Imatilek 100 mg kapsułki twarde

Polska - polski - URPL (Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych)

Kup teraz

Składnik aktywny:
Imatinibum
Dostępny od:
Przedsiębiorstwo Farmaceutyczne LEK-AM Sp. z o.o.
Kod ATC:
L01XE01
INN (International Nazwa):
Imatinibum
Dawkowanie:
100 mg
Forma farmaceutyczna:
kapsułki twarde
Podsumowanie produktu:
10 kaps., 05909991392529, Rpz; 20 kaps., 05909991392536, Rpz; 30 kaps., 05909991392543, Rpz; 60 kaps., 05909991392550, Rpz; 90 kaps., 05909991392567, Rpz; 100 kaps., 05909991392574, Rpz; 120 kaps., 05909991392581, Rpz; 180 kaps., 05909991392598, Rpz
Numer pozwolenia:
25122

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika

Imatilek, 100 mg, kapsułki, twarde

Imatinibum

<logo podmiotu odpowiedzialnego>

Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zażyciem leku, ponieważ zawiera ona

informacje ważne dla pacjenta.

Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać.

W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.

Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może

zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same.

Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy

niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub

pielęgniarce. Patrz punkt 4.

Spis treści ulotki

Co to jest lek Imatilek i w jakim celu się go stosuje

Informacje ważne przed zastosowaniem leku Imatilek

Jak stosować lek Imatilek

Możliwe działania niepożądane

Jak przechowywać lek Imatilek

Zawartość opakowania i inne informacje

1.

Co to jest lek Imatilek i w jakim celu się go stosuje

Imatilek jest lekiem zawierającym substancję czynną o nazwie imatynib. Lek ten działa poprzez

hamowanie wzrostu nieprawidłowych komórek w przebiegu chorób wymienionych poniżej. Należą do

nich niektóre rodzaje nowotworów.

Imatilek jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów i dzieci z:

Ostrą białaczką limfoblastyczną z chromosomem Philadelphia (

ang.

Ph-positive ALL)

Białaczka jest nowotworem wywodzącym się z białych krwinek. Zwykle białe krwinki

pomagają organizmowi zwalczać zakażenia. Ostra białaczka limfoblastyczna jest rodzajem

białaczki, w której pewne nieprawidłowe białe krwinki (zwane limfoblastami) zaczynają

mnożyć się w niekontrolowany sposób. Imatilek hamuje wzrost tych komórek.

Imatilek jest również wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z:

Zespołami mielodysplastycznymi/mieloproliferacyjnymi (

ang.

myelodysplastic/myeloproliferate, MDS/MPD).

Są to zespoły chorób krwi, w których niektóre

białe krwinki zaczynają mnożyć się w niekontrolowany sposób. Imatilek hamuje wzrost tych

komórek w pewnych podtypach tych chorób.

Zespołem hipereozynofilowym (

ang.

Hypereosinophilic Syndrome

HES) i (lub) przewlekłą

białaczką eozynofilową (

ang.

Chronic Eosinophilic Leukemia

CEL).

Są to choroby krwi,

w których niektóre komórki krwi (zwane eozynofilami) zaczynają mnożyć się

w niekontrolowany sposób. Imatilek hamuje wzrost tych komórek w pewnych podtypach tych

chorób.

Guzowatymi włókniakomięsakami skóry (

ang.

dermatofibrosarcoma protuberans

DFSP)

DFSP jest nowotworem skóry i tkanek podskórnych, w którym niektóre komórki zaczynają

mnożyć się w niekontrolowany sposób. Imatilek hamuje wzrost tych komórek.

W pozostałej części ulotki będą używane skróty nazw chorób wymienionych powyżej.

W przypadku jakichkolwiek pytań dotyczących sposobu działania i zasadności podawania leku

Imatilek, należy skierować je do lekarza.

2.

Informacje ważne przed zastosowaniem leku Imatilek

Lek Imatilek jest zapisywany pacjentom tylko przez lekarzy z doświadczeniem w stosowaniu leków

podawanych w leczeniu nowotworów krwi lub nowotworów litych.

Należy ściśle przestrzegać zaleceń lekarza, nawet jeśli różnią się one od ogólnych informacji

zawartych w tej ulotce.

Kiedy nie stosować leku Imatilek:

jeśli pacjent ma uczulenie na imatynib lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku

(wymienionych w punkcie 6).

Jeśli ta informacja dotyczy pacjenta, powinien

powiedzieć o tym lekarzowi zanim przyjmie lek

Imatilek.

W razie podejrzewania uczulenia, ale braku pewności, należy zasięgnąć porady lekarskiej.

Ostrzeżenia i środki ostrożności

Przed rozpoczęciem stosowania leku Imatilek należy omówić to z lekarzem:

jeśli u pacjenta występują lub kiedykolwiek występowały choroby wątroby, nerek lub serca.

jeśli pacjent przyjmuje lek lewotyroksynę po usunięciu tarczycy.

jeśli pacjent miał kiedykolwiek lub może teraz mieć zakażenie wirusem zapalenia watroby

typu B; wynika to stąd, że lek Imatilek może powodować ponowną aktywację wirusowego

zapalenia watroby typu B, co może w niektórych przypadkach być śmiertelne; pacjenci będą

poddawani dokładnej kontroli przez lekarza w celu wykrycia objawów tego zakażenia przed

rozpoczęciem leczenia.

jeśli podczas przyjmowania leku u pacjenta wystąpią siniaki, krwawienie, gorączka, zmęczenie

i dezorientacja należy skontaktować się z lekarzem. Może to być objaw uszkodzenia naczyń

krwionośnych zwany mikroangiopatią zakrzepową (TMA).

Jeśli którykolwiek z wyżej wymienionych punktów odnosi się do pacjenta,

należy powiedzieć o tym

lekarzowi zanim pacjent przyjmie lek Imatilek.

Podczas stosowania leku Imatilek pacjent może stać się bardziej wrażliwy na słońce. Jest ważne aby

okrywać obszary skóry narażone na słońce oraz stosować preparaty z filtrem o wysokim wskaźniku

ochrony przeciwsłonecznej (SPF). Te środki ostrożności należy stosować również u dzieci.

Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi, jeśli podczas leczenia lekiem Imatilek

nastąpi bardzo

szybkie zwiększenie masy ciała. Lek Imatilek może powodować zatrzymanie wody w organizmie

(zatrzymanie płynów o ciężkim przebiegu).

Podczas przyjmowania leku Imatilek stan zdrowia pacjenta będzie podlegał regularnej ocenie przez

lekarza, pozwalającej stwierdzić czy leczenie lekiem Imatilek jest skuteczne. Badania krwi i pomiar

masy ciała będą regularnie wykonywane w czasie przyjmowania tego leku.

Dzieci i młodzież

Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży z Ph-dodatnią ALL jest ograniczone, a u

dzieci z MDS/MPD, DFSP i HES/CEL jest bardzo ograniczone.

U niektórych dzieci i młodzieży przyjmujących lek Imatilek może wystąpić wolniejszy wzrost niż

normalnie. Lekarz będzie kontrolował wzrost w czasie regularnych wizyt.

Lek Imatilek a inne leki

Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach stosowanych przez pacjenta

obecnie lub ostatnio a także o lekach, które pacjent planuje stosować, także tych, które wydawane są

bez recepty (takie jak paracetamol) oraz o lekach ziołowych (takich jak ziele dziurawca). Niektóre leki

mogą wpływać na działanie leku Imatilek, jeśli przyjmowane są jednocześnie. Mogą one nasilać lub

osłabiać działanie leku Imatilek, co może prowadzić do wzmożonych działań niepożądanych lub

powodować, że lek Imatilek będzie mniej skuteczny. W taki sam sposób może działać Imatilek na

niektóre inne leki.

Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent stosuje leki zapobiegające powstawaniu zakrzepów krwi.

Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność

Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje

ciążę, powinna poradzić się lekarza przed zastosowaniem tego leku.

Lek Imatilek nie jest zalecany dla kobiet w ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne,

ponieważ może zaszkodzić dziecku. Lekarz przedstawi możliwe zagrożenia mogące wystąpić w

trakcie przyjmowania leku Imatilek w czasie ciąży.

Zaleca się, by kobiety, które mogą zajść w ciążę stosowały skuteczną metodę antykoncepcji

podczas leczenia lekiem Imatilek.

Nie należy karmić piersią w czasie leczenia lekiem Imatilek.

Pacjenci zwracający uwagę na swoją płodność podczas stosowania leku Imatilek, powinni

skonsultować się z lekarzem.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn

Podczas przyjmowania tego leku mogą wystąpić zawroty głowy lub senność, lub zaburzenia widzenia.

W takim przypadku nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać żadnych narzędzi czy maszyn do

czasu, aż pacjent poczuje się znowu dobrze.

3.

Jak stosować lek Imatilek

Lekarz przepisał lek Imatilek z powodu ciężkiego stanu pacjenta. Lek Imatilek może pomóc poprawić

ten stan.

Jednak ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. Jest ważne aby

stosować lek tak długo, jak to zalecił lekarz lub farmaceuta. W razie wątpliwości należy zwrócić się

do lekarza lub farmaceuty.

Nie należy przerywać stosowania leku Imatilek, jeśli nie zaleci tego lekarz. Jeśli pacjent nie może

przyjąć przepisanego przez lekarza leku lub uważa, że go nie potrzebuje, powinien natychmiast

skontaktować się z lekarzem.

W jakiej dawce przyjmuje się lek Imatilek

Stosowanie u pacjentów dorosłych

Lekarz określi dokładną liczbę kapsułek leku Imatilek, którą należy przyjmować.

- W przypadku leczenia Ph-positive ALL:

Dawka początkowa wynosi 600 mg, przyjmowana jako 6 kapsułek

raz

na dobę.

- W przypadku leczenia MDS/MPD:

Dawka początkowa wynosi 400 mg, przyjmowana jako 4 kapsułki

raz

na dobę.

- W przypadku leczenia HES/CEL:

Dawka początkowa wynosi 100 mg, przyjmowana jako 1 kapsułka

raz

na dobę. Lekarz może

zdecydować o zwiększeniu dawki do 400 mg przyjmowanej jako 4 kaspułki

raz

na dobę, w

zależności od odpowiedzi pacjenta na leczenie.

- W przypadku leczenia DFSP:

Dawka dobowa wynosi 800 mg (8 kaspułek), przyjmowana jako 4 kapsułki rano i 4 kapsułki

wieczorem.

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Lekarz określi ilość kapsułek leku Imatilek, którą należy podać dziecku. Dawka leku Imatilek będzie

zależała od stanu dziecka oraz jego masy ciała i wzrostu. Całkowita dawka dobowa u dzieci i

młodzieży nie może być większa niż 600 mg w leczeniu Ph-dodatniej ALL. Dawkę można podawać

dziecku raz na dobę lub podzielić ją na dwie dawki (połowę dawki rano i połowę dawki wieczorem).

Kiedy i jak przyjmuje się lek Imatilek

Lek Imatilek należy przyjmować wraz z posiłkiem

w celu ochrony żołądka w czasie

przyjmowania leku Imatilek.

Kapsułki należy połykać w całości, popijając dużą szklanką wody

. Nie otwierać, nie kruszyć

kapsułek chyba, że pacjent ma problemy z połykaniem (np. u dzieci).

Jeśli pacjent nie jest w stanie połknąć kapsułek, może je otworzyć i wsypać proszek do szklanki

z niegazowaną wodą mineralną lub sokiem jabłkowym.

Kobiety w ciąży bądź mogące zajść w ciążę, które otwierają kapsułki powinny ostrożnie

postępować z zawartością: unikać kontaktu proszku ze skórą i oczami oraz nie wdychać go.

Należy umyć ręce natychmiast po zakończeniu otwierania kapsułek.

Jak długo przyjmuje się lek Imatilek

Należy przyjmować lek Imatilek codziennie tak długo, jak długo zaleci lekarz.

Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Imatilek

Pacjenci, którzy przyjęli przypadkowo zbyt dużą ilość kapsułek powinni

natychmiast

powiedzieć

o tym lekarzowi, ponieważ mogą wymagać opieki medycznej. Należy wziąć ze sobą opakowanie leku.

Pominięcie przyjęcia leku Imatilek

Jeśli pacjent zapomniał przyjąć dawkę, powinien przyjąć ją tak szybko, jak tylko sobie o niej

przypomni. Jednak jeśli zbliża się pora przyjęcia następnej dawki, należy pominąć dawkę,

o której pacjent zapomniał.

Następnie kontynuować zwykły schemat dawkowania.

Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się

do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.

4.

Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Zwykle są one łagodne do umiarkowanych.

Niektóre działania niepożądane mogą być ciężkie. Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi,

jeśli wystąpi którykolwiek z poniżej podanych objawów niepożądanych

Bardzo często

(może wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób)

lub często

(może wystąpić u nie więcej niż

1 na 10 osób):

Szybkie zwiększenie masy ciała. Lek Imatilek może powodować zatrzymanie wody

w organizmie (zatrzymanie płynów o ciężkim przebiegu).

Objawy zakażenia, takie jak gorączka, silne dreszcze, ból gardła i wrzody w jamie ustnej. Lek

Imatilek może zmniejszać liczbę białych krwinek we krwi, co może spowodować zwiększoną

podatność na zakażenie.

Niespodziewane krwawienie lub powstawanie siniaków (pomimo braku urazu).

Niezbyt często

(może wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 osób)

lub rzadko

(może wystąpić u nie

więcej niż 1 na 1 000 osób):

Ból w klatce piersiowej, nieregularny rytm serca (objawy problemów z sercem).

Kaszel, trudności w oddychaniu lub ból podczas oddychania (objawy problemów z płucami).

Uczucie pustki w głowie, zawroty głowy lub omdlenia (objawy niskiego ciśnienia tętniczego

krwi).

Nudności z utratą apetytu, ciemne zabarwienie moczu, zażółcenie skóry lub oczu (objawy

problemów z wątrobą).

Wysypka, zaczerwienienie skóry z pęcherzami na wargach, w okolicy oczu, na skórze lub

w jamie ustnej, złuszczanie się skóry, gorączka, wypukłe czerwone lub fioletowe plamy na

skórze, swędzenie, uczucie pieczenia, wysypka krostkowa (objawy problemów ze skórą).

Silny ból brzucha, obecność krwi w wymiocinach, kale lub moczu, czarne stolce (objawy

zaburzeń żołądka i jelit).

Znacznie zmniejszona ilość oddawanego moczu, uczucie pragnienia (objawy problemów

z nerkami).

Nudności z biegunką i wymiotami, ból brzucha lub gorączka (objawy problemów z jelitami).

Silny ból głowy, osłabienie lub porażenie kończyn lub twarzy, trudności z mówieniem, nagła

utrata świadomości (objawy problemów z układem nerwowym, takie jak krwawienie lub obrzęk

w obrębie czaszki/mózgu).

Bladość skóry, uczucie zmęczenia i duszności oraz ciemne zabarwienie moczu (objawy

niedoboru krwinek czerwonych).

Ból oczu lub pogorszenie widzenia, krwawienie w obrębie oka.

Ból bioder lub trudności w chodzeniu.

Zdrętwienie lub uczucie zimna w palcach nóg i rąk (objawy zespołu Reynauda).

Nagłe obrzmienie i zaczerwienienie skóry (objawy zakażenia skóry zwane zapaleniem tkanki

łącznej).

Trudności w słyszeniu.

Osłabienie mięśni i kurcze mięśni z nieprawidłowym rytmem serca (objawy zmian ilości potasu

we krwi pacjenta).

Siniaczenie.

Ból żołądka z nudnościami.

Kurcze mięśni z gorączką, czerwono-brązowe zabarwienie moczu, ból i osłabienie mięśni

pacjenta (objawy problemów z mięśniami).

Ból miednicy, czasami z mdłościami i wymiotami, z nagłym krwawieniem z pochwy, zawroty

głowy lub omdlenie spowodowane niskim ciśnieniem tętniczym krwi (objawy problemów

z jajnikami lub macicą).

Nudności, duszność, nieregularne tętno, zmętnienie moczu, zmęczenie i (lub) dolegliwości ze

strony stawów z towarzyszącymi nieprawidłowościami wyników badań laboratoryjnych

(np. duże stężenie potasu, kwasu moczowego i wapnia oraz małe stężenie fosforu we krwi).

Częstość nieznana

(częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych):

Współwystępowanie rozległej, nasilonej wysypki, nudności, gorączki, dużej liczby niektórych

krwinek białych, bądź zażółcenia skóry lub oczu (objawów żółtaczki) z dusznością,

bólem/uczuciem dyskomfortu w klatce piersiowej, znacznym zmniejszeniem ilości oddawanego

moczu i uczuciem pragnienia itp. (objawy reakcji alergicznej związanej z leczeniem).

Przewlekła niewydolność nerek.

Nawrót (reaktywacja) zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B ( zakażenia watroby)

u pacjentów, którzy przebyli tę chorobę w przeszłości.

Jeśli wystąpi którykolwiek z powyższych objawów niepożądanych,

należy natychmiast powiedzieć

o tym lekarzowi.

Inne działania niepożądane mogą obejmować:

Bardzo często

(może wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób):

Ból głowy lub zmęczenie.

Nudności, wymioty, biegunka, niestrawność.

Wysypka.

Kurcze mięśni lub stawów, ból mięśni lub kości podczas stosowania lub po zaprzestaniu

stosowania leku Imatilek.

Obrzęki, takie jak obrzęki kostek lub okolic oczu.

Zwiększenie masy ciała.

W razie nasilenia się któregokolwiek z wymienionych wyżej objawów,

należy powiedzieć o tym

lekarzowi.

Często

(może wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób):

Brak łaknienia, utrata masy ciała lub zaburzenia smaku.

Zawroty głowy lub osłabienie.

Trudności ze snem (bezsenność).

Wydzielina z oka ze swędzeniem, zaczerwienieniem i obrzękiem (zapalenie spojówek), nasilone

łzawienie lub niewyraźne widzenie.

Krwotoki z nosa.

Ból lub obrzmienie brzucha, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, zgaga lub zaparcie.

Świąd.

Nadmierne wypadanie lub przerzedzenie włosów.

Drętwienie dłoni lub stóp.

Owrzodzenie jamy ustnej.

Ból stawów z obrzękiem.

Suchość jamy ustnej, suchość skóry lub suchość oka.

Zmniejszenie lub zwiększenie wrażliwości skóry.

Uderzenia gorąca, dreszcze lub pocenie nocne.

W razie nasilenia się któregokolwiek z wymienionych wyżej objawów,

należy powiedzieć o tym

lekarzowi.

Rzadko

(może wystąpić u nie więcej niż 1 na 1000 osób):

Zakrzepy w małych naczyniach krwionośnych (mikroangiopatia zakrzepowa)

Częstość nieznana

(częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych):

Zaczerwienienie lub obrzęk dłoni i podeszw stóp, któremu może towarzyszyć mrowienie

i piekący ból.

Zmiany skórne z bólem i (lub) powstawaniem pęcherzy.

Spowolnienie wzrostu u dzieci i młodzieży.

W razie nasilenia się któregokolwiek z wymienionych wyżej objawów,

należy powiedzieć o tym

lekarzowi.

Zgłaszanie działań niepożądanych

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione

w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane

można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów

Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów

Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C

02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301

Faks: + 48 22 49 21 309

e-mail: ndl@urpl.gov.pl

Działania niepożądane można również zgłaszać podmiotowi odpowiedzialnemu.

Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat

bezpieczeństwa stosowania leku.

5.

Jak przechowywać lek Imatilek

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku.

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

Nie stosować leku z opakowań, które zostały uszkodzone lub noszą ślady otwierania.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy

zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże

chronić środowisko.

6.

Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Imatilek

Substancją czynną leku jest imatynib.

Jedna kapsułka twarda o mocy 100 mg leku Imatilek zawiera 100 mg imatynibu (w postaci

imatynibu mezylanu).

Pozostałe składniki to: krospowidon, magnezu stearynian i krzemionka koloidalna uwodniona.

Otoczka kapsułki składa się z żelatyny, wody, tytanu dwutlenku (E 171) i żelaza tlenku żółtego

(E 172). Tusz nadruku na kapsułce zawiera szelak, potasu wodorotlenek, żelaza tlenek

czerwony (E 172).

Jak wygląda lek Imatilek i co zawiera opakowanie

Imatilek, kapsułki żelatynowe twarde 100 mg: kapsułki rozmiar „1”, zawierające granulat w kolorze

białawym do kremowego i składają się z korpusu i wieczka w kolorze karmelowym. Na wieczku

i korpusie kapsułki znajduje się czerwony pasek.

Blistry OPA/Aluminium/PVC/Aluminium, zawierajace po 10 kapsułek, umieszczone są w

tekturowym pudełku.

Opakowanie zawiera 10, 20, 30, 60, 90, 100, 120 lub 180 kapsułek.

Podmiot odpowiedzialny i wytwórca

Przedsiębiorstwo Farmaceutyczne LEK-AM Sp. z o.o.

ul. Ostrzykowizna 14A

05-170 Zakroczym

Tel.: +48 22 785 27 60

Faks: +48 22 785 27 60 wew. 106

Data ostatniej aktualizacji ulotki:

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Imatilek, 100 mg, kapsułki, twarde

2.

SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna kapsułka, twarda zawiera 100 mg imatynibu (w postaci imatynibu mezylanu).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka, twarda

Kapsułki żelatynowe twarde, rozmiar „1”, zawierające granulat w kolorze białawym do kremowego

składające się z korpusu i wieczka w kolorze karmelowym. Na wieczku i korpusie kapsułki znajduje

się czerwony pasek.

4.

SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1

Wskazania do stosowania

Imatilek wskazany jest w leczeniu:

Dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną ostrą białaczką

limfoblastyczną z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL) w skojarzeniu z chemioterapią

Dorosłych pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie Ph+ ALL w monoterapii.

Dorosłych pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi/mieloproliferacyjnymi

(ang.

Myelodysplastic/Myeloproliferate

, MDS/MPD) związanymi z rearanżacją genu receptora

płytkopochodnego czynnika wzrostu (ang

. Platelet-Derived Growth Factor Receptor

, PDGFR).

Dorosłych pacjentów z zaawansowanym zespołem hipereozynofilowym

(ang.

Hypereosinophilic Syndrome

, HES) i (lub) przewlekłą białaczką eozynofilową

(ang.

Chronic Eosinophilic Leukemia

, CEL) z rearanżacją FIP1L1-PDGFRα.

Dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi guzowatymi włókniakomięsakami skóry

(ang.

Dermatofibrosarcoma Protuberans

, DFSP) oraz dorosłych pacjentów z nawracającymi

i (lub) z przerzutami DFSP, którzy nie kwalifikują się do zabiegu chirurgicznego.

Nie oceniano wpływu imatynibu na wynik transplantacji szpiku.

U dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży skuteczność imatynibu została oceniona na podstawie

współczynnika odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej w Ph+ ALL, MDS/MPD,

współczynnika odpowiedzi hematologicznej w HES/CEL oraz na podstawie obiektywnego

współczynnika odpowiedzi u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi i (lub) z przerzutami DFSP.

Doświadczenie ze stosowaniem imatynibu u pacjentów z MDS/MPD związanymi z rearanżacją genu

PDGFR jest bardzo ograniczone (patrz punkt 5.1). Brak kontrolowanych badań klinicznych

wykazujących korzyść kliniczną lub zwiększone przeżycie w tych wskazaniach.

4.2

Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinien prowadzić lekarz mający doświadczenie w leczeniu pacjentów

z hematologicznymi nowotworami złośliwymi i mięsakami złośliwymi.

Zalecaną dawkę należy przyjmować doustnie podczas posiłku, popijając dużą szklanką wody, w celu

zminimalizowania ryzyka podrażnienia przewodu pokarmowego. Dawki po 400 mg lub 600 mg

należy podawać raz na dobę, natomiast dawkę dobową 800 mg należy podawać w dwóch dawkach po

400 mg, rano i wieczorem.

Dla pacjentów, którzy nie są zdolni połknąć kapsułek (np. dzieci), można przygotować zawiesinę

z zawartością kapsułek w szklance niegazowanej wody mineralnej lub soku jabłkowego. Ponieważ

w badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczny wpływ na rozrodczość, a potencjalne ryzyko dla

płodu ludzkiego nie jest znane, kobiety w wieku rozrodczym, które otwierają kapsułki należy

poinstruować, żeby postępowały ostrożnie z ich zawartością; unikały kontaktu proszku ze skórą lub

oczami oraz nie wdychały go (patrz punkt 4.6). Po zakończeniu takiego przygotowania produktu

leczniczego należy natychmiast umyć ręce.

Dawkowanie w Ph+ ALL u dorosłych pacjentów

Zalecana dawka imatynibu to 600 mg na dobę u dorosłych pacjentów z Ph+ ALL. We wszystkich

fazach leczenia konieczny jest nadzór hematologów doświadczonych w prowadzeniu pacjentów z tą

chorobą.

Schemat dawkowania: Na podstawie istniejących danych, wykazano skuteczność i bezpieczeństwo

stosowania imatynibu w dawce 600 mg na dobę w skojarzeniu z chemioterapią w fazie indukcji,

konsolidacji i leczenia podtrzymującego (patrz punkt 5.1) u dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną

Ph+ ALL. Czas trwania leczenia imatynibem może różnić się w zależności od wybranego programu

leczenia, jednak na ogół dłuższa ekspozycja na imatynib dawała lepsze wyniki.

Dla dorosłych pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie Ph+ ALL monoterapia imatynibem

w dawce 600 mg na dobę jest bezpieczna i skuteczna oraz może być stosowana do czasu wystąpienia

progresji choroby.

Dawkowanie w Ph+ ALL u dzieci

Dawkowanie u dzieci należy ustalać na podstawie powierzchni ciała (mg/m² pc.). U dzieci z Ph+ ALL

zaleca się dawkę dobową w wysokości 340 mg/m² pc. (nie należy stosować dawki całkowitej większej

niż 600 mg).

Dawkowanie w MDS/MPD

Zalecana dawka imatynibu u dorosłych pacjentów z MDS/MPD to 400 mg na dobę.

Czas trwania leczenia: W jedynym badaniu klinicznym przeprowadzonym do tej pory, leczenie

imatynibem kontynuowano do chwili wystąpienia progresji choroby (patrz punkt 5.1). W momencie

przeprowadzania analizy, mediana czasu leczenia wynosiła 47 miesięcy (24 dni – 60 miesięcy).

Dawkowanie w HES/CEL

Zalecana dawka imatynibu u dorosłych pacjentów z HES/CEL wynosi 100 mg na dobę.

Można rozważyć zwiększanie dawki ze 100 mg do 400 mg przy braku reakcji niepożądanych na

produkt leczniczy, jeśli badania wykażą niewystarczającą odpowiedź na leczenie.

Leczenie powinno być kontynuowane tak długo, jak długo pacjent odnosi z niego korzyść.

Dawkowanie w DFSP

Zalecana dawka imatynibu u dorosłych pacjentów z DFSP wynosi 800 mg na dobę.

Zmiana dawkowania ze względu na działania niepożądane

Pozahematologiczne działania niepożądane

W przypadku wystąpienia ciężkich, pozahematologicznych działań niepożądanych należy przerwać

leczenie imatynibem do czasu ich ustąpienia. Następnie, w zależności od początkowego stopnia

ciężkości zdarzenia niepożądanego, można wznowić właściwe leczenie.

Jeśli stężenie bilirubiny przekroczy 3-krotnie górną granicę normy lub aktywność aminotransferaz

wątrobowych przekroczy 5-krotnie górną granicę normy należy zaprzestać podawania imatynibu do

czasu, gdy stężenie bilirubiny będzie mniejsze niż 1,5-krotna wartość górnej granicy normy,

a aktywność aminotransferaz będzie mniejsza niż 2,5-krotna wartość górnej granicy normy. Leczenie

imatynibem można kontynuować stosując zmniejszone dawki dobowe.

U dorosłych dawkę należy zmniejszyć z 400 mg do 300 mg lub z 600 mg do 400 mg, lub z 800 mg do

600 mg, a u dzieci z 340 mg/m² pc do 260 mg/m² pc. na dobę.

Hematologiczne działania niepożądane

Zaleca się zmniejszenie dawki produktu lub przerwanie leczenia w przypadku ciężkiej neutropenii lub

trombocytopenii, zgodnie ze wskazówkami podanymi w poniższej tabeli.

Dostosowanie dawki u pacjentów z neutropenią i trombocytopenią:

HES/CEL (dawka

początkowa100 mg)

ANC < 1,0 x 10

i (lub)

płytki krwi < 50 x 10

Przerwać podawanie imatynibu aż do

chwili, gdy ANC > 1,5 x 10

/l i płytki

krwi > 75 x 10

Ponownie rozpocząć leczenie

imatynibem w dawce stosowanej

uprzednio (tj. przed wystąpieniem

ciężkiego działania niepożądanego).

MDS/MPD (dawka

początkowa 400 mg)

HES/CEL (po dawce

400 mg)

ANC < 1,0 x 10

i (lub)

płytki krwi < 50 x 10

Przerwać leczenie imatynibem do

czasu, gdy ANC > 1,5 x 10

/l i płytki

krwi > 75 x 10

Ponownie rozpocząć leczenie

imatynibem w dawce stosowanej

uprzednio (tj. przed wystąpieniem

ciężkiego działania niepożądanego).

W przypadku ponownego zmniejszenia

ANC < 1,0 x 10

/l i (lub) płytek krwi

< 50 x 10

/l, powtórzyć postępowanie

podane w punkcie 1, a następnie

wrócić do podawania imatynibu

w dawce zmniejszonej do 300 mg.

Ph+ ALL (dawka

początkowa 600 mg)

ANC < 0,5 x 10

i (lub)

płytki krwi < 10 x 10

Sprawdzić, czy niedobór krwinek jest

spowodowany białaczką (aspiracja

szpiku lub biopsja).

Jeśli niedobór krwinek nie ma związku

z białaczką, należy zmniejszyć dawkę

imatynibu do 400 mg.

Jeśli niedobór krwinek utrzymuje się

przez okres 2 tygodni, dawkę należy

zmniejszyć do 300 mg.

Jeśli niedobór krwinek utrzymuje się

przez okres 4 tygodni i nadal nie jest

spowodowany białaczką, należy

przerwać leczenie imatynibem do

czasu, gdy ANC ≥ 1 x 10

/l i płytki

krwi ≥ 20 x 10

/l. Następnie, należy

ponownie podjąć leczenie podając

dawkę 300 mg.

DFSP (w dawce 800 mg)

ANC < 1,0 x 10

i (lub)

płytki krwi < 50 x 10

Przerwać leczenie imatynibem do

czasu, gdy ANC > 1,5 x 10

/l i płytki

krwi ≥ 75 x 10

Wznowić leczenie imatynibem

w dawce 600 mg.

W razie ponownego zmniejszenia

ANC < 1,0 x 10

/l i (lub) płytek krwi

< 50 x 10

/l, powtórzyć postępowanie

podane w punkcie 1, a następnie

wrócić do podawania imatynibu

w dawce zmniejszonej do 400 mg.

ANC (ang.

Absolute Neutrophil Count

) = bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych

występujące po co najmniej 1 miesiącu leczenia

Szczególne populacje pacjentów

Stosowanie u dzieci i młodzieży

: nie ma doświadczenia dotyczącego stosowania u dzieci z Ph+ALL w

wieku poniżej 1 roku (patrz punkt 5.1). Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci z MDS/MPD,

DFSP i HES/CEL jest bardzo ograniczone.

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności imatynibu u dzieci w wieku poniżej 18 lat

z MDS/MPD, DFSP oraz HES/CEL w badaniach klinicznych. Aktualne, opublikowane dane

przedstawiono w punkcie 5.1, nie mniej jednak brak jest zaleceń dotyczących dawkowania.

Niewydolność wątroby

: imatynib jest metabolizowany głównie w wątrobie. Pacjentom z łagodnymi,

umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy podawać minimalną zalecaną

dawkę 400 mg na dobę. Dawkę tę można zmniejszyć w przypadku nietolerancji (patrz punkty 4.4, 4.8

i 5.2).

Klasyfikacja zaburzeń wątroby:

Zaburzenia czynności wątroby

Próby czynnościowe wątroby

Łagodne

Bilirubina całkowita: = 1,5 GGN

AspAT: > GGN (może być w normie lub < GGN, jeśli bilirubina

całkowita > GGN)

Umiarkowane

Bilirubina całkowita: >1,5–3,0 GGN

AspAT: dowolna wartość

Ciężkie

Bilirubina całkowita: >3–10 GGN

AspAT: dowolna wartość

GGN = górna granica normy w danej instytucji, AspAT = aminotransferaza asparaginianowa

Niewydolność nerek

: pacjenci z zaburzeniem czynności nerek lub dializowani powinni otrzymywać

minimalną zalecaną dawkę 400 mg na dobę jako dawkę początkową. Jednakże, u tych pacjentów

zaleca się zachowanie ostrożności. Dawka może zostać zmniejszona w przypadku nietolerancji. Jeśli

dawka jest tolerowana, może zostać zwiększona w przypadku braku skuteczności (patrz punkty 4.4

i 5.2).

Pacjenci w podeszłym wieku

: nie prowadzono badań farmakokinetyki imatynibu u osób w podeszłym

wieku. W badaniach klinicznych, w których brało udział ponad 20% pacjentów w wieku 65 lat i

starszych nie stwierdzono istotnych różnic farmakokinetycznych związanych z wiekiem. Nie ma

konieczności specjalnego dawkowania u osób w podeszłym wieku.

4.3

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1.

4.4

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

W przypadku stosowania imatynibu jednocześnie z innymi produktami leczniczymi istnieje

prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji. Należy zachować ostrożność podczas stosowania

imatynibu z inhibitorami proteaz, azolami o działaniu przeciwgrzybicznym, niektórymi makrolidami

(patrz punkt 4.5), substratami CYP3A4 o wąskim oknie terapeutycznym (np. cyklosporyna, pimozyd,

takrolimus, syrolimus, ergotamina, diergotamina, fentanyl, alfentanyl, terfenadyna, bortezomib,

docetaksel, chinidyna) lub warfaryną i innymi pochodnymi kumaryny (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne podawanie imatynibu z innymi produktami leczniczymi, które indukują CYP3A4

(np. deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital lub ziele dziurawca

Hypericum perforatum

) może istotnie zmniejszać ekspozycję na imatynib, potencjalnie zwiększając

ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. Dlatego nie należy stosować jednocześnie silnych induktorów

CYP3A4 i imatynibu (patrz punkt 4.5).

Mikroangiopatia zakrzepowa

Stosowanie inhibitorów kinazy tyrozynowej (TKI) BCR-ABL jest związane z występowaniem

mikroangiopatii zakrzepowej (ang. thrombotic microangiopathy, TMA), co obejmuje zgłoszenia

pojedynczych przypadków po zastosowaniu imatynibu (patrz punkt 4.8). Jeśli u pacjenta

otrzymującego produkt Imatilek wystąpią laboratoryjne lub kliniczne cechy TMA, leczenie należy

przerwać i przeprowadzić gruntowną ocenę w celu wykrycia TMA, obejmującą aktywność

ADAMTS13 i oznaczenie miana przeciwciał przeciwko ADAMTS13. Jeśli miano przeciwciał

przeciwko ADAMTS13 jest podwyższone z jednocześnie występującą małą aktywnością

ADAMTS13, leczenia produktem Imatilek nie należy wznawiać.

Niedoczynność tarczycy

W czasie leczenia imatynibem, donoszono o klinicznych przypadkach niedoczynności tarczycy,

występujących u pacjentów po usunięciu gruczołu tarczowego, którym zastępczo podawano

lewotyroksynę (patrz punkt 4.5). U takich pacjentów należy ściśle kontrolować stężenie hormonu

tyreotropowego (ang.

Thyroid-Stimulating Hormone

, TSH).

Toksyczność dla wątroby

Metabolizm imatynibu zachodzi głównie w wątrobie, a tylko 13% produktu jest wydalane przez nerki.

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi) należy

szczegółowo monitorować obraz krwi obwodowej oraz aktywność enzymów wątrobowych (patrz

punkty 4.2, 4.8 i 5.2). Należy zwrócić uwagę na fakt, że pacjenci z GIST mogą mieć przerzuty do

wątroby, które mogą prowadzić do zaburzenia jej czynności.

Podczas stosowania imatynibu obserwowano przypadki uszkodzenia wątroby, w tym niewydolność

wątroby oraz martwicę wątroby. W przypadku leczenia skojarzonego imatynibem i chemioterapią

w dużych dawkach odnotowano zwiększenie częstości występowania ciężkich działań niepożądanych

dotyczących wątroby. Należy dokładnie monitorować czynność wątroby w przypadku jednoczesnego

stosowania imatynibu i chemioterapii, o której wiadomo, że może powodować zaburzenia czynności

wątroby (patrz punkt 4.5 i 4.8).

Zatrzymanie płynów

Regularne kontrolowanie masy ciała pacjentów jest wysoce wskazane. Nieoczekiwane, szybkie

zwiększenie masy ciała należy poddać szczegółowej analizie. W razie konieczności należy zastosować

odpowiednie leczenie wspomagające i inne działania terapeutyczne. W badaniach klinicznych

stwierdzono zwiększenie liczby takich przypadków u pacjentów w podeszłym wieku oraz pacjentów z

chorobą serca w wywiadzie. Dlatego należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniem

czynności serca.

Pacjenci z chorobami serca

Należy uważnie monitorować pacjentów z chorobami serca, czynnikami ryzyka niewydolności serca

lub niewydolnością nerek w wywiadzie, a wszyscy pacjenci z przedmiotowymi i podmiotowymi

objawami odpowiadającymi niewydolności serca lub nerek wymagają oceny lekarskiej i leczenia.

U pacjentów z zespołem hipereozynofilowym (ang.

Hypereosinophilic Syndrome

, HES) z utajonym

naciekaniem komórek HES w obrębie mięśnia sercowego, występowanie pojedynczych przypadków

wstrząsu kardiogennego/zaburzeń funkcji lewej komory było związane z degranulacją komórek HES

przed rozpoczęciem leczenia imatynibem. Donoszono, że stan ten jest odwracalny po podaniu

steroidów o działaniu ogólnoustrojowym, zastosowaniu środków podtrzymujących krążenie

i czasowym odstawieniu imatynibu. Ponieważ po zastosowaniu imatynibu sporadycznie zgłaszano

działania niepożądane ze strony serca, przed rozpoczęciem leczenia należy dokonać uważnej oceny

stosunku korzyści do ryzyka związanego z leczeniem imatynibem w populacji z HES/CEL.

Zespoły mielodysplastyczne/mieloproliferacyjne (ang.

Myelodysplastic/Myeloproliferate

, MDS/MPD)

z rearanżacją genu PDGFR mogą być związane z wysokim stężeniem eozynofili. Dlatego u pacjentów

z HES/CEL oraz u pacjentów z MDS/MPD związanymi z wysokim stężeniem eozynofili, przed

rozpoczęciem leczenia imatynibem należy rozważyć przeprowadzenie konsultacji z kardiologiem,

wykonanie echokardiogramu oraz oznaczenie stężenia troponiny w surowicy. Jeśli którykolwiek

z wyników tych badań okaże się nieprawidłowy, należy rozważyć dalszą obserwację kardiologiczną

i profilaktyczne zastosowanie steroidów układowych (1–2 mg/kg) przez jeden lub dwa tygodnie na

początku leczenia, jednocześnie z podawaniem imatynibu.

Krwawienie z przewodu pokarmowego

W badaniu z udziałem pacjentów z nieoperacyjnymi GIST i (lub) z przerzutami z GIST stwierdzono

krwawienia z przewodu pokarmowego jak i krwawienia wewnątrz guza (patrz punkt 4.8). Na

podstawie dostępnych danych nie określono czynników predysponujących (np. wielkość guza,

umiejscowienie guza, zaburzenia krzepnięcia), które mogłyby kwalifikować pacjentów z GIST do

grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia jednego z tych dwóch rodzajów krwawienia. Ponieważ

zwiększenie unaczynienia i skłonność do krwawień jest cechą charakterystyczną i naturalnym

obrazem klinicznym GIST, należy zastosować standardowe postępowanie i procedury w celu

monitorowania i leczenia krwawienia u wszystkich pacjentów.

Ponadto, zgłaszano przypadki poszerzenia naczyń okolicy przedodźwiernikowej żołądka, tzw. żołądka

arbuzowatego (ang.

gastric antral vascular ectasia

, GAVE), rzadkiej przyczyny krwawienia

z przewodu pokarmowego u pacjentów z ALL i innymi chorobami (patrz punkt 4.8). W razie potrzeby

można rozważyć przerwanie leczenia produktem leczniczym Imatilek.

Zespół rozpadu guza

Ze względu na możliwość wystąpienia zespołu rozpadu guza (ang.

tumour lysis syndrome

, TLS),

przed rozpoczęciem leczenia imatynibem, zaleca się skorygowanie istotnego klinicznie odwodnienia

oraz leczenie mające na celu zmniejszenie podwyższonego stężenia kwasu moczowego (patrz

punkt 4.8).

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B dochodziło do

raktywacji zapalenia wątroby po otrzymaniu przez nich inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL.

Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby,

a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta.

U pacjentów należy wykonać badania w celu wykrycia zakażenia wirusem HBV przed rozpoczęciem

leczenia produktem leczniczym Imatilek. Przed rozpoczeciem leczenia u pacjentów z dodatnim

wynikiem badania serologicznego w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (w tym u

pacjentów z aktywną chorobą) i w przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku

zakażenia wirusem HBV w trakcie leczenia należy skontaktować sie z ekspertami ds. chorób wątroby

i leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. Nosiciele wirusa HBV, którzy wymagają leczenia

produktem leczniczym Imatilek, powinni być poddawani ścisłej obserwacji ze względu na wystąpienie

objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia wirusem HBV w trakcie całego

okresu leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.8).

Fototoksyczność

Należy unikać bezpośredniej ekspozycji lub zminimalizować bezpośrednią ekspozycję na światło

słoneczne ze względu na ryzyko wystąpienia fototoksyczności związanej z leczeniem imatynibem.

Pacjenci powinni zostać poinformowani o konieczności stosowania środków zapobiegawczych takich

jak odzież ochronna oraz preparaty z filtrem o wysokim wskaźniku ochrony przeciwsłonecznej (SPF).

Badania laboratoryjne

U pacjentów przyjmujących imatynib należy regularnie wykonywać pełne badanie krwi. Leczenie

imatynibem może zostać przerwane lub jego dawka zmniejszona, zgodnie z zaleceniami określonymi

w punkcie 4.2.

U pacjentów otrzymujących imatynib należy regularnie oceniać czynność wątroby (aminotransferazy,

bilirubina, fosfataza zasadowa).

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, całkowity wpływ imatynibu zawartego w osoczu na

organizm wydaje się być większy niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Jest to

prawdopodobnie spowodowane zwiększonym stężeniem alfa kwaśniej glikoproteiny (ang.

alpha-acid

Glycoprotein

, AGP), białka wiążącego imatynib, w osoczu u tych pacjentów. U pacjentów

z zaburzeniami czynności nerek należy stosować minimalną dawkę początkową. Należy zachować

ostrożność w czasie leczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. W przypadku

nietolerancji dawkę można zmniejszyć (patrz punkt 4.2 i 5.2).

Długotrwałe leczenie imatynibem może być związane z klinicznie istotnym pogorszeniem czynności

nerek. Z tego względu należy dokonać oceny czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia

imatynibem i ściśle ją monitorować w czasie trwania terapii, zwracając szczególną uwagę na

pacjentów z czynnikami ryzyka dysfunkcji nerek. W przypadku wystąpienia zaburzeń czynności nerek

należy zlecić odpowiednie postępowanie i leczenie, zgodnie ze standardowymi wytycznymi

medycznymi.

Dzieci i młodzież

Donoszono o przypadkach opóźnienia wzrostu u otrzymujących imatynib dzieci i młodzieży przed

okresem dojrzewania. Zalecane jest ścisłe monitorowanie wzrostu u dzieci i młodzieży w czasie

leczenia imatynibem (patrz punkt 4.8).

4.5

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Substancje czynne, które mogą

zwiększać

stężenie imatynibu w osoczu:

Substancje hamujące aktywność izoenzymu CYP3A4 cytochromu P-450 (np. inhibitory proteaz, takie

jak indynawir, lopinawir/rytonawir, rytonawir, sakwinawir, telaprewir, nelfinawir, boceprewir; azole

o działaniu przeciwgrzybicznym, w tym ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol;

niektóre makrolidy, takie jak erytromycyna, klarytromycyna i telitromycyna) mogą spowalniać

metabolizm imatynibu i powodować zwiększenie jego stężenia. Obserwowano znacząco większe

narażenie na imatynib (średnie wartości C

i AUC imatynibu wzrosły odpowiednio o 26% i 40%)

u zdrowych ochotników, którym jednocześnie podano jednorazowo ketokonazol (inhibitor CYP3A4).

Należy zachować ostrożność w czasie jednoczesnego stosowania imatynibu z inhibitorami enzymów

z rodziny CYP3A4.

Substancje czynne, które mogą

zmniejszać

stężenie imatynibu w osoczu:

Substancje będące induktorami CYP3A4 (np. deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna,

fenobarbital, fosfenytoina, prymidon lub ziele dziurawca

Hypericum perforatum

) mogą istotnie

zmniejszać ekspozycję na imatynib, potencjalnie zwiększając ryzyko niepowodzenia terapeutycznego.

Uprzednie wielokrotne podawanie ryfampicyny w dawce 600 mg, a następnie podanie jednej dawki

imatynibu w ilości 400 mg spowodowało zmniejszenie C

i AUC

(0-∞)

odpowiednio o co najmniej

54% i 74%, w stosunku do wartości uzyskanych bez uprzedniego podawania ryfampicyny. Podobne

wyniki obserwowano u pacjentów z glejakami złośliwymi leczonych imatynibem podczas

przyjmowania przeciwpadaczkowych produktów leczniczych pobudzających enzymy

(ang.

enzyme-inducing anti-epileptic drugs,

EIAEDs), takich jak karbamazepina, okskarbazepina

i fenytoina. Pole pod krzywą zależności stężenia imatynibu w osoczu od czasu zmniejszyło się o 73%

w porównaniu z pacjentami nieprzyjmującymi EIAEDs. Należy unikać jednoczesnego stosowania

ryfampicyny oraz innych silnych induktorów CYP3A4 i imatynibu.

Substancje czynne, których stężenie w osoczu może ulec zmianie pod wpływem imatynibu:

Imatynib powoduje zwiększenie średnich wartości C

i AUC symwastatyny (substratu CYP3A4)

odpowiednio 2- oraz 3,5-krotnie. Wskazuje to na hamowanie aktywności CYP3A4 przez imatynib.

W związku z tym zaleca się ostrożność podczas podawania imatynibu z substratami CYP3A4

o wąskim oknie terapeutycznym (np. cyklosporyna, pimozyd, takrolimus, syrolimus, ergotamina,

diergotamina, fentanyl, alfentanyl, terfenadyna, bortezomib, docetaksel, chinidyna). Imatynib może

zwiększać stężenie innych produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP3A4

(np. triazolobenzodiazepin, blokerów kanału wapniowego z grupy dihydropirydyny, pewnych

inhibitorów reduktazy HMG-CoA tj. statyn, i innych).

Ze względu na znany wzrost ryzyka wystąpienia krwawienia w związku ze stosowaniem imatynibu

(np. krwotok), pacjenci leczeni imatynibem, u których wymagane jest stosowanie produktów

leczniczych przeciwzakrzepowych, powinni otrzymywać heparynę niskocząsteczkową lub heparynę

standardową, zamiast pochodnych kumaryny, takich jak warfaryna.

In vitro

imatynib hamuje aktywność izoenzymu CYP2D6 cytochromu P450 w stężeniach podobnych

do tych, które mają wpływ na aktywność CYP3A4. Imatynib w dawce 400 mg podawanej dwa razy na

dobę wykazuje działanie hamujące metabolizm metoprololu zależny od CYP2D6, przy czym C

i AUC metoprololu jest zwiększone o około 23% (90%CI [1,16-1,30]). Wydaje się, że jeśli imatynib

jest stosowany równocześnie z substratami CYP2D6, modyfikacja dawki nie jest konieczna. Jednakże,

zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku substratów CYP2D6 o wąskim oknie terapeutycznym,

takich jak metoprolol. Należy rozważyć monitorowanie kliniczne pacjentów otrzymujących imatynib

podczas leczenia metoprololem.

In vitro

imatynib hamuje O-glukuronidację paracetamolu przy wartości Ki 58,5 mikromola/l. Tego

zjawiska nie obserwowano

in vivo

po podaniu imatynibu w dawce 400 mg oraz paracetamolu w dawce

1000 mg. Nie przeprowadzono badań dotyczących większych dawek imatynibu i paracetamolu.

Należy zachować ostrożność stosując jednocześnie duże dawki imatinibu i paracetamolu.

U pacjentów po usunięciu gruczołu tarczowego, otrzymujących lewotyroksynę, całkowity wpływ

lewotyroksyny zawartej w osoczu na organizm może zmniejszyć się w przypadku jednoczesnego

stosowania imatynibu (patrz punkt 4.4). Z tego względu zaleca się zachowanie ostrożności przy

stosowaniu lewotyroksyny oraz imatynibu u pacjentów po usunięciu gruczołu tarczowego.

Niemniej jednak, mechanizm obserwowanej interakcji nie jest obecnie znany.

Istnieją kliniczne doświadczenia w jednoczesnym stosowaniu imatynibu i chemioterapii u pacjentów

z Ph+ ALL (patrz punkt 5.1), ale interakcje typu lek-lek między imatynibem a chemioterapeutykami

nie są dobrze scharakteryzowane.

Działania niepożądane związane ze stosowaniem imatynibu, np. hepatotoksyczność, mielosupresja czy

inne, mogą się nasilać. Donoszono, że jednoczesne stosowanie z L-asparaginazą może wiązać się ze

zwiększeniem hepatotoksyczności (patrz punkt 4.8). Dlatego stosowanie imatynibu w połączeniu z

innymi chemioterapeutykami wymaga szczególnej ostrożności.

4.6

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym muszą być poinformowane o konieczności stosowania skutecznej

metody antykoncepcji w trakcie leczenia.

Ciąża

Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania imatynibu u kobiet w okresie ciąży. Po

wprowadzeniu do obrotu zgłaszano występowanie samoistnych poronień i wad wrodzonych u dzieci

matek, które przyjmowały imatynib. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na

reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla płodu nie jest znane. Nie należy stosować

imatynibu w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Jeśli produkt jest stosowany u

kobiety w ciąży, pacjentka musi być poinformowana o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Bardzo skuteczna antykoncepcja jest metodą kontroli urodzeń, powodującą mały odsetek

niepowodzenia (tj. mniej niż 1% rocznie), gdy stosowana jest konsekwentnie i prawidłowo.

Karmienie piersią

Informacje dotyczące przenikania imatynibu do mleka matki są ograniczone. Badania z udziałem

dwóch kobiet karmiących wykazały, że zarówno imatynib, jak i jego czynny metabolit mogą

przenikać do mleka matki. Proporcja stężenia w mleku do stężenia w osoczu, badana u jednej

z pacjentek wynosiła 0,5 dla imatynibu i 0,9 dla metabolitu, co sugeruje większe przenikanie

metabolitu do mleka. Biorąc pod uwagę połączone stężenie imatynibu i metabolitu oraz maksymalne

dzienne spożycie mleka przez niemowlęta, całkowite przewidywane narażenie jest małe (~10% dawki

leczniczej). Jednakże, ponieważ skutki narażenia niemowlęcia na małe dawki imatynibu są nieznane,

kobiety stosujące imatynib nie powinny karmić piersią.

Płodność

W badaniach nieklinicznych wykazano brak wpływu na płodność samców i samic szczura (patrz

punkt 5.3). Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów otrzymujących imatynib, dotyczących

wpływu na płodność i gametogenezę. Pacjenci otrzymujący imatynib, którzy niepokoją się o swoją

płodność, powinni skonsultować się z lekarzem.

4.7

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Pacjentów należy uprzedzić, że w czasie leczenia imatynibem mogą wystąpić u nich takie działania

niepożądane, jak zawroty głowy, zaburzenia widzenia lub senność. Dlatego zaleca się ostrożność

w czasie prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8

Działania niepożądane

Pacjenci w zaawansowanym stadium nowotworów złośliwych mogą mieć szereg objawów, których

związek z działaniami niepożądanymi jest trudny do ustalenia ze względu na różnorodność objawów

związanych z chorobą podstawową, jej postępem i jednoczesnym przyjmowaniem licznych produktów

leczniczych.

Zaobserwowane działania niepożądane były podobne we wszystkich wskazaniach.

Po podaniu imatynibu w skojarzeniu z chemioterapią w dużych dawkach u pacjentów z Ph+ ALL

obserwowano przemijające działanie uszkadzające wątrobę w postaci podwyższonej aktywności

aminotransferaz i hiperbilirubinemii. Biorąc pod uwagę ograniczoną bazę danych o bezpieczeństwie,

zdarzenia niepożądane zgłaszane do tej pory u dzieci są zgodne z profilem bezpieczeństwa znanym

u dorosłych pacjentów z Ph+ ALL. Dane dotyczące bezpieczeństwa u dzieci z Ph+ ALL są bardzo

ograniczone, jednak nie odnotowano żadnych nowych kwestii związanych z bezpieczeństwem.

Różnorodne działania niepożądane, takie jak: wysięk opłucnowy, wodobrzusze, obrzęk płuc

i gwałtowne zwiększenie masy ciała w obecności lub bez obecności obrzęków powierzchniowych

można ogólnie opisać, jako „zatrzymanie płynów”. Działania te najczęściej ustępują po tymczasowym

odstawieniu imatynibu oraz podaniu diuretyków i innych środków pomocniczych. Jednak niektóre

z wyżej wymienionych działań niepożądanych mogą być poważne lub stanowić bezpośrednie

zagrożenie dla życia – opisano kilka przypadków zgonów pacjentów w przełomie blastycznym,

spowodowanych wysiękiem opłucnowym, zastoinową niewydolnością serca i niewydolnością nerek.

W badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży nie stwierdzono szczególnych działań niepożądanych.

Działania niepożądane

Poniżej podano wykaz działań niepożądanych, które występowały częściej niż w pojedynczych

przypadkach. Objawy te przedstawiono wg klasyfikacji układów narządowych i częstości

występowania. Częstość występowania zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją:

bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000, do < 1/100), rzadko

(≥ 1/10 000 do < 1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być

określona na podstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działań niepożądanych przedstawiono

według częstości ich występowania, zaczynając od najczęstszych.

Działania niepożądane i częstość ich występowania przedstawiono w Tabeli 1.

Tabela 1 Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Niezbyt często

Zakażenia wirusem

Herpes zoster

Herpes simplex

, zapalenie nosogardła,

zapalenie płuc

, zapalenie zatok, zapalenie tkanki łącznej, zapalenia górnych

dróg oddechowych, grypa, zapalenia układu moczowego, zapalenie żołądka i

jelit, posocznica

Rzadko

Zakażenia grzybicze

Częstość nieznana

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B*

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)

Rzadko

Zespół rozpadu guza

Nieznana

Krwawienie z guza/martwica guza*

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Bardzo często

Neutropenia, trombocytopenia, niedokrwistość

Często

Pancytopenia, neutropenia z gorączką

Niezbyt często

Trombocytoza limfopenia, zahamowanie czynności szpiku kostnego,

eozynofilia, powiększenie węzłów chłonnych

Rzadko

Niedokrwistość hemolityczna, mikroangiopatia zakrzepowa

Zaburzenia układu immunologicznego

Częstość nieznana

Wstrząs anafilaktyczny*

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Często

Jadłowstręt

Niezbyt często

Hipokaliemia, zwiększony apetyt, hipofosfatemia, zmniejszony apetyt,

odwodnienie, dna, hiperurykemia, hiperkalcemia, hiperglikemia, hiponatremia

Rzadko

Hiperkaliemia, hipomagnezemia

Zaburzenia psychiczne

Często

Bezsenność

Niezbyt często

Depresja, osłabienie popędu płciowego, lęk

Rzadko

Stan splątania

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często

Ból głowy

Często

Zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku, niedoczulica

Niezbyt często

Migrena, senność, omdlenia, neuropatia obwodowa, zaburzenia pamięci, rwa

kulszowa, zespół niespokojnych nóg, drżenie, krwotok mózgowy

Rzadko

Zwiększenie ciśnienia śródczaszkowego, drgawki, zapalenie nerwu

wzrokowego

Częstość nieznana

Obrzęk mózgu*

Zaburzenia oka

Często

Obrzęk powiek, nasilone łzawienie, krwotok spojówkowy, zapalenie

spojówek, suchość oka, nieostre widzenie

Niezbyt często

Podrażnienie oka, ból oka, obrzęk oczodołu, krwotok twardówkowy, krwotok

z siatkówki, zapalenie powiek, obrzęk plamki

Rzadko

Zaćma, jaskra, tarcza zastoinowa

Częstość nieznana

Krwotok do ciała szklistego*

Zaburzenia ucha i błędnika

Niezbyt często

Zawroty głowy, szum uszny, utrata słuchu

Zaburzenia serca

Niezbyt często

Kołatania, częstoskurcz, zastoinowa niewydolność serca, obrzęk płuc

Rzadko

Niemiarowość, migotanie przedsionków, zatrzymanie serca, zawał mięśnia

sercowego, dławica piersiowa, wysięk osierdziowy

Częstość nieznana

Zapalenie osierdzia*, tamponada serca*

Zaburzenia naczyniowe

4

Często

Zaczerwienie twarz, krwotok

Niezbyt często

Nadciśnienie, krwiak, krwiak podtwardówkowy, zimne palce nóg i rąk,

niedociśnienie, zespół Raynauda

Częstość nieznana

Zakrzepica/zator*

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Często

Duszności, krwawienie z nosa, kaszel

Niezbyt często

Wysięk opłucnowy, ból gardła i krtani, zapalenie gardła

Rzadko

Ból związany z zapaleniem opłucnej, zwłóknienie płuc, nadciśnienie płucne,

krwotok płucny

Częstość nieznana

Ostra niewydolność oddechowa

*, choroba śródmiąższowa płuc*

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często

Nudności, biegunka, wymioty, niestrawność, ból brzucha

Często

Wzdęcia, rozdęcie brzucha, refluks żołądkowo-przełykowy, zaparcie,

suchość jamy ustnej, zapalenie żołądka

Niezbyt często

Zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej, krwotok z przewodu

pokarmowego, odbijanie się, smołowate stolce, zapalenie przełyku,

wodobrzusze, wrzód żołądka, krwawe wymioty, zapalenie warg, dysfagia,

zapalenie trzustki

Rzadko

Zapalenie okrężnicy, niedrożność jelita, stan zapalny jelita grubego

Częstość nieznana

Niedrożność jelit*, perforacja przewodu pokarmowego*, zapalenie uchyłka*,

poszerzenie naczyń okolicy przedodźwiernikowej żołądka - tzw. żołądek

arbuzowaty (ang.

gastric antral vascular ectasia

(GAVE))*

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Często

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych

Niezbyt często

Hiperbilirubinemia, zapalenie wątroby, żółtaczka

Rzadko

Niewydolność wątroby

, martwica wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Bardzo często

Obrzęk okołooczodołowy, zapalenie skóry/wypryski/wysypka

Często

Świąd, obrzęk twarzy, sucha skóra, rumień, łysienie, poty nocne, reakcja

nadwrażliwości na światło

Niezbyt często

Wysypka krostkowa, siniaki, nasilone pocenie, pokrzywka, wylew krwawy

podskórny, wzmożona tendencja do występowania siniaków, skąpe

owłosienie, odbarwienie skóry, złuszczające zapalenie skóry, łamliwość

paznokci, zapalenie mieszków włosowych, wybroczyny, łuszczyca, plamica,

nadmierna pigmentacja skóry, wysypki pęcherzowe

Rzadko

Ostra dermatoza z gorączką i neutrofilią (zespół Sweeta), przebarwienia

paznokci, obrzęk naczynioruchowy, wysypka pęcherzykowa, rumień

wielopostaciowy, leukoklastyczne zapalenie naczyń, zespół

Stevensa-Johnsona, ostra uogólniona osutka krostkowa (ang.

acute

generalised exanthematous pustulosis

, AGEP)

Częstość nieznana

Zespół ręka-stopa*, rogowacenie liszajowate*, liszaj płaski*, toksyczne

martwicze oddzielanie się naskórka*, osutka polekowa z eozynofilią

i objawami układowymi (ang.

drug rash with eosinophilia and systemic

symptoms

, DRESS)*, pseudoporfiria*

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Bardzo często

Skurcze mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe w tym bóle mięśni

, bóle

stawów i bóle kości

Często

Obrzęk stawów

Niezbyt czesto

Sztywność stawów i mięśni

Rzadko

Osłabienie mięśni, zapalenie stawów, rabdomioliza/miopatia

Częstość nieznana

Martwica jałowa/martwica stawu biodrowego*, opóźnienie wzrostu u dzieci*

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Niezbyt często

Ból nerki, krwiomocz, ostra niewydolność nerek, częste oddawanie moczu

Częstość nieznana

Przewlekła niewydolność nerek

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Niezbyt często

Ginekomastia, zaburzenia erekcji, krwotok miesiączkowy, nieregularna

menstruacja, zaburzenia seksualne, ból brodawek sutkowych, powiększenie

piersi, obrzęk moszny

Rzadko

Krwotoczne ciałko żółte/krwotoczna torbiel jajnika

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często

Zatrzymanie płynów i obrzęk, uczucie zmęczenia

Często

Osłabienie, gorączka, obrzęk tkanki podskórnej, dreszcze, zesztywnienie

mięśni

Niezbyt często

Ból klatki piersiowej, złe samopoczucie

Badania diagnostyczne

Bardzo często

Zwiększenie masy ciała

Często

Zmniejszenie masy ciała

Niezbyt często

Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie aktywności

fosfokinazy kreatynowej we krwi, zwiększenie aktywności dehydrogenazy

mleczanowej we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi

Rzadko

Zwiększenie aktywności amylazy we krwi

Wymienione działania niepożądane były zgłaszane w związku ze stosowaniem imatynibu

w okresie po wprowadzeniu do obrotu. Należą do nich doniesienia spontaniczne, jak również

poważne działania niepożądane zgłaszane podczas nadal trwających badań, programów

rozszerzonego dostępu, badań farmakologii klinicznej i badań eksploracyjnych

w niezarejestrowanych wskazaniach. Ponieważ działania te zgłaszano w populacji

o nieokreślonej liczebności, oszacowanie ich częstości lub ustalenie związku

przyczynowo-skutkowego z narażeniem na imatynib nie zawsze jest możliwe.

Zgłoszono przypadki niewydolności wątroby i martwicy wątroby zakończonych zgonem.

Przypadki zgonów były zgłaszane u pacjentów z chorobą zaawansowaną, silnymi zakażeniami,

ciężką neutropenią i innymi ciężkimi chorobami współistniejącymi.

Bóle mięśniowo-szkieletowe występujące podczas stosowania imatynibu lub po zaprzestaniu

stosowania, które obserwowano po wprowadzeniu do obrotu.

Odchylenia od normy w badaniach laboratoryjnych

Występowały przypadki martwiczego i cholestatycznego zapalenia wątroby oraz niewydolności

wątroby; niektóre z nich zakończyły się zgonami, między innymi przypadek śmierci pacjenta po

zażyciu dużej dawki paracetamolu.

Opis wybranych działań niepożądanych

Opisywano reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B powiazaną ze stosowaniem

inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności

watroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia watroby lub

zgonu pacjenta (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań

niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania

produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać

wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania

Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,

Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C

02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301

Faks: + 48 22 49 21 309

e-mail: ndl@urpl.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9

Przedawkowanie

Doświadczenie z dawkami większymi niż zalecana dawka lecznicza jest ograniczone. Pojedyncze

przypadki przedawkowania imatynibu były zgłaszane spontanicznie i opisywane w literaturze.

W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta i zastosować odpowiednie leczenie

objawowe. Na ogół zgłaszanym wynikiem w tych przypadkach było „polepszenie” lub

„wyzdrowienie”. Przy różnych zakresach dawek, donoszono o następujących zdarzeniach:

Pacjenci dorośli

1200 mg do 1600 mg (różny czas trwania między 1 do 10 dni): nudności, wymioty, biegunka,

wysypka, rumień, obrzęk, obrzmienie, zmęczenie, kurcze mięśni, trombocytopenia, pancytopenia, ból

brzucha, ból głowy, zmniejszenie apetytu.

1800 mg do 3200 mg (aż do 3200 mg na dobę przez 6 dni): osłabienie, ból mięśni, zwiększenie

stężenia fosfokinazy kreatyny, zwiększenie stężenia bilirubiny, ból żołądkowo-jelitowy.

6400 mg (pojedyncza dawka): w literaturze zanotowano jeden przypadek pacjenta, u którego

wystąpiły nudności, wymioty, ból brzucha, gorączka, obrzęk twarzy, zmniejszenie liczby

granulocytów obojętnochłonnych, zwiększenie aktywności transaminaz.

8 g do 10 g (pojedyncza dawka): donoszono o wymiotach i bólu żołądkowo-jelitowym.

Dzieci i młodzież

U jednego 3-letniego chłopca narażonego na pojedynczą dawkę 400 mg wystąpiły: wymioty, biegunka

i brak łaknienia, u innego 3-letniego chłopca narażonego na pojedynczą dawkę 980 mg wystąpiło

zmniejszenie liczby białych krwinek i biegunka.

W przypadku przedawkowania, pacjenta należy obserwować oraz zastosować odpowiednie leczenie

wspomagające.

5.

WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1

Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitor kinaz białkowych, kod ATC: L01XE01

Mechanizm działania

Imatynib jest małocząsteczkowym inhibitorem kinaz białkowych, która silnie hamuje aktywność

kinazy tyrozynowej (KT) Bcr-Abl oraz wielu receptorów kinaz tyrozynowych: Kit, receptora czynnika

wzrostu komórek macierzystych (SCF) kodowanego przez protoonkogen c-Kit, receptory domeny

dyskoidynowej (DDR1 i DDR2), receptory czynnika stymulującego kolonie (CSF-1R) oraz receptory

alfa i beta płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR-alfa i PDGFR-beta). Imatynib może również

hamować procesy komórkowe, w aktywacji których pośredniczą wymienione receptory kinaz.

Działanie farmakodynamiczne

Imatynib jest inhibitorem kinaz białkowych, który silnie hamuje kinazę tyrozynową Bcr-Abl

in vitro

w komórce i

in vivo

. Związek ten w takim samym stopniu wybiórczo hamuje proliferację i wywołuje

apoptozę w komórkach linii Bcr-Abl dodatnich, jak w komórkach białaczkowych świeżo pobranych

od pacjentów z CML z dodatnim chromosomem Philadelphia i od pacjentów z ALL z dodatnim

chromosomem Philadelphia.

W badaniach

in vivo

na modelach zwierzęcych z użyciem Bcr-Abl dodatnich komórek

nowotworowych, imatynib samodzielnie wykazuje działanie przeciwnowotworowe.

Imatynib jest również inhibitorem receptorów kinaz tyrozynowych płytkopochodnego czynnika

aktywacji (ang.

Platelet-Derived Growth Factor

, PDGF), PDGF-R i czynnika komórek pnia (ang.

Stem Cell Factor

, SCF), c-Kit i hamuje procesy komórkowe aktywowane przez PDGF i SCF. Istotna

aktywacja receptora PDGF lub kinaz białkowo-tyrozynowych Abl w wyniku połączenia się różnych

odpowiadajacych sobie białek lub istotne wytwarzanie PDGF są wpisane w patogenezę MDS/MPD,

HES/CEL i DFSP. Imatynib hamuje przekazywanie sygnałów i proliferację komórek zależną od

zaburzonej regulacji aktywności PDGFR i kinazy Abl.

Badania kliniczne w Ph+ ALL

Nowo rozpoznana Ph+ ALL

: W badaniu kontrolowanym (ADE10) porównującym imatynib

z chemioterapią indukcyjną u 55 pacjentów w wieku co najmniej 55 lat z nowo rozpoznaną chorobą,

imatynib stosowany w monoterapii spowodował istotnie wyższy wskaźnik całkowitej odpowiedzi

hematologicznej niż chemioterapia (96,3% w porównaniu do 50%; p = 0,0001). Kiedy u pacjentów

bez odpowiedzi lub ze słabą odpowiedzią na chemioterapię wprowadzono imatynib, całkowitą

odpowiedź hematologiczną uzyskano u 9 z 11 pacjentów (81,8%). Ten efekt kliniczny związany był

z większym zmniejszeniem ilości transkryptów bcr-abl po 2 tygodniach leczenia wśród pacjentów

leczonych imatynibem w porównaniu z pacjentami leczonymi chemioterapią (p = 0,02). Po indukcji

wszyscy pacjenci otrzymywali imatynib oraz chemioterapię konsolidacyjną (patrz Tabela 3) i po

8 tygodniach po indukcji, a ilość transkryptów bcr-abl była identyczna w obu ramieniach badania. Jak

można było się spodziewać na podstawie projektu badania, nie stwierdzono różnic w czasie trwania

remisji, okresie przeżycia bez choroby i całkowitym czasie przeżycia, jednak pacjenci, u których

stwierdzono całkowitą odpowiedź molekularną i minimalną chorobę resztkową osiągnęli lepsze

wyniki zarówno w odniesieniu do czasu trwania remisji (p = 0,01) jak i czasu przeżycia bez choroby

(p = 0,02).

Wyniki uzyskane w populacji 211 pacjentów z nowo rozpoznaną Ph+ ALL, uczestniczących

w czterech niekontrolowanych badaniach klinicznych (AAU02, ADE04, AJP01 i AUS01) są zgodne

z wynikami opisanymi powyżej. Imatynib w skojarzeniu z chemioterapią indukcyjną (patrz Tabela 3)

wywołał całkowitą odpowiedź hematologiczną w 93% (u 147 z 158 pacjentów podlegających ocenie)

oraz 90% wskaźnik większej odpowiedzi cytogenetycznej (19 z 21 pacjentów podlegających ocenie).

Wskaźnik całkowitej odpowiedzi molekularnej wyniósł 48% (49 ze 102 pacjentów podlegających

ocenie). Okres przeżycia bez choroby (ang.

diseaese-free survival

, DFS) oraz całkowity czas

przeżycia (ang.

overall survival

, OS) stale przekraczały 1 rok i były zwiększone w porównaniu

z historyczną grupą kontrolną (DFS p < 0,001; OS p < 0,0001) w dwóch badaniach (AJP01 i AUS01).

Tabela 2 Chemioterapia stosowana w połączeniu z imatynibem

Badanie ADE10

Faza wstępna

DEX 10 mg/m² doustnie, dni 1-5;

CP 200 mg/m² i.v., dni 3, 4, 5;

MTX 12 mg dooponowo, dzień 1

Indukcja remisji

DEX 10 mg/m² doustnie, dni 6-7, 13-16;

VCR 1 mg i.v., dni 7, 14;

IDA 8 mg/m² i.v. (0,5 h), dni 7, 8, 14, 15;

CP 500 mg/m² i.v.(1 h) dzień 1;

Ara-C 60 mg /m² i.v., dni 22-25, 29-32

Konsolidacja leczenia I, III, V

MTX 500 mg /m² i.v. (24 h), dni 1, 15;

6-MP 25 mg/m² doustnie, dzień 1-20

Konsolidacja leczenia II, IV

Ara-C 75 mg /m² i.v. (1 h), dni 1-5;

VM26 60 mg /m² i.v. (1 h), dni 1-5

Badanie AAU02

Leczenie indukcyjne (de novo Ph+ ALL)

Daunorubicyna 30 mg/m² i.v., dni 1-3, 15-16;

VCR 2 mg całkowita dawka i.v., dni 1, 8, 15, 22;

CP 750 mg/m² i.v., dni 1, 8;

Prednizon 60 mg/m² doustnie, dni 1-7, 15-21;

IDA 9 mg/m² doustnie, dni 1-28;

MTX 15 mg dooponowo, dni 1, 8, 15, 22;

Ara-C 40 mg dooponowo, dni 1, 8, 15, 22;

Metylprednizolon 40 mg dooponowo, dni 1, 8, 15, 22

Konsolidacja leczenia (de novo Ph+ ALL)

Ara-C 1 000 mg/m²/12 h i.v.(3 h), dni 1-4;

Mitoksantron 10 mg/m² i.v. dni 3-5;

MTX 15 mg dooponowo, dzień 1;

Metylprednizolon 40 mg dooponowo, dzień 1

Badanie ADE04

Faza wstępna

DEX 10 mg/m² doustnie dni 1-5;

CP 200 mg/m² i.v., dni 3-5;

MTX 15 mg dooponowo, dzień 1

Leczenie indukcyjne I

DEX 10 mg/m² doustnie, dni 1-5;

VCR 2 mg i.v., dni 6, 13, 20;

Daunorubicyna 45 mg /m² i.v., dni 6-7, 13-14

Leczenie indukcyjne II

CP 1 g /m² i.v. (1 h), dni 26, 46;

Ara-C 75 mg /m² i.v. (1 h), dni 28-31, 35-38, 42-45;

6-MP 60 mg /m² doustnie, dni 26-46

Konsolidacja leczenia

DEX 10 mg/m² doustnie, dni 1-5;

Windezyna 3 mg /m² i.v., dzień 1;

MTX 1,5 g /m² i.v. (24 h), dzień 1;

Etopozyd 250 mg/m² i.v. (1 h) dni 4-5;

Ara-C 2 x 2 g/m² i.v. (3 h, q 12 h), dzień 5

Badanie AJP01

Leczenie indukcyjne

CP 1,2 g/m² i.v. (3 h), dzień 1;

Daunorubicyna 60 mg/m² i.v. (1 h), dni 1-3;

Winkrystyna 1,3 mg/m² i.v., dni 1, 8, 15, 21;

Prednizolon 60 mg/m²/doba doustnie

Konsolidacja leczenia

Naprzemienna chemioterapia: duże dawki

chemioterapii z MTX 1 g/m² i.v. (24 h), dzień 1

i Ara-C 2 g /m² i.v. (q 12 h), dni 2-3, dla 4 cyklów

Podtrzymywanie remisji

VCR 1,3 g /m² iv., dzień 1;

Prednizolon 60 mg /m² doustnie, dni 1-5

Badanie AUS01

Leczenie indukcyjno-konsolidacyjne

Schemat Hyper-CVAD regimen: CP 300 mg/m² i.v.

(3 h, q 12 h), dzień 1-3;

Winkrystyna 2 mg i.v., dni 4, 11;

Doksorubicyna 50 mg/m² i.v. (24 h), dzień 4;

DEX 40 mg/doba w dniach 1-4 i 11-14, naprzemiennie

z MTX 1 g /m² iv. (24 h), dzień 1, Ara-C 1 g /m² iv. (2

h, q 12 h), dni 2-3 (ogółem 8 kursów leczenia)

Podtrzymywanie remisji

VCR 2 mg i.v. co miesiąc przez 13 miesiecy;

Prednizolon 200 mg doustnie, 5 dni w ciągu miesiąca

przez 13 miesięcy

Wszystkie schematy leczenia zawierają stosowanie steroidów jako profilaktykę dla ośrodkowego

układu nerwowego.

Ara-C: arabinozyd cytozyny; CP: cyklofosfamid; DEX: deksametazon; MTX: metotreksat;

6-MP: 6-merkaptopuryna; VM26: tenipozyd; VCR: winkrystyna; IDA: idarubicyna; i.v.: dożylnie

Dzieci i młodzież:

Do badania I2301, będącego otwartym, wieloośrodkowym, nierandomizowanym

sekwencyjnym badaniem kohortowym III fazy włączono w sumie 93 dzieci, młodzieży i młodych

dorosłych (w wieku od 1 do 22 lat) z Ph (+) ALL, którym podawano imatynib (340 mg/m² pc. na

dobę) w skojarzeniu z intensywną chemioterapią po leczeniu indukcyjnym. Imatynib podawano

z przerwami kohortom 1-5, zwiększając czas trwania i przyspieszając rozpoczęcie leczenia

imatynibem w poszczególnych kohortach; przy czym kohorta 1 otrzymywała leczenie imatynibem

o najmniejszej intensywności, a kohorta 5 otrzymywała leczenie o największej intensywności

(najdłuższy czas trwania liczony w dniach z ciągłym, codziennym podawaniem imatynibu

w pierwszych cyklach chemioterapii). Nieprzerwana, codzienna ekspozycja na imatynib na wczesnym

etapie leczenia w skojarzeniu z chemioterapią w kohorcie 5 (n=50) spowodowała poprawę 4-letniego

przeżycia bez zdarzeń (ang.

event-free survival,

EFS) w porównaniu z historyczną grupą kontrolną

(n=120), która otrzymywała standardową chemioterapię bez imatynibu (odpowiednio 69,6%

w porównaniu z 31,6%). Szacowane 4-letnie przeżycie całkowite w kohorcie 5 wyniosło 83,6%

w porównaniu z 44,8% w historycznej grupie kontrolnej. U 20 z 50 (40%) pacjentów z kohorty

5 dokonano przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych.

Tabela 3 Schemat chemioterapii stosowany w skojarzeniu z imatynibem w badaniu I2301

Konsolidacja blok 1

(3 tygodnie)

VP-16 (100 mg/m² pc. na dobę, i.v.): dni 1-5

Ifosfamid (1,8 g/m² pc. na dobę, i.v.): dni 1-5

MESNA (360 mg/m² pc./dawka co 3 godz., x 8 dawek na dobę, i.v.): dni 1-5

G-CSF (5 μg/kg mc., s.c.): dni 6-15 lub do czasu, gdy ANC > 1500 po

osiągnięciu nadiru

IT Metotreksat (dostosowany do wieku): TYLKO dzień 1

Potrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dzień 8, 15

Konsolidacja blok 2

(3 tygodnie)

Metotreksat (5 g/m² pc. w ciągu 24 godzin, i.v.): dzień 1

Leukoworyna (75 mg/m² pc. w godzinie 36, i.v.; 15 mg/m² pc. i.v. lub p.o.

co 6 godz. x 6 dawek) iii: dni 2 i 3

Potrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dzień 1

ARA-C (3 g/m² pc./dawka co 12 godz. x 4, i.v.): dni 2 i 3

G-CSF (5 μg/kg mc., s.c.): dni 4-13 lub do czasu, gdy ANC > 1500 po

osiągnięciu nadiru

Reindukcja blok 1

(3 tygodnie)

VCR (1,5 mg/m² pc. na dobę, i.v.): dni 1, 8 i 15

DAUN (45 mg/m² pc. na dobę w bolusie, i.v.): dni 1 i 2

CPM (250 mg/m² pc. na dawkę co 12 godz. x 4 dawki, iv.): dni 3 i 4

PEG-ASP (2500 j.m./m² pc., i.m.): dzień 4

G-CSF (5 μg/kg mc., s.c.): dni 5-14 lub do czasu, gdy ANC >

1500 po osiągnięciu nadiru

Potrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dni 1 i 15

DEX (6 mg/m² pc. na dobę, p.o.): dni 1-7 i 15-21

Intensyfikacja blok 1

(9 tygodni)

Metotreksat (5 g/m² pc. w ciągu 24 godzin, i.v.): dni 1 i 15

Leukoworyna (75 mg/m² pc. w godzinie 36, iv.; 15 mg/m² pc. i.v. lub p.o.

co 6 godz. x 6 dawek)iii: dni 2, 3, 16 i 17

Potrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dni 1 i 22

VP-16 (100 mg/m² pc. na dobę, i.v.): dni 22-26

CPM (300 mg/m² pc. na dobę, i.v.): dni 22-26

MESNA (150 mg/m² pc. na dobę, i.v.): dni 22-26

G-CSF (5 μg/kg mc., s.c.): dni 27-36 lub do czasu, gdy ANC > 1500 po

osiągnięciu nadiru

ARA-C (3 g/m² pc., co 12 godz., i.v.): dni 43, 44

L-ASP (6000 j.m./m² pc., i.m.): dzień 44

Reindukcja blok 2

(3 tygodnie)

VCR (1,5 mg/m² pc. na dobę, i.v.): dni 1, 8 i 15

DAUN (45 mg/m² pc. na dobę w bolusie, i.v.): dni 1 i 2

CPM (250 mg/m² pc./dawka co 12 godz. x 4 dawki, i.v.): dni 3 i 4

PEG-ASP (2500 j.m./m² pc., im.): dzień 4

G-CSF (5 μg/kg mc., s.c.): dni 5-14 lub do czasu, gdy ANC > 1500 po

osiągnięciu nadiru

Potrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dni 1 i 15

DEX (6 mg/m² pc. na dobę, p.o.): dni 1-7 i 15-21

Intensyfikacja blok 2

(9 tygodni)

Metotreksat (5 g/m² pc. w ciągu 24 godzin, i.v.): dni 1 i 15

Leukoworyna (75 mg/m² pc. w godzinie 36, i.v.; 15 mg/m² pc. i.v. lub p.o.

co 6 godz. x 6 dawek) iii: dni 2, 3, 16 i 17

Potrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dni 1 i 22

VP-16 (100 mg/m² pc. na dobę, i.v.): dni 22-26

CPM (300 mg/m² pc. na dobę, i.v.): dni 22-26

MESNA (150 mg/m² pc. na dobę, i.v.): dni 22-26

G-CSF (5 μg/kg mc., s.c.): dni 27-36 lub do czasu, gdy ANC > 1500 po

osiągnięciu nadiru

ARA-C (3 g/m² pc., co 12 godz., i.v.): dni 43, 44

L-ASP (6000 j.m./m² pc., i.m.): dzień 44

Leczenie

podtrzymujące

(cykle 8-tygodniowe)

Cykle 1–4

Metotreksat (5 g/m² pc. w ciągu 24 godzin, i.v.): dzień 1

Leukoworyna (75 mg/m² pc. w godzinie 36, i.v.; 15 mg/m² pc. i.v. lub p.o.

co 6 godz. x 6 dawek)iii: dni 2 i 3

Potrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dni 1, 29

VCR (1,5 mg/m² pc., i.v.): dni 1, 29

DEX (6 mg/m² pc. na dobę p.o.): dni 1-5; 29-33

6-MP (75 mg/m² pc. na dobę, p.o.): dni 8-28

Metotreksat (20 mg/m² pc. na tydzień, p.o.): dni 8, 15, 22

VP-16 (100 mg/m² pc., i.v.): dni 29-33

CPM (300 mg/m² pc., i.v.): dni 29-33

MESNA IV dni 29-33

G-CSF (5 μg/kg mc., s.c.): dni 34-43

Leczenie

podtrzymujące

(cykle 8-tygodniowe)

Cykl 5

Napromienianie czaszki (tylko blok 5)

12 Gy w 8 frakcjach u wszystkich pacjentów zaklasyfikowanych jako

pozostających w stanie CNS1 i CNS2 w chwili rozpoznania

18 Gy w 10 frakcjach u pacjentów zaklasyfikowanych, jako pozostających

w stanie CNS3 w chwili rozpoznania

VCR (1,5 mg/m² pc. na dobę, i.v.): dni 1, 29

DEX (6 mg/m² pc. na dobę, p.o.): dni 1-5; 29-33

6-MP (75 mg/m² na dobę, p.o.): dni 11-56 (wstrzymanie 6-MP podczas

6-10 dni) napromieniania czaszki, poczynając od dnia 1 Cyklu 5.

Rozpoczęcie podawania 6-MP 1-szego dnia po zakończeniu naświetlania

głowy.)

Metotreksat (20 mg/m² pc. na tydzień, p.o.): dni 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

Leczenie

podtrzymujące

(cykle 8-tygodniowe)

Cykle 6-12

VCR (1,5 mg/m² pc. na dobę, i.v.): dni 1, 29

DEX (6 mg/m² pc. na dobę, p.o.): dni 1-5; 29-33

6-MP (75 mg/m² pc. na dobę, p.o.): dni 1-56

Metotreksat (20 mg/m² pc. na tydzień, p.o.): dni 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

G-CSF = czynnik stymulujący kolonie granulocytarne, VP-16 = etopozyd, iv. = dożylnie,

s.c. = podskórnie, IT = dooponowo, p.o. = doustnie, i.m. = domięśniowo, ARA-C = cytarabina,

CPM = cyklofosfamid, VCR = winkrystyna, DEX = deksametazon, DAUN = daunorubicyna,

6-MP = 6-merkaptopuryna, E.Coli L-ASP = L-Asparaginaza, PEG-ASP = PEG-Asparaginaza,

MESNA= 2-merkaptoetanosulfonian sodowy,

iii= lub do czasu, gdy stężenie MTX wyniesie < 0,1 μM, q6h = co 6 godz., Gy= Gray

Badanie AIT07 było wieloośrodkowym, otwartym, badaniem II/III fazy z randomizacją, z udziałem

128 pacjentów (w wieku 1 do < 18 lat) leczonych imatynibem w skojarzeniu z chemioterapią. Dane

z tego badania dotyczące bezpieczeństwa wydają się być zgodne z profilem bezpieczeństwa imatynibu

u pacjentów z Ph+ ALL.

Nawracająca/oporna na leczenie Ph+ ALL

: Po podaniu imatynibu w monoterapii pacjentom

z nawracającą/oporną na leczenie Ph+ ALL u 53 z 411 pacjentów, u których odpowiedź była możliwa

do oceny, wskaźnik odpowiedzi hematologicznej wyniósł 30% (9% odpowiedzi całkowitej),

a wskaźnik większej odpowiedzi cytogenetycznej wyniósł 23%. (Co istotne, 353 z 411 pacjentów

otrzymywało leczenie według rozszerzonego programu dostępu, bez zebrania danych dotyczących

pierwszej odpowiedzi). Mediana czasu do progresji w całej populacji 411 pacjentów

z nawracającą/oporną na leczenie Ph+ ALL wahała się od 2,6 do 3,1 miesiąca, a mediana całkowitego

przeżycia u 401 pacjentów podlegających ocenie wahała się od 4,9 do 9 miesięcy. Podobne dane

uzyskano po powtórnej analizie z udziałem tylko pacjentów w wieku 55 lat i starszych.

Badania kliniczne w MDS/MPD

Doświadczenie z zastosowaniem imatynibu w tym wskazaniu jest bardzo ograniczone i opiera się na

wskaźnikach odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej. Brak badań klinicznych wykazujących

korzyść kliniczną lub wydłużone przeżycie. Przeprowadzono jedno otwarte, wieloośrodkowe badanie

fazy II (badanie B2225) testujące imatynib w różnorodnych populacjach pacjentów cierpiących na

zagrażające życiu choroby związane z kinazą białkowo-tyrozynową Abl, Kit lub PDGFR. W badaniu

tym uczestniczyło 7 pacjentów z MDS/MPD leczonych imatynibem w dawce 400 mg na dobę.

U 3 pacjentów wystąpiła całkowita odpowiedź hematologiczna (CHR), a u 1 pacjenta – odpowiedź

częściowa (PHR). W momencie pierwszej analizy u trzech z czterech pacjentów, u których wykryto

rearanżacje genu PDGFR wystąpiła odpowiedź hematologiczna (u dwóch CHR i u jednego PHR).

Wiek tych pacjentów wahał się od 20 do 72 lat. Ponadto, donoszono o przypadkach kolejnych

24 pacjentów z MDS/MPD opisanych w 13 publikacjach. 21 pacjentów otrzymywało imatynib

w dawce 400 mg na dobę, a kolejnych 3 pacjentów było leczonych mniejszymi dawkami.

U 11 pacjentów wykryto rearanżacje genu PDGFR, 9 pacjentów uzyskało CHR, a 1 pacjent uzyskał

PHR. Wiek tych pacjentów wynosił od 2 do 79 lat. W ostatniej publikacji przedstawiono uaktualnione

dane dotyczące 6 z 11 wspomnianych pacjentów, zgodnie z którymi wszyscy ci pacjenci pozostawali

w fazie remisji cytogenetycznej (zakres 32-38 miesięcy). W tej samej publikacji opisywano dane

z długoterminowej obserwacji 12 pacjentów z MDS/MPD i rearanżacjami genu PDGFR (5 pacjentów

z badania B2225). Wspomniani pacjenci otrzymywali imatynib średnio przez 47 miesięcy (zakres

24 dni – 60 miesięcy). U 6 z tych pacjentów czas obserwacji w chwili obecnej przekracza 4 lata.

U 11 pacjentów CHR wystąpiła szybko; u 10 pacjentów anomalie cytogenetyczne ustąpiły całkowicie

i obserwowano również zmniejszenie się lub zanik liczby transkryptów fuzyjnych mierzonych za

pomocą RT-PCR. Odpowiedź hematologiczna i cytogenetyczna utrzymywała się odpowiednio przez

49 miesięcy (zakres 19-60 miesięcy) i 47 miesięcy (zakres 16-59 miesięcy). Całkowite przeżycie od

chwili postawienia rozpoznania wynosi 65 miesięcy od chwili postawienia rozpoznania (zakres

25-234 miesięcy). Podawanie imatynibu pacjentom bez translokacji genów zazwyczaj nie daje

poprawy.

Nie ma kontrolowanych badań z udziałem dzieci i młodzieży z MDS/MPD. W 4 publikacjach opisano

pięciu pacjentów z MDS/MPD i rearanżacjami genu PDGFR. Wiek tych pacjentów mieścił się

w zakresie od 3 miesięcy do 4 lat, a imatynib podawano w dawce wynoszącej 50 mg na dobę lub

w dawkach wynoszących od 92,5 do 340 mg/m² pc. na dobę. U wszystkich pacjentów uzyskano

całkowitą odpowiedź hematologiczną, odpowiedź cytogenetyczną i (lub) odpowiedź kliniczną.

Badania kliniczne w HES/CEL

Przeprowadzono jedno otwarte, wieloośrodkowe badanie kliniczne II fazy (badanie B2225), testujące

imatynib w różnych populacjach pacjentów cierpiących na zagrażające życiu choroby związane

z kinazą białkowo-tyrozynową Abl, Kit lub PDGFR. W badaniu tym 14 pacjentów z HES/CEL

otrzymywało imatynib w dawce od 100 mg do 1 000 mg na dobę. Kolejnych 162 pacjentów

z HES/CEL opisywanych w 35 opublikowanych opisach przypadków i seriach przypadków

otrzymywało imatynib w dawce od 75 do 800 mg na dobę. Anomalie cytogenetyczne oceniano

u 117 ze wszystkich 176 pacjentów. U 61 z tych 117 pacjentów zidentyfikowano kinazę fuzyjną

FIP1L1-PDGFRα. W trzech innych publikacjach opisano dodatkowo czterech pacjentów z HES

i dodatnim wynikiem na obecność kinazy fuzyjnej FIP1L1-PDGFRα. U wszystkich 65 pacjentów

z obecnością kinazy fuzyjnej FIP1L1-PDGFRα uzyskano CHR utrzymującą się przez wiele miesięcy

(zakres od 1+ do 44+ miesięcy do czasu publikacji). Jak donoszono w ostatnio opublikowanej pracy,

21 ze wspomnianych 65 pacjentów również uzyskało całkowitą remisję molekularną, przy medianie

czasu trwania obserwacji wynoszącej 28 miesięcy (zakres 13-67 miesięcy). Wiek tych pacjentów

wahał się od 25 do 72 lat. Ponadto, w kartach obserwacji klinicznej badacze donosili o poprawie

w zakresie objawów i innych zaburzeń funkcji narządów. Poprawa dotyczyła serca, układu

nerwowego, skóry/tkanki podskórnej, układu oddechowego/klatki piersiowej/śródpiersia, układu

mięśniowo-szkieletowego/tkanki łącznej/naczyń oraz przewodu pokarmowego.

Nie ma kontrolowanych badań z udziałem dzieci i młodzieży z HES/CEL. W 3 publikacjach opisano

trzech pacjentów z HES/CEL i rearanżacjami genu PDGFR. Wiek tych pacjentów mieścił się

w zakresie od 2 do 16 lat, a imatynib podawano w dawce wynoszącej 300 mg/m² pc. na dobę lub

w dawkach wynoszących od 200 do 400 mg na dobę. U wszystkich pacjentów uzyskano całkowitą

odpowiedź hematologiczną, całkowitą odpowiedź cytogenetyczną i (lub) całkowitą odpowiedź

molekularną.

Badania kliniczne w DFSP

Przeprowadzono jedno otwarte, wieloośrodkowe badanie kliniczne II fazy (badanie B2225)

z udziałem 12 pacjentów z DFSP leczonych imatynibem w dawce 800 mg na dobę. Wiek pacjentów

z DFSP wahał się od 23 do 75 lat. Byli to pacjenci z DFSP z przerzutami i miejscową wznową po

wstępnej resekcji, którzy w chwili włączenia do badania zostali uznani za niekwalifikujących się do

ponownej resekcji. Wstępne dowody skuteczności imatynibu uzyskano na podstawie obiektywnych

wskaźników odpowiedzi. Spośród 12 pacjentów włączonych do badania, u 9 uzyskano całkowitą

odpowiedź, a u 8 odpowiedź częściową. Trzech spośród pacjentów z odpowiedzią częściową zostało

następnie wyleczonych za pomocą zabiegu chirurgicznego. Mediana czasu trwania leczenia w badaniu

B2225 wynosiła 6,2 miesięcy, maksymalnie 24,3 miesiące. Kolejnych 6 pacjentów z DFSP leczonych

imatynibem, w wieku od 18 miesięcy do 49 lat opisano w 5 opublikowanych opisach przypadków.

Dorosłych pacjentów opisywanych w literaturze leczono dawką 400 mg (4 przypadki) lub 800 mg

(1 przypadek) imatynibu na dobę. U pięciu pacjentów uzyskano odpowiedź: u 3 – całkowitą,

a u 2 – częściową. Mediana czasu trwania leczenia opisywanego w literaturze wahała się od 4 tygodni

do ponad 20 miesięcy. Translokacja t(17:22)[(q22:q13)] lub jej produkt genowy były obecne u prawie

wszystkich pacjentów odpowiadających na leczenie imatynibem.

Nie ma kontrolowanych badań z udziałem dzieci i młodzieży z DFSP. W 3 publikacjach opisano

pięciu pacjentów z DFSP i rearanżacjami genu PDGFR. Byli to pacjenci w wieku od noworodka do

14 lat, a imatynib podawano w dawce 50 mg na dobę lub w dawkach wynoszących od 400 do

520 mg/m² pc. na dobę. U wszystkich pacjentów uzyskano częściową i (lub) całkowitą odpowiedź.

5.2

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka imatynibu

Właściwości farmakokinetyczne imatynibu oszacowano w zakresie dawek od 25 do 1 000 mg. Profile

farmakokinetyczne w osoczu analizowano po 1 dniu oraz po 7 lub 28 dniach, kiedy stężenie imatynibu

w osoczu osiągnęło stan równowagi.

Wchłanianie

Średnia bezwzględna dostępność biologiczna produktu leczniczego wynosi 98%. Po podaniu

doustnym stwierdzono dużą międzyosobniczą zmienność wartości AUC imatynibu w osoczu

pacjentów. W przypadku podania produktu leczniczego z wysokotłuszczowym posiłkiem, stopień

wchłaniania imatynibu był minimalnie zmniejszony (11% obniżenie C

i wydłużenie t

o 1,5 h),

z niewielkim zmniejszeniem AUC (7,4%) w porównaniu do pacjentów przyjmujących produktu

leczniczego na czczo. Nie badano wpływu uprzedniej operacji w obrębie przewodu pokarmowego na

wchłanianie imatynibu.

Dystrybucja

W badaniach

in vitro

, z zastosowaniem stężeń imatynibu o znaczeniu klinicznym, 95% imatynibu

wiązało się z białkami osocza, przede wszystkim z albuminą i kwaśną alfa-glikoproteiną oraz

w niewielkim stopniu z lipoproteiną.

Metabolizm

Głównym metabolitem imatynibu we krwi człowieka jest pochodna N-demetylowa piperazyny, która

in vitro

charakteryzuje się podobną siłą działania jak związek macierzysty. AUC metabolitu w osoczu

wynosiło zaledwie 16% wartości AUC imatynibu. Wiązanie N-demetylowanego metabolitu

z białkami osocza jest podobne jak w przypadku związku macierzystego.

Imatynib i jego N-demetylowy metabolit stanowią łącznie około 65% radioaktywności we krwi

(AUC

(0-48h)

). Pozostała część radioaktywności we krwi była związana z obecnymi w mniejszej ilości

metabolitami.

Badania

in vitro

wykazały, że CYP3A4 jest głównym enzymem z grupy ludzkiego cytochromu P-450

biorącym udział w biotransformacji imatynibu. Z produktów leczniczych, które mogą być stosowane

jednocześnie z imatynibem (acetaminofen, acyklowir, allopurinol, amfoterycyna, cytarabina,

erytromycyna, flukonazol, hydroksymocznik, norfloksacyna, penicylina V) tylko erytromycyna

= 50 μmol/l) i flukonazol (IC

= 118 μmol/l) hamowały metabolizm imatynibu w stopniu, który

może mieć kliniczne znaczenie.

W badaniach

in vitro

z zastosowaniem standardowych substratów CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4/5

wykazano, że imatynib jest inhibitorem kompetycyjnym tych izoenzymów. Wartości Ki

w mikrosomach izolowanych z ludzkiej wątroby wynosiły odpowiednio 27; 7,5 i 7,9 μmol/l.

Maksymalne stężenie imatynibu w osoczu pacjentów wynosi 2–4 μmol/l. Dlatego możliwe jest

zahamowanie metabolizmu produktów leczniczych podawanych jednocześnie z imatynibem

i metabolizowanych przez CYP2D6 i (lub) CYP3A4/5. Imatynib nie wpływa na biotransformację

5-fluorouracylu, ale w wyniku hamowania kompetycyjnego CYP2C8 (Ki = 34,7 μM) hamuje

metabolizm paklitakselu. Ta wartość Ki jest dużo większa niż oczekiwane stężenie imatynibu

w osoczu pacjentów i dlatego nie należy spodziewać się interakcji po równoczesnym podaniu

5-fluorouracylu lub paklitakselu z imatynibem.

Eliminacja

W oparciu o wykrywanie związku(ów) po doustnym podaniu znakowanego

C-imatynibu

stwierdzono, że około 81% dawki wykrywane jest w ciągu 7 dni w kale (68% dawki) i moczu (13%

dawki). 25% dawki imatynibu jest wydalane w postaci niezmienionej (5% z moczem, 20% z kałem),

pozostałą część stanowią metabolity.

Właściwości farmakokinetyczne w osoczu

Po doustnym podaniu produktu leczniczego zdrowym ochotnikom, okres półtrwania (t

) wynosił

około 18 godzin, co wskazywałoby, że podawanie produktu raz na dobę jest właściwe. Po podaniu

doustnym imatynibu obserwowano liniowy proporcjonalny do dawki wzrost średnich wartości AUC

zgodnie ze wzrastającymi dawkami leku w zakresie od 25 mg do 1 000 mg. Nie odnotowano zmian

farmakokinetyki imatynibu po wielokrotnym podawaniu, a jego kumulacja w organizmie była

1,5-2,5-krotnie większa w stanie równowagi, kiedy produkt podawano raz na dobę.

Farmakokinetyka populacyjna

Wpływ masy ciała na klirens imatynibu jest następujący: u pacjentów o masie ciała 50 kg, średni

klirens będzie wynosił 8,5 l/h, podczas gdy u pacjentów o masie ciała 100 kg - klirens zwiększy się do

11,8 l/h. Uważa się, że zmiany te nie wymagają dostosowania dawkowania w zależności od masy ciała

pacjenta. Płeć pacjentów nie ma wpływu na właściwości farmakokinetyczne imatynibu.

Farmakokinetyka u dzieci

Tak jak u dorosłych pacjentów, imatynib był szybko wchłaniany po podaniu doustnym dzieciom

i młodzieży biorącym udział zarówno w badaniu I jak i II fazy. Zastosowanie dawkowania od 260 do

340 mg/m² pc. na dobę u dzieci prowadziło do takiej samej ekspozycji jak odpowiednio dawki 400 mg

i 600 mg u dorosłych pacjentów. Porównanie AUC

(0-24)

w 8 i 1 dniu podawania dawki 340 mg/m² pc.

na dobę wykazało 1,7-krotną kumulację po wielokrotnym podaniu raz na dobę.

W oparciu o zbiorczą analizę farmakokinetyki w populacji dzieci i młodzieży z zaburzeniami

hematologicznymi (Ph+ ALL lub innymi zaburzeniami hematologicznymi leczonymi imatynibem)

stwierdzono, że klirens imatynibu wzrasta wraz ze wzrostem powierzchni ciała. Po dokonaniu korekty

względem pc. inne parametry demograficzne takie, jak wiek, masa ciała i wskaźnik masy ciała nie

miały klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na imatynib. Analiza potwierdziła, że ekspozycja na

imatynib u dzieci i młodzieży otrzymujących dawkę 260 mg/m² pc. raz na dobę (nie więcej niż 400

mg raz na dobę) lub 340 mg/m² pc. raz na dobę (nie więcej niż 600 mg raz na dobę) była podobna do

ekspozycji u pacjentów dorosłych, którzy otrzymywali imatynib w dawce 400 mg lub 600 mg raz na

dobę.

Zaburzenia czynności narządów

Imatynib i jego metabolity nie są w znaczącym stopniu wydalane przez nerki. U pacjentów

z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek ekspozycja osocza na produkt

leczniczy jest większa niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Jest ona większa średnio

1,5- do 2-krotne, co jest związane z 1,5-krotnym zwiększeniem w osoczu stężenia AGP, białka,

z którym silnie wiąże się imatynib. Ponieważ imatynib jest tylko w nieznacznym stopniu wydalany

przez nerki, klirens wolnego produktu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jest

prawdopodobnie zbliżony do obserwowanego u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (patrz

punkty 4.2 oraz 4.4).

Chociaż wyniki analizy farmakokinetycznej wykazały istnienie znacznych różnic międzyosobniczych,

średnia ekspozycja na imatynib nie wzrosła u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o różnym

nasileniu, w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością tego narządu (patrz punkty 4.2, 4.4

i 4.8).

5.3

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach nieklinicznych profil bezpieczeństwa imatynibu oceniano u szczurów, psów, małp

i królików.

W badaniach toksyczności u szczurów, psów i małp po podaniu wielokrotnym stwierdzono zmiany

hematologiczne o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. U szczurów i psów towarzyszyły im

zmiany w szpiku.

U szczurów i psów narządem docelowym była wątroba. U obu gatunków stwierdzono łagodne do

umiarkowanego zwiększenie aktywności aminotransferaz i nieznaczne zmniejszenie stężenia

cholesterolu, triglicerydów, białka całkowitego i albumin. Nie stwierdzono zmian histopatologicznych

w wątrobie szczurów. U psów, którym podawano imatynib przez 2 tygodnie obserwowano ciężkie

uszkodzenie wątroby ze zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych, martwicą komórek

wątrobowych, martwicą w obrębie przewodów żółciowych i rozrostem w obrębie przewodów

żółciowych.

U małp, którym podawano imatynib przez 2 tygodnie obserwowano uszkodzenie nerek z ogniskową

mineralizacją, rozszerzeniem cewek nerkowych i zwyrodnieniem cewek nerkowych. U kilku małp

stwierdzono zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi (ang.

blood urea nitrogen,

BUN)

i kreatyniny. U szczurów, po podaniu dawki ≥ 6 mg/kg przez 13 tygodni, obserwowano rozrost

przejściowego nabłonka brodawek nerkowych i pęcherza moczowego, bez zmian wskaźników

w surowicy i moczu. W czasie długotrwałego podawania imatynibu stwierdzono zwiększenie

częstości zakażeń oportunistycznych.

W 39-tygodniowym badaniu na małpach, dawkę NOAEL (ang.

No Observed Adverse Effect Level

stężenie, przy którym nie obserwuje się występowania działań niepożądanych) ustalono na poziomie

najmniejszej dawki produktu leczniczego 15 mg/kg, co stanowi około jedną trzecią maksymalnej

dawki zalecanej u ludzi (800 mg) w przeliczeniu na powierzchnię ciała. Podawanie imatynibu

powodowało pogorszenie normalnie zahamowanego przewlekłego zakażenia malarią u tych zwierząt.

Imatynib nie miał działania genotoksycznego w badaniach

in vitro

z zastosowaniem komórek

bakteryjnych (test Amesa), w badaniu

in vitro

z zastosowaniem komórek ssaków (chłoniaka mysiego)

in vivo

w mikrojądrowym teście u szczurów. Pozytywne efekty genotoksyczności uzyskano dla

imatynibu w badaniu

in vitro

komórek ssaków (komórki jajnika chomika chińskiego) wykrywającym

działanie klastogenne (aberracje chromosomowe) w czasie aktywności metabolicznej. Dwa

z produktów pośrednich procesu wytwarzania, obecnych w produkcie końcowym, miało działanie

mutagenne w teście Amesa. Jeden z nich miał również działanie mutagenne w teście z zastosowaniem

komórek chłoniaka mysiego.

W badaniach wpływu na płodność, u samców szczurów otrzymujących 60 mg/kg imatynibu przez

70 dni przed kojarzeniem, masa jąder i najądrzy oraz procent ruchliwych plemników były

zmniejszone. Dawka ta jest zbliżona do maksymalnej zalecanej dawki klinicznej (800 mg/dobę)

w przeliczeniu na powierzchnię ciała. Podobnego działania nie obserwowano w dawkach ≤ 20 mg/kg.

Nieznaczne do umiarkowanego zmniejszenie spermatogenezy obserwowano u psów po podaniu

dawek doustnych ≥ 30 mg/kg. Nie stwierdzono wpływu na przebieg kojarzenia i liczbę ciężarnych

samic szczurów w grupie otrzymującej imatynib między 14 dniem przed kojarzeniem do 6 dnia

potencjalnej ciąży. Po podaniu dawki 60 mg/kg u samic szczurów stwierdzono istotne zwiększenie

poimplantacyjnych utrat płodów i zmniejszenie liczby żywych płodów. Nie stwierdzono takiego

działania po podaniu dawek ≤ 20 mg/kg.

W badaniu przed- i pourodzeniowego rozwoju u szczurów stwierdzono czerwoną wydzielinę

z pochwy w 14 lub 15 dniu ciąży, w grupie otrzymującej doustnie dawkę 45 mg/kg mc. na dobę.

Po podaniu tej samej dawki liczba urodzonych martwych młodych oraz tych, które padły między

0 i 4 dniem po porodzie była zwiększona. U młodych pokolenia F

, ta sama dawka spowodowała

zmniejszenie średniej masy ciała od porodu do końca badania, a liczba młodych osiągających stadium

odwiedzenia napletka była nieznacznie zmniejszona. Płodność w pokoleniu F

nie była zmieniona, ale

zwiększyła się liczba resorpcji i zmniejszyła liczba żywych płodów po podaniu dawki 45 mg/kg mc.

na dobę. Dawka NOEL zarówno dla matek potomstwa jak i pokolenia F

wynosiła 15 mg/kg mc. na

dobę (jedna czwarta maksymalnej dawki stosowanej u ludzi, czyli 800 mg).

Imatynib miał działanie teratogenne u szczurów, gdy był podawany w okresie organogenezy

w dawkach ≥ 100 mg/kg. Dawka ta jest zbliżona do maksymalnej dawki klinicznej (800 mg/dobę)

w przeliczeniu na powierzchnię ciała. Działanie teratogenne dotyczyło: częściowego lub całkowitego

braku kości czaszki, przepukliny mózgowej, nieobecności/redukcji kości czołowej i nieobecności

kości ciemieniowej. Działania takiego nie obserwowano po dawkach ≤ 30 mg/kg.

W badaniu toksykologicznym rozwoju u młodych szczurów (10 do 70 dni po urodzeniu) nie

zidentyfikowano nowych narządów docelowych, w porównaniu do znanych narządów docelowych

u osobników dorosłych. W badaniu toksykologicznym młodych szczurów po ekspozycji na najwyższą

zalecaną dawkę 340 mg/m² obserwowano wzrost wpływu na wzrost osobników, opóźnienie otwarcia

pochwy oraz separacji napletka, przy około 0,3 do 2- krotności przeciętnej pediatrycznej ekspozycji

po podaniu największej zalecanej dawki 340 mg/m

pc. Ponadto u młodych zwierząt (w fazie

usamodzielniania się) obserwowano śmiertelność przy około 2-krotności przeciętnej pediatrycznej

ekspozycji po podaniu największej zalecanej dawki 340 mg/m

W 2-letnim badaniu rakotwórczego działania produktu leczniczego na szczury, podawanie imatynibu

w dawce 15, 30 i 60 mg/kg mc. na dobę spowodowało statystycznie istotne skrócenie czasu życia

samców po dawkach 60 mg/kg mc. na dobę i samic po dawkach ≥ 30 mg/kg mc. na dobę. Badanie

histopatologiczne martwych osobników, jako główną przyczynę śmierci lub powód uśmiercenia

zwierząt laboratoryjnych wykazało kardiomiopatię (u szczurów obu płci), przewlekłą postępującą

chorobę nerek (u samic) oraz brodawczaka gruczołu napletkowego.

Narządami docelowymi dla zmian nowotworowych były nerki, pęcherz moczowy, cewka moczowa,

gruczoł napletkowy i łechtaczkowy, jelito cienkie, przytarczyce, nadnercza oraz dno żołądka.

Przypadki brodawczaka/raka gruczołów napletkowych/łechtaczkowych odnotowano po podaniu

dawek od 30 mg/kg mc. na dobę, co stanowi odpowiednio około 0,5 lub 0,3-krotność dobowej

ekspozycji u ludzi (na podstawie AUC) po podaniu dawki 400 mg na dobę lub 800 mg na dobę, oraz

0,4-krotność dobowej ekspozycji u dzieci (na podstawie AUC) po podaniu dawki 340 mg /m² pc. na

dobę. Dawka NOEL (dawka, po której nie ma objawów działań niepożądanych) wynosiła 15 mg/kg

mc. na dobę. Występowanie gruczolaka/raka nerek, brodawczaka pęcherza moczowego i cewki

moczowej, gruczolakoraka jelita cienkiego, gruczolaków przytarczyc, łagodnych i złośliwych guzów

części rdzennej nadnerczy oraz brodawczaków/raków dna żołądka odnotowano po dawce 60 mg/kg

mc. na dobę, co stanowiło odpowiednio około 1,7 lub 1 krotność dobowej ekspozycji u ludzi (na

podstawie AUC) po podaniu dawki 400 mg na dobę lub 800 mg na dobę oraz 1,2-krotność dobowej

ekspozycji u dzieci (na podstawie AUC) po podaniu dawki 340 mg /m² pc. na dobę. Dawka, po której

nie obserwuje się działań niepożądanych (NOEL) wynosiła 30 mg/kg mc. na dobę.

Mechanizm oraz znaczenie danych z badań rakotwórczości prowadzonych na szczurach dla ludzi nie

zostały jeszcze wyjaśnione.

Do zmian nienowotworowych nieobserwowanych we wcześniejszych badaniach przedklinicznych

należały zmiany w układzie sercowo-naczyniowym, w trzustce, w narządach układu

wewnątrzwydzielniczego i w zębach. Najważniejsze zmiany to przerost mięśnia sercowego i rozstrzeń

jam serca, prowadzące u niektórych zwierząt do objawów niewydolności serca.

Ocena ryzyka dla środowiska

Substancja czynna imatynib wykazuje zagrożenie dla środowiska dla organizmów żyjących

w materiałach osadowych.

6.

DANE FARMACEUTYCZNE

6.1

Wykaz substancji pomocniczych

Zawartość kapsułki

Krospowidon

Magnezu stearynian

Krzemionka koloidalna uwodniona

Otoczka kapsułki

Żelatyna

Woda

Tytanu dwutlenek (E 171)

Żelaza tlenek żółty (E 172)

Tusz nadruku na kapsułce

Szelak

Potasu wodorotlenek

Żelaza tlenek czerwony (E 172)

6.2

Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3

Okres ważności

2 lata

6.4

Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

6.5

Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium umieszczone są w tekturowym pudełku.

Opakowanie zawiera 10, 20, 30, 60, 90, 100, 120 lub 180 kapsułek twardych.

6.6

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.

7.

PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Przedsiębiorstwo Farmaceutyczne LEK-AM Sp. z o.o.

ul. Ostrzykowizna 14A

05-170 Zakroczym

8.

NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

25122

9.

DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 15.02.2019 r.

10.

DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Podobne produkty

Wyszukaj powiadomienia związane z tym produktem

Udostępnij tę informację