Ritemvia

Eiropas Savienība - latviešu - EMA (European Medicines Agency)

Nopērc to tagad

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija (PIL)

01-10-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts (SPC)

01-10-2019

Aktīvā sastāvdaļa:
rituximab
Pieejams no:
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
ATĶ kods:
L01XC02
SNN (starptautisko nepatentēto nosaukumu):
rituximab
Ārstniecības grupa:
Antineoplastiskie līdzekļi,pārstāvji,
Ārstniecības joma:
Limfomas, Non-Hodgkin, Mikroskopiskie Polyangiitis, Wegener Granulomatosis
Ārstēšanas norādes:
Ritemvia ir norādīts pieaugušos par šādām norādēm:Ne-hodžkina limfoma (NHL) Ritemvia ir indicēts, lai ārstētu iepriekš neārstētiem pacientiem ar skatuves, III, IV folikulu limfomas kombinācijā ar ķīmijterapiju. Ritemvia apkopes terapija ir indicēts, lai ārstētu folikulu limfomas pacientiem, kas reaģē uz indukcijas terapija. Ritemvia monotherapy ir norādīts ārstējot pacientus ar skatuves, III, IV folikulu limfomu, kas ir chemo izturīgs vai ir to otro vai nākamo recidīva pēc ķīmijterapijas. Ritemvia ir indicēts, lai ārstētu pacientus ar CD20 pozitīva difūza liela B šūnu ne hodžkina limfomas kombinācijā ar CHOP (ciklofosfamīdu, doksorubicīna, vincristine, prednizolons) ķīmijterapija. Granulomatosis ar polyangiitis un mikroskopisko polyangiitis. Ritemvia, kopā ar glucocorticoids, ir norādīts uz indukcijas atlaišanu pieaugušiem pacientiem ar smagu, aktīvu granulomatosis ar polyangiitis (Wegener) (GPA) un mikroskopisko polyangiitis (MPA).
Produktu pārskats:
Revision: 7
Autorizācija statuss:
Autorizēts
Autorizācija numurs:
EMEA/H/C/004725
Autorizācija datums:
2017-07-13
EMEA kods:
EMEA/H/C/004725

Dokumenti citās valodās

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - bulgāru

01-10-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - bulgāru

01-10-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - bulgāru

01-10-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - spāņu

01-10-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - spāņu

01-10-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - spāņu

01-10-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - čehu

01-10-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - čehu

01-10-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - dāņu

01-10-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - dāņu

01-10-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - dāņu

01-10-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - vācu

01-10-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - vācu

01-10-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - igauņu

01-10-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - igauņu

01-10-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - igauņu

01-10-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - grieķu

01-10-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - grieķu

01-10-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - grieķu

01-10-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - angļu

01-10-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - angļu

01-10-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - angļu

01-10-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - franču

01-10-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - franču

01-10-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - franču

01-10-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - itāļu

01-10-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - itāļu

01-10-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - itāļu

01-10-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - lietuviešu

01-10-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - lietuviešu

01-10-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - lietuviešu

01-10-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - ungāru

01-10-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - ungāru

01-10-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - ungāru

01-10-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - maltiešu

01-10-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - maltiešu

01-10-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - maltiešu

01-10-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - holandiešu

01-10-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - holandiešu

01-10-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - holandiešu

01-10-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - poļu

01-10-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - poļu

01-10-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - portugāļu

01-10-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - portugāļu

01-10-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - portugāļu

01-10-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - rumāņu

01-10-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - rumāņu

01-10-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - rumāņu

01-10-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - slovāku

01-10-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - slovāku

01-10-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - slovāku

01-10-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - slovēņu

01-10-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - slovēņu

01-10-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - slovēņu

01-10-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - somu

01-10-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - somu

01-10-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - zviedru

01-10-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - zviedru

01-10-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - zviedru

01-10-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - norvēģu bukmols

01-10-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - norvēģu bukmols

01-10-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - īslandiešu

01-10-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - īslandiešu

01-10-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - horvātu

01-10-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - horvātu

01-10-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - horvātu

01-10-2019

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam

Ritemvia 100 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

Rituximab

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko

informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām

blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.

Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.

Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.

Ja jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas

attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.

Šajā instrukcijā varat uzzināt:

Kas ir Ritemvia un kādam nolūkam tās lieto

Kas Jums jāzina pirms Ritemvia lietošanas

Kā lietot Ritemvia

Iespējamās blakusparādības

Kā uzglabāt Ritemvia

Iepakojuma saturs un cita informācija

1.

Kas ir Ritemvia un kādam nolūkam tās lieto

Kas ir Ritemvia

Ritemvia satur aktīvo vielu "rituksimabu". Tas ir olbaltumvielu veids, ko sauc par "monoklonālo

antivielu". Tas saistās pie viena veida balto asins šūnu, B limfocītu, virsmas. Kad rituksimabs saistās

pie šo šūnu virsmas,

tās iet bojā.

Kādam nolūkam Ritemvia lieto

Ritemvia var lietot vairāku stāvokļu ārstēšanai pieaugušajiem. Jūsu ārsts var parakstīt Ritemvia, lai

ārstētu:

a)

nehodžkina limfomu

Tā ir limfātisko audu (imūnās sistēmas daļas) slimība, kas skar noteikta veida baltās asins šūnas jeb

leikocītus, ko sauc par B limfocītiem.

Ritemvia var lietot vienu pašu vai kopā ar citām zālēm, ko sauc par "ķīmijterapiju".

Pacientiem, kuriem šī terapija ir efektīva, Ritemvia var turpināt lietot 2 gadus pēc sākotnējās

terapijas pabeigšanas;

b)

granulomatozi ar poliangiītu vai mikroskopisku poliangiītu

Ritemvia lieto, lai ārstētu granulomatozi ar poliangiītu (agrāk dēvēta par Vegenera granulomatozi)

vai mikroskopisku poliangiītu, lietojot to kopā ar kortikosteroīdiem. Granulomatoze ar poliangiītu un

mikroskopisks poliangiīts ir divi asinsvadu iekaisuma veidi, kas skar galvenokārt plaušas un nieres,

taču var bojāt arī citus orgānus. Šo traucējumu izraisīšanā piedalās B limfocīti.

c) Pemphigus vulgaris

Ritemvia lieto, lai ārstētu pacientus ar vidēji smagu vai smagu vienkāršo pemfigu (

pemphigus

vulgaris

Pemphigus vulgaris

ir autoimūna saslimšana, kas izraisa sāpīgus pūšļus uz ādas, kā arī

mutes dobuma, deguna, rīkles un dzimumorgānu klājaudiem.

2.

Kas Jums jāzina pirms Ritemvia lietošanas

Nelietojiet Ritemvia šādos gadījumos:

ja Jums ir alerģija pret rituksimabu, citām rituksimabam līdzīgām olbaltumvielām vai kādu

citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu;

Ja Jums pašlaik ir smaga aktīva infekcija;

ja Jums ir pavājināta imūnās sistēmas darbība;

ja Jums ir smaga sirds mazspēja vai smaga nekontrolēta sirds slimība un granulomatoze ar

poliangiītu, mikroskopisks poliangiīts vai

pemphigus vulgaris

Nelietojiet Ritemvia, ja kaut kas no iepriekš minētajā attiecas uz Jums. Ja neesat pārliecināts,

konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu, pirms Jums tiek ievadīta Ritemvia.

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pirms Jums tiek ievadīta Ritemvia, pastāstiet savam ārstam, farmaceitam vai medmāsai, ja:

Jums kādreiz ir bijis vai pašlaik varētu būt hepatīts. Tas nepieciešams, jo dažos gadījumos,

Ritemvia ietekmē, vīrushepatīts B varētu atkal kļūt aktīvs, un ļoti retos gadījumos tas var būt

letāls. Ārsts rūpīgi pārbaudīs, vai pacientiem, kuriem jebkad ir bijis vīrushepatīts B, nav šīs

infekcijas pazīmju.

Jums ir kādreiz bijusi sirds slimība (piemēram, stenokardija, sirdsklauves vai sirds mazspēja)

vai elpošanas traucējumi.

Ja kāds no iepriekš minētajiem traucējumiem attiecas uz Jums (vai neesat par to pārliecināts),

konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu, pirms Jums tiek ievadīta Ritemvia. Iespējams, ka

ārstam Ritemvia lietošanas laikā būs Jūs īpaši jāuzrauga.

Ja Jums ir granulomatoze ar poliangiītu, mikroskopisks poliangiīts vai pemphigus vulgaris,

pastāstiet ārstam arī

ja Jūs domājat, ka Jums ir infekcija, pat viegla, līdzīgi kā saaukstēšanās. Šūnas, ko ietekmē

Ritemvia, palīdz cīnīties pret infekcijām, un Jums jāgaida, kamēr infekcija pāriet pirms Jūs

lietojat Ritemvia. Pastāstiet ārstam arī, ja Jums kādreiz ir bijis daudz infekciju vai bijušas

smagas infekcijas;

ja Jūs domājat, ka tuvākā nākotnē būs nepieciešama kāda vakcinācija, tai skaitā vakcinācija

dodoties uz citām valstīm. Dažas vakcīnas nedrīkst lietot vienlaicīgi ar Ritemvia vai mēnesi

pēc Ritemvia lietošanas. Ārsts pārbaudīs, vai Jums jāsaņem kādas vakcīnas pirms Jūs lietojat

Ritemvia.

Bērni un pusaudži

Ja Jums vai Jūsu bērnam ir mazāk nekā 18 gadi, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu,

farmaceitu vai medmāsu. Tas nepieciešams, jo informācijas par Ritemvia lietošanu bērniem un

jauniem cilvēkiem ir maz.

Citas zāles un Ritemvia

Pastāstiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis

vai varētu lietot. Tas attiecas arī uz bezrecepšu zālēm un augu valsts līdzekļiem. Tas nepieciešams, jo

Ritemvia var ietekmēt citu zāļu iedarbību. Bez tam citas zāles var ietekmēt Ritemvia darbību.

Īpaši pastāstiet ārstam:

ja lietojat zāles paaugstināta asinsspiediena ārstēšanai. Jūs var lūgt nelietot šīs citas zāles

12 stundas pirms Ritemvia lietošanas. Tas nepieciešams, jo dažiem cilvēkiem Ritemvia

ievadīšanas laikā var strauji pazemināties asinsspiediens;

ja Jūs jebkad esat lietojis zāles, kas ietekmē imūno sistēmu, piemēram, ķīmijterapiju vai

imūnsupresīvus līdzekļus.

Ja kāds no iepriekš minētajiem nosacījumiem attiecas uz Jums (vai neesat par to pārliecināts),

konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu, pirms Jums tiek ievadīta Ritemvia.

Grūtniecība un barošana ar krūti

Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai

plānojat grūtniecību, Jums tas ir jāstāsta ārstam vai medmāsai. Tas nepieciešams, jo Ritemvia var

šķērsot placentu un ietekmēt Jūsu bērnu.

Ja esat sieviete reproduktīvā vecumā, Ritemvia terapijas laikā Jums un Jūsu partnerim jālieto

efektīva kontracepcijas metode. Jums tas jāturpina darīt arī 12 mēnešus pēc pēdējās Ritemvia

ievadīšanas reizes.

Ritemvia lietošanas laikā Jūs nedrīkstat barot bērnu ar krūti. Jūs nedrīkstat barot bērnu ar krūti arī

12 mēnešus pēc pēdējās Ritemvia ievadīšanas reizes. Tas jāievēro, jo Ritemvia var nonākt mātes

pienā.

Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana

Nav zināms, vai Ritemvia ietekmē Jūsu spēju vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus un

lietot ierīces.

Ritemvia satur nātriju

Šīs zāles satur 52,6 mg nātrija (galvenā pārtikā lietojamās/vārāmās sāls sastāvdaļa) katrā 10 mL

flakonā. Tas ir līdzvērtīgi 2,6% ieteicamās maksimālās nātrija dienas devas pieaugušajiem.

3.

Kā lietot Ritemvia

Kā lietot Ritemvia

Ritemvia Jums ievadīs ārsts vai medmāsa, kuriem ir pieredze šādu zāļu izmantošanā. Šo zāļu

ievadīšanas laikā viņi Jūs rūpīgi uzraudzīs. Tas nepieciešams gadījumā, ja Jums radīsies kādas

blakusparādības.

Ritemvia Jums vienmēr ievadīs "pilienu" veidā (ar intravenozu infūziju).

Zāles, kas tiek lietotas pirms katras Ritemvia ievadīšanas reizes

Pirms Ritemvia ievadīšanas Jums tiks ievadītas citas zāles (premedikācija), lai novērstu vai

samazinātu iespējamās blakusparādības.

Cik daudz un cik bieži Jūs saņemsiet zāles

a)

Ja Jums tiek ārstēta nehodžkina limfoma

Ja Jums ievada tikai Ritemvia

Ritemvia Jums ievadīs vienu reizi nedēļā 4 nedēļas. Iespējami atkārtotas ārstēšanas

kursi ar Ritemvia.

Ja Jums ievada Ritemvia un ķīmijterapiju

Ritemvia Jums ievadīs tajā pašā dienā, kad saņemsiet arī ķīmijterapiju. Parasti tā tiek

ievadīta ik pēc 3 nedēļām, šādu ciklu atkārtojot līdz 8 reizes.

Ja uz šo terapiju reaģēsiet labi, Ritemvia Jums Ritemviavar lietot ik pēc 2 vai

3 mēnešiem divus gadus. Ārsts to var mainīt atkarībā no Jūsu reakcijas uz šīm zālēm.

b)

Ja Jums ārstē granulomatozi ar poliangiītu vai mikroskopisku poliangiītu

Ārstēšana ar Ritemvia ietver četras atsevišķas infūzijas ik pēc nedēļas. Pirms ārstēšanas uzsākšanas

ar Ritemvia parasti injekcijas veidā ievadīs kortikosteroīdu zāles. Ārsts jebkurā brīdī var likt Jums

sākt lietot kortikosteroīdu zāles iekšķīgi, lai ārstētu Jūsu slimību.

Ja reakcija pret ārstēšanu būs laba, Ritemvia Jums var lietot arī kā uzturošu terapiju. Tas tiks ievadīts

ar 2 atsevišķām infūzijām ar 2 nedēļu starplaiku, kam sekos 1 infūzija ik pēc 6 mēnešiem vismaz 2

gadus. Atkarībā no Jūsu reakcijas pret šīm zālēm ārsts var pieņemt lēmumu ārstēt Jūs ar Ritemvia

ilgāk (līdz 5 gadiem).

c) Ja Jums ārstē pemphigus vulgaris

Katrs ārstēšanas kurss sastāv no divām atsevišķām infūzijām, kas tiek ievadītas ar 2 nedēļu starplaiku.

Ja Jūsu atbildes reakcija pret šo terapiju būs laba, Ritemvia saņemsiet arī balstterapijā. Tā tiks

ievadīta 1 gadu, kā arī 18 mēnešus pēc sākotnējās ārstēšanas, un turpmāk ik pēc 6 mēnešiem, pēc

vajadzības, taču Jūsu ārsts šo shēmu var mainīt atkarībā no atbildes reakcijas pret šīm zālēm.

Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.

4.

Iespējamās blakusparādības

Tāpat kā citas zāles, arī šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.

Lielākā daļa blakusparādību ir vieglas vai vidēji smagas, bet dažas var būt nopietnas un var būt

nepieciešama ārstēšana. Reti dažas no šīm reakcijām var būt letālas.

Reakcijas uz infūziju

Pirmajās 24 stundās pēc infūzijas Jums var rasties drudzis, drebuļi un salšanas sajūta. Retāk dažiem

pacientiem var būt sāpes infūzijas vietā, ādas čūlas, nieze, slikta dūša, nogurums, galvassāpes,

apgrūtināta elpošana, paaugstināts asinsspiediens, sēkšana, diskomforta sajūta rīklē, mēles vai rīkles

pietūkums, deguna nieze vai iesnas, vemšana, pietvīkums, sirdsklauves, sirdslēkme vai mazs

trombocītu skaits. Ja Jums ir sirds slimība vai stenokardija, šīs reakcijas var pastiprināties.

Nekavējoties pastāstiet personai, kas Jums ievada infūziju,

ja Jums rodas kādi no šiem

simptomiem, jo infūziju var būt nepieciešams palēnināt vai pārtraukt. Jums var būt nepieciešama

papildus ārstēšana, piemēram, antihistamīna līdzeklis vai paracetamols. Kad šie simptomi izzūd vai

uzlabojas, infūziju var turpināt. Maz ticams, ka šīs reakcijas būs pēc otrās infūzijas. Ja šīs reakcijas ir

nopietnas, ārsts var pieņemt lēmumu pārtraukt ārstēšanu ar Ritemvia.

Infekcijas

Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja Jums rodas infekcijas pazīmes, tai skaitā:

drudzis, klepus, rīkles iekaisums, dedzinošas sāpes urinējot vai Jūs jūtat vājumu, vai Jums ir

slikta vispārējā pašsajūta;

atmiņas zudums, domāšanas traucējumi, apgrūtināta staigāšana vai redzes zudums – šīs

blakusparādības var izraisīt ļoti reta, nopietna galvas smadzeņu infekcija, kas bijusi letāla

(progresējoša multifokālā leikoencefalopātija jeb PML).

Ritemvia lietošanas laikā infekcijas Jums var rasties vieglāk.

Bieži tā ir saaukstēšanās, taču bijuši arī pneimonijas vai urīnceļu infekcijas gadījumi. Tie norādīti

turpmāk apakšpunktā "Citas blakusparādības".

Ja Jums tiek ārstēts granulomatoze ar poliangiītu, mikroskopisks poliangiīts vai

pemphigus vulgaris

Jūs atradīsit šo informāciju arī pacienta brīdinājuma kartē, ko Jums ir iedevis ārsts. Ir svarīgi saglabāt

šo brīdinājuma karti un parādīt to savam dzīvesbiedram vai aprūpētājam.

Ādas reakcijas

Ļoti reti var rasties smagi ādas stāvokļi ar pūšļiem, kas var būt dzīvībai bīstami. Uz ādas vai

gļotādām, piemēram, mutes dobumā, dzimumorgānu apvidū vai uz plakstiņiem, var rasties apsārtums,

bieži kopā ar pūšļiem, kā arī var būt drudzis.

Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja Jums ir kāds no

šiem simptomiem.

Citas blakusparādības ir šādas.

a)

Ja Jums tiek ārstēta nehodžkina limfoma

Ļoti biežas blakusparādības (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):

baktēriju vai vīrusu izraisītas infekcijas, bronhīts;

mazs balto asins šūnu skaits ar drudzi vai bez tā, mazs asins šūnu, ko sauc par

trombocītiem, skaits asinīs;

slikta dūša;

matu plankumveida izkrišana, drebuļi, galvassāpes;

pazemināta imunitāte, jo asinīs ir maz antivielu "imūnglobulīnu" (IgG), kas palīdz

cīnīties ar infekcijām.

Biežas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem):

asins infekcija (sepse), pneimonija, herpes, saaukstēšanās, bronhu iekaisums, sēnīšu

infekcijas, nezināmas izcelsmes infekcijas, deguna blakusdobumu iekaisums,

vīrushepatīta B infekcija;

mazs sarkano asins šūnu (anēmija), mazs visu asins šūnu skaits asinīs;

alerģiskas reakcijas (paaugstināta jutība);

augsts cukura līmenis asinīs, ķermeņa masas samazināšanās, sejas un ķermeņa

pietūkums, paaugstināts „laktātdehidrogenāzes (LDH)" enzīma līmenis asinīs, zems

kalcija līmenis asinīs;

neparastas sajūtas ādā, piemēram, nejutīgums, tirpšana un durstoša sajūta, dedzinoša

sajūta, „skudriņu” sajūta, samazināta pieskāriena sajūta;

nemiera sajūta, grūtības iemigt;

sejas un citu ādas zonu izteikts apsārtums asinsvadu paplašināšanās dēļ;

reibonis, trauksme;

pastiprināta asaru veidošanās, asaru izdales traucējumi, acs iekaisums (konjunktivīts);

zvanīšanas sajūta ausīs, ausu sāpes;

sirdsdarbības traucējumi, piemēram, sirdslēkme un neregulāra vai paātrināta

sirdsdarbība;

paaugstināts vai pazemināts asinsspiediens (zems asinsspiediens, īpaši pēc piecelšanās

stāvus);

muskuļu saspīlējums elpceļos, kas izraisa sēkšanu (bronhu spazmas), iekaisums,

kairinājums plaušās, rīklē vai deguna blakusdobumos, elpas trūkums, iesnas;

vemšana, caureja, sāpes vēderā, rīkles un mutes kairinājums vai čūlas, rīšanas

traucējumi, aizcietējums, gremošanas traucējumi;

ēšanas traucējumi: apēstā ēdiena daudzuma samazināšanās ar sekojošu ķermeņa masas

samazināšanos;

nātrene, pastiprināta svīšana, svīšana naktī;

muskuļu bojājumi, piemēram, patoloģiska muskuļu tonusa paaugstināšanās, locītavu vai

muskuļu sāpes, muguras sāpes un sāpes sprandā;

vispārējs diskomforts vai slikta pašsajūta vai nogurums, trīce, gripas pazīmes;

vairāku orgānu mazspēja.

Retākas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem):

asins recēšanas traucējumi, samazināta sarkano asins šūnu veidošanās un pastiprināta

sarkano asins šūnu norādīšanās (aplastiskā hemolītiskā anēmija), pietūkuši vai

palielināti limfmezgli;

slikts garastāvoklis un intereses vai prieka zudums par parastajām darbībām,

nervozitāte;

garšas sajūtas izmaiņas;

sirdsdarbības traucējumi, piemēram, samazināts sirdsdarbības ātrums vai sāpes krūtīs

(stenokardija);

astma, nepietiekams skābekļa daudzums, kas nonāk līdz iekšējiem orgāniem;

vēdera uzpūšanās.

Ļoti retas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 000 cilvēkiem):

īslaicīgi paaugstināts dažu veidu antivielu (tās sauc par imūnglobulīniem - IgM) līmenis

asinīs, asins bioķīmiskā sastāva novirzes, ko izraisa vēža šūnu sabrukšana;

roku un kāju nervu bojājums, sejas paralīze;

sirds mazspēja;

asinsvadu iekaisums, tai skaitā to asinsvadu iekaisums, kas izraisa ādas simptomus;

elpošanas mazspēja;

zarnas sienas bojājums (plīsums);

smagi ādas bojājumi, kas izraisa pūšļu veidošanos uz ādas un var būt dzīvībai bīstami.

Uz ādas vai gļotādām, piemēram, mutes dobumā, dzimumorgānu apvidū vai uz

plakstiņiem, var rasties apsārtums, bieži kopā ar pūšļiem, kā arī var būt drudzis;

nieru mazspēja;

izteikta redzes pasliktināšanās.

Nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem):

balto asins šūnu skaita samazināšanās, kas nenotiek uzreiz;

samazināts trombocītu skaits uzreiz pēc infūzijas – tas var būt atgriezeniski, bet retos

gadījumos var būt letāli;

dzirdes zudums, citu maņu zudums.

b)

Ja Jums ārstē granulomatozi ar poliangiītu vai mikroskopisku poliangiītu

Ļoti biežas blakusparādības (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):

infekcijas, piemēram, plaušu infekcijas, urīnceļu infekcijas (sāpes urinējot),

saaukstēšanās un herpes infekcijas;

alerģiskas reakcijas, kas parasti varētu rasties infūzijas laikā, taču iespējamas arī

24 stundu laikā pēc infūzijas;

caureja;

klepus vai elpas trūkums;

asiņošana no deguna;

paaugstināts asinsspiediens;

sāpes locītavās vai muguras sāpes;

muskuļu raustīšanās vai trīce;

reibonis;

trīce (bieži plaukstu trīce);

grūtības iemigt (bezmiegs);

plaukstu vai potīšu pietūkums.

Biežas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem):

gremošanas traucējumi;

aizcietējums;

ādas izsitumi, tai skaitā pinnes vai plankumi;

pietvīkums vai ādas apsārtums;

drudzis;

aizlikts deguns vai iesnas;

saspringti vai sāpīgi muskuļi;

sāpes muskuļos, plaukstās vai pēdās;

mazs sarkano asins šūnu skaits (anēmija);

mazs trombocītu skaits asinīs;

paaugstināts kālija līmenis asinīs;

sirdsdarbības ritma izmaiņas vai sirds sitas ātrāk nekā parasti.

Ļoti retas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 000 cilvēkiem):

smags stāvoklis ar ādas pūšļu veidošanos, kas var būt bīstams dzīvībai. Uz ādas vai

gļotādām, piemēram, mutes dobumā, dzimumorgānu apvidū vai uz plakstiņiem, var

rasties apsārtums, bieži kopā ar pūšļiem, kā arī var būt drudzis;

iepriekš bijušas vīrushepatīta B infekcijas uzliesmojums.

c) Ja Jums ārstē pemphigus vulgaris

Ļoti biežas blakusparādības (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem)

alerģiskas reakcijas, kuru lielākā rašanās iespēja ir infūzijas laikā, taču tās var rasties arī

laikā

līdz 24 stundām pēc infūzijas beigām;

ilgstoša depresija;

matu izkrišana.

Biežas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem)

infekcijas, piemēram, herpesvīrusa infekcijas un acs infekcija;

garastāvokļa traucējumi, piemēram, uzbudināmība un depresija;

ādas simptomi, piemēram, nieze, nātrene un labdabīgi mezgli;

noguruma sajūta vai reibonis;

drudzis;

galvassāpes;

sāpes vēderā;

muskuļu sāpes;

lielāks sirdsdarbības ātrums nekā parasti.

Ritemvia var izraisīt arī ārsta veikto laboratorijas analīžu rezultātu izmaiņas.

Ja Ritemvia Jums ievada kopā ar citām zālēm, dažas blakusparādības, kas Jums rodas, var izraisīt

citas zāles.

Ziņošana par blakusparādībām

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas

attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par

blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas

kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku

informāciju par šo zāļu drošumu.

5.

Kā uzglabāt Ritemvia

Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā!

Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un flakona pēc “Derīgs

līdz:”/”EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.

Uzglabāt ledusskapī (2 °C – 8 °C). Uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras

vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6.

Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Ritemvia satur

Ritemvia aktīvā viela ir rituksimabs. Flakons satur 100 mg rituksimaba. Katrs koncentrāta ml

satur 10 mg rituksimaba.

Citas sastāvdaļas ir nātrija hlorīds, trinātrija citrāta dihidrāts, polisorbāts 80 un ūdens

injekcijām.

Ritemvia ārējais izskats un iepakojums

Ritemvia ir dzidrs, caurspīdīgs šķīdums, kas pieejams koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai

veidā stikla flakonā. Iepakojumā pa 2 flakoniem.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks

Celltrion Healthcare Hungary Kft.

1062 Budapest

Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony

Ungārija

Ražotājs

Biotec Services International Ltd.

Biotec House, Central Park, Western Avenue

Central Park

Western Avenue

Bridgend Industrial Estate

Bridgend, CF31 3RT, Lielbritānija

Units 2100, 2110, 2010, 2120, 2130 and 2500

Phase 18, Central Park

Bridgend Industrial Estate

Bridgend, CF31 3TY, Lielbritānija

Millmount Healthcare Ltd.

Block 7, City North Business Campus,

Stamullen, Co. Meath K32 YD60, Īrija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības

īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien

Mundipharma CVA

Tél/Tel: + 32 15 45 1180

Lietuva

EGIS PHARMACEUTICALS PLC atstovybė

Tel: +370 5 231 4658

България

EGIS Bulgaria EOOD

Teл.: + 359 2 987 6040

Luxembourg/Luxemburg

Mundipharma CVA

Tél/Tel: + 32 15 45 1180

Česká republika

EGIS Praha, spol. s r.o

Tel: +420 227 129 111

Magyarország

Egis Gyógyszergyár Zrt.

Tel.: + 36 1 803 5555

Danmark

Orion Pharma A/S

Tlf: + 45 86 14 00 00

Malta

Medical Logistics Ltd.

Tel: +356 2755 9990

Deutschland

Mundipharma GmbH

Tel: +49 (0) 69 506029-000

Nederland

Mundipharma Pharmaceuticals B.V

Tel: + 31 33 450 8270

Eesti

Orion Pharma Eesti OÜ

Tel: + 372 6 644 550

Norge

Orion Pharma AS

Tlf: + 47 40 00 42 10

Ελλάδα

ΒΙΑΝΕΞ Α.Ε.

Τηλ: +30 210 8009111 – 120

España

Kern Pharma, S.L.

Tel: +34 93 700 2525

Österreich

Astro-Pharma GmbH

Tel: +43 1 97 99 860

Polska

EGIS Polska Sp. z o.o.

Tel.: + 48 22 417 9200

France

Laboratoires Biogaran

Tél: +33 (0) 800 970 109

Portugal

PharmaKERN Portugal – Produtos Farmacêuticos,

Sociedade Unipessoal, Lda.

Tel: +351 214 200 290

Hrvatska

Oktal Pharma d.o.o.

Tel: +385 1 6595 777

România

Egis Pharmaceuticals PLC Romania

Tel: + 40 21 412 0017

Ireland

Mundipharma Pharmaceuticals Limited

Tel: +353 1 2063800

Slovenija

OPH Oktal Pharma d.o.o.

Tel: +386 1 519 29 22

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Slovenská republika

EGIS SLOVAKIA spol. s r.o

Tel: +421 2 3240 9422

Italia

Mundipharma Pharmaceuticals Srl

Tel: +39 02 31 82 88 1

Suomi/Finland

Orion Pharma

Puh/Tel: + 358 10 4261

Κύπρος

C.A. Papaellinas Ltd

Τηλ: +357 22741741

Sverige

Orion Pharma AB

Tel: + 46 8 623 64 40

Latvija

EGIS Pharmaceuticals PLC pārstāvniecība Latvijā

Tel: +371 67613859

United Kingdom

NAPP Pharmaceuticals Ltd.

Tel: +44 1223 424444

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta MM/GGGG.

Citi informācijas avoti

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē:

http://www.ema.europa.eu

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam

Ritemvia 500 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

Rituximab

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko

informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām

blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.

Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.

Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.

Ja jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas

attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.

Šajā instrukcijā varat uzzināt:

Kas ir Ritemvia un kādam nolūkam tās lieto

Kas Jums jāzina pirms Ritemvia lietošanas

Kā lietot Ritemvia

Iespējamās blakusparādības

Kā uzglabāt Ritemvia

Iepakojuma saturs un cita informācija

1.

Kas ir Ritemvia un kādam nolūkam tās lieto

Kas ir Ritemvia

Ritemvia satur aktīvo vielu "rituksimabu". Tas ir olbaltumvielu veids, ko sauc par "monoklonālo

antivielu". Tas saistās pie viena veida balto asins šūnu, B limfocītu, virsmas. Kad rituksimabs saistās

pie šo šūnu virsmas, tās iet bojā.

Kādam nolūkam Ritemvia lieto

Ritemvia var lietot vairāku stāvokļu ārstēšanai pieaugušajiem. Jūsu ārsts var parakstīt Ritemvia, lai

ārstētu:

a)

nehodžkina limfomu

Tā ir limfātisko audu (imūnās sistēmas daļas) slimība, kas skar noteikta veida baltās asins šūnas jeb

leikocītus, ko sauc par B limfocītiem.

Ritemvia var lietot vienu pašu vai kopā ar citām zālēm, ko sauc par "ķīmijterapiju".

Pacientiem, kuriem šī terapija ir efektīva, Ritemvia var turpināt lietot 2 gadus pēc sākotnējās

terapijas pabeigšanas;

b)

granulomatozi ar poliangiītu vai mikroskopisku poliangiītu

Ritemvia lieto, lai ārstētu granulomatozi ar poliangiītu (agrāk saukts dēvēta par Vegenera

granulomatozi) vai mikroskopisku poliangiītu, lietojot to kopā ar kortikosteroīdiem. Granulomatoze

ar poliangiītu un mikroskopisks poliangiīts ir divi asinsvadu iekaisuma veidi, kas skar galvenokārt

plaušas un nieres, taču var bojāt arī citus orgānus. Šo traucējumu izraisīšanā piedalās B limfocīti.

c) Pemphigus vulgaris

Ritemvia lieto, lai ārstētu pacientus ar vidēji smagu vai smagu vienkāršo pemfigu (

pemphigus

vulgaris

Pemphigus vulgaris

ir autoimūna saslimšana, kas izraisa sāpīgus pūšļus uz ādas, kā arī

mutes dobuma, deguna, rīkles un dzimumorgānu klājaudiem.

2.

Kas Jums jāzina pirms Ritemvia lietošanas

Nelietojiet Ritemvia šādos gadījumos:

ja Jums ir alerģija pret rituksimabu, citām rituksimabam līdzīgām olbaltumvielām vai kādu

citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu;

Ja Jums pašlaik ir smaga aktīva infekcija;

ja Jums ir pavājināta imūnās sistēmas darbība;

ja Jums ir smaga sirds mazspēja vai smaga nekontrolēta sirds slimība un granulomatoze ar

poliangiītu, mikroskopisks poliangiīts vai

pemphigus vulgaris

Nelietojiet Ritemvia, ja kaut kas no iepriekš minētajā attiecas uz Jums. Ja neesat pārliecināts,

konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu, pirms Jums tiek ievadīta Ritemvia.

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pirms Jums tiek ievadīta Ritemvia, pastāstiet savam ārstam, farmaceitam vai medmāsai, ja:

Jums kādreiz ir bijis vai pašlaik varētu būt hepatīts. Tas nepieciešams, jo dažos gadījumos,

Ritemvia ietekmē, vīrushepatīts B varētu atkal kļūt aktīvs, un ļoti retos gadījumos tas var būt

letāls. Ārsts rūpīgi pārbaudīs, vai pacientiem, kuriem jebkad ir bijis vīrushepatīts B, nav šīs

infekcijas pazīmju.

Jums ir kādreiz bijusi sirds slimība (piemēram, stenokardija, sirdsklauves vai sirds mazspēja)

vai elpošanas traucējumi.

Ja kāds no iepriekš minētajiem traucējumiem attiecas uz Jums (vai neesat par to pārliecināts),

konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu, pirms Jums tiek ievadīta Ritemvia. Iespējams, ka

ārstam Ritemvia lietošanas laikā būs Jūs īpaši jāuzrauga.

Ja Jums ir granulomatoze ar poliangiītu, mikroskopisks poliangiīts vai pemphigus vulgaris,

pastāstiet ārstam arī

ja Jūs domājat, ka Jums ir infekcija, pat viegla, līdzīgi kā saaukstēšanās. Šūnas, ko ietekmē

Ritemvia, palīdz cīnīties pret infekcijām, un Jums jāgaida, kamēr infekcija pāriet pirms Jūs

lietojat Ritemvia. Pastāstiet ārstam arī, ja Jums kādreiz ir bijis daudz infekciju vai bijušas

smagas infekcijas;

ja Jūs domājat, ka tuvākā nākotnē būs nepieciešama kāda vakcinācija, tai skaitā vakcinācija

dodoties uz citām valstīm. Dažas vakcīnas nedrīkst lietot vienlaicīgi ar Ritemvia vai mēnesi

pēc Ritemvia lietošanas. Ārsts pārbaudīs, vai Jums jāsaņem kādas vakcīnas pirms Jūs lietojat

Ritemvia.

Bērni un pusaudži

Ja Jums vai Jūsu bērnam ir mazāk nekā 18 gadi, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu,

farmaceitu vai medmāsu. Tas nepieciešams, jo informācijas par Ritemvia lietošanu bērniem un

jauniem cilvēkiem ir maz.

Citas zāles un Ritemvia

Pastāstiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis

vai varētu lietot. Tas attiecas arī uz bezrecepšu zālēm un augu valsts līdzekļiem. Tas nepieciešams, jo

Ritemvia var ietekmēt citu zāļu iedarbību. Bez tam citas zāles var ietekmēt Ritemvia darbību.

Īpaši pastāstiet ārstam:

ja lietojat zāles paaugstināta asinsspiediena ārstēšanai. Jūs var lūgt nelietot šīs citas zāles

12 stundas pirms Ritemvia lietošanas. Tas nepieciešams, jo dažiem cilvēkiem Ritemvia

ievadīšanas laikā var strauji pazemināties asinsspiediens;

ja Jūs jebkad esat lietojis zāles, kas ietekmē imūno sistēmu, piemēram, ķīmijterapiju vai

imūnsupresīvus līdzekļus.

Ja kāds no iepriekš minētajiem nosacījumiem attiecas uz Jums (vai neesat par to pārliecināts),

konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu, pirms Jums tiek ievadīta Ritemvia.

Grūtniecība un barošana ar krūti

Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai

plānojat grūtniecību, Jums tas ir jāstāsta ārstam vai medmāsai. Tas nepieciešams, jo Ritemvia var

šķērsot placentu un ietekmēt Jūsu bērnu.

Ja esat sieviete reproduktīvā vecumā, Ritemvia terapijas laikā Jums un Jūsu partnerim jālieto

efektīva kontracepcijas metode. Jums tas jāturpina darīt arī 12 mēnešus pēc pēdējās Ritemvia

ievadīšanas reizes.

Ritemvia lietošanas laikā Jūs nedrīkstat barot bērnu ar krūti. Jūs nedrīkstat barot bērnu ar krūti arī

12 mēnešus pēc pēdējās Ritemvia ievadīšanas reizes. Tas jāievēro, jo Ritemvia var nonākt mātes

pienā.

Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana

Nav zināms, vai Ritemvia ietekmē Jūsu spēju vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus un

lietot ierīces.

Ritemvia satur nātriju

Šīs zāles satur 263,2 mg nātrija (galvenā pārtikā lietojamās/vārāmās sāls sastāvdaļa) katrā 50 mL

flakonā. Tas ir līdzvērtīgi 13,2% ieteicamās maksimālās nātrija dienas devas pieaugušajiem.

3.

Kā lietot Ritemvia

Kā lietot Ritemvia

Ritemvia Jums ievadīs ārsts vai medmāsa, kuriem ir pieredze šādu zāļu izmantošanā. Šo zāļu

ievadīšanas laikā viņi Jūs rūpīgi uzraudzīs. Tas nepieciešams gadījumā, ja Jums radīsies kādas

blakusparādības.

Ritemvia Jums vienmēr ievadīs "pilienu" veidā (ar intravenozu infūziju).

Zāles, kas tiek lietotas pirms katras Ritemvia ievadīšanas reizes

Pirms Ritemvia ievadīšanas Jums tiks ievadītas citas zāles (premedikācija), lai novērstu vai

samazinātu iespējamās blakusparādības.

Cik daudz un cik bieži Jūs saņemsiet zāles

a)

Ja Jums tiek ārstēta nehodžkina limfoma

Ja Jums ievada tikai Ritemvia

Ritemvia Jums ievadīs vienu reizi nedēļā 4 nedēļas. Iespējami atkārtotas ārstēšanas

kursi ar Ritemvia.

Ja Jums ievada Ritemvia un ķīmijterapiju

Ritemvia Jums ievadīs tajā pašā dienā, kad saņemsiet arī ķīmijterapiju. Parasti tā tiek

ievadīta ik pēc 3 nedēļām, šādu ciklu atkārtojot līdz 8 reizes.

Ja uz šo terapiju reaģēsiet labi, Ritemvia Jums Ritemviavar lietot ik pēc 2 vai

3 mēnešiem divus gadus. Ārsts to var mainīt atkarībā no Jūsu reakcijas uz šīm zālēm.

b)

Ja Jums ārstē granulomatozi ar poliangiītu vai mikroskopisku poliangiītu

Ārstēšana ar Ritemvia ietver četras atsevišķas infūzijas ik pēc nedēļas. Pirms ārstēšanas uzsākšanas

ar Ritemvia parasti injekcijas veidā ievadīs kortikosteroīdu zāles. Ārsts jebkurā brīdī var likt Jums

sākt lietot kortikosteroīdu zāles iekšķīgi, lai ārstētu Jūsu slimību.

Ja reakcija pret ārstēšanu būs laba, Ritemvia Jums var lietot arī kā uzturošu terapiju. Tas tiks ievadīts

ar 2 atsevišķām infūzijām ar 2 nedēļu starplaiku, kam sekos 1 infūzija ik pēc 6 mēnešiem vismaz 2

gadus. Atkarībā no Jūsu reakcijas pret šīm zālēm ārsts var pieņemt lēmumu ārstēt Jūs ar Ritemvia

ilgāk (līdz 5 gadiem).

c) Ja Jums ārstē pemphigus vulgaris

Katrs ārstēšanas kurss sastāv no divām atsevišķām infūzijām, kas tiek ievadītas ar 2 nedēļu starplaiku.

Ja Jūsu atbildes reakcija pret šo terapiju būs laba, Ritemvia saņemsiet arī balstterapijā. Tā tiks

ievadīta 1 gadu, kā arī 18 mēnešus pēc sākotnējās ārstēšanas, un turpmāk ik pēc 6 mēnešiem, pēc

vajadzības, taču Jūsu ārsts šo shēmu var mainīt atkarībā no atbildes reakcijas pret šīm zālēm.

Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.

4.

Iespējamās blakusparādības

Tāpat kā citas zāles, arī šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.

Lielākā daļa blakusparādību ir vieglas vai vidēji smagas, bet dažas var būt nopietnas un var būt

nepieciešama ārstēšana. Reti dažas no šīm reakcijām var būt letālas.

Reakcijas uz infūziju

Pirmajās 24 stundās pēc infūzijas Jums var rasties drudzis, drebuļi un salšanas sajūta. Retāk dažiem

pacientiem var būt sāpes infūzijas vietā, ādas čūlas, nieze, slikta dūša, nogurums, galvassāpes,

apgrūtināta elpošana, paaugstināts asinsspiediens, sēkšana, diskomforta sajūta rīklē, mēles vai rīkles

pietūkums, deguna nieze vai iesnas, vemšana, pietvīkums, sirdsklauves, sirdslēkme vai mazs

trombocītu skaits. Ja Jums ir sirds slimība vai stenokardija, šīs reakcijas var pastiprināties.

Nekavējoties pastāstiet personai, kas Jums ievada infūziju,

ja Jums rodas kādi no šiem

simptomiem, jo infūziju var būt nepieciešams palēnināt vai pārtraukt. Jums var būt nepieciešama

papildus ārstēšana, piemēram, antihistamīna līdzeklis vai paracetamols. Kad šie simptomi izzūd vai

uzlabojas, infūziju var turpināt. Maz ticams, ka šīs reakcijas būs pēc otrās infūzijas. Ja šīs reakcijas ir

nopietnas, ārsts var pieņemt lēmumu pārtraukt ārstēšanu ar Ritemvia.

Infekcijas

Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja Jums rodas infekcijas pazīmes, tai skaitā:

drudzis, klepus, rīkles iekaisums, dedzinošas sāpes urinējot vai Jūs jūtat vājumu, vai Jums ir

slikta vispārējā pašsajūta;

atmiņas zudums, domāšanas traucējumi, apgrūtināta staigāšana vai redzes zudums – šīs

blakusparādības var izraisīt ļoti reta, nopietna galvas smadzeņu infekcija, kas bijusi letāla

(progresējoša multifokālā leikoencefalopātija jeb PML).

Ritemvia lietošanas laikā infekcijas Jums var rasties vieglāk.

Bieži tā ir saaukstēšanās, taču bijuši arī pneimonijas vai urīnceļu infekcijas gadījumi. Tie norādīti

turpmāk apakšpunktā "Citas blakusparādības".

Ja Jums tiek ārstēts granulomatoze ar poliangiītu, mikroskopisks poliangiīts vai

pemphigus vulgaris

Jūs atradīsit šo informāciju arī pacienta brīdinājuma kartē, ko Jums ir iedevis ārsts. Ir svarīgi saglabāt

šo brīdinājuma karti un parādīt to savam dzīvesbiedram vai aprūpētājam.

Ādas reakcijas

Ļoti reti var rasties smagi ādas stāvokļi ar pūšļiem, kas var būt dzīvībai bīstami. Uz ādas vai

gļotādām, piemēram, mutes dobumā, dzimumorgānu apvidū vai uz plakstiņiem, var rasties apsārtums,

bieži kopā ar pūšļiem, kā arī var būt drudzis.

Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja Jums ir kāds no

šiem simptomiem.

Citas blakusparādības ir šādas.

a)

Ja Jums tiek ārstēta nehodžkina limfoma

Ļoti biežas blakusparādības (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):

baktēriju vai vīrusu izraisītas infekcijas, bronhīts;

mazs balto asins šūnu skaits ar drudzi vai bez tā, mazs asins šūnu, ko sauc par

trombocītiem, skaits asinīs;

slikta dūša;

matu plankumveida izkrišana, drebuļi, galvassāpes;

pazemināta imunitāte, jo asinīs ir maz antivielu "imūnglobulīnu" (IgG), kas palīdz

cīnīties ar infekcijām.

Biežas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem):

asins infekcija (sepse), pneimonija, herpes, saaukstēšanās, bronhu iekaisums, sēnīšu

infekcijas, nezināmas izcelsmes infekcijas, deguna blakusdobumu iekaisums,

vīrushepatīta B infekcija;

mazs sarkano asins šūnu (anēmija), mazs visu asins šūnu skaits asinīs;

alerģiskas reakcijas (paaugstināta jutība);

augsts cukura līmenis asinīs, ķermeņa masas samazināšanās, sejas un ķermeņa

pietūkums, paaugstināts „laktātdehidrogenāzes (LDH)" enzīma līmenis asinīs, zems

kalcija līmenis asinīs;

neparastas sajūtas ādā, piemēram, nejutīgums, tirpšana un durstoša sajūta, dedzinoša

sajūta, „skudriņu” sajūta, samazināta pieskāriena sajūta;

nemiera sajūta, grūtības iemigt;

sejas un citu ādas zonu izteikts apsārtums asinsvadu paplašināšanās dēļ;

reibonis, trauksme;

pastiprināta asaru veidošanās, asaru izdales traucējumi, acs iekaisums (konjunktivīts);

zvanīšanas sajūta ausīs, ausu sāpes;

sirdsdarbības traucējumi, piemēram, sirdslēkme un neregulāra vai paātrināta

sirdsdarbība;

paaugstināts vai pazemināts asinsspiediens (zems asinsspiediens, īpaši pēc piecelšanās

stāvus);

muskuļu saspīlējums elpceļos, kas izraisa sēkšanu (bronhu spazmas), iekaisums,

kairinājums plaušās, rīklē vai deguna blakusdobumos, elpas trūkums, iesnas;

vemšana, caureja, sāpes vēderā, rīkles un mutes kairinājums vai čūlas, rīšanas

traucējumi, aizcietējums, gremošanas traucējumi;

ēšanas traucējumi: apēstā ēdiena daudzuma samazināšanās ar sekojošu ķermeņa masas

samazināšanos;

nātrene, pastiprināta svīšana, svīšana naktī;

muskuļu bojājumi, piemēram, patoloģiska muskuļu tonusa paaugstināšanās, locītavu vai

muskuļu sāpes, muguras sāpes un sāpes sprandā;

vispārējs diskomforts vai slikta pašsajūta vai nogurums, trīce, gripas pazīmes;

vairāku orgānu mazspēja.

Retākas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem):

asins recēšanas traucējumi, samazināta sarkano asins šūnu veidošanās un pastiprināta

sarkano asins šūnu norādīšanās (aplastiskā hemolītiskā anēmija), pietūkuši vai

palielināti limfmezgli;

slikts garastāvoklis un intereses vai prieka zudums par parastajām darbībām,

nervozitāte;

garšas sajūtas izmaiņas;

sirdsdarbības traucējumi, piemēram, samazināts sirdsdarbības ātrums vai sāpes krūtīs

(stenokardija);

astma, nepietiekams skābekļa daudzums, kas nonāk līdz iekšējiem orgāniem;

vēdera uzpūšanās.

Ļoti retas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 000 cilvēkiem):

īslaicīgi paaugstināts dažu veidu antivielu (tās sauc par imūnglobulīniem - IgM) līmenis

asinīs, asins bioķīmiskā sastāva novirzes, ko izraisa vēža šūnu sabrukšana;

roku un kāju nervu bojājums, sejas paralīze;

sirds mazspēja;

asinsvadu iekaisums, tai skaitā to asinsvadu iekaisums, kas izraisa ādas simptomus;

elpošanas mazspēja;

zarnas sienas bojājums (plīsums);

smagi ādas bojājumi, kas izraisa pūšļu veidošanos uz ādas un var būt dzīvībai bīstami.

Uz ādas vai gļotādām, piemēram, mutes dobumā, dzimumorgānu apvidū vai uz

plakstiņiem, var rasties apsārtums, bieži kopā ar pūšļiem, kā arī var būt drudzis;

nieru mazspēja;

izteikta redzes pasliktināšanās.

Nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem):

balto asins šūnu skaita samazināšanās, kas nenotiek uzreiz;

samazināts trombocītu skaits uzreiz pēc infūzijas – tas var būt atgriezeniski, bet retos

gadījumos var būt letāli;

dzirdes zudums, citu maņu zudums.

b)

Ja Jums ārstē granulomatozi ar poliangiītu vai mikroskopisku poliangiītu

Ļoti biežas blakusparādības (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):

infekcijas, piemēram, plaušu infekcijas, urīnceļu infekcijas (sāpes urinējot),

saaukstēšanās un herpes infekcijas;

alerģiskas reakcijas, kas parasti varētu rasties infūzijas laikā, taču iespējamas arī

24 stundu laikā pēc infūzijas;

caureja;

klepus vai elpas trūkums;

asiņošana no deguna;

paaugstināts asinsspiediens;

sāpes locītavās vai muguras sāpes;

muskuļu raustīšanās vai trīce;

reibonis;

trīce (bieži plaukstu trīce);

grūtības iemigt (bezmiegs);

plaukstu vai potīšu pietūkums.

Biežas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem):

gremošanas traucējumi;

aizcietējums;

ādas izsitumi, tai skaitā pinnes vai plankumi;

pietvīkums vai ādas apsārtums;

drudzis;

aizlikts deguns vai iesnas;

saspringti vai sāpīgi muskuļi;

sāpes muskuļos, plaukstās vai pēdās;

mazs sarkano asins šūnu skaits (anēmija);

mazs trombocītu skaits asinīs;

paaugstināts kālija līmenis asinīs;

sirdsdarbības ritma izmaiņas vai sirds sitas ātrāk nekā parasti.

Ļoti retas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 000 cilvēkiem):

smags stāvoklis ar ādas pūšļu veidošanos, kas var būt bīstams dzīvībai. Uz ādas vai

gļotādām, piemēram, mutes dobumā, dzimumorgānu apvidū vai uz plakstiņiem, var

rasties apsārtums, bieži kopā ar pūšļiem, kā arī var būt drudzis;

iepriekš bijušas vīrushepatīta B infekcijas uzliesmojums.

c) Ja Jums ārstē pemphigus vulgaris

Ļoti biežas blakusparādības (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem)

alerģiskas reakcijas, kuru lielākā rašanās iespēja ir infūzijas laikā, taču tās var rasties arī

laikā līdz 24 stundām pēc infūzijas beigām;

ilgstoša depresija;

matu izkrišana.

Biežas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem)

infekcijas, piemēram, herpesvīrusa infekcijas un acs infekcija;

garastāvokļa traucējumi, piemēram, uzbudināmība un depresija;

ādas simptomi, piemēram, nieze, nātrene un labdabīgi mezgli;

noguruma sajūta vai reibonis;

drudzis;

galvassāpes;

sāpes vēderā;

muskuļu sāpes;

lielāks sirdsdarbības ātrums nekā parasti.

Ritemvia var izraisīt arī ārsta veikto laboratorijas analīžu rezultātu izmaiņas.

Ja Ritemvia Jums ievada kopā ar citām zālēm, dažas blakusparādības, kas Jums rodas, var izraisīt

citas zāles.

Ziņošana par blakusparādībām

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas

attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par

blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas

kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku

informāciju par šo zāļu drošumu.

5.

Kā uzglabāt Ritemvia

Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā!

Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un flakona pēc “Derīgs

līdz:”/”EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.

Uzglabāt ledusskapī (2 °C – 8 °C). Uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras

vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6.

Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Ritemvia satur

Ritemvia aktīvā viela ir rituksimabs. Flakons satur 500 mg rituksimaba. Katrs koncentrāta ml

satur 10 mg rituksimaba.

Citas sastāvdaļas ir nātrija hlorīds, trinātrija citrāta dihidrāts, polisorbāts 80 un ūdens

injekcijām.

Ritemvia ārējais izskats un iepakojums

Ritemvia ir dzidrs, caurspīdīgs šķīdums, kas pieejams koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai

veidā stikla flakonā. Iepakojumā ir viens flakons.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks

Celltrion Healthcare Hungary Kft.

1062 Budapest

Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony

Ungārija

Ražotājs

Biotec Services International Ltd.

Biotec House, Central Park, Western Avenue

Central Park

Western Avenue

Bridgend Industrial Estate

Bridgend, CF31 3RT, Lielbritānija

Units 2100, 2110, 2010, 2120, 2130 and 2500

Phase 18, Central Park

Bridgend Industrial Estate

Bridgend, CF31 3TY, Lielbritānija

Millmount Healthcare Ltd.

Block 7, City North Business Campus,

Stamullen, Co. Meath K32 YD60, Īrija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības

īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien

Mundipharma CVA

Tél/Tel: + 32 15 45 1180

Lietuva

EGIS PHARMACEUTICALS PLC atstovybė

Tel: +370 5 231 4658

България

EGIS Bulgaria EOOD

Teл.: + 359 2 987 6040

Luxembourg/Luxemburg

Mundipharma CVA

Tél/Tel: + 32 15 45 1180

Česká republika

EGIS Praha, spol. s r.o

Tel: +420 227 129 111

Magyarország

Egis Gyógyszergyár Zrt.

Tel.: + 36 1 803 5555

Danmark

Orion Pharma A/S

Tlf: + 45 86 14 00 00

Malta

Medical Logistics Ltd.

Tel: +356 2755 9990

Deutschland

Mundipharma GmbH

Tel: +49 (0) 69 506029-000

Nederland

Mundipharma Pharmaceuticals B.V

Tel: + 31 33 450 8270

Eesti

Orion Pharma Eesti OÜ

Tel: + 372 6 644 550

Norge

Orion Pharma AS

Tlf: + 47 40 00 42 10

Ελλάδα

ΒΙΑΝΕΞ Α.Ε.

Τηλ: +30 210 8009111 – 120

España

Kern Pharma, S.L.

Tel: +34 93 700 2525

Österreich

Astro-Pharma GmbH

Tel: +43 1 97 99 860

Polska

EGIS Polska Sp. z o.o.

Tel.: + 48 22 417 9200

France

Laboratoires Biogaran

Tél: +33 (0) 800 970 109

Portugal

PharmaKERN Portugal – Produtos Farmacêuticos,

Sociedade Unipessoal, Lda.

Tel: +351 214 200 290

Hrvatska

Oktal Pharma d.o.o.

Tel: +385 1 6595 777

România

Egis Pharmaceuticals PLC Romania

Tel: + 40 21 412 0017

Ireland

Mundipharma Pharmaceuticals Limited

Tel: +353 1 2063800

Slovenija

OPH Oktal Pharma d.o.o.

Tel: +386 1 519 29 22

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Slovenská republika

EGIS SLOVAKIA spol. s r.o

Tel: +421 2 3240 9422

Italia

Mundipharma Pharmaceuticals Srl

Tel: +39 02 31 82 88 1

Suomi/Finland

Orion Pharma

Puh/Tel: + 358 10 4261

Κύπρος

C.A. Papaellinas Ltd

Τηλ: +357 22741741

Sverige

Orion Pharma AB

Tel: + 46 8 623 64 40

Latvija

EGIS Pharmaceuticals PLC pārstāvniecība Latvijā

Tel: +371 67613859

United Kingdom

NAPP Pharmaceuticals Ltd.

Tel: +44 1223 424444

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta MM/GGGG.

Citi informācijas avoti

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē:

http://www.ema.europa.eu

I PIELIKUMS

ZĀĻU APRAKSTS

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko

informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām

iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām

blakusparādībām.

1.

ZĀĻU NOSAUKUMS

Ritemvia 100 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

2.

KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs flakons satur 100 mg rituksimaba (

rituximab

Katrs koncentrāta ml satur 10 mg rituksimaba (

rituximab

Rituksimabs ir ar gēnu inženierijas palīdzību radīta himēriska peles/cilvēka monoklonāla antiviela,

kas ir glikozēta imūnglobulīna veidā ar cilvēka IgG1 konstantiem posmiem un peles vieglās ķēdes un

smagās ķēdes dažādām posmu sekvencēm. Antiviela tiek iegūta no zīdītāju (Ķīnas kāmja olnīcu)

šūnu suspensijas kultūras un attīrīta ar afinitātes hromatogrāfiju un jonu apmaiņu, ietverot specifiskas

vīrusu inaktivācijas un atdalīšanas procedūras.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību

Šīs zāles satur 52,6 mg nātrija 10 mL flakonā, kas ir līdzvērtīgi 2,6% no PVO ieteiktās maksimālās 2

g nātrija devas pieaugušajiem.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.

ZĀĻU FORMA

Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai.

Dzidrs, bezkrāsains šķidrums.

4.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.

Terapeitiskās indikācijas

Ritemvia indicēts pieaugušajiem šādu indikāciju gadījumā.

Nehodžkina limfoma (NHL)

Ritemvia indicēts iepriekš neārstētu pacientu, kuriem ir III-IV stadijas folikulāra limfoma, ārstēšanai

kombinācijā ar ķīmijterapiju.

Ritemvia balstterapijas indicēta folikulāras limfomas ārstēšanai pacientiem ar atbildes reakciju uz

indukcijas terapiju.

Ritemvia monoterapija indicēta pacientu, kuriem ir III-IV stadijas pret ķīmijterapiju rezistenta

folikulāra limfoma vai divi, vai vairāki slimības recidīvi pēc ķīmijterapijas, ārstēšanai.

Ritemvia indicēts pacientu, kuriem ir CD20 pozitīva difūza lielo B šūnu nehodžkina limfoma,

ārstēšanai kombinācijā ar CHOP (ciklofosfamīds, doksorubicīns, vinkristīns, prednizolons)

ķīmijterapiju.

Granulomatoze ar poliangiītu un mikroskopisks poliangiīts

Ritemvia kombinācijā ar glikokortikoīdiem ir indicēts, lai ārstētu pieaugušus pacientus ar smagu,

aktīvu granulomatozi ar poliangiītu (Vegenera) (GPA) un pacientus ar mikroskopisku poliangiītu

(MPA).

Pemphigus vulgaris

Ritemvia indicēts, lai ārstētu pacientus ar vidēji smagu vai smagu

pemphigus vulgaris

(PV).

4.2.

Devas un lietošanas veids

Ritemvia jāievada pieredzējuša veselības aprūpes speciālista stingrā uzraudzībā un telpā, kur

nekavējoties pieejamas visas atdzīvināšanas iekārtas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Premedikācija un profilaktiska zāļu lietošana

Pirms katras Ritemvia ievadīšanas reizes vienmēr jāveic premedikācija, kurā ietilpst pretdrudža

līdzeklis un antihistamīna līdzeklis, piemēram, paracetamols un difenhidramīns.

Ja nehodžkina limfomas terapijā Ritemvia nelieto kombinācijā ar glikokortikoīdus saturošu

ķīmijterapiju, jāapsver premedikācija ar glikokortikoīdiem.

Lai samazinātu ar infūziju saistītu reakciju (ISR) biežumu un smaguma pakāpi, pacientiem ar

granulomatozi ar poliangiītu (Vegenera) vai mikroskopisku poliangiītu remisijas fāzē vai

pemphigus

vulgaris

jāsaņem 100 mg metilprednizolona intravenozi, un šo zāļu lietošanai jābūt pabeigtai

30 minūtes pirms Ritemvia infūzijas.

Pacientiem ar granulomatozi ar poliangiītu (

Wegeners

) vai mikroskopisko poliangiītu pirms pirmās

Ritemvia infūzijas ieteicams intravenozi 1-3 dienas ievadīt metilprednizolonu 1000 mg dienas devā

(pēdējo metilprednizolona devu var ievadīt vienā dienā ar pirmo Ritemvia infūziju). Pēc tam

Ritemvia terapijas laikā un pēc 4 nedēļas ilga Ritemvia terapijas indukcijas kursa iekšķīgi jālieto

prednizons 1 mg/kg/dienā (nedrīkst pārsniegt 80 mg dienā un jāsamazina, cik ātri vien iespējams,

ņemot vērā klīnisko nepieciešamību).

Pacientiem ar GPA/MPA vai PV Ritemvia terapijas laikā un pēc tās beigām pēc vajadzības ieteicama

Pneumocystis jirovecii

pneimonijas (PCP) profilakse atbilstoši vietējām klīniskās prakses vadlīnijām.

Devas

Nehodžkina limfoma

Folikulāra nehodžkina limfoma

Kombinēta terapija

Ritemvia ieteicamā deva kombinācijā ar ķīmijterapiju indukcijas terapijai pacientiem ar iepriekš

neārstētu vai recidivējošu/refraktāru folikulāru limfomu ir 375 mg/m

ķermeņa virsmas laukuma

ciklā līdz 8 ciklus.

Ritemvia jālieto katra ķīmijterapijas cikla 1. dienā pēc ķīmijterapijas glikokortikosteroīdu

komponenta intravenozas ievadīšanas, ja tas piemērojams.

Balstterapija

Iepriekš neārstēta folikulāra limfoma

Lietojot Ritemvia balstterapijā pacientiem ar iepriekš neārstētu folikulāru limfomu, kuriem novērota

atbildes reakcija uz indukcijas terapiju, tā ieteicamā deva ir 375 mg/m

ķermeņa virsmas laukuma ik

pēc 2 mēnešiem (sākot lietot 2 mēnešus pēc pēdējās indukcijas terapijas devas) līdz slimības

progresēšanai vai maksimāli divus gadus (kopā 12 infūzijas).

Recidivējoša/refraktāra folikulāra limfoma

Lietojot Ritemvia balstterapijā pacientiem ar recidivējošu/refraktāru folikulāru limfomu, kuriem

novērota atbildes reakcija uz indukcijas terapiju, tā ieteicamā deva ir 375 mg/m

ķermeņa virsmas

laukuma ik pēc 3 mēnešiem (sākot lietot 3 mēnešus pēc pēdējās indukcijas terapijas devas) līdz

slimības progresēšanai vai maksimāli divus gadus (kopā 8 infūzijas).

Monoterapija

Recidivējoša/refraktāra folikulāra limfoma

Ieteicamā deva Ritemvia monoterapijas gadījumā, ko izmanto indukcijas terapijai pieaugušiem

pacientiem ar folikulāru limfomu III–IV stadijā, kuri ir rezistenti pret ķīmijterapiju vai kuriem ir

otrais vai tālāks recidīvs pēc ķīmijterapijas, ir 375 mg/m

ķermeņa virsmas laukuma, ko lieto

intravenozas infūzijas veidā vienu reizi nedēļā četras nedēļas.

Atkārtotai ārstēšanai ar Ritemvia monoterapijas veidā pacientiem ar recidivējošu/refraktāru

folikulāru limfomu, kuriem ir novērota atbildes reakcija uz iepriekšēju ārstēšanu ar Ritemvia

monoterapijas veidā, ieteicamā deva ir 375 mg/m

ķermeņa virsmas laukuma, ko lieto intravenozas

infūzijas veidā vienu reizi nedēļā četras nedēļas (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Difūza lielo B šūnu nehodžkina limfoma

Ritemvia jālieto kombinācijā ar CHOP ķīmijterapiju. Ieteicamā deva ir 375 mg/m

ķermeņa virsmas

laukuma, ievadot katra ķīmijterapijas cikla 1. dienā astoņu ciklu terapijas kursā pēc CHOP

glikokortikoīdu komponentes intravenozas infūzijas. Ritemvia drošums un efektivitāte kombinācijā

ar citām ķīmijterapijas shēmām difūzas lielo B šūnu nehodžkina limfomas gadījumā nav pierādīta.

Devas pielāgošana terapijas laikā

Ritemvia devas nav ieteicams samazināt. Lietojot Ritemvia kombinācijā ar ķīmijterapiju, jāpiemēro

parastā, ķīmijterapijas līdzekļiem atbilstošā devas samazināšana.

Granulomatoze ar poliangiītu un mikroskopisks poliangiīts

Pacientiem, kas tiek ārstēti ar Ritemvia, katrā infūzijas reizē jāiedod pacienta brīdinājuma karte.

Remisijas indukcija

Ieteicamā Ritemvia deva granulomatozes ar poliangiītu un mikroskopiska poliangiīta remisijas

terapijas indukcijai ir 375 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma, kas ievadīta intravenozas infūzijas

veidā reizi nedēļā 4 nedēļas (kopā četras infūzijas).

Balstterapija

Ja remisija ir inducēta ar Ritemvia, balstterapija jāsāk ne ātrāk par 16 nedēļām pēc pēdējās Ritemvia

infūzijas.

Ja remisija inducēta ar citiem terapijā parasti lietotajiem imūnsupresantiem, Ritemvia balstterapija

jāuzsāk 4 nedēļu periodā pēc slimības remisijas iestāšanās.

Ritemvia jāievada ar divām 500 mg intravenozām infūzijām, starp kurām ir divu nedēļu starplaiks un

kam turpmāk seko 500 mg devas intravenoza infūzija ik pēc 6 mēnešiem. Pacientiem jāsaņem

Ritemvia vismaz 24 mēnešus pēc remisijas (klīnisko pazīmju un simptomu neesamība) iestāšanās.

Pacientiem ar iespējami augstāku recidīva risku ārsti var apsvērt ilgāku balstterapiju ar Ritemvia,

līdz 5 gadiem.

Pemphigus vulgaris

Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar Ritemvia, katrā infūzijas reizē jāiedod pacienta brīdinājuma karte.

Ritemvia ieteicamā deva

pemphigus vulgaris

ārstēšanai ir 1000 mg intravenozas infūzijas veidā, kam

pēc divām nedēļām seko otrā 1000 mg intravenoza infūzija, kombinācijā ar glikokortikoīdu kursa

devas pakāpenisku samazināšanu.

Balstterapija

500 mg balstdeva intravenozas infūzijas veidā jāievada pēc 12 un 18 mēnešiem un pēc tam, ja

nepieciešams, ik pa 6 mēnešiem, pamatojoties uz klīnisko izvērtējumu.

Recidīva ārstēšana

Recidīva gadījumā pacientiem var ievadīt 1000 mg intravenozas infūzijas veidā. Pamatojoties uz

klīnisko izmeklējumu rezultātiem, veselības aprūpes speciālistam jāapsver arī glikokortikoīdu

terapijas atsākšana vai glikokortikoīda devas palielināšana.

Nākamās infūzijas drīkst ievadīt ne ātrāk par 16 nedēļām pēc iepriekšējās infūzijas.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki

Gados vecākiem cilvēkiem (> 65 g.v.) nav nepieciešams pielāgot devu.

Pediatriskā populācija

Ritemvia drošums un efektivitāte, lietojot bērniem līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Pagatavotais Ritemvia šķīdums jāievada intravenozas infūzijas veidā caur īpašu sistēmu. To nedrīkst

ievadīt straujas intravenozas injekcijas vai bolus injekcijas veidā.

Rūpīgi jāuzrauga, vai pacientiem nesākas citokīnu atbrīvošanās sindroms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacientiem, kuriem rodas smagu reakciju izpausmes, īpaši smaga aizdusa, bronhu spazmas vai

hipoksija, infūzija jāpārtrauc nekavējoties. Pacientiem ar nehodžkina limfomu jāpārbauda, vai nav

radies audzēja sabrukšanas sindroms, tai skaitā jāveic atbilstoši laboratoriski izmeklējumi un plaušu

infiltrācijas vērtēšanai jāveic krūšu kurvja rentgenogrammu. Nevienam pacientam infūziju nedrīkst

atsākt, līdz nav izzuduši visi simptomi un normalizējušies laboratoriskie rādītāji un krūšu kurvja

rentgenoloģiskā aina. Šai laikā infūzijas sākotnējais ātrums nedrīkst būt lielāks par pusi no

iepriekšējā ātruma. Ja tādas pašas smagas blakusparādības rodas otrreiz, katrā konkrētā gadījumā

nopietni jāapsver lēmums par ārstēšanas pārtraukšanu.

Vieglas vai vidēji smagas ar infūzijām saistītas reakcijas (ISR) (skatīt 4.8. apakšpunktu) parasti

samazinās, samazinot infūzijas ātrumu. Simptomiem uzlabojoties, infūzijas ātrumu var palielināt.

Pirmā infūzija

Ieteicamais infūzijas sākuma ātrums ir 50 mg/h; pēc pirmajām 30 minūtēm un ik pēc 30 minūtēm to

var kāpināt par 50 mg/h, maksimāli līdz 400 mg/h.

Nākamās infūzijas

Visas indikācijas

Nākamās Ritemvia devas var ievadīt ar sākotnējo infūzijas ātrumu 100 mg/h, ko ik pēc 30 minūtēm

var palielināt par 100 mg/h, maksimāli līdz 400 mg/h.

4.3.

Kontrindikācijas

Kontrindikācijas nehodžkina limfomas un hroniskas limfoleikozes gadījumā

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai peles olbaltumvielām, vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā

uzskaitītajām palīgvielām.

Aktīvas, smagas infekcijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti ar izteikti novājinātu imūno sistēmu.

Kontrindikācijas reimatoīdā artrīta, granulomatozes ar poliangiītu, mikroskopiska poliangiīta un

pemphigus vulgaris

gadījumā

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai peles olbaltumvielām, vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā

uzskaitītajām palīgvielām.

Aktīva, smaga infekcija (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti ar izteikti novājinātu imūno sistēmu.

Smaga sirds mazspēja (IV klase pēc Ņujorkas Sirds asociācijas (NYHA) klasifikācijas) vai smaga,

neārstēta sirds slimība (informāciju par citām sirds – asinsvadu slimībām skatīt 4.4. apakšpunktā).

4.4.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Lai uzlabotu bioloģiskas izcelsmes zāļu izsekojamību, lietoto zāļu reģistrētais nosaukums un sērijas

numurs skaidri jāreģistrē (jeb jānorāda) pacienta lietā.

Palīgvielas: Šīs zāles satur 2,3 mmol (vai 52,6 mg) nātrija katrā 10 ml flakonā. Šo jāņem vērā

pacientiem, kuri ievēro diētu ar kontrolētu nātrija saturu.

Progresējoša multifokāla leikoencefalopātija

Visiem pacientiem, kuriem reimatoīdo artrītu, granulomatozi ar poliangiītu un mikroskopisku

poliangiītu vai

pemphigus vulgaris

ārstē ar rituksimabu, pēc katras infūzijas jāiedod pacienta

brīdinājuma karte (skatīt IIIA pielikuma beigās – marķējums). Šajā brīdinājuma kartē ir svarīga

drošuma informācija pacientam par iespējami paaugstinātu infekciju, tai skaitā arī PML risku.

Ļoti retos gadījumos pēc rituksimaba lietošanas ir ziņots par letālu PML. Pacienti jākontrolē ar

noteiktiem starplaikiem, vai nerodas jauni, vai nepastiprinās esošie neiroloģiskie simptomi vai

pazīmes, kas var liecināt par PML. Ja ir aizdomas par PML, turpmāka lietošana jāpārtrauc, līdz PML

tiek izslēgta. Ārstam jāizmeklē pacients, lai noskaidrotu, vai simptomi liecina par neiroloģiskiem

traucējumiem, un, ja tā ir, tad jānoskaidro, vai šie simptomi var liecināt par PML. Jāapsver neirologa

konsultācijas nepieciešamība, ja tas ir klīniski indicēts.

Ja pastāv jebkādas šaubas, jāapsver turpmāku izmeklēšanu, tai skaitā MR skenēšana, vēlams ar

kontrastvielu, JC vīrusu DNS noteikšana cerebrospinālajā šķidrumā (CSŠ) un atkārtotas

neiroloģiskas pārbaudes.

Ārstam jābūt īpaši modram par simptomiem, kas liecina par PML, ko pacients var nepamanīt

(piemēram, kognitīvi, neiroloģiski vai psihiski simptomi). Pacientam jāiesaka informēt savu partneri

vai aprūpētājus par viņa ārstēšanu, jo viņi var pamanīt simptomus, ko pacients neapzinās.

Ja pacientam rodas PML, rituksimaba lietošana jāpārtrauc pilnībā.

Pēc imūnās sistēmas darbības atjaunošanās pacientiem ar imūnās sistēmas traucējumiem un PML

novērota stabilizēšanās vai iznākuma uzlabošanās. Joprojām nav zināms, vai agrīna PML atklāšana

un rituksimaba lietošanas pārtraukšana var izraisīt līdzīgu stabilizēšanos vai labāku iznākumu.

Nehodžkina limfoma un hroniska limfoleikoze

Ar infūziju saistītas reakcijas

Rituksimabs ir saistīts ar reakcijām pēc infūzijas, kuras, iespējams, izraisa citokīnu un/vai citu

ķīmisko mediatoru atbrīvošanās. Citokīnu atbrīvošanās sindroms klīniski var būt neatšķirams no

akūtām paaugstinātas jutības reakcijām.

Šīs reakcijas, pie kurām pieskaita citokīnu atbrīvošanās sindromu, audzēja sabrukšanas sindromu un

anafilaktiskās un paaugstinātas jutības reakcijas, sīkāk aprakstītas zemāk.

Rituksimaba intravenozās zāļu formas pēcreģistrācijas lietošanas uzraudzības laikā ziņots par

smagām ar infūziju saistītām reakcijām ar letālu iznākumu, kas sākušās 30 minūšu −2 stundu laikā

pēc pirmās rituksimaba intravenozās infūzijas. Tām bija raksturīgas pulmonālas komplikācijas, un

dažos gadījumos, tās ietvēra strauju audzēja sabrukšanu un audzēja sabrukšanas sindroma iezīmes

papildus drudzim, drebuļiem, trīsām, hipotensijai, nātrenei, angioneirotiskajai tūskai un citiem

simptomiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Smagu citokīnu atbrīvošanās sindromu raksturo stipra aizdusa, bieži ar bronhu spazmām un

hipoksiju, kā arī drudzis, drebuļi, nātrene un angioneirotiskā tūska. Šis sindroms var būt saistīts ar

dažām audzēja sabrukšanas sindroma pazīmēm, piemēram, hiperurikēmiju, hiperkaliēmiju,

hipokalcēmiju, hiperfosfatēmiju, akūtu nieru mazspēju, paaugstinātu laktātdehidrogenāzes (LDH)

līmeni, kā arī akūtu elpošanas mazspēju un nāvi. Akūta elpošanas mazspēja var būt kopā ar plaušu

intersticiālu infiltrāciju un tūsku, kas redzama krūškurvja rentgenogrammā. Sindroms bieži izpaužas

vienu vai divas stundas pēc pirmās infūzijas sākuma. Pacientiem ar plaušu mazspēju anamnēzē, kā

arī pacientiem ar audzēja infiltrāciju plaušās var būt augstāks slikta iznākuma risks, un šie pacienti

jāārstē īpaši piesardzīgi. Attīstoties izteiktam citokīnu atbrīvošanās sindromam, infūzija nekavējoties

jāpārtrauc (skatīt 4.2. apakšpunktu) un pacientam jāsaņem agresīva simptomātiska ārstēšana. Tā kā

pēc sākotnējas klīnisko simptomu uzlabošanās var būt pasliktināšanās, šie pacienti uzmanīgi

jānovēro līdz audzēja sabrukšanas sindroma un plaušu infiltrācijas izzušanai vai to izslēgšanai.

Turpmāka šo pacientu ārstēšana pēc pilnīgas pazīmju un simptomu izzušanas, reti izraisījusi

atkārtotu smagu citokīnu atbrīvošanās sindromu.

Pacientus ar lielu audzēja slodzi vai lielu cirkulējošo ļaundabīgo šūnu skaitu (≥ 25 x 10

/l), piemēram,

pacientus ar HLL, kuriem varētu būt paaugstināts īpaši smaga citokīnu atbrīvošanās sindroma risks,

jāārstē ar īpašu piesardzību. Šos pacientus pirmās infūzijas laikā ļoti rūpīgi jānovēro. Šiem

pacientiem jāapsver pirmās infūzijas ātruma samazināšana vai devas ievadīšanas sadalīšana divās

dienās pirmajā ciklā un jebkurā turpmākā ciklā, ja limfocītu skaits joprojām ir > 25 x 10

Visu veidu ar infūziju saistītas blakusparādības novēroja 77 % ar rituksimabu ārstēto pacientu (tai

skaitā 10 % pacientu novērots citokīnu atbrīvošanās sindromu, ko pavada hipotensija un bronhu

spazmas), skatīt 4.8. apakšpunktu. Šie simptomi parasti ir pārejoši, pārtraucot rituksimaba infūziju un

ievadot pretdrudža līdzekli, antihistamīna līdzekli un, ja nepieciešams, pievadot skābekli, intravenozi

ievadot fizioloģisko šķīdumu vai bronhodilatatoru, kā arī glikokortikoīdus. Nopietnās reakcijas lūdzu

skatīt citokīnu atbrīvošanās sindroma aprakstā iepriekš.

Pēc olbaltumvielu intravenozas ievadīšanas, pacientiem ziņots par anafilaktiskām un citām

paaugstinātas jutības reakcijām. Pretstatā citokīnu atbrīvošanās sindromam, īstās paaugstinātas

jutības reakcijas parasti rodas dažu minūšu laikā pēc infūzijas sākuma. Rituksimaba ievadīšanas laikā

jābūt pieejamām zālēm alerģiskas reakcijas ārstēšanai, piemēram, epinefrīnam (adrenalīnam),

antihistamīna līdzekļiem un glikokortikoīdiem. Anafilakses klīniskās izpausmes var līdzināties

citokīnu atbrīvošanās sindroma klīniskām izpausmēm (skatīt iepriekš). Par reakcijām, kas saistītas ar

paaugstinātu jutību, ziņots retāk nekā par reakcijām, kas saistītas ar citokīnu atbrīvošanos.

Papildu reakcijas, par ko ziņots dažos gadījumos, bija miokarda infarkts, priekškambaru mirgošana,

plaušu tūska un akūta atgriezeniska trombocitopēnija.

Tā kā rituksimaba infūzijas laikā iespējama hipotensija, jāapsver nepieciešamība 12 stundas pirms

rituksimaba ievadīšanas pārtraukt antihipertensīvo preparātu lietošanu.

Sirds funkcijas traucējumi

Ar rituksimabu ārstētiem pacientiem novērota stenokardija, sirdsdarbības ritma traucējumi,

piemēram, priekškambaru plandīšanās un mirgošana, sirds mazspēja un/vai miokarda infarkts. Tādēļ

pacienti, kuriem anamnēzē ir sirds slimība un/vai kardiotoksiska ķīmijterapija, ir rūpīgi jānovēro.

Hematoloģiskā toksicitāte

Lai gan rituksimabam, ordinējot monoterapijā, nepiemīt mielosupresīva darbība, apsverot tādu

pacientu ārstēšanu, kuriem neitrofilo leikocītu skaits ir < 1,5 x 10

/l un/vai trombocītu skaits < 75 x

/l, jāievēro piesardzība, jo klīniskā pieredze šādu pacientu ārstēšanā ir ierobežota. Rituksimabs

bez toksiskas ietekmes uz kaulu smadzenēm lietots 21 pacientam, kuram veikta autologa kaulu

smadzeņu transplantācija, kā arī citu riska grupu pacientiem ar iespējami pavājinātu kaulu smadzeņu

darbību.

Rituksimaba lietošanas laikā regulāri jānosaka pilna asins aina, tai skaitā neitrofilo leikocītu un

trombocītu skaits.

Infekcijas

Rituksimaba terapijas laikā var rasties nopietnas infekcijas, tai skaitā ar letālu iznākumu (skatīt

4.8. apakšpunktu). Rituksimabu nedrīkst lietot pacientiem ar aktīvām, smagām infekcijām (piem.,

tuberkulozi, sepsi un oportūnistiskām infekcijām, skatīt 4.3. apakšpunktu).

Ārstiem jāievēro piesardzība, apsverot rituksimaba lietošanu pacientiem ar recidivējošām vai

hroniskām infekcijām anamnēzē, vai blakusslimībām, kas var vēl vairāk predisponēt pacientus

nopietnu infekciju attīstībai (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri saņēmuši rituksimabu, ziņots par vīrushepatīta B reaktivāciju, tai skaitā zibensveida

hepatītu ar letālu iznākumu. Vairums šo personu saņēma arī citotoksisku ķīmijterapiju. Ierobežota

informācija no viena pētījuma pacientiem ar recidivējošu/refraktāru HLL, iespējams liecina, ka

ārstēšana ar rituksimabu var pasliktināt arī primāra vīrushepatīta B iznākumu. Visiem pacientiem,

pirms ārstēšanas ar rituksimabu uzsākšanas, jāveic vīrushepatīta B (VHB) skrīnings. Tajā jāiekļauj

vismaz HbsAg un HbcAb statusa noteikšana. Saskaņā ar vietējām vadlīnijām šīs analīzes var

papildināt ar citu atbilstošo marķieru noteikšanu. Pacientus ar aktīvu vīrushepatītu B nedrīkst ārstēt

ar rituksimabu. Pacientiem ar pozitīvu vīrushepatīta B seroloģisko rezultātu (vai nu HbsAg, vai

HBcAb) pirms ārstēšanas uzsākšanas jākonsultējas ar aknu slimību speciālistiem, šie pacienti ir

jākontrolē un jāārstē saskaņā ar vietējiem medicīniskajiem standartiem, lai nepieļautu vīrushepatīta B

reaktivāciju.

Ļoti retos gadījumos ziņots par progresējošas multifokālas leikoencefalopātijas (PML) gadījumiem,

pēcreģistrācijas perioda laikā, lietojot rituksimabu NHL un HLL pacientiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Lielākā daļa pacientu saņēma rituksimabu kombinācijā ar ķīmijterapiju vai asinsrades cilmes šūnu

transplantācijas ietvaros.

Imunizācija

Imunizācijas ar dzīvu vīrusu vakcīnām drošums pēc rituksimaba terapijas pacientiem ar NHL un

HLL nav pētīts, un vakcinācija ar dzīvu vīrusu vakcīnām nav ieteicama. Ar rituksimabu ārstēti

pacienti var saņemt inaktivētas vakcīnas. Tomēr, lietojot inaktivētas vakcīnas, atbildes reakcija var

būt mazāka. Nerandomizētā pētījumā pacientiem ar atkārtotu zemas pakāpes NHL, kas saņēma

rituksimaba monoterapiju, salīdzinot ar veseliem neārstētiem kontroles grupas cilvēkiem, bija

mazāka atbildes reakcija pret vakcinēšanu ar stingumkrampju antigēnu (16 %, salīdzinot ar 81 %) un

Keyhole Limpet

hemocianīna (KLH) neoantigēnu (4 %, salīdzinot ar 76 %, vērtējot antivielu titra

palielināšanos vairāk par 2 reizēm). Ņemot vērā abu slimību līdzību, uzskata, ka pacientiem ar HLL

ir līdzīgi rezultāti, taču tas nav pētīts klīniskos pētījumos.

Vidējie pirmsārstēšanas antivielu titri pret antigēnu grupu (

Streptococcus pneumoniae

, A gripa,

cūciņas, masaliņas, vējbakas) saglabājās vismaz 6 mēnešus pēc ārstēšanas ar rituksimabu.

Ādas reakcijas

Ziņots par smagām ādas reakcijām, piemēram, toksisku epidermas nekrolīzi (Laiela sindromu) un

Stīvensa-Džonsona sindromu, kam, dažkārt, bija letāls iznākums (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šajos

gadījumos, kad iespējama saistība ar rituksimabu, ārstēšana jāpārtrauc pilnībā.

Reimatoīdais artrīts, granulomatoze ar poliangiītu, mikroskopisks poliangiīts un

pemphigus vulgaris

Metotreksātu (MTX) nesaņēmušas populācijas ar reimatoīdo artrītu

MTX nesaņēmušiem pacientiem lietot rituksimabu nav ieteicams, jo nav pierādīta labvēlīga

ieguvuma un riska attiecība.

Ar infūziju saistītās reakcijas

Rituksimaba lietošana ir saistīta ar reakcijām uz infūziju (ISR), ko var izraisīt citokīnu un/vai citu

ķīmisku mediatoru atbrīvošanās.

Pēcreģistrācijas pētījumos pacientiem ar reimatoīdo artrītu ziņots par smagām ISR ar letālu

iznākumu. Reimatoīdā artrīta gadījumā vairums klīniskajos pētījumos aprakstīto ar infūziju saistīto

reakciju bija vieglas vai vidēji smagas. Visbiežākie simptomi bija alerģiskas reakcijas, piemēram,

galvassāpes, nieze, rīkles kairinājums, pietvīkums, izsitumi, nātrene, hipertensija un drudzis. Parasti

pacientu daļa, kuriem radās jebkādas reakcijas pret infūziju, pēc pirmās infūzijas bija lielāka nekā

pēc otrās infūzijas (jebkura ārstēšanas kursa laikā). Nākamo kursu laikā ISR sastopamība

samazinājās (skatīt 4.8. apakšpunktu). Reakcijas, par kurām ziņots, parasti bija atgriezeniskas,

samazinot rituksimaba infūzijas ātrumu vai to pārtraucot un, lietojot pretdrudža, antihistamīna

līdzekļus un, dažkārt, skābekli, fizioloģisko šķīdumu vai bronhodilatatorus, un glikokortikoīdus

intravenozi, ja nepieciešams.

Rūpīgi jānovēro pacienti ar esošiem sirds stāvokļiem un tie, kuriem anamnēzē bijušas nevēlamas

kardiopulmonālas blakusparādības. Atkarībā no ISR smaguma pakāpes un nepieciešamās ārstēšanas

rituksimaba lietošana jāpārtrauc uz laiku vai pilnībā. Lielākā daļā gadījumu infūziju var atsākt, par

50 % samazinot ievadīšanas ātrumu (piemēram, no 100 mg/h līdz 50 mg/h), ja simptomi ir pilnīgi

izzuduši.

Zālēm paaugstinātas jutības reakciju ārstēšanai, piemēram, epinefrīnam (adrenalīnam), antihistamīna

līdzekļiem un glikokortikoīdiem, jābūt pieejamām tūlītējai lietošanai alerģiskas reakcijas gadījumā

rituksimaba ievadīšanas laikā.

Datu par rituksimaba drošumu, pacientiem ar vidēji smagu sirds mazspēju (III klase pēc NYHA

klasifikācijas) vai smagu, neārstētu kardiovaskulāru slimību, nav. Pacientiem, kas ārstēti ar

rituksimabu, novērota iepriekš bijušu išēmisku kardiālu stāvokļu kļūšana par simptomātiskiem,

piemēram, stenokardija, kā arī priekškambaru mirgošana un plandīšanās. Tādēļ pacientiem ar

zināmiem sirds traucējumiem anamnēzē un tiem, kuriem anamnēzē bijušas nevēlamas

kardiopulmonālas blakusparādības, pirms ārstēšanas ar rituksimabu jāņem vērā kardiovaskulāru

komplikāciju risks pēc infūzijas reakcijas un pacientus rūpīgi jānovēro zāļu ievadīšanas laikā. Tā kā

rituksimaba infūzijas laikā var būt hipotensija, jāapsver antihipertensīvu zāļu lietošanas

pārtraukšanas nepieciešamība 12 stundas pirms rituksimaba infūzijas.

ISR pacientiem ar granulomatozi, ar poliangiītu, mikroskopisku poliangiītu un

pemphigus vulgaris

klīniskajos pētījumos bija atbilstošas tām, kas novērotas pacientiem ar reimatoīdo artrītu (skatīt 4.8.

apakšpunktu)

.

Sirds funkcijas traucējumi

Ar rituksimabu ārstētiem pacientiem novērota stenokardija, sirdsdarbības ritma traucējumi,

piemēram, priekškambaru plandīšanās un mirgošana, sirds mazspēja un/vai miokarda infarkts. Tādēļ

pacienti, kuriem anamnēzē ir sirds slimība, ir rūpīgi jānovēro (skatīt iepriekš “Ar infūziju saistītas

reakcijas”).

Infekcijas

Pamatojoties uz rituksimaba darbības mehānismu un faktu, ka B šūnām ir svarīga loma normālas

imūnās atbildes reakcijas nodrošināšanā, pacientiem pēc rituksimaba terapijas var būt paaugstināts

infekcijas risks (skatīt 5.1. apakšpunktu). Rituksimaba terapijas laikā var rasties nopietnas infekcijas,

tai skaitā letālas (skatīt 4.8. apakšpunktu). Rituksimabu nedrīkst lietot pacientiem ar aktīvu, smagu

infekciju (piemēram, tuberkuloze, sepse un oportūnistiskas infekcijas; skatīt 4.3. apakšpunktu) vai

pacientiem ar smagiem imūnās sistēmas traucējumiem (piemēram, ja CD4 vai CD8 līmenis ir ļoti

zems).

Ārstam jāievēro piesardzība, lemjot par rituksimaba lietošanu pacientiem ar atkārtotām vai

hroniskām infekcijām anamnēzē vai pamatslimībām, piemēram, hipogammaglobulinēmiju, kas

turpmāk var predisponēt pacientus nopietnām infekcijām (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pirms

rituksimaba lietošanas sākuma ieteicams noteikt imūnglobulīna līmeni.

Pacientus, kas ziņo par infekcijas pazīmēm un simptomiem pēc rituksimaba terapijas, nekavējoties

jāizmeklē un atbilstoši jāārstē. Pirms turpmākā rituksimaba ārstēšanas kursa pacientus atkārtoti

jāizmeklē, vai nav jebkāds iespējams infekcijas risks.

Ziņots par ļoti retiem letāliem progresējošas multifokālas leikoencefalopātijas (PML) gadījumiem

pēc rituksimaba lietošanas reimatoīdā artrīta un autoimūnu slimību, tai skaitā sistēmas sarkanās

vilkēdes (SSV) un vaskulīta gadījumā.

Vīrushepatīta B infekcija

Pacientiem ar reimatoīdo artrītu, granulomatozi ar poliangiītu un mikroskopisku poliangiītu, kas

lietoja rituksimabu, ziņots par vīrushepatīta B reaktivēšanās gadījumiem, tai skaitā ar letālu

iznākumu.

Visiem pacientiem pirms ārstēšanas ar rituksimabu uzsākšanas, jāveic vīrushepatīta B (VHB)

skrīnings. Tajā jāiekļauj vismaz HbsAg un HbcAb statusa noteikšana. Papildus, vadoties pēc

vietējām vadlīnijām, var noteikt citus atbilstošus marķierus. Pacientus ar aktīvu vīrushepatītu B

nedrīkst ārstēt ar rituksimabu. Pacientiem ar seroloģiski pierādītu vīrushepatītu B (vai nu HbsAg, vai

HBcAb) pirms ārstēšanas uzsākšanas jākonsultējas ar aknu slimību speciālistiem, šie pacienti ir

jākontrolē un jāārstē saskaņā ar vietējiem medicīniskajiem standartiem, lai nepieļautu vīrushepatīta B

reaktivāciju.

Vēlīna neitropēnija

Neitrofilo leikocītu skaits jānosaka pirms katra rituksimaba terapijas kursa un regulāri vēl līdz

6 mēnešiem pēc ārstēšanas pārtraukšanas un tad, ja rodas infekcijas pazīmes vai simptomi (skatīt

4.8. apakšpunktu).

Ādas reakcijas

Ziņots par smagām ādas reakcijām, piemēram, toksisku epidermas nekrolīzi (Laiela sindromu) un

Stīvensa-Džonsona sindromu, kam, dažkārt, bija letāls iznākums (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šajos

gadījumos, ja iespējama saistība ar rituksimabu, ārstēšana jāpārtrauc pilnībā.

Imunizācija

Pirms terapijas ar rituksimabu ārstiem jāpārskata pacienta vakcinācijas statusu un jāievēro pastāvošās

imunizācijas vadlīnijas. Vakcinēšanu jāpabeidz vismaz 4 nedēļas pirms rituksimaba pirmās

lietošanas reizes.

Imunizācijas ar dzīvu vīrusu vakcīnu drošums pēc rituksimaba terapijas nav pētīts. Tādēļ nav

ieteicama vakcinēšana ar dzīvu vīrusu vakcīnām, kamēr lieto rituksimabu vai kamēr ir maz perifēro

B šūnu.

Pacientus, kas tiek ārstēti ar rituksimabu, var vakcinēt ar inaktivētām vakcīnām. Tomēr, atbildes

reakcija pret inaktivētām vakcīnām var būt vājāka. Randomizētā pētījumā pacientiem ar RA, kurus

ārstēja ar rituksimabu un metotreksātu, bija līdzīga atbildes reakcija pret stingumkrampju antigēnu

(39 %, salīdzinot ar 42 %), vājāka atbilde pret pneimokoku polisaharīdu vakcīnu (43 %, salīdzinot ar

82 % vismaz 2 pneimokoku antivielas serotipiem) un KLH neoantigēnu (47 %, salīdzinot ar 93 %),

ievadot 6 mēnešus pēc rituksimaba, salīdzinot ar pacientiem, kas saņēma tikai metotreksātu. Ja

nepieciešama vakcinēšana ar inaktivētu vakcīnu rituksimaba terapijas laikā, tā jāveic vismaz

4 nedēļas pirms nākamā rituksimaba kursa sākšanas.

Rituksimaba atkārtotas lietošanas reimatoīdā artrīta gadījumā viena gada laikā pieredzes apkopojums

liecina, ka pacientu īpatsvars ar pozitīvu antivielu titru pret

S. pneumoniae

, gripu, cūciņām,

masaliņām, vējbakām un stingumkrampju anatoksīnu kopumā bija līdzīgs sākotnējam īpatsvaram.

Vienlaicīga/turpmāka citu SMPRZ lietošana reimatoīdā artrīta gadījumā

Rituksimaba un citu devas un indikācijas nespecifisku pretreimatisma terapiju vienlaicīga lietošana

nav ieteicama.

Klīnisko pētījumu datu, lai pilnībā novērtētu citu SMPRZ (arī TNF inhibitoru un citu bioloģisku

līdzekļu) secīgu lietošanu pēc rituksimaba ir maz (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pieejamie dati liecina, ka

klīniski nozīmīgas infekcijas sastopamība nemainās, ja šāda ārstēšana tiek lietota pacientiem, kas

iepriekš ārstēti ar rituksimabu, lai gan stingri jānovēro, vai pacientiem nerodas infekcijas pazīmes, ja

pēc rituksimaba terapijas tiek lietoti bioloģiski līdzekļi un/vai SMPRZ.

Ļaundabīgas slimības

Imūnmodulējošas zāles var paaugstināt ļaundabīgu slimību rašanās risku. Pamatojoties uz ierobežotu

pieredzi par rituksimaba lietošanu pacientiem ar reimatoīdo artrītu (skatīt 4.8. apakšpunktu), pašlaik

pieejamie dati ne par kādu ļaundabīgo slimību riska paaugstināšanos neliecina, tomēr izslēgt

iespējamu norobežotu audzēju attīstības risku nav iespējams.

4.5.

Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Pašreiz pieejami ierobežoti dati par iespējamu zāļu mijiedarbību ar rituksimabu.

Pacientiem ar HLL vienlaicīga rituksimaba lietošana neietekmēja fludarabīna vai ciklofosfamīda

farmakokinētiku. Bez tam nav atklāta skaidra fludarabīna un ciklofosfamīda ietekme uz rituksimaba

farmakokinētiku.

Vienlaicīga lietošana ar metotreksātu neietekmē rituksimaba farmakokinētiku pacientiem ar

reimatoīdo artrītu.

Pacientiem ar cilvēka pretpeļu antivielu (HAMA

– human anti-mouse antibody

) vai antivielu pret

zāļvielu (ADA

– anti-drug antibody

) titriem var rasties alerģiskas vai paaugstinātas jutības reakcijas,

ārstējot ar citām diagnostiskām vai terapeitiskām monoklonālām antivielām.

283 pacienti ar reimatoīdo artrītu pēc rituksimaba lietošanas saņēma turpmāku terapiju ar bioloģiskas

izcelsmes SMPRZ. Šiem pacientiem klīniski nozīmīgas infekcijas sastopamība rituksimaba

lietošanas laikā bija 6,01 gadījums uz 100 pacientgadiem, salīdzinot ar 4,97 gadījumiem uz

100 pacientgadiem pēc ārstēšanas ar bioloģiskas izcelsmes SMPRZ.

4.6.

Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Tā kā pacientiem ar samazinātu B šūnu skaitu rituksimabs ilgstoši atrodas organismā, reproduktīvā

vecuma sievietēm rituksimaba terapijas laikā un 12 mēnešus pēc ārstēšanas jālieto efektīvas

kontracepcijas metodes.

Grūtniecība

Zināms, ka IgG šķērso placentāro barjeru.

B šūnu līmenis jaundzimušajiem pēc rituksimaba iedarbības uz mātes organismu klīniskos pētījumos

nav pētīts. Pētījumos nav iegūti pietiekami un labi kontrolēti dati par lietošanu grūtniecības laikā,

taču ziņots par pārejošu B šūnu skaita samazināšanos un limfocitopēniju dažiem zīdaiņiem, uz kuru

mātēm grūtniecības laikā iedarbojies rituksimabs. Līdzīga ietekme novērota pētījumos ar

dzīvniekiem (skatīt 5.3. apakšpunktu). Šī iemesla dēļ grūtnieces nedrīkst lietot rituksimabu, ja

iespējamais ieguvums neatsver iespējamo risku.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai rituksimabs izdalās mātes pienā. Tomēr, ņemot vērā, ka cilvēkiem mātes IgG

izdalās mātes pienā, un tika atklāts, ka rituksimabs izdalās pērtiķu mātīšu pienā, sievietes nedrīkst

barot bērnu ar krūti ārstēšanas laikā ar rituksimabu un 12 mēnešus pēc rituksimaba terapijas.

Fertilitāte

Pētījumos ar dzīvniekiem netika atklāta nevēlama rituksimaba ietekme uz reproduktīvās sistēmas

orgāniem.

4.7.

Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pētījumi, lai novērtētu rituksimaba ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

nav veikti, lai gan līdz šim novērotā farmakoloģiskā darbība un blakusparādības liecina, ka

rituksimabs neietekmē vai maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.

Nevēlamās blakusparādības

Pieredze nehodžkina limfomas un hroniskas limfoleikozes ārstēšanā

Drošuma profila kopsavilkums

Vispārējie dati par rituksimaba drošuma īpašībām nehodžkina limfomas un hroniskas limfoleikozes

gadījumā pamatoti ar datiem par pacientiem klīniskos pētījumos un pēcreģistrācijas uzraudzības

laikā. Šie pacienti saņēmuši rituksimaba monoterapiju (kā indukcijas terapiju vai balstterapiju pēc

indukcijas terapijas), vai kombinācijā ar ķīmijterapiju.

Pacientiem, kuriem ievadīts rituksimabs, visbiežāk novērotā nevēlamā blakusparādība (NBP) bija

ISR, kas radās vairumam pacientu pirmās infūzijas laikā. Ar infūziju saistītu simptomu rašanās

sastopamība ievērojami samazinās nākamo infūziju laikā un pēc astotās rituksimaba devas ir mazāka

par 1 %.

Infekcija (galvenokārt bakteriāla vai vīrusu) klīniskos pētījumos, kuros piedalījās pacienti ar NHL,

radās aptuveni 30-55 % pacientu un klīniskos pētījumos, kuros piedalījās pacienti ar HLL, radās

aptuveni 30-50 % pacientu.

Biežāk ziņotās vai novērotās nopietnās nevēlamās blakusparādības bija:

ISR (tai skaitā citokīnu atbrīvošanās sindroms, audzēja sabrukšanas sindroms), skatīt

4.4. apakšpunktu;

infekcijas, skatīt 4.4. apakšpunktu;

blakusparādības sirds un asinsvadu sistēmā, skatīt 4.4. apakšpunktu.

Citas ziņotās nopietnās NBP bija vīrushepatīta B reaktivizēšanās un PML (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo

blakusparādību

saraksts

tabulā

NBP, par kurām ziņots lietojot rituksimabu monoterapijā vai kombinācijā ar ķīmijterapiju, biežums

apkopots 1. tabulā. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to

nopietnības samazinājuma secībā. Biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100

līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000) un

nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

NBP, kas atklātas tikai pēcreģistrācijas uzraudzības laikā un kurām nebija iespējams noteikt rašanās

biežumu, norādīts kā "nav zināmi".

1. tabula.

NBP, par kurām ziņots klīniskos pētījumos vai pēcreģistrācijas uzraudzības

laikā pacientiem ar NHL un HLL, kas saņēmuši rituksimabu

monoterapijā/balstterapijā vai kombinācijā ar ķīmijterapiju

Orgānu

sistēmu grupa

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Nav zināmi

8

Infekcijas un

infestācijas

bakteriālas

infekcijas, vīrusu

infekcijas,

bronhīts

sepse,

pneimonija,

febrila

infekcija,

herpes

zoster,

elpceļu

infekcija, sēnīšu

infekcijas,

nezināmas

etioloģijas

infekcijas

akūts

bronhīts,

sinusīts,

vīrushepatīts B

nopietna vīrusa

infekcija,

Pneumocystis

jirovecii

Asins un

limfātiskās

sistēmas

traucējumi

neitropēnija,

leikopēnija,

febrila

neitropēnija,

trombocitopēnija

anēmija,

pancitopēnija

granulocitopēnija

koagulācijas

traucējumi,

aplastiska

anēmija,

hemolītiska

anēmija,

limfadenopātija

pārejoša IgM

līmeņa

paaugstināšanās

serumā

vēlīna

neitropēnija

Imūnās

sistēmas

traucējumi

ar infūziju

saistītās

reakcijas,

angioneirotis- ka

tūska

paaugstināta

jutība

anafilakse

audzēja

sabrukšanas

sindroms,

citokīnu

atbrīvošanās

sindroms

seruma slimība

ar infūziju

saistīta

akūta,

atgriezeniska

trombocito

pēnija

Vielmaiņas un

uztures

traucējumi

hiperglikēmija,

ķermeņa masas

samazināša- nās,

perifēriska tūska,

sejas tūska, ZBLH

līmeņa

paaugstināšanās,

hipokalcēmija

Psihiskie

traucējumi

depresija,

nervozitāte

Nervu

sistēmas

traucējumi

parestēzija,

pavājināta jušana,

uzbudinājums,

bezmiegs,

vazodilatācija,

reibonis,

trauksme

garšas sajūtas

pārmaiņas

perifēra

neiropātija, sejas

nerva paralīze

kraniāla

neiropātija,

citu sajūtu

zudums

Acu bojājumi

asaru izdalīšanās

traucējumi,

konjunktivīts

smagas pakāpes

redzes zudums

Ausu

un

labirinta

bojājumi

troksnis ausīs,

ausu sāpes

dzirdes

zudums

Orgānu

sistēmu grupa

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Nav zināmi

8

Sirds

funkcijas

traucējumi

miokarda

infarkts

aritmija,

priekškambaru

mirgošana,

tahikardija,

sirdsdarbības

traucējumi

kreisā

kambara

mazspēja,

supraven-

trikulāra

tahikardija,

kambaru

tahikardija,

stenokardija,

miokarda

išēmija,

bradikardija

smagi

sirdsdarbības

traucējumi

sirds

mazspēja

4 un 6

Asinsvadu

sistēmas

traucējumi

hipertensija,

ortostatiska

hipotensija,

hipotensija

vaskulīts

(galvenokārt

ādā),

leikocitoklastisks

vaskulīts

Elpošanas

sistēmas

traucējumi,

krūšu kurvja

un videnes

slimības

bronhu spazmas

respiratora

slimība, sāpes

krūtīs, aizdusa,

klepus

pastiprināšanās,

iesnas

astma,

obliterējošs

bronhiolīts,

plaušu slimība,

hipoksija

intersticiāla

plaušu slimība

elpošanas

mazspēja

infiltrāti

plaušās

Kuņģa-zarnu

trakta

traucējumi

slikta dūša

vemšana ,

caureja, sāpes

vēderā, rīšanas

traucējumi,

stomatīts,

aizcietējums,

dispepsija,

anoreksija,

kairināta rīkle

vēdera

palielināša- nās

perforācija

kuņģa un zarnu

traktā

Ādas un

zemādas audu

bojājumi

nieze, izsitumi,

alopēcija

nātrene, svīšana,

svīšana naktī,

ādas bojājums

smagas bullozas

ādas reakcijas,

Stīvensa-

Džonsona

sindroms,

toksiska

epidermas

nekrolīze (Laiela

sindroms)

Skeleta-

muskuļ u un

saistaudu

sistēmas

bojājumi

paaugstināts

tonuss, mialģija,

artralģija,

muguras sāpes,

kakla sāpes, sāpes

Nieru un

urīnizvades

sistēmas

traucējumi

nieru mazspēja

Vispārēji

traucējumi un

reakcijas

ievadīšanas

vietā

drudzis , drebuļi,

astēnija,

galvassāpes

audzēja sāpes,

pietvīkums,

savārgums,

saaukstēšanās

sindroms,

nespēks,

drebuļi,

daudzu

orgānu mazspēja

sāpes infūzijas

vietā

Izmeklējumi

pazemināts IgG

līmenis

Katra traucējuma biežums pamatojās uz jebkādas pakāpes reakcijām (no vieglas līdz smagai), izņemot traucējumu, kas

atzīmēti ar "+", kuru biežums pamatojās tikai uz smagām (≥ 3. pakāpi pēc NCI vispārējiem toksicitātes kritērijiem)

reakcijām. Norādīts tikai visos pētījumos novērotais lielākais biežuma rādītājs.

– ietver reaktivāciju un primāru infekciju; biežums pamatojas uz R-FC shēmu recidivējošas/refraktāras HLL gadījumā.

– skatīt arī apakšpunktu Infekcija zemāk.

– skatīt arī apakšpunktu Hematoloģiskas blakusparādības zemāk.

– skatīt arī apakšpunktu Ar infūziju saistītas reakcijas zemāk. Retos gadījumos ziņots par letālu iznākumu.

– kraniālas neiropātijas izpausmes un simptomi. Radušies dažādā laikā, pat vairākus mēnešus pēc rituksimaba terapijas

pabeigšanas.

– radušās galvenokārt pacientiem, kuriem jau pirms terapijas bijušas sirds slimības un/vai kardiotoksiska ķīmijterapija,

un galvenokārt bija ar infūziju saistītas reakcijas.

– ietver letālus gadījumus.

Par turpmāk minētiem traucējumiem klīniskos pētījumos tika ziņots kā par blakusparādībām, tomēr

rituksimaba grupās tika ziņots par līdzīgu vai mazāku biežumu, salīdzinot ar kontrolgrupām:

hematoksicitāte, neitropēniska infekcija, urīnceļu infekcija, jušanas traucējumi, pireksija.

Par izpausmēm un simptomiem, kas liecina par ar infūziju saistītām reakcijām, ziņots vairāk nekā

50 % pacientu, kas piedalījās klīniskos pētījumos, un tie galvenokārt radās pirmās infūzijas laikā,

parasti pirmajā stundā vai pirmajās divās stundās. Šie simptomi bija galvenokārt drudzis, drebuļi un

trīsas. Citi simptomi bija pietvīkums, angioneirotiskā tūska, bronhu spazmas, vemšana, slikta dūša,

nātrene/izsitumi, nespēks, galvassāpes, rīkles kairinājums, rinīts, nieze, sāpes, tahikardija,

hipertensija, hipotensija, aizdusa, dispepsija, astēnija un audzēja sabrukšanas sindroms. Smagas, ar

infūziju saistītas reakcijas (piemēram, bronhu spazmas, hipotensija) radās līdz 12 % gadījumu. Dažos

gadījumos ziņots arī par papildu reakcijām – miokarda infarktu, priekškambaru plandīšanos, plaušu

tūsku un akūtu atgriezenisku trombocitopēniju. Mazāk bieži vai ar nezināmu biežumu radās jau

pirms tam esošu slimību, piemēram, stenokardijas vai sirds mazspējas, paasinājums vai smagas

kardiālas komplikācijas (sirds mazspēja, miokarda infarkts, priekškambaru plandīšanās), plaušu

tūska, daudzu orgānu mazspēja, audzēja sabrukšanas sindroms, citokīnu atbrīvošanās sindroms, nieru

mazspēja un elpošanas mazspēja. Ar infūziju saistītu simptomu sastopamība būtiski samazinājās

nākamo infūziju laikā, un astotajā rituksimaba (uzturošajā) terapijas ciklā tie rodas < 1 % pacientu.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Infekcijas

Rituksimabs izraisa B limfocītu skaita samazināšanos aptuveni 70-80 % pacientu, taču tā tika saistīta

ar samazinātu imūnglobulīnu daudzumu serumā tikai mazai daļai pacientu.

Lielāka lokalizētas

Candida

infekcijas, kā arī

herpes zoster

sastopamība bija randomizētu pētījumu

rituksimaba terapijas grupās. Par smagām infekcijām ziņots 4 % pacientu, kas saņēma rituksimaba

monoterapiju. Lielāka kopējā infekciju, tai skaitā 3. un 4. pakāpes infekciju, sastopamība novērota

rituksimaba līdz 2 gadus ilgas balstterapijas laikā, salīdzinot ar novērojumu. 2 gadus ilgas terapijas

laikā netika ziņots par kumulatīvu toksicitāti attiecībā uz infekcijām. Bez tam rituksimaba terapijas

laikā ziņots par citām nopietnām vīrusu infekcijām, kas bija jaunas, reaktivizējušās vai paasinājušās,

un dažas no kurām bija letālas. Vairums pacientu rituksimabu bija saņēmuši kombinācijā ar

ķīmijterapiju vai kā asinsrades cilmes šūnu transplantācijas daļu. Šādu nopietnu vīrusu infekciju

piemēri ir infekcijas, kuras izraisa

herpes

vīrusi (citomegalovīruss,

varicella zoster

vīruss un

herpes

simplex

vīruss), JC vīruss (progresējoša multifokāla leikoencefalopātija (PML)) un vīrushepatīta C

vīruss. Klīnisko pētījumu laikā ziņots arī par letālas PML gadījumiem, kas novēroti pēc slimības

progresēšanas un atkārtotas terapijas. Ziņots par vīrushepatīta B reaktivizēšanās gadījumiem, un

vairums šo gadījumu radās pacientiem, kas saņēma rituksimabu kombinācijā ar citotoksisku

ķīmijterapiju. Pacientiem ar recidivējošu/refraktāru HLL 3./4. pakāpes vīrushepatīta B infekcijas

(reaktivācija un primāra infekcija) sastopamība bija 2 % R-FC, salīdzinot ar 0 % FC grupā.

Pacientiem, uz kuriem iedarbojās rituksimabs un kuriem iepriekš jau bija Kapoši sarkoma, ziņots par

Kapoši sarkomas progresēšanu. Šie gadījumi radās, lietojot zāles nereģistrētām indikācijām, un

vairums pacientu bija HIV pozitīvi.

Hematoloģiskas blakusparādības

Klīniskos pētījumos, kuros rituksimaba terapija tika lietota 4 nedēļas, hematoloģiskas

blakusparādības radās mazai daļai pacientu, un parasti tās bija vieglas un atgriezeniskas. Par smagu

(3./4. pakāpes) neitropēniju ziņots 4,2 %, anēmiju – 1,1 %, bet trombocitopēniju – 1,7 % pacientu.

Līdz 2 gadus ilgas rituksimaba balstterapijas laikā, salīdzinot ar novērojumu, ziņots par lielāku

leikopēnijas (5 %, salīdzinot ar 2 %, 3./4. pakāpe) un neitropēnijas (10 %, salīdzinot ar 4 %, 3./4.

pakāpe) sastopamību. Trombocitopēnijas radās reti (< 1 %, 3./4. pakāpe), un tās sastopamība

terapijas grupās neatšķīrās. Ārstēšanas kursa laikā pētījumos par rituksimabu kombinācijā ar

ķīmijterapiju parasti ziņots par lielāku 3./4. pakāpes leikopēnijas (R-CHOP 88 %, salīdzinot ar

CHOP 79 %, R-FC 23 %, salīdzinot ar 12 % FC), neitropēnijas (R-CVP 24 %, salīdzinot ar CVP

14 %; R-CHOP 97 %, salīdzinot ar CHOP 88 %, R-FC 30 %, salīdzinot ar FC 19 %, iepriekš

neārstētas HLL gadījumā), pancitopēnijas (R-FC 3 %, salīdzinot ar FC 1 %, iepriekš neārstētas HLL

gadījumā) sastopamību nekā grupās, kurās tika lietota tikai ķīmijterapija. Taču lielāka neitropēnijas

sastopamība pacientiem, kas ārstēti ar rituksimabu un ķīmijterapiju, nebija saistīta ar lielāku

infekciju un infestāciju sastopamību, salīdzinot ar pacientiem, kas saņēma tikai ķīmijterapiju.

Pētījumos iepriekš neārstētiem pacientiem ar recidivējošu/refraktāru HLL noskaidrots, ka līdz 25 %

ar R-FC ārstēto pacientu neitropēnija bija ilgstoša (definēta kā neitrofilo leikocītu skaita

saglabāšanās zem 1x10

/l no 24. līdz 42. dienai pēc pēdējās devas lietošanas) vai radās vēlīni

(definēta kā neitrofilo leikocītu skaits zem 1x10

/l pēc 42. dienas pēc pēdējās devas lietošanas

pacientiem, kuriem iepriekš nebija ilgstošas neitropēnijas vai kuri atlaba līdz 42. dienai) pēc

ārstēšanas ar rituksimabu un FC. Ziņotā anēmijas sastopamība neatšķīrās. Ziņots par dažiem vēlīnas

neitropēnijas gadījumiem, kas radušies vairāk nekā četras nedēļas pēc pēdējās rituksimaba infūzijas.

Pirmās izvēles HLL terapijas pētījumā R-FC grupas pacientiem C stadijā pēc Binē klasifikācijas

nevēlamas blakusparādības novēroja biežāk nekā FC grupas pacientiem (83 % RFC grupā, salīdzinot

71 % FC grupā). Recidivējošas/refraktāras HLL pētījumā tika ziņots par ¾ pakāpes trombocitopēniju

11 % pacientu R-FC grupā, salīdzinot ar 9 % pacientu FC grupā.

Rituksimaba pētījumos, kuros piedalījās pacienti ar Valdenstrēma makroglobulinēmiju, pēc terapijas

sākšanas novērota īslaicīga IgM līmeņa paaugstināšanās serumā, kas var būt saistīta ar

hiperviskozitāti un līdzīgiem simptomiem. Īslaicīgi paaugstinātais IgM līmenis parasti pazeminājās

vismaz līdz līmenim, kāds bija pētījuma sākumā, 4 mēnešu laikā.

Kardiovaskulāras nevēlamas blakusparādības

Kardiovaskulāras reakcijas rituksimaba monoterapijas klīnisko pētījumu laikā radās 18,8 % pacientu,

un visbiežāk tika ziņots par hipotensiju un hipertensiju. Ziņots par 3. vai 4. pakāpes aritmiju (tai

skaitā ventrikulāru un supraventrikulāru tahikardiju) un stenokardiju infūzijas laikā. Balstterapijas

laikā 3./4. pakāpes sirds funkcijas traucējumu sastopamība pacientiem, kas ārstēti ar rituksimabu, un

novērojuma grupā bija līdzīga. Par kardiālām blakusparādībām kā nopietnām blakusparādībām (tai

skaitā priekškambaru mirgošana, miokarda infarkts, kreisā kambara mazspēja, miokarda išēmija)

ziņots 3 % pacientu, kas ārstēti ar rituksimabu, salīdzinot ar < 1 % novērojuma grupā. Pētījumos,

kuros vērtēta rituksimaba lietošana kombinācijā ar ķīmijterapiju, 3. un 4. pakāpes sirds aritmijas,

galvenokārt supraventrikulāras aritmijas, piemēram, tahikardijas un priekškambaru

plandīšanās/mirdzēšanas, sastopamība R-CHOP grupā (14 pacienti, 6,9 %) bija lielāka nekā CHOP

grupā (3 pacienti, 1,5 %). Visi šie aritmijas gadījumi radās saistībā ar rituksimaba infūziju vai bija

saistīti ar to rašanos veicinošiem stāvokļiem, piemēram, drudzi, infekciju, akūtu miokarda infarktu

vai jau pirms tam esošu elpošanas sistēmas un kardiovaskulāru slimību. Citu 3. un 4. pakāpes

kardiālu blakusparādību, tai skaitā sirds mazspējas, miokarda slimības un koronāro artēriju slimības

izpausmju, sastopamība R-CHOP un CHOP grupā neatšķīrās. HLL pacientiem 3. vai 4. pakāpes sirds

funkcijas traucējumu kopējā sastopamība bija neliela gan pirmās izvēles pētījumā (4 % R-FC, 3 %

FC), gan recidivējošas/refraktāras slimības pētījumā (4 % R-FC, 4 % FC).

Elpošanas sistēma

Ziņots par intersticiālas plaušu slimības gadījumiem, no kuriem daži bijuši ar letālu iznākumu.

Neiroloģiski traucējumi

Terapijas laikā (indukcijas terapijas posms, kas ietver ne vairāk par astoņiem R-CHOP cikliem)

četriem pacientiem (2 %), kas tika ārstēti ar R-CHOP un kuriem visiem bija kardiovaskulārā riska

faktori, radās trombemboliskas cerebrovaskulāras komplikācijas pirmā terapijas cikla laikā. Citu

trombembolisku komplikāciju sastopamība terapijas grupās neatšķīrās. Savukārt trīs pacientiem

(1,5 %) CHOP grupā radās cerebrovaskulāras komplikācijas, un visas tās radās novērošanas perioda

laikā. HLL pacientiem 3. vai 4. pakāpes nervu sistēmas traucējumu kopējā sastopamība bija neliela

gan pirmās izvēles pētījumā (4 % R-FC, 4 % FC), gan recidivējošas/refraktāras slimības pētījumā

(3 % R-FC, 3 % FC).

Ir ziņots par mugurējas atgriezeniskas encefalopātijas sindroma (PRES)/atgriezeniskas mugurējas

leikoencefalopātijas sindroma (RPLS) gadījumiem. Pazīmes un simptomi ietvēra redzes traucējumus,

galvassāpes, krampjus un izmainītu psihisko stāvokli kopā ar saistītu hipertensiju vai bez tās.

PRES/RPLS diagnozi jāapstiprina, veicot smadzeņu radioloģisku izmeklēšanu. Ziņotie gadījumi

identificēja PRES/RPLS riska faktorus, tai skaitā pacienta pamatslimību, hipertensiju, imūnsupresīvu

terapiju un/vai ķīmijterapiju.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Pacientiem, kuriem nehodžkina limfomas ārstēšanai ievadīts rituksimabs, radās kuņģa-zarnu trakta

sienas perforācija, kas dažos gadījumos izraisīja nāvi. Vairumā šo gadījumu rituksimabs tika lietots

ar ķīmijterapiju.

IgG līmenis

Klīniskā pētījumā, kurā tika vērtēta rituksimaba balstterapija recidivējošas/refraktāras folikulāras

limfomas gadījumā, pēc indukcijas terapijas gan novērojuma, gan rituksimaba grupā IgG līmeņa

mediāna bija zemāka par normas apakšējo robežu (NAR) (< 7 g/l). Novērojuma grupā IgG līmeņa

mediāna vēlāk paaugstinājās virs NAR, bet rituksimaba grupā nemainījās. 2 gadu terapijas laikā to

pacientu īpatsvars, kuriem IgG līmenis bija zem NAR, rituksimaba grupā bija aptuveni 60 %, bet

novērojuma grupā tas samazinājās (36 % pēc 2 gadiem).

Ar rituksimabu ārstētiem pediatriskiem pacientiem sastopams neliels skaits spontānu un literatūrā

publicētu ziņojumu par hipogammaglobulinēmiju, kas dažos gadījumos ir bijusi smaga un ārstēta ar

ilgstošu imūnglobulīnu aizstājterapiju. Sekas, ko pediatriskiem pacientiem rada ilgstošs B šūnu

deficīts, nav zināmas.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti reti ziņots par toksisku epidermas nekrolīzi (Laiela sindromu) un Stīvensa-Džonsona sindromu,

kam, dažkārt, bija letāls iznākums.

Pacientu apakšgrupas - rituksimaba monoterapija

Gados vecāki pacienti (≥ 65 gadiem):

Visu pakāpju un 3./4. pakāpes NBP sastopamība gados vecākiem cilvēkiem un jaunākiem

pacientiem (< 65 gadiem) bija līdzīga.

Masīva slimība

Pacientiem ar masīvu slimību biežāk novēroja 3./4. pakāpes NBP nekā pacientiem bez masīvas

slimības (25,6 %, salīdzinot ar 15,4 %). Jebkuras pakāpes NBP sastopamība bija līdzīga abās grupās.

Atkārtots terapijas kurss

Procentuāli pacientu īpatsvars, kuri ziņoja par NBP atkārtotu rituksimaba terapijas kursu laikā, bija

līdzīgs kā pacientu īpatsvars, kuri ziņoja par NBP (visas NBP un 3./4. pakāpes NBP) pirmreizēja

terapijas kursa laikā.

Pacientu apakšgrupas – rituksimaba kombinēta terapija

Gados vecāki pacienti (≥ 65 gadi)

3./4. pakāpes asins un limfātiskās sistēmas blakusparādību sastopamība bija lielāka gados veciem

pacientiem, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem (< 65 gadi) ar iepriekš neārstētu vai

recidivējošu/refraktāru HLL.

Pieredze reimatoīdā artrīta gadījumā

Drošuma profila kopsavilkums

Vispārējais rituksimaba drošuma profils reimatoīdā artrīta gadījumā pamatojas uz datiem, kas iegūti

pacientiem klīniskos pētījumos un pēcreģistrācijas novērojumos.

Rituksimaba drošuma profils pacientiem ar smagu reimatoīdo artrītu (RA) ir apkopots turpmākajos

apakšpunktos. Klīniskajos pētījumos vismaz vienu ārstēšanas kursu saņēma vairāk nekā

3100 pacientu, un viņi tika novēroti no 6 mēnešiem līdz ilgāk par 5 gadiem. Aptuveni 2400 pacientu

saņēma divus vai vairāk ārstēšanas kursus, bet vairāk nekā 1000 pacientu saņēma 5 vai vairāk kursus.

Pēcreģistrācijas perioda laikā apkopotā drošuma informācija ataino paredzamo nevēlamo

blakusparādību profilu, kas novērots rituksimaba klīniskajos pētījumos (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti saņēma 2 x 1000 mg rituksimaba ar divu nedēļu intervālu papildus metotreksātam

(10-25 mg nedēļā). Rituksimaba infūzijas tika ievadītas pēc 100 mg intravenozas metilprednizolona

infūzijas; pacienti saņēma arī perorālu prednizona terapiju 15 dienas.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā

Nevēlamās blakusparādības apkopotas 2. tabulā. To biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži

(≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz ≤ 1/100) un ļoti reti (≤ 1/10 000). Katrā sastopamības

biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Biežākās blakusparādības, kas uzskatāmas par rituksimaba lietošanas izraisītām, bija ISR.

Klīniskajos pētījumos kopējā ISR sastopamība bija 23 % pēc pirmās infūzijas un pēc nākamajām

infūzijām samazinājās. Nopietnas ISR tika novērotas retāk (0,5 % pacientu) un galvenokārt radās

pirmā ārstēšanas kursa laikā. Infūzijas reakcijas samazinājās līdz 2 % pēc otrās infūzijas gan

rituksimaba, gan placebo grupā. Papildus blakusparādībām, kas novērotas RA klīniskos pētījumos

par rituksimaba lietošanu, pēcreģistrācijas periodā ziņots par progresējošu multifokālu

leikoencefalopātiju (PML) (skatīt 4.4. apakšpunktu) un seruma slimībai līdzīgu reakciju.

2. tabula.

Blakusparādību, kas radās pacientiem ar reimatoīdo artrītu, kuri saņēma

rituksimabu klīnisko pētījumu vai pēcreģistrācijas pieredzes laikā, apkopojums

Orgānu sistēmu

grupa

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Infekcijas un

infestācijas

augšējo elpceļu

infekcijas, urīnceļu

infekcijas

bronhīts, sinusīts,

gastroenterīts, pēdu

mikoze

PML,

vīrushepatīta B

reaktivācija

Asins un

limfātiskās

sistēmas

traucējumi

neitropēnija

vēlīna neitropēnija

Seruma slimībai

līdzīga reakcija

Imūnās sistēmas

traucējumi

ar infūziju

saistītas reakcijas

(hipertensija, slikta

dūša, izsitumi,

pireksija, nieze,

nātrene, rīkles

kairinājums,

karstuma viļņi,

hipotensija, rinīts,

drebuļi,

tahikardija,

nespēks, mutes un

rīkles sāpes,

perifēra tūska,

eritēma)

ar infūziju

saistītas reakcijas

(ģeneralizēta tūska,

bronhu spazmas,

sēkšana, balsenes

tūska,

angioneirotiska

tūska, ģeneralizēta

nieze, anafilakse,

anafilaktoīda

reakcija)

Vispārēji

traucējumi un

reakcijas

ievadīšanas vietā

Vielmaiņas un

uztures

traucējumi

hiperholesterinēmija

Psihiskie

traucējumi

depresija, nemiers

Nervu sistēmas

traucējumi

galvassāpes

parestēzija,

migrēna, reibonis,

išiass

Sirds funkcijas

traucējumi

stenokardija,

priekškambaru

mirgošana, sirds

mazspēja,

miokarda infarkts

priekškambaru

plandīšanās

Orgānu sistēmu

grupa

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Kuņģa-zarnu

trakta traucējumi

dispepsija, caureja,

gastroezofageāls

atvilnis, čūlas mutē,

sāpes vēdera

augšdaļā

Ādas un zemādas

audu bojājumi

matu izkrišana

toksiska

epidermas

nekrolīze (Laiela

sindroms),

Stīvensa-

Džonsona

sindroms

Skeleta-muskuļu

un saistaudu

sistēmas bojājumi

artralģija / skeleta

muskuļu sāpes,

osteoartrīts, bursīts

Izmeklējumi

pazemināts IgM

līmenis

pazemināts IgG

līmenis

Biežuma kategorija noteikta, pamatojoties uz laboratoriskajām vērtībām, kas apkopotas standarta laboratoriskās

uzraudzības laikā klīniskajos pētījumos.

Biežuma kategorija noteikta, izmantojot pēcreģistrācijas datus.

Reakcijas, kas radās infūzijas laikā vai 24 stundu laikā pēc tās. Skatīt arī ar infūziju saistītas reakcijas tālāk. ISR var

rasties paaugstinātas jutības rezultātā un/vai saistībā ar darbības mehānismu.

Ietver novērojumus, kas apkopoti standarta laboratoriskās uzraudzības laikā.

Ietver gadījumus ar letālu iznākumu.

Daudzkārtēji ārstēšanas kursi

Daudzkārtēji ārstēšanas kursi ir saistīti ar līdzīgu NBP profilu kā tas, kas novērots pēc pirmās zāļu

iedarbības. Pēc pirmās rituksimaba iedarbības visu NBP sastopamības rādītājs bija lielāks pirmo

6 mēnešu laikā un vēlāk samazinājās. To visvairāk izskaidro ar ISR (visbiežāk pirmā ārstēšanas

kursa laikā), RA saasināšanos un infekcijām – visas šīs parādības visbiežāk novēroja pirmo 6

ārstēšanas mēnešu laikā.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Ar infūziju saistītas reakcijas

Klīniskajos pētījumos visbiežākās NBP pēc rituksimaba saņemšanas bija ISR (skatīt 2. tabulu). No

3189 ar rituksimabu ārstētajiem pacientiem 1135 jeb 36 % pacientu bija vismaz viena ISR un 733 no

3189 jeb 23 % pacientu bija ISR pēc pirmās rituksimaba infūzijas un zāļu iedarbības. Pēc

nākamajām infūzijām ISR sastopamība samazinājās. Klīniskajos pētījumos nopietnas ISR bija mazāk

nekā 1 % pacientu (17 pacientiem no 3189). Klīniskajos pētījumos netika novērotas 4. pakāpes IRS

(pēc CTC) un ISR izraisīti nāves gadījumi. 3. pakāpes IRS (pēc CTC) procentuālais īpatsvars un ISR,

kuru dēļ zāles bija jāatceļ, ar katru kursu samazinājās un, sākot ar 3. kursu, tās bija retas. IRS

sastopamību un smaguma pakāpi ievērojami samazināja premedikācija ar intravenozi ievadītiem

glikokortikoīdiem (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Pēcreģistrācijas periodā ziņots par smagām ISR

ar letālu iznākumu.

Pētījuma, kas bija plānots, lai novērtētu rituksimaba infūziju ar palielinātu ātrumu drošumu

pacientiem ar reimatoīdo artrītu, pacienti ar vidēji smagu un smagu aktīvu RA, kuriem nebija būtisku

ISR pirmās pētījuma infūzijas laikā vai 24 stundu laikā pēc tās, bija atļauts saņemt 2 stundu

rituksimaba intravenozu infūziju. Pētījumā neiekļāva pacientus, kuriem anamnēzē bija būtiska ar

infūziju saistīta reakcija pret RA ārstēšanai paredzētām bioloģiskajām zālēm. ISR sastopamība, veidi

un smagums atbilda vēsturiski novērotajam. Nopietnas ISR nenovēroja.

Infekcijas

Ar rituksimabu ārstētiem pacientiem kopējā infekciju sastopamība bija aptuveni 94 gadījumi uz 100

pacientgadiem. Infekcijas galvenokārt bija vieglas un vidēji smagas, un lielākajā daļā gadījumu tās

bija augšējo elpceļu un urīnceļu infekcijas. Smagu infekciju, kuru dēļ bija nepieciešama i.v.

antibiotisko līdzekļu lietošana, sastopamība bija aptuveni 4 gadījumi uz 100 pacientgadiem. Pēc

daudzkārtējiem rituksimaba kursiem nopietno infekciju sastopamības rādītājs nozīmīgi nepalielinājās.

Klīnisko pētījumu laikā ir ziņots par dziļo elpceļu infekcijām (tai skaitā pneimoniju), tomēr

rituksimaba un kontroles grupā to sastopamība bija līdzīga.

Par letāliem progresējošas multifokālas leikoencefalopātijas gadījumiem ziņots pēc rituksimaba

lietošanas autoimūnu slimību ārstēšanai. Tās ir reimatoīdais artrīts un autoimūnas slimības ārpus

apstiprinātajām indikācijām, tai skaitā sistēmas sarkanā vilkēde (SSV) un vaskulīts.

Ir ziņots par vīrushepatīta B reaktivācijas gadījumiem pacientiem ar nehodžkina limfomu, kuri

rituksimabu saņem kombinācijā ar citotoksisku ķīmijterapiju (skatīt "nehodžkina limfoma"). Ļoti

retos gadījumos ir ziņots arī par vīrushepatīta B reaktivāciju pacientiem ar RA, kuri saņem

rituksimabu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kardiovaskulāras nevēlamas blakusparādības

Ziņoto nopietno sirds patoloģiju sastopamība ar rituksimabu ārstētajiem pacientiem bija 1,3 gadījumi

uz 100 pacientgadiem, salīdzinot ar 1,3 gadījumiem uz 100 pacientgadiem pacientiem, kuri saņēma

placebo. Pacientu procentuālais īpatsvars, kuriem novērotas sirds patoloģijas (visas vai nopietnas),

vairāku kursu laikā nepalielinājās.

Neiroloģiskas blakusparādības

Ir ziņots par mugurējas atgriezeniskas encefalopātijas sindroma (PRES), atgriezeniskas mugurējās

leikoencefalopātijas sindroma (RPLS) gadījumiem. Pazīmes un simptomi ietvēra redzes traucējumus,

galvassāpes, krampjus un izmainītu psihisko stāvokli kopā ar saistītu hipertensiju vai bez tās.

PRES/RPLS diagnozi jāapstiprina, veicot galvas smadzeņu radioloģisku izmeklēšanu. Ziņotie

gadījumi identificēja PRES/RPLS riska faktorus, tai skaitā pacienta pamatslimību, hipertensiju,

imūnsupresīvu terapiju un/vai ķīmijterapiju.

Neitropēnija

Ārstēšanas ar rituksimabu laikā novēroja neitropēnijas gadījumus, lielākā daļa no tiem bija viegli vai

vidēji smagi. Neitropēnija var rasties vairākus mēnešus pēc rituksimaba lietošanas (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Klīnisko pētījumu placebo kontrolētos periodos 0,94 % (13/1382) ar rituksimabu ārstēto pacientu un

0,27 % (2/731) ar placebo ārstēto pacientu attīstījās smaga neitropēnija.

Par neitropēnijas gadījumiem, tai skaitā smagu vēlīnu un persistējošu neitropēniju, pēcreģistrācijas

laikā ziņots reti, dažos gadījumos tā bija saistīta ar letālām infekcijām.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti reti ziņots par toksisku epidermas nekrolīzi (Laiela sindromu) un Stīvensa-Džonsona sindromu,

kam, dažkārt, bija letāls iznākums.

Laboratoriskās novirzes

Ar rituksimabu ārstētiem RA pacientiem novēroja hipogammaglobulinēmiju (IgG vai IgM zem

normas apakšējās robežas). Kopējais infekciju vai nopietnu infekciju rādītājs nepalielinājās pēc IgG

vai IgM līmeņa pazemināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ar rituksimabu ārstētiem pediatriskiem pacientiem novēroja nelielu skaitu spontānu un literatūrā

publicētu ziņojumu par hipogammaglobulinēmiju, kas dažos gadījumos ir bijusi smaga un ārstēta ar

ilgstošu imūnglobulīnu aizstājterapiju. Sekas, ko pediatriskiem pacientiem rada ilgstošs B šūnu

deficīts, nav zināmas.

Granulomatozes ar poliangiītu un mikroskopiska poliangiīta ārstēšanas pieredze

Remisijas indukcija

GPA un MPA remisijas indukcijai 99 pacientus klīniskajā pētījumā ārstēja ar rituksimabu

(375 mg/m

, reizi nedēļā četras nedēļas) un glikokortikoīdiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).

3. tabulā norādītās NBP ir visas nevēlamās blakusparādības, kas rituksimaba grupā radās ar ≥

sastopamību un ar lielāku biežumu nekā kontrolgrupā.

3. tabula.

Nevēlamās blakusparādības, kas radās ≥ 5 % pacientu, kuri rituksimabu

saņēma, GPA un MPA remisijas indukcijai, un ar lielāku biežumu nekā

kontrolgrupā pēc 6 mēnešiem

Orgānu sistēma

Nevēlamā blakusparādība

Rituksimabs (n=99)

Infekcijas un infestācijas

Urīnceļu infekcija

Bronhīts

Herpes zoster

Nazofaringīts

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Trombocitopēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

Citokīnu atbrīvošanās sindroms

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Hiperkaliēmija

Psihiskie traucējumi

Bezmiegs

Nervu sistēmas traucējumi

Reibonis

Trīce

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hipertensija

Pietvīkums

Elpošanas sistēmas traucējumi,

krūšu kurvja un videnes slimības

Klepus

Aizdusa

Asiņošana no deguna

Deguna aizlikums

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Caureja

Dispepsija

Aizcietējums

Ādas un zemādas

audu bojājumi

Pinnes

Skeleta-muskuļu un saistaudu

sistēmas bojājumi

Muskuļu spazmas

Artralģija

Muguras sāpes

Muskuļu vājums

Skeleta-muskuļu sāpes

Sāpes ekstremitātēs

Vispārēji traucējumi un

reakcijas ievadīšanas vietā

Orgānu sistēma

Nevēlamā blakusparādība

Rituksimabs (n=99)

Perifēra tūska

Izmeklējumi

Pazemināts hemoglobīna līmenis

Balstterapija

Turpmākā klīniskajā pētījumā pavisam 57 pacienti ar smagu, aktīvu GPA un MPA remisijas fāzē

saņēma rituksimaba remisijas uzturēšanai (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4. tabula.

Nevēlamās blakusparādības, kas radās ≥ 5 % pacientu, kuri rituksimabu

saņēma GPA un MPA balstterapijā, un ar lielāku biežumu nekā kontrolgrupā

Orgānu sistēmu klasifikācija

Nevēlamā blakusparādība

Rituksimabs

(n=57)

Infekcijas un infestācijas

Bronhīts

14 %

Rinīts

Vispārēji traucējumi un reakcijas

ievadīšanas vietā

Pireksija

Gripai līdzīga saslimšana

Perifēra tūska

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Caureja

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja

un videnes slimības

Elpas trūkums

Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām

saistītas komplikācijas

Ar infūziju saistītas reakcijas

12 %

Notikumi tika uzskatīti par NBP tikai pēc rūpīgas izvērtēšanas un tad, ja cēloniska saistība starp

zālēm un

nevēlamo blakusparādību bija vismaz pamatoti iespējama.

Sīkāka informācija par ar infūziju saistītām reakcijām ir sniegta apakšpunktā par atsevišķām blakusparādībām.

Kopējais drošuma profils atbilda labi zināmajam rituksimaba drošuma profilam reģistrētajām

autoimūnām indikācijām, tostarp GPA/MPA. Nevēlamas blakusparādības, kuru dēļ tika pārtraukta

zāļu lietošana, rituksimaba grupā radās pavisam 4 % pacientu. Vairums nevēlamo blakusparādību

rituksimaba grupā bija vieglas vai vidēji smagas. Nevienam pacientam rituksimaba grupā neradās

letālas nevēlamas blakusparādības.

Biežāk ziņotie notikumi, kurus atzina par NBP, bija ar infūziju saistītas reakcijas un infekcijas.

Ilgtermiņa drošuma novērojuma pētījumā 97 pacienti ar GPA/MPA saņēma terapiju ar rituksimabu

(vidēji 8 infūzijas [diapazons no 1 līdz 28]) līdz 4 gadiem atbilstoši savu ārstu parastajai praksei un

ieskatiem. Kopējais drošuma profils atbilda jau labi zināmajam rituksimaba drošuma profilam RA un

GPA/MPA gadījumā, un netika ziņota neviena jauna nevēlamā blakusparādība.

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Ar infūziju saistītas reakcijas

Klīniskajā pētījumā par remisijas indukciju pacientiem ar smagu aktīvu GPA un MPA ISR bija

definētas kā jebkāds nevēlams notikums 24 stundu laikā pēc infūzijas, ko pētnieki drošuma

vērtēšanas populācijā saista ar infūziju. No 99 pacientiem, kuri tika ārstēti ar rituksimabu 12 (12 %)

radās vismaz viena ar infūziju saistīta reakcija. Visas ar infūziju saistītās reakcijas bija CTC 1. vai 2.

pakāpes. Biežākās ar infūziju saistītās reakcijas bija citokīnu atbrīvošanās sindroms, pietvīkums,

rīkles kairinājums un trīce. Rituksimabs tika ievadīts kombinācijā ar intravenoziem

glikokortikoīdiem, kas var samazināt šo traucējumu sastopamību un smaguma pakāpi.

Klīniskajā pētījumā par balstterapiju vismaz viena ar infūziju saistīta reakcija rituksimaba grupā

radās 7/57 (12 %) pacientiem. Lielākā ISR simptomu sastopamība bija pirmās infūzijas laikā vai pēc

tās beigām (9 %), bet turpmāko infūziju gadījumā samazinājās (< 4 %). Visi ISR simptomi bija

viegli vai vidēji smagi, un vairums šo simptomu atbilda OSK grupām “Elpošanas sistēmas

traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības” un “Ādas un zemādas audu bojājumi”.

Infekcijas

Klīniskajā pētījumā par remisijas indukciju, kurā piedalījās 99 ar rituksimabu ārstēti pacienti,

kopējais infekciju rādītājs 6 mēnešu primārā mērķa kritērija vērtēšanas laikā bija aptuveni 237 uz

100 pacientgadiem (95 % TI 197-285). Infekcijas pārsvarā bija vieglas vai vidēji smagas un

galvenokārt bija augšējo elpceļu infekcijas,

herpes zoster

un urīnceļu infekcijas.

Smagu infekciju rādītājs bija aptuveni 25 uz 100 pacientgadiem. Visbiežāk ziņotā smagā infekcija

rituksimaba grupā bija pneimonija – 4 %.

Klīniskajā pētījumā par balstterapiju, infekcijas rituksimaba grupā radās 30/57 (53 %) pacientiem.

Visu smaguma pakāpju infekciju sastopamība pētījuma grupās bija līdzīga. Infekcijas bija

galvenokārt vieglas vai vidēji smagas. Biežākās infekcijas rituksimaba grupā bija augšējo elpceļu

infekcijas, gastroenterīts, urīnceļu infekcijas un

herpes zoster

. Nopietnu infekciju sastopamība abās

terapijas grupās bija līdzīga (aptuveni 12 %). Biežāk ziņotā nopietnā infekcija rituksimaba grupā bija

viegls vai vidēji smags bronhīts.

Ļaundabīgi jaunveidojumi

Klīniskajā pētījumā par remisijas indukciju ļaundabīgu jaunveidojumu sastopamība ar rituksimabu

ārstētiem pacientiem ar GPA un MPA bija 2,00 uz 100 pacientgadiem pētījuma kopējā slēgšanas

datumā (kad pēdējais pacients bija pabeidzis novērošanas periodu). Ņemot vērā standartizēto

sastopamības koeficientu, ļaundabīgu jaunveidojumu sastopamība šķiet ir līdzīga tai, kas iepriekš

ziņota pacientiem, kuriem bija ar ANCA saistīts vaskulīts.

Kardiovaskulāras nevēlamas blakusparādības

Klīniskajā pētījumā par remisijas indukciju kardiālu notikumu rādītājs 6 mēnešu primārā mērķa

kritērija vērtēšanas laikā bija aptuveni 273 uz 100 pacientgadiem (95 % TI 149-470). Nopietnu

kardiālu notikumu rādītājs bija 2,1 uz 100 pacientgadiem (95 % TI 3-15). Biežāk ziņotās

blakusparādības bija tahikardija (4 %) un priekškambaru fibrilācija (3 %) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Neiroloģiskas blakusparādības

Autoimūnu slimību gadījumā ir ziņots par mugurējas atgriezeniskas encefalopātijas sindroma

(PRES)/atgriezeniskas mugurējās leikoencefalopātijas sindroma (RPLS) gadījumiem. Pazīmes un

simptomi ietvēra redzes traucējumus, galvassāpes, krampjus un izmainītu psihisko stāvokli kopā ar

saistītu hipertensiju vai bez tās. PRES/RPLS diagnozi jāapstiprina, veicot galvas smadzeņu

radioloģisku izmeklēšanu. Ziņotie gadījumi identificēja PRES/RPLS riska faktorus, tai skaitā

pacienta pamatslimību, hipertensiju, imūnsupresīvu terapiju un/vai ķīmijterapiju.

Vīrushepatīta B reaktivācija

Pacientiem ar granulomatozi, ar poliangiītu un mikroskopisku poliangiītu, kuri saņēmuši rituksimabu,

pēcreģistrācijas periodā ziņots par nelielu vīrushepatīta B reaktivācijas gadījumu skaitu. Daži bija ar

letālu iznākumu.

Hipogammaglobulinēmija

Pacientiem ar granulomatozi, ar poliangiītu un mikroskopisku poliangiītu, kuri ārstēti ar rituksimabu,

novērota hipogammaglobulinēmija (IgA, IgG vai IgM zem normas apakšējās robežas). Pēc zema

IgA, IgG vai IgM līmeņa rašanās kopējais infekciju rādītājs un nopietnu infekciju rādītājs

nepalielinājās. Klīniskajā pētījumā par remisijas indukciju pēc 6 mēnešiem rituksimaba grupā 27 %,

58 % un 51 % pacientu ar normālu imūnglobulīnu līmeni sākotnēji bija attiecīgi zems IgA, IgG un

IgM līmenis, salīdzinot ar 25 %, 50 % un 46 % ciklofosfamīda grupā.

Klīniskajā pētījumā par balstterapiju, klīniski nozīmīgas kopējā imūnglobulīnu, IgG, IgM vai IgA

līmeņa atšķirības starp terapijas grupām, kā arī līmeņa samazināšanās netika novērota visā klīniskā

pētījuma laikā.

Neitropēnija

Klīniskajā pētījumā par remisijas indukciju 24 % pacientu rituksimaba grupā (viens kurss) un 23 %

pacientu ciklofosfamīda grupā radās CTC 3. pakāpes vai smagāka neitropēnija.

Neitropēnija nebija saistīta ar novēroto nopietno infekciju biežuma palielināšanos ar rituksimabu

ārstētajiem pacientiem. Vairāku rituksimaba kursu ietekme uz neitropēnijas rašanos pacientiem ar

granulomatozi, ar poliangiītu un mikroskopisku poliangiītu klīniskos pētījumos nav pētīta.

Klīniskā pētījumā par balstterapiju, visu smaguma pakāpju neitropēnijas sastopamība bija 0 % ar

rituksimabu ārstēto pacientu salīdzinot ar 5 % ar azatioprīnu ārstēto pacientu.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti reti ziņots par toksisku epidermas nekrolīzi (Laiela sindromu) un Stīvensa-Džonsona sindromu,

kam, dažkārt, bija letāls iznākums.

Pemphigus vulgaris

ārstēšanas pieredze

Drošuma profila kopsavilkums

Rituksimaba drošuma profils, lietojot kombinācijā ar īstermiņa, mazu devu glikokortikoīdu kursu

pacientiem ar

pemhigus vulgaris,

tika pētīts 3. fāzes, randomizētā, kontrolētā, daudzcentru,

nemaskētā pētījumā, kurā bija 38 pacienti ar

pemphigus vulgaris

(PV), randomizēti rituksimaba

grupā. Pacienti, kuri tika randomizēti rituksimaba grupā, pētījuma 1. dienā saņēma 1000 mg

sākumdevu intravenozi un 1000 mg otro devu intravenozi pētījuma 15. dienā. Pētījuma 12. un 18.

mēnesī intravenozi tika ievadītas 500 mg balstdevas. Recidīva gadījumā pacientiem varēja ievadīt

1000 mg intravenozu devu (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Rituksimaba drošuma profils pacientiem ar PV atbilda tam, kas tika novērots pacientiem ar RA vai

GPA/MPA.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā

5. tabulā norādītās nevēlamās blakusparādības ir tās blakusparādības, kas radās ar ≥ 5% sastopamību

pacientu ar PV grupā, kurus ārstēja ar rituksimabu, un kuru gadījumā absolūtā sastopamības biežuma

starpība starp rituksimaba grupu un parastās devas prednizona grupu laikā līdz pētījuma 24. mēnesim

bija ≥ 2 %. Nevēlamo blakusparādību dēļ no pētījuma neizstājās neviens pacients.

5. tabula.

Nevēlamās blakusparādības, kas līdz 24. mēnesim klīniskajā pētījumā radās ar

rituksimabu ārstētajiem pacientiem ar pemphigus vulgaris

Orgānu sistēmu klasifikācija

Nevēlamā blakusparādība

Rituksimabs

prednizons mazā devā

(n

38)

Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām

saistītas komplikācijas

Ar infūziju saistītas reakcijas*

58 %

Ādas un zemādas audu bojājumi

Alopēcija

13 %

Nieze

Nātrene

Ādas bojājums

Psihiskie traucējumi

Pastāvīgi depresīvi traucējumi

13 %

Depresija

Uzbudināmība

Infekcijas un infestācijas

Herpes vīrusa infekcija

Herpes zoster

Mutes dobuma herpes

Konjunktivīts

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas

vietā

Nogurums

Pireksija

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Reibonis

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Sāpes vēdera augšdaļā

Sirds funkcijas traucējumi

Tahikardija

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Skeleta-muskuļu sāpes

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji

(ieskaitot cistas un polipus)

Ādas papiloma

* Ar infūziju saistītas reakcijas ietvēra simptomus, par kuriem informācija tika iegūta

nākamajā pēc katras

infūzijas ieplānotajā apmeklējumā, un nevēlamās blakusparādības, kas

radās infūzijas dienā vai nākamajā

dienā pēc infūzijas. Biežākie ar infūziju saistītas

reakcijas simptomi/ieteicamie termini bija galvassāpes,

drebuļi, augsts asinsspiediens,

slikta dūša, astēnija un sāpes.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Ar infūziju saistītas reakcijas

Ar infūziju saistītas reakcijas

pemphigus vulgaris

klīniskajā pētījumā radās bieži (58 %). Gandrīz

visas ar infūziju saistīto reakciju epizodes bija vieglas vai vidēji smagas. Pēc pirmās, otrās, trešās un

ceturtās infūzijas, ar infūziju saistītas reakcijas radās attiecīgi 29 % (11 pacienti), 40 % (15 pacienti),

13 % (5 pacienti) un 10 % (4 pacienti) pacientu. Ar infūziju saistītu reakciju dēļ terapiju nepārtrauca

neviens pacients. Ar infūziju saistīto reakciju simptomu veids un smaguma pakāpe bija līdzīga tai,

kāda tika novērota RA un GPA/MPA pacientiem.

Infekcijas

Ar terapiju saistīta infekcija radās 14 pacientiem (37 %) rituksimaba grupā, salīdzinot ar 15

pacientiem (42 %) parastās devas prednizona grupā. Biežākās infekcijas rituksimaba grupā bija

herpes simplex

zoster

infekcijas, bronhīts, urīnceļu infekcija, sēnīšinfekcija un konjunktivīts. Trīs

rituksimaba grupas pacientiem (8 %) radās pavisam 5 nopietnas infekcijas epizodes (

Pneumocystis

jirovecii

pneimonija, infekcijas izraisīta tromboze, starpskriemeļu diskīts, plaušu infekcija,

Staphylococcus

izraisīta sepse), un parastās devas prednizona grupā nopietna infekcija

Pneumocystis jirovecii

pneimonija) radās vienam pacientam (3 %).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu

ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot

par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās

ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.

Pārdozēšana

Klīniskajos pētījumos ir iegūta ierobežota pieredze par tādu devu lietošanu cilvēkiem, kas ir lielākas

nekā reģistrētā rituksimaba intravenozās zāļu formas deva. Līdz šim lielākā cilvēkiem pārbaudītā

intravenozā rituksimaba deva ir 5000 mg (2250 mg/m

), kas pacientiem ar hronisku limfoleikozi

pārbaudīta devas palielināšanas pētījumā. Nekādi papildu signāli par drošumu nav atklāti.

Pacientiem, kuriem radusies pārdozēšana, nekavējoties jāpārtrauc infūzija, un šie pacienti ir stingri

jāuzrauga.

Pēcreģistrācijas periodā aprakstīti pieci rituksimaba pārdozēšanas gadījumi. Trijos gadījumos nav

ziņots par nevēlamajām blakusparādībām. Divos gadījumos ziņots par nevēlamajām

blakusparādībām – gripai līdzīgiem simptomiem pēc 1,8 g lielas rituksimaba devas un letālu

elpošanas mazspēju pēc 2 g lielas rituksimaba devas.

5.

FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.

Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, monoklonālās antivielas, ATĶ kods: L01XC02.

Ritemvia ir līdzīgas bioloģiskas izcelsmes zāles. Sīkāka informācija ir pieejama Eiropas Zāļu

aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

Rituksimabs specifiski saistās pie neglikozēta fosfoproteīna-transmembrānu antigēna CD20, kas

atrodas uz pre-B un nobriedušiem B limfocītiem. Antigēns atrodams uz > 95 % visu B šūnu

nehodžkina limfomās.

CD20 atrodas gan uz normālām, gan ļaundabīgām B šūnām, bet nav uz asinsrades cilmes šūnām,

pro-B šūnām, normāliem plazmocītiem un citos normālos audos. Saistoties ar antivielu, šis antigēns

netiek internalizēts vai atšķelts no šūnas virsmas. CD20 neatrodas plazmā brīva antigēna veidā, tāpēc

nekonkurē antivielu saistīšanās ziņā.

Rituksimaba Fab daļa saistās pie B limfocītu CD20 antigēna un Fc daļa var uzņemties imūnā

efektora funkciju, lai mediētu B šūnu sabrukšanu. Šūnu sabrukšanas iespējamie mehānismi ietver

komplementa noteiktu citotoksiskumu (CDC), ko izraisa C1q saistīšana, un antivielu noteiktu šūnu

toksiskumu (ADCC), ko nosaka viens vai vairāki Fcγ receptori uz granulocītu, makrofāgu un

dabisko galētājšūnu virsmas. Ir pierādīts, ka rituksimabs, saistoties pie B limfocītu CD20 antigēna,

rada šūnu bojāeju apoptozes rezultātā.

Pēc pirmās rituksimaba devas ievadīšanas pabeigšanas perifērisko B šūnu skaits samazinājās zem

normas. Pacientiem, kuriem tika ārstētas ļaundabīgas hematoloģiskas slimības, B šūnu skaits sāka

atjaunoties 6 mēnešus pēc terapijas un kopumā atgriezās normas robežās 12 mēnešus pēc terapijas

pabeigšanas, lai gan dažiem pacientiem šis laiks bija ilgāks (atlabšana perioda pēc indukcijas

terapijas mediāna līdz pat 23 mēnešiem). Pacientiem ar reimatoīdo artrītu tika novērota tūlītēja B

šūnu skaita samazināšanās perifērās asinīs pēc divām 1000 mg rituksimaba infūzijām, kas veiktas ar

14 dienu intervālu. Perifērās asinīs B šūnu skaits sāka palielināties sākot ar 24. nedēļu un pēc 40.

nedēļas lielākai daļai pacientu novēroja daudzuma atjaunošanos, lietojot rituksimabu gan

monoterapijā, gan kopā ar metotreksātu. Nelielai daļai pacientu bija ilgstošs perifēro B šūnu

nomākums, kas turpinājās 2 gadus vai ilgāk pēc pēdējās rituksimaba devas lietošanas. Pacientiem ar

granulomatozi ar poliangiītu vai mikroskopisku poliangiītu pēc divām 375 mg/m

rituksimaba

infūzijām vienu reizi nedēļā B šūnu skaits perifērās asinīs samazinājās līdz < 10 šūnām/μl, un

vairumam pacientu tas saglabājās šajā līmenī līdz 6 mēnešu ilgā laikposmā. Vairumam pacientu

(81 %) bija B šūnu atjaunošanās pazīmes, > 10 šūnas/μl konstatēja 12. mēnesī, bet līdz 18. mēnesim

šādu pacientu skaits palielinājās līdz 87 %.

Klīniskā pieredze nehodžkina limfomas un hroniskas limfoleikozes gadījumā

Folikulāra limfoma

Monoterapija

Sākotnējā terapija, vienu reizi nedēļā, 4 devas

Pivotālā pētījumā 166 pacienti ar recidivējošu vai pret ķīmijterapiju rezistentu zemas pakāpes vai

folikulāru B šūnu NHL saņēma 375 mg rituksimaba/m

intravenozas infūzijas veidā vienu reizi

nedēļā 4 nedēļas. Kopējais atbildes reakcijas rādītājs (ORR -

overall response rate

) ārstēšanai

paredzēto (ITT –

intent-to-treat

) pacientu populācijā bija 48 % (TI

41-56 %), no tiem 6 % pilnīga

atbildes reakcija (CR –

complete response

) un 42 % – daļēja atbildes reakcija (PR –

partial

response

). Plānotā laika līdz slimības progresēšanai (TTP) mediāna pacientiem ar atbildes reakciju

bija 13,0 mēneši. Apakšgrupu analīzē ORR bija augstāks pacientiem ar B, C un D histoloģisko

apakštipu pēc IWF klasifikācijas nekā pacientiem ar A apakštipu pēc IWF klasifikācijas (58 %,

salīdzinot ar 12 %); augstāks pacientiem, kuriem lielākais bojājums bija < 5 cm diametrā, salīdzinot

ar bojājumu > 7 cm diametrā (53 %, salīdzinot ar 38 %) un augstāks pacientiem ar slimības recidīvu,

kas ir jutīgs pret ķīmijterapiju, salīdzinot ar recidīvu, kas nav jutīgs pret ķīmijterapiju (definēts kā

atbildes reakcijas ilgums < 3 mēneši) (50 %, salīdzinot ar 22 %). ORR pacientiem, kas iepriekš

ārstēti ar autologu kaulu smadzeņu transplantāciju (AKST), bija 78 %, salīdzinot ar 43 % pacientiem

bez AKST. Turpmāk minētie faktori statistiski nozīmīgi (Fišera tests) neietekmēja atbildes reakciju

uz rituksimaba terapiju: vecums, dzimums, limfomas pakāpe, sākotnējā diagnoze, slimības

masivitāte, normāls vai paaugstināts LDH līmenis, ārpusmezglu slimības forma. Statistiski nozīmīgu

korelāciju konstatēja starp atbildes reakciju un kaulu smadzeņu iesaisti. 40 % pacientu, kuriem

slimības procesā bija iesaistītas kaulu smadzenes, bija atbildes reakcija, salīdzinot ar 59 % pacientu,

kuriem kaulu smadzenes nebija skartas (p = 0,0186). Šī atradne neapstiprinājās pakāpeniskajā

loģiskās regresijas analīzē, kurās kā prognostiski faktori tika identificēti šādi faktori: histoloģiskais

tips, sākotnēji bcl-2 pozitīvs, rezistence pret pēdējo ķīmijterapiju un masīva slimība.

Sākotnējā terapija, vienu reizi nedēļā, 8 devas

Daudzcentru, vienas grupas pētījumā 37 pacienti ar zemas diferenciācijas vai folikulāras B-šūnu

NHL recidīvu vai rezistenci pret ķīmijterapiju saņēma rituksimabu intravenozas infūzijas veidā

375 mg/m

nedēļā 8 devas. ORR bija 57 % (95 % ticamības intervāls (TI); 41-73 %; CR 14 %; PR

43 %); TTP mediāna pacientiem, kas reaģēja uz terapiju, bija 19,4 mēneši (robežās no 5,3 līdz

38,9 mēnešiem).

Sākotnēja terapija, masīva slimība, vienu reizi nedēļā, 4 devas

Triju pētījumu apvienotajos datos 39 pacienti ar recidīvu vai rezistenci pret ķīmijterapiju, masīvu

slimību (viens bojājums ≥ 10 cm diametrā), zemas pakāpes vai folikulāru B-šūnu NHL saņēma

rituksimabu 375 mg/m

nedēļā intravenozas infūzijas veidā, 4 devas. ORR bija 36 % (TI

21-51 %; CR 3 %; PR 33 %); TTP mediāna pacientiem, kas reaģēja uz terapiju, bija 9,6 mēneši

(robežās no 4,5 līdz 26,8 mēnešiem).

Atkārtota terapija, vienu reizi nedēļā, 4 devas

Daudzcentru, vienas grupas pētījumā 58 pacienti ar zemas diferenciācijas vai folikulāras B-šūnu

NHL recidīvu vai rezistenci pret ķīmijterapiju un kuriem bija klīniska atbildes reakcija uz iepriekšējo

rituksimaba terapijas kursu, saņēma atkārtotu terapiju ar rituksimabu 375 mg/m

nedēļā intravenozas

infūzijas veidā, 4 devas. Trīs no pacientiem pirms iekļaušanas pētījumā bija saņēmuši divus

rituksimaba terapijas kursus, un šis bija trešais kurss pētījumā. Divi no pacientiem pētījuma laikā

divas reizes saņēma atkārtotu terapijas kursu. Pētījumā 60 pacientiem ar atkārtotu terapiju ORR bija

38 % (TI

95 %

26-51 %; 10 % CR; 28 % PR); TTP mediāna pacientiem, kas reaģēja uz terapiju, bija

17,8 mēneši (robežās no 5,4 līdz 26,6 mēnešiem). Tas bija labvēlīgi, salīdzinot ar TTP pēc pirmā

rituksimaba terapijas kursa (12,4 mēneši).

Sākotnējā terapija kombinācijā ar ķīmijterapiju

Atklātā, randomizētā pētījumā kopumā 322 iepriekš neārstēti pacienti ar folikulāru limfomu tika

randomizēti, lai saņemtu vai nu CVP ķīmijterapiju (ciklofosfamīds 750 mg/m

, vinkristīns 1,4 mg/m

(maksimāli līdz 2 mg pirmajā dienā) un prednizolonu 40 mg/m

dienā no 1. līdz 5. dienai ik

3 nedēļas 8 reizes), vai rituksimabu 375 mg/m

kombinācijā ar CVP (R-CVP). Rituksimabu ievadīja

katra ārstēšanas cikla 1. dienā. Kopumā tika veikta terapija un analizēta efektivitāte 321 pacientam

(162 R-CVP grupā un 159 CVP grupā). Novērošanas mediāna bija 53 mēneši. R-CVP terapijai bija

būtiskas priekšrocības, salīdzinot ar CVP terapiju, novērtējot primāro mērķa kritēriju – laiku līdz

ārstēšanas neveiksmei (27 mēneši, salīdzinot ar 6,6 mēnešiem, p < 0,0001,

log rank

tests). Pacientu,

kuriem bija audzēja atbildes reakcija (CR, CRu, PR), procentuālais īpatsvars bija ievērojami lielāks

(p < 0,0001

Hī kvadrāta

tests) R-CVP grupā (80,9 %), salīdzinot ar CVP grupu (57,2 %). Ārstēšana

ar R-CVP nozīmīgi pagarināja laiku līdz slimības progresēšanai vai nāvei, salīdzinot ar ārstēšanu ar

CVP, attiecīgi 33,6 un 14,7 mēneši, p < 0,0001 (

log rank

tests). Atbildes reakcijas ilguma mediāna

bija 37,7 mēneši R-CVP grupā un 13,5 mēneši CVP grupā (p < 0,0001,

log rank

tests).

Atšķirība starp ārstēšanas grupām, ņemot vērā kopējo dzīvildzi, bija ar izteiktu klīnisku ieguvumu

(p = 0,029,

log rank

tests stratificēts pēc centra): 53 mēnešu dzīvildze bija 80,9 % pacientiem R-CVP

grupā, salīdzinot ar 71,1 % pacientiem CVP grupā.

Trīs citu randomizētu pētījumu, kuros lietoja rituksimabu kombinācijā ar ķīmijterapijas shēmu, kurā

nebija CVP (CHOP, MCP, CHVP/α interferons), rezultāti arī liecināja par nozīmīgu atbildes

reakcijas, no laika atkarīgo raksturlielumu, kā arī kopējās dzīvildzes uzlabošanos. Visu četru

pētījumu galvenie rezultāti apkopoti 6. tabulā.

6. tabula.

Četru III fāzes randomizētu pētījumu, kuros vērtēja ieguvumu pēc rituksimaba

lietošanas ar dažādām ķīmijterapijas shēmām folikulāras limfomas gadījumā,

galveno rezultātu apkopojums

Pētījums

Ārstēšana,

N

Novērošanas

laika

mediāna,

mēneši

ORR, %

CR,

%

TTF/PFS/ EFS

mediāna,

mēneši

OS

rādītāji,

%

M39021

CVP, 159

R-CVP, 162

TTP mediāna:

14,7

33,6

P< 0,0001

53 mēneši

71,1

80,9

p = 0,029

GLSG’00

CHOP, 205

R-CHOP, 223

TTF mediāna:

2,6 gadi

Nav sasniegts

p < 0,001

18 mēneši

p = 0,016

OSHO-39

MCP, 96

R-MCP, 105

PFS mediāna:

28,8 Nav

sasniegts

p < 0,0001

48 mēneši

p = 0

0,0096

FL2000

CHVP-IFN,

R-CHVP-

IFN, 175

EFS mediāna: 36

Nav sasniegts

p < 0,0001

42 mēneši

p = 0,029

EFS – dzīvildze bez slimības izpausmēm.

TTP – laiks līdz slimības progresēšanai vai nāvei.

PFS – dzīvildze bez slimības progresēšanas.

TTF – laiks līdz ārstēšanas neveiksmei.

OS rādītāji – dzīvildzes rādītāji analīzes brīdī.

Balstterapija

Iepriekš neārstēta folikulāra limfoma

Prospektīvā, atklātā, starptautiskā, daudzcentru III fāzes pētījumā 1193 pacienti ar iepriekš neārstētu

progresējošu folikulāru limfomu saņēma indukcijas terapiju ar R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268)

vai R-FCM (n = 44) atbilstoši pētnieka izvēlei. Kopumā atbildes reakciju uz indukcijas terapiju

novēroja 1078 pacientiem, no kuriem 1018 bija randomizēti rituksimaba balstterapijas saņemšanai

(n = 505) vai novērošanai (n = 513). Abas ārstēšanas grupas bija labi līdzsvarotas attiecībā uz

sākotnējo raksturojumu un slimības stāvokli. Rituksimaba balstterapiju veidoja viena rituksimaba

infūzija devā 375 mg/m

ķermeņa virsmas laukuma ik pēc 2 mēnešiem līdz slimības progresēšanai

vai maksimāli divus gadus.

Iepriekš definētā primārā analīze tika veikta pēc mediānā novērošanas laika, kas bija 25 mēneši no

randomizācijas, balstterapijas ar rituksimabu pacientiem ar iepriekš neārstētu folikulāru limfomu

deva klīniski būtisku un statistiski ticamu primārā mērķa kritērija — pētnieka novērtētās dzīvildzes

bez slimības progresēšanas — uzlabošanos salīdzinājumā ar novērošanu (7. tabula).

Nozīmīgs ieguvums no balstterapijas ar rituksimabu tika konstatēts arī attiecībā uz sekundārajiem

kritērijiem — dzīvildzi bez slimības izpausmēm (

event-free survival

; EFS), laikam līdz nākamajai

pretlimfomas terapijai (

time to next anti-lymphoma treatment

; TNLT), laikam līdz nākamajai

ķīmijterapijai (

time to next chemotherapy

; TNCT) un kopējam atbildes reakcijas rādītājam (

overall

response rate

; ORR) primārajā analīzē (7. tabula).

Pētījumā pagarinātā pacientu novērošanas laikā iegūtie dati (9 gadu novērošanas mediāna)

apstiprināja rituksimaba balstterapijas sniegto ilglaicīgo ieguvumu attiecībā uz PFS, EFS, TNLT un

TNCT (7. tabula).

7. tabula.

Efektivitātes rezultātu pārskats — Rituksimaba balstterapija salīdzinājumā ar

novērošanu protokolā definētajā primārajā analīzē un pēc 9 gadu novērošanas

mediānas (galīgā analīze)

Primārā analīze

(novērošanas mediāna:

25 mēneši)

Galīgā analīze

(novērošanas mediāna:

9,0 gadi)

Novērošana

Rituksimabs

N=513

N=505

Novērošana

Rituksimabs

N=513

N=505

Primārā efektivitāte

4,06 gadi

10,49 gadi

Dzīvildze bez slimības

progresēšanas (mediāna)

log-rank

p vērtība

<0,0001

<0,0001

riska attiecība (95% TI)

0,50 (0,39; 0,64)

0,61 (0,52; 0,73)

riska mazināšanās

Sekundārā efektivitāte

Kopējā dzīvildze (mediāna)

log-rank

p vērtība

0,7246

0,7948

riska attiecība (95% TI)

0,89 (0,45; 1,74)

1,04 (0,77; 1,40)

riska mazināšanās

Dzīvildze bez notikuma (mediāna)

38 mēneši

4,04 gadi

9,25 gadi

log-rank

p vērtība

<0,0001

<0,0001

riska attiecība (95% TI)

0,54 (0,43; 0,69)

0,64 (0,54; 0,76)

riska mazināšanās

TNLT (mediāna)

6,11 gadi

log-rank

p vērtība

0,0003

<0,0001

riska attiecība (95% TI)

0,61 (0,46; 0,80)

0,66 (0,55; 0,78)

riska mazināšanās

TNCT (mediāna)

9,32 gadi

log-rank

p vērtība

0,0011

0,0004

riska attiecība (95% TI)

0,60 (0,44; 0,82)

0,71 (0,59; 0,86)

riska mazināšanās

Kopējās atbildes reakcijas rādītājs*

Chi

kvadrāta testa p vērtība

<0,0001

<0,0001

izredžu attiecība (95% TI)

2,33 (1,73; 3,15)

2,43 (1,84; 3,22)

Pilnīgas atbildes reakcijas

(CR/CRu) rādītājs*

Chi

kvadrāta testa p vērtība

<0,0001

<0,0001

izredžu attiecība (95% TI)

2,21 (1,65; 2,94)

2,34 (1,80; 3,03)

* Balstterapijas/novērošanas beigās; galīgās analīzes rezultāti pamatojoties uz 73 mēnešu novērošanas mediānu.

NR: nav sasniegts klīnisko datu apkopošanas laikā (

not reached

), TNCT: laiks līdz nākamajai ķīmijterapijai; TNLT:

laiks

līdz nākamajai pretlimfomas terapijai.

Rituksimaba balstterapija nodrošināja konsekventu ieguvumu visās iepriekš definētajās pārbaudītajās

apakšgrupās: pēc dzimuma (vīrieši, sievietes), vecuma (< 60 gadi, ≥ 60 gadi), FLIPI indeksa (≤ 1, 2

vai ≥ 3), sākumterapijas (R-CHOP, R-CVP vai R-FCM) un neatkarīgi no atbildes reakcijas kvalitātes

uz indukcijas terapiju (CR, CRu vai PR). Balstterapijas sniegtā ieguvuma pētnieciskās analīzes

rezultāti pierādīja mazāk izteiktu ietekmi uz gados vecākiem (> 70 gadus veciem) pacientiem, tomēr

grupas bija ļoti mazas.

Recidivējoša/refraktāra folikulāra limfoma

Prospektīvā, atklātā, starptautiskā, daudzcentru, 3. fāzes pētījumā 465 pacienti ar

recidivējošu/refraktāru folikulāru limfomu tika randomizēti pirmajā posmā indukcijas terapijai vai nu

ar CHOP (ciklofosfamīdu, doksorubicīnu, vinkristīnu, prednizolonu; n = 231), vai rituksimabu un

CHOP (R-CHOP, n = 234). Šīs divas terapijas grupas bija labi saskaņotas attiecībā uz sākotnējo

raksturojumu un slimības stāvokli. Kopumā 334 pacienti, kas sasniedza pilnīgu vai daļēju remisiju

pēc indukcijas terapijas, tika randomizēti otrajā posmā rituksimaba balstterapijai (n = 167) vai

novērošanai (n = 167). Rituksimaba balstterapija ietvēra vienu infūziju ar rituksimaba devu

375 mg/m

ķermeņa virsmas laukuma, ko lietoja ik pēc 3 mēnešiem līdz slimības progresēšanai vai

maksimāli divus gadus.

Galīgā efektivitātes analīzē ietvēra visus pacientus, kas tika randomizēti abām pētījuma daļām. Pēc

novērošanas laika mediānas 31 mēnesi sākotnējā fāzē randomizēto pacientu novērošanas perioda

R-CHOP, salīdzinot ar CHOP, nozīmīgi uzlaboja iznākumu pacientiem ar recidivējošu/refraktāru

folikulāru limfomu (skatīt 8. tabulu).

8. tabula.

Indukcijas fāze: CHOP efektivitātes, salīdzinot ar R-CHOP (novērošanas laika

mediāna 31 mēnesis), rezultātu pārskats

CHOP

R-CHOP

p-vērtība

Riska samazināšanās

1)

Primāra efektivitāte

74 %

87 %

0,0003

16 %

29 %

0,0005

58 %

58 %

0,9449

rādītāji tika aprēķināti kā riska attiecības.

pēdējā audzēja atbildes reakcija atbilstoši pētnieka vērtējumam. “Primārais” “atbildes reakcijas” statistiskais tests bija

tendences tests CR, salīdzinot ar PR, salīdzinot ar “bez atbildes reakcijas” (p < 0,0001).

Saīsinājumi: NA: nav pieejams; ORR: kopējās atbildes reakcijas rādītājs; CR: pilnīga atbildes reakcija; PR: daļēja atbildes

reakcija.

Pacientiem, kas tika randomizēti pētījuma balstterapijas fāzei, novērošanas laika mediāna bija

28 mēneši no randomizācijas balstterapijai. Balstterapija ar rituksimabu izraisīja klīniski nozīmīgu

un statistiski ticamu uzlabošanos attiecībā uz primāro mērķa kritēriju – PFS (laiks no randomizācijas

balstterapijai līdz recidīvam, slimības progresēšanai vai nāvei), salīdzinot ar tikai novērošanu

(p< 0,0001

log rank

tests). PFS mediāna bija 42,2 mēneši rituksimaba balstterapijas grupā, salīdzinot

ar 14,3 mēnešiem novērošanas grupā. Izmantojot Cox regresijas analīzi, slimības progresēšanas vai

nāves risks samazinājās par 61 % ar rituksimaba balstterapiju, salīdzinot ar novērošanas grupu (95 %

TI; 45 % - 72 %). Pēc Kaplāna-Meijera aprēķinātais perioda bez slimības progresēšanas rādītājs pēc

12 mēnešiem bija 78 % rituksimaba balstterapijas grupā, salīdzinot ar 57 % novērošanas grupā.

Kopējās dzīvildzes analīze apstiprināja nozīmīgu rituksimaba balstterapijas pārākumu pār

novērošanas grupu (p = 0,0039

log rank

tests). Rituksimaba balstterapija samazināja nāves risku par

56 % (95 % TI; 22 % - 75 %).

9. tabula.

Balstterapijas fāze: rituksimaba efektivitātes rezultātu pārskats, salīdzinot ar

novērošanu (novērošanas laika mediāna 28 mēneši)

Efektivitātes rādītājs

Kaplāna-Meijera

laika līdz gadījumam mediānas (mēneši)

rādītājs

Riska

samazināšan

ās

Novērošana

(N = 167)

Rituksimabs

(N = 167)

Log rank

p vērtība

Dzīvildze bez slimības

progresēšanas (PFS)

14,3

42,2

< 0,0001

61 %

Kopējā dzīvildze

0,0039

56 %

Laiks līdz jaunai limfomas

20,1

38,8

< 0,0001

50 %

terapijai

Dzīvildze bez slimības

16,5

53,7

0,0003

67 %

Apakšgrupas analīzes

11,6

37,5

< 0,0001

71 %

CHOP

R-CHOP

22,1

51,9

0,0071

46 %

14,3

52,8

0,0008

64 %

14,3

37,8

< 0,0001

54 %

CHOP

0,0348

55 %

R-CHOP

0,0482

56 %

NR: netika sasniegts;

: attiecas tikai uz pacientiem, kuri sasniedz CR.

Rituksimaba balstterapijas ieguvums tika apstiprināts visām analizētām apakšgrupām, neatkarīgi no

sākumterapijas shēmas (CHOP vai R-CHOP) vai atbildes reakcijas uz indukcijas terapiju kvalitāti

(CR vai PR) (9. tabula). Rituksimaba balstterapija nozīmīgi pagarināja PFS mediānu pacientiem ar

atbildes reakciju uz CHOP indukcijas terapiju (PFS mediāna 37,5 mēneši, salīdzinot ar

11,6 mēnešiem, p< 0,0001), kā arī pacientiem ar atbildes reakciju uz R-CHOP indukcijas terapiju

(PFS mediāna 51,9 mēneši, salīdzinot ar 22,1 mēnešiem, p = 0,0071). Lai gan apakšgrupas bija

nelielas, rituksimaba balstterapija nodrošināja nozīmīgu ieguvumu attiecībā uz kopējo dzīvildzi gan

pacientiem ar atbildes reakciju uz CHOP, gan pacientiem ar atbildes reakciju uz R-CHOP, lai gan šo

novērojumu apstiprināšanai ir nepieciešama ilgāka novērošana.

Difūza lielo B šūnu nehodžkina limfoma

Randomizētā, atklātā pētījumā kopumā 399 iepriekš neārstēti gados veci pacienti (60-80 g. v.) ar

difūzu lielo B šūnu limfomu saņēma standarta CHOP ķīmijterapiju (ciklofosfamīds 750 mg/m

doksorubicīns 50 mg/m

, vinkristīns 1,4 mg/m

(maksimāli līdz 2 mg pirmajā dienā) un prednizolonu

40 mg/m

dienā no 1. līdz 5. dienai) ik 3 nedēļas 8 reizes vai rituksimabu 375 mg/m

+ CHOP

(R-CHOP). Rituksimabu ievadīja ārstēšanas cikla 1. dienā.

Efektivitātes galīgā analīzē ietvēra visus randomizētos pacientus (197 CHOP, 202 R-CHOP), un

novērošanas laika mediāna bija 31 mēnesis. Abas terapijas grupas bija labi līdzsvarotas attiecībā uz

slimības sākotnējiem rādītājiem un slimības stāvokli. Galīgā analīze apstiprināja, ka R-CHOP

terapija bija saistīta ar klīniski nozīmīgu un statistiski ticamu dzīvildzes bez slimības izpausmēm

palielināšanos (primārās efektivitātes rādītājs, kur par slimības izpausmi uzskatīja nāvi, limfomas

recidīvu vai progresēšanu vai jaunas pretlimfomas ārstēšanas uzsākšanu) (p = 0,0001). Kaplāna-

Meijera dzīvildzes bez slimības izpausmēm ilguma mediānas rādītājs bija 35 mēneši R-CHOP

terapijas grupā, salīdzinot ar 13 mēnešiem CHOP terapijas grupā; risks samazinājās par 41 %. Pēc

24 mēnešiem kopējās dzīvildzes rādītājs bija 68,2 % R-CHOP grupā, salīdzinot ar 57,4 % CHOP

grupā. Turpmākā kopējās dzīvildzes analīze, kas tika veikta, pamatojoties uz novērošanas laika

mediānu 60 mēneši, apstiprināja R-CHOP priekšrocības, salīdzinot ar CHOP terapiju (p = 0,0071);

risks samazinājās par 32 %.

Visu sekundāro rādītāju (atbildes reakcija, dzīvildze bez slimības progresēšanas, dzīvildze bez

slimības izpausmēm, atbildes reakcijas ilgums) analīze apstiprināja R-CHOP efektivitāti, salīdzinot

ar CHOP. Pilnīga atbildes reakcija pēc 8. cikla bija 76,2 % R-CHOP grupā un 62,4 % CHOP grupā

(p = 0,0028). Slimības progresēšanas risks samazinājās par 46 % un recidīva risks par 51 %.

Visās pacientu apakšgrupās (dzimums, vecums, vecumam pielāgots Starptautiskais Prognostiskais

indekss, Ann Arbor stadija, ECOG, β

mikroglobulīns, LDH, albumīns, B simptomi, masīva slimība,

ārpusmezglu formas, kaulu smadzeņu iesaistīšanās) dzīvildzes bez slimības izpausmēm un kopējās

dzīvildzes riska rādītājs (R-CHOP, salīdzinot ar CHOP) bija attiecīgi mazāki par 0,83 un 0,95.

R-CHOP bija saistīta ar slimības iznākuma uzlabošanos gan augsta, gan zema riska pacientiem

atbilstoši vecumam pielāgotajam Starptautiskajam Prognostiskajam indeksam.

Klīniski laboratoriskās atrades

Nevienam no 67 pacientiem, kuriem tika pārbaudītas cilvēka anti-peles antivielas (HAMA), tās

netika konstatētas. No 356 pacientiem, kuriem tika pārbaudītas antivielas pret zālēm (ADA), 1,1 %

(4 pacientiem) bija pozitīvs rezultāts.

Hroniska limfoleikoze

Divos atklātos, randomizētos pētījumos kopumā 817 iepriekš neārstēti pacienti un 552 pacienti ar

recidivējošu/refraktāru HLL tika randomizēti, lai saņemtu vai nu FC ķīmijterapiju (fludarabīns

25 mg/m

, ciklofosfamīds 250 mg/m

, 1.–3. diena) ik pēc 4 nedēļām 6 ciklus, vai rituksimabu

kombinācijā ar FC (R-FC). Pirmajā ciklā rituksimabu lietoja devā 375 mg/m

vienu dienu pirms

ķīmijterapijas, bet katra nākamā cikla pirmajā dienā — devā 500 mg/m

. Pacienti, kas iepriekš bija

ārstēti ar monoklonālām antivielām vai pacienti rezistenti (definēts kā nespēja sasniegt daļēju

remisiju uz vismaz 6 mēnešiem) pret ārstēšanu ar fludarabīnu vai jebkuru nukleozīdu analogu, tika

izslēgti no recidivējošas/refraktāras HLL pētījuma. Pavisam efektivitāte tika analizēta

810 pacientiem (403 R-FC, 407 FC) pirmās izvēles pētījumā (10a. un 10b. tabula) un 552 pacientiem

(276 R-FC, 276 FC) recidivējošas/refraktāras slimības pētījumā (11. tabula).

Pirmās izvēles pētījumā pēc novērošanas laika mediānas 48,1 mēnesi PFS mediāna R-FC grupā bija

55 mēneši, bet FC grupā — 33 mēneši (p < 0,0001,

log rank

tests). Kopējās dzīvildzes analīzes

rezultāti parādīja, ka salīdzinājumā ar FC ķīmijterapiju R-FC terapija nodrošina nozīmīgu ieguvumu

(p = 0,0319,

log rank

tests) (10a. tabula). Analizējot pēc sākotnējā slimības riska (t.i., pēc Binē A–C

stadijas), ieguvums PFS izteiksmē bija konsekventi vērojams gandrīz visās pacientu apakšgrupās

(10b. tabula).

10a. tabula.

Hroniskas limfoleikozes pirmās izvēles ārstēšana

Efektivitātes rezultātu pārskats rituksimabam kopā ar FC, salīdzinot ar FC

monoterapiju – novērošanas laika mediāna 48,1 mēnesis

Efektivitātes rādītājs

Kaplāna-Meijera laika līdz gadījumam

mediānas (mēneši) rādītājs

Riska

samazinā

šanās

FC

(N = 409)

R-FC

(N = 408)

Log rank

p vērtība

Dzīvildze bez slimības

progresēšanas (PFS)

32,8

55,3

< 0,0001

45 %

Kopējā dzīvildze

0,0319

27 %

Dzīvildze bez slimības izpausmēm

31,3

51,8

< 0,0001

44 %

Atbildes reakcijas rādītājs (CR,

72,6 %

85,8 %

< 0,0001

nPR vai PR)

CR rādītājs

16,9 %

36,0 %

< 0,0001

Atbildes reakcijas ilgums*

36,2

57,3

< 0,0001

44 %

Dzīvildze bez slimības (DFS)**

48,9

60,3

0,0520

31 %

Laiks līdz jaunai ārstēšanai

47,2

69,7

< 0,0001

42 %

Atbildes reakcijas rādītājs un CR rādītājs analizēts, izmantojot Hī kvadrāta testu.

NR: netika sasniegts; NP: nav

piemērojams.

*: Attiecas tikai uz pacientiem, kuri sasniedz CR, nPR, PR;

**: Attiecas tikai uz pacientiem, kuri sasniedz CR.

10b. tabula.

Hroniskas limfoleikozes pirmās izvēles ārstēšana

Dzīvildzes bez slimības progresēšanas riska attiecība atkarībā no Binē stadijas

(ITT) – novērošanas laika mediāna 48,1 mēnesis

Dzīvildze bez slimības

progresēšanas (DFS)

Pacientu skaits

Riska attiecība

(95 % TI)

p- vērtība

(Wald tests,

nav koriģēta)

FC

R-FC

Binē A stadija

0,39 (0,15; 0,98)

0,0442

Binē B stadija

0,52 (0,41; 0,66)

< 0,0001

Binē C stadija

0,68 (0,49; 0,95)

0,0224

TI: ticamības intervāls.

Recidivējošas/refraktāras slimības pētījumā dzīvildzes bez slimības progresēšanas (primārais mērķa

kritērijs) mediāna bija 30,6 mēneši R-FC grupā un 20,6 mēneši FC grupā (p = 0,0002,

log rank

tests).

Labvēlīga ietekme uz PFS tika novērota gandrīz visās analizētajās pacientu apakšgrupās atbilstoši

sākotnējam slimības riskam. R-FC grupā tika ziņots par nelielu, bet nenozīmīgu kopējās dzīvildzes

uzlabošanos, salīdzinot ar FC grupu.

11. tabula.

Recidivējošas/refraktāras hroniskas limfoleikozes ārstēšana – rituksimabs kopā

ar FC, salīdzinot ar FC monoterapiju - efektivitātes rezultātu pārskats

(novērošanas laika mediāna 25,3 mēneši)

Efektivitātes rādītājs

Kaplāna-Meijera

laika līdz gadījumam mediānas (mēneši)

rādītājs

Riska

samazināšan

ās

FC

(N = 276)

R-FC

(N = 276)

Log rank

p vērtība

Dzīvildze bez progresēšanas (PFS)

20,6

30,6

0,0002

35 %

Kopējā dzīvildze

51,9

0,2874

17 %

Dzīvildze bez slimības izpausmēm

19,3

28,7

0,0002

36 %

Atbildes reakcijas rādītājs (CR,

58,0 %

69,9 %

0,0034

nPR, vai PR)

CR rādītājs

13,0 %

24,3 %

0,0007

Atbildes reakcijas ilgums *

27,6

39,6

0,0252

31 %

Dzīvildze bez slimības (DFS)**

42,2

39,6

0,8842

−6 %

Laiks līdz jaunai HLL ārstēšanai

34,2

0,0024

35 %

Atbildes reakcijas rādītājs un CR rādītājs, kas analizēts ar Hī kvadrāta testu.

NR: nav sasniegts; NP: nav piemērojams.

*: piemērojams tikai pacientiem, kuri sasniedz CR, nPR, PR;

**: piemērojams tikai pacientiem, kuri sasniedz CR.

Arī citi līdzīgi pētījumi, kuros pacientu ar iepriekš neārstētu un/vai recidivējošu/refraktāru HLL

ārstēšanai rituksimabu lieto kopā ar citām ķīmijterapijas shēmām (tai skaitā CHOP, FCM, PC, PCM,

bendamustīns un kladribīns), liecina par augstiem kopējās atbildes reakcijas rādītājiem un labvēlīgi

ietekmi uz PFS rādītājiem, lai gan nedaudz lielāku toksicitāti (īpaši mielotoksicitāti). Šie pētījumi

atbalsta rituksimaba lietošanu ar jebkuru ķīmijterapiju.

Dati par aptuveni 180 pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar rituksimabu, liecina par klīnisku ieguvumu

(tai skaitā CR) un atbalsta atkārtotu ārstēšanu ar rituksimabu.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus rituksimabam visās

pediatriskās populācijas apakšgrupās ar folikulāru limfomu un hronisku limfoleikozi. Informāciju par

lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā.

Klīniskā pieredze reimatoīdā artrīta gadījumā

Rituksimaba efektivitāte un drošums reimatoīdā artrīta simptomu un pazīmju atvieglošanā

pacientiem ar nepietiekamu atbildes reakciju uz TNF inhibitoriem tika pierādīti pivotālā,

randomizētā, kontrolētā, dubultmaskētā, daudzcentru pētījumā (1. pētījums).

1. pētījumā vērtēja 517 pacientus, kuriem bija neatbilstoša atbildes reakcija uz vienu vai vairākiem

TNF inhibitora terapijām vai to nepanesība. Iekļaušanai piemērotiem pacientiem bija aktīvs

reimatoīdais artrīts, diagnosticēts atbilstoši Amerikas Reimatoloģijas kolēģijas (ARK) kritērijiem.

Rituksimabu lietoja divu i.v. infūziju veidā, starp kurām bija 15 dienu intervāls. Pacienti

intravenozas infūzijas veidā saņēma 2 x 1000 mg rituksimaba vai placebo kombinācijā ar MTX. Visi

pacienti pēc pirmās infūzijas no 2. līdz 7. dienai un no 8. līdz 14. dienai vienlaicīgi perorāli saņēma

attiecīgi pa 60 mg un 30 mg prednizona. Primārais mērķa kritērijs bija pacientu, kuri sasniedza ARK

20 atbildes reakciju 24. nedēļā, procentuālais īpatsvars. Pacienti tika novēroti pēc 24. nedēļas, lai

novērtētu ilgtermiņa mērķa kritērijus, ietverot rentgenogrāfisku novērtēšanu 56. un 104. nedēļā. Šajā

laikā 81 % pacientu, kas sākotnēji saņēma placebo, no 24. līdz 56. nedēļai saņēma rituksimabu

atklātā pētījuma paplašinājuma protokola ietvaros.

Rituksimaba pētījumos pacientiem ar agrīnu artrītu (pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši

metotreksātu vai ar nepietiekamu atbildes reakciju uz metotreksātu, bet kuri vēl nav ārstēti ar TNF-

alfa inhibitoriem) tika sasniegti primārie mērķa kritēriji. Šiem pacientiem rituksimabs nav indicēts,

jo drošuma dati par ilgstošu ārstēšanu ar rituksimabu nav pietiekami (īpaši attiecībā uz ļaundabīgu

slimību un PML attīstības risku).

Slimības aktivitātes rezultāti

Rituksimabs kombinācijā ar metotreksātu nozīmīgi palielināja pacientu procentuālo īpatsvaru, kuri

sasniedza vismaz 20 % uzlabošanos pēc ARK vērtējuma, salīdzinot ar pacientiem, kuri tika ārstēti ar

metotreksāta monoterapiju (12. tabula). Visu izstrādes pētījumu laikā ārstēšanas sniegtais ieguvums

pacientiem bija līdzīgs neatkarīgi no vecuma, dzimuma, ķermeņa virsmas laukuma, rases, iepriekšējo

ārstēšanas kursu skaita vai slimības stāvokļa.

Klīniski un statistiski nozīmīga uzlabošanās bija arī atzīmēta visos ARK atbildes reakcijas

individuālos komponentos (sāpīgu un pietūkušu locītavu skaits, pacienta un ārsta vispārējs

novērtējums, nespējas indeksa punktu skaits (HAQ), sāpju novērtējums un CRP (mg/dl).

12. tabula.

1. pētījumā novērotā klīniskā atbildes reakcija attiecībā uz primāro mērķa

kritēriju (ITT populācijā)

Rezultāts †

Placebo + MTX

Rituksimabs + MTX

(2 x 1000 mg)

1. pētījums

N = 201

N = 298

ARK20

36 (18 %)

152 (51 %)

ARK50

11 (5 %)

80 (27 %)

ARK70

3 (1 %)

37 (12 %)

Atbildes reakcija pēc

EULAR klasifikācijas

(Laba/vidēji laba)

44 (22 %)

193 (65 %)

Vidējās DAS izmaiņas

−0,34

−1,83

† rezultāti 24. nedēļā.

Nozīmīga atšķirība no placebo + MTX primārajā definētajā laikā: ***p ≤ 0,0001.

Ar rituksimabu un metotreksāta kombināciju ārstētiem pacientiem bija nozīmīgi lielāka slimības

aktivitātes rādītāja (DAS28) samazināšanās nekā pacientiem, kas tika ārstēti tikai ar metotreksātu (12.

tabula). Līdzīgi, visos pētījumos laba vai vidēji laba atbildes reakcija pēc Eiropas Pretreimatisma

līgas (EULAR) kritērijiem nozīmīgi vairāk tika sasniegta ar rituksimabu ārstētiem pacientiem, ko

ārstēja ar rituksimabu + metotreksātu, salīdzinot ar metotreksāta monoterapiju ārstētiem pacientiem

(12. tabula).

Rentgenogrāfiska atbildes reakcija

Locītavu struktūras bojājumi tika vērtēti rentgenogrāfiski un definēti kā modificētais kopējais

Sharp

novērtējuma punktu skaits (mKSV) un tā komponenti, erozijas novērtējuma punktu skaits un

locītavas spraugas sašaurināšanās novērtējuma punktu skaits.

1. pētījumā, kas veikts pacientiem ar atbilstošu atbildes reakciju uz vienu vai vairākiem TNF

inhibitoriem vai to nepanesību, kas saņēma rituksimabu kombinācijā ar metotreksātu, bija nozīmīgi

mazāka rentgenogrāfiska progresēšana nekā pacientiem, kas sākotnēji saņēma tikai metotreksātu

56 nedēļas. No pacientiem, kas sākotnēji saņēma tikai metotreksātu, 81 % saņēma rituksimabu vai nu

kā glābjošu terapiju 16. – 24. nedēļā, vai pētījuma paplašinājumā pirms 56. nedēļas. Lielākajai daļai

pacientu, kas saņēma sākotnēju ārstēšanu ar rituksimabu/MTX, nebija arī eroziju progresēšanas

56 nedēļu laikā (13. tabula).

13. tabula.

Rentgenogrāfisko izmeklējumu rezultāti pēc viena gada (mITT populācijā)

Placebo+MTX

Rituksimabs+MTX

2 x 1000 mg

1. pētījums

(n = 184)

(n = 273)

Vidējās izmaiņas salīdzinot ar

sākotnējo stāvokli:

Modificētais kopējais

Sharp

novērtējuma punktu

skaits

2,30

1,01*

Eroziju novērtējuma punktu

skaits

1,32

0,60*

Locītavas telpas

sašaurināšanās novērtējuma

punktu skaits

0,98

0,41*

Pacientu bez rentgenogrāfiski

konstatētām izmaiņām

procentuālais īpatsvars

46 %

53 %, NN

Pacientu bez erozīvām

izmaiņām procentuālais

īpatsvars

52 %

60 %, NN

150 pacienti, kas 1. pētījumā sākotnēji bija randomizēti placebo + MTX saņemšanai, viena gada laikā saņēma vismaz vienu

RTK + MTX kursu.

* p < 0,05, ** p < 0,001. Saīsinājums: NN – nav nozīmīgs.

Locītavu bojājumu progresēšanas ātruma samazināšanās tika novērota arī ilgtermiņā. 1. pētījuma

laikā pēc 2 gadiem veiktās rentgenogrāfiskās analīzes rezultāti pacientiem, kuri saņēma rituksimabu

kombinācijā ar metotreksātu, pierādīja nozīmīgi samazinātu locītavu struktūras bojājumu

progresēšanas ātrumu (salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma tikai metotreksātu). Turklāt ievērojami

lielākam pacientu procentuālajam īpatsvaram pēc 2 gadiem netika novērota locītavu bojājumu

progresēšana.

Fiziskās funkcijas un dzīves kvalitātes rezultāti

Nespējas indeksa (HAQ-DI) un noguruma (FACIT-F) novērtējuma punktu skaita nozīmīga

samazināšanās tika novērota pacientiem, kuri ārstēti ar rituksimabu, salīdzinot ar pacientiem, kuri

ārstēti tikai ar metotreksātu. Ar rituksimabu ārstēto pacientu , kuriem tika novērota minimāla klīniski

nozīmīga atšķirība (MKNA) attiecībā uz HAQ-DI (definēts kā individuālā kopējā rezultāta

samazināšanās par > 0,22) procentuālais īpatsvars arī bija lielāks nekā pacientiem, kurus ārstēja ar

metotreksāta monoterapiju (14. tabula).

Tika pierādīta arī nozīmīga ar veselības stāvokli saistītās dzīves kvalitātes uzlabošanās – ievērojami

uzlabojās gan fiziskās veselības novērtējuma (PHS -

physical health score

), gan garīgās veselības

novērtējuma (MHS -

mental health score

) pēc SF-36 punktu skaits. Turklāt nozīmīgi lielāks pacientu

procentuālais īpatsvars sasniedza šo novērtējuma punktu skaita MKNA.

(14. tabula).

14. tabula.

Fizisko funkciju un dzīves kvalitātes rezultāti 1. pētījumā 24.nedēļā

Rezultāts†

Placebo+MTX

Rituksimabs+MTX

(2 x 1000 mg)

HAQ-DI vidējās izmaiņas

n = 201

n = 298

−0,4

HAQ-DI MKNA %

20 %

51 %

FACIT-T vidējās izmaiņas

−0,5

−9,1

SF-36 PHS vidējās izmaiņas

n = 197 0,9

n = 294

SF-36 PHS MKNA %

13 %

48 %

SF-36 MHS vidējās izmaiņas

SF-36 MHS MKNA %

20 %

38 %

† Rezultāti 24. nedēļā.

Nozīmīga atšķirība no placebo primārajā definētajā laikā: * p < 0,05, **p < 0,001 ***p ≤ 0,0001. MKNA HAQ-DI ≥ 0,22,

MKNA SF-36 PHS > 5,42, MKNA SF-36 MHS > 6,33.

Efektivitāte uz autoantivielām (RF un/vai anti-CCP) seropozitīviem pacientiem

Pacientiem, kuri ir seropozitīvi attiecībā uz reimatoīdo faktoru (RF) un/vai uz antivielām pret

ciklisko citrulinēto peptīdu (anti-CCP antivielām) un kas ārstēti ar rituksimabu kombinācijā ar

metotreksātu, ir pierādīta pastiprināta atbildes reakcija (salīdzinot ar pacientiem, kuriem ir negatīvi

abi rādītāji).

Efektivitāti raksturojošie rezultāti ar rituksimabu ārstētajiem pacientiem tika analizēti, pamatojoties

uz autoantivielu statusu pirms terapijas sākuma. 24. nedēļā pacientiem, kuri terapijas sākumā bija

seropozitīvi attiecībā uz RF un/vai anti-CCP, salīdzinot ar seronegatīvajiem pacientiem, bija

ievērojami lielāka varbūtība sasniegt atbildes reakciju ACR20 un 50 (p = 0,0312 un p = 0,0096) (15.

tabula). Šie rezultāti atkārtojās 48. nedēļā, kad seropozitivitāte attiecībā uz autoantivielām ievērojami

palielināja arī varbūtību sasniegt ACR70. Salīdzinot ar seronegatīvajiem pacientiem,

seropozitīvajiem pacientiem 48. nedēļā bija 2-3 reizes lielāka varbūtība sasniegt ACR atbildes

reakcijas. Salīdzinot ar seronegatīvajiem pacientiem, seropozitīvajiem pacientiem arī ievērojami

samazinājās DAS28-ESR (1. attēls).

15. tabula.

Efektivitātes kopsavilkums atkarībā no autoantivielu statusa pirms terapijas

sākuma

24. nedēļa

4 nedēļa

Seropozitīvi

(n = 514)

Seronegatīvi

(n = 106)

Seropozitīvi

(n = 506)

Seronegatīvi

(n = 101)

ACR20 (%)

62,3*

50,9

71,1*

51,5

ACR50 (%)

32,7*

19,8

44,9**

22,8

ACR70 (%)

12,1

20,9*

Atbildes reakcija pēc EULAR

74,8*

62,9

84,3*

72,3

DAS28-ESR vidējās izmaiņas

−1,97**

−1,50

−2,48***

−1,72

Statistiskās ticamības līmenis tika definēts kā

* p< 0,05, **p< 0,001 un ***p< 0,0001.

1. attēls.

DAS28-ESR izmaiņas kopš terapijas sākuma atkarībā no autoantivielu statusa

pirms terapijas sākuma

Ilgtermiņa efektivitāte, izmantojot daudzkārtējus ārstēšanas kursus

Vairākus kursus ilga ārstēšana ar rituksimabu kombinācijā ar metotreksātu izraisīja stabilu klīnisko

RA pazīmju un simptomu samazināšanos, uz ko norāda atbildes reakcijas novērtējums pēc ACR,

DAS28-ESR un EULAR, kas bija novērojama visās pētītajās pacientu populācijās (2. attēls). Tika

novērota stabila fizisko funkciju uzlabošanās, uz ko norāda HAQ-DI novērtējuma punktu skaits un

pacientu, kas saskaņā ar novērojumu rezultātiem ir sasnieguši MKNA (vērtējot pēc HAQ-DI punktu

skaita) procentuālais īpatsvars.

2. attēls.

Atbildes reakcija pēc ARK klasifikācijas pēc četriem ārstēšanas kursiem (24

nedēļas pēc katra kursa (visiem pacientiem visu vizīšu laikā)) pacientiem ar

nepietiekamu atbildes reakciju uz TNF inhibitoriem (n=146)

Klīnisko laboratorisko izmeklējumu rezultāti

Klīniskajos pētījumos kopumā 392 no 3905 jeb 12,7 % pacientu ar reimatoīdo artrītu bija pozitīvs

ADA tests pēc terapijas ar rituksimabu. Lielākai daļai pacientu ADA rašanās nebija saistīta ar

klīniskā stāvokļa pasliktināšanos vai ar paaugstinātu reakcijas risku uz turpmākām infūzijām. ADA

klātbūtne var būt saistīta ar reakcijas uz infūziju vai alerģiskas reakcijas pasliktināšanos pēc otrās

infūzijas turpmākos kursos.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus ar rituksimabu visās

pediatriskās populācijas apakšgrupās ar autoimūnu artrītu. Informāciju par lietošanu bērniem skatīt

4.2. apakšpunktā.

Granulomatozes ar poliangiītu (Vegenera) un mikroskopiska poliangiīta ārstēšanas klīniskā pieredze

Remisijas indukcija

Kopumā 197 pacienti 15 gadu vecumā vai vecāki ar smagu, aktīvu granulomatozi ar poliangiītu

(75 %) un mikroskopisku poliangiītu (24 %) tika iekļauti un ārstēti aktīvu salīdzināmo zāļu,

randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā, daudzcentru līdzvērtīguma pētījumā.

Pacienti tika randomizēti attiecībā 1 : 1, lai saņemtu vai nu perorāli ciklofosfamīdu katru dienu

(2 mg/kg dienā) 3-6 mēnešus, vai rituksimabu (375 mg/m

) vienu reizi nedēļā četras nedēļas. Visi

pacienti ciklofosfamīda grupā novērošanas periodā saņēma azatioprīna balstterapiju. Pacienti abās

grupās saņēma 1000 mg pulsa intravenozu (i.v.) metilprednizolona (vai cita līdzvērtīgas devas

glikokortikoīda) terapiju dienā 1-3 dienas, pēc tam prednizonu perorāli (1 mg/kg dienā,

nepārsniedzot 80 mg dienā). Prednizona devas samazināšana tika pabeigta 6 mēnešu laikā pēc

pētāmo zāļu lietošanas uzsākšanas.

Primārais mērķa rādītājs bija pilnīgas remisijas panākšana pēc sešiem mēnešiem, kas definēta kā

Birmingemas Vaskulīta Aktivitātes skalas punktu skaits Vegenera granulomatozei (BVAS/WG) 0 un

glikokortikoīdu terapijas neizmantošana. Iepriekš noteiktā ārstēšanas atšķirības līdzvērtīguma robeža

bija 20 %. Pētījums pierādīja, ka rituksimabs ir līdzvērtīgs ciklofosfamīdam attiecībā uz pilnīgu

remisiju (CR) pēc sešiem mēnešiem (16. tabula).

Efektivitāti novēroja gan pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu slimību, gan pacientiem ar

recidivējošu slimību (17. tabula).

16. tabula.

Pacientu īpatsvars, kuri sasniedza pilnīgu remisiju pēc sešiem mēnešiem

(plānotās ārstēšanas grupa*)

Rituksimabs

(n = 99)

Ciklofosfamīds

(n = 98)

Ārstēšanas atšķirība

(rituksimabs-

ciklofosfamīds)

Rādītājs

63,6 %

53,1 %

10,6 %

95,1 %

(−3,2 %, 24,3 %)

TI = ticamības intervāls.

* Sliktākā gadījuma aprēķins.

Līdzvērtīgums tika pierādīts, jo zemākā robeža (−3,2 %) bija augstāka nekā iepriekš noteiktā līdzvērtīguma robeža

(−20 %).

95,1 % ticamības intervāls ietver papildu 0,001 alfa, lai ņemtu vērā starpposma efektivitātes analīzi.

17. tabula.

Pilnīga remisija pēc 6 mēnešiem atkarībā no slimības stāvokļa

Rituksimabs

Ciklofosfamīds

Atšķirība (TI 95 %)

Visi pacienti

n = 99

n = 98

Pirmreizēji

diagnosticētie

n = 48

n = 48

Recidīvs

n = 51

n = 50

Pilnīga remisija

Visi pacienti

63,6 %

53,1 %

10,6 % (−3,2, 24,3)

Pirmreizēji

diagnosticētie

60,4 %

64,6 %

−4,2 % (−23,6, 15,3)

Recidīvs

66,7 %

42,0 %

24,7 % (5,8, 43,6)

Uz pacientiem, par kuriem nebija datu, tika attiecināts sliktākā gadījuma aprēķins.

Pilnīga remisija pēc 12 un 18 mēnešiem

Rituksimaba grupā 48 % pacientu sasniedza pilnīgu remisiju pēc 12 mēnešiem un 39 % pacientu

sasniedza pilnīgu remisiju pēc 18 mēnešiem. No pacientiem, kuri tika ārstēti ar ciklofosfamīdu (un

pēc tam ar azatioprīnu, lai saglabātu pilnīgu remisiju) 39 % pacientu sasniedza pilnīgu remisiju pēc

12 mēnešiem un 33 % pacientu sasniedza pilnīgu remisiju pēc 18 mēnešiem. No 12. līdz 18.

mēnesim rituksimaba grupā novēroja astoņus recidīvus, salīdzinot ar četriem ciklofosfamīda grupā.

Laboratoriskās analīzes

Klīniskajā pētījumā par remisijas indukciju kopumā 23/99 (23 %) ar rituksimabu ārstēto pacientu 18.

mēnesī bija pozitīvas ADA atrade. Nevienam no 99 ar rituksimabu ārstētajiem pacientiem nebija

pozitīvas ADA atrade skrīninga laikā. Klīniskajā pētījumā par remisijas indukciju pozitīvai ADA

atradei nebija negatīvas ietekmes uz drošumu vai efektivitāti.

Balstterapija

Prospektīvā, daudzcentru, kontrolētā, nemaskētā pētījumā 117 pacienti (88 ar GPA, 24 ar MPA un 5

ar tikai nierēs lokalizētu, ar ANCA saistītu vaskulītu) slimības remisijas fāzē tika randomizēti grupās

azatioprīna (59 pacienti) vai rituksimaba (58 pacienti) lietošanai. Pētījumā iekļautie pacienti bija

vecumā no 21 līdz 75 gadiem, un viņiem bija pirmreizēji diagnosticēta vai recidivējoša slimība

pilnīgas remisijas fāzē pēc kombinētās terapijas ar glikokortikoīdiem un pulsveida ciklofosfamīda

devām. Vairumam pacientu diagnozes noteikšanas brīdī vai slimības gaitā bija pozitīva ANCA

atrade; histoloģiski apstiprināts nekrotizējošs mazo asinsvadu vaskulīts ar GPA/MPA klīnisko

fenotipu vai tikai nierēs lokalizēts ar ANCA saistīts vaskulīts, vai abas diagnozes.

Remisijas indukcijas terapija ietvēra intravenozu prednizonu, kas tika ievadīts atbilstoši pētnieka

ieskatam un pirms kura dažiem pacientiem tika ievadītas metilprednizolona pulsa devas, un

ciklofosfamīda pulsa devas, līdz tika panākta slimības remisija pēc 4-6 mēnešiem. Šajā brīdī un ne

vēlāk par 1 mēnesi pēc pēdējās ciklofosfamīda pulsa devas, pacienti tika randomizēti grupās, lai

lietotu vai nu rituksimaba (divas 500 mg i.v. infūzijas ar divu nedēļu starplaiku (1. dienā un 15.

dienā), kam sekoja i.v. 500 mg deva ik pēc 6 mēnešiem 18 mēnešus), vai azatioprīnu (iekšķīga deva

2 mg/kg dienā 12 mēnešus, tad 1,5 mg/kg dienā 6 mēnešus, un tad – 1 mg/kg dienā 4 mēnešus

(terapija tika pārtraukta pēc šiem 22 mēnešiem)). Prednizona deva tika pakāpeniski samazināta un

terapija tika turpināta mazā devā (aptuveni 5 mg dienā) vismaz 18 mēnešus pēc randomizācijas.

Prednizona devas pakāpeniskā samazināšana un lēmums pārtraukt prednizona lietošanu pēc 18.

mēneša tika atstāts pētnieka ziņā.

Visi pacienti tika novēroti līdz 28. mēnesim (10 vai 6 mēneši pēc pēdējās attiecīgi rituksimaba

infūzijas vai azatioprīna devas). Visiem pacientiem, kuriem CD4+ T limfocītu skaits bija mazāks par

250/mm3, bija jāveic

Pneumocystis jirovecii

pneimonijas profilakse.

Primārā galamērķa mērījums bija nopietna recidīva rādītājs 28. mēnesī.

Rezultāti

28. mēnesī nopietns recidīvs (kas tika definēts kā vaskulīta aktivitātes klīnisko un/vai laboratorisko

pazīmju atkārtota rašanās ([BVAS] > 0), kas varēja izraisīt orgānu mazspēju vai bojājumu vai būt

bīstama dzīvībai) bija radies 3 pacientiem (5 %) rituksimaba grupā un 17 pacientiem (29 %)

azatioprīna grupā (p=0,0007). Viegls recidīvs (nebija bīstams dzīvībai un nebija saistīts ar nopietnu

orgānu bojājumu) bija radies septiņiem pacientiem rituksimaba grupā (12 %) un astoņiem pacientiem

azatioprīna grupā (14 %).

Kumulatīvā sastopamības biežuma līknes liecināja, ka rituksimaba terapiju saņemošajiem pacientiem

laiks līdz pirmajam nopietnajam recidīvam bija lielāks, sākot no 2. mēneša, un ka šī tendence

saglabājās līdz 28. mēnesim (3. attēls).

3. attēls.

Pirmā nopietnā recidīva kumulatīvā sastopamība laika gaitā

Dzīvildze (mēneši)

Pacientu skaits ar nopietnu recidīvu

Azatioprīns

Rituksimabs

Riskam pakļauto pacientu skaits

Azatioprīns

Rituksimabs

Piezīme: Ja 28. mēnesī pacientam nebija radies notikums, pacients tika cenzēts.

Laboratorisko izmeklējumu rezultāti

Klīniskajā pētījumā par balstterapiju ADA radās pavisam 6/34 (18 %) pacientu rituksimaba terapijas

grupā. Klīniskajā pētījumā par balstterapiju pozitīvai ADA atradei nebija negatīvas ietekmes uz

drošumu vai efektivitāti.

Pemphigus vulgaris

ārstēšanas klīniskā pieredze

Rituksimaba efektivitāte un drošums kombinācijā ar īslaika, mazu devu glikokortikoīdu (prednizona)

terapijas kursu šajā randomizētā, nemaskētā, kontrolētā, daudzcentru pētījumā tika vērtēta

pirmreizēji diagnosticētiem pacientiem ar vidēji smagu vai smagu pemfigu (74 pacienti ar

pemphigus

vulgaris

[PV] un 16 pacienti ar

pemphigus foliaceus

[PF]). Pacienti bija vecumā no 19 līdz 79

gadiem un iepriekš nebija saņēmuši terapiju pemfiga ārstēšanai. Atbilstoši Hārmana (

Harman

kritērijiem PV pacientu populācijā vidēji smaga slimība bija 5 (13 %) pacientiem rituksimaba grupā

un 3 (8 %) pacientiem parastās devas prednizona grupā, bet smaga slimība bija 33 (87 %) pacientiem

rituksimaba grupā un 33 (92 %) pacientiem parastās devas prednizona grupā.

Pacienti tika stratificēti pēc slimības smaguma pakāpes pētījuma sākumā (vidēji smaga vai smaga)

un attiecībā 1:1 randomizēti grupās rituksimaba un prednizona lietošanai mazā devā vai prednizona

lietošanai parastā devā. Pacienti, kuri randomizēti rituksimaba grupā, pirmo rituksimaba 1000 mg

intravenozo infūziju saņēma pētījuma 1. dienā kombinācijā ar perorāli lietotu prednizonu 0,5 mg/kg

dienā, vidēji smagas slimības gadījumā, pakāpeniski samazinot devu 3 mēnešu laikā vai perorāli

lietotu prednizonu 1 mg/kg dienā, smagas slimības gadījumā, pakāpeniski samazinot devu 6 mēnešu

laikā, un otrā rituksimaba 1000 mg intravenozā infūzija tika veikta pētījuma 15. dienā. rituksimaba

500 mg balstdevas infūzijas tika veiktas pētījuma 12. un 18. mēnesī. Pacienti, kuri randomizēti

prednizona parastās devas grupā, sākotnēji saņēma perorāli lietotu prednizonu 1 mg/kg dienā vidēji

smagas slimības gadījumā, devu pakāpeniski samazinot 12 mēnešu laikā vai perorāli lietotu

prednizonu 1,5 mg/kg dienā, smagas slimības gadījumā, devu pakāpeniski samazinot 18 mēnešu

laikā. rituksimaba grupas pacienti slimības recidīva gadījumā varēja saņemt rituksimaba 1000 mg

papildu infūziju kombinācijā ar prednizona lietošanas atsākšanu vai devas palielināšanu.

Balstterapijas un recidīva devas infūzijas drīkstēja ievadīt ne ātrāk par 16 nedēļām pēc iepriekšējās

infūzijas.

Pētījuma primārais mērķis bija pilnīga remisija (pilnīga epitelializācija un jaunu un/vai stabilu

bojājumu neesamība) 24. mēnesī, nelietojot prednizona terapiju vismaz 2 mēnešus (

CR

≥ 2 mēneši).

Rezultāti

Pētījums pierādīja, ka rituksimaba un mazas devas prednizona kombinācijas grupā 24. mēnesī bija

statistiski nozīmīgi labāks

CR

≥ 2 mēnešu rādītājs nekā parastās devas prednizona grupā (skatīt

18. tabulu).

18. tabula.

To PV pacientu procentuālais skaits, kuriem 24. mēnesī bija panākta pilnīga

remisija, vismaz divus mēnešus nelietojot kortikosteroīdu terapiju (ārstēt

paredzēto pacientu populācijā – PV)

Rituksimabs +

prednizons

N=38

Prednizons

N=36

p vērtība

95 % TI

Reaģējušo pacientu

skaits

(atbildes reakcijas

rādītājs [%])

34 (89,5%)

10 (27,8%)

< 0,0001

61,7 %

(38,4; 76,5)

p vērtība iegūta Fišera eksakto vērtību testā ar p vidusintervāla korekciju

95 % ticamības intervāls ir koriģēts Ņūkomba (

Newcombe

) intervāls.

Pacientu skaits, kuri lietoja rituksimabu kopā ar mazas devas prednizonu un vai nu pārtrauca

prednizona terapiju vai saņēma minimālas devas terapiju (prednizona deva 10mg vai mazāk dienā),

salīdzinot ar parastās devas prednizonu pacientiem 24 mēneša terapijas periodā, pierāda rituksimaba

ietekmi uz steroīdu lietošanas samazināšanu (4. attēls).

4. attēls.

Pacientu skaits, kuri pārtrauca vai saņēma minimālu kortikosteroīdu

(≤10mg/dienā) terapiju laika gaitā

Post hoc retrospektīva laboratoriskā analīze

Pēc 18 mēnešiem kopumā 19/34 (56 %) ar rituksimaba ārstēto PV pacientu bija pozitīva ADA atrade.

ADA rašanās PV pacientiem, kuri tiek ārstēti ar rituksimabu, klīniskā nozīme nav zināma.

5.2.

Farmakokinētiskās īpašības

Nehodžkina limfoma

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi 298 pacientiem ar NHL, kas saņēma vienu vai

vairākas rituksimaba infūzijas monoterapijā vai kombinācijā ar CHOP terapiju (lietotas

100-500 mg/m

rituksimaba devas), populācijai tipisks nespecifiska klīrensa (CL

), specifiskā

klīrensa (CL

), ko, iespējams, ietekmē B šūnas vai audzēja slodze, un centrālās daļas izkliedes

tilpuma (V

) rādītāji bija attiecīgi 0,14 l/dienā, 0,59 l/dienā un 2,7 l. Noteiktā rituksimaba terminālā

eliminācijas pusperioda mediāna bija 22 dienas (6,1-52 dienu robežās). Sākotnējais CD19 pozitīvu

šūnu skaits un izmērāmais audzēja bojājuma lielums sekmēja zināmas rituksimaba CL

atšķirības

datos 161 pacientam, kas lietoja 375 mg/m

intravenozas infūzijas veidā 4 nedēļas. Pacientiem ar

lielāku CD19 pozitīvu šūnu skaitu vai audzēja bojājumiem bija lielāks CL

. Tomēr saglabājās liela

individuālas atšķirības ietekme uz CL

pēc CD19 pozitīvu šūnu skaita un audzēja bojājuma lieluma

korekcijas. V

atšķirību noteica ķermeņa virsmas laukums (ĶVL) un CHOP terapija. Šo V

(27,1 %

un 19,0 %) atšķirību sekmēja ĶVL robežas (1,53-2,32 m

) un vienlaicīga CHOP terapija, respektīvi,

tā bija relatīvi maza. Vecums, dzimums, rase un PVO funkcionālais stāvoklis neietekmēja

rituksimaba farmakokinētiku. Šīs analīzes liecina, ka rituksimaba devas pielāgošana jebkādai

pārbaudītajai kovariātei neietekmē rezultātu, nozīmīgi samazinot tā farmakokinētikas atšķirības.

Rituksimaba 375 mg/m

deva intravenozas infūzijas veidā 4 reizes ar nedēļas starplaiku

203 pacientiem ar NHL, kuri nebija saņēmuši rituksimabu, radīja vidējo C

pēc ceturtās infūzijas

486 µg/ml (77,5-996,6 µg/ml robežās). Rituksimabs bija nosakāms pacientu serumā 3-6 mēnešus pēc

zāļu pēdējās ievadīšanas.

Lietojot 375 mg/m

rituksimaba intravenozas infūzijas veidā ar nedēļu ilgu starplaiku 8 reizes

37 pacientiem ar NHL, vidējā C

palielinājās pēc katras secīgas infūzijas, sākot no vidēji

243 µg/ml (16 582 µg/ml robežās) pēc pirmās infūzijas līdz 550 µg/ml (171-1177 µg/ml robežās)

pēc astotās infūzijas.

Rituksimaba farmakokinētiskās īpašības, lietojot 6 infūzijas pa 375 mg/m

kombinācijā ar 6 CHOP

ķīmijterapijas cikliem, bija līdzīgas rituksimaba monoterapijā novērotām.

Hroniska limfoleikoze

Pirmajā ciklā intravenozās infūzijas veidā tika ievadīti 375 mg/m

rituksimaba, devu palielinot līdz

500 mg/m

katrā nākamā ciklā, kopā 5 devas kombinācijā ar fludarabīnu un ciklofosfamīdu

pacientiem ar HLL. Vidējā C

(N = 15) bija 408 µg/ml (97-764 µg/ml robežās) pēc piektās

500 mg/ m

infūzijas un vidējais terminālais eliminācijas pusperiods bija 32 dienas (14-62 dienu

robežās).

Reimatoīdais artrīts

Pēc divām intravenozām 1000 mg rituksimaba infūzijām ar divu nedēļu starplaiku vidējais

terminālais pusperiods bija 20,8 dienas (robežās no 8,58 līdz 35,9 dienām), vidējais sistēmiskais

klīrenss bija 0,23 l dienā (robežās no 0,091 līdz 0,67 l dienā) un vidējais līdzsvara stāvokļa izkliedes

tilpums bija 4,6 l (robežās no 1,7 līdz 7,51 l). To pašu datu farmakokinētiskā analīze deva līdzīgas

sistēmiskā klīrensa un eliminācijas pusperioda vidējās vērtības – attiecīgi 0,26 l dienā un 20,4 dienas.

Populācijas farmakokinētiskajā analīzē atklāja, ka ĶVL un dzimums bija nozīmīgākās kovariātas, lai

izskaidrotu farmakokinētisko rādītāju atšķirības starp indivīdiem. Pēc pielāgošanas atbilstoši ĶVL

vīriešiem bija lielāks izkliedes tilpums un ātrāks klīrenss nekā sievietēm. No dzimuma atkarīgas

farmakokinētikas atšķirības nav uzskatāmas par klīniski nozīmīgām un devas pielāgošana nav

vajadzīga. Dati par farmakokinētiku pacientiem ar aknu vai nieru bojājumu nav pieejami.

Rituksimaba farmakokinētiku vērtēja četros pētījumos pēc divu 500 mg un 1000 mg lielu

intravenozu devu ievadīšanas 1. un 15. dienā. Visos šajos pētījumos rituksimaba farmakokinētika

ierobežotajā pētīto devu intervālā bija proporcionāla devas lielumam. Pēc pirmās 2 x 500 mg lielās

devas infūzijas vidējā rituksimaba C

serumā bija robežās no 157 līdz 171 μg/ml, bet 2 x 1000 mg

lielas devas gadījumā tā bija robežās no 298 līdz 341 μg/ml. Pēc otrās infūzijas vidējā C

bija

robežās no 183 līdz 198 μg/ml (ievadot 2 x 500 mg) vai no 355 līdz 404 μg/ml (ievadot 2 x 1000 mg).

Vidējais terminālais eliminācijas pusperiods bija robežās no 15 līdz 16 dienām (2 x 500 mg grupā)

un no 17 līdz 21 dienai (2 x 1000 mg grupā). Salīdzinot ar pirmo abu devu infūziju, pēc otrās

infūzijas vidējā C

bija par 16-19 % augstāka.

Rituksimaba farmakokinētiku vērtēja pēc divām i.v. ievadītām 500 mg un 1000 mg lielām devām

pēc atkārtotas ārstēšanas otrā kursa laikā. Pēc pirmās 2 x 500 mg lielas devas infūzijas vidējā

rituksimaba C

serumā bija 170-175 μg/ml, bet 2 x 1000 mg lielas devas gadījumā tā bija no 317

līdz 370 μg/ml. Pēc otrās infūzijas C

bija 207 μg/ml (ievadot 2 x 500 mg lielu devu) un robežās no

377 līdz 386 μg/ml (ievadot 2 x 1000 mg lielu devu). Pēc otrā kursa otrās infūzijas vidējais

terminālais eliminācijas pusperiods bija 19 dienas (ievadot 2 x 500 mg lielu devu) un robežās no 21

līdz 22 dienām (ievadot 2 x 1000 mg lielu devu). Abu ārstēšanas ciklu laikā rituksimaba FK rādītāji

bija līdzīgi.

Farmakokinētiskie (FK) rādītāji populācijā ar neatbilstošu atbildes reakciju uz TNF pēc tādas pašas

devu shēmas (2 x 1000 mg i.v. ar 2 nedēļu starplaiku) bija līdzīgi vidējai maksimālai koncentrācijai

serumā 369 μg/ml un vidējam terminālam eliminācijas pusperiodam – 19,2 dienas.

Granulomatoze ar poliangiītu un mikroskopisks poliangiīts

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzes datiem 97 pacientiem ar granulomatozi, ar

poliangiītu un mikroskopisku poliangiītu, kuri saņēma 375 mg/m

rituksimaba vienu reizi nedēļā

(kopā četras devas), aprēķinātais mediānais terminālais eliminācijas pusperiods bija 23 dienas

(9-49 dienu robežās).

Rituksimaba vidējais klīrenss un izkliedes tilpums bija attiecīgi 0,313 l/dienā (0,116-0,726 l/dienā

robežās) un 4,50 l (2,25-7,39 l robežās). Rituksimaba FK rādītāji šiem pacientiem šķiet līdzīgi tiem,

kas novēroti pacientiem ar reimatoīdo artrītu.

5.3.

Preklīniskie dati par drošumu

Rituksimabs ir izteikti specifisks CD20 antigēnam uz B šūnām. Toksicitātes pētījumi ar

Macaca

sugas pērtiķiem neliecina par citu iedarbību kā gaidāmā farmakoloģiskā B šūnu skaita samazināšanās

perifēriskās asinīs un limfātiskos audos.

Attīstības toksicitātes pētījumos, kas tika veikti ar

Macaca

sugas pērtiķiem, lietoja līdz 100 mg/kg

lielu devu (ārstēšana 20-50 grūtniecības dienās) un neatklāja rituksimaba toksisku ietekmi uz augli.

Tomēr tika novērota no devas atkarīga farmakoloģiska B šūnu skaita samazināšanās augļa limfoīdos

orgānos, kas saglabājās pēc dzimšanas, un tai pievienojās IgG līmeņa pazemināšanās jaundzimušiem

dzīvniekiem. B šūnu skaits šiem dzīvniekiem normalizējās 6 mēnešus pēc dzimšanas un netraucēja

reakciju uz imunizāciju.

Mutagenitātes izpētei nav veikti standarta testi, jo šie testi nav attiecināmi uz aktīvās vielas molekulu.

Rituksimaba kancerogēno īpašību noteikšanai nav veikti ilgtermiņa pētījumi ar dzīvniekiem.

Specifiski pētījumi, lai noteiktu rituksimaba ietekmi uz fertilitāti, nav veikti. Vispārējās toksicitātes

pētījumos ar

Macaca

pērtiķiem nenovēroja nevēlamu ietekmi uz tēviņu vai mātīšu reproduktīvās

sistēmas orgāniem.

6.

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.

Palīgvielu saraksts

Nātrija hlorīds

Trinātrija citrāta dihidrāts

Polisorbāts 80

Ūdens injekcijām

6.2.

Nesaderība

Nav novērota nesaderība starp rituksimabu un polivinilhlorīda vai polietilēna maisiņiem, vai

infūzijas sistēmām.

6.3.

Uzglabāšanas laiks

Neatvērts flakons

3 gadi

Atšķaidītās zāles

0.9% nātrija hlorīda šķīdumā sagatavotais rituksimaba infūziju šķīdums ir fizikāli un ķīmiski stabils

30 dienas, glabājot temperatūrā 2 °C – 8 °C, un pēc tam 24 stundas istabas temperatūrā (ne augstākā

par 30 °C).

5% D-glikozes šķīdumā sagatavotais rituksimaba infūziju šķīdums ir fizikāli un ķīmiski stabils

24 stundas, glabājot temperatūrā 2 °C – 8 °C, un pēc tam 12 stundas istabas temperatūrā (ne augstākā

par 30 °C).

No mikrobioloģijas viedokļa sagatavotais infūziju šķīdums jāievada nekavējoties. Ja tas netiek lietots

nekavējoties, par glabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai ir atbildīgs lietotājs, un parasti

glabāšanas laiks nedrīkst būt ilgāks par 24 stundām 2 °C-8 °C temperatūrā, ja vien preparāta

atšķaidīšana ir veikta, ievērojot aseptikas noteikumus.

6.4.

Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2 °C – 8 °C). Uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.

Iepakojuma veids un saturs

Caurspīdīgs I hidrolītiskās klases stikla flakons ar butilgumijas aizbāzni. Flakons satur 100 mg

rituksimaba 10 mililitros. Iepakojumā 2 flakoni.

6.6.

Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Ritemvia ir iepakots sterilos, konservantus nesaturošos, apirogēnos, vienreizējas lietošanas flakonos.

Aseptiskos apstākļos atvelciet nepieciešamo Ritemvia daudzumu un infūzijas maisiņā, kurā ir sterils,

pirogēnus nesaturošs 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīdums injekcijām vai 5 % D-glikozes ūdens

šķīdums, atšķaidiet līdz aprēķinātai rituksimaba koncentrācijai (1-4 mg/ml). Lai samaisītu šķīdumu,

maisiņu lēnām apgāziet otrādi, lai izvairītos no putošanās. Jāuzmanās, lai nodrošinātu sagatavotā

šķīduma sterilitāti. Tā kā zāles nesatur pretmikrobu konservantus vai bakteriostatiskus līdzekļus,

jāievēro aseptikas noteikumi. Pirms ievadīšanas vizuāli jāpārbauda, vai parenterāli lietojamās zāles

nesatur nogulsnes un vai nav mainījusies to krāsa.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Celltrion Healthcare Hungary Kft.

1062 Budapest

Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony

Ungārija

8.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/17/1207/002

9.

PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2017. gada 13. jūlijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums:

10.

TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē

http://www.ema.europa.eu/

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko

informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām

iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām

blakusparādībām.

1.

ZĀĻU NOSAUKUMS

Ritemvia 500 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

2.

KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs flakons satur 500 mg rituksimaba (

rituximab

Katrs koncentrāta ml satur 10 mg rituksimaba (

rituximab

Rituksimabs ir ar gēnu inženierijas palīdzību radīta himēriska peles/cilvēka monoklonāla antiviela,

kas ir glikozēta imūnglobulīna veidā ar cilvēka IgG1 konstantiem posmiem un peles vieglās ķēdes un

smagās ķēdes dažādām posmu sekvencēm. Antiviela tiek iegūta no zīdītāju (Ķīnas kāmja olnīcu)

šūnu suspensijas kultūras un attīrīta ar afinitātes hromatogrāfiju un jonu apmaiņu, ietverot specifiskas

vīrusu inaktivācijas un atdalīšanas procedūras.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību

Šīs zāles satur 263,2 mg nātrija 50 mL flakonā, kas ir līdzvērtīgi 13,2% no PVO ieteiktās maksimālās

2 g nātrija devas pieaugušajiem.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.

ZĀĻU FORMA

Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai.

Dzidrs, bezkrāsains šķidrums.

4.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.

Terapeitiskās indikācijas

Ritemvia indicēts pieaugušajiem šādu indikāciju gadījumā.

Nehodžkina limfoma (NHL)

Ritemvia indicēts iepriekš neārstētu pacientu, kuriem ir III-IV stadijas folikulāra limfoma, ārstēšanai

kombinācijā ar ķīmijterapiju.

Ritemvia balstterapijas indicēta folikulāras limfomas ārstēšanai pacientiem ar atbildes reakciju uz

indukcijas terapiju.

Ritemvia monoterapija indicēta pacientu, kuriem ir III-IV stadijas pret ķīmijterapiju rezistenta

folikulāra limfoma vai divi, vai vairāki slimības recidīvi pēc ķīmijterapijas, ārstēšanai.

Ritemvia indicēts pacientu, kuriem ir CD20 pozitīva difūza lielo B šūnu nehodžkina limfoma,

ārstēšanai kombinācijā ar CHOP (ciklofosfamīds, doksorubicīns, vinkristīns, prednizolons)

ķīmijterapiju.

Granulomatoze ar poliangiītu un mikroskopisks poliangiīts

Ritemvia kombinācijā ar glikokortikoīdiem ir indicēts, lai ārstētu pieaugušus pacientus ar smagu,

aktīvu granulomatozi ar poliangiītu (Vegenera) (GPA) un pacientus ar mikroskopisku poliangiītu

(MPA).

Pemphigus vulgaris

Ritemvia indicēts, lai ārstētu pacientus ar vidēji smagu vai smagu

pemphigus vulgaris

(PV).

4.2.

Devas un lietošanas veids

Ritemvia jāievada pieredzējuša veselības aprūpes speciālista stingrā uzraudzībā un telpā, kur

nekavējoties pieejamas visas atdzīvināšanas iekārtas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Premedikācija un profilaktiska zāļu lietošana

Pirms katras Ritemvia ievadīšanas reizes vienmēr jāveic premedikācija, kurā ietilpst pretdrudža

līdzeklis un antihistamīna līdzeklis, piemēram, paracetamols un difenhidramīns.

Ja nehodžkina limfomas terapijā Ritemvia nelieto kombinācijā ar glikokortikoīdus saturošu

ķīmijterapiju, jāapsver premedikācija ar glikokortikoīdiem.

Lai samazinātu ar infūziju saistītu reakciju (ISR) biežumu un smaguma pakāpi, pacientiem ar

granulomatozi ar poliangiītu (Vegenera) vai mikroskopisku poliangiītu remisijas fāzē vai

pemphigus

vulgaris

jāsaņem 100 mg metilprednizolona intravenozi, un šo zāļu lietošanai jābūt pabeigtai

30 minūtes pirms Ritemvia infūzijas.

Pacientiem ar granulomatozi ar poliangiītu (

Wegeners

) vai mikroskopisko poliangiītu pirms pirmās

Ritemvia infūzijas ieteicams intravenozi 1-3 dienas ievadīt metilprednizolonu 1000 mg dienas devā

(pēdējo metilprednizolona devu var ievadīt vienā dienā ar pirmo Ritemvia infūziju). Pēc tam

Ritemvia terapijas laikā un pēc 4 nedēļas ilga Ritemvia terapijas indukcijas kursa iekšķīgi jālieto

prednizons 1 mg/kg/dienā (nedrīkst pārsniegt 80 mg dienā un jāsamazina, cik ātri vien iespējams,

ņemot vērā klīnisko nepieciešamību).

Pacientiem ar GPA/MPA vai PV Ritemvia terapijas laikā un pēc tās beigām pēc vajadzības ieteicama

Pneumocystis jirovecii

pneimonijas (PCP) profilakse atbilstoši vietējām klīniskās prakses vadlīnijām.

Devas

Nehodžkina limfoma

Folikulāra nehodžkina limfoma

Kombinēta terapija

Ritemvia ieteicamā deva kombinācijā ar ķīmijterapiju indukcijas terapijai pacientiem ar iepriekš

neārstētu vai recidivējošu/refraktāru folikulāru limfomu ir 375 mg/m

ķermeņa virsmas laukuma

ciklā līdz 8 ciklus.

Ritemvia jālieto katra ķīmijterapijas cikla 1. dienā pēc ķīmijterapijas glikokortikosteroīdu

komponenta intravenozas ievadīšanas, ja tas piemērojams.

Balstterapija

Iepriekš neārstēta folikulāra limfoma

Lietojot Ritemvia balstterapijā pacientiem ar iepriekš neārstētu folikulāru limfomu, kuriem novērota

atbildes reakcija uz indukcijas terapiju, tā ieteicamā deva ir 375 mg/m

ķermeņa virsmas laukuma ik

pēc 2 mēnešiem (sākot lietot 2 mēnešus pēc pēdējās indukcijas terapijas devas) līdz slimības

progresēšanai vai maksimāli divus gadus (kopā 12 infūzijas).

Recidivējoša/refraktāra folikulāra limfoma

Lietojot Ritemvia balstterapijā pacientiem ar recidivējošu/refraktāru folikulāru limfomu, kuriem

novērota atbildes reakcija uz indukcijas terapiju, tā ieteicamā deva ir 375 mg/m

ķermeņa virsmas

laukuma ik pēc 3 mēnešiem (sākot lietot 3 mēnešus pēc pēdējās indukcijas terapijas devas) līdz

slimības progresēšanai vai maksimāli divus gadus (kopā 8 infūzijas).

Monoterapija

Recidivējoša/refraktāra folikulāra limfoma

Ieteicamā deva Ritemvia monoterapijas gadījumā, ko izmanto indukcijas terapijai pieaugušiem

pacientiem ar folikulāru limfomu III–IV stadijā, kuri ir rezistenti pret ķīmijterapiju vai kuriem ir

otrais vai tālāks recidīvs pēc ķīmijterapijas, ir 375 mg/m

ķermeņa virsmas laukuma, ko lieto

intravenozas infūzijas veidā vienu reizi nedēļā četras nedēļas.

Atkārtotai ārstēšanai ar Ritemvia monoterapijas veidā pacientiem ar recidivējošu/refraktāru

folikulāru limfomu, kuriem ir novērota atbildes reakcija uz iepriekšēju ārstēšanu ar Ritemvia

monoterapijas veidā, ieteicamā deva ir 375 mg/m

ķermeņa virsmas laukuma, ko lieto intravenozas

infūzijas veidā vienu reizi nedēļā četras nedēļas (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Difūza lielo B šūnu nehodžkina limfoma

Ritemvia jālieto kombinācijā ar CHOP ķīmijterapiju. Ieteicamā deva ir 375 mg/m

ķermeņa virsmas

laukuma, ievadot katra ķīmijterapijas cikla 1. dienā astoņu ciklu terapijas kursā pēc CHOP

glikokortikoīdu komponentes intravenozas infūzijas. Ritemvia drošums un efektivitāte kombinācijā

ar citām ķīmijterapijas shēmām difūzas lielo B šūnu nehodžkina limfomas gadījumā nav pierādīta.

Devas pielāgošana terapijas laikā

Ritemvia devas nav ieteicams samazināt. Lietojot Ritemvia kombinācijā ar ķīmijterapiju, jāpiemēro

parastā, ķīmijterapijas līdzekļiem atbilstošā devas samazināšana.

Granulomatoze ar poliangiītu un mikroskopisks poliangiīts

Pacientiem, kas tiek ārstēti ar Ritemvia, katrā infūzijas reizē jāiedod pacienta brīdinājuma karte.

Remisijas indukcija

Ieteicamā Ritemvia deva granulomatozes ar poliangiītu un mikroskopiska poliangiīta remisijas

terapijas indukcijai ir 375 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma, kas ievadīta intravenozas infūzijas

veidā reizi nedēļā 4 nedēļas (kopā četras infūzijas).

Balstterapija

Ja remisija ir inducēta ar Ritemvia, balstterapija jāsāk ne ātrāk par 16 nedēļām pēc pēdējās infūzijas.

Ja remisija inducēta ar citiem terapijā parasti lietotajiem imūnsupresantiem, Ritemvia balstterapija

jāuzsāk 4 nedēļu periodā pēc slimības remisijas iestāšanās.

Ritemvia jāievada ar divām 500 mg intravenozām infūzijām, starp kurām ir divu nedēļu starplaiks un

kam turpmāk seko 500 mg devas intravenoza infūzija ik pēc 6 mēnešiem. Pacientiem jāsaņem

Ritemvia vismaz 24 mēnešus pēc remisijas (klīnisko pazīmju un simptomu neesamība) iestāšanās.

Pacientiem ar iespējami augstāku recidīva risku ārsti var apsvērt ilgāku balstterapiju ar Ritemvia,

līdz 5 gadiem.

Pemphigus vulgaris

Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar Ritemvia, katrā infūzijas reizē jāiedod pacienta brīdinājuma karte.

Ritemvia ieteicamā deva

pemphigus vulgaris

ārstēšanai ir 1000 mg intravenozas infūzijas veidā, kam

pēc divām nedēļām seko otrā 1000 mg intravenoza infūzija, kombinācijā ar glikokortikoīdu kursa

devas pakāpenisku samazināšanu.

Balstterapija

500 mg balstdeva intravenozas infūzijas veidā jāievada pēc 12 un 18 mēnešiem un pēc tam, ja

nepieciešams, ik pa 6 mēnešiem, pamatojoties uz klīnisko izvērtējumu.

Recidīva ārstēšana

Recidīva gadījumā pacientiem var ievadīt 1000 mg intravenozas infūzijas veidā. Pamatojoties uz

klīnisko izmeklējumu rezultātiem, veselības aprūpes speciālistam jāapsver arī glikokortikoīdu

terapijas atsākšana vai glikokortikoīda devas palielināšana.

Nākamās infūzijas drīkst ievadīt ne ātrāk par 16 nedēļām pēc iepriekšējās infūzijas.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki

Gados vecākiem cilvēkiem (> 65 g.v.) nav nepieciešams pielāgot devu.

Pediatriskā populācija

Ritemvia drošums un efektivitāte, lietojot bērniem līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Pagatavotais Ritemvia šķīdums jāievada intravenozas infūzijas veidā caur īpašu sistēmu. To nedrīkst

ievadīt straujas intravenozas injekcijas vai bolus injekcijas veidā.

Rūpīgi jāuzrauga, vai pacientiem nesākas citokīnu atbrīvošanās sindroms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacientiem, kuriem rodas smagu reakciju izpausmes, īpaši smaga aizdusa, bronhu spazmas vai

hipoksija, infūzija jāpārtrauc nekavējoties. Pacientiem ar nehodžkina limfomu jāpārbauda, vai nav

radies audzēja sabrukšanas sindroms, tai skaitā jāveic atbilstoši laboratoriski izmeklējumi un plaušu

infiltrācijas vērtēšanai jāveic krūšu kurvja rentgenogrammu. Nevienam pacientam infūziju nedrīkst

atsākt, līdz nav izzuduši visi simptomi un normalizējušies laboratoriskie rādītāji un krūšu kurvja

rentgenoloģiskā aina. Šai laikā infūzijas sākotnējais ātrums nedrīkst būt lielāks par pusi no

iepriekšējā ātruma. Ja tādas pašas smagas blakusparādības rodas otrreiz, katrā konkrētā gadījumā

nopietni jāapsver lēmums par ārstēšanas pārtraukšanu.

Vieglas vai vidēji smagas ar infūzijām saistītas reakcijas (ISR) (skatīt 4.8. apakšpunktu) parasti

samazinās, samazinot infūzijas ātrumu. Simptomiem uzlabojoties, infūzijas ātrumu var palielināt.

Pirmā infūzija

Ieteicamais infūzijas sākuma ātrums ir 50 mg/h; pēc pirmajām 30 minūtēm un ik pēc 30 minūtēm to

var kāpināt par 50 mg/h, maksimāli līdz 400 mg/h.

Nākamās infūzijas

Visas indikācijas

Nākamās Ritemvia devas var ievadīt ar sākotnējo infūzijas ātrumu 100 mg/h, ko ik pēc 30 minūtēm

var palielināt par 100 mg/h, maksimāli līdz 400 mg/h.

4.3.

Kontrindikācijas

Kontrindikācijas nehodžkina limfomas un hroniskas limfoleikozes gadījumā

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai peles olbaltumvielām, vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā

uzskaitītajām palīgvielām.

Aktīvas, smagas infekcijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti ar izteikti novājinātu imūno sistēmu.

Kontrindikācijas reimatoīdā artrīta, granulomatozes ar poliangiītu, mikroskopiska poliangiīta un

pemphigus vulgaris

gadījumā

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai peles olbaltumvielām, vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā

uzskaitītajām palīgvielām.

Aktīva, smaga infekcija (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti ar izteikti novājinātu imūno sistēmu.

Smaga sirds mazspēja (IV klase pēc Ņujorkas Sirds asociācijas (NYHA) klasifikācijas) vai smaga,

neārstēta sirds slimība (informāciju par citām sirds – asinsvadu slimībām skatīt 4.4. apakšpunktā).

4.4.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Lai uzlabotu bioloģiskas izcelsmes zāļu izsekojamību, lietoto zāļu reģistrētais nosaukums un sērijas

numurs skaidri jāreģistrē (jeb jānorāda) pacienta lietā.

Palīgvielas: Šīs zāles satur 11,5 mmol (vai 263,2 mg) nātrija katrā 50 ml flakonā. Šo jāņem vērā

pacientiem, kuri ievēro diētu ar kontrolētu nātrija saturu.

Progresējoša multifokāla leikoencefalopātija

Visiem pacientiem, kuriem reimatoīdo artrītu, granulomatozi ar poliangiītu, mikroskopisku

poliangiītu vai

pemphigus vulgaris

ārstē ar rituksimabu, pēc katras infūzijas jāiedod pacienta

brīdinājuma karte (skatīt IIIA pielikuma beigās – marķējums). Šajā brīdinājuma kartē ir svarīga

drošuma informācija pacientam par iespējami paaugstinātu infekciju, tai skaitā arī PML risku.

Ļoti retos gadījumos pēc rituksimaba lietošanas ir ziņots par letālu PML. Pacienti jākontrolē ar

noteiktiem starplaikiem, vai nerodas jauni, vai nepastiprinās esošie neiroloģiskie simptomi vai

pazīmes, kas var liecināt par PML. Ja ir aizdomas par PML, turpmāka lietošana jāpārtrauc, līdz PML

tiek izslēgta. Ārstam jāizmeklē pacients, lai noskaidrotu, vai simptomi liecina par neiroloģiskiem

traucējumiem, un, ja tā ir, tad jānoskaidro, vai šie simptomi var liecināt par PML. Jāapsver neirologa

konsultācijas nepieciešamība, ja tas ir klīniski indicēts.

Ja pastāv jebkādas šaubas, jāapsver turpmāku izmeklēšanu, tai skaitā MR skenēšana, vēlams ar

kontrastvielu, JC vīrusu DNS noteikšana cerebrospinālajā šķidrumā (CSŠ) un atkārtotas

neiroloģiskas pārbaudes.

Ārstam jābūt īpaši modram par simptomiem, kas liecina par PML, ko pacients var nepamanīt

(piemēram, kognitīvi, neiroloģiski vai psihiski simptomi). Pacientam jāiesaka informēt savu partneri

vai aprūpētājus par viņa ārstēšanu, jo viņi var pamanīt simptomus, ko pacients neapzinās.

Ja pacientam rodas PML, rituksimaba lietošana jāpārtrauc pilnībā.

Pēc imūnās sistēmas darbības atjaunošanās pacientiem ar imūnās sistēmas traucējumiem un PML

novērota stabilizēšanās vai iznākuma uzlabošanās. Joprojām nav zināms, vai agrīna PML atklāšana

un rituksimaba lietošanas pārtraukšana var izraisīt līdzīgu stabilizēšanos vai labāku iznākumu.

Nehodžkina limfoma un hroniska limfoleikoze

Ar infūziju saistītas reakcijas

Rituksimabs ir saistīts ar reakcijām pēc infūzijas, kuras, iespējams, izraisa citokīnu un/vai citu

ķīmisko mediatoru atbrīvošanās. Citokīnu atbrīvošanās sindroms klīniski var būt neatšķirams no

akūtām paaugstinātas jutības reakcijām.

Šīs reakcijas, pie kurām pieskaita citokīnu atbrīvošanās sindromu, audzēja sabrukšanas sindromu un

anafilaktiskās un paaugstinātas jutības reakcijas, sīkāk aprakstītas zemāk.

Rituksimaba intravenozās zāļu formas pēcreģistrācijas lietošanas uzraudzības laikā ziņots par

smagām ar infūziju saistītām reakcijām ar letālu iznākumu, kas sākušās 30 minūšu −2 stundu laikā

pēc pirmās rituksimaba intravenozās infūzijas. Tām bija raksturīgas pulmonālas komplikācijas, un

dažos gadījumos, tās ietvēra strauju audzēja sabrukšanu un audzēja sabrukšanas sindroma iezīmes

papildus drudzim, drebuļiem, trīsām, hipotensijai, nātrenei, angioneirotiskajai tūskai un citiem

simptomiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Smagu citokīnu atbrīvošanās sindromu raksturo stipra aizdusa, bieži ar bronhu spazmām un

hipoksiju, kā arī drudzis, drebuļi, nātrene un angioneirotiskā tūska. Šis sindroms var būt saistīts ar

dažām audzēja sabrukšanas sindroma pazīmēm, piemēram, hiperurikēmiju, hiperkaliēmiju,

hipokalcēmiju, hiperfosfatēmiju, akūtu nieru mazspēju, paaugstinātu laktātdehidrogenāzes (LDH)

līmeni, kā arī akūtu elpošanas mazspēju un nāvi. Akūta elpošanas mazspēja var būt kopā ar plaušu

intersticiālu infiltrāciju un tūsku, kas redzama krūškurvja rentgenogrammā. Sindroms bieži izpaužas

vienu vai divas stundas pēc pirmās infūzijas sākuma. Pacientiem ar plaušu mazspēju anamnēzē, kā

arī pacientiem ar audzēja infiltrāciju plaušās var būt augstāks slikta iznākuma risks, un šie pacienti

jāārstē īpaši piesardzīgi. Attīstoties izteiktam citokīnu atbrīvošanās sindromam, infūzija nekavējoties

jāpārtrauc (skatīt 4.2. apakšpunktu) un pacientam jāsaņem agresīva simptomātiska ārstēšana. Tā kā

pēc sākotnējas klīnisko simptomu uzlabošanās var būt pasliktināšanās, šie pacienti uzmanīgi

jānovēro līdz audzēja sabrukšanas sindroma un plaušu infiltrācijas izzušanai vai to izslēgšanai.

Turpmāka šo pacientu ārstēšana pēc pilnīgas pazīmju un simptomu izzušanas, reti izraisījusi

atkārtotu smagu citokīnu atbrīvošanās sindromu.

Pacientus ar lielu audzēja slodzi vai lielu cirkulējošo ļaundabīgo šūnu skaitu (≥ 25 x 10

/l), piemēram,

pacientus ar HLL, kuriem varētu būt paaugstināts īpaši smaga citokīnu atbrīvošanās sindroma risks,

jāārstē ar īpašu piesardzību. Šos pacientus pirmās infūzijas laikā ļoti rūpīgi jānovēro. Šiem

pacientiem jāapsver pirmās infūzijas ātruma samazināšana vai devas ievadīšanas sadalīšana divās

dienās pirmajā ciklā un jebkurā turpmākā ciklā, ja limfocītu skaits joprojām ir > 25 x 10

Visu veidu ar infūziju saistītas blakusparādības novēroja 77 % ar rituksimabu ārstēto pacientu (tai

skaitā 10 % pacientu novērots citokīnu atbrīvošanās sindromu, ko pavada hipotensija un bronhu

spazmas), skatīt 4.8. apakšpunktu. Šie simptomi parasti ir pārejoši, pārtraucot rituksimaba infūziju un

ievadot pretdrudža līdzekli, antihistamīna līdzekli un, ja nepieciešams, pievadot skābekli, intravenozi

ievadot fizioloģisko šķīdumu vai bronhodilatatoru, kā arī glikokortikoīdus. Nopietnās reakcijas lūdzu

skatīt citokīnu atbrīvošanās sindroma aprakstā iepriekš.

Pēc olbaltumvielu intravenozas ievadīšanas, pacientiem ziņots par anafilaktiskām un citām

paaugstinātas jutības reakcijām. Pretstatā citokīnu atbrīvošanās sindromam, īstās paaugstinātas

jutības reakcijas parasti rodas dažu minūšu laikā pēc infūzijas sākuma. Rituksimaba ievadīšanas laikā

jābūt pieejamām zālēm alerģiskas reakcijas ārstēšanai, piemēram, epinefrīnam (adrenalīnam),

antihistamīna līdzekļiem un glikokortikoīdiem. Anafilakses klīniskās izpausmes var līdzināties

citokīnu atbrīvošanās sindroma klīniskām izpausmēm (skatīt iepriekš). Par reakcijām, kas saistītas ar

paaugstinātu jutību, ziņots retāk nekā par reakcijām, kas saistītas ar citokīnu atbrīvošanos.

Papildu reakcijas, par ko ziņots dažos gadījumos, bija miokarda infarkts, priekškambaru mirgošana,

plaušu tūska un akūta atgriezeniska trombocitopēnija.

Tā kā rituksimaba infūzijas laikā iespējama hipotensija, jāapsver nepieciešamība 12 stundas pirms

rituksimaba ievadīšanas pārtraukt antihipertensīvo preparātu lietošanu.

Sirds funkcijas traucējumi

Ar rituksimabu ārstētiem pacientiem novērota stenokardija, sirdsdarbības ritma traucējumi,

piemēram, priekškambaru plandīšanās un mirgošana, sirds mazspēja un/vai miokarda infarkts. Tādēļ

pacienti, kuriem anamnēzē ir sirds slimība un/vai kardiotoksiska ķīmijterapija, ir rūpīgi jānovēro.

Hematoloģiskā toksicitāte

Lai gan rituksimabam, ordinējot monoterapijā, nepiemīt mielosupresīva darbība, apsverot tādu

pacientu ārstēšanu, kuriem neitrofilo leikocītu skaits ir < 1,5 x 10

/l un/vai trombocītu skaits < 75 x

/l, jāievēro piesardzība, jo klīniskā pieredze šādu pacientu ārstēšanā ir ierobežota. Rituksimabs

bez toksiskas ietekmes uz kaulu smadzenēm lietots 21 pacientam, kuram veikta autologa kaulu

smadzeņu transplantācija, kā arī citu riska grupu pacientiem ar iespējami pavājinātu kaulu smadzeņu

darbību.

Rituksimaba lietošanas laikā regulāri jānosaka pilna asins aina, tai skaitā neitrofilo leikocītu un

trombocītu skaits.

Infekcijas

Rituksimaba terapijas laikā var rasties nopietnas infekcijas, tai skaitā ar letālu iznākumu (skatīt

4.8. apakšpunktu). Rituksimabu nedrīkst lietot pacientiem ar aktīvām, smagām infekcijām (piem.,

tuberkulozi, sepsi un oportūnistiskām infekcijām, skatīt 4.3. apakšpunktu).

Ārstiem jāievēro piesardzība, apsverot rituksimaba lietošanu pacientiem ar recidivējošām vai

hroniskām infekcijām anamnēzē, vai blakusslimībām, kas var vēl vairāk predisponēt pacientus

nopietnu infekciju attīstībai (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri saņēmuši rituksimabu, ziņots par vīrushepatīta B reaktivāciju, tai skaitā zibensveida

hepatītu ar letālu iznākumu. Vairums šo personu saņēma arī citotoksisku ķīmijterapiju. Ierobežota

informācija no viena pētījuma pacientiem ar recidivējošu/refraktāru HLL, iespējams liecina, ka

ārstēšana ar rituksimabu var pasliktināt arī primāra vīrushepatīta B iznākumu. Visiem pacientiem,

pirms ārstēšanas ar rituksimabu uzsākšanas, jāveic vīrushepatīta B (VHB) skrīnings. Tajā jāiekļauj

vismaz HbsAg un HbcAb statusa noteikšana. Saskaņā ar vietējām vadlīnijām šīs analīzes var

papildināt ar citu atbilstošo marķieru noteikšanu. Pacientus ar aktīvu vīrushepatītu B nedrīkst ārstēt

ar rituksimabu. Pacientiem ar pozitīvu vīrushepatīta B seroloģisko rezultātu (vai nu HbsAg, vai

HBcAb) pirms ārstēšanas uzsākšanas jākonsultējas ar aknu slimību speciālistiem, šie pacienti ir

jākontrolē un jāārstē saskaņā ar vietējiem medicīniskajiem standartiem, lai nepieļautu vīrushepatīta B

reaktivāciju.

Ļoti retos gadījumos ziņots par progresējošas multifokālas leikoencefalopātijas (PML) gadījumiem,

pēcreģistrācijas perioda laikā, lietojot rituksimabu NHL un HLL pacientiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Lielākā daļa pacientu saņēma rituksimabu kombinācijā ar ķīmijterapiju vai asinsrades cilmes šūnu

transplantācijas ietvaros.

Imunizācija

Imunizācijas ar dzīvu vīrusu vakcīnām drošums pēc rituksimaba terapijas pacientiem ar NHL un

HLL nav pētīts, un vakcinācija ar dzīvu vīrusu vakcīnām nav ieteicama. Ar rituksimabu ārstēti

pacienti var saņemt inaktivētas vakcīnas. Tomēr, lietojot inaktivētas vakcīnas, atbildes reakcija var

būt mazāka. Nerandomizētā pētījumā pacientiem ar atkārtotu zemas pakāpes NHL, kas saņēma

rituksimaba monoterapiju, salīdzinot ar veseliem neārstētiem kontroles grupas cilvēkiem, bija

mazāka atbildes reakcija pret vakcinēšanu ar stingumkrampju antigēnu (16 %, salīdzinot ar 81 %) un

Keyhole Limpet

hemocianīna (KLH) neoantigēnu (4 %, salīdzinot ar 76 %, vērtējot antivielu titra

palielināšanos vairāk par 2 reizēm). Ņemot vērā abu slimību līdzību, uzskata, ka pacientiem ar HLL

ir līdzīgi rezultāti, taču tas nav pētīts klīniskos pētījumos.

Vidējie pirmsārstēšanas antivielu titri pret antigēnu grupu (

Streptococcus pneumoniae

, A gripa,

cūciņas, masaliņas, vējbakas) saglabājās vismaz 6 mēnešus pēc ārstēšanas ar rituksimabu.

Ādas reakcijas

Ziņots par smagām ādas reakcijām, piemēram, toksisku epidermas nekrolīzi (Laiela sindromu) un

Stīvensa-Džonsona sindromu, kam, dažkārt, bija letāls iznākums (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šajos

gadījumos, kad iespējama saistība ar rituksimabu, ārstēšana jāpārtrauc pilnībā.

Reimatoīdais artrīts, granulomatoze ar poliangiītu, mikroskopisks poliangiīts un

pemphigus vulgaris

Metotreksātu (MTX) nesaņēmušas populācijas ar reimatoīdo artrītu

MTX nesaņēmušiem pacientiem lietot rituksimabu nav ieteicams, jo nav pierādīta labvēlīga

ieguvuma un riska attiecība.

Ar infūziju saistītās reakcijas

Rituksimaba lietošana ir saistīta ar reakcijām uz infūziju (ISR), ko var izraisīt citokīnu un/vai citu

ķīmisku mediatoru atbrīvošanās.

Pēcreģistrācijas pētījumos pacientiem ar reimatoīdo artrītu ziņots par smagām ISR ar letālu

iznākumu. Reimatoīdā artrīta gadījumā vairums klīniskajos pētījumos aprakstīto ar infūziju saistīto

reakciju bija vieglas vai vidēji smagas. Visbiežākie simptomi bija alerģiskas reakcijas, piemēram,

galvassāpes, nieze, rīkles kairinājums, pietvīkums, izsitumi, nātrene, hipertensija un drudzis. Parasti

pacientu daļa, kuriem radās jebkādas reakcijas pret infūziju, pēc pirmās infūzijas bija lielāka nekā

pēc otrās infūzijas (jebkura ārstēšanas kursa laikā). Nākamo kursu laikā ISR sastopamība

samazinājās (skatīt 4.8. apakšpunktu). Reakcijas, par kurām ziņots, parasti bija atgriezeniskas,

samazinot rituksimaba infūzijas ātrumu vai to pārtraucot un, lietojot pretdrudža, antihistamīna

līdzekļus un, dažkārt, skābekli, fizioloģisko šķīdumu vai bronhodilatatorus, un glikokortikoīdus

intravenozi, ja nepieciešams.

Rūpīgi jānovēro pacienti ar esošiem sirds stāvokļiem un tie, kuriem anamnēzē bijušas nevēlamas

kardiopulmonālas blakusparādības. Atkarībā no ISR smaguma pakāpes un nepieciešamās ārstēšanas

rituksimaba lietošana jāpārtrauc uz laiku vai pilnībā. Lielākā daļā gadījumu infūziju var atsākt, par

50 % samazinot ievadīšanas ātrumu (piemēram, no 100 mg/h līdz 50 mg/h), ja simptomi ir pilnīgi

izzuduši.

Zālēm paaugstinātas jutības reakciju ārstēšanai, piemēram, epinefrīnam (adrenalīnam), antihistamīna

līdzekļiem un glikokortikoīdiem, jābūt pieejamām tūlītējai lietošanai alerģiskas reakcijas gadījumā

rituksimaba ievadīšanas laikā.

Datu par rituksimaba drošumu, pacientiem ar vidēji smagu sirds mazspēju (III klase pēc NYHA

klasifikācijas) vai smagu, neārstētu kardiovaskulāru slimību, nav. Pacientiem, kas ārstēti ar

rituksimabu, novērota iepriekš bijušu išēmisku kardiālu stāvokļu kļūšana par simptomātiskiem,

piemēram, stenokardija, kā arī priekškambaru mirgošana un plandīšanās. Tādēļ pacientiem ar

zināmiem sirds traucējumiem anamnēzē un tiem, kuriem anamnēzē bijušas nevēlamas

kardiopulmonālas blakusparādības, pirms ārstēšanas ar rituksimabu jāņem vērā kardiovaskulāru

komplikāciju risks pēc infūzijas reakcijas un pacientus rūpīgi jānovēro zāļu ievadīšanas laikā. Tā kā

rituksimaba infūzijas laikā var būt hipotensija, jāapsver antihipertensīvu zāļu lietošanas

pārtraukšanas nepieciešamība 12 stundas pirms rituksimaba infūzijas.

ISR pacientiem ar granulomatozi, ar poliangiītu, mikroskopisku poliangiītu un

pemphigus vulgaris

klīniskajos pētījumos bija atbilstošas tām, kas novērotas pacientiem ar reimatoīdo artrītu (skatīt 4.8.

apakšpunktu)

.

Sirds funkcijas traucējumi

Ar rituksimabu ārstētiem pacientiem novērota stenokardija, sirdsdarbības ritma traucējumi,

piemēram, priekškambaru plandīšanās un mirgošana, sirds mazspēja un/vai miokarda infarkts. Tādēļ

pacienti, kuriem anamnēzē ir sirds slimība, ir rūpīgi jānovēro (skatīt iepriekš “Ar infūziju saistītas

reakcijas”).

Infekcijas

Pamatojoties uz rituksimaba darbības mehānismu un faktu, ka B šūnām ir svarīga loma normālas

imūnās atbildes reakcijas nodrošināšanā, pacientiem pēc rituksimaba terapijas var būt paaugstināts

infekcijas risks (skatīt 5.1. apakšpunktu). Rituksimaba terapijas laikā var rasties nopietnas infekcijas,

tai skaitā letālas (skatīt 4.8. apakšpunktu). Rituksimabu nedrīkst lietot pacientiem ar aktīvu, smagu

infekciju (piemēram, tuberkuloze, sepse un oportūnistiskas infekcijas; skatīt 4.3. apakšpunktu) vai

pacientiem ar smagiem imūnās sistēmas traucējumiem (piemēram, ja CD4 vai CD8 līmenis ir ļoti

zems).

Ārstam jāievēro piesardzība, lemjot par rituksimaba lietošanu pacientiem ar atkārtotām vai

hroniskām infekcijām anamnēzē vai pamatslimībām, piemēram, hipogammaglobulinēmiju, kas

turpmāk var predisponēt pacientus nopietnām infekcijām (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pirms

rituksimaba lietošanas sākuma ieteicams noteikt imūnglobulīna līmeni.

Pacientus, kas ziņo par infekcijas pazīmēm un simptomiem pēc rituksimaba terapijas, nekavējoties

jāizmeklē un atbilstoši jāārstē. Pirms turpmākā rituksimaba ārstēšanas kursa pacientus atkārtoti

jāizmeklē, vai nav jebkāds iespējams infekcijas risks.

Ziņots par ļoti retiem letāliem progresējošas multifokālas leikoencefalopātijas (PML) gadījumiem

pēc rituksimaba lietošanas reimatoīdā artrīta un autoimūnu slimību, tai skaitā sistēmas sarkanās

vilkēdes (SSV) un vaskulīta gadījumā.

Vīrushepatīta B infekcija

Pacientiem ar reimatoīdo artrītu, granulomatozi ar poliangiītu un mikroskopisku poliangiītu, kas

lietoja rituksimabu, ziņots par vīrushepatīta B reaktivēšanās gadījumiem, tai skaitā ar letālu

iznākumu.

Visiem pacientiem pirms ārstēšanas ar rituksimabu uzsākšanas, jāveic vīrushepatīta B (VHB)

skrīnings. Tajā jāiekļauj vismaz HbsAg un HbcAb statusa noteikšana. Papildus, vadoties pēc

vietējām vadlīnijām, var noteikt citus atbilstošus marķierus. Pacientus ar aktīvu vīrushepatītu B

nedrīkst ārstēt ar rituksimabu. Pacientiem ar seroloģiski pierādītu vīrushepatītu B (vai nu HbsAg, vai

HBcAb) pirms ārstēšanas uzsākšanas jākonsultējas ar aknu slimību speciālistiem, šie pacienti ir

jākontrolē un jāārstē saskaņā ar vietējiem medicīniskajiem standartiem, lai nepieļautu vīrushepatīta B

reaktivāciju.

Vēlīna neitropēnija

Neitrofilo leikocītu skaits jānosaka pirms katra rituksimaba terapijas kursa un regulāri vēl līdz

6 mēnešiem pēc ārstēšanas pārtraukšanas un tad, ja rodas infekcijas pazīmes vai simptomi (skatīt

4.8. apakšpunktu).

Ādas reakcijas

Ziņots par smagām ādas reakcijām, piemēram, toksisku epidermas nekrolīzi (Laiela sindromu) un

Stīvensa-Džonsona sindromu, kam, dažkārt, bija letāls iznākums (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šajos

gadījumos, ja iespējama saistība ar rituksimabu, ārstēšana jāpārtrauc pilnībā.

Imunizācija

Pirms terapijas ar rituksimabu ārstiem jāpārskata pacienta vakcinācijas statusu un jāievēro pastāvošās

imunizācijas vadlīnijas. Vakcinēšanu jāpabeidz vismaz 4 nedēļas pirms rituksimaba pirmās

lietošanas reizes.

Imunizācijas ar dzīvu vīrusu vakcīnu drošums pēc rituksimaba terapijas nav pētīts. Tādēļ nav

ieteicama vakcinēšana ar dzīvu vīrusu vakcīnām, kamēr lieto rituksimabu vai kamēr ir maz perifēro

B šūnu.

Pacientus, kas tiek ārstēti ar rituksimabu, var vakcinēt ar inaktivētām vakcīnām. Tomēr, atbildes

reakcija pret inaktivētām vakcīnām var būt vājāka. Randomizētā pētījumā pacientiem ar RA, kurus

ārstēja ar rituksimabu un metotreksātu, bija līdzīga atbildes reakcija pret stingumkrampju antigēnu

(39 %, salīdzinot ar 42 %), vājāka atbilde pret pneimokoku polisaharīdu vakcīnu (43 %, salīdzinot ar

82 % vismaz 2 pneimokoku antivielas serotipiem) un KLH neoantigēnu (47 %, salīdzinot ar 93 %),

ievadot 6 mēnešus pēc rituksimaba, salīdzinot ar pacientiem, kas saņēma tikai metotreksātu. Ja

nepieciešama vakcinēšana ar inaktivētu vakcīnu rituksimaba terapijas laikā, tā jāveic vismaz

4 nedēļas pirms nākamā rituksimaba kursa sākšanas.

Rituksimaba atkārtotas lietošanas reimatoīdā artrīta gadījumā viena gada laikā pieredzes apkopojums

liecina, ka pacientu īpatsvars ar pozitīvu antivielu titru pret

S. pneumoniae

, gripu, cūciņām,

masaliņām, vējbakām un stingumkrampju anatoksīnu kopumā bija līdzīgs sākotnējam īpatsvaram.

Vienlaicīga/turpmāka citu SMPRZ lietošana reimatoīdā artrīta gadījumā

Rituksimaba un citu devas un indikācijas nespecifisku pretreimatisma terapiju vienlaicīga lietošana

nav ieteicama.

Klīnisko pētījumu datu, lai pilnībā novērtētu citu SMPRZ (arī TNF inhibitoru un citu bioloģisku

līdzekļu) secīgu lietošanu pēc rituksimaba ir maz (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pieejamie dati liecina, ka

klīniski nozīmīgas infekcijas sastopamība nemainās, ja šāda ārstēšana tiek lietota pacientiem, kas

iepriekš ārstēti ar rituksimabu, lai gan stingri jānovēro, vai pacientiem nerodas infekcijas pazīmes, ja

pēc rituksimaba terapijas tiek lietoti bioloģiski līdzekļi un/vai SMPRZ.

Ļaundabīgas slimības

Imūnmodulējošas zāles var paaugstināt ļaundabīgu slimību rašanās risku. Pamatojoties uz ierobežotu

pieredzi par rituksimaba lietošanu pacientiem ar reimatoīdo artrītu (skatīt 4.8. apakšpunktu), pašlaik

pieejamie dati ne par kādu ļaundabīgo slimību riska paaugstināšanos neliecina, tomēr izslēgt

iespējamu norobežotu audzēju attīstības risku nav iespējams.

4.5.

Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Pašreiz pieejami ierobežoti dati par iespējamu zāļu mijiedarbību ar rituksimabu.

Pacientiem ar HLL vienlaicīga rituksimaba lietošana neietekmēja fludarabīna vai ciklofosfamīda

farmakokinētiku. Bez tam nav atklāta skaidra fludarabīna un ciklofosfamīda ietekme uz rituksimaba

farmakokinētiku.

Vienlaicīga lietošana ar metotreksātu neietekmē rituksimaba farmakokinētiku pacientiem ar

reimatoīdo artrītu.

Pacientiem ar cilvēka pretpeļu antivielu (HAMA

– human anti-mouse antibody

) vai antivielu pret

zāļvielu (ADA

– anti-drug antibody

) titriem var rasties alerģiskas vai paaugstinātas jutības reakcijas,

ārstējot ar citām diagnostiskām vai terapeitiskām monoklonālām antivielām.

283 pacienti ar reimatoīdo artrītu pēc rituksimaba lietošanas saņēma turpmāku terapiju ar bioloģiskas

izcelsmes SMPRZ. Šiem pacientiem klīniski nozīmīgas infekcijas sastopamība rituksimaba

lietošanas laikā bija 6,01 gadījums uz 100 pacientgadiem, salīdzinot ar 4,97 gadījumiem uz

100 pacientgadiem pēc ārstēšanas ar bioloģiskas izcelsmes SMPRZ.

4.6.

Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Tā kā pacientiem ar samazinātu B šūnu skaitu rituksimabs ilgstoši atrodas organismā, reproduktīvā

vecuma sievietēm rituksimaba terapijas laikā un 12 mēnešus pēc ārstēšanas jālieto efektīvas

kontracepcijas metodes.

Grūtniecība

Zināms, ka IgG šķērso placentāro barjeru.

B šūnu līmenis jaundzimušajiem pēc rituksimaba iedarbības uz mātes organismu klīniskos pētījumos

nav pētīts. Pētījumos nav iegūti pietiekami un labi kontrolēti dati par lietošanu grūtniecības laikā,

taču ziņots par pārejošu B šūnu skaita samazināšanos un limfocitopēniju dažiem zīdaiņiem, uz kuru

mātēm grūtniecības laikā iedarbojies rituksimabs. Līdzīga ietekme novērota pētījumos ar

dzīvniekiem (skatīt 5.3. apakšpunktu). Šī iemesla dēļ grūtnieces nedrīkst lietot rituksimabu, ja

iespējamais ieguvums neatsver iespējamo risku.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai rituksimabs izdalās mātes pienā. Tomēr, ņemot vērā, ka cilvēkiem mātes IgG

izdalās mātes pienā, un tika atklāts, ka rituksimabs izdalās pērtiķu mātīšu pienā, sievietes nedrīkst

barot bērnu ar krūti ārstēšanas laikā ar rituksimabu un 12 mēnešus pēc rituksimaba terapijas.

Fertilitāte

Pētījumos ar dzīvniekiem netika atklāta nevēlama rituksimaba ietekme uz reproduktīvās sistēmas

orgāniem.

4.7.

Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pētījumi, lai novērtētu rituksimaba ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

nav veikti, lai gan līdz šim novērotā farmakoloģiskā darbība un blakusparādības liecina, ka

rituksimabs neietekmē vai maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.

Nevēlamās blakusparādības

Pieredze nehodžkina limfomas un hroniskas limfoleikozes ārstēšanā

Drošuma profila kopsavilkums

Vispārējie dati par rituksimaba drošuma īpašībām nehodžkina limfomas un hroniskas limfoleikozes

gadījumā pamatoti ar datiem par pacientiem klīniskos pētījumos un pēcreģistrācijas uzraudzības

laikā. Šie pacienti saņēmuši rituksimaba monoterapiju (kā indukcijas terapiju vai balstterapiju pēc

indukcijas terapijas), vai kombinācijā ar ķīmijterapiju.

Pacientiem, kuriem ievadīts rituksimabs, visbiežāk novērotā nevēlamā blakusparādība (NBP) bija

ISR, kas radās vairumam pacientu pirmās infūzijas laikā. Ar infūziju saistītu simptomu rašanās

sastopamība ievērojami samazinās nākamo infūziju laikā un pēc astotās rituksimaba devas ir mazāka

par 1 %.

Infekcija (galvenokārt bakteriāla vai vīrusu) klīniskos pētījumos, kuros piedalījās pacienti ar NHL,

radās aptuveni 30-55 % pacientu un klīniskos pētījumos, kuros piedalījās pacienti ar HLL, radās

aptuveni 30-50 % pacientu.

Biežāk ziņotās vai novērotās nopietnās nevēlamās blakusparādības bija:

ISR (tai skaitā citokīnu atbrīvošanās sindroms, audzēja sabrukšanas sindroms), skatīt

4.4. apakšpunktu;

infekcijas, skatīt 4.4. apakšpunktu;

blakusparādības sirds un asinsvadu sistēmā, skatīt 4.4. apakšpunktu.

Citas ziņotās nopietnās NBP bija vīrushepatīta B reaktivizēšanās un PML (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo

blakusparādību

saraksts

tabulā

NBP, par kurām ziņots lietojot rituksimabu monoterapijā vai kombinācijā ar ķīmijterapiju, biežums

apkopots 1. tabulā. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to

nopietnības samazinājuma secībā. Biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100

līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000) un

nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

NBP, kas atklātas tikai pēcreģistrācijas uzraudzības laikā un kurām nebija iespējams noteikt rašanās

biežumu, norādīts kā "nav zināmi".

1. tabula.

NBP, par kurām ziņots klīniskos pētījumos vai pēcreģistrācijas uzraudzības

laikā pacientiem ar NHL un HLL, kas saņēmuši rituksimabu

monoterapijā/balstterapijā vai kombinācijā ar ķīmijterapiju

Orgānu

sistēmu grupa

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Nav zināmi

8

Infekcijas un

infestācijas

bakteriālas

infekcijas, vīrusu

infekcijas,

bronhīts

sepse,

pneimonija,

febrila

infekcija,

herpes

zoster,

elpceļu

infekcija, sēnīšu

infekcijas,

nezināmas

etioloģijas

infekcijas

akūts

bronhīts,

sinusīts,

vīrushepatīts B

nopietna vīrusa

infekcija,

Pneumocystis

jirovecii

Asins un

limfātiskās

sistēmas

traucējumi

neitropēnija,

leikopēnija,

febrila

neitropēnija,

trombocitopēnija

anēmija,

pancitopēnija

granulocitopēnija

koagulācijas

traucējumi,

aplastiska

anēmija,

hemolītiska

anēmija,

limfadenopātija

pārejoša IgM

līmeņa

paaugstināšanās

serumā

vēlīna

neitropēnija

Imūnās

sistēmas

traucējumi

ar infūziju

saistītās

reakcijas,

angioneirotis- ka

tūska

paaugstināta

jutība

anafilakse

audzēja

sabrukšanas

sindroms,

citokīnu

atbrīvošanās

sindroms

seruma slimība

ar infūziju

saistīta

akūta,

atgriezeniska

trombocito

pēnija

Vielmaiņas un

uztures

traucējumi

hiperglikēmija,

ķermeņa masas

samazināša- nās,

perifēriska tūska,

sejas tūska, ZBLH

līmeņa

paaugstināšanās,

hipokalcēmija

Psihiskie

traucējumi

depresija,

nervozitāte

Nervu

sistēmas

traucējumi

parestēzija,

pavājināta jušana,

uzbudinājums,

bezmiegs,

vazodilatācija,

reibonis,

trauksme

garšas sajūtas

pārmaiņas

perifēra

neiropātija, sejas

nerva paralīze

kraniāla

neiropātija,

citu sajūtu

zudums

Acu bojājumi

asaru izdalīšanās

traucējumi,

konjunktivīts

smagas pakāpes

redzes zudums

Ausu

un

labirinta

bojājumi

troksnis ausīs,

ausu sāpes

dzirdes

zudums

Orgānu

sistēmu grupa

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Nav zināmi

8

Sirds

funkcijas

traucējumi

miokarda

infarkts

aritmija,

priekškambaru

mirgošana,

tahikardija,

sirdsdarbības

traucējumi

kreisā

kambara

mazspēja,

supraven-

trikulāra

tahikardija,

kambaru

tahikardija,

stenokardija,

miokarda

išēmija,

bradikardija

smagi

sirdsdarbības

traucējumi

sirds

mazspēja

4 un 6

Asinsvadu

sistēmas

traucējumi

hipertensija,

ortostatiska

hipotensija,

hipotensija

vaskulīts

(galvenokārt

ādā),

leikocitoklastisks

vaskulīts

Elpošanas

sistēmas

traucējumi,

krūšu kurvja

un videnes

slimības

bronhu spazmas

respiratora

slimība, sāpes

krūtīs, aizdusa,

klepus

pastiprināšanās,

iesnas

astma,

obliterējošs

bronhiolīts,

plaušu slimība,

hipoksija

intersticiāla

plaušu slimība

elpošanas

mazspēja

infiltrāti

plaušās

Kuņģa-zarnu

trakta

traucējumi

slikta dūša

vemšana ,

caureja, sāpes

vēderā, rīšanas

traucējumi,

stomatīts,

aizcietējums,

dispepsija,

anoreksija,

kairināta rīkle

vēdera

palielināša- nās

perforācija

kuņģa un zarnu

traktā

Ādas un

zemādas audu

bojājumi

nieze, izsitumi,

alopēcija

nātrene, svīšana,

svīšana naktī,

ādas bojājums

smagas bullozas

ādas reakcijas,

Stīvensa-

Džonsona

sindroms,

toksiska

epidermas

nekrolīze (Laiela

sindroms)

Skeleta-

muskuļ u un

saistaudu

sistēmas

bojājumi

paaugstināts

tonuss, mialģija,

artralģija,

muguras sāpes,

kakla sāpes, sāpes

Nieru un

urīnizvades

sistēmas

traucējumi

nieru mazspēja

Vispārēji

traucējumi un

reakcijas

ievadīšanas

vietā

drudzis , drebuļi,

astēnija,

galvassāpes

audzēja sāpes,

pietvīkums,

savārgums,

saaukstēšanās

sindroms,

nespēks,

drebuļi,

daudzu

orgānu mazspēja

sāpes infūzijas

vietā

Izmeklējumi

pazemināts IgG

līmenis

Katra traucējuma biežums pamatojās uz jebkādas pakāpes reakcijām (no vieglas līdz smagai), izņemot traucējumu, kas

atzīmēti ar "+", kuru biežums pamatojās tikai uz smagām (≥ 3. pakāpi pēc NCI vispārējiem toksicitātes kritērijiem)

reakcijām. Norādīts tikai visos pētījumos novērotais lielākais biežuma rādītājs.

– ietver reaktivāciju un primāru infekciju; biežums pamatojas uz R-FC shēmu recidivējošas/refraktāras HLL gadījumā.

– skatīt arī apakšpunktu Infekcija zemāk.

– skatīt arī apakšpunktu Hematoloģiskas blakusparādības zemāk.

– skatīt arī apakšpunktu Ar infūziju saistītas reakcijas zemāk. Retos gadījumos ziņots par letālu iznākumu.

– kraniālas neiropātijas izpausmes un simptomi. Radušies dažādā laikā, pat vairākus mēnešus pēc rituksimaba terapijas

pabeigšanas.

– radušās galvenokārt pacientiem, kuriem jau pirms terapijas bijušas sirds slimības un/vai kardiotoksiska ķīmijterapija,

un galvenokārt bija ar infūziju saistītas reakcijas.

– ietver letālus gadījumus.

Par turpmāk minētiem traucējumiem klīniskos pētījumos tika ziņots kā par blakusparādībām, tomēr

rituksimaba grupās tika ziņots par līdzīgu vai mazāku biežumu, salīdzinot ar kontrolgrupām:

hematoksicitāte, neitropēniska infekcija, urīnceļu infekcija, jušanas traucējumi, pireksija.

Par izpausmēm un simptomiem, kas liecina par ar infūziju saistītām reakcijām, ziņots vairāk nekā

50 % pacientu, kas piedalījās klīniskos pētījumos, un tie galvenokārt radās pirmās infūzijas laikā,

parasti pirmajā stundā vai pirmajās divās stundās. Šie simptomi bija galvenokārt drudzis, drebuļi un

trīsas. Citi simptomi bija pietvīkums, angioneirotiskā tūska, bronhu spazmas, vemšana, slikta dūša,

nātrene/izsitumi, nespēks, galvassāpes, rīkles kairinājums, rinīts, nieze, sāpes, tahikardija,

hipertensija, hipotensija, aizdusa, dispepsija, astēnija un audzēja sabrukšanas sindroms. Smagas, ar

infūziju saistītas reakcijas (piemēram, bronhu spazmas, hipotensija) radās līdz 12 % gadījumu. Dažos

gadījumos ziņots arī par papildu reakcijām – miokarda infarktu, priekškambaru plandīšanos, plaušu

tūsku un akūtu atgriezenisku trombocitopēniju. Mazāk bieži vai ar nezināmu biežumu radās jau

pirms tam esošu slimību, piemēram, stenokardijas vai sirds mazspējas, paasinājums vai smagas

kardiālas komplikācijas (sirds mazspēja, miokarda infarkts, priekškambaru plandīšanās), plaušu

tūska, daudzu orgānu mazspēja, audzēja sabrukšanas sindroms, citokīnu atbrīvošanās sindroms, nieru

mazspēja un elpošanas mazspēja. Ar infūziju saistītu simptomu sastopamība būtiski samazinājās

nākamo infūziju laikā, un astotajā rituksimaba (uzturošajā) terapijas ciklā tie rodas < 1 % pacientu.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Infekcijas

Rituksimabs izraisa B limfocītu skaita samazināšanos aptuveni 70-80 % pacientu, taču tā tika saistīta

ar samazinātu imūnglobulīnu daudzumu serumā tikai mazai daļai pacientu.

Lielāka lokalizētas

Candida

infekcijas, kā arī

herpes zoster

sastopamība bija randomizētu pētījumu

rituksimaba terapijas grupās. Par smagām infekcijām ziņots 4 % pacientu, kas saņēma rituksimaba

monoterapiju. Lielāka kopējā infekciju, tai skaitā 3. un 4. pakāpes infekciju, sastopamība novērota

rituksimaba līdz 2 gadus ilgas balstterapijas laikā, salīdzinot ar novērojumu. 2 gadus ilgas terapijas

laikā netika ziņots par kumulatīvu toksicitāti attiecībā uz infekcijām. Bez tam rituksimaba terapijas

laikā ziņots par citām nopietnām vīrusu infekcijām, kas bija jaunas, reaktivizējušās vai paasinājušās,

un dažas no kurām bija letālas. Vairums pacientu rituksimabu bija saņēmuši kombinācijā ar

ķīmijterapiju vai kā asinsrades cilmes šūnu transplantācijas daļu. Šādu nopietnu vīrusu infekciju

piemēri ir infekcijas, kuras izraisa

herpes

vīrusi (citomegalovīruss,

varicella zoster

vīruss un

herpes

simplex

vīruss), JC vīruss (progresējoša multifokāla leikoencefalopātija (PML)) un vīrushepatīta C

vīruss. Klīnisko pētījumu laikā ziņots arī par letālas PML gadījumiem, kas novēroti pēc slimības

progresēšanas un atkārtotas terapijas. Ziņots par vīrushepatīta B reaktivizēšanās gadījumiem, un

vairums šo gadījumu radās pacientiem, kas saņēma rituksimabu kombinācijā ar citotoksisku

ķīmijterapiju. Pacientiem ar recidivējošu/refraktāru HLL 3./4. pakāpes vīrushepatīta B infekcijas

(reaktivācija un primāra infekcija) sastopamība bija 2 % R-FC, salīdzinot ar 0 % FC grupā.

Pacientiem, uz kuriem iedarbojās rituksimabs un kuriem iepriekš jau bija Kapoši sarkoma, ziņots par

Kapoši sarkomas progresēšanu. Šie gadījumi radās, lietojot zāles nereģistrētām indikācijām, un

vairums pacientu bija HIV pozitīvi.

Hematoloģiskas blakusparādības

Klīniskos pētījumos, kuros rituksimaba terapija tika lietota 4 nedēļas, hematoloģiskas

blakusparādības radās mazai daļai pacientu, un parasti tās bija vieglas un atgriezeniskas. Par smagu

(3./4. pakāpes) neitropēniju ziņots 4,2 %, anēmiju – 1,1 %, bet trombocitopēniju – 1,7 % pacientu.

Līdz 2 gadus ilgas rituksimaba balstterapijas laikā, salīdzinot ar novērojumu, ziņots par lielāku

leikopēnijas (5 %, salīdzinot ar 2 %, 3./4. pakāpe) un neitropēnijas (10 %, salīdzinot ar 4 %, 3./4.

pakāpe) sastopamību. Trombocitopēnijas radās reti (< 1 %, 3./4. pakāpe), un tās sastopamība

terapijas grupās neatšķīrās. Ārstēšanas kursa laikā pētījumos par rituksimabu kombinācijā ar

ķīmijterapiju parasti ziņots par lielāku 3./4. pakāpes leikopēnijas (R-CHOP 88 %, salīdzinot ar

CHOP 79 %, R-FC 23 %, salīdzinot ar 12 % FC), neitropēnijas (R-CVP 24 %, salīdzinot ar CVP

14 %; R-CHOP 97 %, salīdzinot ar CHOP 88 %, R-FC 30 %, salīdzinot ar FC 19 %, iepriekš

neārstētas HLL gadījumā), pancitopēnijas (R-FC 3 %, salīdzinot ar FC 1 %, iepriekš neārstētas HLL

gadījumā) sastopamību nekā grupās, kurās tika lietota tikai ķīmijterapija. Taču lielāka neitropēnijas

sastopamība pacientiem, kas ārstēti ar rituksimabu un ķīmijterapiju, nebija saistīta ar lielāku

infekciju un infestāciju sastopamību, salīdzinot ar pacientiem, kas saņēma tikai ķīmijterapiju.

Pētījumos iepriekš neārstētiem pacientiem ar recidivējošu/refraktāru HLL noskaidrots, ka līdz 25 %

ar R-FC ārstēto pacientu neitropēnija bija ilgstoša (definēta kā neitrofilo leikocītu skaita

saglabāšanās zem 1x10

/l no 24. līdz 42. dienai pēc pēdējās devas lietošanas) vai radās vēlīni

(definēta kā neitrofilo leikocītu skaits zem 1x10

/l pēc 42. dienas pēc pēdējās devas lietošanas

pacientiem, kuriem iepriekš nebija ilgstošas neitropēnijas vai kuri atlaba līdz 42. dienai) pēc

ārstēšanas ar rituksimabu un FC. Ziņotā anēmijas sastopamība neatšķīrās. Ziņots par dažiem vēlīnas

neitropēnijas gadījumiem, kas radušies vairāk nekā četras nedēļas pēc pēdējās rituksimaba infūzijas.

Pirmās izvēles HLL terapijas pētījumā R-FC grupas pacientiem C stadijā pēc Binē klasifikācijas

nevēlamas blakusparādības novēroja biežāk nekā FC grupas pacientiem (83 % RFC grupā, salīdzinot

71 % FC grupā). Recidivējošas/refraktāras HLL pētījumā tika ziņots par ¾ pakāpes trombocitopēniju

11 % pacientu R-FC grupā, salīdzinot ar 9 % pacientu FC grupā.

Rituksimaba pētījumos, kuros piedalījās pacienti ar Valdenstrēma makroglobulinēmiju, pēc terapijas

sākšanas novērota īslaicīga IgM līmeņa paaugstināšanās serumā, kas var būt saistīta ar

hiperviskozitāti un līdzīgiem simptomiem. Īslaicīgi paaugstinātais IgM līmenis parasti pazeminājās

vismaz līdz līmenim, kāds bija pētījuma sākumā, 4 mēnešu laikā.

Kardiovaskulāras nevēlamas blakusparādības

Kardiovaskulāras reakcijas rituksimaba monoterapijas klīnisko pētījumu laikā radās 18,8 % pacientu,

un visbiežāk tika ziņots par hipotensiju un hipertensiju. Ziņots par 3. vai 4. pakāpes aritmiju (tai

skaitā ventrikulāru un supraventrikulāru tahikardiju) un stenokardiju infūzijas laikā. Balstterapijas

laikā 3./4. pakāpes sirds funkcijas traucējumu sastopamība pacientiem, kas ārstēti ar rituksimabu, un

novērojuma grupā bija līdzīga. Par kardiālām blakusparādībām kā nopietnām blakusparādībām (tai

skaitā priekškambaru mirgošana, miokarda infarkts, kreisā kambara mazspēja, miokarda išēmija)

ziņots 3 % pacientu, kas ārstēti ar rituksimabu, salīdzinot ar < 1 % novērojuma grupā. Pētījumos,

kuros vērtēta rituksimaba lietošana kombinācijā ar ķīmijterapiju, 3. un 4. pakāpes sirds aritmijas,

galvenokārt supraventrikulāras aritmijas, piemēram, tahikardijas un priekškambaru

plandīšanās/mirdzēšanas, sastopamība R-CHOP grupā (14 pacienti, 6,9 %) bija lielāka nekā CHOP

grupā (3 pacienti, 1,5 %). Visi šie aritmijas gadījumi radās saistībā ar rituksimaba infūziju vai bija

saistīti ar to rašanos veicinošiem stāvokļiem, piemēram, drudzi, infekciju, akūtu miokarda infarktu

vai jau pirms tam esošu elpošanas sistēmas un kardiovaskulāru slimību. Citu 3. un 4. pakāpes

kardiālu blakusparādību, tai skaitā sirds mazspējas, miokarda slimības un koronāro artēriju slimības

izpausmju, sastopamība R-CHOP un CHOP grupā neatšķīrās. HLL pacientiem 3. vai 4. pakāpes sirds

funkcijas traucējumu kopējā sastopamība bija neliela gan pirmās izvēles pētījumā (4 % R-FC, 3 %

FC), gan recidivējošas/refraktāras slimības pētījumā (4 % R-FC, 4 % FC).

Elpošanas sistēma

Ziņots par intersticiālas plaušu slimības gadījumiem, no kuriem daži bijuši ar letālu iznākumu.

Neiroloģiski traucējumi

Terapijas laikā (indukcijas terapijas posms, kas ietver ne vairāk par astoņiem R-CHOP cikliem)

četriem pacientiem (2 %), kas tika ārstēti ar R-CHOP un kuriem visiem bija kardiovaskulārā riska

faktori, radās trombemboliskas cerebrovaskulāras komplikācijas pirmā terapijas cikla laikā. Citu

trombembolisku komplikāciju sastopamība terapijas grupās neatšķīrās. Savukārt trīs pacientiem

(1,5 %) CHOP grupā radās cerebrovaskulāras komplikācijas, un visas tās radās novērošanas perioda

laikā. HLL pacientiem 3. vai 4. pakāpes nervu sistēmas traucējumu kopējā sastopamība bija neliela

gan pirmās izvēles pētījumā (4 % R-FC, 4 % FC), gan recidivējošas/refraktāras slimības pētījumā

(3 % R-FC, 3 % FC).

Ir ziņots par mugurējas atgriezeniskas encefalopātijas sindroma (PRES)/atgriezeniskas mugurējas

leikoencefalopātijas sindroma (RPLS) gadījumiem. Pazīmes un simptomi ietvēra redzes traucējumus,

galvassāpes, krampjus un izmainītu psihisko stāvokli kopā ar saistītu hipertensiju vai bez tās.

PRES/RPLS diagnozi jāapstiprina, veicot smadzeņu radioloģisku izmeklēšanu. Ziņotie gadījumi

identificēja PRES/RPLS riska faktorus, tai skaitā pacienta pamatslimību, hipertensiju, imūnsupresīvu

terapiju un/vai ķīmijterapiju.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Pacientiem, kuriem nehodžkina limfomas ārstēšanai ievadīts rituksimabs, radās kuņģa-zarnu trakta

sienas perforācija, kas dažos gadījumos izraisīja nāvi. Vairumā šo gadījumu rituksimabs tika lietots

ar ķīmijterapiju.

IgG līmenis

Klīniskā pētījumā, kurā tika vērtēta rituksimaba balstterapija recidivējošas/refraktāras folikulāras

limfomas gadījumā, pēc indukcijas terapijas gan novērojuma, gan rituksimaba grupā IgG līmeņa

mediāna bija zemāka par normas apakšējo robežu (NAR) (< 7 g/l). Novērojuma grupā IgG līmeņa

mediāna vēlāk paaugstinājās virs NAR, bet rituksimaba grupā nemainījās. 2 gadu terapijas laikā to

pacientu īpatsvars, kuriem IgG līmenis bija zem NAR, rituksimaba grupā bija aptuveni 60 %, bet

novērojuma grupā tas samazinājās (36 % pēc 2 gadiem).

Ar rituksimabu ārstētiem pediatriskiem pacientiem sastopams neliels skaits spontānu un literatūrā

publicētu ziņojumu par hipogammaglobulinēmiju, kas dažos gadījumos ir bijusi smaga un ārstēta ar

ilgstošu imūnglobulīnu aizstājterapiju. Sekas, ko pediatriskiem pacientiem rada ilgstošs B šūnu

deficīts, nav zināmas.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti reti ziņots par toksisku epidermas nekrolīzi (Laiela sindromu) un Stīvensa-Džonsona sindromu,

kam, dažkārt, bija letāls iznākums.

Pacientu apakšgrupas - rituksimaba monoterapija

Gados vecāki pacienti (≥ 65 gadiem):

visu pakāpju un 3./4. pakāpes NBP sastopamība gados vecākiem cilvēkiem un jaunākiem pacientiem

(< 65 gadiem) bija līdzīga.

Masīva slimība

Pacientiem ar masīvu slimību biežāk novēroja 3./4. pakāpes NBP nekā pacientiem bez masīvas

slimības (25,6 %, salīdzinot ar 15,4 %). Jebkuras pakāpes NBP sastopamība bija līdzīga abās grupās.

Atkārtots terapijas kurss

Procentuāli pacientu īpatsvars, kuri ziņoja par NBP atkārtotu rituksimaba terapijas kursu laikā, bija

līdzīgs kā pacientu īpatsvars, kuri ziņoja par NBP (visas NBP un 3./4. pakāpes NBP) pirmreizēja

terapijas kursa laikā.

Pacientu apakšgrupas – rituksimaba kombinēta terapija

Gados vecāki pacienti (≥ 65 gadi)

3./4. pakāpes asins un limfātiskās sistēmas blakusparādību sastopamība bija lielāka gados veciem

pacientiem, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem (< 65 gadi) ar iepriekš neārstētu vai

recidivējošu/refraktāru HLL.

Pieredze reimatoīdā artrīta gadījumā

Drošuma profila kopsavilkums

Vispārējais rituksimaba drošuma profils reimatoīdā artrīta gadījumā pamatojas uz datiem, kas iegūti

pacientiem klīniskos pētījumos un pēcreģistrācijas novērojumos.

Rituksimaba drošuma profils pacientiem ar smagu reimatoīdo artrītu (RA) ir apkopots turpmākajos

apakšpunktos. Klīniskajos pētījumos vismaz vienu ārstēšanas kursu saņēma vairāk nekā

3100 pacientu, un viņi tika novēroti no 6 mēnešiem līdz ilgāk par 5 gadiem. Aptuveni 2400 pacientu

saņēma divus vai vairāk ārstēšanas kursus, bet vairāk nekā 1000 pacientu saņēma 5 vai vairāk kursus.

Pēcreģistrācijas perioda laikā apkopotā drošuma informācija ataino paredzamo nevēlamo

blakusparādību profilu, kas novērots rituksimaba klīniskajos pētījumos (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti saņēma 2 x 1000 mg rituksimaba ar divu nedēļu intervālu papildus metotreksātam

(10-25 mg nedēļā). Rituksimaba infūzijas tika ievadītas pēc 100 mg intravenozas metilprednizolona

infūzijas; pacienti saņēma arī perorālu prednizona terapiju 15 dienas.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā

Nevēlamās blakusparādības apkopotas 2. tabulā. To biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži

(≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz ≤ 1/100) un ļoti reti (≤ 1/10 000). Katrā sastopamības

biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Biežākās blakusparādības, kas uzskatāmas par rituksimaba lietošanas izraisītām, bija ISR.

Klīniskajos pētījumos kopējā ISR sastopamība bija 23 % pēc pirmās infūzijas un pēc nākamajām

infūzijām samazinājās. Nopietnas ISR tika novērotas retāk (0,5 % pacientu) un galvenokārt radās

pirmā ārstēšanas kursa laikā. Infūzijas reakcijas samazinājās līdz 2 % pēc otrās infūzijas gan

rituksimaba, gan placebo grupā. Papildus blakusparādībām, kas novērotas RA klīniskos pētījumos

par rituksimaba lietošanu, pēcreģistrācijas periodā ziņots par progresējošu multifokālu

leikoencefalopātiju (PML) (skatīt 4.4. apakšpunktu) un seruma slimībai līdzīgu reakciju.

2. tabula.

Blakusparādību, kas radās pacientiem ar reimatoīdo artrītu, kuri saņēma

rituksimabu klīnisko pētījumu vai pēcreģistrācijas pieredzes laikā, apkopojums

Orgānu sistēmu

grupa

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Infekcijas un

infestācijas

augšējo elpceļu

infekcijas, urīnceļu

infekcijas

bronhīts, sinusīts,

gastroenterīts, pēdu

mikoze

PML,

vīrushepatīta B

reaktivācija

Asins un

limfātiskās

sistēmas

traucējumi

neitropēnija

vēlīna neitropēnija

Seruma slimībai

līdzīga reakcija

Imūnās sistēmas

traucējumi

ar infūziju

saistītas reakcijas

(hipertensija, slikta

dūša, izsitumi,

pireksija, nieze,

nātrene, rīkles

kairinājums,

karstuma viļņi,

hipotensija, rinīts,

drebuļi,

tahikardija,

nespēks, mutes un

rīkles sāpes,

perifēra tūska,

eritēma)

ar infūziju

saistītas reakcijas

(ģeneralizēta tūska,

bronhu spazmas,

sēkšana, balsenes

tūska,

angioneirotiska

tūska, ģeneralizēta

nieze, anafilakse,

anafilaktoīda

reakcija)

Vispārēji

traucējumi un

reakcijas

ievadīšanas vietā

Vielmaiņas un

uztures

traucējumi

hiperholesterinēmija

Psihiskie

traucējumi

depresija, nemiers

Nervu sistēmas

traucējumi

galvassāpes

parestēzija,

migrēna, reibonis,

išiass

Sirds funkcijas

traucējumi

stenokardija,

priekškambaru

mirgošana, sirds

mazspēja,

miokarda infarkts

priekškambaru

plandīšanās

Orgānu sistēmu

grupa

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Kuņģa-zarnu

trakta traucējumi

dispepsija, caureja,

gastroezofageāls

atvilnis, čūlas mutē,

sāpes vēdera

augšdaļā

Ādas un zemādas

audu bojājumi

matu izkrišana

toksiska

epidermas

nekrolīze (Laiela

sindroms),

Stīvensa-

Džonsona

sindroms

Skeleta-muskuļu

un saistaudu

sistēmas bojājumi

artralģija / skeleta

muskuļu sāpes,

osteoartrīts, bursīts

Izmeklējumi

pazemināts IgM

līmenis

pazemināts IgG

līmenis

Biežuma kategorija noteikta, pamatojoties uz laboratoriskajām vērtībām, kas apkopotas standarta laboratoriskās

uzraudzības laikā klīniskajos pētījumos.

Biežuma kategorija noteikta, izmantojot pēcreģistrācijas datus.

Reakcijas, kas radās infūzijas laikā vai 24 stundu laikā pēc tās. Skatīt arī ar infūziju saistītas reakcijas tālāk. ISR var

rasties paaugstinātas jutības rezultātā un/vai saistībā ar darbības mehānismu.

Ietver novērojumus, kas apkopoti standarta laboratoriskās uzraudzības laikā.

Ietver gadījumus ar letālu iznākumu.

Daudzkārtēji ārstēšanas kursi

Daudzkārtēji ārstēšanas kursi ir saistīti ar līdzīgu NBP profilu kā tas, kas novērots pēc pirmās zāļu

iedarbības. Pēc pirmās rituksimaba iedarbības visu NBP sastopamības rādītājs bija lielāks pirmo

6 mēnešu laikā un vēlāk samazinājās. To visvairāk izskaidro ar ISR (visbiežāk pirmā ārstēšanas

kursa laikā), RA saasināšanos un infekcijām – visas šīs parādības visbiežāk novēroja pirmo 6

ārstēšanas mēnešu laikā.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Ar infūziju saistītas reakcijas

Klīniskajos pētījumos visbiežākās NBP pēc rituksimaba saņemšanas bija ISR (skatīt 2. tabulu). No

3189 ar rituksimabu ārstētajiem pacientiem 1135 jeb 36 % pacientu bija vismaz viena ISR un 733 no

3189 jeb 23 % pacientu bija ISR pēc pirmās rituksimaba infūzijas un zāļu iedarbības. Pēc

nākamajām infūzijām ISR sastopamība samazinājās. Klīniskajos pētījumos nopietnas ISR bija mazāk

nekā 1 % pacientu (17 pacientiem no 3189). Klīniskajos pētījumos netika novērotas 4. pakāpes IRS

(pēc CTC) un ISR izraisīti nāves gadījumi. 3. pakāpes IRS (pēc CTC) procentuālais īpatsvars un ISR,

kuru dēļ zāles bija jāatceļ, ar katru kursu samazinājās un, sākot ar 3. kursu, tās bija retas. IRS

sastopamību un smaguma pakāpi ievērojami samazināja premedikācija ar intravenozi ievadītiem

glikokortikoīdiem (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Pēcreģistrācijas periodā ziņots par smagām ISR

ar letālu iznākumu.

Pētījuma, kas bija plānots, lai novērtētu rituksimaba infūziju ar palielinātu ātrumu drošumu

pacientiem ar reimatoīdo artrītu, pacienti ar vidēji smagu un smagu aktīvu RA, kuriem nebija būtisku

ISR pirmās pētījuma infūzijas laikā vai 24 stundu laikā pēc tās, bija atļauts saņemt 2 stundu

rituksimaba intravenozu infūziju. Pētījumā neiekļāva pacientus, kuriem anamnēzē bija būtiska ar

infūziju saistīta reakcija pret RA ārstēšanai paredzētām bioloģiskajām zālēm. ISR sastopamība, veidi

un smagums atbilda vēsturiski novērotajam. Nopietnas ISR nenovēroja.

Infekcijas

Ar rituksimabu ārstētiem pacientiem kopējā infekciju sastopamība bija aptuveni 94 gadījumi uz 100

pacientgadiem. Infekcijas galvenokārt bija vieglas un vidēji smagas, un lielākajā daļā gadījumu tās

bija augšējo elpceļu un urīnceļu infekcijas. Smagu infekciju, kuru dēļ bija nepieciešama i.v.

antibiotisko līdzekļu lietošana, sastopamība bija aptuveni 4 gadījumi uz 100 pacientgadiem. Pēc

daudzkārtējiem rituksimaba kursiem nopietno infekciju sastopamības rādītājs nozīmīgi nepalielinājās.

Klīnisko pētījumu laikā ir ziņots par dziļo elpceļu infekcijām (tai skaitā pneimoniju), tomēr

rituksimaba un kontroles grupā to sastopamība bija līdzīga.

Par letāliem progresējošas multifokālas leikoencefalopātijas gadījumiem ziņots pēc rituksimaba

lietošanas autoimūnu slimību ārstēšanai. Tās ir reimatoīdais artrīts un autoimūnas slimības ārpus

apstiprinātajām indikācijām, tai skaitā sistēmas sarkanā vilkēde (SSV) un vaskulīts.

Ir ziņots par vīrushepatīta B reaktivācijas gadījumiem pacientiem ar nehodžkina limfomu, kuri

rituksimabu saņem kombinācijā ar citotoksisku ķīmijterapiju (skatīt "nehodžkina limfoma"). Ļoti

retos gadījumos ir ziņots arī par vīrushepatīta B reaktivāciju pacientiem ar RA, kuri saņem

rituksimabu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kardiovaskulāras nevēlamas blakusparādības

Ziņoto nopietno sirds patoloģiju sastopamība ar rituksimabu ārstētajiem pacientiem bija 1,3 gadījumi

uz 100 pacientgadiem, salīdzinot ar 1,3 gadījumiem uz 100 pacientgadiem pacientiem, kuri saņēma

placebo. Pacientu procentuālais īpatsvars, kuriem novērotas sirds patoloģijas (visas vai nopietnas),

vairāku kursu laikā nepalielinājās.

Neiroloģiskas blakusparādības

Ir ziņots par mugurējas atgriezeniskas encefalopātijas sindroma (PRES), atgriezeniskas mugurējās

leikoencefalopātijas sindroma (RPLS) gadījumiem. Pazīmes un simptomi ietvēra redzes traucējumus,

galvassāpes, krampjus un izmainītu psihisko stāvokli kopā ar saistītu hipertensiju vai bez tās.

PRES/RPLS diagnozi jāapstiprina, veicot galvas smadzeņu radioloģisku izmeklēšanu. Ziņotie

gadījumi identificēja PRES/RPLS riska faktorus, tai skaitā pacienta pamatslimību, hipertensiju,

imūnsupresīvu terapiju un/vai ķīmijterapiju.

Neitropēnija

Ārstēšanas ar rituksimabu laikā novēroja neitropēnijas gadījumus, lielākā daļa no tiem bija viegli vai

vidēji smagi. Neitropēnija var rasties vairākus mēnešus pēc rituksimaba lietošanas (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Klīnisko pētījumu placebo kontrolētos periodos 0,94 % (13/1382) ar rituksimabu ārstēto pacientu un

0,27 % (2/731) ar placebo ārstēto pacientu attīstījās smaga neitropēnija.

Par neitropēnijas gadījumiem, tai skaitā smagu vēlīnu un persistējošu neitropēniju, pēcreģistrācijas

laikā ziņots reti, dažos gadījumos tā bija saistīta ar letālām infekcijām.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti reti ziņots par toksisku epidermas nekrolīzi (Laiela sindromu) un Stīvensa-Džonsona sindromu,

kam, dažkārt, bija letāls iznākums.

Laboratoriskās novirzes

Ar rituksimabu ārstētiem RA pacientiem novēroja hipogammaglobulinēmiju (IgG vai IgM zem

normas apakšējās robežas). Kopējais infekciju vai nopietnu infekciju rādītājs nepalielinājās pēc IgG

vai IgM līmeņa pazemināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ar rituksimabu ārstētiem pediatriskiem pacientiem novēroja nelielu skaitu spontānu un literatūrā

publicētu ziņojumu par hipogammaglobulinēmiju, kas dažos gadījumos ir bijusi smaga un ārstēta ar

ilgstošu imūnglobulīnu aizstājterapiju. Sekas, ko pediatriskiem pacientiem rada ilgstošs B šūnu

deficīts, nav zināmas.

Granulomatozes ar poliangiītu un mikroskopiska poliangiīta ārstēšanas pieredze

Remisijas indukcija

GPA un MPA remisijas indukcijai 99 pacientus klīniskajā pētījumā ārstēja ar rituksimabu

(375 mg/m

, reizi nedēļā četras nedēļas) un glikokortikoīdiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).

3. tabulā norādītās NBP ir visas nevēlamās blakusparādības, kas rituksimaba grupā radās ar ≥

sastopamību un ar lielāku biežumu nekā kontrolgrupā.

3. tabula.

Nevēlamās blakusparādības, kas radās ≥ 5 % pacientu, kuri rituksimabu

saņēma GPA un MPA remisijas indukcijai, un ar lielāku biežumu nekā

kontrolgrupā pēc 6 mēnešiem

Orgānu sistēma

Nevēlamā blakusparādība

Rituksimabs (n=99)

Infekcijas un infestācijas

Urīnceļu infekcija

Bronhīts

Herpes zoster

Nazofaringīts

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Trombocitopēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

Citokīnu atbrīvošanās sindroms

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Hiperkaliēmija

Psihiskie traucējumi

Bezmiegs

Nervu sistēmas traucējumi

Reibonis

Trīce

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hipertensija

Pietvīkums

Elpošanas sistēmas traucējumi,

krūšu kurvja un videnes slimības

Klepus

Aizdusa

Asiņošana no deguna

Deguna aizlikums

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Caureja

Dispepsija

Aizcietējums

Ādas un zemādas

audu bojājumi

Pinnes

Skeleta-muskuļu un saistaudu

sistēmas bojājumi

Muskuļu spazmas

Artralģija

Muguras sāpes

Muskuļu vājums

Skeleta-muskuļu sāpes

Sāpes ekstremitātēs

Vispārēji traucējumi un

reakcijas ievadīšanas vietā

Orgānu sistēma

Nevēlamā blakusparādība

Rituksimabs (n=99)

Perifēra tūska

Izmeklējumi

Pazemināts hemoglobīna līmenis

Balstterapija

Turpmākā klīniskajā pētījumā pavisam 57 pacienti ar smagu, aktīvu GPA un MPA remisijas fāzē

saņēma rituksimabu remisijas uzturēšanai (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4. tabula.

Nevēlamās blakusparādības, kas radās ≥ 5 % pacientu, kuri rituksimabu

saņēma GPA un MPA balstterapijā, un ar lielāku biežumu nekā kontrolgrupā

Orgānu sistēmu klasifikācija

Nevēlamā blakusparādība

Rituksimabs

(n=57)

Infekcijas un infestācijas

Bronhīts

14 %

Rinīts

Vispārēji traucējumi un reakcijas

ievadīšanas vietā

Pireksija

Gripai līdzīga saslimšana

Perifēra tūska

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Caureja

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja

un videnes slimības

Elpas trūkums

Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām

saistītas komplikācijas

Ar infūziju saistītas reakcijas

12 %

Notikumi tika uzskatīti par NBP tikai pēc rūpīgas izvērtēšanas un tad, ja cēloniska saistība starp

zālēm un

nevēlamo blakusparādību bija vismaz pamatoti iespējama.

Sīkāka informācija par ar infūziju saistītām reakcijām ir sniegta apakšpunktā par atsevišķām blakusparādībām.

Kopējais drošuma profils atbilda labi zināmajam rituksimaba drošuma profilam reģistrētajām

autoimūnām indikācijām, tostarp GPA/MPA. Nevēlamas blakusparādības, kuru dēļ tika pārtraukta

zāļu lietošana, rituksimaba grupā radās pavisam 4 % pacientu. Vairums nevēlamo blakusparādību

rituksimaba grupā bija vieglas vai vidēji smagas. Nevienam pacientam rituksimaba grupā neradās

letālas nevēlamas blakusparādības.

Biežāk ziņotie notikumi, kurus atzina par NBP, bija ar infūziju saistītas reakcijas un infekcijas.

Ilgtermiņa drošuma novērojuma pētījumā 97 pacienti ar GPA/MPA saņēma terapiju ar rituksimabu

(vidēji 8 infūzijas [diapazons no 1 līdz 28]) līdz 4 gadiem atbilstoši savu ārstu parastajai praksei un

ieskatiem. Kopējais drošuma profils atbilda jau labi zināmajam rituksimaba drošuma profilam RA un

GPA/MPA gadījumā, un netika ziņota neviena jauna nevēlamā blakusparādība.

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Ar infūziju saistītas reakcijas

Klīniskajā pētījumā par remisijas indukciju pacientiem ar smagu aktīvu GPA un MPA ISR bija

definētas kā jebkāds nevēlams notikums 24 stundu laikā pēc infūzijas, ko pētnieki drošuma

vērtēšanas populācijā saista ar infūziju. No 99 pacientiem, kuri tika ārstēti ar rituksimabu 12 (12 %)

radās vismaz viena ar infūziju saistīta reakcija. Visas ar infūziju saistītās reakcijas bija CTC 1. vai 2.

pakāpes. Biežākās ar infūziju saistītās reakcijas bija citokīnu atbrīvošanās sindroms, pietvīkums,

rīkles kairinājums un trīce. Rituksimabs tika ievadīts kombinācijā ar intravenoziem

glikokortikoīdiem, kas var samazināt šo traucējumu sastopamību un smaguma pakāpi.

Klīniskajā pētījumā par balstterapiju vismaz viena ar infūziju saistīta reakcija rituksimaba grupā

radās 7/57 (12 %) pacientiem. Lielākā ISR simptomu sastopamība bija pirmās infūzijas laikā vai pēc

tās beigām (9 %), bet turpmāko infūziju gadījumā samazinājās (< 4 %). Visi ISR simptomi bija

viegli vai vidēji smagi, un vairums šo simptomu atbilda OSK grupām “Elpošanas sistēmas

traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības” un “Ādas un zemādas audu bojājumi”.

Infekcijas

Klīniskajā pētījumā par remisijas indukciju, kurā piedalījās 99 ar rituksimabu ārstēti pacienti,

kopējais infekciju rādītājs 6 mēnešu primārā mērķa kritērija vērtēšanas laikā bija aptuveni 237 uz

100 pacientgadiem (95 % TI 197-285). Infekcijas pārsvarā bija vieglas vai vidēji smagas un

galvenokārt bija augšējo elpceļu infekcijas,

herpes zoster

un urīnceļu infekcijas. Smagu infekciju

rādītājs bija aptuveni 25 uz 100 pacientgadiem. Visbiežāk ziņotā smagā infekcija rituksimaba grupā

bija pneimonija – 4 %.

Klīniskajā pētījumā par balstterapiju, infekcijas rituksimaba grupā radās 30/57 (53 %) pacientiem.

Visu smaguma pakāpju infekciju sastopamība pētījuma grupās bija līdzīga. Infekcijas bija

galvenokārt vieglas vai vidēji smagas. Biežākās infekcijas rituksimaba grupā bija augšējo elpceļu

infekcijas, gastroenterīts, urīnceļu infekcijas un

herpes zoster

. Nopietnu infekciju sastopamība abās

terapijas grupās bija līdzīga (aptuveni 12 %). Biežāk ziņotā nopietnā infekcija rituksimaba grupā bija

viegls vai vidēji smags bronhīts.

Ļaundabīgi jaunveidojumi

Klīniskajā pētījumā par remisijas indukciju ļaundabīgu jaunveidojumu sastopamība ar rituksimabu

ārstētiem pacientiem ar GPA un MPA bija 2,00 uz 100 pacientgadiem pētījuma kopējā slēgšanas

datumā (kad pēdējais pacients bija pabeidzis novērošanas periodu). Ņemot vērā standartizēto

sastopamības koeficientu, ļaundabīgu jaunveidojumu sastopamība šķiet ir līdzīga tai, kas iepriekš

ziņota pacientiem, kuriem bija ar ANCA saistīts vaskulīts.

Kardiovaskulāras nevēlamas blakusparādības

Klīniskajā pētījumā par remisijas indukciju kardiālu notikumu rādītājs 6 mēnešu primārā mērķa

kritērija vērtēšanas laikā bija aptuveni 273 uz 100 pacientgadiem (95 % TI 149-470). Nopietnu

kardiālu notikumu rādītājs bija 2,1 uz 100 pacientgadiem (95 % TI 3-15). Biežāk ziņotās

blakusparādības bija tahikardija (4 %) un priekškambaru fibrilācija (3 %) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Neiroloģiskas blakusparādības

Autoimūnu slimību gadījumā ir ziņots par mugurējas atgriezeniskas encefalopātijas sindroma

(PRES)/atgriezeniskas mugurējās leikoencefalopātijas sindroma (RPLS) gadījumiem. Pazīmes un

simptomi ietvēra redzes traucējumus, galvassāpes, krampjus un izmainītu psihisko stāvokli kopā ar

saistītu hipertensiju vai bez tās. PRES/RPLS diagnozi jāapstiprina, veicot galvas smadzeņu

radioloģisku izmeklēšanu. Ziņotie gadījumi identificēja PRES/RPLS riska faktorus, tai skaitā

pacienta pamatslimību, hipertensiju, imūnsupresīvu terapiju un/vai ķīmijterapiju.

Vīrushepatīta B reaktivācija

Pacientiem ar granulomatozi, ar poliangiītu un mikroskopisku poliangiītu, kuri saņēmuši rituksimabu,

pēcreģistrācijas periodā ziņots par nelielu vīrushepatīta B reaktivācijas gadījumu skaitu. Daži bija ar

letālu iznākumu.

Hipogammaglobulinēmija

Pacientiem ar granulomatozi, ar poliangiītu un mikroskopisku poliangiītu, kuri ārstēti ar rituksimabu,

novērota hipogammaglobulinēmija (IgA, IgG vai IgM zem normas apakšējās robežas). Pēc zema

IgA, IgG vai IgM līmeņa rašanās kopējais infekciju rādītājs un nopietnu infekciju rādītājs

nepalielinājās.

Klīniskajā pētījumā par remisijas indukciju pēc 6 mēnešiem rituksimaba grupā 27 %,

58 % un 51 % pacientu ar normālu imūnglobulīnu līmeni sākotnēji bija attiecīgi zems IgA, IgG un

IgM līmenis, salīdzinot ar 25 %, 50 % un 46 % ciklofosfamīda grupā.

Klīniskajā pētījumā par balstterapiju, klīniski nozīmīgas kopējā imūnglobulīnu, IgG, IgM vai IgA

līmeņa atšķirības starp terapijas grupām, kā arī līmeņa samazināšanās netika novērota visā klīniskā

pētījuma laikā.

Neitropēnija

Klīniskajā pētījumā par remisijas indukciju 24 % pacientu rituksimaba grupā (viens kurss) un 23 %

pacientu ciklofosfamīda grupā radās CTC 3. pakāpes vai smagāka neitropēnija.

Neitropēnija nebija saistīta ar novēroto nopietno infekciju biežuma palielināšanos ar rituksimabu

ārstētajiem pacientiem. Vairāku rituksimaba kursu ietekme uz neitropēnijas rašanos pacientiem ar

granulomatozi, ar poliangiītu un mikroskopisku poliangiītu klīniskos pētījumos nav pētīta.

Klīniskā pētījumā par balstterapiju, visu smaguma pakāpju neitropēnijas sastopamība bija 0 % ar

rituksimabu ārstēto pacientu salīdzinot ar 5 % ar azatioprīnu ārstēto pacientu.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti reti ziņots par toksisku epidermas nekrolīzi (Laiela sindromu) un Stīvensa-Džonsona sindromu,

kam, dažkārt, bija letāls iznākums.

Pemphigus vulgaris

ārstēšanas pieredze

Drošuma profila kopsavilkums

Rituksimaba drošuma profils, lietojot kombinācijā ar īstermiņa, mazu devu glikokortikoīdu kursu

pacientiem ar

pemhigus vulgaris,

tika pētīts 3. fāzes, randomizētā, kontrolētā, daudzcentru,

nemaskētā pētījumā, kurā bija 38 pacienti ar

pemphigus vulgaris

(PV), randomizēti rituksimaba

grupā. Pacienti, kuri tika randomizēti rituksimaba grupā, pētījuma 1. dienā saņēma 1000 mg

sākumdevu intravenozi un 1000 mg otro devu intravenozi pētījuma 15. dienā. Pētījuma 12. un 18.

mēnesī intravenozi tika ievadītas 500 mg balstdevas. Recidīva gadījumā pacientiem varēja ievadīt

1000 mg intravenozu devu (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Rituksimaba drošuma profils pacientiem ar PV atbilda tam, kas tika novērots pacientiem ar RA vai

GPA/MPA.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā

5. tabulā norādītās nevēlamās blakusparādības ir tās blakusparādības, kas radās ar ≥ 5% sastopamību

pacientu ar PV grupā, kurus ārstēja ar rituksimabu, un kuru gadījumā absolūtā sastopamības biežuma

starpība starp rituksimaba grupu un parastās devas prednizona grupu laikā līdz pētījuma 24. mēnesim

bija ≥ 2 %. Nevēlamo blakusparādību dēļ no pētījuma neizstājās neviens pacients.

5. tabula.

Nevēlamās blakusparādības, kas līdz 24. mēnesim klīniskajā pētījumā radās ar

rituksimabu ārstētajiem pacientiem ar pemphigus vulgaris

Orgānu sistēmu klasifikācija

Nevēlamā blakusparādība

Rituksimabs

prednizons mazā devā

(n

38)

Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām

saistītas komplikācijas

Ar infūziju saistītas reakcijas*

58 %

Ādas un zemādas audu bojājumi

Alopēcija

13 %

Nieze

Nātrene

Ādas bojājums

Psihiskie traucējumi

Pastāvīgi depresīvi traucējumi

13 %

Depresija

Uzbudināmība

Infekcijas un infestācijas

Herpes vīrusa infekcija

Herpes zoster

Mutes dobuma herpes

Konjunktivīts

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas

vietā

Nogurums

Pireksija

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Reibonis

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Sāpes vēdera augšdaļā

Sirds funkcijas traucējumi

Tahikardija

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Skeleta-muskuļu sāpes

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji

(ieskaitot cistas un polipus)

Ādas papiloma

* Ar infūziju saistītas reakcijas ietvēra simptomus, par kuriem informācija tika iegūta

nākamajā pēc katras

infūzijas ieplānotajā apmeklējumā, un nevēlamās blakusparādības, kas

radās infūzijas dienā vai nākamajā

dienā pēc infūzijas. Biežākie ar infūziju saistītas

reakcijas simptomi/ieteicamie termini bija galvassāpes,

drebuļi, augsts asinsspiediens,

slikta dūša, astēnija un sāpes.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Ar infūziju saistītas reakcijas

Ar infūziju saistītas reakcijas

pemphigus vulgaris

klīniskajā pētījumā radās bieži (58 %). Gandrīz

visas ar infūziju saistīto reakciju epizodes bija vieglas vai vidēji smagas. Pēc pirmās, otrās, trešās un

ceturtās infūzijas, ar infūziju saistītas reakcijas radās attiecīgi 29 % (11 pacienti), 40 % (15 pacienti),

13 % (5 pacienti) un 10 % (4 pacienti) pacientu. Ar infūziju saistītu reakciju dēļ terapiju nepārtrauca

neviens pacients. Ar infūziju saistīto reakciju simptomu veids un smaguma pakāpe bija līdzīga tai,

kāda tika novērota RA un GPA/MPA pacientiem.

Infekcijas

Ar terapiju saistīta infekcija radās 14 pacientiem (37 %) rituksimaba grupā, salīdzinot ar 15

pacientiem (42 %) parastās devas prednizona grupā. Biežākās infekcijas rituksimaba grupā bija

herpes simplex

zoster

infekcijas, bronhīts, urīnceļu infekcija, sēnīšinfekcija un konjunktivīts. Trīs

rituksimaba grupas pacientiem (8 %) radās pavisam 5 nopietnas infekcijas epizodes (

Pneumocystis

jirovecii

pneimonija, infekcijas izraisīta tromboze, starpskriemeļu diskīts, plaušu infekcija,

Staphylococcus

izraisīta sepse), un parastās devas prednizona grupā nopietna infekcija

Pneumocystis jirovecii

pneimonija) radās vienam pacientam (3 %).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu

ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot

par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās

ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.

Pārdozēšana

Klīniskajos pētījumos ir iegūta ierobežota pieredze par tādu devu lietošanu cilvēkiem, kas ir lielākas

nekā reģistrētā rituksimaba intravenozās zāļu formas deva. Līdz šim lielākā cilvēkiem pārbaudītā

intravenozā rituksimaba deva ir 5000 mg (2250 mg/m

), kas pacientiem ar hronisku limfoleikozi

pārbaudīta devas palielināšanas pētījumā. Nekādi papildu signāli par drošumu nav atklāti.

Pacientiem, kuriem radusies pārdozēšana, nekavējoties jāpārtrauc infūzija, un šie pacienti ir stingri

jāuzrauga.

Pēcreģistrācijas periodā aprakstīti pieci rituksimaba pārdozēšanas gadījumi. Trijos gadījumos nav

ziņots par nevēlamajām blakusparādībām. Divos gadījumos ziņots par nevēlamajām

blakusparādībām – gripai līdzīgiem simptomiem pēc 1,8 g lielas rituksimaba devas un letālu

elpošanas mazspēju pēc 2 g lielas rituksimaba devas.

5.

FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.

Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, monoklonālās antivielas, ATĶ kods: L01XC02.

Ritemvia ir līdzīgas bioloģiskas izcelsmes zāles. Sīkāka informācija ir pieejama Eiropas Zāļu

aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

Rituksimabs specifiski saistās pie neglikozēta fosfoproteīna-transmembrānu antigēna CD20, kas

atrodas uz pre-B un nobriedušiem B limfocītiem. Antigēns atrodams uz > 95 % visu B šūnu

nehodžkina limfomās.

CD20 atrodas gan uz normālām, gan ļaundabīgām B šūnām, bet nav uz asinsrades cilmes šūnām,

pro-B šūnām, normāliem plazmocītiem un citos normālos audos. Saistoties ar antivielu, šis antigēns

netiek internalizēts vai atšķelts no šūnas virsmas. CD20 neatrodas plazmā brīva antigēna veidā, tāpēc

nekonkurē antivielu saistīšanās ziņā.

Rituksimaba Fab daļa saistās pie B limfocītu CD20 antigēna un Fc daļa var uzņemties imūnā

efektora funkciju, lai mediētu B šūnu sabrukšanu. Šūnu sabrukšanas iespējamie mehānismi ietver

komplementa noteiktu citotoksiskumu (CDC), ko izraisa C1q saistīšana, un antivielu noteiktu šūnu

toksiskumu (ADCC), ko nosaka viens vai vairāki Fcγ receptori uz granulocītu, makrofāgu un

dabisko galētājšūnu virsmas. Ir pierādīts, ka rituksimabs, saistoties pie B limfocītu CD20 antigēna,

rada šūnu bojāeju apoptozes rezultātā.

Pēc pirmās rituksimaba devas ievadīšanas pabeigšanas perifērisko B šūnu skaits samazinājās zem

normas. Pacientiem, kuriem tika ārstētas ļaundabīgas hematoloģiskas slimības, B šūnu skaits sāka

atjaunoties 6 mēnešus pēc terapijas un kopumā atgriezās normas robežās 12 mēnešus pēc terapijas

pabeigšanas, lai gan dažiem pacientiem šis laiks bija ilgāks (atlabšana perioda pēc indukcijas

terapijas mediāna līdz pat 23 mēnešiem). Pacientiem ar reimatoīdo artrītu tika novērota tūlītēja B

šūnu skaita samazināšanās perifērās asinīs pēc divām 1000 mg rituksimaba infūzijām, kas veiktas ar

14 dienu intervālu. Perifērās asinīs B šūnu skaits sāka palielināties sākot ar 24. nedēļu un pēc 40.

nedēļas lielākai daļai pacientu novēroja daudzuma atjaunošanos, lietojot rituksimabu gan

monoterapijā, gan kopā ar metotreksātu. Nelielai daļai pacientu bija ilgstošs perifēro B šūnu

nomākums, kas turpinājās 2 gadus vai ilgāk pēc pēdējās rituksimaba devas lietošanas. Pacientiem ar

granulomatozi ar poliangiītu vai mikroskopisku poliangiītu pēc divām 375 mg/m

rituksimaba

infūzijām vienu reizi nedēļā B šūnu skaits perifērās asinīs samazinājās līdz < 10 šūnām/μl, un

vairumam pacientu tas saglabājās šajā līmenī līdz 6 mēnešu ilgā laikposmā. Vairumam pacientu

(81 %) bija B šūnu atjaunošanās pazīmes, > 10 šūnas/μl konstatēja 12. mēnesī, bet līdz 18. mēnesim

šādu pacientu skaits palielinājās līdz 87 %.

Klīniskā pieredze nehodžkina limfomas un hroniskas limfoleikozes gadījumā

Folikulāra limfoma

Monoterapija

Sākotnējā terapija, vienu reizi nedēļā, 4 devas

Pivotālā pētījumā 166 pacienti ar recidivējošu vai pret ķīmijterapiju rezistentu zemas pakāpes vai

folikulāru B šūnu NHL saņēma 375 mg rituksimaba/m

intravenozas infūzijas veidā vienu reizi

nedēļā 4 nedēļas. Kopējais atbildes reakcijas rādītājs (ORR -

overall response rate

) ārstēšanai

paredzēto (ITT –

intent-to-treat

) pacientu populācijā bija 48 % (TI

41-56 %), no tiem 6 % pilnīga

atbildes reakcija (CR –

complete response

) un 42 % – daļēja atbildes reakcija (PR –

partial

response

). Plānotā laika līdz slimības progresēšanai (TTP) mediāna pacientiem ar atbildes reakciju

bija 13,0 mēneši. Apakšgrupu analīzē ORR bija augstāks pacientiem ar B, C un D histoloģisko

apakštipu pēc IWF klasifikācijas nekā pacientiem ar A apakštipu pēc IWF klasifikācijas (58 %,

salīdzinot ar 12 %); augstāks pacientiem, kuriem lielākais bojājums bija < 5 cm diametrā, salīdzinot

ar bojājumu > 7 cm diametrā (53 %, salīdzinot ar 38 %) un augstāks pacientiem ar slimības recidīvu,

kas ir jutīgs pret ķīmijterapiju, salīdzinot ar recidīvu, kas nav jutīgs pret ķīmijterapiju (definēts kā

atbildes reakcijas ilgums < 3 mēneši) (50 %, salīdzinot ar 22 %). ORR pacientiem, kas iepriekš

ārstēti ar autologu kaulu smadzeņu transplantāciju (AKST), bija 78 %, salīdzinot ar 43 % pacientiem

bez AKST. Turpmāk minētie faktori statistiski nozīmīgi (Fišera tests) neietekmēja atbildes reakciju

uz rituksimaba terapiju: vecums, dzimums, limfomas pakāpe, sākotnējā diagnoze, slimības

masivitāte, normāls vai paaugstināts LDH līmenis, ārpusmezglu slimības forma. Statistiski nozīmīgu

korelāciju konstatēja starp atbildes reakciju un kaulu smadzeņu iesaisti. 40 % pacientu, kuriem

slimības procesā bija iesaistītas kaulu smadzenes, bija atbildes reakcija, salīdzinot ar 59 % pacientu,

kuriem kaulu smadzenes nebija skartas (p = 0,0186). Šī atradne neapstiprinājās pakāpeniskajā

loģiskās regresijas analīzē, kurās kā prognostiski faktori tika identificēti šādi faktori: histoloģiskais

tips, sākotnēji bcl-2 pozitīvs, rezistence pret pēdējo ķīmijterapiju un masīva slimība.

Sākotnējā terapija, vienu reizi nedēļā, 8 devas

Daudzcentru, vienas grupas pētījumā 37 pacienti ar zemas diferenciācijas vai folikulāras B-šūnu

NHL recidīvu vai rezistenci pret ķīmijterapiju saņēma rituksimabu intravenozas infūzijas veidā

375 mg/m

nedēļā 8 devas. ORR bija 57 % (95 % ticamības intervāls (TI); 41-73 %; CR 14 %; PR

43 %); TTP mediāna pacientiem, kas reaģēja uz terapiju, bija 19,4 mēneši (robežās no 5,3 līdz

38,9 mēnešiem).

Sākotnēja terapija, masīva slimība, vienu reizi nedēļā, 4 devas

Triju pētījumu apvienotajos datos 39 pacienti ar recidīvu vai rezistenci pret ķīmijterapiju, masīvu

slimību (viens bojājums ≥ 10 cm diametrā), zemas pakāpes vai folikulāru B-šūnu NHL saņēma

rituksimabu 375 mg/m

nedēļā intravenozas infūzijas veidā, 4 devas. ORR bija 36 % (TI

21-51 %; CR 3 %; PR 33 %); TTP mediāna pacientiem, kas reaģēja uz terapiju, bija 9,6 mēneši

(robežās no 4,5 līdz 26,8 mēnešiem).

Atkārtota terapija, vienu reizi nedēļā, 4 devas

Daudzcentru, vienas grupas pētījumā 58 pacienti ar zemas diferenciācijas vai folikulāras B-šūnu

NHL recidīvu vai rezistenci pret ķīmijterapiju un kuriem bija klīniska atbildes reakcija uz iepriekšējo

rituksimaba terapijas kursu, saņēma atkārtotu terapiju ar rituksimabu 375 mg/m

nedēļā intravenozas

infūzijas veidā, 4 devas. Trīs no pacientiem pirms iekļaušanas pētījumā bija saņēmuši divus

rituksimaba terapijas kursus, un šis bija trešais kurss pētījumā. Divi no pacientiem pētījuma laikā

divas reizes saņēma atkārtotu terapijas kursu. Pētījumā 60 pacientiem ar atkārtotu terapiju ORR bija

38 % (TI

95 %

26-51 %; 10 % CR; 28 % PR); TTP mediāna pacientiem, kas reaģēja uz terapiju, bija

17,8 mēneši (robežās no 5,4 līdz 26,6 mēnešiem). Tas bija labvēlīgi, salīdzinot ar TTP pēc pirmā

rituksimaba terapijas kursa (12,4 mēneši).

Sākotnējā terapija kombinācijā ar ķīmijterapiju

Atklātā, randomizētā pētījumā kopumā 322 iepriekš neārstēti pacienti ar folikulāru limfomu tika

randomizēti, lai saņemtu vai nu CVP ķīmijterapiju (ciklofosfamīds 750 mg/m

, vinkristīns 1,4 mg/m

(maksimāli līdz 2 mg pirmajā dienā) un prednizolonu 40 mg/m

dienā no 1. līdz 5. dienai ik

3 nedēļas 8 reizes), vai rituksimabu 375 mg/m

kombinācijā ar CVP (R-CVP). Rituksimabu ievadīja

katra ārstēšanas cikla 1. dienā. Kopumā tika veikta terapija un analizēta efektivitāte 321 pacientam

(162 R-CVP grupā un 159 CVP grupā). Novērošanas mediāna bija 53 mēneši. R-CVP terapijai bija

būtiskas priekšrocības, salīdzinot ar CVP terapiju, novērtējot primāro mērķa kritēriju – laiku līdz

ārstēšanas neveiksmei (27 mēneši, salīdzinot ar 6,6 mēnešiem, p < 0,0001,

log rank

tests). Pacientu,

kuriem bija audzēja atbildes reakcija (CR, CRu, PR), procentuālais īpatsvars bija ievērojami lielāks

(p < 0,0001

Hī kvadrāta

tests) R-CVP grupā (80,9 %), salīdzinot ar CVP grupu (57,2 %). Ārstēšana

ar R-CVP nozīmīgi pagarināja laiku līdz slimības progresēšanai vai nāvei, salīdzinot ar ārstēšanu ar

CVP, attiecīgi 33,6 un 14,7 mēneši, p < 0,0001 (

log rank

tests). Atbildes reakcijas ilguma mediāna

bija 37,7 mēneši R-CVP grupā un 13,5 mēneši CVP grupā (p < 0,0001,

log rank

tests).

Atšķirība starp ārstēšanas grupām, ņemot vērā kopējo dzīvildzi, bija ar izteiktu klīnisku ieguvumu

(p = 0,029,

log rank

tests stratificēts pēc centra): 53 mēnešu dzīvildze bija 80,9 % pacientiem R-CVP

grupā, salīdzinot ar 71,1 % pacientiem CVP grupā.

Trīs citu randomizētu pētījumu, kuros lietoja rituksimabu kombinācijā ar ķīmijterapijas shēmu, kurā

nebija CVP (CHOP, MCP, CHVP/α interferons), rezultāti arī liecināja par nozīmīgu atbildes

reakcijas, no laika atkarīgo raksturlielumu, kā arī kopējās dzīvildzes uzlabošanos. Visu četru

pētījumu galvenie rezultāti apkopoti 6. tabulā.

6. tabula.

Četru III fāzes randomizētu pētījumu, kuros vērtēja ieguvumu pēc rituksimaba

lietošanas ar dažādām ķīmijterapijas shēmām folikulāras limfomas gadījumā,

galveno rezultātu apkopojums

Pētījums

Ārstēšana,

N

Novērošanas

laika

mediāna,

mēneši

ORR, %

CR,

%

TTF/PFS/ EFS

mediāna,

mēneši

OS

rādītāji,

%

M39021

CVP, 159

R-CVP, 162

TTP mediāna:

14,7

33,6

P< 0,0001

53 mēneši

71,1

80,9

p = 0,029

GLSG’00

CHOP, 205

R-CHOP, 223

TTF mediāna:

2,6 gadi

Nav sasniegts

p < 0,001

18 mēneši

p = 0,016

OSHO-39

MCP, 96

R-MCP, 105

PFS mediāna:

28,8 Nav

sasniegts

p < 0,0001

48 mēneši

p = 0

0,0096

FL2000

CHVP-IFN,

R-CHVP-

IFN, 175

EFS mediāna: 36

Nav sasniegts

p < 0,0001

42 mēneši

p = 0,029

EFS – dzīvildze bez slimības izpausmēm.

TTP – laiks līdz slimības progresēšanai vai nāvei.

PFS – dzīvildze bez slimības progresēšanas.

TTF – laiks līdz ārstēšanas neveiksmei.

OS rādītāji – dzīvildzes rādītāji analīzes brīdī.

Balstterapija

Iepriekš neārstēta folikulāra limfoma

Prospektīvā, atklātā, starptautiskā, daudzcentru III fāzes pētījumā 1193 pacienti ar iepriekš neārstētu

progresējošu folikulāru limfomu saņēma indukcijas terapiju ar R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268)

vai R-FCM (n = 44) atbilstoši pētnieka izvēlei. Kopumā atbildes reakciju uz indukcijas terapiju

novēroja 1078 pacientiem, no kuriem 1018 bija randomizēti rituksimaba balstterapijas saņemšanai

(n = 505) vai novērošanai (n = 513). Abas ārstēšanas grupas bija labi līdzsvarotas attiecībā uz

sākotnējo raksturojumu un slimības stāvokli. Rituksimaba balstterapiju veidoja viena rituksimaba

infūzija devā 375 mg/m

ķermeņa virsmas laukuma ik pēc 2 mēnešiem līdz slimības progresēšanai

vai maksimāli divus gadus.

Iepriekš definētā primārā analīze tika veikta pēc mediānā novērošanas laika, kas bija 25 mēneši no

randomizācijas, balstterapijas ar rituksimabu pacientiem ar iepriekš neārstētu folikulāru limfomu

deva klīniski būtisku un statistiski ticamu primārā mērķa kritērija — pētnieka novērtētās dzīvildzes

bez slimības progresēšanas — uzlabošanos salīdzinājumā ar novērošanu (7. tabula).

Nozīmīgs ieguvums no balstterapijas ar rituksimabu tika konstatēts arī attiecībā uz sekundārajiem

kritērijiem — dzīvildzi bez slimības izpausmēm (

event-free survival

; EFS), laikam līdz nākamajai

pretlimfomas terapijai (

time to next anti-lymphoma treatment

; TNLT), laikam līdz nākamajai

ķīmijterapijai (

time to next chemotherapy

; TNCT) un kopējam atbildes reakcijas rādītājam (

overall

response rate

; ORR) primārajā analīzē (7. tabula).

Pētījumā pagarinātā pacientu novērošanas laikā iegūtie dati (9 gadu novērošanas mediāna)

apstiprināja rituksimaba balstterapijas sniegto ilglaicīgo ieguvumu attiecībā uz PFS, EFS, TNLT un

TNCT (7. tabula).

7. tabula.

Efektivitātes rezultātu pārskats — Rituksimaba balstterapija salīdzinājumā ar

novērošanu protokolā definētajā primārajā analīzē un pēc 9 gadu novērošanas

mediānas (galīgā analīze)

Primārā analīze

(novērošanas mediāna:

25 mēneši)

Galīgā analīze

(novērošanas mediāna:

9,0 gadi)

Novērošana

Rituksimabs

N=513

N=505

Novērošana

Rituksimabs

N=513

N=505

Primārā efektivitāte

4,06 gadi

10,49 gadi

Dzīvildze bez slimības

progresēšanas (mediāna)

log-rank

p vērtība

<0,0001

<0,0001

riska attiecība (95% TI)

0,50 (0,39; 0,64)

0,61 (0,52; 0,73)

riska mazināšanās

Sekundārā efektivitāte

Kopējā dzīvildze (mediāna)

log-rank

p vērtība

0,7246

0,7948

riska attiecība (95% TI)

0,89 (0,45; 1,74)

1,04 (0,77; 1,40)

riska mazināšanās

Dzīvildze bez notikuma (mediāna)

38 mēneši

4,04 gadi

9,25 gadi

log-rank

p vērtība

<0,0001

<0,0001

riska attiecība (95% TI)

0,54 (0,43; 0,69)

0,64 (0,54; 0,76)

riska mazināšanās

TNLT (mediāna)

6,11 gadi

log-rank

p vērtība

0,0003

<0,0001

riska attiecība (95% TI)

0,61 (0,46; 0,80)

0,66 (0,55; 0,78)

riska mazināšanās

TNCT (mediāna)

9,32 gadi

log-rank

p vērtība

0,0011

0,0004

riska attiecība (95% TI)

0,60 (0,44; 0,82)

0,71 (0,59; 0,86)

riska mazināšanās

Kopējās atbildes reakcijas rādītājs*

Chi

kvadrāta testa p vērtība

<0,0001

<0,0001

izredžu attiecība (95% TI)

2,33 (1,73; 3,15)

2,43 (1,84; 3,22)

Pilnīgas atbildes reakcijas

(CR/CRu) rādītājs*

Chi

kvadrāta testa p vērtība

<0,0001

<0,0001

izredžu attiecība (95% TI)

2,21 (1,65; 2,94)

2,34 (1,80; 3,03)

* Balstterapijas/novērošanas beigās; galīgās analīzes rezultāti pamatojoties uz 73 mēnešu novērošanas mediānu.

NR: nav sasniegts klīnisko datu apkopošanas laikā (

not reached

), TNCT: laiks līdz nākamajai ķīmijterapijai; TNLT:

laiks

līdz nākamajai pretlimfomas terapijai.

Rituksimaba balstterapija nodrošināja konsekventu ieguvumu visās iepriekš definētajās pārbaudītajās

apakšgrupās: pēc dzimuma (vīrieši, sievietes), vecuma (< 60 gadi, ≥ 60 gadi), FLIPI indeksa (≤ 1, 2

vai ≥ 3), sākumterapijas (R-CHOP, R-CVP vai R-FCM) un neatkarīgi no atbildes reakcijas kvalitātes

uz indukcijas terapiju (CR, CRu vai PR). Balstterapijas sniegtā ieguvuma pētnieciskās analīzes

rezultāti pierādīja mazāk izteiktu ietekmi uz gados vecākiem (> 70 gadus veciem) pacientiem, tomēr

grupas bija ļoti mazas.

Recidivējoša/refraktāra folikulāra limfoma

Prospektīvā, atklātā, starptautiskā, daudzcentru, 3. fāzes pētījumā 465 pacienti ar

recidivējošu/refraktāru folikulāru limfomu tika randomizēti pirmajā posmā indukcijas terapijai vai nu

ar CHOP (ciklofosfamīdu, doksorubicīnu, vinkristīnu, prednizolonu; n = 231), vai rituksimabu un

CHOP (R-CHOP, n = 234). Šīs divas terapijas grupas bija labi saskaņotas attiecībā uz sākotnējo

raksturojumu un slimības stāvokli. Kopumā 334 pacienti, kas sasniedza pilnīgu vai daļēju remisiju

pēc indukcijas terapijas, tika randomizēti otrajā posmā rituksimaba balstterapijai (n = 167) vai

novērošanai (n = 167). Rituksimaba balstterapija ietvēra vienu infūziju ar rituksimaba devu

375 mg/m

ķermeņa virsmas laukuma, ko lietoja ik pēc 3 mēnešiem līdz slimības progresēšanai vai

maksimāli divus gadus.

Galīgā efektivitātes analīzē ietvēra visus pacientus, kas tika randomizēti abām pētījuma daļām. Pēc

novērošanas laika mediānas 31 mēnesi sākotnējā fāzē randomizēto pacientu novērošanas perioda

R-CHOP, salīdzinot ar CHOP, nozīmīgi uzlaboja iznākumu pacientiem ar recidivējošu/refraktāru

folikulāru limfomu (skatīt 8. tabulu).

8. tabula.

Indukcijas fāze: CHOP efektivitātes, salīdzinot ar R-CHOP (novērošanas laika

mediāna 31 mēnesis), rezultātu pārskats

CHOP

R-CHOP

p-vērtība

Riska samazināšanās

1)

Primāra efektivitāte

74 %

87 %

0,0003

16 %

29 %

0,0005

58 %

58 %

0,9449

rādītāji tika aprēķināti kā riska attiecības.

pēdējā audzēja atbildes reakcija atbilstoši pētnieka vērtējumam. “Primārais” “atbildes reakcijas” statistiskais tests bija

tendences tests CR, salīdzinot ar PR, salīdzinot ar “bez atbildes reakcijas” (p < 0,0001).

Saīsinājumi: NA: nav pieejams; ORR: kopējās atbildes reakcijas rādītājs; CR: pilnīga atbildes reakcija; PR: daļēja atbildes

reakcija.

Pacientiem, kas tika randomizēti pētījuma balstterapijas fāzei, novērošanas laika mediāna bija

28 mēneši no randomizācijas balstterapijai. Balstterapija ar rituksimabu izraisīja klīniski nozīmīgu

un statistiski ticamu uzlabošanos attiecībā uz primāro mērķa kritēriju – PFS (laiks no randomizācijas

balstterapijai līdz recidīvam, slimības progresēšanai vai nāvei), salīdzinot ar tikai novērošanu

(p< 0,0001

log rank

tests). PFS mediāna bija 42,2 mēneši rituksimaba balstterapijas grupā, salīdzinot

ar 14,3 mēnešiem novērošanas grupā. Izmantojot Cox regresijas analīzi, slimības progresēšanas vai

nāves risks samazinājās par 61 % ar rituksimaba balstterapiju, salīdzinot ar novērošanas grupu (95 %

TI; 45 % - 72 %). Pēc Kaplāna-Meijera aprēķinātais perioda bez slimības progresēšanas rādītājs pēc

12 mēnešiem bija 78 % rituksimaba balstterapijas grupā, salīdzinot ar 57 % novērošanas grupā.

Kopējās dzīvildzes analīze apstiprināja nozīmīgu rituksimaba balstterapijas pārākumu pār

novērošanas grupu (p = 0,0039

log rank

tests). Rituksimaba balstterapija samazināja nāves risku par

56 % (95 % TI; 22 % - 75 %).

9. tabula.

Balstterapijas fāze: rituksimaba efektivitātes rezultātu pārskats, salīdzinot ar

novērošanu (novērošanas laika mediāna 28 mēneši)

Efektivitātes rādītājs

Kaplāna-Meijera

laika līdz gadījumam mediānas (mēneši)

rādītājs

Riska

samazināšan

ās

Novērošana

(N = 167)

Rituksimabs

(N = 167)

Log rank

p vērtība

Dzīvildze bez slimības

progresēšanas (PFS)

14,3

42,2

< 0,0001

61 %

Kopējā dzīvildze

0,0039

56 %

Laiks līdz jaunai limfomas

20,1

38,8

< 0,0001

50 %

terapijai

Dzīvildze bez slimības

16,5

53,7

0,0003

67 %

Apakšgrupas analīzes

11,6

37,5

< 0,0001

71 %

CHOP

R-CHOP

22,1

51,9

0,0071

46 %

14,3

52,8

0,0008

64 %

14,3

37,8

< 0,0001

54 %

CHOP

0,0348

55 %

R-CHOP

0,0482

56 %

NR: netika sasniegts;

: attiecas tikai uz pacientiem, kuri sasniedz CR.

Rituksimaba balstterapijas ieguvums tika apstiprināts visām analizētām apakšgrupām, neatkarīgi no

sākumterapijas shēmas (CHOP vai R-CHOP) vai atbildes reakcijas uz indukcijas terapiju kvalitāti

(CR vai PR) (9. tabula). Rituksimaba balstterapija nozīmīgi pagarināja PFS mediānu pacientiem ar

atbildes reakciju uz CHOP indukcijas terapiju (PFS mediāna 37,5 mēneši, salīdzinot ar

11,6 mēnešiem, p< 0,0001), kā arī pacientiem ar atbildes reakciju uz R-CHOP indukcijas terapiju

(PFS mediāna 51,9 mēneši, salīdzinot ar 22,1 mēnešiem, p = 0,0071). Lai gan apakšgrupas bija

nelielas, rituksimaba balstterapija nodrošināja nozīmīgu ieguvumu attiecībā uz kopējo dzīvildzi gan

pacientiem ar atbildes reakciju uz CHOP, gan pacientiem ar atbildes reakciju uz R-CHOP, lai gan šo

novērojumu apstiprināšanai ir nepieciešama ilgāka novērošana.

Difūza lielo B šūnu nehodžkina limfoma

Randomizētā, atklātā pētījumā kopumā 399 iepriekš neārstēti gados veci pacienti (60-80 g. v.) ar

difūzu lielo B šūnu limfomu saņēma standarta CHOP ķīmijterapiju (ciklofosfamīds 750 mg/m

doksorubicīns 50 mg/m

, vinkristīns 1,4 mg/m

(maksimāli līdz 2 mg pirmajā dienā) un prednizolonu

40 mg/m

dienā no 1. līdz 5. dienai) ik 3 nedēļas 8 reizes vai rituksimabu 375 mg/m

+ CHOP

(R-CHOP). Rituksimabu ievadīja ārstēšanas cikla 1. dienā.

Efektivitātes galīgā analīzē ietvēra visus randomizētos pacientus (197 CHOP, 202 R-CHOP), un

novērošanas laika mediāna bija 31 mēnesis. Abas terapijas grupas bija labi līdzsvarotas attiecībā uz

slimības sākotnējiem rādītājiem un slimības stāvokli. Galīgā analīze apstiprināja, ka R-CHOP

terapija bija saistīta ar klīniski nozīmīgu un statistiski ticamu dzīvildzes bez slimības izpausmēm

palielināšanos (primārās efektivitātes rādītājs, kur par slimības izpausmi uzskatīja nāvi, limfomas

recidīvu vai progresēšanu vai jaunas pretlimfomas ārstēšanas uzsākšanu) (p = 0,0001). Kaplāna-

Meijera dzīvildzes bez slimības izpausmēm ilguma mediānas rādītājs bija 35 mēneši R-CHOP

terapijas grupā, salīdzinot ar 13 mēnešiem CHOP terapijas grupā; risks samazinājās par 41 %. Pēc

24 mēnešiem kopējās dzīvildzes rādītājs bija 68,2 % R-CHOP grupā, salīdzinot ar 57,4 % CHOP

grupā. Turpmākā kopējās dzīvildzes analīze, kas tika veikta, pamatojoties uz novērošanas laika

mediānu 60 mēneši, apstiprināja R-CHOP priekšrocības, salīdzinot ar CHOP terapiju (p = 0,0071);

risks samazinājās par 32 %.

Visu sekundāro rādītāju (atbildes reakcija, dzīvildze bez slimības progresēšanas, dzīvildze bez

slimības izpausmēm, atbildes reakcijas ilgums) analīze apstiprināja R-CHOP efektivitāti, salīdzinot

ar CHOP. Pilnīga atbildes reakcija pēc 8. cikla bija 76,2 % R-CHOP grupā un 62,4 % CHOP grupā

(p = 0,0028). Slimības progresēšanas risks samazinājās par 46 % un recidīva risks par 51 %.

Visās pacientu apakšgrupās (dzimums, vecums, vecumam pielāgots Starptautiskais Prognostiskais

indekss, Ann Arbor stadija, ECOG, β

mikroglobulīns, LDH, albumīns, B simptomi, masīva slimība,

ārpusmezglu formas, kaulu smadzeņu iesaistīšanās) dzīvildzes bez slimības izpausmēm un kopējās

dzīvildzes riska rādītājs (R-CHOP, salīdzinot ar CHOP) bija attiecīgi mazāki par 0,83 un 0,95.

R-CHOP bija saistīta ar slimības iznākuma uzlabošanos gan augsta, gan zema riska pacientiem

atbilstoši vecumam pielāgotajam Starptautiskajam Prognostiskajam indeksam.

Klīniski laboratoriskās atrades

Nevienam no 67 pacientiem, kuriem tika pārbaudītas cilvēka anti-peles antivielas (HAMA), tās

netika konstatētas. No 356 pacientiem, kuriem tika pārbaudītas antivielas pret zālēm (ADA), 1,1 %

(4 pacientiem) bija pozitīvs rezultāts.

Hroniska limfoleikoze

Divos atklātos, randomizētos pētījumos kopumā 817 iepriekš neārstēti pacienti un 552 pacienti ar

recidivējošu/refraktāru HLL tika randomizēti, lai saņemtu vai nu FC ķīmijterapiju (fludarabīns

25 mg/m

, ciklofosfamīds 250 mg/m

, 1.–3. diena) ik pēc 4 nedēļām 6 ciklus, vai rituksimabu

kombinācijā ar FC (R-FC). Pirmajā ciklā rituksimabu lietoja devā 375 mg/m

vienu dienu pirms

ķīmijterapijas, bet katra nākamā cikla pirmajā dienā — devā 500 mg/m

. Pacienti, kas iepriekš bija

ārstēti ar monoklonālām antivielām vai pacienti rezistenti (definēts kā nespēja sasniegt daļēju

remisiju uz vismaz 6 mēnešiem) pret ārstēšanu ar fludarabīnu vai jebkuru nukleozīdu analogu, tika

izslēgti no recidivējošas/refraktāras HLL pētījuma. Pavisam efektivitāte tika analizēta

810 pacientiem (403 R-FC, 407 FC) pirmās izvēles pētījumā (10a. un 10b. tabula) un 552 pacientiem

(276 R-FC, 276 FC) recidivējošas/refraktāras slimības pētījumā (11. tabula).

Pirmās izvēles pētījumā pēc novērošanas laika mediānas 48,1 mēnesi PFS mediāna R-FC grupā bija

55 mēneši, bet FC grupā — 33 mēneši (p < 0,0001,

log rank

tests). Kopējās dzīvildzes analīzes

rezultāti parādīja, ka salīdzinājumā ar FC ķīmijterapiju R-FC terapija nodrošina nozīmīgu ieguvumu

(p = 0,0319,

log rank

tests) (10a. tabula). Analizējot pēc sākotnējā slimības riska (t.i., pēc Binē A–C

stadijas), ieguvums PFS izteiksmē bija konsekventi vērojams gandrīz visās pacientu apakšgrupās

(10b. tabula).

10a. tabula.

Hroniskas limfoleikozes pirmās izvēles ārstēšana

Efektivitātes rezultātu pārskats rituksimabam kopā ar FC, salīdzinot ar FC

monoterapiju – novērošanas laika mediāna 48,1 mēnesis

Efektivitātes rādītājs

Kaplāna-Meijera laika līdz gadījumam

mediānas (mēneši) rādītājs

Riska

samazinā

šanās

FC

(N = 409)

R-FC

(N = 408)

Log rank

p vērtība

Dzīvildze bez slimības

progresēšanas (PFS)

32,8

55,3

< 0,0001

45 %

Kopējā dzīvildze

0,0319

27 %

Dzīvildze bez slimības izpausmēm

31,3

51,8

< 0,0001

44 %

Atbildes reakcijas rādītājs (CR,

72,6 %

85,8 %

< 0,0001

nPR vai PR)

CR rādītājs

16,9 %

36,0 %

< 0,0001

Atbildes reakcijas ilgums*

36,2

57,3

< 0,0001

44 %

Dzīvildze bez slimības (DFS)**

48,9

60,3

0,0520

31 %

Laiks līdz jaunai ārstēšanai

47,2

69,7

< 0,0001

42 %

Atbildes reakcijas rādītājs un CR rādītājs analizēts, izmantojot Hī kvadrāta testu.

NR: netika sasniegts; NP: nav

piemērojams.

*: Attiecas tikai uz pacientiem, kuri sasniedz CR, nPR, PR;

**: Attiecas tikai uz pacientiem, kuri sasniedz CR.

10b. tabula.

Hroniskas limfoleikozes pirmās izvēles ārstēšana

Dzīvildzes bez slimības progresēšanas riska attiecība atkarībā no Binē stadijas

(ITT) – novērošanas laika mediāna 48,1 mēnesis

Dzīvildze bez slimības

progresēšanas (DFS)

Pacientu skaits

Riska attiecība

(95 % TI)

p- vērtība

(Wald tests,

nav koriģēta)

FC

R-FC

Binē A stadija

0,39 (0,15; 0,98)

0,0442

Binē B stadija

0,52 (0,41; 0,66)

< 0,0001

Binē C stadija

0,68 (0,49; 0,95)

0,0224

TI: ticamības intervāls.

Recidivējošas/refraktāras slimības pētījumā dzīvildzes bez slimības progresēšanas (primārais mērķa

kritērijs) mediāna bija 30,6 mēneši R-FC grupā un 20,6 mēneši FC grupā (p = 0,0002,

log rank

tests).

Labvēlīga ietekme uz PFS tika novērota gandrīz visās analizētajās pacientu apakšgrupās atbilstoši

sākotnējam slimības riskam. R-FC grupā tika ziņots par nelielu, bet nenozīmīgu kopējās dzīvildzes

uzlabošanos, salīdzinot ar FC grupu.

11. tabula.

Recidivējošas/refraktāras hroniskas limfoleikozes ārstēšana – rituksimabs kopā

ar FC, salīdzinot ar FC monoterapiju - efektivitātes rezultātu pārskats

(novērošanas laika mediāna 25,3 mēneši)

Efektivitātes rādītājs

Kaplāna-Meijera

laika līdz gadījumam mediānas (mēneši)

rādītājs

Riska

samazināšan

ās

FC

(N = 276)

R-FC

(N = 276)

Log rank

p vērtība

Dzīvildze bez progresēšanas (PFS)

20,6

30,6

0,0002

35 %

Kopējā dzīvildze

51,9

0,2874

17 %

Dzīvildze bez slimības izpausmēm

19,3

28,7

0,0002

36 %

Atbildes reakcijas rādītājs (CR,

58,0 %

69,9 %

0,0034

nPR, vai PR)

CR rādītājs

13,0 %

24,3 %

0,0007

Atbildes reakcijas ilgums *

27,6

39,6

0,0252

31 %

Dzīvildze bez slimības (DFS)**

42,2

39,6

0,8842

−6 %

Laiks līdz jaunai HLL ārstēšanai

34,2

0,0024

35 %

Atbildes reakcijas rādītājs un CR rādītājs, kas analizēts ar Hī kvadrāta testu.

NR: nav sasniegts; NP: nav piemērojams.

*: piemērojams tikai pacientiem, kuri sasniedz CR, nPR, PR;

**: piemērojams tikai pacientiem, kuri sasniedz CR.

Arī citi līdzīgi pētījumi, kuros pacientu ar iepriekš neārstētu un/vai recidivējošu/refraktāru HLL

ārstēšanai rituksimabu lieto kopā ar citām ķīmijterapijas shēmām (tai skaitā CHOP, FCM, PC, PCM,

bendamustīns un kladribīns), liecina par augstiem kopējās atbildes reakcijas rādītājiem un labvēlīgi

ietekmi uz PFS rādītājiem, lai gan nedaudz lielāku toksicitāti (īpaši mielotoksicitāti). Šie pētījumi

atbalsta rituksimaba lietošanu ar jebkuru ķīmijterapiju.

Dati par aptuveni 180 pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar rituksimabu, liecina par klīnisku ieguvumu

(tai skaitā CR) un atbalsta atkārtotu ārstēšanu ar rituksimabu.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus rituksimabam visās

pediatriskās populācijas apakšgrupās ar folikulāru limfomu un hronisku limfoleikozi. Informāciju par

lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā.

Klīniskā pieredze reimatoīdā artrīta gadījumā

Rituksimaba efektivitāte un drošums reimatoīdā artrīta simptomu un pazīmju atvieglošanā

pacientiem ar nepietiekamu atbildes reakciju uz TNF inhibitoriem tika pierādīti pivotālā,

randomizētā, kontrolētā, dubultmaskētā, daudzcentru pētījumā (1. pētījums).

1. pētījumā vērtēja 517 pacientus, kuriem bija neatbilstoša atbildes reakcija uz vienu vai vairākiem

TNF inhibitora terapijām vai to nepanesība. Iekļaušanai piemērotiem pacientiem bija aktīvs

reimatoīdais artrīts, diagnosticēts atbilstoši Amerikas Reimatoloģijas kolēģijas (ARK) kritērijiem.

Rituksimabu lietoja divu i.v. infūziju veidā, starp kurām bija 15 dienu intervāls. Pacienti

intravenozas infūzijas veidā saņēma 2 x 1000 mg rituksimaba vai placebo kombinācijā ar MTX. Visi

pacienti pēc pirmās infūzijas no 2. līdz 7. dienai un no 8. līdz 14. dienai vienlaicīgi perorāli saņēma

attiecīgi pa 60 mg un 30 mg prednizona. Primārais mērķa kritērijs bija pacientu, kuri sasniedza ARK

20 atbildes reakciju 24. nedēļā, procentuālais īpatsvars. Pacienti tika novēroti pēc 24. nedēļas, lai

novērtētu ilgtermiņa mērķa kritērijus, ietverot rentgenogrāfisku novērtēšanu 56. un 104. nedēļā. Šajā

laikā 81 % pacientu, kas sākotnēji saņēma placebo, no 24. līdz 56. nedēļai saņēma rituksimabu

atklātā pētījuma paplašinājuma protokola ietvaros.

Rituksimaba pētījumos pacientiem ar agrīnu artrītu (pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši

metotreksātu vai ar nepietiekamu atbildes reakciju uz metotreksātu, bet kuri vēl nav ārstēti ar TNF-

alfa inhibitoriem) tika sasniegti primārie mērķa kritēriji. Šiem pacientiem rituksimabs nav indicēts,

jo drošuma dati par ilgstošu ārstēšanu ar rituksimabu nav pietiekami (īpaši attiecībā uz ļaundabīgu

slimību un PML attīstības risku).

Slimības aktivitātes rezultāti

Rituksimabs kombinācijā ar metotreksātu nozīmīgi palielināja pacientu procentuālo īpatsvaru, kuri

sasniedza vismaz 20 % uzlabošanos pēc ARK vērtējuma, salīdzinot ar pacientiem, kuri tika ārstēti ar

metotreksāta monoterapiju (12. tabula). Visu izstrādes pētījumu laikā ārstēšanas sniegtais ieguvums

pacientiem bija līdzīgs neatkarīgi no vecuma, dzimuma, ķermeņa virsmas laukuma, rases, iepriekšējo

ārstēšanas kursu skaita vai slimības stāvokļa.

Klīniski un statistiski nozīmīga uzlabošanās bija arī atzīmēta visos ARK atbildes reakcijas

individuālos komponentos (sāpīgu un pietūkušu locītavu skaits, pacienta un ārsta vispārējs

novērtējums, nespējas indeksa punktu skaits (HAQ), sāpju novērtējums un CRP (mg/dl).

12. tabula.

1. pētījumā novērotā klīniskā atbildes reakcija attiecībā uz primāro mērķa

kritēriju (ITT populācijā)

Rezultāts †

Placebo + MTX

Rituksimabs + MTX

(2 x 1000 mg)

1. pētījums

N = 201

N = 298

ARK20

36 (18 %)

152 (51 %)

ARK50

11 (5 %)

80 (27 %)

ARK70

3 (1 %)

37 (12 %)

Atbildes reakcija pēc

EULAR klasifikācijas

(Laba/vidēji laba)

44 (22 %)

193 (65 %)

Vidējās DAS izmaiņas

−0,34

−1,83

† rezultāti 24. nedēļā.

Nozīmīga atšķirība no placebo + MTX primārajā definētajā laikā: ***p ≤ 0,0001.

Ar rituksimabu un metotreksāta kombināciju ārstētiem pacientiem bija nozīmīgi lielāka slimības

aktivitātes rādītāja (DAS28) samazināšanās nekā pacientiem, kas tika ārstēti tikai ar metotreksātu (12.

tabula). Līdzīgi, visos pētījumos laba vai vidēji laba atbildes reakcija pēc Eiropas Pretreimatisma

līgas (EULAR) kritērijiem nozīmīgi vairāk tika sasniegta ar rituksimabu ārstētiem pacientiem, ko

ārstēja ar rituksimabu + metotreksātu, salīdzinot ar metotreksāta monoterapiju ārstētiem pacientiem

(12. tabula).

Rentgenogrāfiska atbildes reakcija

Locītavu struktūras bojājumi tika vērtēti rentgenogrāfiski un definēti kā modificētais kopējais

Sharp

novērtējuma punktu skaits (mKSV) un tā komponenti, erozijas novērtējuma punktu skaits un

locītavas spraugas sašaurināšanās novērtējuma punktu skaits.

1. pētījumā, kas veikts pacientiem ar atbilstošu atbildes reakciju uz vienu vai vairākiem TNF

inhibitoriem vai to nepanesību, kas saņēma rituksimabu kombinācijā ar metotreksātu, bija nozīmīgi

mazāka rentgenogrāfiska progresēšana nekā pacientiem, kas sākotnēji saņēma tikai metotreksātu

56 nedēļas. No pacientiem, kas sākotnēji saņēma tikai metotreksātu, 81 % saņēma rituksimabu vai nu

kā glābjošu terapiju 16. – 24. nedēļā, vai pētījuma paplašinājumā pirms 56. nedēļas. Lielākajai daļai

pacientu, kas saņēma sākotnēju ārstēšanu ar rituksimabu/MTX, nebija arī eroziju progresēšanas

56 nedēļu laikā (13. tabula).

13. tabula.

Rentgenogrāfisko izmeklējumu rezultāti pēc viena gada (mITT populācijā)

Placebo+MTX

Rituksimabs+MTX

2 x 1000 mg

1. pētījums

(n = 184)

(n = 273)

Vidējās izmaiņas salīdzinot ar

sākotnējo stāvokli:

Modificētais kopējais

Sharp

novērtējuma punktu

skaits

2,30

1,01*

Eroziju novērtējuma punktu

skaits

1,32

0,60*

Locītavas telpas

sašaurināšanās novērtējuma

punktu skaits

0,98

0,41*

Pacientu bez rentgenogrāfiski

konstatētām izmaiņām

procentuālais īpatsvars

46 %

53 %, NN

Pacientu bez erozīvām

izmaiņām procentuālais

īpatsvars

52 %

60 %, NN

150 pacienti, kas 1. pētījumā sākotnēji bija randomizēti placebo + MTX saņemšanai, viena gada laikā saņēma vismaz vienu

RTK + MTX kursu.

* p < 0,05, ** p < 0,001. Saīsinājums: NN – nav nozīmīgs.

Locītavu bojājumu progresēšanas ātruma samazināšanās tika novērota arī ilgtermiņā. 1. pētījuma

laikā pēc 2 gadiem veiktās rentgenogrāfiskās analīzes rezultāti pacientiem, kuri saņēma rituksimabu

kombinācijā ar metotreksātu, pierādīja nozīmīgi samazinātu locītavu struktūras bojājumu

progresēšanas ātrumu (salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma tikai metotreksātu). Turklāt ievērojami

lielākam pacientu procentuālajam īpatsvaram pēc 2 gadiem netika novērota locītavu bojājumu

progresēšana.

Fiziskās funkcijas un dzīves kvalitātes rezultāti

Nespējas indeksa (HAQ-DI) un noguruma (FACIT-F) novērtējuma punktu skaita nozīmīga

samazināšanās tika novērota pacientiem, kuri ārstēti ar rituksimabu, salīdzinot ar pacientiem, kuri

ārstēti tikai ar metotreksātu. Ar rituksimabu ārstēto pacientu , kuriem tika novērota minimāla klīniski

nozīmīga atšķirība (MKNA) attiecībā uz HAQ-DI (definēts kā individuālā kopējā rezultāta

samazināšanās par > 0,22) procentuālais īpatsvars arī bija lielāks nekā pacientiem, kurus ārstēja ar

metotreksāta monoterapiju (14. tabula).

Tika pierādīta arī nozīmīga ar veselības stāvokli saistītās dzīves kvalitātes uzlabošanās – ievērojami

uzlabojās gan fiziskās veselības novērtējuma (PHS -

physical health score

), gan garīgās veselības

novērtējuma (MHS -

mental health score

) pēc SF-36 punktu skaits. Turklāt nozīmīgi lielāks pacientu

procentuālais īpatsvars sasniedza šo novērtējuma punktu skaita MKNA.

(14. tabula).

14. tabula.

Fizisko funkciju un dzīves kvalitātes rezultāti 1. pētījumā 24.nedēļā

Rezultāts†

Placebo+MTX

Rituksimabs+MTX

(2 x 1000 mg)

HAQ-DI vidējās izmaiņas

n = 201

n = 298

−0,4

HAQ-DI MKNA %

20 %

51 %

FACIT-T vidējās izmaiņas

−0,5

−9,1

SF-36 PHS vidējās izmaiņas

n = 197 0,9

n = 294

SF-36 PHS MKNA %

13 %

48 %

SF-36 MHS vidējās izmaiņas

SF-36 MHS MKNA %

20 %

38 %

† Rezultāti 24. nedēļā.

Nozīmīga atšķirība no placebo primārajā definētajā laikā: * p < 0,05, **p < 0,001 ***p ≤ 0,0001. MKNA HAQ-DI ≥ 0,22,

MKNA SF-36 PHS > 5,42, MKNA SF-36 MHS > 6,33.

Efektivitāte uz autoantivielām (RF un/vai anti-CCP) seropozitīviem pacientiem

Pacientiem, kuri ir seropozitīvi attiecībā uz reimatoīdo faktoru (RF) un/vai uz antivielām pret

ciklisko citrulinēto peptīdu (anti-CCP antivielām) un kas ārstēti ar rituksimabu kombinācijā ar

metotreksātu, ir pierādīta pastiprināta atbildes reakcija (salīdzinot ar pacientiem, kuriem ir negatīvi

abi rādītāji).

Efektivitāti raksturojošie rezultāti ar rituksimabu ārstētajiem pacientiem tika analizēti, pamatojoties

uz autoantivielu statusu pirms terapijas sākuma. 24. nedēļā pacientiem, kuri terapijas sākumā bija

seropozitīvi attiecībā uz RF un/vai anti-CCP, salīdzinot ar seronegatīvajiem pacientiem, bija

ievērojami lielāka varbūtība sasniegt atbildes reakciju ACR20 un 50 (p = 0,0312 un p = 0,0096) (15.

tabula). Šie rezultāti atkārtojās 48. nedēļā, kad seropozitivitāte attiecībā uz autoantivielām ievērojami

palielināja arī varbūtību sasniegt ACR70. Salīdzinot ar seronegatīvajiem pacientiem,

seropozitīvajiem pacientiem 48. nedēļā bija 2-3 reizes lielāka varbūtība sasniegt ACR atbildes

reakcijas. Salīdzinot ar seronegatīvajiem pacientiem, seropozitīvajiem pacientiem arī ievērojami

samazinājās DAS28-ESR (1. attēls).

15. tabula.

Efektivitātes kopsavilkums atkarībā no autoantivielu statusa pirms terapijas

sākuma

24. nedēļa

4 nedēļa

Seropozitīvi

(n = 514)

Seronegatīvi

(n = 106)

Seropozitīvi

(n = 506)

Seronegatīvi

(n = 101)

ACR20 (%)

62,3*

50,9

71,1*

51,5

ACR50 (%)

32,7*

19,8

44,9**

22,8

ACR70 (%)

12,1

20,9*

Atbildes reakcija pēc EULAR

74,8*

62,9

84,3*

72,3

DAS28-ESR vidējās izmaiņas

−1,97**

−1,50

−2,48***

−1,72

Statistiskās ticamības līmenis tika definēts kā

* p< 0,05, **p< 0,001 un ***p< 0,0001.

1. attēls.

DAS28-ESR izmaiņas kopš terapijas sākuma atkarībā no autoantivielu statusa

pirms terapijas sākuma

Ilgtermiņa efektivitāte, izmantojot daudzkārtējus ārstēšanas kursus

Vairākus kursus ilga ārstēšana ar rituksimabu kombinācijā ar metotreksātu izraisīja stabilu klīnisko

RA pazīmju un simptomu samazināšanos, uz ko norāda atbildes reakcijas novērtējums pēc ACR,

DAS28-ESR un EULAR, kas bija novērojama visās pētītajās pacientu populācijās (2. attēls). Tika

novērota stabila fizisko funkciju uzlabošanās, uz ko norāda HAQ-DI novērtējuma punktu skaits un

pacientu, kas saskaņā ar novērojumu rezultātiem ir sasnieguši MKNA (vērtējot pēc HAQ-DI punktu

skaita) procentuālais īpatsvars.

2. attēls.

Atbildes reakcija pēc ARK klasifikācijas pēc četriem ārstēšanas kursiem (24

nedēļas pēc katra kursa (visiem pacientiem visu vizīšu laikā)) pacientiem ar

nepietiekamu atbildes reakciju uz TNF inhibitoriem (n=146)

Klīnisko laboratorisko izmeklējumu rezultāti

Klīniskajos pētījumos kopumā 392 no 3905 jeb 12,7 % pacientu ar reimatoīdo artrītu bija pozitīvs

ADA tests pēc terapijas ar rituksimabu. Lielākai daļai pacientu ADA rašanās nebija saistīta ar

klīniskā stāvokļa pasliktināšanos vai ar paaugstinātu reakcijas risku uz turpmākām infūzijām. ADA

klātbūtne var būt saistīta ar reakcijas uz infūziju vai alerģiskas reakcijas pasliktināšanos pēc otrās

infūzijas turpmākos kursos.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus ar rituksimabu visās

pediatriskās populācijas apakšgrupās ar autoimūnu artrītu. Informāciju par lietošanu bērniem skatīt

4.2. apakšpunktā.

Granulomatozes ar poliangiītu (Vegenera) un mikroskopiska poliangiīta ārstēšanas klīniskā pieredze

Remisijas indukcija

Kopumā 197 pacienti 15 gadu vecumā vai vecāki ar smagu, aktīvu granulomatozi ar poliangiītu

(75 %) un mikroskopisku poliangiītu (24 %) tika iekļauti un ārstēti aktīvu salīdzināmo zāļu,

randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā, daudzcentru līdzvērtīguma pētījumā.

Pacienti tika randomizēti attiecībā 1 : 1, lai saņemtu vai nu perorāli ciklofosfamīdu katru dienu

(2 mg/kg dienā) 3-6 mēnešus, vai rituksimabu (375 mg/m

) vienu reizi nedēļā četras nedēļas. Visi

pacienti ciklofosfamīda grupā novērošanas periodā saņēma azatioprīna balstterapiju. Pacienti abās

grupās saņēma 1000 mg pulsa intravenozu (i.v.) metilprednizolona (vai cita līdzvērtīgas devas

glikokortikoīda) terapiju dienā 1-3 dienas, pēc tam prednizonu perorāli (1 mg/kg dienā,

nepārsniedzot 80 mg dienā). Prednizona devas samazināšana tika pabeigta 6 mēnešu laikā pēc

pētāmo zāļu lietošanas uzsākšanas.

Primārais mērķa rādītājs bija pilnīgas remisijas panākšana pēc sešiem mēnešiem, kas definēta kā

Birmingemas Vaskulīta Aktivitātes skalas punktu skaits Vegenera granulomatozei (BVAS/WG) 0 un

glikokortikoīdu terapijas neizmantošana. Iepriekš noteiktā ārstēšanas atšķirības līdzvērtīguma robeža

bija 20 %. Pētījums pierādīja, ka rituksimabs ir līdzvērtīgs ciklofosfamīdam attiecībā uz pilnīgu

remisiju (CR) pēc sešiem mēnešiem (16. tabula).

Efektivitāti novēroja gan pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu slimību, gan pacientiem ar

recidivējošu slimību (17. tabula).

16. tabula.

Pacientu īpatsvars, kuri sasniedza pilnīgu remisiju pēc sešiem mēnešiem

(plānotās ārstēšanas grupa*)

Rituksimabs

(n = 99)

Ciklofosfamīds

(n = 98)

Ārstēšanas atšķirība

(rituksimabs-

ciklofosfamīds)

Rādītājs

63,6 %

53,1 %

10,6 %

95,1 %

(−3,2 %, 24,3 %)

TI = ticamības intervāls.

* Sliktākā gadījuma aprēķins.

Līdzvērtīgums tika pierādīts, jo zemākā robeža (−3,2 %) bija augstāka nekā iepriekš noteiktā līdzvērtīguma robeža

(−20 %).

95,1 % ticamības intervāls ietver papildu 0,001 alfa, lai ņemtu vērā starpposma efektivitātes analīzi.

17. tabula.

Pilnīga remisija pēc 6 mēnešiem atkarībā no slimības stāvokļa

Rituksimabs

Ciklofosfamīds

Atšķirība (TI 95 %)

Visi pacienti

n = 99

n = 98

Pirmreizēji

diagnosticētie

n = 48

n = 48

Recidīvs

n = 51

n = 50

Pilnīga remisija

Visi pacienti

63,6 %

53,1 %

10,6 % (−3,2, 24,3)

Pirmreizēji

diagnosticētie

60,4 %

64,6 %

−4,2 % (−23,6, 15,3)

Recidīvs

66,7 %

42,0 %

24,7 % (5,8, 43,6)

Uz pacientiem, par kuriem nebija datu, tika attiecināts sliktākā gadījuma aprēķins.

Pilnīga remisija pēc 12 un 18 mēnešiem

Rituksimaba grupā 48 % pacientu sasniedza pilnīgu remisiju pēc 12 mēnešiem un 39 % pacientu

sasniedza pilnīgu remisiju pēc 18 mēnešiem. No pacientiem, kuri tika ārstēti ar ciklofosfamīdu (un

pēc tam ar azatioprīnu, lai saglabātu pilnīgu remisiju) 39 % pacientu sasniedza pilnīgu remisiju pēc

12 mēnešiem un 33 % pacientu sasniedza pilnīgu remisiju pēc 18 mēnešiem. No 12. līdz 18.

mēnesim rituksimaba grupā novēroja astoņus recidīvus, salīdzinot ar četriem ciklofosfamīda grupā.

Laboratoriskās analīzes

Klīniskajā pētījumā par remisijas indukciju kopumā 23/99 (23 %) ar rituksimabu ārstēto pacientu 18.

mēnesī bija pozitīvas

ADA atrade. Nevienam no 99 ar rituksimabu ārstētajiem pacientiem nebija

pozitīvas ADA atrade skrīninga laikā. Klīniskajā pētījumā par remisijas indukciju pozitīvai ADA

atradei nebija negatīvas ietekmes uz drošumu vai efektivitāti.

Balstterapija

Prospektīvā, daudzcentru, kontrolētā, nemaskētā pētījumā 117 pacienti (88 ar GPA, 24 ar MPA un 5

ar tikai nierēs lokalizētu, ar ANCA saistītu vaskulītu) slimības remisijas fāzē tika randomizēti grupās

azatioprīna (59 pacienti) vai rituksimaba (58 pacienti) lietošanai. Pētījumā iekļautie pacienti bija

vecumā no 21 līdz 75 gadiem, un viņiem bija pirmreizēji diagnosticēta vai recidivējoša slimība

pilnīgas remisijas fāzē pēc kombinētās terapijas ar glikokortikoīdiem un pulsveida ciklofosfamīda

devām. Vairumam pacientu diagnozes noteikšanas brīdī vai slimības gaitā bija pozitīva ANCA

atrade; histoloģiski apstiprināts nekrotizējošs mazo asinsvadu vaskulīts ar GPA/MPA klīnisko

fenotipu vai tikai nierēs lokalizēts ar ANCA saistīts vaskulīts, vai abas diagnozes.

Remisijas indukcijas terapija ietvēra intravenozu prednizonu, kas tika ievadīts atbilstoši pētnieka

ieskatam un pirms kura dažiem pacientiem tika ievadītas metilprednizolona pulsa devas, un

ciklofosfamīda pulsa devas, līdz tika panākta slimības remisija pēc 4-6 mēnešiem. Šajā brīdī un ne

vēlāk par 1 mēnesi pēc pēdējās ciklofosfamīda pulsa devas, pacienti tika randomizēti grupās, lai

lietotu vai nu rituksimaba (divas 500 mg i.v. infūzijas ar divu nedēļu starplaiku (1. dienā un 15.

dienā), kam sekoja i.v. 500 mg deva ik pēc 6 mēnešiem 18 mēnešus), vai azatioprīnu (iekšķīga deva

2 mg/kg dienā 12 mēnešus, tad 1,5 mg/kg dienā 6 mēnešus, un tad – 1 mg/kg dienā 4 mēnešus

(terapija tika pārtraukta pēc šiem 22 mēnešiem)). Prednizona deva tika pakāpeniski samazināta un

terapija tika turpināta mazā devā (aptuveni 5 mg dienā) vismaz 18 mēnešus pēc randomizācijas.

Prednizona devas pakāpeniskā samazināšana un lēmums pārtraukt prednizona lietošanu pēc 18.

mēneša tika atstāts pētnieka ziņā.

Visi pacienti tika novēroti līdz 28. mēnesim (10 vai 6 mēneši pēc pēdējās attiecīgi rituksimaba

infūzijas vai azatioprīna devas). Visiem pacientiem, kuriem CD4+ T limfocītu skaits bija mazāks par

250/mm3, bija jāveic

Pneumocystis jirovecii

pneimonijas profilakse.

Primārā galamērķa mērījums bija nopietna recidīva rādītājs 28. mēnesī.

Rezultāti

28. mēnesī nopietns recidīvs (kas tika definēts kā vaskulīta aktivitātes klīnisko un/vai laboratorisko

pazīmju atkārtota rašanās ([BVAS] > 0), kas varēja izraisīt orgānu mazspēju vai bojājumu vai būt

bīstama dzīvībai) bija radies 3 pacientiem (5 %) rituksimaba grupā un 17 pacientiem (29 %)

azatioprīna grupā (p=0,0007). Viegls recidīvs (nebija bīstams dzīvībai un nebija saistīts ar nopietnu

orgānu bojājumu) bija radies septiņiem pacientiem rituksimaba grupā (12 %) un astoņiem pacientiem

azatioprīna grupā (14 %).

Kumulatīvā sastopamības biežuma līknes liecināja, ka rituksimaba terapiju saņemošajiem pacientiem

laiks līdz pirmajam nopietnajam recidīvam bija lielāks, sākot no 2. mēneša, un ka šī tendence

saglabājās līdz 28. mēnesim (3. attēls).

3. attēls.

Pirmā nopietnā recidīva kumulatīvā sastopamība laika gaitā

Dzīvildze (mēneši)

Pacientu skaits ar nopietnu recidīvu

Azatioprīns

Rituksimabs

Riskam pakļauto pacientu skaits

Azatioprīns

Rituksimabs

Piezīme: Ja 28. mēnesī pacientam nebija radies notikums, pacients tika cenzēts.

Laboratorisko izmeklējumu rezultāti

Klīniskajā pētījumā par balstterapiju ADA radās pavisam 6/34 (18 %) pacientu rituksimaba terapijas

grupā. Klīniskajā pētījumā par balstterapiju pozitīvai ADA atradei nebija negatīvas ietekmes uz

drošumu vai efektivitāti.

Pemphigus vulgaris

ārstēšanas klīniskā pieredze

Rituksimaba efektivitāte un drošums kombinācijā ar īslaika, mazu devu glikokortikoīdu (prednizona)

terapijas kursu šajā randomizētā, nemaskētā, kontrolētā, daudzcentru pētījumā tika vērtēta

pirmreizēji diagnosticētiem pacientiem ar vidēji smagu vai smagu pemfigu (74 pacienti ar

pemphigus

vulgaris

[PV] un 16 pacienti ar

pemphigus foliaceus

[PF]). Pacienti bija vecumā no 19 līdz 79

gadiem un iepriekš nebija saņēmuši terapiju pemfiga ārstēšanai. Atbilstoši Hārmana (

Harman

kritērijiem PV pacientu populācijā vidēji smaga slimība bija 5 (13 %) pacientiem rituksimaba grupā

un 3 (8 %) pacientiem parastās devas prednizona grupā, bet smaga slimība bija 33 (87 %) pacientiem

rituksimaba grupā un 33 (92 %) pacientiem parastās devas prednizona grupā.

Pacienti tika stratificēti pēc slimības smaguma pakāpes pētījuma sākumā (vidēji smaga vai smaga)

un attiecībā 1:1 randomizēti grupās rituksimaba un prednizona lietošanai mazā devā vai prednizona

lietošanai parastā devā. Pacienti, kuri randomizēti rituksimaba grupā, pirmo rituksimaba 1000 mg

intravenozo infūziju saņēma pētījuma 1. dienā kombinācijā ar perorāli lietotu prednizonu 0,5 mg/kg

dienā, vidēji smagas slimības gadījumā, pakāpeniski samazinot devu 3 mēnešu laikā vai perorāli

lietotu prednizonu 1 mg/kg dienā, smagas slimības gadījumā, pakāpeniski samazinot devu 6 mēnešu

laikā, un otrā rituksimaba 1000 mg intravenozā infūzija tika veikta pētījuma 15. dienā. rituksimaba

500 mg balstdevas infūzijas tika veiktas pētījuma 12. un 18. mēnesī. Pacienti, kuri randomizēti

prednizona parastās devas grupā, sākotnēji saņēma perorāli lietotu prednizonu 1 mg/kg dienā vidēji

smagas slimības gadījumā, devu pakāpeniski samazinot 12 mēnešu laikā vai perorāli lietotu

prednizonu 1,5 mg/kg dienā, smagas slimības gadījumā, devu pakāpeniski samazinot 18 mēnešu

laikā. Rituksimaba grupas pacienti slimības recidīva gadījumā varēja saņemt rituksimaba 1000 mg

papildu infūziju kombinācijā ar prednizona lietošanas atsākšanu vai devas palielināšanu.

Balstterapijas un recidīva devas infūzijas drīkstēja ievadīt ne ātrāk par 16 nedēļām pēc iepriekšējās

infūzijas.

Pētījuma primārais mērķis bija pilnīga remisija (pilnīga epitelializācija un jaunu un/vai stabilu

bojājumu neesamība) 24. mēnesī, nelietojot prednizona terapiju vismaz 2 mēnešus (

CR

≥ 2 mēneši).

Rezultāti

Pētījums pierādīja, ka rituksimaba un mazas devas prednizona kombinācijas grupā 24. mēnesī bija

statistiski nozīmīgi labāks

CR

≥ 2 mēnešu rādītājs nekā parastās devas prednizona grupā (skatīt

18. tabulu).

18. tabula.

To PV pacientu procentuālais skaits, kuriem 24. mēnesī bija panākta pilnīga

remisija, vismaz divus mēnešus nelietojot kortikosteroīdu terapiju (ārstēt

paredzēto pacientu populācijā – PV)

Rituksimabs +

prednizons

N=38

Prednizons

N=36

p vērtība

95 % TI

Reaģējušo pacientu

skaits

(atbildes reakcijas

rādītājs [%])

34 (89,5%)

10 (27,8%)

< 0,0001

61,7 %

(38,4; 76,5)

p vērtība iegūta Fišera eksakto vērtību testā ar p vidusintervāla korekciju

95 % ticamības intervāls ir koriģēts Ņūkomba (

Newcombe

) intervāls.

Pacientu skaits, kuri lietoja rituksimabu kopā ar mazas devas prednizonu un vai nu pārtrauca

prednizona terapiju vai saņēma minimālas devas terapiju (prednizona deva 10mg vai mazāk dienā),

salīdzinot ar parastās devas prednizonu pacientiem 24 mēneša terapijas periodā, pierāda rituksimaba

ietekmi uz steroīdu lietošanas samazināšanu (4. attēls).

4. attēls.

Pacientu skaits, kuri pārtrauca vai saņēma minimālu kortikosteroīdu

(≤10mg/dienā) terapiju laika gaitā

Post hoc retrospektīva laboratoriskā analīze

Pēc 18 mēnešiem kopumā 19/34 (56 %) ar rituksimabu ārstēto PV pacientu bija pozitīva ADA atrade.

ADA rašanās PV pacientiem, kuri tiek ārstēti ar rituksimabu, klīniskā nozīme nav zināma.

5.2.

Farmakokinētiskās īpašības

Nehodžkina limfoma

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi 298 pacientiem ar NHL, kas saņēma vienu vai

vairākas rituksimaba infūzijas monoterapijā vai kombinācijā ar CHOP terapiju (lietotas

100-500 mg/m

rituksimaba devas), populācijai tipisks nespecifiska klīrensa (CL

), specifiskā

klīrensa (CL

), ko, iespējams, ietekmē B šūnas vai audzēja slodze, un centrālās daļas izkliedes

tilpuma (V

) rādītāji bija attiecīgi 0,14 l/dienā, 0,59 l/dienā un 2,7 l. Noteiktā rituksimaba terminālā

eliminācijas pusperioda mediāna bija 22 dienas (6,1-52 dienu robežās). Sākotnējais CD19 pozitīvu

šūnu skaits un izmērāmais audzēja bojājuma lielums sekmēja zināmas rituksimaba CL

atšķirības

datos 161 pacientam, kas lietoja 375 mg/m

intravenozas infūzijas veidā 4 nedēļas. Pacientiem ar

lielāku CD19 pozitīvu šūnu skaitu vai audzēja bojājumiem bija lielāks CL

. Tomēr saglabājās liela

individuālas atšķirības ietekme uz CL

pēc CD19 pozitīvu šūnu skaita un audzēja bojājuma lieluma

korekcijas. V

atšķirību noteica ķermeņa virsmas laukums (ĶVL) un CHOP terapija. Šo V

(27,1 %

un 19,0 %) atšķirību sekmēja ĶVL robežas (1,53-2,32 m

) un vienlaicīga CHOP terapija, respektīvi,

tā bija relatīvi maza. Vecums, dzimums, rase un PVO funkcionālais stāvoklis neietekmēja

rituksimaba farmakokinētiku. Šīs analīzes liecina, ka rituksimaba devas pielāgošana jebkādai

pārbaudītajai kovariātei neietekmē rezultātu, nozīmīgi samazinot tā farmakokinētikas atšķirības.

Rituksimaba 375 mg/m

deva intravenozas infūzijas veidā 4 reizes ar nedēļas starplaiku

203 pacientiem ar NHL, kuri nebija saņēmuši rituksimabu, radīja vidējo C

pēc ceturtās infūzijas

486 µg/ml (77,5-996,6 µg/ml robežās). Rituksimabs bija nosakāms pacientu serumā 3-6 mēnešus pēc

zāļu pēdējās ievadīšanas.

Lietojot 375 mg/m

rituksimaba intravenozas infūzijas veidā ar nedēļu ilgu starplaiku 8 reizes

37 pacientiem ar NHL, vidējā C

palielinājās pēc katras secīgas infūzijas, sākot no vidēji

243 µg/ml (16 582 µg/ml robežās) pēc pirmās infūzijas līdz 550 µg/ml (171-1177 µg/ml robežās)

pēc astotās infūzijas.

Rituksimaba farmakokinētiskās īpašības, lietojot 6 infūzijas pa 375 mg/m

kombinācijā ar 6 CHOP

ķīmijterapijas cikliem, bija līdzīgas rituksimaba monoterapijā novērotām.

Hroniska limfoleikoze

Pirmajā ciklā intravenozās infūzijas veidā tika ievadīti 375 mg/m

rituksimaba, devu palielinot līdz

500 mg/m

katrā nākamā ciklā, kopā 5 devas kombinācijā ar fludarabīnu un ciklofosfamīdu

pacientiem ar HLL. Vidējā C

(N = 15) bija 408 µg/ml (97-764 µg/ml robežās) pēc piektās

500 mg/ m

infūzijas un vidējais terminālais eliminācijas pusperiods bija 32 dienas (14-62 dienu

robežās).

Reimatoīdais artrīts

Pēc divām intravenozām 1000 mg rituksimaba infūzijām ar divu nedēļu starplaiku vidējais

terminālais pusperiods bija 20,8 dienas (robežās no 8,58 līdz 35,9 dienām), vidējais sistēmiskais

klīrenss bija 0,23 l dienā (robežās no 0,091 līdz 0,67 l dienā) un vidējais līdzsvara stāvokļa izkliedes

tilpums bija 4,6 l (robežās no 1,7 līdz 7,51 l). To pašu datu farmakokinētiskā analīze deva līdzīgas

sistēmiskā klīrensa un eliminācijas pusperioda vidējās vērtības – attiecīgi 0,26 l dienā un 20,4 dienas.

Populācijas farmakokinētiskajā analīzē atklāja, ka ĶVL un dzimums bija nozīmīgākās kovariātas, lai

izskaidrotu farmakokinētisko rādītāju atšķirības starp indivīdiem. Pēc pielāgošanas atbilstoši ĶVL

vīriešiem bija lielāks izkliedes tilpums un ātrāks klīrenss nekā sievietēm. No dzimuma atkarīgas

farmakokinētikas atšķirības nav uzskatāmas par klīniski nozīmīgām un devas pielāgošana nav

vajadzīga. Dati par farmakokinētiku pacientiem ar aknu vai nieru bojājumu nav pieejami.

Rituksimaba farmakokinētiku vērtēja četros pētījumos pēc divu 500 mg un 1000 mg lielu

intravenozu devu ievadīšanas 1. un 15. dienā. Visos šajos pētījumos rituksimaba farmakokinētika

ierobežotajā pētīto devu intervālā bija proporcionāla devas lielumam. Pēc pirmās 2 x 500 mg lielās

devas infūzijas vidējā rituksimaba C

serumā bija robežās no 157 līdz 171 μg/ml, bet 2 x 1000 mg

lielas devas gadījumā tā bija robežās no 298 līdz 341 μg/ml. Pēc otrās infūzijas vidējā C

bija

robežās no 183 līdz 198 μg/ml (ievadot 2 x 500 mg) vai no 355 līdz 404 μg/ml (ievadot 2 x 1000 mg).

Vidējais terminālais eliminācijas pusperiods bija robežās no 15 līdz 16 dienām (2 x 500 mg grupā)

un no 17 līdz 21 dienai (2 x 1000 mg grupā). Salīdzinot ar pirmo abu devu infūziju, pēc otrās

infūzijas vidējā C

bija par 16-19 % augstāka.

Rituksimaba farmakokinētiku vērtēja pēc divām i.v. ievadītām 500 mg un 1000 mg lielām devām

pēc atkārtotas ārstēšanas otrā kursa laikā. Pēc pirmās 2 x 500 mg lielas devas infūzijas vidējā

rituksimaba C

serumā bija 170-175 μg/ml, bet 2 x 1000 mg lielas devas gadījumā tā bija no 317

līdz 370 μg/ml. Pēc otrās infūzijas C

bija 207 μg/ml (ievadot 2 x 500 mg lielu devu) un robežās no

377 līdz 386 μg/ml (ievadot 2 x 1000 mg lielu devu). Pēc otrā kursa otrās infūzijas vidējais

terminālais eliminācijas pusperiods bija 19 dienas (ievadot 2 x 500 mg lielu devu) un robežās no 21

līdz 22 dienām (ievadot 2 x 1000 mg lielu devu). Abu ārstēšanas ciklu laikā rituksimaba FK rādītāji

bija līdzīgi.

Farmakokinētiskie (FK) rādītāji populācijā ar neatbilstošu atbildes reakciju uz TNF pēc tādas pašas

devu shēmas (2 x 1000 mg i.v. ar 2 nedēļu starplaiku) bija līdzīgi vidējai maksimālai koncentrācijai

serumā 369 μg/ml un vidējam terminālam eliminācijas pusperiodam – 19,2 dienas.

Granulomatoze ar poliangiītu un mikroskopisks poliangiīts

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzes datiem 97 pacientiem ar granulomatozi, ar

poliangiītu un mikroskopisku poliangiītu, kuri saņēma 375 mg/m

rituksimaba vienu reizi nedēļā

(kopā četras devas), aprēķinātais mediānais terminālais eliminācijas pusperiods bija 23 dienas

(9-49 dienu robežās).

Rituksimaba vidējais klīrenss un izkliedes tilpums bija attiecīgi 0,313 l/dienā (0,116-0,726 l/dienā

robežās) un 4,50 l (2,25-7,39 l robežās). Rituksimaba FK rādītāji šiem pacientiem šķiet līdzīgi tiem,

kas novēroti pacientiem ar reimatoīdo artrītu.

5.3.

Preklīniskie dati par drošumu

Rituksimabs ir izteikti specifisks CD20 antigēnam uz B šūnām. Toksicitātes pētījumi ar

Macaca

sugas pērtiķiem neliecina par citu iedarbību kā gaidāmā farmakoloģiskā B šūnu skaita samazināšanās

perifēriskās asinīs un limfātiskos audos.

Attīstības toksicitātes pētījumos, kas tika veikti ar

Macaca

sugas pērtiķiem, lietoja līdz 100 mg/kg

lielu devu (ārstēšana 20-50 grūtniecības dienās) un neatklāja rituksimaba toksisku ietekmi uz augli.

Tomēr tika novērota no devas atkarīga farmakoloģiska B šūnu skaita samazināšanās augļa limfoīdos

orgānos, kas saglabājās pēc dzimšanas, un tai pievienojās IgG līmeņa pazemināšanās jaundzimušiem

dzīvniekiem. B šūnu skaits šiem dzīvniekiem normalizējās 6 mēnešus pēc dzimšanas un netraucēja

reakciju uz imunizāciju.

Mutagenitātes izpētei nav veikti standarta testi, jo šie testi nav attiecināmi uz aktīvās vielas molekulu.

Rituksimaba kancerogēno īpašību noteikšanai nav veikti ilgtermiņa pētījumi ar dzīvniekiem.

Specifiski pētījumi, lai noteiktu rituksimaba ietekmi uz fertilitāti, nav veikti. Vispārējās toksicitātes

pētījumos ar

Macaca

pērtiķiem nenovēroja nevēlamu ietekmi uz tēviņu vai mātīšu reproduktīvās

sistēmas orgāniem.

6.

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.2.

Palīgvielu saraksts

Nātrija hlorīds

Trinātrija citrāta dihidrāts

Polisorbāts 80

Ūdens injekcijām

6.2.

Nesaderība

Nav novērota nesaderība starp rituksimabu un polivinilhlorīda vai polietilēna maisiņiem, vai

infūzijas sistēmām.

6.3.

Uzglabāšanas laiks

Neatvērts flakons

4 gadi

Atšķaidītās zāles

0.9% nātrija hlorīda šķīdumā sagatavotais rituksimaba infūziju šķīdums ir fizikāli un ķīmiski stabils

30 dienas, glabājot temperatūrā 2 °C – 8 °C, un pēc tam 24 stundas istabas temperatūrā (ne augstākā

par 30 °C).

5% D-glikozes šķīdumā sagatavotais rituksimaba infūziju šķīdums ir fizikāli un ķīmiski stabils

24 stundas, glabājot temperatūrā 2 °C – 8 °C, un pēc tam 12 stundas istabas temperatūrā (ne augstākā

par 30 °C).

No mikrobioloģijas viedokļa sagatavotais infūziju šķīdums jāievada nekavējoties. Ja tas netiek lietots

nekavējoties, par glabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai ir atbildīgs lietotājs, un parasti

glabāšanas laiks nedrīkst būt ilgāks par 24 stundām 2 °C-8 °C temperatūrā, ja vien preparāta

atšķaidīšana ir veikta, ievērojot aseptikas noteikumus.

6.4.

Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2 °C – 8 °C). Uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.

Iepakojuma veids un saturs

Caurspīdīgs I hidrolītiskās klases stikla flakons ar butilgumijas aizbāzni. Flakons satur 500 mg

rituksimaba 50 mililitros. Iepakojumā ir 1 flakons.

6.6.

Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Ritemvia ir iepakots sterilos, konservantus nesaturošos, apirogēnos, vienreizējas lietošanas flakonos.

Aseptiskos apstākļos atvelciet nepieciešamo Ritemvia daudzumu un infūzijas maisiņā, kurā ir sterils,

pirogēnus nesaturošs 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīdums injekcijām vai 5 % D-glikozes ūdens

šķīdums, atšķaidiet līdz aprēķinātai rituksimaba koncentrācijai (1-4 mg/ml). Lai samaisītu šķīdumu,

maisiņu lēnām apgāziet otrādi, lai izvairītos no putošanās. Jāuzmanās, lai nodrošinātu sagatavotā

šķīduma sterilitāti. Tā kā zāles nesatur pretmikrobu konservantus vai bakteriostatiskus līdzekļus,

jāievēro aseptikas noteikumi. Pirms ievadīšanas vizuāli jāpārbauda, vai parenterāli lietojamās zāles

nesatur nogulsnes un vai nav mainījusies to krāsa.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Celltrion Healthcare Hungary Kft.

1062 Budapest

Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony

Ungārija

8.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/17/1207/001

9.

PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2017. gada 13. jūlijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums:

10.

TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē

http://www.ema.europa.eu/

Official address

Domenico Scarlattilaan 6

1083 HS Amsterdam

The Netherlands

An agency of the European Union

Address for visits and deliveries

Refer to www.ema.europa.eu/how-to-find-us

Send us a question

Go to www.ema.europa.eu/contact

Telephone

+31 (0)88 781 6000

© European Medicines Agency, 2019. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/413555/2019

EMEA/H/C/004725

Ritemvia (rituksimabs)

Ritemvia pārskats un kāpēc tās ir reģistrētas ES

Kas ir Ritemvia kāpēc tās lieto?

Ritemvia ir zāles, ko lieto šādu asins vēža veidu un iekaisuma slimību ārstēšanai pieaugušajiem:

folikulāra limfoma un difūza lielo B šūnu nehodžkina limfoma (divu veidu nehodžkina limfoma —

asins vēzis);

granulomatoze ar poliangītu (GPA jeb Vēgenera granulomatoze) un mikroskopisks poliangīts

(MPA), kas ir asinsvadu iekaisuma slimības.

mērens līdz smags vienkāršais pemfigs , t. i., autoimūna slimība, ko raksturo ādas un gļotādu

(iekšējo orgānu izklājuma) plaša plaisāšana un erozija. “Autoimūns” nozīmē, ka šo slimību izraisa

imūnsistēma (organisma dabīgā aizsargsistēma), kas uzbrūk paša organisma šūnām.

Atkarībā no ārstējamās slimības var lietot Ritemvia kopā ar ķīmijterapiju (citām pretvēža zālēm) vai ar

pretiekaisuma zālēm (kortikosteroīdiem). Ritemvia satur aktīvo vielu rituksimabu.

Ritemvia ir “bioloģiski līdzīgas zāles”. Tas nozīmē, ka Ritemvia ir ļoti līdzīgas citām bioloģiskajām zālēm

(“atsauces zālēm”), kas jau ir reģistrētas ES. Ritemvia atsauces zāles ir MabThera. Sīkāku informāciju

par bioloģiski līdzīgām zālēm skatīt šeit

Kā lieto Ritemvia?

Ritemvia var iegādāties tikai pret recepti. Tās ir pieejamas kā koncentrāts šķīduma pagatavošanai, ko

ievada vēnā infūzijas veidā (pa pilienam). Pirms katras infūzijas pacientam ir jāievada antihistamīns

(lai novērstu alerģiskas reakcijas) un pretdrudža līdzeklis (zāles drudža mazināšanai). Atkarībā no

ārstējamās slimības pacientiem var dot arī citas zāles. Ritemvia ir jāievada pieredzējuša veselības

aprūpes speciālista ciešā uzraudzībā un vietā, kur pieejams aprīkojums pacientu tūlītējai reanimācijai.

Papildu informāciju par Ritemvia lietošanu skatīt zāļu lietošanas instrukcijā vai jautāt ārstam vai

farmaceitam.

Kā Ritemvia darbojas?

Ritemvia aktīvā viela rituksimabs ir monoklonāla antiviela (proteīna veids), kas izstrādāta, lai

organismā atpazītu tā dēvēto CD20 proteīnu un piesaistītos tam uz B šūnu (balto asins šūnu paveida)

Ritemvia (rituksimabs)

EMA/413555/2019

2. lpp. no 3

virsmas. Rituksimaba piesaistīšanās pie CD20 izraisa B šūnu bojāeju, kas palīdz limfomas un HLL

gadījumā, kad B šūnas ir kļuvušas kancerogēnas. GPA un MPA gadījumā B šūnu iznīcināšana samazina

to antivielu veidošanos, kas, domājams, nodara kaitējumu asinsvadiem un izraisa iekaisumu.

Kādi Ritemvia ieguvumi atklāti pētījumos?

Laboratoriju pētījumos, salīdzinot Ritemvia ar MabThera,pierādīja, ka Ritemvia aktīvā viela pēc

struktūras, tīrības un bioloģiskās aktivitātes ir ļoti līdzīga MabThera aktīvajai vielai. Pētījumos arī

pierādīja, ka Ritemvia lietošana rada organismā līdzīgu aktīvās vielas līmeni kā MabThera.

Turklāt Ritemvia tika salīdzinātas arMabThera, ievadot zāles vēnā pamatpētījumā, kurā piedalījās

372 pacienti ar aktīvu reimatoīdo artrītu (iekaisuma slimību). Pētījumā pierādīja, ka Ritemvia un

MabThera ir salīdzināma ietekme uz artrīta simptomiem: pēc 24 nedēļām simptomu rādītāja (ko dēvē

par ACR20) uzlabošanos par 20 % sasniedza 74 % (114 no 155) pacientu, kuri bija lietojuši Ritemvia,

un 73 % (43 no 59) pacientu, kuri bija lietojuši MabThera.

Citus pierādījumus ieguva papildu pētījumos, tostarp pētījumā, kurā piedalījās 121 pacients ar

progresējušu folikulāro limfomu un kurā ar Ritemvia pievienošanu ķīmijterapijas zālēm nodrošināja

vismaz tikpat augstu efektivitāti kā ar Rituxan (MabThera ASV versijas) pievienošanu. Šajā pētījumā

uzlabošanos novēroja 96 % gadījumu (67 no 70 pacientiem), lietojot Ritemvia, un 90 % gadījumu (63

no 70 pacientiem), lietojot Rituxan.

Tā kā Ritemvia ir bioloģiski līdzīgas zāles, ar Ritemvia nav jāatkārto pētījumi par rituksimaba drošumu

un efektivitāti, kas jau ir veikti saistībā ar MabThera.

Kāds risks pastāv, lietojot Ritemvia?

Ritemvia drošums tika novērtēts, un, pamatojoties uz veiktajiem pētījumiem, šo zāļu blakusparādības

ir uzskatāmas par salīdzināmām ar atsauces zāļu MabThera blakusparādībām.

Visbiežākās rituksimaba blakusparādības ir ar infūziju saistītas reakcijas (piemēram, drudzis, drebuļi un

salšanas sajūta), kas lielākajai daļai vēža pacientu un vairāk nekā 1 no 10 GPA vai MPA pacientu rodas

pirmās infūzijas laikā. Turpmāku infūziju gadījumā šādu reakciju risks samazinās. Visbiežākās

nopietnās blakusparādības ir reakcijas infūzijas vietā, infekcijas un vēža pacientiem ar sirdi saistītas

problēmas. Citas nopietnas nevēlamas blakusparādības ir B hepatīta reaktivizācija (iepriekš aktīvas

aknu hepatīta B vīrusa infekcijas recidīvs), kā arī reta un smaga smadzeņu infekcija, kas zināma kā

progresējoša multifokāla leikoencefalopātija (PML). Pilnu visu ziņoto blakusparādību sarakstu, lietojot

Ritemvia, skatīt zāļu lietošanas instrukcijā.

Ritemvia nedrīkst lietot cilvēki ar paaugstinātu jutību (alerģiju) pret rituksimabu, peļu olbaltumvielām

vai kādu citu šo zāļu sastāvdaļu. Tās nedrīkst arī lietot pacienti ar smagu infekciju vai nopietni

novājinātu imūnsistēmu. Pacienti ar GPA vai MPA arī nedrīkst lietot Ritemvia, ja viņiem ir nopietnas

problēmas ar sirdi.

Kāpēc Ritemvia ir reģistrētas ES?

Eiropas Zāļu aģentūra nolēma, ka atbilstoši ES prasībām par bioloģiski līdzīgām zālēm Ritemvia

ķīmiskās struktūras, tīrības un bioloģiskās aktivitātes ziņā ir ļoti līdzīgas MabThera un abas zāles

vienādi izplatās organismā. Turklāt pētījumā, kurā Ritemvia un MabThera tika salīdzinātas pacientiem

ar reimatoīdo artrītu (ar ko var pamatot šo zāļu lietošanu citu iekaisuma slimību, piemēram, GPA un

MPA, ārstēšanā), pierādīja, ka abām zālēm ir līdzīga efektivitāte, un papildu pētījumā par folikulāro

limfomu pierādīja to efektivitāti vēža ārstēšanā.

Ritemvia (rituksimabs)

EMA/413555/2019

3. lpp. no 3

Visus šos datus uzskatīja par pietiekamiem, lai secinātu, ka Ritemvia efektivitāte un drošums

apstiprināto lietošanas veidu gadījumā ir tāds pats kā MabThera. Tāpēc aģentūra uzskatīja, ka, tāpat

kā MabThera gadījumā, Ritemvia ieguvums pārsniedz identificēto risku un tās var reģistrēt lietošanai

Kas tiek darīts, lai garantētu drošu un efektīvu Ritemvia lietošanu?

Uzņēmums, kas piedāvā tirgū Ritemvia, ārstiem un pacientiem, kuri lieto zāles ar vēzi nesaistītu

slimību ārstēšanai, nodrošinās izglītojošo materiālu par to, ka šīs zāles jālieto vietā, kur ir pieejams

reanimācijas aprīkojums, un par infekciju risku, tostarp PML. Pacienti saņems arī brīdinājumu karti,

kura viņiem jānēsā līdzi visu laiku un kurā sniegtas norādes nekavējoties sazināties ar savu ārstu, ja

viņiem rodas jebkurš no minētajiem infekcijas simptomiem.

Ārstiem, kuri paraksta Ritemvia vēža ārstēšanai, tiks nodrošināti izglītojoši materiāli ar atgādinājumu,

ka šīs zāles jālieto tikai ar infūziju vēnā.

Turklāt zāļu aprakstā un lietošanas instrukcijā tika ietverti ieteikumi un piesardzības pasākumi, kas

jāievēro veselības aprūpes speciālistiem un pacientiem, lai garantētu drošu un efektīvu Ritemvia

lietošanu.

Tāpat kā par visām zālēm, dati par Ritemvia lietošanu tiek pastāvīgi uzraudzīti. Ziņotās ar Ritemvia

lietošanu saistītās blakusparādības tiek rūpīgi izvērtētas, un tiek veikti visi pacientu aizsardzībai

nepieciešamie pasākumi.

Cita informācija par Ritemvia

2017. gada 13. jūlijā Ritemvia saņēma reģistrācijas apliecību, kas derīga visā ES.

Pilns Ritemvia EPAR teksts ir atrodams aģentūras tīmekļa

vietnē: ema.europa.eu/medicines/human/EPAR/ritemvia.

Šis kopsavilkums pēdējo reizi atjaunināts 2019. gada jūlijā.

Līdzīgi produkti

Meklēt brīdinājumus, kas saistīti ar šo produktu

Skatīt dokumentu vēsturi

Kopīgojiet šo informāciju