Mulpleo (previously Lusutrombopag Shionogi)

Evrópusambandið - ítalska - EMA (European Medicines Agency)

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Opinber matsskýrsla PAR
Virkt innihaldsefni:
Lusutrombopag
Fáanlegur frá:
Shionogi B.V.
ATC númer:
B02BX
INN (Alþjóðlegt nafn):
lusutrombopag
Meðferðarhópur:
Antihemorrhagics,
Lækningarsvæði:
Trombocitopenia
Ábendingar:
Mulpleo è indicato per il trattamento della trombocitopenia grave, in pazienti adulti con malattia epatica cronica sottoposti a procedure invasive,.
Vörulýsing:
Revision: 3
Leyfisstaða:
autorizzato
Leyfisnúmer:
EMEA/H/C/004720
Leyfisdagur:
2019-02-18
EMEA númer:
EMEA/H/C/004720

Skjöl

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Samantekt á eiginleikum vöru Samantekt á eiginleikum vöru - norskt bókmál
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - króatíska

B. FOGLIO ILLUSTRATIVO

Foglio illustrativo: informazioni per il paziente

Mulpleo

3 mg compresse rivestite con film

Lusutrombopag

Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di

nuove informazioni sulla sicurezza. Lei può contribuire segnalando qualsiasi effetto indesiderato

riscontrato durante l’assunzione di questo medicinale. Vedere la fine del paragrafo 4 per le

informazioni su come segnalare gli effetti indesiderati.

Legga attentamente questo foglio prima di prendere questo medicinale perché contiene

importanti informazioni per lei.

Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.

Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico, al farmacista o all’infermiere.

Questo medicinale è stato prescritto soltanto per lei. Non lo dia ad altre persone, anche se i

sintomi della malattia sono uguali ai suoi, perché potrebbe essere pericoloso.

Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si

rivolga al medico, al farmacista o all’infermiere. Vedere paragrafo 4.

Contenuto di questo foglio

Cos’è Mulpleo e a cosa serve

Cosa deve sapere prima di prendere Mulpleo

Come prendere Mulpleo

Possibili effetti indesiderati

Come conservare Mulpleo

Contenuto della confezione e altre informazioni

1.

Cos’è Mulpleo

e a cosa serve

Mulpleo contiene il principio attivo lusutrombopag, che appartiene a un gruppo di medicinali chiamati

agonisti del recettore della trombopoietina. Il medicinale aiuta ad aumentare il numero di

piastrine

sangue. Le piastrine sono componenti del sangue che favoriscono la coagulazione, prevenendo così il

sanguinamento.

Mulpleo è usato per

ridurre il rischio di sanguinamento durante interventi chirurgici e altre

procedure

(incluse le estrazioni di denti e l’endoscopia). Viene somministrato agli adulti che hanno

un basso numero di piastrine a causa di una malattia cronica del fegato.

2.

Cosa deve sapere prima di prendere Mulpleo

Non prenda Mulpleo:

-

se è allergico

a lusutrombopag o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale

(elencati al paragrafo 6 “

Cosa contiene Mulpleo

”).

Verifichi con il medico

se lei rientra in questo caso prima di prendere Mulpleo.

Avvertenze e precauzioni

Consulti il medico:

-

se è a rischio di sviluppare coaguli di sangue

nelle vene o nelle arterie, o se ha avuto in

passato coaguli di sangue

-

se ha una grave malattia del fegato

-

se ha subito l’asportazione della milza

-

se è in trattamento con interferone.

Si rivolga al medico,

prima di prendere Mulpleo, se lei rientra in uno di questi casi.

Segni di un coagulo di sangue:

presti attenzione alla comparsa di uno qualsiasi dei seguenti segni:

gonfiore, dolore, calore, arrossamento

o dolorabilità alla

gamba

affanno improvviso

, soprattutto con dolore acuto al torace o respirazione accelerata

dolore all’addome

(pancia), addome gonfio, sangue nelle feci.

Consulti immediatamente

il medico se nota uno qualsiasi di questi sintomi.

Bambini e adolescenti

Non dia questo medicinale a bambini o adolescenti di età inferiore a 18 anni, perché il medicinale non

è stato studiato nei bambini e negli adolescenti.

Altri medicinali e Mulpleo

Informi il medico se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro

medicinale.

Gravidanza e allattamento

Non prenda Mulpleo

se è in gravidanza, a meno che il medico non l’abbia specificatamente

raccomandato. Non è noto l’effetto di Mulpleo durante la gravidanza.

Informi il medico

se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una

gravidanza.

Usi misure contraccettive efficaci

durante il trattamento con Mulpleo.

Se rimane incinta

durante il trattamento con Mulpleo, informi

immediatamente

medico.

Non allatti durante il trattamento

con Mulpleo, perché non è noto se il medicinale passi nel latte.

→ Se sta già allattando con latte materno,

consulti immediatamente il medico.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

Mulpleo non ha effetti noti sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Mulpleo

contiene sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente

‘senza sodio’.

3.

Come prendere Mulpleo

Prenda questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico o del farmacista. Se

ha dubbi consulti il medico o il farmacista.

Dose raccomandata

: prenda una compressa una volta al giorno, ogni giorno alla stessa ora, solo per

sette giorni. Prenda la compressa con liquidi e la ingerisca intera. Non mastichi, divida o frantumi la

compressa. Può prenderla con il cibo o lontano dai pasti.

Il trattamento inizierà almeno 8 giorni prima dell’intervento chirurgico o della procedura. Non

modifichi la dose o il programma di assunzione di Mulpleo, se non dietro istruzioni del medico o del

farmacista.

Se ha una malattia del fegato grave

, informi il medico prima di prendere Mulpleo.

Se prende più Mulpleo

di quanto deve

Se ha preso più Mulpleo di quanto deve, consulti il medico o si rechi in ospedale. Se possibile, mostri

la confezione o questo foglio illustrativo. Potrà essere tenuto sotto osservazione per rilevare effetti

indesiderati associati a un eccesso di piastrine, come ad esempio coaguli di sangue (vedere paragrafo 2

Avvertenze e precauzioni

” e paragrafo 4 “

Possibili effetti indesiderati

”).

Se dimentica di prendere una compressa

Se dimentica una compressa di Mulpleo, la prenda non appena se ne ricorda lo stesso giorno.

Non prenda una dose doppia per compensare la dimenticanza della compressa.

Se interrompe il trattamento con Mulpleo

Non interrompa il trattamento con Mulpleo senza consultare il medico e non prenda Mulpleo per più di

7 giorni.

Se ha qualsiasi dubbio sull’uso di questo medicinale, si rivolga al medico o al farmacista.

4.

Possibili effetti indesiderati

Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone

li manifestino.

Rischio più elevato di coaguli di sangue

Alcune persone hanno un maggiore rischio di sviluppare coaguli di sangue, tra queste le persone

affette da malattia del fegato, e i medicinali come Mulpleo

potrebbero aggravare questo problema.

Segni di un coagulo di sangue:

presti attenzione alla comparsa di uno qualsiasi dei seguenti segni:

gonfiore, dolore, calore, arrossamento

o dolorabilità alla

gamba

affanno improvviso

, soprattutto con dolore acuto al torace o respirazione accelerata

dolore all’addome

(pancia), addome gonfio, sangue nelle feci.

Consulti immediatamente

il medico se nota uno di questi sintomi.

Effetti indesiderati comuni

(possono riguardare fino a 1 persona su 10)

Mal di testa

Nausea

Coagulo di sangue nel fegato (trombosi della vena porta)

Eruzione cutanea.

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga

al medico, al farmacista o all’infermiere. Può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente

tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

Segnalando gli effetti indesiderati può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di

questo medicinale.

5.

Come conservare Mulpleo

Conservi questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sulla scatola e sui blister dopo

“Scad”. La data di scadenza si riferisce all’ultimo giorno di quel mese.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.

Non getti alcun medicinale nell’acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come

eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l’ambiente.

6.

Contenuto della confezione e altre informazioni

Cosa contiene Mulpleo

Il principio attivo è lusutrombopag. Ogni compressa rivestita con film contiene 3 mg di

lusutrombopag.

Gli altri componenti sono:

Nucleo della compressa:

mannitolo, cellulosa microcristallina, ossido di magnesio, sodio

laurilsolfato, idrossipropilcellulosa, carmellosa calcica e magnesio stearato.

Film di rivestimento:

ipromellosa, titanio biossido, trietilcitrato, talco e ossido di ferro rosso

(E172)

Descrizione dell’aspetto di Mulpleo e contenuto della confezione

Mulpleo 3 mg compresse rivestite con film sono compresse rotonde da 7 mm, di colore rosso chiaro,

rivestite con film, con impresso su un lato il marchio Shionogi sopra il codice identificativo “551” e il

dosaggio “3” sull’altro.

Mulpleo è fornito in blister di alluminio in una confezione di cartone contenente 7 compresse rivestite

con film.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Shionogi B.V.

Kingsfordweg 151,

1043GR Amsterdam

Paesi Bassi

Produttore

Manufacturing Packaging Farmaca (MPF) B.V.

Appelhof 13

Oudehaske

8465RX

Paesi Bassi

Per ulteriori informazioni su questo medicinale, contatti il rappresentante locale del titolare

dell’autorizzazione all’immissione in commercio:

AT, BE, BG, CY, CZ, DK, EE, IE, EL, FI, FR, HR, HU, IE, IS, LT,

LU, LV, MT, NL, NO, PL, PT, RO, SE, SI, SK

Shionogi B.V. Tel/Tel./Teл./Tlf/Tél/Puh/Sími/Τηλ:

+31 (0) 207038327

contact@shionogi.eu

DE

Shionogi GmbH

Tel: +49 (0)89 2109 3049

kontakt@shionogi.eu

ES

Shionogi SLU

Tel: +34 911 239 258

contacta@shionogi.eu

IT

Shionogi Srl

Tel: +39 06 94 805 118

contattaci@shionogi.eu

UK

Shionogi B.V.

Tel: +44 (0)20 3053 4190

contact@shionogi.eu

Questo foglio illustrativo è stato aggiornato il

Altre fonti di informazioni

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea

dei medicinali, http://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO I

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di

nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione

avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni

avverse.

1.

DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Mulpleo 3 mg compresse rivestite con film

2.

COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa rivestita con film contiene 3 mg di lusutrombopag.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.

FORMA FARMACEUTICA

Compressa rivestita con film.

Compresse rotonde da 7,0 mm, di colore rosso chiaro, rivestite con film, con impresso su un lato il

marchio Shionogi sopra il codice identificativo “551” e sull’altro il dosaggio “3”.

4.

INFORMAZIONI CLINICHE

4.1

Indicazioni terapeutiche

Mulpleo è indicato per il trattamento della trombocitopenia severa in pazienti adulti affetti da malattia

epatica cronica sottoposti a procedure invasive (vedere paragrafo 5.1).

4.2

Posologia e modo di somministrazione

Posologia

La dose raccomandata è 3 mg di lusutrombopag una volta al giorno per 7 giorni.

La procedura deve essere eseguita dal giorno 9 dopo l’inizio del trattamento con lusutrombopag.

Prima della procedura deve essere misurata la conta piastrinica.

Dose saltata

Se una dose viene saltata, deve essere assunta non appena possibile. Non si deve prendere una dose

doppia per compensare la dose saltata.

Durata del trattamento

Mulpleo non deve essere assunto per più di 7 giorni.

Popolazioni speciali

Pazienti anziani

Non è necessario un aggiustamento del dosaggio nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni (vedere

paragrafo 5.2).

Compromissione renale

Non è necessario un aggiustamento del dosaggio nei pazienti con compromissione renale (vedere

paragrafo 5.2).

Compromissione epatica

A causa delle limitate informazioni disponibili, la sicurezza e l’efficacia di Mulpleo nei pazienti con

compromissione epatica grave (Child-Pugh classe C) non sono state stabilite (vedere paragrafi 4.4

e 5.1). Non è previsto un aggiustamento del dosaggio per questi pazienti. La terapia con

lusutrombopag nei pazienti con compromissione epatica grave deve essere iniziata solo se il beneficio

atteso supera i rischi previsti (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Non è necessario un aggiustamento del

dosaggio per i pazienti con compromissione epatica da lieve (Child-Pugh classe A) a moderata (Child-

Pugh classe B).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di lusutrombopag nei bambini e negli adolescenti (< 18 anni di età) non sono

state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Mulpleo è per uso orale. La compressa rivestita con film deve essere assunta una volta al giorno con

liquidi, ingerita intera e non deve essere masticata, divisa o frantumata. Può essere assunta con o senza

cibo.

4.3

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4

Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Complicanze trombotiche/tromboemboliche

I pazienti affetti da malattia epatica cronica presentano un rischio di trombosi della vena porta e di

trombosi della vena mesenterica, che può aumentare a causa di una procedura invasiva. È noto che gli

agonisti del recettore della trombopoietina (TPO) possono provocare complicanze tromboemboliche e

trombotiche, sulla base del meccanismo d’azione associato all’aumento delle piastrine. Si deve usare

cautela riguardo agli eventi tromboembolici dopo procedure invasive, così come dopo il trattamento,

indipendentemente dalla conta piastrinica. Nei pazienti affetti da trombosi o tromboembolia, con

anamnesi positiva per trombosi o tromboembolia, con assenza di flusso epatopeto nel tronco principale

della vena porta, o nei pazienti con coagulopatia congenita, il rischio di trombosi o tromboembolia può

aumentare. Questi pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio clinico durante il trattamento con

lusutrombopag.

Compromissione epatica grave

Le informazioni sull’uso di lusutrombopag in pazienti con compromissione epatica grave (Child-Pugh

classe C) sono limitate (vedere paragrafo 5.1). In tali pazienti lusutrombopag deve essere usato solo se

il beneficio previsto supera i rischi previsti (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

A causa della natura instabile di questi pazienti, è necessario un supporto in linea con la pratica clinica

mediante un attento monitoraggio per rilevare i primi segni di peggioramento o nuova insorgenza di

encefalopatia epatica, asciti e tendenza trombotica o emorragica, mediante il controllo dei test di

funzionalità epatica, dei test utilizzati per valutare lo stato della coagulazione e mediante imaging del

sistema vascolare portale, se necessario. Inoltre, sebbene non sia richiesto un aggiustamento della dose

in questi soggetti, la conta piastrinica deve essere misurata almeno una volta circa 5 giorni dopo la

prima dose e successivamente come necessario. Se la conta piastrinica raggiunge ≥ 50.000/µL in

conseguenza di un aumento di 20.000/µL rispetto al basale, devono essere adottate misure appropriate,

come l’interruzione di lusutrombopag.

Uso in pazienti affetti da malattia epatica cronica sottoposti a procedure invasive

Lusutrombopag deve essere usato quando si ritiene elevato il rischio di sanguinamento in base ai

valori dei test clinici di laboratorio, quali la conta piastrinica e i valori del sistema della

coagulazione/fibrinolisi, ai sintomi clinici e al tipo di procedura invasiva. L’efficacia e la sicurezza di

lusutrombopag non sono state stabilite in caso di somministrazione prima di laparotomia, toracotomia,

intervento chirurgico a cuore aperto, craniotomia o asportazione di organi.

Ripetizione del trattamento

Le informazioni sull’uso di lusutrombopag in pazienti precedentemente esposti a questo principio

attivo sono limitate.

Uso in pazienti con anamnesi positiva per splenectomia

L'efficacia e la sicurezza di lusutrombopag non sono state stabilite in caso di somministrazione in

pazienti con anamnesi positiva per splenectomia. La conta piastrinica deve essere attentamente

monitorata nei pazienti con anamnesi positiva per splenectomia trattati con lusutrombopag.

Somministrazione concomitante con preparati a base di interferone

È noto che i preparati a base di interferone riducono la conta piastrinica; ciò deve essere tenuto in

considerazione in caso di somministrazione concomitante di lusutrombopag con preparati a base di

interferone.

Pazienti di peso corporeo < 45 kg

Le informazioni sull’uso di lusutrombopag in pazienti di peso corporeo < 45 kg sono limitate. La

conta piastrinica deve essere misurata almeno una volta circa 5 giorni dopo la prima dose e

successivamente come necessario. Se la conta piastrinica raggiunge ≥ 50.000/µL in conseguenza di un

aumento di 20.000/µL rispetto al basale, devono essere adottate misure appropriate, come

l’interruzione di lusutrombopag.

4.5

Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Inibitori della P-gp e della BCRP

Lusutrombopag è un substrato della P-gp e della BCRP, ma non di OATP1B1, OATP1B3 e OCT1.

Nello studio clinico di interazione tra farmaci, la somministrazione concomitante di ciclosporina, un

duplice inibitore della P-gp e della BCRP, ha aumentato i valori della C

e dell’AUC

lusutrombopag di circa il 20%, rispetto alla somministrazione di lusutrombopag da solo. Pertanto, non

è possibile escludere una potenziale interazione con gli inibitori della P-gp o della BCRP, ma non è

necessario un aggiustamento della dose alla dose clinica raccomandata di 3 mg negli adulti.

4.6

Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/contraccezione

Mulpleo deve essere utilizzato con misure contraccettive (vedere sottoparagrafo Gravidanza e

paragrafo 5.3).

Gravidanza

I dati relativi all’uso di lusutrombopag in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato.

Gli studi sugli animali non sono sufficienti a dimostrare una tossicità riproduttiva (vedere

paragrafo 5.3).

Lusutrombopag non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano

misure contraccettive.

Allattamento

Non è noto se lusutrombopag/metaboliti siano escreti nel latte materno. Gli studi sugli animali hanno

mostrato l’escrezione di lusutrombopag nel latte di femmine di ratto in allattamento (vedere

paragrafo 5.3). Pertanto, il rischio per i lattanti non può essere escluso. Mulpleo non deve essere

somministrato a donne in allattamento poiché è stato escreto nel latte materno negli animali.

Fertilità

Lusutrombopag non ha avuto effetti sulla fertilità maschile o femminile nei ratti a dosi fino a 176 e

252 volte l’esposizione clinica umana negli adulti sulla base dell’AUC rispettivamente nei maschi e

nelle femmine (vedere paragrafo 5.3).

4.7

Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non è noto che lusutrombopag alteri la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più comuni sono state cefalea (4,7%, 8/171 pazienti nel gruppo lusutrombopag;

3,5%, 6/170 pazienti nel gruppo placebo), nausea (2,3%, 4/171 pazienti nel gruppo lusutrombopag;

4,1%, 7/170 pazienti nel gruppo placebo), trombosi della vena porta (1,2%, 2/171 pazienti nel gruppo

lusutrombopag; 1,2%, 2/170 pazienti nel gruppo placebo) ed eruzione cutanea (1,2%, 2/171 pazienti

nel gruppo lusutrombopag; 0%, 0/170 pazienti nel gruppo placebo).

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse segnalate con una dose di 3 mg di lusutrombopag una volta al giorno, per un

periodo fino a 7 giorni, in studi clinici randomizzati in doppio cieco, controllati verso placebo, in

pazienti trombocitopenici affetti da malattia epatica cronica sottoposti a procedura invasiva (M0626,

M0631 e M0634; n = 171), sono elencate nella Tabella 1 in base alla classificazione per sistemi e

organi secondo MedDRA.

Tabella 1

Reazioni avverse

Classificazione per sistemi e organi

Reazione avversa - Comune

Patologie del sistema nervoso

Cefalea

Patologie gastrointestinali

Nausea

Patologie epatobiliari

Trombosi della vena porta

Patologie della cute e del tessuto

sottocutaneo

Eruzione cutanea

Categoria di frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro

(≥1/10.000, <1/1.000) e molto raro (<1/10.000).

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Complicanze trombotiche/tromboemboliche

Trombosi della vena porta è stata segnalata negli studi clinici di fase 3 randomizzati in doppio cieco,

controllati verso placebo, con 3 mg di lusutrombopag una volta al giorno per un periodo fino a 7 giorni

(1,2%, 2/171 pazienti); l’incidenza è stata paragonabile a quella del gruppo placebo (1,2%,

2/170 pazienti:); un caso di trombosi ventricolare cardiaca è stata segnalato (0,6%, 1/171) solo nel

gruppo trattato con lusutrombopag. Nello studio di fase 2b un paziente ha riportato trombosi della

vena porta, segnalata come evento avverso insorto durante il trattamento (TEAE) nei gruppi

lusutrombopag 2 mg e 4 mg. Un paziente ha riportato trombosi della vena mesenterica, segnalata

come TEAE nel gruppo lusutrombopag 4 mg; due pazienti hanno riportato trombosi della vena

mesenterica, segnalata come TEAE nel gruppo placebo (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale

è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del

medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il

sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9

Sovradosaggio

Il sovradosaggio può indurre un aumento eccessivo della conta piastrinica e può provocare

successivamente una condizione medica in grado di causare trombosi e tromboembolia. Non esiste un

antidoto specifico per il sovradosaggio di lusutrombopag. La conta piastrinica deve essere misurata

frequentemente e le condizioni del paziente devono essere tenute sotto attenta osservazione. Dato

l’elevato legame alle proteine nel siero di lusutrombopag, l’emodialisi non è ritenuta efficace.

5.

PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1

Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antiemorragici, altri emostatici sistemici, codice ATC: B02BX07

Meccanismo d’azione

Lusutrombopag è un agonista del recettore della TPO attivo per via orale. Lusutrombopag agisce sulle

cellule staminali emopoietiche e sul dominio transmembrana dei recettori TPO umani espressi nei

megacariociti, per stimolare la proliferazione e la differenziazione dei megacariociti attraverso una via

di trasduzione del segnale per sovraregolare la produzione simile a quella utilizzata dalla TPO

endogena, provocando così la trombocitopoiesi.

Efficacia e sicurezza clinica

Sono stati condotti due studi clinici di fase 3 randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo,

per valutare lusutrombopag rispetto al placebo in soggetti trombocitopenici (conta piastrinica

< 50.000/µL) affetti da malattia epatica cronica (Child-Pugh classe A e B), sottoposti a procedure

invasive elettive (escluse laparotomia, toracotomia, craniotomia, intervento chirurgico a cuore aperto,

resezione di organi o resezione parziale di organi) in Giappone (M0631 (L-PLUS 1)) e in diversi paesi

(M0634 (L-PLUS 2)). I soggetti sono stati randomizzati al trattamento con 3 mg di lusutrombopag o

placebo in rapporto 1:1. La randomizzazione è stata stratificata per conta piastrinica allo screening/al

basale e per procedura invasiva primaria. Il farmaco dello studio è stato somministrato per via orale

per un periodo fino a 7 giorni. Dal giorno 5 al giorno 7, la conta piastrinica è stata misurata prima della

somministrazione del farmaco dello studio. La somministrazione del farmaco dello studio è stata

interrotta in caso di conta piastrinica ≥ 50.000/µL unita a un aumento ≥ 20.000/µL rispetto al basale.

La procedura invasiva è stata eseguita tra i giorni 9 e 14.

Nello Studio M0631, 96 soggetti hanno ricevuto lusutrombopag o placebo una volta al giorno:

48 soggetti nel gruppo lusutrombopag e 48 soggetti nel gruppo placebo. Otto soggetti trattati con

lusutrombopag e 2 soggetti trattati con placebo hanno ricevuto meno di 7 giorni di trattamento, poiché

hanno soddisfatto il criterio di responder prima del giorno 7. Tra i 48 soggetti nel gruppo

lusutrombopag, 40 soggetti hanno ricevuto lusutrombopag per 7 giorni, 4 soggetti per 6 giorni,

1 soggetto per 5 giorni e 3 soggetti per 4 giorni. Tra i 48 soggetti nel gruppo placebo, 46 soggetti sono

stati trattati per 7 giorni e 2 soggetti per 4 giorni.

Nello Studio M0634 sono stati randomizzati 215 soggetti: 108 nel gruppo lusutrombopag 3 mg e

107 nel gruppo placebo. Un soggetto nel gruppo lusutrombopag si è ritirato prima della

somministrazione del farmaco dello studio. Nel gruppo lusutrombopag, 73/107 soggetti (68,2%) hanno

ricevuto il farmaco dello studio per 7 giorni. Dei restanti soggetti nel gruppo lusutrombopag, 15, 8 e

11 soggetti hanno ricevuto il farmaco dello studio rispettivamente per 4, 5 e 6 giorni. Nel gruppo

placebo, 94/107 soggetti (87,9%) hanno ricevuto il farmaco dello studio per 7 giorni. Dei restanti

soggetti nel gruppo placebo, 5, 4 e 4 soggetti hanno ricevuto il farmaco dello studio rispettivamente

per 4, 5 e 6 giorni.

L’endpoint primario nello Studio M0631 era la percentuale di soggetti che non hanno richiesto una

trasfusione di piastrine (ossia che hanno raggiunto una conta piastrinica > 50.000/µL) prima della

procedura invasiva primaria. L’endpoint primario nello Studio M0634 era la percentuale di soggetti

che non hanno richiesto una trasfusione di piastrine (ossia che hanno raggiunto una conta

piastrinica > 50.000/µL) prima della procedura invasiva primaria e non hanno richiesto una terapia di

salvataggio per sanguinamento dalla randomizzazione fino a 7 giorni dopo la procedura invasiva

primaria.

Al fine di consentire un confronto globale dei risultati tra gli Studi M0631 e M0634, come presentato

nelle Tabelle da 2 a 5, i dati derivanti dallo Studio M0631 sono stati nuovamente analizzati secondo

l’endpoint primario per lo Studio M0634. La percentuale di soggetti che non hanno richiesto una

trasfusione di piastrine prima della procedura invasiva primaria e non hanno richiesto una terapia di

salvataggio per sanguinamento dalla randomizzazione fino a 7 giorni dopo la procedura invasiva

primaria è risultata maggiore in misura statisticamente significativa nel gruppo lusutrombopag,

rispetto al gruppo placebo, per le analisi del singolo studio e per quelle combinate (Tabella 2).

Tabella 2 Percentuale di soggetti che non hanno richiesto

una trasfusione di piastrine né terapia

di salvataggio

Studio M0631

Studio M0634

Complessivo

LUSU 3 mg

N = 49

Placebo

N = 48

LUSU 3 mg

N = 108

Placebo

N = 107

LUSU 3 mg

N = 157

Placebo

N = 155

Percentuale di soggetti

75,5%

12,5%

64,8%

29,0%

68,2%

23,9%

(numero di soggetti)

(37)

(70)

(31)

(107)

(37)

Confronto con il placebo

[b]: Differenza di

percentuale (IC al 95%)

61,8

(46,4, 77,2)

36,6

(24,6, 48,5)

44,4

(34,9, 54,0)

Valore p

< 0,0001

< 0,0001

< 0,0001

LUSU = lusutrombopag

Percentuale di soggetti che non hanno richiesto una trasfusione di piastrine prima della procedura

invasiva primaria e non hanno richiesto terapia di salvataggio (inclusa trasfusione di piastrine) per

sanguinamento dalla randomizzazione fino a 7 giorni dopo la procedura invasiva primaria. Oltre ai soggetti che

hanno ricevuto una trasfusione di piastrine, i soggetti che non sono stati sottoposti a procedura invasiva,

indipendentemente dal motivo, sono stati considerati come riceventi una trasfusione di piastrine.

Test di Cochran-Mantel-Haenszel con conta piastrinica al basale come strato. Nell’analisi per i dati

combinati, lo studio è stato aggiunto come strato. Il valore p e l’intervallo di confidenza sono stati calcolati

secondo il metodo di Wald.

Gli endpoint secondari chiave negli Studi M0631 e M0634 erano

Percentuale di soggetti che non hanno richiesto

una trasfusione di piastrine durante lo studio (dal

giorno 1 fino al giorno 35)

La percentuale di soggetti che non hanno richiesto una trasfusione di piastrine durante lo studio è stata

significativamente maggiore nei gruppi trattati con lusutrombopag, negli studi singoli e nel gruppo

lusutrombopag combinato (Studi M0631 e M0634), rispetto al placebo (Tabella 3).

Tabella 3 Percentuale di soggetti che non hanno richiesto una trasfusione di piastrine durante lo

studio (dal giorno 1 fino al giorno 35)

Studio M0631

Studio M0634

Complessivo

LUSU 3 mg

N = 49

Placebo

N = 48

LUSU 3 mg

N = 108

Placebo

N = 107

LUSU 3 mg

N = 157

Placebo

N = 155

Percentuale di soggetti

77,6%

12,5%

63,0%

29,0%

67,5%

23,9%

(numero di soggetti)

(38)

(68)

(31)

(106)

(37)

Confronto con il placebo

[b]: Differenza di

percentuale (IC al 95%)

63,8

(48,7, 78,9)

34,7

(22,6, 46,8)

43,8

(34,2, 53,4)

Valore p

< 0,0001

< 0,0001

< 0,0001

[a] Percentuale di soggetti che non hanno richiesto una trasfusione di piastrine durante lo studio (ossia dal

giorno 1 fino al giorno 35). Oltre ai soggetti che hanno ricevuto una trasfusione di piastrine, i soggetti che non

sono stati sottoposti a procedura invasiva, indipendentemente dal motivo, sono stati considerati come riceventi

una trasfusione di piastrine.

[b] Test di Cochran-Mantel-Haenszel con conta piastrinica al basale come strato. Nell’analisi per i dati

combinati, lo studio è stato aggiunto come strato. Il valore p e l’intervallo di confidenza sono stati calcolati

secondo il metodo di Wald.

Percentuale di responder

La percentuale di soggetti che hanno soddisfatto il criterio di responder (definito come aumento della

conta piastrinica ≥ 50.000/μL, con un aumento di ≥ 20.000/μL rispetto al basale) durante lo studio è

stata significativamente maggiore nei gruppi trattati con lusutrombopag, negli studi singoli e nel

gruppo lusutrombopag combinato (Studi M0631 e M0634), rispetto al placebo (Tabella 4).

Tabella 4 Percentuale di responder

Studio M0631

Studio M0634

Complessivo

LUSU 3 mg

N = 49

Placebo

N = 48

LUSU 3 mg

N = 108

Placebo

N = 107

LUSU 3 mg

N = 157

Placebo

N = 155

Percentuale di soggetti

75,5%

6,3%

64,8%

13,1%

68,2%

11,0%

(numero di soggetti)

(37)

(70)

(14)

(107)

(17)

Confronto con il placebo

[b]: Differenza di

percentuale (IC al 95%)

68,4

(54,4, 82,3)

51,7

(41,1, 62,4)

56,9

(48,4, 65,4)

Valore p

< 0,0001

< 0,0001

< 0,0001

È stato definito responder un soggetto che ha raggiunto una conta piastrinica ≥ 50.000/μL con un aumento

≥ 20.000/μL rispetto al basale. Un soggetto è stato considerato non responder se ha soddisfatto il criterio di

risposta solo dopo una trasfusione di piastrine.

Test di Cochran-Mantel-Haenszel con conta piastrinica al basale come strato. Nell’analisi per i dati

combinati, lo studio è stato aggiunto come strato. Il valore p e l’intervallo di confidenza sono stati calcolati

secondo il metodo di Wald.

Durata dell’aumento della conta piastrinica a ≥ 50.000/μL

La durata dell’aumento della conta piastrinica a ≥ 50.000/μL negli Studi M0631 e M0634 e nel gruppo

lusutrombopag combinato è stata significativamente maggiore rispetto al placebo (Tabella 5).

Tabella 5 Durata dell’aumento della conta piastrinica a ≥ 50.000/μL

Studio M0631

Studio M0634

Complessivo

LUSU 3 mg

N = 49

Placebo

N = 48

LUSU 3 mg

N = 108

Placebo

N = 107

LUSU 3 mg

N = 157

Placebo

N = 155

Totale

- Mediana (giorni)

21,1

15,1

17,3

- (Q1, Q3)

(13,7, 25,5)

(0,0, 11,3)

(6,6, 23,9)

(0,0, 9,2)

(9,7, 24,4)

(0,0, 9,5)

- Valore p [a]

0,0197

0,0002

< 0,0001

LUSU = lusutrombopag; Q1 = 25° percentile; Q3 = 75° percentile

Il valore p è stato calcolato mediante il test di van Elteren, con lo stato della trasfusione di piastrine come

strato. Nell’analisi per i dati combinati, lo studio è stato aggiunto come strato.

Andamento temporale della conta piastrinica

La conta piastrinica massima media (intervallo) nei soggetti senza trasfusione di piastrine nel gruppo

lusutrombopag degli Studi M0631 e M0634 è stata pari rispettivamente a 90.200 (da 59.000

a 145.000)/µL e 86.900 (da 25.000 a 219.000)/µL; il tempo mediano (intervallo) al raggiungimento

della conta piastrinica massima è stato rispettivamente di 14,0 (da 6 a 28) giorni e di 12,0 (da 5 a

35) giorni, dopodiché si prevede una riduzione della conta piastrinica.

L’andamento temporale della conta piastrinica nei soggetti trattati con lusutrombopag senza

trasfusione di piastrine e nei soggetti trattati con placebo con trasfusione di piastrine negli

Studi M0631 e M0634 è presentato nella Figura 1.

Figura 1

Andamento temporale della conta piastrinica negli studi di fase 3 in pazienti

trombocitopenici affetti da malattia epatica cronica (soggetti trattati con

lusutrombopag senza trasfusione di piastrine e soggetti trattati con placebo con

trasfusione di piastrine)

Studio di fase 3 M0631

Conta piastrinica (*10^4/uL)

10,0

Basale

Giorno

Gruppo di trattamento

Lusutrombopag 3 mg

Placebo

Studio di fase 3 M0634

Conta piastrinica (*10^4/uL)

10,0

Basale

Giorno

Gruppo di trattamento

Lusutrombopag 3 mg

Placebo

Pazienti con compromissione epatica grave

Nello Studio M0634, sono stati erroneamente arruolati 3 soggetti con malattia epatica in classe C di

Child-Pugh (tutti nel gruppo lusutrombopag). Tutti e 3 sono stati sottoposti a 7 giorni di trattamento

con lusutrombopag. Questi dati limitati suggeriscono l’assenza di anomalie nel modello di aumento

della conta piastrinica in tale sottopopolazione.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi

con Mulpleo in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per trombocitopenia secondaria a

malattia epatica (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2

Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Lusutrombopag viene assorbito con un picco di concentrazione a 6-8 ore dopo la somministrazione

orale. I rapporti di accumulo della C

e dell’AUC sono pari a circa 2, a dosi una volta al giorno

ripetute, mentre lo

steady state

della concentrazione plasmatica di lusutrombopag sembra essere

raggiunto dopo il giorno 5. La farmacocinetica di lusutrombopag è risultata simile nei soggetti sani e

nella popolazione con malattia epatica cronica. I parametri farmacocinetici nei pazienti affetti da

malattia epatica cronica sono riportati nella Tabella 6.

Tabella 6 Parametri farmacocinetici di lusutrombopag dopo una dose di 3 mg una volta al

giorno in pazienti trombocitopenici con malattia epatica cronica (Studio M0634)

(ng/mL)

0-τ

(ng·h/mL)

CL/F (L/h)

157 (34,7)

5,95 (2,03, 7,85)

2737 (36,1)

1,10 (36,1)

n = 9.

Media geometrica (CV %) eccetto per T

per cui è riportata la mediana (intervallo).

Interazione con il cibo

Né il cibo (inclusa una dieta ad alto contenuto di grassi e ipercalorica) né la somministrazione

concomitante di calcio hanno un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di

lusutrombopag.

Distribuzione

Il rapporto di legame alle proteine plasmatiche umane è ≥ 99,9%. Il volume di distribuzione apparente

medio (coefficiente di variazione %) durante la fase terminale di lusutrombopag, in soggetti adulti sani

(n = 16), era pari a 39,5 L (23,5%).

Nei ratti, i risultati hanno indicato il trasferimento di lusutrombopag e dei suoi metaboliti al feto

attraverso la placenta.

Biotrasformazione

Lusutrombopag è un substrato della P-gp e della BCRP, ma non di OATP1B1, OATP1B3 o OCT1.

Nello studio del bilancio di massa nell’uomo con l’utilizzo di [

C]-lusutrombopag, lusutrombopag

immodificato (97% della radioattività nel plasma) è stato il principale componente in circolazione,

mentre i metaboliti, quali desesil-lusutrombopag, acido carbossilico β-ossidato, coniugato taurinico

dell’acido carbossilico β-ossidato e acil-glucuronide, sono stati rilevati con meno del 2,6% della

radioattività nel plasma. Nelle feci, i componenti di radioattività erano lusutrombopag immodificato

(16% della radioattività somministrata) e metaboliti correlati a β-ossidazione (35% della radioattività

somministrata), suggerendo che lusutrombopag viene metabolizzato dapprima per ω-ossidazione e

successivamente mediante β-ossidazione della catena laterale O-esilica. Gli studi

in vitro

hanno

rivelato che gli enzimi del CYP4, inclusi il CYP4A11 e parzialmente il CYP3A4, hanno contribuito

alla ω-ossidazione, per formare lusutrombopag 6-idrossilato. Non sono state segnalate interazioni

farmacologiche attraverso l’inibizione e l’induzione di enzimi CYP4A nell’uso clinico. Pertanto, è

improbabile che gli induttori e gli inibitori degli enzimi CYP4A, incluso il CYP4A11, influiscano

sulla farmacocinetica di lusutrombopag.

Lusutrombopag ha un basso potenziale di inibizione degli enzimi CYP (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8,

2C9, 2C19, 2D6 e 3A4/5) e di induzione sia degli enzimi CYP (CYP1A2, 2C9, and 3A4) sia degli

enzimi UGT (UGT1A2, 1A6 e 2B7). Lusutrombopag ha inoltre un basso potenziale di inibizione di

P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2-K e BSEP. Non

si ritiene che lusutrombopag influisca sulla farmacocinetica dei medicinali somministrati in

concomitanza che sono substrati di questi enzimi o trasportatori.

Eliminazione

Nell’uomo, lusutrombopag è stato escreto principalmente per via fecale (circa l'83% nelle feci e l'1%

nelle urine).

La media geometrica di t

(coefficiente di variazione %) è stata di 38,3 ore (18,7%) dopo una dose

orale ripetuta di 3 mg di lusutrombopag.

Linearità/Non linearità

Sia la C

sia l’AUC di lusutrombopag aumentano in modo proporzionale alla dose, nell'intervallo di

dosi orali ripetute da 0,25 a 4 mg una volta al giorno, nei pazienti con malattia epatica cronica.

Farmacocinetica in sottopopolazioni

Età, sesso e origine etnica

Un’analisi di farmacocinetica di popolazione, utilizzando le concentrazioni plasmatiche di

lusutrombopag derivate dagli studi clinici condotti con questo principio attivo, non ha individuato un

effetto clinicamente significativo di età, sesso o origine etnica sulla farmacocinetica di lusutrombopag.

Popolazione pediatrica

Non sono stati ottenuti dati farmacocinetici nei bambini.

Compromissione renale

Lusutrombopag viene escreto raramente nelle urine (circa l’1%). Un’analisi di farmacocinetica di

popolazione utilizzando le concentrazioni plasmatiche di lusutrombopag derivate dagli studi clinici

condotti con questo principio attivo non ha individuato un effetto clinicamente significativo della

funzionalità renale sulla farmacocinetica di lusutrombopag.

Compromissione epatica

Si prevede che una lieve e moderata compromissione epatica (lieve, Child-Pugh classe A; moderata

Child-Pugh classe B) abbia un effetto limitato sulla farmacocinetica di lusutrombopag. Le differenze

nella farmacocinetica di una dose singola di lusutrombopag da 0,75 mg sono state relativamente

limitate, sia nei soggetti con lieve compromissione epatica sia nei soggetti con moderata

compromissione epatica, rispetto al gruppo di controllo sano abbinato. I rapporti dell’AUC rispetto al

gruppo di controllo sano abbinato sono stati pari a 1,05 nei soggetti con lieve compromissione epatica

e a 1,20 nei soggetti con moderata compromissione epatica.

Gli intervalli di C

e AUC

0-τ

osservati erano sovrapponibili tra i pazienti nelle classi Child-Pugh A, B

e C. La C

e l’AUC

0-τ

di tutti i pazienti in classe Child-Pugh C non hanno superato i valori massimi

rilevati nelle classi Child-Pugh A e B. A causa delle limitate informazioni disponibili, lusutrombopag

non deve essere usato in pazienti in classe Child-Pugh C, a meno che il beneficio atteso non superi i

rischi previsti.

5.3

Dati preclinici di sicurezza

Lusutrombopag non stimola la produzione piastrinica nelle specie utilizzate per i test tossicologici, a

causa della specificità unica del recettore della TPO umano. Pertanto, i dati derivati dal programma

tossicologico in questi animali non evidenziano potenziali effetti avversi correlati a un’eccessiva

risposta farmacologica nell’uomo.

Negli studi preclinici sono stati osservati effetti soltanto a esposizioni considerate sufficientemente

superiori alla massima esposizione nell’uomo, il che indica una scarsa rilevanza clinica.

Nei ratti, lusutrombopag e i suoi metaboliti vengono escreti nel latte e le concentrazioni nel latte si

riducono come quelle nel plasma.

Tossicità a dosi ripetute

I principali risultati di tossicità associati alla somministrazione di lusutrombopag hanno incluso

prolungamento di PT e APTT (ratti), aumento dell’attività di ALT e AST plasmatiche (ratti e cani),

tossicità surrenale (ratti e cani), lesioni della cute e del prestomaco (ratti) e tossicità renale (ratti).

Una dose elevata (10 mg/kg/die) e il trattamento a lungo termine (8 settimane) di lusutrombopag

comportano un rischio potenziale di fibrosi nel midollo osseo, tramite il recettore della TPO umano,

sulla base dei risultati dello studio condotto in topi TPOR-Ki/Shi con dominio transmembrana del

recettore della TPO chimerico umano introdotto (

knocked-in

) nel recettore della TPO del topo.

Cancerogenicità

Lusutrombopag non è risultato cancerogeno nei topi a dosi fino a 20 mg/kg/die nei maschi e nelle

femmine (una dose pari ad almeno 45 volte l’esposizione clinica umana negli adulti sulla base

dell’AUC), o nei ratti a dosi fino a 20 mg/kg/die nei maschi e 2 mg/kg/die nelle femmine (una dose

pari rispettivamente a 49 e 30 volte l’esposizione clinica umana negli adulti sulla base dell’AUC).

Mutagenicità

Lusutrombopag non è risultato genotossico in un test di retromutazione batterica, in un test di

aberrazione cromosomica con cellule polmonari in coltura di criceto cinese né in un test del

micronucleo

in vivo

con cellule di midollo osseo di topo.

Fertilità

Lusutrombopag non ha avuto effetti né sulla fertilità maschile o femminile, né sul primo sviluppo

embrionale nei ratti, a dosi fino a 100 mg/kg/die (rispettivamente 176 e 252 volte l’esposizione clinica

umana negli adulti sulla base dell’AUC).

Sviluppo embriofetale

Lusutrombopag non ha evidenziato teratogenicità in ratti e conigli a dosi fino a rispettivamente

80 mg/kg/die e 1000 mg/kg/die. Non sono stati osservati effetti sulla vitalità fetale o sullo sviluppo

embriofetale nei conigli a dosi fino a 1000 mg/kg/die (161 volte l’esposizione clinica umana negli

adulti sulla base dell’AUC). Nei ratti, lusutrombopag ha prodotto i seguenti effetti avversi sulla

crescita intrauterina e sulla morfologia scheletrica fetale: soppressione della crescita intrauterina fetale

(basso peso corporeo fetale e riduzione del numero di sternebre ossificate) a una dose di 80 mg/kg/die,

un’elevata incidenza di coste cervicali soprannumerarie corte a una dose di 40 mg/kg/die o superiore e

un’elevata incidenza di coste toracolombari soprannumerarie corte a una dose di 4 mg/kg/die o

superiore. Una soppressione della crescita intrauterina fetale così come delle coste cervicali si è

verificata a dosi di 40 mg/kg/die o superiori, evidenziando tossicità materna. Al contempo, le coste

toracolombari soprannumerarie corte sono state osservate a dosi senza tossicità materna. Le alterazioni

sono state osservate anche nella prole F1 il giorno postnatale 4, a una dose di 12,5 mg/kg/die o

superiore, nello studio sullo sviluppo prenatale e postnatale; tuttavia, gli animali maturi F1 non hanno

evidenziato coste toracolombari soprannumerarie complete e corte. Sulla base dei risultati, la dose

priva di effetti avversi osservati (NOAEL) è stata stimata a circa 4 mg/kg/die nello studio sullo

sviluppo embriofetale nei ratti (23 volte l’esposizione clinica umana negli adulti sulla base dell’AUC).

Sviluppo prenatale e postnatale

Nello studio sullo sviluppo prenatale e postnatale condotto nei ratti a dosi fino a 40 mg/kg/die,

lusutrombopag ha prodotto i seguenti effetti avversi sullo sviluppo postnatale a 40 mg/kg/die:

prolungamento del periodo di gestazione delle madri, bassa vitalità prima dello svezzamento, ritardo

della crescita postnatale, geotassia negativa ritardata o apertura delle palpebre ritardata, basso peso

corporeo della prole, basso indice di fertilità femminile, tendenza a un basso numero di corpi lutei o

impianti, tendenza a un aumento del tasso di perdita pre-impianto e segni clinici anomali, quali anelli

prominenti sulla coda dopo lo svezzamento. Non vi sono stati effetti su gravidanza, parto e

allattamento nelle madri F0, né sullo sviluppo postnatale nella prole F1 a dosi fino a 12,5 mg/kg/die

(89 volte l’esposizione clinica umana negli adulti sulla base dell’AUC).

Fototossicità

Lusutrombopag non ha evidenziato potenziale fototossico nello studio di fototossicità cutanea

condotto in topi glabri a dosi fino a 500 mg/kg (96,3 µg/mL) (613 volte l’esposizione clinica umana

negli adulti sulla base della C

[0,157 µg/mL]).

Valutazione del rischio ambientale (

Environmental Risk Assessment

, ERA)

Gli studi di valutazione del rischio ambientale hanno dimostrato che lusutrombopag ha il potenziale di

elevata persistenza, elevato bioaccumulo e tossicità per l’ambiente.

6.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1

Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa

Mannitolo

Cellulosa microcristallina

Ossido di magnesio

Sodio laurilsolfato

Idrossipropilcellulosa

Carmellosa calcica

Magnesio stearato

Film di rivestimento

Ipromellosa

Titanio biossido

Trietilcitrato

Talco

Ossido di ferro rosso (E172)

6.2

Incompatibilità

Non pertinente.

6.3

Periodo di validità

3 anni.

6.4

Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

6.5

Natura e contenuto del contenitore

Blister in OPA/foglio di alluminio/pellicola di PVC con foglio di copertura di alluminio con apertura a

spinta, confezionato in una scatola di cartone. Ogni confezione contiene 7 compresse rivestite con

film.

6.6

Precauzioni particolari per lo smaltimento

Questo medicinale può costituire un rischio per l’ambiente (vedere paragrafo 5.3).

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità

alla normativa locale vigente.

7.

TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Shionogi B.V.

Kingsfordweg 151,

1043GR Amsterdam

Paesi Bassi

8.

NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/18/1348

9.

DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

02/2019

10.

DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea

dei medicinali, http://www.ema.europa.eu.

Official address

Domenico Scarlattilaan 6

1083 HS Amsterdam

The Netherlands

An agency of the European Union

Address for visits and deliveries

Refer to www.ema.europa.eu/how-to-find-us

Send us a question

Go to www.ema.europa.eu/contact

Telephone

+31 (0)88 781 6000

© European Medicines Agency, 2019. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/553072/2019

EMEA/H/C/004720

Mulpleo

(lusutrombopag)

Sintesi di Mulpleo e perché è autorizzato nell’Unione europea (UE)

Cos’è Mulpleo e per cosa si usa?

Mulpleo è un medicinale usato per prevenire un sanguinamento eccessivo negli adulti affetti da

trombocitopenia dovuta a malattia epatica cronica. I pazienti con trombocitopenia presentano una

riduzione del numero di piastrine (componenti del sangue che favoriscono la coagulazione). Il minor

numero di piastrine può causare un sanguinamento eccessivo.

Il medicinale è indicato per quei pazienti che devono sottoporsi a un intervento invasivo (una

procedura medica che prevede il taglio o la perforazione della pelle o l’inserimento di strumenti

nell’organismo).

Mulpleo contiene il principio attivo lusutrombopag.

Come si usa Mulpleo?

Mulpleo è disponibile in compresse da 3 mg. Il medicinale può essere ottenuto soltanto con

prescrizione medica.

Il trattamento con Mulpleo deve iniziare almeno 8 giorni prima dell’intervento; la dose raccomandata è

di 1 compressa al giorno per 7 giorni.

Per maggiori informazioni sull’uso di Mulpleo, vedere il foglio illustrativo o contattare il medico o il

farmacista.

Come agisce Mulpleo?

Un ormone denominato trombopoietina, presente nell’organismo, stimola la produzione di piastrine

legandosi a taluni recettori nel midollo osseo. Il principio attivo di Mulpleo (lusutrombopag) si lega agli

stessi recettori della trombopoietina, contribuendo ad aumentare la conta delle piastrine.

Precedentemente noto come Lusutrombopag Shionogi.

Mulpleo0F (lusutrombopag)

EMA/553072/2019

Pagina 2/2

Quali benefici di Mulpleo sono stati evidenziati negli studi?

In due studi principali su adulti con bassi livelli di piastrine dovute a malattia epatica cronica, Mulpleo

ne ha aumentato la conta prima di un intervento invasivo, riducendo la frequenza dei casi in cui è stata

necessaria una trasfusione.

Il primo studio, effettuato su 96 adulti, ha rilevato che il 79 % dei pazienti trattati con Mulpleo non ha

avuto bisogno di una trasfusione di piastrine prima dell’intervento, rispetto al 13 % di quelli che

avevano assunto placebo (un trattamento fittizio). Il secondo studio, effettuato su 215 adulti, ha

riscontrato che il 65 % dei pazienti trattati con Mulpleo non ha avuto bisogno di una trasfusione di

piastrine prima dell’intervento, rispetto al 29 % dei pazienti ai quali era stato somministrato placebo.

Quali sono i rischi associati a Mulpleo?

Gli effetti indesiderati verificatisi durante gli studi su pazienti trattati con Mulpleo sono stati cefalea,

nausea (sensazione di star male), trombosi della vena porta (ostruzione nel vaso sanguigno che

conduce il sangue dall’intestino al fegato) ed eruzione cutanea. Effetti analoghi si sono verificati nei

pazienti trattati con placebo.

Per maggiori informazioni sulle limitazioni e gli effetti indesiderati rilevati con Mulpleo, vedere il foglio

illustrativo.

Perché Mulpleo è autorizzato nell’UE?

In base agli studi effettuati, Mulpleo aumenta la conta delle piastrine, riducendo in tal modo il rischio di

sanguinamento eccessivo durante o dopo un intervento invasivo, oltre che la necessità di effettuare

trasfusioni di piastrine. Si ritiene che gli effetti indesiderati riscontrati negli studi siano dovuti alle

condizioni di salute dei pazienti e al tipo di intervento invasivo per il quale è stato utilizzato Mulpleo.

L’Agenzia europea per i medicinali ha deciso che i benefici di Mulpleo sono superiori ai rischi e che il

suo uso può essere autorizzato nell’UE.

Quali sono le misure prese per garantire l’uso sicuro ed efficace di Mulpleo?

Le raccomandazioni e le precauzioni che gli operatori sanitari e i pazienti devono osservare affinché

Mulpleo sia usato in modo sicuro ed efficace sono state riportate nel riassunto delle caratteristiche del

prodotto e nel foglio illustrativo.

Come per tutti i medicinali, i dati sull’uso di Mulpleo sono costantemente monitorati. Gli effetti

indesiderati riportati con Mulpleo sono valutati attentamente e qualsiasi azione necessaria alla

salvaguardia dei pazienti è intrapresa.

Altre informazioni su Mulpleo

Mulpleo ha ricevuto un’autorizzazione all’immissione in commercio valida in tutta l’UE il 18 febbraio

2019.

Ulteriori informazioni su Mulpleo sono disponibili sul sito web

dell’Agenzia: ema.europa.eu/medicines/human/EPAR/mulpleo

Ultimo aggiornamento della presente sintesi: 10-2019.

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