Tolterrodina Labochem 2 mg Comprimido revestido por película

Portugal - português - INFARMED (Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde)

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Ingredientes ativos:
Tolterrodina
Disponível em:
Specifar, S.A.
Código ATC:
G04BD07
DCI (Denominação Comum Internacional):
Tolterrodina
Dosagem:
2 mg
Forma farmacêutica:
Comprimido revestido por película
Composição:
Tolterrodina, tartarato 2 mg
Via de administração:
Via oral
Unidades em pacote:
Blister - 28 unidade(s)
Tipo de prescrição:
MSRM
Grupo terapêutico:
7.4.2.2 Medicamentos usados na incontinência urinária
Área terapêutica:
tolterodine
Resumo do produto:
5257605 - Blister 28 unidade(s) - Tipo de embalagem: FechadaPrazo de validade: 2 Ano(s)Condições: Não necessita precauções especiais de conservação - Não comercializado - 10008789 - 50051202 ; 5257571 - Blister 14 unidade(s) - Tipo de embalagem: FechadaPrazo de validade: 2 Ano(s)Condições: Não necessita precauções especiais de conservação - Não comercializado - 10008789 - 50051199
Status de autorização:
Revogado (30 de Junho de 2014)
Número de autorização:
09/H/0147/002
Data de autorização:
2009-12-22

APROVADO EM

22-12-2009

INFARMED

FOLHETO INFORMATIVO: INFORMAÇÃO PARA O UTILIZADOR

Tolterrodina Labochem 1 mg e 2 mg

Comprimidos revestidos por película

Tolterrodina

Leia atentamente este folheto antes de tomar este medicamento.

Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o reler.

Caso ainda tenha dúvidas, fale com o seu médico ou farmacêutico.

Este medicamento foi receitado para si. Não deve dá-lo a outros; o medicamento pode

ser-lhes prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sintomas.

Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar quaisquer efeitos secundários

não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico.

Neste folheto:

1. O que é Tolterrodina Labochem e para que é utilizado

2. Antes de tomar Tolterrodina Labochem

3. Como tomar Tolterrodina Labochem

4. Efeitos secundários possíveis

5. Como conservar Tolterrodina Labochem

6. Outras informações

1. O QUE É TOLTERRODINA LABOCHEM E PARA QUE É UTILIZADO

A substância activa de Tolterrodina Labochem é a tolterrodina. A tolterrodina pertence a

uma classe de medicamentos denominados antimuscarínicos.

Tolterrodina Labochem é utilizado para o tratamento dos sintomas da síndrome da bexiga

hiperactiva.

Se tiver síndrome da bexiga hiperactiva pode

-não conseguir controlar a vontade de urinar,

-ter necessidade de ir apressadamente à casa de banho sem qualquer aviso prévio e/ou ir à

casa de banho frequentemente.

2. ANTES DE TOMAR TOLTERRODINA LABOCHEM

Não tome Tolterrodina Labochem

-se tem alergia (hipersensibilidade) à tolterrodina ou a qualquer outro componente de

Tolterrodina Labochem

-se tem dificuldade em urinar (retenção urinária)

-se tem glaucoma de ângulo fechado não controlado (pressão ocular elevada com perda

de visão que não está a ser tratada adequadamente)

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22-12-2009

INFARMED

-se sofre de miastenia grave (fraqueza muscular excessiva)

-se sofre de colite ulcerosa grave (ulceração e inflamação do cólon)

-se sofre de megacólon tóxico (dilatação aguda do cólon)

Tome especial cuidado com Tolterrodina Labochem

-se tem dificuldade em urinar e/ou urina pouco

-se sofre de doença gastrointestinal que afecte a passagem e/ou a digestão dos alimentos

-se sofre de problemas renais (insuficiência renal)

-se tem problemas no fígado

-se sofre de distúrbios neuronais que afectem a sua tensão arterial, os intestinos ou a

função sexual (alguma neuropatia do sistema nervoso autónomo)

-se tem hérnia do hiato (penetração de um órgão abdominal)

teve

diminuição

movimentos

intestinais

sofre

obstipação

severa·

(diminuição da motilidade gastrointestinal)

-se tem problemas cardíacos tais como:

traçado anómalo do ritmo cardíaco (ECG)

ritmo cardíaco lento (bradicardia)

Doenças cardíacas relevantes preexistentes tais como:

-miocardiopatia (músculo cardíaco fraco)

-isquémia do miocárdio (diminuição do fluxo sanguíneo que chega ao coração)

-arritmia (batimento cardíaco irregular)

-falência cardíaca

-se tem níveis sanguíneos de potássio (hipocaliemia), de cálcio (hipocalcemia) ou de

magnésio (hipomagnesemia) baixos

Fale com o seu médico ou farmacêutico antes de iniciar este tratamento, se pensa ter

alguma das condições anteriores.

Ao tomar Tolterrodina Labochem com outros medicamentos:

Tolterrodina, a substância activa de Tolterrodina Labochem, pode interagir com outros

medicamentos.

Não se recomenda a utilização de tolterrodina em associação com:

-alguns antibióticos (contendo, por exemplo, eritromicina, claritromicina);

-medicamentos

utilizados

para

tratamento

infecções

fúngicas

(contendo,

exemplo, cetoconazol, itraconazol);

-medicamentos utilizados para o tratamento do VIH

Tolterrodina

Labochem deve ser utilizado com precaução quando administrado em

associação com:

-medicamentos

afectam

passagem

alimentos

(contendo,

exemplo,

metoclopramida e cisaprida)

-medicamentos

para

tratamento

batimento

cardíaco

irregular

(contendo,

exemplo, amiodarona, sotalol, quinidina, procaínamida)

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22-12-2009

INFARMED

-outros

medicamentos

modo

acção

similar

Tolterrodina

Labochem

(propriedades antimuscarínicas) ou medicamentos com modo de acção oposto ao de

Tolterrodina Labochem (propriedades colinérgicas). Fale com o seu médico se tem

dúvidas.

Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente

outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita médica.

Ao tomar Tolterrodina Labochem com alimentos e bebidas

Tolterrodina

Labochem

pode

administrado

antes,

após

durante

refeição.

Gravidez e aleitamento

Gravidez

Não deve tomar Tolterrodina Labochem se estiver grávida. Informe o seu

médico

imediatamente se está ou pensa estar grávida ou se planeia engravidar.

Aleitamento

Desconhece-se se a tolterrodina é excretada no leite materno. Recomenda-se que não

amamente enquanto toma Tolterrodina Labochem.

Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.

Condução de veículos e utilização de máquinas

Tolterrodina Labochem pode causar-lhe tonturas, cansaço ou afectar-lhe a visão; a sua

capacidade para conduzir ou manobrar máquinas pode ser afectada.

3. COMO TOMAR TOLTERRODINA LABOCHEM

Posologia

Tomar Tolterrodina Labochem sempre de acordo com as indicações do médico. Fale com

o seu médico ou farmacêutico se tiver dúvidas.

A dose habitual é de um comprimido de 2 mg duas vezes por dia, excepto para doentes

com problemas nos rins ou no fígado ou com efeitos secundários incomodativos, para os

quais o médico pode reduzir a dose para um comprimido de 1 mg, duas vezes por dia.

Tolterrodina Labochem não é recomendado para crianças.

Os comprimidos destinam-se a ser administrados por via oral e devem ser engolidos

inteiros.

Duração do tratamento

APROVADO EM

22-12-2009

INFARMED

O seu médico irá dizer-lhe qual a duração do tratamento com Tolterrodina Labochem.

Não pare o tratamento mais cedo por não sentir efeitos imediatos. A sua bexiga necessita

de algum tempo para se adaptar. Termine o tratamento prescrito pelo seu médico. Se

nessa altura não sentir qualquer efeito, fale com o seu médico.

O benefício do tratamento deve ser reavaliado após 2 ou 3 meses.

Fale sempre com o seu médico caso esteja a pensar em parar o tratamento.

Se tomar mais Tolterrodina Labochem do que deveria

Se você ou alguém tomar muitos comprimidos, contacte de imediato o seu médico ou

farmacêutico.

Caso se tenha esquecido de tomar Tolterrodina Labochem:

Não tome uma dose a dobrar para compensar uma dose que se esqueceu de tomar. Se se

esqueceu de tomar uma dose, tome-a logo que se lembre, a não ser que seja altura da

próxima dose. Neste caso, omita a dose esquecida e continue com o esquema de

tratamento estabelecido.

Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico

ou farmacêutico.

4. EFEITOS SECUNDÁRIOS POSSÍVEIS

Como todos os medicamentos, Tolterrodina Labochem pode causar efeitos secundários,

no entanto estes não se manifestam em todas as pessoas.

Deve consultar o seu médico imediatamente ou dirigir-se às urgências do hospital se tiver

sintomas de edema angioneurótico, tais como:

-inchaço da face, língua e faringe

-dificuldade em engolir

-urticária e dificuldade em respirar

Deve também consultar o seu médico se detectar reacções alérgicas (hipersensibilidade)

(por exemplo comichão, erupção, urticária, respiração com dificuldade). Estes efeitos

ocorrem pouco frequentemente (ocorrem em menos de 1 em 100 doentes).

Consulte o seu médico imediatamente ou dirija-se às urgências do hospital se observar:

-dor no peito, respiração com dificuldade ou ficar cansado facilmente (mesmo após

descanso), respiração com dificuldade à noite, inchaço das pernas.

Estes

podem

sintomas

insuficiência

cardíaca.

Estes

efeitos

ocorrem

pouco

frequentemente (ocorrem em menos de 1 em 100 doentes).

APROVADO EM

22-12-2009

INFARMED

seguintes

efeitos

secundários

foram

observados

durante

tratamento

Tolterrodina Labochem com as frequências abaixo descritas.

Os efeitos secundários muito frequentes (ocorrem em mais de 1 em 10 doentes) são:

-Boca seca

-Dores de cabeça.

Os efeitos secundários frequentes (ocorrem em menos de 1 em 10 doentes) são:

-Bronquite

-Tonturas, sonolência, formigueiro nos dedos das mãos e pés

-Olhos secos, visão enevoada

-Vertigens

-Palpitações

-Dificuldade na digestão (dispepsia), obstipação, dor abdominal, quantidade excessiva de

ar ou gases no estômago ou intestinos, vómitos.

-Pele seca

-Micção difícil ou dolorosa, incapacidade de esvaziar a bexiga

-Cansaço, dor no peito, inchaço devido a retenção de líquidos no corpo (por exemplo nos

tornozelos)

-Aumento de peso

-Diarreia

Os efeitos secundários pouco frequentes (ocorrem em menos de 1 em 100 doentes) são:

-Reacções alérgicas

-Nervosismo

-Aumento do ritmo cardíaco, insuficiência cardíaca, ritmo cardíaco irregular

-Sensação de ardor no peito

-Disfunção da memória

Reacções

adicionais

notificadas

incluem,

reacções

alérgicas

graves,

confusão,

alucinações, rubor, edema angioneurótico e desorientação. Existem também notificações

de agravamento dos sintomas da demência em doentes em tratamento para a demência.

Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar quaisquer efeitos secundários

não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico.

5. COMO CONSERVAR TOLTERRODINA LABOCHEM

Manter Tolterrodina Labochem fora do alcance e da vista das crianças.

Não utilize Tolterrodina Labochem após o prazo de validade impresso na embalagem

exterior. O prazo de validade corresponde ao último dia do mês indicado.

APROVADO EM

22-12-2009

INFARMED

Os medicamentos não devem ser eliminados na canalização ou no lixo doméstico.

Pergunte ao seu farmacêutico como eliminar os medicamentos de que já não necessita.

Estas medidas irão ajudar a proteger o ambiente.

6. OUTRAS INFORMAÇÕES

Qual a composição de Tolterrodina Labochem

A substância activa de Tolterrodina Labochem 1 mg comprimidos é 1 mg de tartarato de

tolterrodina, equivalente a 0,68 mg de tolterrodina.

A substância activa de Tolterrodina Labochem 2 mg comprimidos é 2 mg de tartarato de

tolterrodina, equivalente a 1,37 mg de tolterrodina.

Os outros componentes são:

Núcleo: Celulose microcristalina, hidrogenofosfato de cálcio di-hidratado,

carboximetilamido sódico (Tipo B), estearato de magnésio, sílica coloidal anidra.

Revestimento: hidroxipropilcelulose, hipromelose, talco, dióxido de titânio (E171).

Qual o aspecto de Tolterrodina Labochem e conteúdo da embalagem

Os comprimidos revestidos por película Tolterrodina Labochem 1 mg são comprimidos

brancos, redondos, biconvexos, com um diâmetro aproximado de 6.0 mm.

Os comprimidos revestidos por película Tolterrodina Labochem 2 mg são comprimidos

brancos,

redondos,

biconvexos,

ranhura

lados

diâmetro

aproximado de 6.0 mm.

Tolterrodina

Labochem

comprimidos

encontram-se

disponíveis

embalagens de 14 e 28 comprimidos.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

Titular da autorização de introdução no mercado e fabricante

Titular da autorização de introdução no mercado

Labochem Ltd.

1 Aristonikou Str.,

116 36 Atenas

Grécia

APROVADO EM

22-12-2009

INFARMED

Fabricante

Specifar S.A.

1,28 Octovriou str.

Ag.Varvara

12351 Atenas

Grécia

Este folheto foi aprovado pela última vez em:

APROVADO EM

22-12-2009

INFARMED

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

1. NOME DO MEDICAMENTO

Tolterrodina Labochem 1 mg comprimidos revestidos por película

Tolterrodina Labochem 2 mg comprimidos revestidos por película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada

comprimido

revestido

película

contém

tartarato

tolterrodina, correspondendo a 0,68 mg e 1,37 mg de tolterrodina, respectivamente.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película.

Os comprimidos revestidos por película Tolterrodina Labochem 1 mg são comprimidos

brancos, redondos, biconvexos, com um diâmetro aproximado de 6,0 mm.

Os comprimidos revestidos por película Tolterrodina Labochem 2 mg são comprimidos

brancos,

redondos,

biconvexos,

ranhura

lados

diâmetro

aproximado de 6,0 mm.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Tratamento sintomático da incontinência urinária por imperiosidade e/ou do aumento da

frequência urinária (polaquiúria) e urgência miccional, em doentes com síndrome da

bexiga hiperactiva.

4.2 Posologia e modo de administração

Adultos (incluindo idosos):

A dose recomendada é de 2 mg, duas vezes por dia, excepto em doentes com alteração da

função

hepática

função

renal

gravemente

diminuída

(taxa

filtração

glomerular (GFR)

30 ml/min), para quem a dose recomendada é de 1 mg, duas vezes

por dia (ver secção 4.4). Se surgirem efeitos indesejáveis incómodos, a dose pode ser

reduzida de 2 mg para 1 mg, duas vezes por dia.

APROVADO EM

22-12-2009

INFARMED

O efeito da terapêutica deverá ser reavaliado após 2 a 3 meses de tratamento (ver secção

5.1).

Doentes Pediátricos:

A eficácia de Tolterrodina Labochem em crianças não foi demonstrada (ver secção 5.1).

Assim, Tolterrodina Labochem não é recomendado para crianças.

4.3 Contra-indicações

A tolterrodina está contra-indicada em doentes com:

Retenção urinária

Glaucoma de ângulo fechado não controlado

Miastenia grave

Hipersensibilidade conhecida à tolterrodina ou aos excipientes

Colite ulcerosa grave

Megacólon tóxico

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

A tolterrodina deve ser utilizada com precaução em doentes com:

Obstrução significativa do fluxo urinário com risco de retenção urinária

Distúrbios obstrutivos gastrointestinais, por exemplo, estenose pilórica

Insuficiência renal (ver secção 4.2)

Doença hepática (ver secções 4.2 e 5.2)

Neuropatia do sistema nervoso autónomo

Hérnia do hiato

Risco de diminuição da motilidade gastrointestinal

administração

doses

múltiplas

diárias

totais

tolterrodina

(dose

terapêutica) ou 8 mg (dose supraterapêutica), por via oral na formulação de libertação

imediata, demonstrou prolongar o intervalo QT (ver secção 5.1). A relevância clínica

destes achados não é clara e dependerá dos factores de risco individuais de cada doente e

da sua susceptibilidade. A tolterrodina deverá ser utilizada com precaução nos doentes

com factores de risco para o prolongamento do intervalo QT, incluindo:

Prolongamento

intervalo

origem

congénita

adquirida

(devidamente

documentada);

Alterações electrolíticas nomeadamente hipocaliemia, hipomagnesemia e hipocalcemia;

Bradicardia;

Doenças cardíacas relevantes pré-existentes (por exemplo, cardiomiopatia, isquémia do

miocárdio, arritmia, insuficiência cardíaca congestiva);

Administração concomitante de fármacos que se sabe poderem prolongar o intervalo QT,

incluindo os anti-arrítmicos de classe IA (por exemplo, quinidina, procaínamida) e de

classe III (por exemplo, amiodarona, sotalol).

Este facto é particularmente importante quando se administram inibidores potentes do

CYP3A4 (ver secção 5.1). A terapêutica concomitante com

inibidores potentes do

CYP3A4 deverá ser evitada (ver secção 4.5 Interacções).

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22-12-2009

INFARMED

Tal como em todos os tratamentos para os sintomas de urgência e incontinência urgente,

antes de se iniciar o tratamento, devem ser despistadas as razões orgânicas responsáveis

pela urgência e frequência urinária.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

administração

concomitante

medicação

sistémica

potentes

inibidores

CYP3A4, tais como antibióticos macrólidos (por exemplo, eritromicina e claritromicina),

agentes antifúngicos (por exemplo, cetoconazol e itraconazol) e antiproteases, não é

recomendada

devido

aumento

concentrações

séricas

tolterrodina

metabolizadores fracos do CYP2D6 com risco (subsequente) de sobredosagem (ver

secção 4.4).

administração

concomitante

outros

fármacos

possuam

propriedades

antimuscarínicas

pode

originar

efeitos

terapêuticos

efeitos

indesejáveis

mais

pronunciados. Contrariamente, o efeito terapêutico da tolterrodina pode ser reduzido por

administração concomitante de agonistas dos receptores colinérgicos muscarínicos.

O efeito de fármacos procinéticos como a metoclopramida e o cisaprida pode estar

diminuído devido à tolterrodina.

O tratamento concomitante com fluoxetina (um potente inibidor do CYP2D6), não

originou uma interacção clinicamente significativa, uma vez que a tolterrodina e o seu

metabolito dependente do CYP2D6, tolterrodina 5-hidroximetil, são equipotentes. Os

estudos de interacção medicamentosa demonstraram não existirem interacções com a

varfarina ou com contraceptivos orais combinados (etinilestradiol/levonorgestrel).

Um ensaio clínico indicou que a tolterrodina não é um inibidor metabólico do CYP2D6,

2C19, 2C9, 3A4 ou 1A2. Por conseguinte, não é previsível um aumento dos níveis

plasmáticos de fármacos metabolizados por estas isoenzimas, quando administrados em

associação com a tolterrodina.

4.6 Gravidez e aleitamento

Gravidez

Não existe informação suficiente sobre a utilização da tolterrodina na mulher grávida. Os

estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3).

Desconhece-se o risco potencial para o ser humano. Consequentemente, a administração

de Tolterrodina Labochem não está recomendada durante a gravidez.

Aleitamento

Não está disponível informação sobre a excreção de tolterrodina no leite humano. A

administração de tolterrodina deve ser evitada durante o aleitamento.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

APROVADO EM

22-12-2009

INFARMED

A capacidade de conduzir ou utilizar máquinas pode ser afectada negativamente, dado

que este fármaco pode provocar distúrbios de acomodação e influenciar o tempo de

reacção.

4.8 Efeitos indesejáveis

tolterrodina,

devido

seus

efeitos

farmacológicos,

pode

causar

efeitos

antimuscarínicos ligeiros a moderados, como secura da boca, dispepsia e olhos secos.

A tabela seguinte reflecte os dados obtidos com tolterrodina nos ensaios clínicos e da

experiência pós-comercialização. A reacção adversa referida mais frequentemente foi

secura

boca,

ocorreu

doentes

tratados

comprimidos

tolterrodina e em 10% dos doentes a quem foi administrado placebo. Foi referida

também, muito frequentemente, a reacção adversa cefaleia e ocorreu em 10,1% dos

doentes tratados com comprimidos de tolterrodina e em 7,4% dos doentes aos quais foi

administrado placebo.

Muito

frequentes

1/10)

Frequentes

1/100 e <1/10

Pouco

frequentes

1/1000

<1/100

Desconhecido

(não

pode

calculado a partir

dados

disponíveis)

Infecções

infestações

Bronquite

Doenças

sistema

imunitário

Hipersensibili-

dade

não

especificada

Reacções

anafilácticas

Perturbações

foro

psiquiátrico

Nervosismo

Confusão,

alucinações,

desorientação

Doenças

sistema

nervoso

Cefaleias

Tonturas,

sonolência,

parestesia

Disfunção

memória

Afecções

oculares

Olhos

secos,

distúrbios

visuais,

incluindo

distúrbios

acomodação

Afecções

ouvido

labirinto

Vertigens

Cardiopatias

Palpitações

Taquicardia,

insuficiência

cardíaca,

APROVADO EM

22-12-2009

INFARMED

arritmia

Vasculopatias

Rubor

Doenças

gastrointesti-

nais

Secura

boca

Dispepsia,

obstipação, dor

abdominal,

flatulência,

vómitos,

diarreia

Refluxo

gastro-

esofágico

Afecções

tecidos

cutâneos

subcutâneos

Pele seca

Edema

angioneurótico

Doenças renais

e urinárias

Disúria,

retenção

urinária

Perturbações

gerais

alterações

local

administração

Fadiga,

precordialgia,

edema

periférico

Exames

complementa-

diagnóstico

Aumento

peso

Foram notificados após início do tratamento com tolterrodina, casos de agravamento dos

sintomas de demência (por exemplo confusão, desorientação, alucinação), em doentes a

tomar inibidores da colinesterase para o tratamento da demência.

Doentes Pediátricos:

Em dois estudos pediátricos de fase III, aleatorizados, controlados por placebo, de dupla

ocultação, realizados durante 12 semanas, para os quais foram recrutados um total de 710

doentes pediátricos, a proporção de doentes com infecções do tracto urinário, diarreia e

comportamento anómalo, foi superior em doentes tratados com tolterrodina do que com

placebo

(infecção

tracto

urinário:

tolterrodina

6,8%,

placebo

3,6%;

diarreia:

tolterrodina 3,3%, placebo 0,9%; comportamento anómalo: tolterrodina 1,6%, placebo

0,4%) (ver secção 5.1).

4.9 Sobredosagem

A dose mais elevada de L-tartarato de tolterrodina administrada a voluntários humanos

foi 12,8 mg em dose única. Os efeitos adversos mais graves observados foram distúrbios

da acomodação e dificuldades na micção.

APROVADO EM

22-12-2009

INFARMED

Uma situação de sobredosagem com tolterrodina, deverá tratar-se com lavagem gástrica e

administração de carvão activado. Tratar sintomaticamente da seguinte forma:

Efeitos anticolinérgicos centrais graves (por exemplo, alucinações, excitação grave):

administrar fisostigmina

Convulsões ou excitação acentuada: administrar benzodiazepinas

Insuficiência respiratória: efectuar respiração artificial

Taquicardia: administrar bloqueadores-beta

Retenção urinária: efectuar cateterização

Midríase: administrar colírio de pilocarpina e/ou colocar o doente em ambiente escuro

Observou-se um aumento do intervalo QT com a administração da dose total diária de 8

tolterrodina

formulação

libertação

imediata

durante

dias

corresponde ao dobro da dose diária recomendada em formulação de libertação imediata

e ao triplo da exposição plasmática observada com a administração das cápsulas de

libertação prolongada). Caso ocorra uma situação de sobredosagem com a tolterrodina

deverão adoptar-se as medidas padrão para controlo do prolongamento do intervalo QT.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 7.4.2.2 Medicamentos usados na incontinência urinária.

Classificação ATC: G04B D07

tolterrodina

antagonista

tipo

competitivo,

específico

receptores

muscarínicos, exibindo uma selectividade para a bexiga, superior às glândulas salivares,

in vivo. Um dos metabolitos da tolterrodina (o derivado 5-hidroximetil) apresenta um

perfil farmacológico semelhante ao do composto inicial. Nos indivíduos metabolizadores

fortes,

este

metabolito

contribui

significativamente

para

efeito

terapêutico

tolterrodina (ver secção 5.2).

Espera-se efeito terapêutico num prazo de 4 semanas.

Efeito do tratamento com 2 mg de tartarato de tolterrodina, duas vezes por dia, após 4 e

12 semanas respectivamente, comparado com placebo (“pool” de dados). Alteração

absoluta e alteração percentual relativamente ao início.

Variável

Estudos de 4 semanas

Estudos de 12 semanas

Tolterrodina

2 mg b.i.d.

Placebo

Valor

estatístico

v.s.

placebo

Tolterrodina

2 mg b.i.d.

Placebo

Valor

estatístico

v.s.

placebo

APROVADO EM

22-12-2009

INFARMED

Número

micções por 24

horas

-1,6

(-14%)

n=392

-0,9

(-8%)

n=189

-2,3

(-20%)

n=354

-1,4

(-12%)

n=176

Número

episódios

incontinência

por 24 horas.

-1,3

(-38%)

n=288

-1,0

(-26%)

n=151

n.s.

-1,6

(-47%)

n=299

-1,1

(-32%)

n=145

Volume médio

micção

(ml)

(+17%)

n=385

(+8%)

n=185

(+22%)

n=354

(+6%)

n=176

Número

doentes

alterações

vesicais

mínimas,

após

tratamento

n=394

n=190

n=356

n=177

n.s.

n.s.= não significativo; *= p <0,05; **= p <0,01; ***= p <0,001

efeito

tolterrodina

avaliado

doentes,

examinados

através

estudos

urodinâmicos na linha basal e dependendo dos resultados urodinâmicos obtidos, os

doentes foram alocados ao grupo urodinâmico positivo (urgência miccional motora) ou

ao grupo urodinâmico negativo (urgência miccional sensorial). Dentro de cada grupo, os

doentes foram aleatorizados para serem medicados com tolterrodina ou com placebo. Não

se conseguiram retirar evidências convincentes deste estudo sobre a superioridade dos

efeitos da tolterrodina sobre o placebo nos doentes com urgência miccional sensorial.

Os efeitos clínicos da tolterrodina sobre o intervalo QT foram investigados através de

ECGs realizados a mais de 600 doentes tratados, incluindo idosos e doentes com doença

cardiovascular

pré-existente.

alterações

intervalo

não

diferiram

significativamente entre o placebo e os grupos de tratamento.

O efeito da tolterrodina no prolongamento do intervalo QT foi ainda investigado em 48

voluntários saudáveis de ambos os sexos com idades compreendidas entre os 18 e os 55

anos, a quem foram administrados 2 mg BID e 4 mg BID de tolterrodina na formulação

de libertação imediata. Os resultados (Fridericia) no pico da concentração plasmática de

tolterrodina (1 hora) demonstraram aumentos médios do intervalo QTc de 5,0 e de 11,8

milissegundos

para

doses

tolterrodina

BID,

respectivamente, e de 19,3 milissegundos para a moxifloxacina (400 mg), utilizada como

controlo interno activo. Através de modelo farmacocinético/farmacodinâmico prevê-se

que o incremento do intervalo QTc nos metabolizadores fracos (deficientes em CYP2D6)

tratados com 2 mg BID de tolterrodina seja comparável aos resultados obtidos nos

metabolizadores fortes tratados com 4 mg BID de tolterrodina. Para ambas as dosagens, e

independentemente do perfil metabólico de cada indivíduo, nenhum deles excedeu os 500

APROVADO EM

22-12-2009

INFARMED

milissegundos para o QTcF absoluto ou os 60 milissegundos de variação, relativamente

aos valores basais, que são considerados os limites de especial preocupação.

Doentes Pediátricos

A eficácia na população pediátrica não foi demonstrada. Foram realizados dois estudos

pediátricos de

fase III, aleatorizados, controlados por placebo, de dupla ocultação,

durante 12 semanas, utilizando cápsulas de libertação prolongada de tolterrodina. Foram

estudados um total de 710 doentes pediátricos (486 com tolterrodina e 224 com placebo),

com idades compreendidas entre os 5-10 anos, com aumento da frequência urinária e

incontinência urinária. Não foi observada diferença significativa entre os dois grupos, em

ambos

ensaios,

relativamente

alteração

número

episódios

semanais

incontinência, em relação à base de referência (ver secção 4.8).

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Características

farmacocinéticas

específicas

desta

formulação:

tolterrodina

rapidamente absorvida. Tanto a tolterrodina como o metabolito 5-hidroximetil atingem as

suas concentrações séricas máximas 1-3 horas após a administração. A semi-vida da

tolterrodina,

administrada

forma

comprimido,

horas

metabolizadores fortes e é de cerca de 10 horas nos metabolizadores fracos (deficientes

em CYP2D6). Atingem-se as concentrações do estado estacionário nos dois dias que se

seguem à administração dos comprimidos. Os alimentos não influenciam a exposição à

tolterrodina não ligada nem ao metabolito activo 5-hidroximetil nos metabolizadores

fortes, apesar dos níveis de tolterrodina aumentarem com os alimentos. Da mesma forma,

não se esperam alterações clínicas relevantes nos metabolizadores fracos.

Absorção:

Após

administração oral,

tolterrodina

sujeita

metabolismo

primeira passagem catalizado pelo CYP2D6 no fígado, que origina a formação do

derivado

5-hidroximetil,

metabolito

major

farmacologicamente

equipotente.

biodisponibilidade

absoluta da tolterrodina é de 17% em

metabolizadores

fortes, a

maioria dos doentes, e de 65% nos metabolizadores fracos (deficientes em CYP2D6).

Distribuição: A tolterrodina e o metabolito 5-hidroximetil ligam-se primeiramente ao

orosomucoide. As fracções não ligadas são 3,7% e 36% respectivamente. O volume de

distribuição da tolterrodina é de 113 litros.

Eliminação: A tolterrodina é extensamente metabolizada no fígado após administração

oral. A principal via metabólica é mediada pela enzima polimórfica CYP2D6 e leva à

formação

metabolito

5-hidroximetil.

continuação

metabolização

origina

formação dos metabolitos ácido 5-carboxilico e ácido N-desalquilado 5-carboxilico, que

contabilizam cerca de 51% e 29% dos metabolitos recuperados na urina, respectivamente.

Uma pequena parte da população (cerca de 7%) é deficiente em actividade do CYP2D6.

metabólica

identificada

para

estes

indivíduos

(metabolizadores

fracos)

desalquilação via CYP3A4 a tolterrodina N-desalquilada, que não contribui para o efeito

clínico. A restante população é considerada como metabolizadores fortes. A depuração

sistémica

tolterrodina

metabolizadores

fortes

cerca

L/h.

APROVADO EM

22-12-2009

INFARMED

metabolizadores

fracos,

reduzida

depuração

origina

concentrações

séricas

significativamente mais elevadas (cerca de 7 vezes) de tolterrodina e concentrações

negligenciáveis do metabolito 5-hidroximetil.

O metabolito 5-hidroximetil é farmacologicamente activo e equipotente à tolterrodina.

Devido às diferenças nas características de ligação às proteínas entre a tolterrodina e o

metabolito

5-hidroximetil,

exposição

(AUC)

tolterrodina

não

ligada

metabolizadores fracos é semelhante à exposição combinada da tolterrodina não ligada e

o metabolito 5 hidroximetil em doentes com actividade do CYP2D6 sujeitos ao mesmo

regime

terapêutico.

segurança,

tolerabilidade

resposta

clínica

são

semelhantes,

independentemente do fenotipo.

excreção

radioactividade

após

administração

[14C]

-tolterrodina

aproximadamente 77% na urina e 17% nas fezes. Foi excretada uma quantidade inferior a

1% da dose, sob a forma de fármaco inalterado e cerca de 4% sob a forma de metabolito

5-hidroximetil. O metabolito carboxilado e o metabolito desalquilado correspondente

contabilizam cerca de 51% e 29% dos metabolitos recuperados na urina, respectivamente.

A farmacocinética é linear no intervalo de dose terapêutica.

Grupos de doentes específicos:

Insuficiência hepática: Em doentes com cirrose hepática, há uma exposição cerca de 2

vezes maior de tolterrodina não ligada e do metabolito 5-hidroximetil (ver secções 4.2 e

4.4).

Insuficiência renal: A exposição média à tolterrodina não ligada e ao seu metabolito 5-

hidroximetil está duplicada em doentes com insuficiência renal grave (depuração de

inulina GFR

30 ml/min). Os níveis plasmáticos dos outros metabolitos surgiram

marcadamente

aumentados

(até

vezes)

nestes

doentes.

Desconhece-se

qual

relevância clínica da exposição aumentada a estes metabolitos. Não existem dados sobre

a insuficiência renal ligeira a moderada (ver secções 4.2 e 4.4).

Doentes Pediátricos

A exposição da fracção activa por mg de dose é semelhante em adultos e adolescentes. A

exposição média da fracção activa por mg de dose é, aproximadamente, o dobro em

crianças entre os 5 e 10 anos de idade do que em adultos (ver secções 4.2 e 5.1).

5.3 Dados de segurança pré-clínica

estudos

toxicidade,

genotoxicidade,

carcinogenicidade

segurança

farmacológica, não se observaram efeitos clinicamente relevantes, excepto os que estão

relacionados com o efeito farmacológico do fármaco.

Realizaram-se estudos de reprodução em ratinhos e coelhos.

Nos ratinhos não ocorreram efeitos da tolterrodina na fertilidade e na função reprodutora.

A tolterrodina originou morte embrionária e malformações com níveis de exposição

plasmática (Cmax ou AUC) 20 ou 7 vezes superiores aos observados no ser humano

APROVADO EM

22-12-2009

INFARMED

tratado.

Nos coelhos não foram observados efeitos de malformação, contudo os estudos foram

realizados com exposições plasmáticas 20 ou 3 vezes superiores (Cmax ou AUC) às

esperadas no ser humano tratado.

A tolterrodina, assim como os seus metabolitos activos no ser humano, prolongam a

duração do potencial de acção (repolarização a 90%) nas fibras de Purkinje de cães (14 a

75 vezes os níveis terapêuticos) e bloqueiam a corrente de potássio através de canais

hERG (human ether-a-go-go-related), obtidos por clonagem do gene humano (0,5 a 26,1

vezes os níveis terapêuticos). Foi observado em cães, um prolongamento do intervalo QT

após administração da tolterrodina e seus metabolitos humanos (3,1 a 61,0 vezes os

níveis terapêuticos). Desconhece-se a importância clínica destes dados.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Núcleo:

Celulose microcristalina

Hidrogenofosfato de cálcio di-hidratado

Carboximetilamido sódico (Tipo B)

Estearato de magnésio

Sílica coloidal anidra

Revestimento:

Hidroxipropilcelulose

Hipromelose 3 cps

Talco

Dióxido de titânio (E171)

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

2 anos.

6.4 Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer condições especiais de conservação.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

APROVADO EM

22-12-2009

INFARMED

Os comprimidos revestidos por película Tolterrodina Labochem 1 mg e 2 mg são

acondicionados em

blister transparente de PVC/PE/PVDC-Alumínio e encontram-se

disponíveis em apresentações de 14 e 28 comprimidos.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as

exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Labochem Ltd.

1 Aristonikou Str.,

116 36 Atenas

Grécia

8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

XXXXXXX – Tolterrodina Labochem 1 mg, 14 comprimidos

XXXXXXX – Tolterrodina Labochem 1 mg, 28 comprimidos

XXXXXXX – Tolterrodina Labochem 2 mg, 14 comprimidos

XXXXXXX – Tolterrodina Labochem 2 mg, 28 comprimidos

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO

DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

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