Clopidogrel Teva Pharma B.V.

União Europeia - português - EMA (European Medicines Agency)

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Ingredientes ativos:
clopidogrel (as hydrobromide)
Disponível em:
Teva Pharma B.V. 
Código ATC:
B01AC04
DCI (Denominação Comum Internacional):
clopidogrel
Grupo terapêutico:
Agentes antitrombóticos
Área terapêutica:
Doenças Vasculares Periféricas, Síndrome Coronariana Aguda, Infarto Do Miocárdio, Acidente Vascular Cerebral
Indicações terapêuticas:
Prevenção de aterotrombóticos eventsClopidogrel está indicado em:pacientes adultos que sofrem de infarto do miocárdio (de alguns dias até menos de 35 dias), avc isquémico (a partir de 7 dias até menos de 6 meses) ou doença arterial periférica estabelecida;pacientes adultos que sofrem de síndrome coronariana aguda: supradesnívelamento de síndrome coronariana aguda (angina instável ou não-Q-onda de infarto do miocárdio), incluindo pacientes submetidos a uma colocação de stent após intervenção coronária percutânea, em combinação com ácido acetilsalicílico (ASA);elevação de segmento ST infarto agudo do miocárdio, em combinação com ASA em medicamente tratados os pacientes elegíveis para terapia trombolítica. Prevenção de aterotrombóticos e de eventos tromboembólicos em atrial fibrillationIn pacientes adultos com fibrilação atrial que tenham pelo menos um fator de risco para eventos vasculares não são adequados para o tratamento com vitamina-K antagonistas (AVK) e que têm um baixo risco de sangramento, o clopidogre
Resumo do produto:
Revision: 4
Status de autorização:
Retirado
Número de autorização:
EMEA/H/C/001226
Data de autorização:
2011-06-16
Código EMEA:
EMEA/H/C/001226

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Leia o documento completo

B. FOLHETO INFORMATIVO

Medicamento já não autorizado

Folheto informativo: Informação para o utilizador

Clopidogrel Teva Pharma B.V. 75 mg comprimidos revestidos por película

clopidogrel

Leia com atenção todo este folheto antes de começar a tomar este medicamento, pois contém

informação importante para si.

Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o ler novamente.

Caso ainda tenha dúvidas, fale com o seu médico ou farmacêutico.

Este medicamento foi receitado apenas para si. Não deve dá-lo a outros. O medicamento pode ser-

lhes prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sinais de doença.

Se tiver quaisquer efeitos secundários, incluindo possíveis efeitos secundários não indicados neste

folheto, fale com o seu médico ou farmacêutico. Ver secção 4.

O que contém este folheto:

O que é Clopidogrel Teva Pharma B.V. e para que é utilizado

O que precisa de saber antes de tomar Clopidogrel Teva Pharma B.V.

Como tomar Clopidogrel Teva Pharma B.V.

Efeitos secundários possíveis

Como conservar Clopidogrel Teva Pharma B.V.

Conteúdo da embalagem e outras informações

1.

O que é Clopidogrel Teva Pharma B.V. e para que é utilizado

O clopidogrel Teva Pharma B.V. contém clopidogrel e pertence a um grupo de medicamentos chamados

“antiagregantes plaquetários”.

Actua impedindo certas partículas do sangue (“plaquetas”) de se juntarem e formarem coágulos

sanguíneos que podem bloquear o fluxo de sangue para partes importantes do seu corpo, incluindo o seu

coração e o seu cérebro.

Se sofre de endurecimento das artérias (“aterosclerose”), existe um risco aumentado de formação de

coágulos sanguíneos nos seus vasos sanguíneos. Em adultos Clopidogrel Teva Pharma BV diminui o risco

de formação de coágulos sanguíneos que, por sua vez, reduz o risco de ocorrência de situações graves

como ataques cardíacos e derrames.

Foi-lhe receitado Clopidogrel Teva Pharma B.V. porque:

Tem uma situação de endurecimento das artérias e teve anteriormente um ataque cardíaco, um

acidente vascular cerebral ou uma situação conhecida como “doença arterial periférica” (doenças dos

vasos sanguíneos excepto aquelas no cérebro e no coração).

Já teve uma dor forte no peito conhecida como “angina instável” ou “enfarte de miocárdio”

(ataque cardíaco). Para o tratamento desta condição o seu médico poderá ter colocado um

stent

na artéria bloqueada ou estreitada para recuperar a circulação eficaz de sangue. O seu médico

deverá também prescrever-lhe ácido acetilsalicílico (uma substância utilizada para aliviar a dor e

baixar a febre, e também como anticoagulante).

Se tem um batimento cardíaco irregular, uma condição conhecida por “fibrilhação auricular” e não

pode tomar medicamentos conhecidos como “anticoagulantes orais” (antagonistas da vitamina K) que

previnem a formação de novos coágulos e o crescimento dos coágulos já existentes. Deve-lhe ter sido

dito que os “anticoagulantes orais” são mais eficazes que o ácido acetilsalicílico ou o uso combinado

de Clopidogrel Teva Pharma B.V. e AAS para esta condição. O seu médico ter-lhe-á prescrito

Medicamento já não autorizado

Clopidogrel Teva Pharma B.V. mais ácido acetilsalicílico caso não possa tomar “anticoagulantes

orais” e não tenha um risco acrescido de hemorragia.

2.

O que precisa de saber antes de tomar Clopidogrel Teva Pharma B.V.

Não tome Clopidogrel Teva Pharma B.V.

Se tem alergia (hipersensibilidade) ao clopidogrel ou a qualquer outro componente deste medicamento

(indicados na secção 6).

Se tem uma doença grave do fígado.

Se sofre de alguma outra situação que está a causar hemorragia, tal como uma úlcera de estômago ou

hemorragia dentro do cérebro.

Se pensa que algum destes problemas se aplica a si, ou se tiver quaisquer dúvidas, consulte o seu

médico antes de tomar Clopidogrel Teva Pharma B.V..

Advertências e precauções

Informe o seu médico antes de tomar este medicamento:

Se tem risco aumentado de hemorragia (sangramento). Por exemplo:

Se sofreu recentemente uma lesão grave.

Se foi submetido recentemente ou irá submeter-se a uma cirurgia (incluindo cirurgia

dentária).

Se tem uma alteração sanguínea que o torna susceptível a hemorragias internas

(sangramentos dentro do seu corpo).

Se sofre de qualquer outra doença que o torna susceptível a hemorragias internas (por

exemplo,úlceras de estômago ou feridas no interior do olho).

Se teve um coágulo na artéria do seu cérebro (acidente vascular cerebral isquémico) que

ocorreu nos últimos sete dias.

Se sofre de doença do fígado ou dos rins.

Se teve alguma alergia ou reação a qualquer medicamento utilizado para tratar a sua doença.

Enquanto está a tomar Clopidogrel Teva Pharma B.V.:

Deve informar o seu médico se uma cirurgia (incluindo dentária) está planeada.

Deve também informar o seu médico imediatamente se desenvolver uma condição médica (conhecida

como Púrpura Trombocitopénica Trombótica

)

que inclui alteração de comportamento, dores de

cabeça, coma, perturbações visuais, convulsões (desmaio), falência dos rins, febre, cansaço extremo,

fraqueza ou hemorragia no estômago, intestino ou pele (incluindo pequenos pontos vermelhos ou

grandes áreas negras) (ver secção 4 “Efeitos Secundários Possíveis”).

Se se cortar ou ferir, poderá levar mais tempo do que o normal para estancar a hemorragia. Este facto

está relacionado com o modo como o medicamento actua, uma vez que evita a possibilidade de se

formarem coágulos de sangue. Se se tratar de cortes ou feridas sem importância (por exemplo, cortou-

se ao fazer a barba) normalmente não tem que se preocupar. No entanto se tiver preocupado com a sua

hemorragia deve contactar o seu médico de imediato (ver secção 4 “Efeitos Secundários Possíveis”).

O seu médico pode pedir para realizar análises ao sangue.

Deve informar o seu médico ou farmacêutico se sentir algum efeito secundário não mencionado na

secção “Efeitos Secundários Possíveis” deste folheto ou se notar que um efeito secundário se torna

grave.

Crianças e adolescentes

Não dê este medicamento a crianças uma vez que este não funciona.

Outros medicamentos e Clopidogrel Teva Pharma B.V.

Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar, tiver tomado recentemente, ou se vier a tomar

outros medicamentos, incluindo:

Medicamento já não autorizado

Anticoagulantes orais (medicamentos orais utilizados para diminuir a coagulação do sangue) tal como

a varfarina. O seu uso com Clopidogrel Teva Pharma B.V. não é recomendado.

Inibidores da glicoproteína IIb/IIIa (medicamentos utilizados para reduzir a coagulação do sangue).

Heparina (medicamento utilizado para evitar a coagulação sanguínea).

Medicamentos utilizados para dissolver os coágulos do sangue (ex., alteplase e estreptocinase).

Medicamentos anti-inflamatórios não esteróides (utilizados para tratar situações dolorosas

inflamatórias das articulações ou músculos). Ex. ibuprofeno, diclofenac e meloxicam.

omeprazol, esomeprazol ou cimetidina, medicamentos utilizados no tratamento de problemas no

estômago.

Fluconazol, voriconazol, ciprofloxacina ou cloramfenicol, medicamentos utilizados no tratamento de

infecções bacterianas e fúngicas.

Carbamazepina ou oxcarbazepina, medicamentos para tratar algumas formas de epilepsia.

Ticlopidina, outros agentes antiagregantes.

um inibidor selectivo da recaptação da serotonina (incluindo, mas não restringido a, fluoxetina ou

fluvoxamina), medicamentos utilizados normalmente para tratar a depressão,

moclobemida, medicamento utilizado para tratar a depressão.

Ao tomar estes medicamentos em combinação com Clopidogrel Teva Pharma B.V pode resultar num

aumento do risco de hemorragia.

Se teve dor forte no peito (angina instável ou ataque cardíaco), pode ser-lhe receitado clopidogrel em

associação com ácido acetilsalicílico, uma substância usada para aliviar dores e baixar a febre. Uma

utilização ocasional de ácido acetilsalicílico (até 1000 mg em 24 horas) não deve normalmente causar

problema, mas o uso prolongado noutras circunstâncias deve ser discutido com o seu médico.

Clopidogrel Teva Pharma B.V. com alimentos e bebidas

O Clopidogrel Teva Pharma B.V. pode ser tomado com ou sem alimentos.

Gravidez e amamentação

É preferível não utilizar este medicamento durante a gravidez.

Se estiver grávida ou se suspeitar que está grávida, deve informar o seu médico ou o seu farmacêutico

antes de iniciar o tratamento com Clopidogrel Teva Pharma B.V.. Se ficar grávida durante o tratamento

com Clopidogrel Teva Pharma B.V., deve consultar imediatamente o seu médico, uma vez que é

recomendado não tomar clopidogrel enquanto estiver grávida.

Não deve amamentar enquanto estiver a tomar este medicamento.

Se estiver a amamentar ou a planear amamentar, fale com seu médico antes de tomar este medicamento.

Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.

Condução de veículos e utilização de máquinas

É improvável que a sua capacidade para conduzir ou para trabalhar com máquinas seja afectada pelo

Clopidogrel Teva Pharma B.V.

Clopidogrel Teva Pharma B.V.

contém lactose

Se foi informado pelo seu médico que sofre de intolerância a alguns açúcares, contacte o seu médico antes

de tomar este medicamento.

Medicamento já não autorizado

Clopidogrel Teva Pharma B.V. contém

óleo de rícino hidrogenado.

Este pode causar problemas de estômago e diarreia.

3.

Como tomar Clopidogrel Teva Pharma B.V.

Tome este medicamento exatamente como indicado pelo seu médico ou farmacêutico. Fale com o seu

médico ou farmacêutico se tiver dúvidas.

A dose recomendada é um comprimido de 75 mg por dia, que deve ser engolido com água ou com outro

líquido. Deve tomar o seu medicamento regularmente à mesma hora, todos os dias. Pode tomá-lo com ou

sem alimentos.

Se teve uma dor forte no peito (angina instável ou ataque cardíaco), o seu médico pode receitar-lhe

300 mg de Clopidogrel Teva Pharma B.V. uma vez no início do tratamento. Em seguida a dose

recomendada é um comprimido de 75 mg de Clopidogrel Teva Pharma B.V. por dia.

Deve continuar a tomar Clopidogrel Teva Pharma B.V. durante o tempo que o médico assim o prescrever.

Se tomar mais Clopidogrel Teva Pharma B.V. do que deveria

Se engoliu (ou outra pessoa) um elevado número de comprimidos ao mesmo tempo, ou se pensa que

alguma criança engoliu algum comprimido, contacte o serviço de urgências do seu hospital mais próximo

ou o seu médico imediatamente. Tomar mais do que deveria pode provocar um aumento do risco de

hemorragia. Leve consigo este folheto, qualquer comprimido não utilizado e a embalagem quando se

dirigir ao hospital ou ao seu médico para que saibam quais os comprimidos que foram consumidos.

Caso se tenha esquecido de tomar Clopidogrel Teva Pharma B.V.

Se se esquecer de tomar uma dose de Clopidogrel Teva Pharma B.V., mas caso se lembre dentro de

12 horas da dose esquecida, tome o comprimido imediatamente, e tome o próximo comprimido na hora

habitual.

Se se esquecer de tomar uma dose de Clopidogrel Teva Pharma B.V., e caso não se lembre dentro de

12 horas da hora esquecida, omita a dose esquecida e tome o próximo comprimido na hora habitual. Não

tome uma dose a dobrar para compensar um comprimido que se esqueceu de tomar.

Se parar de tomar Clopidogrel Teva Pharma B.V.

Não pare de tomar Clopidogrel Teva Pharma B.V. sem falar com o seu médico primeiro.

Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico ou

farmacêutico.

4.

Efeitos secundários possíveis

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos secundários, no entanto estes não se

manifestam em todas as pessoas.

Alguns dos efeitos secundários podem ser graves. Deve contactar imediatamente o seu médico se tiver

qualquer um dos seguintes sintomas:

Febre, sinais de infecção (por exemplo, garganta inflamada), pele pálida ou fraqueza grave. Isto

pode ser devido a uma diminuição dealgumas células sanguíneas.

Medicamento já não autorizado

Alterações de comportamento, dores de cabeça, coma, alterações visuais, convulsões (ataques),

falência dos rins, febre, cansaço extremo, fraqueza ou hemorragia no estômago, intestinos ou pele

(incluindo pequenos pontos vermelhos ou grandes áreas negras). Isto pode indicar que sofre de uma

situação grave chamada púrpura trombocitopénica trombótica (uma perturbação rara do sistema de

coagulação do sangue que causa a formação de múltiplos coágulos de sangue pelo corpo).

Sinais de problemas ao nível do fígado, tais como amarelecimento da pele e branco dos olhos

(icterícia), associada ou não a hemorragia que aparece debaixo da pele como minúsculos pontos

vermelhos, e/ou confusão (ver secção 2 “Advertências e precauções”).

Inchaço da boca ou alterações da pele como vermelhidão, comichão e bolhas na pele. Estes

podem ser sinais de uma reacção alérgica.

Hemorragia (sangramento)

O efeito secundário mais frequente (afecta 1 a 10 doentes em 100) comunicado para medicamentos que

contêm clopidogrel. é a hemorragia. A hemorragia pode ocorrer como hemorragia no estômago ou

intestinos, nódoas negras, hematoma (hemorragia invulgar ou nódoa negra debaixo da pele), hemorragia

nasal ou sangue na urina. Foi também referido um pequeno número de casos de hemorragia ocular, no

interior da cabeça, abdómen, pulmão ou articulações.

Se se cortar ou ferir, poderá levar mais tempo do que o normal para estancar a hemorragia. Este facto está

relacionado com o modo como o medicamento actua. Se se tratar de cortes ou feridas sem importância

(por exemplo, cortou-se ao fazer a barba) não tem normalmente que se preocupar. No entanto, se estiver

preocupado, se a hemorragia piorar ou se tiver uma hemorragia (sangramento) não esperada em partes

pouco normais do seu corpo, deve contactar o seu médico de imediato (ver secção 2 “Advertências e

precauções”).

Foram comunicados os seguintes efeitos secundários.Efeitos secundários frequentes

(podem afectar até 1

em 10 pessoas):

Nódoas negras, hematoma (hemorragia (sangramento) invulgar debaixo da pele), hemorragia

(sangramento) nasal, hemorragia (sangramento) no estômago ou intestinos, aumento de

hemorragia (sangramento) no local de uma ferida.

Diarreia, dor abdominal, indigestão ou azia.

Efeitos secundários pouco frequentes

(podem afectar até 1 em 100 pessoas):

Dores de cabeça e tonturas (sensação de andar à roda).

Hemorragia (sangramento) prolongada, hemorragia (sangramento) no interior da cabeça,

hemorragia (sangramento) ocular, sangue na urina e/ou púrpura (pontos vermelhos na pele

causados pela hemorragia (sangramento) debaixo da pele).

Erupção cutânea, comichão, sensação de tacto anormal.

Úlceras no estômago e no intestino delgado, náuseas (enjoo), vómitos, prisão de ventre,

flatulência (libertação de gases com mais frequência) e inflamação do estômago provocando mal-

estar, perda de apetite e desconforto após comer.

Diminuição de plaquetas sanguíneas, o que torna mais susceptível a ocorrência de hemorragia

(sangramento) ou nódoas negras.

Alterações sanguíneas incluindo uma diminuição no número das células brancas do sangue o que

aumenta a possibilidade de ocorrência de infecções.

Efeitos secundários raros

(podem afectar até 1 em 1000 pessoas):

Níveis reduzidos de algumas células brancas sanguíneas, o que aumenta o risco de infecção

(neutropenia).

Vertigens.

Hemorragia (sangramento) no interior do abdómen.

Efeitos secundários muito raros

(podem afectar até 1 em 10.000 pessoas):

Medicamento já não autorizado

Uma situação grave chamada púrpura trombocitopénica trombótica (uma perturbação rara do

sistema de coagulação do sangue que causa a formação de múltiplos coágulos de sangue pelo

corpo). Os sintomas podem incluir alteração de comportamento, dores de cabeça, coma, alterações

da visão, convulsões (ataques), falência dos rins, febre, cansaço extremo, fraqueza, ou hemorragia

(sangramento) no estômago, intestinos ou pele (incluindo pequenos pontos vermelhos ou grandes

áreas negras).

Diminuição grave de algumas células sanguíneas provocando aumento do risco de hemorragia

(sangramento) ou nódoas negras, aumento do risco de infecções, pele pálida e cansaço

extremo.Reacções alérgicas generalizadas (por exemplo, a sensação geral de calor com

desconforto geral súbita até desmaio), dificuldades respiratórias, inchaço ou inflamação da boca,

alergia cutânea, bolhas na pele.

Confusão ou alucinações.

Alterações no paladar.

Dorn a boca (estomatite)

Inflamação dos vasos sanguíneos, diminuição da tensão arterial.

Amarelecimento da pele e dos brancos dos olhos (icterícia).

Hemorragia (sangramento) nos pulmões, garganta, estômago ou intestinos, abdómen ou

articulações.

Hemorragia (sangramento) de feridas pós-operatórias ou outras hemorragias (sangramentos)

graves.

Dor abdominal grave com ou sem dor nas costas, dor nas articulações e dor muscular.

Diarreia.

Febre.

Alterações nos níveis de algumas substâncias no seu sangue ou urina. Isto pode ser detectado

através de testes de sangue ou de urina.

Comunicação de efeitos secundários

Se tiver quaisquer efeitos secundários, incluindo possíveis efeitos secundários não indicados neste folheto,

fale com o seu médico ou farmacêutico. Também poderá comunicar efeitos secundários diretamente

através do sistema nacional de notificação mencionado no

Apêndice V. Ao comunicar efeitos secundários,

estará a ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.

5.

Como conservar Clopidogrel Teva Pharma B.V.

Manter este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.

Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso na embalagem exterior, frasco ou blister

após EXP. O prazo de validade corresponde ao último dia do mês indicado.

Não conservar acima de 25ºC. Conservar na embalagem de origem para proteger da luz.

Frascos de HDPE de 30 comprimidos:

Rejeitar qualquer comprimido não utilizado 30 dias após a primeira abertura do frasco.

Frascos de HDPE de 100 comprimidos:

Rejeitar qualquer comprimido não utilizado 100 dias após a primeira abertura do frasco.

Não deite fora quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu

farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Estas medidas ajudarão a proteger o

ambiente.

Medicamento já não autorizado

6.

Conteúdo da embalagem e outras informações

Qual a composição de Clopidogrel Teva Pharma B.V.

A substância activa é o clopidogrel. Cada comprimido revestido por película contém 75 mg de

clopidogrel (como bromidrato).

Os outros componentes são (ver secção 2 “Clopidogrel Teva Pharma B.V. contém lactose” e

“Clopidogrel Teva Pharma B.V. contém óleo de rícino hidrogenado”)lactose mono-hidratada,

celulose microcristalina, hidroxipropilcelulose (E463), crospovidona (tipo A), óleo de rícino

hidrogenado e laurilsulfato de sódio, e no revestimento são lactose mono-hidratada, hipromelose

(E464), dióxido de titânio (E171), macrogol 4000, óxido de ferro vermelho (E172), óxido de ferro

amarelo (E172), laca de alumínio indigotina (E132).

Qual o aspecto de Clopidogrel Teva Pharma B.V. e conteúdo da embalagem

Os comprimidos revestidos por película são rosa claro a rosa, revestidos por película,

comprimidos em forma de cápsula. Uma das faces do comprimido está gravada com “C75”. A

outra face do comprimido é plana.

Clopidogrel Teva Pharma B.V. é apresentado em blisteres perfurados de fácil remoção da película

de alumínio/alumínio contendo 14x1, 28x1, 30x1, 50x1, 84x1, 90x1 ou 100x1 comprimido,

blisteres perfurados de alumínio/alumínio contendo 14x1, 28x1, 30x1, 50x1, 84x1, 90x1 ou

100x1 comprimido ou frascos de HDPE com fechos de polipropileno ou com fechos de

polipropileno resistentes à abertura por crianças e exsicante de sílica gel contendo 30 ou

100 comprimidos.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

Observe que as instruções sobre como remover o comprimido do blister são indicadas na

embalagem exterior dos blisteres de fácil remoção da película.

Titular da Autorização de Introdução no Mercado e Fabricante

Titular da Autorização de Introdução no Mercado:

Teva Pharma B.V.,

Computerweg 10,

3542 DR Utrecht,

Países Baixos

Fabricante:

TEVA Pharmaceutical Works Private Limited Company

Pallagi út 13,

4042 Debrecen,

Hungria

TEVA UK Ltd

Brampton Road,

Hampden Park,

Eastbourne,

East Sussex,

BN22 9AG,

Reino Unido

Pharmachemie B.V.

Swensweg 5,

Medicamento já não autorizado

2031 GA Haarlem,

Países Baixos

TEVA Santé SA,

Rue Bellocier,

89107 Sens,

França

Para quaisquer informações sobre este medicamento, queira contactar o representante local do Titular da

Autorização de Introdução no Mercado.

België/Belgique/Belgien

Teva Pharma Belgium N.V./S.A

Tel/Tel: +32 3 820 73 73

Lietuva

UAB “Sicor Biotech”

Tel: +370 5 266 02 03

България

Тева Фармасютикълс България ЕООД

Teл: +359 2 489 95 82

Luxembourg/Luxemburg

ratiopharm GmbH

Allemagne/Deutschland

Tél/Tel: +49 731 402 02

Česká republika

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.

Tel: +420 251 007 111

Magyarország

Teva Gyógyszergyár

Tel.: +36 1 288 64 00

Danmark

Teva Denmark A/S

Tlf: +45 44 98 55 11

Malta

L-Irlanda

Teva Pharmaceuticals Ireland

Tel: +353 51 321740

Deutschland

ratiopharm GmbH

Tel: +49 731 402 02

Nederland

Teva Nederland B.V.

Tel: +31 (0) 800 0228400

Eesti

Teva Eesti esindus UAB Sicor Biotech

Eesti filiaal

Tel: +372 661 0801

Norge

Teva Norway AS

Tlf: +47 66 77 55 90

Ελλάδα

Teva Ελλάς Α.Ε.

Τηλ: +30 210 72 79 099

Österreich

ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH

Tel: +43 1 97007-0

España

Teva Pharma, S.L.U

Tél: +(34) 91 387 32 80

Polska

Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.

Tel.: +(48) 22 345 93 00

France

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Tél: +(33) 1 55 91 7800

Portugal

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Hrvatska

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Tel:+ 385 1 37 20 000

România

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Ireland

Teva Pharmaceuticals Ireland

Tel: +353 (0) 51 321 740

Slovenija

Pliva Ljubljana d.o.o.

Tel: +386 1 58 90 390

Ísland

Finnland

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Slovenská republika

Teva Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.

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Italia

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Suomi/Finland

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Κύπρος

Teva Ελλάς Α.Ε.

Ελλάδα

Τηλ: +30 210 72 79 099

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United Kingdom

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da Agência

Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu/

Medicamento já não autorizado

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ANEXO I

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

Medicamento já não autorizado

1.

NOME DO MEDICAMENTO

Clopidogrel Teva Pharma B.V. 75 mg comprimidos revestidos por película.

2.

COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido revestido por película contém 75 mg de clopidogrel (como bromidrato).

Excipientes com efeito conhecido

Cada comprimido contém 62,16 mg de lactose mono-hidratada e 10 mg de óleo de rícino hidrogenado.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.

FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película.

Comprimidos revestidos por película cor de rosa claro a rosa, em forma de cápsula, com a gravação “C75”

numa das faces e planos na outra face.

4.

INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1

Indicações terapêuticas

Prevenção de acidentes aterotrombóticos:

O clopidogrel é indicado em:

Doentes adultos com enfarte de miocárdio (ocorrido num período compreendido entre alguns dias

e menos de 35 dias), acidente vascular cerebral isquémico (ocorrido num período compreendido

entre 7 dias e menos de 6 meses) ou doença arterial periférica estabelecida.

Doentes adultos com síndrome coronária aguda:

Síndrome coronária aguda sem elevação do segmento ST (angina instável ou enfarte de

miocárdio sem onda Q), incluindo doentes em processo de colocação de um

stent

após

uma intervenção coronária percutânea, em associação com o ácido acetilsalicílico (AAS).

Enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST, em associação com o ácido

acetilsalicílico (AAS) em doentes sujeitos a tratamento médico, indicados para terapêutica

trombolítica.

Prevenção de acidentes aterotrombóticos e tromboembólicos na fibrilhação auricular

Em doentes adultos com fibrilhação auricular que têm pelo menos um factor de risco para acidentes

vasculares, que não podem receber tratamento com antagonistas da vitamina K (AVK) e que têm um

baixo risco hemorrágico, o clopidogrel está indicado em combinação com AAS na prevenção de acidentes

aterotrombóticos e tromboembólicos, incluindo acidente vascular cerebral.

Para mais informações consulte por favor a secção 5.1.

4.2

Posologia e modo de administração

Posologia

Medicamento já não autorizado

Adultos e população idosa

O clopidogrel deve ser administrado sob a forma de uma toma única diária de 75 mg.

Em doentes com síndrome coronária aguda:

A terapêutica com clopidogrel na síndrome coronária aguda sem elevação do segmento

ST (angina instável ou enfarte de miocárdio sem onda Q), deve ser iniciada com uma dose

de carga de 300 mg em toma única, seguida de 75 mg uma vez por dia (com ácido

acetilsalicílico, AAS, 75 mg-325 mg por dia). Dado que doses mais elevadas de ácido

acetilsalicílico estão associadas a um maior risco hemorrágico, recomenda-se que a dose

deácido acetilsalicílico não seja superior a 100 mg. A duração óptima do tratamento não

foi formalmente estabelecida. Os resultados dos ensaios clínicos justificam o seu uso até

12 meses, observando-se o seu benefício máximo aos 3 meses (ver secção 5.1).

A terapêutica com clopidogrel no enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento

ST deve ser iniciada com uma dose de carga de 300 mg em associação com o ácido

acetilsalícilico (AAS) e com ou sem trombolíticos, seguida de dose única diária de 75 mg

de clopidogrel. Para doentes com idade superior a 75 anos o clopidogrel deve ser iniciado

sem dose de carga. A terapêutica em associação deve ser iniciada o mais cedo possível,

após o início dos sintomas e prolongada por, pelo menos, quatro semanas. O benefício da

associação do clopidogrel com o ácido acetilsalícilico além das 4 semanas não foi

estudado neste contexto (ver secção 5.1)

Em doentes com fibrilhação auricular, o clopidogrel deve ser administrado numa dose única diária de

75 mg. O AAS (75-100 mg diários) deve ser iniciado e continuado em combinação com clopidogrel

(ver secção 5.1).

Se não for tomada uma dose:

dentro de um período até 12 horas após a última toma: os doentes deverão tomar a dose de

imediato e tomar a dose seguinte no horário normal.

por mais de 12 horas do horário da toma: os doentes deverão tomar a dose seguinte no

horário habitual e não tomar a dose a dobrar.

População pediátrica

O clopidogrel não deve ser utilizado em crianças por motivos de eficácia (ver secção 5.1)

Compromisso renal

A experiência terapêutica em doentes com insuficiência renal é limitada (ver secção 4.4).

Compromisso hepático

A experiência terapêutica em doentes com doença hepática moderada, que podem ter

diáteses hemorrágicas, é limitada (ver secção 4.4).

Modo de administração:

Para uso oral.

Pode ser administrado com ou sem alimentos.

4.3

Contra-indicações

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 2

ou secção 6.1.

Compromisso hepático grave.

Hemorragia activa, tal como úlcera péptica ou hemorragia intracraniana.

4.4

Advertências e precauções especiais de utilização

Medicamento já não autorizado

Hemorragias e perturbações hematológicas

Devido ao risco de hemorragia e de reacções adversas hematológicas, deve ser considerada a realização de

hemograma e/ou outras avaliações apropriadas, sempre que surjam sintomas clínicos sugestivos de

hemorragia durante o tratamento (ver secção 4.8). À semelhança de outros antitrombóticos, o clopidogrel

deve ser utilizado com precaução em doentes que podem ter risco acrescido de hemorragia devido a

traumatismo, cirurgia ou outras situações patológicas e em doentes que estejam a receber tratamento com

ácido acetilsalicílico, heparina, antagonistas da glicoproteína IIb/IIIa ou anti-inflamatórios não esteróides

(AINEs), incluindo inibidores da Cox-2, ou inibidores selectivos da recaptação da serotonina (ISRSs) . Os

doentes devem ser acompanhados cuidadosamente, para se detectarem quaisquer sinais de hemorragia

incluindo hemorragia oculta, especialmente durante as primeiras semanas de tratamento e/ou após

processos cardíacos invasivos ou cirurgia. A co-administração do clopidogrel com anticoagulantes orais

não é recomendada uma vez que pode aumentar a intensidade das hemorragias (ver secção 4.5).

Se um doente estiver programado para cirurgia electiva para a qual não seja desejável um efeito

antiplaquetário temporário, o clopidogrel deverá ser interrompido 7 dias antes da cirurgia. Os doentes

devem informar os médicos e dentistas que estão a tomar clopidogrel antes da marcação de qualquer

cirurgia e antes da prescrição de qualquer outro fármaco. O clopidogrel prolonga o tempo de hemorragia e

deve ser utilizado com precaução em doentes que apresentem lesões potencialmente hemorrágicas

(particularmente a nível gastrointestinal e intra-ocular).

Enquanto estiverem a tomar clopidogrel (em monoterapia ou em associação com o ASA), os doentes

deverão ser advertidos para o facto de poder levar mais tempo do que o normal para parar a hemorragia e

que deverão comunicar sempre ao seu médico qualquer hemorragia invulgar (local ou duração).

Púrpura Trombocitopénica Trombótica (PTT)

Foi notificada muito raramente Púrpura Trombocitopénica Trombótica (PTT) após a administração de

clopidogrel, por vezes depois de uma breve exposição ao fármaco. É caracterizada por trombocitopénia e

anemia hemolítica microangiopática associada a sintomas neurológicos, disfunção renal ou febre. A PTT é

uma situação potencialmente fatal que requer tratamento imediato, incluindo plasmaferese.

Hemofilia adquirida

Tem sido notificada hemofilia adquirida após a utilização de clopidogrel. Deve ser considerada hemofilia

adquirida em casos confirmados de prolongamento isolado do Tempo de Tromboplastina Parcial ativada

(TTPa) com ou sem hemorragia. Doentes com diagnóstico confirmado de hemofilia adquirida devem ser

avaliados e tratados por especialistas e o clopidogrel deverá ser descontinuado.

Acidente vascular cerebral isquémico recente

O clopidogrel não pode ser recomendado durante os 7 dias após a fase aguda do acidente vascular cerebral

isquémico, devido à inexistência de dados.

Citocromo P450 2C19 (CYP2C19)

Farmacogenética: Em doentes que são metabolisadores fracos do CYP2C19, o clopidogrel nas doses

recomendadas forma menos quantidade do metabolito activo de clopidogrel e tem um efeito menor na

função das plaquetas. Existem testes disponíveis para identificar os genótipos CYP2C19 do doente.

Uma vez que o clopidogrel é metabolizado no seu metabolito activo em parte pelo CYP2C19, o uso de

medicamentos que inibem a actividade desta enzima têm um resultado esperado de redução dos níveis

do metabolito activo do clopidogrel. A relevância clínica desta interacção é incerta. Como precaução o

uso concomitante de inibidores fortes ou moderados do CYP2C19 deve ser desencorajado (ver secção 4.5

para a lista de inibidores de CYP2C19 e também a secção 5.2).

Reações cruzadas entre tienopiridinas

Medicamento já não autorizado

Os doentes devem ser avaliados sobre antecedentes de hipersensibilidade a tienopiridinas (tais como

clopidogrel, ticlopidina, prasugrel) dado que têm sido notificados casos de reatividade cruzada entre

tienopiridinas (ver secção 4.8). As tienopiridinas podem provocar reações alérgicas ligeiras a moderadas

tais como erupção cutânea, angioedema ou reação cruzada, ou reações cruzadas hematológicas tais como

trombocitopenia e neutropenia. Doentes que desenvolveram anteriormente reações alérgicas e/ou

hematológicas a uma tienopiridina podem ter um risco acrescido de desenvolverem a mesma ou outra

reação a outra tienopiridina. Aconselha-se a monitorização de sinais de hipersensibilidade em doentes com

alergia conhecida a tienopiridinas.

Compromisso renal

A experiência terapêutica existente em doentes com insuficiência renal é limitada. O clopidogrel deverá,

portanto, ser utilizado com precaução nestes doentes (ver secção 4.2)

Compromisso hepático

A experiência existente com doentes com doença hepática moderada, que possam apresentar diátese

hemorrágica, é limitada. O clopidogrel deverá, portanto, ser utilizado com precaução nesta população de

doentes (ver secção 4.2).

Excipientes

Clopidogrel Teva Pharma B.V. contém lactose. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância

à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glucose-galactose não devem tomar este

medicamento.

Este medicamento contém óleo de rícino hidrogenado que pode causar distúrbios gástricos e diarreia.

4.5

Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Anticoagulantes orais

: a administração concomitante de clopidogrel com anticoagulantes orais não é

recomendada visto poder aumentar a intensidade das hemorragias (ver secção 4.4). Embora a

administração de 75 mg diários de clopidogrel não tenham modificado a farmacocinética da S-varfarina

ou da Razão Normalizada Internacional (INR) em doentes a receber tratamento prolongado com varfarina,

a coadministração de clopidogrel com varfarina aumenta o risco de hemorragia devido aos efeitos

independentes na hemostase.

Antagonistas da glicoproteína IIb/IIIa

: clopidogrel deverá ser usado com precaução nos doentes que

recebem concomitantemente antagonistas da glicoproteína IIb/IIIa (ver secção 4.4).

Ácido acetilsalicílico (AAS)

: o ASA não modificou a inibição da agregação plaquetária mediada pelo

clopidogrel, induzida pelo ADP, mas o clopidogrel potenciou o efeito do ASA na agregação de plaquetas

induzida pelo colagénio. No entanto, a administração concomitante de 500 mg de ASA, duas vezes ao dia,

durante um dia, não prolongou significativamente o tempo de hemorragia induzida pela ingestão de

clopidogrel. É possível que exista uma interacção farmacodinâmica entre o clopidogrel e o ácido

acetilsalicílico, conduzindo a um risco aumentado de hemorragia. Deste modo, a associação destes dois

fármacos deve ser efectuada com precaução (ver secção 4.4). No entanto, o clopidogrel e o ASA foram

administrados concomitantemente durante um ano (ver secção 5.1).

Heparina

: num estudo clínico realizado em indivíduos sãos, o clopidogrel não determinou a alteração da

dose de heparina, nem alterou o efeito da heparina sobre a coagulação. A co-administração de heparina

não produziu qualquer efeito sobre a inibição da agregação plaquetária induzida pelo clopidogrel. É

possível que exista uma interacção farmacodinâmica entre o clopidogrel e a heparina, conduzindo a um

Medicamento já não autorizado

risco aumentado de hemorragia. Deste modo, a associação destes dois fármacos deve ser efectuada com

precaução (ver secção 4.4).

Trombolíticos

: a segurança da administração concomitante do clopidogrel, agentes trombolíticos

específicos ou não para a fibrina e heparinas, foi determinada em doentes com enfarte agudo de

miocárdio. A incidência de hemorragias de relevância clínica foi semelhante à observada na administração

concomitante de agentes trombolíticos e heparina com o ASA (ver secção 4.8).

AINEs

: num estudo clínico conduzido em voluntários sãos, a administração concomitante de clopidogrel e

naproxeno revelou um aumento da perda de sangue oculto a nível gastrointestinal. Contudo, devido à

inexistência de estudos de interacção com outros AINEs, é actualmente pouco claro, a existência, ou não,

de um risco aumentado de hemorragia gastrointestinal, para todos os AINEs. Consequentemente a co-

administração de AINEs, incluindo inibidores da Cox-2, e clopidogrel deverá ser realizada com precaução

(ver secção 4.4).

ISRS’s: a administração concomitante de ISRS’s e clopidogrel deve ser realizada com precaução, dado

que os ISRS’s afectam a activação plaquetária e aumentam o risco de hemorragia.

Outras terapêuticas concomitantes

: Uma vez que o clopidogrel é metabolizado no seu metabolito

activo em parte pelo CYP2C19, o uso de medicamentos que inibem a actividade desta enzima têm um

resultado esperado de redução dos níveis do metabolito activo do clopidogrel.A relevância clínica

desta interacção é incerta. Como precaução o uso concomitante de inibidores fortes ou moderados de

CYP2C19 deve ser desencorajado (ver secções4.4 e 5.2).

Os medicamentos que inibem o CYP2C19 incluem omeprazol e esomeprazol, fluvoxamina,

fluoxetina, moclobemida, voriconazol, fluconazol, ticlopidina, ciprofloxacina, cimetidina,

carbamazepina, oxcarbazepina e cloranfenicol.

Inibidores da Bomba de Protões (IBP):

O Omeprazol 80 mg administrado uma vez ao dia ao mesmo tempo que o clopidogrel ou com 12 horas de

intervalo entre as administrações dos dois medicamentos diminuiu a exposição do metabolito activo em

45% (dose de carga) e 40% (dose de manutenção). A diminuição foi associada a uma redução na inibição

da agregação plaquetária em 39% (dose de carga) e 21% (dose de manutenção). Uma interacção similar é

esperada entre o esomeprazol e o clopidogrel.

Dados inconsistentes sobre as implicações clínicas desta interacção farmacocinética

(PK)/farmacodinâmica (PD) em termos de acontecimentos cardiovasculares

major

foram notificados

tanto em estudos observacionais como clínicos. Como precaução, o uso concomitante de omeprazol ou

esomeprazol deve ser desencorajado (ver secção 4.4).

Reduções menos pronunciadas na exposição do metabolito foram observadas com pantoprazol e

Lansoprazol.

As concentrações plasmáticas de metabolito activo foram reduzidas em 20% (dose de carga) e 14% (dose

de manutenção) durante o tratamento concomitante com pantoprazol 80 mg uma vez ao dia. Isto foi

associado a uma redução média da inibição da agregação plaquetária em 15% e 11%, respectivamente.

Estes resultados indicam que o clopidogrel pode ser administrado com Pantoprazol.

Não existe evidência de que outros medicamentos que reduzem a acidez gástrica tais como

antagonistas dos receptores H2 (excepto cimetidina que é um inibidor do CYP2C19) ou antiácidos

interfiram com a actividade antiagregante do clopidogrel.

Outros medicamentos

: Foram efectuados outros estudos clínicos com o clopidogrel e outras

terapêuticas concomitantes, para investigar potenciais interacções farmacocinéticas e

Medicamento já não autorizado

farmacodinâmicas. Não se observaram quaisquer interacções farmacodinâmicas clinicamente

importantes, na administração concomitante de clopidogrel com atenolol, com nifedipina ou com

atenolol e nifedipina em simultâneo. Para além disso, a actividade farmacodinâmica do clopidogrel

não foi significativamente influenciada pela coadministração de fenobarbital ou estrogénio.

As farmacocinéticas da digoxina ou da teofilina não foram alteradas pela adminstração concomitante do

clopidogrel. Os antiácidos não alteraram a extensão da absorção do clopidogrel.

Os dados recolhidos do estudo CAPRIE indicam que a fenitoína e a tolbutamida que são metabolizados

pelo CYP2C9 podem ser co-administradas em segurança com o clopidogrel

Para além da informação relativa às interacções específicas do fármaco acima descrita, não foram

realizados estudos de interacção com o clopidogrel e alguns fármacos normalmente administrados em

doentes com doença aterotrombótica. Contudo, os doentes que participaram em ensaios clínicos com o

clopidogrel tomaram vários medicamentos concomitantes incluindo diuréticos, beta-bloqueantes, IECAs,

antagonistas do cálcio, agentes que diminuem o colesterol, vasodilatadores coronários, agentes

antidiabéticos (incluindo insulina), agentes antiepilépticos, e antagonistas GPIIb/IIIa sem evidência de

interacções adversas de relevância clínica.

4.6

Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Como não existem dados clínicos sobre a exposição ao clopidogrel durante a gravidez, é preferível não

usar clopidogrel durante a gravidez como medida de precaução.

Os estudos em animais não indicam quaisquer efeitos nefastos directos ou indirectos no que respeita à

gravidez, ao desenvolvimento embrionário/fetal, parto ou ao desenvolvimento pós-natal (ver secção 5.3).

Amamentação

Desconhece-se se o clopidogrel é excretado no leite materno humano. Os estudos em animais

demonstraram excreção de clopidogrel no leite materno. Como medida de precaução, a amamentação não

deve ser continuada durante o tratamento com Clopidogrel Teva Pharma B.V.

Fertilidade

O clopidogrel não demonstrou causar alterações na fertilidade em estudos com animais.

4.7

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

O clopidogrel tem uma influência nula ou desprezível sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

4.8

Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

A segurança do clopidogrel foi avaliada em mais de 44.000 doentes, que participaram em estudos clínicos,

incluindo mais de 12.000 doentes tratados por períodos iguais ou superiores a 1 ano. Globalmente o

clopidogrel 75 mg/dia foi comparável ao ácido acetilsalicílico 325 mg/dia, no estudo CAPRIE,

independentemente da idade, sexo e raça. As reacções adversas clinicamente relevantes que foram

observados nos estudos CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT e ACTIVE-A são discutidas de seguida.

Além da experiência em ensaios clínicos, foram notificadas espontaneamente reacções adversas.

A hemorragia é o efeito secundário notificado com maior frequência tanto nos ensaios clínicos como na

experiência pós-comercialização, onde na maioria dos casos foi notificada durante o primeiro mês de

tratamento.

Medicamento já não autorizado

No estudo CAPRIE, em doentes tratados com clopidogrel ou com AAS, a incidência global de qualquer

hemorragia foi de 9,3 %. A incidência de casos graves foi semelhante para o clopidogrel e para o AAS.

No estudo CURE não se verificou um excesso de hemorragias

major

, com clopidogrel mais AAS, nos

7 dias após cirurgia de

bypass

coronário em doentes que interromperam a terapêutica mais de 5 dias antes

da cirurgia. Em doentes que continuaram a terapêutica nos 5 dias anteriores à cirurgia de

bypass

coronário, a taxa do efeito foi de 9,6 % para o clopidogrel mais ácido acetilsalicílico e 6,3 % para placebo

mais ácido acetilsalicílico.

No estudo CLARITY, houve um aumento global de hemorragias no grupo clopidogrel mais ASA

vs

grupo placebo mais ASA. A incidência de hemorragias

major

foi semelhante entre os dois grupos. Isto foi

consistente ao longo dos subgrupos de doentes definidos pelas características de base, e pelo tipo de

terapêutica com fibrinolíticos ou heparina.

No estudo COMMIT, a taxa global de hemorragias não cerebrais

major

ou hemorragias cerebrais foi baixa

e semelhante em ambos os grupos.

No ACTIVE-A, a taxa de hemorragias

major

foi maior no grupo clopidogrel + AAS do que no grupo

placebo + AAS (6,7% versus 4,3%). As hemorragias

major

foram na sua maioria de origem extracraniana

em ambos os grupos (5,3% no grupo clopidogrel + AAS; 3,5% no grupo placebo + AAS), sobretudo do

tracto gastrointestinal (3,5%

vs

1,8%). Houve um excesso de hemorragia intracraniana no grupo tratado

clopidogrel

quando

comparado

grupo

placebo

(1,4%

versus

0,8%,

respectivamente). Não houve diferença estatisticamente significativa nas taxas de hemorragias fatais

(1,1% no grupo clopidogrel + AAS e 0,7% no grupo placebo + AAS) e nos acidentes vasculares cerebrais

hemorrágicos (0,8% e 0,6%, respectivamente), entre grupos.

Lista tabelada de reacções adversas

As reacções adversas que ocorreram durante os ensaios clínicos ou que foram notificadas

espontaneamente estão descritas na tabela a seguir. A sua frequência está definida de acordo com as

seguintes convenções: frequentes (≥1/100 a <1/10); pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100); raros (≥1/10000

a <1/1000), muito raros (<1/10000), desconhecidos (não pode ser calculado a partir dos dados

disponíveis). Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada

classe de frequência.

Classes de

sistemas de orgãos

Frequentes

Pouco frequentes

Raros

Muito raros,

desconhecidos

Doença do sangue e

dos sitemas

linfático

Trombocitopenia,

leucopenia,

eosinofilia

Neutropenia,

incluindo

neutropenia

grave

Púrpura

Trombocitopénica

Trombótica (PTT)

(ver secção 4.4),

anemia aplástica,

pancitopénia,

agranulocitose,

trombocitopenia

grave, hemofilia A

adquirida

granulocitopenia,

anemia

Medicamento já não autorizado

Classes de

sistemas de orgãos

Frequentes

Pouco frequentes

Raros

Muito raros,

desconhecidos

Doenças do sistema

imunitário

Doença do soro,

reacções

anafilactóides,

reatividade alérgica

cruzada entre

tienopiridinas (tais

como ticlopidina,

prasugrel) (ver

secção 4.4*).

Perturbações do

foro psiquiátrico

Alucinações,

confusão

Doenças dosistema

nervoso

Hemorragia

intracraniana (alguns

casos relatados

foram fatais),

cefaleia, parestesia,

tonturas

Alterações de

paladar

Afecções oculares

Hemorragia ocular

(conjuntival, ocular,

retiniana)

Afecções do ouvido

e do labirinto

Vertigens

Vasculopatias

Hematoma

Hemorragia grave,

hemorragia de

feridas cirúrgicas,

vasculite,

hipotensão

Doenças

respiratórias,

torácicas e do

mediastino

Epistaxis

Hemorragia do

tracto respiratório

(hemoptise,

hemorragia

pulmonar),

broncospasmo,

pneumonite

intersticial,

pneumonia

eosinofílica

Medicamento já não autorizado

Classes de

sistemas de orgãos

Frequentes

Pouco frequentes

Raros

Muito raros,

desconhecidos

Doenças

gastrointestinais

Hemorragia

gastrointestinal,

diarreia, dor

abdominal,

dispepsia

Úlcera gástrica e

úlcera duodenal,

gastrite, vómitos,

náusea, obstipação,

flatulência

Hemorragia

retroperitoneal

Hemorragia

gastrointestinal e

retroperitoneal com

desfecho fatal,

pancreatite, colite

(incluindo colite

ulcerosa ou

linfocítica),

estomatite

Afecções

hepatobiliares

Insuficiência

hepática aguda,

hepatite, alterações

dos parâmetros

laboratoriais da

função hepatica

Afecções dos

tecidos cutâneos e

subcutâneos

Nódoas negras

Erupção cutânea,

prurido, hemorragia

cutânea (púrpura)

Dermatite bulhosa

(necrólise

epidérmica tóxica,

síndroma de Stevens

Johnson, eritema

multiforme),

angioedema,

síndrome de

hipersensibilidade

induzida por

fármacos, erupção

cutânea com

eosinofilia e

sintomas sistémicos

(DRESS),erupção

cutânea eritematosa

ou exfoliativa,

urticária, eczema e

líquen plano

Afecções

musculoesquelética,

dos tecidos

conjuntivos e dos

ossos

Hemorragia

musculoesquelética

(hemartrose), artrite,

artralgia, mialgia

Doenças renais e

urinárias

Hematúria

Glomerulonefrite,

aumento da

creatinina sanguínea

Medicamento já não autorizado

Classes de

sistemas de orgãos

Frequentes

Pouco frequentes

Raros

Muito raros,

desconhecidos

Perturbações gerais

e alterações no

local de

administração

Hemorragia em

locais de

injecção

Febre

Exames

complementares de

diagnóstico

Aumento do tempo

de hemorragia,

diminuição da

contagem de

neutrófilos,

diminuição da

contagem de

plaquetas

*Informação relativa a clopidogrel com frequência “desconhecida”

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez

que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos

profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional

de notificação mencionado no Apêndice V*.

4.9

Sobredosagem

A sobredosagem após a administração de clopidogrel pode conduzir ao prolongamento do tempo de

hemorragia e a complicações hemorrágicas subsequentes. Em caso de se observar a ocorrência de

hemorragias, deve ser considerada a terapêutica apropriada.

Não foi encontrado nenhum antídoto da actividade farmacológica do clopidogrel. Se for necessária uma

correcção imediata do tempo de hemorragia prolongado, deverá efectuar-se uma transfusão de plaquetas,

que poderá reverter os efeitos do clopidogrel.

5.

PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmaco-terapêutico : Antiagregantes plaquetários excluindo heparina, Código ATC: B01AC04.

Mecanismo de acção

O clopidogrel é um pró-fármaco, em que um dos metabolitos é um inibidor da agregação plaquetária.

O Clopidogrel tem de ser metabolizado pelas enzimas do CYP450 para produzir o metabolito activo

que inibe a agregação plaquetária. O metabolito activo do clopidogrel inibe selectivamente a ligação

do difosfato de adenosina (“ADP”) ao seu receptor plaquetário P2Y

, e a subsequente activação do

complexo glicoproteína GPIIb-IIIa mediada pelo ADP, inibindo assim a agregação de plaquetas.

Devido à ligação irreversível, as plaquetas expostas são afectadas para o resto do seu ciclo de vida

(aproximadamente 7 a 10 dias) e a recuperação da função plaquetária normal ocorre a uma taxa

consistente com o

turn-over

plaquetário. A agregação de plaquetas, induzida por outros agonistas além

do ADP, é também inibida bloqueando o aumento da activação das plaquetas induzida pela libertação

de ADP.

Uma vez que o metabolito activo é formado pelas enzimas CYP450, algumas das quais são

Medicamento já não autorizado

polimórficas ou sujeitas a inibição por outros medicamentos, nem todos os doentes terão uma inibição

plaquetária adequada.

Efeitos farmacodinâmicos

Doses repetidas de 75 mg por dia produziram uma inibição substancial da agregação plaquetária

induzida por ADP, a partir do primeiro dia. Esta aumenta progressivamente e atinge a fase estacionária

entre o dia 3 e o dia 7. Na fase estacionária, o nível médio de inibição observado com uma dose de 75 mg

por dia situava-se entre os 40 % e os 60 %. A agregação plaquetária e o tempo de hemorragia retomaram

gradualmente os valores de base, de uma maneira geral no prazo de 5 dias após a interrupção do

tratamento.

Eficácia e segurança clínicas

A segurança e a eficácia do clopidogrel foram avaliadas em 5 estudos clínicos de dupla ocultação com

mais de 88.000 doentes: o estudo CAPRIE, com comparação entre clopidogrel e AAS, e os estudos

CURE, CLARITY, COMMIT e ACTIVE-A, com comparação entre clopidogrel e placebo, quando

administrados em associação com AAS e outra terapêutica padrão.

Enfarte de miocárdio (EM) recente, síncope recente ou doença arterial periférica estabelecida

O estudo CAPRIE incluiu 19.185 doentes com aterotrombose manifestada por enfarte de miocárdio

recente (< 35 dias), acidente vascular cerebral isquémico recente (entre 7 dias e 6 meses) ou doença

arterial periférica estabelecida (DAP). Os doentes foram aleatoriamente seleccionados para clopidogrel

75 mg/dia ou para o ASA 325 mg/dia, e foram seguidos entre 1 a 3 anos. No subgrupo do enfarte de

miocárdio, a maioria dos doentes receberam ASA durante os primeiros dias após o enfarte agudo de

miocárdio.

O clopidogrel reduziu significativamente a incidência de novos acidentes isquémicos (objectivo

combinado para enfarte de miocárdio, acidente vascular cerebral isquémico e morte por acidente vascular)

quando comparado com o ASA. Na análise da intenção de tratamento, observaram-se 939 efeitos no grupo

do clopidogrel e 1,020 no grupo do ASA (redução relativa do risco (RRR) de 8,7 %, [ IC 95 %: 0,2-16,4];

p = 0,045), o que corresponde a que para cada 1.000 doentes tratados em 2 anos, 10 doentes adicionais

[IC: 0-20] seriam protegidos para a ocorrência de um novo acidente isquémico. A análise da mortalidade

global como um objectivo secundário não revelou existir uma diferença estatisticamente significativa

entre o clopidogrel (5,8 %) e o ASA (6,0 %).

Numa análise de subgrupo por tipo de acontecimento incluído (enfarte de miorcárdio, acidente vascular

cerebral isquémico e DAP), o benefício parece ser superior (atingindo um significado estatisticamente

relevante de p = 0,003) para os doentes com DAP (particularmente para aqueles também com história de

enfarte de miocárdio) (RRR= 23,7 %; IC: 8,9 a 36,2), e mais fraco (mas com uma diferença não

estatisticamente relevante da apresentada pelo AAS), nos doentes com acidente vascular cerebral (RRR=

7,3 %; IC: -5,7 a 18,7 [p = 0,258]). Nos doentes admitidos no ensaio apenas com história de enfarte de

miocárdio recente, o clopidogrel revelou resultados numéricos inferiores, mas não estatisticamente

diferentes dos revelados pelo AAS (RRR= -4,0 %; IC: -22,5 a 11,7 [p = 0,639]). Em adição, a análise a

um subgrupo definido pela idade sugere que o clopidogrel apresenta efeitos benéficos menores em doentes

com mais de 75 anos comparativamente ao observado em doentes com ≤ 75 anos.

Uma vez que o estudo CAPRIE não foi desenhado para avaliar a eficácia em subgrupos individuais, não é

claro se as diferenças encontradas na redução do risco relativo, avaliadas numa perspectiva das condições

de inclusão, são reais ou resultado do acaso.

Síndrome coronária aguda

Medicamento já não autorizado

O estudo CURE incluiu 12.562 doentes com síndrome coronária aguda sem elevação do segmento ST

(angina instável ou enfarte de miocárdio sem onda Q), e que eram incluídos num prazo de 24 horas após o

início do episódio mais recente da dor no peito ou sintomas consistentes com isquémia. Os doentes teriam

de apresentar alterações no ECG compatíveis com nova isquémia ou elevação das enzimas cardíacas ou

troponina I ou T, até pelo menos duas vezes acima do limite normal. Os doentes foram aleatorizados para

o clopidogrel (dose de carga de 300 mg seguida de 75 mg/dia, N=6.259) ou placebo (N=6.303), ambos

administrados concomitantemente com o ASA (75-325 mg uma vez por dia) e outras terapêuticas padrão.

Os doentes foram tratados durante um ano. No estudo CURE, 823 (6,6 %) dos doentes receberam

concomitantemente terapêutica com antagonistas dos receptores GPIIb/IIIa. Foram administradas

heparinas em mais de 90 % dos doentes, não tendo sido afectada, de forma significativa, a taxa relativa de

hemorragias entre o clopidogrel e o placebo, pela terapêutica concomitante com heparina.

O número de doentes que atingiram o objectivo primário [morte cardiovascular (CV), enfarte de

miocárdio (EM), ou acidente vascular cerebral] foi de 582 (9,3 %), no grupo tratado com clopidogrel, e

719 (11,4 %) no grupo tratado com placebo, com redução do risco relativo em 20 % (IC 95 % de 10 %-

28 %; p = 0,00009) para o grupo tratado com clopidogrel (17 % de redução do risco relativo quando os

doentes foram tratados de forma conservadora, 29 % quando submetidos a uma angioplastia coronária

percutânea transluminal (ACTP) com ou sem

stent,

e 10 % quando submetidos a um bypass enxerto

arterial coronário (CABG). Foram prevenidos novos acontecimentos cardiovasculares (objectivo

primário), com reduções do risco relativo de 22 % (IC: 8,6; 33,4), 32 % (IC: 12,8; 46,4), 4 % (IC: -26,9;

26,7), 6 % (IC: -33,5; 34,3) e 14 % (IC: -31,6; 44,2), durante os intervalos do estudo 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 e 9-

12 meses, respectivamente. Assim, para além dos 3 meses de tratamento, o benefício observado no grupo

clopidogrel + AAS não aumentou, enquanto que o risco de hemorragia persistiu (ver secção 4.4).

O uso de clopidogrel no estudo CURE foi associado a uma diminuição da necessidade de terapêutica

trombolítica (RRR=43,3 %; IC: 24,3 %; 57,5 %) e inibidores GPIIb/IIIa (RRR=18,2 %; IC: 6,5; 28,3 %).

O número de doentes que atingiram o objectivo primário combinado (morte CV, EM, acidente vascular

cerebral ou isquémia refractária) foi de 1,035 (16,5 %) no grupo tratado com o clopidogrel e 1,187

(18,8 %) no grupo tratado com placebo, e uma redução do risco relativo de 14 % (IC 95 % de 6 %-21 %;

p = 0,0005) para o grupo tratado com clopidogrel. Este benefício deve-se em grande parte à redução

estisticamente significativa na incidência de EM [287 (4,6 %) no grupo tratado com clopidogrel e 363

(5,8 %) no grupo tratado com placebo]. Não se observou qualquer efeito na taxa de hospitalização por

angina instável.

Os resultados obtidos em populações com diferentes características (por exemplo,: angina instável ou EM

sem onda Q, níveis de risco baixos a elevados, diabetes, necessidade de revascularização, idade, sexo,

etc.) foram consistentes com os resultados da análise primária. Em particular, numa análise

pós-hoc

2,172 doentes (17 % da população total do CURE) que passaram pela colocação de um

stent

Stent-

CURE), os dados mostraram que o clopidogrel comparado com placebo, demonstrou um RRR

significativo de 26,2 % a favor do clopidogrel para o objectivo primário combinado (morte CV, EM,

acidente vascular cerebral) e também um RRR significativo de 23,9 % para o segundo objectivo primário

combinado (morte CV, EM, acidente vascular cerebral ou isquémia refractária). Além disso, o perfil de

segurança do clopidogrel neste subgrupo de doentes não levantou nenhuma preocupação em particular.

Assim, os resultados deste subconjunto estão em linha com os resultados globais do ensaio clínico.

Os benefícios observados com o clopidogrel foram independentes de outras terapêuticas cardiovasculares

agudas ou a longo prazo (tais como heparina / HBPM, antagonistas GPIIb/IIIa, medicamentos que

diminuem os lípidos, beta-bloqueantes e inibidores-ECA). A eficácia do clopidogrel foi observada

independentemente da dose de AAS(75-325 mg uma vez por dia).

Medicamento já não autorizado

Em doentes com EM agudo com elevação do segmento ST, foram avaliadas a segurança e a eficácia do

clopidogrel em 2 ensaios clínicos, o CLARITY e o COMMIT, randomizados, controlados por placebo e

de dupla ocultação.

O ensaio clínico CLARITY incluiu 3.491 doentes no prazo de 12 horas após o início do EM com elevação

do segmento ST e orientados para a terapêutica com trombolíticos. Os doentes receberam clopidogrel

(300 mg de dose de carga, seguidos de 75 mg/dia; n=1.752) ou placebo (n=1.739), ambos em associação

com AAS (150 a 325 mg de dose de carga, seguidos de 75 a 162 mg/dia), um agente fibrinolítico e,

quando apropriado, heparina. Os doentes foram acompanhados durante 30 dias. O objectivo primário foi a

ocorrência do composto de uma artéria ocluída relacionado com enfarte no angiograma no momento pré-

alta, ou morte ou EM recorrente antes da angiografia coronária. Para doentes que não realizaram uma

angiografia, o objectivo primário foi a morte ou enfarte do miocárdio recorrente por volta do dia 8 ou da

alta hospitalar. A população de doentes incluiu 19,7 % de mulheres e 29,2% de doentes com ≥65 anos.

Um total de 99,7 % dos doentes recebeu fibrinolíticos (68,7 % específicos para a fibrina e 31,1% não

específicos para a fibrina); 89,5 % heparina; 78,7 % beta-bloqueantes; 54,7 % inibidores-ECA e 63 %

estatinas.

Quinze por cento (15,0 %) dos doentes do grupo do clopidogrel e 21,7 % no grupo do placebo alcançaram

o objectivo primário, representando uma redução absoluta de 6,7 % e 36 % de redução da vantagem a

favor do clopidogrel (95 % IC: 24 – 47 %, p < 0,001), na sua maioria devido a uma diminuição das

artérias ocluídas relacionado com o enfarte. Este benefício foi consistente ao longo de todos os subgrupos

predefinidos segundo a idade e sexo dos doentes, localização do enfarte e tipo de fibrinolíticos ou heparina

usados.

O desenho factorial 2x2 do ensaio clínico COMMIT incluiu 45.852 no prazo de 24 horas após o início dos

sintomas suspeitos de EM confirmado por um electrocardiograma anormal (isto é, elevação do segmento

ST, depressão do segmento ST ou bloqueio do ramo esquerdo). Os doentes receberam clopidogrel

(75 mg/dia; n=22.961) ou placebo (n=22.891), em associação com o AAS (162 mg/dia), durante 28 dias

ou até à alta hospitalar.

Os objectivos co primários foram a morte por qualquer causa e a primeira ocorrência de um novo enfarte,

síncope ou morte. A população incluiu 27,8 % de mulheres, 58,4 % de doentes com ≥60 anos (26 %≥

70 anos) e 54,5 % de doentes a receberem fibrinolíticos.

O clopidogrel reduziu significativamente o risco relativo de morte por qualquer causa em 7 % (p = 0,029)

e o risco relativo da associação de um novo enfarte, síncope ou morte em 9 % (p = 0,002), representando

uma redução absoluta de 0,5 % e 0,9 % respectivamente. Este benefício foi consistente em todas as idades,

para ambos os sexos e com ou sem fibrinolíticos, e foi observado nas primeiras 24 horas.

Fibrilhação auricular

Os estudos ACTIVE-W e ACTIVE-A, diferentes estudos no programa ACTIVE, incluíram doentes com

fibrilhação auricular (FA) que tinham pelo menos um factor de risco para a ocorrência de acidentes

vasculares cerebrais. Baseado nos critérios de inclusão, os médicos incluíram doentes no ACTIVE-W se

fossem candidatos a tratamento com antagonistas da vitamina K (AVK) (tal como varfarina). O estudo

ACTIVE-A incluiu doentes que não podiam receber tratamento com AVK uma vez que estavam

impossibilitados ou demonstraram vontade em não o fazer.

O estudo ACTIVE-W demonstrou que o tratamento anticoagulante com antagonistas da vitamina K foi

mais eficaz do que o clopidogrel com AAS.

O estudo ACTIVE-A (N=7.554) foi um estudo multicêntrico, randomizado, de dupla ocultação controlado

por placebo que comparou clopidogrel 75 mg/dia + AAS (N=3.772) ao placebo + AAS (N=3.782). A dose

recomendada para o AAS foi de 75 a 100 mg/dia. Os doentes foram tratados até 5 anos.

Medicamento já não autorizado

Os doentes randomizados no programa ACTIVE foram aqueles que apresentavam FA documentada, isto

é, ou FA permanente ou pelo menos 2 episódios de FA intermitente nos 6 meses anteriores, e que tinham

pelo menos um dos seguintes factores de risco: idade

75 anos ou entre os 55 e os 74 anos e diabetes

mellitus a necessitar de terapêutica medicamentosa, ou Enfarte Agudo do Miocárdio anterior ou doença

arterial coronária documentada; tratados para hipertensão sistémica; acidente vascular cerebral prévio,

acidente isquémico transitório, ou embolia sistémica que não do sistema nervoso central; disfunção

ventricular esquerda com fracção de ejecção ventricular esquerda < 45%; ou doença periférica vascular

documentada. O resultado CHADS

médio foi de 2.0 (intervalo 0-6).

O maior critério de exclusão de doentes foi úlcera péptica documentada nos 6 meses anteriores;

hemorragia intracerebral prévia; trombocitopenia significativa (contagem de plaquetas < 50 x 10

/l);

requisito para fazer clopidogrel ou anticoagulantes orais (ACO); ou intolerância a qualquer um dos dois

compostos.

Setenta e três por cento (73%) dos doentes incluídos no estudo ACTIVE-A foram impossibilitados de

tomar AVK devido a avaliação médica, impossibilidade de cumprir com a monitorização do INR (rácio

internacional normalizado), predisposição para quedas ou trauma na cabeça, ou risco específico de

hemorragia; para 26% dos doentes, a decisão do médico baseou-se na vontade dos doentes em não tomar

AVK.

A população de doentes incluiu 41,8% de mulheres. A idade média foi de 71 anos de idade e 41,6% das

doentes tinham

75 anos de idade. Um total de 23,0% dos doentes recebeu tratamento com anti-

arrítmicos, 52,1% de beta-bloqueadores, 54,6% inibidores da ECA e 25,4% estatinas.

O número de doentes que atingiu o objectivo primário (tempo até à ocorrência de um acidente vascular

cerebral, enfarte do miocárdio, embolismo sistémico que não do sistema nervoso central ou morte

vascular) foi de 832 (22,1%) no grupo tratado com clopidogrel + AAS e 924 (24,4%) no grupo placebo +

AAS (redução relativa do risco de 11,1%; 95% IC de 2,4% a 19,1%; p=0,013) essencialmente devido a

uma grande redução na incidência de acidentes vasculares cerebrais. Os acidentes vasculares cerebrais

ocorreram em 296 (7,8%) dos doentes a receber clopidogrel + AAS e 408 (10,8%) nos doentes a receber

placebo + AAS (redução do risco relativo, 28,4%; 95% IC, 16,8% a 38,3%; p=0,00001).

População pediátrica

Num estudo de escalonamento de dose em 86 recém nascidos ou crianças até aos 24 meses com risco de

trombose (PICOLO), o clopidogrel foi avaliado em doses consecutivas de 0,01; 0,1 e 0,2 mg/kg em recém

nascidos e crianças, e em doses de 0,15 mg/kg apenas em recém nascidos. A dose de 0,2 mg/kg atingiu a

inibição média de 49,3% (5 M agregação plaquetária induzida por ADP) que foi comparada à dos

adultos a tomar 75 mg/dia.

Num estudo randomizado, duplamente cego, em grupos paralelos (CLARINET), 906 doentes pediátricos

(recém nascidos e crianças) com doença cardíaca congénita cianótica atenuada com um

shunt

arterial

sistémico-pulmonar foram randomizados para receber clopidogrel 0,2 mg/kg (n=467) ou placebo (n=439)

em simultâneo com uma terapêutica base até ao procedimento cirúrgico seguinte. O tempo médio entre a

cirurgia paliativa de colocação do

shunt

e a primeira administração da medicação do estudo foi de 20 dias.

Aproximadamente 88% dos doentes receberam concomitantemente AAS (intervalo de 1 a 23 mg/kg/dia).

Não houve diferença significativa entre os grupos no objectivo composto primário de mortalidade,

trombose do

shunt

ou em intervenção cardíaca antes dos 120 dias de idade após um evento de origem

trombótica (89 [19,1%] para o grupo clopidogrel e 90 [20,5%] para o grupo placebo) (ver secção 4.2). A

hemorragia foi o efeito secundário mais frequentemente notificado quer no grupo clopidogrel quer no

grupo placebo; contudo, não houve diferença significativa nas taxas de hemorragia entre os grupos. No

seguimento de segurança a longo prazo deste estudo, 26 doentes com o

shunt

ainda colocado ao um ano de

Medicamento já não autorizado

idade receberam clopidogrel até aos 18 meses. Durante este período de seguimento não foram registadas

preocupações adicionais de segurança.

Os ensaios clínicos CLARINET e PICOLO foram efectuados com uma solução reconstituída de

clopidogrel. Num estudo de biodisponibilidade relativa em adultos, a solução reconstituída de clopidogrel

revelou uma taxa de absorção ligeiramente mais elevada e de duração semelhante do principal metabolito

circulante (inactivo) quando comparado com o comprimido autorizado.

5.2

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após doses orais únicas e repetidas de 75 mg por dia, o clopidogrel é rapidamente absorvido.. Os

níveis médios do pico plasmático do clopidogrel inalterado (aproximadamente 2,2-2,5 ng/ml após uma

dose oral única de 75 mg) ocorreram aproximadamente 45 minutos após a administração da dose. A

absorção é de, pelo menos, 50 %, baseada na excreção urinária dos metabolitos de clopidogrel.

Distribuição

In vitro,

o clopidogrel e o principal metabolito circulante (inactivo) ligam-se reversivelmente às

proteínas plasmáticas humanas (98 % e 94 %, respectivamente). I

n vitro,

a ligação não é saturável para

uma vasta gama de concentrações.

Biotransformação

O clopidogrel é extensivamente metabolizado pelo fígado.

In vitro e in vivo

o clopidogrel é

metabolizado de acordo com duas vias metabólicas principais: uma mediada por estereases que leva à

hidrólise no derivado do ácido carboxílico inactivo (85% dos metabolitos circulantes), e uma mediada

por múltiplos citocromos P450. O clopidogrel é primeiramente metabolizado num metabolito

intermédio, o 2-oxo-clopidogrel. O metabolismo subsequente do metabolito intermédio 2-oxoclopidogrel

resulta na formação do metabolito activo, um derivado tiólico do clopidogrel.

In vitro

esta

via metabólica é mediada pelo CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 e CYP2B6. O metabolito tiólico activo,

que foi isolado

in vitro,

liga rapidamente e de forma irreversível aos receptores das plaquetas, inibindo

assim a agregação plaquetária.

do metabolito activo é duas vezes maior após a uma dose única de 300 mg de dose de carga de

clopidogrel como é após 4 dias de dose de manutenção de clopidogrel a 75 mg. A C

ocorre

aproximadamente 30 a 60 minutos após a dose.

Eliminação

Em seres humanos, após uma dose oral de clopidogrel marcado radioactivamente através do

verificou-se uma excreção urinária de aproximadamente 50 % e fecal de aproximadamente 46 %, nas

120 horas posteriores à administração da dose. Após uma dose oral única de 75 mg, o clopidogrel tem

uma semi-vida de aproximadamente 6 horas. A semi-vida de eliminação do principal metabolito

circulante (inactivo) foi de 8 horas, quer após a administração de dose única, quer após a administração de

doses repetidas.

Farmacogenética

O CYP2C19 está envolvido na formação do metabolito activo e do metabolito intermédio 2-oxo

clopidorel. A farmacocinética do metabolito activo do clopidogrel e os seus efeitos antiplaquetários, tal

como medido pelos ensaios

ex vivo

de agregação plaquetária, variam de acordo com o genótipo

CYP2C19.

O alelo CYP2C19*1 corresponde a um metabolismo totalmente funcional, enquanto que os alelos

CYP2C19*2 e CYP2C19*3 são não funcionais. Os alelos CYP2C19*2 e CYP2C19*3 contribuem para a

maioria da função reduzida dos alelos nos Caucasianos (85%) e nos Asiáticos (99%) metabolizadores

Medicamento já não autorizado

fracos. Outros alelos associados à ausência ou ao metabolismo reduzido são menos frequentes e incluem

CYP2C19*4, *5, *6, *7, e *8. Um doente com um estado de metabolizador fraco possuirá 2 alelos com

perda de função como definido anteriormente..As frequências publicadas para os genótipos CYP2C19

metabolizadores fracos são de aproximadamente 2% para os Caucasianos, 4% para Negros e 14% para

Asiáticos. Existem testes disponíveis para determinar os genótipos do CYP2C19 dos doentes.

Um estudo cruzado em 40 indivíduos saudáveis, 10 em cada 1 dos 4 grupos de metabolizadores CYP2C19

(ultrápido, extenso, intermédio e fraco), avaliaram a farmacocinética e a resposta antiplaquetária

utilizando doses de 300 mg, seguido de 75 mg/dia e 600 mg seguido de 150 mg/dia, cada para um total de

5 dias (estado estacionário).

Não foram observadas diferenças substanciais na exposição do metabolito activo e a inibição média da

agregação plaquetária (IAP) entre os metabolizadores ultrápido, extenso ou intermédio. Em

metabolizadores fracos, a exposição do metabolito activo diminuiu 63-71% comparado com os

metabolizadores extensos. Após o regime dose de 300 mg/75 mg, as respostas antiplaquetárias diminuíram

nos metabolizadores fracos com IAP média (5 μM ADP) de 24% (24 horas) e 37% (Dia 5) quando

comparado com IAP 39% (24 horas) e 58% (Dia 5) nos metabolizadores extensos e 37% (24 horas) e 60%

(Dia 5) nos metabolizadores intermédios. Quando os metabolizadores fracos receberam um regime de 600

mg/150 mg, a exposição ao metabolito activo foi maior no que no regime de 300 mg/75 mg.

Adicionalmente, IAP foi de 32% (24 horas) e 61% (Dia 5) que foram maiores do que nos metabolizadores

fracos a receber o regime de 300 mg/75 mg, e foi similar aos outros grupos de metabolizadores do

CYP2C19 a receber o regime de 300 mg/75 mg. Um regime de dose apropriado para esta população de

doentes não foi estabelecido nos resultados finais dos ensaios clínicos.

Numa meta-análise incluindo 6 estudos de 335 indivíduos tratados com clopidogrel no estado

estacionário, consistente com os resultados acima, foi demonstrada que a exposição ao metabolito activo

diminuiu em 28% para os metabolizadores intermédios e 72% para metabolizadores fracos enquanto que a

inibição da agregação plaquetária (5 μM ADP) diminuiu com diferenças de 5,9% e 21,4% na IAP,

respectivamente quando comparado com os metabolizadores extensos.

A influência do genótipo do CYP2C19 nos resultados clínicos de doentes tratados com clopidogrel não foi

avaliado em estudos prospectivos, randomizados e controlados. Existem, contudo um número de análises

retrospectivas para avaliar o efeito em doentes tratados com clopidogrel para os quais existem resultados

de genotipificação: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-

TIMI 38 (n=1477), e ACTIVE-A (n=601), tal como um número de estudos coorte.

Medicamento já não autorizado

No TRITON-TIMI 38 e em 3 dos estudos coorte (Collet, Sibbing, Giusti) um grupo combinado de doentes

com estado de metabolizador intermédio ou fraco teve uma taxa superior de acidentes cardiovasculares

(morte, enfarte agudo do miocárdio e acidente vascular cerebral) ou trombose de

stent

comparado com

metabolizadores extensos.

No CHARISMA e num estudo coorte (Simon) foi observado um aumento do número de acontecimentos

apenas nos metabolizadores fracos quando comparado com os metabolizadores extensos.

No CURE, CLARIY, ACTIVE-A e num dos estudos coorte (Trenk) não se observou um aumento no

número de acontecimentos com base no estado do metabolizador.

Nenhuma destas análises foi de adequadamente dimensionada para detectar diferenças nos resultados nos

metabolizadores fracos.

Populações especiais

A farmacocinética do metabolito activo do clopidogrel não é conhecida nestas populações especiais.

Compromisso renal

Após doses repetidas de 75 mg de clopidogrel por dia, em doentes com doença renal grave (depuração

da creatinina de 5 a 15 ml/min), a inibição da agregação plaquetária induzida pelo ADP foi mais baixa

(25 %) que a observada em indivíduos sãos, no entanto o prolongamento do tempo da hemorragia foi

semelhante ao observado em indivíduos sãos aos quais se administraram 75 mg de clopidogrel por dia.

A tolerância clínica foi boa em todos os doentes.

Compromisso hepático

Após doses repetidas de 75 mg de clopidogrel por dia durante 10 dias em doentes com compromisso

grave da função hepática, a inibição da agregação plaquetária induzida pelo ADP foi similar à

observada em indivíduos saudáveis. O prolongamento do tempo médio de hemorragia foi também

semelhante nos dois grupos.

Raça

A prevalência dos alelos CYP2C19 que resultam num metabolismo do CYP2C19 intermédio e fraco

varia de acordo com a raça/etnia (ver Farmacogenética). Existem poucos dados disponíveis na

literatura acerca da população asiática para avaliar a implicação clínica do genotipagem deste CYP no

resultado dos acontecimentos clínicos.

5.3

Dados de segurança pré-clínica

Durante a fase de estudos não clínicos executada em ratos e babuínos, os efeitos observados mais

frequentemente foram alterações hepáticas. Estes ocorrem com doses pelo menos 25 vezes superiores ao

nível de exposição humana, com uma dose de 75 mg/dia, e foram uma consequência do efeito nas enzimas

metabolizantes hepáticas. Não se verificou efeito nas enzimas metabolizadoras hepáticas em indivíduos

submetidos a uma dose terapêutica de clopidogrel.

Para doses muito elevadas, foi notificada, para o rato e para o babuíno, uma baixa tolerância gástrica ao

clopidogrel (gastrite, erosões gástricas e/ou vómitos).

Não houve quaisquer evidências de efeito carcinogénico com a administração de clopidogrel durante

78 semanas a ratinhos e durante 104 semanas a ratos, quando administrado a doses até 77 mg/kg por dia (o

Medicamento já não autorizado

que representa uma taxa de exposição pelo menos 25 vezes superior à exposição verificada em seres

humanos que receberam a dose clínica de 75 mg/dia).

O clopidogrel foi testado numa gama de estudos de genotoxicidade

in vitro

in vivo

, onde demonstrou

não possuir actividade genotóxica.

Não foi observado qualquer efeito do clopidogrel na fertilidade do rato macho e fêmea, e também não se

revelou teratogénico quer no rato quer no coelho. Quando administrado no rato em amamentação, o

clopidogrel causou um ligeiro atraso no desenvolvimento da ninhada. Estudos específicos de

farmacocinética, efectuados com clopidogrel marcado radioactivamente, mostraram que o composto de

origem ou os seus metabolitos são excretados pelo leite. Consequentemente, um efeito directo (toxicidade

ligeira), ou um efeito indirecto (menor palatibilidade), não podem ser excluídos.

6.

INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1

Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido

Lactose mono-hidratada

Celulose microcristalina

Hidroxipropilcelulose (E463)

Crospovidona (tipo A)

Óleo de rícino hidrogenado

Laurilsulfato de sódio

Revestimento

Lactose mono-hidratada

Hipromelose (E464)

Dióxido de titânio (E171)

Macrogol 4000

Óxido de ferro vermelho (E172)

Óxido de ferro amarelo (E172)

Laca de alumínio indigotina (E132)

6.2

Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3

Prazo de validade

24 meses

Para a apresentação de frasco de HDPE, a estabilidade química e física em uso foram demonstradas para:

Frasco de 30 comprimidos: 30 dias

Frasco de 100 comprimidos: 100 dias

Todos os comprimidos não utilizados devem ser rejeitados no final deste período.

6.4

Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 25ºC.

Conservar na embalagem de origem para proteger da luz.

Medicamento já não autorizado

6.5

Natureza e conteúdo do recipiente

Blisteres de dose unitária perfurados de fácil remoção da película de alumínio-alumínio, blisteres

perfurados de dose-unitária de alumínio-alumínio e frascos de HDPE com fechos de polipropileno ou com

fechos de polipropileno resistentes à abertura por crianças e exsicante de sílica gel.

- Os blisteres perfurados de fácil remoção da película contêm 14x1, 28x1, 30x1, 50x1, 84x1, 90x1 ou

100x1 comprimidos revestidos por película.

- Os blisteres perfurados contêm 14x1, 28x1, 30x1, 50x1, 84x1, 90x1 ou 100x1 comprimidos revestidos

por película.

- Os frascos contêm 30 ou 100 comprimidos revestidos por película.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6

Precauções especiais de eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências

locais.

7.

TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Teva Pharma B.V.

Computerweg 10

3542 DR Utrecht

Países Baixos

8.

NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/10/649/001-016

9.

DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

16.06.2011

10.

DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no

site

da Agência

Europeia de Medicamentos:

http://www.ema.europa.eu/

Medicamento já não autorizado

Leia o documento completo

7 Westferry Circus

Canary Wharf

London E14 4HB

United Kingdom

Telephone

+44 (0)20 7418 8400

Facsimile

+44 (0)20 7418 8416

E-mail

info@ema.europa.eu

Website

www.ema.europa.eu

An agency of the European Union

© European Medicines Agency, 2011. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/495967/2010

EMEA/H/C/001226

Resumo do EPAR destinado ao público

Clopidogrel Teva Pharma B.V.

clopidogrel

Este documento é um resumo do Relatório Público Europeu de Avaliação (EPAR) relativo ao Clopidogrel

Teva Pharma B.V. O seu objectivo é explicar o modo como o Comité dos Medicamentos para Uso

Humano (CHMP) avaliou o medicamento a fim de emitir um parecer favorável à concessão de uma

autorização de introdução no mercado, bem como as suas recomendações sobre as condições de

utilização do Clopidogrel Teva Pharma B.V.

O que é o Clopidogrel Teva Pharma B.V.?

O Clopidogrel Teva Pharma B.V. é um medicamento que contém a substância activa clopidogrel.

Encontra-se disponível na forma de comprimidos oblongos cor-de-rosa (75 mg).

O Clopidogrel Teva Pharma B.V. é um “medicamento genérico”, o que significa que é similar a um

medicamento de referência já autorizado na União Europeia (UE) denominado Plavix. Para mais

informações sobre medicamentos genéricos, ver o documento de perguntas e respostas aqui

Para que é utilizado o Clopidogrel Teva Pharma B.V.?

O Clopidogrel Teva Pharma B.V. é utilizado em adultos para prevenir acidentes aterotrombóticos

(problemas causados por coágulos sanguíneos e pelo endurecimento das artérias). O Clopidogrel Teva

Pharma B.V. pode ser administrado aos seguintes grupos de doentes:

doentes que sofreram recentemente um enfarte do miocárdio (ataque cardíaco). O tratamento com

o Clopidogrel Teva Pharma B.V. pode ser iniciado alguns dias após o enfarte e até 35 dias após o

enfarte;

doentes que sofreram recentemente um acidente vascular cerebral isquémico (AVC causado pela

interrupção do fornecimento de sangue ao cérebro). O tratamento com o Clopidogrel Teva Pharma

B.V. pode ser iniciado sete dias após o AVC e até seis meses após o AVC;

Medicamento já não autorizado

Clopidogrel Teva Pharma B.V.

EMA/454192/2011

Página 2/3

doentes com doença arterial periférica (problemas de circulação do sangue nas artérias);

doentes que sofrem de uma doença conhecida como “síndrome coronária aguda”, caso em que o

medicamento deve ser administrado em associação com aspirina (outro medicamento que evita a

formação de coágulos), incluindo doentes nos quais tenha sido inserido um stent (pequeno tubo

inserido na artéria que a impede de fechar). O Clopidogrel Teva Pharma B.V. pode ser utilizado em

doentes que estejam a ter um ataque cardíaco com “elevação do segmento ST” (alterações no

electrocardiograma ou ECG) sempre que o médico considere que o tratamento pode ser benéfico

para o doente. Pode também ser utilizado em doentes em que não se verifiquem alterações no

ECG, se tiverem angina instável (uma forma grave de dor no peito) ou que tenham tido um enfarte

do miocárdio “sem onda Q”.

O medicamento só pode ser obtido mediante receita médica.

Como se utiliza o Clopidogrel Teva Pharma B.V.?

A dose habitual do Clopidogrel Teva Pharma B.V. é de um comprimido de 75 mg uma vez ao dia,

tomado com ou sem alimentos. Na síndrome coronária aguda, o Clopidogrel Teva Pharma B.V. é

utilizado em associação com aspirina, sendo o tratamento geralmente iniciado com uma dose de carga

de quatro comprimidos. Segue-se a dose habitual de 75 mg uma vez ao dia durante, pelo menos,

quatro semanas (enfarte do miocárdio com elevação do segmento ST) ou até um máximo de 12 meses

(síndrome sem elevação do segmento ST).

O Clopidogrel Teva Pharma B.V. é transformado na sua forma activa no organismo. Por razões

genéticas, alguns doentes podem não transformar o Clopidogrel Teva Pharma B.V. tão eficazmente

como outros, o que pode reduzir a resposta ao medicamento. Ainda não foi determinada a melhor dose

a utilizar nesses doentes.

Como funciona o Clopidogrel Teva Pharma B.V.?

A substância activa do Clopidogrel Teva Pharma B.V., clopidogrel, é um inibidor da agregação de

plaquetas. Isto significa que ajuda a prevenir a formação de coágulos sanguíneos. A coagulação do

sangue resulta da agregação de células específicas do sangue, as plaquetas. Ao impedir que uma

substância denominada ADP se ligue a um receptor especial na superfície das plaquetas, o clopidogrel

impede que estas se agreguem. Isto evita que as plaquetas se tornem “pegajosas”, o que reduz o risco

de formação de coágulos sanguíneos e ajuda a prevenir um novo ataque cardíaco ou acidente vascular

cerebral.

Como foi estudado o Clopidogrel Teva Pharma B.V.?

Na medida em que o Clopidogrel Teva Pharma B.V. é um medicamento genérico, os estudos em

doentes limitaram-se a testes para demonstrar que é bioequivalente ao medicamento de referência, o

Plavix. Dois medicamentos são bioequivalentes quando produzem os mesmos níveis da substância

activa no organismo.

Quais são os benefícios e riscos do Clopidogrel Teva Pharma B.V.?

Dado o Clopidogrel Teva Pharma B.V. ser um medicamento genérico bioequivalente ao medicamento

de referência, parte-se do princípio que os seus benefícios e riscos são os mesmos que os do

medicamento de referência.

Medicamento já não autorizado

Clopidogrel Teva Pharma B.V.

EMA/454192/2011

Página 3/3

Por que foi aprovado o Clopidogrel Teva Pharma B.V.?

O CHMP concluiu que, em conformidade com o exigido pela legislação comunitária, o Clopidogrel Teva

Pharma B.V. demonstrou ter uma qualidade comparável e ser bioequivalente ao Plavix. Por

conseguinte, o CHMP considerou que, à semelhança do Plavix, os seus benefícios são superiores aos

riscos identificados. O Comité recomendou a concessão de uma Autorização de Introdução no Mercado

para o Clopidogrel Teva Pharma B.V..

Outras informações sobre o Clopidogrel Teva Pharma B.V.

Em 16 de Junho de 2011, a Comissão Europeia concedeu à Teva Pharma B.V. uma Autorização de

Introdução no Mercado, válida para toda a União Europeia, para o medicamento Clopidogrel Teva

Pharma B.V.. A Autorização de Introdução no Mercado é válida durante cinco anos, findos os quais

pode ser renovada.

O EPAR completo sobre o Clopidogrel Teva Pharma B.V. pode ser consultado no sítio Web da EMA em:

EMA website/Find medicine/Human medicines/European Public Assessment Reports

. Para mais

informações sobre o tratamento com o Clopidogrel Teva Pharma B.V., leia o Folheto Informativo

(também parte do EPAR) ou contacte o seu médico ou farmacêutico.

O EPAR completo sobre o medicamento de referência pode também ser consultado no sítio Web da

Agência.

Este resumo foi actualizado pela última vez em 08-2010.

Medicamento já não autorizado

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