Temozolomide Sandoz

Europeiska unionen - svenska - EMA (European Medicines Agency)

Bipacksedel Bipacksedel (PIL)

14-10-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper (SPC)

14-10-2019

Aktiva substanser:
temozolomid
Tillgänglig från:
Sandoz GmbH
ATC-kod:
L01AX03
INN (International namn):
temozolomide
Terapeutisk grupp:
Antineoplastiska medel,
Terapiområde:
Glioma; Glioblastoma
Terapeutiska indikationer:
För behandling av vuxna patienter med nyligen diagnostiserat glioblastom multiforme samtidigt med strålbehandling (RT) och därefter som monoterapibehandling. För behandling av barn från tre år, ungdomar och vuxna patienter med malignt gliom, såsom glioblastoma multiforme eller anaplastiskt astrocytom, uppvisar recidiv eller progress efter standardbehandling.
Produktsammanfattning:
Revision: 16
Bemyndigande status:
auktoriserad
Godkännandenummer:
EMEA/H/C/001128
Tillstånd datum:
2010-03-15
EMEA-kod:
EMEA/H/C/001128

Dokument på andra språk

Bipacksedel Bipacksedel - bulgariska

14-10-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - bulgariska

14-10-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - bulgariska

28-01-2015

Bipacksedel Bipacksedel - spanska

14-10-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - spanska

14-10-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - spanska

28-01-2015

Bipacksedel Bipacksedel - tjeckiska

14-10-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - tjeckiska

14-10-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - tjeckiska

28-01-2015

Bipacksedel Bipacksedel - danska

14-10-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - danska

14-10-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - danska

28-01-2015

Bipacksedel Bipacksedel - tyska

14-10-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - tyska

14-10-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - tyska

28-01-2015

Bipacksedel Bipacksedel - estniska

14-10-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - estniska

14-10-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - estniska

28-01-2015

Bipacksedel Bipacksedel - grekiska

14-10-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - grekiska

14-10-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - grekiska

28-01-2015

Bipacksedel Bipacksedel - engelska

14-10-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - engelska

14-10-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - engelska

28-01-2015

Bipacksedel Bipacksedel - franska

14-10-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - franska

14-10-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - franska

28-01-2015

Bipacksedel Bipacksedel - italienska

14-10-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - italienska

14-10-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - italienska

28-01-2015

Bipacksedel Bipacksedel - lettiska

14-10-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - lettiska

14-10-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - lettiska

28-01-2015

Bipacksedel Bipacksedel - litauiska

14-10-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - litauiska

14-10-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - litauiska

28-01-2015

Bipacksedel Bipacksedel - ungerska

14-10-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - ungerska

14-10-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - ungerska

28-01-2015

Bipacksedel Bipacksedel - maltesiska

14-10-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - maltesiska

14-10-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - maltesiska

28-01-2015

Bipacksedel Bipacksedel - nederländska

14-10-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - nederländska

14-10-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - nederländska

28-01-2015

Bipacksedel Bipacksedel - polska

14-10-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - polska

14-10-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - polska

28-01-2015

Bipacksedel Bipacksedel - portugisiska

14-10-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - portugisiska

14-10-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - portugisiska

28-01-2015

Bipacksedel Bipacksedel - rumänska

14-10-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - rumänska

14-10-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - rumänska

28-01-2015

Bipacksedel Bipacksedel - slovakiska

14-10-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - slovakiska

14-10-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - slovakiska

28-01-2015

Bipacksedel Bipacksedel - slovenska

14-10-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - slovenska

14-10-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - slovenska

28-01-2015

Bipacksedel Bipacksedel - finska

14-10-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - finska

14-10-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - finska

28-01-2015

Bipacksedel Bipacksedel - norska

14-10-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - norska

14-10-2019

Bipacksedel Bipacksedel - isländska

14-10-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - isländska

14-10-2019

Bipacksedel Bipacksedel - kroatiska

14-10-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - kroatiska

14-10-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - kroatiska

28-01-2015

Läs hela dokumentet

B. BIPACKSEDEL

Bipacksedel: Information till användaren

Temozolomide Sandoz 5 mg hårda kapslar

Temozolomide Sandoz 20 mg hårda kapslar

Temozolomide Sandoz 100 mg hårda kapslar

Temozolomide Sandoz 140 mg hårda kapslar

Temozolomide Sandoz 180 mg hårda kapslar

Temozolomide Sandoz 250 mg hårda kapslar

temozolomid

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel. Den innehåller

information som är viktig för dig.

Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska.

Detta läkemedel har ordinerats enbart åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om

de uppvisar sjukdomstecken som liknar dina.

Om du får några biverkningar, tala med din läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även

eventuella biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4.

I denna bipacksedel finns information om följande

Vad Temozolomide Sandoz är och vad det används för

Vad du behöver veta innan du tar Temozolomide Sandoz

Hur du tar Temozolomide Sandoz

Eventuella biverkningar

Hur Temozolomide Sandoz ska förvaras

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1.

Vad Temozolomide Sandoz är och vad det används för

Temozolomide Sandoz innehåller läkemedlet temozolomid. Detta läkemedel används för behandling

av tumörer.

Temozolomide Sandoz används för behandling av patienter med särskilda former av hjärntumörer:

hos vuxna med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme. Temozolomide Sandoz används

först tillsammans med strålning (samtidig behandlingsfas) och därefter ensamt (behandlingens

monoterapifas).

hos barn äldre än 3 år och vuxna patienter med malignt gliom, såsom glioblastoma multiforme

eller anaplastiskt astrocytom. Temozolomide Sandoz används vid dessa tumörer om de

återkommer eller fortsätter att utvecklas efter standardbehandling.

2.

Vad du behöver veta innan du tar Temozolomide Sandoz

Ta inte Temozolomide Sandoz

om du är allergisk mot temozolomid eller mot något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges

i avsnitt 6).

om du har haft en allergisk reaktion mot dakarbazin (ett läkemedel mot cancer, ibland kallat

DTIC). Tecken på allergisk reaktion omfattar känsla av klåda, andfåddhet eller väsande andning,

svullnad av ansikte, läppar, tunga eller svalg.

om vissa typer av blodkroppar minskar kraftigt (myelosuppression), såsom de vita blodkropparna

eller trombocyterna. Dessa blodkroppar är viktiga när det gäller att bekämpa infektioner och för

en fungerande blodkoagulation. Din läkare kommer därför att kontrollera ditt blod för att försäkra

sig om att du har tillräckligt av dessa blodkroppar innan du påbörjar behandlingen.

Varningar och försiktighet

Tala med din läkare, apotekspersonal eller skjuksköterska innan du tar

Temozolomide Sandoz

eftersom du ska följas noga avseende utveckling av en allvarlig form av lunginflammation som

kallas

Pneumocystis jirovecii

pneumoni (PCP). Om du nyligen har fått din diagnos

(glioblastoma multiforme) kan du få Temozolomide Sandoz i 42 dagar i kombination med

strålning. I så fall kommer din läkare även att förskriva läkemedel för att hjälpa dig att

förebygga denna typ av lunginflammation (PCP).

om du någon gång har haft eller nu kan ha en hepatit B-infektion. Detta eftersom temozolomid

kan leda till att hepatit B blir aktivt igen, vilket i vissa fall kan vara dödligt. Patienter kommer

att noga kontrolleras av sin läkare när det gäller tecken på denna infektion innan behandlingen

påbörjas.

om du har lågt antal röda blodkroppar (anemi), vita blodkroppar och blodplättar, eller problem

med blodkoagulationen innan behandlingen påbörjas, eller om du utvecklar dem under

behandlingen. Din läkare kan besluta om att sänka dosen. I allvarliga fall kan läkaren besluta

om att avbryta, avsluta eller ändra behandlingen (se även ”Ta inte Temozolide Sandoz”). Du

kan också behöva annan behandling. Ditt blod kommer även att testas regelbundet under

behandlingen för att övervaka biverkningarna av Temozolomide Sandoz på blodkropparna.

eftersom du kan ha en liten risk att få andra förändringar av blodkropparna, inklusive leukemi.

om du blir illamående och/eller kräks vilket är mycket vanliga biverkningar av Temozolomide

Sandoz (se avsnitt 4), kan din läkare skriva ut ett läkemedel (ett antiemetikum) för att förhindra

kräkningar.Om du kräks ofta före eller under behandlingen, fråga din läkare när det är bäst att

ta Temozolomide Sandoz till dess att kräkningarna är under kontroll. Om du kräks efter att du

tagit din dos, ta inte en andra dos samma dag.

om du får feber eller symtom på en infektion ska du omedelbart kontakta din läkare.

om du är över 70 år. Du kan vara mer infektionskänslig, lättare få blåmärken eller blödningar.

om du har lever- eller njurbesvär. Din Temozolomide Sandoz-dos kan behöva justering.

Barn och ungdomar

Ge inte detta läkemedel till barn yngre än 3 år eftersom erfarenhet saknas. Det finns endast begränsad

information hos patienter äldre än 3 år som har tagit Temozolomide Sandoz.

Andra läkemedel och Temozolomide Sandoz

Tala om för läkare eller apotekspersonal om du tar eller nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra

läkemedel.

Graviditet, amning och fertilitet

Om du är gravid, eller ammar tror att du kan vara gravid eller planerar att skaffa barn, rådfråga läkare

eller apotekspersonal innan du använder detta läkemedel. Du ska inte behandlas med Temozolomide

Sandoz om du är gravid om inte din läkare klart sagt så.

Effektiva preventivmetoder måste användas av

både manliga och kvinnliga patienter

som tar

Temozolomide Sandoz (se även nedan ”Manlig fertilitet").

Du ska avbryta amningen medan du får behandling med Temozolomide Sandoz.

Manlig fertilitet

Temozolomide Sandoz kan orsaka bestående infertilitet. Manliga patienter ska använda en effektiv

preventivmetod och inte skaffa barn upp till 6 månader efter avslutad behandling. Det rekommenderas

att man rådfrågar om frysning av sperma innan behandlingen påbörjas.

Körförmåga och användning av maskiner

Temozolomide Sandoz kan göra att du känner dig trött eller sömnig. Om så är fallet, kör inte bil och

använd inte maskiner eller cykel tills du vet hur du påverkas av detta läkemedel (se avsnitt 4).

Temozolomide Sandoz innehåller laktos

Temozolomide Sandoz innehåller laktos (en sockerart). Om du inte tål vissa sockerarter, bör du

kontakta din läkare innan du tar denna medicin.

3.

Hur du tar Temozolomide Sandoz

Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens eller apotekspersonalens anvisningar. Rådfråga läkare eller

apotekspersonal om du är osäker.

Dosering och behandlingstid

Din läkare kommer att bestämma Temozolomide Sandoz-dosen. Den baseras på din kroppsstorlek

(längd och vikt), om du har en återkommande tumör och tidigare har fått kemoterapi.

Du kan bli ordinerad att ta andra läkemedel (antiemetika) som ska tas före och/eller efter att du har

tagit Temozolomide Sandoz för att förhindra eller kontrollera illamående och kräkningar.

Patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme:

Om du är en nydiagnostiserad patient kommer behandlingen att ske i två faser:

behandling tillsammans med strålning (samtidig fas) först

följt av behandling med enbart Temozolomide Sandoz (monoterapifas).

Under den samtidiga fasen kommer din läkare att starta med Temozolomide Sandoz i en dos på

75 mg/m

(vanlig dos). Du kommer att ta denna dos varje dag i 42 dagar (upp till 49 dagar) i

kombination med strålbehandling.Temozolomide Sandoz-dosen kan skjutas upp eller avbrytas

beroende på dina blodvärden och på hur du tål läkemedlet under den samtidiga fasen.

När strålningsbehandlingen är avslutad kommer du att göra ett behandlingsuppehåll i 4 veckor. Det

kommer att ge din kropp en möjlighet att återhämta sig.

Därefter kommer du att påbörja monoterapifasen.

Under monoterapifasen kommer dosen och det sätt på vilket du tar Temozolomide Sandoz att vara

annorlunda. Din läkare kommer att räkna ut exakt vilken dos du ska ha. Du kan få upp till

6 behandlingsperioder (cykler). Var och en av dessa varar i 28 dagar. Du kommer att ta enbart den nya

Temozolomide Sandoz-dosen en gång om dagen de första 5 dagarna (”doseringsdagarna”) i varje

cykel. Den första dosen kommer att vara 150 mg/m

.Därefter kommer du att ha 23 dagar utan

Temozolomide Sandoz. Sammanlagt blir det en 28 dagars behandlingscykel.

Efter dag 28 börjar nästa cykel. Du kommer åter igen att ta Temozolomide Sandoz en gång om dagen

i 5 dagar följt av 23 dagar utan Temozolomide Sandoz.Temozolomide Sandoz-dosen kan justeras,

skjutas upp eller avbrytas beroende på dina blodvärden och på hur du tål läkemedlet under varje

behandlingscykel.

Patienter med tumörer som har kommit tillbaka eller förvärrats (malignt gliom, såsom glioblastoma

multiforme eller anaplastiskt astrocytom) som får enbart Temozolomide Sandoz:

En behandlingscykel med Temozolomide Sandoz varar 28 dagar.

Du kommer att ta enbart Temozolomide Sandoz en gång dagligen de första 5 dagarna. Den dagliga

dosen beror på om du tidigare har fått kemoterapi eller inte.

Om du inte tidigare har behandlats med kemoterapi kommer den första dosen Temozolomide Sandoz

vara 200 mg/m

en gång dagligen de första 5 dagarna. Om du tidigare behandlats med kemoterapi

kommer den första dosen Temozolomide Sandoz vara 150 mg/m

en gång dagligen de första

5 dagarna. Därefter kommer du att ha 23 dagar utan Temozolomide Sandoz. Sammanlagt blir det en

behandlingscykel på 28 dagar.

Efter dag 28 börjar nästa behandlingscykel. Du kommer åter att ta Temozolomide Sandoz en gång

dagligen i 5 dagar, följt av 23 dagar utan Temozolomide Sandoz.

Före varje ny behandlingscykel kommer ditt blod att testas för att se om temozolomidedosen måste

justeras. Beroende på resultatet av dina blodprover kan din läkare justera doseringen till nästa cykel.

Hur du tar Temozolomide Sandoz

Ta den ordinerade dosen av Temozolomide Sandoz en gång per dag, helst vid samma tidpunkt varje

dag.

Ta kapslarna på fastande mage; till exempel minst en timme innan du tänker äta frukost. Svälj

kapseln/kapslarna hela tillsammans med ett glas vatten. Öppna, krossa eller tugga inte kapslarna. Om

en kapsel är trasig, undvik att pulvret kommer i kontakt med huden, ögonen eller näsan. Om du av

misstag får något i dina ögon eller näsa, skölj med vatten.

Beroende på vilken dos som du har fått ordinerad kan du behöva ta flera kapslar samtidigt, eventuellt i

olika styrkor (den aktiva substansen räknat i mg). Färgen på locket till kapseln är olika för de olika

styrkorna (se tabellen nedanför).

Styrka

Färgen på kapselns yttre halva

Temozolomide Sandoz

5 mg

hårda kapslar

grön

Temozolomide Sandoz

20 mg

hårda kapslar

Temozolomide Sandoz

100 mg

hårda kapslar

rosa

Temozolomide Sandoz

140 mg

hårda kapslar

blå

Temozolomide Sandoz

180 mg

hårda kapslar

kastenjebrun

Temozolomide Sandoz

250 mg

hårda kapslar

Se till att du förstår exakt och kommer ihåg följande:

hur många kapslar du behöver ta varje doseringsdag. Be din läkare eller apotekspersonalen

skriva ner det (inklusive färgen).

vilka dagar som är dina doseringsdagar.

Se till att gå igenom doseringen med din läkare varje gång du startar en ny behandlingsperiod,

eftersom den kan skilja sig från förra perioden.

Ta alltid Temozolomide Sandoz enligt läkarens anvisningar. Rådfråga läkare eller apotekspersonal om

du är osäker. Felaktigheter i hur du tar din medicin kan få allvarliga konsekvenser för din hälsa.

Om du har tagit för stor mängd av Temozolomide Sandoz

Om du av misstag råkar ta fler Temozolomide Sandoz-kapslar än du var ordinerad att göra, kontakta

omedelbart din läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska.

Om du har glömt att ta Temozolomide Sandoz

Ta den glömda dosen så snart som möjligt under samma dag. Om det redan gått ett dygn, kontakta din

läkare. Ta inte dubbel dos för att kompensera för glömd dos, om inte din läkare sagt åt dig att göra så.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel kontakta läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska.

4.

Eventuella biverkningar

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar men alla användare behöver inte få

dem.

Kontakta

omedelbart

din läkare om du får något av följande:

en svår allergisk (överkänslighets-) reaktion (nässelutslag, väsande andning eller andra

andningssvårigheter),

okontrollerad blödning,

anfall (kramper),

feber,

frossa,

svår huvudvärk som inte ger med sig.

Behandling med Temozolomide Sandoz kan medföra en minskning av vissa sorters blodkroppar.

Detta kan innebära att du lättare får blåmärken eller blödningar, anemi (en brist på röda blodkroppar),

feber och minskad motståndskraft mot infektioner. Det minskade antalet blodkroppar är vanligtvis

övergående. I vissa fall kan det bli mer långvarigt och leda till en mycket svår form av anemi

(aplastisk anemi).Din läkare kommer att mäta dina blodvärden regelbundet för att kunna upptäcka

eventuella förändringar och avgöra om någon speciell behandling krävs. I vissa fall kan din dos

Temozolomide Sandoz minskas eller behandlingen avslutas.

Biverkningar i kliniska studier:

Temozolomid i kombination med strålbehandling vid nydiagnostiserad glioblastom

Patienter som får Temozolomide Sandoz i kombination med strålning kan få andra biverkningar än

patienter som får enbart temozolomid. Följande biverkningar kan förekomma och kan kräva

läkarvård.

Mycket vanliga, (kan förekomma hos fler än 1 av 10 användare):

aptitlöshet

huvudvärk

förstoppning

illamående

kräkningar

utslag

håravfall

trötthet

Vanliga, (kan förekomma hos färre än 1 av 10 användare)

infektioner i munhålan

sårinfektioner

minskat antal blodkroppar (neutropeni, trombocytopeni, lymfopeni, leukopeni)

förhöjt blodsocker

viktminskning

förändringar i sinnestillstånd eller uppmärksamhet

oro/depression

sömnighet

talsvårigheter

försämrad balans

yrsel

förvirring

glömska

koncentrationssvårigheter

oförmåga att somna eller sova vidare

stickningar

blåmärken

skakningar

onormal syn eller dimsyn

dubbelseende

hörselnedsättning

andnöd

hosta

blodpropp i benen

vätskeretention

svullna ben

diarré

mag- eller buksmärtor

halsbränna

orolig mage

sväljsvårigheter

muntorrhet

irriterad eller röd hud

torr hud

klåda

muskelsvaghet

smärta i lederna

muskelvärk och muskelsmärta

täta urinträngningar

svårigheter att hålla tätt

allergiska reaktioner

feber

strålningsskador

ansiktssvullnad

smärta

smakförändringar

onormala leverfunktionsvärden.

Mindre vanliga, (kan förekomma hos färre än 1 av 100 användare)

influensaliknande symtom

röda prickar under huden

låga kaliumvärden i blodet

viktökning

humörsvängningar

hallucinationer och försämrat minne

partiell förlamning

försämrad koordination

försämrad känsel

partiell synförlust

torra eller smärtande ögon

dövhet

infektioner i mellanörat

öronringningar,

öronvärk

hjärtklappning

blodpropp i lungorna

högt blodtryck

lunginflammation

bihåleinflammation

bronkit

förkylning eller influensa

uppblåst mage

svårigheter att kontrollera tarmrörelserna

hemorrojder

flagnande hud

ökad känslighet hos huden för solljus

förändrad hudfärg

ökad svettning

muskelskador

ryggvärk

svårigheter att urinera

vaginal blödning

sexuell impotens

uteblivna eller kraftiga menstruationer

vaginal irritation

smärta i brösten

vallningar

frossa

missfärgningar av tungan

luktförändringar

törst

tandbesvär.

Temozolomide Sandoz monoterapi vid återkommande eller förvärrat gliom

Följande biverkningar kan förekomma och kan kräva läkarvård.

Mycket vanliga, (kan förekomma hos fler än 1 av 10 användare):

minskat antal blodkroppar (neutropeni eller lymfopeni, trombocytopeni)

aptitlöshet

huvudvärk

kräkningar

illamående

Förstoppning

trötthet

Vanliga, (kan förekomma hos färre än 1 av 10 användare):

viktminskning

sömnighet

yrsel

stickningar

andnöd

diarré

buksmärta

orolig mage

utslag

klåda

håravfall

feber

svaghet

frossa

obehagskänslor

smärta

smakförändringar.

Mindre vanliga, (kan förekomma hos färre än 1 av 100 användare):

minskat antal blodkroppar (pancytopeni, anemi, leukopeni).

Sällsynta, (kan förekomma hos färre än 1 av 1 000 användare):

hosta

infektioner inklusive lunginflammation.

Mycket sällsynta, (kan förekomma hos färre än 1 av 10 000 användare)

hudrodnad

uticaria (nässelutslag)

hudutslag

allergiska reaktioner

Andra biverkningar:

Fall med ökning av leverenzymer har rapporterats som vanliga. Fall med ökat bilirubinvärde, besvär

med gallflödet (kolestas), leverinflammation och leverskada, även leversvikt med dödlig utgång, har

rapporterats som mindre vanliga.

Mycket sällsynta fall av svåra utslag med hudsvullnad, även i handflator och på fotsulor, eller

smärtsamma rodnader på huden och/eller blåsor på kroppen eller i munnen har observerats. Berätta

omedelbart

för din läkare om detta händer.

Mycket sällsynta fall av lungbiverkningar har observerats med Temozolomide Sandoz. Patienterna

uppvisar vanligen andfåddhet och hosta. Berätta för din läkare om du märker något av dessa symtom.

I mycket sällsynta fall kan patienter som tar Temozolomide Sandoz och liknande läkemedel kan löpa

en liten risk för att utveckla andra cancerformer, inklusive leukemi.

Nya eller reaktiverade (återkommande) infektioner av cytomegalovirus och reaktiverade hepatit B

virusinfektioner har mindre vanligt rapporterats. Fall med hjärninfektioner orsakade av herpesvirus

(meningoencefalit orsakad av herpesvirus), inklusive fall med dödlig utgång, har rapporterats som

mindre vanliga. Fall av sepsis (när bakterier och deras toxiner cirkulerar i blodet och börjar skada

organen) har rapporterats som mindre vanliga.

Fall av diabetes insipidus har mindre vanligt rapporterats. Symptom på diabetes insipidus inkluderar

kraftig urinavgång och känsla av törst.

Rapportering av biverkningar

Om du får några biverkningar, tala med läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska. Detta gäller även

biverkningar som inte nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar direkt via det

nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V. Genom att rapportera biverkningar kan du bidra till

att öka informationen om läkemedels säkerhet.

5.

Hur Temozolomide Sandoz ska förvaras

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn, helst i ett låst skåp. Intag av misstag kan

vara dödligt för barn.

Används före utgångsdatum som anges på etiketten och kartongen efter ”Utg.dat./EXP”.

Utgångsdatumet är den sista dagen i angiven månad.

Glasburk

Förvaras vid högst 25 °C.

Förvaras i originalförpackningen.

Tillslut förpackningen väl. Fuktkänsligt.

Dospåse

Förvaras vid högst 25 °C

Berätta för apotekspersonalen om du märker någon förändring i kapslarnas utseende.

Läkemedel ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man

kastar läkemedel som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Innehållsdeklaration

Den aktiva substansen är temozolomid.

Temozolomide Sandoz 5 mg hårda kapslar

Varje hård kapsel innehåller 5 mg temozolomid.

Temozolomide Sandoz 20 mg hårda kapslar

Varje hård kapsel innehåller 20 mg temozolomid.

Temozolomide Sandoz 100 mg hårda kapslar

Varje hård kapsel innehåller 100 mg temozolomid.

Temozolomide Sandoz 140 mg hårda kapslar

Varje hård kapsel innehåller 140 mg temozolomid.

Temozolomide Sandoz 180 mg hårda kapslar

Varje hård kapsel innehåller 180 mg temozolomid.

Temozolomide Sandoz 250 mg hårda kapslar

Varje hård kapsel innehåller 250 mg temozolomid.

Övriga innehållsämnen

Temozolomide Sandoz 5 mg hårda kapslar

Innehåll i kapseln

: vattenfri laktos, kolloidal vattenfri kiseldioxid,

natriumstärkelseglykolat typ A, vinsyra, stearinsyra.

Kapselhöljet

: gelatin, titandioxid (E 171), gul järnoxid (E 172), indigokarmin (E 132),

vatten.

Bläck till tryck:

shellak, svart järnoxid (E 172) och kaliumhydroxid.

Temozolomide Sandoz 20 mg hårda kapslar

Innehåll i kapseln

: vattenfri laktos, kolloidal vattenfri kiseldioxid,

natriumstärkelseglykolat typ A, vinsyra, stearinsyra.

Kapselhöljet

: gelatin, titandioxid (E 171), gul järnoxid (E 172), vatten.

Bläck till tryck:

shellak, svart järnoxid (E 172) och kaliumhydroxid.

Temozolomide Sandoz 100 mg hårda kapslar

Innehåll i kapseln

: vattenfri laktos, kolloidal vattenfri kiseldioxid,

natriumstärkelseglykolat typ A, vinsyra, stearinsyra.

Kapselhöljet

: gelatin, titandioxid (E 171), röd järnoxid (E 172), vatten.

Bläck till tryck:

shellak, svart järnoxid (E 172) och kaliumhydroxid.

Temozolomide Sandoz 140 mg hårda kapslar

Innehåll i kapseln

: vattenfri laktos, kolloidal vattenfri kiseldioxid,

natriumstärkelseglykolat typ A, vinsyra, stearinsyra.

Kapselhöljet

: gelatin, titandioxid (E 171), indigokarmin (E 132), vatten.

Bläck till tryck:

shellak, svart järnoxid (E 172) och kaliumhydroxid.

Temozolomide Sandoz 180 mg hårda kapslar

Innehåll i kapseln

: vattenfri laktos, kolloidal vattenfri kiseldioxid,

natriumstärkelseglykolat typ A, vinsyra, stearinsyra.

Kapselhöljet

: gelatin, titandioxid (E 171), gul järnoxid (E 172), röd järnoxid (E 172),

vatten.

Bläck till tryck:

shellak, svart järnoxid (E 172) och kaliumhydroxid.

Temozolomide Sandoz 250 mg hårda kapslar

Innehåll i kapseln

: vattenfri laktos, kolloidal vattenfri kiseldioxid,

natriumstärkelseglykolat typ A, vinsyra, stearinsyra.

Kapselhöljet

: gelatin, titandioxid (E 171), vatten.

Bläck till tryck:

shellak, svart järnoxid (E 172) och kaliumhydroxid.

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

Glasburk

De hårda kapslarna tillhandahålls i bruna glasburkar (typ III glas) med barnskyddande

polypropenförslutning. Varje burk innehåller antingen 5 eller 20 kapslar.

Burkarna innehåller även en torkmedelspåse. Låt torkmedelspåsen vara kvar i burken. Svälj den inte.

Dospåse

Varje hård kapsel (kapslar) är enskilt packad i en portionspåse. Varje kartong innehåller 5 eller 20

hårda kapslar.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Temozolomide Sandoz 5 mg hårda kapslar

De hårda kapslarna har en inre vit halva och en

yttre grön halva

, och är märkta med svart bläck. Den

yttre halvan är märkt ”TMZ”. Den inre halvan är märkt med ”5 ”.

Varje kapsel är cirka 15,8 mm lång.

Temozolomide Sandoz 20 mg hårda kapslar

De hårda kapslarna har en inre vit halva och en

yttre gul halva

, och är märkta med svart bläck. Den

yttre halvan är märkt ”TMZ”. Den inre halvan är märkt med ”20 ”.

Varje kapsel är cirka 11,4 mm lång.

Temozolomide Sandoz 100 mg hårda kapslar

De hårda kapslarna har en inre vit halva och en

yttre ljusröd halva

, och är märkta med svart bläck.

Den yttre halvan är märkt ”TMZ”. Den inre halvan är märkt med ”100 ”.

Varje kapsel är cirka 15,8 mm lång.

Temozolomide Sandoz 140 mg hårda kapslar

De hårda kapslarna har en inre vit halva och en

yttre genomskinlig blå halva

, och är märkta med

svart bläck. Den yttre halvan är märkt ”TMZ”. Den inre halvan är märkt med ”140 ”.

Varje kapsel är cirka 19,3 mm lång.

Temozolomide Sandoz 180 mg hårda kapslar

De hårda kapslarna har en inre vit halva och en

yttre kastenjebrun halva

, och är märkta med svart

bläck. Den yttre halvan är märkt ”TMZ”. Den inre halvan är märkt med ”180 ”.

Varje kapsel är cirka 19,3 mm lång.

Temozolomide Sandoz 250 mg hårda kapslar

De hårda kapslarna har en inre vit halva och en

yttre vit halva

, och är märkta med svart bläck. Den

yttre halvan är märkt ”TMZ”. Den inre halvan är märkt med ”250 ”.

Varje kapsel är cirka 21,4 mm lång.

Innehavare av godkännande för försäljning

Sandoz GmbH

Biochemiestraße 10

A-6250 Kundl

Österrike

Tillverkare

Salutas Pharma GmbH

Otto-von-Guericke-Allee 1

D-39179 Barleben

Tyskland

Lek Pharmaceuticals d.d

Verovskova 57

SL-1526 Ljubljana

Slovenien

Kontakta ombudet för innehavaren av godkännandet för försäljning om du vill veta mer om detta

läkemedel:

België/Belgique/Belgien

Sandoz N.V.

Telecom Gardens

Medialaan 40

B-1800 Vilvoorde

Tél/Tel: +32 2 738 78 37

Lietuva

Sandoz Pharmaceuticals d.d

Branch Office Lithuania

Seimyniskiu 3A

LT – 09312 Vilnius

Tel: +370 5 2636 037

България

Luxembourg/Luxemburg

Sandoz Bulgaria Branch Office

55 Nikola Vaptzarov blvd.

Building 4, floor 4

1407-Sofia

Teл.: '+359 2 970 47 54

HEXAL AG

Industriestraße 25

D-83607 Holzkirchen

Tél/Tel: +49 39205 42-1305

dra.co_de@hexal.com

Česká republika

Sandoz s.r.o.

Na Pankráci 1724/129

CZ-140 00, Praha 4

Tel: +420 225 755 111

CZ.Sandoz.Regulatory_ORG_GX_cz@dl.mgd.no

vartis.com

Magyarország

Sandoz Hungaria Kft.

Bartók Béla út 43-47

H-1114 Budapest

Tel: +36 1 430 2890

registration.hungary@sandoz.com

Danmark

Sandoz A/S

Edvard Thomsens Vej 14

DK-2300 København S

+45 6395 1000

variations.nordic@sandoz.com

Malta

V J Salomone Pharma Limited

Upper Cross Road,

Marsa MRS 1542

Tel: +356 22983 143

regvjsp@vjsalomone.com

Deutschland

Hexal AG

Industriestr. 25

D-83607 Holzkirchen

Tel: +49 39205 42-1305

dra.co_de@hexal.com

Nederland

Sandoz B.V.

Veluwezoom 22

NL-1327 AH Almere

Tel: +31 (0)36 5241600

nl.registration@sandoz.com

Eesti

Sandoz d.d. Eesti filiaal

Pärnu mnt 105

EE – 11312 Tallinn

Tel: +372 6652405

Norge

Sandoz A/S

Edvard Thomsens Vej 14

DK-2300 København S

+45 6395 1000

variations.nordic@sandoz.com

Ελλάδα

Novartis (Hellas) S.A.C.I

18, Kifisias Ave. & Gyzi,

151 25 Marousi, Athens

Τηλ: +30 216 6005011

regulatory.greece@sandoz.com

Österreich

Sandoz GmbH

Biochemiestr. 10

A-6250 Kundl

Tel: +43(0)1 86659-0

registration.vienna@sandoz.com

España

Sandoz Farmacéutica, S.A

Centro Empresarial Parque Norte

C/ Serrano Galvache Nº 56, Edificio Roble

E-28033 Madrid

Tel: +34 91 602 30 62

registros.spain@sandoz.com

Polska

Sandoz Polska Sp. z o.o.

ul. Domaniewska 50 C

PL – 02 672 Warszawa

Tel.: +48 22 209 6828

maintenance.pl@sandoz.com

France

Sandoz SAS

49, avenue Georges Pompidou

F-92593 Levallois-Perret Cedex

Tél: +33 1 49 64 48 43

regaff.france@sandoz.com

Portugal

Sandoz Farmacêutica Lda.

Avenida Professor Doutor Cavaco Silva, n.º 10E

Taguspark

P-2740

255 Porto Salvo

Tel: +351 21 196 40 42

regaff.portugal@sandoz.com

Hrvatska

Sandoz d.o.o.

Maksimirska 120

HR – 10 000 Zagreb

Tel : +385 1 235 3111

România

SC Sandoz S.R.L.

Strada Livezeni 7a

540472 Targu MuresTel: +40 21 407 51 60

RegAffairs.ro@sandoz.com

Ireland

Rowex Ltd

IE-Bantry Co. Cork

Tel: +353 27 50077

Slovenija

Lek Pharmaceuticals d.d.

Verovškova 57

SI-1526 Ljubljana

Tel: +386 1 580 3059

si.regaffairs@sandoz.com

Ísland

Sandoz A/S

Edvard Thomsens Vej 14

DK-2300 København S

+45 6395 1000

variations.nordic@sandoz.com

Slovenská republika

Sandoz d.d. - organizačná zložka

Žižkova 22B,

811 02 BratislavaTel:

+421250706111sk.regulatory@sandoz.com

Italia

Sandoz S.p.A.

Largo Umberto Boccioni, 1

I-21040 Origgio / VA

Tel: +39 02 96 54 3494

regaff.italy@sandoz.com

Suomi/Finland

Sandoz A/S

Edvard Thomsens Vej 14

DK-2300 Kööpenhamina S/Köpenhamn S

+45 6395 1000

variations.nordic@sandoz.com

Κύπρος

P.T.Hadjigeorgiou Co Ltd

31 Yildiz Street, 3042 Limassol

Τηλ: 00357 – 25372425

info.pth@cytanet.com.cy

Sverige

Sandoz A/S

Edvard Thomsens Vej 14

DK-2300 Köpenhamn S

+45 6395 1000

variations.nordic@sandoz.com

Latvija

Sandoz d.d. Latvia brunch

K.Valdemāra 33 – 30

LV-1010 Rīga

Tel: +371 67892006

balt.regaffairs@sandoz.com

United Kingdom

Sandoz Ltd

Frimley Business Park

Frimley, Camberley

Surrey GU16 7SR - UK

Tel: +44 1276 69 8020

uk.regaffairs@sandoz.com

Denna bipacksedel ändrades senast i <

{MM/ÅÅÅÅ}>

.

Övriga inforamtionskällor

Information om detta läkemedel finns tillgänglig på Europeiska läkemedelsmyndighetens hemsida

http://www.ema.europa.eu

Läs hela dokumentet

BILAGA I

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Temozolomide Sandoz 5 mg hårda kapslar

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje hård kapsel innehåller 5 mg temozolomid.

Hjälpämne med känd effekt:

Varje hård kapsel innehåller 168 mg vattenfri laktos.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Kapsel, hård (kapsel).

De hårda kapslarna har en inre vit halva och en yttre grön halva, och är märkta med svart bläck. Den

yttre halvan är märkt ”TMZ”. Den inre halvan är märkt med ”5 ”.

Varje kapsel är cirka 15,8 mm lång.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Temozolomide Sandoz är avsett för behandling av:

vuxna patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme i kombination med

strålbehandling och därefter som monoterapi.

barn från 3 års ålder, ungdomar och vuxna patienter med maligna gliom, såsom glioblastoma

multiforme eller anaplastiskt astrocytom, som uppvisar recidiv eller progress efter

standardbehandling.

4.2

Dosering och administreringssätt

Temozolomide Sandoz ska endast förskrivas av läkare med erfarenhet av onkologisk behandling av

hjärntumörer.

Antiemetisk behandling kan ges (se avsnitt 4.4).

Dosering

Vuxna patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme

Temozolomide Sandoz ges i kombination med fokal strålbehandling (samtidig behandlingsfas) följt

av upp till 6 cykler med temozolomid (TMZ) som monoterapi (monoterapifas).

Samtidig behandlingsfas

TMZ ges oralt i en dos på 75 mg/m

dagligen under 42 dagar samtidigt med fokal strålbehandling (60

Gy ges på 30 fraktioner). Dosreduktion rekommenderas inte, men uppskjutning eller utsättning av

TMZ-administreringen ska bestämmas varje vecka enligt hematologiska och icke-hematologiska

toxicitetskriterier. TMZ-administrering kan fortgå under hela den 42 dagar långa kombinerade

behandlingsperioden (upp till 49 dagar) om alla följande villkor uppfylls:

antalet neutrofila granulocyter ≥ 1,5 x 10

antalet trombocyter ≥ 100 x 10

Common Toxicity Criteria (CTC) för icke-hematologisk toxicitet ≤ grad 1 (med undantag för

alopeci, illamående och kräkningar).

Under behandlingen ska ett fullständigt hematologiskt status tas varje vecka. TMZ-administreringen

ska tillfälligt avbrytas eller sättas ut permanent under den samtidiga fasen enligt de hematologiska och

icke-hematologiska toxicitetskriterier som anges i tabell 1.

Tabell 1. Avbrytande eller utsättning av TMZ-doseringen vid samtidig strål- ochTMZ-

behandling

Toxicitet

Avbrytande av TMZ

Utsättning av TMZ

Antal neutrofila granulocyter

≥ 0,5 and < 1,5 x 10

< 0,5 x 10

Antal trombocyter

≥ 10 and < 100 x 10

< 10 x 10

CTC icke-hematologisk toxicitet (med

undantag för alopeci, illamående och

kräkningar)

CTC grad 2

CTC grad 3 eller 4

a: Samtidig behandling med TMZ kan fortgå om alla följande villkor uppfylls: antalet neutrofila granulocyter ≥ 1,5

x 10

/l, antalet trombocyter ≥ 100 x 10

/l, CTC för icke-hematologisk toxicitet ≤ grad 1 (med undantag för

alopeci, illamående och kräkningar).

Monoterapifas

Fyra veckor efter att den samtidiga TMZ- + strålbehandlingsfasen avslutats ges upp till 6 cykler

monoterapi med TMZ. Dosen i cykel 1 (monoterapi) är 150 mg/m

en gång dagligen under 5 dagar

följt av 23 dagar utan behandling. När cykel 2 påbörjas höjs dosen till 200 mg/m

ickehematologisk toxicitet, enligt CTC vid cykel 1, är ≤ grad 2 (med undantag för alopeci, illamående

och kräkningar), antal neutrofila granulocyter är ≥ 1,5 x 10

/l och antalet trombocyter är ≥ 100 x 10

Om dosen inte höjs vid cykel 2 ska ingen höjning göras vid efterföljande cykler. Vid doshöjning ska

dosen bibehållas på 200 mg/m

dagligen under de första 5 dagarna för varje efterföljande cykel med

undantag för om toxicitet uppstår. Dosreducering och utsättning under monoterapifasen ska göras

enligt tabell 2 och 3.

Under behandlingen ska fullständigt hematologiskt status tas dag 22 (21 dagar efter första

TMZdosen). Dosen ska reduceras eller behandlingen sättas ut enligt tabell 3.

Tabell 2. Dosnivåer av TMZ vid monoterapibehandling

Dosnivå TMZ-

TMZ-dos

(mg/m

/dag)

Kommentarer

Reducering för tidigare toxicitet

Dos vid cykel 1

Dos vid cykel 2-6 utan toxicitet

Tabell 3. Reducering eller utsättning av TMZ-dosen vid monoterapibehandling

Toxicitet

Reducera TMZ med

1 dosnivå

Sätt ut TMZ

Antal neutrofila granulocyter

< 1,0 x 10

Se fotnot b

Antal trombocyter

< 50 x 10

Se fotnot b

CTC icke-hematologisk toxicitet (med undantag

för alopeci, illamående och kräkningar)

CTC grad 3

CTC grad 4

a: TMZ dosnivåer visas i tabell 2.

b: TMZ ska sättas ut om:

Dosnivå -1 (100 mg/m

) fortsättningsvis resulterar i oacceptabel toxicitet.

Samma grad 3, icke-hematologisk toxicitet (med undantag för alopeci, illamående och

kräkningar) återkommer efter dosreducering.

Vuxna och barn från 3 år och äldre med recidiverande eller progressiva maligna gliom:

En behandlingscykel omfattar 28 dagar. Till patienter som tidigare inte behandlats med kemoterapi,

ges TMZ oralt i en dos på 200 mg/m

en gång dagligen under de första 5 dagarna följt av 23 dagars

behandlingsuppehåll (totalt 28 dagar). För patienter som tidigare behandlats med kemoterapi är den

initiala dosen 150 mg/m

en gång dagligen, som under den andra cykeln höjs till 200 mg/m

en gång

dagligen under 5 dagar om det inte föreligger någon hematologisk toxicitet (se avsnitt 4.4).

Särskilda patientgrupper

Pediatriska patienter

Hos patienter som är 3 år eller äldre, ska TMZ endast ges vid recidiverande eller progressiva maligna

gliom. Erfarenhet hos dessa barn är mycket begränsad (se avsnitt 4.4 och 5.1). Säkerhet och effekt för

TMZ hos barn yngre än 3 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion

Farmakokinetiken för TMZ var jämförbar hos patienter med normal leverfunktion och patienter med

lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion. Inga data finns tillgängliga avseende administrering av TMZ

till patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Childs klass C) eller med nedsatt njurfunktion. Baserat

på farmakokinetiska egenskaper hos TMZ, är det osannolikt att dosreduktioner krävs hos patienter

med gravt nedsatt leverfunktion eller nedsatt njurfunktion av någon grad. Försiktighet ska emellertid

iakttas när TMZ ges till dessa patienter.

Äldre patienter

Baserad på populationsfarmakokinetisk analys hos patienter i åldrarna 19-78 år, påverkas inte

clearance för TMZ av ålder. Äldre patienter (> 70 års ålder) tycks emellertid löpa större risk för

neutropeni och trombocytopeni (se avsnitt 4.4).

Administreringssätt

Temozolomide Sandoz hårda kapslar ska ges på fastande mage.

Kapslarna måste sväljas hela med ett glas vatten och får inte öppnas eller tuggas.

Om kräkning uppträder efter att dosen givits, ska inte en andra dos ges den dagen.

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Överkänslighet mot dakarbazin (DTIC).

Allvarlig myelosuppression (se avsnitt 4.4).

4.4

Varningar och försiktighet

Opportunistiska infektioner och reaktivering av infektioner

Opportunistiska infektioner (såsom

Pneumocystis jirovecii

pneumoni) och reaktivering av infektioner

(såsom HBV, CMV) har observerats under behandling med TMZ (se avsnitt 4.8).

Meningoencefalit orsakad av herpesvirus

Efter godkännande för försäljning har meningoencefalit orsakad av herpesvirus (inklusive fall med

dödlig utgång) observerats hos patienter som får temozolomid i kombination med strålbehandling,

däribland fall med samtidig administrering av steroider.

Pneumocystis jirovecii

pneumoni

Patienter som fick samtidig TMZ- och strålbehandling i en pilotstudie enligt det förlängda 42-

dagarsschemat visade sig ha en särskild risk att utveckla

pneumocystis jirovecii pneumoni

(PCP).

Profylax krävs således mot PCP för alla patienter som får samtidig TMZ- och strålbehandling under

den 42 dagar långa behandlingen (med ett maximum på 49 dagar) oavsett antalet lymfocyter. Om

lymfopeni uppstår ska patienterna fortsätta profylaxen till dess lymfopenin återgått till ≤ grad 1.

Man kan se en större förekomst av PCP när TMZ ges under en längre behandlingsperiod. Alla

patienter som får TMZ, särskilt patienter som får steroider, bör emellertid följas noggrant avseende

utveckling av PCP oavsett behandlingsperiod. Hos patienter som använder TMZ, särskilt i

kombination med dexametason eller andra steroider, har fall med fatal andningssvikt rapporterats.

Hepatit på grund av reaktivering av hepatit B-virus (HBV), i vissa fall resulterande i död, har

rapporterats. Experter inom leversjukdom ska konsulteras innan behandling inleds i patienter med

positiv hepatit B-serologi (inklusive sådana med aktiv sjukdom). Under behandlingen ska patienter

övervakas och hanteras på lämpligt sätt.

Levertoxicitet

Leverskada, inklusive fatal leversvikt, har rapporterats hos patienter som behandlats med TMZ (se

avsnitt 4.8). Innan påbörjande av behandling bör leverfunktionsprover tas. Om dessa är onormala bör

bedömning av nytta/risk inkluderande risken för fatal leversvikt göras av läkare före initiering av

temozolomidbehandling. Leverfunktionsprover bör upprepas halvvägs in i behandlingscykeln hos

patienter som behandlas med en 42-dagars behandlingscykel. Leverfunktionen ska kontrolleras hos

samtliga patienter efter varje behandlingscykel. Hos patienter med signifikant onormala levervärden

bör läkare bedöma risk/nytta av fortsatt behandling. Levertoxicitet kan uppträda flera veckor eller

senare efter sista behandling med temozolomid.

Maligniteter

I mycket sällsynta fall har även myelodysplastiskt syndrom och sekundära maligniteter, inklusive

myeloisk leukemi rapporterats (se avsnitt 4.8).

Behandling med antiemetikum

Illamående och kräkningar förknippas mycket ofta med TMZ.

Behandling med antiemetikum kan ges före eller efter administrering av TMZ.

Vuxna patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme

Antiemetisk profylax rekommenderas före den initiala dosen i samtidig behandlingsfas och

rekommenderas starkt under monoterapifasen.

Patienter med recidiverande eller progressiva maligna gliom

Patienter som har haft svåra kräkningar (grad 3 eller 4) under tidigare behandlingscykler kan kräva

antiemetisk behandling.

Laboratorieprover

Patienter behandlade med TMZ kan få myelosuppression, inklusive långvarig pancytopeni, vilket kan

resultera i aplastisk anemi, som i vissa fall har resulterat i dödlig utgång. I vissa fall försvårar samtidig

exponering för andra läkemedel associerade med aplastisk anemi, såsom karbamazepin, fenytoin och

sulfametoxazol/trimetoprim, bedömningen. Innan administrering måste följande laboratorieparametrar

uppfyllas: antalet neutrofila granulocyter ≥ 1,5 x 10

/l och trombocyttal ≥ 100 x 10

/l. Ett fullständigt

hematologiskt status ska tas dag 22 (21 dagar efter den första dosen) eller inom 48 timmar från denna

dag, och varje vecka tills antalet neutrofila granulocyter > 1,5 x 10

/l och trombocyttalet > 100 x 10

Om antalet neutrofila granulocyter sjunker till < 1,0 x 10

/l eller om trombocyttalet är < 50 x 10

under någon cykel, ska dosen reduceras med en dosnivå under nästa cykel (se avsnitt 4.2).

Dosnivåerna är 100 mg/m

, 150 mg/m

eller 200 mg/m

. Den lägsta rekommenderade dosen är 100

mg/m

Pediatriska patienter

Det finns ingen klinisk erfarenhet av behandling med TMZ hos barn som är yngre än 3 år. Erfarenhet

hos äldre barn och ungdomar är mycket begränsad (se avsnitt 4.2 och 5.1).

Äldre patienter (> 70 års ålder)

Äldre patienter tycks löpa en högre risk för neutropeni och trombocytopeni jämfört med yngre

patienter. TMZ ska därför administreras med försiktighet till äldre patienter.

Manliga patienter

Män som behandlas med TMZ ska avrådas från att avla barn under upp till 6 månader efter att de fått

den sista dosen och att söka rådgivning om kryokonservering av spermier före behandling (se avsnitt

4.6).

Laktos

Detta läkemedel innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte

använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

I en separat fas I studie visade samtidig administrering av TMZ och ranitidin inte på några

förändringar av absorptionsgraden för TMZ eller exponeringen för dess aktiva metabolit

monometyltriazenoimidazolkarboxamid (MTIC).

Administrering av TMZ tillsammans med föda resulterade i en minskning av C

med 33 % och en

minskning av AUC med 9 %.

Eftersom det inte kan uteslutas att ändringen av C

är av klinisk betydelse, ska Temozolomide

Sandoz administreras utan föda.

Baserat på en analys av populationsfarmakokinetik från fas II studier, ändrade inte samtidig

administrering av dexametason, proklorfenazin, fenytoin, karbamazepin, ondansentron, H

receptorantagonister eller fenobarbital clearance för TMZ. Samtidig administrering av valproinsyra

var associerad med en liten, men statistiskt signifikant, minskning av clearance för TMZ.

Inga studier har utförts för att bestämma effekten av TMZ på metabolismen eller elimineringen av

andra läkemedel. Eftersom TMZ inte genomgår någon metabolism i levern och har låg

proteinbindningsgrad, är det dock osannolikt att det påverkar farmakokinetiken av andra läkemedel

(se avsnitt 5.2).

Användning av TMZ i kombination med andra myelosuppressiva medel kan öka risken för

myelosuppression.

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns inga data från gravida kvinnor. I prekliniska studier på råtta och kanin som fick 150 mg/m

TMZ sågs teratogenicitet och/eller fetal toxicitet (se avsnitt 5.3). Temozolomide Sandoz ska inte ges

till gravida kvinnor. Om användning under graviditet måste övervägas, ska patienten upplysas om den

potentiella risken för fostret.

Amning

Det är inte känt om TMZ utsöndras i bröstmjölk. Amning ska därför avbrytas under behandling med

TMZ.

Fertila kvinnor

Fertila kvinnor ska rekommenderas att använda en effektiv preventivmetod för att undvika graviditet

under behandling med TMZ.

Manlig fertilitet

TMZ kan ha genotoxiska effekter. Män som behandlas med TMZ avrådes därför från att avla barn

upp till 6 månader efter att de fått den sista dosen och att före behandling söka rådgivning om

kryokonservering av spermier på grund av risken för irreversibel infertilitet vid behandling med TMZ.

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

TMZ har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner på grund av trötthet

och sömnighet (se avsnitt 4.8).

4.8

Biverkningar

Erfarenhet från kliniska studier

Hos patienter som behandlades med TMZ, vare sig det användes i kombination med strålbehandling

eller som monoterapi efter strålning för nydiagnostiserad glioblastoma multiforme eller som

monoterapi hos patienter med recidiverande eller progressivt gliom, var de biverkningar som

rapporterades som mycket vanliga likartade: illamående, kräkningar, förstoppning, anorexi,

huvudvärk och trötthet. Konvulsioner rapporterades mycket ofta hos patienter med nydiagnostiserad

glioblastoma multiforme som fick monoterapi. Utslag rapporterades mycket ofta hos patienter med

nydiagnostiserad glioblastoma multiforme som fick TMZ samtidigt med strålbehandling och även

som monoterapi och ofta vid recidiverande gliom. De flesta hematologiska biverkningarna

rapporterades som vanliga eller mycket vanliga i båda indikationerna (tabell 4 och 5). Frekvensen för

laboratoriefynd grad 3-4 presenteras efter varje tabell.

I tabellerna är biverkningarna klassificerade enligt organsystem och frekvens. Frekvensgrupperingar

definieras enligt följande:

Mycket vanliga (≥ 1/10); Vanliga (≥ 1/100, < 1/10); Mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta

(≥1/10 000,<1/1 000); mycket sällsynta (<10 000); Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från

tillgängliga data).

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Nydiagnostiserad glioblastoma multiforme

Tabell 4 visar behandlingsrelaterade biverkningar hos patienter med nydiagnostiserad glioblastoma

multiforme under samtidig behandlingsfas och monoterapifas.

Tabell 4 . Behandlingsrelaterade biverkningar vid faserna med samtidig behandling och

monoterapi hos patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme

Organsystem

TMZ + samtidig strålbehandling

n=288*

TMZ monoterapi

n=224

Infektioner och infestationer

Vanliga:

Infektion,

Herpes simplex

sårinfektion, faryngit, oral

candidiasis

Infektion, oral candidiasis

Mindre vanliga:

Herpes simplex

, herpes zoster,

influensaliknande symptom

Blodet och lymfsystemet

Vanliga:

Neutropeni, trombocytopeni,

lymfopeni, leukopeni

Febril neutropeni,

trombocytopeni, anemi, leukopeni

Mindre vanliga:

Febril neutropeni, anemi

Lymfopeni, petekier

Endokrina systemet

Mindre vanliga:

Cushingoid

Cushingoid

Metabolism och nutrition

Mycket vanliga:

Anorexi

Anorexi

Vanliga:

Hyperglykemi, viktminskning

Viktminskning

Mindre vanliga:

Hypokalemi, ökat alkaliskt

fosfatas, viktökning

Hyperglykemi, viktökning

Psykiska störningar

Vanliga:

Ångest, emotionell labilitet,

sömnlöshet

Ångest, depression, emotionell

labilitet, sömnlöshet

Mindre vanliga:

Agitation, apati, förändrat

beteende, depression,

hallucinationer

Hallucinationer, amnesi

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga:

Huvudvärk

Kramper, huvudvärk

Vanliga:

Kramper, minskad

medvetandegrad, somnolens,

afasi, försämrad balans, yrsel,

förvirring, försämrat minne,

försämrad koncentrationsförmåga,

neuropati, parestesi,

talsvårigheter, tremor

Hemipares, afasi, försämrad

balans, somnolens, förvirring,

yrsel, försämrat minne, försämrad

koncentrationsförmåga, dysfasi,

neurologiska besvär (ej

specificerat), neuropati, perifer

neuropati, parestesi,

talsvårigheter, tremor

Mindre vanliga:

Status epilepticus,

extrapyramidala besvär,

hemipares, ataxi, försämrad

kognition, dysfasi, onormal gång,

hyperestesi, hypoestesi,

neurologiska besvär (ej

specificerat), perifer neuropati

Hemiplegi, ataxi, onormal

koordination, onormal gång,

hyperestesi, sensorisk rubbning

Ögon

Vanliga:

Dimsyn

Synfältsdefekt, dimsyn, diplopi

Mindre vanliga:

Hemianopsi, minskad synskärpa,

synrubbning, synfältsdefekt,

ögonsmärta

Minskad synskärpa, ögonsmärta,

torra ögon

Öron och balansorgan

Vanliga:

Försämrad hörsel

Försämrad hörsel, tinnitus

Mindre vanliga:

Otitis media, tinnitus, hyperakusi,

öronvärk

Dövhet, vertigo, öronvärk

Hjärtat

Mindre vanliga:

Palpitationer

Blodkärl

Vanliga:

Blödning, ödem, benödem

Blödning, djup ventrombos,

benödem

Mindre vanliga:

Cerebral blödning, hypertension

Lungemboli, ödem, perifert ödem

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Vanliga:

Dyspné, hosta

Dyspné, hosta

Mindre vanliga:

Pneumoni, övre luftvägsinfektion,

nästäppa

Pneumoni, sinuit, övre

luftvägsinfektion, bronkit

Magtarmkanalen

Mycket vanliga:

Förstoppning, illamående,

kräkningar

Förstoppning, illamående,

kräkningar

Vanliga:

Stomatit, diarré, buksmärta,

dyspepsi, dysfagi

Stomatit, diarré, dyspepsi, dysfagi,

muntorrhet

Mindre vanliga:

Utspänd buk, fekal inkontinens,

gastrointestinala besvär (ej

specificerat), gastroenterit,

hemorrojder

Hud och subkutan vävnad

Mycket vanliga:

Utslag, alopeci

Utslag, alopeci

Vanliga:

Dermatit, torr hud, erytem,

pruritus

Torr hud, pruritus

Mindre vanliga:

Hudfjällning,

fotosensitivitetsreaktion, onormal

pigmentering

Erytem, onormal pigmentering,

ökad svettning

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Vanliga:

Muskelsvaghet, artralgi

Muskelsvaghet, artralgi,

muskuloskeletal smärta, myalgi

Mindre vanliga:

Myopati, ryggvärk,

muskuloskeletal

smärta, myalgi

Myopati, ryggvärk

Njurar och urinvägar

Vanliga:

Frekvent urinering,

urininkontinens

Urininkontinens

Mindre vanliga:

Dysuri

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Mindre vanliga:

Impotens

Vaginala blödningar, menorragi,

amenorré, vaginit, bröstsmärta

Allmänna symptom och /eller symptom vid administreringsstället

Mycket vanliga:

Trötthet

Trötthet

Vanliga:

Allergisk reaktion, feber,

strålningsskada, ansiktsödem,

smärta, smakförändringar

Allergisk reaktion, feber,

strålningsskada, smärta,

smakförändringar

Mindre vanliga:

Asteni, vallningar, blodvallningar,

förvärrat tillstånd, stelhet,

missfärgning av tungan, parosmi,

törst

Asteni, ansiktsödem, smärta,

förvärrat tillstånd, stelhet,

tandbesvär

Undersökningar

Vanliga:

Ökat ALAT

Ökat ALAT

Mindre vanliga:

Förhöjda leverenzymer, ökat

gamma-GT, ökat ASAT

*En patient som randomiserades till armen med enbart strålbehandling, erhöll TMZ +

strålbehandling.

Laboratorieresultat

Myelosuppression (neutropeni och trombocytopeni) som är en känd dosbegränsande toxicitet för de

flesta cytotoxiska medel, inklusive TMZ, observerades. Sammanslagning av laboratorietestavvikelser

och biverkningar i den samtidiga behandlingsfasen och monoterapifasen visade att grad 3 eller grad 4

avvikelser av neutrofila granulocyter inklusive neutropeni observerades hos 8 % av patienterna.

Grad 3 eller grad 4 avvikelser av trombocyter, inklusive trombocytopeni observerades hos 14 % av de

patienter som fick TMZ.

Recidiverande eller progressiva maligna gliom

I kliniska studier var de mest frekventa biverkningarna gastrointestinala störningar, speciellt

illamående (43 %) och kräkningar (36 %). Dessa biverkningar var vanligtvis grad 1 eller 2 (0 – 5

kräkningsepisoder inom 24 timmar) och var antingen självbegränsande eller välkontrollerade med

antiemetisk standardbehandling. Förekomsten av svårt illamående och kräkningar var 4 %.

Tabell 5 inkluderar biverkningar rapporterade i kliniska studier vid recidiverande eller progressiva

maligna gliom och efter marknadsintroduktionen av TMZ.

Tabell 5. Biverkningar hos patienter med recidiverande eller progressiva maligna gliom

Infektioner och infestationer

Sällsynta:

Opportunistiska infektioner inklusive PCP

Blodet och lymfsystemet

Mycket vanliga:

Neutropeni eller lymfopeni (grad 3-4),

trombocytopeni (grad 3-4)

Mindre vanliga:

Pancytopeni, anemi (grad 3-4), leukopeni

Metabolism och nutrition

Mycket vanliga:

Anorexi

Vanliga:

Viktminskning

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga:

Huvudvärk

Vanliga:

Sömnighet, yrsel, parestesi

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Vanliga:

Dyspné

Magtarmkanalen

Mycket vanliga:

Kräkningar, illamående, förstoppning

Vanliga:

Diarré, buksmärta, dyspepsi

Hud och subkutan vävnad

Vanliga:

Utslag, pruritus, alopeci

Mycket sällsynta:

Erytema multiforme, erytrodermi,

urtikaria, exantem

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mycket vanliga:

Trötthet

Vanliga:

Feber, asteni, stelhet, sjukdomskänsla,

smärta, smakförändringar

Mycket sällsynta:

Allergiska reaktioner inklusive anafylaxi,

angioödem

Laboratorieresultat

Grad 3 eller 4 av trombocytopeni och neutropeni inträffade hos 19 % respektive 17 % av de patienter

som behandlades för maligna gliom. Detta ledde till sjukhusvistelse och/eller utsättande av TMZ hos

8 % respektive 4 %. Myelosuppressionen var förutsägbar (vanligtvis under de allra första cyklerna

med nadir mellan dag 21 och dag 28) och återhämtningen var snabb, vanligtvis inom 1-2 veckor. Inga

tecken på kumulativ myelosuppression observerades. Vid trombocytopeni kan risken för blödningar

öka, och vid neutropeni eller leukopeni kan risken för infektion öka.

Kön

I en populationsfarmakokinetisk analys av erfarenheten från kliniska prövningar fanns 101 kvinnliga

och 169 manliga försökspersoner från vilka det lägsta neutrofilantalet var tillgängligt och 110

kvinnliga och 174 manliga försökspersoner från vilka det lägsta trombocytantalet var tillgängligt. Det

var högre andel grad 4 neutropeni (antalet neutrofila granulocyter < 0,5 x 10

/l), 12 % jämfört med 5

% och trombocytopeni (< 20 x 10

/l), 9 % jämfört med 3 % hos kvinnor jämfört med män under den

första behandlingscykeln. I en uppsättning av data på 400 försökspersoner med recidiverande gliom

förekom grad 4 neutropeni hos 8 % av de kvinnliga försökspersonerna jämfört med 4 % av de manliga

försökspersonerna och grad 4 trombocytopeni hos 8 % av de kvinnliga försökspersonerna jämfört med

3 % av de manliga försökspersonerna under den första behandlingscykeln. I en studie med 288

försökspersoner med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme förekom grad 4 neutropeni hos 3 %

av de kvinnliga försökspersonerna jämfört med 0 % av de manliga försökspersonerna och grad 4

trombocytopeni hos 1 % av de kvinnliga försökspersonerna jämfört med 0 % av de manliga

försökspersonerna under den första behandlingscykeln.

Pediatrisk population

TMZ givet oralt har studerats hos pediatriska patienter (i åldrarna 3-18 år) med recidiverande

hjärnstamsgliom eller recidiverande höggradsastrocytom i en regim administrerad dagligen i 5 dagar

var 28:e dag. Även om data är begränsad förväntas toleransen av TMZ vara densamma som för

vuxna. Säkerhet och effekt för TMZ hos barn yngre än 3 år har inte fastställts.

Erfarenhet efter godkännandet:

Följande tillkommande allvarliga biverkningar har identifierats efter godkännande:

Tabell 6. Sammanfattning av händelser som rapporterats med temozolomid efter godkännandet

Infektioner och infestationer*

Mindre vanliga:

infektion av cytomegalovirus, reaktiverad infektion av

sådant som cytomegalovirus, hepatit B-virus

meningoencefalit orsakad av herpesvirus

, sepsis

Blodet och lymfsystemet

Tabell 6. Sammanfattning av händelser som rapporterats med temozolomid efter godkännandet

Mycket sällsynta:

långvarig pancytopeni, aplastisk anemi

Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade

Mycket sällsynta:

myelodysplastiskt syndrom (MDS), sekundära

maligniteter däribland myeloid leukemi

Endokrina systemet*

Mindre vanliga:

diabetes insipidus

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Mycket sällsynta:

interstitiell pneumonit/pneumonit, lungfibros,

andningssvikt

Lever och gallvägar

Vanliga:

leverenzymstegringar

Mindre vanliga:

hyperbilirubinemi, gallstas, hepatit, leverskada,

leversvikt

Hud och subkutan vävnad

Mycket sällsynta

toxisk epidermal nekrolys, Stevens-Johnson syndrom

Ingen känd frekvens

läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska

symtom (DRESS)

Inkluderande fall med fatal utgång

*Frekvensberäkningar baserade på relevanta kliniska studier.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det

gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och

sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella

rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9

Överdosering

Doser på 500, 750, 1 000 och 1 250 mg/m

(totaldos per cykel i 5 dagar) har utvärderats kliniskt på

patienter. Dosbegränsande toxicitet var hematologisk och rapporterades för alla doser men kan

förväntas vara mer allvarlig i högre doser. En överdos av 10 000 mg (totaldos i en cykel under 5

dagar) togs av en patient och de biverkningar som rapporterades var pancytopeni, pyrexi, organsvikt

och död. Det finns rapporter där patienter tagit den rekommenderade dosen under mer än 5 dagars

behandling (upp till 64 dagar) och där de rapporterade biverkningarna inkluderade

benmärgssuppression, med eller utan infektion, i vissa fall allvarlig och långdragen och som ledde till

döden. Vid överdosering är en hematologisk utvärdering nödvändig. Stödjande behandling ska ges när

så behövs.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Cytotoxiska medel. Övriga alkylerande medel, ATC-kod: L01A-X03

Verkningsmekanism

Temozolomid är en triazen, som genomgår snabb kemisk omvandling vid fysiologiskt pH till aktivt

monometyltriazenoimidazolkarboxamid (MTIC). Cytotoxiciteten hos MTIC anses främst bero på en

alkylering av O

-positionen av guanin med ytterligare alkylering också vid N

-positionen.

Cytotoxiska skador som därefter utvecklas anses inkludera avvikande reparation av metyl-addukten.

Klinisk effekt och säkerhet

Nydiagnostiserad glioblastoma multiforme

Totalt 573 patienter randomiserades till att antingen få TMZ + strålbehandling (n=287) eller enbart

strålbehandling (n=286). Patienterna i TMZ- + strålbehandlingsarmen fick samtidigt TMZ (75 mg/m

en gång dagligen med start på strålbehandlingens första dag fram till strålbehandlingens sista dag, i 42

dagar (med ett maximum på 49 dagar). Detta följdes av TMZ som monoterapi (150 - 200 mg/m

) dag

1 - 5 i varje 28-dagars cykel, upp till 6 cykler, med start 4 veckor efter avslutad strålbehandling.

Patienterna i kontrollarmen fick enbart strålbehandling. Profylax mot

Pneumocystis jirovecii

pneumoni (PCP) krävdes under den kombinerade strål- och TMZ-behandlingen.

TMZ gavs som ytterligare behandling (salvage therapy) under uppföljningsfasen till 161 av de 282

patienter (57 %) i armen som enbart fick strålbehandling och till 62 av de 277 patienter (22 %) i

armen som fick TMZ + strålbehandling.

Hazard ratio (HR) för total överlevnad var 1,59 (95 % CI för HR=1,33 - 1,91), log-rank p < 0,0001

med fördel för TMZ-armen. Den uppskattade sannolikheten att överleva 2 år eller mer (26 % vs 10 %)

är högre för armen med strålbehandling + TMZ. Tillägg av samtidig TMZ till strålbehandling följt av

TMZ som monoterapi vid behandlingen av patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme

visade en statistiskt signifikant förbättring av den totala överlevnaden jämfört med enbart

strålbehandling (bild 1).

Bild 1 Kaplan-Meier kurvor för total överlevnad (”intent-to-treat”-population)

Resultaten från studien var inte överensstämmande i undergruppen av patienter med ett dåligt

prestationsstatus (WHO PS=2, n=70) där total överlevnad och tid till progression var liknande i båda

armar. Inga oacceptabla risker verkar emellertid finnas i denna patientgrupp.

Recidiverande eller progressiva maligna gliom

Underlaget för klinisk effekt hos patienter med glioblastoma multiforme (Karnofsky performance

status [KPS] ≥ 70), progredierande eller recidiverande efter kirurgi och strålbehandling, baserades på

två kliniska studier med TMZ givet oralt. Den ena var en icke jämförande studie med 138 patienter

(29 % hade tidigare erhållit kemoterapi) och den andra var en randomiserad studie med aktiv kontroll

med TMZ vs prokarbazin med totalt 225 patienter (67 % hade tidigare fått behandling med

nitrosureabaserad kemoterapi). I båda studierna var primär endpoint progressionsfri överlevnad (PFS)

bestämd genom magnettomografi eller neurologisk försämring. I den icke jämförande studien var PFS

vid 6 månader 19 %, mediantiden för progressionsfri överlevnad var 2,1 månader och mediantiden för

total överlevnad 5,4 månader. Den objektiva svarsfrekvensen (ORR) baserad på magnettomografi var

8 %.

I den randomiserade prövningen med aktiv kontroll var PFS vid 6 månader signifikant högre för TMZ

jämfört med prokarbazin (21 % respektive 8 %, chi-två p = 0,008) med en mediantid för PFS på 2,89

respektive och 1,88 månader (log rank p = 0,0063). Mediantiden för överlevnad var 7,34 och 5,66

månader för TMZ respektive prokarbazin (log rank p = 0,33). Vid 6 månader var andelen överlevande

patienter signifikant högre i TMZ-armen (60 %) jämfört med prokarbazinarmen (44 %) (chi-två p =

0,019). Hos patienter som tidigare behandlats med kemoterapi, observerades en behandlingsvinst för

patienter med ett KPS på ≥ 80.

Data för tiden till försämring av neurologiskt status var till fördel för TMZ jämfört med prokarbazin

likväl som data för tiden till försämring av allmäntillståndet (minskning till en KPS av < 70 eller en

minskning med minst 30 poäng). Mediantiden till progression för dessa endpoints var 0,7 månader till

2,1 månader längre för TMZ jämfört med prokarbazin (log rank p = < 0,01 till 0,03).

Recidiverande anaplastiskt astrocytom

I en prospektiv, multicenter fas II studie som utvärderade säkerhet och effekt av TMZ givet oralt vid

behandling av patienter med anaplastiskt astrocytom vid första recidiv, var 6 månaders PFS 46 %.

Medianen för PFS var 5,4 månader. Medianen för total överlevnad var 14,6 månader.

Svarsfrekvensen, baserad på den centrala granskarens utvärdering, var 35 % (13 CR och 43 PR) för

’intent-to-treat’-populationen (ITT) n=162. Hos 43 patienter rapporterades stabil sjukdom. Sex

månaders händelsefri överlevnad för ITT-populationen var 44 % med en median händelsefri

överlevnad på 4,6 månader, vilket var snarlika resultaten för progressionsfri överlevnad. För den

inkluderbara histologiska populationen var resultaten för effekt snarlika. Radiologiskt objektivt svar

eller bibehållet progressionsfri status var starkt associerat med bibehållen eller förbättrad livskvalitet.

Pediatriska patienter

TMZ givet oralt har studerats hos pediatriska patienter (i åldrarna 3-18 år) med recidiverande

hjärnstamsgliom eller recidiverande höggradsastrocytom, i en regim administrerad dagligen i 5 dagar

var 28:e dag. Toleransen av TMZ liknar den för vuxna.

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

TMZ hydrolyseras spontant vid fysiologiskt pH främst till den aktiva formen 3-metyl-(triazen-1-

yl)imidazol-4-karboxamid (MTIC). MTIC hydrolyseras spontant till 5-aminoimidazol-4-karboxamid

(AIC), en känd intermediär vid purin- och nukleinsyrabiosyntesen och till metylhydrazin vilken anses

vara den aktiva alkylerande formen. Cytotoxiciteten av MTIC anses främst bero på alkylering av

DNA, huvudsakligen vid O

- och N

-positionerna av guanin. I förhållande till AUC för TMZ är

exponeringen för MTIC och AIC ~ 2,4 % respektive 23 %. In vivo var t1/2 för MTIC jämförbar med

den för TMZ, 1,8 timmar.

Absorption

Efter oral administrering till vuxna absorberas TMZ snabbt med toppkoncentrationer redan 20

minuter efter administrering (medelvärden mellan 0,5 och 1,5 timmar). Efter oral administrering av

C-märkt TMZ, var medelvärdet av den fekala utsöndringen av

C under 7 dagar efter dosering

0,8 %, vilket tyder på fullständig absorption.

Distribution

TMZ har en låg proteinbindningsgrad (10 % till 20 %) och förväntas därför inte interagera med

substanser som har en hög proteinbindningsgrad.

PET-studier på människa och prekliniska data tyder på att TMZ passerar blod-hjärnbarriären snabbt

och förekommer i cerebrospinalvätskan. Penetration till cerebrospinalvätska bekräftades hos en

patient. Exponeringen i cerebrospinalvätska baserad på AUC för TMZ var ungefär 30 % av den i

plasma, vilket överensstämmer med djurdata.

Eliminering

Halveringstid (t

) i plasma är ungefär 1,8 timmar. Den huvudsakliga elimineringsvägen av

C är via

njurarna. Efter oral administrering återfinns ungefär 5 % till 10 % av dosen oförändrad i urinen under

24 timmar. Resterande mängd utsöndras som temozolomidsyra, 5-aminoimidazol-4-karboxamid

(AIC) eller oidentifierade polära metaboliter.

Plasmakoncentrationerna ökar på ett dosrelaterat sätt. Plasmaclearance, distributionsvolym och

halveringstid är oberoende av dos.

Särskilda patientgrupper

Analys av populationsbaserad farmakokinetik av TMZ visade att plasmaclearance av TMZ var

oberoende av ålder, njurfunktion eller tobaksbruk. I en separat farmakokinetikstudie var den

farmakokinetiska plasmaprofilen hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion, jämförbar

med den som observerades hos patienter med normal leverfunktion.

Pediatriska patienter hade en större AUC än vuxna patienter. Emellertid var den maximalt tolererade

dosen (MTD) 1 000 mg/m

per cykel både för barn och vuxna.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Singel-cykel (5 dagars behandling, 23 dagar utan behandling), 3- och 6-cyklers toxicitetsstudier

utfördes på råtta och hund. Toxicitet observerades huvudsakligen i benmärgen, lymforetikulära

systemet, testiklar och magtarmkanalen och vid högre doser, vilka var letala för 60 % till 100 % av de

råttor och hundar som testades, noterades degeneration av retina. Den mesta toxiciteten föreföll vara

reversibel, med undantag av biverkningar på de manliga reproduktionsorganen och degenerering av

retina. Eftersom doserna i samband med degenerering av retina var inom letalt dosintervall, och ingen

jämförbar effekt observerats i kliniska studier anses dessa fynd inte ha någon klinisk relevans.

TMZ är ett embryotoxiskt, teratogent och genotoxiskt alkylerande medel. TMZ är mer toxiskt för råtta

och hund än för människa och den kliniska dosen motsvarar den minsta letala dosen hos råtta och

hund. Dosrelaterade minskningar av leukocyter och trombocyter verkar vara känsliga indikatorer för

toxicitet. Diverse neoplasmer, inklusive bröstcancer, hudkeratoakantom och basalcellscancer

observerades i 6-cykelstudien på råtta medan inga tumörer eller preneoplastiska förändringar sågs i

hundstudier. Råttor verkar vara speciellt känsliga för onkogena effekter av TMZ, de första tumörerna

uppträder inom 3 månader efter den första dosen. Denna latensperiod är väldigt kort även för ett

alkylerande medel.

Resultat från Ames/Salmonella test och ”Human Peripheral Blood Lymphocyte (HPBL)”

kromosomavvikelsetest visade ett positivt mutagent svar.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Kapseln innehåller:

Vattenfri laktos

Kollodial vattenfri kiseldioxid

Natriumstärkelseglykolat typ A

Vinsyra

Stearinsyra

Kapselhöljena innehåller:

Gelatin

Titandioxid (E 171)

Gul järnoxid (E 172)

Indigokarmin (E 132)

Vatten

Märkning:

Shellack

Svart järnoxid (E 172)

Kaliumhydroxid

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

2 år.

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Glasburk

Förvaras vid högst 25 °C.

Förvaras i originalförpackningen.

Tillslut förpackningen väl. Fuktkänsligt.

Dospåse

Förvaras vid högst 25 °C.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Glasburk

Brun glasburk (typ III) med barnskyddande polypropenförslutning innehållande 5 eller 20 hårda

kapslar.

Burkarna innehåller en torkmedelspåse.

Kartongen innehåller en burk.

Dospåse

Polyester/aluminium/polyetylen (PET/alu/PE) påse.

Varje dospåse innehåller 1 hård kapsel.

Förpackningsstorlek om 5 eller 20 hårda kapslar var och en i en förseglad dospåse.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Kapslarna ska inte öppnas. Skulle en kapsel skadas måste kontakt mellan pulverinnehåll och hud,

slemhinnor eller ögon undvikas. Om Temozolomid Sandoz kommer i kontakt med hud eller

slemhinnor, tvätta omedelbart och grundligt med tvål och vatten.

Patienter ska uppmanas att förvara kapslarna utom syn- och räckhåll för barn, helst i ett låst skåp.

Oavsiktligt intag kan vara dödligt för barn.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Sandoz GmbH

Biochemiestraße 10

A-6250 Kundl

Österrike

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/10/617/001

EU/1/10/617/002

EU/1/10/617/025

EU/1/10/617/026

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 15 mars 2010

Datum för den senaste förnyelsen: 19 november 2014

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

MM/ÅÅÅÅ

Ytterligare information om detta läkemedel finns tillgänglig på Europeiska läkemedelsmyndighetens

webbplats http://www.ema.europa.eu

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Temozolomide Sandoz 20 mg hårda kapslar

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje hård kapsel innehåller 20 mg temozolomid.

Hjälpämne med känd effekt:

Varje hård kapsel innehåller 14,6 mg vattenfri laktos.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Kapsel, hård (kapsel).

De hårda kapslarna har en inre vit halva och en yttre gul halva, och är märkta med svart bläck. Den

yttre halvan är märkt ”TMZ”. Den inre halvan är märkt med ”20 ”.

Varje kapsel är cirka 11,4 mm lång.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Temozolomide Sandoz är avsett för behandling av:

vuxna patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme i kombination med

strålbehandling och därefter som monoterapi.

barn från 3 års ålder, ungdomar och vuxna patienter med maligna gliom, såsom glioblastoma

multiforme eller anaplastiskt astrocytom, som uppvisar recidiv eller progress efter

standardbehandling.

4.2

Dosering och administreringssätt

Temozolomide Sandoz ska endast förskrivas av läkare med erfarenhet av onkologisk behandling av

hjärntumörer.

Antiemetisk behandling kan ges (se avsnitt 4.4).

Dosering

Vuxna patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme

Temozolomide Sandoz ges i kombination med fokal strålbehandling (samtidig behandlingsfas) följt

av upp till 6 cykler med temozolomid (TMZ) som monoterapi (monoterapifas).

Samtidig behandlingsfas

TMZ ges oralt i en dos på 75 mg/m

dagligen under 42 dagar samtidigt med fokal strålbehandling (60

Gy ges på 30 fraktioner). Dosreduktion rekommenderas inte, men uppskjutning eller utsättning av

TMZ-administreringen ska bestämmas varje vecka enligt hematologiska och icke-hematologiska

toxicitetskriterier. TMZ-administrering kan fortgå under hela den 42 dagar långa kombinerade

behandlingsperioden (upp till 49 dagar) om alla följande villkor uppfylls:

antalet neutrofila granulocyter ≥ 1,5 x 10

antalet trombocyter ≥ 100 x 10

Common Toxicity Criteria (CTC) för icke-hematologisk toxicitet ≤ grad 1 (med undantag för

alopeci, illamående och kräkningar).

Under behandlingen ska ett fullständigt hematologiskt status tas varje vecka. TMZ-administreringen

ska tillfälligt avbrytas eller sättas ut permanent under den samtidiga fasen enligt de hematologiska och

icke-hematologiska toxicitetskriterier som anges i tabell 1.

Tabell 1. Avbrytande eller utsättning av TMZ-doseringen vid samtidig strål- och TMZ-

behandling

Toxicitet

Avbrytande av TMZ

Utsättning av TMZ

Antal neutrofila granulocyter

≥ 0,5 and < 1,5 x 10

< 0,5 x 10

Antal trombocyter

≥ 10 and < 100 x 10

< 10 x 10

CTC icke-hematologisk toxicitet (med

undantag för alopeci, illamående och

kräkningar)

CTC grad 2

CTC grad 3 eller 4

Samtidig behandling med TMZ kan fortgå om alla följande villkor uppfylls: antalet neutrofila granulocyter ≥ 1,5

x 10

/l, antalet trombocyter ≥ 100 x 10

/l, CTC för icke-hematologisk toxicitet ≤ grad 1 (med undantag för

alopeci, illamående och kräkningar).

Monoterapifas

Fyra veckor efter att den samtidiga TMZ- + strålbehandlingsfasen avslutats ges upp till 6 cykler

monoterapi med TMZ. Dosen i cykel 1 (monoterapi) är 150 mg/m

en gång dagligen under 5 dagar

följt av 23 dagar utan behandling. När cykel 2 påbörjas höjs dosen till 200 mg/m

ickehematologisk toxicitet, enligt CTC vid cykel 1, är ≤ grad 2 (med undantag för alopeci, illamående

och kräkningar), antal neutrofila granulocyter är ≥ 1,5 x 10

/l och antalet trombocyter är ≥ 100 x 10

Om dosen inte höjs vid cykel 2 ska ingen höjning göras vid efterföljande cykler. Vid doshöjning ska

dosen bibehållas på 200 mg/m

dagligen under de första 5 dagarna för varje efterföljande cykel med

undantag för om toxicitet uppstår. Dosreducering och utsättning under monoterapifasen ska göras

enligt tabell 2 och 3.

Under behandlingen ska fullständigt hematologiskt status tas dag 22 (21 dagar efter första

TMZdosen). Dosen ska reduceras eller behandlingen sättas ut enligt tabell 3.

Tabell 2. Dosnivåer av TMZ vid monoterapibehandling

Dosnivå TMZ-

TMZ-dos

(mg/m

/dag)

Kommentarer

Reducering för tidigare toxicitet

Dos vid cykel 1

Dos vid cykel 2-6 utan toxicitet

Tabell 3. Reducering eller utsättning av TMZ-dosen vid monoterapibehandling

Toxicitet

Reducera TMZ med

1 dosnivå

Sätt ut TMZ

Antal neutrofila granulocyter

< 1,0 x 10

Se fotnot b

Antal trombocyter

< 50 x 10

Se fotnot b

CTC icke-hematologisk toxicitet (med undantag

för alopeci, illamående och kräkningar)

CTC grad 3

CTC grad 4

a: TMZ dosnivåer visas i tabell 2.

b: TMZ ska sättas ut om:

Dosnivå -1 (100 mg/m

) fortsättningsvis resulterar i oacceptabel toxicitet.

Samma grad 3, icke-hematologisk toxicitet (med undantag för alopeci, illamående och

kräkningar) återkommer efter dosreducering.

Vuxna och barn från 3 år och äldre med recidiverande eller progressiva maligna gliom:

En behandlingscykel omfattar 28 dagar. Till patienter som tidigare inte behandlats med kemoterapi,

ges TMZ oralt i en dos på 200 mg/m

en gång dagligen under de första 5 dagarna följt av 23 dagars

behandlingsuppehåll (totalt 28 dagar). För patienter som tidigare behandlats med kemoterapi är den

initiala dosen 150 mg/m

en gång dagligen, som under den andra cykeln höjs till 200 mg/m

en gång

dagligen under 5 dagar om det inte föreligger någon hematologisk toxicitet (se avsnitt 4.4).

Särskilda patientgrupper

Pediatriska patienter

Hos patienter som är 3 år eller äldre, ska TMZ endast ges vid recidiverande eller progressiva maligna

gliom. Erfarenhet hos dessa barn är mycket begränsad (se avsnitt 4.4 och 5.1). Säkerhet och effekt för

TMZ hos barn yngre än 3 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion

Farmakokinetiken för TMZ var jämförbar hos patienter med normal leverfunktion och patienter med

lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion. Inga data finns tillgängliga avseende administrering av TMZ

till patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Childs klass C) eller med nedsatt njurfunktion. Baserat

på farmakokinetiska egenskaper hos TMZ, är det osannolikt att dosreduktioner krävs hos patienter

med gravt nedsatt leverfunktion eller nedsatt njurfunktion av någon grad. Försiktighet ska emellertid

iakttas när TMZ ges till dessa patienter.

Äldre patienter

Baserad på populationsfarmakokinetisk analys hos patienter i åldrarna 19-78 år, påverkas inte

clearance för TMZ av ålder. Äldre patienter (> 70 års ålder) tycks emellertid löpa större risk för

neutropeni och trombocytopeni (se avsnitt 4.4).

Administreringssätt

Temozolomide Sandoz hårda kapslar ska ges på fastande mage.

Kapslarna måste sväljas hela med ett glas vatten och får inte öppnas eller tuggas.

Om kräkning uppträder efter att dosen givits, ska inte en andra dos ges den dagen.

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Överkänslighet mot dakarbazin (DTIC).

Allvarlig myelosuppression (se avsnitt 4.4).

4.4

Varningar och försiktighet

Opportunistiska infektioner och reaktivering av infektioner

Opportunistiska infektioner (såsom

Pneumocystis jirovecii

pneumoni) och reaktivering av infektioner

(såsom HBV, CMV) har observerats under behandling med TMZ (se avsnitt 4.8).

Meningoencefalit orsakad av herpesvirus

Efter godkännande för försäljning har meningoencefalit orsakad av herpesvirus (inklusive fall med

dödlig utgång) observerats hos patienter som får temozolomid i kombination med strålbehandling,

däribland fall med samtidig administrering av steroider.

Pneumocystis jirovecii

pneumoni

Patienter som fick samtidig TMZ- och strålbehandling i en pilotstudie enligt det förlängda 42-

dagarsschemat visade sig ha en särskild risk att utveckla

pneumocystis jirovecii pneumoni

(PCP).

Profylax krävs således mot PCP för alla patienter som får samtidig TMZ- och strålbehandling under

den 42 dagar långa behandlingen (med ett maximum på 49 dagar) oavsett antalet lymfocyter. Om

lymfopeni uppstår ska patienterna fortsätta profylaxen till dess lymfopenin återgått till ≤ grad 1.

Man kan se en större förekomst av PCP när TMZ ges under en längre behandlingsperiod. Alla

patienter som får TMZ, särskilt patienter som får steroider, bör emellertid följas noggrant avseende

utveckling av PCP oavsett behandlingsperiod. Hos patienter som använder TMZ, särskilt i

kombination med dexametason eller andra steroider, har fall med fatal andningssvikt rapporterats.

Hepatit på grund av reaktivering av hepatit B-virus (HBV), i vissa fall resulterande i död, har

rapporterats. Experter inom leversjukdom ska konsulteras innan behandling inleds i patienter med

positiv hepatit B-serologi (inklusive sådana med aktiv sjukdom). Under behandlingen ska patienter

övervakas och hanteras på lämpligt sätt.

Levertoxicitet

Leverskada, inklusive fatal leversvikt, har rapporterats hos patienter som behandlats med TMZ (se

avsnitt 4.8). Innan påbörjande av behandling bör leverfunktionsprover tas. Om dessa är onormala bör

bedömning av nytta/risk inkluderande risken för fatal leversvikt göras av läkare före initiering av

temozolomidbehandling. Leverfunktionsprover bör upprepas halvvägs in i behandlingscykeln hos

patienter som behandlas med en 42-dagars behandlingscykel. Leverfunktionen ska kontrolleras hos

samtliga patienter efter varje behandlingscykel. Hos patienter med signifikant onormala levervärden

bör läkare bedöma risk/nytta av fortsatt behandling. Levertoxicitet kan uppträda flera veckor eller

senare efter sista behandling med temozolomid.

Maligniteter

I mycket sällsynta fall har även myelodysplastiskt syndrom och sekundära maligniteter, inklusive

myeloisk leukemi rapporterats (se avsnitt 4.8).

Behandling med antiemetikum

Illamående och kräkningar förknippas mycket ofta med TMZ.

Behandling med antiemetikum kan ges före eller efter administrering av TMZ.

Vuxna patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme

Antiemetisk profylax rekommenderas före den initiala dosen i samtidig behandlingsfas och

rekommenderas starkt under monoterapifasen.

Patienter med recidiverande eller progressiva maligna gliom

Patienter som har haft svåra kräkningar (grad 3 eller 4) under tidigare behandlingscykler kan kräva

antiemetisk behandling.

Laboratorieprover

Patienter behandlade med TMZ kan få myelosuppression, inklusive långvarig pancytopeni, vilket kan

resultera i aplastisk anemi, som i vissa fall har resulterat i dödlig utgång. I vissa fall försvårar samtidig

exponering för andra läkemedel associerade med aplastisk anemi, såsom karbamazepin, fenytoin och

sulfametoxazol/trimetoprim, bedömningen. Innan administrering måste följande laboratorieparametrar

uppfyllas: antalet neutrofila granulocyter ≥ 1,5 x 10

/l och trombocyttal ≥ 100 x 10

/l. Ett fullständigt

hematologiskt status ska tas dag 22 (21 dagar efter den första dosen) eller inom 48 timmar från denna

dag, och varje vecka tills antalet neutrofila granulocyter > 1,5 x 10

/l och trombocyttalet > 100 x 10

Om antalet neutrofila granulocyter sjunker till < 1,0 x 10

/l eller om trombocyttalet är < 50 x 10

under någon cykel, ska dosen reduceras med en dosnivå under nästa cykel (se avsnitt 4.2).

Dosnivåerna är 100 mg/m

, 150 mg/m

eller 200 mg/m

. Den lägsta rekommenderade dosen är

100 mg/m

Pediatriska patienter

Det finns ingen klinisk erfarenhet av behandling med TMZ hos barn som är yngre än 3 år. Erfarenhet

hos äldre barn och ungdomar är mycket begränsad (se avsnitt 4.2 och 5.1).

Äldre patienter (> 70 års ålder)

Äldre patienter tycks löpa en högre risk för neutropeni och trombocytopeni jämfört med yngre

patienter. TMZ ska därför administreras med försiktighet till äldre patienter.

Manliga patienter

Män som behandlas med TMZ ska avrådas från att avla barn under upp till 6 månader efter att de fått

den sista dosen och att söka rådgivning om kryokonservering av spermier före behandling (se avsnitt

4.6).

Laktos

Detta läkemedel innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte

använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

I en separat fas I studie visade samtidig administrering av TMZ och ranitidin inte på några

förändringar av absorptionsgraden för TMZ eller exponeringen för dess aktiva metabolit

monometyltriazenoimidazolkarboxamid (MTIC).

Administrering av TMZ tillsammans med föda resulterade i en minskning av C

med 33 % och en

minskning av AUC med 9 %.

Eftersom det inte kan uteslutas att ändringen av C

är av klinisk betydelse, ska Temozolomide

Sandoz administreras utan föda.

Baserat på en analys av populationsfarmakokinetik från fas II studier, ändrade inte samtidig

administrering av dexametason, proklorfenazin, fenytoin, karbamazepin, ondansentron, H

receptorantagonister eller fenobarbital clearance för TMZ. Samtidig administrering av valproinsyra

var associerad med en liten, men statistiskt signifikant, minskning av clearance för TMZ.

Inga studier har utförts för att bestämma effekten av TMZ på metabolismen eller elimineringen av

andra läkemedel. Eftersom TMZ inte genomgår någon metabolism i levern och har låg

proteinbindningsgrad, är det dock osannolikt att det påverkar farmakokinetiken av andra läkemedel

(se avsnitt 5.2).

Användning av TMZ i kombination med andra myelosuppressiva medel kan öka risken för

myelosuppression.

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns inga data från gravida kvinnor. I prekliniska studier på råtta och kanin som fick 150 mg/m

TMZ sågs teratogenicitet och/eller fetal toxicitet (se avsnitt 5.3). Temozolomide Sandoz ska inte ges

till gravida kvinnor. Om användning under graviditet måste övervägas, ska patienten upplysas om den

potentiella risken för fostret.

Amning

Det är inte känt om TMZ utsöndras i bröstmjölk. Amning ska därför avbrytas under behandling med

TMZ.

Fertila kvinnor

Fertila kvinnor ska rekommenderas att använda en effektiv preventivmetod för att undvika graviditet

under behandling med TMZ.

Manlig fertilitet

TMZ kan ha genotoxiska effekter. Män som behandlas med TMZ avrådes därför från att avla barn

upp till 6 månader efter att de fått den sista dosen och att före behandling söka rådgivning om

kryokonservering av spermier på grund av risken för irreversibel infertilitet vid behandling med TMZ.

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

TMZ har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner på grund av trötthet

och sömnighet (se avsnitt 4.8).

4.8

Biverkningar

Erfarenhet från kliniska studier

Hos patienter som behandlades med TMZ, vare sig det användes i kombination med strålbehandling

eller som monoterapi efter strålning för nydiagnostiserad glioblastoma multiforme eller som

monoterapi hos patienter med recidiverande eller progressivt gliom, var de biverkningar som

rapporterades som mycket vanliga likartade: illamående, kräkningar, förstoppning, anorexi,

huvudvärk och trötthet. Konvulsioner rapporterades mycket ofta hos patienter med nydiagnostiserad

glioblastoma multiforme som fick monoterapi. Utslag rapporterades mycket ofta hos patienter med

nydiagnostiserad glioblastoma multiforme som fick TMZ samtidigt med strålbehandling och även

som monoterapi och ofta vid recidiverande gliom. De flesta hematologiska biverkningarna

rapporterades som vanliga eller mycket vanliga i båda indikationerna (tabell 4 och 5). Frekvensen för

laboratoriefynd grad 3-4 presenteras efter varje tabell.

I tabellerna är biverkningarna klassificerade enligt organsystem och frekvens. Frekvensgrupperingar

definieras enligt följande:

Mycket vanliga (≥ 1/10); Vanliga (≥ 1/100, < 1/10); Mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta

(≥1/10 000,<1/1 000); mycket sällsynta (<10 000); Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från

tillgängliga data).

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Nydiagnostiserad glioblastoma multiforme

Tabell 4 visar behandlingsrelaterade biverkningar hos patienter med nydiagnostiserad glioblastoma

multiforme under samtidig behandlingsfas och monoterapifas.

Tabell 4 . Behandlingsrelaterade biverkningar vid faserna med samtidig behandling och

monoterapi hos patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme

Organsystem

TMZ + samtidig strålbehandling

n=288*

TMZ monoterapi

n=224

Infektioner och infestationer

Vanliga:

Infektion,

Herpes simplex

sårinfektion, faryngit, oral

candidiasis

Infektion, oral candidiasis

Mindre vanliga:

Herpes simplex

, herpes zoster,

influensaliknande symptom

Blodet och lymfsystemet

Vanliga:

Neutropeni, trombocytopeni,

lymfopeni, leukopeni

Febril neutropeni,

trombocytopeni, anemi,

leukopeni

Mindre vanliga:

Febril neutropeni, anemi

Lymfopeni, petekier

Endokrina systemet

Mindre vanliga:

Cushingoid

Cushingoid

Metabolism och nutrition

Mycket vanliga:

Anorexi

Anorexi

Vanliga:

Hyperglykemi, viktminskning

Viktminskning

Mindre vanliga:

Hypokalemi, ökat alkaliskt

fosfatas, viktökning

Hyperglykemi, viktökning

Psykiska störningar

Vanliga:

Ångest, emotionell labilitet,

sömnlöshet

Ångest, depression, emotionell

labilitet, sömnlöshet

Mindre vanliga:

Agitation, apati, förändrat

beteende, depression,

hallucinationer

Hallucinationer, amnesi

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga:

Huvudvärk

Kramper, huvudvärk

Vanliga:

Kramper, minskad

medvetandegrad, somnolens,

afasi, försämrad balans, yrsel,

förvirring, försämrat minne,

försämrad koncentrationsförmåga,

neuropati, parestesi,

talsvårigheter, tremor

Hemipares, afasi, försämrad

balans, somnolens, förvirring,

yrsel, försämrat minne,

försämrad

koncentrationsförmåga, dysfasi,

neurologiska besvär (ej

specificerat), neuropati, perifer

neuropati, parestesi,

talsvårigheter, tremor

Mindre vanliga:

Status epilepticus,

extrapyramidala besvär,

hemipares, ataxi, försämrad

kognition, dysfasi, onormal gång,

hyperestesi, hypoestesi,

neurologiska besvär (ej

specificerat), perifer neuropati

Hemiplegi, ataxi, onormal

koordination, onormal gång,

hyperestesi, sensorisk rubbning

Ögon

Vanliga:

Dimsyn

Synfältsdefekt, dimsyn, diplopi

Mindre vanliga:

Hemianopsi, minskad synskärpa,

synrubbning, synfältsdefekt,

ögonsmärta

Minskad synskärpa, ögonsmärta,

torra ögon

Öron och balansorgan

Vanliga:

Försämrad hörsel

Försämrad hörsel, tinnitus

Mindre vanliga:

Otitis media, tinnitus, hyperakusi,

öronvärk

Dövhet, vertigo, öronvärk

Hjärtat

Mindre vanliga:

Palpitationer

Blodkärl

Vanliga:

Blödning, ödem, benödem

Blödning, djup ventrombos,

benödem

Mindre vanliga:

Cerebral blödning, hypertension

Lungemboli, ödem, perifert

ödem

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Vanliga:

Dyspné, hosta

Dyspné, hosta

Mindre vanliga:

Pneumoni, övre luftvägsinfektion,

nästäppa

Pneumoni, sinuit, övre

luftvägsinfektion, bronkit

Magtarmkanalen

Mycket vanliga:

Förstoppning, illamående,

kräkningar

Förstoppning, illamående,

kräkningar

Vanliga:

Stomatit, diarré, buksmärta,

dyspepsi, dysfagi

Stomatit, diarré, dyspepsi,

dysfagi, muntorrhet

Mindre vanliga:

Utspänd buk, fekal inkontinens,

gastrointestinala besvär (ej

specificerat), gastroenterit,

hemorrojder

Hud och subkutan vävnad

Mycket vanliga:

Utslag, alopeci

Utslag, alopeci

Vanliga:

Dermatit, torr hud, erytem,

pruritus

Torr hud, pruritus

Mindre vanliga:

Hudfjällning,

fotosensitivitetsreaktion,

onormal pigmentering

Erytem, onormal pigmentering,

ökad svettning

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Vanliga:

Muskelsvaghet, artralgi

Muskelsvaghet, artralgi,

muskuloskeletal smärta, myalgi

Mindre vanliga:

Myopati, ryggvärk,

muskuloskeletal smärta, myalgi

Myopati, ryggvärk

Njurar och urinvägar

Vanliga:

Frekvent urinering,

urininkontinens

Urininkontinens

Mindre vanliga:

Dysuri

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Mindre vanliga:

Impotens

Vaginala blödningar, menorragi,

amenorré, vaginit, bröstsmärta

Allmänna symptom och /eller symptom vid administreringsstället

Mycket vanliga:

Trötthet

Trötthet

Vanliga:

Allergisk reaktion, feber,

strålningsskada, ansiktsödem,

smärta, smakförändringar

Allergisk reaktion, feber,

strålningsskada, smärta,

smakförändringar

Mindre vanliga:

Asteni, vallningar, blodvallningar,

förvärrat tillstånd, stelhet,

missfärgning av tungan, parosmi,

törst

Asteni, ansiktsödem, smärta,

förvärrat tillstånd, stelhet,

tandbesvär

Undersökningar

Vanliga:

Ökat ALAT

Ökat ALAT

Mindre vanliga:

Förhöjda leverenzymer, ökat

gamma-GT, ökat ASAT

*En patient som randomiserades till armen med enbart strålbehandling, erhöll TMZ +

strålbehandling.

Laboratorieresultat

Myelosuppression (neutropeni och trombocytopeni) som är en känd dosbegränsande toxicitet för de

flesta cytotoxiska medel, inklusive TMZ, observerades. Sammanslagning av laboratorietestavvikelser

och biverkningar i den samtidiga behandlingsfasen och monoterapifasen visade att grad 3 eller grad 4

avvikelser av neutrofila granulocyter inklusive neutropeni observerades hos 8 % av patienterna.

Grad 3 eller grad 4 avvikelser av trombocyter, inklusive trombocytopeni observerades hos 14 % av de

patienter som fick TMZ.

Recidiverande eller progressiva maligna gliom

I kliniska studier var de mest frekventa biverkningarna gastrointestinala störningar, speciellt

illamående (43 %) och kräkningar (36 %). Dessa biverkningar var vanligtvis grad 1 eller 2 (0 – 5

kräkningsepisoder inom 24 timmar) och var antingen självbegränsande eller välkontrollerade med

antiemetisk standardbehandling. Förekomsten av svårt illamående och kräkningar var 4 %.

Tabell 5 inkluderar biverkningar rapporterade i kliniska studier vid recidiverande eller progressiva

maligna gliom och efter marknadsintroduktionen av TMZ.

Tabell 5. Biverkningar hos patienter med recidiverande eller progressiva maligna gliom

Infektioner och infestationer

Sällsynta:

Opportunistiska infektioner inklusive PCP

Blodet och lymfsystemet

Mycket vanliga:

Neutropeni eller lymfopeni (grad 3-4),

trombocytopeni (grad 3-4)

Mindre vanliga:

Pancytopeni, anemi (grad 3-4), leukopeni

Metabolism och nutrition

Mycket vanliga:

Anorexi

Vanliga:

Viktminskning

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga:

Huvudvärk

Vanliga:

Sömnighet, yrsel, parestesi

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Vanliga:

Dyspné

Magtarmkanalen

Mycket vanliga:

Kräkningar, illamående, förstoppning

Vanliga:

Diarré, buksmärta, dyspepsi

Hud och subkutan vävnad

Vanliga:

Utslag, pruritus, alopeci

Mycket sällsynta:

Erytema multiforme, erytrodermi,

urtikaria, exantem

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mycket vanliga:

Trötthet

Vanliga:

Feber, asteni, stelhet, sjukdomskänsla,

smärta, smakförändringar

Mycket sällsynta:

Allergiska reaktioner inklusive anafylaxi,

angioödem

Laboratorieresultat

Grad 3 eller 4 av trombocytopeni och neutropeni inträffade hos 19 % respektive 17 % av de patienter

som behandlades för maligna gliom. Detta ledde till sjukhusvistelse och/eller utsättande av TMZ hos

8 % respektive 4 %. Myelosuppressionen var förutsägbar (vanligtvis under de allra första cyklerna

med nadir mellan dag 21 och dag 28) och återhämtningen var snabb, vanligtvis inom 1-2 veckor. Inga

tecken på kumulativ myelosuppression observerades. Vid trombocytopeni kan risken för blödningar

öka, och vid neutropeni eller leukopeni kan risken för infektion öka.

Kön

I en populationsfarmakokinetisk analys av erfarenheten från kliniska prövningar fanns 101 kvinnliga

och 169 manliga försökspersoner från vilka det lägsta neutrofilantalet var tillgängligt och 110

kvinnliga och 174 manliga försökspersoner från vilka det lägsta trombocytantalet var tillgängligt. Det

var högre andel grad 4 neutropeni (antalet neutrofila granulocyter < 0,5 x 10

/l), 12 % jämfört med 5

% och trombocytopeni (< 20 x 10

/l), 9 % jämfört med 3 % hos kvinnor jämfört med män under den

första behandlingscykeln. I en uppsättning av data på 400 försökspersoner med recidiverande gliom

förekom grad 4 neutropeni hos 8 % av de kvinnliga försökspersonerna jämfört med 4 % av de manliga

försökspersonerna och grad 4 trombocytopeni hos 8 % av de kvinnliga försökspersonerna jämfört med

3 % av de manliga försökspersonerna under den första behandlingscykeln. I en studie med 288

försökspersoner med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme förekom grad 4 neutropeni hos 3 %

av de kvinnliga försökspersonerna jämfört med 0 % av de manliga försökspersonerna och grad 4

trombocytopeni hos 1 % av de kvinnliga försökspersonerna jämfört med 0 % av de manliga

försökspersonerna under den första behandlingscykeln.

Pediatrisk population

TMZ givet oralt har studerats hos pediatriska patienter (i åldrarna 3-18 år) med recidiverande

hjärnstamsgliom eller recidiverande höggradsastrocytom i en regim administrerad dagligen i 5 dagar

var 28:e dag. Även om data är begränsad förväntas toleransen av TMZ vara densamma som för

vuxna. Säkerhet och effekt för TMZ hos barn yngre än 3 år har inte fastställts.

Erfarenhet efter godkännandet

Följande tillkommande allvarliga biverkningar har identifierats efter godkännande:

Tabell 6. Sammanfattning av händelser som rapporterats med temozolomid efter godkännandet

Infektioner och infestationer*

Mindre vanliga:

infektion av cytomegalovirus, reaktiverad infektion av

sådant som cytomegalovirus, hepatit B-virus

meningoencefalit orsakad av herpesvirus

, sepsis

Tabell 6. Sammanfattning av händelser som rapporterats med temozolomid efter godkännandet

Blodet och lymfsystemet

Mycket sällsynta:

långvarig pancytopeni, aplastisk anemi

Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade

Mycket sällsynta:

myelodysplastiskt syndrom (MDS), sekundära

maligniteter däribland myeloid leukemi

Endokrina systemet*

Mindre vanliga:

diabetes insipidus

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Mycket sällsynta:

interstitiell pneumonit/pneumonit, lungfibros,

andningssvikt

Lever och gallvägar

Vanliga:

leverenzymstegringar

Mindre vanliga:

hyperbilirubinemi, gallstas, hepatit, leverskada,

leversvikt

Hud och subkutan vävnad

Mycket sällsynta

toxisk epidermal nekrolys, Stevens-Johnson syndrom

Ingen känd frekvens

läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska

symtom (DRESS)

Inkluderande fall med fatal utgång

*Frekvensberäkningar baserade på relevanta kliniska studier.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det

gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och

sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella

rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9

Överdosering

Doser på 500, 750, 1 000 och 1 250 mg/m

(totaldos per cykel i 5 dagar) har utvärderats kliniskt på

patienter. Dosbegränsande toxicitet var hematologisk och rapporterades för alla doser men kan

förväntas vara mer allvarlig i högre doser. En överdos av 10 000 mg (totaldos i en cykel under 5

dagar) togs av en patient och de biverkningar som rapporterades var pancytopeni, pyrexi, organsvikt

och död. Det finns rapporter där patienter tagit den rekommenderade dosen under mer än 5 dagars

behandling (upp till 64 dagar) och där de rapporterade biverkningarna inkluderade

benmärgssuppression, med eller utan infektion, i vissa fall allvarlig och långdragen och som ledde till

döden. Vid överdosering är en hematologisk utvärdering nödvändig. Stödjande behandling ska ges när

så behövs.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Cytotoxiska medel. Övriga alkylerande medel, ATC-kod: L01A X03

Verkningsmekanism

Temozolomid är en triazen, som genomgår snabb kemisk omvandling vid fysiologiskt pH till aktivt

monometyltriazenoimidazolkarboxamid (MTIC). Cytotoxiciteten hos MTIC anses främst bero på en

alkylering av O

-positionen av guanin med ytterligare alkylering också vid N

-positionen.

Cytotoxiska skador som därefter utvecklas anses inkludera avvikande reparation av metyl-addukten.

Klinisk effekt och säkerhet

Nydiagnostiserad glioblastoma multiforme

Totalt 573 patienter randomiserades till att antingen få TMZ + strålbehandling (n=287) eller enbart

strålbehandling (n=286). Patienterna i TMZ- + strålbehandlingsarmen fick samtidigt TMZ (75 mg/m

en gång dagligen med start på strålbehandlingens första dag fram till strålbehandlingens sista dag, i 42

dagar (med ett maximum på 49 dagar). Detta följdes av TMZ som monoterapi (150 - 200 mg/m

) dag

1 - 5 i varje 28-dagars cykel, upp till 6 cykler, med start 4 veckor efter avslutad strålbehandling.

Patienterna i kontrollarmen fick enbart strålbehandling. Profylax mot

Pneumocystis jirovecii

pneumoni (PCP) krävdes under den kombinerade strål- och TMZ-behandlingen.

TMZ gavs som ytterligare behandling (salvage therapy) under uppföljningsfasen till 161 av de 282

patienter (57 %) i armen som enbart fick strålbehandling och till 62 av de 277 patienter (22 %) i

armen som fick TMZ + strålbehandling.

Hazard ratio (HR) för total överlevnad var 1,59 (95 % CI för HR=1,33 - 1,91), log-rank p < 0,0001

med fördel för TMZ-armen. Den uppskattade sannolikheten att överleva 2 år eller mer (26 % vs 10 %)

är högre för armen med strålbehandling + TMZ. Tillägg av samtidig TMZ till strålbehandling följt av

TMZ som monoterapi vid behandlingen av patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme

visade en statistiskt signifikant förbättring av den totala överlevnaden jämfört med enbart

strålbehandling (bild 1).

Bild 1 Kaplan-Meier kurvor för total överlevnad (”intent-to-treat”-population)

Resultaten från studien var inte överensstämmande i undergruppen av patienter med ett dåligt

prestationsstatus (WHO PS=2, n=70) där total överlevnad och tid till progression var liknande i båda

armar. Inga oacceptabla risker verkar emellertid finnas i denna patientgrupp.

Recidiverande eller progressiva maligna gliom

Underlaget för klinisk effekt hos patienter med glioblastoma multiforme (Karnofsky performance

status [KPS] ≥ 70), progredierande eller recidiverande efter kirurgi och strålbehandling, baserades på

två kliniska studier med TMZ givet oralt. Den ena var en icke jämförande studie med 138 patienter

(29 % hade tidigare erhållit kemoterapi) och den andra var en randomiserad studie med aktiv kontroll

med TMZ vs prokarbazin med totalt 225 patienter (67 % hade tidigare fått behandling med

nitrosureabaserad kemoterapi). I båda studierna var primär endpoint progressionsfri överlevnad (PFS)

bestämd genom magnettomografi eller neurologisk försämring. I den icke jämförande studien var PFS

vid 6 månader 19 %, mediantiden för progressionsfri överlevnad var 2,1 månader och mediantiden för

total överlevnad 5,4 månader. Den objektiva svarsfrekvensen (ORR) baserad på magnettomografi

var 8 %.

I den randomiserade prövningen med aktiv kontroll var PFS vid 6 månader signifikant högre för TMZ

jämfört med prokarbazin (21 % respektive 8 %, chi-två p = 0,008) med en mediantid för PFS på 2,89

respektive och 1,88 månader (log rank p = 0,0063). Mediantiden för överlevnad var 7,34 och 5,66

månader för TMZ respektive prokarbazin (log rank p = 0,33). Vid 6 månader var andelen överlevande

patienter signifikant högre i TMZ-armen (60 %) jämfört med prokarbazinarmen (44 %) (chi-två p =

0,019). Hos patienter som tidigare behandlats med kemoterapi, observerades en behandlingsvinst för

patienter med ett KPS på ≥ 80.

Data för tiden till försämring av neurologiskt status var till fördel för TMZ jämfört med prokarbazin

likväl som data för tiden till försämring av allmäntillståndet (minskning till en KPS av < 70 eller en

minskning med minst 30 poäng). Mediantiden till progression för dessa endpoints var 0,7 månader till

2,1 månader längre för TMZ jämfört med prokarbazin (log rank p = < 0,01 till 0,03).

Recidiverande anaplastiskt astrocytom

I en prospektiv, multicenter fas II studie som utvärderade säkerhet och effekt av TMZ givet oralt vid

behandling av patienter med anaplastiskt astrocytom vid första recidiv, var 6 månaders PFS 46 %.

Medianen för PFS var 5,4 månader. Medianen för total överlevnad var 14,6 månader.

Svarsfrekvensen, baserad på den centrala granskarens utvärdering, var 35 % (13 CR och 43 PR) för

’intent-to-treat’-populationen (ITT) n=162. Hos 43 patienter rapporterades stabil sjukdom. Sex

månaders händelsefri överlevnad för ITT-populationen var 44 % med en median händelsefri

överlevnad på 4,6 månader, vilket var snarlika resultaten för progressionsfri överlevnad. För den

inkluderbara histologiska populationen var resultaten för effekt snarlika. Radiologiskt objektivt svar

eller bibehållet progressionsfri status var starkt associerat med bibehållen eller förbättrad livskvalitet.

Pediatriska patienter

TMZ givet oralt har studerats hos pediatriska patienter (i åldrarna 3-18 år) med recidiverande

hjärnstamsgliom eller recidiverande höggradsastrocytom, i en regim administrerad dagligen i 5 dagar

var 28:e dag. Toleransen av TMZ liknar den för vuxna.

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

TMZ hydrolyseras spontant vid fysiologiskt pH främst till den aktiva formen 3-metyl-(triazen-1-

yl)imidazol-4-karboxamid (MTIC). MTIC hydrolyseras spontant till 5-aminoimidazol-4-karboxamid

(AIC), en känd intermediär vid purin- och nukleinsyrabiosyntesen och till metylhydrazin vilken anses

vara den aktiva alkylerande formen. Cytotoxiciteten av MTIC anses främst bero på alkylering av

DNA, huvudsakligen vid O

- och N

-positionerna av guanin. I förhållande till AUC för TMZ är

exponeringen för MTIC och AIC ~ 2,4 % respektive 23 %. In vivo var t1/2 för MTIC jämförbar med

den för TMZ, 1,8 timmar.

Absorption

Efter oral administrering till vuxna absorberas TMZ snabbt med toppkoncentrationer redan 20

minuter efter administrering (medelvärden mellan 0,5 och 1,5 timmar). Efter oral administrering av

C-märkt TMZ, var medelvärdet av den fekala utsöndringen av

C under 7 dagar efter dosering

0,8 %, vilket tyder på fullständig absorption.

Distribution

TMZ har en låg proteinbindningsgrad (10 % till 20 %) och förväntas därför inte interagera med

substanser som har en hög proteinbindningsgrad.

PET-studier på människa och prekliniska data tyder på att TMZ passerar blod-hjärnbarriären snabbt

och förekommer i cerebrospinalvätskan. Penetration till cerebrospinalvätska bekräftades hos en

patient. Exponeringen i cerebrospinalvätska baserad på AUC för TMZ var ungefär 30 % av den i

plasma, vilket överensstämmer med djurdata.

Eliminering

Halveringstid (t

) i plasma är ungefär 1,8 timmar. Den huvudsakliga elimineringsvägen av

C är via

njurarna. Efter oral administrering återfinns ungefär 5 % till 10 % av dosen oförändrad i urinen under

24 timmar. Resterande mängd utsöndras som temozolomidsyra, 5-aminoimidazol-4-karboxamid

(AIC) eller oidentifierade polära metaboliter.

Plasmakoncentrationerna ökar på ett dosrelaterat sätt. Plasmaclearance, distributionsvolym och

halveringstid är oberoende av dos.

Särskilda patientgrupper

Analys av populationsbaserad farmakokinetik av TMZ visade att plasmaclearance av TMZ var

oberoende av ålder, njurfunktion eller tobaksbruk. I en separat farmakokinetikstudie var den

farmakokinetiska plasmaprofilen hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion, jämförbar

med den som observerades hos patienter med normal leverfunktion.

Pediatriska patienter hade en större AUC än vuxna patienter. Emellertid var den maximalt tolererade

dosen (MTD) 1 000 mg/m

per cykel både för barn och vuxna.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Singel-cykel (5 dagars behandling, 23 dagar utan behandling), 3- och 6-cyklers toxicitetsstudier

utfördes på råtta och hund. Toxicitet observerades huvudsakligen i benmärgen, lymforetikulära

systemet, testiklar och magtarmkanalen och vid högre doser, vilka var letala för 60 % till 100 % av de

råttor och hundar som testades, noterades degeneration av retina. Den mesta toxiciteten föreföll vara

reversibel, med undantag av biverkningar på de manliga reproduktionsorganen och degenerering av

retina. Eftersom doserna i samband med degenerering av retina var inom letalt dosintervall, och ingen

jämförbar effekt observerats i kliniska studier anses dessa fynd inte ha någon klinisk relevans.

TMZ är ett embryotoxiskt, teratogent och genotoxiskt alkylerande medel. TMZ är mer toxiskt för råtta

och hund än för människa och den kliniska dosen motsvarar den minsta letala dosen hos råtta och

hund. Dosrelaterade minskningar av leukocyter och trombocyter verkar vara känsliga indikatorer för

toxicitet. Diverse neoplasmer, inklusive bröstcancer, hudkeratoakantom och basalcellscancer

observerades i 6-cykelstudien på råtta medan inga tumörer eller preneoplastiska förändringar sågs i

hundstudier. Råttor verkar vara speciellt känsliga för onkogena effekter av TMZ, de första tumörerna

uppträder inom 3 månader efter den första dosen. Denna latensperiod är väldigt kort även för ett

alkylerande medel.

Resultat från Ames/Salmonella test och ”Human Peripheral Blood Lymphocyte (HPBL)”

kromosomavvikelsetest visade ett positivt mutagent svar.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Kapseln innehåller:

Vattenfri laktos

Kollodial vattenfri kiseldioxid

Natriumstärkelseglykolat typ A

Vinsyra

Stearinsyra

Kapselhöljena innehåller:

Gelatin

Titandioxid (E 171)

Gul järnoxid (E 172)

Vatten

Märkning:

Shellack

Svart järnoxid (E 172)

Kaliumhydroxid

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

2 år.

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Glasburk

Förvaras vid högst 25 °C.

Förvaras i originalförpackningen.

Tillslut förpackningen väl. Fuktkänsligt.

Dospåse

Förvaras vid högst 25 °C.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Glasburk

Brun glasburk (typ III) med barnskyddande polypropenförslutning innehållande 5 eller 20 hårda

kapslar.

Burkarna innehåller en torkmedelspåse.

Kartongen innehåller en burk.

Dospåse

Polyester/aluminium/polyetylen (PET/alu/PE) påse.

Varje dospåse innehåller 1 hård kapsel.

Förpackningsstorlek om 5 eller 20 hårda kapslar var och en i en förseglad dospåse.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Kapslarna ska inte öppnas. Skulle en kapsel skadas måste kontakt mellan pulverinnehåll och hud,

slemhinnor eller ögon undvikas. Om Temozolomid Sandoz kommer i kontakt med hud eller

slemhinnor, tvätta omedelbart och grundligt med tvål och vatten.

Patienter ska uppmanas att förvara kapslarna utom syn- och räckhåll för barn, helst i ett låst skåp.

Oavsiktligt intag kan vara dödligt för barn.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Sandoz GmbH

Biochemiestraße 10

A-6250 Kundl

Österrike

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/10/617/005

EU/1/10/617/006

EU/1/10/617/027

EU/1/10/617/028

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 15 mars 2010

Datum för senaste förnyelse: 19 november 2014

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

MM/ÅÅÅÅ

Ytterligare information om detta läkemedel finns tillgänglig på Europeiska läkemedelsmyndighetens

webbplats http://www.ema.europa.eu

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Temozolomide Sandoz 100 mg hårda kapslar

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje hård kapsel innehåller 100 mg temozolomid.

Hjälpämne med känd effekt:

Varje hård kapsel innehåller 73 mg vattenfri laktos.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Kapsel, hård (kapsel).

De hårda kapslarna har en inre vit halva och en yttre ljusröd halva, och är märkta med svart bläck.

Den yttre halvan är märkt ”TMZ”. Den inre halvan är märkt med ”100 ”.

Varje kapsel är cirka 15,8 mm lång.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Temozolomide Sandoz är avsett för behandling av:

vuxna patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme i kombination med

strålbehandling och därefter som monoterapi.

barn från 3 års ålder, ungdomar och vuxna patienter med maligna gliom, såsom glioblastoma

multiforme eller anaplastiskt astrocytom, som uppvisar recidiv eller progress efter

standardbehandling.

4.2

Dosering och administreringssätt

Temozolomide Sandoz ska endast förskrivas av läkare med erfarenhet av onkologisk behandling av

hjärntumörer.

Antiemetisk behandling kan ges (se avsnitt 4.4).

Dosering

Vuxna patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme

Temozolomide Sandoz ges i kombination med fokal strålbehandling (samtidig behandlingsfas) följt

av upp till 6 cykler med temozolomid (TMZ) som monoterapi (monoterapifas).

Samtidig behandlingsfas

TMZ ges oralt i en dos på 75 mg/m

dagligen under 42 dagar samtidigt med fokal strålbehandling (60

Gy ges på 30 fraktioner). Dosreduktion rekommenderas inte, men uppskjutning eller utsättning av

TMZ-administreringen ska bestämmas varje vecka enligt hematologiska och icke-hematologiska

toxicitetskriterier. TMZ-administrering kan fortgå under hela den 42 dagar långa kombinerade

behandlingsperioden (upp till 49 dagar) om alla följande villkor uppfylls:

antalet neutrofila granulocyter ≥ 1,5 x 10

antalet trombocyter ≥ 100 x 10

Common Toxicity Criteria (CTC) för icke-hematologisk toxicitet ≤ grad 1 (med undantag för

alopeci, illamående och kräkningar).

Under behandlingen ska ett fullständigt hematologiskt status tas varje vecka. TMZ-administreringen

ska tillfälligt avbrytas eller sättas ut permanent under den samtidiga fasen enligt de hematologiska och

icke-hematologiska toxicitetskriterier som anges i tabell 1.

Tabell 1. Avbrytande eller utsättning av TMZ-doseringen vid samtidig strål- och TMZ-

behandling

Toxicitet

Avbrytande av TMZ

Utsättning av TMZ

Antal neutrofila granulocyter

≥ 0,5 and < 1,5 x 10

< 0,5 x 10

Antal trombocyter

≥ 10 and < 100 x 10

< 10 x 10

CTC icke-hematologisk toxicitet (med

undantag för alopeci, illamående och

kräkningar)

CTC grad 2

CTC grad 3 eller 4

a: Samtidig behandling med TMZ kan fortgå om alla följande villkor uppfylls: antalet neutrofila granulocyter ≥ 1,5

x 10

/l, antalet trombocyter ≥ 100 x 10

/l, CTC för icke-hematologisk toxicitet ≤ grad 1 (med undantag för

alopeci, illamående och kräkningar).

Monoterapifas

Fyra veckor efter att den samtidiga TMZ- + strålbehandlingsfasen avslutats ges upp till 6 cykler

monoterapi med TMZ. Dosen i cykel 1 (monoterapi) är 150 mg/m

en gång dagligen under 5 dagar

följt av 23 dagar utan behandling. När cykel 2 påbörjas höjs dosen till 200 mg/m

ickehematologisk toxicitet, enligt CTC vid cykel 1, är ≤ grad 2 (med undantag för alopeci, illamående

och kräkningar), antal neutrofila granulocyter är ≥ 1,5 x 10

/l och antalet trombocyter är ≥ 100 x 10

Om dosen inte höjs vid cykel 2 ska ingen höjning göras vid efterföljande cykler. Vid doshöjning ska

dosen bibehållas på 200 mg/m

dagligen under de första 5 dagarna för varje efterföljande cykel med

undantag för om toxicitet uppstår. Dosreducering och utsättning under monoterapifasen ska göras

enligt tabell 2 och 3.

Under behandlingen ska fullständigt hematologiskt status tas dag 22 (21 dagar efter första

TMZdosen). Dosen ska reduceras eller behandlingen sättas ut enligt tabell 3.

Tabell 2. Dosnivåer av TMZ vid monoterapibehandling

Dosnivå TMZ-

TMZ-dos

(mg/m

/dag)

Kommentarer

Reducering för tidigare toxicitet

Dos vid cykel 1

Dos vid cykel 2-6 utan toxicitet

Tabell 3. Reducering eller utsättning av TMZ-dosen vid monoterapibehandling

Toxicitet

Reducera TMZ med

1 dosnivå

Sätt ut TMZ

Antal neutrofila granulocyter

< 1,0 x 10

Se fotnot b

Antal trombocyter

< 50 x 10

Se fotnot b

CTC icke-hematologisk toxicitet (med undantag

för alopeci, illamående och kräkningar)

CTC grad 3

CTC grad 4

a: TMZ dosnivåer visas i tabell 2.

b: TMZ ska sättas ut om:

Dosnivå -1 (100 mg/m

) fortsättningsvis resulterar i oacceptabel toxicitet.

Samma grad 3, icke-hematologisk toxicitet (med undantag för alopeci, illamående och

kräkningar) återkommer efter dosreducering.

Vuxna och barn från 3 år och äldre med recidiverande eller progressiva maligna gliom:

En behandlingscykel omfattar 28 dagar. Till patienter som tidigare inte behandlats med kemoterapi,

ges TMZ oralt i en dos på 200 mg/m

en gång dagligen under de första 5 dagarna följt av 23 dagars

behandlingsuppehåll (totalt 28 dagar). För patienter som tidigare behandlats med kemoterapi är den

initiala dosen 150 mg/m

en gång dagligen, som under den andra cykeln höjs till 200 mg/m

en gång

dagligen under 5 dagar om det inte föreligger någon hematologisk toxicitet (se avsnitt 4.4).

Särskilda patientgrupper

Pediatriska patienter

Hos patienter som är 3 år eller äldre, ska TMZ endast ges vid recidiverande eller progressiva maligna

gliom. Erfarenhet hos dessa barn är mycket begränsad (se avsnitt 4.4 och 5.1). Säkerhet och effekt för

TMZ hos barn yngre än 3 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion

Farmakokinetiken för TMZ var jämförbar hos patienter med normal leverfunktion och patienter med

lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion. Inga data finns tillgängliga avseende administrering av TMZ

till patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Childs klass C) eller med nedsatt njurfunktion. Baserat

på farmakokinetiska egenskaper hos TMZ, är det osannolikt att dosreduktioner krävs hos patienter

med gravt nedsatt leverfunktion eller nedsatt njurfunktion av någon grad. Försiktighet ska emellertid

iakttas när TMZ ges till dessa patienter.

Äldre patienter

Baserad på populationsfarmakokinetisk analys hos patienter i åldrarna 19-78 år, påverkas inte

clearance för TMZ av ålder. Äldre patienter (> 70 års ålder) tycks emellertid löpa större risk för

neutropeni och trombocytopeni (se avsnitt 4.4).

Administreringssätt

Temozolomide Sandoz hårda kapslar ska ges på fastande mage.

Kapslarna måste sväljas hela med ett glas vatten och får inte öppnas eller tuggas.

Om kräkning uppträder efter att dosen givits, ska inte en andra dos ges den dagen.

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Överkänslighet mot dakarbazin (DTIC).

Allvarlig myelosuppression (se avsnitt 4.4).

4.4

Varningar och försiktighet

Opportunistiska infektioner och reaktivering av infektioner

Opportunistiska infektioner (såsom

Pneumocystis jirovecii

pneumoni) och reaktivering av infektioner

(såsom HBV, CMV) har observerats under behandling med TMZ (se avsnitt 4.8).

Meningoencefalit orsakad av herpesvirus

Efter godkännande för försäljning har meningoencefalit orsakad av herpesvirus (inklusive fall med

dödlig utgång) observerats hos patienter som får temozolomid i kombination med strålbehandling,

däribland fall med samtidig administrering av steroider.

Pneumocystis jirovecii

pneumoni

Patienter som fick samtidig TMZ- och strålbehandling i en pilotstudie enligt det förlängda 42-

dagarsschemat visade sig ha en särskild risk att utveckla

pneumocystis jirovecii pneumoni

(PCP).

Profylax krävs således mot PCP för alla patienter som får samtidig TMZ- och strålbehandling under

den 42 dagar långa behandlingen (med ett maximum på 49 dagar) oavsett antalet lymfocyter. Om

lymfopeni uppstår ska patienterna fortsätta profylaxen till dess lymfopenin återgått till ≤ grad 1.

Man kan se en större förekomst av PCP när TMZ ges under en längre behandlingsperiod. Alla

patienter som får TMZ, särskilt patienter som får steroider, bör emellertid följas noggrant avseende

utveckling av PCP oavsett behandlingsperiod. Hos patienter som använder TMZ, särskilt i

kombination med dexametason eller andra steroider, har fall med fatal andningssvikt rapporterats.

Hepatit på grund av reaktivering av hepatit B-virus (HBV), i vissa fall resulterande i död, har

rapporterats. Experter inom leversjukdom ska konsulteras innan behandling inleds i patienter med

positiv hepatit B-serologi (inklusive sådana med aktiv sjukdom). Under behandlingen ska patienter

övervakas och hanteras på lämpligt sätt.

Levertoxicitet

Leverskada, inklusive fatal leversvikt, har rapporterats hos patienter som behandlats med TMZ (se

avsnitt 4.8). Innan påbörjande av behandling bör leverfunktionsprover tas. Om dessa är onormala bör

bedömning av nytta/risk inkluderande risken för fatal leversvikt göras av läkare före initiering av

temozolomidbehandling. Leverfunktionsprover bör upprepas halvvägs in i behandlingscykeln hos

patienter som behandlas med en 42-dagars behandlingscykel. Leverfunktionen ska kontrolleras hos

samtliga patienter efter varje behandlingscykel. Hos patienter med signifikant onormala levervärden

bör läkare bedöma risk/nytta av fortsatt behandling. Levertoxicitet kan uppträda flera veckor eller

senare efter sista behandling med temozolomid.

Maligniteter

I mycket sällsynta fall har även myelodysplastiskt syndrom och sekundära maligniteter, inklusive

myeloisk leukemi rapporterats (se avsnitt 4.8).

Behandling med antiemetikum

Illamående och kräkningar förknippas mycket ofta med TMZ.

Behandling med antiemetikum kan ges före eller efter administrering av TMZ.

Vuxna patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme

Antiemetisk profylax rekommenderas före den initiala dosen i samtidig behandlingsfas och

rekommenderas starkt under monoterapifasen.

Patienter med recidiverande eller progressiva maligna gliom

Patienter som har haft svåra kräkningar (grad 3 eller 4) under tidigare behandlingscykler kan kräva

antiemetisk behandling.

Laboratorieprover

Patienter behandlade med TMZ kan få myelosuppression, inklusive långvarig pancytopeni, vilket kan

resultera i aplastisk anemi, som i vissa fall har resulterat i dödlig utgång. I vissa fall försvårar samtidig

exponering för andra läkemedel associerade med aplastisk anemi, såsom karbamazepin, fenytoin och

sulfametoxazol/trimetoprim, bedömningen. Innan administrering måste följande laboratorieparametrar

uppfyllas: antalet neutrofila granulocyter ≥ 1,5 x 10

/l och trombocyttal ≥ 100 x 10

/l. Ett fullständigt

hematologiskt status ska tas dag 22 (21 dagar efter den första dosen) eller inom 48 timmar från denna

dag, och varje vecka tills antalet neutrofila granulocyter > 1,5 x 10

/l och trombocyttalet > 100 x 10

Om antalet neutrofila granulocyter sjunker till < 1,0 x 10

/l eller om trombocyttalet är < 50 x 10

under någon cykel, ska dosen reduceras med en dosnivå under nästa cykel (se avsnitt 4.2).

Dosnivåerna är 100 mg/m

, 150 mg/m

eller 200 mg/m

. Den lägsta rekommenderade dosen är 100

mg/m

Pediatriska patienter

Det finns ingen klinisk erfarenhet av behandling med TMZ hos barn som är yngre än 3 år. Erfarenhet

hos äldre barn och ungdomar är mycket begränsad (se avsnitt 4.2 och 5.1).

Äldre patienter (> 70 års ålder)

Äldre patienter tycks löpa en högre risk för neutropeni och trombocytopeni jämfört med yngre

patienter. TMZ ska därför administreras med försiktighet till äldre patienter.

Manliga patienter

Män som behandlas med TMZ ska avrådas från att avla barn under upp till 6 månader efter att de fått

den sista dosen och att söka rådgivning om kryokonservering av spermier före behandling (se avsnitt

4.6).

Laktos

Detta läkemedel innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte

använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

I en separat fas I studie visade samtidig administrering av TMZ och ranitidin inte på några

förändringar av absorptionsgraden för TMZ eller exponeringen för dess aktiva metabolit

monometyltriazenoimidazolkarboxamid (MTIC).

Administrering av TMZ tillsammans med föda resulterade i en minskning av C

med 33 % och en

minskning av AUC med 9 %.

Eftersom det inte kan uteslutas att ändringen av C

är av klinisk betydelse, ska Temozolomide

Sandoz administreras utan föda.

Baserat på en analys av populationsfarmakokinetik från fas II studier, ändrade inte samtidig

administrering av dexametason, proklorfenazin, fenytoin, karbamazepin, ondansentron, H

receptorantagonister eller fenobarbital clearance för TMZ. Samtidig administrering av valproinsyra

var associerad med en liten, men statistiskt signifikant, minskning av clearance för TMZ.

Inga studier har utförts för att bestämma effekten av TMZ på metabolismen eller elimineringen av

andra läkemedel. Eftersom TMZ inte genomgår någon metabolism i levern och har låg

proteinbindningsgrad, är det dock osannolikt att det påverkar farmakokinetiken av andra läkemedel

(se avsnitt 5.2).

Användning av TMZ i kombination med andra myelosuppressiva medel kan öka risken för

myelosuppression.

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns inga data från gravida kvinnor. I prekliniska studier på råtta och kanin som fick 150 mg/m

TMZ sågs teratogenicitet och/eller fetal toxicitet (se avsnitt 5.3). Temozolomide Sandoz ska inte ges

till gravida kvinnor. Om användning under graviditet måste övervägas, ska patienten upplysas om den

potentiella risken för fostret.

Amning

Det är inte känt om TMZ utsöndras i bröstmjölk. Amning ska därför avbrytas under behandling med

TMZ.

Fertila kvinnor

Fertila kvinnor ska rekommenderas att använda en effektiv preventivmetod för att undvika graviditet

under behandling med TMZ.

Manlig fertilitet

TMZ kan ha genotoxiska effekter. Män som behandlas med TMZ avrådes därför från att avla barn

upp till 6 månader efter att de fått den sista dosen och att före behandling söka rådgivning om

kryokonservering av spermier på grund av risken för irreversibel infertilitet vid behandling med TMZ.

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

TMZ har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner på grund av trötthet

och sömnighet (se avsnitt 4.8).

4.8

Biverkningar

Erfarenhet från kliniska studier

Hos patienter som behandlades med TMZ, vare sig det användes i kombination med strålbehandling

eller som monoterapi efter strålning för nydiagnostiserad glioblastoma multiforme eller som

monoterapi hos patienter med recidiverande eller progressivt gliom, var de biverkningar som

rapporterades som mycket vanliga likartade: illamående, kräkningar, förstoppning, anorexi,

huvudvärk och trötthet. Konvulsioner rapporterades mycket ofta hos patienter med nydiagnostiserad

glioblastoma multiforme som fick monoterapi. Utslag rapporterades mycket ofta hos patienter med

nydiagnostiserad glioblastoma multiforme som fick TMZ samtidigt med strålbehandling och även

som monoterapi och ofta vid recidiverande gliom. De flesta hematologiska biverkningarna

rapporterades som vanliga eller mycket vanliga i båda indikationerna (tabell 4 och 5). Frekvensen för

laboratoriefynd grad 3-4 presenteras efter varje tabell.

I tabellerna är biverkningarna klassificerade enligt organsystem och frekvens. Frekvensgrupperingar

definieras enligt följande:

Mycket vanliga (≥ 1/10); Vanliga (≥ 1/100– < 1/10); Mindre vanliga (≥ 1/1 000– < 1/100); sällsynta

(≥1/10 000,<1/1 000); mycket sällsynta (<10 000); Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från

tillgängliga data).

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Nydiagnostiserad glioblastoma multiforme

Tabell 4 visar behandlingsrelaterade biverkningar hos patienter med nydiagnostiserad glioblastoma

multiforme under samtidig behandlingsfas och monoterapifas.

Tabell 4 . Behandlingsrelaterade biverkningar vid faserna med samtidig behandling och

monoterapi hos patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme

Organsystem

TMZ + samtidig strålbehandling

n=288*

TMZ monoterapi

n=224

Infektioner och infestationer

Vanliga:

Infektion,

Herpes simplex

sårinfektion, faryngit, oral

candidiasis

Infektion, oral candidiasis

Mindre vanliga:

Herpes simplex

, herpes zoster,

influensaliknande symptom

Blodet och lymfsystemet

Vanliga:

Neutropeni, trombocytopeni,

lymfopeni, leukopeni

Febril neutropeni,

trombocytopeni, anemi,

leukopeni

Mindre vanliga:

Febril neutropeni, anemi

Lymfopeni, petekier

Endokrina systemet

Mindre vanliga:

Cushingoid

Cushingoid

Metabolism och nutrition

Mycket vanliga:

Anorexi

Anorexi

Vanliga:

Hyperglykemi, viktminskning

Viktminskning

Mindre vanliga:

Hypokalemi, ökat alkaliskt

fosfatas, viktökning

Hyperglykemi, viktökning

Psykiska störningar

Vanliga:

Ångest, emotionell labilitet,

sömnlöshet

Ångest, depression, emotionell

labilitet, sömnlöshet

Mindre vanliga:

Agitation, apati, förändrat

beteende, depression,

hallucinationer

Hallucinationer, amnesi

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga:

Huvudvärk

Kramper, huvudvärk

Vanliga:

Kramper, minskad

medvetandegrad, somnolens,

afasi, försämrad balans, yrsel,

förvirring, försämrat minne,

försämrad koncentrationsförmåga,

neuropati, parestesi,

talsvårigheter, tremor

Hemipares, afasi, försämrad

balans, somnolens, förvirring,

yrsel, försämrat minne,

försämrad

koncentrationsförmåga, dysfasi,

neurologiska besvär (ej

specificerat), neuropati, perifer

neuropati, parestesi,

talsvårigheter, tremor

Mindre vanliga:

Status epilepticus,

extrapyramidala besvär,

hemipares, ataxi, försämrad

kognition, dysfasi, onormal gång,

hyperestesi, hypoestesi,

neurologiska besvär (ej

specificerat), perifer neuropati

Hemiplegi, ataxi, onormal

koordination, onormal gång,

hyperestesi, sensorisk rubbning

Ögon

Vanliga:

Dimsyn

Synfältsdefekt, dimsyn, diplopi

Mindre vanliga:

Hemianopsi, minskad synskärpa,

synrubbning, synfältsdefekt,

ögonsmärta

Minskad synskärpa,

ögonsmärta, torra ögon

Öron och balansorgan

Vanliga:

Försämrad hörsel

Försämrad hörsel, tinnitus

Mindre vanliga:

Otitis media, tinnitus, hyperakusi,

öronvärk

Dövhet, vertigo, öronvärk

Hjärtat

Mindre vanliga:

Palpitationer

Blodkärl

Vanliga:

Blödning, ödem, benödem

Blödning, djup ventrombos,

benödem

Mindre vanliga:

Cerebral blödning, hypertension

Lungemboli, ödem, perifert

ödem

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Vanliga:

Dyspné, hosta

Dyspné, hosta

Mindre vanliga:

Pneumoni, övre luftvägsinfektion,

nästäppa

Pneumoni, sinuit, övre

luftvägsinfektion, bronkit

Magtarmkanalen

Mycket vanliga:

Förstoppning, illamående,

kräkningar

Förstoppning, illamående,

kräkningar

Vanliga:

Stomatit, diarré, buksmärta,

dyspepsi, dysfagi

Stomatit, diarré, dyspepsi,

dysfagi, muntorrhet

Mindre vanliga:

Utspänd buk, fekal inkontinens,

gastrointestinala besvär (ej

specificerat), gastroenterit,

hemorrojder

Hud och subkutan vävnad

Mycket vanliga:

Utslag, alopeci

Utslag, alopeci

Vanliga:

Dermatit, torr hud, erytem,

pruritus

Torr hud, pruritus

Mindre vanliga:

Hudfjällning,

fotosensitivitetsreaktion, onormal

pigmentering

Erytem, onormal pigmentering,

ökad svettning

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Vanliga:

Muskelsvaghet, artralgi

Muskelsvaghet, artralgi,

muskuloskeletal smärta, myalgi

Mindre vanliga:

Myopati, ryggvärk,

muskuloskeletal smärta, myalgi

Myopati, ryggvärk

Njurar och urinvägar

Vanliga:

Frekvent urinering,

urininkontinens

Urininkontinens

Mindre vanliga:

Dysuri

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Mindre vanliga:

Impotens

Vaginala blödningar, menorragi,

amenorré, vaginit, bröstsmärta

Allmänna symptom och /eller symptom vid administreringsstället

Mycket vanliga:

Trötthet

Trötthet

Vanliga:

Allergisk reaktion, feber,

strålningsskada, ansiktsödem,

smärta, smakförändringar

Allergisk reaktion, feber,

strålningsskada, smärta,

smakförändringar

Mindre vanliga:

Asteni, vallningar, blodvallningar,

förvärrat tillstånd, stelhet,

missfärgning av tungan, parosmi,

törst

Asteni, ansiktsödem, smärta,

förvärrat tillstånd, stelhet,

tandbesvär

Undersökningar

Vanliga:

Ökat ALAT

Ökat ALAT

Mindre vanliga:

Förhöjda leverenzymer, ökat

gamma-GT, ökat ASAT

*En patient som randomiserades till armen med enbart strålbehandling, erhöll TMZ +

strålbehandling.

Laboratorieresultat

Myelosuppression (neutropeni och trombocytopeni) som är en känd dosbegränsande toxicitet för de

flesta cytotoxiska medel, inklusive TMZ, observerades. Sammanslagning av laboratorietestavvikelser

och biverkningar i den samtidiga behandlingsfasen och monoterapifasen visade att grad 3 eller grad 4

avvikelser av neutrofila granulocyter inklusive neutropeni observerades hos 8 % av patienterna.

Grad 3 eller grad 4 avvikelser av trombocyter, inklusive trombocytopeni observerades hos 14 % av de

patienter som fick TMZ.

Recidiverande eller progressiva maligna gliom

I kliniska studier var de mest frekventa biverkningarna gastrointestinala störningar, speciellt

illamående (43 %) och kräkningar (36 %). Dessa biverkningar var vanligtvis grad 1 eller 2 (0 – 5

kräkningsepisoder inom 24 timmar) och var antingen självbegränsande eller välkontrollerade med

antiemetisk standardbehandling. Förekomsten av svårt illamående och kräkningar var 4 %.

Tabell 5 inkluderar biverkningar rapporterade i kliniska studier vid recidiverande eller progressiva

maligna gliom och efter marknadsintroduktionen av TMZ.

Tabell 5. Biverkningar hos patienter med recidiverande eller progressiva maligna gliom

Infektioner och infestationer

Sällsynta:

Opportunistiska infektioner inklusive PCP

Blodet och lymfsystemet

Mycket vanliga:

Neutropeni eller lymfopeni (grad 3-4),

trombocytopeni (grad 3-4)

Mindre vanliga:

Pancytopeni, anemi (grad 3-4), leukopeni

Metabolism och nutrition

Mycket vanliga:

Anorexi

Vanliga:

Viktminskning

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga:

Huvudvärk

Vanliga:

Sömnighet, yrsel, parestesi

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Vanliga:

Dyspné

Magtarmkanalen

Mycket vanliga:

Kräkningar, illamående, förstoppning

Vanliga:

Diarré, buksmärta, dyspepsi

Hud och subkutan vävnad

Vanliga:

Utslag, pruritus, alopeci

Mycket sällsynta:

Erytema multiforme, erytrodermi,

urtikaria, exantem

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mycket vanliga:

Trötthet

Vanliga:

Feber, asteni, stelhet, sjukdomskänsla,

smärta, smakförändringar

Mycket sällsynta:

Allergiska reaktioner inklusive anafylaxi,

angioödem

Laboratorieresultat

Grad 3 eller 4 av trombocytopeni och neutropeni inträffade hos 19 % respektive 17 % av de patienter

som behandlades för maligna gliom. Detta ledde till sjukhusvistelse och/eller utsättande av TMZ hos

8 % respektive 4 %. Myelosuppressionen var förutsägbar (vanligtvis under de allra första cyklerna

med nadir mellan dag 21 och dag 28) och återhämtningen var snabb, vanligtvis inom 1-2 veckor. Inga

tecken på kumulativ myelosuppression observerades. Vid trombocytopeni kan risken för blödningar

öka, och vid neutropeni eller leukopeni kan risken för infektion öka.

Kön

I en populationsfarmakokinetisk analys av erfarenheten från kliniska prövningar fanns 101 kvinnliga

och 169 manliga försökspersoner från vilka det lägsta neutrofilantalet var tillgängligt och 110

kvinnliga och 174 manliga försökspersoner från vilka det lägsta trombocytantalet var tillgängligt. Det

var högre andel grad 4 neutropeni (antalet neutrofila granulocyter < 0,5 x 10

/l), 12 % jämfört med 5

% och trombocytopeni (< 20 x 10

/l), 9 % jämfört med 3 % hos kvinnor jämfört med män under den

första behandlingscykeln. I en uppsättning av data på 400 försökspersoner med recidiverande gliom

förekom grad 4 neutropeni hos 8 % av de kvinnliga försökspersonerna jämfört med 4 % av de manliga

försökspersonerna och grad 4 trombocytopeni hos 8 % av de kvinnliga försökspersonerna jämfört med

3 % av de manliga försökspersonerna under den första behandlingscykeln. I en studie med 288

försökspersoner med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme förekom grad 4 neutropeni hos 3 %

av de kvinnliga försökspersonerna jämfört med 0 % av de manliga försökspersonerna och grad 4

trombocytopeni hos 1 % av de kvinnliga försökspersonerna jämfört med 0 % av de manliga

försökspersonerna under den första behandlingscykeln.

Pediatrisk population

TMZ givet oralt har studerats hos pediatriska patienter (i åldrarna 3-18 år) med recidiverande

hjärnstamsgliom eller recidiverande höggradsastrocytom i en regim administrerad dagligen i 5 dagar

var 28:e dag. Även om data är begränsad förväntas toleransen av TMZ vara densamma som för

vuxna. Säkerhet och effekt för TMZ hos barn yngre än 3 år har inte fastställts.

Erfarenhet efter godkännandet

Följande tillkommande allvarliga biverkningar har identifierats efter godkännande:

Tabell 6. Sammanfattning av händelser som rapporterats med temozolomid efter godkännandet

Infektioner och infestationer*

Mindre vanliga:

infektion av cytomegalovirus, reaktiverad infektion av

sådant som cytomegalovirus, hepatit B-virus

meningoencefalit orsakad av herpesvirus

, sepsis

Tabell 6. Sammanfattning av händelser som rapporterats med temozolomid efter godkännandet

Blodet och lymfsystemet

Mycket sällsynta:

långvarig pancytopeni, aplastisk anemi

Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade

Mycket sällsynta:

myelodysplastiskt syndrom (MDS), sekundära

maligniteter däribland myeloid leukemi

Endokrina systemet*

Mindre vanliga:

diabetes insipidus

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Mycket sällsynta:

interstitiell pneumonit/pneumonit, lungfibros,

andningssvikt

Lever och gallvägar

Vanliga:

leverenzymstegringar

Mindre vanliga:

hyperbilirubinemi, gallstas, hepatit, leverskada,

leversvikt

Hud och subkutan vävnad

Mycket sällsynta

toxisk epidermal nekrolys, Stevens-Johnson syndrom

Ingen känd frekvens

läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska

symtom (DRESS)

Inkluderande fall med fatal utgång

*Frekvensberäkningar baserade på relevanta kliniska studier.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det

gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och

sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella

rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9

Överdosering

Doser på 500, 750, 1 000 och 1 250 mg/m

(totaldos per cykel i 5 dagar) har utvärderats kliniskt på

patienter. Dosbegränsande toxicitet var hematologisk och rapporterades för alla doser men kan

förväntas vara mer allvarlig i högre doser. En överdos av 10 000 mg (totaldos i en cykel under 5

dagar) togs av en patient och de biverkningar som rapporterades var pancytopeni, pyrexi, organsvikt

och död. Det finns rapporter där patienter tagit den rekommenderade dosen under mer än 5 dagars

behandling (upp till 64 dagar) och där de rapporterade biverkningarna inkluderade

benmärgssuppression, med eller utan infektion, i vissa fall allvarlig och långdragen och som ledde till

döden. Vid överdosering är en hematologisk utvärdering nödvändig. Stödjande behandling ska ges när

så behövs.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Cytotoxiska medel. Övriga alkylerande medel, ATC-kod: L01A-X03

Verkningsmekanism

Temozolomid är en triazen, som genomgår snabb kemisk omvandling vid fysiologiskt pH till aktivt

monometyltriazenoimidazolkarboxamid (MTIC). Cytotoxiciteten hos MTIC anses främst bero på en

alkylering av O

-positionen av guanin med ytterligare alkylering också vid N

-positionen.

Cytotoxiska skador som därefter utvecklas anses inkludera avvikande reparation av metyl-addukten.

Klinisk effekt och säkerhet

Nydiagnostiserad glioblastoma multiforme

Totalt 573 patienter randomiserades till att antingen få TMZ + strålbehandling (n=287) eller enbart

strålbehandling (n=286). Patienterna i TMZ- + strålbehandlingsarmen fick samtidigt TMZ (75 mg/m

en gång dagligen med start på strålbehandlingens första dag fram till strålbehandlingens sista dag, i 42

dagar (med ett maximum på 49 dagar). Detta följdes av TMZ som monoterapi (150 - 200 mg/m

) dag

1 - 5 i varje 28-dagars cykel, upp till 6 cykler, med start 4 veckor efter avslutad strålbehandling.

Patienterna i kontrollarmen fick enbart strålbehandling. Profylax mot

Pneumocystis jirovecii

pneumoni (PCP) krävdes under den kombinerade strål- och TMZ-behandlingen.

TMZ gavs som ytterligare behandling (salvage therapy) under uppföljningsfasen till 161 av de 282

patienter (57 %) i armen som enbart fick strålbehandling och till 62 av de 277 patienter (22 %) i

armen som fick TMZ + strålbehandling.

Hazard ratio (HR) för total överlevnad var 1,59 (95 % CI för HR=1,33 - 1,91), log-rank p < 0,0001

med fördel för TMZ-armen. Den uppskattade sannolikheten att överleva 2 år eller mer (26 % vs 10 %)

är högre för armen med strålbehandling + TMZ. Tillägg av samtidig TMZ till strålbehandling följt av

TMZ som monoterapi vid behandlingen av patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme

visade en statistiskt signifikant förbättring av den totala överlevnaden jämfört med enbart

strålbehandling (bild 1).

Bild 1 Kaplan-Meier kurvor för total överlevnad (”intent-to-treat”-population)

Resultaten från studien var inte överensstämmande i undergruppen av patienter med ett dåligt

prestationsstatus (WHO PS=2, n=70) där total överlevnad och tid till progression var liknande i båda

armar. Inga oacceptabla risker verkar emellertid finnas i denna patientgrupp.

Recidiverande eller progressiva maligna gliom

Underlaget för klinisk effekt hos patienter med glioblastoma multiforme (Karnofsky performance

status [KPS] ≥ 70), progredierande eller recidiverande efter kirurgi och strålbehandling, baserades på

två kliniska studier med TMZ givet oralt. Den ena var en icke jämförande studie med 138 patienter

(29 % hade tidigare erhållit kemoterapi) och den andra var en randomiserad studie med aktiv kontroll

med TMZ vs prokarbazin med totalt 225 patienter (67 % hade tidigare fått behandling med

nitrosureabaserad kemoterapi). I båda studierna var primär endpoint progressionsfri överlevnad (PFS)

bestämd genom magnettomografi eller neurologisk försämring. I den icke jämförande studien var PFS

vid 6 månader 19 %, mediantiden för progressionsfri överlevnad var 2,1 månader och mediantiden för

total överlevnad 5,4 månader. Den objektiva svarsfrekvensen (ORR) baserad på magnettomografi

var 8 %.

I den randomiserade prövningen med aktiv kontroll var PFS vid 6 månader signifikant högre för TMZ

jämfört med prokarbazin (21 % respektive 8 %, chi-två p = 0,008) med en mediantid för PFS på 2,89

respektive och 1,88 månader (log rank p = 0,0063). Mediantiden för överlevnad var 7,34 och 5,66

månader för TMZ respektive prokarbazin (log rank p = 0,33). Vid 6 månader var andelen överlevande

patienter signifikant högre i TMZ-armen (60 %) jämfört med prokarbazinarmen (44 %) (chi-två p =

0,019). Hos patienter som tidigare behandlats med kemoterapi, observerades en behandlingsvinst för

patienter med ett KPS på ≥ 80.

Data för tiden till försämring av neurologiskt status var till fördel för TMZ jämfört med prokarbazin

likväl som data för tiden till försämring av allmäntillståndet (minskning till en KPS av < 70 eller en

minskning med minst 30 poäng). Mediantiden till progression för dessa endpoints var 0,7 månader till

2,1 månader längre för TMZ jämfört med prokarbazin (log rank p = < 0,01 till 0,03).

Recidiverande anaplastiskt astrocytom

I en prospektiv, multicenter fas II studie som utvärderade säkerhet och effekt av TMZ givet oralt vid

behandling av patienter med anaplastiskt astrocytom vid första recidiv, var 6 månaders PFS 46 %.

Medianen för PFS var 5,4 månader. Medianen för total överlevnad var 14,6 månader.

Svarsfrekvensen, baserad på den centrala granskarens utvärdering, var 35 % (13 CR och 43 PR) för

’intent-to-treat’-populationen (ITT) n=162. Hos 43 patienter rapporterades stabil sjukdom. Sex

månaders händelsefri överlevnad för ITT-populationen var 44 % med en median händelsefri

överlevnad på 4,6 månader, vilket var snarlika resultaten för progressionsfri överlevnad. För den

inkluderbara histologiska populationen var resultaten för effekt snarlika. Radiologiskt objektivt svar

eller bibehållet progressionsfri status var starkt associerat med bibehållen eller förbättrad livskvalitet.

Pediatriska patienter

TMZ givet oralt har studerats hos pediatriska patienter (i åldrarna 3-18 år) med recidiverande

hjärnstamsgliom eller recidiverande höggradsastrocytom, i en regim administrerad dagligen i 5 dagar

var 28:e dag. Toleransen av TMZ liknar den för vuxna.

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

TMZ hydrolyseras spontant vid fysiologiskt pH främst till den aktiva formen 3-metyl-(triazen-1-

yl)imidazol-4-karboxamid (MTIC). MTIC hydrolyseras spontant till 5-aminoimidazol-4-karboxamid

(AIC), en känd intermediär vid purin- och nukleinsyrabiosyntesen och till metylhydrazin vilken anses

vara den aktiva alkylerande formen. Cytotoxiciteten av MTIC anses främst bero på alkylering av

DNA, huvudsakligen vid O

- och N

-positionerna av guanin. I förhållande till AUC för TMZ är

exponeringen för MTIC och AIC ~ 2,4 % respektive 23 %. In vivo var t1/2 för MTIC jämförbar med

den för TMZ, 1,8 timmar.

Absorption

Efter oral administrering till vuxna absorberas TMZ snabbt med toppkoncentrationer redan 20

minuter efter administrering (medelvärden mellan 0,5 och 1,5 timmar). Efter oral administrering av

C-märkt TMZ, var medelvärdet av den fekala utsöndringen av

C under 7 dagar efter dosering

0,8 %, vilket tyder på fullständig absorption.

Distribution

TMZ har en låg proteinbindningsgrad (10 % till 20 %) och förväntas därför inte interagera med

substanser som har en hög proteinbindningsgrad.

PET-studier på människa och prekliniska data tyder på att TMZ passerar blod-hjärnbarriären snabbt

och förekommer i cerebrospinalvätskan. Penetration till cerebrospinalvätska bekräftades hos en

patient. Exponeringen i cerebrospinalvätska baserad på AUC för TMZ var ungefär 30 % av den i

plasma, vilket överensstämmer med djurdata.

Eliminering

Halveringstid (t

) i plasma är ungefär 1,8 timmar. Den huvudsakliga elimineringsvägen av

C är via

njurarna. Efter oral administrering återfinns ungefär 5 % till 10 % av dosen oförändrad i urinen under

24 timmar. Resterande mängd utsöndras som temozolomidsyra, 5-aminoimidazol-4-karboxamid

(AIC) eller oidentifierade polära metaboliter.

Plasmakoncentrationerna ökar på ett dosrelaterat sätt. Plasmaclearance, distributionsvolym och

halveringstid är oberoende av dos.

Särskilda patientgrupper

Analys av populationsbaserad farmakokinetik av TMZ visade att plasmaclearance av TMZ var

oberoende av ålder, njurfunktion eller tobaksbruk. I en separat farmakokinetikstudie var den

farmakokinetiska plasmaprofilen hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion, jämförbar

med den som observerades hos patienter med normal leverfunktion.

Pediatriska patienter hade en större AUC än vuxna patienter. Emellertid var den maximalt tolererade

dosen (MTD) 1 000 mg/m

per cykel både för barn och vuxna.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Singel-cykel (5 dagars behandling, 23 dagar utan behandling), 3- och 6-cyklers toxicitetsstudier

utfördes på råtta och hund. Toxicitet observerades huvudsakligen i benmärgen, lymforetikulära

systemet, testiklar och magtarmkanalen och vid högre doser, vilka var letala för 60 % till 100 % av de

råttor och hundar som testades, noterades degeneration av retina. Den mesta toxiciteten föreföll vara

reversibel, med undantag av biverkningar på de manliga reproduktionsorganen och degenerering av

retina. Eftersom doserna i samband med degenerering av retina var inom letalt dosintervall, och ingen

jämförbar effekt observerats i kliniska studier anses dessa fynd inte ha någon klinisk relevans.

TMZ är ett embryotoxiskt, teratogent och genotoxiskt alkylerande medel. TMZ är mer toxiskt för råtta

och hund än för människa och den kliniska dosen motsvarar den minsta letala dosen hos råtta och

hund. Dosrelaterade minskningar av leukocyter och trombocyter verkar vara känsliga indikatorer för

toxicitet. Diverse neoplasmer, inklusive bröstcancer, hudkeratoakantom och basalcellscancer

observerades i 6-cykelstudien på råtta medan inga tumörer eller preneoplastiska förändringar sågs i

hundstudier. Råttor verkar vara speciellt känsliga för onkogena effekter av TMZ, de första tumörerna

uppträder inom 3 månader efter den första dosen. Denna latensperiod är väldigt kort även för ett

alkylerande medel.

Resultat från Ames/Salmonella test och ”Human Peripheral Blood Lymphocyte (HPBL)”

kromosomavvikelsetest visade ett positivt mutagent svar.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Kapseln innehåller:

Vattenfri laktos

Kollodial vattenfri kiseldioxid

Natriumstärkelseglykolat typ A

Vinsyra

Stearinsyra

Kapselhöljena innehåller:

Gelatin

Titandioxid (E 171)

Röd järnoxid (E 172)

Vatten

Märkning:

Shellack

Svart järnoxid (E 172)

Kaliumhydroxid

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

2 år.

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Glasburk

Förvaras vid högst 25 °C.

Förvaras i originalförpackningen.

Tillslut förpackningen väl. Fuktkänsligt.

Dospåse

Förvaras vid högst 25 °C.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Glasburk

Brun glasburk (typ III) med barnskyddande polypropenförslutning innehållande 5 eller 20 hårda

kapslar.

Burkarna innehåller en torkmedelspåse.

Kartongen innehåller en burk.

Dospåse

Polyester/aluminium/polyetylen (PET/alu/PE) påse.

Varje dospåse innehåller 1 hård kapsel.

Förpackningsstorlek om 5 eller 20 hårda kapslar var och en i en förseglad dospåse.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Kapslarna ska inte öppnas. Skulle en kapsel skadas måste kontakt mellan pulverinnehåll och hud,

slemhinnor eller ögon undvikas. Om Temozolomid Sandoz kommer i kontakt med hud eller

slemhinnor, tvätta omedelbart och grundligt med tvål och vatten.

Patienter ska uppmanas att förvara kapslarna utom syn- och räckhåll för barn, helst i ett låst skåp.

Oavsiktligt intag kan vara dödligt för barn.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Sandoz GmbH

Biochemiestraße 10

A-6250 Kundl

Österrike

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/10/617/009

EU/1/10/617/010

EU/1/10/617/029

EU/1/10/617/030

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 15 mars 2010

Datum för senaste förnyelse: 19 november 2014

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

MM/ÅÅÅÅ

Ytterligare information om detta läkemedel finns tillgänglig på Europeiska läkemedelsmyndighetens

webbplats http://www.ema.europa.eu

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Temozolomide Sandoz 140 mg hårda kapslar

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje hård kapsel innehåller 140 mg temozolomid.

Hjälpämne med känd effekt:

Varje hård kapsel innehåller 102,2 mg vattenfri laktos.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Kapsel, hård (kapsel).

De hårda kapslarna har en inre vit halva och en yttre genomskinlig blå halva, och är märkta med svart

bläck. Den yttre halvan är märkt ”TMZ”. Den inre halvan är märkt med ”140 ”.

Varje kapsel är cirka 19,3 mm lång.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Temozolomide Sandoz är avsett för behandling av:

vuxna patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme i kombination med

strålbehandling och därefter som monoterapi.

barn från 3 års ålder, ungdomar och vuxna patienter med maligna gliom, såsom glioblastoma

multiforme eller anaplastiskt astrocytom, som uppvisar recidiv eller progress efter

standardbehandling.

4.2

Dosering och administreringssätt

Temozolomide Sandoz ska endast förskrivas av läkare med erfarenhet av onkologisk behandling av

hjärntumörer.

Antiemetisk behandling kan ges (se avsnitt 4.4).

Dosering

Vuxna patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme

Temozolomide Sandoz ges i kombination med fokal strålbehandling (samtidig behandlingsfas) följt

av upp till 6 cykler med temozolomid (TMZ) som monoterapi (monoterapifas).

Samtidig behandlingsfas

TMZ ges oralt i en dos på 75 mg/m

dagligen under 42 dagar samtidigt med fokal strålbehandling (60

Gy ges på 30 fraktioner). Dosreduktion rekommenderas inte, men uppskjutning eller utsättning av

TMZ-administreringen ska bestämmas varje vecka enligt hematologiska och icke-hematologiska

toxicitetskriterier. TMZ-administrering kan fortgå under hela den 42 dagar långa kombinerade

behandlingsperioden (upp till 49 dagar) om alla följande villkor uppfylls:

antalet neutrofila granulocyter ≥ 1,5 x 10

antalet trombocyter ≥ 100 x 10

Common Toxicity Criteria (CTC) för icke-hematologisk toxicitet ≤ grad 1 (med undantag för

alopeci, illamående och kräkningar).

Under behandlingen ska ett fullständigt hematologiskt status tas varje vecka. TMZ-administreringen

ska tillfälligt avbrytas eller sättas ut permanent under den samtidiga fasen enligt de hematologiska och

icke-hematologiska toxicitetskriterier som anges i tabell 1.

Tabell 1. Avbrytande eller utsättning av TMZ-doseringen vid samtidig strål- och TMZ-

behandling

Toxicitet

Avbrytande av TMZ

Utsättning av TMZ

Antal neutrofila granulocyter

≥ 0,5 and < 1,5 x 10

< 0,5 x 10

Antal trombocyter

≥ 10 and < 100 x 10

< 10 x 10

CTC icke-hematologisk toxicitet (med undantag

för alopeci, illamående och kräkningar)

CTC grad 2

CTC grad 3 eller 4

a: Samtidig behandling med TMZ kan fortgå om alla följande villkor uppfylls: antalet neutrofila granulocyter ≥ 1,5

x 10

/l, antalet trombocyter ≥ 100 x 10

/l, CTC för icke-hematologisk toxicitet ≤ grad 1 (med undantag för

alopeci, illamående och kräkningar).

Monoterapifas

Fyra veckor efter att den samtidiga TMZ- + strålbehandlingsfasen avslutats ges upp till 6 cykler

monoterapi med TMZ. Dosen i cykel 1 (monoterapi) är 150 mg/m

en gång dagligen under 5 dagar

följt av 23 dagar utan behandling. När cykel 2 påbörjas höjs dosen till 200 mg/m

ickehematologisk toxicitet, enligt CTC vid cykel 1, är ≤ grad 2 (med undantag för alopeci, illamående

och kräkningar), antal neutrofila granulocyter är ≥ 1,5 x 10

/l och antalet trombocyter är ≥ 100 x 10

Om dosen inte höjs vid cykel 2 ska ingen höjning göras vid efterföljande cykler. Vid doshöjning ska

dosen bibehållas på 200 mg/m

dagligen under de första 5 dagarna för varje efterföljande cykel med

undantag för om toxicitet uppstår. Dosreducering och utsättning under monoterapifasen ska göras

enligt tabell 2 och 3.

Under behandlingen ska fullständigt hematologiskt status tas dag 22 (21 dagar efter första

TMZdosen). Dosen ska reduceras eller behandlingen sättas ut enligt tabell 3.

Tabell 2. Dosnivåer av TMZ vid monoterapibehandling

Dosnivå TMZ-

TMZ-dos

(mg/m

/dag)

Kommentarer

Reducering för tidigare toxicitet

Dos vid cykel 1

Dos vid cykel 2-6 utan toxicitet

Tabell 3. Reducering eller utsättning av TMZ-dosen vid monoterapibehandling

Tabell 3. Reducering eller utsättning av TMZ-dosen vid monoterapibehandling

Toxicitet

Reducera TMZ med

1 dosnivå

Sätt ut TMZ

Antal neutrofila granulocyter

< 1,0 x 10

Se fotnot b

Antal trombocyter

< 50 x 10

Se fotnot b

CTC icke-hematologisk toxicitet (med undantag

för alopeci, illamående och kräkningar)

CTC grad 3

CTC grad 4

a: TMZ dosnivåer visas i tabell 2.

b: TMZ ska sättas ut om:

Dosnivå -1 (100 mg/m

) fortsättningsvis resulterar i oacceptabel toxicitet.

Samma grad 3, icke-hematologisk toxicitet (med undantag för alopeci, illamående och

kräkningar) återkommer efter dosreducering.

Vuxna och barn från 3 år och äldre med recidiverande eller progressiva maligna gliom:

En behandlingscykel omfattar 28 dagar. Till patienter som tidigare inte behandlats med kemoterapi,

ges TMZ oralt i en dos på 200 mg/m

en gång dagligen under de första 5 dagarna följt av 23 dagars

behandlingsuppehåll (totalt 28 dagar). För patienter som tidigare behandlats med kemoterapi är den

initiala dosen 150 mg/m

en gång dagligen, som under den andra cykeln höjs till 200 mg/m

en gång

dagligen under 5 dagar om det inte föreligger någon hematologisk toxicitet (se avsnitt 4.4).

Särskilda patientgrupper

Pediatriska patienter

Hos patienter som är 3 år eller äldre, ska TMZ endast ges vid recidiverande eller progressiva maligna

gliom. Erfarenhet hos dessa barn är mycket begränsad (se avsnitt 4.4 och 5.1). Säkerhet och effekt för

TMZ hos barn yngre än 3 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion

Farmakokinetiken för TMZ var jämförbar hos patienter med normal leverfunktion och patienter med

lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion. Inga data finns tillgängliga avseende administrering av TMZ

till patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Childs klass C) eller med nedsatt njurfunktion. Baserat

på farmakokinetiska egenskaper hos TMZ, är det osannolikt att dosreduktioner krävs hos patienter

med gravt nedsatt leverfunktion eller nedsatt njurfunktion av någon grad. Försiktighet ska emellertid

iakttas när TMZ ges till dessa patienter.

Äldre patienter

Baserad på populationsfarmakokinetisk analys hos patienter i åldrarna 19-78 år, påverkas inte

clearance för TMZ av ålder. Äldre patienter (> 70 års ålder) tycks emellertid löpa större risk för

neutropeni och trombocytopeni (se avsnitt 4.4).

Administreringssätt

Temozolomide Sandoz hårda kapslar ska ges på fastande mage.

Kapslarna måste sväljas hela med ett glas vatten och får inte öppnas eller tuggas.

Om kräkning uppträder efter att dosen givits, ska inte en andra dos ges den dagen.

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Överkänslighet mot dakarbazin (DTIC).

Allvarlig myelosuppression (se avsnitt 4.4).

4.4

Varningar och försiktighet

Opportunistiska infektioner och reaktivering av infektioner

Opportunistiska infektioner (såsom

Pneumocystis jirovecii

pneumoni) och reaktivering av infektioner

(såsom HBV, CMV) har observerats under behandling med TMZ (se avsnitt 4.8).

Meningoencefalit orsakad av herpesvirus

Efter godkännande för försäljning har meningoencefalit orsakad av herpesvirus (inklusive fall med

dödlig utgång) observerats hos patienter som får temozolomid i kombination med strålbehandling,

däribland fall med samtidig administrering av steroider.

Pneumocystis jirovecii

pneumoni

Patienter som fick samtidig TMZ- och strålbehandling i en pilotstudie enligt det förlängda 42-

dagarsschemat visade sig ha en särskild risk att utveckla

pneumocystis jirovecii pneumoni

(PCP).

Profylax krävs således mot PCP för alla patienter som får samtidig TMZ- och strålbehandling under

den 42 dagar långa behandlingen (med ett maximum på 49 dagar) oavsett antalet lymfocyter. Om

lymfopeni uppstår ska patienterna fortsätta profylaxen till dess lymfopenin återgått till ≤ grad 1.

Man kan se en större förekomst av PCP när TMZ ges under en längre behandlingsperiod. Alla

patienter som får TMZ, särskilt patienter som får steroider, bör emellertid följas noggrant avseende

utveckling av PCP oavsett behandlingsperiod. Hos patienter som använder TMZ, särskilt i

kombination med dexametason eller andra steroider, har fall med fatal andningssvikt rapporterats.

Hepatit på grund av reaktivering av hepatit B-virus (HBV), i vissa fall resulterande i död, har

rapporterats. Experter inom leversjukdom ska konsulteras innan behandling inleds i patienter med

positiv hepatit B-serologi (inklusive sådana med aktiv sjukdom). Under behandlingen ska patienter

övervakas och hanteras på lämpligt sätt.

Levertoxicitet

Leverskada, inklusive fatal leversvikt, har rapporterats hos patienter som behandlats med TMZ (se

avsnitt 4.8). Innan påbörjande av behandling bör leverfunktionsprover tas. Om dessa är onormala bör

bedömning av nytta/risk inkluderande risken för fatal leversvikt göras av läkare före initiering av

temozolomidbehandling. Leverfunktionsprover bör upprepas halvvägs in i behandlingscykeln hos

patienter som behandlas med en 42-dagars behandlingscykel. Leverfunktionen ska kontrolleras hos

samtliga patienter efter varje behandlingscykel. Hos patienter med signifikant onormala levervärden

bör läkare bedöma risk/nytta av fortsatt behandling. Levertoxicitet kan uppträda flera veckor eller

senare efter sista behandling med temozolomid.

Maligniteter

I mycket sällsynta fall har även myelodysplastiskt syndrom och sekundära maligniteter, inklusive

myeloisk leukemi rapporterats (se avsnitt 4.8).

Behandling med antiemetikum

Illamående och kräkningar förknippas mycket ofta med TMZ.

Behandling med antiemetikum kan ges före eller efter administrering av TMZ.

Vuxna patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme

Antiemetisk profylax rekommenderas före den initiala dosen i samtidig behandlingsfas och

rekommenderas starkt under monoterapifasen.

Patienter med recidiverande eller progressiva maligna gliom

Patienter som har haft svåra kräkningar (grad 3 eller 4) under tidigare behandlingscykler kan kräva

antiemetisk behandling.

Laboratorieprover

Patienter behandlade med TMZ kan få myelosuppression, inklusive långvarig pancytopeni, vilket kan

resultera i aplastisk anemi, som i vissa fall har resulterat i dödlig utgång. I vissa fall försvårar samtidig

exponering för andra läkemedel associerade med aplastisk anemi, såsom karbamazepin, fenytoin och

sulfametoxazol/trimetoprim, bedömningen. Innan administrering måste följande laboratorieparametrar

uppfyllas: antalet neutrofila granulocyter ≥ 1,5 x 10

/l och trombocyttal ≥ 100 x 10

/l. Ett fullständigt

hematologiskt status ska tas dag 22 (21 dagar efter den första dosen) eller inom 48 timmar från denna

dag, och varje vecka tills antalet neutrofila granulocyter > 1,5 x 10

/l och trombocyttalet > 100 x 10

Om antalet neutrofila granulocyter sjunker till < 1,0 x 10

/l eller om trombocyttalet är < 50 x 10

under någon cykel, ska dosen reduceras med en dosnivå under nästa cykel (se avsnitt 4.2).

Dosnivåerna är 100 mg/m

, 150 mg/m

eller 200 mg/m

. Den lägsta rekommenderade dosen är 100

mg/m

Pediatriska patienter

Det finns ingen klinisk erfarenhet av behandling med TMZ hos barn som är yngre än 3 år. Erfarenhet

hos äldre barn och ungdomar är mycket begränsad (se avsnitt 4.2 och 5.1).

Äldre patienter (> 70 års ålder)

Äldre patienter tycks löpa en högre risk för neutropeni och trombocytopeni jämfört med yngre

patienter. TMZ ska därför administreras med försiktighet till äldre patienter.

Manliga patienter

Män som behandlas med TMZ ska avrådas från att avla barn under upp till 6 månader efter att de fått

den sista dosen och att söka rådgivning om kryokonservering av spermier före behandling (se avsnitt

4.6).

Laktos

Detta läkemedel innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte

använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

I en separat fas I studie visade samtidig administrering av TMZ och ranitidin inte på några

förändringar av absorptionsgraden för TMZ eller exponeringen för dess aktiva metabolit

monometyltriazenoimidazolkarboxamid (MTIC).

Administrering av TMZ tillsammans med föda resulterade i en minskning av C

med 33 % och en

minskning av AUC med 9 %.

Eftersom det inte kan uteslutas att ändringen av C

är av klinisk betydelse, ska Temozolomide

Sandoz administreras utan föda.

Baserat på en analys av populationsfarmakokinetik från fas II studier, ändrade inte samtidig

administrering av dexametason, proklorfenazin, fenytoin, karbamazepin, ondansentron, H

receptorantagonister eller fenobarbital clearance för TMZ. Samtidig administrering av valproinsyra

var associerad med en liten, men statistiskt signifikant, minskning av clearance för TMZ.

Inga studier har utförts för att bestämma effekten av TMZ på metabolismen eller elimineringen av

andra läkemedel. Eftersom TMZ inte genomgår någon metabolism i levern och har låg

proteinbindningsgrad, är det dock osannolikt att det påverkar farmakokinetiken av andra läkemedel

(se avsnitt 5.2).

Användning av TMZ i kombination med andra myelosuppressiva medel kan öka risken för

myelosuppression.

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns inga data från gravida kvinnor. I prekliniska studier på råtta och kanin som fick 150 mg/m

TMZ sågs teratogenicitet och/eller fetal toxicitet (se avsnitt 5.3). Temozolomide Sandoz ska inte ges

till gravida kvinnor. Om användning under graviditet måste övervägas, ska patienten upplysas om den

potentiella risken för fostret.

Amning

Det är inte känt om TMZ utsöndras i bröstmjölk. Amning ska därför avbrytas under behandling med

TMZ.

Fertila kvinnor

Fertila kvinnor ska rekommenderas att använda en effektiv preventivmetod för att undvika graviditet

under behandling med TMZ.

Manlig fertilitet

TMZ kan ha genotoxiska effekter. Män som behandlas med TMZ avrådes därför från att avla barn

upp till 6 månader efter att de fått den sista dosen och att före behandling söka rådgivning om

kryokonservering av spermier på grund av risken för irreversibel infertilitet vid behandling med TMZ.

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

TMZ har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner på grund av trötthet

och sömnighet (se avsnitt 4.8).

4.8

Biverkningar

Erfarenhet från kliniska studier

Hos patienter som behandlades med TMZ, vare sig det användes i kombination med strålbehandling

eller som monoterapi efter strålning för nydiagnostiserad glioblastoma multiforme eller som

monoterapi hos patienter med recidiverande eller progressivt gliom, var de biverkningar som

rapporterades som mycket vanliga likartade: illamående, kräkningar, förstoppning, anorexi,

huvudvärk och trötthet. Konvulsioner rapporterades mycket ofta hos patienter med nydiagnostiserad

glioblastoma multiforme som fick monoterapi. Utslag rapporterades mycket ofta hos patienter med

nydiagnostiserad glioblastoma multiforme som fick TMZ samtidigt med strålbehandling och även

som monoterapi och ofta vid recidiverande gliom. De flesta hematologiska biverkningarna

rapporterades som vanliga eller mycket vanliga i båda indikationerna (tabell 4 och 5). Frekvensen för

laboratoriefynd grad 3-4 presenteras efter varje tabell.

I tabellerna är biverkningarna klassificerade enligt organsystem och frekvens. Frekvensgrupperingar

definieras enligt följande:

Mycket vanliga (≥ 1/10); Vanliga (≥ 1/100, < 1/10); Mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta

(≥1/10 000,<1/1 000); mycket sällsynta (<10 000); Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från

tillgängliga data).

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Nydiagnostiserad glioblastoma multiforme

Tabell 4 visar behandlingsrelaterade biverkningar hos patienter med nydiagnostiserad glioblastoma

multiforme under samtidig behandlingsfas och monoterapifas.

Tabell 4 . Behandlingsrelaterade biverkningar vid faserna med samtidig behandling och

monoterapi hos patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme

Organsystem

TMZ + samtidig strålbehandling

n=288*

TMZ monoterapi

n=224

Infektioner och infestationer

Vanliga:

Infektion,

Herpes simplex

sårinfektion, faryngit, oral

candidiasis

Infektion, oral candidiasis

Mindre vanliga:

Herpes simplex

, herpes zoster,

influensaliknande symptom

Blodet och lymfsystemet

Vanliga:

Neutropeni, trombocytopeni,

lymfopeni, leukopeni

Febril neutropeni,

trombocytopeni, anemi,

leukopeni

Mindre vanliga:

Febril neutropeni, anemi

Lymfopeni, petekier

Endokrina systemet

Mindre vanliga:

Cushingoid

Cushingoid

Metabolism och nutrition

Mycket vanliga:

Anorexi

Anorexi

Vanliga:

Hyperglykemi, viktminskning

Viktminskning

Mindre vanliga:

Hypokalemi, ökat alkaliskt

fosfatas, viktökning

Hyperglykemi, viktökning

Psykiska störningar

Vanliga:

Ångest, emotionell labilitet,

sömnlöshet

Ångest, depression, emotionell

labilitet, sömnlöshet

Mindre vanliga:

Agitation, apati, förändrat

beteende, depression,

hallucinationer

Hallucinationer, amnesi

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga:

Huvudvärk

Kramper, huvudvärk

Vanliga:

Kramper, minskad

medvetandegrad, somnolens,

afasi, försämrad balans, yrsel,

förvirring, försämrat minne,

försämrad koncentrationsförmåga,

neuropati, parestesi,

talsvårigheter, tremor

Hemipares, afasi, försämrad

balans, somnolens, förvirring,

yrsel, försämrat minne,

försämrad

koncentrationsförmåga,

dysfasi, neurologiska besvär (ej

specificerat), neuropati, perifer

neuropati, parestesi,

talsvårigheter, tremor

Mindre vanliga:

Status epilepticus,

extrapyramidala besvär,

hemipares, ataxi, försämrad

kognition, dysfasi, onormal gång,

hyperestesi, hypoestesi,

neurologiska besvär (ej

Hemiplegi, ataxi, onormal

koordination, onormal gång,

hyperestesi, sensorisk rubbning

specificerat), perifer neuropati

Ögon

Vanliga:

Dimsyn

Synfältsdefekt, dimsyn, diplopi

Mindre vanliga:

Hemianopsi, minskad synskärpa,

synrubbning, synfältsdefekt,

ögonsmärta

Minskad synskärpa,

ögonsmärta, torra ögon

Öron och balansorgan

Vanliga:

Försämrad hörsel

Försämrad hörsel, tinnitus

Mindre vanliga:

Otitis media, tinnitus, hyperakusi,

öronvärk

Dövhet, vertigo, öronvärk

Hjärtat

Mindre vanliga:

Palpitationer

Blodkärl

Vanliga:

Blödning, ödem, benödem

Blödning, djup ventrombos,

benödem

Mindre vanliga:

Cerebral blödning, hypertension

Lungemboli, ödem, perifert

ödem

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Vanliga:

Dyspné, hosta

Dyspné, hosta

Mindre vanliga:

Pneumoni, övre luftvägsinfektion,

nästäppa

Pneumoni, sinuit, övre

luftvägsinfektion, bronkit

Magtarmkanalen

Mycket vanliga:

Förstoppning, illamående,

kräkningar

Förstoppning, illamående,

kräkningar

Vanliga:

Stomatit, diarré, buksmärta,

dyspepsi, dysfagi

Stomatit, diarré, dyspepsi,

dysfagi, muntorrhet

Mindre vanliga:

Utspänd buk, fekal

inkontinens, gastrointestinala

besvär (ej specificerat),

gastroenterit, hemorrojder

Hud och subkutan vävnad

Mycket vanliga:

Utslag, alopeci

Utslag, alopeci

Vanliga:

Dermatit, torr hud, erytem,

pruritus

Torr hud, pruritus

Mindre vanliga:

Hudfjällning,

fotosensitivitetsreaktion,

onormal pigmentering

Erytem, onormal pigmentering,

ökad svettning

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Vanliga:

Muskelsvaghet, artralgi

Muskelsvaghet, artralgi,

muskuloskeletal smärta,

myalgi

Mindre vanliga:

Myopati, ryggvärk,

muskuloskeletal smärta, myalgi

Myopati, ryggvärk

Njurar och urinvägar

Vanliga:

Frekvent urinering,

urininkontinens

Urininkontinens

Mindre vanliga:

Dysuri

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Mindre vanliga:

Impotens

Vaginala blödningar,

menorragi, amenorré,

vaginit, bröstsmärta

Allmänna symptom och /eller symptom vid administreringsstället

Mycket vanliga:

Trötthet

Trötthet

Vanliga:

Allergisk reaktion, feber,

strålningsskada, ansiktsödem, smärta,

smakförändringar

Allergisk reaktion, feber,

strålningsskada, smärta,

smakförändringar

Mindre vanliga:

Asteni, vallningar, blodvallningar,

förvärrat tillstånd, stelhet,

missfärgning av tungan, parosmi, törst

Asteni, ansiktsödem,

smärta, förvärrat tillstånd,

stelhet, tandbesvär

Undersökningar

Vanliga:

Ökat ALAT

Ökat ALAT

Mindre vanliga:

Förhöjda leverenzymer, ökat gamma-

GT, ökat ASAT

*En patient som randomiserades till armen med enbart strålbehandling, erhöll TMZ +

strålbehandling.

Laboratorieresultat

Myelosuppression (neutropeni och trombocytopeni) som är en känd dosbegränsande toxicitet för de

flesta cytotoxiska medel, inklusive TMZ, observerades. Sammanslagning av laboratorietestavvikelser

och biverkningar i den samtidiga behandlingsfasen och monoterapifasen visade att grad 3 eller grad 4

avvikelser av neutrofila granulocyter inklusive neutropeni observerades hos 8 % av patienterna.

Grad 3 eller grad 4 avvikelser av trombocyter, inklusive trombocytopeni observerades hos 14 % av de

patienter som fick TMZ.

Recidiverande eller progressiva maligna gliom

I kliniska studier var de mest frekventa biverkningarna gastrointestinala störningar, speciellt

illamående (43 %) och kräkningar (36 %). Dessa biverkningar var vanligtvis grad 1 eller 2 (0 – 5

kräkningsepisoder inom 24 timmar) och var antingen självbegränsande eller välkontrollerade med

antiemetisk standardbehandling. Förekomsten av svårt illamående och kräkningar var 4 %.

Tabell 5 inkluderar biverkningar rapporterade i kliniska studier vid recidiverande eller progressiva

maligna gliom och efter marknadsintroduktionen av TMZ.

Tabell 5. Biverkningar hos patienter med recidiverande eller progressiva maligna gliom

Infektioner och infestationer

Sällsynta:

Opportunistiska infektioner inklusive PCP

Blodet och lymfsystemet

Mycket vanliga:

Neutropeni eller lymfopeni (grad 3-4),

trombocytopeni (grad 3-4)

Mindre vanliga:

Pancytopeni, anemi (grad 3-4), leukopeni

Metabolism och nutrition

Mycket vanliga:

Anorexi

Vanliga:

Viktminskning

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga:

Huvudvärk

Vanliga:

Sömnighet, yrsel, parestesi

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Vanliga:

Dyspné

Magtarmkanalen

Mycket vanliga:

Kräkningar, illamående, förstoppning

Vanliga:

Diarré, buksmärta, dyspepsi

Hud och subkutan vävnad

Vanliga:

Utslag, pruritus, alopeci

Mycket sällsynta:

Erytema multiforme, erytrodermi,

urtikaria, exantem

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mycket vanliga:

Trötthet

Vanliga:

Feber, asteni, stelhet, sjukdomskänsla,

smärta, smakförändringar

Mycket sällsynta:

Allergiska reaktioner inklusive anafylaxi,

angioödem

Laboratorieresultat

Grad 3 eller 4 av trombocytopeni och neutropeni inträffade hos 19 % respektive 17 % av de patienter

som behandlades för maligna gliom. Detta ledde till sjukhusvistelse och/eller utsättande av TMZ hos

8 % respektive 4 %. Myelosuppressionen var förutsägbar (vanligtvis under de allra första cyklerna

med nadir mellan dag 21 och dag 28) och återhämtningen var snabb, vanligtvis inom 1-2 veckor. Inga

tecken på kumulativ myelosuppression observerades. Vid trombocytopeni kan risken för blödningar

öka, och vid neutropeni eller leukopeni kan risken för infektion öka.

Kön

I en populationsfarmakokinetisk analys av erfarenheten från kliniska prövningar fanns 101 kvinnliga

och 169 manliga försökspersoner från vilka det lägsta neutrofilantalet var tillgängligt och 110

kvinnliga och 174 manliga försökspersoner från vilka det lägsta trombocytantalet var tillgängligt. Det

var högre andel grad 4 neutropeni (antalet neutrofila granulocyter < 0,5 x 10

/l), 12 % jämfört med 5

% och trombocytopeni (< 20 x 10

/l), 9 % jämfört med 3 % hos kvinnor jämfört med män under den

första behandlingscykeln. I en uppsättning av data på 400 försökspersoner med recidiverande gliom

förekom grad 4 neutropeni hos 8 % av de kvinnliga försökspersonerna jämfört med 4 % av de manliga

försökspersonerna och grad 4 trombocytopeni hos 8 % av de kvinnliga försökspersonerna jämfört med

3 % av de manliga försökspersonerna under den första behandlingscykeln. I en studie med 288

försökspersoner med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme förekom grad 4 neutropeni hos 3 %

av de kvinnliga försökspersonerna jämfört med 0 % av de manliga försökspersonerna och grad 4

trombocytopeni hos 1 % av de kvinnliga försökspersonerna jämfört med 0 % av de manliga

försökspersonerna under den första behandlingscykeln.

Pediatrisk population

TMZ givet oralt har studerats hos pediatriska patienter (i åldrarna 3-18 år) med recidiverande

hjärnstamsgliom eller recidiverande höggradsastrocytom i en regim administrerad dagligen i 5 dagar

var 28:e dag. Även om data är begränsad förväntas toleransen av TMZ vara densamma som för

vuxna. Säkerhet och effekt för TMZ hos barn yngre än 3 år har inte fastställts.

Erfarenhet efter godkännandet

Följande tillkommande allvarliga biverkningar har identifierats efter godkännande:

Tabell 6. Sammanfattning av händelser som rapporterats med temozolomid efter godkännandet

Infektioner och infestationer*

Tabell 6. Sammanfattning av händelser som rapporterats med temozolomid efter godkännandet

Mindre vanliga:

infektion av cytomegalovirus, reaktiverad infektion av

sådant som cytomegalovirus, hepatit B-virus

meningoencefalit orsakad av herpesvirus

, sepsis

Blodet och lymfsystemet

Mycket sällsynta:

långvarig pancytopeni, aplastisk anemi

Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade

Mycket sällsynta:

myelodysplastiskt syndrom (MDS), sekundära

maligniteter däribland myeloid leukemi

Endokrina systemet*

Mindre vanliga:

diabetes insipidus

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Mycket sällsynta:

interstitiell pneumonit/pneumonit, lungfibros,

andningssvikt

Lever och gallvägar

Vanliga:

leverenzymstegringar

Mindre vanliga:

hyperbilirubinemi, gallstas, hepatit, leverskada,

leversvikt

Hud och subkutan vävnad

Mycket sällsynta

toxisk epidermal nekrolys, Stevens-Johnson syndrom

Ingen känd frekvens

läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska

symtom (DRESS)

Inkluderande fall med fatal utgång

*Frekvensberäkningar baserade på relevanta kliniska studier.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det

gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och

sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella

rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9

Överdosering

Doser på 500, 750, 1 000 och 1 250 mg/m

(totaldos per cykel i 5 dagar) har utvärderats kliniskt på

patienter. Dosbegränsande toxicitet var hematologisk och rapporterades för alla doser men kan

förväntas vara mer allvarlig i högre doser. En överdos av 10 000 mg (totaldos i en cykel under 5

dagar) togs av en patient och de biverkningar som rapporterades var pancytopeni, pyrexi, organsvikt

och död. Det finns rapporter där patienter tagit den rekommenderade dosen under mer än 5 dagars

behandling (upp till 64 dagar) och där de rapporterade biverkningarna inkluderade

benmärgssuppression, med eller utan infektion, i vissa fall allvarlig och långdragen och som ledde till

döden. Vid överdosering är en hematologisk utvärdering nödvändig. Stödjande behandling ska ges när

så behövs.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Cytotoxiska medel. Övriga alkylerande medel, ATC-kod: L01AX03

Verkningsmekanism

Temozolomid är en triazen, som genomgår snabb kemisk omvandling vid fysiologiskt pH till aktivt

monometyltriazenoimidazolkarboxamid (MTIC). Cytotoxiciteten hos MTIC anses främst bero på en

alkylering av O

-positionen av guanin med ytterligare alkylering också vid N

-positionen.

Cytotoxiska skador som därefter utvecklas anses inkludera avvikande reparation av metyl-addukten.

Klinisk effekt och säkerhet

Nydiagnostiserad glioblastoma multiforme

Totalt 573 patienter randomiserades till att antingen få TMZ + strålbehandling (n=287) eller enbart

strålbehandling (n=286). Patienterna i TMZ- + strålbehandlingsarmen fick samtidigt TMZ (75 mg/m

en gång dagligen med start på strålbehandlingens första dag fram till strålbehandlingens sista dag, i 42

dagar (med ett maximum på 49 dagar). Detta följdes av TMZ som monoterapi (150 - 200 mg/m

) dag

1 - 5 i varje 28-dagars cykel, upp till 6 cykler, med start 4 veckor efter avslutad strålbehandling.

Patienterna i kontrollarmen fick enbart strålbehandling. Profylax mot

Pneumocystis jirovecii

pneumoni (PCP) krävdes under den kombinerade strål- och TMZ-behandlingen.

TMZ gavs som ytterligare behandling (salvage therapy) under uppföljningsfasen till 161 av de 282

patienter (57 %) i armen som enbart fick strålbehandling och till 62 av de 277 patienter (22 %) i

armen som fick TMZ + strålbehandling.

Hazard ratio (HR) för total överlevnad var 1,59 (95 % CI för HR=1,33 - 1,91), log-rank p < 0,0001

med fördel för TMZ-armen. Den uppskattade sannolikheten att överleva 2 år eller mer (26 % vs 10 %)

är högre för armen med strålbehandling + TMZ. Tillägg av samtidig TMZ till strålbehandling följt av

TMZ som monoterapi vid behandlingen av patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme

visade en statistiskt signifikant förbättring av den totala överlevnaden jämfört med enbart

strålbehandling (bild 1).

Bild 1 Kaplan-Meier kurvor för total överlevnad (”intent-to-treat”-population)

Resultaten från studien var inte överensstämmande i undergruppen av patienter med ett dåligt

prestationsstatus (WHO PS=2, n=70) där total överlevnad och tid till progression var liknande i båda

armar. Inga oacceptabla risker verkar emellertid finnas i denna patientgrupp.

Recidiverande eller progressiva maligna gliom

Underlaget för klinisk effekt hos patienter med glioblastoma multiforme (Karnofsky performance

status [KPS] ≥ 70), progredierande eller recidiverande efter kirurgi och strålbehandling, baserades på

två kliniska studier med TMZ givet oralt. Den ena var en icke jämförande studie med 138 patienter

(29 % hade tidigare erhållit kemoterapi) och den andra var en randomiserad studie med aktiv kontroll

med TMZ vs prokarbazin med totalt 225 patienter (67 % hade tidigare fått behandling med

nitrosureabaserad kemoterapi). I båda studierna var primär endpoint progressionsfri överlevnad (PFS)

bestämd genom magnettomografi eller neurologisk försämring. I den icke jämförande studien var PFS

vid 6 månader 19 %, mediantiden för progressionsfri överlevnad var 2,1 månader och mediantiden för

total överlevnad 5,4 månader. Den objektiva svarsfrekvensen (ORR) baserad på magnettomografi

var 8 %.

I den randomiserade prövningen med aktiv kontroll var PFS vid 6 månader signifikant högre för TMZ

jämfört med prokarbazin (21 % respektive 8 %, chi-två p = 0,008) med en mediantid för PFS på 2,89

respektive och 1,88 månader (log rank p = 0,0063). Mediantiden för överlevnad var 7,34 och 5,66

månader för TMZ respektive prokarbazin (log rank p = 0,33). Vid 6 månader var andelen överlevande

patienter signifikant högre i TMZ-armen (60 %) jämfört med prokarbazinarmen (44 %) (chi-två p =

0,019). Hos patienter som tidigare behandlats med kemoterapi, observerades en behandlingsvinst för

patienter med ett KPS på ≥ 80.

Data för tiden till försämring av neurologiskt status var till fördel för TMZ jämfört med prokarbazin

likväl som data för tiden till försämring av allmäntillståndet (minskning till en KPS av < 70 eller en

minskning med minst 30 poäng). Mediantiden till progression för dessa endpoints var 0,7 månader till

2,1 månader längre för TMZ jämfört med prokarbazin (log rank p = < 0,01 till 0,03).

Recidiverande anaplastiskt astrocytom

I en prospektiv, multicenter fas II studie som utvärderade säkerhet och effekt av TMZ givet oralt vid

behandling av patienter med anaplastiskt astrocytom vid första recidiv, var 6 månaders PFS 46 %.

Medianen för PFS var 5,4 månader. Medianen för total överlevnad var 14,6 månader.

Svarsfrekvensen, baserad på den centrala granskarens utvärdering, var 35 % (13 CR och 43 PR) för

’intent-to-treat’-populationen (ITT) n=162. Hos 43 patienter rapporterades stabil sjukdom. Sex

månaders händelsefri överlevnad för ITT-populationen var 44 % med en median händelsefri

överlevnad på 4,6 månader, vilket var snarlika resultaten för progressionsfri överlevnad. För den

inkluderbara histologiska populationen var resultaten för effekt snarlika. Radiologiskt objektivt svar

eller bibehållet progressionsfri status var starkt associerat med bibehållen eller förbättrad livskvalitet.

Pediatriska patienter

TMZ givet oralt har studerats hos pediatriska patienter (i åldrarna 3-18 år) med recidiverande

hjärnstamsgliom eller recidiverande höggradsastrocytom, i en regim administrerad dagligen i 5 dagar

var 28:e dag. Toleransen av TMZ liknar den för vuxna.

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

TMZ hydrolyseras spontant vid fysiologiskt pH främst till den aktiva formen 3-metyl-(triazen-1-

yl)imidazol-4-karboxamid (MTIC). MTIC hydrolyseras spontant till 5-aminoimidazol-4-karboxamid

(AIC), en känd intermediär vid purin- och nukleinsyrabiosyntesen och till metylhydrazin vilken anses

vara den aktiva alkylerande formen. Cytotoxiciteten av MTIC anses främst bero på alkylering av

DNA, huvudsakligen vid O

- och N

-positionerna av guanin. I förhållande till AUC för TMZ är

exponeringen för MTIC och AIC ~ 2,4 % respektive 23 %. In vivo var t1/2 för MTIC jämförbar med

den för TMZ, 1,8 timmar.

Absorption

Efter oral administrering till vuxna absorberas TMZ snabbt med toppkoncentrationer redan 20

minuter efter administrering (medelvärden mellan 0,5 och 1,5 timmar). Efter oral administrering av

C-märkt TMZ, var medelvärdet av den fekala utsöndringen av

C under 7 dagar efter dosering

0,8 %, vilket tyder på fullständig absorption.

Distribution

TMZ har en låg proteinbindningsgrad (10 % till 20 %) och förväntas därför inte interagera med

substanser som har en hög proteinbindningsgrad.

PET-studier på människa och prekliniska data tyder på att TMZ passerar blod-hjärnbarriären snabbt

och förekommer i cerebrospinalvätskan. Penetration till cerebrospinalvätska bekräftades hos en

patient. Exponeringen i cerebrospinalvätska baserad på AUC för TMZ var ungefär 30 % av den i

plasma, vilket överensstämmer med djurdata.

Eliminering

Halveringstid (t

) i plasma är ungefär 1,8 timmar. Den huvudsakliga elimineringsvägen av

C är via

njurarna. Efter oral administrering återfinns ungefär 5 % till 10 % av dosen oförändrad i urinen under

24 timmar. Resterande mängd utsöndras som temozolomidsyra, 5-aminoimidazol-4-karboxamid

(AIC) eller oidentifierade polära metaboliter.

Plasmakoncentrationerna ökar på ett dosrelaterat sätt. Plasmaclearance, distributionsvolym och

halveringstid är oberoende av dos.

Särskilda patientgrupper

Analys av populationsbaserad farmakokinetik av TMZ visade att plasmaclearance av TMZ var

oberoende av ålder, njurfunktion eller tobaksbruk. I en separat farmakokinetikstudie var den

farmakokinetiska plasmaprofilen hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion, jämförbar

med den som observerades hos patienter med normal leverfunktion.

Pediatriska patienter hade en större AUC än vuxna patienter. Emellertid var den maximalt tolererade

dosen (MTD) 1 000 mg/m

per cykel både för barn och vuxna.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Singel-cykel (5 dagars behandling, 23 dagar utan behandling), 3- och 6-cyklers toxicitetsstudier

utfördes på råtta och hund. Toxicitet observerades huvudsakligen i benmärgen, lymforetikulära

systemet, testiklar och magtarmkanalen och vid högre doser, vilka var letala för 60 % till 100 % av de

råttor och hundar som testades, noterades degeneration av retina. Den mesta toxiciteten föreföll vara

reversibel, med undantag av biverkningar på de manliga reproduktionsorganen och degenerering av

retina. Eftersom doserna i samband med degenerering av retina var inom letalt dosintervall, och ingen

jämförbar effekt observerats i kliniska studier anses dessa fynd inte ha någon klinisk relevans.

TMZ är ett embryotoxiskt, teratogent och genotoxiskt alkylerande medel. TMZ är mer toxiskt för råtta

och hund än för människa och den kliniska dosen motsvarar den minsta letala dosen hos råtta och

hund. Dosrelaterade minskningar av leukocyter och trombocyter verkar vara känsliga indikatorer för

toxicitet. Diverse neoplasmer, inklusive bröstcancer, hudkeratoakantom och basalcellscancer

observerades i 6-cykelstudien på råtta medan inga tumörer eller preneoplastiska förändringar sågs i

hundstudier. Råttor verkar vara speciellt känsliga för onkogena effekter av TMZ, de första tumörerna

uppträder inom 3 månader efter den första dosen. Denna latensperiod är väldigt kort även för ett

alkylerande medel.

Resultat från Ames/Salmonella test och ”Human Peripheral Blood Lymphocyte (HPBL)”

kromosomavvikelsetest visade ett positivt mutagent svar.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Kapseln innehåller:

Vattenfri laktos

Kollodial vattenfri kiseldioxid

Natriumstärkelseglykolat typ A

Vinsyra

Stearinsyra

Kapselhöljena innehåller:

Gelatin

Titandioxid (E 171)

Indigokarmin (E 132)

Vatten

Märkning:

Shellack

Svart järnoxid (E 172)

Kaliumhydroxid

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

2 år.

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Glasburk

Förvaras vid högst 25 °C.

Förvaras i originalförpackningen.

Tillslut förpackningen väl. Fuktkänsligt.

Dospåse

Förvaras vid högst 25 °C.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Glasburk

Brun glasburk (typ III) med barnskyddande polypropenförslutning innehållande 5 eller 20 hårda

kapslar.

Burkarna innehåller en torkmedelspåse.

Kartongen innehåller en burk.

Dospåse

Polyester/aluminium/polyetylen (PET/alu/PE) påse.

Varje dospåse innehåller 1 hård kapsel.

Förpackningsstorlek om 5 eller 20 hårda kapslar var och en i en förseglad dospåse.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Kapslarna ska inte öppnas. Skulle en kapsel skadas måste kontakt mellan pulverinnehåll och hud,

slemhinnor eller ögon undvikas. Om Temozolomid Sandoz kommer i kontakt med hud eller

slemhinnor, tvätta omedelbart och grundligt med tvål och vatten.

Patienter ska uppmanas att förvara kapslarna utom syn- och räckhåll för barn, helst i ett låst skåp.

Oavsiktligt intag kan vara dödligt för barn.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Sandoz GmbH

Biochemiestraße 10

A-6250 Kundl

Österrike

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/10/617/013

EU/1/10/617/014

EU/1/10/617/031

EU/1/10/617/032

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 15 mars 2010

Datum för senaste förnyelse: 19 november 2014

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

MM/ÅÅÅÅ

Ytterligare information om detta läkemedel finns tillgänglig på Europeiska läkemedelsmyndighetens

webbplats http://www.ema.europa.eu

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Temozolomide Sandoz 180 mg hårda kapslar

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje hård kapsel innehåller 180 mg temozolomid.

Hjälpämne med känd effekt:

Varje hård kapsel innehåller 131,4 mg vattenfri laktos.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Kapsel, hård (kapsel).

De hårda kapslarna har en inre vit halva och en yttre kastenjebrun halva, och är märkta med svart

bläck. Den yttre halvan är märkt ”TMZ”. Den inre halvan är märkt med ”180 ”.

Varje kapsel är cirka 19,3 mm lång.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Temozolomide Sandoz är avsett för behandling av:

vuxna patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme i kombination med

strålbehandling och därefter som monoterapi.

barn från 3 års ålder, ungdomar och vuxna patienter med maligna gliom, såsom glioblastoma

multiforme eller anaplastiskt astrocytom, som uppvisar recidiv eller progress efter

standardbehandling.

4.2

Dosering och administreringssätt

Temozolomide Sandoz ska endast förskrivas av läkare med erfarenhet av onkologisk behandling av

hjärntumörer.

Antiemetisk behandling kan ges (se avsnitt 4.4).

Dosering

Vuxna patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme

Temozolomide Sandoz ges i kombination med fokal strålbehandling (samtidig behandlingsfas) följt

av upp till 6 cykler med temozolomid (TMZ) som monoterapi (monoterapifas).

Samtidig behandlingsfas

TMZ ges oralt i en dos på 75 mg/m

dagligen under 42 dagar samtidigt med fokal strålbehandling (60

Gy ges på 30 fraktioner). Dosreduktion rekommenderas inte, men uppskjutning eller utsättning av

TMZ-administreringen ska bestämmas varje vecka enligt hematologiska och icke-hematologiska

toxicitetskriterier. TMZ-administrering kan fortgå under hela den 42 dagar långa kombinerade

behandlingsperioden (upp till 49 dagar) om alla följande villkor uppfylls:

antalet neutrofila granulocyter ≥ 1,5 x 10

antalet trombocyter ≥ 100 x 10

Common Toxicity Criteria (CTC) för icke-hematologisk toxicitet ≤ grad 1 (med undantag för

alopeci, illamående och kräkningar).

Under behandlingen ska ett fullständigt hematologiskt status tas varje vecka. TMZ-administreringen

ska tillfälligt avbrytas eller sättas ut permanent under den samtidiga fasen enligt de hematologiska och

icke-hematologiska toxicitetskriterier som anges i tabell 1.

Tabell 1. Avbrytande eller utsättning av TMZ-doseringen vid samtidig strål- och TMZ-behandling

Toxicitet

Avbrytande av TMZ

Utsättning av TMZ

Antal neutrofila granulocyter

≥ 0,5 and < 1,5 x 10

< 0,5 x 10

Antal trombocyter

≥ 10 and < 100 x 10

< 10 x 10

CTC icke-hematologisk toxicitet (med undantag

för alopeci, illamående och kräkningar)

CTC grad 2

CTC grad 3 eller 4

a: Samtidig behandling med TMZ kan fortgå om alla följande villkor uppfylls: antalet neutrofila granulocyter ≥ 1,5

x 10

/l, antalet trombocyter ≥ 100 x 10

/l, CTC för icke-hematologisk toxicitet ≤ grad 1 (med undantag för

alopeci, illamående och kräkningar).

Monoterapifas

Fyra veckor efter att den samtidiga TMZ- + strålbehandlingsfasen avslutats ges upp till 6 cykler

monoterapi med TMZ. Dosen i cykel 1 (monoterapi) är 150 mg/m

en gång dagligen under 5 dagar

följt av 23 dagar utan behandling. När cykel 2 påbörjas höjs dosen till 200 mg/m

ickehematologisk toxicitet, enligt CTC vid cykel 1, är ≤ grad 2 (med undantag för alopeci, illamående

och kräkningar), antal neutrofila granulocyter är ≥ 1,5 x 10

/l och antalet trombocyter är ≥ 100 x 10

Om dosen inte höjs vid cykel 2 ska ingen höjning göras vid efterföljande cykler. Vid doshöjning ska

dosen bibehållas på 200 mg/m

dagligen under de första 5 dagarna för varje efterföljande cykel med

undantag för om toxicitet uppstår. Dosreducering och utsättning under monoterapifasen ska göras

enligt tabell 2 och 3.

Under behandlingen ska fullständigt hematologiskt status tas dag 22 (21 dagar efter första

TMZdosen). Dosen ska reduceras eller behandlingen sättas ut enligt tabell 3.

Tabell 2. Dosnivåer av TMZ vid monoterapibehandling

Dosnivå TMZ-

TMZ-dos

(mg/m

/dag)

Kommentarer

Reducering för tidigare toxicitet

Dos vid cykel 1

Dos vid cykel 2-6 utan toxicitet

Tabell 3. Reducering eller utsättning av TMZ-dosen vid monoterapibehandling

Toxicitet

Reducera TMZ med

1 dosnivå

Sätt ut TMZ

Antal neutrofila granulocyter

< 1,0 x 10

Se fotnot b

Antal trombocyter

< 50 x 10

Se fotnot b

CTC icke-hematologisk toxicitet (med undantag

för alopeci, illamående och kräkningar)

CTC grad 3

CTC grad 4

a: TMZ dosnivåer visas i tabell 2.

b: TMZ ska sättas ut om:

Dosnivå -1 (100 mg/m

) fortsättningsvis resulterar i oacceptabel toxicitet.

Samma grad 3, icke-hematologisk toxicitet (med undantag för alopeci, illamående och

kräkningar) återkommer efter dosreducering.

Vuxna och barn från 3 år och äldre med recidiverande eller progressiva maligna gliom:

En behandlingscykel omfattar 28 dagar. Till patienter som tidigare inte behandlats med kemoterapi,

ges TMZ oralt i en dos på 200 mg/m

en gång dagligen under de första 5 dagarna följt av 23 dagars

behandlingsuppehåll (totalt 28 dagar). För patienter som tidigare behandlats med kemoterapi är den

initiala dosen 150 mg/m

en gång dagligen, som under den andra cykeln höjs till 200 mg/m

en gång

dagligen under 5 dagar om det inte föreligger någon hematologisk toxicitet (se avsnitt 4.4).

Särskilda patientgrupper

Pediatriska patienter

Hos patienter som är 3 år eller äldre, ska TMZ endast ges vid recidiverande eller progressiva maligna

gliom. Erfarenhet hos dessa barn är mycket begränsad (se avsnitt 4.4 och 5.1). Säkerhet och effekt för

TMZ hos barn yngre än 3 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion

Farmakokinetiken för TMZ var jämförbar hos patienter med normal leverfunktion och patienter med

lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion. Inga data finns tillgängliga avseende administrering av TMZ

till patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Childs klass C) eller med nedsatt njurfunktion. Baserat

på farmakokinetiska egenskaper hos TMZ, är det osannolikt att dosreduktioner krävs hos patienter

med gravt nedsatt leverfunktion eller nedsatt njurfunktion av någon grad. Försiktighet ska emellertid

iakttas när TMZ ges till dessa patienter.

Äldre patienter

Baserad på populationsfarmakokinetisk analys hos patienter i åldrarna 19-78 år, påverkas inte

clearance för TMZ av ålder. Äldre patienter (> 70 års ålder) tycks emellertid löpa större risk för

neutropeni och trombocytopeni (se avsnitt 4.4).

Administreringssätt

Temozolomide Sandoz hårda kapslar ska ges på fastande mage.

Kapslarna måste sväljas hela med ett glas vatten och får inte öppnas eller tuggas.

Om kräkning uppträder efter att dosen givits, ska inte en andra dos ges den dagen.

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Överkänslighet mot dakarbazin (DTIC).

Allvarlig myelosuppression (se avsnitt 4.4).

4.4

Varningar och försiktighet

Opportunistiska infektioner och reaktivering av infektioner

Opportunistiska infektioner (såsom

Pneumocystis jirovecii

pneumoni) och reaktivering av infektioner

(såsom HBV, CMV) har observerats under behandling med TMZ (se avsnitt 4.8).

Meningoencefalit orsakad av herpesvirus

Efter godkännande för försäljning har meningoencefalit orsakad av herpesvirus (inklusive fall med

dödlig utgång) observerats hos patienter som får temozolomid i kombination med strålbehandling,

däribland fall med samtidig administrering av steroider.

Pneumocystis jirovecii

pneumoni

Patienter som fick samtidig TMZ- och strålbehandling i en pilotstudie enligt det förlängda 42-

dagarsschemat visade sig ha en särskild risk att utveckla

pneumocystis jirovecii pneumoni

(PCP).

Profylax krävs således mot PCP för alla patienter som får samtidig TMZ- och strålbehandling under

den 42 dagar långa behandlingen (med ett maximum på 49 dagar) oavsett antalet lymfocyter. Om

lymfopeni uppstår ska patienterna fortsätta profylaxen till dess lymfopenin återgått till ≤ grad 1.

Man kan se en större förekomst av PCP när TMZ ges under en längre behandlingsperiod. Alla

patienter som får TMZ, särskilt patienter som får steroider, bör emellertid följas noggrant avseende

utveckling av PCP oavsett behandlingsperiod. Hos patienter som använder TMZ, särskilt i

kombination med dexametason eller andra steroider, har fall med fatal andningssvikt rapporterats.

Hepatit på grund av reaktivering av hepatit B-virus (HBV), i vissa fall resulterande i död, har

rapporterats. Experter inom leversjukdom ska konsulteras innan behandling inleds i patienter med

positiv hepatit B-serologi (inklusive sådana med aktiv sjukdom). Under behandlingen ska patienter

övervakas och hanteras på lämpligt sätt.

Levertoxicitet

Leverskada, inklusive fatal leversvikt, har rapporterats hos patienter som behandlats med TMZ (se

avsnitt 4.8). Innan påbörjande av behandling bör leverfunktionsprover tas. Om dessa är onormala bör

bedömning av nytta/risk inkluderande risken för fatal leversvikt göras av läkare före initiering av

temozolomidbehandling. Leverfunktionsprover bör upprepas halvvägs in i behandlingscykeln hos

patienter som behandlas med en 42-dagars behandlingscykel. Leverfunktionen ska kontrolleras hos

samtliga patienter efter varje behandlingscykel. Hos patienter med signifikant onormala levervärden

bör läkare bedöma risk/nytta av fortsatt behandling. Levertoxicitet kan uppträda flera veckor eller

senare efter sista behandling med temozolomid.

Maligniteter

I mycket sällsynta fall har även myelodysplastiskt syndrom och sekundära maligniteter, inklusive

myeloisk leukemi rapporterats (se avsnitt 4.8).

Behandling med antiemetikum

Illamående och kräkningar förknippas mycket ofta med TMZ.

Behandling med antiemetikum kan ges före eller efter administrering av TMZ.

Vuxna patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme

Antiemetisk profylax rekommenderas före den initiala dosen i samtidig behandlingsfas och

rekommenderas starkt under monoterapifasen.

Patienter med recidiverande eller progressiva maligna gliom

Patienter som har haft svåra kräkningar (grad 3 eller 4) under tidigare behandlingscykler kan kräva

antiemetisk behandling.

Laboratorieprover

Patienter behandlade med TMZ kan få myelosuppression, inklusive långvarig pancytopeni, vilket kan

resultera i aplastisk anemi, som i vissa fall har resulterat i dödlig utgång. I vissa fall försvårar samtidig

exponering för andra läkemedel associerade med aplastisk anemi, såsom karbamazepin, fenytoin och

sulfametoxazol/trimetoprim, bedömningen. Innan administrering måste följande laboratorieparametrar

uppfyllas: antalet neutrofila granulocyter ≥ 1,5 x 10

/l och trombocyttal ≥ 100 x 10

/l. Ett fullständigt

hematologiskt status ska tas dag 22 (21 dagar efter den första dosen) eller inom 48 timmar från denna

dag, och varje vecka tills antalet neutrofila granulocyter > 1,5 x 10

/l och trombocyttalet > 100 x 10

Om antalet neutrofila granulocyter sjunker till < 1,0 x 10

/l eller om trombocyttalet är < 50 x 10

under någon cykel, ska dosen reduceras med en dosnivå under nästa cykel (se avsnitt 4.2).

Dosnivåerna är 100 mg/m

, 150 mg/m

eller 200 mg/m

. Den lägsta rekommenderade dosen är 100

mg/m

Pediatriska patienter

Det finns ingen klinisk erfarenhet av behandling med TMZ hos barn som är yngre än 3 år. Erfarenhet

hos äldre barn och ungdomar är mycket begränsad (se avsnitt 4.2 och 5.1).

Äldre patienter (> 70 års ålder)

Äldre patienter tycks löpa en högre risk för neutropeni och trombocytopeni jämfört med yngre

patienter. TMZ ska därför administreras med försiktighet till äldre patienter.

Manliga patienter

Män som behandlas med TMZ ska avrådas från att avla barn under upp till 6 månader efter att de fått

den sista dosen och att söka rådgivning om kryokonservering av spermier före behandling (se avsnitt

4.6).

Laktos

Detta läkemedel innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte

använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

I en separat fas I studie visade samtidig administrering av TMZ och ranitidin inte på några

förändringar av absorptionsgraden för TMZ eller exponeringen för dess aktiva metabolit

monometyltriazenoimidazolkarboxamid (MTIC).

Administrering av TMZ tillsammans med föda resulterade i en minskning av C

med 33 % och en

minskning av AUC med 9 %.

Eftersom det inte kan uteslutas att ändringen av C

är av klinisk betydelse, ska Temozolomide

Sandoz administreras utan föda.

Baserat på en analys av populationsfarmakokinetik från fas II studier, ändrade inte samtidig

administrering av dexametason, proklorfenazin, fenytoin, karbamazepin, ondansentron, H

receptorantagonister eller fenobarbital clearance för TMZ. Samtidig administrering av valproinsyra

var associerad med en liten, men statistiskt signifikant, minskning av clearance för TMZ.

Inga studier har utförts för att bestämma effekten av TMZ på metabolismen eller elimineringen av

andra läkemedel. Eftersom TMZ inte genomgår någon metabolism i levern och har låg

proteinbindningsgrad, är det dock osannolikt att det påverkar farmakokinetiken av andra läkemedel

(se avsnitt 5.2).

Användning av TMZ i kombination med andra myelosuppressiva medel kan öka risken för

myelosuppression.

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns inga data från gravida kvinnor. I prekliniska studier på råtta och kanin som fick 150 mg/m

TMZ sågs teratogenicitet och/eller fetal toxicitet (se avsnitt 5.3). Temozolomide Sandoz ska inte ges

till gravida kvinnor. Om användning under graviditet måste övervägas, ska patienten upplysas om den

potentiella risken för fostret.

Amning

Det är inte känt om TMZ utsöndras i bröstmjölk. Amning ska därför avbrytas under behandling med

TMZ.

Fertila kvinnor

Fertila kvinnor ska rekommenderas att använda en effektiv preventivmetod för att undvika graviditet

under behandling med TMZ.

Manlig fertilitet

TMZ kan ha genotoxiska effekter. Män som behandlas med TMZ avrådes därför från att avla barn

upp till 6 månader efter att de fått den sista dosen och att före behandling söka rådgivning om

kryokonservering av spermier på grund av risken för irreversibel infertilitet vid behandling med TMZ.

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

TMZ har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner på grund av trötthet

och sömnighet (se avsnitt 4.8).

4.8

Biverkningar

Erfarenhet från kliniska studier

Hos patienter som behandlades med TMZ, vare sig det användes i kombination med strålbehandling

eller som monoterapi efter strålning för nydiagnostiserad glioblastoma multiforme eller som

monoterapi hos patienter med recidiverande eller progressivt gliom, var de biverkningar som

rapporterades som mycket vanliga likartade: illamående, kräkningar, förstoppning, anorexi,

huvudvärk och trötthet. Konvulsioner rapporterades mycket ofta hos patienter med nydiagnostiserad

glioblastoma multiforme som fick monoterapi. Utslag rapporterades mycket ofta hos patienter med

nydiagnostiserad glioblastoma multiforme som fick TMZ samtidigt med strålbehandling och även

som monoterapi och ofta vid recidiverande gliom. De flesta hematologiska biverkningarna

rapporterades som vanliga eller mycket vanliga i båda indikationerna (tabell 4 och 5). Frekvensen för

laboratoriefynd grad 3-4 presenteras efter varje tabell.

I tabellerna är biverkningarna klassificerade enligt organsystem och frekvens. Frekvensgrupperingar

definieras enligt följande:

Mycket vanliga (≥ 1/10); Vanliga (≥ 1/100, < 1/10); Mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta

(≥1/10 000,<1/1 000); mycket sällsynta (<10 000); Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från

tillgängliga data).

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Nydiagnostiserad glioblastoma multiforme

Tabell 4 visar behandlingsrelaterade biverkningar hos patienter med nydiagnostiserad glioblastoma

multiforme under samtidig behandlingsfas och monoterapifas.

Tabell 4 . Behandlingsrelaterade biverkningar vid faserna med samtidig behandling och

monoterapi hos patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme

Organsystem

TMZ + samtidig strålbehandling

n=288*

TMZ monoterapi

n=224

Infektioner och infestationer

Vanliga:

Infektion,

Herpes simplex

sårinfektion, faryngit, oral

candidiasis

Infektion, oral candidiasis

Mindre vanliga:

Herpes simplex

, herpes zoster,

influensaliknande symptom

Blodet och lymfsystemet

Vanliga:

Neutropeni, trombocytopeni,

lymfopeni, leukopeni

Febril neutropeni,

trombocytopeni, anemi,

leukopeni

Mindre vanliga:

Febril neutropeni, anemi

Lymfopeni, petekier

Endokrina systemet

Mindre vanliga:

Cushingoid

Cushingoid

Metabolism och nutrition

Mycket vanliga:

Anorexi

Anorexi

Vanliga:

Hyperglykemi, viktminskning

Viktminskning

Mindre vanliga:

Hypokalemi, ökat alkaliskt

fosfatas, viktökning

Hyperglykemi, viktökning

Psykiska störningar

Vanliga:

Ångest, emotionell labilitet,

sömnlöshet

Ångest, depression, emotionell

labilitet, sömnlöshet

Mindre vanliga:

Agitation, apati, förändrat

beteende, depression,

hallucinationer

Hallucinationer, amnesi

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga:

Huvudvärk

Kramper, huvudvärk

Vanliga:

Kramper, minskad

medvetandegrad, somnolens,

afasi, försämrad balans, yrsel,

förvirring, försämrat minne,

försämrad koncentrationsförmåga,

neuropati, parestesi,

talsvårigheter, tremor

Hemipares, afasi, försämrad

balans, somnolens, förvirring,

yrsel, försämrat minne,

försämrad

koncentrationsförmåga, dysfasi,

neurologiska besvär (ej

specificerat), neuropati, perifer

neuropati, parestesi,

talsvårigheter, tremor

Mindre vanliga:

Status epilepticus,

extrapyramidala besvär,

Hemiplegi, ataxi, onormal

koordination, onormal gång,

hemipares, ataxi, försämrad

kognition, dysfasi, onormal gång,

hyperestesi, hypoestesi,

neurologiska besvär (ej

specificerat), perifer neuropati

hyperestesi, sensorisk rubbning

Ögon

Vanliga:

Dimsyn

Synfältsdefekt, dimsyn, diplopi

Mindre vanliga:

Hemianopsi, minskad synskärpa,

synrubbning, synfältsdefekt,

ögonsmärta

Minskad synskärpa, ögonsmärta,

torra ögon

Öron och balansorgan

Vanliga:

Försämrad hörsel

Försämrad hörsel, tinnitus

Mindre vanliga:

Otitis media, tinnitus, hyperakusi,

öronvärk

Dövhet, vertigo, öronvärk

Hjärtat

Mindre vanliga:

Palpitationer

Blodkärl

Vanliga:

Blödning, ödem, benödem

Blödning, djup ventrombos,

benödem

Mindre vanliga:

Cerebral blödning, hypertension

Lungemboli, ödem, perifert

ödem

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Vanliga:

Dyspné, hosta

Dyspné, hosta

Mindre vanliga:

Pneumoni, övre luftvägsinfektion,

nästäppa

Pneumoni, sinuit, övre

luftvägsinfektion, bronkit

Magtarmkanalen

Mycket vanliga:

Förstoppning, illamående,

kräkningar

Förstoppning, illamående,

kräkningar

Vanliga:

Stomatit, diarré, buksmärta,

dyspepsi, dysfagi

Stomatit, diarré, dyspepsi,

dysfagi, muntorrhet

Mindre vanliga:

Utspänd buk, fekal inkontinens,

gastrointestinala besvär (ej

specificerat), gastroenterit,

hemorrojder

Hud och subkutan vävnad

Mycket vanliga:

Utslag, alopeci

Utslag, alopeci

Vanliga:

Dermatit, torr hud, erytem,

pruritus

Torr hud, pruritus

Mindre vanliga:

Hudfjällning,

fotosensitivitetsreaktion, onormal

pigmentering

Erytem, onormal pigmentering,

ökad svettning

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Vanliga:

Muskelsvaghet, artralgi

Muskelsvaghet, artralgi,

muskuloskeletal smärta, myalgi

Mindre vanliga:

Myopati, ryggvärk,

muskuloskeletal smärta, myalgi

Myopati, ryggvärk

Njurar och urinvägar

Vanliga:

Frekvent urinering,

urininkontinens

Urininkontinens

Mindre vanliga:

Dysuri

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Mindre vanliga:

Impotens

Vaginala blödningar, menorragi,

amenorré, vaginit, bröstsmärta

Allmänna symptom och /eller symptom vid administreringsstället

Mycket vanliga:

Trötthet

Trötthet

Vanliga:

Allergisk reaktion, feber,

strålningsskada, ansiktsödem,

smärta, smakförändringar

Allergisk reaktion, feber,

strålningsskada, smärta,

smakförändringar

Mindre vanliga:

Asteni, vallningar, blodvallningar,

förvärrat tillstånd, stelhet,

missfärgning av tungan, parosmi,

törst

Asteni, ansiktsödem, smärta,

förvärrat tillstånd, stelhet,

tandbesvär

Undersökningar

Vanliga:

Ökat ALAT

Ökat ALAT

Mindre vanliga:

Förhöjda leverenzymer, ökat

gamma-GT, ökat ASAT

*En patient som randomiserades till armen med enbart strålbehandling, erhöll TMZ +

strålbehandling.

Laboratorieresultat

Myelosuppression (neutropeni och trombocytopeni) som är en känd dosbegränsande toxicitet för de

flesta cytotoxiska medel, inklusive TMZ, observerades. Sammanslagning av laboratorietestavvikelser

och biverkningar i den samtidiga behandlingsfasen och monoterapifasen visade att grad 3 eller grad 4

avvikelser av neutrofila granulocyter inklusive neutropeni observerades hos 8 % av patienterna.

Grad 3 eller grad 4 avvikelser av trombocyter, inklusive trombocytopeni observerades hos 14 % av de

patienter som fick TMZ.

Recidiverande eller progressiva maligna gliom

I kliniska studier var de mest frekventa biverkningarna gastrointestinala störningar, speciellt

illamående (43 %) och kräkningar (36 %). Dessa biverkningar var vanligtvis grad 1 eller 2 (0 – 5

kräkningsepisoder inom 24 timmar) och var antingen självbegränsande eller välkontrollerade med

antiemetisk standardbehandling. Förekomsten av svårt illamående och kräkningar var 4 %.

Tabell 5 inkluderar biverkningar rapporterade i kliniska studier vid recidiverande eller progressiva

maligna gliom och efter marknadsintroduktionen av TMZ.

Tabell 5. Biverkningar hos patienter med recidiverande eller progressiva maligna gliom

Infektioner och infestationer

Sällsynta:

Opportunistiska infektioner inklusive PCP

Blodet och lymfsystemet

Mycket vanliga:

Neutropeni eller lymfopeni (grad 3-4),

trombocytopeni (grad 3-4)

Mindre vanliga:

Pancytopeni, anemi (grad 3-4), leukopeni

Metabolism och nutrition

Mycket vanliga:

Anorexi

Vanliga:

Viktminskning

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga:

Huvudvärk

Vanliga:

Sömnighet, yrsel, parestesi

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Vanliga:

Dyspné

Magtarmkanalen

Mycket vanliga:

Kräkningar, illamående, förstoppning

Vanliga:

Diarré, buksmärta, dyspepsi

Hud och subkutan vävnad

Vanliga:

Utslag, pruritus, alopeci

Mycket sällsynta:

Erytema multiforme, erytrodermi,

urtikaria, exantem

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mycket vanliga:

Trötthet

Vanliga:

Feber, asteni, stelhet, sjukdomskänsla,

smärta, smakförändringar

Mycket sällsynta:

Allergiska reaktioner inklusive anafylaxi,

angioödem

Laboratorieresultat

Grad 3 eller 4 av trombocytopeni och neutropeni inträffade hos 19 % respektive 17 % av de patienter

som behandlades för maligna gliom. Detta ledde till sjukhusvistelse och/eller utsättande av TMZ hos

8 % respektive 4 %. Myelosuppressionen var förutsägbar (vanligtvis under de allra första cyklerna

med nadir mellan dag 21 och dag 28) och återhämtningen var snabb, vanligtvis inom 1-2 veckor. Inga

tecken på kumulativ myelosuppression observerades. Vid trombocytopeni kan risken för blödningar

öka, och vid neutropeni eller leukopeni kan risken för infektion öka.

Kön

I en populationsfarmakokinetisk analys av erfarenheten från kliniska prövningar fanns 101 kvinnliga

och 169 manliga försökspersoner från vilka det lägsta neutrofilantalet var tillgängligt och 110

kvinnliga och 174 manliga försökspersoner från vilka det lägsta trombocytantalet var tillgängligt. Det

var högre andel grad 4 neutropeni (antalet neutrofila granulocyter < 0,5 x 10

/l), 12 % jämfört med 5

% och trombocytopeni (< 20 x 10

/l), 9 % jämfört med 3 % hos kvinnor jämfört med män under den

första behandlingscykeln. I en uppsättning av data på 400 försökspersoner med recidiverande gliom

förekom grad 4 neutropeni hos 8 % av de kvinnliga försökspersonerna jämfört med 4 % av de manliga

försökspersonerna och grad 4 trombocytopeni hos 8 % av de kvinnliga försökspersonerna jämfört med

3 % av de manliga försökspersonerna under den första behandlingscykeln. I en studie med 288

försökspersoner med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme förekom grad 4 neutropeni hos 3 %

av de kvinnliga försökspersonerna jämfört med 0 % av de manliga försökspersonerna och grad 4

trombocytopeni hos 1 % av de kvinnliga försökspersonerna jämfört med 0 % av de manliga

försökspersonerna under den första behandlingscykeln.

Pediatrisk population

TMZ givet oralt har studerats hos pediatriska patienter (i åldrarna 3-18 år) med recidiverande

hjärnstamsgliom eller recidiverande höggradsastrocytom i en regim administrerad dagligen i 5 dagar

var 28:e dag. Även om data är begränsad förväntas toleransen av TMZ vara densamma som för

vuxna. Säkerhet och effekt för TMZ hos barn yngre än 3 år har inte fastställts.

Erfarenhet efter godkännandet

Följande tillkommande allvarliga biverkningar har identifierats efter godkännande:

Tabell 6. Sammanfattning av händelser som rapporterats med temozolomid efter godkännandet

Infektioner och infestationer*

Mindre vanliga:

infektion av cytomegalovirus, reaktiverad infektion av

sådant som cytomegalovirus, hepatit B-virus

meningoencefalit orsakad av herpesvirus

, sepsis

Blodet och lymfsystemet

Mycket sällsynta:

långvarig pancytopeni, aplastisk anemi

Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade

Mycket sällsynta:

myelodysplastiskt syndrom (MDS), sekundära

maligniteter däribland myeloid leukemi

Endokrina systemet*

Mindre vanliga:

diabetes insipidus

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Mycket sällsynta:

interstitiell pneumonit/pneumonit, lungfibros,

andningssvikt

Lever och gallvägar

Vanliga:

leverenzymstegringar

Mindre vanliga:

hyperbilirubinemi, gallstas, hepatit, leverskada,

leversvikt

Hud och subkutan vävnad

Mycket sällsynta

toxisk epidermal nekrolys, Stevens-Johnson syndrom

Ingen känd frekvens

läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska

symtom (DRESS)

Inkluderande fall med fatal utgång

*Frekvensberäkningar baserade på relevanta kliniska studier.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det

gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och

sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella

rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9

Överdosering

Doser på 500, 750, 1 000 och 1 250 mg/m

(totaldos per cykel i 5 dagar) har utvärderats kliniskt på

patienter. Dosbegränsande toxicitet var hematologisk och rapporterades för alla doser men kan

förväntas vara mer allvarlig i högre doser. En överdos av 10 000 mg (totaldos i en cykel under 5

dagar) togs av en patient och de biverkningar som rapporterades var pancytopeni, pyrexi, organsvikt

och död. Det finns rapporter där patienter tagit den rekommenderade dosen under mer än 5 dagars

behandling (upp till 64 dagar) och där de rapporterade biverkningarna inkluderade

benmärgssuppression, med eller utan infektion, i vissa fall allvarlig och långdragen och som ledde till

döden. Vid överdosering är en hematologisk utvärdering nödvändig. Stödjande behandling ska ges när

så behövs.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Cytotoxiska medel. Övriga alkylerande medel, ATC-kod: L01A-X03

Verkningsmekanism

Temozolomid är en triazen, som genomgår snabb kemisk omvandling vid fysiologiskt pH till aktivt

monometyltriazenoimidazolkarboxamid (MTIC). Cytotoxiciteten hos MTIC anses främst bero på en

alkylering av O

-positionen av guanin med ytterligare alkylering också vid N

-positionen.

Cytotoxiska skador som därefter utvecklas anses inkludera avvikande reparation av metyl-addukten.

Klinisk effekt och säkerhet

Nydiagnostiserad glioblastoma multiforme

Totalt 573 patienter randomiserades till att antingen få TMZ + strålbehandling (n=287) eller enbart

strålbehandling (n=286). Patienterna i TMZ- + strålbehandlingsarmen fick samtidigt TMZ (75 mg/m

en gång dagligen med start på strålbehandlingens första dag fram till strålbehandlingens sista dag, i 42

dagar (med ett maximum på 49 dagar). Detta följdes av TMZ som monoterapi (150 - 200 mg/m

) dag

1 - 5 i varje 28-dagars cykel, upp till 6 cykler, med start 4 veckor efter avslutad strålbehandling.

Patienterna i kontrollarmen fick enbart strålbehandling. Profylax mot

Pneumocystis jirovecii

pneumoni (PCP) krävdes under den kombinerade strål- och TMZ-behandlingen.

TMZ gavs som ytterligare behandling (salvage therapy) under uppföljningsfasen till 161 av de 282

patienter (57 %) i armen som enbart fick strålbehandling och till 62 av de 277 patienter (22 %) i

armen som fick TMZ + strålbehandling.

Hazard ratio (HR) för total överlevnad var 1,59 (95 % CI för HR=1,33 - 1,91), log-rank p < 0,0001

med fördel för TMZ-armen. Den uppskattade sannolikheten att överleva 2 år eller mer (26 % vs 10 %)

är högre för armen med strålbehandling + TMZ. Tillägg av samtidig TMZ till strålbehandling följt av

TMZ som monoterapi vid behandlingen av patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme

visade en statistiskt signifikant förbättring av den totala överlevnaden jämfört med enbart

strålbehandling (bild 1).

Bild 1 Kaplan-Meier kurvor för total överlevnad (”intent-to-treat”-population)

Resultaten från studien var inte överensstämmande i undergruppen av patienter med ett dåligt

prestationsstatus (WHO PS=2, n=70) där total överlevnad och tid till progression var liknande i båda

armar. Inga oacceptabla risker verkar emellertid finnas i denna patientgrupp.

Recidiverande eller progressiva maligna gliom

Underlaget för klinisk effekt hos patienter med glioblastoma multiforme (Karnofsky performance

status [KPS] ≥ 70), progredierande eller recidiverande efter kirurgi och strålbehandling, baserades på

två kliniska studier med TMZ givet oralt. Den ena var en icke jämförande studie med 138 patienter

(29 % hade tidigare erhållit kemoterapi) och den andra var en randomiserad studie med aktiv kontroll

med TMZ vs prokarbazin med totalt 225 patienter (67 % hade tidigare fått behandling med

nitrosureabaserad kemoterapi). I båda studierna var primär endpoint progressionsfri överlevnad (PFS)

bestämd genom magnettomografi eller neurologisk försämring. I den icke jämförande studien var PFS

vid 6 månader 19 %, mediantiden för progressionsfri överlevnad var 2,1 månader och mediantiden för

total överlevnad 5,4 månader. Den objektiva svarsfrekvensen (ORR) baserad på magnettomografi

var 8 %.

I den randomiserade prövningen med aktiv kontroll var PFS vid 6 månader signifikant högre för TMZ

jämfört med prokarbazin (21 % respektive 8 %, chi-två p = 0,008) med en mediantid för PFS på 2,89

respektive och 1,88 månader (log rank p = 0,0063). Mediantiden för överlevnad var 7,34 och 5,66

månader för TMZ respektive prokarbazin (log rank p = 0,33). Vid 6 månader var andelen överlevande

patienter signifikant högre i TMZ-armen (60 %) jämfört med prokarbazinarmen (44 %) (chi-två p =

0,019). Hos patienter som tidigare behandlats med kemoterapi, observerades en behandlingsvinst för

patienter med ett KPS på ≥ 80.

Data för tiden till försämring av neurologiskt status var till fördel för TMZ jämfört med prokarbazin

likväl som data för tiden till försämring av allmäntillståndet (minskning till en KPS av < 70 eller en

minskning med minst 30 poäng). Mediantiden till progression för dessa endpoints var 0,7 månader till

2,1 månader längre för TMZ jämfört med prokarbazin (log rank p = < 0,01 till 0,03).

Recidiverande anaplastiskt astrocytom

I en prospektiv, multicenter fas II studie som utvärderade säkerhet och effekt av TMZ givet oralt vid

behandling av patienter med anaplastiskt astrocytom vid första recidiv, var 6 månaders PFS 46 %.

Medianen för PFS var 5,4 månader. Medianen för total överlevnad var 14,6 månader.

Svarsfrekvensen, baserad på den centrala granskarens utvärdering, var 35 % (13 CR och 43 PR) för

’intent-to-treat’-populationen (ITT) n=162. Hos 43 patienter rapporterades stabil sjukdom. Sex

månaders händelsefri överlevnad för ITT-populationen var 44 % med en median händelsefri

överlevnad på 4,6 månader, vilket var snarlika resultaten för progressionsfri överlevnad. För den

inkluderbara histologiska populationen var resultaten för effekt snarlika. Radiologiskt objektivt svar

eller bibehållet progressionsfri status var starkt associerat med bibehållen eller förbättrad livskvalitet.

Pediatriska patienter

TMZ givet oralt har studerats hos pediatriska patienter (i åldrarna 3-18 år) med recidiverande

hjärnstamsgliom eller recidiverande höggradsastrocytom, i en regim administrerad dagligen i 5 dagar

var 28:e dag. Toleransen av TMZ liknar den för vuxna.

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

TMZ hydrolyseras spontant vid fysiologiskt pH främst till den aktiva formen 3-metyl-(triazen-1-

yl)imidazol-4-karboxamid (MTIC). MTIC hydrolyseras spontant till 5-aminoimidazol-4-karboxamid

(AIC), en känd intermediär vid purin- och nukleinsyrabiosyntesen och till metylhydrazin vilken anses

vara den aktiva alkylerande formen. Cytotoxiciteten av MTIC anses främst bero på alkylering av

DNA, huvudsakligen vid O

- och N

-positionerna av guanin. I förhållande till AUC för TMZ är

exponeringen för MTIC och AIC ~ 2,4 % respektive 23 %. In vivo var t1/2 för MTIC jämförbar med

den för TMZ, 1,8 timmar.

Absorption

Efter oral administrering till vuxna absorberas TMZ snabbt med toppkoncentrationer redan 20

minuter efter administrering (medelvärden mellan 0,5 och 1,5 timmar). Efter oral administrering av

C-märkt TMZ, var medelvärdet av den fekala utsöndringen av

C under 7 dagar efter dosering

0,8 %, vilket tyder på fullständig absorption.

Distribution

TMZ har en låg proteinbindningsgrad (10 % till 20 %) och förväntas därför inte interagera med

substanser som har en hög proteinbindningsgrad.

PET-studier på människa och prekliniska data tyder på att TMZ passerar blod-hjärnbarriären snabbt

och förekommer i cerebrospinalvätskan. Penetration till cerebrospinalvätska bekräftades hos en

patient. Exponeringen i cerebrospinalvätska baserad på AUC för TMZ var ungefär 30 % av den i

plasma, vilket överensstämmer med djurdata.

Eliminering

Halveringstid (t

) i plasma är ungefär 1,8 timmar. Den huvudsakliga elimineringsvägen av

C är via

njurarna. Efter oral administrering återfinns ungefär 5 % till 10 % av dosen oförändrad i urinen under

24 timmar. Resterande mängd utsöndras som temozolomidsyra, 5-aminoimidazol-4-karboxamid

(AIC) eller oidentifierade polära metaboliter.

Plasmakoncentrationerna ökar på ett dosrelaterat sätt. Plasmaclearance, distributionsvolym och

halveringstid är oberoende av dos.

Särskilda patientgrupper

Analys av populationsbaserad farmakokinetik av TMZ visade att plasmaclearance av TMZ var

oberoende av ålder, njurfunktion eller tobaksbruk. I en separat farmakokinetikstudie var den

farmakokinetiska plasmaprofilen hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion, jämförbar

med den som observerades hos patienter med normal leverfunktion.

Pediatriska patienter hade en större AUC än vuxna patienter. Emellertid var den maximalt tolererade

dosen (MTD) 1 000 mg/m

per cykel både för barn och vuxna.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Singel-cykel (5 dagars behandling, 23 dagar utan behandling), 3- och 6-cyklers toxicitetsstudier

utfördes på råtta och hund. Toxicitet observerades huvudsakligen i benmärgen, lymforetikulära

systemet, testiklar och magtarmkanalen och vid högre doser, vilka var letala för 60 % till 100 % av de

råttor och hundar som testades, noterades degeneration av retina. Den mesta toxiciteten föreföll vara

reversibel, med undantag av biverkningar på de manliga reproduktionsorganen och degenerering av

retina. Eftersom doserna i samband med degenerering av retina var inom letalt dosintervall, och ingen

jämförbar effekt observerats i kliniska studier anses dessa fynd inte ha någon klinisk relevans.

TMZ är ett embryotoxiskt, teratogent och genotoxiskt alkylerande medel. TMZ är mer toxiskt för råtta

och hund än för människa och den kliniska dosen motsvarar den minsta letala dosen hos råtta och

hund. Dosrelaterade minskningar av leukocyter och trombocyter verkar vara känsliga indikatorer för

toxicitet. Diverse neoplasmer, inklusive bröstcancer, hudkeratoakantom och basalcellscancer

observerades i 6-cykelstudien på råtta medan inga tumörer eller preneoplastiska förändringar sågs i

hundstudier. Råttor verkar vara speciellt känsliga för onkogena effekter av TMZ, de första tumörerna

uppträder inom 3 månader efter den första dosen. Denna latensperiod är väldigt kort även för ett

alkylerande medel.

Resultat från Ames/Salmonella test och ”Human Peripheral Blood Lymphocyte (HPBL)”

kromosomavvikelsetest visade ett positivt mutagent svar.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Kapseln innehåller:

Vattenfri laktos

Kollodial vattenfri kiseldioxid

Natriumstärkelseglykolat typ A

Vinsyra

Stearinsyra

Kapselhöljena innehåller:

Gelatin

Titandioxid (E 171)

Gul järnoxid (E 172)

Röd järnoxid (E 172)

Vatten

Märkning:

Shellack

Svart järnoxid (E 172)

Kaliumhydroxid

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

2 år.

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Glasburk

Förvaras vid högst 25 °C.

Förvaras i originalförpackningen.

Tillslut förpackningen väl. Fuktkänsligt.

Dospåse

Förvaras vid högst 25 °C.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Glasburk

Brun glasburk (typ III) med barnskyddande polypropenförslutning innehållande 5 eller 20 hårda

kapslar.

Burkarna innehåller en torkmedelspåse.

Kartongen innehåller en burk.

Dospåse

Polyester/aluminium/polyetylen (PET/alu/PE) påse.

Varje dospåse innehåller 1 hård kapsel.

Förpackningsstorlek om 5 eller 20 hårda kapslar var och en i en förseglad dospåse.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Kapslarna ska inte öppnas. Skulle en kapsel skadas måste kontakt mellan pulverinnehåll och hud,

slemhinnor eller ögon undvikas. Om Temozolomid Sandoz kommer i kontakt med hud eller

slemhinnor, tvätta omedelbart och grundligt med tvål och vatten.

Patienter ska uppmanas att förvara kapslarna utom syn- och

räckhåll för barn, helst i ett låst

skåp. Oavsiktligt intag kan vara dödligt för barn.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Sandoz GmbH

Biochemiestraße 10

A-6250 Kundl

Österrike

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/10/617/017

EU/1/10/617/018

EU/1/10/617/033

EU/1/10/617/034

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 15 mars 2010

Datum för senaste förnyelse: 19 november 2014

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

MM/ÅÅÅÅ

Ytterligare information om detta läkemedel finns tillgänglig på Europeiska läkemedelsmyndighetens

webbplats http://www.ema.europa.eu

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Temozolomide Sandoz 250 mg hårda kapslar

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje hård kapsel innehåller 250 mg temozolomid.

Hjälpämne med känd effekt:

Varje hård kapsel innehåller 182,5 mg vattenfri laktos.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Kapsel, hård (kapsel).

De hårda kapslarna har en inre vit halva och en yttre vit halva, och är märkta med svart bläck. Den

yttre halvan är märkt ”TMZ”. Den inre halvan är märkt med ”250 ”.

Varje kapsel är cirka 21,4 mm lång.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Temozolomide Sandoz är avsett för behandling av:

vuxna patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme i kombination med

strålbehandling och därefter som monoterapi.

barn från 3 års ålder, ungdomar och vuxna patienter med maligna gliom, såsom glioblastoma

multiforme eller anaplastiskt astrocytom, som uppvisar recidiv eller progress efter

standardbehandling.

4.2

Dosering och administreringssätt

Temozolomide Sandoz ska endast förskrivas av läkare med erfarenhet av onkologisk behandling av

hjärntumörer.

Antiemetisk behandling kan ges (se avsnitt 4.4).

Dosering

Vuxna patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme

Temozolomide Sandoz ges i kombination med fokal strålbehandling (samtidig behandlingsfas) följt

av upp till 6 cykler med temozolomid (TMZ) som monoterapi (monoterapifas).

Samtidig behandlingsfas

TMZ ges oralt i en dos på 75 mg/m

dagligen under 42 dagar samtidigt med fokal strålbehandling (60

Gy ges på 30 fraktioner). Dosreduktion rekommenderas inte, men uppskjutning eller utsättning av

TMZ-administreringen ska bestämmas varje vecka enligt hematologiska och icke-hematologiska

toxicitetskriterier. TMZ-administrering kan fortgå under hela den 42 dagar långa kombinerade

behandlingsperioden (upp till 49 dagar) om alla följande villkor uppfylls:

antalet neutrofila granulocyter ≥ 1,5 x 10

antalet trombocyter ≥ 100 x 10

Common Toxicity Criteria (CTC) för icke-hematologisk toxicitet ≤ grad 1 (med undantag för

alopeci, illamående och kräkningar).

Under behandlingen ska ett fullständigt hematologiskt status tas varje vecka. TMZ-administreringen

ska tillfälligt avbrytas eller sättas ut permanent under den samtidiga fasen enligt de hematologiska och

icke-hematologiska toxicitetskriterier som anges i tabell 1.

Tabell 1. Avbrytande eller utsättning av TMZ-doseringen vid samtidig strål- ochTMZ-behandling

Toxicitet

Avbrytande av TMZ

Utsättning av TMZ

Antal neutrofila granulocyter

≥ 0,5 and < 1,5 x 10

< 0,5 x 10

Antal trombocyter

≥ 10 and < 100 x 10

< 10 x 10

CTC icke-hematologisk toxicitet (med undantag

för alopeci, illamående och kräkningar)

CTC grad 2

CTC grad 3 eller 4

a: Samtidig behandling med TMZ kan fortgå om alla följande villkor uppfylls: antalet neutrofila granulocyter ≥ 1,5

x 10

/l, antalet trombocyter ≥ 100 x 10

/l, CTC för icke-hematologisk toxicitet ≤ grad 1 (med undantag för

alopeci, illamående och kräkningar).

Monoterapifas

Fyra veckor efter att den samtidiga TMZ- + strålbehandlingsfasen avslutats ges upp till 6 cykler

monoterapi med TMZ. Dosen i cykel 1 (monoterapi) är 150 mg/m

en gång dagligen under 5 dagar

följt av 23 dagar utan behandling. När cykel 2 påbörjas höjs dosen till 200 mg/m

ickehematologisk toxicitet, enligt CTC vid cykel 1, är ≤ grad 2 (med undantag för alopeci, illamående

och kräkningar), antal neutrofila granulocyter är ≥ 1,5 x 10

/l och antalet trombocyter är ≥ 100 x 10

Om dosen inte höjs vid cykel 2 ska ingen höjning göras vid efterföljande cykler. Vid doshöjning ska

dosen bibehållas på 200 mg/m

dagligen under de första 5 dagarna för varje efterföljande cykel med

undantag för om toxicitet uppstår. Dosreducering och utsättning under monoterapifasen ska göras

enligt tabell 2 och 3.

Under behandlingen ska fullständigt hematologiskt status tas dag 22 (21 dagar efter första

TMZdosen). Dosen ska reduceras eller behandlingen sättas ut enligt tabell 3.

Tabell 2. Dosnivåer av TMZ vid monoterapibehandling

Dosnivå TMZ-

TMZ-dos

(mg/m

/dag)

Kommentarer

Reducering för tidigare toxicitet

Dos vid cykel 1

Dos vid cykel 2-6 utan toxicitet

Tabell 3. Reducering eller utsättning av TMZ-dosen vid monoterapibehandling

Toxicitet

Reducera TMZ med

1 dosnivå

Sätt ut TMZ

Antal neutrofila granulocyter

< 1,0 x 10

Se fotnot b

Antal trombocyter

< 50 x 10

Se fotnot b

CTC icke-hematologisk toxicitet (med undantag

för alopeci, illamående och kräkningar)

CTC grad 3

CTC grad 4

a: TMZ dosnivåer visas i tabell 2.

b: TMZ ska sättas ut om:

Dosnivå -1 (100 mg/m

) fortsättningsvis resulterar i oacceptabel toxicitet.

Samma grad 3, icke-hematologisk toxicitet (med undantag för alopeci, illamående och

kräkningar) återkommer efter dosreducering.

Vuxna och barn från 3 år och äldre med recidiverande eller progressiva maligna gliom:

En behandlingscykel omfattar 28 dagar. Till patienter som tidigare inte behandlats med kemoterapi,

ges TMZ oralt i en dos på 200 mg/m

en gång dagligen under de första 5 dagarna följt av 23 dagars

behandlingsuppehåll (totalt 28 dagar). För patienter som tidigare behandlats med kemoterapi är den

initiala dosen 150 mg/m

en gång dagligen, som under den andra cykeln höjs till 200 mg/m

en gång

dagligen under 5 dagar om det inte föreligger någon hematologisk toxicitet (se avsnitt 4.4).

Särskilda patientgrupper

Pediatriska patienter

Hos patienter som är 3 år eller äldre, ska TMZ endast ges vid recidiverande eller progressiva maligna

gliom. Erfarenhet hos dessa barn är mycket begränsad (se avsnitt 4.4 och 5.1). Säkerhet och effekt för

TMZ hos barn yngre än 3 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion

Farmakokinetiken för TMZ var jämförbar hos patienter med normal leverfunktion och patienter med

lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion. Inga data finns tillgängliga avseende administrering av TMZ

till patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Childs klass C) eller med nedsatt njurfunktion. Baserat

på farmakokinetiska egenskaper hos TMZ, är det osannolikt att dosreduktioner krävs hos patienter

med gravt nedsatt leverfunktion eller nedsatt njurfunktion av någon grad. Försiktighet ska emellertid

iakttas när TMZ ges till dessa patienter.

Äldre patienter

Baserad på populationsfarmakokinetisk analys hos patienter i åldrarna 19-78 år, påverkas inte

clearance för TMZ av ålder. Äldre patienter (> 70 års ålder) tycks emellertid löpa större risk för

neutropeni och trombocytopeni (se avsnitt 4.4).

Administreringssätt

Temozolomide Sandoz hårda kapslar ska ges på fastande mage.

Kapslarna måste sväljas hela med ett glas vatten och får inte öppnas eller tuggas.

Om kräkning uppträder efter att dosen givits, ska inte en andra dos ges den dagen.

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Överkänslighet mot dakarbazin (DTIC).

Allvarlig myelosuppression (se avsnitt 4.4).

4.4

Varningar och försiktighet

Opportunistiska infektioner och reaktivering av infektioner

Opportunistiska infektioner (såsom

Pneumocystis jirovecii

pneumoni) och reaktivering av infektioner

(såsom HBV, CMV) har observerats under behandling med TMZ (se avsnitt 4.8).

Meningoencefalit orsakad av herpesvirus

Efter godkännande för försäljning har meningoencefalit orsakad av herpesvirus (inklusive fall med

dödlig utgång) observerats hos patienter som får temozolomid i kombination med strålbehandling,

däribland fall med samtidig administrering av steroider.

Pneumocystis jirovecii

pneumoni

Patienter som fick samtidig TMZ- och strålbehandling i en pilotstudie enligt det förlängda 42-

dagarsschemat visade sig ha en särskild risk att utveckla

pneumocystis jirovecii pneumoni

(PCP).

Profylax krävs således mot PCP för alla patienter som får samtidig TMZ- och strålbehandling under

den 42 dagar långa behandlingen (med ett maximum på 49 dagar) oavsett antalet lymfocyter. Om

lymfopeni uppstår ska patienterna fortsätta profylaxen till dess lymfopenin återgått till ≤ grad 1.

Man kan se en större förekomst av PCP när TMZ ges under en längre behandlingsperiod. Alla

patienter som får TMZ, särskilt patienter som får steroider, bör emellertid följas noggrant avseende

utveckling av PCP oavsett behandlingsperiod. Hos patienter som använder TMZ, särskilt i

kombination med dexametason eller andra steroider, har fall med fatal andningssvikt rapporterats.

Hepatit på grund av reaktivering av hepatit B-virus (HBV), i vissa fall resulterande i död, har

rapporterats. Experter inom leversjukdom ska konsulteras innan behandling inleds i patienter med

positiv hepatit B-serologi (inklusive sådana med aktiv sjukdom). Under behandlingen ska patienter

övervakas och hanteras på lämpligt sätt.

Levertoxicitet

Leverskada, inklusive fatal leversvikt, har rapporterats hos patienter som behandlats med TMZ (se

avsnitt 4.8). Innan påbörjande av behandling bör leverfunktionsprover tas. Om dessa är onormala bör

bedömning av nytta/risk inkluderande risken för fatal leversvikt göras av läkare före initiering av

temozolomidbehandling. Leverfunktionsprover bör upprepas halvvägs in i behandlingscykeln hos

patienter som behandlas med en 42-dagars behandlingscykel. Leverfunktionen ska kontrolleras hos

samtliga patienter efter varje behandlingscykel. Hos patienter med signifikant onormala levervärden

bör läkare bedöma risk/nytta av fortsatt behandling. Levertoxicitet kan uppträda flera veckor eller

senare efter sista behandling med temozolomid.

Maligniteter

I mycket sällsynta fall har även myelodysplastiskt syndrom och sekundära maligniteter, inklusive

myeloisk leukemi rapporterats (se avsnitt 4.8).

Behandling med antiemetikum

Illamående och kräkningar förknippas mycket ofta med TMZ.

Behandling med antiemetikum kan ges före eller efter administrering av TMZ.

Vuxna patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme

Antiemetisk profylax rekommenderas före den initiala dosen i samtidig behandlingsfas och

rekommenderas starkt under monoterapifasen.

Patienter med recidiverande eller progressiva maligna gliom

Patienter som har haft svåra kräkningar (grad 3 eller 4) under tidigare behandlingscykler kan kräva

antiemetisk behandling.

Laboratorieprover

Patienter behandlade med TMZ kan få myelosuppression, inklusive långvarig pancytopeni, vilket kan

resultera i aplastisk anemi, som i vissa fall har resulterat i dödlig utgång. I vissa fall försvårar samtidig

exponering för andra läkemedel associerade med aplastisk anemi, såsom karbamazepin, fenytoin och

sulfametoxazol/trimetoprim, bedömningen. Innan administrering måste följande laboratorieparametrar

uppfyllas: antalet neutrofila granulocyter ≥ 1,5 x 10

/l och trombocyttal ≥ 100 x 10

/l. Ett fullständigt

hematologiskt status ska tas dag 22 (21 dagar efter den första dosen) eller inom 48 timmar från denna

dag, och varje vecka tills antalet neutrofila granulocyter > 1,5 x 10

/l och trombocyttalet > 100 x 10

Om antalet neutrofila granulocyter sjunker till < 1,0 x 10

/l eller om trombocyttalet är < 50 x 10

under någon cykel, ska dosen reduceras med en dosnivå under nästa cykel (se avsnitt 4.2).

Dosnivåerna är 100 mg/m

, 150 mg/m

eller 200 mg/m

. Den lägsta rekommenderade dosen är 100

mg/m

Pediatriska patienter

Det finns ingen klinisk erfarenhet av behandling med TMZ hos barn som är yngre än 3 år. Erfarenhet

hos äldre barn och ungdomar är mycket begränsad (se avsnitt 4.2 och 5.1).

Äldre patienter (> 70 års ålder)

Äldre patienter tycks löpa en högre risk för neutropeni och trombocytopeni jämfört med yngre

patienter. TMZ ska därför administreras med försiktighet till äldre patienter.

Manliga patienter

Män som behandlas med TMZ ska avrådas från att avla barn under upp till 6 månader efter att de fått

den sista dosen och att söka rådgivning om kryokonservering av spermier före behandling (se avsnitt

4.6).

Laktos

Detta läkemedel innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte

använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

I en separat fas I studie visade samtidig administrering av TMZ och ranitidin inte på några

förändringar av absorptionsgraden för TMZ eller exponeringen för dess aktiva metabolit

monometyltriazenoimidazolkarboxamid (MTIC).

Administrering av TMZ tillsammans med föda resulterade i en minskning av C

med 33 % och en

minskning av AUC med 9 %.

Eftersom det inte kan uteslutas att ändringen av C

är av klinisk betydelse, ska Temozolomide

Sandoz administreras utan föda.

Baserat på en analys av populationsfarmakokinetik från fas II studier, ändrade inte samtidig

administrering av dexametason, proklorfenazin, fenytoin, karbamazepin, ondansentron, H

receptorantagonister eller fenobarbital clearance för TMZ. Samtidig administrering av valproinsyra

var associerad med en liten, men statistiskt signifikant, minskning av clearance för TMZ.

Inga studier har utförts för att bestämma effekten av TMZ på metabolismen eller elimineringen av

andra läkemedel. Eftersom TMZ inte genomgår någon metabolism i levern och har låg

proteinbindningsgrad, är det dock osannolikt att det påverkar farmakokinetiken av andra läkemedel

(se avsnitt 5.2).

Användning av TMZ i kombination med andra myelosuppressiva medel kan öka risken för

myelosuppression.

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns inga data från gravida kvinnor. I prekliniska studier på råtta och kanin som fick 150 mg/m

TMZ sågs teratogenicitet och/eller fetal toxicitet (se avsnitt 5.3). Temozolomide Sandoz ska inte ges

till gravida kvinnor. Om användning under graviditet måste övervägas, ska patienten upplysas om den

potentiella risken för fostret.

Amning

Det är inte känt om TMZ utsöndras i bröstmjölk. Amning ska därför avbrytas under behandling med

TMZ.

Fertila kvinnor

Fertila kvinnor ska rekommenderas att använda en effektiv preventivmetod för att undvika graviditet

under behandling med TMZ.

Manlig fertilitet

TMZ kan ha genotoxiska effekter. Män som behandlas med TMZ avrådes därför från att avla barn

upp till 6 månader efter att de fått den sista dosen och att före behandling söka rådgivning om

kryokonservering av spermier på grund av risken för irreversibel infertilitet vid behandling med TMZ.

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

TMZ har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner på grund av trötthet

och sömnighet (se avsnitt 4.8).

4.8

Biverkningar

Erfarenhet från kliniska studier

Hos patienter som behandlades med TMZ, vare sig det användes i kombination med strålbehandling

eller som monoterapi efter strålning för nydiagnostiserad glioblastoma multiforme eller som

monoterapi hos patienter med recidiverande eller progressivt gliom, var de biverkningar som

rapporterades som mycket vanliga likartade: illamående, kräkningar, förstoppning, anorexi,

huvudvärk och trötthet. Konvulsioner rapporterades mycket ofta hos patienter med nydiagnostiserad

glioblastoma multiforme som fick monoterapi. Utslag rapporterades mycket ofta hos patienter med

nydiagnostiserad glioblastoma multiforme som fick TMZ samtidigt med strålbehandling och även

som monoterapi och ofta vid recidiverande gliom. De flesta hematologiska biverkningarna

rapporterades som vanliga eller mycket vanliga i båda indikationerna (tabell 4 och 5). Frekvensen för

laboratoriefynd grad 3-4 presenteras efter varje tabell.

I tabellerna är biverkningarna klassificerade enligt organsystem och frekvens. Frekvensgrupperingar

definieras enligt följande:

Mycket vanliga (≥ 1/10); Vanliga (≥ 1/100, < 1/10); Mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta

(≥1/10 000,<1/1 000); mycket sällsynta (<10 000); Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från

tillgängliga data).

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Nydiagnostiserad glioblastoma multiforme

Tabell 4 visar behandlingsrelaterade biverkningar hos patienter med nydiagnostiserad glioblastoma

multiforme under samtidig behandlingsfas och monoterapifas.

Tabell 4 . Behandlingsrelaterade biverkningar vid faserna med samtidig behandling och

monoterapi hos patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme

Organsystem

TMZ + samtidig strålbehandling

n=288*

TMZ monoterapi

n=224

Infektioner och infestationer

Vanliga:

Infektion,

Herpes simplex

sårinfektion, faryngit, oral

candidiasis

Infektion, oral candidiasis

Mindre vanliga:

Herpes simplex

, herpes zoster,

influensaliknande symptom

Blodet och lymfsystemet

Vanliga:

Neutropeni, trombocytopeni,

lymfopeni, leukopeni

Febril neutropeni,

trombocytopeni, anemi,

leukopeni

Mindre vanliga:

Febril neutropeni, anemi

Lymfopeni, petekier

Endokrina systemet

Mindre vanliga:

Cushingoid

Cushingoid

Metabolism och nutrition

Mycket vanliga:

Anorexi

Anorexi

Vanliga:

Hyperglykemi, viktminskning

Viktminskning

Mindre vanliga:

Hypokalemi, ökat alkaliskt

fosfatas, viktökning

Hyperglykemi, viktökning

Psykiska störningar

Vanliga:

Ångest, emotionell labilitet,

sömnlöshet

Ångest, depression, emotionell

labilitet, sömnlöshet

Mindre vanliga:

Agitation, apati, förändrat

beteende, depression,

hallucinationer

Hallucinationer, amnesi

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga:

Huvudvärk

Kramper, huvudvärk

Vanliga:

Kramper, minskad

medvetandegrad,

somnolens, afasi, försämrad

balans, yrsel, förvirring, försämrat

minne, försämrad

koncentrationsförmåga, neuropati,

parestesi, talsvårigheter, tremor

Hemipares, afasi, försämrad

balans, somnolens, förvirring,

yrsel, försämrat minne,

försämrad

koncentrationsförmåga, dysfasi,

neurologiska besvär (ej

specificerat), neuropati, perifer

neuropati, parestesi,

talsvårigheter, tremor

Mindre vanliga:

Status epilepticus,

extrapyramidala besvär,

hemipares, ataxi, försämrad

kognition, dysfasi, onormal gång,

hyperestesi, hypoestesi,

neurologiska besvär (ej

specificerat), perifer neuropati

Hemiplegi, ataxi, onormal

koordination, onormal gång,

hyperestesi, sensorisk rubbning

Ögon

Vanliga:

Dimsyn

Synfältsdefekt, dimsyn, diplopi

Mindre vanliga:

Hemianopsi, minskad synskärpa,

synrubbning, synfältsdefekt,

ögonsmärta

Minskad synskärpa,

ögonsmärta, torra ögon

Öron och balansorgan

Vanliga:

Försämrad hörsel

Försämrad hörsel, tinnitus

Mindre vanliga:

Otitis media, tinnitus, hyperakusi,

öronvärk

Dövhet, vertigo, öronvärk

Hjärtat

Mindre vanliga:

Palpitationer

Blodkärl

Vanliga:

Blödning, ödem, benödem

Blödning, djup ventrombos,

benödem

Mindre vanliga:

Cerebral blödning, hypertension

Lungemboli, ödem, perifert

ödem

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Vanliga:

Dyspné, hosta

Dyspné, hosta

Mindre vanliga:

Pneumoni, övre luftvägsinfektion,

nästäppa

Pneumoni, sinuit, övre

luftvägsinfektion, bronkit

Magtarmkanalen

Mycket vanliga:

Förstoppning, illamående,

kräkningar

Förstoppning, illamående,

kräkningar

Vanliga:

Stomatit, diarré, buksmärta,

dyspepsi, dysfagi

Stomatit, diarré, dyspepsi,

dysfagi, muntorrhet

Mindre vanliga:

Utspänd buk, fekal inkontinens,

gastrointestinala besvär (ej

specificerat), gastroenterit,

hemorrojder

Hud och subkutan vävnad

Mycket vanliga:

Utslag, alopeci

Utslag, alopeci

Vanliga:

Dermatit, torr hud, erytem,

pruritus

Torr hud, pruritus

Mindre vanliga:

Hudfjällning,

fotosensitivitetsreaktion,

onormal pigmentering

Erytem, onormal pigmentering,

ökad svettning

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Vanliga:

Muskelsvaghet, artralgi

Muskelsvaghet, artralgi,

muskuloskeletal smärta, myalgi

Mindre vanliga:

Myopati, ryggvärk,

muskuloskeletal

smärta, myalgi

Myopati, ryggvärk

Njurar och urinvägar

Vanliga:

Frekvent urinering,

urininkontinens

Urininkontinens

Mindre vanliga:

Dysuri

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Mindre vanliga:

Impotens

Vaginala blödningar, menorragi,

amenorré, vaginit, bröstsmärta

Allmänna symptom och /eller symptom vid administreringsstället

Mycket vanliga:

Trötthet

Trötthet

Vanliga:

Allergisk reaktion, feber,

strålningsskada, ansiktsödem,

smärta, smakförändringar

Allergisk reaktion, feber,

strålningsskada, smärta,

smakförändringar

Mindre vanliga:

Asteni, vallningar, blodvallningar,

förvärrat tillstånd, stelhet,

missfärgning av tungan, parosmi,

törst

Asteni, ansiktsödem, smärta,

förvärrat tillstånd, stelhet,

tandbesvär

Undersökningar

Vanliga:

Ökat ALAT

Ökat ALAT

Mindre vanliga:

Förhöjda leverenzymer, ökat

gamma-GT, ökat ASAT

*En patient som randomiserades till armen med enbart strålbehandling, erhöll TMZ +

strålbehandling.

Laboratorieresultat

Myelosuppression (neutropeni och trombocytopeni) som är en känd dosbegränsande toxicitet för de

flesta cytotoxiska medel, inklusive TMZ, observerades. Sammanslagning av laboratorietestavvikelser

och biverkningar i den samtidiga behandlingsfasen och monoterapifasen visade att grad 3 eller grad 4

avvikelser av neutrofila granulocyter inklusive neutropeni observerades hos 8 % av patienterna.

Grad 3 eller grad 4 avvikelser av trombocyter, inklusive trombocytopeni observerades hos 14 % av de

patienter som fick TMZ.

Recidiverande eller progressiva maligna gliom

I kliniska studier var de mest frekventa biverkningarna gastrointestinala störningar, speciellt

illamående (43 %) och kräkningar (36 %). Dessa biverkningar var vanligtvis grad 1 eller 2 (0 – 5

kräkningsepisoder inom 24 timmar) och var antingen självbegränsande eller välkontrollerade med

antiemetisk standardbehandling. Förekomsten av svårt illamående och kräkningar var 4 %.

Tabell 5 inkluderar biverkningar rapporterade i kliniska studier vid recidiverande eller progressiva

maligna gliom och efter marknadsintroduktionen av TMZ.

Tabell 5. Biverkningar hos patienter med recidiverande eller progressiva maligna gliom

Infektioner och infestationer

Sällsynta:

Opportunistiska infektioner inklusive PCP

Blodet och lymfsystemet

Mycket vanliga:

Neutropeni eller lymfopeni (grad 3-4),

trombocytopeni (grad 3-4)

Mindre vanliga:

Pancytopeni, anemi (grad 3-4), leukopeni

Metabolism och nutrition

Mycket vanliga:

Anorexi

Vanliga:

Viktminskning

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga:

Huvudvärk

Vanliga:

Sömnighet, yrsel, parestesi

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Vanliga:

Dyspné

Magtarmkanalen

Mycket vanliga:

Kräkningar, illamående, förstoppning

Vanliga:

Diarré, buksmärta, dyspepsi

Hud och subkutan vävnad

Vanliga:

Utslag, pruritus, alopeci

Mycket sällsynta:

Erytema multiforme, erytrodermi,

urtikaria, exantem

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mycket vanliga:

Trötthet

Vanliga:

Feber, asteni, stelhet, sjukdomskänsla,

smärta, smakförändringar

Mycket sällsynta:

Allergiska reaktioner inklusive anafylaxi,

angioödem

Laboratorieresultat

Grad 3 eller 4 av trombocytopeni och neutropeni inträffade hos 19 % respektive 17 % av de patienter

som behandlades för maligna gliom. Detta ledde till sjukhusvistelse och/eller utsättande av TMZ hos

8 % respektive 4 %. Myelosuppressionen var förutsägbar (vanligtvis under de allra första cyklerna

med nadir mellan dag 21 och dag 28) och återhämtningen var snabb, vanligtvis inom 1-2 veckor. Inga

tecken på kumulativ myelosuppression observerades. Vid trombocytopeni kan risken för blödningar

öka, och vid neutropeni eller leukopeni kan risken för infektion öka.

Kön

I en populationsfarmakokinetisk analys av erfarenheten från kliniska prövningar fanns 101 kvinnliga

och 169 manliga försökspersoner från vilka det lägsta neutrofilantalet var tillgängligt och 110

kvinnliga och 174 manliga försökspersoner från vilka det lägsta trombocytantalet var tillgängligt. Det

var högre andel grad 4 neutropeni (antalet neutrofila granulocyter < 0,5 x 10

/l), 12 % jämfört med 5

% och trombocytopeni (< 20 x 10

/l), 9 % jämfört med 3 % hos kvinnor jämfört med män under den

första behandlingscykeln. I en uppsättning av data på 400 försökspersoner med recidiverande gliom

förekom grad 4 neutropeni hos 8 % av de kvinnliga försökspersonerna jämfört med 4 % av de manliga

försökspersonerna och grad 4 trombocytopeni hos 8 % av de kvinnliga försökspersonerna jämfört med

3 % av de manliga försökspersonerna under den första behandlingscykeln. I en studie med 288

försökspersoner med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme förekom grad 4 neutropeni hos 3 %

av de kvinnliga försökspersonerna jämfört med 0 % av de manliga försökspersonerna och grad 4

trombocytopeni hos 1 % av de kvinnliga försökspersonerna jämfört med 0 % av de manliga

försökspersonerna under den första behandlingscykeln.

Pediatrisk population

TMZ givet oralt har studerats hos pediatriska patienter (i åldrarna 3-18 år) med recidiverande

hjärnstamsgliom eller recidiverande höggradsastrocytom i en regim administrerad dagligen i 5 dagar

var 28:e dag. Även om data är begränsad förväntas toleransen av TMZ vara densamma som för

vuxna. Säkerhet och effekt för TMZ hos barn yngre än 3 år har inte fastställts.

Erfarenhet efter godkännandet

Följande tillkommande allvarliga biverkningar har identifierats efter godkännande:

Tabell 6. Sammanfattning av händelser som rapporterats med temozolomid efter godkännandet

Infektioner och infestationer*

Mindre vanliga:

infektion av cytomegalovirus, reaktiverad infektion av

sådant som cytomegalovirus, hepatit B-virus

meningoencefalit orsakad av herpesvirus

, sepsis

Tabell 6. Sammanfattning av händelser som rapporterats med temozolomid efter godkännandet

Blodet och lymfsystemet

Mycket sällsynta:

långvarig pancytopeni, aplastisk anemi

Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade

Mycket sällsynta:

myelodysplastiskt syndrom (MDS), sekundära

maligniteter däribland myeloid leukemi

Endokrina systemet*

Mindre vanliga:

diabetes insipidus

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Mycket sällsynta:

interstitiell pneumonit/pneumonit, lungfibros,

andningssvikt

Lever och gallvägar

Vanliga:

leverenzymstegringar

Mindre vanliga:

hyperbilirubinemi, gallstas, hepatit, leverskada,

leversvikt

Hud och subkutan vävnad

Mycket sällsynta

toxisk epidermal nekrolys, Stevens-Johnson syndrom

Ingen känd frekvens

läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska

symtom (DRESS)

Inkluderande fall med fatal utgång

*Frekvensberäkningar baserade på relevanta kliniska studier.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det

gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och

sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella

rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9

Överdosering

Doser på 500, 750, 1 000 och 1 250 mg/m

(totaldos per cykel i 5 dagar) har utvärderats kliniskt på

patienter. Dosbegränsande toxicitet var hematologisk och rapporterades för alla doser men kan

förväntas vara mer allvarlig i högre doser. En överdos av 10 000 mg (totaldos i en cykel under 5

dagar) togs av en patient och de biverkningar som rapporterades var pancytopeni, pyrexi, organsvikt

och död. Det finns rapporter där patienter tagit den rekommenderade dosen under mer än 5 dagars

behandling (upp till 64 dagar) och där de rapporterade biverkningarna inkluderade

benmärgssuppression, med eller utan infektion, i vissa fall allvarlig och långdragen och som ledde till

döden. Vid överdosering är en hematologisk utvärdering nödvändig. Stödjande behandling ska ges när

så behövs.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Cytotoxiska medel. Övriga alkylerande medel, ATC-kod: L01AX03

Verkningsmekanism

Temozolomid är en triazen, som genomgår snabb kemisk omvandling vid fysiologiskt pH till aktivt

monometyltriazenoimidazolkarboxamid (MTIC). Cytotoxiciteten hos MTIC anses främst bero på en

alkylering av O

-positionen av guanin med ytterligare alkylering också vid N

-positionen.

Cytotoxiska skador som därefter utvecklas anses inkludera avvikande reparation av metyl-addukten.

Klinisk effekt och säkerhet

Nydiagnostiserad glioblastoma multiforme

Totalt 573 patienter randomiserades till att antingen få TMZ + strålbehandling (n=287) eller enbart

strålbehandling (n=286). Patienterna i TMZ- + strålbehandlingsarmen fick samtidigt TMZ (75 mg/m

en gång dagligen med start på strålbehandlingens första dag fram till strålbehandlingens sista dag, i 42

dagar (med ett maximum på 49 dagar). Detta följdes av TMZ som monoterapi (150 - 200 mg/m

) dag

1 - 5 i varje 28-dagars cykel, upp till 6 cykler, med start 4 veckor efter avslutad strålbehandling.

Patienterna i kontrollarmen fick enbart strålbehandling. Profylax mot

Pneumocystis jirovecii

pneumoni (PCP) krävdes under den kombinerade strål- och TMZ-behandlingen.

TMZ gavs som ytterligare behandling (salvage therapy) under uppföljningsfasen till 161 av de 282

patienter (57 %) i armen som enbart fick strålbehandling och till 62 av de 277 patienter (22 %) i

armen som fick TMZ + strålbehandling.

Hazard ratio (HR) för total överlevnad var 1,59 (95 % CI för HR=1,33 - 1,91), log-rank p < 0,0001

med fördel för TMZ-armen. Den uppskattade sannolikheten att överleva 2 år eller mer (26 % vs 10 %)

är högre för armen med strålbehandling + TMZ. Tillägg av samtidig TMZ till strålbehandling följt av

TMZ som monoterapi vid behandlingen av patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme

visade en statistiskt signifikant förbättring av den totala överlevnaden jämfört med enbart

strålbehandling (bild 1).

Bild 1 Kaplan-Meier kurvor för total överlevnad (”intent-to-treat”-population)

Resultaten från studien var inte överensstämmande i undergruppen av patienter med ett dåligt

prestationsstatus (WHO PS=2, n=70) där total överlevnad och tid till progression var liknande i båda

armar. Inga oacceptabla risker verkar emellertid finnas i denna patientgrupp.

Recidiverande eller progressiva maligna gliom

Underlaget för klinisk effekt hos patienter med glioblastoma multiforme (Karnofsky performance

status [KPS] ≥ 70), progredierande eller recidiverande efter kirurgi och strålbehandling, baserades på

två kliniska studier med TMZ givet oralt. Den ena var en icke jämförande studie med 138 patienter

(29 % hade tidigare erhållit kemoterapi) och den andra var en randomiserad studie med aktiv kontroll

med TMZ vs prokarbazin med totalt 225 patienter (67 % hade tidigare fått behandling med

nitrosureabaserad kemoterapi). I båda studierna var primär endpoint progressionsfri överlevnad (PFS)

bestämd genom magnettomografi eller neurologisk försämring. I den icke jämförande studien var PFS

vid 6 månader 19 %, mediantiden för progressionsfri överlevnad var 2,1 månader och mediantiden för

total överlevnad 5,4 månader. Den objektiva svarsfrekvensen (ORR) baserad på magnettomografi

var 8 %.

I den randomiserade prövningen med aktiv kontroll var PFS vid 6 månader signifikant högre för TMZ

jämfört med prokarbazin (21 % respektive 8 %, chi-två p = 0,008) med en mediantid för PFS på 2,89

respektive och 1,88 månader (log rank p = 0,0063). Mediantiden för överlevnad var 7,34 och 5,66

månader för TMZ respektive prokarbazin (log rank p = 0,33). Vid 6 månader var andelen överlevande

patienter signifikant högre i TMZ-armen (60 %) jämfört med prokarbazinarmen (44 %) (chi-två p =

0,019). Hos patienter som tidigare behandlats med kemoterapi, observerades en behandlingsvinst för

patienter med ett KPS på ≥ 80.

Data för tiden till försämring av neurologiskt status var till fördel för TMZ jämfört med prokarbazin

likväl som data för tiden till försämring av allmäntillståndet (minskning till en KPS av < 70 eller en

minskning med minst 30 poäng). Mediantiden till progression för dessa endpoints var 0,7 månader till

2,1 månader längre för TMZ jämfört med prokarbazin (log rank p = < 0,01 till 0,03).

Recidiverande anaplastiskt astrocytom

I en prospektiv, multicenter fas II studie som utvärderade säkerhet och effekt av TMZ givet oralt vid

behandling av patienter med anaplastiskt astrocytom vid första recidiv, var 6 månaders PFS 46 %.

Medianen för PFS var 5,4 månader. Medianen för total överlevnad var 14,6 månader.

Svarsfrekvensen, baserad på den centrala granskarens utvärdering, var 35 % (13 CR och 43 PR) för

’intent-to-treat’-populationen (ITT) n=162. Hos 43 patienter rapporterades stabil sjukdom. Sex

månaders händelsefri överlevnad för ITT-populationen var 44 % med en median händelsefri

överlevnad på 4,6 månader, vilket var snarlika resultaten för progressionsfri överlevnad. För den

inkluderbara histologiska populationen var resultaten för effekt snarlika. Radiologiskt objektivt svar

eller bibehållet progressionsfri status var starkt associerat med bibehållen eller förbättrad livskvalitet.

Pediatriska patienter

TMZ givet oralt har studerats hos pediatriska patienter (i åldrarna 3-18 år) med recidiverande

hjärnstamsgliom eller recidiverande höggradsastrocytom, i en regim administrerad dagligen i 5 dagar

var 28:e dag. Toleransen av TMZ liknar den för vuxna.

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

TMZ hydrolyseras spontant vid fysiologiskt pH främst till den aktiva formen 3-metyl-(triazen-1-

yl)imidazol-4-karboxamid (MTIC). MTIC hydrolyseras spontant till 5-aminoimidazol-4-karboxamid

(AIC), en känd intermediär vid purin- och nukleinsyrabiosyntesen och till metylhydrazin vilken anses

vara den aktiva alkylerande formen. Cytotoxiciteten av MTIC anses främst bero på alkylering av

DNA, huvudsakligen vid O

- och N

-positionerna av guanin. I förhållande till AUC för TMZ är

exponeringen för MTIC och AIC ~ 2,4 % respektive 23 %. In vivo var t1/2 för MTIC jämförbar med

den för TMZ, 1,8 timmar.

Absorption

Efter oral administrering till vuxna absorberas TMZ snabbt med toppkoncentrationer redan 20

minuter efter administrering (medelvärden mellan 0,5 och 1,5 timmar). Efter oral administrering av

C-märkt TMZ, var medelvärdet av den fekala utsöndringen av

C under 7 dagar efter dosering

0,8 %, vilket tyder på fullständig absorption.

Distribution

TMZ har en låg proteinbindningsgrad (10 % till 20 %) och förväntas därför inte interagera med

substanser som har en hög proteinbindningsgrad.

PET-studier på människa och prekliniska data tyder på att TMZ passerar blod-hjärnbarriären snabbt

och förekommer i cerebrospinalvätskan. Penetration till cerebrospinalvätska bekräftades hos en

patient. Exponeringen i cerebrospinalvätska baserad på AUC för TMZ var ungefär 30 % av den i

plasma, vilket överensstämmer med djurdata.

Eliminering

Halveringstid (t

) i plasma är ungefär 1,8 timmar. Den huvudsakliga elimineringsvägen av

C är via

njurarna. Efter oral administrering återfinns ungefär 5 % till 10 % av dosen oförändrad i urinen under

24 timmar. Resterande mängd utsöndras som temozolomidsyra, 5-aminoimidazol-4-karboxamid

(AIC) eller oidentifierade polära metaboliter.

Plasmakoncentrationerna ökar på ett dosrelaterat sätt. Plasmaclearance, distributionsvolym och

halveringstid är oberoende av dos.

Särskilda patientgrupper

Analys av populationsbaserad farmakokinetik av TMZ visade att plasmaclearance av TMZ var

oberoende av ålder, njurfunktion eller tobaksbruk. I en separat farmakokinetikstudie var den

farmakokinetiska plasmaprofilen hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion, jämförbar

med den som observerades hos patienter med normal leverfunktion.

Pediatriska patienter hade en större AUC än vuxna patienter. Emellertid var den maximalt tolererade

dosen (MTD) 1 000 mg/m

per cykel både för barn och vuxna.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Singel-cykel (5 dagars behandling, 23 dagar utan behandling), 3- och 6-cyklers toxicitetsstudier

utfördes på råtta och hund. Toxicitet observerades huvudsakligen i benmärgen, lymforetikulära

systemet, testiklar och magtarmkanalen och vid högre doser, vilka var letala för 60 % till 100 % av de

råttor och hundar som testades, noterades degeneration av retina. Den mesta toxiciteten föreföll vara

reversibel, med undantag av biverkningar på de manliga reproduktionsorganen och degenerering av

retina. Eftersom doserna i samband med degenerering av retina var inom letalt dosintervall, och ingen

jämförbar effekt observerats i kliniska studier anses dessa fynd inte ha någon klinisk relevans.

TMZ är ett embryotoxiskt, teratogent och genotoxiskt alkylerande medel. TMZ är mer toxiskt för råtta

och hund än för människa och den kliniska dosen motsvarar den minsta letala dosen hos råtta och

hund. Dosrelaterade minskningar av leukocyter och trombocyter verkar vara känsliga indikatorer för

toxicitet. Diverse neoplasmer, inklusive bröstcancer, hudkeratoakantom och basalcellscancer

observerades i 6-cykelstudien på råtta medan inga tumörer eller preneoplastiska förändringar sågs i

hundstudier. Råttor verkar vara speciellt känsliga för onkogena effekter av TMZ, de första tumörerna

uppträder inom 3 månader efter den första dosen. Denna latensperiod är väldigt kort även för ett

alkylerande medel.

Resultat från Ames/Salmonella test och ”Human Peripheral Blood Lymphocyte (HPBL)”

kromosomavvikelsetest visade ett positivt mutagent svar.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Kapseln innehåller:

Vattenfri laktos

Kollodial vattenfri kiseldioxid

Natriumstärkelseglykolat typ A

Vinsyra

Stearinsyra

Kapselhöljena innehåller:

Gelatin

Titandioxid (E 171)

Vatten

Märkning:

Shellack

Svart järnoxid (E 172)

Kaliumhydroxid

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

2 år.

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Glasburk

Förvaras vid högst 25 °C.

Förvaras i originalförpackningen.

Tillslut förpackningen väl. Fuktkänsligt.

Dospåse

Förvaras vid högst 25 °C.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Glasburk

Brun glasburk (typ III) med barnskyddande polypropenförslutning innehållande 5 eller 20 hårda

kapslar.

Burkarna innehåller en torkmedelspåse.

Kartongen innehåller en burk.

Dospåse

Polyester/aluminium/polyetylen (PET/alu/PE) påse.

Varje dospåse innehåller 1 hård kapsel.

Förpackningsstorlek om 5 eller 20 hårda kapslar, var och en i en förseglad dospåse.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Kapslarna ska inte öppnas. Skulle en kapsel skadas måste kontakt mellan pulverinnehåll och hud,

slemhinnor eller ögon undvikas. Om Temozolomid Sandoz kommer i kontakt med hud eller

slemhinnor, tvätta omedelbart och grundligt med tvål och vatten.

Patienter ska uppmanas att förvara kapslarna utom syn- och räckhåll för barn, helst i ett låst skåp.

Oavsiktligt intag kan vara dödligt för barn.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Sandoz GmbH

Biochemiestraße 10

A-6250 Kundl

Österrike

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/10/617/021

EU/1/10/617/022

EU/1/10/617/035

EU/1/10/617/036

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 15 mars 2010

Datum för senaste förnyelse: 19 november 2014

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

MM/ÅÅÅÅ

Ytterligare information om detta läkemedel finns tillgänglig på Europeiska läkemedelsmyndighetens

webbplats http://www.ema.europa.eu

Läs hela dokumentet

EMA/746714/2014

EMEA/H/C/001128

Sammanfattning av EPAR för allmänheten

Temozolomide Sandoz

temozolomid

Detta är en sammanfattning av det offentliga europeiska utredningsprotokollet (EPAR) för

Temozolomide Sandoz. Det förklarar hur kommittén för humanläkemedel (CHMP) bedömt läkemedlet

och hur den kommit fram till sitt ställningstagande om att bevilja godkännande för försäljning och sina

rekommendationer om hur läkemedlet ska användas.

Vad är Temozolomide Sandoz?

Temozolomide Sandoz är ett läkemedel som innehåller den aktiva substansen temozolomid. Det finns

som kapslar (5, 20, 100, 140, 180 och 250 mg).

Temozolomide Sandoz är ett generiskt läkemedel, vilket innebär att Temozolomide Sandoz liknar ett

referensläkemedel som redan är godkänt i EU. Referensläkemedlet är Temodal. Mer information om

generiska läkemedel finns i dokumentet med frågor och svar här

Vad används Temozolomide Sandoz för?

Temozolomide Sandoz är ett läkemedel mot cancer. Det används för att behandla malignt gliom

(hjärntumörer) hos följande patientgrupper:

Vuxna patienter med nydiagnosticerad glioblastoma multiforme (en aggressiv typ av hjärntumör).

Temozolomide Sandoz ges först i kombination med strålbehandling och därefter som enda

behandling.

Vuxna och barn från tre års ålder med malignt gliom, till exempel glioblastoma multiforme eller

anaplastiskt astrocytom, där tumören har kommit tillbaka eller fortsätter att utvecklas efter

standardbehandling. Temozolomide Sandoz ges som enda behandling till dessa patienter.

Läkemedlet är receptbelagt.

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2015. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

Hur används Temozolomide Sandoz?

Temozolomide Sandoz ska endast förskrivas av läkare med erfarenhet av att behandla hjärntumörer.

Dosen av Temozolomide Sandoz, som ges en gång om dagen, beror på kroppsytan (beräknas utifrån

patientens längd och vikt) och varierar mellan 75 mg och 200 mg per kvadratmeter. Dosernas storlek

och antal beror på vilken typ av tumör som ska behandlas, om patienten behandlats tidigare, om

Temozolomide Sandoz ges som enda behandling eller tillsammans med andra behandlingar och hur

patienten svarar på behandlingen. Temozolomide Sandoz ska tas på fastande mage.

Patienterna kan behöva ta läkemedel som motverkar kräkning innan de tar Temozolomide Sandoz.

Fullständig information finns i produktresumén (ingår också i EPAR).

Hur verkar Temozolomide Sandoz?

Den aktiva substansen i Temozolomide Sandoz, temozolomid, tillhör en grupp av läkemedel mot

cancer som kallas alkylerande medel. I kroppen omvandlas temozolomid till en annan förening som

kallas MTIC. MTIC binder till DNA-cellerna under deras förökning, vilket stoppar celldelningen. Därmed

kan cancercellerna inte dela sig och tumörens tillväxthastighet avtar.

Hur har Temozolomide Sandoz effekt undersökts?

Eftersom Temozolomide Sandoz är ett generiskt läkemedel har studierna begränsats till att fastställa

att det är bioekvivalent med referensläkemedlet Temodal. Två läkemedel är bioekvivalenta när de

bildar samma halter av den aktiva substansen i kroppen.

Vilka är fördelarna och riskerna med Temozolomide Sandoz?

Eftersom Temozolomide Sandoz är ett generiskt läkemedel och är bioekvivalent med

referensläkemedlet anses dess fördelar och risker vara desamma som för referensläkemedlet.

Varför har Temozolomide Sandoz godkänts?

CHMP fann att det styrkts att Temozolomide Sandoz i enlighet med EU:s krav har likvärdig kvalitet och

är bioekvivalent med Temodal. CHMP fann därför att nyttan är större än de konstaterade riskerna,

liksom för Temodal. Kommittén rekommenderade att Temozolomide Sandoz skulle godkännas för

försäljning.

Mer information om Temozolomide Sandoz

Den 15 mars 2010 beviljade Europeiska kommissionen ett godkännande för försäljning av

Temozolomide Sandoz som gäller i hela EU.

EPAR finns i sin helhet på EMA:s webbplats ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European

public assessment reports. Mer information om behandling med Temozolomide Sandoz finns i

bipacksedeln (ingår också i EPAR). Du kan också kontakta din läkare eller apotekspersonal.

EPAR för referensläkemedlet finns också i sin helhet på EMA:s webbplats.

Denna sammanfattning uppdaterades senast 10-2014.

Temozolomide Sandoz

EMA/746714/2014

Sida 2/2

Liknande Produkter

Sök varningar relaterade till denna produkt

Visa dokumenthistorik

Dela den här informationen