Tacni 0,5 mg Kapsel, hård

Sverige - svenska - Läkemedelsverket (Medical Products Agency)

Bipacksedel Bipacksedel (PIL)

17-08-2020

Produktens egenskaper Produktens egenskaper (SPC)

17-08-2020

Aktiva substanser:
takrolimusmonohydrat
Tillgänglig från:
Orifarm AB
ATC-kod:
L04AD02
INN (International namn):
tacrolimus monohydrate
Dos:
0,5 mg
Läkemedelsform:
Kapsel, hård
Sammansättning:
takrolimusmonohydrat 0,511 mg Aktiv substans; laktos (vattenfri) Hjälpämne
Receptbelagda typ:
Receptbelagt
Produktsammanfattning:
Förpacknings: Blister, 50 kapslar
Bemyndigande status:
Avregistrerad
Godkännandenummer:
54611
Tillstånd datum:
2017-03-29

Läs hela dokumentet

Bipacksedel: Information till användaren

Tacni 0,5 mg kapsel, hård

Tacni 1 mg kapsel, hård

Tacni 5 mg kapsel, hård

takrolimus

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel. Den innehåller

information som är viktig för dig.

Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare eller apotekspersonal.

Detta läkemedel har ordinerats enbart åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om

de uppvisar sjukdomstecken som liknar dina.

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information.

Se avsnitt 4.

I denna bipacksedel finns information om följande

Vad Tacni är och vad det används för

Vad du behöver veta innan du tar Tacni

Hur du tar Tacni

Eventuella biverkningar

Hur Tacni ska förvaras

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1.

Vad Tacni är och vad det används för

Tacni tillhör en grupp läkemedel som kallas immunsuppressiva medel. Efter din organtransplantation

(av t.ex. lever, njure, hjärta) försöker immunförsvaret i din kropp att stöta bort det nya organet. Tacni

används för att kontrollera immunförsvaret i din kropp för att den ska acceptera det transplanterade

organet. Tacni används ofta i kombination med andra läkemedel som också trycker ner

immunförsvaret.

Du kan också ges Tacni mot en pågående avstötningsreaktion hos din transplanterade lever, njure, ditt

hjärta eller annat organ, eller om annan tidigare behandling som du fått inte kunnat kontrollera

immunförsvaret efter din transplantation.

Takrolimus som finns i Tacni kan också vara godkänd för att behandla andra sjukdomar som inte

nämns i denna produktinformation. Fråga läkare, apotek eller annan hälsovårdspersonal om du har

ytterligare frågor och följ alltid deras instruktion.

2.

Vad du behöver veta innan du tar Tacni

Ta inte Tacni

om du är allergisk mot takrolimus eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i

avsnitt 6).

om du är allergisk (överkänslig) mot något antibiotikum som tillhör undergruppen

makrolidantibiotika (t.ex. erytromycin, klaritromycin, josamycin).

Varningar och försiktighet

Tala med läkare eller apotekspersonal innan du tar Tacni:

Du kommer att behöva ta Tacni varje dag så länge du behöver immunsuppression för att

förhindra avstötning av det transplanterade organet. Du ska hålla regelbunden kontakt med

din läkare.

Medan du får Tacni kan din läkare komma att emellanåt vilja göra ett antal tester (av t.ex.

blod, urin, hjärtfunktion, syn- och nervfunktion). Detta är fullt normalt och hjälper din läkare

att bestämma lämplig dos av Tacni för dig.

Undvik att ta (traditionella) växtbaserade läkemedel, t.ex. johannesört

(Hypericum

perforatum)

eller någon annan växtbaserad produkt eftersom dessa kan påverka effekten och

dosen av Tacni som du behöver ta. Om du är osäker, rådgör med din läkare innan du tar någon

växtbaserad produkt eller något sådant läkemedel.

Om du har leverproblem eller har haft en sjukdom som kan ha påverkat din lever, tala om det

för din läkare eftersom detta kan påverka den dos av Tacni som du får.

Om du får kraftig buksmärta med eller utan andra symtom, såsom frossa, feber, illamående

eller kräkningar.

Om du får diarré under mer än en dag, tala om det för din läkare eftersom det kan bli

nödvändigt att anpassa din dosering av Tacni.

Om du har eller har haft en förändring av hjärtrytmen s.k. "QT-förlängning", förekomst av

”QT-förlängning” i släkten, hjärtinsufficiens, låg hjärtfrekvens, elektrolytrubbningar eller om

du tar läkemedel som förlänger QT-intervall eller som orsakar elektrolytrubbningar

När du tar Tacni bör du begränsa din exponering för solljus och UV-ljus genom att bära

lämpliga skyddande kläder och solskyddsmedel med hög solskyddsfaktor. Detta beror på att

det finns en möjlig risk för elakartade hudförändringar vid immunsuppressiv

läkemedelsbehandling.

Om du behöver vaccineras, tala om det för din läkare i förväg. Din läkare kommer att ge dig

råd angående bästa handlingsplan.

Patienter som behandlas med Tacni har rapporterats ha en ökad risk att utveckla lymfom (se

avsnitt 4). Kontakta din läkare för specifika råd om dessa störningar.

Kontakta omedelbart din läkare om du under behandlingen drabbas av:

problem med din syn såsom dimsyn, förändringar i färgseende, svårighet att se detaljer eller

om ditt synfält blir begränsat.

Andra läkemedel och Tacni

Tala om för läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra

läkemedel.

Tacni får inte tas tillsammans med ciklosporin.

Blodkoncentrationerna av Tacni kan påverkas av andra läkemedel som du tar och blodnivåer av andra

läkemedel kan påverkas av att du tar Tacni, vilket kan göra att dosen Tacni kan behöva ökas eller

minskas. Du bör speciellt tala om för din läkare om du tar eller nyligen har tagit läkemedel såsom:

läkemedel mot svampinfektioner och antibiotika, speciellt så kallade makrolidantibiotika som

används för att behandla infektioner, såsom ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, vorikonazol,

klotrimazol och isavukanazol, erytromycin, telitromycin, klaritromycin, josamycin, rifampicin

och rifabutin.

letermovir, som används för att förhindra sjukdomar orsakade av CMV (cytomegalovirus hos

människa)

antibiotika som används för att behandla tuberkulos (isoniazid)

HIV-proteashämmare (t.ex. ritonavir, nelfinavir, sakvinavir), boostermedicinen kobicistat och

kombinationstabletter, som används för att behandla HIV-infektion

HCV-proteashämmare (t.ex. telaprevir, boceprevir och kombinationen ombitasvir/

paritaprevir/ritonavir med eller utan dasabuvir), som används för att behandla hepatit C-

infektion

nilotinib och imatinib (som används för att behandla vissa cancerformer)

mykofenolsyra, som används för att dämpa immunförsvaret för att förhindra avstötning av det

transplanterade organet

läkemedel mot magsår och sura uppstötningar (t.ex. omeprazol, lansoprazol eller cimetidin)

antiemetika, används för att behandla illamående och kräkningar (t.ex. metoklopramid)

magnesium-aluminiumhydroxid (antacida), används för att behandla halsbränna

hormonbehandlingar med etinylestradiol (t.ex. p-piller) eller danazol

orala p-piller

läkemedel för behandling av högt blodtryck eller hjärtproblem (t.ex. nifedipin, nikardipin,

diltiazem eller verapamil)

antiarytmika (amiodaron), som används för att behandla arytmi (ojämna hjärtslag)

läkemedel som är kända som ”statiner” som används för att behandla förhöjt kolesterol och

triglycerider

de antiepileptiska läkemedlen fenytoin, fenobarbital eller karbamazepin

kortikosteroiderna prednisolon och metylprednisolon eller kortikosteroider som normalt tas

under en längre period (underhållsterapi)

det antideppresiva läkemedlet nefazodon

(traditionella) växtbaserade läkemedel som innehåller johannesört (

Hypericum perforatum

eller extrakt av

Schisandra sphenanthera

Tala om för din läkare om du tar eller behöver ta ibuprofen eller andra smärtstillande läkemedel (t.ex.

NSAID), amfotericin B, läkemedel mot virusinfektioner (t.ex. aciclovir, ganciklovir) eller vissa

antibiotikum (t.ex. aminoglykosider, gyrashämmare, vankomycin, sulfametoxazol + trimetoprim). De

kan förvärra njurproblem eller problem med nervsystemet om de tas tillsammans med Tacni.

Din läkare måste också veta om du tar kaliumtillägg eller kaliumsparande urindrivande läkemedel

(t.ex. amilorid, triamteren eller spironolakton), metamizol (smärtstillande), antikoagulantia

(blodförtunnande läkemedel), eller orala läkemedel för diabetesbehandling, medan du tar Tacni.

Om du behöver vaccineras, tala då i förväg om för din läkare att du tar detta läkemedel.

Tacni med mat och dryck

Du ska normalt ta Tacni på fastande mage eller 1 timme före eller 2 till 3 timmar efter måltid.

Grapefrukt och grapefruktjuice ska undvikas när du behandlas med Tacni.

Graviditet och amning

Om du är gravid eller ammar, tror att du kan vara gravid eller planerar att skaffa barn, rådfråga läkare

eller apotekspersonal innan du använder detta läkemedel.

Takrolimus passerar över i bröstmjölk. Därför ska du inte amma medan du tar Tacni.

Körförmåga och användning av maskiner

Kör inte bil eller använd några verktyg eller maskiner om du känner dig yr eller sömnig eller har

problem att se klart efter att du tagit detta läkemedel. Dessa effekter är vanligare om Tacni tas i

tillsammans med alkohol.

Du är själv ansvarig för att bedöma om du är i kondition att framföra motorfordon eller utföra arbete

som kräver skärpt uppmärksamhet. En av faktorerna som kan påverka din förmåga i dessa avseenden

är användning av läkemedel på grund av deras effekter och/eller biverkningar. Beskrivning av dessa

effekter och biverkningar finns i andra avsnitt. Läs därför all information i denna bipacksedel för

vägledning. Diskutera med läkare eller apotekspersonal om du är osäker.

Tacni innehåller laktos och natrium

Tacni innehåller laktos. Om du inte tål vissa sockerarter, bör du kontakta din läkare innan du tar denna

medicin.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per kapsel, d.v.s. näst intill

natriumfritt.

3.

Hur du tar Tacni

Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens anvisningar. Rådfråga läkare eller apotekspersonal om du är

osäker.

Försäkra dig om att du får samma takrolimusläkemedel varje gång du hämtar ut ditt recept, såvida inte

din transplantationsläkare har beslutat att du skall byta till ett annat takrolimusläkemedel.

Detta läkemedel skall tas två gånger dagligen. Om utseendet på läkemedlet inte är detsamma som

vanligt eller om doseringsanvisningen har ändrats, tala med din läkare eller apotekspersonal så snart

som möjligt för att försäkra dig om att du har fått rätt läkemedel.

Startdosen för att förhindra avstötning av ditt transplanterade organ bestäms av din läkare och

beräknas efter din kroppsvikt. Startdoserna direkt efter transplantationen är normalt inom intervallet

0,075 – 0,30 mg per kg kroppsvikt per dygn beroende på vilket organ som transplanterats.

Dosen beror på ditt allmäntillstånd och på vilket annat immunsuppressivt läkemedel som du tar.

Det krävs regelbundna blodprover som din läkare tar för att fastställa den rätta dosen och för att från

tid till annan justera dosen. Dosen minskas vanligen av läkaren när ditt tillstånd stabiliserats. Din

läkare kommer att tala om för dig exakt hur många kapslar som du ska ta och hur ofta.

Tacni tas oralt två gånger dagligen, vanligen på morgonen och på kvällen. Du bör ta kapseln på

fastande mage eller minst 1 timme före eller 2 till 3 timmar efter måltid. Kapslarna ska sväljas hela

tillsammans med ett glas vatten. Undvik grapefrukt och grapefruktjuice när du tar Tacni.

Svälj inte torkmedlet som ligger i aluminiumpåsen.

Om du har tagit för stor mängd av Tacni

Om du fått i dig för stor mängd läkemedel eller om t.ex. ett barn fått i sig läkemedlet av misstag

kontakta läkare, sjukhus eller Giftinformationscentralen tel.112 för bedömning av risken samt

rådgivning.

Om du har glömt att ta Tacni

Ta inte dubbel dos för att kompensera för glömd dos.

Om du har glömt att ta dina kapslar, vänta tills det är dags för nästa dos och fortsätt sedan som vanligt.

Om du slutar att ta Tacni

Att avsluta behandlingen kan öka risken för avstötning av ditt transplanterade organ. Sluta inte med

din behandling så länge din läkare inte säger till dig att göra det.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel, kontakta läkare eller apotekspersonal

.

4.

Eventuella biverkningar

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få

dem.

Tacni minskar din kropps egna försvarsmekanismer för att motverka att du stöter bort det

transplanterade organet. Som en följd av detta kommer din kropp inte att vara lika bra som vanligt på

att bekämpa infektioner. Om du tar Tacni, kan du således få fler infektioner än normalt, såsom

infektioner i huden, munnen, mag-tarmkanalen, lungorna, levern, urinvägarna och nervsystemet.

Allvarliga biverkningar, inklusive de som anges nedan, kan förekomma. Kontakta omedelbart din

läkare ifall du har eller misstänker att du kan ha någon av följande allvarliga biverkningar:

Infektioner (orsakade av bakterier, svamp, virus och protozoer): långvarig diarré, feber och

halsont

Godartade och elakartade tumörer (lymfom) har rapporterats efter behandling, som ett resultat

av immunsuppressionen.

Trombotisk trombocytopen purpura (eller TTP): ett tillstånd som kännetecknas av feber och

blåmärken under huden som kan se ut som röda knappnålsstora prickar, med eller utan

oförklarad extrem trötthet, förvirring, gulfärgning av hud eller ögon (gulsot), med symptom på

akut njursvikt (låg eller ingen urinproduktion).

Fall av ren erytrocytaplasi (en mycket allvarlig minskning av antalet röda blodkroppar) och

hemolytisk anemi (minskat antal röda blodkroppar på grund av ökad nedbrytning, tillsammans

med trötthet) och febril neutropeni (en minskning av de vita blodcellerna som bekämpar

infektion, tillsammans med feber) har rapporterats. Det är inte exakt känt hur ofta dessa

biverkningar uppstår. Du kan vara symtomfri eller uppleva symtom som trötthet, apati,

onormal blekhet, andfåddhet, yrsel, huvudvärk, bröstsmärtor och kyla i händer och fötter,

beroende på hur allvarligt tillståndet är.

Fall av agranulocytos (allvarlig minskning av antalet vita blodkroppar tillsammans med sår i

munnen, feber och infektion(er)). Du kan vara symtomfri eller uppleva symptom som plötslig

feber, stelhet och ont i halsen.

Allergiska och anafylaktiska reaktioner med följande symtom: plötsligt kliande utslag

(nässelutslag), svullnad i händer, fötter, vrister, ansikte, läppar, mun eller hals (som kan

orsaka svårigheter att svälja eller andas) och du kan uppleva att du är på väg att svimma.

Posterior Reversibel Encefalopati Syndrom (PRES): huvudvärk, förändrad mental status,

epileptiska anfall och synstörningar.

Torsades de Pointes:

förändring i hjärtfrekvensen som kan, men inte behöver, åtföljas av

symtom såsom bröstsmärtor (kärlkramp), svaghet, yrsel eller illamående, hjärtklappning och

andningssvårigheter.

Gastrointestinal perforation: kraftiga buksmärtor eventuellt tillsammans med andra symtom,

som frossa, feber, illamående eller kräkningar.

Stevens-Johnsons syndrom: oförklarlig utbredd smärta i huden, ansiktssvullnad, allvarlig

sjukdom med blåsbildning i huden, munnen, ögonen och könsorganen, nässelutslag, svullen

tunga, röda eller lila hudutslag som sprider sig, flagande hud.

Toxisk epidermal nekrolys: skador och blåsor på huden eller slemhinnor, röd svullen hud som

kan lossna ifrån stora delar av kroppen.

Hemolytiskt uremiskt syndrom, ett tillstånd med följande symtom: låg eller ingen

urinproduktion (akut njursvikt), extrem trötthet, gulfärgning av hud eller ögon (gulsot) och

onormala blåmärken eller blödning och tecken på infektion.

Otillräcklig funktion hos det transplanterade organet

Biverkningarna som listas nedan kan också förekomma efter att du har fått Tacni:

Mycket vanliga (kan förekomma hos fler än 1 av 10 användare):

ökat blodsocker, diabetes mellitus, ökad halt kalium i blodet

sömnsvårigheter

skakningar, huvudvärk

ökat blodtryck

diarré, illamående

njurproblem

Vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 10 användare):

förändringar i antal av vissa blodkroppar (t.ex. röda eller vita blodkroppar, blodplättar),

minskning av magnesium, fosfat, kalium, kalcium eller natrium i blodet, ökad vattenhalt i

kroppen, ökad mängd urinsyra eller fetter i blodet, minskad aptit, ökad syrahalt i blodet, andra

förändringar i blodsalterna (sett genom blodtester).

oro, förvirring och svårigheter att orientera sig, depression, humörförändringar, mardrömmar,

hallucinationer, mentala sjukdomar

kramper, medvetandestörningar, myrkrypningar och domningar (ibland smärtsamma) i händer

och fötter, yrsel, nedsatt skrivförmåga, nervsjukdomar

dimsyn, ökad ljuskänslighet, ögonsjukdomar

öronringningar

minskat blodflöde i hjärtats kärl, snabbare hjärtslag

blödning, delvis eller fullständig blockering av blodkärl, minskat blodtryck.

andfåddhet, förändringar i lungvävnad, vätskeansamling runt lungan, inflammation i svalget,

hosta, influensaliknande symtom

inflammation eller sår som orsakar buksmärtor eller diarré, blödningar i magsäcken,

inflammation eller sår i munnen, vätskeansamling i buken, kräkningar, buksmärtor,

matsmältningsproblem, förstoppning, väderspänningar, gasbildning, lös avföring, magproblem

förändringar i leverenzymvärden och -funktion, gulfärgning av huden på grund av

leverproblem, skador i levervävnad och leverinflammation

klåda, utslag, håravfall, akne, ökad svettning

ont i lederna, benen eller armarna, ryggen och fötterna, muskelkramper

otillräcklig njurfunktion, minskad urinproduktion, försämrad eller smärtsam urinering

allmän svaghet, feber, vätskeansamling i kroppen, smärta och obehag, ökning av enzymet

alkaliska fosfataser i blodet, viktuppgång, känsla av störd temperaturuppfattning

Mindre vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 100 användare):

ändringar i blodets levringsförmåga, minskning i antalet av alla sorters blodkroppar

uttorkning, minskning av protein eller socker i blodet, ökning av fosfat i blodet

koma, hjärnblödning, stroke, förlamning, hjärnsjukdom, tal- och språksvårigheter,

minnesproblem

grumling i ögats lins

försämrad hörsel

oregelbundna hjärtslag, hjärtstillestånd, minskad kraft hos hjärtat, sjukdom i hjärtmuskeln,

förstoring av hjärtmuskeln, kraftigare hjärtslag, onormalt EKG, onormal puls och

hjärtfrekvens

otillräckligt blodflöde till vävnader (som resulterar i celldöd), blodpropp i en ven i ben eller

arm, chock

andningssvårigheter, luftvägssjukdom, astma

hinder i tarmpassagen, ökad blodnivå av enzymet amylas, sura uppstötningar, förlångsammad

tömning av magsäcken

hudinflammation, brännande känsla i solen

ledsjukdomar

oförmåga att urinera, smärtsamma menstruationer och onormala menstruationsblödningar

svikt hos vissa organ, influensaliknande symtom, ökad känslighet för värme och kyla, tryck

över bröstet, nervositet eller onormal känsla, ökning av enzymet laktatdehydrogenas i blodet,

viktminskning

Sällsynta (kan förekomma hos upp till 1 av 1000 användare):

små blödningar i huden på grund av blodproppar

ökad muskelstelhet

blindhet

dövhet

ansamling av vätska runt hjärtat

akuta andningssvårigheter

cystbildning i bukspottkörteln

problem med blodflödet i levern

ökad behåring

törst, fall, känsla av tryck över bröstet, minskad rörelseförmåga, sår

Mycket sällsynta (kan förekomma hos upp till 1 av 10 000 användare):

muskelsvaghet

onormalt ekokardiogram

leversvikt, förträngning i gallgången

smärtsam urinering med blod i urinen

ökad mängd fettvävnad

Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data):

synnervspåverkan (optisk neuropati)

Rapportering av biverkningar

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även biverkningar som

inte nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar direkt (se detaljer nedan).

Genom att rapportera biverkningar kan du bidra till att öka informationen om läkemedels säkerhet.

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

5.

Hur Tacni ska förvaras

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Används före utgångsdatum som anges efter Utg.dat./EXP. Utgångsdatumet är den sista dagen i

angiven månad.

Förvaras vid högst 30

Förvaras i originalförpackningen (i aluminiumpåsen). Ljuskänsligt. Fuktkänsligt.

Från det att aluminiumpåsen är öppnad ska produkten användas inom 1 år.

Läkemedel ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man

kastar läkemedel som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Innehållsdeklaration

0,5 mg

Den aktiva substansen är takrolimus. Varje kapsel innehåller 0,5 mg takrolimus.

Övriga innehållsämnen är:

Kapselinnehåll: Povidon K-30, kroskarmellosnatrium (E 468), laktos, magnesiumstearat.

Kapselhölje: Titandioxid (E 171), gul järnoxid (E 172), gelatin.

1 mg

Den aktiva substansen är takrolimus. Varje kapsel innehåller 1 mg takrolimus.

Övriga innehållsämnen är:

Kapselinnehåll: Povidon K-30, kroskarmellosnatrium (E 468), laktos, magnesiumstearat.

Kapselhölje: Titandioxid (E 171), gelatin.

5 mg

Den aktiva substansen är takrolimus. Varje kapsel innehåller 5 mg takrolimus.

Övriga innehållsämnen är:

Kapselinnehåll: Povidon K-30, kroskarmellosnatrium (E 468), laktos, magnesiumstearat.

Kapselhölje: Titandioxid (E 171), röd järnoxid (E 172), gelatin.

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

0,5 mg

Elfenbensfärgat lock och elfenbensfärgat hårt kapselhölje med vitt pulver.

1 mg

Vitt lock och vitt hårt kapselhölje med vitt pulver.

5 mg

Rött lock och rött hårt kapselhölje med vitt pulver.

De hårda kapslarna levereras i blisterkartor med 10 kapslar i en skyddande aluminiumpåse med ett

torkmedel för att skydda kapslarna från fukt. Torkmedlet får ej sväljas.

Tacni tillhandahålls i blisterförpackningar med 20, 30, 50, 50 x 1, 60, 90 och 100 kapslar som

innehåller blisterkartor med 10 kapslar var.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Innehavare av godkännande för försäljning och tillverkare

Innehavare av godkännande för försäljning:

Teva Sweden AB

Box 1070

251 10 Helsingborg

Sverige

Tillverkare:

Laboratorios Cinfa, S.A., Olaz-Chipi, 10-Políg Areta 31620 Huarte-Pamplona, Navarra, Spanien

Pharmachemie B.V., Swensweg 5, 2031 GA Haarlem, Nederländerna

Teva Pharma B.V., Swensweg 5, 2031 GA Haarlem, Nederländerna

Teva Operations Poland Sp. z o.o., Ul. Mogilska 80, 31-546 Kraków, Polen

Denna bipacksedel ändrades senast

2020-08-14

Läs hela dokumentet

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Tacni, 0,5 mg kapsel, hård

Tacni, 1 mg kapsel, hård

Tacni, 5 mg kapsel, hård

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

0,5 mg

Varje hård kapsel innehåller 0,5 mg takrolimus

1 mg

Varje hård kapsel innehåller 1 mg takrolimus

5 mg

Varje hård kapsel innehåller 5 mg takrolimus

Hjälpämne med känd effekt:

0,5 mg

Varje hård kapsel innehåller 109,1 mg laktos

1 mg

Varje hård kapsel innehåller 108,6 mg laktos

5 mg

Varje hård kapsel innehåller 104,6 mg laktos

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Kapsel, hård

0,5 mg

Elfenbensfärgat lock och elfenbensfärgat hårt kapselhölje med vitt pulver.

1 mg

Vitt lock och vitt hårt kapselhölje med vitt pulver.

5 mg

Rött lock och rött hårt kapselhölje med vitt pulver.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Profylax mot transplantatavstötning hos lever-, njur- och hjärttransplantationspatienter.

Behandling av transplantatavstötning som är resistent mot behandling med andra immunsuppressiva

läkemedel.

4.2

Dosering och administreringssätt

Tacni-behandling kräver noggranna kontroller av adekvat utbildad och utrustad personal. Endast

läkare med erfarenhet av immunsuppressiv terapi och vård av organtransplanterade patienter skall

förskriva läkemedlet och initiera ändringar i den immunsuppressiva behandlingen.

Ovarsamt, oavsiktligt eller oövervakat byte mellan takrolimusberedningar med direkt respektive

fördröjd frisättning, är riskabelt. Detta kan leda till avstötning av det transplanterade organet eller ökad

biverkningsincidens, inklusive över- eller underimmunsuppression, på grund av kliniskt relevanta

skillnader i den systemiska exponeringen för takrolimus. Patienter bör bibehålla behandling med

samma takrolimusberedningsform och den därtill hörande doseringsregimen. Byte av beredningsform

och ändringar i doseringsregimen bör bara ske under noggrann övervakning av

transplantationsspecialist (se avsnitt 4.4 och 4.8). Efter ett byte från en beredningsform till en annan,

måste terapeutisk övervakning ske och dosjustering göras, för att försäkra sig om att

systemexponeringen för takrolimus bibehålls.

Allmänna synpunkter

De nedan angivna initialdoserna är avsedda endast som en vägledning. Tacni-doseringen skall primärt

baseras på klinisk bedömning av avstötning och tolerans hos varje enskild patient och med hjälp av

övervakning av blodkoncentrationer (se nedan under Rekommenderade dalvärden för koncentrationer

i helblod). Vid tydliga kliniska tecknen på avstötning bör man överväga en ändring i den

immunsuppressiva regimen.

Tacni kan ges intravenöst eller oralt. Behandlingen kan vanligen inledas oralt; vid behov kan kapseln

slammas upp i vatten och ges via nasal sond.

Tacni ges normalt tillsammans med andra immunsuppressiva medel i den initiala postoperativa fasen.

Dosen varierar beroende på den valda immunsuppressiva regimen.

Behandlingstid

För att förhindra avstötning av transplantat måste immunsuppressionen upprätthållas och därför kan

ingen begränsning av behandlingstiden vid oral behandling ges.

Dosering

Doseringsrekommendationer - levertransplantation

Profylax mot transplantatavstötning - vuxna

Oral behandling med Tacni bör påbörjas med 0,10 - 0,20 mg/kg/dygn, givet som två dagliga doser (t

ex morgon och kväll). Administreringen bör påbörjas ca 12 timmar efter avslutad kirurgi.

Om dosen inte kan ges oralt på grund av patientens tillstånd, skall behandlingen påbörjas med

intravenös tillförsel av 0,01 – 0,05 mg/kg/dygn som kontinuerlig intravenös infusion.

Profylax mot transplantatavstötning - barn

En oral initialdos på 0,30 mg/kg/dygn skall ges som två dagliga doser (t ex morgon och kväll). Om

dosen inte kan ges oralt på grund av patientens tillstånd, skall en initial intravenös dos på

0,05 mg/kg/dygn ges om kontinuerlig intravenös infusion.

Dosjustering under perioden efter transplantation hos vuxna och barn

Doserna av Tacni minskas vanligen under perioden efter transplantation. I vissa fall är det möjligt att

sätta ut annan samtidig immunsuppressiv behandling, vilket leder till monoterapi med Tacni.

Förbättringar i patientens tillstånd efter transplantationen kan förändra farmakokinetiken hos

takrolimus och kan kräva ytterligare dosjusteringar.

Behandling av avstötning – vuxna och barn

Ökning av Tacni-dosen, tilläggsterapi med kortikosteroid och tillägg av en korttidsbehandling med

mono/polyklonala antikroppar har använts för att hantera hotande avstötning. Om tecken på toxicitet

ses (t.ex. uttalade biverkningar, se avsnitt 4.8), kan dosen Tacni behöva reduceras.

Vid överföring till Tacni bör behandlingen påbörjas med den orala dos som rekommenderas för primär

immunsuppression.

För information om överföring från ciklosporin till Tacni, se nedan under ”Dosjustering hos särskilda

patientgrupper”.

Doseringsrekommendationer – njurtransplantation

Profylax mot transplantatavstötning - vuxna

Oral behandling med Tacni bör påbörjas med 0,20 – 0,30 mg/kg/dygn, givet som två dagliga doser (t

ex morgon och kväll). Administreringen bör påbörjas inom 24 timmar efter avslutad kirurgi.

Om dosen inte kan ges oralt på grund av patientens tillstånd, skall behandlingen påbörjas med

intravenös tillförsel av 0,05 – 0,10 mg/kg/dygn som kontinuerlig intravenös infusion.

Profylax mot transplantatavstötning - barn

En oral initialdos på 0,30 mg/kg/dygn skall ges som två dagliga doser (t ex morgon och kväll). Om

dosen inte kan ges oralt på grund av patientens tillstånd, skall en initial intravenös dos på 0,075 –

0,100 mg/kg/dygn ges som kontinuerlig intravenös infusion.

Dosjustering under perioden efter transplantation hos vuxna och barn

Doserna för Tacni minskas vanligen under perioden efter transplantation. I vissa fall är det möjligt att

sätta ut annan samtidig immunsuppressiv behandling, vilket leder till Tacni-behandling tillsammans

med ett annat läkemedel. Förbättringar i patientens tillstånd efter transplantationen kan förändra

farmakokinetiken hos takrolimus och kan kräva ytterligare dosjusteringar.

Behandling av avstötning – vuxna och barn

Ökning av Tacni-dosen, tilläggsterapi med kortikosteroid och tillägg av en korttidsbehandling med

mono/polyklonala antikroppar har använts för att hantera hotande avstötning. Om tecken på toxicitet

ses (t.ex. uttalade biverkningar, se avsnitt 4.8), kan dosen Tacni behöva reduceras.

Vid överföring till Tacni bör behandlingen påbörjas med den orala dos som rekommenderas för primär

immunsuppression.

För information om överföring från ciklosporin till Tacni, se nedan under ”Dosjustering hos särskilda

patientgrupper”.

Doseringsrekommendationer – hjärttransplantation

Profylax mot transplantatavstötning - vuxna

Tacni kan användas tillsammans med antikroppsinduktion (som medger senare start av behandlingen

med Tacni) eller alternativt utan antikroppsinduktion hos kliniskt stabila patienter.

Efter antikroppsinduktion bör oral behandling med Tacni påbörjas med en dos på 0,075 mg/kg/dygn,

givet som två dagliga doser (t ex morgon och kväll). Administreringen bör påbörjas inom 5 dygn efter

avslutad kirurgi när patientens kliniska tillstånd har stabiliserats. Om dosen inte kan ges oralt på grund

av patientens kliniska tillstånd bör intravenös behandling med 0,01 till 0,02 mg/kg/dygn inledas som

kontinuerlig infusion.

En alternativ strategi där oralt takrolimus givits inom 12 timmar efter transplantation har publicerats.

Detta tillvägagångssätt användes endast hos patienter utan nedsatt organfunktion (t.ex. nedsatt

njurfunktion). I dessa fall användes en initial oral dos av takrolimus på 2 till 4 mg per dygn i

kombination med mykofenylatmofetil och kortikosteroider eller i kombination med sirolimus och

kortikosteroider.

Profylax mot transplantatavstötning - barn

Tacni har använts med eller utan antikroppsinduktion vid hjärttransplantation hos barn.

Till patienter utan antikroppsinduktion, och när Tacni-behandlingen påbörjas intravenöst

rekommenderas en initialdos på 0,03 – 0,05 mg/kg/dygn som kontinuerlig intravenös infusion för att

erhålla en önskad koncentration på 15 – 25 ng/ml takrolimus i helblod. Patienter skall överföras till

oral behandling så snart detta är kliniskt möjligt. Den första orala dosen bör vara 0,30 mg/kg/dygn från

8 till 12 timmar efter utsättning av den intravenösa behandlingen.

Efter antikroppsinduktion, om Tacni-behandlingen påbörjas oralt, är den rekommenderade initialdosen

0,10 – 0,30 mg/kg/dygn som två dagliga doser (t ex morgon och kväll).

Dosjustering under perioden efter transplantation hos vuxna och barn

Doserna av Tacni minskas vanligen under perioden efter transplantation. Förbättringar i patientens

tillstånd efter transplantationen kan förändra farmakokinetiken hos takrolimus och kan kräva

ytterligare dosjusteringar.

Behandling av avstötning – vuxna och barn

Ökning av Tacni-dosen, tilläggsterapi med kortikosteroid och tillägg av en korttidsbehandling med

mono/polyklonala antikroppar har använts för att hantera hotande avstötning.

Hos vuxna som överförs till Tacni skall en initial dos på 0,15 mg/kg/dygn ges som två dagliga doser (t

ex morgon och kväll).

Vid överföring till Tacni hos barn bör behandlingen påbörjas med 0,20 – 0,30 mg/kg/dygn, givet som

två dagliga doser (t ex morgon och kväll).

För information om överföring från ciklosporin till Tacni, se nedan under ”Dosjustering hos särskilda

patientgrupper”.

Doseringsrekommendationer – avstötning, annat allogent transplantat

Doseringrekommendationerna för lung-, pankreas- och tarmtransplantation är baserade på data från

prospektiva kliniska prövningar.

Hos lungtransplanterade patienter har Tacni använts med en initialdos på 0,10 – 0,15 mg/kg/dygn, hos

pankreastransplanterade patienter med en initialdos på 0,2 mg/kg/dygn och vid tarmtransplantation

med en initialdos på 0,3 mg/kg/dygn.

Dosjustering hos särskilda patientgrupper

Patienter med nedsatt leverfunktion

Dosreduktion kan krävas hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion för att bibehålla

rekommenderade dalvärden i blod.

Patienter med nedsatt njurfunktion

Eftersom farmakokinetiken hos takrolimus inte påverkas av njurfunktionen bör dosjustering inte vara

nödvändig, men eftersom Tacni är potentiellt nefrotoxiskt bör njurfunktionen övervakas noggrant

(inklusive fortlöpande bestämning av serumkreatininkoncentrationerna, beräkning av

kreatininclearance och övervakning av urinflöde).

Pediatrisk population

Vid behandling av pediatrisk population krävs vanligen en dosering som är 1,5-2 gånger doseringen

till vuxna för att erhålla likvärdiga blodkoncentrationer.

Äldre patienter

Tillgänglig erfarenhet tyder inte på att dosjustering krävs hos äldre patienter.

Överföring från ciklosporin

Försiktighet skall iakttas när patienter överförs från ciklosporin till Tacni-baserad terapi (se avsnitt 4.4

och 4.5). Tacni insätts först efter bedömning av ciklosporinkoncentrationen i blod och patientens

kliniska tillstånd. Vid förhöjda blodkoncentrationer av ciklosporin bör man avvakta med insättande av

Tacni. I kliniskt bruk har Tacni insatts 12-24 timmar efter den sista ciklosporindosen.

Ciklosporinkoncentrationerna i blod bör följas efter överföring till Tacni eftersom utsöndringen av

ciklosporin kan påverkas.

Rekommenderade dalvärden för koncentrationer i helblod

Doseringen skall primärt baseras på klinisk bedömning av avstötning och tolerans för varje enskild

patient.

Som hjälp för optimering av doseringen finns flera immunologiska metoder för bestämning av

takrolimuskoncentrationer i helblod tillgängliga, inklusive semiautomatisk

mikropartikelenzymimmunoassay (MEIA). Vid jämförelse av koncentrationer i publicerad litteratur

med individuella värden erhållna vid kliniskt bruk bör man vara försiktig och känna till de använda

analysmetoderna. I nuvarande klinisk praxis övervakas blodkoncentrationerna med immunologiska

bestämningsmetoder.

Kontroll av dalvärden för takrolimuskoncentrationerna i blodet rekommenderas under den tidiga post-

operativa perioden. Vid oral dosering bör dalvärdena mätas ca 12 timmar efter senaste dos, alldeles

före nästa dos. Kontrollfrekvensen för koncentrationsbestämning i blodet bestäms av det kliniska

behovet. Eftersom Tacni är ett läkemedel med lågt clearance kan det ta flera dagar innan förändringar i

blodnivåer är märkbara. Dalvärdena för blodkoncentrationerna bör kontrolleras ungefär två gånger per

vecka direkt efter transplantationen och därefter regelbundet vid underhållsbehandling, Dalvärdena i

blod för takrolimus bör också övervakas efter förändring av dosnivån, vid ändring av

immunsuppressiv behandling och vid samtidigt bruk av andra substanser som kan tänkas påverka

takrolimuskoncentrationerna i helblod (se avsnitt 4.5).

Resultat från kliniska studier tyder på att en majoritet av patienterna kan behandlas tillfredsställande

om dalvärden för takrolimus hålls vid under 20 ng/ml. Det är nödvändigt att ta hänsyn till patientens

kliniska tillstånd när nivåerna i helblod bedöms.

Vid kliniskt bruk har dalvärdena i helblod varit inom intervallen 5-20 ng/ml hos

levertransplantationspatienter och 10-20 ng/ml hos njur- och hjärttransplantationspatienter under

perioden direkt efter transplantation. Därefter, vid underhållsbehandling har koncentrationerna

vanligen varit inom intervallet 5 - 15 ng/ml hos lever-, njur- och hjärttransplantationspatienter.

Administreringssätt

Den orala dygnsdosen bör delas upp på två doseringstillfällen (t.ex. morgon och kväll). Kapslarna bör

intas genast efter att de tagits ut ur blisterförpackningen. Patienterna bör rådas att inte svälja

torkmedlet. Kapslarna skall sväljas hela med vätska (helst vatten).

Kapslarna bör i allmänhet intagas på fastande mage eller minst en timme före eller 2 till 3 timmar efter

måltid för att uppnå maximal absorption (se avsnitt 5.2).

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen, andra makrolider eller mot något hjälpämne som anges i

avsnitt 6.1.

4.4

Varningar och försiktighet

Felmedicinering, inklusive ovarsamt, oavsiktligt eller oövervakat byte mellan takrolimusberedningar

med direkt respektive fördröjd frisättning, har setts. Detta har lett till allvarliga biverkningar, inklusive

avstötning av det transplanterade organet eller andra biverkningar som kan vara en följd av antingen

under- eller överexponering för takrolimus. Patienter bör bibehålla behandling med samma

takrolimusberedningsform och den därtill hörande doseringsregimen. Byte av beredningsform och

ändringar i doseringsregimen bör bara ske under noggrann övervakning av transplantationsspecialist

(se avsnitt 4.2 och 4.8).

Regelbundna kontroller skall göras av följande variabler under den tidiga post-operativa perioden:

blodtryck, EKG, neurologisk status och synstatus, fasteblodsockernivåer, elektrolyter (speciellt

kalium), lever- och njurfunktionstester, hematologiska parametrar, koagulationsvärden samt

plasmaproteinbestämningar. Vid kliniskt relevanta avvikelser skall justering av den immunsuppressiva

terapin övervägas.

Substanser med potential för interaktion

När läkemedelssubstanser med interaktionspotential (se avsnitt 4.5), särskilt kraftiga CYP3A4-

inhibitorer (såsom telaprevir, boceprevir, ritonavir, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromycin

och klaritromycin) eller CYP3A4-inducerare (såsom rifampicin och rifabutin), kombineras med

takrolimus, bör takrolimusnivåerna i blodet övervakas för att vid behov justera takrolimusdosen så att

en likvärdig takrolimusexponering bibehålls.

Växtbaserade produkter som innehåller johannesört (

Hypericum perforatum

) eller andra växtbaserade

produkter skall undvikas under behandling med Tacni på grund av risken för interaktioner som kan

leda till minskade blodkoncentrationer för takrolimus och minskad effekt av takrolimus eller en

ökning av blodkoncentrationer för takrolimus och risk för takrolimus toxicitet (se avsnitt 4.5).

Samtidig behandling med ciklosporin och takrolimus bör undvikas och försiktighet bör iakttas när

takrolimus ges till patienter som tidigare behandlats med ciklosporin (se avsnitt 4.2 och 4.5).

Högt intag av kalium eller kaliumsparande diuretika bör undvikas (se avsnitt 4.5).

Vid vissa kombinationer av takrolimus med läkemedel som är kända för att vara nefrotoxiska eller

neurotoxiska, kan dessa effekter förstärkas (se avsnitt 4.5).

Vaccination

Immunsuppressiva medel kan påverka svaret på vaccination, och vaccinationer under

takrolimusbehandling kan vara mindre effektiva. Användning av levande försvagade vacciner bör

undvikas.

Gastrointestinal sjukdom

Gastrointestinal perforation har rapporterats hos patienter som behandlats med takrolimus. Då

gastrointestinal perforation är en medicinsk nödsituation som kan leda till allvarligt eller livshotande

tillstånd, bör lämpliga behandlingar övervägas omedelbart efter att misstänkta symtom eller tecken

uppstår.

Eftersom nivåerna av takrolimus i blodet signifikant kan förändras under diarréer rekommenderas

extra kontroll av takrolimuskoncentrationen under perioder av diarré.

Hjärtsjukdom

Vänsterkammarhypertrofi och/eller septumhypertrofi, vilket rapporterats som kardiomyopati, har

rapporterats i sällsynta fall. I flertalet fall har tillståndet varit reversibelt och har förekommit

företrädesvis hos barn som haft dalvärden för takrolimus i blodet långt över rekommenderade

maximala värden. Andra faktorer som observerats öka risken för dessa tillstånd inkluderar existerande

hjärtsjukdom, bruk av kortikosteroider, hypertoni, nedsatt njur- eller leverfunktion, infektioner,

vätskeretention och ödem. Således bör högriskpatienter, speciellt små barn och patienter som får

avsevärd immunsuppression kontrolleras t.ex. med ekokardiografi eller EKG före och efter

transplantation (t.ex. initialt vid 3 månader och sedan 9-12 månader efter transplantation). Om

förändringar uppstår bör dosreduktion för Tacni-behandlingen eller byte av behandling till annat

immunsuppressivt medel övervägas. Takrolimus kan förlänga QT-intervallet och kan orsaka torsades

de pointes. Försiktighet bör iakttas hos patienter med riskfaktorer för QT-förlängning, hos patienter

med historik av eller misstänkt medfödd QT-förlängning, kronisk hjärtinsufficiens, bradyarytmier och

elektrolytrubbningar. Försiktighet skall också iakttas hos patienter som diagnostiserats med eller

misstänks ha medfött långt QT-syndrom eller förvärvad QT- förlängning eller hos patienter som

samtidigt behandlas med andra läkemedel kända för att orsaka förlängning av QT- intervallet, orsaka

elektrolytrubbningar eller kända för att öka takrolimusexponeringen (se avsnitt 4.5).

Lymfoproliferativa sjukdomar och maligniteter

Utveckling av Epstein-Barr virus (EBV)-associerade lymfoproliferativa sjukdomar har rapporterats

hos patienter i samband med behandling med takrolimus (se avsnitt 4.8). Patienter som överförs till

Tacni skall ej ges samtidig antilymfocytbehandling. Hos små barn (< 2 år) har en ökad risk för

utveckling av lymfoproliferativa sjukdomar setts hos EBV-VCA-negativa barn. Därför skall EBV-

VCA-serologi bestämmas hos denna patientgrupp innan behandling med Tacni påbörjas. Under

behandlingen rekommenderas noggrann uppföljning med EBV-PCR. Positivt EBV-PCR kan kvarstå

under månader och är i sig inte någon indikation på lymfoproliferativ sjukdom eller lymfom.

Liksom vid behandling med andra immunsuppressiva läkemedel bör exponeringen för solljus och UV-

ljus begränsas genom användning av täckande klädsel och solskyddsmedel med hög skyddsfaktor, på

grund av den möjliga risken för maligna hudförändringar.

Liksom för andra potenta immunsuppressiva substanser är risken för sekundär cancer okänd (se avsnitt

4.8).

Posteriort reversibelt encefalopatisyndrom (PRES)

Patienter som behandlas med takrolimus har rapporterats utveckla posteriort reversibelt

encefalopatisyndrom (PRES). Om patienter som tar takrolimus får symtom som tyder på PRES, t.ex.

huvudvärk, ändrad mental status, epileptiska anfall och synstörningar, bör en röntgenundersökning

(t.ex. MR) göras. Om PRES diagnostiseras, rekommenderas adekvat blodtryckskontroll samt

omedelbar utsättning av systemisk takrolimusbehandling. De flesta patienterna tillfrisknar fullständigt

efter att lämpliga åtgärder har vidtagits.

Ögonsjukdom

Ögonsjukdom, i vissa fall progredierande till synförlust, har rapporterats hos patienter som behandlats

med takrolimus. I vissa fall har tillbakagång rapporterats efter byte till annan immunosuppression.

Patienten skall uppmanas att rapportera förändringar i synskärpa eller färgseende, vid dimsyn eller

synfältsdefekt, och i sådana fall rekommenderas en snabb utvärdering med remiss till en ögonläkare

vid behov.

Infektioner innefattande opportunistiska infektioner

Patienter som behandlas med immunsuppressiva läkemedel, inklusive Tacni, löper ökad risk för

opportunistiska infektioner (orsakade av bakterier, svampar, virus och protozoer). Exempel på sådana

tillstånd är nefropati orsakad av BK-virus och progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) i

samband med JC-virusinfektion. Patienter har även en ökad risk för hepatitinfektioner orsakade av

virus (t.ex. reaktivering hepatit B och hepatit C, de novo infektioner av dessa samt hepatit E, som kan

bli kronisk). Dessa infektioner förekommer ofta i samband med stark immunsuppression och kan leda

till allvarliga eller fatala tillstånd som läkaren bör överväga i differentialdiagnostiken hos

immunsupprimerade patienter med progressiv försämring av lever- eller njurfunktion eller

neurologiska symtom. Prevention och hantering ska vara enligt gängse kliniska riktlinjer.

Ren erytrocytaplasi

Fall av ren erytrocytaplasi (PRCA) har rapporterats hos patienter som behandlats med takrolimus. Hos

alla patienterna rapporterades riskfaktorer för PRCA såsom parvovirus B19-infektion, underliggande

sjukdom eller samtidiga läkemedel som associerats med PRCA.

Hjälpämnen

Laktos

Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd: galaktosintolerans, total laktasbrist

eller glukos-galaktosmalabsorption bör inte ta detta läkemedel.

Natrium

Detta läkemedel innehåller minde än 1 mmol natrium (23 mg) per hård kapsel, dvs är i

huvudsak natriumfri.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Metaboliska interaktioner

Systemiskt tillgängligt takrolimus metaboliseras via CYP3A4 i levern. Det finns också bevis för

gastrointestinal metabolism via CYP3A4 i tarmväggen. Samtidig användning av läkemedel eller

växtbaserade läkemedel som är kända för att hämma eller inducera CYP3A4 kan påverka

metabolismen av takrolimus och därmed öka eller minska blodkoncentrationerna av takrolimus.

Därför rekommenderas det starkt att blodnivåerna av takrolimus alltid övervakas noggrant, liksom QT

förlängning (med EKG), njurfunktionen och andra biverkningar när substanser som har en potential att

påverka CYP3A4-metabolismen används samtidigt och takrolimusdosen bör avbrytas eller justeras på

lämpligt sätt för att upprätthålla likvärdig takrolimusexponering (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Hämmare av metabolism

Följande substanser har kliniskt visats öka blodkoncentrationerna av takrolimus:

Kliniskt relevanta interaktioner har observerats med antimykotika såsom ketokonazol, flukonazol,

itrakonazol, vorikonazol och isavukonazol, makrolidantibiotikumet erytromycin och HIV-

proteashämmare (t ex ritonavir, nelfinavir, saquinavir), HCV-proteashämmare (t ex telaprevir,

boceprevir och kombinationen av ombitasvir och paritaprevir med ritonavir, vid användning med och

utan dasabuvir), eller det CMV-antivirala letermovir, den farmakokinetiska förstärkaren kobicistat och

tyrosinkinashämmarna nilotinib och imatinib). Samtidig användning av dessa substanser kan kräva

dosreduktion för takrolimus hos nästan alla patienter.

Mindre uttalade interaktioner har observerats med klotrimazol, klaritromycin, josamycin, nifedipin,

nikardipin, diltiazem, verapamil, amiodaron, danazol, etinylestradiol, omeprazol, nefazodon och

(kinesiska) naturläkemedel som innehåller extrakt av

Schisandra sphenanthera

Baserat på

in vitro-

studier kan följande substanser tänkas påverka metabolismen av takrolimus:

bromkriptin, kortison, dapson, ergotamin, gestoden, lidokain, mefenetoin, mikonazol, midazolam,

nilvadipin, noretisteron, kinidin, tamoxifen, troleandomycin.

Grapefruktjuice har rapporterats öka blodnivån för takrolimus och bör därför undvikas.

Lansoprazol och ciklosporin kan möjligen hämma CYP3A4-metabolismen av takrolimus och

därigenom öka koncentrationerna av takrolimus i helblod.

Andra interkationer som kan leda till ökade takrolimusnivåer i blodet

Takrolimus har en omfattande bindning till plasmaproteiner. Möjliga interaktioner med andra aktiva

substanser som är kända för att ha en hög affinitet till plasmaproteiner, bör övervägas (t ex NSAID,

orala antikoagulantia eller orala antidiabetika). Andra möjliga interaktioner som kan öka

systemexponeringen för takrolimus är prokinetiska medel (såsom metoklopramid och cisaprid),

cimetidin och magnesium-aluminiumhydroxid.

Inducerare av metabolism

Följande substanser har kliniskt visats minska blodkoncentrationerna av takrolimus:

Kliniskt relevanta interaktioner har observerats för rifampicin, fenytoin och johannesört (

Hypericum

perforatum

) som kan kräva ökade takrolimusdoser hos nästan alla patienter. Kliniskt signifikanta

interaktioner har även observerats för fenobarbital.

Underhållsdoser av kortikosteroider har visats minska blodnivåerna av takrolimus.

Högdoserat prednisolon eller metylprednisolon som administreras för behandling av akut avstötning

har en potential att öka eller minska blodnivåerna av takrolimus.

Karbamazepin, metamizol och isoniazid har en potential att minska takrolimuskoncentrationerna.

Effekt av takrolimus på metabolismen av andra läkemedel

Takrolimus är en känd CYP3A4-hämmare och därför kan samtidig användning av takrolimus

tillsammans med andra läkemedel som man vet metaboliseras via CYP3A4 påverka metabolismen av

dessa läkemedel. Halveringstiden för ciklosporin är förlängd när takrolimus ges samtidig. Dessutom

kan synergistiska/additiva nefrotoxiska effekter uppträda. Av dessa skäl bör inte ciklosporin och

takrolimus ges samtidigt och försiktighet skall iakttas när takrolimus ges till patienter som tidigare fått

ciklosporin (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Takrolimus har visats öka blodkoncentrationerna av fenytoin.

Eftersom takrolimus kan minska clearance för steroidbaserade antikonceptionella medel, vilket leder

till ökad hormonexponering, skall särskild försiktighet iakttas vid beslut om preventivmetoder.

Begränsad information finns kring interaktioner mellan takrolimus och statiner. Tillgängliga data tyder

på att farmakokinetiken hos statinerna i huvudsak är oförändrad vid samtidig administrering av

takrolimus.

Djurexperimentella data har visat att takrolimus kan tänkas minska clearance och öka

halveringstiderna för pentobarbital och fenazon.

Mykofenolsyra. Försiktighet skall iakttas vid byte av kombinationsbehandling från ciklosporin, som

påverkar det enterohepatiska kretsloppet av mykofenolsyra, till takrolimus, som saknar denna effekt,

eftersom detta kan leda till förändringar av mykofenolsyraexponeringen. Läkemedel som påverkar det

enterohepatiska kretsloppet av mykofenolsyra kan potentiellt sänka plasmanivåerna och även effekten

av mykofenolsyra. Terapeutisk läkemedelsövervakning av mykofenolsyra kan vara lämplig vid byte

från ciklosporin till takrolimus eller

vice versa

Andra interaktioner som har lett till kliniskt skadliga effekter

Samtidig användning av takrolimus och läkemedel som är kända för att vara nefrotoxiska eller

neurotoxiska kan förstärka dessa effekter (t ex aminoglykosider, gyrashämmare, vankomycin,

trimetoprim/sulfametoxazol, NSAIDs, ganciklovir eller aciklovir).

Förstärkt nefrotoxicitet har observerats efter administrering av amfotericin B och ibuprofen i

tillsammans med takrolimus.

Eftersom takrolimusbehandling kan ge hyperkalemi, eller förstärka redan förekommande hyperkalemi

bör högt intag av kalium, kaliumsparande diuretika (t ex amilorid, triamteren och spironolakton)

undvikas (se avsnitt 4.4).

Immunsuppressiva medel kan påverka svaret på vaccination och vaccinationer under

takrolimusbehandling kan vara mindre effektiva. Användning av levande försvagade vacciner bör

undvikas (se avsnitt 4.4).

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Data på människa visar att takrolimus kan passera över placenta.

Begränsad information från mottagare av transplantat visar inte på någon ökad risk för skadliga

effekter på utvecklingen eller utfallet av graviditeter under takrolimusbehandling jämfört med andra

immunsuppressiva läkemedel. Fall med spontana aborter har dock rapporterats. Till dags dato finns

inga andra relevanta epidemiologiska data tillgängliga. På grund av behovet av behandling kan

takrolimus övervägas vid behandling av gravida kvinnor när det inte finns något säkrare alternativ och

när de förväntade fördelarna överväger risken för fostret.

Vid exponering

in utero

rekommenderas uppföljning av det nyfödda barnet med avseende på möjliga

biverkningar av takrolimus (speciellt effekterna på njurarna). Det finns risk för prematur födsel (< 37

veckor) och för hyperkalemi hos det nyfödda barnet, som emellertid normaliseras spontant.

Hos råtta och kanin gav takrolimus embryofetal toxicitet vid doser som var toxiska för moderdjuren

(se avsnitt 5.3).

Amning

Data på människa visar att takrolimus utsöndras i bröstmjölk. Eftersom skadliga effekter på den

nyfödde inte kan uteslutas bör kvinnor inte amma när de får Tacni.

Fertilitet

En negativ effekt av takrolimus på manlig fertilitet i form av minskat antal spermier och motilitet sågs

hos råtta (se avsnitt 5.3).

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Takrolimus kan ge synstörningar och neurologiska störningar. Denna effekt kan förstärkas

tillsammans med alkohol.

4.8

Biverkningar

Biverkningsprofilen under bruk av immunsuppressiva medel är ofta svår att fastställa beroende på den

bakomliggande sjukdomen och samtidigt bruk av andra läkemedel.

Många av biverkningarna nedan är reversibla och/eller svarar på dosminskning. Oral administrering

verkar vara associerad med en lägre incidens av biverkningar jämfört med intravenös administrering.

Biverkningarna presenteras nedan i fallande ordning enligt följande frekvenser: mycket vanliga

(≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000);

mycket sällsynta (<1/10,000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Infektioner och infestationer

Såsom välkänt vid behandling med andra potenta immunsuppressiva läkemedel föreligger ökad risk

för infektioner (virala, bakteriella, svampinfektioner, protozoinfektioner) hos patienter som behandlas

med takrolimus. Redan existerande infektioner kan förvärras. Både generaliserade och lokala

infektioner kan förekomma. Nefropati orsakad av BK-virus och progressiv multifokal

leukoencefalopati (PML) i samband med JC-virusinfektion, har rapporterats hos patienter som

behandlats med immunsuppressiva läkemedel, inklusive Tacni.

Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (inkulsive cystor och polyper)

Hos patienter som behandlas med immunsuppressiva läkemedel föreligger ökad risk för utveckling av

tumörer. Både benigna och maligna tumörer inklusive EBV-associerade lymfoproliferativa sjukdomar

och hudtumörer har rapporterats i samband med takrolimusbehandling.

Blodet och lymfsystemet

Vanliga:

anemi, leukopeni, trombocytopeni, leukocytos, onormala analyser av röda

blodkroppar

Mindre vanliga:

koagulopati, onormala koagulations- och blödningsanalyser. pancytopeni,

neutropeni.

Sällsynta

trombotisk trombocytopen purpura, hypoprotrombinemi, trombotisk

mikroangiopati

Ingen känd frekvens:

sällsynt erytrocytaplasi, agranulocytos, hemolytisk anemi

Immunsystemet

Allergiska och anafylaktoida reaktioner har observerats hos patienter som behandlats med takrolimus

(se avsnitt 4.4).

Endokrina systemet

Sällsynta:

hirsutism

Metabolism och nutrition

Mycket vanliga:

hyperglykemiska tillstånd, diabetes mellitus, hyperkalemi

Vanliga:

hypomagnesemi, hypofosfatemi, hypokalemi, hypokalcemi, hyponatremi,

vätskeretention, hyperurikemi, minskad aptit, metabolisk acidos,

hyperlipidemi, hyperkolesterolemi, hypertriglyceridemi, andra

elektrolytrubbningar

Mindre vanliga:

dehydrering, hypoproteinemi, hyperfosfatemi, hypoglykemi

Psykiska störningar

Mycket vanliga:

sömnsvårigheter

Vanliga:

ångestsymtom, förvirring och desorientering, depression, nedstämdhet,

humörpåverkan och humörstörningar, mardrömmar, hallucinationer, psykiska

sjukdomar

Mindre vanliga:

psykotiska sjukdomar

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga:

tremor, huvudvärk

Vanliga:

kramper, medvetandestörningar, parestesier och dysestesier, perifera

neuropatier, yrsel, nedsatt skrivförmåga, nervsjukdomar

Mindre vanliga:

koma, CNS-blödningar och cerebrovaskulära incidenter, förlamning och

pares, encefalopati, tal- och språkavvikelser, amnesi

Sällsynta:

hypertoni

Mycket sällsynta:

myasteni

Ögon

Vanliga:

dimsyn, fotofobi, ögonsjukdomar

Mindre vanliga:

katarakt

Sällsynta:

blindhet

Ingen känd frekvens:

optisk neuropati

Öron och balansorgan

Vanliga:

tinnitus

Mindre vanliga:

hypoacusis

Sällsynta:

neurosensorisk dövhet

Mycket sällsynta:

nedsatt hörsel

Hjärtat

Vanliga:

ischemiska kransartärsjukdomar, takykardi

Mindre vanliga:

ventrikulära arytmier och hjärtstillestånd, hjärtsvikt, kardiomyopatier,

ventrikulär hypertrofi, supraventrikulära arytmier, hjärtklappning

Sällsynta:

perikardiell effusion

Mycket sällsynta:

Torsades de Pointes

Blodkärl

Mycket vanliga:

hypertension

Vanliga:

blödning, tromboemboliska och ischemiska tillstånd, perifera

blodkärlssjukdomar, vaskulär hypotoni

Mindre vanliga:

infarkt, djupa ventromboser i ben och armar, chock

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Vanliga:

dyspné, sjukdomar i lungparenkym, pleuraexudat, faryngit, hosta, nästäppa

och inflammationer

Mindre vanliga:

andningssvikt, sjukdomar i andningsvägarna, astma

Sällsynta:

andnödssyndrom (ARDS)

Magtarmkanalen

Mycket vanliga:

diarré, illamående

Vanliga:

inflammatoriska sjukdomar i magtarmkanalen, gastrointestinala sår och

perforation, gastrointestinala blödningar, stomatit och sårbildning, ascites,

kräkningar, mag- och buksmärtor, tecken och symtom på dyspepsi,

förstoppning, flatulens, uppsvälldhet och svullnad, lös avföring,

gastrointestinala tecken och symtom

Mindre vanliga:

paralytisk ileus, akut och kronisk pankreatit, gastroesofageal refluxsjukdom,

försämrad tömning av magsäcken.

Sällsynta:

subileus, pseudocystor i pankreas

Lever och gallvägar

Vanliga:

kolestas och gulsot, hepatocellulär skada och hepatit, kolangit

Sällsynta:

leverartärtrombos, venös ocklusiv leversjukdom

Mycket sällsynta:

leversvikt, gallgångsstenos

Hud och subkutan vävnad

Vanliga:

utslag, klåda, alopeci, akne, ökad svettning

Mindre vanliga:

dermatit, fotosensitivitet

Sällsynta:

toxisk epidermal nekrolys (Lyells syndrom)

Mycket sällsynta:

Stevens-Johnsons syndrom

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Vanliga:

artralgi, muskelspasmer, smärta i extremitet, ryggsmärta

Mindre vanliga:

ledsjukdomar

Sällsynta:

minskad rörelseförmåga

Njurar och urinvägar

Mycket vanliga:

nedsatt njurfunktion

Vanliga:

njursvikt, akut njursvikt, oliguri, nekros i njurkanalerna, toxisk nefropati,

rubbningar i urinvägarna, symtom i urinblåsa eller urinrör

Mindre vanliga:

anuri, hemolytiskt uremiskt syndrom

Mycket sällsynta:

nefropati, hemorragisk cystit

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Mindre vanliga:

dysmenorré och livmoderblödningar

Allmänna symtom och symtom vid administreringsstället

Vanliga:

tillstånd med asteni, febersjukdomar, ödem, smärta och obehag, störd

uppfattning om kroppstemperaturen

Mindre vanliga:

multiorgansvikt, influensaliknande sjukdom, temperaturintolerans, tryck över

bröstet, nervositet, onormal känsla

Sällsynta:

törst, fall, tryck över bröstet, sår

Mycket sällsynta:

ökad fettvävnad

Ingen känd frekvens:

febril neutropeni

Undersökningar

Vanliga:

onormala leverenzymvärden och funktionsstörningar, ökade alkaliska

fosfataser i blodet, viktökning

Mindre vanliga:

ökat blodamylas, onormalt EKG, onormal hjärtfrekvens och onormal puls,

viktnedgång, ökat laktatdehydrogenas i blodet

Mycket sällsynta:

onormalt ekokardiogram, QT förlängd elektrokardiogram

Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer

Vanliga:

Nedsatt funktion hos primärt transplantat

Felmedicinering, inklusive ovarsamt, oavsiktligt eller oövervakat byte mellan takrolimusberedningar

med direkt respektive fördröjd frisättning, har setts. Ett antal avstötningsfall, som kan härledas till

sådan felmedicinering, har rapporterats (frekvensen kan inte bestämmas från tillgängliga data).

Beskrivning av speciella biverkningar

Smärta i extremiteter har beskrivits i ett antal publicerade rapporter som en del av Calcineurin

Inhibitor Induced Pain Syndrome (CIPS). Detta visar sig vanligtvis som en bilateral, symmetrisk, svår,

uppåtstigande smärta i nedre extremiteterna. Tillståndet kan vara associerat med supra-terapeutiska

nivåer av takrolimus och kan förbättras av minskad takrolimus dos. I vissa publicerade fall var det

nödvändigt att byta till annan immunosuppression.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt

att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9

Överdosering

Erfarenheterna av överdosering är begränsade. Ett antal fall av oavsiktlig överdosering har

rapporterats och de symtom som setts har innefattat tremor, huvudvärk, illamående och kräkning,

infektioner, urtikaria, kraftlöshet, förhöjt S-urea och serumkreatinin, och ökade ALAT-nivåer.

Det finns ingen särskild antidot mot Tacni. I händelse av överdosering skall gängse understödjande

åtgärder vidtagas och symtomatisk behandling sättas in.

Den höga molekylvikten, dålig löslighet i vatten och den starka bindningen till röda blodkroppar och

plasmaproteiner tyder på att takrolimus inte är dialyserbart. I några fall där patienter haft mycket höga

plasmakoncentrationer har hemofiltrering eller diafiltrering minskat toxiska koncentrationer. Vid

förgiftning efter oralt intag kan magsköljning och/eller intag av adsorptionsmedel (t.ex. medicinskt

kol) vara av värde, om det genomförs kort tid efter intag.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Immunsuppressiva medel, kalcineurinhämmare, ATC-kod: L04AD02

Verkningsmekanism och farmakodynamiska effekter

På molekylär nivå tycks effekten av takrolimus medieras genom bindning till ett protein (FKBP12) i

cytoplasman, vilket också svarar för den intracellulära ackumuleringen av substansen. Komplexet

mellan FKBP12 och takrolimus binds specifikt och kompetitivt till och hämmar kalcineurin, vilket

leder till en kalciumberoende hämning av T-cellsmedierade reaktioner och hindrar därmed

transkriptionen av ett antal lymfokingener.

Takrolimus är ett högpotent immunsuppressivum och har visats vara effektivt både

in vitro

in

vivo

Takrolimus hämmar speciellt bildningen av de cytotoxiska lymfocyter, som huvudsakligen orsakar

avstötning av transplantat. Takrolimus undertrycker aktiveringen av T-lymfocyter och T-hjälparcell-

beroende proliferation av B-celler liksom bildningen av lymfokiner såsom interleukin-2, 3 och

gamma-interferon samt uttrycket av interleukin-2 receptorn.

Resultat från publicerade studier av annan primär organtransplantation

Takrolimus har utvecklats till en accepterad behandling som primärt immunsuppressivt medel efter

pankreastransplantation, lungtransplantation och tarmtransplantation. I prospektiva publicerade studier

har takrolimus studerats som primärt immunsuppressivt medel hos ca 175 patienter efter

lungtransplantation, 475 patienter efter pankreastransplantation och 630 patienter efter

tarmtransplantation. Den totala säkerhetsprofilen hos takrolimus i dessa publicerade studier förefaller

vara likvärdig med den som rapporterats i större studier där takrolimus använts som primär behandling

vid lever-, njur- och hjärttransplantation. Effektresultaten i de största studierna vid varje indikation är

sammanfattade nedan.

Lungtransplantation

En interimsanalys av en nyligen genomförd multicenterstudie redovisades 110 patienter som

genomgick en 1:1-randomisering till antingen takrolimus eller ciklosporin. Takrolimus påbörjades

som intravenös infusion med en dos på 0,01 till 0,03 mg/kg/dygn och oralt takrolimus gavs i en dos på

0,05 till 0,3 mg/kg/dygn. Under det första året efter transplantationen rapporterades en lägre frekvens

av akuta avstötningsepisoder för takrolimus jämfört med ciklosporin (11,5 % mot 22,6 %) och en lägre

frekvens av kronisk avstötning, broncholitis obliterans-syndrom (2,86 % mot 8,57 %). Överlevnaden

efter 1 år var 80,8 % i takrolimus- och 83 % i ciklosporingruppen (Treede et al., 3

ICI San Diego,

US, 2004;Abstract 22).

En annan randomiserad studie omfattade 66 patienter på takrolimus och 67 patienter på ciklosporin.

Takrolimus påbörjades som kontinuerlig intravenös infusion med en dos på 0,025 mg/kg/dygn och

oralt takrolimus gavs i en dos på 0,15 mg/kg/dygn med efterföljande dosjustering till rekommenderade

dalvärden på 10 till 20 ng/ml. Patientöverlevnaden vid 1 år var 83 % i takrolimus- och 71 % i

ciklosporingruppen, 2-årsöverlevnaden var 76 % respektive 66 %. Den akuta avstötningsfrekvensen

per 100 patientdagar var numeriskt lägre i takrolimus- (0,85 episoder) än i ciklosporingruppen (1,09

episoder). Obliterativ bronkiolit utvecklades hos 21,7 % av patienterna i takrolimusgruppen jämfört

med 38.0 % av patienterna i ciklosporingruppen (p =0,025 %). Signifikant fler ciklosporinbehandlade

patienter (n = 13) krävde överföring till takrolimus än takrolimusbehandlade patienter som krävde

överföring till ciklosporin (n = 2) (p = 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995;60:580).

I en ytterligare studie med 2 center randomiserades 26 patienter till takrolimus och 24 patienter till en

ciklosporingrupp. Takrolimus påbörjades som intravenös infusion med en dos på 0,05 mg/kg/dygn och

oralt takrolimus gavs i en dos på 0,1 till 0,3 mg/kg/dygn med efterföljande dosjustering till

eftersträvade dalvärden på 12 till 15 ng/ml. Patientöverlevnaden vid 1 år var 73,1 % i takrolimus- mot

79,2 % i ciklosporingruppen, Frånvaron av akuta avstötningsreaktioner var högre i takrolimusgruppen

vid 6 månader 57,7 % mot 45,8 %) och vid 1 år efter lungtransplantationen (50 % mot 33,3 %)

(Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001;20:511).

De tre studierna visar på likvärdiga överlevnadstal. Incidenserna för akut avstötning var numeriskt

lägre med takrolimus i alla de tre rapporterade studierna och i en av studierna rapporterades en

signifikant lägre incidens av bronchiolitis obliterans-syndrom med takrolimus.

Pankreastransplantation

I en multicenterstudie på 205 patienter som genomgick samtidig pankreas- och njurtransplantation

randomiserades till takrolimus (n=103) eller till ciklosporin (n=102). Den initiala takrolimusdosen var

0,2 mg/kg/dygn med efterföljande dosjustering till eftersträvade dalvärden på 8 till 15 ng/ml vid dag 5

och 5 till 10 ng/ml efter månad 6. Överlevnaden hos pankreastransplantaten vid 1 år var signifikant

överlägsen med takrolimus: 91,3 % mot 74,5 % med ciklosporin (p<0,0005), medan överlevnaden för

njurtransplantaten var likartad i de båda grupperna. Totalt 34 patienter bytte behandling från

ciklosporin till takrolimus, medan endast 6 takrolimuspatienter behövde alternativ behandling

(Bechstein et al., Transplantation 2004;77:1221).

Tarmtransplantation

Publicerad klinisk erfarenhet från ett center vid användning av takrolimus som primär behandling efter

tarmtransplantation visar en statistisk överlevnadsfrekvens på 155 patienter (65 endast tarm, 75 lever

och tarm, samt 25 multiorgan) som fick takrolimus och prednisolon på 75 % vid 1 år, 54 % vid 5 år

och 42 % vid 10 år. Under de första åren var initialdosen för takrolimus 0,3 mg/kg/dygn. Resultaten

förbättrades kontinuerligt med ökad erfarenhet under 11 år. Ett antal nyheter, såsom tekniker för tidig

upptäckt av Epstein-Barr- (EBV) och CMV-infektioner, benmärgssupport, tillägg av användning av

interleukin-2-antagonisten daklizumab, lägre initiala doser av takrolimus med eftersträvade dalvärden

på 10 till 15 ng/ml, och senast strålning av allogent transplantat anses ha bidragit till förbättrade

resultat över tiden på denna indikation (Abu-Elmagd et al., Ann Surg 2001;234:404).

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Hos människa har takrolimus visats kunna absorberas över hela magtarmkanalen. Efter oral

administrering av Tacni kapslar erhålls maximal koncentration av takrolimus i blod (C

) inom ca 1-3

timmar. Hos vissa patienter förfaller absorptionen av takrolimus vara kontinuerlig över en längre

tidsperiod, vilket ger en ganska flack absorptionskurva. Den genomsnittliga orala biotillgängligheten

för takrolimus är 20 – 25 %.

Vid oral administrering (0,30 mg/kg/dygn) till vuxna levertransplantationspatienter erhölls steady-

state-koncentrationer inom 3 dygn hos majoriteten av patienterna.

Hos friska frivilliga har Tacni 0,5 mg, Tacni 1 mg och Tacni 5 mg hårda kapslar visats vara

bioekvivalenta när de administreras i ekvivalent dos.

Hastigheten och absorptionsgraden för takrolimus är stört under fastande förhållanden. Närvaro av

föda minskar både hastigheten och omfattningen av absorptionen av takrolimus och effekten är mest

uttalad efter en fettrik måltid. Effekten av en kolhydratrik måltid är mindre uttalad.

Hos stabila levertransplantationspatienter minskade den orala biotillgängligheten när Tacni gavs

tillsammans med en måltid med måttligt fettinnehåll (34 % av kalorierna). Minskningar i AUC (27 %)

och C

(50 %), ökning i t

(173 %) var tydlig i helblod.

I en studie på stabila njurtransplantationspatienter som gavs Tacni direkt efter en kontinental

standardfrukost var effekten på den orala biotillgängligheten mindre uttalad, Minskningarna i AUC (2

till 12 %) och C

(15 till 38 %) ökningen i t

(38 till 80 %) i helblod var uppenbara.

Absorption av takrolimus är ej beroende av gallflödet.

Det finns en stark korrelation mellan AUC och dalvärden i helblod vid steady-state. Övervakning av

dalvärdena i helblod ger därför en god skattning av systemexponeringen.

Distribution och elimination

Blodkoncentrationen av takrolimus har ett bifasiskt förlopp efter intravenös infusion hos människa.

Takrolimus är starkt bundet till erytrocyter i systemcirkulationen. Förhållandet helblod/plasma är ca

20:1. Takrolimus har hög plasmaproteinbindningsgrad (>98,8 %)s och binds huvudsakligen till

serumalbumin och alfa-1-syraglykoprotein.

Takrolimus har hög distributionsvolym. Distributionsvolymen vid steady-state baserat på

plasmakoncentrationer är ca 1 300 l (friska frivilliga). Motsvarande data baserat på helblod var i

genomsnitt 47,6 l.

Takrolimus har lågt clearance. Hos friska frivilliga var genomsnittligt totalclearance (TBC) 2,25 l/h,

beräknad från koncentrationer i helblod. Hos vuxna lever-, njur- och hjärttransplantationspatienter har

totalclearance på 4,1 l/h, 6,7 l/h respektive 3,9 l/h observerats. Hos barn som genomgått

levertransplantation är clearance ungefär fördubblat jämfört med hos vuxna

levertransplantationspatienter. Faktorer såsom låga hematokrit- och proteinnivåer, som resulterar i en

ökning av den obundna fraktionen av takrolimus, eller kortikosteroidinducerad ökad metabolism anses

vara orsakerna till de högre clearance som observerats efter transplantation.

Halveringstiden för takrolimus är lång och varierande. Hos friska frivilliga är medel-halveringstiden i

helblod ca 43 timmar. Hos vuxna och barn som genomgått levertransplantation är den i genomsnitt

11,7 respektive 12,4 timmar, jämfört med 15,6 timmar hos vuxna njurtransplantationspatienter. Ökat

clearance bidrar till kortare halveringstider som observerats hos transplantationspatienter.

Metabolism och biotransformering

Takrolimus metaboliseras i hög omfattning i levern, huvudsakligen av cytokrom P450-3A4.

Takrolimus metaboliseras också betydligt i tarmväggen. Ett flertal metaboliter har identifierats. Endast

en av dessa har

in vitro

visats ha immunsuppressiv aktivitet liknande den hos takrolimus. De övriga

metaboliterna har endast svag eller ingen immunsuppressiv aktivitet. I systemcirkulationen återfinns

endast en av de inaktiva metaboliterna i låg koncentration. Därför bidrar inte metaboliterna till den

farmakologiska effekten hos takrolimus.

Utsöndring

Efter intravenös och oral administrering av

C-märkt takrolimus eliminerades radioaktiviteten

huvudsakligen i faeces. Ungefär 2 % av dosen återfanns i urinen. Mindre än 1 % oförändrat takrolimus

återfanns i urin och faeces, vilket tyder på att takrolimus metaboliseras nästan fullständigt före

utsöndring och att utsöndring via gallan är den huvudsakliga eliminationsvägen.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Njurarna och pankreas var de primära organen som påverkades i toxicitetsstudier på råtta och babian.

Hos råtta gav takrolimus toxiska effekter i nervsystemet och i ögonen. Reversibla kardiotoxiska

effekter sågs hos kanin efter intravenös administrering av takrolimus. När Takrolimus administreras

intrevenöst som en snabb infusion/bolus injektion med en dos på 0.1 till 1.0 mg/kg, har

QTcförlängning observeras i några djurarter. Högsta koncentrationerna i blod var över 150 ng/ml

vilket är mer än 6 gånger högre än genomsnittliga toppkoncentrationer som observerats med

takrolimus i kliniska transplantationer.

Embryofetal toxicitet sågs hos råtta och kanin och var begränsade till doser som gav signifikant

toxicitet hos moderdjuren. Hos råtta sågs nedsatt reproduktion inklusive antalet födslar vid toxiska

doser och hos avkomman sågs minskad födelsevikt, viabilitet och viktökning.

En negativ effekt av takrolimus på manlig fertilitet i form av minskat antal spermier och minskad

motilitet sågs hos råtta.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Kapselinnehåll:

Povidon K-30

Kroskarmellosnatrium (E 468)

Laktos

Magnesiumstearat

Kapselhölje

0.5 mg

Titandioxid (E 171)

Gul järnoxid (E 172)

Gelatin

1 mg

Titandioxid (E 171)

Gelatin

5 mg

Titandioxid (E 171)

Röd järnoxid (E 172)

Gelatin

6.2

Inkompatibiliteter

Takrolimus är inte kompatibelt med PVC. Slangar, sprutor och annan utrustning som används för att

bereda en suspension av innehållet i Tacni kapslar får inte innehålla PVC.

6.3

Hållbarhet

2 år

Efter öppnandet av aluminiumöverdrag: 1 år

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras under 30

C. Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt. Ljuskänsligt.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

PVC/PVdC-Aluminium-blisterförpackning

10 kapslar per blister. Blisterna ligger tillsammans med ett torkmedel i en aluminiumpåse

Förpackningsstorlekar: 20, 30, 50, 50 x 1, 60, 90 och 100 kapslar.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Teva Sweden AB

Box 1070

251 10 Helsingborg

Sverige

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

0,5 mg: 41552

1 mg: 41553

5 mg: 41554

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 2010-12-16

Datum för den senaste förnyelsen: 2015-08-16

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2020-08-14

Liknande Produkter

Sök varningar relaterade till denna produkt

Visa dokumenthistorik

Dela den här informationen