EZETIMIBE TEVA

Italia - italiano - AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco)

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Principio attivo:
Ezetimibe
Commercializzato da:
TEVA ITALIA S.R.L.
Codice ATC:
C10A
INN (Nome Internazionale):
Ezetimibe
Area terapeutica:
Ezetimibe
Dettagli prodotto:
044272110 - " 10 MG COMPRESSE " 100 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVC/AL - autorizzato; 044272146 - " 10 MG COMPRESSE " 100 COMPRESSE IN CONTENITORE HDPE - autorizzato; 044272122 - " 10 MG COMPRESSE " 105 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVC/AL - autorizzato; 044272159 - " 10 MG COMPRESSE " 105 COMPRESSE IN CONTENITORE HDPE - autorizzato; 044272134 - " 10 MG COMPRESSE " 120 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVC/AL - autorizzato; 044272019 - " 10 MG COMPRESSE " 14 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVC/AL - autorizzato; 044272021 - " 10 MG COMPRESSE " 28 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVC/AL - autorizzato; 044272033 - " 10 MG COMPRESSE " 28X1 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVC/AL - autorizzato; 044272045 - " 10 MG COMPRESSE " 30 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVC/AL - autorizzato; 044272058 - " 10 MG COMPRESSE " 30X1 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVC/AL - autorizzato; 044272060 - " 10 MG COMPRESSE " 50 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVC/AL - autorizzato; 044272072 - " 10 MG COMPRESSE " 90 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVC/AL - autorizzato; 044272084 - " 10 MG COMPRESSE " 90X1 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVC/AL - autorizzato; 044272096 - " 10 MG COMPRESSE " 98 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVC/AL - autorizzato; 044272108 - " 10 MG COMPRESSE " 98X1 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVC/AL - autorizzato
Numero dell'autorizzazione:
044272

FOGLIO ILLUSTRATIVO

Documento reso disponibile da AIFA il 24/03/2017

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei

medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione

all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Foglio illustrativo: informazioni per l'utilizzatore

Ezetimibe Teva 10 mg compresse

ezetimibe

Legga attentamente questo foglio prima di prendere questo medicinale perché contiene importanti

informazioni per lei.

Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.

Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico o al farmacista.

Questo medicinale è stato prescritto soltanto per lei. Non lo dia ad altre persone, anche se i sintomi

della malattia sono uguali ai suoi, perché potrebbe essere pericoloso.

Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al

medico o al farmacista. Vedere paragrafo 4.

Contenuto di questo foglio

Che cos'è Ezetimibe Teva e a che cosa serve

Cosa deve sapere prima di prendere Ezetimibe Teva

Come prendere Ezetimibe Teva

Possibili effetti indesiderati

Come conservare Ezetimibe Teva

Contenuto della confezione e altre informazioni

Che cos'è Ezetimibe Teva e a che cosa serve

Ezetimibe Teva è un medicinale per ridurre i livelli aumentati di colesterolo.

Ezetimibe Teva diminuisce i livelli di colesterolo totale, di colesterolo "cattivo" (colesterolo LDL) e dei

grassi detti trigliceridi nel sangue. Inoltre, Ezetimibe Teva aumenta i livelli di colesterolo “buono”

(colesterolo HDL).

Ezetimibe, il principio attivo di Ezetimibe Teva, agisce diminuendo l’assorbimento del colesterolo da parte

dell’apparato digerente.

La diminuzione dei livelli di colesterolo dovuta a Ezetimibe Teva si aggiunge a quella dovuta alle statine, un

gruppo di medicinali che riducono la produzione di colesterolo da parte dell'organismo stesso.

Il colesterolo è una delle diverse sostanze grasse che si trovano nel flusso sanguigno. Il colesterolo totale è

composto principalmente da colesterolo LDL e colesterolo HDL.

Il colesterolo LDL è spesso chiamato colesterolo “cattivo” perché si può accumulare nelle pareti delle arterie

formando delle placche. Con il passare del tempo, questo accumulo in forma di placche può portare ad un

restringimento delle arterie. Questo restringimento può rallentare o bloccare il flusso del sangue agli organi

vitali quali cuore e cervello. Questo blocco del flusso del sangue può causare un attacco di cuore o un ictus.

Il colesterolo HDL è spesso chiamato colesterolo “buono” perché aiuta ad impedire al colesterolo cattivo di

accumularsi nelle arterie e protegge dalla malattia cardiaca.

I trigliceridi sono un’altra forma di grasso presente nel sangue che può aumentare il rischio di malattia

cardiaca.

Questo medicinale è usato per i pazienti che non possono controllare i propri livelli di colesterolo con la sola

dieta volta a ridurre il colesterolo. Mentre assume questo medicinale, deve seguire una dieta per ridurre il

colesterolo.

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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei

medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione

all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Ezetimibe Teva è usato in aggiunta alla dieta volta a ridurre il colesterolo nel caso lei abbia:

un aumentato livello di colesterolo nel sangue (ipercolesterolemia primaria [eterozigote familiare e non-

familiare])

insieme ad una statina, quando il suo livello di colesterolo non è controllato adeguatamente con la sola

statina

da solo, quando il trattamento con statina non è appropriato o non è tollerato

una malattia ereditaria (ipercolesterolemia familiare omozigote) che aumenta il livello di colesterolo nel

sangue. Le verrà prescritta anche una statina ed è possibile che le vengano somministrati altri trattamenti

una malattia ereditaria (sitosterolemia omozigote, nota anche come fitosterolemia) che aumenta i livelli di

steroli vegetali nel sangue.

Se soffre di malattia cardiaca, Ezetimibe Teva associato a medicinali che abbassano il colesterolo, noti come

statine, riduce il rischio di attacco cardiaco, ictus, intervento chirurgico per aumentare il flusso di sangue nel

cuore o ricovero ospedaliero per dolore al torace.

Ezetimibe Teva non aiuta a perdere peso.

Cosa deve sapere prima di prendere Ezetimibe Teva

Se assume Ezetimibe Teva insieme ad una statina, legga il foglio illustrativo di quella specifica statina.

NON prenda Ezetimibe Teva

se è allergico all'ezetimibe o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale (elencati al

paragrafo 6).

NON prenda Ezetimibe Teva insieme ad una statina se:

attualmente ha problemi al fegato

è incinta o sta allattando.

Avvertenze e precauzioni

Si rivolga al medico o al farmacista prima di prendere Ezetimibe Teva.

Informi il medico di tutte le sue condizioni mediche, comprese le allergie.

Il medico deve prescriverle un esame del sangue prima di farle iniziare il trattamento con Ezetimibe Teva

insieme ad una statina. Questo per verificare il funzionamento del suo fegato.

E' possibile che il medico le chieda di sottoporsi ad esami del sangue per controllare il funzionamento del

suo fegato anche dopo aver iniziato a prendere Ezetimibe Teva insieme ad una statina.

Se ha problemi al fegato moderati o gravi, l'uso di Ezetimibe Teva non è raccomandato.

Non sono state stabilite la sicurezza e l'efficacia di Ezetimibe Teva somministrato in associazione con alcuni

medicinali che riducono il colesterolo, i fibrati.

Bambini e adolescenti

Questo medicinale non va somministrato a bambini e adolescenti di età compresa tra i 6 e i 17 anni, a meno

che non sia stato prescritto da uno specialista, dal momento che i dati su sicurezza ed efficacia sono limitati.

Questo medicinale non va somministrato ai bambini di età inferiore ai 6 anni dal momento che non esistono

dati relativi a questa fascia di età.

Altri medicinali e Ezetimibe Teva

Informi il medico o il farmacista se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi

altro medicinale, compresi quelli senza prescrizione medica. In particolare, informi il medico se sta

prendendo medicinali contenenti uno dei seguenti principi attivi:

ciclosporina (un medicinale utilizzato spesso in pazienti sottoposti a trapianto d'organo)

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medicinali contenenti un principio attivo che previene la formazione di coaguli di sangue, quali warfarin,

fenprocumone, acenocumarolo o fluindione (anticoagulanti)

colestiramina (anch'essa usata per ridurre il colesterolo), in quanto altera la modalità di azione di

Ezetimibe Teva

fibrati (anch'essi usati per ridurre il colesterolo)

Ezetimibe Teva con il cibo

Ezetimibe Teva può essere assunto con o senza cibo.

Gravidanza e allattamento

Non prenda Ezetimibe Teva insieme ad una statina se èin gravidanza, se sta cercando di rimanere incinta, o

se pensa di poter essere in gravidanza. Nel caso rimanga incinta mentre sta prendendo Ezetimibe Teva

insieme ad una statina, deve interrompere immediatamente entrambi i trattamenti e contattare il medico.

Non c'è esperienza sull'uso in gravidanza di Ezetimibe Teva senza una statina. Se è incinta, chieda consiglio

al medico prima di usare Ezetimibe Teva.

Non prenda Ezetimibe Teva insieme ad una statina se sta allattando al seno, poiché non è noto se il

medicinale venga escreto nel latte materno.

Ezetimibe Teva senza una statina non deve essere usato durante l’allattamento. Chieda consiglio al medico.

Chieda consiglio al medico o al farmacista prima di usare questo medicinale.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

Non si prevedono effetti di Ezetimibe Teva sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari. Tuttavia, si

deve tenere in considerazione il fatto che alcune persone possono accusare capogiri dopo l'assunzione di

Ezetimibe Teva.

Ezetimibe Teva contiene lattosio

Le compresse di Ezetimibe Teva contengono uno zucchero chiamato lattosio. Se il medico le ha

diagnosticato un'intolleranza ad alcuni zuccheri, lo contatti prima di prendere questo medicinale.

Come prendere Ezetimibe Teva

Prenda questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico. Continui a prendere gli altri

medicinali per ridurre il colesterolo, a meno che il medico non le dica di interromperne l'assunzione. Se ha

dubbi, consulti il medico o il farmacista.

Prima di iniziare ad assumere Ezetimibe Teva, deve seguire una dieta per diminuire il colesterolo.

Deve continuare a seguire questa dieta di riduzione del colesterolo mentre prende Ezetimibe Teva.

La dose raccomandata è di una compressa di Ezetimibe Teva da 10 mg assunta per bocca una volta al giorno.

Può prendere Ezetimibe Teva in qualsiasi momento della giornata. Può prendere le compresse con o senza

cibo.

Se il medico le ha prescritto Ezetimibe Teva insieme ad una statina, i due medicinali possono essere assunti

nello stesso momento. In questo caso, consulti anche le istruzioni di dosaggio contenute nel foglio

illustrativo della specifica statina.

Se il medico le ha prescritto Ezetimibe Teva insieme ad un altro medicinale per ridurre il colesterolo

contenente il principio attivo colestiramina o a qualsiasi altro medicinale contenente un sequestrante degli

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medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione

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acidi biliari, deve prendere Ezetimibe Teva almeno 2 ore prima o 4 ore dopo aver assunto il sequestrante

degli acidi biliari.

Se prende più Ezetimibe Teva di quanto deve:

Si rivolga al medico o al farmacista.

Se dimentica di prendere Ezetimibe Teva:

Non prenda una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose; è sufficiente prendere la dose

usuale di Ezetimibe Teva al solito orario il giorno successivo.

Se interrompe il trattamento con Ezetimibe Teva

Si rivolga al medico o al farmacista poiché il suo colesterolo potrebbe aumentare di nuovo.

Se ha altre domande sull’uso di questo medicinale, si rivolga al medico o al farmacista.

4.

Possibili effetti indesiderati

Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati, sebbene non tutte le persone li

manifestino.

I termini seguenti sono usati per descrivere la frequenza con cui sono stati riportati gli effetti indesiderati:

Molto comuni (possono interessare più di 1 persona su 10)

Comuni (possono interessare fino a 1 persona su 10)

Non comuni (possono interessare fino a 1 persona su 100)

Rari (possono interessare fino a 1 persona su 1000)

Molto rari (possono interessare fino a 1 persona su 10000, compresi i casi isolati)

Se avverte dolore, idolenzimento o debolezza muscolari inspiegabili, contatti immediatamente il

medico. Questo perché in rari casi, i problemi muscolari, comprese le lesioni del tessuto muscolare che

hanno come conseguenza un danno renale, possono essere seri e potenzialmente pericolosi per la vita.

Contatti immediatamente il medico se si manifestano reazioni allergiche, compreso gonfiore del viso, delle

labbra, della lingua e/o della gola, che può causare difficoltà a respirare o deglutire. Questi effetti sono stati

segnalati con l'uso comune del medicinale.

Quando è stato utilizzato da solo, sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati:

Comuni:

dolore addominale; diarrea; flatulenza; sensazione di stanchezza.

Non comuni:

aumenti dei valori di alcuni esami di laboratorio sulla funzionalità del fegato

(transaminasi) o muscolare (CK); tosse; indigestione; bruciore di stomaco; nausea; dolore

alle articolazioni; spasmi muscolari; dolore al collo; diminuzione dell'appetito; dolore;

dolore al torace; vampate di calore; pressione sanguigna alta.

Inoltre, quando è stato utilizzato insieme ad una statina, sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati:

Comuni:

aumenti dei valori di alcuni esami di laboratorio sulla funzionalità del fegato

(transaminasi); mal di testa; dolore muscolare; dolorabilità o debolezza.

Non comuni:

sensazione di formicolio; bocca secca; prurito; eruzione cutanea; orticaria; dolore alla

schiena; debolezza muscolare; dolore a braccia e gambe; stanchezza o debolezza insolite;

gonfiore, specialmente delle mani e dei piedi.

Quando utilizzato insieme a fenofibrato, è stato segnalato il seguente effetto indesiderato comune: dolore

addominale.

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medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione

all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Inoltre, con l’utilizzo usuale del medicinale sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati: capogiri; dolori

muscolari; problemi al fegato; reazioni allergiche comprese eruzione cutanea e orticaria; eruzione cutanea in

rilievo con arrossamento, talvolta con lesioni a forma di bersaglio (eritema multiforme); dolore,

indolenzimento o debolezza muscolari; lesioni del tessuto muscolare; calcoli della cistifellea o

infiammazione della cistifellea (che possono causare dolore addominale, nausea, vomito); infiammazione del

pancreas spesso accompagnata da dolore addominale intenso; stitichezza; riduzione del numero di cellule del

sangue, che può causare lividi/sanguinamento (trombocitopenia); sensazione di formicolio; depressione;

stanchezza o debolezza insolite; respiro corto.

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al

medico o al farmacista. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema

nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti

indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

5.

Come conservare Ezetimibe Teva

Conservi questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sul cartone, sul blister e sul flacone dopo

SCAD. La data di scadenza si riferisce all’ultimo giorno di quel mese.

Questo medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione.

Non getti alcun medicinale nell’acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare

i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l’ambiente.

6.

Contenuto della confezione e altre informazioni

Cosa contiene Ezetimibe Teva

Il principio attivo è ezetimibe.

Ogni compressa contiene 10 mg di ezetimibe.

Gli altri componenti sono: lattosio monoidrato, amido di mais pregelatinizzato, cellulosa

microcristallina, croscarmellosa sodica, povidone K 30, sodio laurilsolfato, silice colloidale anidra, acido

stearico, polossamero 407.

Descrizione dell’aspetto di Ezetimibe Teva e contenuto della confezione

Le compresse di Ezetimibe Teva sono di colore bianco, biconvesse, a forma di capsula, con inciso ‘10' su un

lato.

Formati delle confezioni:

Le compresse di Ezetimibe Teva sono confezionate in blister in PVC/ACLAR/PVC-Al da 14, 28, 28x1, 30,

30x1, 50, 90, 90x1, 98, 98x1, 100, 105 e 120 compresse o in contenitori in HDPE con chiusura in PP a prova

di bambino e con sigillo interno per induzione con scatola di gel di silice come essiccante contenenti 100 e

105 compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio e produttore

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Teva Italia S.r.l.

Piazzale Luigi Cadorna, 4

20123 Milano

Italia

Produttore:

Merckle GmbH, Ludwig-Merckle-Straße 3, Blaubeuren, 89143, Germania

PLIVA Hrvatska d.o.o. (PLIVA Croatia Ltd.), Prilaz baruna Filipovica 25, Zagreb 10000 Croazia

Questo foglio illustrativo è stato aggiornato l'ultima volta il

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RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

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DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Ezetimibe Teva 10 mg compresse

2.

COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa contiene 10 mg di ezetimibe.

Eccipiente con effetto noto:

Ogni compressa contiene 35 mg di lattosio monoidrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.

FORMA FARMACEUTICA

Compressa.

Compresse a forma di capsula, bianche, biconvesse, di dimensioni 8,2 mm x 4,1 mm, con “10” inciso su un

lato.

4.

INFORMAZIONI CLINICHE

4.1

Indicazioni terapeutiche

Ipercolesterolemia primaria

Ezetimibe Teva, somministrato con un inibitore della HMG-CoA reduttasi (statina), è indicato come terapia

aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non-familiare) che

non sono controllati adeguatamente con le sole statine.

La monoterapia con Ezetimibe Teva è indicata come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con

ipercolesterolemia primaria (familiare eterozigote e non-familiare) per i quali le statine sono considerate

inappropriate o non sono tollerate.

Prevenzione di eventi cardiovascolari

Ezetimibe Teva è indicato per ridurre il rischio di eventi cardiovascolari (vedere paragrafo 5.1) in pazienti

con cardiopatia coronarica (CHD) e anamnesi di sindrome coronarica acuta (ACS) quando aggiunta alla

terapia in corso con statina o iniziata in concomitanza con una statina.

Ipercolesterolemia familiare omozigote (IF omozigote)

Ezetimibe Teva, somministrato con una statina, è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con

ipercolesterolemia familiare omozigote. Il paziente può essere sottoposto anche ad ulteriori misure

terapeutiche (per esempio l’aferesi delle LDL).

Sitosterolemia familiare omozigote (fitosterolemia)

Ezetimibe Teva è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con sitosterolemia familiare

omozigote.

4.2

Posologia e modo di somministrazione

Posologia

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La dose raccomandata è di una compressa di Ezetimibe Teva da 10 mg una volta al giorno. Ezetimibe Teva

può essere somministrato in qualsiasi momento della giornata, con o senza cibo.

Quando si aggiunge Ezetimibe Teva ad una statina, si deve continuare la terapia con il comune dosaggio

iniziale indicato per la specifica statina oppure si deve continuare ad utilizzare il dosaggio più elevato già

prescritto in precedenza. In tale circostanza, si devono consultare le informazioni sul dosaggio di quella

specifica statina.

Uso nei pazienti con cardiopatia coronarica e anamnesi per episodi di sindrome coronarica acuta

Per una riduzione progressiva degli eventi cardiovascolari nei pazienti con cardiopatia coronarica e anamnesi

per episodi di sindrome coronarica acuta, Ezetimibe Teva 10 mg può essere somministrato con una statina

avente benefici cardiovascolari dimostrati.

Somministrazione concomitante con sequestranti degli acidi biliari

La somministrazione di Ezetimibe Teva deve avvenire ≥ 2 ore prima o ≥ 4 ore dopo la somministrazione di

un sequestrante degli acidi biliari.

Anziani

Non è richiesto un aggiustamento posologico nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

L'inizio del trattamento deve essere effettuato sotto il controllo di uno specialista.

Bambini e adolescenti ≥ 6 anni: la sicurezza e l’efficacia di ezetimibe nei bambini di età compresa tra i 6 e i

17 anni non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.4, 4.8 e 5.2, ma

non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Quando Ezetimibe Teva viene somministrato con una statina, si devono consultare le istruzioni per il

dosaggio della statina nei bambini.

Bambini < 6 anni: la sicurezza e l’efficacia di ezetimibe nei bambini di età inferiore a 6 anni non sono state

stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Compromissione epatica

Non sono necessari aggiustamenti del dosaggio nei pazienti con insufficienza epatica lieve (punteggio di

Child-Pugh da 5 a 6). Il trattamento con Ezetimibe Teva non è raccomandato in pazienti con disfunzione

epatica moderata (punteggio di Child-Pugh da 7 a 9) o grave (punteggio di Child-Pugh > 9). (Vedere

paragrafi 4.4 e 5.2).

Compromissione renale

Non è necessario un aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo

5.2).

Modo di somministrazione

Per uso orale.

Il paziente deve seguire un regime di dieta ipolipidica e deve continuare questa dieta durante il trattamento

con Ezetimibe Teva.

4.3

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Quando Ezetimibe Teva è somministrato insieme ad una statina, fare riferimento al riassunto delle

caratteristiche del prodotto di quella specifica statina.

Documento reso disponibile da AIFA il 24/03/2017

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei

medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione

all'immissione in commercio (o titolare AIC).

La terapia con Ezetimibe Teva somministrato insieme ad una statina è controindicata durante la gravidanza e

l’allattamento.

Ezetimibe Teva somministrato insieme ad una statina è controindicato nei pazienti con patologia epatica

attiva o con valori elevati, persistenti e di natura indeterminata delle transaminasi sieriche.

4.4

Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Quando Ezetimibe Teva è somministrato insieme ad una statina, fare riferimento al riassunto delle

caratteristiche del prodotto di quella specifica statina.

Enzimi epatici

In studi clinici controllati in cui i pazienti venivano trattati con ezetimibe ed una statina, sono stati osservati

aumenti consecutivi delle transaminasi (≥ 3 volte il Limite Superiore della Norma [LSN]). In caso di

somministrazione concomitante di Ezetimibe Teva con una statina, devono essere eseguiti test di funzionalità

epatica all’inizio del trattamento e secondo quanto raccomandato per la statina (vedere paragrafo 4.8).

Nello studio IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT), 18144

pazienti con cardiopatia coronarica e un'anamnesi per episodi di sindrome coronarica acuta sono stati

randomizzati a ricevere una dose giornaliera di 10/40 mg di ezetimibe/simvastatina (n = 9067) o di 40 mg di

simvastatina (n = 9077). Durante un follow-up mediano di 6,0 anni, l’incidenza di aumenti consecutivi delle

transaminasi (≥ 3 X LSN) è stata del 2,5% per ezetimibe/simvastatina e del 2,3% per simvastatina (vedere

paragrafo 4.8).

In uno studio clinico controllato nel quale oltre 9000 pazienti con malattia renale cronica sono stati

randomizzati a ricevere ezetimibe 10 mg in associazione con simvastatina 20 mg al giorno (n = 4650) o

placebo (n = 4620) (periodo di follow-up mediano di 4,9 anni), l’incidenza di aumenti consecutivi delle

transaminasi (> 3 X LSN) è stata dello 0,7% per ezetimibe in associazione con simvastatina e dello 0,6% per

il placebo (vedere paragrafo 4.8).

Apparato muscoloscheletrico

Sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi nell’esperienza post-marketing con ezetimibe. La

maggior parte dei pazienti che ha sviluppato rabdomiolisi era in terapia concomitante con ezetimibe ed una

statina. La rabdomiolisi è stata tuttavia segnalata molto raramente con ezetimibe in monoterapia e molto

raramente con l’aggiunta di ezetimibe ad altri agenti noti per essere associati ad un incremento del rischio di

rabdomiolisi. Se si sospetta una miopatia sulla base di sintomi muscolari, oppure essa viene confermata da

livelli di creatinfosfochinasi (CPK) > 10 volte il LSN, è opportuno interrompere immediatamente la

somministrazione di ezetimibe, di ogni statina e di ciascuno di questi altri agenti che il paziente assume in

concomitanza. Tutti i pazienti che iniziano una terapia con Ezetimibe Teva devono essere avvertiti del rischio

di miopatia e della necessità di riferire prontamente qualunque dolore, indolenzimento o debolezza

muscolare inspiegabile (vedere paragrafo 4.8).

Nello studio IMPROVE-IT, 18144 pazienti con cardiopatia coronarica e anamnesi per episodi di sindrome

coronarica acuta sono stati randomizzati a ricevere una dose giornaliera di 10/40 mg di

ezetimibe/simvastatina (n = 9067) o di 40 mg di simvastatina (n = 9077). Durante un follow-up mediano di

6,0 anni, l'incidenza della miopatia è stata dello 0,2% per ezetimibe/simvastatina e dello 0,1% per la

simvastatina, considerando la miopatia come dolore o debolezza muscolare inspiegabile con una CK sierica

≥ 10 volte il LSN o due osservazioni consecutive di CK ≥ 5 e < 10 volte il LSN. L'incidenza di rabdomiolisi

è stata dello 0,1% per ezetimibe/simvastatina e dello 0,2% per la simvastatina, considerando la rabdomiolisi

come dolore o debolezza muscolare inspiegabile con una CK sierica ≥ 10 volte il LSN con evidenza di danno

renale, ≥ 5 volte il LSN e < 10 volte il LSN in due occasioni consecutive con evidenza di danno renale o CK

≥ 10000 IU/L senza evidenza di danno renale (vedi paragrafo 4.8.).

In uno studio clinico nel quale oltre 9000 pazienti con malattia renale cronica sono stati randomizzati a

ricevere ezetimibe 10 mg in associazione con simvastatina 20 mg al giorno (n=4650) o placebo (n=4620)

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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei

medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione

all'immissione in commercio (o titolare AIC).

(periodo di follow-up mediano di 4,9 anni), l’incidenza di miopatia/rabdomiolisi è stata dello 0,2% per

ezetimibe in associazione con simvastatina e dello 0,1% per il placebo (vedere paragrafo 4.8).

Compromissione epatica

A causa degli effetti non noti dell’aumento dell’esposizione all’ezetimibe in pazienti con insufficienza

epatica moderata o grave, Ezetimibe Teva non è raccomandato (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di ezetimibe in pazienti da 6 a 10 anni di età con ipercolesterolemia familiare

eterozigote o non familiare sono state valutate in uno studio clinico controllato con placebo della durata di 12

settimane. In questo gruppo di età non sono stati studiati gli effetti di ezetimibe per periodi di trattamento >

12 settimane (vedere paragrafi 4.2, 4.8, 5.1 e 5.2).

Ezetimibe non è stato studiato in pazienti di età inferiore ai 6 anni (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

La sicurezza e l’efficacia dell'ezetimibe somministrato in concomitanza con simvastatina in pazienti dai 10 ai

17 anni di età con ipercolesterolemia familiare eterozigote sono state valutate in uno studio clinico

controllato in ragazzi adolescenti (stadio di Tanner II o superiore) e in ragazze in post-menarca da almeno un

anno.

In questo studio controllato di dimensione limitata, generalmente non c’è stato alcun effetto rilevabile sulla

crescita o sulla maturazione sessuale nei ragazzi o nelle ragazze adolescenti, né alcun effetto sulla durata del

ciclo mestruale nelle ragazze. Tuttavia, gli effetti dell'ezetimibe per un periodo di trattamento > 33 settimane

sulla crescita o sulla maturazione sessuale non sono stati studiati (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

La sicurezza e l'efficacia di ezetimibe somministrato in concomitanza con dosi di simvastatina giornaliere

superiori a 40 mg non sono state studiate nei pazienti pediatrici di età compresa tra 10 e 17 anni.

La sicurezza e l'efficacia di ezetimibe somministrato in concomitanza con simvastatina non sono state

studiate nei pazienti pediatrici di età inferiore a 10 anni (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Nei pazienti di età inferiore ai 17 anni non è stata stabilita l’efficacia a lungo termine della terapia con

ezetimibe nel ridurre morbilità e mortalità in età adulta.

Fibrati

La sicurezza e l’efficacia di ezetimibe somministrato con fibrati non sono state stabilite.

Se si sospetta colelitiasi in un paziente trattato con ezetimibe e fenofibrato, si devono effettuare esami della

colecisti ed il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).

Ciclosporina

Si deve agire con cautela all’inizio della terapia con Ezetimibe Teva in contesti terapeutici che includono

l’uso di ciclosporina. Le concentrazioni di ciclosporina devono essere monitorate nei pazienti trattati con

Ezetimibe Teva e ciclosporina (vedere paragrafo 4.5).

Anticoagulanti

Se Ezetimibe Teva viene aggiunto a warfarin, ad un altro anticoagulante cumarinico, o a fluindione,

l’International Normalized Ratio (INR) deve essere appropriatamente monitorato (vedere paragrafo 4.5).

Eccipiente

Ezetimibe Teva contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, con

deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d'interazione

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medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione

all'immissione in commercio (o titolare AIC).

In studi preclinici, è stato dimostrato che ezetimibe non induce gli enzimi del citocromo P450 coinvolti nel

metabolismo dei farmaci. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative

fra l’ezetimibe ed i farmaci soggetti a metabolismo da parte dei citocromi P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4,

o N-acetiltransferasi.

In studi clinici di interazione, ezetimibe non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di dapsone,

destrometorfano, digossina, contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel), glipizide, tolbutamide o

midazolam nel corso della somministrazione concomitante. La cimetidina, in somministrazione

concomitante con ezetimibe, non ha avuto effetto sulla biodisponibilità di ezetimibe.

Antiacidi

La somministrazione concomitante di antiacidi ha diminuito il tasso di assorbimento di ezetimibe ma non ha

avuto effetto sulla biodisponibilità di ezetimibe. Tale diminuzione di assorbimento non è considerata

significativa dal punto di vista clinico.

Colestiramina

La somministrazione concomitante di colestiramina ha diminuito la media dell’area sotto la curva (AUC)

dell’ezetimibe totale (ezetimibe + ezetimibe-glucuronide) di circa il 55%. L’ulteriore riduzione del

colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (C-LDL) dovuta all’aggiunta di ezetimibe alla colestiramina

può essere diminuita da questa interazione (vedere paragrafo 4.2).

Fibrati

In pazienti trattati con fenofibrato ed Ezetimibe Teva, i medici devono tenere in considerazione il possibile

rischio di colelitiasi e di patologia della colecisti (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Se si sospetta colelitiasi in un paziente trattato con Ezetimibe Teva e fenofibrato, si devono effettuare esami

della colecisti ed il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.8).

La somministrazione concomitante di fenofibrato o gemfibrozil ha aumentato moderatamente le

concentrazioni totali di ezetimibe (circa 1,5 ed 1,7 volte, rispettivamente).

Non è stata studiata la co-somministrazione di ezetimibe e altri fibrati.

I fibrati possono aumentare l’escrezione del colesterolo nella bile, che porta alla colelitiasi. In studi

sull'animale, ma non in tutte le specie, l’ezetimibe ha talvolta aumentato il colesterolo nella bile della

colecisti (vedere paragrafo 5.3). Un rischio di litogenicità associato all'uso terapeutico di Ezetimibe Teva non

può essere escluso.

Statine

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando l’ezetimibe è stato

somministrato in concomitanza ad atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina, o

rosuvastatina.

Ciclosporina

In uno studio su otto pazienti post-trapianto renale con clearance della creatinina > 50 ml/min e trattati con

dosi stabili di ciclosporina, la somministrazione di una dose singola di 10 mg di ezetimibe ha dato luogo ad

un incremento di 3,4 volte (range 2,3 – 7,9 volte) della AUC media per l’ezetimibe totale rispetto ad una

popolazione sana di controllo proveniente da un altro studio (n = 17) e trattata con ezetimibe da solo. In uno

studio differente, un paziente con trapianto renale e con insufficienza renale grave, in terapia con

ciclosporina e con diversi altri medicinali, ha mostrato una esposizione all’ezetimibe totale 12 volte superiore

rispetto a quella dei relativi controlli trattati con ezetimibe da solo. In uno studio crossover a due periodi in

dodici individui sani, la somministrazione giornaliera di 20 mg di ezetimibe per 8 giorni con una dose

singola di 100 mg di ciclosporina al 7° giorno ha dato luogo ad un aumento medio della AUC della

ciclosporina pari al 15% (intervallo compreso tra una diminuzione del 10% ed un aumento del 51%) rispetto

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all'immissione in commercio (o titolare AIC).

a una dose singola di 100 mg di ciclosporina da sola. Non è stato condotto uno studio controllato sull’effetto

della somministrazione concomitante di ezetimibe sull’esposizione alla ciclosporina in pazienti con trapianto

renale. Si deve agire con cautela all’inizio della terapia con Ezetimibe Teva in contesti terapeutici che

includono l’uso di ciclosporina. Le concentrazioni di ciclosporina devono essere monitorate nei pazienti

trattati con Ezetimibe Teva e ciclosporina (vedere paragrafo 4.4).

Anticoagulanti

La somministrazione concomitante di ezetimibe (10 mg in monosomministrazione giornaliera) non ha avuto

effetti significativi sulla biodisponibilità di warfarin e sul tempo di protrombina in uno studio su dodici

uomini adulti sani. Vi sono state tuttavia segnalazioni post-marketing di incrementi della International

Normalised Ratio (INR) in pazienti che avevano aggiunto ezetimibe al warfarin o al fluindione. Se ezetimibe

viene aggiunto al warfarin, ad un altro anticoagulante cumarinico, o al fluindione, il valore dell’INR deve

essere adeguatamente monitorato (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

Gli studi di interazione sono stati condotti soltanto negli adulti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

La somministrazione concomitante di Ezetimibe Teva con una statina è controindicata in gravidanza e

durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3); fare riferimento alla scheda tecnica della specifica statina.

Gravidanza

Ezetimibe Teva deve essere somministrato a donne in gravidanza solo in caso di effettiva necessità. Non

sono disponibili dati clinici sull’uso di ezetimibe in gravidanza. Gli studi negli animali sull’uso di ezetimibe

in monoterapia non hanno mostrato alcuna evidenza di effetti nocivi diretti od indiretti su gravidanza,

sviluppo embriofetale, nascita o sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3).

Allattamento

Ezetimibe Teva non deve essere assunto durante l'allattamento. Studi nel ratto hanno rivelato che ezetimibe

viene secreto nel latte. Non è noto se ezetimibe venga secreto nel latte materno.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici sugli effetti di ezetimibe sulla fertilità umana. Ezetimibe non ha avuto alcun

effetto sulla fertilità dei ratti maschio o femmina (vedere paragrafo 5.3).

4.7

Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, per quel che

riguarda la guida di veicoli o l’uso di macchinari, bisogna considerare che è stata segnalata la presenza di

capogiri.

Effetti indesiderati

Elenco tabulato delle reazioni avverse (studi clinici ed esperienza post-marketing)

In studi clinici di durata fino a 112 settimane, ezetimibe 10 mg/die è stato somministrato da solo a 2396

pazienti, con una statina a 11308 pazienti, o con fenofibrato a 185 pazienti. Le reazioni avverse sono state di

solito lievi e transitorie. L'incidenza globale degli effetti indesiderati fra ezetimibe e placebo è risultata

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simile. Allo stesso modo, il tasso di interruzioni dovute agli eventi avversi è stato paragonabile fra ezetimibe

e placebo.

Ezetimibe Teva somministrato da solo o in concomitanza con una statina:

Le seguenti reazioni avverse sono state osservate in pazienti trattati con ezetimibe (n = 2396) e con una

incidenza maggiore rispetto al placebo (n = 1159) o in pazienti trattati con ezetimibe in associazione con una

statina (n = 11308) e con una incidenza maggiore rispetto alla statina somministrata da sola (n = 9361). Le

reazioni avverse post-marketing sono state derivate da segnalazioni che includono ezetimibe somministrato

da solo o con una statina.

Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥

1/1.000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non

può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1. Ezetimibe in monoterapia

Classificazione per sistemi e

organi

Reazioni avverse

Frequenza

Esami diagnostici

ALT e/o AST aumentate; CPK

ematica aumentata; gamma-

glutamiltransferasi aumentata;

prova di funzionalità epatica

anormale

Non comune

Patologie respiratorie, toraciche e

mediastiniche

tosse

Non comune

Patologie gastrointestinali

dolore addominale; diarrea;

flatulenza

Comune

dispepsia; malattia da reflusso

gastroesofageo; nausea

Non comune

Patologie del sistema

muscoloscheletrico e del tessuto

connettivo

artralgia, spasmi muscolari;

dolore al collo

Non comune

Disturbi del metabolismo e della

nutrizione

appetito ridotto

Non comune

Patologie vascolari

vampate di calore; ipertensione

Non comune

Patologie sistemiche e condizioni

relative alla sede di

somministrazione

affaticamento

Comune

dolore toracico, dolore

Non comune

Tabella 2. Altre reazioni avverse con ezetimibe somministrato in concomitanza con una statina.

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medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione

all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Classificazione per sistemi e

organi

Reazioni avverse

Frequenza

Esami diagnostici

ALT e/o AST aumentate

Comune

Patologie del sistema nervoso

cefalea

Comune

parestesia

Non comune

Patologie gastrointestinali

bocca secca; gastrite

Non comune

Patologie della cute e del tessuto

sottocutaneo

prurito; eruzione cutanea;

orticaria

Non comune

Patologie del sistema

muscoloscheletrico e del tessuto

connettivo

mialgia

Comune

dolore dorsale; debolezza

muscolare; dolore agli arti

Non comune

Patologie sistemiche e condizioni

relative alla sede di

somministrazione

astenia; edema periferico

Non comune

Tabella 3. Esperienza post-marketing (con o senza statine)

Classificazione per sistemi e

organi

Reazioni avverse

Frequenza

Patologie del sistema

emolinfopoietico

trombocitopenia

Non nota

Patologie del sistema nervoso

capogiri; parestesia

Non nota

Patologie respiratorie, toraciche e

mediastiniche

dispnea

Non nota

Patologie gastrointestinali

pancreatite; costipazione

Non nota

Patologie della cute e del tessuto

sottocutaneo

eritema multiforme

Non nota

Patologie del sistema

muscoloscheletrico e del tessuto

connettivo

mialgia; miopatia/rabdomiolisi

(vedere paragrafo 4.4)

Non nota

Patologie sistemiche e condizioni

relative alla sede di

somministrazione

astenia

Non nota

Disturbi del sistema immunitario

ipersensibilità, compresi eruzione

cutanea, orticaria, anafilassi e

angioedema

Non nota

Patologie epatobiliari

epatite; colelitiasi; colecistite

Non nota

Disturbi psichiatrici

depressione

Non nota

Ezetimibe Teva somministrato in concomitanza con fenofibrato:

Patologie gastrointestinali: dolore addominale (comune).

In uno studio clinico multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, in pazienti con iperlipidemia

mista, 625 pazienti sono stati trattati fino a 12 settimane e 576 pazienti fino ad 1 anno. In questo studio, 172

pazienti trattati con ezetimibe e fenofibrato hanno completato le 12 settimane di terapia e 230

pazienti trattati con ezetimibe e fenofibrato (inclusi 109 trattati con ezetimibe da solo per le prime 12

settimane) hanno completato 1 anno di terapia. Lo studio non era stato disegnato per confrontare i gruppi di

trattamento per eventi non frequenti. I tassi di incidenza (IC 95%) per aumenti clinicamente rilevanti delle

transaminasi sieriche (> 3 X LSN, consecutivi) sono stati del 4,5% (1,9, 8,8) e del 2,7% (1,2, 5,4) per

fenofibrato in monoterapia e per ezetimibe in somministrazione concomitante con fenofibrato,

rispettivamente, aggiustati per l'esposizione al trattamento. I corrispondenti tassi di incidenza per

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medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione

all'immissione in commercio (o titolare AIC).

colecistectomia sono stati 0,6% (0,0, 3,1) e 1,7% (0,6, 4,0) per fenofibrato in monoterapia e per ezetimibe in

somministrazione concomitante con fenofibrato, rispettivamente (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Popolazione pediatrica (età compresa fra 6 e 17 anni)

In uno studio effettuato in pazienti pediatrici (da 6 a 10 anni di età) con ipercolesterolemia familiare

eterozigote o non familiare (n = 138), aumenti dei valori delle ALT e/o AST (≥ 3 X LSN, consecutivi) sono

stati osservati nell’1,1% (1 paziente) dei pazienti del gruppo ezetimibe rispetto allo 0% dei pazienti del

gruppo placebo. Non ci sono stati aumenti dei valori di CPK (≥ 10 X LSN). Non sono stati riportati casi di

miopatia.

In uno studio separato effettuato in pazienti adolescenti (da 10 a 17 anni di età) con ipercolesterolemia

familiare eterozigote (n = 248), aumenti dei valori delle ALT e/o AST (≥3X LSN, consecutivi) sono stati

osservati nel 3% dei pazienti (4 pazienti) del gruppo ezetimibe/simvastatina rispetto al 2% dei pazienti (2

pazienti) del gruppo simvastatina in monoterapia; le percentuali relative agli aumenti dei valori di CPK (≥ 10

X LSN) sono state rispettivamente del 2% (2 pazienti) e dello 0%. Non sono stati riportati casi di miopatia.

Questi studi non sono adatti per confrontare reazioni avverse al medicinale rare.

Pazienti con cardiopatia coronarica e anamnesi per episodi di sindrome coronarica acuta

Nello studio IMPROVE-IT (vedere paragrafo 5.1), che ha coinvolto 18144 pazienti trattati con

ezetimibe/simvastatina 10/40 mg (n = 9067; per il 6% dei quali la dose è stata titolata a

ezetimibe/simvastatina 10/80 mg) o simvastatina 40 mg (n = 9077; per il 27% dei quali la dose è stata titolata

a simvastatina 80 mg), durante un follow-up mediano di 6 anni i profili di sicurezza sono risultati simili. I

tassi di interruzioni dovute a eventi avversi sono stati pari al 10,6% per i pazienti trattati con

ezetimibe/simvastatina e al 10,1% per i pazienti trattati con simvastatina. L’incidenza di miopatia è stata

dello 0,2% per ezetimibe/simvastatina e dello 0,1% per simvastatina; la miopatia è stata definita come

debolezza o dolore muscolare inspiegati con livelli sierici di CK ≥ 10 volte il LSN o due rilevazioni

consecutive di livelli di CK ≥ 5 e < 10 volte il LSN. L’incidenza di rabdomiolisi è stata pari allo 0,1% per

ezetimibe/simvastatina e allo 0,2% per simvastatina; la rabdomiolisi è stata definita come debolezza o dolore

muscolare inspiegabili con livelli sierici di CK ≥ 10 volte il LSN ed evidenze di danno renale, livelli ≥ 5 e <

10 volte il LSN in due momenti consecutivi con evidenze di danno renale, o livelli di CK ≥ 10.000 UI/L

senza evidenze di danno renale. L’incidenza di aumenti consecutivi delle transaminasi (≥ 3 X LSN) è stata

pari al 2,5% per ezetimibe/simvastatina e al 2,3% per la simvastatina (vedere paragrafo 4.4). Sono stati

segnalati eventi avversi correlati alla colecisti nel 3,1% contro il 3,5% dei pazienti assegnati, rispettivamente,

al gruppo ezetimibe/simvastatina e al gruppo simvastatina. L’incidenza di ricoveri ospedalieri per

colecistectomia è stata dell’1,5% in entrambi i gruppi di trattamento. Nel corso dello studio sono stati

diagnosticati tumori (definiti come qualsiasi nuova neoplasia maligna) rispettivamente nel 9,4% e nel 9,5%

dei pazienti.

Pazienti con malattia renale cronica

Nello Study of Heart and Renal Protection (SHARP) (vedere paragrafo 5.1), che ha coinvolto oltre 9000

pazienti trattati con una combinazione a dose fissa di ezetimibe 10 mg con simvastatina 20 mg/die (n = 4650)

o placebo (n = 4.620), i profili di sicurezza sono stati comparabili durante un periodo di follow-up mediano

di 4,9 anni. In questo studio sono stati registrati solo gli eventi avversi seri e le interruzioni dovute a qualsiasi

evento avverso. Le percentuali di interruzione del trattamento per eventi avversi sono risultate comparabili

(10,4% nei pazienti trattati con ezetimibe in associazione con simvastatina e 9,8% nei pazienti trattati con il

placebo). L'incidenza di miopatia/rabdomiolisi è stata dello 0,2 % nei pazienti trattati con ezetimibe in

associazione con simvastatina e dello 0,1 % nei pazienti trattati con placebo. Aumenti consecutivi delle

transaminasi (> 3 il LSN) si sono verificati nello 0,7% dei pazienti trattati con ezetimibe in associazione con

simvastatina rispetto allo 0,6% dei pazienti trattati con placebo. In questo studio, non ci sono stati aumenti

statisticamente significativi dell’incidenza di eventi avversi pre-specificati, tra cui cancro (9,4% per

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medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione

all'immissione in commercio (o titolare AIC).

ezetimibe in associazione con simvastatina, 9,5% per il placebo), epatite, colecistectomia o complicazioni di

calcolosi biliare o pancreatite.

Analisi di laboratorio

In studi clinici controllati in monoterapia, l'incidenza degli aumenti delle transaminasi sieriche importanti dal

punto di vista clinico (ALT e/o AST ≥ 3 X LSN, valori consecutivi) è risultata simile fra ezetimibe (0,5%) e

placebo (0,3 %). Negli studi clinici in somministrazione concomitante, l'incidenza è risultata dell'1,3 % per i

pazienti trattati con ezetimibe in associazione con una statina e dello 0,4 % per i pazienti trattati con una

statina da sola. Tali aumenti sono stati generalmente asintomatici, non associati a colestasi, e sono rientrati

nei valori basali dopo interruzione della terapia o con il trattamento continuato (vedere paragrafo 4.4).

Negli studi clinici, valori di CPK > 10 X LSN sono stati segnalati per 4 pazienti su 1674 (0,2%) trattati con

ezetimibe da solo rispetto ad 1 paziente su 786 (0,1%) ai quali era stato somministrato placebo, e per 1

paziente su 917 (0,1%) in somministrazione concomitante con ezetimibe ed una statina rispetto a 4 pazienti

su 929 (0,4%) trattati con una statina da sola. Non vi è stato alcun eccesso di miopatia o rabdomiolisi

associato ad ezetimibe in confronto al relativo braccio di controllo (placebo o statina da sola) (vedere

paragrafo 4.4.)

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è

importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli

operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di

segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili

4.9 Sovradosaggio

Negli studi clinici, la somministrazione di ezetimibe 50 mg/die a 15 individui sani per un periodo fino a 14

giorni, o di 40 mg/die a 18 pazienti con ipercolesterolemia primaria fino a 56 giorni, è stata generalmente

ben tollerata. Negli animali non è stata osservata alcuna tossicità dopo dosi singole per via orale di 5000

mg/Kg di ezetimibe in ratti e topi e di 3000 mg/Kg nei cani.

Sono stati segnalati alcuni casi di sovradosaggio con ezetimibe; la maggioranza di essi non sono stati

associati ad esperienze avverse. Le esperienze avverse segnalate non sono state serie. In caso di

sovradosaggio devono essere utilizzate misure sintomatiche e di supporto.

5,

PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Altre sostanze modificatrici dei lipidi. Codice ATC: C10A X09

Meccanismo d’azione

Ezetimibe fa parte di una nuova classe di sostanze ipolipemizzanti che inibiscono selettivamente

l'assorbimento intestinale del colesterolo e dei relativi steroli vegetali. Ezetimibe è attivo per via orale ed ha

un meccanismo d'azione specifico che differisce da quello delle altre classi di sostanze

ipocolesterolemizzanti (per es. statine, sequestranti degli acidi biliari [resine], derivati dell'acido fibrico e

stanoli vegetali). Il bersaglio molecolare di ezetimibe è il trasportatore degli steroli, Niemann-Pick C1-Like 1

(NPC1L1), responsabile della captazione intestinale di colesterolo e fitosteroli.

L'ezetimibe si localizza sull'orletto a spazzola dell'intestino tenue e inibisce l'assorbimento del colesterolo

determinando una diminuzione del passaggio del colesterolo intestinale nel fegato. Le statine riducono la

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sintesi del colesterolo nel fegato, e insieme questi meccanismi distinti producono una riduzione

complementare del colesterolo. In uno studio clinico di 2 settimane su 18 pazienti ipercolesterolemici,

l'ezetimibe ha inibito l'assorbimento del colesterolo intestinale del 54% rispetto al placebo.

Effetti farmacodinamici

È stata eseguita una serie di studi preclinici per determinare la selettività dell'ezetimibe nell'inibizione

dell'assorbimento del colesterolo. L'ezetimibe ha inibito l'assorbimento del [

C]-colesterolo senza alcun

effetto sull'assorbimento di trigliceridi, acidi grassi, acidi biliari, progesterone, etinilestradiolo, o le vitamine

liposolubili A e D.

Studi epidemiologici hanno stabilito che morbilità e mortalità cardiovascolare variano in misura diretta con i

livelli di colesterolo totale e colesterolo LDL, ed in misura inversa con i livelli di colesterolo HDL.

La somministrazione di ezetimibe con una statina è efficace nella riduzione del rischio di eventi

cardiovascolari in pazienti con cardiopatia coronarica e anamnesi per episodi di sindrome coronarica acuta.

Efficacia e sicurezza clinica

In studi clinici controllati, ezetimibe somministrato sia in monoterapia che in associazione ad una statina ha

ridotto significativamente il colesterolo totale (C-totale), il colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (C-

LDL), l’apolipoproteina B (Apo B) ed i trigliceridi (TG), e ha aumentato il colesterolo delle lipoproteine ad

alta densità (C-HDL) nei pazienti con ipercolesterolemia.

Ipercolesterolemia primaria

In uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, di 8 settimane, 769 pazienti con ipercolesterolemia

già in monoterapia con statine e che non avevano raggiunto l’obiettivo per il C-LDL secondo il National

Cholesterol Education Program (NCEP) (da 2,6 a 4,1 mmol/l [da 100 a 160 mg/dl] a seconda delle

caratteristiche al basale) sono stati randomizzati a ricevere o ezetimibe 10 mg o placebo in aggiunta alla loro

preesistente terapia con statine.

Fra i pazienti trattati con statine che non raggiungevano l'obiettivo di C-LDL al basale (~82%), un numero

significativamente maggiore di pazienti randomizzati a ezetimibe hanno raggiunto l'obiettivo di C-LDL

all'endpoint dello studio rispetto ai pazienti randomizzati a placebo, 72% e 19%, rispettivamente. Le

riduzioni corrispondenti del C-LDL sono state significativamente differenti (25% e 4% per ezetimibe vs

placebo, rispettivamente). Inoltre, ezetimibe aggiunto ad una terapia con statine ha diminuito in misura

significativa il C-totale, l’Apo B, i TG, ed ha aumentato il C-HDL rispetto al placebo. Ezetimibe o il placebo

aggiunti ad una terapia con statine hanno ridotto il valore mediano della proteina C-reattiva rispettivamente

del 10% o dello 0% dal basale.

In due studi della durata di 12 settimane, controllati con placebo, randomizzati, in doppio cieco, su 1719

pazienti con ipercolesterolemia primaria, ezetimibe 10 mg ha diminuito significativamente il C-totale (13%),

il C-LDL (19%), l’Apo B (14%) e i TG (8%) ed ha aumentato il C-HDL (3%) rispetto al placebo. Inoltre,

ezetimibe non ha avuto alcun effetto sulle concentrazioni plasmatiche delle vitamine liposolubili A, D ed E,

sul tempo di protrombina e, come altri farmaci ipolipemizzanti, non ha alterato la produzione di

adrenocorticosteroidi.

In uno studio clinico multicentrico, in doppio cieco, controllato (ENHANCE), 720 pazienti con

ipercolesterolemia familiare eterozigote sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe 10 mg in associazione

con simvastatina 80 mg (n = 357) o simvastatina 80 mg (n = 363) per 2 anni. L'obiettivo primario dello

studio era quello di investigare l'effetto della terapia di associazione ezetimibe/simvastatina sullo spessore

delle tonache intima e media (IMT) dell'arteria carotide rispetto alla simvastatina in monoterapia. Non è

ancora dimostrato l'impatto di questo marker surrogato su morbilità e su mortalità cardiovascolare.

L’endpoint primario, il cambiamento dell' IMT medio di tutti i sei segmenti della carotide, non è risultato

significativamente differente (p = 0,29) tra i due gruppi di trattamento in base alle misurazioni effettuate con

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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei

medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione

all'immissione in commercio (o titolare AIC).

l’ultrasonografia B-mode. Con ezetimibe 10 mg in associazione con simvastatina 80 mg, o con simvastatina

80 mg da sola, lo spessore delle tonache intima e media è aumentato rispettivamente di 0,0111 mm e 0,0058

mm nel corso dei 2 anni di durata dello studio (al basale la misura media dell'IMT della carotide era

rispettivamente di 0,68 mm e 0,69 mm).

Ezetimibe 10 mg in associazione con simvastatina 80 mg ha diminuito il C-LDL, il C-totale, l’Apo B, e i TG

in modo significativamente superiore rispetto alla simvastatina 80 mg. Per i due gruppi di trattamento

l'aumento percentuale del C-HDL è stato simile. Le reazioni avverse segnalate con ezetimibe 10 mg in

associazione con simvastatina 80 mg sono state coerenti con il suo profilo di sicurezza noto.

Popolazione pediatrica

In uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato, 138 pazienti (59 ragazzi e 79 ragazze) da 6 a 10

anni di età (età media di 8,3 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (IF eterozigote) o non

familiare e con valori basali di C-LDL compresi tra 3,74 e 9,92 mmol/l sono stati randomizzati a ezetimibe

10 mg o placebo per 12 settimane.

Alla settimana 12, ezetimibe ha diminuito significativamente il C-totale (-21% vs 0%), il C-LDL (-28% vs

-1%), l’Apo-B (-22% vs -1%) e il C-non-HDL (-26% vs 0%) rispetto al placebo. I risultati sono stati simili

tra i due gruppi di trattamento per i TG ed il C-HDL (-6% vs +8%, e +2% vs +1%, rispettivamente).

In uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato, 142 ragazzi (stadio di Tanner II e superiore) e 106

ragazze in post-menarca da 10 a 17 anni di età (età media di 14,2 anni) con ipercolesterolemia familiare

eterozigote (IF eterozigote) e con valori basali di C-LDL compresi tra 4,1 e 10,4 mmol/l sono stati

randomizzati a ezetimibe 10 mg co-somministrato con simvastatina (10, 20 o 40 mg) o simvastatina (10, 20 o

40 mg) da sola per 6 settimane, ezetimibe e simvastatina 40 mg co-somministrati o simvastatina 40 mg da

sola per le successive 27 settimane, e successivamente ezetimibe e simvastatina (10 mg, 20 mg, o 40 mg) co-

somministrati in aperto per 20 settimane.

Alla settimana 6, ezetimibe co-somministrato con simvastatina (tutti le dosi) ha diminuito significativamente

il C-totale (38 % vs 26 %), il C-LDL (49 % vs 34 %), l’Apo B (39 % vs 27 %) ed il C-non-HDL (47 % vs 33

%) rispetto alla simvastatina da sola (tutte le dosi). I risultati sono stati simili tra i due gruppi di trattamento

per i TG ed il C-HDL (-17 % vs -12 % e +7 % vs +6 %, rispettivamente). Alla settimana 33, i risultati sono

stati coerenti con quelli della settimana 6 e significativamente più pazienti in trattamento con ezetimibe e

simvastatina 40 mg (62 %) hanno raggiunto l’obiettivo terapeutico ideale secondo NCEP AAP (< 2,8

mmol/L [110 mg/dL]) per quanto riguarda i valori di C-LDL rispetto ai pazienti in trattamento con

simvastatina 40 mg (25 %). Alla settimana 53, fine del periodo di estensione in aperto, sono stati mantenuti

gli effetti sui parametri lipidici.

La sicurezza e l'efficacia di ezetimibe somministrato in concomitanza con dosi giornaliere di simvastatina

superiori a 40 mg non sono state studiate nei pazienti pediatrici di età compresa tra 10 e 17 anni. La sicurezza

e l'efficacia di ezetimibe somministrato in concomitanza con simvastatina non sono state studiate nei pazienti

pediatrici di età inferiore a 10 anni.

Nei pazienti di età inferiore ai 17 anni non è stata stabilita l’efficacia a lungo termine della terapia con

ezetimibe nel ridurre morbilità e mortalità in età adulta.

Prevenzione di eventi cardiovascolari

Lo IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) è stato uno studio

multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con principio attivo, condotto su 18144 pazienti

arruolati entro 10 giorni dal ricovero per sindrome coronarica acuta (ACS; infarto del miocardio acuto [MI]

o angina instabile [UA]). Al momento della rilevazione della sindrome coronarica acuta, i pazienti che non

seguivano una terapia ipolipemizzante avevano un C-LDL ≤ 125 mg/dL (≤ 3,2 mmol/L), mentre quelli che

stavano seguendo una terapia ipolipemizzante avevano un C-LDL ≤ 100 mg/dL (≤ 2,6 mmol/L). Tutti i

pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere ezetimibe/simvastatina 10/40 mg (n = 9067)

oppure simvastatina 40 mg (n = 9077), e seguiti per un tempo mediano di 6,0 anni.

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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei

medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione

all'immissione in commercio (o titolare AIC).

I pazienti avevano un'età media di 63,6 anni; il 76% era di sesso maschile, l'84% caucasico, e il 27%

diabetico. Il valore di C-LDL medio al momento dell'evento qualificante per lo studio era di 80 mg/dL (2,1

mmol/L) per i pazienti sottoposti a terapia ipolipemizzante (n = 6390) e 101 mg/dL (2,6 mmol/L) per i

pazienti non precedentemente sottoposti a terapia ipolipemizzante (n = 11594). Prima del ricovero per

l'evento di ACS qualificante, il 34% dei pazienti era in terapia con statine. Ad un anno, il C-LDL medio dei

pazienti che continuavano la terapia era di 53,2 mg/dL (1,4 mmol/L) per il gruppo ezetimibe/simvastatina e

69,9 mg/dL (1,8 mmol/L) per il gruppo simvastatina in monoterapia. I valori dei lipidi sono stati

generalmente ottenuti per i pazienti che hanno proseguito la terapia dello studio.

L'endpoint primario composito comprendeva morte cardiovascolare, eventi coronarici maggiori (MCE;

definiti come infarto del miocardio non fatale, angina instabile documentata per cui è stato necessario il

ricovero, o qualunque processo di rivascolarizzazione coronarica avvenuto almeno 30 giorni dopo

l'assegnazione del trattamento randomizzato) e ictus non fatale. Lo studio ha dimostrato che il trattamento

con ezetimibe associato a simvastatina ha offerto un beneficio crescente nella riduzione dell'endpoint

primario composito di morte cardiovascolare, MCE e ictus non fatale rispetto alla simvastatina da sola

(riduzione del rischio relativa del 6,4%, p = 0,016). L'endpoint primario si è verificato in 2572 di 9067

pazienti (percentuale di Kaplan-Meier [KM] a 7 anni 32,72%) nel gruppo ezetimibe/simvastatina e 2742 di

9077 pazienti (percentuale KM a 7 anni 34,67%) nel gruppo della simvastatina da sola. (Vedere Figura 1 e

Tabella 1) Si prevede che questo beneficio crescente sia simile nel caso di una somministrazione

concomitante di altre statine con dimostrata efficacia nella riduzione del rischio di eventi cardiovascolari. La

mortalità totale era invariata in questo gruppo ad alto rischio (vedere Tabella 4).

È stato riscontrato un beneficio generale in relazione a tutti i tipi di ictus; tuttavia, si è verificato un piccolo

aumento non significativo dell'ictus emorragico nel gruppo ezetimibe in associazione con simvastatina

rispetto alla simvastatina da sola (vedere Tabella 1). Non è stato studiato il rischio di ictus emorragico per

ezetimibe somministrato in concomitanza con statine di potenza più elevata in studi con risultati a lungo

termine.

L'effetto sul trattamento di ezetimibe/simvastatina era generalmente in linea con i risultati complessivi di

molti sottogruppi, inclusi sesso, età, etnia, anamnesi per il diabete mellito, valori lipidici basali, precedente

terapia con statine, ictus pregresso e ipertensione.

Figura 1: Effetto di ezetimibe/simvastatina sull'endpoint primario composito di morte cardiovascolare, eventi

coronarici maggiori o ictus non fatale

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all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Tabella 4. Eventi vascolari maggiori per gruppo di trattamento in tutti i pazienti randomizzati

nell'IMPROVE-IT

Esito

Ezetimibe/Simvastatina

10/40 mg

(n = 9067)

Simvastatina

40 mg

(n = 9077)

Haza

ratio

valu

Endpoint di efficacia primario composito

(Morte

cardiovascolare,

eventi coronarici

maggiori e ictus

non fatale)

32,7

2742

34,6

0,93

(0,88

0,98

0,01

Endpoint di efficacia secondari compositi

Morte per

cardiopatia

coronarica,

infarto del

miocardio non

fatale,

rivascolarizzazion

e coronarica

urgente dopo 30

giorni

17,5

1448

18,8

0,91

(0,84

0,98

0,01

MCE, ictus non

fatale, morte

(tutte le cause)

38,6

3246

40,2

0,94

(0,90

0,99

0,03

Morte

cardiovascolare,

infarto del

miocardio non

fatale, angina

instabile per cui è

necessario il

ricovero, ictus

non fatale

34,4

2869

36,2

0,94

(0,89

0,99

0,03

Elementi dell'endpoint primario composito e endpoint di efficacia selezionati (prime occorrenze di eventi

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all'immissione in commercio (o titolare AIC).

specifici in qualsiasi momento)

Morte

cardiovas

colare

6,89

6,84

1,00

(0,88

1,12

0,99

Eventi

coronarici

significati

Infarto

miocardico non

fatale

12,77%

1083

14,41%

0,871 (0,798,

0,950)

0,002

Angina instabile

(per cui è stato

necessario il

ricovero in

ospedale)

2,06%

1,92

1,05

(0,84

1,32

0,61

Rivascolarizzazio

ne coronarica

dopo 30 giorni

21,8

1793

23,3

0,94

(0,88

1,01

0,10

Ictus non

fatale

3,49

4,24

0,80

(0,67

0,94

0,01

Tutti gli infarti

del miocardio

(fatali e non

fatali)

13,13%

1118

14,82%

0,872 (0,800,

0,950)

0,002

Ictus (fatali e non

fatali)

4,16%

4,77%

0,857 (0,734,

1,001)

0,052

Ictus non-

emorragico

3,48%

4,23%

0,793 (0,670,

0,939)

0,007

Ictus emorragico

0,77%

0,59%

1,377 (0,930,

2,040)

0,110

Morte per

qualunque causa

1215

15,36%

1231

15,28%

0,989 (0,914,

1,070)

0,782

per il 6% la dose è stata titolata a ezetimibe/simvastatina 10/80 mg

per il 27% la dose è stata titolata a simvastatina 80 mg

stime secondo Kaplan-Meier a 7 anni

include ictus ischemico o ictus di tipo non determinato

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Prevenzione di eventi vascolari maggiori nella malattia renale cronica (CKD)

Lo Study of Heart and Renal Protection (SHARP) è stato uno studio multinazionale, randomizzato,

controllato con placebo, in doppio cieco, condotto su 9438 pazienti con malattia renale cronica, un terzo dei

quali era in dialisi al basale. Un totale di 4650 pazienti sono stati assegnati ad una combinazione a dose fissa

di ezetimibe 10 mg con simvastatina 20 mg e 4620 a placebo, e sono stati seguiti per un periodo mediano di

4,9 anni. I pazienti avevano un’età media di 62 anni e il 63 % era di sesso maschile, il 72 % caucasico, il 23

% diabetico e, per quelli non in dialisi, la velocità media stimata di filtrazione glomerulare (eGFR) era 26,5

ml/min/1,73 m

. Non c’era alcun criterio d’inclusione nello studio basato sui lipidi. Il C-LDL medio al basale

era 108 mg/dl. Dopo un anno, includendo i pazienti che non assumevano più il medicinale in studio, il C-

LDL è stato ridotto del 26 % rispetto al placebo dalla simvastatina 20 mg da sola e del 38 % da ezetimibe 10

mg in associazione con simvastatina 20 mg.

Il confronto primario specificato nel protocollo SHARP era un’analisi intention-to-treat degli "eventi

vascolari maggiori" (MVE; definiti come infarto del miocardio non fatale o morte cardiaca, ictus o qualsiasi

procedura di rivascolarizzazione) solo in quei pazienti inizialmente randomizzati a ezetimibe in associazione

con simvastatina (n = 4193) o placebo (n = 4191). Analisi secondarie comprendevano lo stesso composito

analizzato per l’intera coorte randomizzata (al basale dello studio o a 1 anno) a ezetimibe in associazione con

simvastatina (n = 4650) o placebo (n = 4620), così come i componenti di questo composito.

L’analisi dell’endpoint primario ha mostrato che ezetimibe in associazione con simvastatina ha ridotto

significativamente il rischio di eventi vascolari maggiori (749 pazienti con eventi nel gruppo placebo vs 639

nel gruppo ezetimibe in associazione con simvastatina) con una riduzione del rischio relativo del 16 % (p =

0,001).

Tuttavia, il disegno di questo studio non consentiva un contributo separato del monocomponente ezetimibe

sull’efficacia nel ridurre significativamente il rischio di eventi vascolari maggiori in pazienti con CKD.

Le singole componenti degli MVE in tutti i pazienti randomizzati sono mostrate nella Tabella 1. Ezetimibe in

associazione con simvastatina ha ridotto in modo significativo il rischio di ictus e di qualsiasi procedura di

rivascolarizzazione, con differenze numeriche non significative in favore di ezetimibe in associazione con

simvastatina per infarto del miocardio non fatale e morte cardiaca.

Tabella 5. Eventi vascolari maggiori per gruppo di trattamento in tutti i pazienti randomizzati nello SHARP

Esito

Ezetimibe 10 mg

in associazione

con simvastatina

20 mg

(n = 4650)

Placebo

(n = 4620)

Hazard ratio

(IC al 95%)

p-value

Eventi vascolari

maggiori

701 (15,1%)

814 (17,6%)

0,85 (0,77-0,94)

0,001

Infarto del

miocardio non

fatale

134 (2,9%)

159 (3,4%)

0,84 (0,66-1,05)

0,12

Morte cardiaca

253 (5,4%)

272 (5,9%)

0,93 (0,78-1,10)

0,38

Ictus di qualsiasi

tipo

171 (3,7%)

210 (4,5%)

0,81 (0,66-0,99)

0,038

Ictus non-

emorragico

131 (2,8%)

174 (3,8%)

0,75 (0,60-0,94)

0,011

Ictus emorragico

45 (1,0%)

37 (0,8%)

1,21 (0,78-1,86)

0,40

Rivascolarizzazion

e di qualsiasi tipo

284 (6,1%)

352 (7,6%)

0,79 (0,68-0,93)

0,004

Eventi

526 (11,3%)

619 (13,4%)

0,83 (0,74-0,94)

0,002

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aterosclerotici

maggiori (MAE)

Analisi intention-to-treat su tutti i pazienti dello SHARP randomizzati a ezetimibe in associazione con

simvastatina o placebo, al basale o a 1 anno

MAE; definiti come il composito di infarto del miocardio non fatale, morte coronarica, ictus non

emorragico o qualsiasi tipo di rivascolarizzazione

La riduzione assoluta del colesterolo LDL ottenuta con ezetimibe in associazione con simvastatina è stata più

bassa tra i pazienti con un C-LDL più basso al basale (< 2,5 mmol/l) e i pazienti in dialisi al basale rispetto

agli altri pazienti, e le corrispondenti riduzioni del rischio in questi due gruppi erano attenuate.

Ipercolesterolemia familiare omozigote (IF omozigote)

Uno studio in doppio cieco, randomizzato, di 12 settimane, ha arruolato 50 pazienti con una diagnosi clinica

e/o genotipica di IF omozigote che sono stati trattati con atorvastatina o simvastatina (40 mg) con o senza

concomitante aferesi delle LDL. Ezetimibe somministrato con atorvastatina (40 o 80 mg) o simvastatina (40

o 80 mg) ha ridotto in maniera significativa il C-LDL del 15% rispetto all'aumento del dosaggio della

monoterapia con simvastatina o atorvastatina da 40 ad 80 mg.

Sitosterolemia omozigote (fitosterolemia)

In uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, di 8 settimane, 37 pazienti con sitosterolemia

omozigote sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe 10 mg (n = 30) o placebo (n = 7). Alcuni pazienti

erano in corso di trattamento con altri farmaci (per es. statine, resine). Ezetimibe ha diminuito in maniera

significativa i due principali steroli vegetali, sitosterolo e campesterolo, rispettivamente del 21% e del 24%

dal basale. Gli effetti della riduzione dei livelli di sitosterolo sulla morbilità e la mortalità in questa

popolazione non sono noti.

Stenosi aortica

Lo studio Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis (SEAS) era uno studio

multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, con una durata mediana di 4,4 anni, condotto su 1873

pazienti con stenosi aortica asintomatica (AS), documentata tramite una velocità di picco del flusso aortico

misurata mediante Doppler compresa tra 2,5 e 4,0 m/s. Sono stati arruolati soltanto pazienti per i quali non si

riteneva necessario il trattamento con statine al fine di ridurre il rischio di malattia cardiovascolare

aterosclerotica. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere placebo o ezetimibe 10 mg e

simvastatina 40 mg al giorno in co-somministrazione.

L'endpoint primario era il composito di eventi cardiovascolari maggiori (MCE) consistente in morte

cardiovascolare, sostituzione chirurgica della valvola aortica (AVR), insufficienza cardiaca congestizia

(CHF) risultante dalla progressione della AS, infarto del miocardio non-fatale, bypass aortocoronarico

(CABG), intervento coronarico percutaneo (PCI), ospedalizzazione per angina instabile e ictus non-

emorragico. Gli endpoint secondari chiave erano compositi di sottoinsiemi delle categorie di evento

dell'endpoint primario.

Rispetto al placebo, ezetimibe/simvastatina 10/40 mg non ha ridotto in modo significativo il rischio di MCE.

L'outcome primario si è verificato in 333 pazienti (35,3 %) nel gruppo ezetimibe/simvastatina ed in 355

pazienti (38,2 %) nel gruppo placebo (hazard ratio nel gruppo ezetimibe/simvastatina, 0,96; intervallo di

confidenza al 95%, da 0,83 a 1,12; p = 0,59). La sostituzione della valvola aortica è stata effettuata in 267

pazienti (28,3 %) nel gruppo ezetimibe / simvastatina e in 278 pazienti (29,9 %) nel gruppo placebo (hazard

ratio, 1,00; IC 95%, da 0,84 a 1,18; p = 0,97). Un numero inferiore di pazienti ha avuto eventi

cardiovascolari ischemici nel gruppo ezetimibe/simvastatina (n = 148) rispetto al gruppo placebo (n = 187)

(hazard ratio, 0,78; IC 95%, da 0,63 a 0,97; p = 0,02), principalmente a causa del minor numero di pazienti

che erano stati sottoposti a bypass aortocoronarico.

Il cancro si è verificato più frequentemente nel gruppo ezetimibe / simvastatina (105 versus 70, p = 0,01). La

rilevanza clinica di questa osservazione è incerta, perché nello studio più grande SHARP il numero totale di

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medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione

all'immissione in commercio (o titolare AIC).

pazienti con qualsiasi tipo di cancro incidente (438 nel gruppo ezetimibe/simvastatina versus 439 nel gruppo

placebo) non era differente e, pertanto, il risultato dello studio SEAS non è stato confermato dallo SHARP.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

A seguito di somministrazione orale, l'ezetimibe viene assorbito rapidamente e coniugato ampiamente ad un

glucuronide fenolico farmacologicamente attivo (ezetimibe-glucuronide). I valori medi delle concentrazioni

plasmatiche di picco (C

) si osservano entro 1-2 ore per ezetimibe-glucuronide e 4-12 ore per ezetimibe. La

biodisponibilità assoluta di ezetimibe non può essere determinata poiché il composto è virtualmente

insolubile in un mezzo acquoso adatto ad iniezione.

La somministrazione concomitante di cibo (pasti ad alto contenuto di grassi o senza contenuto di grassi) non

ha avuto effetto sulla biodisponibilità orale di ezetimibe somministrato come ezetimibe compresse 10 mg.

Ezetimibe Teva può essere assunto con o senza cibo.

Distribuzione

Ezetimibe ed ezetimibe-glucuronide sono legati alle proteine del plasma umano rispettivamente per il 99,7%

e per l'88-92%.

Biotrasformazione

L'ezetimibe viene metabolizzato principalmente nell'intestino tenue e nel fegato attraverso la coniugazione a

glucuronide (una reazione di fase II) con successiva escrezione biliare. È stato osservato un minimo

metabolismo ossidativo (una reazione di fase I) in tutte le specie valutate. Ezetimibe ed ezetimibe-

glucuronide sono i principali composti farmacoderivati rinvenuti nel plasma, e costituiscono rispettivamente

circa il 10-20% e l'80-90% del totale del farmaco presente nel plasma. Sia ezetimibe che ezetimibe-

glucuronide sono lentamente eliminati dal plasma con evidenza di significativo ciclo enteroepatico. L'emivita

di ezetimibe ed ezetimibe-glucuronide è di circa 22 ore.

Eliminazione

A seguito di somministrazione orale di

C-ezetimibe (20 mg) nell'uomo, l'ezetimibe totale corrispondeva a

circa il 93% della radioattività totale nel plasma. Circa il 78% e l'11% della radioattività somministrata sono

state rinvenute rispettivamente nelle feci e nelle urine nel corso di un periodo di 10 giorni di raccolta dei

campioni. Dopo 48 ore, non vi erano livelli rilevabili di radioattività nel plasma.

Popolazioni speciali:

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica di ezetimibe è simile tra bambini ≥ 6 anni e adulti. Non sono disponibili dati di

farmacocinetica per la popolazione pediatrica < 6 anni di età. L'esperienza clinica in pazienti pediatrici e in

pazienti adolescenti comprende pazienti con IF omozigote, IF eterozigote, o sitosterolemia.

Anziani

Le concentrazioni plasmatiche dell'ezetimibe totale sono circa due volte maggiori negli anziani (≥ 65 anni)

rispetto ai giovani (18-45 anni). La riduzione del C-LDL ed il profilo di sicurezza sono paragonabili fra

individui anziani e giovani trattati con ezetimibe. Non è pertanto necessario alcun aggiustamento posologico

negli anziani.

Compromissione epatica

A seguito della somministrazione di una dose singola di 10 mg di ezetimibe, l’AUC media per l'ezetimibe

totale è aumentata di circa 1,7 volte nei pazienti con insufficienza epatica lieve (punteggio di Child Pugh 5 o

6), rispetto ai soggetti sani. In uno studio di 14 giorni a dose multipla (10 mg/die) in pazienti con

insufficienza epatica moderata (punteggio di Child Pugh da 7 a 9), l'AUC media per l'ezetimibe totale è

aumentata di circa 4 volte al giorno 1 ed al giorno 14 rispetto ai soggetti sani. Non è necessario alcun

aggiustamento del dosaggio in pazienti con insufficienza epatica lieve. A causa degli effetti sconosciuti

Documento reso disponibile da AIFA il 24/03/2017

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei

medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione

all'immissione in commercio (o titolare AIC).

dell'aumentata esposizione ad ezetimibe in pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (punteggio di

Child Pugh >9), ezetimibe non è raccomandato in questi pazienti (vedere paragrafo 4.4).

Compromissione renale

Dopo una singola dose da 10 mg di ezetimibe in pazienti con malattia renale grave (n=8; CrCl media ≤ 30

ml/min/1,73 m

), l'AUC media per l'ezetimibe totale è aumentata di circa 1,5 volte rispetto ai soggetti sani (n

= 9). Tale risultato non viene considerato significativo dal punto di vista clinico. Non è necessario alcun

aggiustamento posologico per i pazienti con compromissione renale.

Un ulteriore paziente in questo studio (post trapianto del rene e trattato con terapia farmacologica multipla

comprendente ciclosporina) ha avuto un'esposizione all'ezetimibe totale maggiore di 12 volte.

Genere

Le concentrazioni plasmatiche dell'ezetimibe totale sono leggermente maggiori (circa 20%) nelle donne che

negli uomini. La riduzione del C-LDL ed il profilo di sicurezza sono paragonabili fra uomini e donne trattati

con ezetimibe. Non è pertanto necessario alcun aggiustamento posologico in base al genere.

5.3

Dati preclinici di sicurezza

Gli studi negli animali sulla tossicità cronica di ezetimibe non hanno identificato organi bersaglio per gli

effetti tossici. In cani trattati per quattro settimane con ezetimibe (≥ 0,03 mg/Kg/die), la concentrazione di

colesterolo nella bile cistica è aumentata di un fattore da 2,5 a 3,5. In uno studio di un anno su cani trattati

con dosi fino a 300 mg/Kg/die, comunque, non sono stati osservati aumenti nell'incidenza di colelitiasi od

altri effetti a livello epatobiliare. La significatività di questi dati per l'uomo non è nota. Un rischio di

litogenicità associato all'uso terapeutico di ezetimibe non può essere escluso.

In studi di somministrazione concomitante con ezetimibe e statine, gli effetti tossici sono stati essenzialmente

quelli associati tipicamente alle statine. Alcuni degli effetti tossici sono stati più pronunciati di quelli

osservati nel corso del trattamento con le statine da sole. Ciò viene attribuito alle interazioni

farmacocinetiche e farmacodinamiche nella somministrazione concomitante. Interazioni di questo genere

non si sono verificate negli studi clinici. Episodi di miopatia si sono verificati nei ratti solo a seguito

dell'esposizione a dosaggi diverse volte maggiori rispetto al dosaggio terapeutico nell'uomo (circa 20 volte il

livello di AUC per le statine e da 500 a 2000 volte il livello di AUC per i metaboliti attivi).

In una serie di saggi in vivo ed in vitro, l'ezetimibe somministrato da solo o in somministrazione

concomitante con le statine non ha mostrato potenziale genotossico. I test di carcinogenesi a lungo termine

con ezetimibe sono stati negativi.

L'ezetimibe non ha avuto effetto sulla fertilità dei ratti maschio o femmina, non è risultato teratogeno nei ratti

o nei conigli, né ha avuto effetti sullo sviluppo prenatale o postnatale. L'ezetimibe ha attraversato la barriera

placentare in ratte gravide ed in conigli trattati con dosi multiple di 1000 mg/Kg/die. La somministrazione

concomitante di ezetimibe e statine non è stata teratogena nei ratti. In coniglie gravide, è stato osservato un

piccolo numero di deformità scheletriche (fusione delle vertebre toraciche e caudali, ridotto numero delle

vertebre caudali). La somministrazione di ezetimibe in associazione con lovastatina ha mostrato di avere

effetti letali per l'embrione.

6.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1

Elenco degli eccipienti

Lattosio monoidrato

Amido di mais, pregelatinizzato

Cellulosa microcristallina PH 101

Croscarmellosa sodica, tipo A

Documento reso disponibile da AIFA il 24/03/2017

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei

medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione

all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Povidone K 30

Sodio laurilsolfato

Silice colloidale anidra

Acido stearico

Polossamero 407

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

24 mesi

6.4

Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Natura e contenuto del contenitore

Ezetimibe Teva compresse è confezionato in blister di PVC/ACLAR/PVC-Al da 14, 28, 28×1, 30, 30×1, 50,

90, 90×1, 98, 98×1, 100, 105 e 120 compresse o flaconi in HDPE con chiusura in PP a prova di bambino e

sigillo interno per induzione con scatola di gel di silice come essiccante contenenti 100 e 105 compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla

normativa locale vigente.

7,

TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Teva Italia S.r.l.

Piazzale Luigi Cadorna, 4

20123 Milano

Italia

8,

NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

044272019 - " 10 mg compresse " 14 compresse in blister PVC/ACLAR/PVC/Al

044272021 - " 10 mg compresse " 28 compresse in blister PVC/ACLAR/PVC/Al

044272033 - " 10 mg compresse " 28x1 compresse in blister PVC/ACLAR/PVC/Al

044272045 - " 10 mg compresse " 30 compresse in blister PVC/ACLAR/PVC/Al

044272058 - " 10 mg compresse " 30x1 compresse in blister PVC/ACLAR/PVC/Al

044272060 - " 10 mg compresse " 50 compresse in blister PVC/ACLAR/PVC/Al

044272072 - " 10 mg compresse " 90 compresse in blister PVC/ACLAR/PVC/Al

044272084 - " 10 mg compresse " 90x1 compresse in blister PVC/ACLAR/PVC/Al

044272096 - " 10 mg compresse " 98 compresse in blister PVC/ACLAR/PVC/Al

044272108 - " 10 mg compresse " 98x1 compresse in blister PVC/ACLAR/PVC/Al

044272110 - " 10 mg compresse " 100 compresse in blister PVC/ACLAR/PVC/Al

044272122 - " 10 mg compresse " 105 compresse in blister PVC/ACLAR/PVC/Al

044272134 - " 10 mg compresse " 120 compresse in blister PVC/ACLAR/PVC/Al

044272146 - " 10 mg compresse " 100 compresse in contenitore HDPE

Documento reso disponibile da AIFA il 24/03/2017

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei

medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione

all'immissione in commercio (o titolare AIC).

044272159 - " 10 mg compresse " 105 compresse in contenitore HDPE

9,

DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

10,

DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Documento reso disponibile da AIFA il 24/03/2017

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei

medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione

all'immissione in commercio (o titolare AIC).

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