Lenalidomide Sandoz 10 mg kapsułki twarde

Polska - polski - URPL (Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych)

Kup teraz

Składnik aktywny:
Lenalidomidum
Dostępny od:
Sandoz GmbH
Kod ATC:
L04AX04
INN (International Nazwa):
Lenalidomidum
Dawkowanie:
10 mg
Forma farmaceutyczna:
kapsułki twarde
Podsumowanie produktu:
21 kaps., 05907626709094, Rpz
Numer pozwolenia:
25088

NL/H/4082/004/IB/002

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta

Lenalidomide Sandoz, 10 mg, kapsułki, twarde

Lenalidomidum

Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona

informacje ważne dla pacjenta.

Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać.

W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może

zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same.

Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane

niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.

Spis treści ulotki

Co to jest lek Lenalidomide Sandoz i w jakim celu się go stosuje

Informacje ważne przed zastosowaniem leku Lenalidomide Sandoz

Jak stosować lek Lenalidomide Sandoz

Możliwe działania niepożądane

Jak przechowywać lek Lenalidomide Sandoz

Zawartość opakowania i inne informacje

1. Co to jest lek Lenalidomide Sandoz i w jakim celu się go stosuje

Lek Lenalidomide Sandoz zawiera substancję czynną lenalidomid i należy do grupy leków, które

wpływają na czynność układu odpornościowego.

Lek Lenalidomide Sandoz stosuje się u dorosłych w leczeniu szpiczaka mnogiego.

Szpiczak mnogi

Szpiczak mnogi jest rodzajem nowotworu, który powstaje w wyniku rozrostu pewnego rodzaju

krwinek białych, nazywanych komórkami plazmatycznymi. Komórki te gromadzą się w szpiku

kostnym i dzielą się w niekontrolowany sposób. Może to prowadzić do uszkodzeń kości i nerek.

W zasadzie szpiczak mnogi jest nieuleczalny. Jednak możliwe jest czasowe znaczne złagodzenie lub

usunięcie objawów choroby. Stan taki nazywa się „remisją”.

Noworozpoznany szpiczak mnogi – u pacjentów po przeszczepieniu szpiku kostnego

Lek Lenalidomide Sandoz stosuje się bez innych leków w leczeniu podtrzymującym u pacjentów,

którzy uzyskali odpowiedni stan po przeszczepieniu szpiku kostnego.

Noworozpoznany szpiczak mnogi – u pacjentów, u których nie jest możliwe przeszczepienie szpiku

kostnego

Lek Lenalidomide Sandoz przyjmuje się razem z innymi lekami:

z lekiem o działaniu przeciwzapalnym o nazwie „deksametazon”,

z lekiem stosowanym w chemioterapii o nazwie „melfalan” oraz

z lekiem hamującym czynność układu odpornościowego o nazwie „prednizon”.

Pacjent rozpoczyna leczenie przyjmując lek Lenalidomide Sandoz razem z dodatkowymi lekami,

a następnie kontynuuje leczenie samym lekiem Lenalidomide Sandoz.

Jeśli pacjent ma 75 lat lub więcej albo stwierdzono u niego zaburzenia czynności nerek o nasileniu

umiarkowanym lub ciężkim, lekarz przeprowadzi dokładne badania przed rozpoczęciem stosowania

leku Lenalidomide Sandoz.

NL/H/4082/004/IB/002

Szpiczak mnogi – u pacjentów otrzymujących wcześniejsze leczenie

Lek Lenalidomide Sandoz przyjmuje się razem z lekiem przeciwzapalnym - deksametazonem.

Lek Lenalidomide Sandoz może zatrzymać zaostrzenie objawów szpiczaka mnogiego. Wykazano

również, że może opóźnić nawrót szpiczaka po leczeniu.

Jak działa lek Lenalidomide Sandoz

Lek działa poprzez wpływ na układ odpornościowy organizmu i bezpośrednio atakuje komórki

nowotworowe. Na mechanizm jego działania składają się:

hamowanie rozwoju komórek nowotworowych

hamowanie proces tworzenia się naczyń krwionośnych w nowotworze

pobudzenie części układu odpornościowego w celu zaatakowania komórek nowotworowych.

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Lenalidomide Sandoz

Kiedy nie stosować leku Lenalidomide Sandoz

jeśli pacjentka jest w ciąży lub przypuszcza, że może być w ciąży albo planuje ciążę,

gdyż lek

Lenalidomide Sandoz może działać szkodliwie na płód

(patrz „Ciąża, karmienie piersią

i antykoncepcja – informacja dla kobiet i mężczyzn” w punkcie 2);

jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym, chyba że przestrzega wszystkich koniecznych metod w celu

zapobiegania zajściu w ciążę (patrz „Ciąża, karmienie piersią i antykoncepcja – informacja dla kobiet

i mężczyzn” w punkcie 2). Jeśli pacjentką jest kobieta w wieku rozrodczym, lekarz odnotuje podczas

każdej wizyty kontrolnej, że podjęte zostały niezbędne działania i przekaże pacjentce takie

potwierdzenie.

jeśli pacjent ma uczulenie na lenalidomid lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych tego leku

(wymienionych w punkcie 6). Jeśli pacjent podejrzewa, że może być uczulony, powinien

skonsultować się z lekarzem.

Jeśli którakolwiek z powyższych sytuacji dotyczy pacjenta, nie należy przyjmować leku Lenalidomide

Sandoz. W razie wątpliwości należy skonsultować się z lekarzem.

Ostrzeżenia i środki ostrożności

Przed zastosowaniem leku Lenalidomide Sandoz należy omówić to z lekarzem, farmaceutą lub

pielęgniarką, jeśli:

pacjent miał w przeszłości zakrzepy krwi, gdyż istnieje u niego zwiększone ryzyko powstania

zakrzepów krwi w żyłach i tętnicach;

pacjent ma jakiekolwiek objawy zakażenia, takie jak kaszel lub gorączka;

pacjent ma lub miał kiedykolwiek w przeszłości zakażenie wirusowe, zwłaszcza wirusowe

zapalenie wątroby typu B, zakażenie wirusem ospy wietrznej i półpaśca, HIV. W razie wątpliwości

należy skonsultować się z lekarzem. Stosowanie leku Lenalidomide Sandoz może spowodować

u nosicieli wirusa jego reaktywację, a w konsekwencji nawrót zakażenia. Lekarz powinien

sprawdzić, czy pacjent miał kiedykolwiek wirusowe zapalenie wątroby typu B.

pacjent ma zaburzenia czynności nerek – lekarz może dostosować u niego dawkę leku

Lenalidomide Sandoz;

pacjent przebył zawał serca, miał kiedykolwiek zakrzep krwi, pali tytoń, ma wysokie ciśnienie

krwi lub duże stężenie cholesterolu;

u pacjenta wystąpiła reakcja alergiczna po przyjęciu talidomidu (innego leku stosowanego

w leczeniu szpiczaka mnogiego), taka jak wysypka, świąd, obrzęk, zawroty głowy lub trudności

w oddychaniu;

u pacjenta wystąpiło w przeszłości połączenie którychkolwiek z następujących objawów: wysypka

na twarzy lub rozległa wysypka, zaczerwienienie skóry, wysoka gorączka, objawy przypominające

grypę, powiększenie węzłów chłonnych (objawy ciężkiej reakcji skórnej o nazwie „reakcja

polekowa z eozynofilią i objawami układowymi, DRESS, patrz także „Możliwe działania

niepożądane” w punkcie 4).

NL/H/4082/004/IB/002

Jeśli którakolwiek z powyższych sytuacji dotyczy pacjenta, należy powiedzieć o tym lekarzowi przed

rozpoczęciem leczenia.

Testy i badania

Przed rozpoczęciem stosowania leku Lenalidomide Sandoz i w trakcie leczenia pacjent będzie

poddawany regularnym badaniom krwi, gdyż lek ten może spowodować zmniejszenie liczby komórek

krwi, które ułatwiają zwalczenie zakażenia (krwinki białe) oraz tych, które ułatwiają krzepnięcie krwi

(płytki krwi).

Lekarz zleci pacjentowi badania krwi:

przed leczeniem,

co tydzień przez pierwszych 8 tygodni leczenia,

następnie co najmniej raz w miesiącu.

Lekarz może przeprowadzić badanie, które sprawdzi, czy u pacjenta istnieje duża ilość tkanki

nowotworowej w organizmie, w tym w szpiku kostnym. Może to prowadzić do stanu, w którym

tkanka nowotworowa rozpada się, co powoduje nieprawidłowe zwiększenie stężenia różnych

substancji chemicznych we krwi i może prowadzić do niewydolności nerek (stan ten nazywa się

„zespołem rozpadu guza”).

Lekarz może zbadać skórę pacjenta w celu sprawdzenia, czy nie pojawiły się na niej zmiany, takie jak

czerwone plamy lub wysypka.

Lekarz może zmienić dawkę leku Lenalidomide Sandoz lub przerwać leczenie na podstawie wyników

badań krwi pacjenta i jego stanu ogólnego. Jeśli choroba została niedawno rozpoznana, lekarz może

również ocenić leczenie uwzględniając wiek pacjenta oraz inne istniejące u niego schorzenia.

Oddawanie krwi

Nie należy oddawać krwi podczas leczenia i przez 1 tydzień po jego zakończeniu.

Dzieci i młodzież

Nie zaleca się stosowania leku Lenalidomide Sandoz u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

Osoby w podeszłym wieku i osoby z zaburzeniami czynności nerek

Jeśli pacjent ma 75 lat lub więcej albo stwierdzono u niego zaburzenia czynności nerek o nasileniu

umiarkowanym lub ciężkim, lekarz przeprowadzi dokładne badania przed rozpoczęciem leczenia.

Lenalidomide Sandoz a inne leki

Należy powiedzieć lekarzowi lub pielęgniarce o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta

obecnie lub ostatnio, gdyż lek Lenalidomide Sandoz i niektóre inne leki mogą wzajemnie wpływać na

swoje działanie.

Należy zwłaszcza powiedzieć lekarzowi lub pielęgniarce o stosowaniu któregokolwiek

z następujących leków lub środków:

niektóre środki stosowane w celu zapobiegania ciąży, takie jak doustne środki antykoncepcyjne,

gdyż mogą utracić skuteczność

niektóre leki stosowane w chorobach serca, takie jak digoksyna

niektóre leki stosowane w celu rozrzedzenia krwi, takie jak warfaryna

Ciąża, karmienie piersią i antykoncepcja – informacja dla kobiet i mężczyzn

Ciąża

Informacja dla kobiet przyjmujących lek Lenalidomide Sandoz

Nie wolno przyjmować leku Lenalidomide Sandoz, jeśli pacjentka jest w ciąży, gdyż może on

działać szkodliwie na płód.

Pacjentkom nie wolno zajść w ciążę podczas stosowania leku Lenalidomide Sandoz. Dlatego

kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży (patrz niżej

„Antykoncepcja”).

NL/H/4082/004/IB/002

Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas stosowania leku Lenalidomide Sandoz, musi natychmiast

przerwać leczenie i poinformować o tym lekarza.

Informacja dla mężczyzn przyjmujących lek Lenalidomide Sandoz

Jeśli partnerka mężczyzny, który przyjmuje lek Lenalidomide Sandoz, zajdzie w ciążę, należy

niezwłocznie poinformować o tym lekarza. Zaleca się, aby partnerka zasięgnęła porady lekarskiej.

Pacjent również musi stosować skuteczne metody antykoncepcji (patrz niżej „Antykoncepcja”).

Karmienie piersią

Nie należy karmić piersią podczas przyjmowania leku Lenalidomide Sandoz, gdyż nie wiadomo, czy

przenika on do mleka kobiecego.

Antykoncepcja

Informacja dla kobiet przyjmujących lek Lenalidomide Sandoz

Przed rozpoczęciem leczenia pacjentka powinna zapytać lekarza, czy możliwe jest zajście przez nią

w ciążę, nawet jeśli sama uważa to za nieprawdopodobne.

Jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym:

będzie wykonywała testy ciążowe pod nadzorem lekarza (przed każdym leczeniem, co 4 tygodnie

w trakcie leczenia i 4 tygodnie po zakończeniu leczenia), chyba że lekarz potwierdzi przecięcie

i pozbawienie drożności jej jajowodów w celu uniemożliwienia przedostania się komórek

jajowych do macicy (sterylizacja jajowodowa)

ORAZ

musi stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży przez 4 tygodnie przed rozpoczęciem

leczenia, w trakcie leczenia i do 4 tygodni po zakończeniu leczenia. Lekarz zaleci pacjentce

odpowiednie metody antykoncepcji.

Informacja dla mężczyzn przyjmujących lek Lenalidomide Sandoz

Lek Lenalidomide Sandoz przenika do ludzkiego nasienia. Jeśli partnerka pacjenta jest w ciąży lub

może zajść w ciążę i nie stosuje skutecznej antykoncepcji, pacjent musi stosować prezerwatywy

w czasie leczenia i przez tydzień po jego zakończeniu, nawet jeśli miał wykonaną wazektomię.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn

Jeśli po przyjęciu leku Lenalidomide Sandoz pacjent odczuwa zawroty głowy, zmęczenie, senność,

ma wrażenie wirowania lub niewyraźnego widzenia, nie powinien prowadzić pojazdów ani

obsługiwać maszyn.

Lenalidomide Sandoz zawiera laktozę

Jeśli u pacjenta stwierdzono nietolerancję niektórych cukrów, powinien skonsultować się z lekarzem

przed zastosowaniem tego leku.

Lenalidomide Sandoz zawiera sód

Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od

sodu”.

3. Jak stosować lek Lenalidomide Sandoz

Lek Lenalidomide Sandoz musi być podawany przez fachowy personel medyczny z doświadczeniem

w leczeniu szpiczaka mnogiego.

Jeśli lek Lenalidomide Sandoz stosowany jest w leczeniu szpiczaka mnogiego u pacjentów,

u których niemożliwe jest przeszczepienie szpiku kostnego lub którzy otrzymali w przeszłości inne

leczenie, lek stosuje się razem z innymi lekami (patrz punkt 1 „W jakim celu stosuje się lek

Lenalidomide Sandoz”).

NL/H/4082/004/IB/002

Jeśli lek Lenalidomide Sandoz stosuje się w leczeniu szpiczaka mnogiego u pacjentów po

przeszczepieniu szpiku kostnego, lek stosowany jest sam (w monoterapii).

Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy

zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

Jeżeli pacjent przyjmuje lek Lenalidomide Sandoz razem z innymi lekami, powinien zapoznać się

z treścią ulotek tych leków w celu uzyskania informacji na temat ich stosowania i działania.

Cykl leczenia

Lek Lenalidomide Sandoz oraz leki przyjmowane razem z nim (w leczeniu skojarzonym) przyjmuje

się w określonych dniach przez 4 tygodnie (28 dni).

Każde 28 dni nazywa się „cyklem leczenia”.

Zależnie od dnia cyklu pacjent przyjmuje jeden lub więcej leków. Jednak w niektórych dniach

pacjent nie przyjmuje żadnych leków.

Po zakończeniu każdego 28-dniowego cyklu pacjent powinien rozpocząć nowy cykl trwający

28 dni.

Ile leku Lenalidomide Sandoz należy przyjmować

Przed rozpoczęciem leczenia lekarz poinformuje pacjenta:

ile leku Lenalidomide Sandoz należy przyjmować;

ile innych leków (jeśli w ogóle) pacjent powinien przyjmować razem z lekiem Lenalidomide

Sandoz;

w których dniach cyklu przyjmować każdy z tych leków.

Jak i kiedy przyjmować lek Lenalidomide Sandoz

Kapsułkę należy połknąć w całości, najlepiej popijając wodą.

Kapsułek nie wolno przełamywać, nie otwierać ani żuć. W razie kontaktu proszku z uszkodzonej

kapsułki leku Lenalidomide Sandoz ze skórą, należy natychmiast dokładnie umyć skórę wodą

z mydłem.

Kapsułki można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłków.

Lek należy przyjmować w wyznaczonych dniach w przybliżeniu o tej samej porze.

Przyjmowanie tego leku

W celu wyjęcia kapsułki z blistra:

kapsułkę należy nacisnąć wyłącznie z jednej strony i wypchnąć ją przez folię,

nie należy naciskać na środek kapsułki, gdyż może to spowodować jej uszkodzenie.

Czas trwania leczenia lekiem Lenalidomide Sandoz

Lek Lenalidomide Sandoz stosuje się w cyklach leczenia; z których każdy trwa 28 dni (patrz wyżej

„Cykl leczenia”). Leczenie należy kontynuować do czasu, aż lekarz zaleci jego przerwanie.

Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Lenalidomide Sandoz

Jeśli pacjent przyjął więcej kapsułek niż powinien, należy natychmiast zwrócić się do lekarza.

Pominięcie zastosowania leku Lenalidomide Sandoz

Jeśli pacjent zapomni przyjąć lek Lenalidomide Sandoz o zwykłej porze:

i od tego czasu upłynęło mniej niż 12 godzin, należy niezwłocznie przyjąć kapsułkę z lekiem,

i od tego czasu upłynęło więcej niż 12 godzin, nie należy przyjmować zapomnianej kapsułki.

Kolejną dawkę leku należy przyjąć w następnym dniu o zwykłej porze.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się

do lekarza lub farmaceuty.

NL/H/4082/004/IB/002

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Ciężkie działania niepożądane, które mogą występować u więcej niż 1 na 10 osób

Lek Lenalidomide Sandoz może spowodować zmniejszenie liczby krwinek białych, które zwalczają

zakażenie oraz płytek krwi, które ułatwiają krzepnięcie krwi, co może prowadzić do zaburzeń

krzepnięcia, takich jak krwawienie z nosa i powstawanie siniaków. Lek ten może również

spowodować powstawanie zakrzepów krwi w żyłach (zakrzepica).

Dlatego w razie wystąpienia wymienionych niżej objawów

należy natychmiast zwrócić się do

lekarza

gorączka, dreszcze, ból gardła, kaszel, owrzodzenie jamy ustnej lub jakiekolwiek inne objawy

zakażenia (w tym zakażenie krwi – posocznica);

krwawienie lub powstawanie siniaków bez urazu;

ból w klatce piersiowej lub w nodze;

duszność.

Inne działania niepożądane

U niewielkiej liczby pacjentów może rozwinąć się jeszcze inny rodzaj nowotworu i możliwe, że

ryzyko jego powstania jest większe podczas stosowania leku Lenalidomide Sandoz. Z tego względu

przed przepisaniem tego leku lekarz uważnie oceni korzyści i ryzyko związane z leczeniem.

Bardzo częste

działania niepożądane (mogą występować u więcej niż 1 na 10 osób)

Zmniejszenie liczby krwinek czerwonych, co może spowodować niedokrwistość prowadzącą do

zmęczenia i osłabienia

Zaparcie, biegunka, nudności, zaczerwienienie skóry, wysypki, wymioty, kurcze mięśni, bóle

mięśni, ból kości, ból stawów, uczucie zmęczenia, obrzęki uogólnione, w tym obrzęk rąk i nóg

Gorączka i objawy przypominające grypę, w tym gorączka, ból mięśni, ból głowy, ból ucha

i dreszcze

Drętwienie, mrowienie lub odczucie pieczenia skóry, kłucie rąk lub stóp, zawroty głowy, drżenie,

zmiany odczuwania smaku

Ból w klatce piersiowej promieniujący do ramion, szyi, szczęki, pleców lub brzucha, pocenie się

i duszność, nudności lub wymioty - mogą to być objawy zawału serca

Osłabienie apetytu

Małe stężenie potasu we krwi ▪ Ból w nodze (który może być objawem zakrzepicy), ból w klatce

piersiowej i duszność (mogą to być objawy zakrzepu w płucach, tzw. zatorowość płucna)

Zakażenia różnych rodzajów

Zapalenie płuc i zakażenie górnych dróg oddechowych, duszność

Niewyraźne widzenie

Zamglone widzenie (zaćma)

Zaburzenia czynności nerek

Zmiany dotyczące białka we krwi, co może spowodować obrzęk tętnic (zapalenie naczyń

krwionośnych)

Zwiększenie stężenia cukru we krwi (cukrzyca)

Ból głowy

Suchość skóry

Ból brzucha

Zmiany nastroju, trudności w zasypianiu

Częste

działania niepożądane (mogą występować u mniej niż 1 na 10 osób)

Zakażenie zatok przynosowych

Krwawienie z dziąseł, żołądka lub jelit

Nasilenie bólu, zwiększenie wielkości guza, zaczerwienienie wokół guza

Zwiększenie lub zmniejszenie ciśnienia krwi, wolne, szybkie lub nieregularne bicie serca

Ciemnienie skóry

NL/H/4082/004/IB/002

Wykwity na skórze, pękanie skóry, łuszczenie się lub schodzenie skóry

Pokrzywka, świąd, nasilone pocenie się, odwodnienie

Bolesne zapalenie jamy ustnej, suchość w jamie ustnej, trudności w połykaniu

Zgaga

Wytwarzanie znacznie większej lub znacznie mniejszej niż zwykle ilości moczu (co może być

objawem niewydolności nerek), obecność krwi w moczu

Duszność, zwłaszcza w pozycji leżącej (co może być objawem niewydolności serca)

Trudności w osiągnięciu wzwodu

Udar, omdlenie

Osłabienie mięśni

Obrzęk stawów

Zmiany stężenia hormonu tarczycy we krwi, małe stężenie wapnia, fosforanów lub magnezu we

krwi

Depresja

Głuchota

Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby

Zaburzenia równowagi, trudności w poruszaniu się

Dzwonienie w uszach (szum w uszach)

Nadmiar żelaza w organizmie

Pragnienie

Splątanie

Ból zęba

Zmniejszenie masy ciała

Niezbyt częste

działania niepożądane (mogą występować u mniej niż 1 na 100 osób)

Krwawienie wewnątrz czaszki

Zaburzenia krążenia

Utrata wzroku

Utrata popędu płciowego

Wydalanie dużych ilości moczu z towarzyszącym bólem kości i osłabieniem - mogą to być objawy

zaburzeń czynności nerek (zespół Fanconiego)

Ból brzucha, wzdęcie lub biegunka - mogą to być objawy zapalenia jelita grubego (tzw. zapalenie

okrężnicy lub kątnicy)

Wydalanie znacznie większej lub znacznie mniejszej niż zwykle ilości moczu (co może być

objawem pewnego rodzaju zaburzeń czynności nerek (tzw. martwica kanalików nerkowych)

Zmiany zabarwienia skóry, wrażliwość na światło słoneczne

Pewne rodzaje raka skóry

Pokrzywka, wysypki, obrzęk oczu, jamy ustnej lub twarzy, trudności w oddychaniu lub świąd –

mogą to być objawy reakcji alergicznej

Rzadkie

działania niepożądane (mogą występować u mniej niż 1 na 1000 osób)

Ciężka reakcja alergiczna, która może rozpocząć się jako wysypka w jednym miejscu, ale

rozprzestrzenić się z rozległą utratą skóry na całym ciele (zespół Stevensa-Johnsona i (lub)

toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka)

Zespół rozpadu guza – metaboliczne powikłanie, które może wystąpić w trakcie leczenia raka,

a czasem nawet bez leczenia. Przyczyną tych powikłań są produkty rozpadu komórek

nowotworowych, możliwe są: zmiany składu chemicznego krwi; duże stężenie potasu, fosforu,

kwasu moczowego i małe stężenie wapnia prowadzące w konsekwencji do zmian czynności nerek,

czynności serca, napadów drgawkowych i czasami do zgonu.

Nieznana częstość

działań niepożądanych (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych

danych)

Nagły lub lekki, ale nasilający się ból w nadbrzuszu i (lub) plecach, który utrzymuje się przez kilka

dni i może występować z nudnościami, wymiotami, gorączką i przyspieszeniem tętna. Te objawy

mogą być wywołane przez zapalenie trzustki

NL/H/4082/004/IB/002

Świszczący oddech, duszność lub suchy kaszel – mogą to być objawy spowodowane zapaleniem

tkanki płucnej

Zażółcenie skóry, błony śluzowej oczu (żółtaczka), odbarwione stolce, ciemne zabarwienie moczu,

świąd skóry, wysypka, ból lub obrzęk żołądka – mogą to być objawy uszkodzenia wątroby

(zaburzenia czynności wątroby)

Obserwowano rzadkie przypadki rozpadu mięśni (ból mięśni, osłabienie lub obrzęk), który może

prowadzić do zaburzeń czynności nerek (rabdomioliza), niektóre z nich występowały, gdy

lenalidomid podawany był ze statyną (lek zmniejszający stężenie cholesterolu)

Choroba skóry spowodowana przez zapalenie małych naczyń krwionośnych, przebiegająca

z bólem stawów i gorączką (leukocytoklastyczne zapalenie naczyń)

Rozpad ściany żołądka lub jelita, co może prowadzić do bardzo poważnego zakażenia. Należy

powiedzieć lekarzowi w razie wystąpienia silnego bólu brzucha, gorączki, nudności, wymiotów,

obecności krwi w kale lub zmiany rytmu wypróżnień

Zakażenia wirusowe, w tym wirusem półpaśca (choroba wirusowa, która powoduje bolesną

wysypkę skórną z powstawaniem pęcherzy) i nawrót wirusowego zapalenia wątroby typu B (co

może spowodować zażółcenie skóry i oczu, ciemne zabarwienie moczu, ból w prawej części

brzucha, gorączkę, nudności lub wymioty

Rozsiana wysypka, wysoka gorączka, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych,

nieprawidłowy obraz krwi (eozynofilia), powiększenie węzłów chłonnych z zajęciem innych

narządów organizmu (reakcja polekowa z eozynofilią i objawami układowymi znana również jako

DRESS lub zespół nadwrażliwości lekowej). W razie wystąpienia tych objawów należy przerwać

przyjmowanie lenalidomidu i natychmiast zwrócić się do lekarza lub po pomoc medyczną. Patrz

także punkt 2

Odrzucenie przeszczepionego narządu (takiego jak nerki, serce).

Zgłaszanie działań niepożądanych

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione

w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane

można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów

Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów

Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa

tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat

bezpieczeństwa stosowania leku.

5. Jak przechowywać lek Lenalidomide Sandoz

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na blistrze i tekturowym

pudełku po EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących warunków przechowywania.

Nie stosować leku, jeśli widoczne są oznaki jego uszkodzenia lub ślady złamania zabezpieczeń

opakowania.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać

farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić

środowisko.

NL/H/4082/004/IB/002

6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Lenalidomide Sandoz

Substancją czynną jest lenalidomid. Jedna kapsułka zawiera 10 mg lenalidomidu.

Pozostałe składniki to: laktoza, celuloza mikrokrystaliczna, kroskarmeloza sodowa, magnezu

stearynian.

Otoczka kapsułkowa:

żelatyna, tytanu dwutlenek (E171), indygotyna (E 132) i żelaza tlenek żółty

(E 172)

Tusz do nadruku

: szelak, glikol propylenowy, potasu wodorotlenek, żelaza tlenek czarny (E 172).

Jak wygląda lek Lenalidomide Sandoz i co zawiera opakowanie

Kapsułka z matowym żółtym korpusem i matowym zielonym do jasnozielonego wieczkiem, długości

około 21,7 mm, z oznakowaniem „L9NL” i „10”.

Każde opakowanie zawiera 21 kapsułek, twardych.

Podmiot odpowiedzialny

Sandoz GmbH

Biochemiestrasse 10

6250 Kundl, Austria

Wytwórca/Importer

Synthon Hispania, S.L.

C/ Castelló no1, Pol. Las Salinas

Sant Boi de Llobregat

08830 Barcelona, Hiszpania

Synthon BV

Microweg 22

6545 CM Nijmegen, Holandia

Salutas Pharma GmbH

Otto-von-Guericke-Allee 1

39179 Barleben, Niemcy

W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji na temat leku oraz jego nazw w krajach

członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego należy zwrócić się do:

Sandoz Polska Sp. z o.o.

ul. Domaniewska 50 C

02-672 Warszawa

tel. 22 209 70 00

Data ostatniej aktualizacji ulotki:

02/2019

Logo Sandoz

NL/H/4082/004/IB/002

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Lenalidomide Sandoz, 10 mg, kapsułki, twarde

2.

SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda kapsułka zawiera 10 mg lenalidomidu (

Lenalidomidum

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda kapsułka zawiera 132,9 mg laktozy.

Każda kapsułka zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka, twarda

Kapsułka z matowym żółtym korpusem i matowym zielonym do jasnozielonego wieczkiem, długości

około 21,7 mm, z oznakowaniem „L9NL” i „10”.

4.

SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1

Wskazania do stosowania

Szpiczak mnogi

Produkt Lenalidomide Sandoz w monoterapii jest wskazany w leczeniu podtrzymującym dorosłych

pacjentów z noworozpoznanym szpiczakiem mnogim po autologicznym przeszczepieniu komórek

macierzystych.

Produkt Lenalidomide Sandoz w terapii skojarzonej (patrz punkt 4.2) jest wskazany w leczeniu

dorosłych pacjentów z nieleczonym uprzednio szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do

przeszczepienia.

Produkt Lenalidomide Sandoz w skojarzeniu z deksametazonem jest wskazany w leczeniu dorosłych

pacjentów ze szpiczakiem mnogim, u których stosowano uprzednio co najmniej jeden schemat

leczenia.

4.2

Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinien nadzorować lekarz z doświadczeniem w stosowaniu terapii

przeciwnowotworowych.

Uwagi do wszystkich opisanych niżej wskazań:

Dawkę modyfikuje się na podstawie obserwacji klinicznych i wyników badań laboratoryjnych

(patrz punkt 4.4).

Modyfikacje dawki w trakcie leczenia i przy wznawianiu leczenia zalecane są w przypadku

wystąpienia małopłytkowości i (lub) neutropenii 3. albo 4. stopnia lub innych działań toksycznych

3. lub 4. stopnia uznanych za związane z leczeniem lenalidomidem.

W przypadku wystąpienia neutropenii, w postępowaniu terapeutycznym należy rozważyć

NL/H/4082/004/IB/002

zastosowanie czynników wzrostu.

Jeśli pacjent pominął dawkę produktu leczniczego i od wyznaczonej pory jej przyjęcia upłynęło

mniej niż 12 godzin, dawkę tę można przyjąć. Jeśli jednak od wyznaczonej godziny jej przyjęcia

upłynęło ponad 12 godzin, pacjent nie powinien przyjmować tej dawki, tylko przyjąć kolejną

dawkę następnego dnia o zwykłej porze.

Dawkowanie

Noworozpoznany szpiczak mnogi

Lenalidomid w leczeniu podtrzymującym pacjentów po autologicznym przeszczepieniu komórek

macierzystych (ang. autologous stem cell transplantation, ASCT)

Leczenie podtrzymujące lenalidomidem należy rozpoczynać po odpowiednim znormalizowaniu

wskaźników hematologicznych po ASCT u pacjentów bez oznak progresji choroby. Leczenia

lenalidomidem nie wolno rozpoczynać, jeśli bezwzględna liczba neutrofilów (ang. absolute neutrophil

count, ANC) wynosi <1,0 x 10

/l i (lub) liczba płytek krwi wynosi <75 x 10

Zalecana dawka

Zalecana dawka początkowa lenalidomidu wynosi 10 mg doustnie raz na dobę podawanych bez

przerwy (w dniach od 1. do 28. powtarzanych 28-dniowych cyklów) aż do progresji choroby lub

nietolerancji leczenia. Po 3 cyklach lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym dawkę można

zwiększyć do 15 mg doustnie raz na dobę, jeśli jest dobrze tolerowany.

Etapy zmniejszania dawki

Dawka początkowa (10 mg)

Dawka zwiększona (15 mg)

Poziom dawki -1

5 mg

10 mg

Poziom dawki -2

5 mg (w dniach 1. - 21. co 28 dni)

5 mg

Poziom dawki -3

Nie dotyczy

5 mg (w dniach 1. - 21. co 28 dni)

Nie stosować dawki mniejszej niż 5 mg (w dniach 1. - 21. co 28 dni)

Po 3 cyklach lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym dawkę można zwiększyć do 15 mg doustnie

raz na dobę, jeśli jest dobrze tolerowany.

Małopłytkowość

Liczba płytek krwi

Zalecane postępowanie

Zmniejszenie do <30 x 10

Powrót do ≥30 x 10

Przerwać leczenie lenalidomidem

Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce

z poziomu -1 raz na dobę

Przy każdym kolejnym zmniejszeniu do <30 x 10

Powrót do ≥30 x 10

Przerwać leczenie lenalidomidem

Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce

z następnego niższego poziomu

dawkowania, raz na dobę

Neutropenia

Liczba neutrofilów

Zalecane postępowanie

Pierwsze zmniejszenie do <0,5 x 10

Powrót do ≥0,5 x 10

Przerwać leczenie lenalidomidem

Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce

z poziomu -1 raz na dobę

Przy każdym kolejnym zmniejszeniu do <0,5 x 10

Powrót do ≥0,5 x 10

Przerwać leczenie lenalidomidem

Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce

z następnego niższego poziomu

dawkowania, raz na dobę

NL/H/4082/004/IB/002

Zgodnie z oceną lekarza, jeśli neutropenia jest jedyną oznaką toksyczności przy jakimkolwiek

poziomie dawki, należy dodać czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów

(ang. granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF) i utrzymać dawkę lenalidomidu.

Lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem stosowany do czasu progresji choroby u pacjentów

niekwalifikujących się do przeszczepienia

Leczenia lenalidomidem nie wolno rozpoczynać, jeśli bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) wynosi

<1,0 x 10

/l i (lub) liczba płytek jest <50 x 10

Zalecana dawka

Zalecaną dawką początkową lenalidomidu jest 25 mg podawanych doustnie raz na dobę w dniach od

1. do 21. powtarzanych cyklów 28-dniowych. Zalecaną dawką deksametazonu jest 40 mg podawanych

doustnie raz na dobę w dniach 1., 8., 15. i 22. powtarzanych cyklów 28-dniowych. Pacjenci mogą

przyjmować lenalidomid i deksametazon do czasu progresji choroby lub wystąpienia nietolerancji

leczenia.

Etapy zmniejszania dawki

Lenalidomid

Deksametazon

Dawka początkowa

25 mg

40 mg

Poziom dawki -1

20 mg

20 mg

Poziom dawki -2

15 mg

12 mg

Poziom dawki -3

10 mg

8 mg

Poziom dawki -4

5 mg

4 mg

Poziom dawki -5

2,5 mg

Nie dotyczy

Dawkę obu produktów można zmniejszać niezależnie.

Małopłytkowość

Liczba płytek krwi

Zalecane postępowanie

Zmniejszenie do <25 x 10

Powrót do ≥50 x 10

Przerwać podawanie lenalidomidu do końca cyklu

W następnym cyklu leczenia zmniejszyć dawkę lenalidomidu

o jeden poziom

Jeśli toksyczność ograniczająca dawkę (ang. dose limiting toxicity, DLT) wystąpi po 15. dniu cyklu,

podawanie lenalidomidu zostanie przerwane przynajmniej do końca danego 28-dniowego cyklu.

Neutropenia

Liczba neutrofilów

Zalecane postępowanie

Pierwsze zmniejszenie do <0,5 x 10

Powrót do ≥1 x 10

/l, jeśli neutropenia jest jedynym

obserwowanym objawem toksyczności

Przerwać leczenie lenalidomidem

Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce

początkowej raz na dobę

Powrót do ≥0,5 x 10

/l, jeśli występuje zależna od

dawki toksyczność hematologiczna inna niż

neutropenia

Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce

z poziomu -1 raz na dobę

Przy każdym kolejnym zmniejszeniu do <0,5 x 10

Powrót do ≥0,5 x 10

Przerwać leczenie lenalidomidem

Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce

z następnego niższego poziomu

dawkowania, raz na dobę

W razie wystąpienia toksyczności hematologicznej dawkę lenalidomidu można przywrócić do

kolejnego wyższego poziomu (aż do dawki początkowej) po poprawie czynności szpiku kostnego

(brak toksyczności hematologicznej przez co najmniej 2 kolejne cykle: ANC ≥1,5 x 10

/l, liczba

płytek krwi ≥100 x 10

/l na początku nowego cyklu).

NL/H/4082/004/IB/002

Lenalidomid w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem, a następnie lenalidomid w leczeniu

podtrzymującym u pacjentów niekwalifikujących się do przeszczepienia

Leczenia lenalidomidem nie wolno rozpoczynać, jeśli bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) wynosi

<1,5 x 10

/l i (lub) liczba płytek jest <75 x 10

Zalecana dawka

Zalecaną dawką początkową lenalidomidu jest 10 mg podawanych doustnie raz na dobę w dniach od

1. do 21. powtarzanych cyklów 28-dniowych przez maksymalnie 9 cyklów. Melfalan podaje się

w dawce 0,18 mg/kg mc. doustnie w dniach od 1. do 4. powtarzanych cyklów 28-dniowych,

a prednizon w dawce 2 mg/kg mc. doustnie w dniach od 1. do 4. powtarzanych cyklów 28-dniowych.

Pacjenci, którzy ukończą 9 cyklów lub którzy nie mogą ukończyć leczenia skojarzonego na skutek

nietolerancji, otrzymują lenalidomid w monoterapii: 10 mg doustnie raz na dobę w dniach od 1. do

21. powtarzanych cyklów 28-dniowych podawanych do czasu progresji choroby.

Etapy zmniejszania dawki

Lenalidomid

Melfalan

Prednizon

Dawka początkowa

10 mg

0,18 mg/kg mc.

2 mg/kg mc.

Poziom dawki -1

7,5 mg

0,14 mg/kg mc.

1 mg/kg mc.

Poziom dawki -2

5 mg

0,10 mg/kg mc.

0,5 mg/kg mc.

Poziom dawki -3

2,5 mg

0,25 mg/kg mc.

Jeśli neutropenia jest jedynym objawem działania toksycznego, należy dodać czynnik pobudzający

tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) i utrzymać poziom dawki lenalidomidu.

Małopłytkowość

Liczba płytek krwi

Zalecane postępowanie

Pierwsze zmniejszenie do <25 x 10

Powrót do ≥25 x 10

Przy każdym kolejnym zmniejszeniu

do <30 x 10

Powrót do ≥30 x 10

Przerwać podawanie lenalidomidu

Wznowić leczenie lenalidomidem i melfalanem w dawce

z poziomu -1 raz na dobę

Przerwać podawanie lenalidomidu

Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce z następnego

niższego poziomu dawkowania (poziom dawki -2 lub -3)

raz na dobę

Neutropenia

Liczba neutrofilów

Zalecane postępowanie

Pierwsze zmniejszenie do <0,5 x 10

Powrót do ≥0,5 x 10

/l, jeśli neutropenia jest

jedynym obserwowanym objawem toksyczności

Przerwać leczenie lenalidomidem

Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce

początkowej raz na dobę

Powrót do ≥0,5 x 10

/l, jeśli występuje zależna od

dawki toksyczność hematologiczna inna niż

neutropenia

Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce

z poziomu -1 raz na dobę

Przy każdym kolejnym zmniejszeniu do <0,5 x 10

Powrót do ≥0,5 x 10

Przerwać leczenie lenalidomidem

Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce

z następnego niższego poziomu

dawkowania, raz na dobę

Jeżeli pacjent nie otrzymywał G-CSF, należy rozpocząć jego podawanie. W 1. dniu kolejnego cyklu

należy kontynuować podawanie G-CSF, jeśli to konieczne, i utrzymać dawkę lenalidomidu, jeśli

neutropenia jest jedynym działaniem toksycznym ograniczającym dawkę. W innym przypadku na

początku kolejnego cyklu należy zmniejszyć dawkę do następnego, niższego poziomu.

NL/H/4082/004/IB/002

Szpiczak mnogi u pacjentów, którzy otrzymali wcześniej co najmniej jeden schemat leczenia

Leczenia lenalidomidem nie wolno rozpoczynać, jeśli wartość ANC wynosi <1,0 x 10

/l i (lub) liczba

płytek krwi jest <75 x 10

/l lub <30 x 10

/l, w zależności od nacieczenia szpiku kostnego przez

komórki plazmatyczne.

Zalecana dawka

Zalecaną dawką początkową lenalidomidu jest 25 mg podawanych doustnie raz na dobę w dniach od

1. do 21. powtarzanych cyklów 28-dniowych. Zalecana dawka deksametazonu to 40 mg doustnie raz

na dobę w dniach od 1. do 4., od 9. do 12. i od 17. do 20. każdego 28-dniowego cyklu przez pierwsze

4 cykle leczenia, a następnie 40 mg raz na dobę w dniach od 1. do 4. co 28 dni.

Lekarz przepisujący produkt leczniczy powinien dokładnie określić dawkę deksametazonu, biorąc pod

uwagę stan pacjenta i status choroby.

Etapy zmniejszania dawki

Dawka początkowa

25 mg

Poziom dawki -1

15 mg

Poziom dawki -2

10 mg

Poziom dawki -3

5 mg

Małopłytkowość

Liczba płytek krwi

Zalecane postępowanie

Pierwsze zmniejszenie do <30 x 10

Powrót do ≥30 x 10

Przerwać podawanie lenalidomidu

Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce

z poziomu -1

Przy każdym kolejnym zmniejszeniu do <30 x 10

Powrót do ≥30 x 10

Przerwać podawanie lenalidomidu

Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce

z następnego niższego poziomu dawkowania

(poziom dawki -2 lub -3) raz na dobę.

Nie stosować dawki mniejszej niż 5 mg raz na

dobę.

Neutropenia

Liczba neutrofilów

Zalecane postępowanie

Pierwsze zmniejszenie do <0,5 x 10

Powrót do ≥0,5 x 10

/l, jeśli neutropenia jest

jedynym obserwowanym objawem toksyczności

Przerwać leczenie lenalidomidem

Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce

początkowej raz na dobę

Powrót do ≥0,5 x 10

/l, jeśli występuje zależna od

dawki toksyczność hematologiczna inna niż

neutropenia

Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce

z poziomu -1 raz na dobę

Przy każdym kolejnym zmniejszeniu do <0,5 x 10

Powrót do ≥0,5 x 10

Przerwać leczenie lenalidomidem

Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce

z następnego niższego poziomu dawkowania

(poziom dawki -1, -2 lub -3) raz na dobę.

Nie stosować dawki mniejszej niż 5 mg raz

na dobę.

Wszystkie wskazania

W przypadku działań toksycznych 3. lub 4. stopnia, które uznano za związane ze stosowaniem

lenalidomidu, leczenie należy przerwać i ponownie je rozpocząć w mniejszej dawce tylko po

zmniejszeniu nasilenia objawów toksyczności do stopnia ≤2., zgodnie z decyzją lekarza.

NL/H/4082/004/IB/002

Po wystąpieniu wysypki skórnej 2. lub 3. stopnia należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie

stosowania lenalidomidu. Lenalidomid należy odstawić w przypadku wystąpienia obrzęku

naczynioruchowego, wysypki 4. stopnia, wysypki złuszczającej lub związanej z powstawaniem

pęcherzy albo w razie podejrzenia zespołu Stevensa- Johnsona (ang. Stevens-Johnson Syndrome,

SJS), toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (ang. Toxic Epidermal Necrolysis, TEN) lub

wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (ang. Drug Reaction with Eosinophilia and

Systemic Symptoms, DRESS). Jeżeli leczenie zostało przerwane z powodu wystąpienia tych

objawów, nie należy go wznawiać po ich ustąpieniu.

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież

Produktu leczniczego Lenalidomide Sandoz nie należy stosować u dzieci i młodzieży od urodzenia do

18 lat ze względu na wątpliwości dotyczące bezpieczeństwa (patrz punkt 5.1).

Osoby w podeszłym wieku

Dostępne obecnie dane farmakokinetyczne przedstawiono w punkcie 5.2. Lenalidomid stosowano

w ramach badań klinicznych u pacjentów ze szpiczakiem mnogim w wieku do 91 lat (patrz punkt 5.1).

U pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo zmniejszonej czynności

nerek, dlatego należy zachować ostrożność podczas ustalania dawki i kontrolować czynność nerek.

Noworozpoznany szpiczak mnogi: pacjenci niekwalifikujący się do przeszczepienia

Stan pacjentów z noworozpoznanym szpiczakiem mnogim w wieku 75 lat i starszych należy

dokładnie ocenić przed podjęciem decyzji o leczeniu (patrz punkt 4.4).

U pacjentów w wieku powyżej 75 lat leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z deksametazonem

dawką początkową deksametazonu jest 20 mg raz na dobę podawanych w dniach 1., 8., 15. i 22.

każdego 28-dniowego cyklu.

U pacjentów w wieku powyżej 75 lat leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z melfalanem

i prednizonem modyfikacja dawki nie jest konieczna.

U pacjentów w wieku 75 lat i starszych z noworozpoznanym szpiczakiem mnogim, którzy

otrzymywali lenalidomid, częściej występowały ciężkie działania niepożądane oraz działania

niepożądane, które prowadziły do przerwania leczenia.

W porównaniu z młodszymi pacjentami, pacjenci w wieku powyżej 75 lat z noworozpoznanym

szpiczakiem mnogim gorzej tolerowali leczenie skojarzone lenalidomidem. W grupie tej więcej

pacjentów przerwało leczenie z powodu nietolerancji (działania niepożądane 3. lub 4. stopnia oraz

ciężkie działania niepożądane) niż pacjentów w wieku <75 lat.

Szpiczak mnogi: pacjenci, którzy otrzymali wcześniej co najmniej jeden schemat leczenia

Odsetek pacjentów w wieku 65 lub więcej lat ze szpiczakiem mnogim nie różnił się znacząco

w grupach otrzymujących lenalidomid z deksametazonem lub placebo z deksametazonem. Nie

obserwowano ogólnej różnicy w odniesieniu do bezpieczeństwa i skuteczności między tymi

pacjentami a pacjentami młodszymi, ale nie można wykluczyć większej podatności osób starszych na

zmiany tych parametrów leczenia.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Lenalidomid jest wydalany głównie przez nerki; u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

większego stopnia zaburzona jest tolerancja leczenia (patrz punkt 4.4). U tych pacjentów należy

zachować ostrożność i kontrolować czynność nerek.

U pacjentów ze szpiczakiem mnogim i łagodnymi zaburzeniami czynności nerek modyfikacja dawki

nie jest konieczna.

NL/H/4082/004/IB/002

U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek albo ze schyłkową

chorobą nerek zaleca się niżej przedstawione modyfikacje dawki początkowej oraz dawki stosowanej

w trakcie leczenia.

Nie ma doświadczenia z badań III fazy u pacjentów ze schyłkową chorobą nerek (klirens kreatyniny

<30 ml/min, konieczne dializy).

Czynność nerek (Clkr)

Modyfikacja dawki

(dni od 1. do 21. powtarzanych 28-dniowych cyklów

Umiarkowane zaburzenia czynności nerek

(30 ≤ Clkr <50 ml/min)

10 mg raz na dobę

Ciężkie zaburzenia czynności nerek

(Clkr <30 ml/min, bez konieczności dializy)

7,5 mg raz na dobę

15 mg co drugi dzień

Schyłkowa choroba nerek

(Clkr <30 ml/min, konieczne dializy)

5 mg raz na dobę. W dniu dializy dawkę należy podać

po zakończeniu sesji dializy.

Dawkę można zwiększyć po 2 cyklach do 15 mg raz na dobę, jeśli pacjent nie odpowiada na

leczenie, ale je toleruje.

W krajach, gdzie dostępne są kapsułki o mocy 7,5 mg.

Po rozpoczęciu leczenia lenalidomidem dalsze modyfikacje dawki u pacjentów z zaburzeniami

czynności nerek należy uzależnić od tolerancji leczenia przez danego pacjenta, jak opisano wyżej.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Nie przeprowadzono formalnych badań działania lenalidomidu u pacjentów z zaburzeniami czynności

wątroby, dlatego nie określono szczególnych zaleceń dotyczących jego dawki.

Sposób stosowania

Podanie doustne.

Kapsułki należy przyjmować doustnie w przybliżeniu o tej samej porze w wyznaczonych dniach.

Kapsułek nie należy otwierać, przełamywać ani żuć. Należy je połykać w całości, najlepiej popijając

wodą, podczas posiłku lub niezależnie od posiłków.

Kapsułki należy wyjmować z blistra naciskając tylko na jeden koniec kapsułki, co zmniejszy ryzyko

jej uszkodzenia lub przełamania.

4.3

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancją czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1.

Ciąża.

Stosowanie u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są wszystkie warunki Programu

zapobiegania ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).

4.4

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ostrzeżenie dotyczące ciąży

Lenalidomid ma budowę zbliżoną do talidomidu. Talidomid jest substancją czynną o znanym

działaniu teratogennym u ludzi, powodującą ciężkie, zagrażające życiu wady wrodzone. Lenalidomid

wywoływał u małp wady rozwojowe podobne do opisywanych po zastosowaniu talidomidu (patrz

punkty 4.6 i 5.3). W przypadku stosowania lenalidomidu w trakcie ciąży można oczekiwać jego

działania teratogennego u ludzi.

Wszystkie pacjentki muszą spełniać warunki Programu zapobiegania ciąży, chyba że istnieją

wiarygodne przesłanki, że pacjentka nie może zajść w ciążę.

Kryteria dla kobiet, które nie mogą zajść w ciążę

Pacjentki lub partnerki pacjentów uznaje się za zdolne do zajścia w ciążę, chyba że spełniają co

NL/H/4082/004/IB/002

najmniej jedno z poniższych kryteriów:

wiek ≥50 lat i fizjologiczny brak miesiączki przez ≥1 rok (brak miesiączki na skutek leczenia

przeciwnowotworowego lub w okresie karmienia piersią nie wyklucza możliwości zajścia

w ciążę).

przedwczesna niewydolność jajników potwierdzona przez specjalistę ginekologa

wykonana wcześniej obustronna resekcja jajników z jajowodami lub histerektomia

genotyp XY, zespół Turnera, agenezja macicy.

Poradnictwo

Stosowanie lenalidomidu u kobiet w wieku rozrodczym jest przeciwwskazane, jeśli nie zostały

spełnione wszystkie wymienione warunki:

pacjentka rozumie spodziewane ryzyko teratogennego działania na płód;

pacjentka rozumie konieczność stosowania skutecznej antykoncepcji bez przerwy przez 4 tygodnie

przed rozpoczęciem leczenia, przez cały okres trwania leczenia i przez 4 tygodnie po zakończeniu

leczenia;

nawet jeśli pacjentka w wieku rozrodczym nie miesiączkuje, musi przestrzegać wszystkich zaleceń

dotyczących skutecznej antykoncepcji;

pacjentka jest w stanie stosować się do wszystkich zaleceń dotyczących skutecznej antykoncepcji;

pacjentka została poinformowana i rozumie możliwe następstwa ciąży oraz konieczność

natychmiastowej konsultacji z lekarzem w przypadku ryzyka zajścia w ciążę;

pacjentka rozumie konieczność rozpoczęcia leczenia zaraz po wydaniu lenalidomidu z apteki

i uzyskaniu ujemnego wyniku testu ciążowego;

pacjentka rozumie konieczność i zgadza się na wykonywanie testu ciążowego co 4 tygodnie,

z wyjątkiem przypadków potwierdzonej sterylizacji przez podwiązanie jajowodów;

pacjentka potwierdza, że rozumie zagrożenia i konieczność podjęcia niezbędnych środków

ostrożności związanych ze stosowaniem lenalidomidu.

W przypadku mężczyzn przyjmujących lenalidomid dane farmakokinetyczne wykazały, że w trakcie

leczenia jest on obecny w nasieniu w skrajnie małym stężeniu i staje się tam niewykrywalny po

3 dniach od zakończenia podawania substancji zdrowemu mężczyźnie (patrz punkt 5.2). Dla

zachowania ostrożności i po uwzględnieniu szczególnych grup pacjentów z wydłużonym czasem

eliminacji (np. w zaburzeniach czynności nerek), wobec wszystkich pacjentów płci męskiej

przyjmujących lenalidomid muszą być spełnione następujące warunki:

pacjent rozumie spodziewane ryzyko teratogennego działania na płód, jeśli współżyje z kobietą

w ciąży lub z kobietą, która może zajść w ciążę

pacjent rozumie konieczność stosowania prezerwatyw w czasie leczenia i przez 1 tydzień po

przerwaniu lub zakończeniu leczenia, jeśli partnerka jest w ciąży lub może zajść w ciążę i nie

stosuje skutecznej antykoncepcji (nawet jeśli mężczyzna miał wykonaną wazektomię)

pacjent rozumie, że jeśli jego partnerka zajdzie w ciążę w trakcie przyjmowania przez pacjenta

produktu Lenalidomide Sandoz lub wkrótce po zakończeniu jego stosowania, powinien

poinformować o tym lekarza prowadzącego i zalecane jest skierowanie partnerki do lekarza

specjalizującego się lub posiadającego doświadczenie w teratologii w celu dokonania oceny

i udzielenia porady.

Lekarz przepisujący lenalidomid musi upewnić się, że kobieta w wieku rozrodczym:

przestrzega wymogów Programu zapobiegania ciąży, w tym musi uzyskać potwierdzenie

odpowiedniego poziomu zrozumienia Programu;

pacjentka wyraziła zgodę na powyższe warunki.

Antykoncepcja

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować jedną skuteczną metodę antykoncepcji przez

4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie leczenia i przez 4 tygodnie po zakończeniu

leczenia lenalidomidem, nawet w przypadku przerwy w stosowaniu leku, chyba że pacjentka

zobowiąże się do bezwzględnej i ciągłej, potwierdzanej co miesiąc abstynencji seksualnej. Jeśli

pacjentka nie stosuje skutecznej antykoncepcji, musi zostać skierowana do właściwie przeszkolonego

NL/H/4082/004/IB/002

pracownika służby zdrowia po poradę dotyczącą zapobiegania ciąży w celu umożliwienia wdrożenia

antykoncepcji.

Poniższe metody mogą stanowić przykłady odpowiedniej antykoncepcji:

implant

wewnątrzmaciczny system hormonalny (IUS) uwalniający lewonorgestrel

octan medroksyprogesteronu w postaci depot

sterylizacja przez podwiązanie jajowodów

współżycie tylko z partnerem po wazektomii (skuteczność wazektomii musi być potwierdzona

dwoma ujemnymi badaniami nasienia)

tabletki hamujące owulację, zawierające tylko progesteron (tzn. dezogestrel).

Ze względu na zwiększone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów ze szpiczakiem

mnogim przyjmujących lenalidomid w terapii skojarzonej i, w mniejszym stopniu, u otrzymujących

lenalidomid w monoterapii pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi

i z chłoniakiem z komórek płaszcza, nie zaleca się stosowania złożonych doustnych środków

antykoncepcyjnych (patrz także punkt 4.5). Jeśli pacjentka stosuje obecnie złożone doustne środki

antykoncepcyjne, powinna dokonać zmiany na jedną ze skutecznych metod wymienionych wyżej.

Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej utrzymuje się przez 4-6 tygodni po zakończeniu

stosowania złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych. Jednoczesne stosowanie

deksametazonu może zmniejszać skuteczność steroidowych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt

4.5).

Stosowanie implantów i systemów wewnątrzmacicznych uwalniających lewonorgestrel wiąże się ze

zwiększonym ryzykiem zakażenia w trakcie ich umieszczania oraz z nieregularnym krwawieniem

z pochwy. Należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie antybiotyków, zwłaszcza u pacjentek

z neutropenią.

Zasadniczo nie zaleca się stosowania wewnątrzmacicznych wkładek uwalniających miedź ze względu

na możliwe ryzyko zakażenia w trakcie ich umieszczania i nadmierną utratę krwi menstruacyjnej, co

może pogorszyć stan pacjentek z neutropenią lub małopłytkowością.

Testy ciążowe

Zgodnie a lokalną praktyką, u kobiet w wieku rozrodczym konieczne jest wykonanie pod nadzorem

lekarza testów ciążowych o minimalnej czułości 25 mIU/ml, jak opisano niżej. Wymóg ten obejmuje

również kobiety w wieku rozrodczym, które zachowują bezwzględną i ciągłą abstynencję seksualną.

Najlepiej, jeśli test ciążowy, wypisanie recepty i wydanie leku z apteki odbywa się w tym samym

dniu. Lenalidomid powinien zostać wydany kobiecie w wieku rozrodczym w ciągu 7 dni od jego

przepisania.

Przed rozpoczęciem leczenia

Należy przeprowadzić test ciążowy pod nadzorem lekarza w trakcie wizyty, podczas której

przepisywany jest lenalidomid lub w ciągu 3 dni przed wizytą u lekarza przepisującego lek, jeśli

pacjentka stosowała skuteczną antykoncepcję przez co najmniej 4 tygodnie. Test musi potwierdzić, że

w chwili rozpoczynania leczenia lenalidomidem pacjentka nie jest w ciąży.

Obserwacja i zakończenie leczenia

Test ciążowy wykonywany pod nadzorem lekarza należy powtarzać co 4 tygodnie, w tym 4 tygodnie

po zakończeniu leczenia. Wyjątek stanowią przypadki potwierdzonej sterylizacji przez podwiązanie

jajowodów. Testy ciążowe powinny być wykonywane w dniu wizyty, podczas której przepisano lek,

lub w ciągu 3 dni przed wizytą u lekarza przepisującego lenalidomid.

Dodatkowe środki ostrożności

Należy poinformować pacjentów, aby nigdy nie przekazywali tego produktu leczniczego innej osobie

oraz aby zwrócili wszelkie niewykorzystane kapsułki do apteki po zakończeniu leczenia, w celu

bezpiecznego ich usunięcia.

NL/H/4082/004/IB/002

Podczas leczenia lenalidomidem i przez 1 tydzień po zakończeniu leczenia pacjent nie może oddawać

krwi.

Materiały edukacyjne, ograniczenia dotyczące przepisywania i wydawania leku

W celu ułatwienia pacjentom uniknięcia ekspozycji płodu na lenalidomid podmiot odpowiedzialny

posiadający pozwolenie na dopuszczenie produktu leczniczego do obrotu przekaże fachowemu

personelowi medycznemu materiały edukacyjne, aby podkreślić ostrzeżenia dotyczące spodziewanej

teratogenności lenalidomidu, dostarczyć porady na temat antykoncepcji przed rozpoczęciem leczenia

oraz wskazówki na temat konieczności wykonywania testów ciążowych. Lekarz przepisujący

lenalidomid musi poinformować pacjentki i pacjentów o znanym zagrożeniu związanym z działaniem

teratogennym i o ścisłych zasadach dotyczących zapobiegania ciąży określonych w Programie

zapobiegania ciąży oraz przekazać odpowiednią ulotkę edukacyjną dla pacjenta, kartę pacjenta i (lub)

równoważne narzędzie, zgodne z wdrożonym krajowym systemem kart pacjentów. Krajowy system

kontrolowanej dystrybucji został wprowadzony w porozumieniu z odpowiednimi władzami

krajowymi. Krajowy system kontrolowanej dystrybucji obejmuje stosowanie kart pacjenta i (lub)

równoważnego narzędzia do kontrolowania przepisywania i (lub) wydawania leku oraz zbierania

szczegółowych danych związanych ze wskazaniem, mający na celu dokładne monitorowanie

zastosowania produktu leczniczego niezgodnie ze wskazaniami na terenie danego kraju. W sytuacji

idealnej wystawienie recepty i wydanie produktu leczniczego powinno mieć miejsce w tym samym

dniu. Wydanie produktu leczniczego kobietom w wieku rozrodczym powinno nastąpić w ciągu 7 dni

od wystawienia recepty, po uzyskaniu ujemnego wyniku testu ciążowego wykonanego pod nadzorem

medycznym.

Kobietom w wieku rozrodczym można przepisać produkt leczniczy maksymalnie na 4 tygodnie

leczenia, zaś wszystkim pozostałym pacjentom maksymalnie na 12 tygodni leczenia.

Inne specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zawał mięśnia sercowego

U pacjentów przyjmujących lenalidomid zgłaszano zawał mięśnia sercowego, zwłaszcza u pacjentów

ze znanymi czynnikami ryzyka oraz w ciągu pierwszych 12 miesięcy leczenia skojarzonego

lenalidomidem i deksametazonem. Należy uważnie monitorować pacjentów ze znanymi czynnikami

ryzyka, w tym z wcześniejszymi epizodami zakrzepicy, i podjąć działania mające na celu

minimalizację wszystkich możliwych do modyfikacji czynników ryzyka (tj. palenie tytoniu,

nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia).

Epizody zakrzepowo-zatorowe żył i tętnic

U pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczenie skojarzone lenalidomidem z deksametazonem wiąże się

ze zwiększonym ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (głównie zakrzepicy żył głębokich

i zatorowości płucnej). W mniejszym stopniu ryzyko to dotyczy leczenia skojarzonego lenalidomidem

z melfalanem i prednizonem.

U pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi i z chłoniakiem z komórek

płaszcza monoterapia lenalidomidem wiązała się z mniejszym ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-

zatorowej (głównie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej) niż u pacjentów ze szpiczakiem

mnogim otrzymujących lenalidomid w leczeniu skojarzonym (patrz punkty 4.5 i 4.8).

U pacjentów ze szpiczakiem mnogim skojarzone leczenie lenalidomidem i deksametazonem wiąże się

ze zwiększonym ryzykiem choroby zakrzepowo-zatorowej tętnic (głównie zawału mięśnia sercowego

i epizodów naczyniowo-mózgowych). W mniejszym stopniu ryzyko to dotyczy leczenia skojarzonego

lenalidomidem z melfalanem i prednizonem. Ryzyko choroby zakrzepowo-zatorowej tętnic jest

mniejsze u pacjentów otrzymujących lenalidomid w monoterapii niż u pacjentów ze szpiczakiem

mnogim otrzymujących lenalidomid w leczeniu skojarzonym.

Pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym z wcześniejszymi

epizodami zakrzepicy, należy uważnie monitorować. Należy podjąć działania mające na celu

minimalizację wszystkich czynników ryzyka, które można zmodyfikować (tj. palenie tytoniu,

NL/H/4082/004/IB/002

nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia). Jednoczesne podawanie czynników pobudzających

erytropoezę lub wcześniejsze epizody choroby zakrzepowo-zatorowej mogą również zwiększać

ryzyko zakrzepicy u tych pacjentów. Dlatego u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących

lenalidomid z deksametazonem należy ostrożnie stosować czynniki pobudzające erytropoezę lub inne

produkty lecznicze, które mogą zwiększać ryzyko zakrzepicy (tj. hormonalna terapia zastępcza). Jeśli

stężenie hemoglobiny jest powyżej 12 g/dl, należy odstawić czynniki pobudzające erytropoezę.

Pacjentom i lekarzom zaleca się zwrócenie szczególnej uwagi na przedmiotowe i podmiotowe objawy

choroby zakrzepowo-zatorowej. Pacjentów należy poinformować o konieczności zwrócenia się do

lekarza w przypadku zaobserwowania takich objawów, jak duszność, ból w klatce piersiowej, obrzęk

ręki lub nogi. Należy zalecić profilaktyczne stosowanie leków przeciwzakrzepowych, zwłaszcza

pacjentom z dodatkowymi czynnikami ryzyka zakrzepicy. Decyzję o takiej profilaktyce należy podjąć

po starannej ocenie czynników ryzyka u danego pacjenta.

Jeśli u pacjenta występują jakiekolwiek epizody choroby zakrzepowo-zatorowej, konieczne jest

przerwanie leczenia i wdrożenie standardowej terapii przeciwzakrzepowej. Po ustabilizowaniu

pacjenta w terapii przeciwzakrzepowej i opanowaniu wszelkich objawów choroby zakrzepowo-

zatorowej, można wznowić leczenie lenalidomidem stosując pierwotną dawkę, zależnie od oceny

korzyści i ryzyka. Podczas leczenia lenalidomidem pacjent powinien stosować terapię

przeciwzakrzepową.

Neutropenia i małopłytkowość

Do głównych działań toksycznych ograniczającymi dawkę lenalidomidu należą neutropenia

i małopłytkowość. Kontrolę cytopenii (pełna morfologia krwi, w tym oznaczenie liczby krwinek

białych z rozmazem, liczby płytek krwi, stężenia hemoglobiny i wartości hematokrytu) należy

przeprowadzić przed rozpoczęciem leczenia lenalidomidem, co tydzień przez pierwszych 8 tygodni

leczenia, a następnie co miesiąc. U pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza schemat badań

kontrolnych jest następujący: co 2 tygodnie w 3. i 4. cyklu, a następnie na początku każdego cyklu.

Może być konieczne zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2).

W przypadku neutropenii lekarz powinien rozważyć zastosowanie u pacjenta czynników wzrostu.

Należy poinformować pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłaszania epizodów gorączki.

Pacjentom i lekarzom zaleca się zwrócenie szczególnej uwagi na przedmiotowe i podmiotowe objawy

krwawienia, w tym powstawanie wybroczyn i krwawienie z nosa, zwłaszcza jeśli pacjent otrzymuje

jednocześnie leki, które mogą wywoływać krwawienie (patrz punkt 4.8 „Zaburzenia krwotoczne”).

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania lenalidomidu i innych produktów

leczniczych o działaniu mielosupresyjnym.

Noworozpoznany szpiczak mnogi: pacjenci po ASCT otrzymujący lenalidomid w leczeniu

podtrzymującym

Działania niepożądane zgłoszone w badaniu CALGB 100104 obejmowały zdarzenia po zastosowaniu

dużej dawki melfalanu i po ASCT (HDM/ASCT) oraz zdarzenia z okresu leczenia podtrzymującego.

Druga analiza wykazała zdarzenia, które wystąpiły po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego.

Działania niepożądane zgłoszone w badaniu IFM 2005-02 obejmowały wyłącznie okres leczenia

podtrzymującego.

Ogólnie, wśród pacjentów z NDMM po ASCT neutropenię 4. stopnia obserwowano częściej

w grupach otrzymujących lenalidomid w leczeniu podtrzymującym niż w grupach otrzymujących

placebo w ramach dwóch badań oceniających leczenie podtrzymujące lenalidomidem (odpowiednio,

32,1%

vs.

26,7% [16,1%

vs.

1,8% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego] w badaniu CALGB

100104 oraz 16,4%

vs.

0,7% w badaniu IFM 2005-02). Wywołane przez leczenie lenalidomidem

i prowadzące do jego przerwania działania niepożądane związane z neutropenią zgłaszano

odpowiednio u 2,2% pacjentów w badaniu CALGB 100104 i u 2,4% pacjentów w badaniu IFM 2005-

02. Gorączkę neutropeniczną 4. stopnia zgłaszano w obu badaniach z taką samą częstością w grupach

otrzymujących podtrzymujące leczenie lenalidomidem i w grupach placebo (odpowiednio, 0,4%

vs.

0,5% [0,4%

vs.

0,5% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego] w badaniu CALGB 100104 oraz

0,3%

vs.

0% w badaniu IFM 2005-02). Pacjentów należy poinformować o konieczności szybkiego

NL/H/4082/004/IB/002

zgłaszania epizodów gorączki; konieczne może być przerwanie leczenia i (lub) zmniejszenie dawki

(patrz punkt 4.2).

Małopłytkowość stopnia 3. i 4. obserwowano częściej w grupach otrzymujących lenalidomid

w leczeniu podtrzymującym niż w grupach otrzymujących placebo w dwóch badaniach oceniających

leczenie podtrzymujące lenalidomidem u pacjentów z NDMM po ASCT (odpowiednio, 37,5%

vs.

30,3% [17,9%

vs.

4,1% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego] w badaniu CALGB 100104 oraz

13,0%

vs.

2,9% w badaniu IFM 2005-02). Zaleca się, aby pacjenci i lekarze zwracali szczególną

uwagę na objawy podmiotowe i przedmiotowe krwawienia, w tym wybroczyny i krwawienia z nosa,

szczególnie w przypadku jednoczesnego podawania leków, mogących wywoływać krwawienie (patrz

punkt 4.8 „Zaburzenia krwotoczne”).

Noworozpoznany szpiczak mnogi: niekwalifikujący się do przeszczepienia pacjenci leczeni

lenalidomidem w skojarzeniu z małymi dawkami deksametazonu

Po zastosowaniu skojarzonego leczenia lenalidomidem z małymi dawkami deksametazonu rzadziej

niż po zastosowaniu terapii porównawczej obserwowano neutropenię 4. stopnia (8,5% w grupach Rd

[leczenie ciągłe] i Rd18 [leczenie w 18 czterotygodniowych cyklach] w porównaniu z 15% w grupie

otrzymującej melfalan, prednizonem i talidomid, patrz punkt 4.8). Epizody gorączki neutropenicznej

4. stopnia obserwowano z podobną częstością, jak w grupie porównawczej (0,6% u pacjentów z grup

Rd i Rd18 leczonych lenalidomidem z deksametazonem i 0,7% w grupie otrzymującej melfalan,

prednizon i talidomid, patrz punkt 4.8).

Małopłytkowość 3. i 4. stopnia obserwowano rzadziej u pacjentów z grup Rd i Rd18 niż u pacjentów

z grupy porównawczej (odpowiednio, 8,1%

vs

. 11,1%).

Noworozpoznany szpiczak mnogi: niekwalifikujący się do przeszczepienia pacjenci leczeni

lenalidomidem w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem

W badaniach klinicznych u pacjentów z noworozpoznanym szpiczakiem mnogim skojarzone leczenie

lenalidomidem, melfalanem i prednizonem wiąże się z częstszym występowaniem neutropenii 4.

stopnia (34,1% w grupie otrzymujących melfalan, prednizon i lenalidomid z kontynuacją

lenalidomidem [MPR+R] oraz otrzymujących melfalan, prednizon i lenalidomid z kontynuacją

placebo [MPR+p] w porównaniu z 7,8% w grupie MPp+p; patrz punkt 4.8). Epizody gorączki

neutropenicznej 4. stopnia obserwowano rzadko (1,7% w grupie MPR+R/MPR+p w porównaniu

z 0,0% w grupie MPp+p; patrz punkt 4.8).

U pacjentów ze szpiczakiem mnogim skojarzone leczenie lenalidomidem, melfalanem i prednizonem

wiąże się z częstszym występowaniem małopłytkowości 3. i 4. stopnia (40,4% u pacjentów

otrzymujących MPR+R/MPR+p w porównaniu z 13,7% w grupie MPp+p; patrz punkt 4.8).

Szpiczak mnogi: pacjenci, u których stosowano uprzednio co najmniej jeden schemat leczenia

U pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy otrzymali wcześniej co najmniej jeden schemat leczenia,

skojarzone leczenie lenalidomidem i deksametazonem wiąże się z częstszym występowaniem

neutropenii 4. stopnia (5,1% u pacjentów leczonych lenalidomidem z deksametazonem w porównaniu

z 0,6% w grupie otrzymującej placebo i deksametazon; patrz punkt 4.8). Epizody gorączki

neutropenicznej 4. stopnia obserwowano rzadko (0,6% u pacjentów leczonych lenalidomidem

z deksametazonem w porównaniu z 0,0% w grupie otrzymującej placebo i deksametazon; patrz punkt

4.8).

Skojarzone leczenie lenalidomidem i deksametazonem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim wiąże się

z częstszym występowaniem małopłytkowości 3. i 4. stopnia (odpowiednio 9,9% i 1,4% u pacjentów

leczonych lenalidomidem z deksametazonem w porównaniu z odpowiednio 2,3% i 0,0% w grupie

otrzymującej placebo i deksametazon; patrz punkt 4.8).

Zespoły mielodysplastyczne

U pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi (MDS) leczenie lenalidomidem częściej występuje

neutropenia i małopłytkowość 3. i 4. stopnia niż u pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt

4.8).

NL/H/4082/004/IB/002

Chłoniak z komórek płaszcza

Leczenie lenalidomidem pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza wiąże się z częstszym

występowaniem neutropenii 3. i 4. stopnia w porównaniu z pacjentami z grupy kontrolnej (patrz punkt

4.8).

Zaburzenia czynności tarczycy

Opisano przypadki niedoczynności i nadczynności tarczycy. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się

optymalną kontrolę współistniejących chorób wpływających na czynność tarczycy. Zaleca się

kontrolowanie czynności tarczycy na początku i podczas leczenia.

Neuropatia obwodowa

Lenalidomid ma budowę zbliżoną do talidomidu, który może wywoływać ciężką neuropatię

obwodową. Nie obserwowano zwiększonej częstości neuropatii obwodowej podczas długotrwałego

stosowania lenalidomidu w leczeniu pacjentów z noworozpoznanym szpiczakiem mnogim.

Reakcja typu „tumour flare” i zespół rozpadu guza

Lenalidomid ma działanie przeciwnowotworowe, dlatego możliwe jest wystąpienie powikłań

w postaci zespołu rozpadu guza (ang. tumour lysis syndrome, TLS). TLS i reakcje typu „

tumour

flare

” (ang. tumour flare reaction, TFR) często obserwowano u pacjentów z przewlekłą białaczką

limfocytową (ang. chronic leucocytic leukemia, CLL) i niezbyt często u pacjentów z chłoniakami,

którym podawano lenalidomid. Podczas leczenia lenalidomidem odnotowano przypadki TLS

prowadzące do zgonu. Ryzyko TLS i TFR dotyczy pacjentów z dużym rozmiarem guza przed

zastosowaniem leczenia. Należy zachować ostrożność rozpoczynając stosowanie lenalidomidu u tych

pacjentów, a także uważnie ich kontrolować, zwłaszcza podczas 1. cyklu lub w trakcie zwiększania

dawki, i podjąć u nich odpowiednie środki ostrożności. Zgłaszano przypadki TLS u leczonych

lenalidomidem pacjentów ze szpiczakiem mnogim, ale nie odnotowano takich przypadków

u otrzymujących lenalidomid pacjentów z zespołem mielodysplastycznym.

Rozmiar guza

Chłoniak z komórek płaszcza

Nie zaleca się stosowania lenalidomidu u pacjentów z dużym rozmiarem guza, jeśli możliwe jest

zastosowanie innych schematów leczenia.

Wczesny zgon

W badaniu MCL-002 wystąpiło znaczące, ogólne zwiększenie liczby wczesnych zgonów (w ciągu

20 tygodni). U pacjentów z dużym rozmiarem guza przed rozpoczęciem leczenia występuje

zwiększone ryzyko wczesnego zgonu (16/81 [20%] wczesnych zgonów w grupie otrzymującej

lenalidomid i 2/28 [7%] wczesnych zgonów w grupie kontrolnej). W ciągu 52 tygodni wartości te

wynosiły odpowiednio 32/81 (40%) i 6/28 (21%) (patrz punkt 5.1).

Działania niepożądane

W badaniu MCL-002 leczenie przerwano w trakcie 1. cyklu u 11/81 (14%) pacjentów z dużym

rozmiarem guza w grupie otrzymującej lenalidomid w porównaniu z 1/28 (4%) pacjentów z grupy

kontrolnej. Głównym powodem przerwania leczenia w trakcie cyklu 1. u otrzymujących lenalidomid

pacjentów z dużym rozmiarem guza były działania niepożądane (7/11 [64%]).

Z tego względu u pacjentów tych należy uważnie kontrolować, czy nie występują działania

niepożądane (patrz punkt 4.8), w tym objawy przedmiotowe reakcji typu „

tumour flare

” (TFR).

Informacje dotyczące dostosowania dawki w przypadku TFR, patrz punkt 4.2. Duży rozmiar guza

definiowano jako co najmniej jedną zmianę o średnicy ≥5 cm lub 3 zmiany o średnicy ≥3 cm.

Reakcja typu „tumour flare”

Chłoniak z komórek płaszcza

Zaleca się ścisłe monitorowanie i ocenę w kierunku TFR. W grupie ryzyka TFR mogą być pacjenci

z wysokim wskaźnikiem prognostycznym dla chłoniaka z komórek płaszcza (ang. Mantle Cell

Lymphoma International Prognostic Index, MIPI) w momencie rozpoznania lub masywną chorobą

NL/H/4082/004/IB/002

(co najmniej jedna zmiana o największym wymiarze ≥7cm) przed rozpoczęciem leczenia. Reakcja

typu „

tumour flare

” może naśladować progresję choroby. U pacjentów w badaniu MCL-002 i MCL-

001, u których wystąpiła TFR 1. i 2. stopnia, objawy TFR kontrolowano podawaniem

kortykosteroidów, niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) i (lub) opioidowych leków

przeciwbólowych. Decyzję o rozpoczęciu terapii TFR należy podjąć po dokonaniu szczegółowej

oceny klinicznej każdego pacjenta (patrz punkt 4.2).

Reakcje alergiczne

U pacjentów leczonych lenalidomidem odnotowano przypadki wystąpienia reakcji

alergicznej/nadwrażliwości (patrz punkt 4.8). Ścisłej obserwacji należy poddać pacjentów, u których

uprzednio występowały reakcje alergiczne w trakcie leczenia talidomidem, ze względu na

odnotowane w literaturze przypadki wystąpienia reakcji krzyżowej pomiędzy lenalidomidem

i talidomidem.

Ciężkie reakcje skórne

Podczas stosowania lenalidomidu zgłaszano występowanie ciężkich reakcji skórnych, w tym SJS,

TEN i DRESS. Lekarze przepisujący lenalidomid powinni poinformować pacjentów

o przedmiotowych i podmiotowych objawach tych reakcji oraz zalecić natychmiastowe zwrócenie się

o pomoc medyczną w razie wystąpienia tych objawów. Jeśli u pacjenta wystąpi wysypka złuszczająca

lub pęcherzowa albo istnieje podejrzenie SJS, TEN lub DRESS, należy zakończyć stosowanie

lenalidomidu. Nie należy wznawiać leczenia po ustąpieniu tych reakcji. Przerwanie lub zakończenie

leczenia należy rozważyć w razie wystąpienia innych postaci reakcji skórnej, zależnie od ich

nasilenia. Pacjenci, u których w przeszłości wystąpiła ciężka wysypka w związku z leczeniem

talidomidem, nie powinni otrzymywać lenalidomidu.

Nietolerancja laktozy

Produkt Lenalidomide Sandoz zawiera laktozę. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko

występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania

glukozy-galaktozy.

Drugie pierwotne nowotwory

W badaniach klinicznych u leczonych wcześniej pacjentów ze szpiczakiem otrzymujących

lenalidomid z deksametazonem obserwowano zwiększenie częstości drugich pierwotnych

nowotworów (ang. second primary malignancies, SPM) w porównaniu z grupami kontrolnymi

(odpowiednio 3,98

vs.

1,38 na 100 osobolat). Nieinwazyjne SPM obejmują raka skóry

podstawnokomórkowego lub kolczystokomórkowego. Większość inwazyjnych SPM były to guzy lite.

W badaniach klinicznych z udziałem niekwalifikujących się do przeszczepienia pacjentów

z noworozpoznanym szpiczakiem mnogim obserwowano 4,9-krotne zwiększenie częstości

hematologicznych SPM (przypadki ostrej białaczki szpikowej) u pacjentów otrzymujących

lenalidomid w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem do progresji (1,75 na 100 osobolat)

w porównaniu z pacjentami otrzymującymi melfalan w skojarzeniu z prednizonem (0,36 na

100 osobolat).

U pacjentów otrzymujących lenalidomid (9 cyklów) w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem

obserwowano 2,12-krotne zwiększenie częstości drugich pierwotnych nowotworów litych

w porównaniu z pacjentami otrzymującymi melfalan z prednizonem (1,57

vs.

0,74 na 100 osobolat).

U pacjentów otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem do progresji lub do

18 miesięcy częstość hematologicznych SPM (0,16 na 100 osobolat) nie była zwiększona

w porównaniu z pacjentami otrzymującymi melfalan i prednizon (0,79 na 100 osobolat).

U pacjentów otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem do progresji lub do

18 miesięcy obserwowano 1,3-krotne zwiększenie częstości SPM w postaci guzów litych

w porównaniu z pacjentami otrzymującymi talidomid w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem

(1,58

vs.

1,19 na 100 osobolat).

NL/H/4082/004/IB/002

Zwiększone ryzyko drugich pierwotnych nowotworów związane z lenalidomidem jest istotne również

w odniesieniu do NDMM po przeszczepieniu komórek macierzystych. Mimo że ryzyko to nie zostało

jeszcze w pełni poznane, należy je brać pod uwagę, rozważając i stosując produkt Lenalidomide

Sandoz w takim przypadku.

Częstość nowotworów hematologicznych, głównie AML, MDS i nowotworów z komórek B (w tym

chłoniaka Hodgkina) wynosiła 1,31 na 100 osobolat u pacjentów otrzymujących lenalidomid oraz

0,58 na 100 osobolat w grupie placebo (1,02 na 100 osobolat u pacjentów otrzymujących lenalidomid

po ASCT i 0,60 na 100 osobolat u pacjentów nieprzyjmujących lenalidomidu po ASCT). Częstość

SPM w postaci guzów litych wynosiła 1,36 na 100 osobolat u pacjentów otrzymujących lenalidomid

oraz 1,05 na 100 osobolat w grupie placebo (1,26 na 100 osobolat u pacjentów otrzymujących

lenalidomid po ASCT i 0,60 na 100 osobolat u pacjentów nieprzyjmujących lenalidomidu po ASCT).

Przed rozpoczęciem stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z melfalanem lub bezpośrednio po

leczeniu z zastosowaniem dużych dawek melfalanu i ASCT należy uwzględnić ryzyko wystąpienia

hematologicznego SPM. Przed rozpoczęciem leczenia i w trakcie leczenia lekarze powinni dokładnie

oceniać z wykorzystaniem standardowych metod przesiewowych stosowanych w onkologii, czy

u pacjentów nie występują drugie pierwotne nowotwory oraz wdrażać leczenie zgodnie ze

wskazaniami.

Progresja do ostrej białaczki szpikowej u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi o ryzyku

niskim lub pośrednim 1

Kariotyp

Zmienne ze stanu początkowego, włączając w to złożone zmiany cytogenetyczne, związane są

z progresją do ostrej białaczki szpikowej (AML) u pacjentów zależnych od przetoczeń, u których

występuje delecja 5q. W połączonej analizie wyników z dwóch badań klinicznych dotyczących

stosowania lenalidomidu u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi o ryzyku niskim lub

pośrednim 1, u pacjentów ze złożonymi zmianami cytogenetycznymi istniało największe szacowane

skumulowane ryzyko progresji do AML w ciągu 2 lat (38,6%). Szacowane ryzyko progresji w ciągu

2 lat do AML u pacjentów z izolowaną delecją 5q wynosiło 13,8% w porównaniu z 17,3%

u pacjentów z delecją 5q i dodatkowo jedną nieprawidłowością cytogenetyczną.

Ze względu na powyższe, nieznany jest stosunek korzyści do ryzyka dla lenalidomidu u pacjentów

z zespołami mielodysplastycznymi związanymi z delecją 5q oraz złożonymi nieprawidłowościami

cytogenetycznymi.

Status genu TP53

U 20 do 25% pacjentów z MDS niższego ryzyka z delecją 5q występuje mutacja w obrębie genu

TP53, która wiąże się z większym ryzykiem progresji do ostrej białaczki szpikowej (AML).

W analizie

post-hoc

danych z badania klinicznego (MDS-004) lenalidomidu w zespołach

mielodysplastycznych z ryzykiem niskim lub pośrednim 1 szacowany wskaźnik progresji w ciągu 2 lat

do ostrej białaczki szpikowej (AML) wyniósł 27,5% u pacjentów pozytywnych w teście IHC- p53

(1% poziom odcięcia w odniesieniu do silnego barwienia jądra komórkowego, z wykorzystaniem

immunochemicznego oznaczenia białka p53, jako wyznacznika mutacji w obrębie genu TP53) i 3,6%

u pacjentów negatywnych w teście IHC-p53 (p=0,0038) (patrz punkt 4.8).

Progresja do innych nowotworów u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza

W przypadku chłoniaka z komórek płaszcza istnieje ryzyko rozwoju AML, nowotworów z komórek

typu B i nieczerniakowego raka skóry.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów otrzymujących lenalidomid w leczeniu skojarzonym zgłaszano przypadki niewydolności

wątroby (w tym śmiertelne): ostra niewydolność wątroby, toksyczne zapalenie wątroby, cytolityczne

zapalenie wątroby, cholestatyczne zapalenie wątroby oraz mieszane cytolityczno-cholestatyczne

zapalenie wątroby. Mechanizm ciężkiej, polekowej hepatotoksyczności pozostaje nieznany, jednak

NL/H/4082/004/IB/002

w niektórych przypadkach czynnikami ryzyka mogą być: wcześniejsze wirusowe zapalenie wątroby,

zwiększona aktywność enzymów wątrobowych przed rozpoczęciem leczenia i terapia antybiotykowa.

Często zgłaszano występowanie nieprawidłowych wyników badań czynności wątroby, zwykle

bezobjawowych i ustępujących po przerwaniu leczenia. Po powrocie parametrów do wartości

początkowych można rozważyć leczenie mniejszą dawką.

Lenalidomid jest wydalany przez nerki. Istotne jest dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami

czynności nerek w celu uniknięcia nadmiernego zwiększenia stężenia leku we krwi, gdyż może to

zwiększyć ryzyko hematologicznych działań niepożądanych lub hepatotoksyczności. Zaleca się

kontrolowanie czynności wątroby, zwłaszcza u pacjentów z przebytym lub obecnie istniejącym

wirusowym zakażeniem wątroby albo lub w przypadku jednoczesnego stosowania lenalidomidu

z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że zaburzają czynność wątroby.

Zakażenia z neutropenią lub bez neutropenii

Pacjenci ze szpiczakiem mnogim są podatni na zakażenia, w tym zapalenie płuc. Większą częstość

zakażeń obserwowano po zastosowaniu lenalidomidu w skojarzeniu z deksametazonem u pacjentów

z NDMM niekwalifikujących się do przeszczepienia w porównaniu z leczeniem melfalanem,

prednizonem i talidomidem (MPT) oraz u pacjentów z NDMM po ASCT, otrzymujących leczenie

podtrzymujące lenalidomidem w porównaniu z placebo. Zakażenia ≥3. stopnia występowały przy

neutropenii u mniej niż 1/3 pacjentów. Pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka zakażenia należy

uważnie monitorować. Wszystkich pacjentów należy poinformować o konieczności zwrócenia się do

lekarza w przypadku wystąpienia pierwszych objawów zakażenia (tj. kaszel, gorączka itd.), co

pozwoli na wczesne podjęcie leczenia i złagodzenie choroby.

U pacjentów otrzymujących lenalidomid zgłaszano przypadki reaktywacji zakażenia wirusowego,

w tym ciężkie przypadki reaktywacji zakażenia wirusem półpaśca lub zakażenia wirusem zapalenia

wątroby typu B (HBV).

Niektóre przypadki reaktywacji zakażenia wirusowego zakończyły się zgonem.

W niektórych przypadkach reaktywacja zakażenia wirusem półpaśca prowadziła do wystąpienia

rozsianego półpaśca, zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych wywołanego przez wirusa półpaśca lub

ocznej postaci półpaśca, co wymagało tymczasowego wstrzymania lub przerwania podawania

lenalidomidu i odpowiedniego leczenia przeciwwirusowego.

U pacjentów przyjmujących lenalidomid, którzy byli w przeszłości zakażeni wirusem zapalenia

wątroby typu B (HBV), rzadko zgłaszano reaktywację zapalenia wątroby typu B. W niektórych

przypadkach choroba postępowała do ostrej niewydolności wątroby, powodując przerwanie leczenia

lenalidomidem i wprowadzenie odpowiedniego leczenia przeciwwirusowego. Przed rozpoczęciem

leczenia lenalidomidem należy wykonać badanie w kierunku nosicielstwa wirusa zapalenia wątroby

typu B. U pacjentów potwierdzonym zakażeniem HBV zaleca się konsultację z lekarzem

z doświadczeniem w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania lenalidomidu u pacjentów z wcześniejszym

zakażeniem HBV, w tym u pacjentów HBc dodatnich, ale HBsAg negatywnych. U tych pacjentów

należy przez cały okres leczenia uważnie kontrolować, czy nie występują podmiotowe i przedmiotowe

objawy czynnego zakażenia HBV.

Pacjenci z noworozpoznanym szpiczakiem mnogim

Częstość przypadków nietolerancji (działania niepożądane 3. lub 4. stopnia, ciężkie działania

niepożądane, przerwanie leczenia) była większa wśród pacjentów w wieku >75 lat, ze szpiczakiem III

stopnia (według międzynarodowego systemu stopniowania, ISS), sprawnością w skali ECOG ≤2 lub

klirensem kreatyniny <60 ml/min, otrzymujących lenalidomid w terapii skojarzonej. U pacjentów

należy uważnie ocenić zdolność do tolerancji lenalidomidu w terapii skojarzonej, biorąc pod uwagę

wiek, III stopnia zaawansowania szpiczaka, sprawność w skali ECOG ≤2 lub klirens kreatyniny

<60 ml/min (patrz punkt 4.2 i 4.8).

NL/H/4082/004/IB/002

Zaćma

U pacjentów otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem zgłaszano większą

częstość zaćmy, zwłaszcza przy długotrwałym stosowaniu. Zaleca się regularne kontrolowanie

wzroku pacjenta.

Postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa

W związku ze stosowaniem lenalidomidu notowano występowanie postępującej leukoencefalopatii

wieloogniskowej (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy, PML), włącznie z przypadkami

zakończonymi zgonem. PML zgłaszano od kilku miesięcy do kilku lat po rozpoczęciu leczenia

lenalidomidem. Zgłoszenia dotyczyły na ogół pacjentów, którzy otrzymywali jednocześnie

deksametazon lub poddawani byli wcześniej chemioterapii o działaniu immunosupresyjnym. Należy

regularnie monitorować stan pacjentów i uwzględniać możliwość PML w diagnostyce różnicowej

w przypadku wystąpienia u nich nowych bądź zaostrzenia istniejących objawów neurologicznych albo

przedmiotowych lub podmiotowych objawów dotyczących procesów poznawczych lub zachowania.

Pacjentom należy również doradzić poinformowanie partnera lub opiekuna o otrzymywanym

leczeniu, gdyż mogą oni zauważyć objawy, których pacjent sobie nie uświadamia.

Ocena PML powinna opierać się na wynikach badania neurologicznego, badania mózgu rezonansem

magnetycznym i badania płynu mózgowo-rdzeniowego na obecność DNA wirusa JC (JCV)

z wykorzystaniem reakcji PCR (reakcja łańcuchowa polimerazy) lub biopsji mózgu z badaniem

obecności JCV w bioptacie mózgu. Ujemny wynik badania JCV techniką PCR nie wyklucza istnienia

postępującej leukoencefalopatii wieloogniskowej. Jeśli nie można ustalić alternatywnego

rozpoznania, wskazana może być dodatkowa obserwacja i ocena.

U pacjentów z podejrzeniem PML konieczne jest wstrzymanie podawania lenalidomidu do czasu

wykluczenia takiego rozpoznania. Jeśli jednak zostanie ono potwierdzone, stosowanie lenalidomidu

należy definitywnie przerwać.

4.5

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Czynniki pobudzające erytropoezę lub inne środki, które mogą zwiększać ryzyko zakrzepicy, takie jak

hormonalna terapia zastępcza, należy stosować ostrożnie u pacjentów ze szpiczakiem mnogim

otrzymujących lenalidomid z deksametazonem (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Doustne środki antykoncepcyjne

Nie przeprowadzono badań interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi. Lenalidomid nie jest

induktorem enzymów. W badaniu

in vitro

na ludzkich hepatocytach lenalidomid w różnych badanych

stężeniach nie indukował CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4/5. Dlatego

w przypadku stosowania lenalidomidu w monoterapii nie jest oczekiwana indukcja prowadząca do

zmniejszonej skuteczności produktów leczniczych, w tym hormonalnych środków

antykoncepcyjnych. Jednak deksametazon o znanym słabym do umiarkowanego działaniu

pobudzającym aktywność CYP3A4 prawdopodobnie wpływa również na inne enzymy i białka

transportujące. Nie można wykluczyć, że w trakcie leczenia zmniejsza się skuteczność doustnych

środków antykoncepcyjnych. Należy stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży (patrz punkty

4.4 i 4.6).

Warfaryna

Jednoczesne wielokrotne podawanie lenalidomidu w dawce 10 mg nie wpływało na farmakokinetykę

pojedynczej dawki R- i S-warfaryny. Jednoczesne podanie warfaryny w pojedynczej dawce 25 mg nie

wpływało na farmakokinetykę lenalidomidu. Jednak nie wiadomo, czy interakcja zachodzi w czasie

stosowania klinicznego (jednoczesne leczenie deksametazonem). Deksametazon jest słabym lub

umiarkowanym induktorem enzymów i jego wpływ na warfarynę nie jest znany. Zaleca się ścisłe

kontrolowanie stężenia warfaryny podczas leczenia.

Digoksyna

Jednoczesne stosowanie z lenalidomidem w dawce 10 mg raz na dobę zwiększało stężenie digoksyny

w osoczu (pojedyncza dawka 0,5 mg) o 14% przy 90% CI (przedział ufności) [0,52%-28,2%]. Nie

NL/H/4082/004/IB/002

wiadomo, czy skutek będzie inny w praktyce klinicznej (większe dawki lenalidomidu i jednoczesne

leczenie deksametazonem). Dlatego podczas leczenia lenalidomidem zaleca się kontrolowanie

stężenia digoksyny.

Statyny

Istnieje zwiększone ryzyko rabdomiolizy podczas jednoczesnego podawania statyn i lenalidomidu,

które może mieć charakter po prostu addytywny. W pierwszych tygodniach leczenia uzasadniona jest

wzmożona kontrola kliniczna i laboratoryjna.

Deksametazon

Jednoczesne podawanie deksametazonu (40 mg raz na dobę) w dawce pojedynczej lub wielokrotnej

nie miało istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę lenalidomidu podawanego w dawce

wielokrotnej (25 mg raz na dobę).

Interakcje z inhibitorami glikoproteiny P (P-gp)

W warunkach

in vitro

lenalidomid jest substratem P-gp, ale nie jest jej inhibitorem. Jednoczesne

podawanie wielokrotnych dawek chinidyny (600 mg dwa razy na dobę), silnego inhibitora P-gp lub

temsyrolimusu (25 mg), umiarkowanego inhibitora/substratu P-gp, nie miało istotnego klinicznie

wpływu na farmakokinetykę lenalidomidu (25 mg). Jednoczesne podawanie lenalidomidu nie zmienia

farmakokinetyki temsyrolimusu.

4.6

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ze względu na właściwości teratogenne lenalidomid należy przepisywać z uwzględnieniem Programu

zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.4), chyba że istnieją wiarygodne przesłanki, że pacjentka nie może

zajść w ciążę.

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję. Jeśli leczona

lenalidomidem kobieta zajdzie w ciążę, leczenie trzeba przerwać, a pacjentkę skierować do specjalisty

lub lekarza z doświadczeniem w teratologii w celu dokonania oceny i uzyskania porady. Jeśli

partnerka mężczyzny leczonego lenalidomidem zajdzie w ciążę, należy skierować ją do specjalisty lub

lekarza z doświadczeniem w teratologii w celu dokonania oceny i uzyskania porady.

U ludzi lenalidomid w trakcie leczenia jest obecny w nasieniu w skrajnie małym stężeniu i staje się

tam niewykrywalny po 3 dniach od zakończenia podawania substancji zdrowemu mężczyźnie (patrz

punkt 5.2). Dla zachowania ostrożności i po uwzględnieniu szczególnych grup pacjentów

z wydłużonym czasem eliminacji (np. w zaburzeniach czynności nerek), wszyscy pacjenci płci

męskiej przyjmujący lenalidomid powinni stosować prezerwatywy w czasie leczenia, podczas

przerwy w podawaniu leku i przez 1 tydzień po zakończeniu leczenia, jeśli partnerka jest w ciąży lub

może zajść w ciążę i nie stosuje antykoncepcji.

Ciąża

Lenalidomid ma budowę zbliżoną do talidomidu. Talidomid jest substancją czynną o znanym

działaniu teratogennym u ludzi, powodującą ciężkie, zagrażające życiu wady wrodzone. Lenalidomid

wywoływał u małp wady rozwojowe podobne do opisywanych po zastosowaniu talidomidu (patrz

punkt 5.3). Ponieważ możliwe jest teratogenne działanie lenalidomidu, jego stosowanie w czasie

ciąży jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy lenalidomid przenika do mleka kobiecego. Z tego względu podczas leczenia

lenalidomidem nie należy karmić piersią.

Płodność

W badaniach płodności na szczurach, którym podawano lenalidomid w dawkach do 500 mg/kg mc.

(około 200 do 500 razy większych niż stosowane u ludzi dawki wynoszące, odpowiednio, 25 mg

NL/H/4082/004/IB/002

i 10 mg, na podstawie powierzchni ciała) nie stwierdzono niepożądanego wpływu na płodność ani na

toksyczność u rodziców.

4.7

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Lenalidomid ma niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

i obsługiwania maszyn. Podczas stosowania lenalidomidu zgłaszano występowanie takich objawów,

jak zmęczenie, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, senność, zawroty głowy pochodzenia

obwodowego i niewyraźne widzenie. Z tego względu należy zachować ostrożność podczas

prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

4.8

Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Noworozpoznany szpiczak mnogi: pacjenci po ASCT otrzymujący leczenie podtrzymujące

lenalidomidem

Do określenia działań niepożądanych odnotowanych w badaniu CALGB 100104 zastosowano

podejście zachowawcze. Działania niepożądane wymienione w tabeli 1 obejmowały zarówno

zdarzenia po HDM/ASCT, jak i z okresu leczenia podtrzymującego. Druga analiza, w której

zidentyfikowano zdarzenia występujące po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego wskazuje, że

częstości podane w tabeli 1 mogą być większe niż faktycznie obserwowano podczas leczenia

podtrzymującego. Działania niepożądane odnotowane w trakcie badania IFM 2005-02 obejmowały

tylko okres leczenia podtrzymującego.

Ciężkimi działaniami niepożądanymi, które obserwowano częściej (≥5%) podczas terapii

podtrzymującej lenalidomidem niż podczas stosowaniu placebo, były:

zapalenia płuc (10,6%; termin złożony) w badaniu IFM 2005-02,

zakażenie płuc (9,4% [9,4% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego]) w badaniu CALGB

100104.

W badaniu IFM 2005-02 działaniami niepożądanymi, które obserwowano częściej po zastosowaniu

lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym niż po podaniu placebo, były: neutropenia (60,8%),

zapalenie oskrzeli (47,4%), biegunka (38,9%), zapalenie nosa i gardła (34,8%), skurcze mięśni

(33,4%), leukopenia (31,7%), astenia (29,7%), kaszel (27,3%), małopłytkowość (23,5%), zapalenie

błony śluzowej żołądka i jelit (22,5%) oraz gorączka (20,5%).

W badaniu CALGB 100104 działaniami niepożądanymi, które obserwowano częściej po

zastosowaniu lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym niż po podaniu placebo, były: neutropenia

(79,0% [71,9% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego]), małopłytkowość (72,3% [61,6%]),

biegunka (54,5% [46,4%]), wysypka (31,7% [25,0%]), zakażenie górnych dróg oddechowych (26,8%

[26,8%]), zmęczenie (22,8% [17,9%]), leukopenia (22,8% [18,8%]) i niedokrwistość (21,0%

[13,8%]).

Noworozpoznany szpiczak mnogi: niekwalifikujący się do przeszczepienia pacjenci otrzymujący

lenalidomid w skojarzeniu z małymi dawkami deksametazonu

Ciężkimi działaniami niepożądanymi, które obserwowano częściej (≥5%) podczas stosowania

lenalidomidu w skojarzeniu z małymi dawkami deksametazonu (Rd i Rd18) niż po podaniu

melfalanu, prednizonu i talidomidu (MPT), były:

zapalenie płuc (9,8%)

niewydolność nerek (w tym ostra) (6,3%).

Działaniami niepożądanymi, które obserwowano częściej po podaniu Rd lub Rd18 niż po podaniu

MPT, były: biegunka (45,5%), zmęczenie (32,8%), ból pleców (32,0%), astenia (28,2%), bezsenność

(27,6%), wysypka (24,3%), zmniejszony apetyt (23,1%), kaszel (22,7%), gorączka (21,4%) i skurcze

mięśni (20,5%).

NL/H/4082/004/IB/002

Noworozpoznany szpiczak mnogi: niekwalifikujący się do przeszczepienia pacjenci otrzymujący

lenalidomid w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem

Ciężkie działania niepożądane obserwowano częściej (≥5%) u pacjentów otrzymujących melfalan,

prednizon i lenalidomid, a następnie leczenie podtrzymujące lenalidomidem (MPR+R) albo melfalan,

prednizon i lenalidomid, a następnie placebo (MPR+p) niż u pacjentów otrzymujących melfalan

i prednizon i placebo, a następnie placebo (MPp+p). Były to:

gorączka neutropeniczna (6,0%)

niedokrwistość (5,3%).

Działaniami niepożądanymi, które obserwowano częściej po zastosowaniu schematu MPR+R lub

MPR+p niż po zastosowaniu MPp+p, były: neutropenia (83,3%), niedokrwistość (70,7%),

małopłytkowość (70,0%), leukopenia (38,8%), zaparcie (34,0%), biegunka (33,3%), wysypka

(28,9%), gorączka (27,0%), obrzęki obwodowe (25,0%), kaszel (24,0%), zmniejszony apetyt (23,7%)

i astenia (22,0%).

Szpiczak mnogi: pacjenci, którzy otrzymali wcześniej co najmniej jeden schemat leczenia

W dwóch kontrolowanych placebo badaniach III fazy 353 pacjentów ze szpiczakiem mnogim

otrzymywało lenalidomid z deksametazonem, a 351 pacjentów otrzymywało placebo

z deksametazonem.

Najcięższymi działaniami niepożądanymi, które obserwowano częściej po podaniu lenalidomidu

z deksametazonem niż po podaniu placebo z deksametazonem, były:

żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) (patrz punkt

4.4)

neutropenia 4. stopnia (patrz punkt 4.4).

Działaniami niepożądanymi, które w badaniach klinicznych dotyczących szpiczaka mnogiego

(MM-009 i MM-010) występowały częściej po podaniu lenalidomidu z deksametazonem niż po

podaniu placebo z deksametazonem, były: zmęczenie (43,9%), neutropenia (42,2%), zaparcie

(40,5%), biegunka (38,5%), kurcze mięśni (33,4%), niedokrwistość (31,4%), małopłytkowość

(21,5%) i wysypka (21,2%).

Zespoły mielodysplastyczne

Ogólny profil bezpieczeństwa lenalidomidu określono na podstawie danych łącznie od 286 pacjentów

z zespołami mielodysplastycznymi, uczestniczących w jednym badaniu II fazy i jednym badaniu III

fazy (patrz punkt 5.1). W badaniu II fazy wszystkich 148 pacjentów otrzymywało lenalidomid.

W podwójnie zaślepionej części badania III fazy 69 pacjentów otrzymywało lenalidomid w dawce

5 mg, 69 pacjentów lenalidomid w dawce 10 mg, a 67 pacjentów placebo.

Większość działań niepożądanych występowała podczas pierwszych 16 tygodni leczenia

lenalidomidem.

Ciężkie działania niepożądane, to m.in.:

żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) (patrz punkt

4.4)

neutropenia 3. lub 4. stopnia, gorączka neutropeniczna oraz małopłytkowość 3. lub 4. stopnia

(patrz punkt 4.4).

Najczęściej obserwowanymi w badaniu III fazy działaniami niepożądanymi, które występowały

częściej w grupach otrzymujących lenalidomid niż w grupie kontrolnej, były: neutropenia (76,8%),

małopłytkowość (46,4%), biegunka (34,8%), zaparcie (19,6%), nudności (19,6%), świąd (25,4%),

wysypka (18,1%), zmęczenie (18,1%) i skurcze mięśni (16,7%).

Chłoniak z komórek płaszcza

Ogólny profil bezpieczeństwa lenalidomidu u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza określono

NL/H/4082/004/IB/002

na podstawie danych od 254 pacjentów biorących udział w randomizowanym, kontrolowanym

badaniu II fazy MCL-002 (patrz punkt 5.1).

Ponadto do tabeli 3 włączono działania niepożądane z uzupełniającego badania MCL-001.

Ciężkimi działaniami niepożądanymi, które w badaniu MCL-002 obserwowano częściej (różnica

≥2 punktów procentowych) w grupie otrzymującej lenalidomid niż w grupie kontrolnej, były:

neutropenia (3,6%)

zatorowość płucna (3,6%)

biegunka (3,6%).

Najczęściej obserwowanymi w badaniu MCL-002 działaniami niepożądanymi, które występowały

częściej w grupie otrzymującej lenalidomid niż w grupie kontrolnej, były: neutropenia (50,9%),

niedokrwistość (28,7%), biegunka (22,8%), zmęczenie (21,0%), zaparcie (17,4%), gorączka (16,8%)

i wysypka (w tym alergiczne zapalenie skóry) (16,2%).

W badaniu MCL-002 stwierdzono widoczne, ogólne zwiększenie liczby wczesnych zgonów (w ciągu

20 tygodni). U pacjentów z dużym rozmiarem guza przed rozpoczęciem leczenia istnieje zwiększone

ryzyko wczesnego zgonu; odnotowano 16/81 (20%) wczesnych zgonów u pacjentów otrzymujących

lenalidomid i 2/28 (7%) wczesnych zgonów w grupie kontrolnej. W ciągu 52 tygodni wartości te

wynosiły odpowiednio 32/81 (39,5%) oraz 6/28 (21%) (patrz punkt 5.1).

W trakcie 1. cyklu przerwano leczenie u 11/81 (14%) pacjentów z dużym rozmiarem guza w grupie

otrzymującej lenalidomid i u 1/28 (4%) pacjenta z grupy kontrolnej. Głównym powodem przerwania

leczenia w 1. cyklu u pacjentów z dużym rozmiarem guza w grupie otrzymującej lenalidomid były

działania niepożądane (7/11 [64%]). Duży rozmiar guza zdefiniowano jako co najmniej jedną zmianę

o średnicy ≥5 cm lub 3 zmiany o średnicy ≥3 cm.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych lenalidomidem przedstawiono niżej

zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością. W obrębie każdej grupy o określonej

częstości działania niepożądane wymieniono zgodnie z malejącym nasileniem. Częstości

zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000

do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może

być określona na podstawie dostępnych danych).

W poniższej tabeli działania niepożądane włączono do odpowiedniej kategorii zgodnie z największą

częstością odnotowaną w którymkolwiek z głównych badań klinicznych.

Tabelaryczne podsumowanie działań, które wystąpiły podczas monoterapii szpiczaka mnogiego

W poniższej tabeli przedstawiono dane zebrane podczas badań u pacjentów z noworozpoznanym

szpiczakiem mnogim po ASCT, otrzymujących lenalidomid w leczeniu podtrzymującym. Danych nie

korygowano względem dłuższego czasu trwania leczenia w grupach otrzymujących lenalidomid,

kontynuowanego do wystąpienia progresji choroby w porównaniu z grupami placebo w głównych

badaniach dotyczących szpiczaka mnogiego (patrz punkt 5.1).

Tabela 1

Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych u pacjentów ze

szpiczakiem mnogim, otrzymujących lenalidomid w leczeniu podtrzymującym

Klasyfikacja układów

i narządów/Zalecana

terminologia

Wszystkie działania

niepożądane / częstość

Działania niepożądane stopnia

3.-4. / częstość

Zakażenia i zarażenia

pasożytnicze

Bardzo często

Zapalenia płuc

◊,a

, zakażenie

górnych dróg oddechowych,

zakażenie z neutropenią,

zapalenie oskrzeli

, grypa

zapalenie błony śluzowej

Bardzo często

Zapalenia płuc

◊,a

, zakażenie z

neutropenią

Często

Posocznica

◊,b

, bakteremia,

NL/H/4082/004/IB/002

żołądka i jelit

, zapalenie zatok,

zapalenie nosa i gardła,

zapalenie błony śluzowej nosa

Często

Zakażenie

, zakażenie dróg

moczowych

◊,*

, zakażenie

dolnych dróg oddechowych,

zakażenie płuc

zakażenie płuc

, bakteryjne

zakażenie dolnych dróg

oddechowych, zapalenie

oskrzeli

, grypa

, zapalenie

błony śluzowej żołądka i jelit

półpasiec

, zakażenie

Nowotwory łagodne, złośliwe

i nieokreślone (w tym torbiele

i polipy)

Często

Zespół mielodysplastyczny

◊,*

Zaburzenia krwi i układu

chłonnego

Bardzo często

Neutropenia

˄,◊

, gorączka

neutropeniczna

˄,◊

małopłytkowość

˄,◊

niedokrwistość, leukopenia

limfopenia

Bardzo często

Neutropenia

˄,◊

, gorączka

neutropeniczna

˄,◊

małopłytkowość

˄,◊

niedokrwistość, leukopenia

limfopenia

Często

Pancytopenia

Zaburzenia metabolizmu i

odżywiania

Bardzo często

Hipokaliemia

Często

Hipokaliemia, odwodnienie

Zaburzenia układu

nerwowego

Bardzo często

Parestezje

Często

Neuropatia obwodowa

Często

Ból głowy

Zaburzenia naczyniowe

Często

Zatorowość płucna

◊,*

Często

Zakrzepica żył głębokich

˄,◊,d

Zaburzenia układu

oddechowego, klatki

piersiowej i śródpiersia

Bardzo często

Kaszel

Często

Duszność

, katar

Często

Duszność

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często

Biegunka, zaparcie, ból

brzucha, nudności

Często

Wymioty, ból w nadbrzuszu

Często

Biegunka, wymioty, nudności

Zaburzenia wątroby i dróg

żółciowych

Bardzo często

Nieprawidłowe wyniki badań

czynności wątroby

Często

Nieprawidłowe wyniki badań

czynności wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki

podskórnej

Bardzo często

Wysypka, suchość skóry

Często

Wysypka, świąd

Zaburzenia mięśniowo-

szkieletowe i tkanki łącznej

Bardzo często

Skurcze mięśni

Często

Ból mięśni, bóle mięśniowo-

szkieletowe

Zaburzenia ogólne i stany w

miejscu podania

Bardzo często

Zmęczenie, astenia, gorączka

Często

Zmęczenie, astenia

Działania niepożądane zgłaszane jako ciężkie w trakcie badań klinicznych u pacjentów

NL/H/4082/004/IB/002

z noworozpoznanym szpiczakiem mnogim po autologicznym przeszczepieniu komórek

macierzystych

* Dotyczy tylko ciężkich polekowych działań niepożądanych.

^ Patrz „Opis wybranych działań niepożądanych” w punkcie 4.8

Złożony termin „zapalenia płuc” obejmuje następujące terminy (poziom Preferred Terms):

odoskrzelowe zapalenie płuc, zapalenie płuc płatowe, zapalenie płuc wywołane przez

Pneumocystis jiroveci

, zapalenie płuc, zapalenie płuc wywołane przez

Klebsiella pneumoniae

zapalenie płuc wywołane przez

Legionella pneumophila

, mykoplazmowe zapalenie płuc,

pneumokokowe zapalenie płuc, paciorkowcowe zapalenie płuc, wirusowe zapalenie płuc,

zaburzenia dotyczące płuc, zapalenie płuc

Złożony termin „posocznica” obejmuje następujące terminy (poziom Preferred Terms): posocznica

bakteryjna, posocznica pneumokokowa, wstrząs septyczny, posocznica gronkowcowa

Złożony termin „neuropatia obwodowa” obejmuje następujące terminy (poziom Preferred Terms):

neuropatia obwodowa, obwodowa neuropatia czuciowa, polineuropatia.

Złożony termin „zakrzepica żył głębokich” obejmuje następujące terminy (poziom Preferred

Terms): zakrzepica żył głębokich, zakrzepica, zakrzepica żylna.

Tabelaryczne podsumowanie działań, które wystąpiły podczas skojarzonego leczenia szpiczaka

mnogiego

W poniższej tabeli przedstawiono dane zebrane podczas badań u pacjentów ze szpiczakiem mnogim

otrzymujących leczenie skojarzone. Danych nie korygowano względem dłuższego czasu trwania

leczenia w grupach otrzymujących lenalidomid, kontynuowanego do wystąpienia progresji choroby

w porównaniu z grupami otrzymującymi leki porównawcze w głównych badaniach dotyczących

szpiczaka mnogiego (patrz punkt 5.1).

Tabela 2

Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych u pacjentów ze

szpiczakiem mnogim, otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem

lub z melfalanem i prednizonem

Klasyfikacja układów i

narządów/Zalecana

terminologia

Wszystkie działania

niepożądane / częstość

Działania niepożądane stopnia

3.-4. / częstość

Zakażenia i zarażenia

pasożytnicze

Bardzo często

Zapalenie płuc

, zakażenie

górnych dróg oddechowych

zakażenia bakteryjne, wirusowe

i grzybicze (w tym zakażenia

oportunistyczne)

, zapalenie

nosa i gardła, zapalenie gardła,

zapalenie oskrzeli

Często

Posocznica

, zapalenie zatok

Często

Zapalenie płuc

, zakażenia

bakteryjne, wirusowe i

grzybicze (w tym zakażenia

oportunistyczne)

, posocznica

zapalenie oskrzeli

Nowotwory łagodne, złośliwe

i nieokreślone (w tym torbiele

i polipy)

Niezbyt często

Rak podstawnokomórkowy

˄,◊

rak kolczystokomórkowy

skóry

˄,◊,*

Często

Ostra białaczka szpikowa

zespół mielodysplastyczny

, rak

kolczystokomórkowy skóry

˄,◊,**

Niezbyt często

Ostra białaczka limfoblastyczna

z komórek T

, rak

podstawnokomórkowy

˄,◊

, zespół

rozpadu guza

Zaburzenia krwi i układu

chłonnego

Bardzo często

Neutropenia

˄,◊

Bardzo często

Neutropenia

˄,◊

NL/H/4082/004/IB/002

małopłytkowość

˄,◊

niedokrwistość

, zaburzenia

krwotoczne

, leukopenia

Często

Gorączka neutropeniczna

˄,◊

pancytopenia

Niezbyt często

Hemoliza, autoimmunologiczna

niedokrwistość hemolityczna,

niedokrwistość hemolityczna

małopłytkowość

˄,◊

niedokrwistość

, leukopenia

Często

Gorączka neutropeniczna

˄,◊

pancytopenia

, niedokrwistość

hemolityczna

Niezbyt często

Nadkrzepliwość, koagulopatia

Zaburzenia układu

immunologicznego

Niezbyt często

Nadwrażliwość

Zaburzenia

endokrynologiczne

Często

Niedoczynność tarczycy

Zaburzenia metabolizmu i

odżywiania

Bardzo często

Hipokaliemia

, hiperglikemia,

hipokalcemia

, zmniejszenie

apetytu, zmniejszenia masy

ciała

Często

Hipomagnezemia,

hiperurykemia, odwodnienie

hiperkalcemia

Często

Hipokaliemia

, hiperglikemia,

odwodnienie, hipokalcemia

cukrzyca

, hipofosfatemia,

hiponatremia

, hiperurykemia,

dna moczanowa, zmniejszenie

apetytu, zmniejszenia masy

ciała

Zaburzenia psychiczne

Bardzo często

Depresja, bezsenność

Niezbyt często

Utrata libido

Często

Depresja, bezsenność

Zaburzenia układu

nerwowego

Bardzo często

Neuropatie obwodowe (z

wyłączeniem neuropatii

ruchowej), zawroty głowy,

drżenie, zaburzenia smaku, ból

głowy

Często

Ataksja, zaburzenia równowagi

Często

Udar naczyniowy mózgu

zawroty głowy, omdlenie

Niezbyt często

Krwotok śródczaszkowy

przemijający napad

niedokrwienny, niedokrwienie

mózgu

Zaburzenia oka

Bardzo często

Zaćma, niewyraźne widzenie

Często

Zmniejszona ostrość wzroku

Często

Zaćma

Niezbyt często

Utrata wzroku

Zaburzenia ucha i błędnika

Często

Głuchota (w tym niedosłuch),

szum w uszach

Zaburzenia serca

Często

Kołatanie przedsionków

bradykardia

Niezbyt często

Zaburzenia rytmu serca,

wydłużenie odstępu QT,

Często

Zawał mięśnia sercowego (w

tym ostry)

˄,◊

, kołatanie

przedsionków

, zastoinowa

niewydolność serca

tachykardia, niewydolność

serca

, niedokrwienie mięśnia

NL/H/4082/004/IB/002

trzepotanie przedsionków,

dodatkowe skurcze komorowe

sercowego

Zaburzenia naczyniowe

Bardzo często

Żylne zdarzenia zakrzepowo-

zatorowe, głównie zakrzepica

żył głębokich i zator płucny

˄,◊

Często

Niedociśnienie tętnicze

nadciśnienie tętnicze,

wybroczyny

Bardzo często

Żylne zdarzenia zakrzepowo-

zatorowe, głównie zakrzepica

żył głębokich i zator płucny

˄,◊

Często

Zapalenie naczyń

Niezbyt często

Niedokrwienie, niedokrwienie

obwodowe, śródczaszkowe,

zakrzepowe zapalenie zatok

żylnych czaszki

Zaburzenia układu

oddechowego, klatki

piersiowej i śródpiersia

Bardzo często

Duszność

, krwawienie z nosa

Często

Ostre wyczerpanie oddechowe

duszność

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często

Biegunka

, zaparcie

, ból

brzucha

, nudności, wymioty,

niestrawność

Często

Krwotok z przewodu

pokarmowego (w tym krwotok

z odbytnicy, krwotok z guzków

krwawniczych, krwotok

z wrzodu trawiennego i

krwawienie z dziąseł)

, suchość

w jamie ustnej, zapalenie błony

śluzowej jamy ustnej,

zaburzenia połykania

Niezbyt często

Zapalenie okrężnicy, zapalenie

kątnicy

Często

Biegunka

, zaparcie

, ból

brzucha

, nudności, wymioty

Zaburzenia wątroby i dróg

żółciowych

Często

Nieprawidłowe wyniki badań

czynności wątroby

Niezbyt często

Niewydolność wątroby

Często

Zastój żółci

, nieprawidłowe

wyniki badań czynności

wątroby

Niezbyt często

Niewydolność wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki

podskórnej

Bardzo często

Wysypki, świąd

Często

Pokrzywka, nadmierne pocenie

się, suchość skóry, nadmierna

pigmentacja skóry, wyprysk,

rumień

Niezbyt często

Odbarwienie skóry, reakcja

Często

Wysypki

NL/H/4082/004/IB/002

fotowrażliwości

Zaburzenia mięśniowo-

szkieletowe i tkanki łącznej

Bardzo często

Skurcze mięśni, bóle kostne

dyskomfort oraz bóle

mięśniowo-szkieletowe i tkanki

łącznej (w tym ból pleców

), ból

stawów

Często

Osłabienie mięśni, obrzęk

stawów, ból mięśni

Często

Osłabienie mięśni, bóle kostne

Skurcze mięśni, bóle kostne

dyskomfort oraz bóle

mięśniowo-szkieletowe i tkanki

łącznej (w tym ból pleców

Niezbyt często

Obrzęk stawów

Zaburzenia nerek i dróg

moczowych

Bardzo często

Niewydolność nerek (w tym

ostra)

Często

Krwiomocz^, zatrzymanie

moczu, nietrzymanie moczu

Niezbyt często

Nabyty zespół Fanconiego

Niezbyt często

Martwica kanalików nerkowych

Zaburzenia układu

rozrodczego i piersi

Często

Zaburzenia wzwodu

Zaburzenia ogólne i stany w

miejscu podania

Bardzo często

Zmęczenie

, obrzęk (w tym

obrzęki obwodowe), gorączka

astenia, choroba grypopodobna

(w tym gorączka, kaszel, ból

mięśni, bóle mięśniowo-

szkieletowe, ból głowy i

dreszcze)

Często

Ból w klatce piersiowej, letarg

Często

Zmęczenie

, gorączka

, astenia

Badania diagnostyczne

Często

Zwiększone stężenie białka

C-reaktywnego

Urazy, zatrucia i powikłania

po zabiegach

Często

Upadki, stłuczenie

Patrz „Opis wybranych działań niepożądanych” w punkcie 4.8.

Działania niepożądane zgłaszane jako ciężkie w trakcie badań klinicznych u pacjentów

ze szpiczakiem mnogim, otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem lub

melfalanem i prednizonem

Dotyczy tylko ciężkich polekowych działań niepożądanych.

Przypadki raka kolczystokomórkowego skóry zgłaszano w badaniach klinicznych

u wcześniej leczonych pacjentów ze szpiczakiem podczas stosowania lenalidomidu

z deksametazonem w porównaniu z kontrolami

** Przypadki raka kolczystokomórkowego skóry zgłaszano w badaniach klinicznych

u pacjentów z noworozpoznanym szpiczakiem podczas stosowania lenalidomidu

z deksametazonem w porównaniu z kontrolami

Tabelaryczne podsumowanie dla monoterapii

Poniższe tabele przedstawiają dane pochodzące z głównych badań, w których stosowano lenalidomid

w monoterapii zespołów mielodysplastycznych i chłoniaka z komórek płaszcza.

NL/H/4082/004/IB/002

Tabela 3

Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych u pacjentów z zespołami

mielodysplastycznymi

#

Klasyfikacja układów i

narządów/Zalecana

terminologia

Wszystkie działania

niepożądane / częstość

Działania niepożądane stopnia

3.-4. / częstość

Zakażenia i zarażenia

pasożytnicze

Bardzo często

Zakażenia bakteryjne, wirusowe

i grzybicze (w tym zakażenia

oportunistyczne)

Bardzo często

Zapalenie płuc

Często

Zakażenia bakteryjne, wirusowe

i grzybicze (w tym zakażenia

oportunistyczne)

, zapalenie

oskrzeli

Zaburzenia krwi i układu

chłonnego

Bardzo często

Małopłytkowość

˄,◊

neutropenia

˄,◊

, leukopenia

Bardzo często

Małopłytkowość

˄,◊

neutropenia

˄,◊

, leukopenia

Często

Gorączka neutropeniczna

˄,◊

Zaburzenia

endokrynologiczne

Bardzo często

Niedoczynność tarczycy

Zaburzenia metabolizmu i

odżywiania

Bardzo często

Zmniejszenie apetytu

Często

Przeładowanie żelazem,

zmniejszenie masy ciała

Często

Hiperglikemia

, zmniejszenie

apetytu

Zaburzenia psychiczne

Często

Zmiany nastroju

◊,~

Zaburzenia układu

nerwowego

Bardzo często

Zawroty głowy, ból głowy

Często

Parestezje

Zaburzenia serca

Często

Ostry zawał mięśnia

sercowego

˄,◊

, kołatanie

przedsionków

, niewydolność

serca

Zaburzenia naczyniowe

Często

Nadciśnienie tętnicze, krwiak

Często

Żylne zdarzenia zakrzepowo-

zatorowe, głównie zakrzepica

żył głębokich i zator płucny

˄,◊

Zaburzenia układu

oddechowego, klatki

piersiowej i śródpiersia

Bardzo często

Krwawienie z nosa

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często

Biegunka

, ból brzucha

(w tym

ból w nadbrzuszu), nudności,

wymioty, zaparcie

Często

Suchość w jamie ustnej,

Często

Biegunka

, nudności, ból zęba

NL/H/4082/004/IB/002

niestrawność

Zaburzenia wątroby i dróg

żółciowych

Często

Nieprawidłowe wyniki badań

czynności wątroby

Często

Nieprawidłowe wyniki badań

czynności wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki

podskórnej

Bardzo często

Wysypki, suchość skóry, świąd

Często

Wysypki, świąd

Zaburzenia mięśniowo-

szkieletowe i tkanki łącznej

Bardzo często

Skurcze mięśni, bóle

mięśniowo-szkieletowe (w tym

ból pleców

i ból kończyn), ból

stawów, ból mięśni

Często

Ból pleców

Zaburzenia nerek i dróg

moczowych

Często

Niewydolność nerek

Zaburzenia ogólne i stany w

miejscu podania

Bardzo często

Zmęczenie, obrzęki obwodowe,

choroba grypopodobna (w tym

gorączka, kaszel, zapalenie

gardła, ból mięśni, bóle

mięśniowo-szkieletowe, ból

głowy)

Często

Gorączka

Urazy, zatrucia i powikłania

po zabiegach

Często

Upadki

Patrz “Opis wybranych działań niepożądanych” w punkcie 4.8.

Działania niepożądane zgłaszano jako ciężkie w badaniach klinicznych dotyczących zespołów

mielodysplastycznych.

Zmiany nastroju zgłaszano jako częste ciężkie działanie niepożądane w badaniu III fazy

dotyczącym zespołów mielodysplastycznych; nie odnotowano działania stopnia 3. lub 4.

Zastosowany algorytm włączenia do ChPL: wszystkie działania niepożądane wychwycone

przez algorytm dla badania III fazy zostają włączone do ChPL dla UE. W odniesieniu do tych

działań niepożądanych podjęto dodatkowe sprawdzenie częstości z zastosowaniem algorytmu

dla badania II fazy. Jeśli częstość danego działania w badaniu II fazy była większa niż

w badaniu III fazy, działanie to włączano do ChPL dla UE i przypisywano mu częstość, z jaką

było zgłaszane w badaniu II fazy.

# Algorytm zastosowany dla zespołów mielodysplastycznych:

Badanie III fazy dotyczące zespołów mielodysplastycznych (w podwójnie zaślepionej

populacji, różnica między lenalidomidem w dawce 5 mg /10 mg a placebo według

początkowego schematu dawkowania, występująca u co najmniej 2 osób)

Wszystkie związane z leczeniem działania niepożądane występujące z częstością ≥5%

w grupie otrzymującej lenalidomid i ≥2% różnica w odsetku między grupą lenalidomidu

a grupą placebo.

Wszystkie związane z leczeniem działania niepożądane stopnia 3. lub 4 u 1%

uczestników otrzymujących lenalidomid i ≥1% różnica w odsetku między grupą

lenalidomidu a grupą placebo.

Wszystkie związane z leczeniem ciężkie działania niepożądane u 1% osób

otrzymujących lenalidomid i ≥1% różnica w odsetku między grupą lenalidomidu

a grupą placebo.

Badanie II fazy dotyczące zespołów mielodysplastycznych

Wszystkie związane z leczeniem działania niepożądane występujące z częstością ≥5%

w grupie lenalidomidu.

Wszystkie związane z leczeniem działania niepożądane stopnia 3. lub 4 występujące

z częstością 1% w grupie lenalidomidu.

Wszystkie związane z leczeniem ciężkie działania niepożądane występujące z częstością 1%

w grupie lenalidomidu.

NL/H/4082/004/IB/002

Tabela 4

Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych u pacjentów

z chłoniakiem z komórek płaszcza, leczonych lenalidomidem

Klasyfikacja układów i

narządów

Wszystkie działania

niepożądane / częstość

Działania niepożądane stopnia

3.-4. / częstość

Zakażenia i zarażenia

pasożytnicze

Bardzo często

Zakażenia bakteryjne, wirusowe

i grzybicze (w tym zakażenia

oportunistyczne)

, zakażenia

nosa i gardła, zapalenie płuc

Często

Zapalenie zatok

Często

Zakażenia bakteryjne, wirusowe

i grzybicze (w tym zakażenia

oportunistyczne)

, zapalenie

płuc

Nowotwory łagodne, złośliwe

i nieokreślone (w tym torbiele

i polipy)

Często

Zaostrzenie objawów choroby

tumour flare reaction

Często

Zaostrzenie objawów choroby

tumour flare reaction

), rak

kolczystokomórkowy skóry

˄,◊

rak podstawnokomórkowy

Zaburzenia krwi i układu

chłonnego

Bardzo często

Małopłytkowość

neutropenia

˄,◊

, leukopenia

niedokrwistość

Często

Gorączka neutropeniczna

˄,◊

Bardzo często

Małopłytkowość

neutropenia

˄,◊

, niedokrwistość

Często

Gorączka neutropeniczna

˄,◊

leukopenia

Zaburzenia metabolizmu i

odżywiania

Bardzo często

Zmniejszenie apetytu,

zmniejszenie masy ciała,

hipokaliemia

Często

Odwodnienie

Często

Odwodnienie

, hiponatremia,

hipokalcemia

Zaburzenia psychiczne

Często

Bezsenność

Zaburzenia układu

nerwowego

Często

Zaburzenia smaku, ból głowy,

neuropatia obwodowa

Często

Obwodowa neuropatia

czuciowa, letarg

Zaburzenia ucha i błędnika

Często

Zawroty głowy pochodzenia

obwodowego

Zaburzenia serca

Często

Zawał mięśnia sercowego

(w tym ostry)

˄,◊

, niewydolność

serca

Zaburzenia naczyniowe

Często

Niedociśnienie tętnicze

Często

Zakrzepica żył głębokich

, zator

płucny

˄,◊

, niedociśnienie

tętnicze

Zaburzenia układu

oddechowego, klatki

piersiowej i śródpiersia

Bardzo często

Duszność

Często

Duszność

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często

Biegunka, nudności

, wymioty

zaparcie

Często

Biegunka

, ból brzucha

zaparcie

NL/H/4082/004/IB/002

Często

Ból brzucha

Zaburzenia wątroby i dróg

żółciowych

Często

Nieprawidłowe wyniki badań

czynności wątroby

Często

Nieprawidłowe wyniki badań

czynności wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki

podskórnej

Bardzo często

Wysypki (w tym alergiczne

zapalenie skóry), świąd

Często

Nocne poty, suchość skóry

Często

Wysypki

Zaburzenia mięśniowo-

szkieletowe i tkanki łącznej

Bardzo często

Skurcze mięśni, ból pleców

Często

Ból stawów, ból kończyn,

osłabienie mięśni

Często

Ból pleców, osłabienie mięśni

ból stawów, ból kończyn

Zaburzenia nerek i dróg

moczowych

Często

Niewydolność nerek

Zaburzenia ogólne i stany w

miejscu podania

Bardzo często

Zmęczenie, astenia

, obrzęki

obwodowe, choroba

grypopodobna (w tym

gorączka

, kaszel)

Często

Dreszcze

Często

Gorączka

, astenia

, zmęczenie

Patrz “Opis wybranych działań niepożądanych” w punkcie 4.8.

Działania niepożądane zgłaszano jako ciężkie w badaniach klinicznych dotyczących chłoniaka

z komórek płaszcza. Dla chłoniaka z komórek płaszcza zastosowano algorytm:

Kontrolowane badanie II fazy dotyczące chłoniaka z komórek płaszcza

Wszystkie związane z leczeniem działania niepożądane występujące z częstością ≥5%

w grupie otrzymującej lenalidomid i ≥2% różnica w odsetku między grupą lenalidomidu

a grupą kontrolną.

Wszystkie związane z leczeniem działania niepożądane stopnia 3. lub 4. występujące

u ≥1% uczestników otrzymujących lenalidomid i ≥1% różnica w odsetku między grupą

lenalidomidu a grupą kontrolną.

Wszystkie związane z leczeniem ciężkie działania niepożądane występujące u ≥1%

osób otrzymujących lenalidomid i ≥1% różnica w odsetku między grupą

lenalidomidu a grupą kontrolną.

Jednoramienne badanie II fazy dotyczące chłoniaka z komórek płaszcza

Wszystkie związane z leczeniem działania niepożądane występujące u ≥5% uczestników.

Wszystkie związane z leczeniem działania niepożądane stopnia 3. lub 4. występujące

u ≥2 uczestników.

Wszystkie związane z leczeniem ciężkie działania niepożądane występujące

u ≥2 uczestników.

Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych zgłaszanych w okresie po wprowadzeniu

lenalidomidu do obrotu

Oprócz wymienionych już działań niepożądanych odnotowanych w trakcie głównych badań

klinicznych, w poniższej tabeli wymieniono działania zgłaszane po wprowadzeniu lenalidomidu do

obrotu.

NL/H/4082/004/IB/002

Tabela 5

Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów leczonych lenalidomidem w okresie

po wprowadzeniu do obrotu

Klasyfikacja układów

i narządów

Wszystkie działania

niepożądane / częstość

Działania niepożądane stopnia

3.-4. / częstość

Zakażenia i zarażenia

pasożytnicze

Częstość nieznana

Zakażenia wirusowe, w tym

półpasiec i reaktywacja

wirusowego zapalenia wątroby

typu B

Częstość nieznana

Zakażenia wirusowe, w tym

półpasiec i reaktywacja

wirusowego zapalenia wątroby

typu B

Nowotwory łagodne, złośliwe

i nieokreślone (w tym torbiele

i polipy)

Rzadko

Zespół rozpadu guza

Zaburzenia układu

immunologicznego

Częstość nieznana

Odrzucenie przeszczepionego

narządu

Zaburzenia krwi i układu

chłonnego

Częstość nieznana

Nabyta hemofilia

Zaburzenia

endokrynologiczne

Często

Nadczynność tarczycy

Zaburzenia układu

oddechowego, klatki

piersiowej i śródpiersia

Częstość nieznana

Śródmiąższowe zapalenie

pęcherzyków płucnych

Zaburzenia żołądka i jelit

Częstość nieznana

Zapalenie trzustki, perforacja

przewodu pokarmowego (w tym

perforacja uchyłka, jelita

cienkiego i grubego)

Zaburzenia wątroby i dróg

żółciowych

Częstość nieznana

Ostra niewydolność wątroby

toksyczne zapalenie wątroby

cytolityczne zapalenie wątroby

cholestatyczne zapalenie

wątroby

, mieszane

cytolityczno/cholestatyczne

zapalenie wątroby

Częstość nieznana

Ostra niewydolność wątroby

toksyczne zapalenie wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki

podskórnej

Niezbyt często

Obrzęk naczynioruchowy

Rzadko

Zespół Stevensa-Johnsona

toksyczne martwicze

oddzielanie się naskórka

Częstość nieznana

Leukocytoklastyczne zapalenie

naczyń, reakcja polekowa

z eozynofilią i objawami

układowymi (DRESS)

Patrz “Opis wybranych działań niepożądanych” w punkcie 4.8.

Opis wybranych działań niepożądanych

Teratogenność

Lenalidomid ma budowę zbliżoną do talidomidu. Talidomid jest substancją czynną o znanym

NL/H/4082/004/IB/002

działaniu teratogennym u ludzi, powodującą ciężkie, zagrażające życiu wady wrodzone. Lenalidomid

wywoływał u małp wady rozwojowe podobne do opisywanych po zastosowaniu talidomidu (patrz

punkty 4.6 i 5.3). W przypadku stosowania lenalidomidu w trakcie ciąży można oczekiwać jego

działania teratogennego u ludzi.

Neutropenia i małopłytkowość

Noworozpoznany szpiczak mnogi: pacjenci po ASCT otrzymujący lenalidomid w leczeniu

podtrzymującym

W badaniu CALGB 100104 i badaniu IFM 2005-02 lenalidomid w leczeniu podtrzymującym po

ASCT częściej niż placebo powodował neutropenię 4. stopnia (odpowiednio, 32,1%

vs.

26,7%

[16,1%

vs.

1,8% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego] i 16,4%

vs.

0,7%). Związane z leczeniem

działania niepożądane w postaci neutropenii spowodowały przerwanie leczenia lenalidomidem

u 2,2% pacjentów w badaniu CALGB 100104 i u 2,4% pacjentów w badaniu IFM 2005-02. W obu

badaniach gorączka neutropeniczna 4. stopnia występowała z taką samą częstością w grupach

otrzymujących podtrzymujące leczenie lenalidomidem i w grupach placebo (odpowiednio, 0,4%

vs

0,5% [0,4%

vs.

0,5% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego] w badaniu CALGB 100104 oraz

0,3%

vs.

0% w badaniu IFM 2005-02).

W badaniu CALGB 100104 i badaniu IFM 2005-02 lenalidomid w leczeniu podtrzymującym po

ASCT częściej niż placebo powodował małopłytkowość 3. lub 4. stopnia (odpowiednio, 37,5%

vs.

30,3% [17,9%

vs.

4,1% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego] i 13,0%

vs.

2,9%).

Noworozpoznany szpiczak mnogi: niekwalifikujący się do przeszczepienia

pacjenci leczeni

lenalidomidem w skojarzeniu z małymi dawkami deksametazonu

U pacjentów z noworozpoznanym szpiczakiem mnogim skojarzone leczenie lenalidomidem i małymi

dawkami deksametazonu wiąże się z mniejszą częstością neutropenii 4. stopnia (8,5% w grupach

otrzymujących Rd i Rd18 w porównaniu z 15% w grupie otrzymującej MPT). Gorączkę

neutropeniczną 4. stopnia obserwowano rzadko (0,6% w grupach Rd i Rd18 i 0,7% w grupie MPT).

U pacjentów z noworozpoznanym szpiczakiem mnogim skojarzone leczenie lenalidomidem i małymi

dawkami deksametazonu wiąże się z mniejszą częstością małopłytkowości 3. i 4. stopnia (8,1%

w grupach otrzymujących Rd i Rd18 w porównaniu z 11% w grupie otrzymującej MPT).

Noworozpoznany szpiczak mnogi: niekwalifikujący się do przeszczepienia pacjenci leczeni

lenalidomidem w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem

U pacjentów z noworozpoznanym szpiczakiem mnogim skojarzone leczenie lenalidomidem,

melfalanem i prednizonem wiąże się z większą częstością neutropenii 4. stopnia (34,1% w grupach

otrzymujących MPR+R/MPR+p w porównaniu z 7,8% w grupie otrzymującej MPp+p).

Obserwowano częstsze występowanie gorączki neutropenicznej 4. stopnia (1,7% w grupach

otrzymujących MPR+R/MPR+p w porównaniu z 0,0% w grupie otrzymującej MPp+p).

U pacjentów z noworozpoznanym szpiczakiem mnogim skojarzone leczenie lenalidomidem,

melfalanem i prednizonem wiąże się z częstszym występowaniem małopłytkowości 3. i 4. stopnia

(40,4% w grupach otrzymujących MPR+R/MPR+p w porównaniu z 13,7% w grupie otrzymującej

MPp+p).

Szpiczak mnogi: pacjenci, u których stosowano uprzednio co najmniej jeden schemat leczenia

U pacjentów ze szpiczakiem mnogim skojarzone leczenie lenalidomidem i deksametazonem wiąże się

z częstszym występowaniem neutropenii 4. stopnia (5,1% u pacjentów leczonych lenalidomidem

z deksametazonem w porównaniu z 0,6% w grupie otrzymującej placebo i deksametazon). Epizody

gorączki neutropenicznej 4. stopnia obserwowano rzadko (0,6% u pacjentów otrzymujących

lenalidomid z deksametazonem i 0,0% w grupie otrzymującej placebo i deksametazon).

U pacjentów ze szpiczakiem mnogim skojarzone leczenie lenalidomidem i deksametazonem jest

związane z częstszym występowaniem małopłytkowości 3. i 4. stopnia (odpowiednio 9,9% i 1,4%

u pacjentów otrzymujących lenalidomid z deksametazonem i odpowiednio 2,3% i 0,0% w grupie

NL/H/4082/004/IB/002

otrzymującej placebo i deksametazon).

Pacjenci z zespołami mielodysplastycznymi

U pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi leczenie lenalidomidem wiąże się z częstszym

występowaniem neutropenii 3. lub 4. stopnia (74,6% u pacjentów leczonych lenalidomidem

w porównaniu z 14,9% u pacjentów otrzymujących placebo w badaniu fazy III). Epizody gorączki

neutropenicznej 3. lub 4. stopnia obserwowano u 2,2% pacjentów leczonych lenalidomidem i u 0,0%

pacjentów przyjmujących placebo. Leczenie lenalidomidem wiąże się z częstszym występowaniem

małopłytkowości 3. lub 4. stopnia (37% u pacjentów leczonych lenalidomidem w porównaniu z 1,5%

u pacjentów otrzymujących placebo w badaniu fazy III).

Pacjenci z chłoniakiem z komórek płaszcza

U pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza leczenie lenalidomidem wiąże się z częstszym

występowaniem neutropenii 3. lub 4. stopnia (43,7% u pacjentów leczonych lenalidomidem

w porównaniu z 33,7% w grupie kontrolnej w badaniu fazy II). Epizody gorączki neutropenicznej

3. lub 4. stopnia obserwowano u 6,0% pacjentów otrzymujących lenalidomid i u 2,4% pacjentów

w grupie kontrolnej.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Zwiększone ryzyko zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej wiąże się ze stosowaniem leczenia

skojarzonego lenalidomidem i deksametazonem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i, w mniejszym

stopniu, u pacjentów leczonych melfalanem i prednizonem albo lenalidomidem w monoterapii

pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi i z chłoniakiem z komórek płaszcza (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne podawanie czynników pobudzających erytropoezę lub zakrzepica żył głębokich

w wywiadzie również mogą zwiększać ryzyko zakrzepicy u tych pacjentów.

Zawał mięśnia sercowego

U pacjentów przyjmujących lenalidomid, zwłaszcza pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka,

zgłaszano zawał mięśnia sercowego.

Zaburzenia krwotoczne

Zaburzenia krwotoczne wymienione są w kilku klasach układów i narządów: w zaburzeniach krwi

i układu chłonnego, zaburzeniach układu nerwowego (krwotok śródczaszkowy), zaburzeniach układu

oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia (krwawienie z nosa), zaburzeniach żołądka i jelit

(krwawienie dziąseł, krwotok z guzków krwawniczych, krwotok z odbytu), zaburzeniach nerek i dróg

moczowych (krwiomocz), urazach, zatruciach i powikłaniach po zabiegach (stłuczenie) oraz

w zaburzeniach naczyniowych (wybroczyny).

Reakcje alergiczne

Zgłaszano przypadki reakcji alergicznej/reakcji nadwrażliwości. W literaturze opisano możliwość

krzyżowej reakcji między lenalidomidem i talidomidem.

Ciężkie reakcje skórne

Podczas stosowania lenalidomidu zgłaszano ciężkie reakcje skórne, w tym SJS, TEN i DRESS.

Pacjentom, u których w przeszłości wystąpiła ciężka wysypka związana z leczeniem talidomidem, nie

należy podawać lenalidomidu (patrz punkt 4.4).

Drugie pierwotne nowotwory

Drugie pierwotne nowotwory, obejmujące głównie podstawnokomórkowe lub kolczystokomórkowe

raki skóry, występowały w porównaniu z grupami kontrolnymi w badaniach klinicznych u leczonych

uprzednio lenalidomidem i deksametazonem pacjentów ze szpiczakiem.

Ostra białaczka szpikowa

Szpiczak mnogi

U pacjentów z noworozpoznanym szpiczakiem mnogim otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu

z melfalanem lub bezpośrednio po HDM/ASCT obserwowano w badaniach klinicznych przypadki

NL/H/4082/004/IB/002

ostrej białaczki szpikowej (patrz punkt 4.4). Takiego zwiększenia częstości nie obserwowano

w badaniach klinicznych u pacjentów z noworozpoznanym szpiczakiem mnogim, którzy otrzymywali

lenalidomid w skojarzeniu z małymi dawkami deksametazonu, w porównaniu z pacjentami

otrzymującymi talidomid w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem.

Zespoły mielodysplastyczne

Wyjściowe zmienne, w tym złożone zmiany cytogenetyczne i mutacje w obrębie genu TP53 wiążą się

z progresją do ostrej białaczki szpikowej u pacjentów zależnych od przetoczeń, u których występuje

delecja 5q (patrz punkt 4.4). Szacowane 2-letnie skumulowane ryzyko progresji do ostrej białaczki

szpikowej u pacjentów z izolowaną delecją 5q wynosiło13,8% w porównaniu z 17,3% u pacjentów

z delecją 5q i dodatkowo jedną nieprawidłowością cytogenetyczną oraz 38,6% u pacjentów ze

złożonym kariotypem.

W analizie

post-hoc

wyników badania klinicznego dotyczącego stosowania lenalidomidu u pacjentów

z zespołami mielodysplastycznymi, wskaźnik progresji w ciągu 2 lat do ostrej białaczki szpikowej

(AML) wyniósł 27,5% u pacjentów, którzy uzyskali pozytywny wynik w teście IHC-p53 i 3,6%

u pacjentów, którzy uzyskali ujemny wynik w teście IHC-p53 (p=0,0038). Spośród pacjentów

z dodatnim wynikiem w teście IHC-p53 mniejszy wskaźnik progresji do ostrej białaczki szpikowej

uzyskano u pacjentów, którzy uzyskali niezależność od przetoczeń (11,1%) niż u pacjentów

nieodpowiadających na leczenie (34,8%).

Zaburzenia wątroby

Po wprowadzeniu lenalidomidu do obrotu zgłaszano następujące działania niepożądane (częstość

nieznana): ostra niewydolność wątroby i zastój żółci (oba zaburzenia mogą prowadzić do zgonu),

toksyczne zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby i zapalenie wątroby mieszane

cytolityczno-cholestatyczne.

Rabdomioliza

Obserwowano rzadkie przypadki rabdomiolizy, niektóre z nich po zastosowaniu lenalidomidu

jednocześnie ze statyną.

Zaburzenia czynności tarczycy

Opisano przypadki niedoczynności i nadczynności tarczycy (patrz punkt 4.4 „Zaburzenia czynności

tarczycy”).

Reakcja typu „tumour flare”, TFR) i zespół rozpadu guza

W badaniu MCL-002 TFR wystąpiła u około 10% pacjentów leczonych lenalidomidem w porównaniu

z 0% w grupie kontrolnej. Większość zdarzeń miała miejsce w 1. cyklu, wszystkie uznano za

związane z leczeniem, i większości była 1. lub 2. stopnia. Pacjenci z wysokim wskaźnikiem MIPI

w chwili rozpoznania i pacjenci z masywną chorobą (co najmniej jedna zmiana z największą średnicą

≥7cm) przed rozpoczęciem leczenia mogą znajdować się w grupie ryzyka dla TFR. W badaniu MCL-

002 zgłoszono po jednym przypadku TLS w każdej z dwóch grup badanych. W uzupełniającym

badaniu MCL-001 TFR wystąpiła u około 10% pacjentów. Wszystkie zgłoszenia dotyczyły zdarzeń 1.

lub 2. stopnia i wszystkie oceniono jako związane z leczeniem. Większość wystąpiła w 1. cyklu

leczenia. W badaniu MCL-001 nie zgłoszono żadnego przypadku TLS (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia żołądka i jelit

Podczas leczenia lenalidomidem zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego. Może ona

prowadzić do powikłań septycznych i może prowadzić do zgonu.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań

niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania

produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać

wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania

Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,

Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa

NL/H/4082/004/IB/002

tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9

Przedawkowanie

Nie ma szczególnego doświadczenia w postępowaniu w przypadku przedawkowania lenalidomidu,

chociaż w badaniach z zastosowaniem różnych dawek niektórzy pacjenci otrzymywali dawkę do

150 mg, a w badaniach z zastosowaniem pojedynczej dawki niektórzy pacjenci otrzymali dawki do

400 mg. Działania toksyczne ograniczające dawkę w tych badaniach dotyczyły głównie układu

krwiotwórczego. W razie przedawkowania zaleca się leczenie wspomagające.

5.

WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1

Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, inne

Kod ATC: L04AX04

Mechanizm działania

Mechanizm działania lenalidomidu obejmuje działanie przeciwnowotworowe,

przeciwangiogenetyczne, pobudzające erytropoezę i immunomodulacyjne. W szczególności

lenalidomid hamuje proliferację pewnych nowotworowych komórek hematopoetycznych (w tym

komórek szpiczakowych i tych z delecjami w obrębie chromosomu 5), zwiększa odporność

komórkową zależną od komórek T i tzw. „naturalnych zabójców” (komórek natural killer, NK) oraz

zwiększa liczbę komórek NKT, hamuje angiogenezę przez hamowanie migracji i adhezji komórek

śródbłonka oraz tworzenia mikronaczyń, zwiększa wytwarzanie hemoglobiny płodowej przez

hematopoetyczne komórki macierzyste CD34+ i hamuje wytwarzanie prozapalnych cytokin

(np. TNF-α i IL-6) przez monocyty.

Wykazano, że w przypadku zespołów mielodysplastycznych z delecją 5q lenalidomid wybiórczo

hamuje wzrost nieprawidłowych klonów komórkowych przez wywołanie apoptozy komórek z delecją

Lenalidomid wiąże się bezpośrednio do cereblonu, składowej kompleksu ligazy E3 kulina RING

ubikwityna, który zawiera białko DDB1 (ang. deoxyribonucleic acid damage-binding protein 1),

kulinę 4 (CUL4) i białko regulatorowe kuliny 1 (Roc1). W obecności lenalidomidu cereblon wiąże

białka substratowe Aiolos i Ikaros, które są czynnikami transkrypcyjnymi w komórkach

limfatycznych. Prowadzi to do ich ubikwitynacji, a następnie degradacji powodującej

cytotoksyczność i działanie immunomodulacyjne.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lenalidomidu oceniano w pięciu badaniach klinicznych III

fazy z udziałem pacjentów z noworozpoznanym szpiczakiem mnogim i w dwóch badaniach

klinicznych III fazy z udziałem pacjentów z nawrotowym, opornym szpiczakiem mnogim, zgodnie

z poniższym opisem.

Noworozpoznany szpiczak mnogi

Lenalidomid w leczeniu podtrzymującym u pacjentów po ASCT

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym oceniano

w dwóch wieloośrodkowych, randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach fazy III

z podwójnie ślepą próbą w grupach równoległych: CALGB 100104 i IFM 2005-02.

CALGB 100104

Do badania kwalifikowali się pacjenci w wieku od 18 do 70 lat z czynnym szpiczakiem wymagającym

leczenia, bez wcześniejszej progresji po początkowym leczeniu.

NL/H/4082/004/IB/002

W ciągu 90–100 dni po ASCT pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej

lenalidomid w leczeniu podtrzymującym lub do grupy placebo. Dawka podtrzymująca wynosiła

10 mg raz na dobę w dniach od 1. do 28. powtarzanych 28-dniowych cyklów (zwiększana do 15 mg

raz na dobę po 3 miesiącach, jeśli nie wystąpiła toksyczność ograniczająca dawkę). Leczenie

kontynuowano do wystąpienia progresji choroby.

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania dotyczącym skuteczności był czas przeżycia bez

progresji (ang. progression free survival, PFS) od randomizacji do daty odnotowania progresji lub

zgonu, zależnie od tego, co wystąpiło wcześniej. Badanie nie było zaprojektowane dla całkowitego

czasu przeżycia, jako punktu końcowego. Randomizacji poddano łącznie 460 pacjentów:

231 otrzymywało lenalidomid i 229 otrzymywało placebo. Obie grupy były wyrównane pod

względem cech demograficznych i charakterystyki choroby.

Zgodnie z zaleceniami komisji monitorującej dane, badanie zostało odślepione po przekroczeniu

progu dla wcześniej zaplanowanej analizy okresowej PFS. Po odślepieniu pacjentom z grupy placebo

umożliwiono zmianę na leczenie lenalidomidem zanim nastąpiła progresja choroby.

Wyniki PFS w momencie odślepienia, po wcześniej zaplanowanej analizie okresowej i zastosowaniu

punktu odcięcia w daniu 17 grudnia 2009 roku (okres obserwacji 15,5 miesiąca) wykazały

zmniejszenie o 62% ryzyka progresji choroby lub zgonu na korzyść lenalidomidu (HR=0,38; 95% CI

0,27; 0,54; p <0,001). Mediana ogólnego PFS wynosiła 33,9 miesiąca (95% CI NE, NE [niemożliwy

do określenia]) w grupie przyjmującej lenalidomid i 19,0 miesięcy (95% CI 16,2; 25,6) w grupie

placebo.

Korzyści w odniesieniu do PFS obserwowano zarówno w podgrupie pacjentów, u których uzyskano

odpowiedź całkowitą (CR), jak i podgrupie, w której nie uzyskano CR.

Wyniki badania przedstawiono w tabeli 6 (dane na dzień 1 lutego 2016).

Tabela 6

Podsumowanie danych dotyczących skuteczności

Lenalidomid

(N=231)

Placebo

(N=229)

PFS określony przez badacza

Mediana

PFS, miesiące (95% CI)

56,9

(41,9, 71,7)

29,4

(20,7, 35,5)

HR [95% CI]

; wartość p

0,61

(0,48, 0,76); <0,001

PFS2

e

Mediana

PFS, miesiące (95% CI)

80,2

(63,3, 101,8)

52,8

(41,3, 64,0)

HR [95% CI]

; wartość p

0,61

(0,48, 0,78); <0,001

Całkowity czas przeżycia (OS)

Mediana

OS, miesiące (95% CI)

111,0

(101,8, NE)

84,2

(71,0, 102,7)

Wskaźnik 8-letniego przeżycia, % (SE)

60,9 (3,78)

44,6 (3,98)

HR [95% CI]

; wartość p

0,61

(0,46, 0,81); <0,001

Obserwacja

Mediana

(min, maks), miesiące: wszyscy pacjenci, którzy

przeżyli

81,9

(0,0, 119,8)

81,0

(4,1, 119,5)

CI = przedział ufności; HR = wskaźnik ryzyka; maks. = maksimum; min. = minimum;

NE = niemożliwe do określenia; OS = całkowity czas przeżycia; PFS = czas przeżycia bez progresji.

Mediana szacowana metodą Kaplana-Meiera.

95% przedział ufności dla mediany.

NL/H/4082/004/IB/002

W oparciu o model proporcjonalnego ryzyka Coxa, porównujący funkcję ryzyka związanego z daną

grupą pacjentów.

Wartość p jest ustalona na podstawie niestratyfikowanego testu log-rank dla różnic krzywych

Kaplana-Meiera dla poszczególnych grup pacjentów.

Eksploracyjny punkt końcowy (PFS2). Lenalidomidu otrzymywanego przez badanych z grupy

placebo, którzy po odślepieniu badania przeszli na leczenie lenalidomidem przed progresją choroby,

nie uznano za leczenie drugiego rzutu.

Mediana okresu obserwacji po ASCT dla wszystkich pacjentów, którzy przeżyli.

Zakończenie zbierania danych:

17 grudnia 2009 i 1 lutego 2016

IFM 2005-02

Do badania kwalifikowali się pacjenci w wieku <65 lat w momencie rozpoznania, którzy przeszli

ASCT i uzyskali jako minimum odpowiedź w postaci stabilnej choroby na etapie normalizacji

parametrów hematologicznych. Po 2 cyklach stosowania lenalidomidu w leczeniu konsolidacyjnym

(25 mg na dobę w dniach od 1. do 21. cyklu 28-dniowego) pacjentów przydzielono losowo

w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej lenalidomid w leczeniu podtrzymującym lub do grupy placebo

(dawka 10 mg raz na dobę w dniach od 1. do 28. powtarzanych 28-dniowych cyklów zwiększana do

15 mg raz na dobę po 3 miesiącach, jeśli nie wystąpiła toksyczność). Leczenie kontynuowano do

wystąpienia progresji choroby.

Pierwszorzędowym punktem końcowym był PFS od randomizacji do daty progresji lub zgonu,

zależnie od tego, co wystąpiło wcześniej. Badanie nie było zaprojektowane dla całkowitego czasu

przeżycia, jako punktu końcowego. Randomizacji poddano łącznie 614 pacjentów: 307 do grupy

otrzymującej lenalidomid i 307 do grupy placebo.

Zgodnie z zaleceniami komisji monitorującej dane badanie zostało odślepione po przekroczeniu progu

dla wcześniej zaplanowanej analizy okresowej PFS. Po odślepieniu pacjenci otrzymujący placebo nie

przeszli na leczenie lenalidomidem przed progresją choroby. W ramach zapobiegawczego środka

bezpieczeństwa, po zaobserwowaniu utraty równowagi SPM leczenie pacjentów w grupie

otrzymującej lenalidomid przerwano (patrz punkt 4.4).

Wyniki PFS w momencie odślepienia po wstępnie zaplanowanej analizie okresowej oraz w oparciu

o dane zebrane do 7. lipca 2010 roku (okres obserwacji 31,4 miesiąca) wykazały zmniejszenie o 48%

ryzyka progresji choroby lub zgonu na korzyść lenalidomidu (HR=0,52; 95% CI 0,41; 0,66;

p <0,001). Mediana ogólnego PFS wynosiła 40,1 miesiąca (95% CI 35,7; 42,4) w grupie przyjmującej

lenalidomid i 22,8 miesiąca (95% CI 20,7; 27,4) w grupie placebo.

Korzyści w odniesieniu do PFS były mniejsze w podgrupie pacjentów, u których uzyskano odpowiedź

całkowitą niż w podgrupie pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi całkowitej.

Uaktualniona analiza PFS w oparciu o dane zebrane do 1 lutego 2016 roku (okres obserwacji

96,7 miesiąca) nadal wykazuje przewagę PFS: HR=0,57 (95% CI 0,47; 0,68; p <0,001). Mediana

ogólnego PFS wynosiła 44,4 miesiąca (39,6; 52,0) w grupie przyjmującej lenalidomid oraz

23,8 miesiąca (95% CI 21,2; 27,3) w grupie placebo. W przypadku PFS2 wskaźnik ryzyka wynosił

0,80 (95% CI 0,66; 0,8; p=0,026) dla lenalidomidu w stosunku do placebo. Mediana ogólnego PFS2

wynosiła 69,9 miesiąca (95% CI 58,1; 80,0) w grupie przyjmującej lenalidomid i 58,4 miesiąca (95%

CI 51,1; 65,0) w grupie placebo. Wskaźnik ryzyka w przypadku OS wynosił 0,90: (95% CI 0,72; 1,13;

p=0,355) dla lenalidomidu w stosunku do placebo. Mediana ogólnego czasu przeżycia wynosiła

105,9 miesiąca (95% CI 88,8; NE) w grupie przyjmującej lenalidomid i 88,1 miesiąca (95% CI 80,7;

108,4) w grupie placebo.

Lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem u pacjentów niekwalifikujących się do

przeszczepienia komórek macierzystych

Bezpieczeństwo i skuteczność lenalidomidu oceniono w wieloośrodkowym, randomizowanym,

otwartym badaniu klinicznym w 3 grupach pacjentów (MM-020) w wieku co najmniej 65 lat lub,

w przypadku pacjentów w wieku poniżej 65 lat, niekwalifikujących się do przeszczepienia komórek

NL/H/4082/004/IB/002

macierzystych ze względu na brak zgody na przeszczepienie komórek macierzystych lub brak

możliwości przeszczepienia w związku z kosztami lub z jakiegokolwiek innego powodu. W badaniu

(MM-020) porównano leczenie lenalidomidem i deksametazonem (Rd) podawane przez 2 różne

okresy (tj. do progresji choroby [grupa Rd] lub przez osiemnaście 28-dniowych cyklów [72 tygodnie,

grupa Rd18]) z leczeniem melfalanem, prednizonem i talidomidem (MPT) przez okres nie dłuższy niż

dwanaście 42-dniowych cyklów (72 tygodnie). Pacjenci zostali przydzieleni losowo (1:1:1) do jednej

z trzech grup. Poddano ich stratyfikacji ze względu na wiek (≤75 lat

vs.

>75 lat), zaawansowanie

choroby (szpiczak stopnia I i II

vs.

szpiczak stopnia III, zgodnie z ISS) oraz kraj.

Zgodnie z protokołem, pacjenci w grupach Rd i Rd18 przyjmowali lenalidomid w dawce 25 mg raz na

dobę w dniach od 1. do 21. 28-dniowych cyklów. Deksametazon w dawce 40 mg podawano raz na

dobę w dniach 1., 8., 15. i 22. każdego 28-dniowego cyklu. Początkową dawkę i schemat dawkowania

w grupach Rd i Rd18 dostosowano do wieku oraz czynności nerek (patrz punkt 4.2). Pacjenci

w wieku >75 lat otrzymywali deksametazon w dawce 20 mg raz na dobę w dniach 1., 8., 15. i 22.

każdego 28-dniowego cyklu. Wszyscy pacjenci w czasie badania otrzymali profilaktycznie leki

przeciwzakrzepowe (heparyna małocząsteczkowa, warfaryna, heparyna, małe dawki kwasu

acetylosalicylowego).

Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu był czas przeżycia bez progresji (PFS). Do

badania włączono w sumie 1623 pacjentów, z których 535 przydzielono losowo do grupy Rd, 541 do

grupy Rd18 oraz 547 do grupy MPT. Parametry demograficzne i charakterystyka początkowa stanu

zdrowia były zrównoważone we wszystkich trzech grupach. Ogólnie, badani mieli zaawansowaną

chorobę: wśród pacjentów 41% miało szpiczak mnogi stopnia III, 9% miało ciężką niewydolność

nerek (klirens kreatyniny<30 ml/min). Mediana wieku we wszystkich trzech grupach wynosiła 73 lata.

Wyniki badania na podstawie uaktualnionej analizy na dzień 3. marca 2014 roku danych dotyczących

PFS, PFS2 (czas przeżycia bez drugiej progresji) i OS u wszystkich pacjentów, którzy przeżyli

(mediana czasu obserwacji 45,5 miesiąca), przedstawiono w tabeli 7:

Tabela 7

Podsumowanie danych dotyczących skuteczności

Rd

Rd18

MPT

(N=535)

(N=541)

(N=547)

PFS określony przez badacza - (miesiące)

Mediana

PFS, miesiące (95% CI)

26,0 (20,7, 29,7)

21,0 (19,7, 22,4)

21,9 (19,8, 23,9)

HR [95% CI]

; wartość p

vs.

0,69 (0,59, 0,80); <0,001

vs.

Rd18

0,71 (0,61, 0,83); <0,001

Rd18

vs.

0,99 (0,86, 1,14); 0,866

PFS2

e

- (miesiące)

Mediana

PFS2, miesiące (95% CI)

42,9 (38,1, 47,4)

40,0 (36,2, 44,2)

35,0 (30,4, 37,8)

HR [95% CI]

; wartość p

vs.

0,74 (0,63, 0,86); <0,001

vs.

Rd18

0,92 (0,78, 1,08); 0,316

Rd18

vs.

0,80 (0,69, 0,93); 0,004

Ogólny czas przeżycia (miesiące)

Mediana

OS, miesiące (95% CI)

58,9 (56,0, NE)

56,7 (50,1, NE)

48,5 (44,2, 52,0)

HR [95% CI]

; wartość p

Rd vs MPT

0,75 (0,62, 0,90); 0,002

Rd vs Rd18

0,91 (0.75, 1,09); 0,305

Rd18 vs MPT

0,83 (0,69, 0.99); 0,034

Okres obserwacji (miesiące)

Mediana

(min, maks): wszyscy pacjenci

40,8 (0,0, 65,9)

40,1 (0,4, 65,7)

38,7 (0,0, 64,2)

Współczynnik odpowiedzi dla szpiczaka

n (%)

NL/H/4082/004/IB/002

Odpowiedź całkowita (CR)

81 (15,1)

77 (14,2)

51 (9,3)

Bardzo dobra odpowiedź częściowa (VGPR)

152 (28,4)

154 (28,5)

103 (18,8)

Odpowiedź częściowa (PR)

169 (31,6)

166 (30,7)

187 (34,2)

Odpowiedź ogółem: CR, VGPR lub PR

402 (75,1)

397 (73,4)

341 (62,3)

Czas utrzymywania się odpowiedzi -

(miesiące)

Mediana

(95% CI)

35,0 (27,9, 43,4)

22,1 (20,3, 24,0)

22,3 (20,2, 24,9)

AMT = leczenie przeciwszpiczakowe; CI = przedział ufności; d = deksametazon w małej dawce;

M = melfalan; maks = wartość maksymalna; min = wartość minimalna; NE = niemożliwa do

określenia; P = prednizon; R = lenalidomid; Rd = Rd podawane do udokumentowanej progresji

choroby; Rd18 = Rd podawane przez ≥18 cyklów leczenia; SE = błąd standardowy; T = talidomid

Mediana szacowana metodą Kaplana-Meiera.

95% przedział ufności dla mediany.

W oparciu o model proporcjonalnego ryzyka Coxa, porównujący funkcję ryzyka związanego z daną

grupą pacjentów.

d Wartość p jest ustalona w oparciu od niestratyfikowany test log-rank dla różnic krzywych Kaplana-

Meiera dla poszczególnych grup pacjentów.

eksploracyjny punkt końcowy (PFS2)

Mediana jest zmienną jednoparametrową nie uwzględniającą cenzorowania.

Najlepsza ocena rozstrzygającej odpowiedzi w czasie fazy leczenia w badaniu (dla każdej

zdefiniowanej kategorii). Zakończenie zbierania danych 24 maja 2013.

Zakończenie zbierania danych 24 maja 2013.

Lenalidomid w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem, a następnie leczenie podtrzymujące

u pacjentów niekwalifikujących się do przeszczepienia

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność lenalidomidu oceniano w wieloośrodkowym,

randomizowanym, badaniu klinicznym fazy III z podwójnie ślepą próbą (MM-015) w trzech grupach

badanych, z udziałem pacjentów w wieku 65 lat lub starszych, ze stężeniem kreatyniny w surowicy

<2,5 mg/dl. W badaniu leczenie lenalidomidem w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem (MPR)

oraz z leczeniem podtrzymującym lenalidomidem do progresji choroby lub bez takiego leczenia

podtrzymującego porównywano z leczeniem melfalanem i prednizonem przez maksymalnie 9 cyklów.

Pacjentów przydzielono losowo (1:1:1) do jednej z trzech grup. Poddano ich stratyfikacji ze względu

na wiek (≤75 lat

vs

. >75 lat) oraz zaawansowanie choroby (szpiczak stopnia I i II

vs.

szpiczak stopnia

III, zgodnie z ISS).

W badaniu tym oceniano leczenie skojarzone MPR (melfalan 0,18 mg/kg mc. doustnie w dniach od 1.

do 4. cyklu 28-dniowego; prednizon 2 mg/kg mc. doustnie w dniach od 1. do 4. powtarzanych cyklów

28-dniowych i lenalidomid 10 mg na dobę doustnie w dniach od 1. do 21. powtarzanych cyklów

28-dniowych) w leczeniu indukującym, do 9 cyklów. Pacjenci, którzy ukończyli 9 cyklów leczenia

lub którzy nie mogli ukończyć 9 cyklów leczenia na skutek nietolerancji, przechodzili na leczenie

podtrzymujące lenalidomidem zaczynając od 10 mg podawanych doustnie w dniach od 1. do 21.

powtarzanych 28-dniowych cyklów, do progresji choroby.

Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu był czas przeżycia bez progresji (PFS). Do

badania włączono w sumie 459 pacjentów, z czego 152 pacjentów przydzielono losowo do grupy

MPR+R, 153 pacjentów do grupy MPR+p, a 154 pacjentów do grupy MPp+p. Parametry

demograficzne i charakterystyka początkowa stanu zdrowia były zrównoważone we wszystkich trzech

grupach; co istotne, około 50% pacjentów włączonych do badania w każdej z grup miało szpiczaka

mnogiego stopnia III oraz klirens kreatyniny <60 ml/min. Mediana wieku wynosiła 71 lat w grupach

MPR+R i MPR+p oraz 72 lata w grupie MPp+p.

Wyniki analizy PFS, PFS2 i OS przy odcięciu w kwietniu 2013 dla wszystkich pacjentów, którzy

przeżyli (mediana czasu obserwacji 62,4 miesiąca) przedstawiono w tabeli 8.

NL/H/4082/004/IB/002

Tabela 8

Podsumowanie danych dotyczących skuteczności

MPR+R

MPR+p

MPp+p

(N=152)

(N=153)

(N=154)

PFS określony przez badacza - (miesiące)

Mediana

PFS, miesiące (95% CI)

27,4 (21,3, 35,0)

14,3 (13,2, 15,7)

13,1 (12,0, 14,8)

HR [95% CI]; wartość p

MPR+R

vs.

MPp+p

0,37 (0,27, 0,50); <0,001

MPR+R

vs.

MPR+p

0,47 (0,35, 0,65); <0,001

MPR+p

vs.

MPp+p

0,78 (0,60, 1,01); 0,059

PFS2 - (miesiące)

Mediana

PFS2, miesiące (95% CI)

39,7 (29,2, 48,4)

27,8 (23,1, 33,1)

28,8 (24,3, 33,8)

HR [95% CI]; wartość p

MPR+R

vs.

MPp+p

0,70 (0,54, 0,92); 0,009

MPR+R

vs.

MPR+p

0,77 (0,59, 1,02); 0,065

MPR+p

vs.

MPp+p

0,92 (0,71, 1,19); 0,051

Ogólny czas przeżycia (miesiące)

Mediana

OS, miesiące (95% CI)

55,9 (49,1, 67,5)

51,9 (43,1, 60,6)

53,9 (47,3, 64,2)

HR [95% CI]; wartość p

MPR+R

vs.

MPp+p

0,95 (0,70, 1,29); 0,736

MPR+R

vs.

MPR+p

0,88 (0,65, 1,20); 0,43

MPR+p

vs.

MPp+p

1,07 (0,79, 1,45); 0,67

Okres obserwacji (miesiące)

Mediana (min, maks): wszyscy pacjenci

48,4 (0,8, 73,8)

46,3 (0,5, 71,9)

50,4 (0,5, 73,3)

Współczynnik odpowiedzi dla szpiczaka

n (%)

Odpowiedź całkowita (CP)

30 (19,7)

17 (11,1)

9 (5,8)

Odpowiedź częściowa (PR)

90 (59,2)

99 (64,7)

75 (48,7)

Choroba stabilna (SD)

24 (15,8)

31 (20,3)

63 (40,9)

Odpowiedź, której nie można ocenić (NE)

8 (5,3)

4 (2,6)

7 (4,5)

Czas utrzymywania się odpowiedzi

oceniony przez badacza (CP+PR) -

(miesiące)

Mediana

(95% CI)

26,5 (19,4, 35,8)

12,4 (11,2, 13,9)

12,0 (9,4, 14,5)

CI = przedział ufności; M = melfalan; OS = ogólny czas przeżycia; p = placebo; P = prednizon;

R = lenalidomid

Mediana szacowana metodą Kaplana-Meiera.

PFS2 (eksploracyjny punkt końcowy) został określony dla wszystkich pacjentów (populacja ITT),

jako czas od randomizacji do rozpoczęcia leczenia trzeciego rzutu przeciw szpiczakowi (AMT) lub

do zgonu wszystkich randomizowanych pacjentów.

Wspierające badania dotyczące noworozpoznanego szpiczaka mnogiego

Przeprowadzono otwarte, randomizowane, wieloośrodkowe badanie III fazy (ECOG E4A03)

z udziałem 445 pacjentów z noworozpoznanym szpiczakiem mnogim; 222 pacjentów przydzielono

losowo do grupy otrzymującej lenalidomid z małymi dawkami deksametazonu, a 223 pacjentów do

grupy otrzymującej lenalidomid i standardowe dawki deksametazonu. Pacjenci z grupy otrzymującej

lenalidomid i standardowe dawki deksametazonu otrzymywali lenalidomid w dawce 25 mg na dobę

w dniach od 1. do 21. co 28 dni i deksametazon w dawce 40 mg na dobę w dniach od 1. do 4., od 9.

do 12. i od 17. do 20. co 28 dni przez pierwsze cztery cykle. Pacjenci przydzieleni do grupy

otrzymującej lenalidomid i małe dawki deksametazonu otrzymywali lenalidomid w dawce 25 mg na

dobę w dniach od 1. do 21. co 28 dni oraz deksametazon w małej dawce 40 mg na dobę w dniach 1.,

NL/H/4082/004/IB/002

8., 15. i 22. co 28 dni. W grupie otrzymującej lenalidomid i małe dawki deksametazonu u 20

pacjentów (9,1%) co najmniej raz przerwano podawanie dawki w porównaniu z 65 pacjentami

(29,3%) w grupie otrzymującej lenalidomid i standardowe dawki deksametazonu.

W analizie

post hoc

danych od pacjentów z noworozpoznanym szpiczakiem mnogim obserwowano

mniejszą śmiertelność w grupie otrzymującej lenalidomid i małe dawki deksametazonu (6,8%

[15/220]) niż w grupie otrzymującej lenalidomid ze standardowymi dawkami deksametazonu (19,3%

[43/223]). Mediana czasu obserwacji wynosiła 72,3 tygodnia.

Jednak przy dłuższej obserwacji różnica w czasie przeżycia całkowitego na korzyść lenalidomidu

z małymi dawkami deksametazonu ma tendencję do zmniejszania się.

Szpiczak mnogi u pacjentów, którzy otrzymali wcześniej co najmniej jeden schemat leczenia

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lenalidomidu oceniano w dwóch wieloośrodkowych,

randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych fazy III z podwójnie ślepą próbą,

w grupach równoległych (badanie MM-009 i MM-010) z zastosowaniem lenalidomidu w skojarzeniu

z deksametazonem w porównaniu z samym deksametazonem u leczonych uprzednio pacjentów ze

szpiczakiem mnogim. Wśród 353 pacjentów w badaniach MM-009 i MM-010, którzy otrzymywali

lenalidomid z deksametazonem, 45,6% miało co najmniej 65 lat. Wśród 704 pacjentów ocenianych

w badaniach MM-009 i MM-010 44,6% było w wieku co najmniej 65 lat.

W obu badaniach pacjenci z grupy lenalidomidu z deksametazonem (len/dex) przyjmowali doustnie

25 mg lenalidomidu raz na dobę w dniach od 1. do 21. i identyczną kapsułkę z placebo raz na dobę

w dniach od 22. do 28. każdego 28-dniowego cyklu. Pacjenci z grupy placebo z deksametazonem

(placebo/dex) przyjmowali 1 kapsułkę z placebo w dniach od 1. do 28. każdego 28-dniowego cyklu.

Pacjenci obu grup otrzymywali doustnie 40 mg deksametazonu raz na dobę w dniach od 1. do 4., od 9.

do 12. i od 17. do 20. każdego 28-dniowego cyklu przez pierwsze cztery cykle. Po pierwszych

czterech cyklach leczenia dawkę deksametazonu zmniejszono do 40 mg doustnie raz na dobę

w dniach od 1. do 4. każdego 28-dniowego cyklu. W obu badaniach leczenie kontynuowano do

wystąpienia progresji choroby, a dostosowanie dawki było dozwolone na podstawie wyników badań

klinicznych i laboratoryjnych.

Pierwszorzędowym punktem końcowym w obu badaniach był czas do progresji choroby (ang. time to

progression, TTP). Łącznie w ramach badania MM-009 oceniano dane od 353 pacjentów:

177 z grupy len/dex i 176 z grupy placebo/dex, zaś w badaniu MM-010 łącznie oceniano dane od 351

pacjentów: 176 z grupy len/dex i 175 z grupy placebo/dex.

W obu badaniach wyjściowa charakterystyka demograficzna i związana z chorobą w grupach len/dex

i placebo/dex były podobne. Średnia wieku obu populacji pacjentów wynosiła 63 lata, a stosunek

kobiet do mężczyzn był podobny. Stan czynnościowy według skali ECOG (Eastern Cooperative

Oncology Group) był porównywalny między grupami, podobnie jak liczba i rodzaj uprzednio

stosowanych schematów leczenia.

Zaplanowane wcześniej analizy pośrednie w obu badaniach wykazały istotną statystycznie przewagę

leczenia len/dex (p <0,00001) nad samym deksametazonem w odniesieniu do pierwszorzędowego

punktu końcowego, TTP (mediana czasu obserwacji 98 tygodni). W obu badaniach częstość

odpowiedzi całkowitej (CR) i odpowiedzi ogółem była istotnie większa w grupie len/dex niż w grupie

placebo/dex. Wyniki tych analiz doprowadziły w konsekwencji do odślepienia badań, aby umożliwić

pacjentom w grupie placebo/dex otrzymywanie leczenia len/dex.

Przeprowadzono analizę danych dotyczących skuteczności z przedłużonego okresu obserwacji

(mediana czasu obserwacji 130,7 tygodnia). W tabeli 9 podsumowano wyniki analiz dotyczących

skuteczności - zbiorczo badania MM-009 i MM-010.

W tej zbiorczej analizie danych z przedłużonej obserwacji mediana TTP wyniosła 60,1 tygodnia (95%

CI: 43,3; 73,1) u pacjentów leczonych len/dex (N=353) w porównaniu z 20,1 tygodnia (95% CI: 17,7;

NL/H/4082/004/IB/002

20,3) u pacjentów otrzymujących placebo/dex (N=351). Mediana czasu przeżycia bez progresji

wyniosła 48,1 tygodnia (95% CI: 36,4; 62,1) u pacjentów leczonych len/dex i 20,0 tygodni (95% CI:

16,1; 20,1) u pacjentów otrzymujących placebo/dex. Mediana czasu trwania leczenia wyniosła

44,0 tygodnie (min.: 0,1, maks.: 254,9) w grupie len/dex i 23,1 tygodnia (min.: 0,3, maks.: 238,1)

w grupie placebo/dex. W obu badaniach istotnie większa pozostaje również częstość odpowiedzi

całkowitej (CR), odpowiedzi częściowej (PR)) i odpowiedzi ogółem (CR+PR) w grupie len/dex

w porównaniu z grupą placebo/dex. Mediana przeżywalności ogółem w tej analizie zbiorczej obu

badań wynosi 164,3 tygodnia (95% CI: 145,1; 192,6) u pacjentów leczonych len/dex w porównaniu

z 136,4 tygodnia (95% CI: 113,1; 161,7) u pacjentów otrzymujących placebo/dex. Mimo że 170 z 351

pacjentów przydzielonych losowo do grupy placebo/dex otrzymywało lenalidomid po wystąpieniu

progresji lub po odślepieniu badań, zbiorcza analiza przeżywalności ogółem wykazała istotnie

statystycznie większą przeżywalność w grupie len/dex w porównaniu z grupą placebo/dex

(HR=0,833; 95% CI = [0,687; 1,009], p=0,045).

Tabela 9

Podsumowanie wyników analiz dotyczących skuteczności do chwili zakończenia

zbierania danych (cut-off date) z okresu przedłużonej obserwacji – zbiorczo

badania MM-009 i MM-010 (odpowiednio na dzień 23 lipca 2008 i 2 marca 2008)

Punkt końcowy

len/dex

placebo/dex

(N=353)

(N=351)

Czas do zdarzenia

HR [95% CI],

wartość p

a

Czas do progresji

60,1 [44,3,

20,1 [17,7,

0,350 [0,287, 0,426], p <0,001

Mediana [95% CI], tygodnie

73,1]

20,3]

Czas przeżycia bez progresji

48,1

20,0 [16,1,

0,393 [0,326, 0,473],

Mediana [95% CI], tygodnie

[36,4, 62,1]

20,1]

p <0,001

Przeżycie ogólne

164,3 [145,1,

136,4

0,833 [0,687, 1,009],

Mediana [95% CI], tygodnie

192,6]

[113,1,

p=0,045

Wskaźnik przeżycia 1-rocznego

ogółem

161,7]

Współczynnik odpowiedzi

Iloraz szans [95% CI], wartość p

b

Odpowiedź ogółem [n, %]

212 (60.1)

75 (21.4)

5.53 [3.97, 7.71], p <0,001

Odpowiedź całkowita [n, %]

58 (16.4)

11 (3.1)

6.08 [3.13, 11.80], p <0,001

Dwustronny test log-rank porównujący krzywe przeżycia pomiędzy leczonymi grupami

Dwustronny test chi-kwadrat z korektą na ciągłość

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu

Lenalidomide Sandoz we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży ze szpiczakiem

mnogim (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2)

5.2

Właściwości farmakokinetyczne

Cząsteczka lenalidomidu zawiera asymetryczny atom węgla, dlatego może występować w aktywnych

optycznie formach S(-) i S(+). Lenalidomid wytwarzany jest jako mieszanina racemiczna. Jest on

zasadniczo lepiej rozpuszczalny w rozpuszczalnikach organicznych, ale największą rozpuszczalność

wykazuje w 0,1N buforze HCl.

Wchłanianie

Lenalidomid jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym na czczo zdrowym ochotnikom,

a maksymalne stężenie w osoczu uzyskuje po upływie 0,5 do 2 godzin po podaniu. U pacjentów

i u zdrowych ochotników maksymalne stężenie (C

) oraz pole powierzchni pod krzywą zależności

NL/H/4082/004/IB/002

stężenia od czasu (AUC) zwiększa się proporcjonalnie wraz ze zwiększeniem dawki. Wielokrotne

dawkowanie nie powoduje znaczącej kumulacji produktu leczniczego. Względna ekspozycja

w osoczu enancjomerów lenalidomidu S(-) i S(+) wynosi w przybliżeniu, odpowiednio, 56% i 44%.

Jednoczesne spożycie bogatego w tłuszcze i wysokokalorycznego posiłku zmniejszało u zdrowych

ochotników zakres wchłaniania, powodując zmniejszenie o około 20% wartości AUC oraz o 50%

w osoczu. Jednak w głównych badaniach rejestracyjnych dotyczących szpiczaka mnogiego,

w których ustalano skuteczność i bezpieczeństwo lenalidomidu, produkt leczniczy podawano

niezależnie od posiłku. Z tego względu lenalidomid można przyjmować z pożywieniem lub

niezależnie od posiłku.

Dystrybucja

W warunkach

in vitro

lenalidomid znakowany

C wiązał się z białkami osocza w niewielkim stopniu:

średnie wiązanie u pacjentów ze szpiczakiem mnogim wynosiło 23%, a u zdrowych ochotników 29%.

Po podaniu 25 mg lenalidomidu na dobę obecny jest on w ludzkim nasieniu (<0,01% podanej dawki)

i staje się tam niewykrywalny po 3 dniach od zakończenia podawania substancji zdrowemu

mężczyźnie (patrz punkt 4.4).

Metabolizm i wydalanie

Wyniki badań

in vitro

metabolizmu u ludzi wskazują, że lenalidomid nie jest przekształcany przez

enzymy układu cytochromu P450, co może oznaczać, że podawanie lenalidomidu z produktami

leczniczymi, które hamują enzymy układu cytochromu P450, prawdopodobnie nie spowoduje

lekowych interakcji metabolicznych u ludzi. Badania

in vitro

wskazują, że lenalidomid nie hamuje

aktywności CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,

CYP2E1, CYP3A lub UGT1A1. Z tego

względu znaczące klinicznie interakcje w wyniku jednoczesnego stosowania lenalidomidu

i produktów leczniczych będących substratami tych enzymów jest mało prawdopodobne.

Badania

in vitro

wskazują, że lenalidomid nie jest substratem dla białka oporności raka piersi

(ang. breast cancer resistance protein,

BCRP), transporterów MRP1, MRP2 lub MRP3 z rodziny

białek oporności wielolekowej (ang. multidrug resistance protein, MRP), transporterów anionów

organicznych OAT1 i OAT3 (ang

.

organic anion transporters, OAT), polipeptydu transportującego

aniony organiczne 1B1 (OAT1B1), transporterów kationów organicznych (ang. organic cation

transporters, OCT) OCT1 i OCT2, białka ekstruzji wielolekowej i toksyn MATE1 (ang. multidrug

and toxin extrusion protein, MATE) oraz transporterów kationów organicznych z tzw. nowej rodziny

(ang. organic cation transporters novel, OCTN) OCTN1 i OCTN2.

Wyniki badań

in vitro

wskazują, że lenalidomid nie hamuje aktywności pompy eksportującej sole

kwasów żółciowych (ang. bile salt export pump, BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1,

OATP1B3 i OCT2.

Większa część lenalidomidu wydalana jest w moczu. Udział wydalania nerkowego w całkowitym

klirensie lenalidomidu u osób z prawidłową czynnością nerek wynosi 90%; 4% substancji wydalana

jest z kałem.

Lenalidomid jest słabo metabolizowany, gdyż 82% podanej dawki wydalane jest w postaci

niezmienionej w moczu. Hydroksylenalidomid oraz N-acetylolenalidomid stanowią, odpowiednio,

4,59% i 1,83% wydalonej dawki. Klirens nerkowy lenalidomidu przekracza szybkość filtracji

kłębuszkowej, dlatego w pewnym zakresie jest on co najmniej czynnie wydalany.

Przy dawkach dobowych od 5 do 25 mg okres półtrwania w osoczu wynosi u zdrowych ochotników

około 3 godzin, a u pacjentów ze szpiczakiem od 3 do 5 godzin.

Osoby w podeszłym wieku

Nie przeprowadzono szczególnych klinicznych badań oceniających farmakokinetykę lenalidomidu

u osób w podeszłym wieku. Analiza populacyjna farmakokinetyki obejmowała pacjentów w wieku od

NL/H/4082/004/IB/002

39 do 85 lat i wskazuje, że wiek nie wpływa na klirens lenalidomidu (ekspozycja w osoczu).

U pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo zmniejszonej czynności

nerek, dlatego należy zachować ostrożność podczas ustalania dawki i kontrolować czynność nerek.

Zaburzenia czynności nerek

Farmakokinetykę lenalidomidu badano u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek spowodowanymi

przez schorzenia inne niż nowotworowe. W badaniu tym zastosowano dwie metody oceny czynności

nerek: klirens kreatyniny oznaczany przez 24 godziny oraz klirens kreatyniny szacowany według

wzoru Cockcrofta-Gaulta. Wyniki wskazują, że całkowity klirens lenalidomidu zmniejsza się

proporcjonalnie do zmniejszenia czynności nerek (<50 ml/min), co powoduje zwiększenie wartości

AUC. Wartość AUC była zwiększona odpowiednio około 2,5-, 4- i 5-krotnie u osób z umiarkowanymi

zaburzeniami czynności nerek, ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i ze schyłkową chorobą nerek

w porównaniu z grupą składającą się z osób z prawidłową czynnością nerek i osób z łagodnymi

zaburzeniami czynności nerek. Okres półtrwania lenalidomidu zwiększył się od około 3,5 godziny

u osób z klirensem kreatyniny >50 ml/min do ponad 9 godzin u osób ze zmniejszoną czynnością nerek

(<50 ml/min). Jednak zaburzenia czynności nerek nie zmieniały wchłaniania lenalidomidu po podaniu

doustnym. Około 30% produktu leczniczego było usuwane z organizmu podczas pojedynczej

4-godzinnej sesji dializy. Zalecane modyfikacje dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

przedstawiono w punkcie 4.2.

Zaburzenia czynności wątroby

Analiza populacyjna farmakokinetyki obejmowała pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności

wątroby (N=16, stężenie bilirubiny całkowitej >1 do ≤1,5 x GGN (górna granica normy) lub

aktywność AspAT >GGN) i wskazuje, że zaburzenia takie nie wpływają na klirens lenalidomidu

(ekspozycja w osoczu). Nie ma dostępnych danych u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich

zaburzeniami czynności wątroby.

Inne czynniki wewnętrzne

Analiza populacyjna farmakokinetyki wskazuje, że u dorosłych pacjentów masa ciała (33 - 135 kg),

płeć, rasa ani rodzaj nowotworu (szpiczak mnogi) nie wpływają w stopniu istotnym klinicznie na

klirens lenalidomidu.

5.3

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badanie rozwoju zarodkowo-płodowego przeprowadzono na małpach, którym podawano lenalidomid

w dawkach od 0,5 do 4 mg/kg mc./dobę. Wyniki tego badania wykazały, że lenalidomid powodował

zewnętrzne wady wrodzone włącznie z atrezją odbytu oraz wady wrodzone kończyn górnych

i dolnych (kończyny zgięte, skrócone, wadliwie rozwinięte, bez rotacji i (lub) bez części kończyny,

oligo- i (lub) polidaktylia) u potomstwa samic małp, którym substancję czynną podawano w czasie

ciąży.

U pojedynczych płodów obserwowano również różnorodny wpływ na trzewia (odbarwienie,

czerwone ogniska na różnych narządach, obecność niewielkiej bezbarwnej masy tkankowej powyżej

zastawki przedsionkowo-komorowej, mały pęcherzyk żółciowy, wadliwie rozwinięta przepona).

Lenalidomid może powodować ostrą toksyczność; minimalne dawki letalne po podaniu doustnym

wynosiły u gryzoni >2000 mg/kg mc./dobę. U szczurów wielokrotne doustne podawanie dawek

75, 150 i 300 mg/kg mc./dobę przez okres do 26 tygodni powodowało odwracalne, związane

z leczeniem zwiększenie mineralizacji miedniczek nerkowych w przypadku wszystkich 3 dawek,

bardziej zaznaczone u samic. Uznano, że dawka, przy której nie obserwuje się działań niepożądanych

(NOAEL) jest mniejsza niż 75 mg/kg mc./dobę, czyli około 25-krotnie większą niż dobowa

ekspozycja u ludzi oceniana na podstawie wartości AUC. U małp wielokrotne doustne podawanie

dawek 4 i 6 mg/kg mc./dobę przez okres do 20 tygodni prowadziło do śmiertelności i istotnej

toksyczności (znaczne zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie liczby krwinek białych, krwinek

czerwonych i płytek krwi, krwotok wielonarządowy, zapalenie przewodu pokarmowego, atrofia

układu chłonnego i szpiku kostnego). Wielokrotne doustne podawanie małpom dawek wynoszących

NL/H/4082/004/IB/002

1 i 2 mg/kg mc./dobę przez okres do 1 roku powodowało odwracalne zmiany w komórkowości szpiku

kostnego, niewielkie zmniejszenie stosunku komórek mieloidalnych do erytroidalnych oraz atrofię

grasicy. Obserwowano niewielkie zmniejszenie liczby krwinek białych po podaniu dawki

1 mg/kg mc./dobę, odpowiadającej w przybliżeniu tej samej dawce u ludzi obliczanej przez

porównania wartości AUC.

Badania mutagenności

in vitro

(mutacje bakterii, limfocyty ludzkie, komórki chłoniaka myszy,

transformacja komórek zarodkowych chomika syryjskiego) oraz

in vivo

(mikrojąderka komórkowe

szczura) ujawniły brak działania leku na poziomie genowym i chromosomalnym. Nie przeprowadzono

badań działania rakotwórczego lenalidomidu.

Badania toksycznego wpływu na rozwój przeprowadzono wcześniej na królikach. W tych badaniach

królikom podano doustnie lenalidomid w dawkach 3, 10 i 20 mg/kg mc./dobę. Brak płata środkowego

płuc obserwowano po podaniu dawek 10 i 20 mg/kg mc./dobę, z zależnością od wielkości dawki,

a przemieszczenie nerek obserwowano po podaniu dawki 20 mg/kg mc./dobę. Chociaż działania te

występowały przy dawkach toksycznych dla matek, można je przypisać bezpośredniemu działaniu

leku. Po podaniu dawek 10 i 20 mg/kg mc./dobę obserwowano również zmienność w obrębie tkanek

miękkich i szkieletu płodów.

6.

DANE FARMACEUTYCZNE

6.1

Wykaz substancji pomocniczych

Laktoza

Celuloza mikrokrystaliczna

Kroskarmeloza sodowa

Magnezu stearynian

Otoczka kapsułkowa

Żelatyna

Tytanu dwutlenek (E171)

Indygotyna (E 132)

Żelaza tlenek żółty (E 172)

Tusz do nadruku

Szelak

Glikol propylenowy

Żelaza tlenek czarny (E 172)

Potasu wodorotlenek

6.2

Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3

Okres ważności

3 lata

6.4

Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5

Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku.

NL/H/4082/004/IB/002

Wielkość opakowań: 7, 14, 21, 28, 42 kapsułki, twarde.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego

do stosowania

Kapsułek nie należy otwierać ani zgniatać. W razie kontaktu lenalidomidu zawartego w kapsułce ze

skórą, skórę należy natychmiast dokładnie umyć wodą z mydłem, a w przypadku kontaktu z błonami

śluzowymi, należy je obficie przemyć wodą.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie

z lokalnymi przepisami.

7.

PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE

DO OBROTU

Sandoz GmbH

Biochemiestrasse 10

6250 Kundl, Austria

8.

NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 25088

9.

DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 25.01.2019 r.

10.

DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

28.02.2019 r.

Podobne produkty

Wyszukaj powiadomienia związane z tym produktem

Udostępnij tę informację