujenost. Zato je treba bolnike opozoriti, da naj ne vozijo in

upravljajo strojev, če se pojavi utrujenost.

4.8

Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Neželeni učinki, o katerih so pri uporabi pemetrekseda, tako v primeru monoterapije kot v kombinaciji

z drugimi zdravili, najpogosteje poročali, so bili povezani z zavrtjem delovanja kostnega mozga, kar

se je izrazilo kot anemija, nevtropenija, levkopenija, trombocitopenija; in s toksičnostjo za prebavila,

kar se je izrazilo kot anoreksija, slabost, bruhanje, diareja, zaprtje, faringitis, mukozitis in stomatitis.

Drugi neželeni učinki vključujejo toksičnost za ledvice, povišane aminotransferaze, alopecijo,

utrujenost, dehidracijo, izpuščaj, okužbo/sepso in nevropatijo. Redkeje opaženi učinki so Stevens-

Johnsonov sindrom in toksična epidermalna nekroliza.

V tabeli prikazani neželeni učinki

Spodnja preglednica navaja pogostnost in hudost neželenih učinkov, o katerih so poročali pri > 5 %

168 bolnikov z mezoteliomom, ki so jih naključno razporedili, da so prejemali cisplatin in

pemetreksed, ter pri 163 bolnikov z mezoteliomom, ki so jih naključno dodelili v skupino, ki je

prejemala le eno učinkovino, cisplatin. V obeh vejah zdravljenja so bolniki, ki pred tem še niso prejeli

kemoterapije, prejemali dopolnilno folno kislino in vitamin B

Pogostnosti so določene kot: zelo pogosto (≥ 1/10), pogosto (

1/100 do < 1/10), občasno (≥1/1.000

do < 1/100), redko (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redko (< 1/10.000) in neznana pogostnost (ni

mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

V vsaki skupini pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Organski

sistem

Pogostnost

Dogodek*

Pemetreksed/cisplati

n

Cisplatin

(N = 168)

(N = 163)

Toksično

st vseh

stopenj

(%)

Toksičnost

stopnje

3 - 4

(%)

Toksično

st vseh

stopenj

(%)

Toksičnost

stopnje

3 - 4

(%)

Bolezni krvi

limfatičnega

sistema

Zelo pogosto

Znižani nevtrofilci/

granulociti

56,0

23,2

13,5

Znižani levkociti

53,0

14,9

16,6

Znižan hemoglobin

26,2

10,4

Znižani trombociti

23,2

Presnovne

prehranske

motnje

Pogosto

Dehidracija

Bolezni

živčevja

Zelo pogosto

Nevropatija-

senzorična

10,1

Pogosto

Motnje okusa

0,0***

0,0***

Očesne

bolezni

Pogosto

Konjunktivitis

Bolezni

prebavil

Zelo pogosto

Diareja

16,7

Bruhanje

56,5

10,7

49,7

Stomatitis/

Faringitis

23,2

Slabost

82,1

11,9

76,7

Anoreksija

20,2

14,1

Zaprtje

11,9

Pogosto

Dispepsija

Bolezni

kože in

podkožja

Zelo pogosto

Izpuščaj

16,1

Alopecija

11,3

0,0***

0,0***

Bolezni

Zelo pogosto

Povišan kreatinin

10,7

sečil

Znižan očistek

kreatinina**

16,1

17,8

Splošne

težave in

spremembe

na mestu

aplikacije

Zelo pogosto

Utrujenost

47,6

10,1

42,3

*Glejte CTC Nacionalnega inštituta za rakava obolenja, različico 2, za vsako stopnjo toksičnosti, razen

izraza “znižan očistek kreatinina”.

** izhaja iz izraza “ledvični/sečila drugo”.

***V skladu z CTC Nacionalnega inštituta za rakava obolenja (v2.0; NCI 1998), motnje okusa in

alopecija morata biti poročana kot stopnja 1 ali 2.

Za namen te preglednice smo uporabili »cut off« 5 % za vključitev vseh dogodkov, kjer je poročevalec

upošteval možno povezavo s pemetreksedom ali cisplatinom.

Klinično pomembne CTC toksičnosti, o katerih so poročali pri > 1 % in ≤ 5 % bolnikov, ki so jih

naključno dodelili v skupino, ki je prejemala cisplatin in pemetreksed, vključujejo: odpoved ledvic,

okužbo, pireksijo, febrilno nevtropenijo, povišane AST, ALT in GGT, koprivnico in bolečino v

prsnem košu.

Klinično pomembne CTC toksičnosti, o katerih so poročali pri < 1 % bolnikov, ki so jih naključno

dodelili v skupino, ki je prejemala cisplatin in pemetreksed, vključujejo aritmijo in motorično

nevropatijo.

Spodnja preglednica podaja pogostnost in resnost neželenih učinkov, o katerih so poročali pri > 5 %

od 265 bolnikov, ki so jih naključno razporedili, da so prejemali eno učinkovino pemetreksed z

dopolniloma folno kislino in vitaminom B

, ter pri 276 bolnikih, ki so jih naključno dodelili v

skupino, ki je prejemala le eno učinkovino, docetaksel. Vsi bolniki so imeli postavljeno diagnozo

lokalno napredovalega ali metastatskega nedrobnoceličnega karcinoma pljuč ter so v preteklosti

prejemali kemoterapijo.

Organski

sistem

Pogostnost

Dogodek *

Pemetreksed

N = 265

Docetaksel

N = 276

Toksičnost

vseh

stopenj

(%)

Toksičnost

stopnje

3 – 4

(%)

Toksičnost

vseh

stopenj

(%)

Toksičnost

stopnje

3 – 4

(%)

Bolezni krvi

limfatičnega

sistema

Zelo pogosto

Znižani

nevtrofilci/

granulociti

10,9

45,3

40,2

Znižani

levkociti

12,1

34,1

27,2

Znižan

hemoglobin

19,2

22,1

Pogosto

Znižani

trombociti

Bolezni

prebavil

Zelo pogosto

Diareja

12,8

24,3

Bruhanje

16,2

12,0

Stomatitis/

Faringitis

14,7

17,4

Slabost

30,9

16,7

Anoreksija

21,9

23,9

Pogosto

Zaprtje

Bolezni jeter,

žolčnika in

Pogosto

Povišanje

SGPT (ALT)

žolčevodov

Povišanje

SGOT (AST)

Bolezni kože

in podkožja

Zelo pogosto

Izpuščaj/

luščenje

14,0

Pogosto

Srbenje

Alopecija

0,4**

37,7

2,2**

Splošne

težave in

spremembe

na mestu

aplikacije

Zelo pogosto

Utrujenost

34,0

35,9

Pogosto

Povišana

telesna

temperatura

*Glejte CTC Nacionalnega inštituta za rakava obolenja, različico 2, za vsako stopnjo toksičnosti.

**V skladu z CTC Nacionalnega inštituta za rakava obolenja (v2.0; NCI 1998), alopecija mora biti

poročana kot stopnja 1 ali 2.

Za namen te preglednice smo uporabili »cut off« 5 % za vključitev vseh dogodkov, kjer je poročevalec

upošteval možno povezavo s pemetreksedom.

Klinično pomembne CTC toksičnosti, o katerih so poročali pri > 1 % in ≤ 5 % bolnikov, ki so jih

naključno dodelili v skupino, ki je prejemala pemetreksed, vključujejo: okužbo brez nevtropenije,

febrilno nevtropenijo, alergijsko reakcijo/preobčutljivost, povišan kreatinin, motorično nevropatijo,

senzorično nevropatijo, multiformni eritem in bolečino v trebuhu.

Klinično pomembne CTC toksičnosti, o katerih so poročali pri < 1 % bolnikov, ki so jih naključno

dodelili v skupino, ki je prejemala pemetreksed, vključujejo supraventrikularne aritmije.

Klinično pomembne laboratorijske toksičnosti stopenj 3 in 4 so bile podobne pri integriranih rezultatih

faze 2 treh študij pemetrekseda kot edine učinkovine (n = 164) in faze 3 študije pemetrekseda kot

edine učinkovine, opisane zgoraj, z izjemo nevtropenije (12,8 % oziroma 5,3 %) in povišanja

alaninske aminotransferaze (15,2 % oziroma 1,9 %). Te razlike so bile verjetno posledica različnih

populacij bolnikov, saj so v študijah faze 2 sodelovali bolniki, ki še niso prejemali kemoterapije, in

tudi bolnice s karcinomom dojke, ki so v preteklosti prejemale kemoterapijo, s predhodno obstoječimi

metastazami v jetrih in/ali nenormalnimi izhodiščnimi vrednostmi testov jetrnega delovanja.

Spodnja preglednica podaja pogostnost in resnost neželenih učinkov, ki so jih ocenili kot možno

povezane s študijskim zdravilom, o katerih so poročali pri > 5 % od 839 bolnikov z nedrobnoceličnim

karcinomom pljuč, ki so naključno prejemali cisplatin in pemetreksed in 830 bolnikov z

nedrobnoceličnim karcinomom pljuč, ki so naključno prejemali cisplatin in gemcitabin. Vsi bolniki so

prejemali študijsko terapijo kot začetno zdravljenje za lokalno napredovali ali metastatski

nedrobnocelični karcinom pljuč in bolniki v obeh skupinah zdravljenja so prejemali popolno dopolnilo

s folno kislino in vitaminom B

Organski sistem

Pogostnost

Dogodek**

Pemetreksed/cisplatin

N = 839

Gemcitabin/cisplatin

N = 830

Toksičnost

vseh

stopenj

(%)

Toksičnost

stopnje

3 – 4

(%)

Toksičnost

vseh

stopenj

(%)

Toksič

nost

stopnj

e

3 – 4

(%)

Bolezni krvi in

limfatičnega

sistema

Zelo

pogosto

Znižan

hemoglobin

33,0*

5,6*

45,7*

9,9*

Znižani

nevtrofilci/

granulociti

29,0*

15,1*

38,4*

26,7*

Znižani

17,8

4,8*

20,6

7,6*

*P-vrednosti < 0,05 v primerjavi pemetreksed/cisplatin proti gemcitabin/cisplatin, z uporabo Fisherjevega Exact

testa.

**Glejte CTC Nacionalnega inštituta za rakava obolenja (v2.0; NCI 1998), za vsako stopnjo toksičnosti.

***V skladu z CTC Nacionalnega inštituta za rakava obolenja (v2.0; NCI 1998), alopecija mora biti poročana

kot stopnja 1 ali 2.

Za namen te preglednice smo uporabili »cut off« 5 % za vključitev vseh dogodkov, kjer je poročevalec

upošteval možno povezavo pemetrekseda in cisplatina.

Klinično pomembne toksičnosti, o katerih so poročali pri > 1 % in ≤ 5 % bolnikov, ki so jih naključno

dodelili v skupino, ki je prejemala pemetreksed, vključujejo: povišanje AST, povišanje ALT, okužbo,

febrilno nevtropenijo, odpoved ledvic, pireksijo, dehidracijo, konjuktivitis in znižanje očistka

kreatinina.

Klinično pomembne toksičnosti, o katerih so poročali pri < 1 % bolnikov, ki so jih naključno dodelili

v skupino, ki je prejemala pemetreksed, vključujejo: povišanje GGT, bolečino v prsnem košu, aritmijo

in motorično nevropatijo.

Klinično pomembne toksičnosti glede na spol so bile podobne v celotni populaciji pri bolnikih, ki so

prejemali pemetreksed skupaj s cisplatinom.

Spodnja preglednica podaja pogostnost in izraženost neželenih učinkov, ki so jih ocenili kot možno

povezane s študijskim zdravilom, o katerih so poročali pri > 5 % od 800 bolnikov z nedrobnoceličnim

karcinomom pljuč, ki so naključno prejemali pemetreksed kot edino zdravilo, in 402 bolnikov, ki so

naključno prejemali placebo v študijah vzdrževalnega zdravljenja samo s pemetreksedom (JMEN:

N=663) ter nadaljevalnega zdravljenja s pemetreksedom (PARAMOUNT: N=539). Vsi bolniki so

imeli diagnozo nedrobnoceličnega pljučnega karcinoma IIIB ali IV. stopnje in so predhodno prejemali

kemoterapijo na osnovi platine. Bolniki v obeh skupinah zdravljenja so prejemali popolno dopolnilo s

folno kislino in vitaminom B

levkociti

Znižani

trombociti

10,1*

4,1*

26,6*

12,7*

Bolezni živčevja

Pogosto

Nevropatija-

Senzorična

8,5*

0,0*

12,4*

0,6*

Motnje okusa

0,0***

0,0***

Bolezni prebavil

Zelo

pogosto

Slabost

56,1

7,2*

53,4

3,9*

Bruhanje

39,7

35,5

Anoreksija

26,6

2,4*

24,2

0,7*

Zaprtje

21,0

19,5

Stomatitis/

Faringitis

13,5

12,4

Diareja brez

kolostomije

12,4

12,8

Pogosto

Dispepsija/

Zgaga

Bolezni kože in

podkožja

Zelo

pogosto

Alopecija

11,9*

0,0***

21,4*

0,5***

Izpuščaj/

luščenje

Bolezni sečil

Zelo

pogosto

Povišan

kreatinin

10,1*

6,9*

Splošne težave in

spremembe na

mestu aplikacije

Zelo

pogosto

Utrujenost

42,7

44,9

Organski

sistem

Pogostnost*

Dogodek**

Pemetreksed***

N = 800

Placebo***

N = 402

Toksičnost

vseh

stopenj

(%)

Toksičnost

stopnje

3 – 4

(%)

Toksičn

ost vseh

stopenj

(%)

Toksičnost

stopnje

3 – 4

(%)

Bolezni krvi

limfatičnega

sistema

Zelo pogosto

Znižan

hemoglobin

18,0

Pogosto

Znižani

levkociti

Znižani

nevtrofilci

Bolezni

živčevja

Pogosto

Nevropatija -

senzorna

Bolezni

Zelo pogosto

Slabost

17,3

prebavil

Anoreksija

12,8

Pogosto

Bruhanje

Mukozitis/Sto

matitis

Bolezni jeter,

žolčnika in

žolčevodov

Pogosto

Povišanje

SGPT (ALT)

Povišanje

SGOT (AST)

Bolezni kože

in podkožja

Pogosto

Izpuščaj/lušče

Splošne

težave in

spremembe

na mestu

aplikacije

Zelo pogosto

Utrujenost

24,1

10,9

Pogosto

Bolečina

Edem

Bolezni sečil

Pogosto

Bolezni

sečil****

Okrajšave: ALT = alaninska aminotransferaza; AST = aspartatna aminotransferaza; CTCAE = običajni

terminološki kriteriji za neželene učinke; NCI = nacionalni inštitut za rakava obolenja; SGOT = serumska

glutamat oksalocetna aminotransferaza; SGPT = serumska glutamat piruvična aminotransferaza.

Definicija pogostnosti: Zelo pogosto - > 10 %; Pogosto - > 5 % in < 10 %. Za namen te preglednice smo

uporabili »cut off« 5 % za vključitev vseh dogodkov, kjer je poročevalec upošteval možno povezavo s

pemetreksedom.

Glejte CTC Nacionalnega inštituta za rakava obolenja (verzija 3.0; NCI 2003), za vsako stopnjo toksičnosti.

Prikazana pogostnost navedb je skladna s CTCAE, verzija 3.0.

*** Skupna preglednica neželenih učinkov združuje rezultate študij vzdrževalnega zdravljenja samo s

pemetreksedom JMEN (N=663) in nadaljevalnega zdravljenja s pemetreksedom (PARAMOUNT: N=539).

**** Skupni izraz vključuje povišan kreatinin v serumu/krvi, znižano stopnjo glomerulne filtracije, ledvično

odpoved in ledvice/sečila - drugo.

Klinično pomembne toksičnosti, o katerih so poročali pri > 1 % in

5 % bolnikov, ki so jih naključno

dodelili v skupino, ki je prejemala pemetreksed, vključujejo: febrilno nevtropenijo, infekcijo, znižane

trombocite, diarejo, zaprtje, alopecijo, srbenje, vročino (v odsotnosti nevtropenije), bolezni površine

očesa (vključno s konjunktivitisom), povečano solzenje, omotico in motorično nevropatijo.

Klinično pomembne toksičnosti, o katerih so poročali pri < 1 % bolnikov, ki so jih naključno dodelili

v skupino, ki je prejemala pemetreksed, vključujejo: alergijsko reakcijo/hipersenzitivnost, multiformni

eritem, supraventrikularno aritmijo in pljučno embolijo.

Varnost je bila ocenjena pri bolnikih, ki so bili naključno izbrani za prejemanje pemetrekseda

(N=800). Pojavnost neželenih učinkov so ocenili za bolnike, ki so prejeli ≤ 6 ciklov vzdrževalnega

zdravljenja s pemetreksedom (N=519) in jo primerjali z bolniki, ki so prejeli > 6 ciklov pemetrekseda

(N=281). Pri dolgotrajnejši izpostavljenosti so opažali zvečanje neželenih učinkov (vseh stopenj).

Znatno povečanje pojavnosti nevtropenije stopnje 3/4, ki je lahko povezano s preučevanim zdravilom,

so opazili pri dolgotrajnejši izpostavljenosti pemetreksedu (≤ 6 ciklov: 3,3 %, > 6 ciklov: 6,4 %:

p=0,046). Pri drugih posameznih neželenih učinkih stopnje 3/4/5 pa ni bilo zaznati statistično

značilnih razlik pri dolgotrajnejši izpostavljenosti.

Občasno so v kliničnih študijah pemetrekseda, običajno ob sočasnem dajanju z drugo citotoksično

učinkovino, poročali o resnih srčnožilnih in možganskožilnih dogodkih, vključno z miokardnim

infarktom, angino pektoris, cerebrovaskularnim insultom in prehodnimi ishemičnimi atakami. Večina

bolnikov, pri katerih so take dogodke opažali, je imela v preteklosti srčnožilne dejavnike tveganja.

Med kliničnimi študijami s pemetreksedom so poročali o redkih primerih potencialno resnega

hepatitisa.

V kliničnih preskušanjih s pemetreksedom so redko poročali o pancitopeniji.

V kliničnih preskušanjih so pri bolnikih, ki so jih zdravili s pemetreksedom, občasno poročali o

primerih kolitisa (vključno s črevesnimi krvavitvami in krvavitvami iz danke, ki so bile včasih usodne,

črevesnimi perforacijami, črevesno nekrozo in vnetjem slepega črevesa).

V kliničnih preskušanjih so pri bolnikih, ki so jih zdravili s pemetreksedom, občasno poročali o

primerih intersticijske pljučnice z respiratorno insuficienco, ki so bili včasih usodni.

Pri bolnikih, zdravljenih s pemetreksedom, so poročali o občasnih primerih edema.

V kliničnih preskušanjih s pemetreksedom so občasno poročali o ezofagitisu/radiacijskem ezofagitisu.

V kliničnih preskušanjih s pemetreksedom so pogosto poročali o sepsi, ki je bila včasih usodna.

V nadzoru po uvedbi zdravila na trg so pri bolnikih, ki so jih zdravili s pemetreksedom, poročali o

naslednjih neželenih učinkih:

Poročali so o občasnih primerih akutne odpovedi ledvic s pemetreksedom samim ali v povezavi z

drugimi kemoterapevtiki (glejte poglavje 4.4). V obdobju trženja so z neznano pogostnostjo poročali o

nefrogenem diabetesu insipidusu in ledvični tubulni nekrozi.

Poročali so o občasnih primerih radiacijske pljučnice pri bolnikih, ki so jih zdravili z radiacijo pred,

med ali po njihovem zdravljenju s pemetreksedom (glejte poglavje 4.4).

Poročali so o redkih primerih radiacijskega izpuščaja pri bolnikih, ki so se v preteklosti zdravili z

radioterapijo (glejte poglavje 4.4).

Poročali so o občasnih primerih periferne ishemije, ki je včasih vodila v nekrozo okončin.

Poročali so o redkih primerih buloznih stanj, kot sta Stevens-Johnsonov sindrom in toksična

epidermalna nekroliza, ki so bila v nekaterih primerih usodna.

Pri bolnikih, ki so se zdravili s permetreksedom, so redko poročali o imunsko pogojeni hemolitični

anemiji.

Poročali so o redkih primerih anafilaktičnega šoka.

Poročali so eritematoznem edemu, ki se je pojavljal predvsem v spodnjih okončinah, z neznano

pogostnostjo.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno.

Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih

delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni

center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9

Preveliko odmerjanje

Poročani simptomi prevelikega odmerjanja vključujejo nevtropenijo, anemijo, trombocitopenijo,

vnetje sluznic, senzorno polinevropatijo in izpuščaj. Pričakovani zapleti prevelikega odmerjanja

vključujejo zavrtje delovanja kostnega mozga, kar se kaže kot nevtropenija, trombocitopenija in

anemija. Poleg tega lahko opazimo okužbo s povišano telesno temperaturo ali brez nje, diarejo in/ali

vnetje sluznic. V primeru suma na preveliko odmerjanje moramo spremljati bolnikovo krvno sliko, po

potrebi naj prejema podporno zdravljenje. Pri zdravljenju prevelikega odmerjanja pemetrekseda velja

razmisliti o uporabi kalcijevega folinata /folinične kisline.

5.

FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1

Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Analogi folne kisline, Oznaka ATC: L01BA04

Pemetreksed je večtarčno protirakavo antifolatno zdravilo, ki deluje s porušenjem ključnih presnovnih

procesov, odvisnih od folata, ki so nujni za podvajanje celic.

Študije in vitro so pokazale, da se pemetreksed vede kot večtarčni antifolat z zaviranjem timidilatne

sintaze (TS), dihidrofolatne reduktaze (DHFR) in glicinamidne ribonukleotidne formiltransferaze

(GARFT), ki so ključni od folata odvisni encimi za de novo biosintezo timidinskih in purinskih

nukleotidov. Pemetreksed pride v celice s prenašalcem reduciranega folata in tudi preko membranskih

transportnih sistemov folat vezavne beljakovine. Ko je enkrat v celici, se pemetreksed hitro in

učinkovito pretvori z encimom folilpoliglutamatno sintetazo v poliglutamatne oblike. Poliglutamatne

oblike se zadržujejo v celicah in so še močnejši zaviralci TS in GARFT. Poliglutamacija je proces,

odvisen od časa in koncentracije, ki se dogaja v tumorskih celicah, in v manjšem obsegu v normalnih

tkivih. Poliglutamirani presnovki imajo podaljšani znotrajcelični razpolovni čas, kar povzroči

podaljšano delovanje zdravila v malignih celicah.

Evropska agencija za zdravila je odstopila od obveze za predložitev rezultatov študij s pemetreksedom

za vse skupine pediatrične populacije za odobrene indikacije (glejte poglavje 4.2).

Klinična učinkovitost

Mezoteliom

EMPHACIS, multicentrična, randomizirana, enojno slepa študija faze 3 pemetrekseda skupaj s

cisplatinom v primerjavi s cisplatinom pri bolnikih z malignim plevralnim mezoteliomom, ki v

preteklosti še niso prejemali kemoterapije, je pokazala, da so imeli bolniki, zdravljeni s

pemetreksedom in cisplatinom, klinično pomembno prednost 2,8-mesečne mediane preživetja pred

bolniki, ki so prejemali samo cisplatin.

V trajanju študije so bolnikom uvedli v terapijo nizke odmerke dopolnilne folne kisline in vitamina

, za zmanjšanje toksičnosti. Primarno analizo te študije so opravili na populaciji vseh bolnikov, ki

so bili naključno dodeljeni v vejo zdravljenja, kjer so prejemali zdravilo v preskušanju (randomizirani

in zdravljeni). Analizo podskupin so opravili pri bolnikih, ki so prejemali dopolnilna folno kislino in

vitamin B

celoten čas trajanja zdravljenja v študiji (popolno dopolnjevanje). Izsledki teh analiz

učinkovitosti so povzeti v spodnji preglednici:

Učinkovitost pemetrekseda skupaj s cisplatinom v primerjavi s cisplatinom pri malignem

plevralnem mezoteliomu

Randomizirani in zdravljeni

Bolniki s popolnim

bolniki

dopolnjevanjem

Parameter učinkovitosti

Pemetreksed/

cisplatin

Cisplatin

Pemetreksed/

cisplatin

Cisplatin

(N = 226)

(N = 222)

(N = 168)

(N = 163)

Mediana skupnega preživetja (meseci)

12,1

13,3

10,0

(95 % IZ)

(10,0 - 14,4)

(7,8 - 10,7)

(11,4 - 14,9)

(8,4 - 11,9)

Log Rank p-vrednost*

0,020

0,051

Mediana časa do napredovanja

tumorja (meseci)

(95 % IZ)

(4,9 - 6,5)

(2,8 - 4,4)

(5,3 - 7,0)

(2,8 - 4,5)

Log Rank p-vrednost*

0,001

0,008

Čas do neuspeha zdravljenja (meseci)

(95 % IZ)

(3,9 - 4,9)

(2,1 - 2,9)

(4,3 - 5,6)

(2,2 - 3,1)

Log Rank p-vrednost*

0,001

0,001

Skupna stopnja odziva**

41,3 %

16,7 %

45,5 %

19,6 %

(95 % IZ)

(34,8 - 48,1)

(12,0 - 22,2)

(37,8 - 53,4)

(13,8 - 26,6)

Fisherjeva točna p-vrednost*

< 0,001

< 0,001

Okrajšava: IZ = interval zaupanja

*p-vrednost se nanaša na primerjavo med vejama zdravljenja.

**V veji zdravljenja s pemetreksedom/cisplatinom, randomizirani in zdravljeni (N = 225) ter s popolnim

dopolnjevanjem (N = 167).

Z uporabo Lestvice simptomov pljučnega raka (Lung Cancer Symptom Scale) so pokazali statistično

značilno izboljšanje klinično pomembnih simptomov (bolečina in dispneja), povezanih z malignim

plevralnim mezoteliomom v veji zdravljenja s pemetreksedom/cisplatinom (212 bolnikov) v

primerjavi z vejo zdravljenja s cisplatinom samim (218 bolnikov). Opažali so tudi statistično značilne

razlike v testih pljučnega delovanja. Razlikovanje med vejama zdravljenja je bilo doseženo z

izboljšanjem delovanja pljuč v veji zdravljenja s pemetreksedom/cisplatinom in poslabšanjem

pljučnega delovanja s časom v kontrolni veji preskušanja.

O bolnikih z malignim plevralnim mezoteliomom, zdravljenih samo s pemetreksedom, so na voljo le

omejeni podatki. Pemetreksed kot edino učinkovino so preučevali v odmerku 500 mg/m

64 bolnikih z malignim plevralnim mezoteliomom, ki predhodno še niso prejemali kemoterapije.

Povprečna stopnja odzivnosti je bila 14,1 %.

NSCLC, zdravljenje drugega izbora

Multicentrična, randomizirana študija faze 3 z znanim zdravilom, kjer so preskušali pemetreksed v

primerjavi z docetakselom pri bolnikih z lokalno napredovalim ali metastatskim NSCLC po predhodni

kemoterapiji, je pokazala mediano časa preživetja 8,3 mesece pri bolnikih, zdravljenih s

pemetreksedom (Populacija z namenom zdraviti n = 283), in 7,9 mesecev pri bolnikih, zdravljenih z

docetakselom (NZ n = 288). Predhodna kemoterapija ni vključevala pemetrekseda. Analiza vpliva

histologije NSCLC glede učinka zdravljenja na skupno preživetje je bila prednostna za pemetreksed

proti docetakselu pri tistih, ki nimajo pretežno luskaste histologije (n = 399, 9,3 proti 8,0 mesecev,

prilagojen RT = 0,78; 95 % IZ = 0,61-1,00, p = 0,047) in je bila prednostna za docetaksel za luskasto

celično histologijo karcinoma (n = 172, 6,2 proti 7,4 mesecev, prilagojen RT = 1,56; 95 % IZ = 1,08-

2,26, p = 0,018). Za varnostni profil pemetrekseda niso opazili nobenih klinično pomembnih razlik

znotraj histoloških podskupin.

Omejeni klinični podatki iz ločeno randomiziranih, kontroliranih preskušanj faze 3, nakazujejo, da so

podatki o učinkovitosti (skupno preživetje, preživetje brez napredovanja) za pemetreksed podobni med

bolniki, ki so bili predhodno zdravljeni z doksatakselom (n = 41) in bolniki, ki niso prejeli

predhodnega zdravljenja z doksatakselom (n = 540).

Učinkovitost pemetrekseda v primerjavi z docetakselom pri NSCLC - Populacija NZ

Pemetreksed

Docetaksel

Čas preživetja (meseci)

Mediana (m)

95 % IZ za mediano

(n = 283)

(7,0 - 9,4)

(n = 288)

(6,3 - 9,2)

95 % IZ za RT

Prednostna p-vrednost (RT)

0,99

(0,82 - 1,20)

0,226

Preživetje brez napredovanja (meseci)

Mediana

(n = 283)

(n = 288)

RT (95 % IZ)

0,97 (0,82 – 1,16)

Čas do neuspeha zdravljenja (Time to treatment

failure, TTTF – meseci)

Mediana

(n = 283)

(n = 288)

RT (95 % IZ)

0,84 (0,71 - 0,997)

Odziv (n: ustrezen za odziv)

Stopnja odzivnosti (%) (95 % IZ)

Stabilna bolezen (%)

(n = 264)

9,1 (5,9 - 13,2)

45,8

(n = 274)

8,8 (5,7 - 12,8)

46,4

Okrajšave: IZ = interval zaupanja; RT = razmerje tveganja; NZ = namen zdraviti; n = velikost populacije

NSCLC, zdravljenje prvega izbora

Multicentrična, randomizirana, odprta študija faze 3 pemetrekseda skupaj s cisplatinom proti

gemcitabinu skupaj s cisplatinom pri bolnikih, ki v preteklosti še niso prejemali kemoterapije, z

lokalno napredovalim ali metastatskim (stopnja IIIb ali IV) nedrobnoceličnim karcinomom pljuč

(NSCLC), je pokazala, da je pemetreksed skupaj s cisplatinom (Populacija z namenom zdraviti, [NZ]

populacija n = 862) dosegla prvotno končno točko in pokazala podobno klinično učinkovitost, kot

gemcitabin skupaj s cisplatinom (NZ n = 863) v skupnem preživetju (prilagojeno razmerje tveganja

0,94; 95 % IZ = 0,84-1,05). Vsi vključeni bolniki v tej študiji so imeli ECOG status učinka 0 ali 1.

Prvotna analiza učinkovitosti je bila osnovana na NZ populaciji. Analize občutljivosti glavne končne

točke učinkovitosti so ocenili tudi s protokolom kvalificirano (PK) populacijo. Analiza učinkovitosti z

uporabo PK populacije je skladna z analizo NZ populacije in podpira prednost AC proti GC.

Preživetje brez napredovanja (PBN) in celokupno razmerje odziva sta bila podobna med vejama

zdravljenja: mediana PBN je bila 4,8 mesecev za pemetreksed skupaj s cisplatinom proti 5,1 mesecev

za gemcitabin skupaj s cisplatinom (prilagojeno razmerje tveganja 1,04; 95 % IZ 0,94-1,15) in

celokupno razmerje odziva je bilo 30,6 % (95 % IZ 27,3-33,9) za pemetreksed skupaj s cisplatinom

proti 28,2 % (95 % IZ 25,0-31,4) za gemcitabin skupaj s cisplatinom. PBN podatki so bili delno

potrjeni z neodvisnim pregledom (400/1725 bolnikov je bilo naključno izbranih za pregled). Analiza

vpliva histologije NSCLC na skupno preživetje je pokazala klinično ustrezne razlike v preživetju

glede na histologijo, glejte preglednico spodaj.

Učinkovitost pemetrekseda skupaj s cisplatinom proti gemcitabinu skupaj s cisplatinom pri

zdravljenju prvega izbora nedrobnoceličnega karcinoma pljuč – NZ populacija in histološke

podskupine

NZ populacija

in histološke

podskupine

Mediana skupnega preživetja v mesecih

(95 % IZ)

Prilagojeno

razmerje

tveganja

(RT)

(95 % IZ)

Prednost

p-

vrednost

Pemetreksed + Cisplatin

Gemcitabin + Cisplatin

NZ populacija

(N = 1725)

10,3

(9,8–11,2)

N = 862

10,3

(9,6–10,9)

N = 863

0,94

(0,84–1,05)

0,259

Adenokarcinom

(N = 847)

12,6

(10,7–13,6)

N = 436

10,9

(10,2–11,9)

N = 411

0,84

(0,71–0,99)

0,033

Velike celice

(N = 153)

10,4

(8,6–14,1)

N = 76

(5,5–9,0)

N = 77

0,67

(0,48–0,96)

0,027

Drugo

(N = 252)

(6,8–10,2)

N = 106

(8,1–10,6)

N = 146

1,08

(0,81–1,45)

0,586

Luskaste celice

(N = 473)

(8,4–10,2)

N = 244

10,8

(9,5–12,1)

N = 229

1,23

(1,00–1,51)

0,050

Okrajšave: IZ = interval zaupanja; NZ = namen zdraviti; N = velikost populacije.

Statistično pomembna za prednost, s celotnim intervalom zaupanja za RT znatno pod 1,17645 mejo prednosti (p

< 0,001).

Kaplan Meier-jeva grafa skupnega preživetja glede na histologijo

Za varnostni profil pemetrekseda s cisplatinom niso opazili nobenih klinično pomembnih razlik

znotraj histoloških podskupin.

Bolniki zdravljeni s pemetreksedom in cisplatinom so potrebovali manj transfuzij (16,4 % proti

28,9 %, p < 0,001), transfuzij rdečih krvničk (16,1 % proti 27,3 %, p < 0,001) in transfuzij krvnih

ploščic (1,8 % proti 4,5 %, p = 0,002). Bolniki so potrebovali tudi nižje odmerjanje

eritropoetin/darbopoetina (10,4 % proti 18,1 %, p < 0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1 % proti 6,1 %, p =

0,004) in pripravkov z železom (4,3 % proti 7,0 %, p = 0,021).

NSCLC, vzdrževalno zdravljenje

JMEN

Multicentrična, randomizirana, dvojno slepa, s placebom kontrolirana študija faze 3 (JMEN) je

primerjala učinkovitost in varnost vzdrževalnega zdravljenja s pemetreksedom skupaj z najboljšo

suportivno oskrbo (BSC) (n = 441) s placebom skupaj z BSC (n = 222) pri bolnikih z lokalno

napredovalim (stopnja IIIB) ali metastatskim (stopnja IV) nedrobnoceličnim pljučnim karcinomom

(NSCLC), ki po 4 ciklih dvojne terapije prvega izbora s cisplatinom ali karboplatinom v kombinaciji z

gemcitabinom, paklitakselom ali docetakselom, ni napredoval. Dvojne terapije prvega izbora s

Adenocarcinoma

Survival Time (months)

Survival Probability

Large Cell Carcinoma

Survival Time (months)

Survival Probability

Čas preživetja (meseci)

Čas preživetja (meseci)

Adenokarcinom

Karcinom velikih celic

Verjetnost preživetja

Verjetnost preživetja

pemetreksedom niso vključili. Vsi bolniki, vključeni v to študijo, so imeli ECOG status učinka 0 ali 1.

Bolniki so prejeli vzdrževalno zdravljenje do napredovanja bolezni. Učinkovitost in varnost so merili

od časa randomizacije po zaključku terapije prvega izbora (indukcijske terapije). Bolniki so dobili

povprečno 5 ciklov vzdrževalnega zdravljenja s pemetreksedom in 3,5 cikle placeba. Skupno 213

bolnikov (48,3 %) je zaključilo ≥ 6 ciklov in skupno 103 bolniki (23,4 %) so zaključili ≥ 10 ciklov

zdravljenja s pemetreksedom.

Študija je dosegla svojo primarno končno točko in pokazala statistično značilno izboljšanje preživetja

brez napredovanja v skupini s pemetreksedom glede na skupino s placebom (n = 581, neodvisno

pregledana populacija; mediana 4,0 mesece in 2,0 meseca) (razmerje tveganja = 0,60, 95 % CI: 0,49-

0,73, p < 0,00001). Neodvisni pregled posnetkov bolnikov je potrdil izsledke ocen preživetja brez

napredovanja s strani raziskovalca. Mediana skupnega preživetja za celotno populacijo (n = 663) je

bila 13,4 mesece za skupino s pemetreksedom in 10,6 mesecev za skupino s placebom, razmerje

tveganja = 0,79 (95 % CI: 0,65 do 0,95; p = 0,01192).

V skladu z ostalimi študijami pemetrekseda, so v študiji JMEN tudi opažali razliko v učinkovitosti

glede na histologijo NSCLC. Za bolnike z NSCLC , ki nima pretežno ploščatocelične histologije

(n = 430, neodvisno pregledana populacija) je bila mediana preživetja brez napredovanja 4,4 mesece

za skupino s pemetreksedom in 1,8 meseca za skupino s placebom, razmerje tveganja = 0,47, 95 %CI:

0,37-0,60, p = 0,00001). Mediana skupnega preživetja za bolnike z NSCLC, ki nima pretežno

ploščatocelične histologije (n = 481) je bila 15,5 mesecev za skupino s pemetreksedom in

10,3 mesecev za skupino s placebom (razmerje tveganja = 0,70, 95 % CI: 0,56-0,88, p = 0,002).

Vključno z indukcijsko fazo je bila mediana skupnega preživetja za bolnike z NSCLC, ki nima

pretežno ploščatocelične histologije 18,6 mesecev za skupino s pemetreksedom in 13,6 mesecev za

skupino s placebom (razmerje tveganja = 0,71, 95% CI: 0,56-0,88, p = 0,002).

Rezultati preživetja brez napredovanja in skupnega preživetja pri bolnikih z luskasto celično

histologijo ne kažejo prednosti za pemetreksed nad placebom.

Za varnostni profil pemetrekseda niso opazili nobenih klinično pomembnih razlik znotraj histoloških

podskupin.

JMEN: Kaplan Meier-jeva grafa preživetja brez napredovanja in skupnega preživetja za

pemetreksed v primerjavi s placebom pri bolnikih z NSCLC, ki nima pretežno ploščatocelične

histologije:

Preživetje brez napredovanja

Skupno preživetje

PARAMOUNT

V multicentrični, randomizirani, dvojno slepi in s placebom nadzorovani študiji v tretji fazi

(PARAMOUNT) so primerjali učinkovitost in varnost nadaljevanja vzdrževalnega zdravljenja s

pemetreksedom in najboljšo podporno oskrbo (n = 359) s placebom in najboljšo podporno oskrbo

Verjetnost preživetja brez napredovanja

Čas preživetja brez napredovanja (meseci)

pemetreksed

placebo

Verjetnost preživetja

pemetreksed

placebo

Čas preživetja (meseci)

(n = 180) pri bolnikih z lokalno napredovanim (faza IIIB) ali metastatskim (faza IV) nedrobnoceličnim

karcinomom pljuč, ki nima prevladujoče ploščatocelične histologije, ter pri katerih ni bilo napredka po

4 ciklih zdravljenja prve izbire z dubletami pemetrekseda v kombinaciji s cisplatinom. Izmed

939 bolnikov, ki so bili zdravljeni s pemetreksedom in indukcijskim zdravilom cisplatina, je bilo

naključno izbranih za vzdrževalno zdravljenje s pemetreksedom ali s placebom. Izmed naključno

izbranih bolnikov jih je 44,9 % doseglo popoln/delen odziv in 51,9 % jih je doseglo odziv stabilne

bolezni na pemetreksed in indukcijsko zdravilo cisplatina. Bolniki, ki so bili naključno izbrani za

vzdrževalno zdravljenje so morali imeti indeks zmogljivosti po ECOG 0 ali 1. Mediana časa od

začetka zdravljenja s pemetreksedom in indukcijskim zdravilom cisplatina do začetka vzdrževalnega

zdravljenja je bila 2,96 meseca tako v skupini s pemetreksedom, kot v skupini s placebom. Naključno

izbrani bolniki so prejemali vzdrževalno zdravljenje do napredovanja bolezni. Učinkovitost in varnost

sta bili merjeni od časa randomizacije po zaključku zdravljenja prve izbire (indukcije). Bolniki so

prejeli mediano 4 cikle vzdrževalnega zdravljenja s pemetreksedom in 4 cikle placeba. Skupno je 169

bolnikov (47,1 %) zaključilo ≥ 6 ciklov vzdrževalnega zdravljenja s pemetreksedom, kar predstavlja

vsaj 10 polnih ciklov pemetrekseda.

Študija je dosegla svoj primarni ciljni učinek in dokazala statistično pomembno izboljšanje preživetja

brez napredovanja bolezni v skupini, ki je prejemala pemetreksed, v primerjavi s skupino, ki je

prejemala placebo (n = 472, neodvisno pregledana populacija; mediano 3,9 meseca in 2,6 meseca)

(razmerje tveganja=0,64, 95 % CI = 0,51-0,81, p = 0,0002). Neodvisni pregled slik bolnikov je potrdil

ugotovitve ocen raziskovalcev o preživetju brez napredovanja bolezni. Za naključno izbrane bolnike,

merjeno od začetka zdravljenja s pemetreksedom in indukcijskim zdravljenjem prve izbire s

cisplatinom, je bilo mediano preživetje brez napredovanja bolezni po oceni raziskovalca 6,9 meseca za

skupino, ki je prejemala pemetreksed, in 5,6 meseca za skupino, ki je prejemala placebo (razmerje

tveganja = 0,59 95 % CI = 0,47-0,74).

Po indukcijskem zdravljenju pemetreksedom skupaj s cisplatinom (4 cikli) je bilo zdravljenje s

pemetreksedom statistično boljše od placeba glede skupnega preživetja (mediana 13,9 mesecev v

primerjavi z 11,0 meseci, razmerje tveganja = 0,78, 95 % CI=0,64-0,96, p=0,0195). V času te končne

analize preživetja je bilo živih ali ni bilo na voljo za nadaljnje spremljanje 28,7 % bolnikov v kraku

pemetrekseda v primerjavi z 21,7 % v kraku s placebom. Relativni učinek zdravljenja s

pemetreksedom je bil notranje konsistenten med podskupinami (vključno s stopnjo bolezni, odzivom

na indukcijsko zdravljenje, stanjem zmogljivosti po ECOG, kajenjem, spolom, histologijo in starostjo)

in podoben tistemu, ki so ga opazili pri neprilagojenih analizah skupnega preživetja in preživetja brez

napredovanja bolezni. Stopnji preživetja pri 1 in pri 2 letih pri bolnikih, ki so prejemali pemetreksed

sta bili 58 % in 32 %, v primerjavi s 45 % in 21 % pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Od začetka

indukcijskega zdravljenja prve izbire s pemetreksedom skupaj s cisplatinom je bilo mediano skupno

preživetje bolnikov 16,9 meseca v kraku pemetrekseda in 14,0 mesecev v kraku s placebom (razmerje

tveganja = 0,78, 95% % CI = 0,64-0,96). Odstotek bolnikov, ki so prejeli zdravljenje po študiji, je bil

64,3 % za pemetreksed in 71,7 % za placebo.

PARAMOUNT: Kaplan Meier-jev graf preživetja brez napredovanja in skupnega preživetja za

nadaljevanje vzdrževalnega zdravljenja s pemetreksedom v primerjavi s placebom pri bolnikih

z nedrobnoceličnim karcinomom pljuč, ki nima pretežno ploščatocelične histologije (merjeno od

randomizacije)

Preživetje brez napredovanja

Skupno preživetje

PFS Time (Months)

Time (Months)

Survival Probability

Pemetrexed

Placebo

_ _ _

PFS Probability

0

3

6

9

12

15

18

21

24

27

30

33

36

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Pemetrexed

Placebo

OS Time (Months)

OS Probability

Profila varnosti vzdrževalnega zdravljenja s pemetreksedom iz obeh študij, JMEN in PARAMOUNT,

sta bila podobna.

5.2

Farmakokinetične lastnosti

Farmakokinetične lastnosti pemetrekseda po dajanju ene učinkovine so vrednotili pri 426 bolnikih z

različnimi malignimi trdnimi tumorji v razponu odmerkov od 0,2 do 838 mg/m

, infundiranih v

10 minutah. Pemetreksed ima volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja 9 l/m

. Študije in

vitro kažejo, da se pemetreksed približno 81 % veže na plazemske beljakovine. Na vezavo različne

stopnje popuščanja delovanja ledvic niso opazno vplivale. Pemetreksed je podvržen omejeni presnovi

v jetrih. Pemetreksed se primarno izloča z urinom, 70 % do 90 % danega odmerka najdemo

nespremenjenega v urinu v prvih 24 urah po dajanju. In vitro študije so pokazale, da se pemetreksed

aktivno izloča z OAT3 (prenašalcem organskih anionov). Celotni sistemski očistek pemetrekseda je

91,8 ml/min, razpolovni čas izločanja iz plazme je 3,5 ur pri bolnikih z normalnim ledvičnim

delovanjem (očistek kreatinina 90 ml/min). Variabilnost med bolniki v očistku je zmerna, 19,3 %.

Celotna sistemska izpostavljenost pemetreksedu (AUC) ter največja plazemska koncentracija

naraščata sorazmerno z odmerkom. Farmakokinetika pemetrekseda ostaja po večih ciklusih

zdravljenja enaka.

Na farmakokinetične lastnosti pemetrekseda sočasno dani cisplatin ne vpliva. Peroralno jemanje folne

kisline in intramuskularno dopolnjevanje z vitaminom B

ne vplivata na farmakokinetiko

pemetrekseda.

5.3

Predklinični podatki o varnosti

Dajanje pemetrekseda brejim mišim je povzročilo zmanjšano preživetje plodov, zmanjšano maso

plodov, nepopolno okostenevanje določenih struktur okostja in shize neba.

Dajanje pemetrekseda mišjim samcem je povzročilo reproduktivno toksičnost z nižjimi stopnjami

plodnosti ter atrofijo testisov. V 9-mesečni študiji, ki so jo izvedli na psih pasme beagle tako, da so jim

dajali intravenske injekcije v bolusu, so opazovali spremembe na testisih (degeneracija/nekroza

seminifernega epitelija). To kaže, da pemetreksed lahko okvari moško plodnost. Plodnosti pri ženskah

niso raziskovali.

Verjetnost preživetja brez napredovanja

pemetreksed

placebo

Čas preživetja brez napredovanja (meseci)

Verjetnost preživetja

pemetreksed

placebo

Čas preživetja (meseci)

Pemetreksed ni bil mutagen niti v testu kromosomskih aberacij in vitro na celicah jajčnika kitajskih

hrčkov niti v testu Ames. Za pemetreksed so pokazali, da je klastogen v testu mikrojedra in vivo pri

miših.

Študij za oceno kancerogenega potenciala pemetrekseda niso opravili.

6.

FARMACEVTSKI PODATKI

6.1

Seznam pomožnih snovi

trometamol (za uravnavanje pH)

brezvodna citronska kislina

metionin

voda za injekcije

6.2

Inkompatibilnosti

Pemetreksed je fizikalno nekompatibilen z vehikli, ki vsebujejo kalcij, vključujoč raztopino

Ringerjevega laktata ter Ringerjevo raztopino. Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti tega zdravila

ne smemo mešati z drugimi zdravili.

Zdravilo Armisarte kot pomožno snov vsebuje trometamol. Trometamol je inkompatibilen s

cisplatinom in povzroči razgradnjo cisplatina. To zdravilo se ne sme mešati z drugimi zdravili.

Intravenske linije je potrebno po uporabi zdravila Armisarte sprati.

6.3

Rok uporabnosti

Neodprta viala.

18 mesecev

Razredčena raztopina

Kemijsko in fizikalno obstojnost raztopine pemetrekseda za infundiranje so pokazali za 3 dni na sobni

temperaturi in 21 dni pri temperaturah v hladilniku. Z mikrobiološkega vidika je treba zdravilo

uporabiti nemudoma. Če zdravila, pripravljenega za uporabo, ne uporabimo takoj, je za čase

shranjevanja in pogoje pred uporabo odgovoren uporabnik, in naj bi ne presegali 24 ur pri 2 do 8

razen če je priprava potekala v kontroliranih in validiranih aseptičnih pogojih.

6.4

Posebna navodila za shranjevanje

Zdravilo shranjujte in prevažajte na hladnem (2°C to 8°C).

Ne zamrzujte.

Vialo shranjujte v zunanji škatli za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Za pogoje shranjevanja po razredčitvi zdravila glejte poglavje 6.3.

6.5

Vrsta ovojnine in vsebina

Brezbarvna steklena viala (tip I) z gumijastim (bromobutil) serumskim zamaškom tipa I in

aluminijasto zaporko s polipropilensko ploščico. Viala je lahko shranjena v zaščitni ovojnici.

Velikost pakiranj

1 x 4 ml viala (100 mg/4 ml)

1 x 20 ml viala (500 mg/20 ml)

1 x 34 ml viala (850 mg/34 ml)

1 x 40 ml viala (1000 mg/40 ml)

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6

Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Pri redčenju pemetrekseda za intravensko infundiranje uporabljajte aseptično metodo.

Preračunajte odmerek in število potrebnih vial zdravila Armisarte.

Zdravilo Armisarte je potrebno razredčiti s 5 % raztopino glukoze brez konzervansa. Ustrezen

volumen koncentrata pemetrekseda je potrebno razredčiti do 100 ml s 5% raztopino glukoze in

uporabiti kot intravensko infuzijo, ki traja 10 minut.

Raztopine pemetrekseda za infundiranje, pripravljene, kot je navedeno zgoraj, so skladne s seti

za dajanje in infuzijskimi vrečkami iz polivinilklorida in prevlečenimi s poliolefinom.

Videz parenteralnih zdravil je treba pred dajanjem vizualno pregledati, da ne vsebujejo trdnih

delcev ali da nimajo spremenjene barve. Če opazite trdne delce, te viale ne uporabite.

Raztopine pemetrekseda so namenjene samo enkratni uporabi. Neuporabljeno zdravilo ali

odpadke je treba zavreči v skladu z lokalnimi zahtevami.

Previdnostni ukrepi pri pripravi in dajanju:

Kot pri drugih potencialno toksičnih učinkovinah za zdravljenje raka je potrebna previdnost pri

ravnanju z raztopinami pemetrekseda za infundiranje ter pripravi teh raztopin. Priporočamo uporabo

rokavic. Če pride raztopina pemetrekseda v stik s kožo, kožo nemudoma in temeljito sperite z milom

in vodo. Če pride raztopina pemetrekseda v stik s sluznico, temeljito sperite z vodo. Pemetreksed ni

mehurjevec. Za ekstravazacijo pemetrekseda ni specifičnega antidota. Poročali so o nekaj primerih

ekstravazacije pemetrekseda, ki jih raziskovalec ni ocenil kot resne. Ob ekstravazaciji ukrepajte

skladno z lokalno ustaljeno prakso kot pri drugih učinkovinah, ki niso mehurjevci.

7.

IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavíkurvegi 76 78

220 Hafnarfjörður

Islandija

8.

ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z

ZDRAVILOM

EU/1/15/1063/001

EU/1/15/1063/002

EU/1/15/1063/003

EU/1/15/1063/004

9.

DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z

ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 18 januar 2016

10.

DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o tem zdravilu so dostopne na spletni strani Evropske agencije za zdravila

http://www.ema.europa.eu.

PRILOGA II

A.

IZDELOVALEC (IZDELOVALCI), ODGOVOREN

(ODGOVORNI) ZA SPROŠČANJE SERIJ

B.

POGOJI ALI OMEJITVE GLEDE OSKRBE IN UPORABE

C.

DRUGI POGOJI IN ZAHTEVE DOVOLJENJA ZA

PROMET Z ZDRAVILOM

D.

POGOJI ALI OMEJITVE V ZVEZI Z VARNO IN

UČINKOVITO UPORABO ZDRAVILA

A.

IZDELOVALEC (IZDELOVALCI), ODGOVOREN (ODGOVORNI) ZA SPROŠČANJE

SERIJ

Ime in naslov izdelovalca (izdelovalcev), odgovornega (odgovornih) za sproščanje serij

PLIVA CROATIA Ltd.

10000 Zagreb

Prilaz baruna Filipovića 25

Hrvaška

Actavis Italy S.p.A.

Via Pasteur, 10

20014

Nerviano, Milano

Italija

S.C. SINDAN-PHARMA S.R.L.

11 Ion Mihalache Blvd.

RO-011171 Bukarešta

Romunija

V natisnjenem navodilu za uporabo mora biti naveden izdelovalec odgovoren za sproščanje zadevne

serije.

B.

POGOJI ALI OMEJITVE GLEDE OSKRBE IN UPORABE

Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept s posebnim režimom (glejte Prilogo I: Povzetek

glavnih značilnosti zdravila, poglavje 4.2).

C.

DRUGI POGOJI IN ZAHTEVE DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Redno posodobljena poročila o varnosti zdravila (PSUR)

Zahteve glede predložitve rednega posodobljenega poročila o varnosti zdravila za to zdravilo so

določene v seznamu referenčnih datumov EU (seznamu EURD), opredeljenem v členu 107c(7)

Direktive 2001/83/ES, in vseh kasnejših posodobitvah, objavljenih na evropskem spletnem portalu o

zdravilih.

D.

POGOJI

ALI

OMEJITVE

V

ZVEZI

Z

VARNO

IN

UČINKOVITO

UPORABO

ZDRAVILA

Načrt za obvladovanje tveganj (RMP)

Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom bo izvedel zahtevane farmakovigilančne aktivnosti in

ukrepe, podrobno opisane v sprejetem RMP, predloženem v modulu 1.8.2 dovoljenja za promet z

zdravilom, in vseh nadaljnjih sprejetih posodobitvah RMP.

Posodobljen RMP je treba predložiti:

na zahtevo Evropske agencije za zdravila;

ob vsakršni spremembi sistema za obvladovanje tveganj, zlasti kadar je tovrstna sprememba

posledica prejema novih informacij, ki lahko privedejo do znatne spremembe razmerja med

koristmi in tveganji, ali kadar je ta sprememba posledica tega, da je bil dosežen pomemben

mejnik (farmakovigilančni ali povezan z zmanjševanjem tveganja).

Dodatni ukrepi za zmanjševanje tveganj

Navedba smiselno ni potrebna.

Obveznost izvedbe ukrepov po pridobitvi dovoljenja za promet

Navedba smiselno ni potrebna.

PRILOGA III

OZNAČEVANJE IN NAVODILO ZA UPORABO

A. OZNAČEVANJE

PODATKI NA ZUNANJI OVOJNINI

ŠKATLA

1.

IME ZDRAVILA

Armisarte 25 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje

pemetreksed

2.

NAVEDBA ENE ALI VEČ ZDRAVILNIH UČINKOVIN

En ml vsebuje 25 mg pemetrekseda (v obliki dvokislinskega pemetrekseda).

Ena 4 ml viala vsebuje 100 mg pemetrekseda (v obliki dvokislinskega pemetrekseda).

Ena 20 ml viala vsebuje 500 mg pemetrekseda (v obliki dvokislinskega pemetrekseda).

Ena 34 ml viala vsebuje 850 mg pemetrekseda (v obliki dvokislinskega pemetrekseda).

Ena 40 ml viala vsebuje 1000 mg pemetrekseda (v obliki dvokislinskega pemetrekseda).

3.

SEZNAM POMOŽNIH SNOVI

Pomožne snovi: trometamol, brezvodna citronska kislina, metionin in voda za injekcije.

4.

FARMACEVTSKA OBLIKA IN VSEBINA

koncentrat za raztopino za infundiranje

4 ml viala

20 ml viala

34 ml viala

40 ml viala

5.

POSTOPEK IN POT(I) UPORABE ZDRAVILA

Pred uporabo preberite navodilo za uporabo!

Za intravensko uporabo po redčenju.

Samo za enkratno uporabo.

6.

POSEBNO OPOZORILO O SHRANJEVANJU ZDRAVILA ZUNAJ DOSEGA IN

POGLEDA OTROK

Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom!

7.

DRUGA POSEBNA OPOZORILA, ČE SO POTREBNA

citotoksično

Sme se razredčiti le s 5 % raztopino glukoze.

8.

DATUM IZTEKA ROKA UPORABNOSTI ZDRAVILA

9.

POSEBNA NAVODILA ZA SHRANJEVANJE

Zdravilo shranjujte in prevažajte na hladnem.

Ne zamrzujte.

Vialo shranjujte v zunanji škatli za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

10.

POSEBNI VARNOSTNI UKREPI ZA ODSTRANJEVANJE NEUPORABLJENIH

ZDRAVIL ALI IZ NJIH NASTALIH ODPADNIH SNOVI, KADAR SO POTREBNI

11.

IME IN NASLOV IMETNIKA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Actavis Group PTC ehf.

220 Hafnarfjörður

Islandija

12.

ŠTEVILKA(E) DOVOLJENJA(DOVOLJENJ) ZA PROMET

EU/1/15/1063/001 4 ml viala

EU/1/15/1063/002 20 ml viala

EU/1/15/1063/004 34 ml viala

EU/1/15/1063/003 40 ml viala

13.

ŠTEVILKA SERIJE

14.

NAČIN IZDAJANJA ZDRAVILA

15.

NAVODILA ZA UPORABO

16.

PODATKI V BRAILLOVI PISAVI

Sprejeta je utemeljitev, da Braillova pisava ni potrebna.

17.

EDINSTVENA OZNAKA – DVODIMENZIONALNA ČRTNA KODA

Vsebuje dvodimenzionalno črtno kodo z edinstveno oznako.

18.

EDINSTVENA OZNAKA – V BERLJIVI OBLIKI

PODATKI, KI MORAJO BITI NAJMANJ NAVEDENI NA MANJŠIH STIČNIH

OVOJNINAH

NALEPKA NA VIALI

1.

IME ZDRAVILA IN POT(I) UPORABE

Armisarte 25 mg/ml sterilni koncentrat

pemetreksed

i.v.

2.

POSTOPEK UPORABE

3.

DATUM IZTEKA ROKA UPORABNOSTI ZDRAVILA

4.

ŠTEVILKA SERIJE

5.

VSEBINA, IZRAŽENA Z MASO, PROSTORNINO ALI ŠTEVILOM ENOT

100 mg/4 ml

6.

DRUGI PODATKI

citotoksično

PODATKI, KI MORAJO BITI NAJMANJ NAVEDENI NA MANJŠIH STIČNIH

OVOJNINAH

NALEPKA NA VIALI

1.

IME ZDRAVILA IN POT(I) UPORABE

Armisarte 25 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje

pemetreksed

i.v.

2.

POSTOPEK UPORABE

3.

DATUM IZTEKA ROKA UPORABNOSTI ZDRAVILA

4.

ŠTEVILKA SERIJE

5.

VSEBINA, IZRAŽENA Z MASO, PROSTORNINO ALI ŠTEVILOM ENOT

500 mg/20 ml

850 mg/34 ml

1000 mg/40 ml

6.

DRUGI PODATKI

citotoksično

B. NAVODILO ZA UPORABO

Navodilo za uporabo

Armisarte 25 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje

pemetreksed

Pred začetkom jemanja zdravila, natančno preberite navodilo, ker vsebuje za vas pomembne

podatke!

-

Navodilo shranite. Morda ga boste želeli ponovno prebrati.

-

Če imate dodatna vprašanja, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom.

-

Če opazite kateri koli neželeni učinek se posvetujte z zdravnikom, medicinsko sestro ali

farmacevtom. Posvetujte se tudi, če opazite katere koli neželene učinke, ki niso navedeni v tem

navodilu. Glejte poglavje 4.

Kaj vsebuje navodilo:

Kaj je zdravilo Armisarte in za kaj ga uporabljamo

Kaj morate vedeti, preden boste uporabili zdravilo Armisarte

Kako uporabljati zdravilo Armisarte

Možni neželeni učinki

Shranjevanje zdravila Armisarte

Vsebina pakiranja in dodatne informacije

1.

Kaj je zdravilo Armisarte in za kaj ga uporabljamo

Zdravilo Armisarte uporabljamo pri zdravljenju raka. Zdravilo vsebuje zdravilno učinkovino

pemetreksed. Pemetreksed sodi v skupino zdravil, znanih kot analogi folne kisline, in ruši procese, ki

so ključni za podvajanje celic.

Zdravilo Armisarte dajemo v kombinaciji s cisplatinom, drugim zdravilom proti raku, za zdravljenje

malignega plevralnega mezotelioma, vrste raka, ki prizadene vrhnjo plast pljuč, bolnikom, ki pred tem

še niso prejemali kemoterapije.

Zdravilo Armisarte se daje tudi v kombinaciji s cisplatinom, za začetno zdravljenje bolnikov z

napredovalim stadijem pljučnega raka.

Zdravnik vam lahko predpiše zdravilo Armisarte, če imate pljučni rak v napredovalem stadiju in če se

vaša bolezen odziva na zdravljenje oz. če po začetni kemoterapiji ostaja večinoma nespremenjena.

Zdravilo Armisarte je namenjeno tudi zdravljenju bolnikov z napredovalim stadijem pljučnega raka,

katerih bolezen se širi po tem, ko je bila že uporabljena druga začetna kemoterapija.

2.

Kaj morate vedeti, preden boste vzeli zdravilo Armisarte

Ne uporabljajte zdravila Armisarte:

-

če ste alergični na pemetreksed ali na katero koli sestavino tega zdravila (navedeno v

poglavju 6).

-

če dojite, morate med zdravljenjem z zdravilom Armisarte dojenje prekiniti.

-

če ste bili nedavno cepljeni ali boste kmalu cepljeni proti rumeni mrzlici.

Opozorila in previdnostni ukrepi

Pred začetkom uporabe zdravila Armisarte se posvetujte z zdravnikom ali bolnišničnim farmacevtom.

Če imate ali ste imeli težave z ledvicami, se pogovorite z zdravnikom ali bolnišničnim farmacevtom,

ker morda ne boste mogli prejeti zdravila Armisarte.

Pred vsako infuzijo vam bomo odvzeli vzorce krvi za vrednotenje delovanja vaših ledvic in jeter ter

oceno, ali imate dovolj krvnih celic za prejemanje zdravila Armisarte. Zdravnik se bo morda odločil

spremeniti odmerek ali odložiti zdravljenje, odvisno od vašega splošnega stanja, ter ob prenizkem

številu krvnih celic. Če prejemate tudi cisplatin, bo zdravnik pred prejemanjem cisplatina in po njem

preveril, ali ste ustrezno hidrirani ter da prejemate ustrezno zdravljenje za preprečevanje bruhanja.

Če ste imeli ali če boste imeli zdravljenje z obsevanjem, prosimo, povejte to zdravniku, saj ob jemanju

zdravila Armisarte lahko pride do zgodnje ali pozne reakcije na obsevanje.

Če ste bili nedavno cepljeni, prosimo, povejte to zdravniku saj lahko to ob jemanju zdravila Armisarte

povzroča škodljive učinke.

Če imate bolezen srca ali če ste v preteklosti imeli bolezen srca, prosimo, povejte to zdravniku.

Če se vam okrog pljuč nabira tekočina, se bo zdravnik morda odločil tekočino pred dajanjem zdravila

Armisarte odstraniti.

Otroci in mladostniki

Zdravilo Armisarte ni namenjeno za uporabo pri pediatrični populaciji.

Druga zdravila in zdravilo Armisarte

Obvestite zdravnika ali farmacevta, če jemljete, ste pred kratkim jemali ali pa boste morda začeli

jemati katera koli druga zdravila, vključno z zdravili proti bolečinam ali vnetju (oteklinam), denimo

zdravila, imenovana “nesteroidna protivnetna zdravila” (NSAID), vključno z zdravili, ki ste jih dobili

brez recepta (kot npr. ibuprofen). Obstaja veliko vrst NSAID z različnimi trajanji delovanja. Na

podlagi načrtovanega datuma vaše infuzije zdravila Armisarte in/ali glede na delovanje vaših ledvic

vam mora zdravnik svetovati, katera zdravila lahko jemljete in kdaj jih lahko jemljete. Če niste

prepričani, vprašajte zdravnika ali farmacevta, ali je katero od vaših zdravil NSAID.

Tako kot pri ostalih kemoterapevtikih je odsvetovana sočasna uporaba zdravila Armisarte in živih

oslabljenih cepiv. Če je mogoče, je treba uporabiti inaktivirano cepivo.

Nosečnost

Če ste noseči, menite, da bi lahko bili noseči ali načrtujete zanositev, se posvetujte z zdravnikom.

Uporabi zdravila Armisarte med nosečnostjo se izogibamo. Z zdravnikom se pogovorite o možnem

tveganju pri prejemanju zdravila Armisarte v času nosečnosti. Med zdravljenjem z zdravilom

Armisarte morajo ženske uporabljati učinkovito metodo kontracepcije.

Dojenje

Če dojite, to povejte zdravniku.

Dojenje morate med zdravljenjem z zdravilom Armisarte prekiniti.

Plodnost

Moškim odsvetujemo, da bi v času zdravljenja z zdravilom Armisarte ter do 6 mesecev po zdravljenju

s tem zdravilom spočeli otroka, zato naj v času zdravljenja z zdravilom Armisarte ter do 6 mesecev po

zdravljenju s tem zdravilom uporabljajo učinkovito kontracepcijo. Če bi radi med zdravljenjem ali v

6 mesecih po zdravljenju spočeli otroka, se pogovorite z zdravnikom ali farmacevtom. Morda se boste

želeli pred začetkom zdravljenja posvetovati o shranjevanju sperme.

Vpliv na sposobnost upravljanja vozil in strojev

Zdravilo Armisarte lahko povzroči, da se boste počutili utrujene. Pri vožnji ali upravljanju strojev

bodite previdni.

3.

Kako jemati zdravilo Armisarte

Zdravilo Armisarte 25 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje vam bo vedno dal zdravstveni

delavec. Odmerek zdravila Armisarte je 500 miligramov za vsak kvadratni meter površine vašega

telesa. Za izračun površine vašega telesa izmerimo vašo telesno višino in maso. Zdravnik bo uporabil

to izračunano površino vašega telesa za določitev pravega odmerka za vas. Ta odmerek lahko

prilagodimo, ali zdravljenje odložimo, odvisno od vašega števila krvnih celic ter vašega splošnega

stanja. Bolnišnični farmacevt, medicinska sestra ali zdravnik bo koncetrat zdravila Armisarte, preden

ga boste prejeli, zmešal z 5 % raztopino glukoze za injiciranje.

Zdravilo Armisarte boste vedno prejeli v obliki infuzije v veno. Infuzija bo trajala približno 10 minut.

Kadar uporabljamo zdravilo Armisarte v kombinaciji s cisplatinom:

Zdravnik ali bolnišnični farmacevt bo določil odmerek, ki ga potrebujete, na podlagi vaše telesne

višine in mase. Cisplatin tudi dajemo v obliki infuzije v veno, približno 30 minut po zaključku infuzije

zdravila Armisarte. Infuzija cisplatina traja približno 2 uri.

Običajno boste infuzijo prejeli enkrat vsake 3 tedne.

Dodatna zdravila:

Kortikosteroidi: zdravnik vam bo predpisal tablete steroidov (ustrezno 4 miligramom deksametazona

dvakrat dnevno), ki jih boste morali jemati dan pred zdravljenjem z zdravilom Armisarte, na dan

zdravljenja in na dan po zdravljenju z zdravilom Armisarte. To zdravilo vam dajemo, da bi zmanjšali

pogostnost in resnost kožnih reakcij, ki jih lahko izkusite med zdravljenjem proti raku.

Dopolnjevanje vitaminov: zdravnik vam bo predpisal peroralno folno kislino (vitamin) ali

multivitaminski pripravek, ki vsebuje folno kislino (350 do 1000 mikrogramov), ki ga boste morali

med prejemanjem zdravila Armisarte jemati enkrat dnevno. V sedmih dneh pred prvim odmerkom

zdravilom Armisarte morate vzeti vsaj 5 odmerkov. Po zadnjem odmerku zdravila Armisarte morate

še 21 dni jemati folno kislino. V tednu pred dajanjem zdravila Armisarte boste prejeli tudi injekcijo

vitamina B

(1000 mikrogramov), nato pa še približno na vsakih 9 tednov (ustrezno 3 ciklusom

zdravljenja z zdravilom Armisarte). Vitamin B

in folno kislino boste prejeli za zmanjšanje možnih

toksičnih učinkov zdravljenja proti raku.

Vaše stanje bodo med zdravljenjem skrbno nadzorovali. To rutinsko vključuje preiskave krvi,

vključno s preverjanjem delovanja vaših jeter in ledvic. Od rezultatov preiskav je odvisno, ali je

odmerek morda potrebno prilagoditi ali odložiti zdravljenje.

Če imate kakršna koli dodatna vprašanja o uporabi zdravila, se posvetujte z zdravnikom ali

farmacevtom.

4.

Možni neželeni učinki

Kot vsa zdravila ima lahko tudi to zdravilo neželene učinke, ki pa se ne pojavijo pri vseh bolnikih.

Če opazite katerega od spodaj naštetih učinkov, morate nemudoma poklicati zdravnika:

-

Povišana telesna temperatura ali okužba (pogosto): če se pojavi temperatura 38 ºC ali višja,

znojenje ali drugi znaki okužbe (ker imate lahko manj belih krvničk kot normalno, kar je zelo

pogosto). Okužbe (sepse) so lahko hude in povzročijo lahko smrt.

-

Če se pojavi bolečina v prsnem košu (pogosto) ali hitro bitje srca (občasno).

-

Če imate bolečine, rdečino, oteklino ali razjede v ustni votlini (zelo pogosto).

-

Alergijska reakcija: če se pojavi izpuščaj (zelo pogosto) / pekoč ali zbadajoč občutek (pogosto),

ali povišana telesna temperatura (pogosto). Redko so kožne reakcije lahko hude in povzročijo

lahko smrt. Obvestite zdravnika, če se pojavijo hud izpuščaj, srbenje ali mehurčki (Stevens-

Johnsonov sindrom ali toksična epidermalna nekroliza).

-

Če ste utrujeni, omotični, se hitro zadihate, ste bledi (ker imate morda manj hemoglobina, kot je

normalno, kar je zelo pogosto).

-

Če vam krvavijo dlesni, krvavite iz nosu ali ustne votline, ali se pojavi kakršnakoli krvavitev, ki

se noče ustaviti, rdečkasto ali rožnato obarvan urin, nepričakovane podplutbe (ker imate lahko

manj trombocitov, kot je normalno, kar je zelo pogosto).

-

Če doživite nenadno težko dihanje, močno bolečino v prsih ali kašelj s krvavim izmečkom

(redko) (lahko kaže na krvni strdek v krvnih žilah v pljučih).

Neželeni učinki z zdravilom Armisarte lahko vključujejo:

Zelo pogosti (pojavijo se lahko pri več kot 1 od 10 bolnikov)

-

nizko število belih krvnih celic

-

nizka raven hemoglobina (anemija)

-

nizko število trombocitov

-

diareja

-

bruhanje

-

bolečina, rdečina, otekanje ali rane v vaših ustih

-

slabost

-

izguba apetita

-

utrujenost (izčrpanost)

-

kožni izpuščaji, luščenje kože

-

izguba las

-

zaprtje

-

izguba občutka

-

ledvice: nenormalne vrednosti krvnih testov

Pogosti (pojavijo se lahko pri največ 1 od 10 bolnikov)

-

alergijske reakcije: kožni izpuščaji / pekoč ali zbadajoč občutek

-

okužba vključno s sepso

-

povišana telesna temperatura

-

dehidracija

-

odpoved ledvic

-

draženje kože in srbenje

-

bolečina v prsnem košu

-

mišična oslabelost

-

konjunktivitis (vnetje očesa)

-

razdražen želodec

-

bolečina v trebuhu

-

sprememba okusa

-

jetra: nenormalne vrednosti krvnih testov

-

solzne oči

-

omotica

Občasni (pojavijo se lahko pri največ 1 od 100 bolnikov)

-

akutna odpoved ledvic

-

hiter ali nereden srčni utrip

-

nekateri bolniki so med terapijo z z zdravilom Armisarte/obsevanjem doživeli vnetje sluznice

požiralnika.

-

kolitis (vnetje sluznice debelega črevesa, ki ga lahko spremlja krvavitev iz črevesa ali danke)

-

intersticijska pljučnica (vnetje pljučnih mešičkov)

-

edem (preveč tekočine v telesnih tkivih, kar povzroča oteklino)

-

nekateri bolniki so med prejemanjem pemetrekseda, običajno v kombinaciji z drugim zdravilom

proti raku, doživeli srčno kap, možgansko kap ali "manjšo kap".

-

pancitopenija - skupno nizko število belih krvnih celic, rdečih krvnih celic in trombocitov

-

radiacijska pljučnica (brazgotinjenje pljučnih mešičkov, povezano z obsevanjem) se lahko

pojavi pri bolnikih, ki so zdravljeni tudi z obsevanjem pred, med ali po zdravljenju s

pemetreksedom.

-

poročali so tudi o bolečinah v okončinah, nizki temperaturi in bledosti okončin.

-

krvni strdki v krvnih žilah v pljučih (pljučna embolija)

Redki (pojavijo se lahko pri največ 1 od 1.000 bolnikov)

-

radiacijski izpuščaj (kožni izpuščaj kot pri hudi sončni opeklini), ki se lahko pojavi na koži, ki

je bila v preteklosti izpostavljena obsevanju, in sicer od nekaj dni do več let po obsevanju.

-

bulozna stanja (bolezni s kožnimi mehurji), vključno s stevens-johnsonovim sindromom in

toksično epidermalno nekrolizo

-

imunsko pogojena hemolitična anemija (propad rdečih krvnih celic, ki ga povzročijo protitelesa)

-

hepatitis (vnetje jeter)

-

anafilaktični šok (huda alergična reakcija)

Neznana pogostnost (pogostnosti ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov)

otekanje spodnjih okončin z bolečino in pordelostjo

povečano izločanje urina

zeja in povečano pitje vode

hipernatriemija – zvišana raven natrija v krvi

Pojavi se lahko katerikoli od teh simptomov in/ali stanj. Ko se pojavi katerikoli od teh neželenih

učinkov, čimprej povejte zdravniku.

Poročanje o neželenih učinkih

Če opazite katerega koli izmed neželenih učinkov, se posvetujte z zdravnikom ali medicinsko sestro.

Posvetujte se tudi, če opazite neželene učinke, ki niso navedeni v tem navodilu. O neželenih učinkih

lahko poročate tudi neposredno na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V. S tem, ko

poročate o neželenih učinkih, lahko prispevate k zagotovitvi več informacij o varnosti tega zdravila.

5.

Shranjevanje zdravila Armisarte

Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom!

Tega zdravila ne smete uporabljati po datumu izteka roka uporabnosti, ki je naveden na nalepki in

škatli poleg oznake EXP. Rok uporabnosti zdravila se izteče na zadnji dan navedenega meseca.

Zdravilo shranjujte in prevažajte na hladnem (2°C – 8°C).

Ne zamrzujte.

Vialo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Raztopina za infundiranje: Kemijsko in fizikalno obstojnost raztopin pemetrekseda za infundiranje so

pokazali za 3 dni na sobni temperaturi in 21 dni pri temperaturah v hladilniku. Z mikrobiološkega

vidika je treba zdravilo uporabiti nemudoma. Če zdravila, pripravljenega za uporabo, ne uporabimo

takoj, je za čase shranjevanja in pogoje pred uporabo odgovoren uporabnik, in naj bi ne presegali 24 ur

pri 2 do 8

C, razen če je priprava potekala v kontroliranih in validiranih aseptičnih pogojih.

Zdravila Armisarte ne uporabljajte, če v njem opazite delce.

To zdravilo je namenjeno samo enkratni uporabi, morebitno neporabljeno raztopino je treba odstraniti

v skladu z lokalnimi predpisi.

6.

Vsebina pakiranja in dodatne informacije

Kaj vsebuje zdravilo Armisarte

Zdravilna učinkovina je pemetreksed. En ml koncentrata vsebuje 25 mg pemetrekseda (v obliki

dvokislinskega pemetrekseda). Pred dajanjem mora zdravstveni delavec raztopino še nadalje

razredčiti.

Ena viala s 4 ml koncentrata vsebuje 100 mg pemetrekseda (v obliki dvokislinskega pemetrekseda).

Ena viala z 20 ml koncentrata vsebuje 500 mg pemetrekseda (v obliki dvokislinskega pemetrekseda).

Ena viala s 34 ml koncentrata vsebuje 850 mg pemetrekseda (v obliki dvokislinskega pemetrekseda).

Ena viala s 40 ml koncentrata vsebuje 1000 mg pemetrekseda (v obliki dvokislinskega pemetrekseda).

Druge pomožne snovi so trometamol (za uravnavanje pH), brezvodna citronska kislina, metionin in

voda za injekcije

Izgled zdravila Armisarte in vsebina pakiranja

Zdravilo Armisarte koncentrat za raztopino za infundiranje (sterilni koncentrat) je bistra, brezbarvna

do rahlo rumenkasta ali rumeno-zelenkasta raztopina.

Zdravilo Armisarte je na voljo v brezbarvni stekleni viali z gumijastim zamaškom in aluminijasto

zaporko s polipropilensko ploščico. Viala je lahko shranjena v zaščitni ovojnici.

Eno pakiranje zdravila Armisarte vsebuje eno vialo.

Velikost pakiranj

1 x 4 ml viala (100 mg/4 ml)

1 x 20 ml viala (500 mg/20 ml)

1 x 34 ml viala (850 mg/34 ml)

1 x 40 ml viala (1000 mg/40 ml)

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Imetnik dovoljenja za promet

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavíkurvegi 76-78

220 Hafnarfjörður

Islandija

Izdelovalec

PLIVA CROATIA Ltd.

10000 Zagreb

Prilaz baruna Filipovića 25

Hrvaška

Actavis Italy S.p.A.

Viale Pasteur 10

20014 Nerviano (Milano)

Italija

S.C. Sindan-Pharma S.R.L.

11 Ion Mihalache Blvd.

011171 Bukarešta

Romunija

Za vse morebitne nadaljnje informacije o tem zdravilu se lahko obrnete na predstavništvo

imetnika dovoljenja za promet z zdravilom:

België/Belgique/Belgien

Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG

Tel/Tél: + 32 (0)38 20 73 73

Lietuva

UAB "Sicor Biotech"

Tel: +370 5 266 0203

България

Актавис ЕАД

Teл.: +359 2 489 95 85

Luxembourg/Luxemburg

Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG

Tel/Tél: + 32 (0)38 20 73 73

Česká republika

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.

Tel: +420 251 007 111

Magyarország

Teva Gyógyszergyár Zrt.

Tel.: +36 1 288 6400

Danmark

Teva Denmark A/S

Tlf: +45 44 98 55 11

Malta

Actavis Ltd.

Tel: +35621693533

Deutschland

ratiopharm GmbH

Tel: +49 731 402 02

Nederland

Teva Nederland B.V.

Tel: +31 (0) 800 0228 400

Eesti

UAB "Sicor Biotech" Eesti filiaal

Tel: +372 661 0801

Norge

Teva Norway AS

Tlf: +47 66 77 55 90

Ελλάδα

Specifar ABEE

Τηλ: +30 210 5401500

Österreich

ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH

Tel: +43(0)1 97007 0

España

Teva Pharma, S.L.U.

Tél: +(34) 91 387 32 80

Polska

Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.

Tel: +48 22 345 93 00

France

Teva Santé

Tél: +(33) 1 55 91 78 00

Portugal

Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos Lda

Tel: +351 21 476 75 50

Hrvatska

Pliva Hrvatska d.o.o.

Tel: +385 1 37 20 000

România

Teva Pharmaceuticals S.R.L

Tel: +4021 230 65 24

Ireland

Actavis Ireland Limited

Tel: +353 (0)21 4619040

Slovenija

Pliva Ljubljana d.o.o.

Tel: +386 1 58 90 390

Ísland

Actavis Group PTC ehf.

Sími: +354 550 3300

Slovenská republika

TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o

Tel: +421 2 57 26 79 11

Italia

Teva Italia S.r.l.

Tel: +(39) 028917981

Suomi/Finland

ratiopharm Oy

Puh/Tel: +358 (0) 20 180 5900

Κύπρος

Specifar ABEE

Τηλ: +30 210 5401500

Ελλάδα

Sverige

Teva Sweden AB

Tel: +46 42 12 11 00

Latvija

UAB "Sicor Biotech" filiāle Latvijā

Tel: +371 673 23 666

United Kingdom

Actavis UK Limited

Tel: +44 1271 385257

Navodilo je bilo nazadnje revidirano dne

Drugi viri informacij

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila:

http://www.ema.europa.eu/.

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Naslednje informacije so namenjene samo zdravstvenemu osebju:

Navodila za uporabo, ravnanje z zdravilom in odlaganje

Pri redčenju pemetrekseda za intravensko infundiranje uporabljajte aseptično metodo.

Preračunajte odmerek in število potrebnih vial zdravila Armisarte.

Zdravilo Armisarte je potrebno razredčiti s 5 % raztopino glukoze brez konzervansa. Ustrezen

volumen koncentrata pemetrekseda je potrebno razredčiti do 100 ml s 5 % raztopino glukoze in

uporabiti kot intravensko infuzijo, ki traja 10 minut.

Raztopine pemetrekseda za infundiranje, pripravljene, kot je navedeno zgoraj, so skladne s seti

za dajanje in infuzijskimi vrečkami iz polivinilklorida in prevlečenimi s poliolefinom.

Pemetreksed je nekompatibilen z vehikli, ki vsebujejo kalcij, vključujoč raztopino Ringerjevega

laktata ter Ringerjevo raztopino.

Armisarte kot pomožno snov vsebuje trometamol. Trometamol je inkompatibilen s cisplatinom

in povzroči razgradnjo cisplatina. To zdravilo se ne sme mešati z drugimi zdravili. Intravenske

linije je potrebno po uporabi zdravila Armisarte sprati.

Videz parenteralnih zdravil je treba pred dajanjem vizualno pregledati, da ne vsebujejo trdnih

delcev ali da nimajo spremenjene barve. Če opazite trdne delce, te viale ne uporabite.

Raztopine pemetrekseda so namenjene samo enkratni uporabi. Neuporabljeno zdravilo ali

odpadke je treba zavreči v skladu z lokalnimi zahtevami.

Previdnostni ukrepi pri pripravi in dajanju:

Kot pri drugih potencialno toksičnih učinkovinah za zdravljenje raka je potrebna previdnost pri

ravnanju z raztopinami pemetrekseda za infundiranje ter pripravi teh raztopin. Priporočamo uporabo

rokavic. Če pride raztopina pemetrekseda v stik s kožo, kožo nemudoma in temeljito sperite z milom

in vodo. Če pride raztopina pemetrekseda v stik s sluznico, temeljito sperite z vodo. Pemetreksed ni

mehurjevec. Za ekstravazacijo pemetrekseda ni specifičnega antidota. Poročali so o nekaj primerih

ekstravazacije pemetrekseda, ki jih raziskovalec ni ocenil kot resne. Ob ekstravazaciji ukrepajte

skladno z lokalno ustaljeno prakso kot pri drugih učinkovinah, ki niso mehurjevci.

Razredčena raztopina

Kemijsko in fizikalno obstojnost raztopin pemetrekseda za infundiranje so pokazali za 3 dni na sobni

temperaturi in 21 dni v hladilniku. Z mikrobiološkega vidika je treba zdravilo uporabiti nemudoma. Če

zdravila, pripravljenega za uporabo, ne uporabimo takoj, je za čase shranjevanja in pogoje pred

uporabo odgovoren uporabnik, in naj bi ne presegali 24 ur pri 2 do 8

C, razen če je priprava potekala v

kontroliranih in validiranih aseptičnih pogojih.