REVLIMID 2.5 mg Hartkapseln

Schweiz - tyska - Swissmedic (Swiss Agency for Therapeutic Products)

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Bipacksedel Bipacksedel (PIL)

01-01-2020

Produktens egenskaper Produktens egenskaper (SPC)

25-10-2018

Aktiva substanser:
lenalidomidum
Tillgänglig från:
Celgene GmbH
ATC-kod:
L04AX04
INN (International namn):
lenalidomidum
Läkemedelsform:
Hartkapseln
Sammansättning:
lenalidomidum 2.5 mg, lactosum 73.5 mg, cellulosum microcristallinum, carmellosum natricum nur zusammengehalten Endwerte. Natrium xx mg, magnesium stearas, Kapselhülle: Gelatine, E-171, E 172 (gelb), E 132, Drucktinte: lacca, propylenglycolum, E 172 (schwarz), kalii hydroxidum, für eine kleine box.
Klass:
A
Terapeutisk grupp:
Synthetika
Terapiområde:
Onkologikum
Godkännandenummer:
57712
Tillstånd datum:
2007-08-29

Dokument på andra språk

Bipacksedel Bipacksedel - franska

01-01-2020

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - franska

23-10-2018

Bipacksedel Bipacksedel - italienska

01-01-2020

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - italienska

01-01-2020

Läs hela dokumentet

Information für Patientinnen und Patienten

Lesen Sie diese Packungsbeilage sorgfältig, bevor Sie das Arzneimittel einnehmen. Dieses Arzneimittel

ist Ihnen persönlich verschrieben worden und Sie dürfen es nicht an andere Personen weitergeben. Auch

wenn diese die gleichen Krankheitssymptome haben wie Sie, könnte ihnen das Arzneimittel schaden.

Bewahren Sie die Packungsbeilage auf, Sie wollen sie vielleicht später nochmals lesen.

Revlimid®

Was ist Revlimid und wann wird es angewendet?

Auf Verschreibung des Arztes oder der Ärztin.

Revlimid enthält den Wirkstoff Lenalidomid. Dieser beeinflusst gewisse Zellen und Stoffe des

Immunsystems und führt dadurch zu einer Hemmung der Bildung von bösartigen Blutzellen.

Revlimid wird bei Patienten mit multiplem Myelom (Tumorerkrankung mit starker Vermehrung von

gewissen Zellen im Knochenmark) allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln eingesetzt.

Revlimid allein wird zur Behandlung erwachsener Patienten mit multiplem Myelom eingesetzt, bei

denen eine Knochenmarktransplantation durchgeführt wurde.

Revlimid wird in Kombination mit Bortezomib (ein sogenannter Proteasom-Inhibitor) und

Dexamethason (ein entzündungshemmendes Arzneimittel) zur Behandlung erwachsener Patienten

eingesetzt, bei denen ein multiples Myelom neu diagnostiziert wurde.

Für Patienten, bei denen ein multiples Myelom neu diagnostiziert wurde und keine

Knochenmarktransplantation durchgeführt werden kann, stehen zwei Behandlungsmöglichkeiten zur

Verfügung:

·Bei der ersten Behandlungsmöglichkeit wird Revlimid in Kombination mit dem

entzündungshemmenden Arzneimittel „Dexamethason“ angewendet.

·Bei der zweiten Behandlungsmöglichkeit wird Revlimid in Kombination mit „Melphalan“ (einem

Chemotherapeutikum) und „Prednison“ (ein Immunsystem unterdrückendes Arzneimittel) angewendet.

Zu Beginn der Behandlung nehmen Sie diese anderen Arzneimittel zusammen mit Revlimid ein, später

nehmen Sie nur noch Revlimid ein.

Bei Patienten mit multiplem Myelom, die zuvor bereits mindestens eine andere Behandlung erhalten

haben wird Revlimid in Kombination mit dem entzündungshemmenden Arzneimittel „Dexamethason“

eingenommen.

Revlimid allein wird eingesetzt zur Behandlung erwachsener Patientinnen und Patienten, bei denen

bestimmte Arten von myelodysplastischen Syndromen (MDS) diagnostiziert wurden. Bei Patientinnen

und Patienten mit MDS bildet das Knochenmark nicht genügend gesunde Blutzellen im Körper.

Revlimid wird eingesetzt bei bestimmten Arten von MDS, bei denen die Patientinnen und Patienten

weniger rote Blutkörperchen als normal haben, auf Bluttransfusionen angewiesen sind und ausserdem

eine bestimmte Chromosomenveränderung aufweisen.

Revlimid allein wird bei Patienten mit wiederkehrendem Mantelzell-Lymphom (eine bestimmte

Krebsart im Lymphsystem) eingesetzt, welche bereits zuvor Therapien erhalten haben, die Bortezomib

und eine Chemotherapie zusammen mit Rituximab umfassten.

Revlimid wird eingesetzt in Kombination mit Rituximab zur Behandlung erwachsener Patientinnen und

Patienten mit zuvor behandeltem follikulärem Lymphom (FL) bei welchen die Krankheit erneut

aufgetreten ist oder sich nach (einer) früheren Behandlung(en) nicht gebessert hat. Das FL ist ein

langsam wachsender Krebs der B-Lymphozyten, einer Art weisser Blutkörperchen, die den Körper bei

der Infektionsbekämpfung unterstützen. Wenn Sie an einem FL leiden, können sich zu viele dieser

erkrankten B-Lymphozyten in Ihrem Blut, Knochenmark, in Ihren Lymphknoten und in Ihrer Milz

anreichern und dadurch Ihre gesunden Zellen verdrängen.

Wann darf Revlimid nicht eingenommen werden?

Falls Sie schwanger sind oder denken, Sie könnten schwanger sein, oder eine Schwangerschaft planen.

Bei gebärfähigen Frauen, es sei denn, es werden strenge Massnahmen zur Schwangerschaftsverhütung

ergriffen; siehe „Wann ist bei der Einnahme von Revlimid Vorsicht geboten?“.

Bei Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Lenalidomid oder einem der Hilfsstoffe.

Wann ist bei der Einnahme von Revlimid Vorsicht geboten?

Schwangerschaftsverhütung

Der Arzt bzw. die Ärztin kann Frauen, welche schwanger werden können, in besonderen Fällen

Revlimid verschreiben. Falls dies bei Ihnen der Fall ist, ist es unbedingt notwendig, dass Sie die

Anordnungen Ihres Arztes bzw. Ihrer Ärztin exakt befolgen. Die folgenden Punkte sind sehr wichtig:

1.Vor Beginn der Behandlung wird Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin überprüfen, dass Sie nicht schwanger sind

und er/sie wird ausserdem während der gesamten Behandlungszeit alle 4 Wochen sowie 4 Wochen nach

Ende der Behandlung einen Schwangerschaftstest durchführen.

2.Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin oder ein anderer Arzt bzw. eine andere Ärztin wird Sie über geeignete

Methoden zur Schwangerschaftsverhütung beraten. Sie müssen mit diesen Methoden im Allgemeinen 4

Wochen vor Behandlungsbeginn anfangen und diese nicht nur während der Behandlungsdauer inkl.

zeitweisen Behandlungsunterbrüchen, sondern auch während vier Wochen nach Abschluss der

Behandlung strikt einhalten.

3.Falls Sie trotz strikter Einhaltung der Massnahmen zur Schwangerschaftsverhütung während der

Behandlung mit Revlimid oder innerhalb eines Monats nach Abschluss der Behandlung schwanger

werden, oder vermuten, Sie könnten schwanger sein, müssen Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin sofort

benachrichtigen. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird dann die notwendigen Massnahmen einleiten.

Männliche Patienten, welche mit einer Frau im gebärfähigen Alter Geschlechtsverkehr haben, müssen

während der Behandlungsdauer inkl. zeitweisen Unterbrüchen und während 7 Tagen nach Abschluss der

Behandlung Kondome verwenden. Ferner dürfen Sie während der Behandlung mit Revlimid und 7 Tage

danach kein Sperma spenden.

Wegen des Risikos für das ungeborene Kind dürfen Sie Revlimid niemals an andere Personen

weitergeben.

Die Zulassungsinhaberin von Revlimid stellt folgendes Material zur Verfügung:

·Information über die Schwangerschaftsproblematik

·Ein Formular, welches Sie unterschreiben müssen, um zu bestätigen, dass Sie die Notwendigkeit, eine

Schwangerschaft unter Therapie mit Revlimid zu verhindern, verstanden haben.

Andere Vorsichtsmassnahmen

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird während der Behandlung mit Revlimid bei Ihnen regelmässig

Blutuntersuchungen durchführen, da es zu einer Verminderung der weissen und roten Blutzellen und der

Blutplättchen kommen kann. Als Folge von dieser Verminderung können vermehrt Infektionen und

Blutungskomplikationen auftreten. Sie sollten sich unverzüglich bei Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin

melden, wenn es zu Blutungen und/oder blutunterlaufenen Stellen (z.B. Nasenbluten oder Blutergüsse)

an Ihrem Körper kommt oder wenn Fieber, Halsschmerzen, Geschwüre im Mundbereich oder andere

Zeichen einer Infektion auftreten.

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird auch vor und während der Behandlung mit Revlimid die

Schilddrüsenfunktion kontrollieren, da eine Über- oder Unterfunktion der Schilddrüse auftreten kann.

Zudem wird Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin Sie auf eine mögliche Tumor-Flare-Reaktion kontrollieren, wobei

es sich um eine vorübergehende Zunahme der tumorbedingten Beschwerden handelt. Als Folge einer

Tumor-Flare Reaktion können Symptome wie geschwollene und schmerzempfindliche Lymphknoten,

niedriges Fieber, Schmerzen und Hautausschläge auftreten.

Vor allem bei Mantelzell-Lymphom-Patienten mit einer grösseren Menge an Lymphomzellen vor

Behandlungsbeginn mit Revlimid, kann als Folge des schnellen Zerfalls der Krebszellen ein sogenanntes

Tumorlyse-Syndrom auftreten. Wenden Sie sich an Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin falls Sie Symptome wie

Übelkeit, Atemnot, unregelmässiger Herzschlag, eingetrübter Urin, Müdigkeit und/oder

Gelenkbeschwerden bemerken.

Eventuell wird er/sie Ihre Herzfunktion mittels EKG überprüfen, insbesondere, wenn Sie gleichzeitig ein

Arzneimittel anwenden, das die Herzfunktion beeinflusst oder wenn Sie an einer bestimmten

Herzstörung (QT-Syndrom) leiden. Fragen Sie Ihren Arzt/Ihre Ärztin falls bei Ihnen Brustschmerzen,

die in Arme, Hals, Kiefer, Rücken oder Magen ausstrahlen, Schweissausbruch und Atemnot, Übelkeit

oder Erbrechen auftreten, dies können Anzeichen eines Herzinfarktes sein.

Wenn Sie während der Behandlung mit Revlimid Herzmedikamente mit dem Wirkstoff Digoxin

einnehmen, wird Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin die Digoxin Konzentration in Ihrem Blut überwachen.

Unter der Behandlung mit Revlimid ist das Risiko für die Bildung von Blutgerinnseln in den Gefässen

sogenannte arterielle Thrombosen (zum Beispiel Herzinfarkt, Schlaganfall) und venöse

thromboembolische Ereignisse (zum Beispiel Venenthrombose, Lungenembolie) erhöht. Sie sollten sich

unverzüglich an Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin wenden, wenn Zeichen einer Gerinnselbildung wie

Schmerzen und/oder Schwellung an einem Bein oder Arm, Brustschmerzen, plötzliche

Atembeschwerden oder Husten auftreten sollten. Wegen des erhöhten Risikos für Blutgerinnselbildung

sollte keine Hormonersatzbehandlung nach den Wechseljahren und keine Behandlung mit

Arzneimitteln, welche die Bildung der roten Blutzellen anregen (Erythropoetin), durchgeführt werden.

Während der Behandlung mit Revlimid kann es zu einer Verminderung der Leberfunktion bis hin zu

einer Schädigung der Leber kommen. Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin wenn Sie an

Leberproblemen litten bzw. leiden, wenn bereits bekannt ist, dass Ihre Nierenfunktion eingeschränkt ist

oder wenn Sie Medikamente insbesondere Antibiotika einnehmen, da diese Umstände das Risiko einer

Störung der Leber erhöhen können.

In manchen Fällen kam es bei organtransplantierten Patienten nach Therapiebeginn mit Revlimid zu

einer Abstossungsreaktion des Transplantats. Falls Sie ein Organtransplantat haben, wird Ihr Arzt /Ihre

Ärztin Sie auf Abstossungsreaktionen überwachen.

Mögliche allergische Reaktionen können sich in Form von Nesselsucht, Hautausschlag, Anschwellen

von Augen, Mund oder Gesicht, Atemnot oder Juckreiz manifestieren. Bei schwerwiegenden

allergischen Reaktionen, können zu Beginn örtlich begrenzte Hautausschläge, die sich dann aber über

den gesamten Körper mit grossflächigen Hautablösungen ausbreiten, auftreten In sehr seltenen Fällen

können allergische Reaktionen zusätzlich zu Hautreaktionen von Fieber, Müdigkeit, Schwellung der

Lymphknoten, Anstieg bestimmter weisser Blutkörperchen (Eosinophilie) sowie Auswirkungen auf

Leber, Niere oder Lunge begleitet sein (genannt DRESS). Diese allergischen Reaktionen können tödlich

enden. Informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn sich bei Ihnen solche Symptome

entwickeln.

Revlimid kann wegen seiner hemmenden Wirkung auf das Immunsystem dazu führen, dass Impfungen

wirkungslos bleiben oder Impfungen mit Lebendimpfstoffen eine Infektion auslösen. Während der

Behandlung mit Revlimid sollten deshalb keine Impfungen durchgeführt werden.

Revlimid sollte nur mit Vorsicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln, die das Immunsystem

beeinflussen, angewendet werden. Blutgerinnungshemmende Arzneimittel sollten nur nach Absprache

mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin mit Revlimid angewendet werden. Informieren Sie deshalb Ihren Arzt

bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie noch andere Arzneimittel anwenden.

Auf Grund von möglichen Nebenwirkungen wie Benommenheit, Müdigkeit oder Verschwommensehen,

sollten Sie beim Lenken eines Fahrzeugs oder beim Bedienen von Maschinen besonders vorsichtig sein.

Revlimid enthält Laktose (Milchzucker). Daher sollten Patientinnen und Patienten mit gewissen seltenen

erblichen Störungen des Stoffwechsels von Zuckern (Galaktose-Intoleranz, Lapp-Laktase-Mangel,

Glukose-Galaktose-Malabsorption) Revlimid nicht einnehmen.

Es ist wichtig zu beachten, dass es bei einer geringen Anzahl von Patienten mit multiplem Myelom oder

Mantelzell-Lymphom zur Entwicklung weiterer Krebsarten kommen kann, und es ist möglich, dass sich

dieses Risiko bei einer Behandlung mit Revlimid erhöht. Daher wird Ihr Arzt/ Ihre Ärztin vor der

Verordnung von Revlimid eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung vornehmen.

Wenn Sie an einem multiplen Myelom leiden sind Sie anfällig für Infektionen einschliesslich

Lungenentzündungen. Eine Therapie mit Revlimid in Kombination mit Dexamethason kann diese

Anfälligkeit verstärken. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird Sie diesbezüglich überwachen und Sie anweisen

bei Anzeichen einer Infektion, z.B. Husten oder Fieber, ihn bzw. sie sofort aufzusuchen.

Bei Patienten mit schlechtem Allgemeinzustand kommt es eher zu Unverträglichkeiten von Revlimid

Kombinationstherapien. Aus diesem Grund wird ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin unter Berücksichtigung Ihres

Alters und Ihres Allgemeinzustandes sorgfältig beurteilen, ob Sie eine Kombinationstherapie mit

Revlimid tolerieren können.

Bei einer geringen Anzahl von Patienten, die zuvor mit dem Hepatitis-B-Virus infiziert worden waren,

wurde bei einer Behandlung mit Revlimid eine Reaktivierung von Hepatitis B beobachtet. Daher wird

Sie Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin während Ihrer Therapie mit Revlimid sorgfältig auf Anzeichen und

Symptome einer aktiven Hepatitis-B-Vireninfektion untersuchen. Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre

Ärztin wenn Sie in der Vergangenheit eine Hepatitis-B-Vireninfektion hatten.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie an anderen

Krankheiten leiden, Allergien haben oder andere Arzneimittel (auch selbst gekaufte!) einnehmen oder

äusserlich anwenden.

Darf Revlimid während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen werden?

Revlimid darf während einer Schwangerschaft nicht eingenommen werden.

Gebärfähige Frauen sollen während einer Behandlung mit Revlimid nicht schwanger werden. Zum

Ausschluss einer Schwangerschaft müssen vor, während und bei Ende der Behandlung

Schwangerschaftstests durchgeführt werden und während der Therapie mit Revlimid und bei Ende sind

wirksame Methoden zur Empfängnisverhütung anzuwenden.

Es ist nicht bekannt, ob Revlimid in die Muttermilch übertritt. Daher soll Revlimid während der Stillzeit

nicht angewendet werden oder es soll abgestillt werden.

Lenalidomid tritt in die menschliche Samenflüssigkeit über. Männliche Patienten mit einer gebärfähigen

Partnerin müssen während der Behandlung mit Revlimid und während 7 Tagen nach Abschluss der

Behandlung Kondome zur Empfängnisverhütung verwenden.

Detaillierte Angaben betreffend Schwangerschaftsverhütung finden sich unter „Wann ist bei der

Anwendung von Revlimid Vorsicht geboten?“.

Wie verwenden Sie Revlimid?

Nehmen Sie Revlimid immer genau nach Anweisung des Arztes bzw. der Ärztin ein. Fragen Sie bei

Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. Ihrer Ärztin oder Apothekerin nach, wenn Sie sich nicht ganz sicher

sind.

Nehmen Sie die Revlimid Kapseln jeweils etwa zur gleichen Tageszeit unabhängig von einer Mahlzeit

mit etwas Wasser ein. Die Kapseln sollen nicht geöffnet oder zerkaut werden. Waschen Sie unmittelbar

nach dem Kontakt mit den Kapseln die Hände. Achten Sie darauf, dass Sie das in den Kapseln

enthaltene Pulver (z.B. bei einer Beschädigung einer Kapsel) nicht einatmen und dass dieses nicht mit

der Haut oder Schleimhaut (Augen!) in Kontakt kommt. Falls es dennoch zu einem Hautkontakt kommt,

waschen Sie die Stelle mit Wasser und Seife, bei Augenkontakt spülen Sie gründlich mit Wasser.

Zur Entnahme der Kapsel aus der Blisterpackung drücken Sie die Kapsel bitte nur an einem Ende aus

der Folie heraus. Drücken Sie nicht auf die Mitte der Kapsel, sonst kann die Kapsel zerbrechen.

Dosierung von Revlimid in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason bei Patienten mit

unbehandeltem multiplem Myelom

Die übliche Dosis von Revlimid beträgt 25 mg einmal täglich. Es gibt zwei verschiedene

Behandlungsschemata, je nach Anweisung Ihres Arztes/Ihrer Ärztin:

a) Nehmen Sie Revlimid 14 Tage hintereinander ein. Für die folgenden 7 Tage wird die Einnahme von

Revlimid unterbrochen. Ein Behandlungszyklus dauert somit 21 Tage.

Oder

b) Nehmen Sie Revlimid 21 Tage hintereinander ein. Für die folgenden 7 Tage wird die Einnahme von

Revlimid unterbrochen. Ein Behandlungszyklus dauert somit 28 Tage.

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird die Dosis von Bortezomib, dem einen Arzneimittel, das Sie in

Kombination mit Revlimid verabreicht bekommen, abhängig von Ihrem Gewicht und Ihrer Grösse

bestimmen.

Die Dosis von Dexamethason, dem anderen Arzneimittel, das Sie in Kombination mit Revlimid

einnehmen müssen, beträgt je nach Anweisung Ihres Arztes 20 mg einmal täglich an den Tagen 1, 2, 4,

5, 8, 9, 11 und 12 eines Behandlungszyklus oder 40 mg einmal täglich an den Tagen 1 bis 4 und 9 bis 12

eines Behandlungszyklus.

Je nach Beurteilung Ihres Arztes / Ihrer Ärztin kann diese Dosierung individuell angepasst werden.

Das übliche Anwendungsschema wird in den nachfolgenden Tabellen beschrieben:

Tag (des 21-tägigen Zyklus)

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15-21

Revlimid (25 mg)

Dexamethason (20 mg)

oder

Tag (des 28-tägigen Zyklus)

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22-28

Revlimid (25 mg)

Dexamethason (40 mg)

Dosierung von Revlimid bei Patienten mit multiplem Myelom nach einer Knochenmarktransplantation

Die übliche Dosis von Revlimid beträgt 10 mg einmal täglich. Je nach Beurteilung Ihres Arztes / Ihrer

Ärztin kann diese Dosierung auf 15 mg einmal täglich erhöht werden.

Dosierung von Revlimid in Kombination mit Dexamethason bei Patienten mit neu diagnostiziertem

multiplem Myelom

Die übliche Dosis von Revlimid beträgt 25 mg einmal täglich. Nehmen Sie Revlimid 21 Tage

hintereinander ein. Für die folgenden 7 Tage wird die Einnahme von Revlimid unterbrochen. Ein

Behandlungszyklus dauert somit 28 Tage. Die Dosis von Dexamethason, dem Arzneimittel, das Sie in

Kombination mit Revlimid einnehmen müssen, beträgt 40 mg einmal täglich bei Patienten unter 75

Jahren und 20 mg einmal täglich bei Patienten über 75 Jahren. Nehmen Sie Dexamethason an den Tagen

1, 8, 15 und 22 eines 28-tägigen Behandlungszyklus ein. Je nach Beurteilung Ihres Arztes / Ihrer Ärztin

kann diese Dosierung individuell angepasst werden.

Dosierung von Revlimid in Kombination mit Melphalan und Prednison bei Patienten mit neu

diagnostiziertem multiplem Myelom

Die übliche Dosis von Revlimid beträgt 10 mg einmal täglich. Nehmen Sie Revlimid 21 Tage

hintereinander ein. Für die folgenden 7 Tage wird die Einnahme von Revlimid unterbrochen. Ein

Behandlungszyklus dauert somit 28 Tage. Die Dosis von Melphalan, dem Arzneimittel, das Sie in

Kombination mit Revlimid einnehmen müssen, beträgt 0,18 mg/kg einmal täglich an den Tagen 1 bis 4

eines 28-tägigen Behandlungszyklus. Die Dosis von Prednison, dem Arzneimittel, das Sie in

Kombination mit Revlimid einnehmen müssen, beträgt 2 mg/kg einmal täglich an den Tagen 1 bis 4

eines 28-tägigen Behandlungszyklus.

Dosierung von Revlimid in Kombination mit Dexamethason bei Patienten mit multiplem Myelom,

welche zuvor bereits mindestens eine andere Behandlung erhalten haben

Die übliche Dosis von Revlimid beträgt 25 mg einmal täglich. Nehmen Sie Revlimid 21 Tage

hintereinander ein. Für die folgenden 7 Tage wird die Einnahme von Revlimid unterbrochen. Ein

Behandlungszyklus dauert somit 28 Tage.

Die Dosis von Dexamethason, dem Arzneimittel, das Sie in Kombination mit Revlimid einnehmen

müssen, beträgt 40 mg einmal täglich. Das Anwendungsschema ist üblicherweise wie folgt: Während

den ersten vier 28-tägigen Behandlungszyklen nehmen Sie Dexamethason an den Tagen 1-4, 9-12 und

17-20 ein, während den nachfolgenden Behandlungszyklen dann jeweils nur noch an den Tagen 1-4. Je

nach Beurteilung Ihres Arztes / Ihrer Ärztin kann diese Dosierung individuell angepasst werden.

Weitere Angaben zu Dexamethason finden Sie in der Packungsbeilage des entsprechenden Präparates.

Dosierung beim myelodysplastischen Syndrom

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 10 mg Revlimid einmal täglich an den Tagen 1-21 der sich

wiederholenden 28-tägigen Behandlungszyklen.

Dosierung beim Mantelzell-Lymphom

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 25 mg Revlimid einmal täglich an den Tagen 1-21 der sich

wiederholenden 28-tägigen Behandlungszyklen.

Dosierung von Revlimid in Kombination mit Rituximab beim follikulären Lymphom

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 20 mg Revlimid einmal täglich an den Tagen 1–21 der sich

wiederholenden 28-tägigen Behandlungszyklen. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird die Dosis von

Rituximab, dem einen Arzneimittel, das Sie in Kombination mit Revlimid verabreicht bekommen,

abhängig von Ihrem Gewicht und Ihrer Grösse bestimmen.

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird während der Behandlung mit Revlimid regelmässig Blutuntersuchungen

bei Ihnen durchführen, da es zu einer Verminderung der weissen und roten Blutzellen und der

Blutplättchen kommen kann. Falls es zu einer deutlichen Verminderung der Blutwerte kommt, wird Ihr

Arzt bzw. Ihre Ärztin die Behandlung mit Revlimid unterbrechen und anschliessend mit einer

reduzierten Dosis weiterführen.

Bei Kindern und Jugendlichen wird Revlimid nicht eingesetzt, da es keine Untersuchungen bei diesen

Altersgruppen gibt.

Bei älteren Patientinnen und Patienten wird der Arzt bzw. die Ärztin die Behandlung besonders

sorgfältig durchführen.

Bei Patientinnen und Patienten mit Nierenfunktionsstörung wird der Arzt oder die Ärztin die

Behandlung besonders sorgfältig durchführen und die Nierenwerte häufiger bestimmen.

Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn Sie eine grössere Menge von Revlimid eingenommen haben, als

Ihnen verordnet wurde.

Wenn Sie die Einnahme von Revlimid vergessen haben und seitdem weniger als 12 Stunden vergangen

sind, nehmen Sie die vergessene Kapsel sofort ein.

Wenn Sie die Einnahme von Revlimid vergessen haben und seitdem mehr als 12 Stunden vergangen

sind, nehmen Sie die vergessene Kapsel nicht ein. Warten Sie bis zum nächsten Tag und nehmen Sie die

nächste Kapsel zur gewohnten Zeit ein.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel wirke

zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer Ärztin oder

Apothekerin.

Welche Nebenwirkungen kann Revlimid haben?

Sehr häufig (betrifft mehr als einen von 10 Anwendern)

Entzündungen des Nasen-Rachen-Raumes, Bronchitis, Harnwegsinfektionen, Infektion der oberen

Atemwege, Entzündung des Magen-Darm-Traktes, Lungenentzündung, Entzündung der

Nasenschleimhaut, Infektion der Nasennebenhöhlen, Grippe, kurzfristige Verschlimmerung der

tumorbedingten Beschwerden (Tumor-Flare), Verminderung der weissen und roten Blutzellen und der

Blutplättchen, Appetitverlust, Austrocknung, Gewichtsabnahme, Veränderungen der Laborwerte (u.a.

Kalium, Kalzium, Natrium, Blutzucker, Leberwerte, Enzyme), Schlaflosigkeit, Geschmacksstörungen,

Kopfschmerzen, Kribbeln, Taubheitsgefühl in den Gliedmassen, Schwindel, verschwommenes Sehen,

Blutdruckabfall, Husten, Kurzatmigkeit, Durchfall, Verstopfung, Übelkeit, Bauchschmerzen, Erbrechen,

wunder oder trockener Mund, Juckreiz, Ausschläge, trockene Haut, Muskelkrämpfe oder -schwäche,

Rückenschmerzen, Muskelschmerzen, Schmerzen der Skelettmuskulatur, Knochenschmerzen,

Erschöpfung, Fieber, Flüssigkeitsansammlungen in den Armen und Beinen, Kraftlosigkeit,

Depressionen, grauer Star, Venenthrombose, Verdauungsstörungen, Gelenkschmerzen,

Gliederschmerzen, Schmerzen in der Brust.

Häufig (betrifft 1 bis 10 von 100 Anwendern)

Lokale oder allgemeine Infektionen (verursacht durch Bakterien, Viren oder Pilze; z.B.

Lungenentzündung, Pilzinfektion im Mund), Infektionen der unteren Atemwege, Infektion der Lunge,

Infektionen der Atemwege, Blutvergiftung, Entzündungen des Darms, Entzündung des

Unterhautgewebes, Erkrankung des blutbildenden Systems (akute myeloische Leukämie), Erkrankungen

des Knochenmarks (myelodysplastisches Syndrom), Tumorlyse-Syndrom (Stoffwechselkomplikationen,

zu denen es während der Krebsbehandlung und manchmal sogar ohne Behandlung kommen kann),

Tumore der Haut, Gewichtszunahme, Eisenüberladung, Wasseransammlung in den Geweben,

hormonelle (cortisonartige) Veränderungen (mit Schwellung des Gesichts, Fettansammlung am Rumpf),

Verwirrung, Gemütsveränderungen, Hören und Sehen von Dingen, welche nicht vorhanden sind,

Stimmungsschwankungen, Angst, Reizbarkeit, Müdigkeit, Schläfrigkeit, Hirndurchblutungsstörung,

Ohnmachtsanfälle, abnormale Gefühle in oder Schwäche von Gliedern, Zittern, Gedächtnisstörungen,

Nervenschmerzen, Sehstörungen, tränende Augen, Bindehautentzündung, schneller oder

unregelmässiger Herzschlag, Blutdruckanstieg, Bluterguss, Wallungen, Lungenembolie, Atemnot,

laufende Nase, Schmerzen im Mundrachenraum, Nasenbluten, Stimmstörung, Heiserkeit, Schluckauf,

Oberbauchschmerzen, Blähungen, gerötete Haut, Schwellungen im Gesicht, Verfärbung der Haut,

Schwitzen, nächtliche Schweissausbrüche, Haarausfall, beeinträchtigte Leberfunktion, Leberschäden,

verminderte Nierenfunktion, Erektionsschwierigkeiten, Vergrösserung der Brust beim Mann, abnormale

Perioden, Sturz, Schüttelfrost, Nackenschmerzen, (akutes) Nierenversagen, akuter Nierenschaden, nicht-

kardiale Brustschmerzen, Prellung.

Gelegentlich (betrifft 1 bis 10 von 1000 Anwendern)

Entzündung der Herzwand, Herpesinfektion am Auge, Gürtelrose, Ohreninfektionen, Erkrankung des

blutbildenden Systems (akute T-Zell-Leukämie), verlängerte Blutgerinnung,

Lymphknotenschwellungen, verminderte Funktion der Nebennierenrinde, Schilddrüsenunterfunktion,

Schilddrüsenüberfunktion, Zunahme der Körperbehaarung bei Frauen, Zuckerkrankheit, Auszehrung,

Gicht, Appetitzunahme, Verminderung des Geschlechtstriebes, psychiatrische Probleme, Nervosität,

Aggression, Albträume, Schlaganfall, Sprechstörungen, Bewegungs- oder Gleichgewichtsstörungen,

Konzentrationsschwierigkeiten, Verlust des Geruchssinns, Sehverlust, Hornhautentzündung, Reizung

oder Trockenheit der Augen, Ohrgeräusche, Ohrenschmerzen, Gehörverlust, Herzschwäche,

verlangsamter Herzschlag, Kreislaufkollaps, Durchblutungsstörungen, Asthma, Blut im Erbrochenen

oder im Stuhl (schwarzer Stuhl), Darmentzündung, Schluckschwierigkeiten, Zahnfleischbluten,

Hämorrhoiden, Ekzeme, Akne, Lichtempfindlichkeit der Haut, Schuppung oder Risse in der Haut,

Knochenstörungen, Muskelsteifheit, Gelenkschwellung, häufiges Wasserlassen, Harninkontinenz,

Harnverhalt, Durst, Kältegefühl, rasches Anschwellen der Haut, vor allem der Handrücken und Füsse,

oder der Augenlider, Lippen, des Gesichts, der Zunge oder Genitalien, Virus-Reaktivierung (Hepatitis-

B-Virus, Gürtelrose).

Selten (betrifft 1 bis 10 von 10‘000 Anwendern)

Schwerwiegende allergische Reaktion die als Hautausschlag in einer Körperpartie beginnen kann, sich

dann aber unter grossem Hautverlust über die gesamte Körperoberfläche ausbreitet. Entzündungen des

Lungengewebes, Entzündungen der Bauchspeicheldrüse, Akute-Graft-versus-Host-Erkrankung.

Sehr selten (betrifft weniger als 1 von 10‘000 Anwendern)

Schwerwiegende allergische Reaktion (Hautausschlag inkl. Eosinophilie und systemische Symptome,

genannt DRESS), Erkrankung des Gehirns verursacht durch einen Virus (sogenannte progressive

multifokale Leukoenzephalopathie).

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Organtransplantatabstossung.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die hier nicht beschrieben sind, sollten Sie Ihren Arzt oder

Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin informieren.

Was ist ferner zu beachten?

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit „EXP“ bezeichneten Verfalldatum

verwendet werden.

Lagerungshinweis

Bewahren Sie Revlimid in der Originalverpackung, nicht über 25 °C und für Kinder unzugänglich auf.

Weitere Hinweise

Bringen Sie nicht gebrauchte oder beschädigte Kapseln Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. Ihrer Ärztin

oder Apothekerin zur fachgerechten Entsorgung zurück.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese

Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Was ist in Revlimid enthalten?

Wirkstoffe

Lenalidomid: 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg oder 25 mg

Hilfsstoffe

Zulassungsnummer

57712 (Swissmedic)

Wo erhalten Sie Revlimid? Welche Packungen sind erhältlich?

In Apotheken gegen ärztliche Verschreibung, die nur zum einmaligen Bezug berechtigt.

Revlimid 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg und 25 mg: Packungen zu jeweils 21 Hartkapseln

Zulassungsinhaberin

Celgene GmbH, Zürich

Diese Packungsbeilage wurde im Januar 2020 letztmals durch die Arzneimittelbehörde (Swissmedic)

geprüft.

Läs hela dokumentet

Fachinformation

Revlimid®

Celgene GmbH

Zusammensetzung

Wirkstoff: Lenalidomidum.

Hilfsstoffe: Color.: E132 (nur bei Hartkapseln 2,5 mg, 10 mg, 15 mg und 20 mg), Excipiens pro

capsula.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Hartkapseln zu 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg und 25 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Revlimid ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit multiplem Myelom als

Erhaltungstherapie nach autologer Stammzelltransplantation.

Revlimid in Kombination mit Dexamethason oder Revlimid in Kombination mit Melphalan und

Prednison, jeweils gefolgt von einer Revlimid Erhaltungstherapie, ist indiziert zur Behandlung

erwachsener Patienten mit unbehandeltem multiplem Myelom, die nicht transplantierbar sind.

Revlimid in Kombination mit Dexamethason ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit

multiplem Myelom, die wenigstens eine vorangegangene medikamentöse Therapie erhalten haben.

Revlimid ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit transfusionsabhängiger Anämie infolge von

myelodysplastischem Syndrom mit niedrigem oder intermediärem Risiko 1 in Verbindung mit einer

zytogenetischen Deletion 5q-Anomalie mit oder ohne weitere zytogenetische Anomalien.

Revlimid ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Mantelzell-

Lymphom (MCL) nach vorangegangener Therapie, welche Bortezomib und

Chemotherapie/Rituximab umfasste.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung muss von einem erfahrenen Hämatologen oder Onkologen begonnen und überwacht

werden.

Multiples Myelom

Revlimid bei Patienten nach autologer Stammzelltransplantation

Nach autologer Stammzelltransplantation ist die Erhaltungstherapie mit Revlimid nach angemessener

hämatologischer Erholung einzuleiten. Die Behandlung mit Revlimid darf nicht begonnen werden,

wenn die absolute Neutrophilenzahl [ANC] <1,0× 109/l und/oder die Zahl der Thrombozyten <75×

109/l ist.

Empfohlene Dosierung

Die empfohlene Initialdosis beträgt 10 mg Revlimid oral einmal täglich kontinuierlich (an den Tagen

1-28 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen) und wird bis zur Progression der Erkrankung oder

Unverträglichkeit fortgesetzt. Nach drei 28-Tage-Zyklen kontinuierlicher Erhaltungstherapie mit

Revlimid kann die Dosis bei Verträglichkeit auf 15 mg oral einmal täglich erhöht werden.

Revlimid in Kombination mit Dexamethason bis zur Progression der Erkrankung bei unbehandelten

Patienten, die nicht transplantierbar sind

Die Behandlung mit Revlimid darf nicht begonnen werden, wenn die ANC <1,0× 109/l und/oder die

Zahl der Thrombozyten <50× 109/l ist.

Empfohlene Dosierung

Die empfohlene Initialdosis beträgt 25 mg Revlimid oral einmal täglich an den Tagen 1-21 der sich

wiederholenden 28-Tage-Zyklen. Die empfohlene Dosis von Dexamethason beträgt 40 mg oral

einmal täglich an den Tagen 1, 8, 15 und 22 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen. Die

Behandlung mit Revlimid und Dexamethason kann bis zur Progression der Erkrankung oder

Unverträglichkeit fortgesetzt werden.

Revlimid in Kombination mit Melphalan und Prednison gefolgt von einer Erhaltungsmonotherapie

bei unbehandelten, nicht transplantierbaren Patienten

Die Behandlung mit Revlimid darf nicht begonnen werden, wenn die ANC <1,5× 109/l und/oder die

Zahl der Thrombozyten <75× 109/l ist.

Empfohlene Dosierung

Die empfohlene Initialdosis beträgt 10 mg/Tag Revlimid oral an den Tagen 1-21 der sich

wiederholenden 28-Tage-Zyklen über bis zu 9 Zyklen, Melphalan 0,18 mg/kg oral an den Tagen 1-4

der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen, Prednison 2 mg/kg oral an den Tagen 1-4 der sich

wiederholenden 28-Tage-Zyklen.

Patienten, die 9 Zyklen abgeschlossen haben oder die die Kombinationstherapie wegen

Unverträglichkeit nicht zu Ende führen können, erhalten Revlimid allein, 10 mg/Tag oral an den

Tagen 1-21 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen, bis zur Progression der Erkrankung.

Revlimid in Kombination mit Dexamethason bei Patienten mit multiplem Myelom, die wenigstens

eine vorangegangene Therapie erhalten haben

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 25 mg Revlimid oral einmal täglich an den Tagen 1–21 der

sich wiederholenden 28-tägigen Behandlungszyklen. Während der ersten 4 Behandlungszyklen

beträgt die empfohlene Dosis Dexamethason 40 mg oral einmal täglich an den Tagen 1–4, 9–12 und

17–20 eines jedes 28-Tage-Zyklus und anschliessend 40 mg einmal täglich an den Tagen 1–4. Die

Behandlung sollte bis zur Progredienz oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizitäten

weitergeführt werden.

Myelodysplastisches Syndrom

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 10 mg Revlimid oral einmal täglich an den Tagen 1–21 der

sich wiederholenden 28-tägigen Behandlungszyklen. Lässt sich 16 Wochen nach Beginn der

Revlimid-Therapie nicht zumindest ein geringfügiges Ansprechen d.h. mindestens eine 50%ige

Verbesserung nachweisen, wird ein Absetzen der Behandlung wegen mangelnder Wirksamkeit

empfohlen.

Rezidiviertes oder refraktäres Mantelzell-Lymphom

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt täglich 25 mg Revlimid oral an den Tagen 1–21 der sich

wiederholenden 28-tägigen Behandlungszyklen. Die Behandlung sollte bis zum Progress oder bis

zum Auftreten inakzeptabler Toxizitäten weitergeführt werden.

Dosisanpassung

Die Dosierung von Revlimid als Monotherapie oder in Kombination mit Dexamethason und/oder

Melphalan und/oder Prednison ist auf der Grundlage klinischer Befunde und Laborwerte anzupassen.

Hämatotoxizität

Revlimid bei Patienten nach autologer Stammzelltransplantation

Empfohlene Dosisanpassungen während der Behandlung und bei Wiederaufnahme der Behandlung

Für den Umgang mit einer Grad-3- oder Grad-4-Thrombozytopenie oder -Neutropenie, sowie jeder

anderen Grad-3- oder Grad-4-Toxizität, die als Lenalidomid-bedingt bewertet wird, werden

Dosisanpassungen, wie unten beschrieben, empfohlen.

Schritte zur Dosisreduktion

Initialdosis (10 mg)

Falls Dosis erhöht (15 mg)a

Dosisstufe

5 mg einmal täglich, kontinuierlich

10 mg einmal täglich, kontinuierlich

Dosisstufe

5 mg einmal täglich an Tagen 1-21 der 28-

Tage-Zyklen

5 mg einmal täglich, kontinuierlich

Dosisstufe

Nicht zutreffend

5 mg einmal täglich an Tagen 1-21 der 28-

Tage-Zyklen

An Tagen 1-21 der 28-Tage-Zyklen nicht unter 5 mg einmal täglich dosieren

a Nach drei 28-Tage-Zyklen kontinuierlicher Erhaltungstherapie mit Revlimid kann die Dosis bei

Verträglichkeit auf 15 mg oral einmal täglich erhöht werden.

Thrombozytopenie

Bei Abfall der Blutplättchen

Empfohlene Vorgehensweise

auf <30× 109/l

Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung und wöchentliche

Überwachung des vollständigen Blutbildes

Wiederanstieg auf ≥30× 109/l

Fortsetzung von Lenalidomid auf der Dosisstufe -1

Bei jedem weiteren Abfall

unter <30× 109/l

Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung

Wiederanstieg auf ≥30×

109l/l

Fortsetzung von Lenalidomid auf der nächst niedrigeren Dosisstufe

Neutropenie

Bei Abfall der Neutrophilen

Empfohlene Vorgehensweisea

auf <0,5× 109/l

Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung und wöchentliche

Überwachung des vollständigen Blutbildes

Wiederanstieg auf ≥0,5× 109/l Fortsetzung von Lenalidomid auf der Dosisstufe -1

Bei jedem weiteren Abfall

unter <0,5× 109/l

Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung

Wiederanstieg auf ≥0,5× 109/l Fortsetzung von Lenalidomid auf der nächst niedrigeren Dosisstufe

a Wenn bei einer beliebigen Dosisstufe Neutropenie als einzige Toxizität auftritt, so wird nach

Ermessen des Arztes, unter Beibehaltung der Dosisstufe von Lenalidomid, der Granulozytenkolonie

stimulierende Faktor (G-CSF) gegeben.

Bei Auftreten einer Neutropenie sollte der Einsatz von Wachstumsfaktoren im Therapiemanagement

der Patienten in Betracht gezogen werden.

Revlimid in Kombination mit Dexamethason bei unbehandelten Patienten, die nicht transplantierbar

sind

Empfohlene Dosisanpassungen während der Behandlung und bei Wiederaufnahme der Behandlung

Für den Umgang mit einer Grad-3- oder Grad-4-Thrombozytopenie oder -Neutropenie, febrile

Neutropenie (Fieber ≥38 °C) sowie jeder anderen Grad-3- oder Grad-4-Toxizität, die als

Lenalidomid-bedingt bewertet wird, werden Dosisanpassungen, wie unten beschrieben, empfohlen.

Schritte zur Dosisreduktion

Lenalidomid

Dexamethason

Initialdosis

25 mg

40 mg

Dosisstufe -1 20 mg

20 mg

Dosisstufe -2 15 mg

12 mg

Dosisstufe -3 10 mg

8 mg

Dosisstufe -4 5 mg

4 mg

Dosisstufe -5

2,5 mg täglich oder 5 mg alle 48

Nicht zutreffend

Thrombozytopenie

Veränderung

Thrombozytenzahl

Empfohlene Vorgehensweise

Abfall auf <25× 109/l Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung für den Rest des Zyklusa

Wiederanstieg auf

≥50× 109/l

Fortsetzung von Lenalidomid mit einer 5 mg niedrigeren Dosis als die vorige

Dosis. Nach einer Dosis von 5 mg Fortsetzung von Lenalidomid mit einer

Dosis von 2,5 mg täglich oder 5 mg alle 48 Stunden. Keine Dosis darf unter

2,5 mg täglich oder 5 mg alle 48 Stunden liegen.

ª Bei Auftreten einer dosislimitierenden Toxizität (DLT) an > Tag 15 eines Zyklus wird die

Lenalidomid-Behandlung mindestens für den Rest des jeweiligen 28-Tage-Zyklus unterbrochen.

Neutropenie

Veränderung Neutrophilenzahl

Empfohlene Vorgehensweise

Erster Abfall auf <0,5× 109/l oder febrile

Neutropenie (Fieber ≥38 °C; <1× 109/l)

Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung

Wiederanstieg auf ≥1× 109/l bei Neutropenie als

einzige beobachtete Toxizität

Fortsetzung von Lenalidomid mit der

Initialdosis einmal täglich

Wiederanstieg auf ≥0,5× 109/l bei Beobachtung

anderer dosisabhängiger hämatologischer Toxizitäten

ausser Neutropenie

Fortsetzung von Lenalidomid auf der

Dosisstufe -1 einmal täglich

Bei jedem weiteren Abfall unter <0,5× 109/l

Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung

Wiederanstieg auf ≥0,5× 109/l

Fortsetzung von Lenalidomid auf der nächst

niedrigeren Dosisstufe einmal täglich.

Bei Auftreten einer Neutropenie sollte der Einsatz von Wachstumsfaktoren im Therapiemanagement

der Patienten in Betracht gezogen werden.

Wenn die Lenalidomid-Dosis wegen einer hämatologischen DLT reduziert wurde, kann die

Lenalidomid-Dosis im Ermessen des behandelnden Arztes auf die nächst höhere Dosisstufe (bis zur

Initialdosis) wieder gesteigert werden, sofern die fortgesetzte Lenalidomid- / Dexamethason-

Therapie zu einer verbesserten Knochenmarksfunktion geführt hat (keine DLT über mindestens 2

aufeinanderfolgende Zyklen und eine ANC ≥1'500/µl bei einer Thrombozytenzahl ≥100'000/µl zu

Beginn eines neuen Zyklus auf der aktuellen Dosisstufe).

Revlimid in Kombination mit Melphalan und Prednison gefolgt von einer Erhaltungsmonotherapie

bei nicht transplantierbaren Patienten

Empfohlene Dosisanpassungen während der Behandlung und bei Wiederaufnahme der Behandlung

Für den Umgang mit einer Grad-3- oder Grad-4-Thrombozytopenie oder -Neutropenie sowie jeder

anderen Grad-3- oder Grad-4-Toxizität, die als Lenalidomid-bedingt bewertet wird, werden

Dosisanpassungen, wie unten beschrieben, empfohlen.

Schritte zur Dosisreduktion

Lenalidomid

Melphalan

Prednison

Initialdosis

10 mga

0,18 mg/kg

2 mg/kg

Dosisstufe -1

7,5 mg täglich oder 15 mg alle

48 h

0,14 mg/kg

1 mg/kg

Dosisstufe -2 5 mg

0,10 mg/kg

0,5 mg/kg

Dosisstufe -3 2,5 mg täglich oder 5 mg alle 48 h

Nicht zutreffend 0,25 mg/kg

ª Wenn bei einer beliebigen Dosisstufe Neutropenie als einzige Toxizität auftritt, ist

Granulozytenkolonie-stimulierender Faktor (G-CSF) zusätzlich anzuwenden und die Lenalidomid-

Dosisstufe beizubehalten.

Thrombozytopenie

Veränderung

Thrombozytenzahl

Empfohlene Vorgehensweise

Erster Abfall auf <25× 109/l

Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung

Wiederanstieg auf ≥25× 109/l

Fortsetzung von Lenalidomid und Melphalan auf der Dosisstufe -1

Bei jedem weiteren Abfall

unter 30× 109/l

Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung

Wiederanstieg auf ≥30× 109/l

Fortsetzung von Lenalidomid auf der nächst niedrigeren Dosisstufe

(Dosisstufe -2 oder -3) einmal täglich.

Neutropenie

Veränderung Neutrophilenzahl

Empfohlene Vorgehensweise

Erster Abfall auf <0,5× 109/lª

Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung

Wiederanstieg auf ≥0,5× 109/l bei Neutropenie als

einzige beobachtete Toxizität

Fortsetzung von Lenalidomid mit der

Initialdosis einmal täglich

Wiederanstieg auf ≥0,5× 109/l bei Beobachtung

anderer dosisabhängiger hämatologischer Toxizitäten

ausser Neutropenie

Fortsetzung von Lenalidomid auf der

Dosisstufe -1 einmal täglich

Bei jedem weiteren Abfall unter <0,5× 109/l

Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung

Wiederanstieg auf ≥0,5× 109/l

Fortsetzung von Lenalidomid auf der nächst

niedrigeren Dosisstufe einmal täglich.

ª Wenn der Patient bislang keine G-CSF-Therapie erhalten hat, ist mit der G-CSF-Therapie zu

beginnen. An Tag 1 des nächsten Zyklus ist mit G-CSF je nach Bedarf weiterzubehandeln und die

Melphalan-Dosis beizubehalten, wenn Neutropenie die einzige DLT war. Andernfalls ist die

Dosierung zu Beginn des nächsten Zyklus um eine Dosisstufe zu reduzieren.

Bei Auftreten einer Neutropenie sollte der Einsatz von Wachstumsfaktoren im Therapiemanagement

der Patienten in Betracht gezogen werden.

Multiples Myelom mit mindestens einer Vortherapie, myelodysplastisches Syndrom und Mantelzell-

Lymphom

Für die Indikationen MM nach mindestens einer Vortherapie oder MDS, bei einer Thrombozytopenie

mit Abfall der Werte auf <25× 109/l oder bei einer Neutropenie mit Abfall der Werte auf <0,5× 109/l

sollte die Behandlung mit Lenalidomid unterbrochen werden.

Für die Indikation MCL, bei einer Thrombozytopenie mit Abfall der Werte auf <50× 109/l oder bei

einer Neutropenie mit Abfall der Werte auf <0,5× 109/l oder mit Abfall auf <1× 109/l während

mindestens 7 Tagen oder mit Abfall auf <1× 109/l mit einer damit verbundenen Temperatur von

≥38,5 °C, sollte die Behandlung mit Lenalidomid unterbrochen werden.

Nach Normalisierung der Thrombozyten/Neutrophilenzahlen sollte die Behandlung mit der nächst

niedrigeren Dosisstärke fortgeführt werden. Bei Wiederauftreten ist die Dosis weiter zu reduzieren.

Bei Toxizität unter der niedrigsten Dosisstärke ist die Behandlung mit Lenalidomid abzubrechen.

Bei MM nach mindestens einer Vortherapie ist die erste Dosisreduktion 15 mg täglich, bei erneuter

Toxizität 10 mg und dann 5 mg täglich.

Bei MDS ist die erste Dosisreduktion 5 mg täglich, bei erneutem Auftreten wird eine zweite

Dosisreduktion von 2,5 mg täglich oder 5 mg alle 2 Tage empfohlen. Eine dritte Dosisreduktion auf

5 mg zweimal wöchentlich wird empfohlen beim Wiederauftreten der Toxizität.

Bei MCL-Patienten, welche über mehr als 3 Monate unter einer tieferen Dosis von Revlimid kein

Ansprechen gezeigt haben, ist der Wechsel auf eine andere Therapie in Erwägung zu ziehen.

Andere Gründe

Beim Auftreten von nicht-schuppendem Hautausschlag (mit Blasenbildung) Grad 3, von Neuropathie

Grad 3, oder von einer allergischen Reaktion Grad 2, muss die Therapie unterbrochen werden. Eine

Wiederaufnahme kann nach entsprechender Rückbildung bis ≤ Grad 1 mit der nächst niedrigeren

Dosisstufe erfolgen.

Beim Auftreten von schuppendem Hautausschlag (mit Blasenbildung), von nicht-schuppendem

Hautausschlag (mit Blasenbildung) Grad 4, von Neuropathie Grad 4, oder von einer allergischen

Reaktion ≥ Grad 3 muss Revlimid abgesetzt werden.

Beim Auftreten einer Obstipation (≥ Grad 3) muss die Therapie unterbrochen und die Behandlung

der Obstipation eingeleitet werden. Eine Wiederaufnahme kann nach Rückbildung der Obstipation

bis ≤ Grad 2 mit der nächst niedrigeren Dosisstufe erfolgen.

Beim Auftreten einer Venenthrombose/Embolie (≥ Grad 3) muss die Therapie unterbrochen und die

Antikoagulation eingeleitet werden. Eine Wiederaufnahme der Therapie liegt im ärztlichen Ermessen

(Beibehaltung der Dosisstufe).

Bei Angioödem, Grad-4-Hautausschlag, exfoliativem oder bullösem Hautausschlag, bei Verdacht auf

Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) oder

Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) muss Revlimid

abgesetzt werden; nach Abbruch aufgrund dieser Reaktionen sollte die Behandlung nicht

wiederaufgenommen werden.

Weitere Toxizitäten 3./4. Grades

Bei Auftreten weiterer Toxizitäten 3./4. Grades, die Revlimid zugeschrieben werden, ist die

Behandlung abzubrechen und nach Abklingen der Toxizität auf ≤ Grad 2 nach Ermessen des Arztes

mit der nächst niedrigeren Dosierung fortzuführen.

Art der Anwendung

Revlimid Kapseln sollten jeweils etwa zur gleichen Tageszeit unabhängig von einer Mahlzeit mit

etwas Wasser eingenommen werden. Die Kapseln sollen nicht geöffnet oder zerkaut werden.

Unmittelbar nach dem Kontakt mit den Kapseln sollen die Hände gewaschen werden. Es ist darauf

zu achten, dass das in den Kapseln enthaltene Pulver (z.B. bei einer Beschädigung einer Kapsel)

nicht eingeatmet wird und nicht mit der Haut oder Schleimhaut in Kontakt kommt. Falls es zu einem

Hautkontakt kommt, ist die Stelle mit Wasser und Seife zu waschen, bei Augenkontakt ist mit

Wasser zu spülen.

Wurde die Einnahme einer Dosis von Revlimid vergessen und sind seit der versäumten Einnahme

weniger als 12 Stunden vergangen, kann die Dosis noch eingenommen werden. Liegt der übliche

Einnahmezeitpunkt mehr als 12 Stunden zurück, soll die Dosis nicht mehr eingenommen werden.

Der Patient soll bis zum nächsten Tag warten und dann die nächste Dosis zur gewohnten Zeit

einnehmen. Es dürfen nicht 2 Dosen auf einmal eingenommen werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Pädiatrische Patienten

Revlimid wurde bei pädiatrischen Patienten nicht untersucht. Daher sollte Revlimid in dieser

Altersgruppe nicht eingesetzt werden.

Ältere Patienten

Dosisanpassungen sind nicht erforderlich. Da bei älteren Patienten mit einer verminderten

Nierenfunktion gerechnet werden muss, sollte bei diesen die Nierenfunktion regelmässig überwacht

werden. Revlimid wurde in klinischen Studien bei Patienten bis zu einem Alter von 95 Jahren

eingesetzt.

Patienten mit unbehandeltem multiplen Myelom, die nicht transplantierbar sind

Bei Patienten über 75 Jahren, die mit Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason behandelt

werden, beträgt die Initialdosis von Dexamethason 20 mg/Tag an den Tagen 1, 8, 15 und 22 eines

jeden 28-tägigen Behandlungszyklus.

Für Patienten über 75 Jahre, die mit Lenalidomid in Kombination mit Melphalan und Prednison

behandelt werden, wird keine Dosisanpassung empfohlen.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei leichter Niereninsuffizienz (ClCr 80-50 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Für die Behandlung von MM-Patienten mit Anfangsdosis 25 mg und für MM-Patienten bzw. MDS-

Patienten mit Anfangsdosis 10 mg werden zu Beginn und im Verlauf der Therapie bei

mässiggradiger (30 ≤ ClCr <50 ml/min) oder schwerer Niereninsuffizienz (ClCr <30 ml/min) oder

Niereninsuffizienz im Endstadium folgende Dosisanpassungen empfohlen:

Nierenfunktion (ClCr)

Tage 1 bis 21 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen

Initiale Dosis 25 mg

Initiale Dosis 10 mg

Normale Nierenfunktion/Milde

Niereninsuffizienz (ClCr

≥50 ml/min)

25 mg täglich

10 mg täglich

Mässige Niereninsuffizienz (30

≤ClCr<50 ml/min)

10 mga täglich

5 mg täglich

Schwere Niereninsuffizienz

(ClCr <30 ml/min, keine Dialyse

nötig)

7,5 mg täglich oder 15 mgb

alle 48 Stunden

2,5 mg täglich oder 5 mg alle

48 Stunden

Niereninsuffizienz im Endstadium

(ClCr <30 ml/min, Dialyse nötig)

5 mg täglich;

An Dialysetagen ist die Dosis

nach der Dialyse zu

verabreichen

5 mg dreimal wöchentlich;

An Dialysetagen ist die Dosis

nach der Dialyse zu

verabreichen

a Die Dosis kann nach 2 Zyklen auf 15 mg täglich gesteigert werden, falls der Patient nicht auf die

Behandlung anspricht und das Medikament verträgt.

b Die Dosis kann auf 10 mg täglich gesteigert werden, falls der Patient das Medikament verträgt.

Bei der Behandlung von MCL–Patienten wird ein Einfluss der Nierenfunktion auf den Plasmaspiegel

der aktiven Substanz Revlimid analog zum beobachteten Effekt in MM- und MDS-Patienten

erwartet. Eine entsprechende Dosisreduktion sollte in MCL-Patienten mit einer Störung der

Nierenfunktion in Betracht gezogen werden. Man beachte, dass bei MCL-Patienten mit Creatinin-

Clearance zwischen 30 und 60 ml/min die Anfangsdosis 10 mg nicht überschritten werden darf.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen wurde Revlimid nicht untersucht, und es gibt keine

speziellen Dosierungsempfehlungen.

Kontraindikationen

Schwangerschaft.

Gebärfähige Frauen, ausser wenn alle Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms

erfüllt sind (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Überempfindlichkeit gegenüber Lenalidomid oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Schwangerschaftsverhütungsprogramm

Programm bei Patientinnen

Die Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms müssen bei allen Patientinnen erfüllt

sein, ausser wenn die Patientin erwiesenermassen nicht schwanger werden kann.

Kriterien zur Abklärung des Schwangerschaftspotentials

Eine Patientin oder Partnerin eines männlichen Patienten wird als gebärfähig klassifiziert, ausser sie

erfüllt mindestens eine der folgenden Bedingungen:

·Alter ≥50 Jahre und spontan amenorrhoisch während ≥1 Jahr*

·Bestätigtes vorzeitiges Ovarialversagen

·Vorhergehende beidseitige Salpingo-Oophorektomie, Tubensterilisation oder Hysterektomie

·XY-Genotyp, Turner Syndrom, Uterus-Aplasie

* Eine Amenorrhoe nach Krebstherapie schliesst Gebärfähigkeit nicht aus.

Beratung

Bei gebärfähigen Frauen ist Lenalidomid kontraindiziert, wenn nicht alle der folgenden Bedingungen

erfüllt sind:

·Die Patientin versteht das zu erwartende teratogene Risiko für das ungeborene Kind.

·Sie versteht die Notwendigkeit einer wirksamen Schwangerschaftsverhütung ohne Unterbrechung 4

Wochen vor Behandlungsbeginn, während der ganzen Behandlungsdauer inkl.

Behandlungsunterbrüchen und 4 Wochen nach dem Ende der Behandlung.

·Sogar wenn eine gebärfähige Patientin amenorrhoisch ist, muss sie alle Empfehlungen zu einer

wirksamen Kontrazeption befolgen.

·Sie soll fähig sein, sich an wirksame kontrazeptive Massnahmen zu halten.

·Sie ist informiert und versteht die Konsequenzen einer Schwangerschaft und die Notwendigkeit,

rasch medizinischen Rat zu suchen, falls eine Schwangerschaft vermutet wird.

·Sie versteht die Notwendigkeit, und ist bereit, Schwangerschaftstests alle 4 Wochen durchführen zu

lassen.

·Sie hat bestätigt, dass sie die Gefahren und notwendigen Sicherheitsmassnahmen im

Zusammenhang mit der Einnahme von Lenalidomid verstanden hat.

Der verschreibende Arzt muss bei gebärfähigen Frauen sicherstellen, dass

·die Patientin die obenstehenden Bedingungen erfüllt.

·die Patientin die Bedingungen zur Schwangerschaftsverhütung einhält, einschliesslich der

Bestätigung eines genügenden Verständnisses.

·die Patientin ausreichende kontrazeptive Massnahmen während mindestens 4 Wochen vor Beginn

der Behandlung angewendet hat und wirksame kontrazeptive Massnahmen während der ganzen

Behandlungszeit inkl. Behandlungsunterbrüchen und während mindestens 4 Wochen nach Abschluss

der Behandlung weiterführen wird. Bei Patientinnen, bei welchen eine sofortige Behandlung mit

Lenalidomid notwendig ist, muss eine adäquate Kontrazeption inkl. Verwendung von Kondomen

während 7 Tagen vor Beginn der Behandlung durchgeführt werden.

·ein negatives Resultat eines Schwangerschaftstests vor Beginn der Behandlung vorliegt.

Kontrazeption

Gebärfähige Frauen müssen während 4 Wochen vor Beginn der Behandlung, während der ganzen

Behandlungszeit inkl. Behandlungsunterbrüchen und während 4 Wochen nach Abschluss der

Behandlung wirksame kontrazeptive Methoden anwenden. Bei Patientinnen, bei denen eine sofortige

Behandlung mit Lenalidomid notwendig ist, muss während 7 Tagen vor Beginn der Behandlung eine

wirksame Kontrazeption inkl. Verwendung von Kondomen durchgeführt werden. Falls nicht schon

vorher wirksame kontrazeptive Methoden angewendet wurden, muss die Patientin an eine

medizinische Beratungsstelle überwiesen werden, wo sie eine umfassende Beratung betreffend

wirksamer kontrazeptiver Methoden erhält.

Die folgenden Verfahren können als wirksame kontrazeptive Methoden angesehen werden:

·von der Patientin unabhängige Methoden:

·Implantat

·Medroxyprogesteron-Acetat-Depot

·Sterilisation

·von der Patientin abhängige Methoden:

·Abstinenz von heterosexuellem Geschlechtsverkehr

·Heterosexueller Geschlechtsverkehr nur mit einem vasektomierten männlichen Partner; die

Vasektomie muss durch zweimalige negative Spermauntersuchung bestätigt werden

·Orale Kontrazeptiva nur Progesteron enthaltend.

Wegen des erhöhten Risikos venöser Thromboembolien unter Lenalidomid werden kombinierte

orale Kontrazeptiva nicht empfohlen. Falls eine Patientin bereits kombinierte orale Kontrazeptiva

verwendet, sollte ein Wechsel zu einer anderen kontrazeptiven Methode in Betracht gezogen werden.

Das Risiko venöser Thromboembolien bleibt während 4-6 Wochen nach Abschluss der Behandlung

mit kombinierten oralen Kontrazeptiva bestehen. Falls andere Methoden nicht angewendet werden

können, sollte eine Thromboseprophylaxe während der weiteren Verwendung der kombinierten

oralen Kontrazeptiva in Betracht gezogen werden. Die Patientin sollte angemessen über das Risiko

einer venösen Thromboembolie informiert werden.

Intrauterine Systeme haben ein erhöhtes Risiko von Infektionen beim Einsetzen und können zu

unregelmässigen vaginalen Blutungen führen. Diese Methoden werden daher nicht empfohlen.

Schwangerschaftstests

Es müssen Schwangerschaftstests mit einer Empfindlichkeit von mindestens 25 IU/ml hCG bei

gebärfähigen Frauen durchgeführt werden.

Jeder Fall einer Patientin mit einem positiven Schwangerschaftstest muss unverzüglich dem Swiss

Teratogen Information Service (STIS), Lausanne mit dem Swissmedic-Formular «Meldung einer

vermuteten unerwünschten Arzneimittelwirkung (UAW)» gemeldet werden.

- Vor Beginn einer Behandlung

Ein Schwangerschaftstest muss während der Konsultation, bei welcher Lenalidomid verschrieben

wird, oder innerhalb von drei Tagen vor dem Besuch des verschreibenden Arztes durchgeführt

werden, nachdem die Patientin während mindestens 4 Wochen eine wirksame Kontrazeption

durchgeführt hat. Der Test soll sicherstellen, dass die Patientin bei Beginn der Behandlung mit

Lenalidomid nicht schwanger ist.

- Vor Beginn der Behandlung, wenn sofortige Behandlung notwendig ist

Ein quantitativer hCG-Test im Serum sollte sofort durchgeführt werden. Nach wirksamer

Kontrazeption inkl. Verwendung eines Kondoms während 7 Tagen muss dieser Test wiederholt

werden. Falls beide Tests bestätigen, dass die Patientin nicht schwanger ist, kann mit der Behandlung

begonnen werden.

- Während und bei Abschluss der Behandlung

Ein Schwangerschaftstest muss alle 4 Wochen, einschliesslich 4 Wochen nach Abschluss der

Behandlung, wiederholt werden. Diese Schwangerschaftstests sollten während der Arztbesuche zur

Verschreibung von Lenalidomid oder in den drei Tagen vor dem Arztbesuch durchgeführt werden.

Am besten sollten Schwangerschaftstests, Verschreibung und Abgabe von Lenalidomid am gleichen

Tag erfolgen. Die Abgabe von Lenalidomid muss innerhalb von maximal 7 Tagen nach der

Verschreibung erfolgen.

Programm bei Patienten

Klinische Daten belegen, dass es bei männlichen Patienten während der Einnahme von Revlimid

zum Übertritt dieses Wirkstoffs in das Sperma kommt. Patienten mit gebärfähigen Partnerinnen

sollten deshalb während der Behandlung mit Revlimid und mindestens für 7 Tage nach Beendigung

der Behandlung beim Geschlechtsverkehr Kondome benutzen. Männer, welche Revlimid einnehmen,

müssen folgende Bedingungen erfüllen:

·Sie müssen das zu erwartende teratogene Risiko verstehen, falls sie mit einer gebärfähigen Frau

Geschlechtsverkehr haben.

·Sie müssen verstehen und damit einverstanden sein, während der ganzen Behandlungsdauer,

inklusive Behandlungsunterbrüchen und während 7 Tagen nach Abschluss der Behandlung ein

Kondom zu benützen, wenn sie mit einer gebärfähigen Frau Geschlechtsverkehr haben.

Der verschreibende Arzt muss sicherstellen, dass männliche Patienten die Notwendigkeit der

Verwendung eines Kondoms während der ganzen Behandlungsdauer, inkl.

Behandlungsunterbrüchen und während 7 Tagen nach Abschluss der Behandlung verstehen und

damit einverstanden sind, wenn sie mit einer gebärfähigen Frau Geschlechtsverkehr haben.

Die Patienten dürfen während der Behandlung mit Revlimid und 7 Tage danach kein Sperma

spenden.

Zusätzliche Vorsichtsmassnahmen

Die Patienten und Patientinnen müssen angewiesen werden, dieses Arzneimittel niemals anderen

Personen zu geben und nicht verwendete Kapseln ihrem Arzt oder Apotheker nach Beendigung der

Therapie zurück zu bringen.

Andere Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Neutropenie und Thrombozytopenie

Neutropenie und Thrombozytopenie gehören zu den wichtigsten dosislimitierenden Toxizitäten von

Lenalidomid. Deshalb sollte während der ersten 8 Wochen der Therapie einmal wöchentlich ein

vollständiges Blutbild mit Differenzialblutbild, Thrombozytenzahl, Hämoglobinkonzentration und

Hämatokrit angefertigt werden. Danach soll das Blutbild bei Patienten die gegen MM nach

mindestens einer Vortherapie behandelt werden, einmal monatlich kontrolliert werden.

Bei Patienten mit multiplem Myelom nach autologer Stammzelltransplantation, die Revlimid

einnehmen, sollte die Beurteilung eines vollständigen Blutbildes alle 7 Tage (einmal wöchentlich) in

den ersten beiden 28-Tage-Zyklen, alle 2 Wochen (Tag 1 und Tag 15) im dritten 28-Tage-Zyklus

und danach alle 28 Tage (4 Wochen) erfolgen. Möglicherweise ist eine Unterbrechung der

Behandlung und/oder Dosisreduktion erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung»). Patienten mit

Neutropenie sollten auf Zeichen einer Infektion überwacht werden. Patienten und Ärzte werden

aufgefordert, auf Zeichen und Symptome von Blutungen, einschliesslich Petechien und Nasenbluten

zu achten, besonders bei gleichzeitiger Einnahme von Medikamenten, die möglicherweise das

Blutungsrisiko erhöhen. Bei Beobachtung einer solchen Toxizität sollten entsprechende Massnahmen

erfolgen.

Bei Patienten mit unbehandeltem multiplem Myelom die nicht transplantierbar sind, die Revlimid in

Kombination mit Melphalan und Prednison einnehmen, sollte die Beurteilung des vollständigen

Blutbilds alle 7 Tage (1 Woche) im ersten Zyklus (28 Tage), alle 14 Tage (2 Wochen) bis zum

Abschluss von 9 Zyklen, und alle 28 Tage (4 Wochen) danach erfolgen.

Das vollständige Blutbild sollte bei Patienten mit unbehandeltem multiplen Myelom, die nicht

transplantierbar sind, die Revlimid in Kombination mit Dexamethason einnehmen, alle 7 Tage

(wöchentlich) während der ersten 2 Zyklen, an Tag 1 und Tag 15 von Zyklus 3, und danach alle 28

Tage (4 Wochen) kontrolliert werden.

Bei Patienten, die Revlimid wegen MCL einnehmen, sollte das vollständige Blutbild im ersten

Zyklus (28 Tage) einmal wöchentlich, während der Zyklen 2-4 alle 2 Wochen und anschliessend

einmal monatlich kontrolliert werden. Eine Dosisreduzierung oder ein Dosisabbruch kann

erforderlich werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Patienten sollten aufgefordert werden, bei

Fieber oder Blutungen, einschliesslich Petechien und Nasenbluten, den behandelnden Arzt zu

informieren.

Infektionen mit oder ohne Neutropenie

Patienten mit multiplem Myelom sind anfällig für die Entwicklung von Infektionen, einschliesslich

Pneumonie. Unter Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason wurde eine höhere Rate von

Infektionen beobachtet als unter MPT. Infektionen Grad ≥3 traten im Rahmen von Neutropenien bei

weniger als einem Drittel der Patienten auf. Patienten mit bekannten Risikofaktoren für das Auftreten

von Infektionen müssen engmaschig überwacht werden. Alle Patienten sind anzuweisen, beim ersten

Anzeichen einer Infektion (z.B. Husten, Fieber etc.) sofort einen Arzt aufzusuchen, um so durch eine

frühzeitige Behandlung eine Verminderung des Schweregrades zu ermöglichen.

In seltenen Fällen wurde bei Patienten, die Lenalidomid erhielten und zuvor mit dem Hepatitis-B-

Virus (HBV) infiziert worden waren, über eine Reaktivierung von Hepatitis B berichtet. In einigen

Fällen führte dies zu einem akuten Leberversagen, was ein Absetzen von Lenalidomid und eine

adäquate antivirale Behandlung erforderte. Der Hepatitis-B-Virus-Status ist vor Beginn der

Behandlung mit Lenalidomid abzuklären. Bei Patienten, die positiv auf eine HBV-Infektion getestet

wurden, sollte ein Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Hepatitis B herangezogen werden.

Entsprechende Vorsicht ist geboten, wenn Lenalidomid bei zuvor mit HBV infizierten Patienten

angewendet wird. Diese Patienten müssen während der gesamten Behandlung engmaschig auf

Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektion überwacht werden.

Wenn Lenalidomid bei Patienten über 75 Jahren, mit ISS-Stadium III, ECOG PS ≥2 oder CLcr <60

ml/min im Rahmen einer Kombinationstherapie angewendet wurde, war die Rate von

Unverträglichkeiten (unerwünschte Ereignisse Grad 3 oder 4, schwerwiegende unerwünschte

Ereignisse, Behandlungsabbrüche) erhöht. Die Patienten sind unter Berücksichtigung von Alter und

weiteren Komorbiditäten auf ihre Eignung, eine Lenalidomid-Kombinationstherapie zu tolerieren,

sorgfältig zu beurteilen.

Venöse und arterielle thromboembolische Ereignisse (VTE/ATE)

Bei Patienten mit multiplem Myelom ist die Kombination von Lenalidomid mit Dexamethason oder

anderen Chemotherapien (z.B. Melphalan und Prednison) mit einem erhöhten Risiko für venöse

thromboembolische Ereignisse (vorwiegend tiefe Venenthrombosen und pulmonale Embolie)

verbunden. Das Risiko von VTE ist unter Lenalidomid-Monotherapie, bei der Erhaltungstherapie im

multiplen Myelom nach autologer Stammzelltransplantation (ASZT) sowie bei MDS- und MCL-

Patienten geringer.

Es besteht ein erhöhtes Risiko für arterielle thromboembolische Ereignisse (vorwiegend

Myokardinfarkt und zerebrovaskuläre Ereignisse) bei Patienten mit multiplem Myelom, die eine

Kombinationstherapie mit Lenalidomid und Dexamethason erhalten und im geringeren Umfang bei

Kombination mit Lenalidomid, Melphalan und Prednison. Das Risiko für ATE ist bei Patienten mit

multiplem Myelom, die Lenalidomid als Erhaltungstherapie nach autologer Stammzelltransplantation

erhalten, geringer als bei Patienten mit multiplem Myelom, die mit einer Kombinationstherapie von

Lenalidomid (entweder mit Dexamethason oder Melphalan und Prednison) behandelt werden.

Patienten mit bekannten Risikofaktoren für das Auftreten einer Thromboembolie – einschliesslich

einer früher aufgetretenen Thrombose – müssen daher engmaschig überwacht werden. Die Patienten

müssen deshalb angewiesen werden, bei Symptomen wie beispielsweise Kurzatmigkeit, Husten,

Brustschmerzen oder Schmerzen und/oder Schwellungen an Armen und Beinen ärztliche Hilfe in

Anspruch zu nehmen. Es sollten Massnahmen ergriffen werden, um alle beeinflussbaren

Risikofaktoren (z.B. Rauchstopp, Kontrolle von Hypertonie und Hyperlipidämie) zu minimieren.

Die gleichzeitige Gabe von erythropoesestimulierenden Substanzen oder thromboembolische

Ereignisse in der Vorgeschichte erhöhen möglicherweise bei diesen Patienten auch das

Thromboserisiko. Daher sollten erythropoesestimulierende Substanzen oder andere Substanzen, die

das Thromboserisiko erhöhen können, wie zum Beispiel eine Hormonersatztherapie, bei Patienten

mit multiplem Myelom, die Lenalidomid mit Dexamethason erhalten, mit Vorsicht angewendet

werden. Eine Hämoglobin-Konzentration von mehr als 11 g/dl sollte zum Absetzen der

erythropoesestimulierenden Substanzen führen.

Die Anwendung von Arzneimitteln zur Thrombose-Prophylaxe sollte insbesondere für Patienten mit

zusätzlichen thromboembolischen Risikofaktoren empfohlen werden.

Die Entscheidung für Massnahmen zur Thrombose Prophylaxe sollte nach sorgfältiger Beurteilung

für jeden Patienten individuell getroffen werden.

Bei Auftreten eines thromboembolischen Ereignisses ist die Behandlung mit Lenalidomid

abzubrechen und eine Standard-Antikoagulationstherapie zu beginnen. Sobald sich der Zustand des

Patienten stabilisiert hat, kann die Lenalidomid-Behandlung falls erforderlich unter Beibehaltung der

Antikoagulation fortgesetzt werden.

Myokardinfarkt

Es liegen Berichte über Myokardinfarkte bei Patienten vor, die mit Lenalidomid behandelt wurden,

insbesondere von Patienten mit bekannten Risikofaktoren. Patienten mit bekannten Risikofaktoren –

einschliesslich einer früher aufgetretenen Thrombose – sind engmaschig zu überwachen und es

sollten Massnahmen ergriffen werden, um alle beeinflussbaren Risikofaktoren (wie z.B. Rauchen,

Hypertonie und Hyperlipidämie) zu minimieren.

Sekundäre Primärmalignome (SPM)

Auf der Grundlage einer geringen Anzahl von Fällen wurde in klinischen Studien an vorbehandelten

Patienten mit multiplem Myelom unter Lenalidomid/Dexamethason im Vergleich zu den Kontrollen

ein numerisches Ungleichgewicht beobachtet, wobei es sich in erster Linie um Basalzell- oder

Plattenepithelkarzinome der Haut handelte.

In klinischen Studien an Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom wurde ein Anstieg

invasiver sekundärer Primärmalignome einschliesslich AML und MDS beobachtet, wobei die

diagnostizierten Fälle in Patienten, die Lenalidomid in Kombination mit Melphalan (Häufigkeit von

5,3%) oder unmittelbar nach hochdosierter Melphalantherapie und ASZT (Häufigkeit von 7,5%)

erhielten, auftraten. Die beobachtete Häufigkeit der AML und MDS Fälle im

Lenalidomid/Dexamethason Arm betrug 0,4%.

Fälle von B-Zell-Malignomen (einschliesslich Morbus Hodgkin) wurden in klinischen Studien

beobachtet, in denen die Patienten Revlimid nach ASZT erhielten.

Es wurde ein Anstieg solider SPMs beobachtet bei Patienten, die Lenalidomid unmittelbar nach

hochdosiertem intravenösem Melphalan (HDM) und ASZT erhielten (Häufigkeit von 7,7%).

Vor Beginn der Behandlung mit Lenalidomid ist sowohl der mit Lenalidomid erzielte Nutzen als

auch das Risiko sekundärer Primärmalignome zu berücksichtigen. Der Arzt/die Ärztin sollten die

Patienten vor und während der Behandlung mithilfe der üblichen Massnahmen zur

Krebsfrüherkennung hinsichtlich des Auftretens sekundärer Primärmalignome sorgfältig untersuchen

und gegebenenfalls eine Therapie einleiten.

Lebererkrankungen

Bei Patienten, die eine Lenalidomid-Behandlung in Kombination mit Dexamethason erhielten, wurde

über das Auftreten von Leberinsuffizienz, darunter Fälle mit tödlichem Verlauf, berichtet: akute

Leberinsuffizienz, toxische Hepatitis, zytolytische Hepatitis, cholestatische Hepatitis und gemischte

zytolytische/cholestatische Hepatitis wurden gemeldet. Die Mechanismen der schweren

arzneimittelbedingten Hepatotoxizität sind nach wie vor unbekannt, obwohl in manchen Fällen eine

vorbestehende virale Lebererkrankung, erhöhte Ausgangswerte der Leberenzyme und

möglicherweise eine Antibiotikabehandlung Risikofaktoren sein können.

Es wurde häufig über abnormale Leberfunktionswerte berichtet, die generell asymptomatisch und

nach Therapieunterbrechung reversibel waren. Sobald die Leberfunktionsparameter zum

Ausgangsniveau zurückgekehrt sind kann eine Behandlung mit einer niedrigeren Dosis in Betracht

gezogen werden.

Lenalidomid wird über die Nieren ausgeschieden. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion,

ist es wichtig, eine Dosisanpassung vorzunehmen, um Plasmaspiegel zu verhindern, die das Risiko

für häufigere hämatologische Nebenwirkungen oder eine Hepatotoxizität erhöhen könnten. Eine

Überwachung der Leberfunktion wird daher empfohlen, insbesondere bei gleichzeitig bestehenden

oder in der Vorgeschichte vorkommenden viralen Leberinfektionen oder wenn Lenalidomid in

Kombination mit Medikamenten verabreicht wird, von denen bekannt ist, dass sie mit

Leberfunktionsstörungen assoziiert sind.

Allergische Reaktionen und schwere Hautreaktionen

Es wurde über das Auftreten von Angioödem und schweren dermatologischen Reaktionen,

einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) und

Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) berichtet. Das

DRESS-Syndrom kann sich in Form einer Hautreaktion (wie Hautausschlag oder exfoliative

Dermatitis) in Verbindung mit Eosinophilie, Fieber und/oder Lymphadenopathie mit systemischen

Komplikationen wie Hepatitis, Nephritis, Pneumonitis, Myokarditis und/oder Perikarditis zeigen.

Diese Ereignisse können tödlich sein. Bei einem Grad-2 oder Grad-3-Hautausschlag sollte eine

Unterbrechung oder das Absetzen von Revlimid erwogen werden. Bei Angioödem, Grad-4-

Hautausschlag, exfoliativem oder bullösem Hautausschlag, bei Verdacht auf SJS, TEN oder DRESS

muss Revlimid abgesetzt werden; nach Abbruch aufgrund dieser Reaktionen sollte die Behandlung

nicht wiederaufgenommen werden. Patienten mit schwerem Hautausschlag Grad 4 in

Zusammenhang mit einer Thalidomid-Behandlung sollten nicht mit Revlimid behandelt werden.

Tumorlyse-Syndrom

Es kann ein Tumorlyse-Syndrom (TLS) auftreten, einschliesslich bei Lymphompatienten. Gefährdet

sind Patienten mit einer hohen Tumorlast vor Behandlungsbeginn. Diese Patienten sind engmaschig

zu überwachen, insbesondere während des ersten Zyklus oder bei einer Dosiseskalation, und es

müssen geeignete Vorsichtsmassnahmen getroffen werden.

Tumor-Flare-Reaktion

Eine sorgfältige Überwachung und Untersuchung auf eine Tumor-Flare-Reaktion (TFR) wird

empfohlen. Ein Tumor-Flare kann ein Fortschreiten der Erkrankung (Progress, PD) vortäuschen. In

der Zulassungsstudie MCL-001 kam es bei etwa 10% der Patienten zu einer TFR; alle Fälle wurden

als Schweregrad 1 oder 2 eingestuft und als behandlungsbedingt beurteilt. Die meisten der Ereignisse

traten in Zyklus 1 auf. Bei Patienten mit TFR Grad 1 und 2 kann die Behandlung mit Lenalidomid im

Ermessen des Arztes ohne Unterbruch oder Modifikation fortgesetzt werden. Zur Behandlung der

TFR-Symptome wurden in der Studie MCL-001 Patienten mit TFR Grad 1 und 2 mit

Kortikosteroiden, nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAIDs) und/oder narkotischen Analgetika

therapiert werden. Die Entscheidung betreffend therapeutischer Massnahmen sollte nach sorgfältiger

klinischer Beurteilung des einzelnen Patienten getroffen werden. Bei Patienten mit TFR Grad 3 oder

4 ist die Behandlung mit Lenalidomid auszusetzen, bis sich die TFR auf ≤ Grad 1 zurückgebildet hat.

Die Patienten können zur Behandlung der Symptome entsprechend den für TFR Grad 1 und 2

gegebenen Hinweisen therapiert werden.

Vorzeitiger Tod bei MCL-Patienten

In der Studie MCL-002 wurde insgesamt ein sichtbarer Anstieg der vorzeitigen Todesfälle (innerhalb

von 20 Wochen) beobachtet. Patienten mit hoher Tumorlast bei Behandlungsbeginn haben ein

erhöhtes Risiko eines vorzeitigen Todes, im Lenalidomid-Arm waren es 20% (16/81) und im

Kontrollarm 7% (2/28). Im 52-Wochen-Zeitraum lagen die entsprechenden Zahlen bei 40% (32/81)

und 21% (6/28).

Abstossungsreaktionen nach Organtransplantation

Im Rahmen von Erfahrungen nach der Marktzulassung wurde über Fälle von

Organtransplantatabstossung bei Verwendung von Revlimid berichtet, wovon manche tödlich

ausgingen. In der Mehrzahl der Fälle trat die Abstossungsreaktion innerhalb der ersten 2 Monate

nach Therapiebeginn mit Revlimid auf. Mögliche Faktoren, die in den berichteten Fällen zur

Abstossung des Organtransplantats beigetragen haben, sind die Grunderkrankung (z.B. Amyloidose),

gleichzeitig auftretende Infektionen und kürzliches Absetzen oder Reduzieren der

immunsuppressiven Therapie. Die Inzidenzrate von Abstossungsreaktionen bei Organtransplantaten

kann aufgrund der Einschränkung der nach Marktzulassung erhobenen Sicherheitsdaten nicht

zuverlässig abgeschätzt werden. In der Regel wurde Revlimid nach Auftreten der

Abstossungsreaktion dauerhaft abgesetzt. Vor Therapiebeginn mit Revlimid sollte der Nutzen einer

Behandlung mit Revlimid gegenüber dem Risiko einer möglichen Organtransplantatabstossung bei

Empfängern von Organtransplantaten abgewogen werden.

Störungen der Schilddrüsenfunktion

Unter der Behandlung mit Lenalidomid wurden sowohl Hypothyreose als auch Hyperthyreose

beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Daher wird empfohlen, vor Beginn der Revlimid-

Behandlung für eine optimale Einstellung von Begleiterkrankungen zu sorgen, die einen Einfluss auf

die Schilddrüsenfunktion haben können. Zu Behandlungsbeginn und während der Behandlung wird

eine Überwachung der Schilddrüsenfunktion empfohlen.

Kardiale Elektrophysiologie

Unter Behandlung mit Lenalidomid sind im EKG Verlängerungen der QTc-Zeit beobachtet worden.

Eine gleichzeitige Behandlung mit die QT-Zeit verlängernden Arzneimitteln und eine Behandlung

bei Patienten mit Long-QT-Syndrom sollte nur unter grosser Vorsicht und regelmässiger EKG-

Kontrolle erfolgen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Immunsuppressive Wirkung

Lenalidomid hat eine stark immunsuppressive Wirkung. Daher sollte die gemeinsame Einnahme mit

anderen immunmodulierenden Wirkstoffen nur mit Vorsicht erfolgen. Die Wirkung von Impfungen

kann beeinträchtigt sein. Impfungen mit Lebendorganismen sollten wegen der Gefahr einer Infektion

nicht während der Behandlung mit Lenalidomid durchgeführt werden.

Laktose-Intoleranz

Revlimid Kapseln enthalten Laktose. Patienten mit einer seltenen erblichen Galaktose-Intoleranz,

Lapp-Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht

einnehmen.

Interaktionen

Da Lenalidomid nicht über Phase-I-Enzyme metabolisiert und nur gering an Plasmaproteine

gebunden wird, sind Interaktionen über Cytochrom-P450 und über die Proteinbindung

unwahrscheinlich.

Da Lenalidomid aktiv tubulär sezerniert wird, sind Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln,

die aktiv tubulär sezerniert werden, möglich. Erfahrungen mit erhöhten Harnsäurewerten sind gering.

Lenalidomid (10 mg) hatte keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik einer gleichzeitig

verabreichten Einzeldosis von R- und S-Warfarin. Eine Einzeldosis von 25 mg Warfarin hatte keine

Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von gleichzeitig verabreichtem Lenalidomid. Es ist jedoch

nicht bekannt, ob in der klinischen Anwendung Wechselwirkungen auftreten. Daher wird zu einer

engmaschigen Überwachung der Warfarinkonzentration während der Behandlung geraten.

Eine Behandlung mit Coumarinen ist bei dem hohen Risiko einer Thrombozytopenie nicht

empfohlen.

Dexamethason (40 mg/Tag) hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Revlimid.

Die begleitende Gabe von 10 mg Lenalidomid/Tag erhöhte die Plasmaverfügbarkeit von Digoxin

(0,5 mg, Einzeldosis) um 14% mit einem 90%-KI (Konfidenzintervall) [0,52%-28,2%]. Es ist nicht

bekannt, ob der Effekt in der Therapiesituation (höhere Lenalidomid-Dosen und begleitende

Therapie mit Dexamethason) abweicht. Daher ist während der Behandlung mit Lenalidomid eine

Überwachung der Digoxin-Konzentration angezeigt.

Die gleichzeitige Verabreichung mehrerer Dosen des P-gp-Inhibitors Chinidin (600 mg zweimal

täglich) hat keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Lenalidomid (25 mg).

Die gleichzeitige Verabreichung von Lenalidomid (25 mg) und des P-gp-Inhibitors/Substrate

Temsirolimus (25 mg) verändert die Pharmakokinetik beider Medikamente nicht.

Erythropoese stimulierende Wirkstoffe oder andere Wirkstoffe, welche das Thromboserisiko erhöhen

können, wie z.B. eine Hormonersatztherapie, sollen bei Patientinnen und Patienten mit multiplem

Myelom, die Lenalidomid mit Dexamethason erhalten, nur mit Vorsicht angewendet werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Für Lenalidomid liegen keine klinischen Daten zur Anwendung bei Schwangeren vor. Lenalidomid

ist strukturverwandt zu Thalidomid. Thalidomid ist eine bekanntermassen beim Menschen teratogen

wirkende Substanz, die schwere lebensbedrohende Geburtsschäden verursacht. In einer

embryofetalen Entwicklungsstudie bei trächtigen weiblichen Affen führte Lenalidomid zu

Missbildungen bei den Nachkommen (siehe auch «Präklinische Daten»). Ein teratogener Effekt von

Lenalidomid ist beim Menschen zu erwarten. Details zum Schwangerschaftsverhütungsprogramm:

siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Betreffend die Behandlung von männlichen Patienten siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen».

Es ist nicht bekannt, ob Lenalidomid in die Muttermilch übergeht. Daher sollte Revlimid nicht bei

stillenden Frauen eingesetzt oder abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von

Maschinen durchgeführt. Unter Revlimid kann es zu unerwünschten Wirkungen wie Müdigkeit,

Benommenheit, Somnolenz und Verschwommensehen kommen. Daher wird zur Vorsicht geraten,

wenn Patienten am Verkehr teilnehmen oder Maschinen bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Multiples Myelom

Patienten mit multiplem Myelom, die nach autologer Stammzelltransplantation mit Lenalidomid

behandelt wurden

In zwei doppelblinden, placebokontrollierten, zweiarmigen Phase-III-Studien (IFM 2005-02 und

CALGB 100104) erhielten 517 Patienten Lenalidomid und 501 Patienten Placebo. Die

Nebenwirkungen aus der Studie CALGB 100104 beinhalteten nicht nur Ereignisse aus der

Erhaltungstherapiephase, sondern auch Ereignisse, die nach HDM/ASZT berichtet wurden. In der

Studie IFM 2005-02 beziehen sich die Angaben zu den Nebenwirkungen nur auf die

Erhaltungstherapiephase.

Die schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen, die unter der Lenalidomid-Erhaltungstherapie

häufiger (≥5%) als unter Placebo beobachtet wurden, waren:

·Pneumonien (10,6%, Sammelbegriff)

·Lungeninfektionen (9,4%)

Die unerwünschten Wirkungen, die in beiden Studien unter der Lenalidomid-Erhaltungstherapie

häufiger als unter Placebo beobachtet wurden, waren: Neutropenie (79,0%), Thrombozytopenie

(72,3%), Diarrhoe (54,5%), Bronchitis (47,4%), Nasopharyngitis (34,8%), Muskelspasmen (33,4%),

Hautausschlag (31,7%), Leukopenie (31,7%), Asthenie (29,7%), Husten (27,3%), Infektionen der

oberen Atemwege (26,8%), Fatigue (22,8%), Gastroenteritis (22,5%), Anämie (21,0%) und Fieber

(20,5%).

Patienten mit unbehandeltem multiplem Myelom, die mit Lenalidomid in Kombination mit niedrig

dosiertem Dexamethason behandelt wurden

In einer offenen 3-armigen Phase III Studie erhielten 535 Patienten eine Kombination aus

Lenalidomid und niedrig dosiertem Dexamethason bis zur Progression der Erkrankung (Rd), 541

Patienten die Kombination aus Lenalidomid und niedrig dosiertem Dexamethason bis zum Abschluss

von achtzehn 28 Tages-Zyklen (Rd18) und 547 Patienten die Kombination aus Melphalan, Prednison

und Thalidomid (MPT).

Schwerwiegenden Nebenwirkungen, die unter Lenalidomid in Kombination mit niedrig dosiertem

Dexamethason (Rd und Rd18) häufiger (≥5%) als unter Melphalan, Prednison und Thalidomid

(MPT) beobachtet wurden, waren:

·Pneumonie (9,8%)

·Nierenversagen (auch akutes; 6,3%)

Nebenwirkungen, die unter Rd bzw. Rd18 häufiger als unter MPT beobachtet wurden, waren:

Diarrhoe (45,5%), Fatigue (32,8%), Rückenschmerzen (32,0%), Asthenie (28,2%), Schlaflosigkeit

(27,6%), Hautausschlag (24,3%), Appetitlosigkeit (23,1%), Husten (22,7%), Fieber (21,4%) und

Muskelkrämpfe (20,5%).

Patienten mit unbehandeltem multiplem Myelom, die mit Lenalidomid in Kombination mit

Melphalan und Prednison behandelt wurden

In einer doppelblinden, placebokontrollierten 3-armigen Phase III Studie wurden die Sicherheit und

Wirksamkeit der Kombinationstherapie aus Melphalan, Prednison und Lenalidomid (MPR) gefolgt

von einer Monotherapie mit Lenalidomid als Erhaltungstherapie beurteilt. 152 Patienten erhielten

eine Induktionstherapie mit der oral verabreichten MPR-Kombination, gefolgt von Lenalidomid als

Erhaltungstherapie (MPR+R), 153 Patienten erhielten eine Induktionstherapie mit der oral

verabreichten MPR-Kombination, gefolgt von Erhaltungstherapie mit einem Placebo (MPR+p), und

154 Patienten erhielten eine Induktionstherapie mit der oral verabreichten MPp (MP + Placebo)-

Kombination, gefolgt von Erhaltungstherapie mit einem Placebo (MPp+p).

Schwerwiegenden Nebenwirkungen, die unter Melphalan, Prednison und Lenalidomid gefolgt von

einer Lenalidomid-Erhaltungstherapie (MPR+R) bzw. unter Melphalan, Prednison und Lenalidomid

gefolgt von Placebo (MPR+p) häufiger (≥5%) als unter Melphalan, Prednison und Placebo gefolgt

von Placebo (MPp+p) beobachtet wurden, waren:

·Febrile Neutropenie (6,0%)

·Anämie (5,3%)

Nebenwirkungen, die unter MPR+R bzw. MPR+ p häufiger als unter MPp+p beobachtet wurden,

waren: Neutropenie (83,3%), Anämie (70,7%), Thrombozytopenie (70,0%), Leukopenie (38,8%),

Obstipation (34,0%), Diarrhoe (33,3%), Hautausschlag (28,9%), Fieber (27,0%), periphere Ödeme

(25,0%), Husten (24,0%), Appetitlosigkeit (23,7%) und Asthenie (22,0%).

Patienten mit multiplem Myelom, die wenigstens eine vorangegangene Therapie erhalten haben

In placebokontrollierten Phase-III-Studien erhielten 353 Patienten die Kombination

Lenalidomid/Dexamethason und 350 Patienten die Kombination Placebo/Dexamethason. Bei 325

Patienten (92%) in der Lenalidomid/Dexamethason-Gruppe wurde mindestens eine Nebenwirkung

beobachtet, verglichen mit 288 Patienten (82%) in der Placebo/Dexamethason-Gruppe.

Die schwerwiegendsten beobachteten unerwünschten Wirkungen waren venöse Thromboembolien

(tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) und Neutropenie Grad 4.

Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen in der Lenalidomid/Dexamethason-

Gruppe waren Neutropenie (39,4%; Grad 4: 5,1%), Thrombozytopenie (18,4%, Grad 3/4: 9,9%),

Fatigue (27,2%), Obstipation (23,5%), Muskelkrämpfe (20,1%), Asthenie (17,6%), Anämie (17,0%),

Diarrhoe (14,2%) und Hautausschlag (10,2%), Schlaflosigkeit (26,7%) und Muskelschwäche

(10,1%). Neutropenie und Thrombozytopenie traten hauptsächlich dosisabhängig auf und liessen

sich durch eine Dosisreduzierung erfolgreich behandeln.

Myelodysplastisches Syndrom

In einer placebokontrollierten Phase-III-Studie erhielten 69 Patienten einmal täglich 10 mg

Lenalidomid und 67 Patienten Placebo.

Die schwerwiegendsten beobachteten unerwünschten Wirkungen waren venöse Thromboembolien

(tiefe Venenthrombose, Lungenembolie), Grad 3-4 Neutropenie, febrile Neutropenie und Grad 3-4

Thrombozytopenie.

Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen in der Lenalidomid-Gruppe waren

Neutropenie (76,8%; Grad 3-4: 75,4%), Thrombozytopenie (49,3%; Grad 3-4: 40,6%), Diarrhoe

(37,7%), Pruritus (27,5%), Übelkeit (20,3%), Fatigue (18,8%), Obstipation (17,4%), Muskelspasmen

(17,4%), Fieber (15,9%), Nasopharyngitis (14,5%), Bronchitis (14,5%) und Kopfschmerzen (14,5%).

Neutropenie und Thrombozytopenie traten hauptsächlich dosisabhängig auf und liessen sich durch

eine Dosisreduzierung erfolgreich behandeln.

Mantelzell-Lymphom

In der MCL-Zulassungsstudie erhielten insgesamt 134 Patienten mindestens eine Dosis Revlimid.

Infektionen waren die häufigste Art schwerwiegender unerwünschter Ereignisse.

Bei den schwerwiegenden Infektionen wurde am häufigsten über Pneumonie berichtet.

Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen waren Pneumonie (14,2%; Grad 3-4:

9%), Infektionen der oberen Atemwege (12,7%), Neutropenie (48,5%; Grad 3-4: 43,3%),

Thrombozytopenie (35,8%, Grad 3-4: 27,6%), Anämie (30,6%; Grad 3-4: 11,2%), Leukopenie

(14,9%; Grad 3-4: 6,7%), Verminderter Appetit (14,2%), Hypokaliämie (12,7%; Grad 3-4: 2,2%),

Gewichtsabnahme (12,7%), Husten (28,4%), Dyspnoe (17,9%; Grad 3-4: 6%), Diarrhoe (31,3%;

Grad 3-4: 6%), Übelkeit (29,9%), Obstipation (15,7%), Erbrechen (11,9%), Hautausschlag (22,4%;

Grad 3-4: 1,5%), Pruritus (17,2%), Rückenschmerzen (13,4%; Grad 3-4: 1,5%), Muskelspasmen

(12,7%), Fatigue (33,6%; Grad 3-4: 6,7%), Fieber (23,1%; Grad 3-4: 2,2%), periphere Ödeme

(15,7%) und Asthenie (14,2%; Grad 3-4: 3%).

Die Nebenwirkungen, die bei Patienten mit multiplem Myelom, myelodysplastischem Syndrom und

Mantelzell-Lymphom beobachtet wurden, sind nachstehend nach Organsystem und Häufigkeit

aufgelistet. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem

Schweregrad angegeben.

Häufigkeitsangaben: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100);

selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Bronchitis (47,4%), Nasopharyngitis (34,8%), Infektionen der oberen Atemwege

(26,8%), Gastroenteritis (22,5%), neutropenische Infektionen (17,9%), Pneumonien (17,1%),

Rhinitis (15,0%), Sinusitis (14,0%) Influenza (13,3%) Harnwegsinfektionen (11,6%).

Häufig: Bakteriämie, Sepsis, lokale und systemische Infektionen (bakterielle, virale oder Mykosen),

orale Candidiasis, Infektion der Atemwege, Infektion der Lunge, Infektion der unteren Atemwege.

Gelegentlich: Atypische Pneumonie, Pneumocystis-carinii-Pneumonie, subakute Endokarditis,

ophthalmischer Herpes, Herpes Zoster, Ohreninfektionen, ösophageale Candidiasis, Virus-

Reaktivierung* (Hepatitis-B-Virus oder Herpes Zoster).

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Häufig: Akute myeloische Leukämie, myelodysplastisches Syndrom, Plattenepithelkarzinom der

Haut, Basalzellkarzinom, Tumorlyse-Syndrom, Tumor-Flare-Reaktion.

Gelegentlich: Akute T-Zell-Leukämie.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Neutropenie (79,0%), Thrombozytopenie (72,3%), Anämie (43,8%), Leukopenie

(31.7%), Lymphopenie (17,9%), febrile Neutropenie (17,4%).

Häufig: Panzytopenie.

Gelegentlich: Granulozytopenie, hämolytische Anämie, verlängerte Koagulation, Monozytopenie,

Leukozytose, Lymphadenopathie.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Erworbene Hypogammaglobulinämie, Angioödem*, akute Graft-versus-Host-

Reaktion*.

Unbekannt: Organtransplantatabstossung*.

Endokrine Erkrankungen

Häufig: Cushing Syndrom.

Gelegentlich: Adrenale Insuffizienz, Hypothyreose, Hyperthyreose, erhöhtes oder reduziertes TSH,

Hirsutismus.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Verminderter Appetit (23,1%), Hypokaliämie (17,1%), Gewichtsabnahme (13,5%),

Hyperglykämie (11,7%), Hypokalzämie (10,7%).

Häufig: Anorexie, Dehydration, Hypomagnesiämie, Hyponatriämie, Flüssigkeitsretention,

Gewichtszunahme, Eisenüberladung.

Gelegentlich: Metabolische Azidose, Diabetes mellitus, Hyperkalzämie, Hyperurikämie,

Hypoalbuminämie, Kachexie, Gicht, Hypophosphatämie, Hyperphosphatämie, gesteigerter Appetit.

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig: Schlaflosigkeit (27,6%), Depressionen (10,9%).

Häufig: Verwirrtheitszustände, Halluzinationen, Stimmungsschwankungen, Müdigkeit, Angst,

Irritierbarkeit, Schläfrigkeit.

Gelegentlich: Psychotische Störungen, Hypomanie, Wahnvorstellungen, verminderte Libido,

Persönlichkeitsveränderungen, Nervosität, Aggression, Albträume.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Periphere Neuropathie (15,2%), Kopfschmerzen (14,5%), Parästhesie (13,3%),

Schwindel (11,6%).

Häufig: Hirndurchblutungsstörung, Synkope, Benommenheit, gestörte Geschmacksempfindung,

Zittern, Gedächtnisstörungen.

Gelegentlich: Cerebraler Insult, Leukoencephalopathie, Sprechstörungen, Aufmerksamkeitsstörung,

Gleichgewichtsstörung, Bewegungsstörung, orale Parästhesie, psychomotorische Hyperaktivität,

Anosmie, Ataxie, Dyskinesie, motorische Dysfunktion, myasthenisches Syndrom.

Augenerkrankungen

Sehr häufig: Katarakt (13,7%).

Häufig: Sehstörungen, vermehrter Tränenfluss, Konjunktivitis.

Gelegentlich: Erblindung, retinale Arteriosklerose, retinale Venenthrombose, Keratitis,

Augenirritation, trockene Augen.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig: Vertigo.

Gelegentlich: Taubheit, Gehörverminderung, Tinnitus, Ohrenschmerzen.

Herzerkrankungen

Häufig: Vorhofflimmern, Myokardinfarkt*.

Gelegentlich: Stauungsherzinsuffizienz, Herzklappeninsuffizienz, Vorhofflattern, ventrikuläre

Trigeminie, Bradykardie, Tachykardie, QT-Verlängerung, Lungenödeme, Arrhythmie.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Tiefe Venenthrombosen (10,2%).

Häufig: Hypotonie, Hypertonie, Flushing, Hämatom.

Gelegentlich: Kreislaufkollaps, Ischämie, Phlebitis.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Husten (28,4%), Dyspnoe (17,9%).

Häufig: Lungenembolie, Heiserkeit, Schluckauf, oropharyngeale Schmerzen, Epistaxis, Atemnot,

Rhinorrhoe.

Gelegentlich: Asthma, Brustschmerzen.

Selten: Interstitielle Pneumonitis.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhoe (54,5%), Übelkeit (29,9%), Obstipation (23,5%), Bauchschmerzen (13,0%),

Erbrechen (11,9%), Dyspepsie (10,7%).

Häufig: Gastritis, Abdominal-Distension, Stomatitis, Oberbauchschmerzen, trockener Mund,

Blähungen.

Gelegentlich: Gastrointestinale Blutungen, Kolitis, Proktitis, Dysphagie, Hämorrhoiden, Schmerzen

im Mundbereich, Zahnfleischbluten.

Selten: Pankreatitis*.

Affektionen der Leber und Gallenblase

Sehr häufig: Abnormale Leberfunktionstests wie Hyperbilirubinämie oder erhöhte

Alaninaminotransferase (ALT).

Gelegentlich: Leberinsuffizienz.

Unbekannt: Akute Leberinsuffizienz, toxische Hepatitis, zytolytische Hepatitis, cholestatische

Hepatitis, gemischte zytolytische/cholestatische Hepatitis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Hautausschlag (31,7%), Pruritus (27,5%), trockene Haut (10,6%).

Häufig: Gesichtsödeme, Erytheme, Follikulitis, Hyperpigmentierung, Exantheme, vermehrtes

Schwitzen, Haarausfall, nächtliche Schweissausbrüche.

Gelegentlich: Erythema nodosum, Urtikaria, Ekzeme, Hyperkeratose, Hautfissuren, Akne, Lichen

sklerosus, Lichtempfindlichkeitsreaktion, Brennen der Haut, Hautabschuppungen.

Selten: Stevens-Johnson-Syndrom*, toxische epidermale Nekrolyse*.

Sehr selten: Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen*.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Muskelspasmen (33,4%), Rückenschmerzen (32,0%), Muskelkrämpfe (20,1%),

Arthralgie (19,0%), Schmerzen der Skelettmuskulatur (14,8%), Gliederschmerzen (14,8%),

Brustschmerzen (11,3%), Muskelschwäche (10,1%).

Häufig: Myopathie, periphere Schwellungen, Myalgie, Nackenschmerzen.

Gelegentlich: Osteonekrose, Muskelatrophie, Spondylitis, Gelenkschwellungen, Steifheit der

Skelettmuskulatur, lokale Schwellungen.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Niereninsuffizienz, Nierenversagen (auch akut).

Gelegentlich: Häufiges Wasserlassen, Nierentubulusnekrose, Harnverhalt, erworbenes Fanconi-

Syndrom, Harninkontinenz.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: Erektile Dysfunktion, Gynäkomastie, Metrorrhagie, Brustwarzenschmerz.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Fatigue (33,6%), Asthenie (29,7%), Fieber (23,1%), periphere Ödeme (15,7%).

Häufig: Sturz, Schüttelfrost, nicht-kardiale Brustschmerzen, Prellung.

Gelegentlich: Durst, Kältegefühl.

* = Erfahrung nach Marktzulassung.

Überdosierung

In den Studien war die dosislimitierende Toxizität hauptsächlich hämatologischer Art. Im Fall einer

Überdosierung sind Kontrollen (Klinik, Labor) sowie unterstützende Massnahmen angezeigt.

Lenalidomid ist nur wenig dialysierbar.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L04AX04

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Lenalidomid ist ein Derivat von Thalidomid und liegt als Racemat vor. Es besitzt sowohl

immunmodulierende als auch anti-angiogenetische Eigenschaften.

Lenalidomid bindet an das intrazelluläre Protein Cereblon (CRBN). Dieses ist Teil des Ubiquitin-

Ligase-Komplexes E3, welcher das Desoxyribonukleinsäure (DNA) Damage-Binding Protein 1

(DDB1), Cullin 4 (CUL4) und Roc1 umfasst. E3-Ubiquitinligasen sind für die Polyubiquitination

einer Reihe verschiedener Substratproteine verantwortlich und können möglicherweise die unter der

Behandlung mit Lenalidomid zu beobachtenden pleiotropen zellulären Wirkungen erklären.

Lenalidomid hemmt die Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen einschliesslich

Tumornekrosefaktor α (TNF-α), Interleukin-1β (IL-1β), IL-6 und IL-12 aus den Lipopolysaccharid-

(LPS-)stimulierten mononukleären Zellen des peripheren Bluts und steigert die Bildung des

antiinflammatorischen Zytokins IL-10 in LPS-stimulierten Zellen.

Es induziert die Produktion von IL-2 und Interferon-1γ (IFN-1γ) und steigert die Proliferation der T-

Zellen sowie die zytotoxische Aktivität der natürlichen Killer-Zellen.

Lenalidomid hemmt die Proliferation verschiedener hämatopoetischer Tumorzelllinien.

In in-vitro-Angiogenese-Modellen hemmt Lenalidomid die Angiogenese, indem es die Ausbildung

von Mikrogefässen und endothelialen Zellkanälen wie auch die Migration von endothelialen Zellen

verhindert. Lenalidomid hemmt ausserdem die Bildung des proangiogenetischen Faktors VEGF in

PC-3-Prostatatumor-Zellen.

Kardiale Elektrophysiologie QT Studie

Bei Einmalgabe von Lenalidomid in einer Dosis von 10 mg oder 50 mg wurde bei gesunden

männlichen Probanden keine Verlängerung des QTc-Intervalls festgestellt.

Klinische Wirksamkeit

Klinische Erfahrung von Lenalidomid bei Patienten mit multiplem Myelom nach autologer

Stammzelltransplantation

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Lenalidomid wurde in zwei multizentrischen, randomisierten,

doppelblinden, placebokontrollierten, zweiarmigen Parallelgruppenstudien der Phase III untersucht:

CALGB 100104 und IFM 2005-05. Der primäre Endpunkt beider Studien war das progressionsfreie

Überleben (PFS).

CALGB 100104

Patienten zwischen 18 und 70 Jahren mit aktivem behandlungsbedürftigem multiplem Myelom und

ohne bisherige Progression nach der initialen Therapie wurden in die Studie eingeschlossen.

Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 innerhalb von 90-100 Tagen nach ASZT auf die

Lenalidomid-Erhaltungstherapie oder den Placebo-Arm randomisiert. Die Lenalidomid-

Erhaltungsdosis betrug 10 mg einmal täglich an den Tagen 1-28 der sich wiederholenden 28-Tage-

Zyklen (und wurde bei Verträglichkeit nach 3 Monaten auf 15 mg einmal täglich erhöht), und die

Behandlung wurde bis zur Progression der Erkrankung fortgesetzt.

Insgesamt wurden 460 Patienten randomisiert: 231 Patienten auf Lenalidomid und 229 Patienten auf

Placebo. Beide Arme waren hinsichtlich demographischer und krankheitsbezogener Charakteristika

vergleichbar.

Die Studie wurde nach Erreichen einer vordefinierte PFS-Schwelle in einer geplanten

Zwischenauswertung auf Empfehlung des Data Monitoring Committee entblindet. Nach der

Entblindung war es den Patienten im Placebo-Arm, vor der Progression der Erkrankung, gestattet in

den Lenalidomid-Behandlungsarm zu wechseln.

Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug beim Daten Cut-off 01. Februar 2016 81,9 Monate. Das

Risiko einer Progression oder Tod war zugunsten von Lenalidomid um 39% vermindert (HR = 0,61,

95%-KI = 0,48-0,76; p <0.001). Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 56,9 Monate im

Lenalidomid-Arm im Vergleich zu 29,4 Monaten im Placebo-Arm.

In der OS-Analyse betrug die beobachtete HR 0,61 (95%-KI = 0,46 - 0,81) für Lenalidomid

gegenüber Placebo und wies auf ein um 39% vermindertes Sterberisiko hin. Das mediane

Gesamtüberleben betrug 111,0 Monate im Lenalidomid-Arm, verglichen von 84,2 Monaten im

Placebo-Arm.

IFM 2005-02

Patienten, die bei Diagnosestellung unter 65 Jahre alt waren und sich einer Hochdosis-

Chemotherapie mit nachfolgender ASZT unterzogen und zum Zeitpunkt der hämatologischen

Erholung zumindest eine Stabilisierung der Erkrankung erreicht hatten, wurden in die Studie

eingeschlossen.

Innerhalb von 6 Monaten nach der ASZT wurden die Patienten auf die Lenalidomid-

Erhaltungstherapie oder den Placebo-Arm randomisiert. Nach zwei Lenalidomid-

Konsolidierungszyklen (25 mg/Tag an den Tagen 1-21 eines 28-Tage-Zyklus) betrug die

Lenalidomid-Erhaltungsdosis 10 mg einmal täglich (1-28 eines 28-Tage-Zyklus; und wurde bei

Verträglichkeit nach 3 Monaten auf 15 mg einmal täglich erhöht). Die Behandlung wurde bis zur

Progression der Erkrankung fortgesetzt.

Insgesamt wurden 614 Patienten randomisiert: 307 Patienten auf Lenalidomid und 307 Patienten auf

Placebo.

Die Behandlung wurde bei den verbliebenen 119 Studienteilnehmenden, welche die Lenalidomid-

Erhaltungstherapie (Mindestbehandlungsdauer 27 Monate) erhielten, wegen einer beobachteten

ungleichen Verteilung aufgetretener SPM beendet.

Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug beim Daten Cut-off 01. Februar 2016 96,7 Monate. Das

Risiko einer Progression der Erkrankung oder Tod war um 43% zugunsten von Lenalidomid

vermindert (HR = 0,57, 95%-KI = 0,42-0,76; p <0.001). Das mediane PFS betrug 44,4 Monate im

Lenalidomid-Arm im Vergleich zu 23,8 Monaten im Placebo-Arm.

In der OS-Analyse betrug die beobachtete HR 0,90 (95%-KI = 0,72 – 1,13) für Lenalidomid

gegenüber Placebo. Das mediane Gesamtüberleben betrug 105.9 Monate im Lenalidomid-Arm,

verglichen mit 88,1 Monaten im Placebo-Arm.

Klinische Erfahrung von Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason bei unbehandelten

Patienten, die nicht transplantierbar sind

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lenalidomid wurde in einer multizentrischen, randomisierten,

unverblindeten, 3-armigen Studie der Phase III (MM-020) an Patienten untersucht, die entweder

mindestens 65 Jahre alt waren oder bei denen, wenn sie jünger als 65 Jahre waren, eine

Stammzelltransplantation nicht durchgeführt werden konnte, weil sie diese ablehnten oder weil eine

Stammzelltransplantation dem Patienten aus Kostengründen oder anderen Gründen nicht zur

Verfügung stand. In der Studie (MM-020) wurde Lenalidomid plus Dexamethason (Rd) über 2

unterschiedlich lange Anwendungsdauern (d.h. bis zur Progression der Erkrankung [Arm Rd] oder

über bis zu achtzehn 28-Tage-Zyklen [72 Wochen, Arm Rd18]) mit Melphalan, Prednison plus

Thalidomid (MPT) über maximal zwölf 42-Tage-Zyklen (72 Wochen) verglichen. Die Patienten

wurden (1:1:1) auf einen der drei Behandlungsarme randomisiert. Die Patienten wurden bei der

Randomisierung nach Alter (≤75 Jahre versus >75 Jahre), Stadium (ISS-Stadien I und II versus

Stadium III) und Land stratifiziert. Die Patienten in den Armen Rd und Rd18 nahmen an den Tagen

1 bis 21 der 28-Tage-Zyklen einmal täglich 25 mg Lenalidomid ein. Dexamethason 40 mg wurde

einmal täglich an den Tagen 1, 8, 15 und 22 eines jeden 28-Tage-Zyklus eingenommen. Initialdosis

und Therapieschema für Rd und Rd18 wurden nach Alter und Nierenfunktion angepasst. Patienten

über 75 Jahren erhielten eine Dexamethason-Dosis von 20 mg einmal täglich an den Tagen 1, 8, 15

und 22 eines jeden 28-Tage-Zyklus. Alle Patienten erhielten während der Studie eine

prophylaktische Antikoagulation (niedermolekulares Heparin, Warfarin, Heparin, niedrig dosierte

Acetylsalicylsäure).

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (progression

free survival, PFS). Insgesamt wurden 1623 Patienten in die Studie aufgenommen, wobei 535

Patienten auf Rd, 541 Patienten auf Rd18 und 547 Patienten auf MPT randomisiert wurden. Die

demographischen und krankheitsbedingten Charakteristika der Patienten waren zu Studienbeginn

zwischen den 3 Armen ausgewogen. Generell war die Erkrankung bei den Studienteilnehmern in

einem fortgeschrittenen Stadium: 41% des gesamten Studienkollektivs wiesen ein ISS-Stadium III

auf und 9% hatten eine schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance [CLcr] <30 ml/min). Das

mediane Alter lag in den 3 Armen bei 73 Jahren.

Das PFS war unter Rd (26,0 Monate) signifikant länger als unter MPT (21,9 Monate): HR von 0,69

(95%iges KI: 0,59-0,80; p = 0.001) was auf eine 31%ige Reduktion des Risikos einer Progression

oder Tod hinweist. In den beiden Behandlungsarmen trugen Todesfälle während der Laufzeit der

Studie denselben Anteil (10%) zum PFS bei. Im Rd-Arm ergab sich im Vergleich zum MPT-Arm

eine Verbesserung der medianen PFS-Zeit um 4,3 Monate. Die Ansprechrate des Myeloms war unter

Rd signifikant höher als unter MPT (75,1% versus 62,3%; p <0,00001), wobei bei 15,1% der

Patienten im Rd-Arm ein vollständiges Ansprechen vorlag, im Vergleich zu 9,3% der Patienten im

MPT-Arm. Die mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen betrug im Rd-Arm 1,8 Monate und im

MPT-Arm 2,8 Monate.

Für die Analyse des Gesamtüberlebens (OS) betrug die mediane Beobachtungszeit für alle

überlebenden Patienten 37,0 Monate, mit 574 Todesereignissen bei einem 64%igen Auftreten

(574/896) der letzten OS-Ereignisse. Die beobachtete HR betrug 0,78 zugunsten Rd gegenüber MPT

(95%iges KI = 0,64, 0,96; nominaler p-Wert= 0,01685) bei einer 22%igen Reduzierung des

Sterberisikos.

Klinische Erfahrung von Lenalidomid in Kombination mit Melphalan und Prednison bei

unbehandelten Patienten, die nicht transplantierbar sind

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lenalidomid wurde in einer multizentrischen, randomisierten,

doppelblinden, 3-armigen Studie der Phase-III (MM-015) an Patienten beurteilt, die mindestens 65

Jahre alt waren und ein Serumkreatinin <2,5 mg/dl aufwiesen. In der Studie wurde Lenalidomid in

Kombination mit Melphalan und Prednison (MPR) mit oder ohne Lenalidomid-

Erhaltungsmonotherapie bis zur Progression der Erkrankung verglichen mit der Kombination

Melphalan plus Prednison über maximal 9 Zyklen. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1:1 in

einen von drei Behandlungsarmen randomisiert: Arm MPR+R- Induktionstherapie mit der oral

verabreichten MPR-Kombination, gefolgt von Lenalidomid als Erhaltungstherapie; Arm MPR+ p-

Induktionstherapie mit der oral verabreichten MPR-Kombination, gefolgt von Erhaltungstherapie mit

einem Placebo; Arm MPp+ p – oral MPp (MP + Placebo)- Induktionstherapie mit der oral

verabreichten MPp (MP + Placebo)-Kombination, gefolgt von Erhaltungstherapie mit einem Placebo

(MPp+p).

Das progressionsfreie Überleben war gemäss dem verblindeten unabhängigen Review für MPR+R

signifikant länger als für MPp+p, bei einer HR von 0,388 (95%iges KI = 0,274, 0,550), die für

MPR+R auf eine 61%ige Reduktion des Risikos einer Progression der Erkrankung im Vergleich zu

MPp+p hinweist.

Klinische Erfahrungen bei Patienten mit multiplem Myelom, die wenigstens eine vorangegangene

Therapie erhalten haben

In zwei multizentrischen, randomisierten, placebokontrollierten, parallelgruppenkontrollierten

Doppelblindstudien mit gleichem Design (MM-009 in den USA und Kanada bzw. MM-010 in

Europa, Israel und Australien) wurden 353 bzw. 351 mit einem oder mehreren

Chemotherapieschemata vorbehandelte Patienten mit multiplem Myelom entweder mit Lenalidomid

plus Dexamethason oder mit Dexamethason behandelt.

In einer gepoolten Auswertung beider Studien betrug die mediane Zeit bis zur Progression bei

Patienten unter Lenalidomid/Dexamethason 48 Wochen (95% KI: 41,1; 60,1) und bei Patienten unter

Placebo/Dexamethason 20,1 Wochen (95% Kl: 19,9; 20,7). Die mediane Dauer des

progressionsfreien Überlebens betrug 47,3 Wochen (95% KI: 36,9; 58,4) versus 20,1 Wochen (95%

KI: 18,1; 20,3). Die Gesamtüberlebenszeit war bei Lenalidomid/Dexamethason mit 90,3 vs. 80,2

Wochen, p = 0,015, signifikant höher (die Patienten im Placeboarm konnten nach Progression bzw.

nach Entblindung zum Verum wechseln; 50% wurden mit Lenalidomid/Dexamethason behandelt).

Die mediane Behandlungsdauer betrug 28,1 Wochen (min: 0,1; max: 110,7).

Klinische Erfahrungen beim myelodysplastischen Syndrom

In einer multizentrischen, einarmigen, offenen Phase-II-Studie (MDS-003 in Deutschland und den

USA) wurden 120 Patienten mit gesicherter Erythrozytentransfusionsabhängigkeit auf dem Boden

eines MDS mit niedrigem Risiko oder intermediärem Risiko 1 mit einer zytogenetischen Deletion

5q-Anomalie mit oder ohne weitere zytogenetische Anomalien mit Lenalidomid 10 mg behandelt.

Die Therapiedauer lag im Median bei 52,5 Wochen. Die Rate der Transfusionsunabhängigkeit (>56

Tage) betrug 62,8%. Der Anstieg des Hämoglobinwerts lag im Median bei 5,9 g/dl. Die mediane

Ansprechdauer betrug 97 Wochen. Ein deutliches zytogenetisches Ansprechen wurde bei 34,6% der

Patienten und ein weniger deutlich ausgeprägtes zytogenetisches Ansprechen bei 38,5% der

Patienten beobachtet.

In einer multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten, dreiarmigen Phase-III-Studie (MDS-

004 in Europa und Israel) wurden 138 Patienten mit gesicherter

Erythrozytentransfusionsabhängigkeit auf dem Boden eines MDS mit niedrigem Risiko oder

intermediärem Risiko 1 mit einer zytogenetischen Deletion 5q-Anomalie mit oder ohne weitere

zytogenetische Anomalien randomisiert mit Lenalidomid 10 mg, Lenalidomid 5 mg oder Placebo

behandelt. Die Dauer der Doppelblindphase betrug 16-52 Wochen. Die Rate der

Transfusionsunabhängigkeit (>182 Tage) lag in der 10 mg-Gruppe bei 56,1%. Die entsprechenden

Transfusionsunabhängigkeitsraten in der 5 mg- und Placebogruppe betrugen 41,3% bzw. 5,9%. Die

mediane Ansprechdauer lag in der 10 mg-Gruppe bei 106 Wochen; in der 5 mg- und Placebogruppe

liess sie sich hingegen nicht ermitteln. Ein deutliches bzw. ein weniger deutlich ausgeprägtes

zytogenetisches Ansprechen wurde bei 24,0% bzw. 17,1% (10 mg); 10,9% bzw. 6,5% (5 mg); und

0% bzw. 0% (Placebo) der Patienten beobachtet.

Die Rate der Transfusionsunabhängigkeit (>56 Tage) lag in der 10 mg-Gruppe bei 61,0%, mit einem

medianen Anstieg des Hämoglobinwerts um 6,3 g/dl. Die entsprechenden

Transfusionsunabhängigkeitsraten und Hämoglobinanstiege in der 5 mg- und Placebogruppe

betrugen 50,0% bzw. 7,8% und 5,1 g/dl bzw. 2,3 g/dl.

Klinische Erfahrungen beim Mantelzell-Lymphom

Bei MCL-001 handelte es sich um eine multizentrische unkontrollierte Phase-2-Studie zur

Lenalidomid-Monotherapie mit dem Ziel, die Sicherheit und Wirksamkeit von Lenalidomid bei

Patienten mit Mantelzell-Lymphom zu beurteilen, bei denen es nach der Behandlung mit Bortezomib

oder einem Bortezomib-haltigen Schema zu einem Rezidiv gekommen war resp. die gegen diese

Behandlung refraktär waren. Nur Patienten mit nachgewiesener Translokation oder Zyklin-

Überexpression sowie Patienten welche für eine Stammzelltransplantation nicht in Frage kommen

wurden in die Studie eingeschlossen. Lenalidomid wurde an den Tagen 1–21 der sich

wiederholenden 28-tägigen Behandlungszyklen bis zum Progress oder Auftreten einer inakzeptablen

Toxizität oder Widerruf der Einwilligung verabreicht.

Voraussetzung für die Studienteilnahme war, dass die Patienten bereits mit einem Anthracyclin oder

Mitoxantron, Cyclophosphamid, Rituximab und Bortezomib allein oder in Kombination

vorbehandelt waren.

Eingeschlossen wurden Patienten mit einer absoluten Neutrophilenzahl (ANZ) ≥1'500 Zellen/mm3,

einer Thrombozytenzahl ≥60'000 Zellen/mm3, SGOT/AST bzw. SGPT/ALT im Serum <3,0× ULN

(obere Normgrenze) ausser bei dokumentierten Anhaltspunkten für einen Leberbefall durch das

Lymphom, Gesamtbilirubin im Serum <1,5× ULN ausser bei Gilbert-Syndrom oder dokumentiertem

Leberbefall durch das Lymphom sowie eine (nach der Cockcroft-Gault-Formel) rechnerisch

ermittelte Kreatinin-Clearance >30 ml/min.

Die primären Wirksamkeitsendpunkte der Studie MCL-001 waren die Gesamtansprechrate (ORR)

und die Ansprechdauer (DOR). Ein Überblick über die Ergebnisse zur Wirksamkeit für das ITT

(Intent to Treat)-Kollektiv entsprechend der Befundung durch das IRC (Independent Review

Committee) findet sich in nachstehender Tabelle. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen war 2,2

Monate (1,7 bis 13,1 Monate). Das mediane Gesamtüberleben war 19,0 Monate (95% Cl 12,5; 22,9

Monate). Das progressionsfreie Überleben bei der gesamten Studienpopulation lag bei 3,95 Monaten.

Auswertung der Ansprechrate (N = 134)

N (%)

95% Cl

Gesamtansprechrate (IWRC) (CR+CRu+PR) 37 (28) (20,2; 36,0)

Komplette Remission (CR+CRu)

10 (7)

(3,6; 13,3)

2 (1)

8 (6)

Partielle Remission (PR)

27 (20)

Stabile Erkrankung (SD)

39 (29)

Dauer der Remissionen (Monate)

Median 95% CI

Dauer des Gesamtansprechens (CR + CRu + PR)

N = 37

16,6

(7,7; 26,7)

In der Studie MCL-002 wurde in der ITT-Population insgesamt ein sichtbarer Anstieg der Todesfälle

innerhalb von 20 Wochen im Lenalidomid-Arm 13% (22/170) gegenüber dem Kontrollarm 7%

(6/84) beobachtet. Bei Patienten mit hoher Tumorlast lagen die entsprechenden Zahlen bei 20%

(16/81) und 7% (2/28).

Pharmakokinetik

Absorption

Lenalidomid wird schnell absorbiert mit einer Tmax von 1 Stunde. Die orale Bioverfügbarkeit

beträgt etwa 70%. Die Pharmakokinetik von Lenalidomid verläuft dosisproportional.

Bei gleichzeitiger Verabreichung mit einer fettreichen Mahlzeit wird bei gesunden Freiwilligen das

Ausmass der Resorption vermindert, so dass es zu einer etwa 20%igen Abnahme der Fläche unter

der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und einer 50%igen Abnahme der Cmax im Plasma kommt.

Populationspharmakokinetische Analysen zeigen, dass die orale Absorptionsrate von Lenalidomid

bei MCL-Patienten mit der bei Patienten mit MM oder MDS beobachteten vergleichbar ist.

Distribution

Die Bindung von Lenalidomid an Plasmaproteine ist gering (<30%). Ob Lenalidomid die Blut-Hirn-

Schranke passiert, ist nicht untersucht.

Nach Verabreichung einer Tagesdosis von 25 mg tritt Lenalidomid in das Sperma über (<0,01% der

Dosis). Drei Tage nach dem Absetzen des Arzneimittels ist Lenalidomid in der Samenflüssigkeit

gesunder Probanden nicht mehr nachweisbar.

Metabolismus

Der Metabolismus von Lenalidomid ist gering und erfolgt nicht über Phase-I-Enzyme. Die beim

Menschen in vivo im Blut auftretende Hauptkomponente ist unverändertes Lenalidomid. Als

Metaboliten wurden 5-Hydroxyl-Lenalidomid und N-Acetyl-Lenalidomid identifiziert, von denen

jeder weniger als 5% der Blutspiegel der Muttersubstanz erreicht.

Elimination

Ungefähr zwei Drittel einer Lenalidomid-Dosis werden unverändert über die Nieren ausgeschieden.

Die renale Clearance von Lenalidomid übersteigt die glomeruläre Filtrationsrate; daher wird

Lenalidomid zumindest in gewissem Umfang aktiv sezerniert.

In den therapeutischen Dosierungen (bis 25 mg/Tag) beträgt die Halbwertszeit im Plasma bei

gesunden Freiwilligen etwa 3 Stunden und liegt bei Patienten zwischen 3 und 5 Stunden.

Steady-State-Konzentrationen werden an Tag 4 erreicht. Es kommt nicht zu einer Akkumulation bei

Mehrfachdosierung.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Daten zur Pharmakokinetik bei pädiatrischen Patienten liegen nicht vor.

Lenalidomid wird hauptsächlich als unveränderter Wirkstoff über glomeruläre Filtration und aktive

tubuläre Sekretion eliminiert. Nach einer Einzeldosis von 25 mg ist bei leichtgradiger

Niereninsuffizienz (ClCr 80-50 ml/min) die AUC um 25% erhöht, bei mässiggradiger

Niereninsuffizienz (ClCr 50-30 ml/min) ist die AUC um das 3-fache und bei schwerer

Niereninsuffizienz (ClCr <30 ml/min) und/oder dialysepflichtiger Niereninsuffizienz (Interdialyse

Periode) um das 4 bis 5-fache erhöht. Die Eliminationshalbwertszeit verlängert sich bei

mässiggradiger Niereninsuffizienz um das 3-fache auf 9-10 Stunden.

Pharmakokinetik bei eingeschränkter Leberfunktion

Populationspharmakokinetische Analysen schlossen Patienten mit leicht eingeschränkter

Leberfunktion (N = 16, Gesamtbilirubin >1,0 bis ≤1,5× ULN oder AST > ULN) mit ein und zeigen,

dass eine leicht eingeschränkte Leberfunktion die Disposition von Lenalidomid nicht beeinflusst. Zu

Patienten mit mässig bis stark eingeschränkter Leberfunktion liegen keine Daten vor.

Präklinische Daten

Lenalidomid weist ein geringes Potenzial für akute Toxizität auf; bei Nagetieren betrugen die

niedrigsten letalen Dosen nach oraler Verabreichung mehr als 2'000 mg/kg. Die

Langzeitverabreichung von Lenalidomid führte bei Ratten, am auffälligsten bei weiblichen Tieren,

zu einer Mineralisation des Nierenbeckens. Die Dosis, bei der keine Nebenwirkungen auftreten (no

observed adverse effect level, NOAEL), wird für Ratten auf weniger als 75 mg/kg geschätzt und ist

damit, basierend auf der AUC, um etwa das 25-fache höher als die menschliche Tagesexposition bei

einer Dosis von 25 mg/Tag. Bei Affen führten wiederholte orale Gaben zu einer dosisabhängigen

Abnahme der Neutrophilen-Zahl; dieser Effekt ist durch die pharmakodynamische Wirkung des

Wirkstoffes bedingt. Wiederholte orale Gaben von 4 und 6 mg/kg an Affen über einen Zeitraum von

bis zu 20 Wochen führten zu Mortalität und erheblicher Toxizität (deutliche Gewichtsabnahme,

Abnahme der Zahl roter und weisser Blutkörperchen sowie der Thrombozytenzahl, multiple

Organblutungen, Entzündungen des Gastrointestinaltraktes, Atrophie des Lymphgewebes und des

Knochenmarks). Die Verabreichung von 1 und 2 mg/kg/Tag über 52 Wochen führte bei Affen zu

Veränderungen im Zellanteil des Knochenmarks, einer leichten Abnahme des Verhältnisses

myeloider zu erythroiden Zellen und zu Thymusatrophie. Bei 1 mg/kg/Tag wurde eine geringe

Suppression der Leukozytenzahl beobachtet. Der NOAEL lag bei 1 mg/kg/Tag. Die AUC-Exposition

entspricht bei dieser Dosis der human-therapeutischen Exposition bei 25 mg/Tag.

In-vitro- (bakterielle Mutationen, menschliche Lymphozyten, Mauslymphom, embryonale

Zelltransformation beim Syrischen Hamster) und in-vivo- (Mikronukleustest an Ratten)

Mutagenitätsstudien zeigten keine wirkstoffbedingten Effekte, weder auf genetischer noch auf

chromosomaler Ebene. Kanzerogenitätsstudien mit Lenalidomid wurden nicht durchgeführt.

An Ratten, Kaninchen und Affen wurden Studien zur Entwicklungstoxizität (embryo-fötale

Toxizität/Teratogenität) durchgeführt. In einer Studie an Affen wurde Lenalidomid in Dosen von bis

zu 4 mg/kg/Tag verabreicht. Die Studienergebnisse zeigen, dass die Gabe von Lenalidomid an

trächtige weibliche Affen zu Missbildungen bei den Nachkommen führte, welche vergleichbar zu

Thalidomidmissbildungen waren.

Bei Kaninchen, welche eine orale Gabe von 3, 10 und 20 mg/kg/Tag erhielten, war die

Entwicklungstoxizität bei Dosierungen von 10 und 20 mg/kg/Tag charakterisiert durch leicht

reduziertes Körpergewicht der Feten, häufigere Postimplantationsverluste (frühe und späte

Resorptionen und intrauterine Todesfälle), sowie makroskopische äussere Befunde bei den Feten,

verbunden mit Morbidität und pharmakotoxischen Effekten durch Lenalidomid (violette Verfärbung

der Haut am ganzen Körper). Bei 10 mg und 20 mg/kg/Tag wurden bei den Feten Veränderungen

von Weichteilen und Skelett beobachtet, die jedoch für den verwendeten Kaninchenstamm typisch

sind. Die maternale und entwicklungsbezogenen NOAELs für Lenalidomid betrugen bei Kaninchen

3 mg/kg/Tag.

Wie aus früheren Thalidomiduntersuchungen an Ratten bekannt, zeigte auch eine embryo-fötale

Entwicklungsstudie an Ratten bei Lenalidomid-Gaben bis zu 500 mg/kg/Tag keine teratogene

Wirkung. Bei Gaben von 100, 300 oder 500 mg/kg/Tag zeigte sich eine minimale maternale

Toxizität, unter anderem geringe, vorübergehende Reduzierung der durchschnittlichen

Körpergewichtszunahme und Nahrungsaufnahme.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit EXP bezeichneten Verfalldatum

verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung, nicht über 25 °C und für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Wie bei den Zytostatika ist auch bei der Handhabung und Entsorgung von Revlimid besondere

Vorsicht geboten (siehe auch «Dosierung/Anwendung»).

Zulassungsnummer

57712 (Swissmedic).

Packungen

Revlimid 2,5 mg: 21 Hartkapseln (A)

Revlimid 5 mg: 21 Hartkapseln (A)

Revlimid 7,5 mg: 21 Hartkapseln (A)

Revlimid 10 mg: 21 Hartkapseln (A)

Revlimid 15 mg: 21 Hartkapseln (A)

Revlimid 20 mg: 21 Hartkapseln (A)

Revlimid 25 mg: 21 Hartkapseln (A)

Zulassungsinhaberin

Celgene GmbH, Zürich.

Stand der Information

Oktober 2018.

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