Mulpleo (previously Lusutrombopag Shionogi)

Evrópusambandið - hollenska - EMA (European Medicines Agency)

Kauptu það núna

Upplýsingar fylgiseðill PIL
Vara einkenni SPC
Opinber matsskýrsla PAR
Virkt innihaldsefni:
Lusutrombopag
Fáanlegur frá:
Shionogi B.V.
ATC númer:
B02BX
INN (Alþjóðlegt nafn):
lusutrombopag
Meðferðarhópur:
Antihemorrhagics,
Lækningarsvæði:
Trombocytopenie
Ábendingar:
Mulpleo is geïndiceerd voor de behandeling van ernstige trombocytopenie bij volwassen patiënten met een chronische leverziekte ondergaan invasieve procedures,.
Vörulýsing:
Revision: 3
Leyfisstaða:
Erkende
Leyfisnúmer:
EMEA/H/C/004720
Leyfisdagur:
2019-02-18
EMEA númer:
EMEA/H/C/004720

Skjöl

Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - búlgarska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - tékkneska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - eistneska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - lettneska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - litháíska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - ungverska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - maltneska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - portúgalska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - rúmenska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - slóvakíska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - slóvenska
Samantekt á eiginleikum vöru Samantekt á eiginleikum vöru - norskt bókmál
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - króatíska

B. BIJSLUITER

Bijsluiter: informatie voor de patiënt

Mulpleo 3 mg filmomhulde tabletten

lusutrombopag

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe

veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle

bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke

informatie in voor u.

Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.

Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.

Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan

schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.

Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die

niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.

Inhoud van deze bijsluiter

Wat is Mulpleo en waarvoor wordt dit middel gebruikt?

Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Hoe neemt u dit middel in?

Mogelijke bijwerkingen

Hoe bewaart u dit middel?

Inhoud van de verpakking en overige informatie

1.

Wat is Mulpleo en waarvoor wordt dit middel gebruikt?

Mulpleo bevat de werkzame stof lusutrombopag

.

Deze stof behoort tot een groep geneesmiddelen die

trombopoëtine-receptoragonisten

worden genoemd. Dit geneesmiddel helpt het aantal

bloedplaatjes

uw bloed te verhogen. Bloedplaatjes zijn bloedbestanddelen die het bloed helpen stollen en daardoor

bloedingen helpen voorkomen.

Mulpleo wordt gebruikt om

het risico op bloedingen tijdens een operatie en andere ingrepen

(waaronder het trekken van een tand en endoscopie)

te verlagen

. Het wordt gegeven aan volwassenen

bij wie het aantal bloedplaatjes laag is als gevolg van een chronische leverziekte.

2.

Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?

-

U bent allergisch

voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in

rubriek 6 onder '

Welke stoffen zitten er in dit middel?

Raadpleeg uw arts

als dit van toepassing is op u voordat u Mulpleo inneemt.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?

Vertel het uw arts:

-

als u een risico loopt op bloedstolsels

in uw aders of slagaders, of als u in het verleden

bloedstolsels heeft gehad;

-

als u een ernstige leverziekte heeft;

-

als uw milt is verwijderd;

-

als u met interferontherapie wordt behandeld.

Raadpleeg uw arts

voordat u Mulpleo inneemt, als een van deze zaken van toepassing is op u.

Tekenen van een bloedstolsel

: let op de volgende tekenen:

zwelling, pijn, warmtegevoel, roodheid

of gevoeligheid in

uw been;

plotse kortademigheid

, vooral met scherpe pijn op de borst of snelle ademhaling;

buikpijn

, gezwollen buik, bloed in uw ontlasting.

Zoek onmiddellijk medische hulp

als u een van deze tekenen opmerkt.

Kinderen en jongeren tot 18 jaar

Geef dit geneesmiddel niet aan kinderen of jongeren tot 18 jaar, aangezien het geneesmiddel niet

onderzocht is bij kinderen en jongeren tot 18 jaar.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?

Neemt u naast Mulpleo nog andere geneesmiddelen in, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de

mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat innemen? Vertel dat dan uw

arts.

Zwangerschap en borstvoeding

Neem dit middel niet in

als u zwanger bent, tenzij uw arts u dat uitdrukkelijk aanbeveelt. De invloed

van Mulpleo tijdens de zwangerschap is niet bekend.

Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden?

Vertel dat dan uw

arts.

Gebruik betrouwbare anticonceptiemethoden

terwijl u Mulpleo inneemt.

Als u toch zwanger wordt

tijdens de behandeling met Mulpleo, vertel dat dan

onmiddellijk

aan uw arts.

Geef geen borstvoeding tijdens de behandeling

met Mulpleo, aangezien het niet bekend is of het

geneesmiddel in de melk wordt uitgescheiden.

→ Als u reeds borstvoeding geeft,

bespreek dit dan onmiddellijk met uw arts.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines

Mulpleo heeft geen bekende invloed op uw rijvaardigheid of op uw vermogen om machines te

gebruiken.

Mulpleo bevat natrium

Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen

'natriumvrij' is.

3.

Hoe neemt u dit middel in?

Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over

het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Aanbevolen dosering

: neem één tablet eenmaal per dag, elke dag op hetzelfde tijdstip in gedurende

slechts zeven dagen. Neem de tablet met een vloeistof in en slik hem in zijn geheel door. Kauw niet op

de tablet, breek hem niet en maak hem niet fijn. U kunt de tablet met voedsel of tussen de maaltijden

innemen.

Uw behandeling start ten minste 8 dagen vóór uw operatie of ingreep. U mag de dosis of het

doseringsschema voor de inname van Mulpleo niet veranderen, tenzij uw arts of apotheker u dat

opdraagt.

Als u een ernstige leverziekte heeft,

vertel dat dan aan uw arts voordat u Mulpleo inneemt.

Heeft u te veel van dit middel ingenomen?

Als u te veel van dit middel heeft ingenomen, neem dan contact op met uw arts of ga naar het

ziekenhuis. Toon, indien mogelijk, de verpakking of deze bijsluiter. Het is mogelijk dat u

gecontroleerd wordt op bijwerkingen die gepaard gaan met te veel bloedplaatjes, zoals bloedstolsels

(zie rubriek 2, ‘

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?’

en rubriek 4, ‘

Mogelijke

bijwerkingen

’).

Bent u vergeten dit middel in te nemen?

Als u een tablet van Mulpleo bent vergeten, neem deze dan zodra u eraan denkt op dezelfde dag.

Neem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.

Als u stopt met het innemen van dit middel

Stop niet met de inname van dit middel zonder dit met uw arts te bespreken en neem dit middel niet

langer dan 7 dagen in.

Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of

apotheker.

4.

Mogelijke bijwerkingen

Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen veroorzaken, al krijgt niet iedereen

daarmee te maken.

Hoger risico op bloedstolsels

Bepaalde mensen kunnen een hoger risico hebben op bloedstolsels, waaronder mensen met een

leverziekte. Geneesmiddelen zoals Mulpleo kunnen dit probleem verergeren.

Tekenen van een bloedstolsel

: let op de volgende tekenen:

zwelling, pijn, warmtegevoel, roodheid

of gevoeligheid in

uw been.

plotse kortademigheid

, vooral met scherpe pijn op de borst of snelle ademhaling.

buikpijn

, gezwollen buik, bloed in uw ontlasting.

Zoek onmiddellijk medische hulp

als u een van deze tekenen opmerkt.

Vaak voorkomende bijwerkingen

(komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)

hoofdpijn

misselijkheid

bloedstolsel in de lever (portatrombose)

huiduitslag.

Het melden van bijwerkingen

Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit

geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook

rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen

te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.

5.

Hoe bewaart u dit middel?

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en

de blisterverpakkingen na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de

uiterste houdbaarheidsdatum.

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.

Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw

apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een

verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.

6.

Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?

De werkzame stof in dit middel is lusutrombopag. Elke filmomhulde tablet bevat 3 mg

lusutrombopag.

De andere stoffen in dit middel zijn:

Tabletkern:

mannitol, microkristallijne cellulose, magnesiumoxide, natriumlaurylsulfaat,

hydroxypropylcellulose, carmellosecalcium en magnesiumstearaat

Filmomhulling:

hypromellose, titaandioxide, triëthylcitraat, talk en rood ijzeroxide (E172)

Hoe ziet Mulpleo eruit en hoeveel zit er in een verpakking?

Mulpleo 3 mg filmomhulde tabletten zijn lichtrode, ronde filmomhulde tabletten van 7 mm met aan

één kant het Shionogi-handelsmerk boven de identificatiecode '551' ingeslagen en aan de andere kant

de sterkte '3' ingeslagen.

Mulpleo wordt geleverd in aluminium blisterverpakkingen verpakt in een doos met 7 filmomhulde

tabletten.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen

Shionogi B.V.

Kingsfordweg 151

1043 GR Amsterdam

Nederland

Fabrikant

Manufacturing Packaging Farmaca (MPF) B.V.

Appelhof 13

8465 RX Oudehaske

Nederland

Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale

vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:

AT, BE, BG, CY, CZ, DK, EE, IE, EL, FI, FR, HR, HU, IE, IS, LT,

LU, LV, MT, NL, NO, PL, PT, RO, SE, SI, SK

Shionogi B.V.

Tel/Tel./Teл./Tlf/Tél/Puh/Sími/Τηλ:

+31 (0) 207038327

contact@shionogi.eu

DE

Shionogi GmbH

Tel: +49 (0)89 2109 3049

kontakt@shionogi.eu

ES

Shionogi SLU

Tel: +34 911 239 258

contacta@shionogi.eu

IT

Shionogi Srl

Tel: +39 06 94 805 118

contattaci@shionogi.eu

UK

Shionogi B.V.

Tel: +44 (0)20 3053 4190

contact@shionogi.eu

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in

Andere informatiebronnen

Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees

Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe

veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden

verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van

bijwerkingen.

1.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Mulpleo 3 mg filmomhulde tabletten

2.

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke filmomhulde tablet bevat 3 mg lusutrombopag.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.

FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet.

Lichtrode, ronde filmomhulde tabletten van 7,0 mm met aan één kant het Shionogi-handelsmerk

boven de identificatiecode '551' ingeslagen en aan de andere kant de sterkte '3' ingeslagen.

4.

KLINISCHE GEGEVENS

4.1

Therapeutische indicaties

Mulpleo is geïndiceerd voor de behandeling van ernstige trombocytopenie bij volwassen patiënten met

een chronische leverziekte die een invasieve ingreep ondergaan (zie rubriek 5.1).

4.2

Dosering en wijze van toediening

Dosering

De aanbevolen dosis is 3 mg lusutrombopag eenmaal daags gedurende 7 dagen.

De ingreep moet vanaf dag 9 na aanvang van de behandeling met lusutrombopag worden uitgevoerd.

Vóór de ingreep moet het aantal bloedplaatjes worden bepaald.

Vergeten dosis

Als een dosis wordt vergeten, moet deze zo snel mogelijk worden ingenomen. Er mag geen dubbele

dosis worden ingenomen om een vergeten dosis in te halen.

Duur van de behandeling

Mulpleo mag niet langer dan 7 dagen worden ingenomen.

Speciale populaties

Ouderen

Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten van 65 jaar of ouder (zie rubriek 5.2).

Nierfunctiestoornis

Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een nierfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).

Leverfunctiestoornis

Omdat er slechts beperkte informatie beschikbaar is, zijn de veiligheid en werkzaamheid van Mulpleo

bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C) niet vastgesteld (zie

rubriek 4.4 en 5.1). Voor deze patiënten is naar verwachting geen dosisaanpassing nodig. De

behandeling met lusutrombopag mag alleen worden opgestart bij patiënten met een ernstige

leverfunctiestoornis als het verwachte voordeel opweegt tegen de verwachte risico's (zie rubriek 4.4

en 5.2). Er is geen dosisaanpassing nodig bij lichte (Child-Pugh-klasse A) tot matige (Child-Pugh-

klasse B) leverfunctiestoornis.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van lusutrombopag bij kinderen en adolescenten (< 18 jaar) zijn niet

vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Mulpleo is bestemd voor oraal gebruik. De filmomhulde tablet moet eenmaal daags met vloeistof

worden ingenomen en in zijn geheel worden doorgeslikt. De tablet mag niet worden gekauwd,

gebroken of fijngemaakt. De tablet kan met of zonder voedsel worden ingenomen.

4.3

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Trombotische/trombo-embolische complicaties

Patiënten met een chronische leverziekte hebben een risico op portatrombose en trombose van de vena

mesenterica. Dit risico kan toenemen door een invasieve ingreep. Het is bekend dat trombo-

embolische en trombotische complicaties kunnen optreden met trombopoëtine-receptoragonisten

(TPO-receptoragonisten) op basis van het werkingsmechanisme dat gepaard gaat met toenames van

het aantal bloedplaatjes. Voorzichtigheid is geboden in verband met trombo-embolische voorvallen na

invasieve ingrepen en ook na de behandeling, ongeacht het aantal bloedplaatjes. Het risico op

trombose of trombo-embolie kan toenemen bij patiënten met een trombose of trombo-embolie, met

een voorgeschiedenis van trombose of trombo-embolie, met afwezigheid van hepatopetale

bloedstroom in de hoofdtak van de poortader of bij patiënten met congenitale coagulopathie. Deze

patiënten moeten klinisch gemonitord worden wanneer zij met lusutrombopag behandeld worden.

Ernstige leverfunctiestoornis

Er is beperkte informatie over het gebruik van lusutrombopag bij patiënten met een ernstige

(Child-Pugh-klasse C) leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.1). Lusutrombopag mag alleen bij deze

patiënten worden gebruikt wanneer het verwachte voordeel opweegt tegen de verwachte risico's (zie

rubriek 4.2 en 5.2).

Vanwege de instabiele aard van deze patiënten moeten zij ondersteund worden overeenkomstig de

klinische praktijk door zorgvuldige controle op vroege tekenen van verergering of nieuw ontstaan van

hepatische encefalopathie, ascites en trombotische neiging of bloedingsneiging. Dit dient, waar nodig,

te gebeuren middels controle van leverfunctietests, tests die gebruikt worden voor het beoordelen van

de stollingsstatus en beeldvorming van de portale vasculatuur. Hoewel bij deze patiënten geen

dosisaanpassing nodig is, moet tevens het aantal bloedplaatjes worden gemeten, ten minste één keer

ongeveer 5 dagen na de eerste dosis en vervolgens wanneer dit nodig blijkt. Gepaste maatregelen,

zoals stopzetting van lusutrombopag, moeten worden genomen als het aantal bloedplaatjes ≥ 50.000/µl

bereikt als gevolg van een toename met 20.000/µl vanaf de uitgangssituatie.

Gebruik bij patiënten met een chronische leverziekte die een invasieve ingreep ondergaan

Lusutrombopag moet worden gebruikt wanneer het bloedingsrisico groot wordt geacht op basis van de

klinische laboratoriumwaarden, zoals het aantal bloedplaatjes en de waarden van het

coagulatie-/fibrinolysesysteem, de klinische symptomen en het type invasieve ingreep. De

werkzaamheid en veiligheid van lusutrombopag zijn niet vastgesteld bij toediening voorafgaand aan

laparotomie, thoracotomie, openhartchirurgie, craniotomie of excisie van organen.

Herbehandeling

Er is beperkte informatie over het gebruik van lusutrombopag bij patiënten die eerder aan

lusutrombopag zijn blootgesteld.

Gebruik bij patiënten met een voorgeschiedenis van splenectomie

De werkzaamheid en veiligheid van lusutrombopag zijn niet vastgesteld bij toediening aan patiënten

met een voorgeschiedenis van splenectomie. Het aantal bloedplaatjes moet zorgvuldig worden

gemonitord bij patiënten met een voorgeschiedenis van splenectomie die behandeld worden met

lusutrombopag.

Gelijktijdige toediening met interferonpreparaten

Van interferonpreparaten is bekend dat ze het aantal bloedplaatjes verlagen en bijgevolg dient hiermee

rekening te worden gehouden bij gelijktijdige toediening van lusutrombopag met interferonpreparaten.

Patiënten met een lichaamsgewicht < 45 kg

Er is beperkte informatie over het gebruik van lusutrombopag bij patiënten met een lichaamsgewicht

< 45 kg. Het aantal bloedplaatjes moet ten minste één keer ongeveer 5 dagen na de eerste dosis en

vervolgens indien nodig worden gemeten. Gepaste maatregelen, zoals stopzetting van lusutrombopag,

moeten worden genomen als het aantal bloedplaatjes ≥ 50.000/µl bereikt als gevolg van een toename

met 20.000/µl vanaf de uitgangssituatie.

4.5

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

P-gp- en BCRP-remmers

Lusutrombopag is een substraat van P-gp en BCRP, maar is geen substraat van OATP1B1, OATP1B3

en OCT1. In het klinische geneesmiddelinteractieonderzoek veroorzaakte gelijktijdige toediening van

cyclosporine, een duale remmer van P-gp en BCRP, een toename van de C

- en AUC

-waarden van

lusutrombopag met ongeveer 20% ten opzichte van toediening van lusutrombopag alleen. Daarom kan

een mogelijke interactie met P-gp- of BCRP-remmers niet worden uitgesloten, maar er is geen

dosisaanpassing nodig bij toediening van de aanbevolen klinische dosis van 3 mg aan volwassenen.

4.6

Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie

Mulpleo dient met anticonceptie te worden gebruikt (zie subrubriek Zwangerschap en rubriek 5.3).

Zwangerschap

Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens beschikbaar over het gebruik van lusutrombopag

bij zwangere vrouwen. Dieronderzoek heeft onvoldoende gegevens opgeleverd wat betreft

reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3).

Lusutrombopag wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die

zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen.

Borstvoeding

Het is niet bekend of lusutrombopag/metabolieten in de moedermelk wordt/worden uitgescheiden. Uit

dieronderzoek is gebleken dat lusutrombopag in melk van lacterende ratten wordt uitgescheiden (zie

rubriek 5.3). Daarom kan risico voor kinderen die borstvoeding krijgen niet worden uitgesloten.

Mulpleo mag niet worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven, aangezien het in melk van

zoogdieren werd uitgescheiden.

Vruchtbaarheid

Lusutrombopag had geen invloed op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid bij de rat met

doseringen tot respectievelijk 176 en 252 maal de klinische niveaus waaraan volwassen mensen

worden blootgesteld op basis van de AUC bij mannen en vrouwen (zie rubriek 5.3).

4.7

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Lusutrombopag heeft geen bekende invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te

bedienen.

4.8

Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De vaakst voorkomende bijwerkingen waren hoofdpijn (4,7%, 8/171 patiënten in de groep met

lusutrombopag; 3,5%, 6/170 patiënten in de placebogroep), nausea (2,3%, 4/171 patiënten in de groep

met lusutrombopag; 4,1%, 7/170 patiënten in de placebogroep), portatrombose (1,2%, 2/171 patiënten

in de groep met lusutrombopag; 1,2%, 2/170 patiënten in de placebogroep) en rash (1,2%,

2/171 patiënten in de groep met lusutrombopag; 0%, 0/170 patiënten in de placebogroep).

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

In Tabel 1 worden de bijwerkingen weergegeven die optraden met 3 mg lusutrombopag eenmaal daags

gedurende 7 dagen in gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken met

trombocytopenische patiënten met een chronische leverziekte die een invasieve ingreep ondergingen

(M0626, M0631 en M0634; N=171). Deze bijwerkingen worden weergegeven volgens de

MedDRA-systeem/orgaanklasse.

Tabel 1 Bijwerkingen

Systeem/orgaanklasse

Bijwerking - Vaak

Zenuwstelselaandoeningen

Hoofdpijn

Maagdarmstelselaandoeningen

Nausea

Lever- en galaandoeningen

Portatrombose

Huid- en onderhuidaandoeningen

Rash

Frequentiecategorie: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000,

< 1/1.000) en zeer zelden (< 1/10.000).

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Trombotische/trombo-embolische complicaties

Portatrombose is gemeld in klinische, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde

fase 3-onderzoeken met 3 mg lusutrombopag eenmaal daags gedurende maximaal 7 dagen (1,2%,

2/171 patiënten). De incidentie was vergelijkbaar met die in de placebogroep (1,2%, 2/170 patiënten).

Eén geval van cardiale ventriculaire trombose werd alleen in de groep met lusutrombopag gemeld

(0,6%, 1/171). In het fase 2b-onderzoek werd in de groepen die 2 mg en 4 mg lusutrombopag kregen

bij één patiënt een portatrombose gemeld als bijwerking die tijdens de behandeling optrad (

treatment-

emergent adverse event

, TEAE). In de groep die 4 mg lusutrombopag kreeg, werd bij één patiënt

trombose van de vena mesenterica als TEAE gemeld, terwijl in de placebogroep bij twee patiënten

trombose van de vena mesenterica als TEAE werd gemeld (zie rubriek 4.4).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op

deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden

gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen

te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9

Overdosering

Overdosering kan een overmatige toename van het aantal bloedplaatjes veroorzaken en dit kan

vervolgens aanleiding geven tot een medische toestand die tot een trombose of trombo-embolie dreigt

te leiden. Er is geen specifiek antidotum voor overdosering met lusutrombopag. Het aantal

bloedplaatjes moet regelmatig worden gemeten en de toestand van de patiënt moet zorgvuldig worden

geobserveerd. Aangezien lusutrombopag zich in grote mate aan serumeiwitten bindt, wordt

hemodialyse niet doeltreffend geacht.

5.

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1

Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antihemorragica, andere systemische hemostatica, ATC-code:

B02BX07

Werkingsmechanisme

Lusutrombopag is een oraal actieve TPO-receptoragonist. Lusutrombopag werkt op de

hematopoëtische stamcellen en op het transmembraandomein van humane TPO-receptoren die tot

expressie worden gebracht in megakaryocyten. Het stimuleert de megakaryocyt tot proliferatie en

differentiatie via een signaaltransductiesysteem voor het opreguleren van de productie dat

vergelijkbaar is met het systeem dat gebruikt wordt door endogeen TPO, wat vervolgens tot

trombocytopoëse leidt.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Er zijn twee gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-onderzoeken uitgevoerd ter

beoordeling van lusutrombopag ten opzichte van placebo bij trombocytopenische (aantal bloedplaatjes

< 50.000/µl) proefpersonen met een chronische leverziekte (Child-Pugh-klasse A en B) die een

electieve invasieve ingreep ondergingen (uitgezonderd laparotomie, thoracotomie, craniotomie,

openhartoperatie, orgaanresectie of partiële resectie van een orgaan) in Japan (M0631 (L-PLUS 1)) en

verschillende landen (M0634 (L-PLUS 2)). De proefpersonen werden gerandomiseerd naar 3 mg

lusutrombopag of placebo in een verhouding van 1:1. De randomisatie werd gestratificeerd volgens

het aantal bloedplaatjes bij de screening/in de uitgangssituatie en de primaire invasieve ingreep. Het

onderzoeksgeneesmiddel werd oraal toegediend gedurende maximaal 7 dagen. Op dag 5 tot dag 7

werd het aantal bloedplaatjes gemeten vóór toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. De

toediening van het onderzoeksgeneesmiddel werd stopgezet wanneer het aantal

bloedplaatjes ≥ 50.000/µl bedroeg en er sprake was van een stijging van ≥ 20.000/µl ten opzichte van

de uitgangssituatie.

De invasieve ingreep werd uitgevoerd tussen dag 9 en 14.

In Onderzoek M0631 ontvingen 96 proefpersonen lusutrombopag of placebo eenmaal daags:

48 proefpersonen in de groep met lusutrombopag en 48 proefpersonen in de placebogroep. Acht

proefpersonen die met lusutrombopag werden behandeld en 2 proefpersonen die placebo kregen,

ontvingen minder dan 7 dagen behandeling omdat ze vóór dag 7 het criterium voor responder hadden

bereikt. Van de 48 proefpersonen in de groep met lusutrombopag ontvingen 40 proefpersonen

lusutrombopag gedurende 7 dagen, 4 gedurende 6 dagen, 1 gedurende 5 dagen en 3 proefpersonen

gedurende 4 dagen. Van de 48 proefpersonen in de placebogroep werden er 46 gedurende 7 dagen en

2 gedurende 4 dagen behandeld.

In Onderzoek M0634, werden 215 proefpersonen in het onderzoek gerandomiseerd: 108 naar de groep

met lusutrombopag 3 mg en 107 naar de placebogroep. Eén proefpersoon in de groep met

lusutrombopag verliet het onderzoek vóór toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. In de groep

met lusutrombopag ontvingen 73/107 proefpersonen (68,2%) het onderzoeksgeneesmiddel gedurende

7 dagen. Van de resterende proefpersonen in de groep met lusutrombopag ontvingen 15, 8 en

11 proefpersonen het onderzoeksgeneesmiddel respectievelijk 4, 5 en 6 dagen. In de placebogroep

ontvingen 94/107 proefpersonen (87,9%) het onderzoeksgeneesmiddel gedurende 7 dagen. Van de

resterende proefpersonen in de placebogroep ontvingen 5, 4 en 4 proefpersonen het

onderzoeksgeneesmiddel respectievelijk gedurende 4, 5 en 6 dagen.

Het primaire eindpunt in Onderzoek M0631 was het deel van de proefpersonen bij wie een

bloedplaatjestransfusie niet nodig was (d.w.z. die het aantal bloedplaatjes >50.000/µl bereikten) vóór

de primaire invasieve ingreep. Het primaire eindpunt in Onderzoek M0634 was het deel van de

proefpersonen bij wie een bloedplaatjestransfusie niet nodig was (d.w.z. die het aantal bloedplaatjes

>50.000/µl bereikten) vóór de primaire invasieve ingreep en die vanaf de randomisatie tot en met

7 dagen na de primaire invasieve ingreep geen noodbehandeling voor bloeding vereisten.

Om tot een globale vergelijking te komen van de resultaten van Onderzoek M0631 en M0634, zoals

wordt weergegeven in Tabel 2 tot en met Tabel 5, werden de gegevens van Onderzoek M0631

opnieuw geanalyseerd op basis van het primaire eindpunt van Onderzoek M0634. Het deel van de

proefpersonen bij wie een bloedplaatjestransfusie niet nodig was vóór de primaire invasieve ingreep

en die vanaf de randomisatie tot en met 7 dagen na de primaire invasieve ingreep geen

noodbehandeling voor bloeding vereisten, was statistisch significant groter in de groep met

lusutrombopag dan in de placebogroep voor het afzonderlijke onderzoek en de gepoolde analyses

(Tabel 2).

Tabel 2

Deel van de proefpersonen bij wie een bloedplaatjestransfusie en noodbehandeling niet

nodig waren

Onderzoek M0631

Onderzoek M0634

Totaal

LUSU 3 mg

N = 49

Placebo

N = 48

LUSU 3 mg

N = 108

Placebo

N = 107

LUSU 3 mg

N = 157

Placebo

N = 155

Deel van de

proefpersonen [a]

75,5%

12,5%

64,8%

29,0%

68,2%

23,9%

(aantal proefpersonen)

(37)

(70)

(31)

(107)

(37)

Vergelijking met placebo

[b]: Verschil in

verhouding (95%-BI)

61,8

(46,4; 77,2)

36,6

(24,6; 48,5)

44,4

(34,9; 54,0)

P-waarde

< 0,0001

< 0,0001

< 0,0001

LUSU = lusutrombopag

Deel van de proefpersonen bij wie een bloedplaatjestransfusie vóór de primaire invasieve ingreep en een

noodbehandeling (waaronder bloedplaatjestransfusie) voor bloeding vanaf de randomisatie tot en met 7 dagen na

de primaire invasieve ingreep niet nodig waren. Naast de proefpersonen die een bloedplaatjestransfusie

ontvingen, werden proefpersonen bij wie om welke reden dan ook geen invasieve ingreep werd uitgevoerd, ook

beschouwd als proefpersonen die een bloedplaatjestransfusie kregen.

Cochran-Mantel-Haenszeltoets met als stratum het aantal bloedplaatjes in de uitgangssituatie. In de

analyse voor gepoolde gegevens werd het onderzoek als stratum toegevoegd. De p-waarde en het

betrouwbaarheidsinterval werden berekend met behulp van de Wald-methode.

De belangrijkste secundaire eindpunten in Onderzoek M0631 en M0634 waren

Deel van de proefpersonen bij wie een bloedplaatjestransfusie niet nodig was tijdens het onderzoek

(dag 1 t/m dag 35)

Het deel van de proefpersonen bij wie een bloedplaatjestransfusie niet nodig was tijdens het onderzoek

was significant groter in de groepen met lusutrombopag in de afzonderlijke onderzoeken en de

gepoolde (Onderzoek M0631 en M0634) groep met lusutrombopag ten opzichte van placebo

(Tabel 3).

Tabel 3 Deel van de proefpersonen bij wie een bloedplaatjestransfusie niet nodig was tijdens het

onderzoek (dag 1 t/m dag 35)

Onderzoek M0631

Onderzoek M0634

Totaal

LUSU 3 mg

N = 49

Placebo

N = 48

LUSU 3 mg

N = 108

Placebo

N = 107

LUSU 3 mg

N = 157

Placebo

N = 155

Deel van de

proefpersonen [a]

77,6%

12,5%

63,0%

29,0%

67,5%

23,9%

(aantal proefpersonen)

(38)

(68)

(31)

(106)

(37)

Vergelijking met placebo

[b]: Verschil in

verhouding (95%-BI)

63,8

(48,7; 78,9)

34,7

(22,6; 46,8)

43,8

(34,2; 53,4)

P-waarde

< 0,0001

< 0,0001

< 0,0001

[a] Deel van de proefpersonen bij wie een bloedplaatjestransfusie niet nodig was tijdens het onderzoek (d.w.z.

van dag 1 t/m dag 35). Naast de proefpersonen die een bloedplaatjestransfusie ontvingen, werden proefpersonen

bij wie om welke reden dan ook geen invasieve ingreep werd uitgevoerd, ook beschouwd als proefpersonen die

een bloedplaatjestransfusie kregen.

[b] Cochran-Mantel-Haenszeltoets met als stratum het aantal bloedplaatjes in de uitgangssituatie. In de analyse

voor gepoolde gegevens werd het onderzoek als stratum toegevoegd. De p-waarde en het

betrouwbaarheidsinterval werden berekend met behulp van de Wald-methode.

Deel van de responders

Het deel van de proefpersonen die aan de respondercriteria voldeden (gedefinieerd als een toename

van het aantal bloedplaatjes tot ≥ 50.000/μl met een toename van ≥ 20.000/μl vanaf de

uitgangssituatie) tijdens het onderzoek was significant groter in de groepen met lusutrombopag in de

afzonderlijke onderzoeken en de gepoolde (Onderzoek M0631 en M0634) groep met lusutrombopag

ten opzichte van placebo (Tabel 4).

Tabel 4 Deel van de responders

Onderzoek M0631

Onderzoek M0634

Totaal

LUSU 3 mg

N = 49

Placebo

N = 48

LUSU 3 mg

N = 108

Placebo

N = 107

LUSU 3 mg

N = 157

Placebo

N = 155

Deel van de

proefpersonen [a]

75,5%

6,3%

64,8%

13,1%

68,2%

11,0%

(aantal proefpersonen)

(37)

(70)

(14)

(107)

(17)

Vergelijking met placebo

[b]: Verschil in

verhouding (95%-BI)

68,4

(54,4; 82,3)

51,7

(41,1; 62,4)

56,9

(48,4; 65,4)

P-waarde

< 0,0001

< 0,0001

< 0,0001

Een responder werd gedefinieerd als een proefpersoon die een aantal bloedplaatjes van ≥ 50.000/μl

bereikte met een toename van ≥ 20.000/μl vanaf de uitgangssituatie. Een proefpersoon werd als non-responder

beschouwd wanneer hij/zij pas na bloedplaatjestransfusie aan de respondercriteria voldeed.

Cochran-Mantel-Haenszeltoets met als stratum het aantal bloedplaatjes in de uitgangssituatie. In de

analyse voor gepoolde gegevens werd het onderzoek als stratum toegevoegd. De p-waarde en het

betrouwbaarheidsinterval werden berekend met behulp van de Wald-methode.

Duur van de toename van het aantal bloedplaatjes tot ≥ 50.000/μl

De duur van de toename van het aantal bloedplaatjes tot ≥ 50.000/µl in Onderzoek M0631 en M0634

en de gepoolde (Onderzoek M0631 en M0634) groepen met lusutrombopag was significant groter ten

opzichte van placebo (Tabel 5).

Tabel 5 Duur van de toename van het aantal bloedplaatjes tot ≥ 50.000/μl

Onderzoek M0631

Onderzoek M0634

Totaal

LUSU 3 mg

N = 49

Placebo

N = 48

LUSU 3 mg

N = 108

Placebo

N = 107

LUSU 3 mg

N = 157

Placebo

N = 155

Totaal

- Mediaan (dagen)

21,1

15,1

17,3

- (Q1, Q3)

(13,7; 25,5)

(0,0; 11,3)

(6,6; 23,9)

(0,0; 9,2)

(9,7; 24,4)

(0,0; 9,5)

- P-waarde [a]

0,0197

0,0002

< 0,0001

LUSU = lusutrombopag; Q1 = 25ste percentiel; Q3 = 75ste percentiel

P-waarde werd berekend met behulp van de van-Elteren-test met bloedplaatjestransfusiestatus als stratum.

In de analyse voor gepoolde gegevens werd het onderzoek als stratum toegevoegd.

Tijdsverloop van het bloedplaatjesaantal

Het gemiddelde (bereik) maximale bloedplaatjesaantal bij proefpersonen zonder

bloedplaatjestransfusie in de groep met lusutrombopag in Onderzoek M0631 en M0634 bedroeg

respectievelijk 90.200 (59.000 tot 145.000)/µl en 86.900 (25.000 tot 219.000)/µl; de gemiddelde

(bereik) tijd die nodig was om het maximale bloedplaatjesaantal te bereiken, bedroeg respectievelijk

14,0 (6 tot 28) dagen en 12,0 (5 tot 35) dagen, en daarna wordt verwacht dat het aantal bloedplaatjes

afneemt.

In Figuur 1 wordt het tijdsverloop van het bloedplaatjesaantal weergegeven bij de proefpersonen die

met lusutrombopag werden behandeld zonder bloedplaatjestransfusie en bij de proefpersonen die

placebo kregen met bloedplaatjestransfusie in Onderzoek M0631 en M0634.

Figuur 1

Profielen van het tijdsverloop van het bloedplaatjesaantal in de fase 3-onderzoeken

met trombocytopenische patiënten met een chronische leverziekte (proefpersonen die

met lusutrombopag behandeld werden zonder bloedplaatjestransfusie en

proefpersonen die placebo kregen met bloedplaatjestransfusie)

Fase 3-onderzoek M0631

Aantal bloedplaatjes

(*10^4/ul)

10,0

Uitgangssituati

Dag

Behandelingsgroep

Lusutrombopag 3 mg

Placebo

Fase 3-onderzoek M0634

Aantal bloedplaatjes

(*10^4/ul)

10,0

Uitgangssituati

Dag

Behandelingsgroep

Lusutrombopag 3 mg

Placebo

Patiënten met ernstige leverfunctiestoornis

In Onderzoek M0634 werden 3 proefpersonen met Child-Pugh-klasse C leverziekte per vergissing

opgenomen (allen in de groep met lusutrombopag). Deze patiënten kregen alle drie 7 dagen

behandeling met lusutrombopag. Deze beperkte gegevens duidden niet op een abnormaal patroon in de

toename van het aantal bloedplaatjes bij deze deelpopulatie.

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant

om de resultaten in te dienen van onderzoek met Mulpleo in alle subgroepen van pediatrische

patiënten voor trombocytopenie als gevolg van een leverziekte (zie rubriek 4.2 voor informatie over

pediatrisch gebruik).

5.2

Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Lusutrombopag wordt geabsorbeerd met een piekconcentratie die 6 tot 8 uur na orale toediening

optreedt. De accumulatieratio's van de C

en de AUC waren ongeveer 2 met eenmaaldaagse,

meervoudige dosering en de

steady-state

plasmaconcentratie van lusutrombopag blijkt na dag 5 te

worden bereikt. De farmacokinetiek van lusutrombopag was vergelijkbaar bij gezonde proefpersonen

en bij de populatie met een chronische leverziekte. Tabel 6 toont de farmacokinetische parameters bij

patiënten met een chronische leverziekte.

Tabel 6 Farmacokinetische parameters van lusutrombopag na een eenmaaldaagse dosis van

3 mg bij trombocytopenische patiënten met een chronische leverziekte (Onderzoek M0634)

(ng/ml)

(uur)

0-τ

(ng·uur/ml)

CL/F (l/uur)

157 (34,7)

5,95 (2,03; 7,85)

2737 (36,1)

1,10 (36,1)

n = 9.

Geometrisch gemiddelde (%VC) behalve voor T

, wat de mediaan is (bereik).

Interactie met voedsel

Noch voedsel (waaronder een vetrijk en calorierijk dieet) noch gelijktijdige toediening van calcium

heeft een klinisch betekenisvolle invloed op de farmacokinetiek van lusutrombopag.

Distributie

De binding aan plasma-eiwitten bij de mens bedraagt ≥ 99,9%. Het gemiddelde (% variatiecoëfficiënt)

schijnbare distributievolume tijdens de terminale fase van lusutrombopag bij gezonde, volwassen

proefpersonen (n = 16) bedroeg 39,5 l (23,5%).

Bij de rat gaven de resultaten aan dat lusutrombopag en de metabolieten ervan overgaan naar de foetus

via de placenta.

Biotransformatie

Lusutrombopag is een substraat van P-gp en BCRP, maar is geen substraat van OATP1B1, OATP1B3

of OCT1. In het massabalansonderzoek bij de mens met [

C]-lusutrombopag was onveranderd

lusutrombopag (97% van de radioactiviteit in plasma) het belangrijkste circulerende bestanddeel,

terwijl de metabolieten, zoals deshexyl, β-geoxideerd carboxylzuur, taurineconjugaat van

β-geoxideerd carboxylzuur en acylglucuronide met minder dan 2,6% van de radioactiviteit in het

plasma werden gedetecteerd. In de feces bestond de radioactiviteit uit onveranderd lusutrombopag

(16% van de toegediende radioactiviteit) en β-oxidatiegerelateerde metabolieten (35% van de

toegediende radioactiviteit), wat erop wijst dat lusutrombopag eerst door ω-oxidatie en vervolgens

door β-oxidatie van O-hexylzijketen wordt gemetaboliseerd. Uit

in-vitro

-onderzoek is gebleken dat

CYP4-enzymen, waaronder het CYP4A11- en deels het CYP3A4-enzym, bijdroegen aan ω-oxidatie

bij de vorming van 6-gehydroxyleerd lusutrombopag. Bij klinisch gebruik zijn er geen

geneesmiddeleninteracties gemeld via remming of inductie van CYP4A-enzymen. Bijgevolg is het

onwaarschijnlijk dat inductoren en remmers van CYP4A-enzymen, waaronder CYP4A11, een invloed

hebben op de farmacokinetiek van lusutrombopag.

Lusutrombopag heeft een gering remmend effect op CYP-enzymen (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9,

2C19, 2D6 en 3A4/5) en een gering inducerend effect op CYP-enzymen (CYP1A2, 2C9 en 3A4) en

UGT-enzymen (UGT1A2, 1A6 en 2B7). Lusutrombopag heeft tevens een gering remmend effect op

P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2-K en BSEP.

Men is van oordeel dat lusutrombopag geen invloed heeft op de farmacokinetiek van gelijktijdig

toegediende geneesmiddelen die een substraat zijn van deze enzymen of transporteiwitten.

Eliminatie

Lusutrombopag werd bij de mens voornamelijk via de feces uitgescheiden (ongeveer 83% in de feces

en 1% in de urine).

Het geometrisch gemiddelde van de t

(% variatiecoëfficiënt) was 38,3 uur (18,7%) na meerdere

orale doses van 3 mg lusutrombopag.

Lineariteit/non-lineariteit

Zowel de C

als de AUC voor lusutrombopag nemen op dosisproportionele wijze toe in het

dosisbereik met meerdere orale doses van 0,25 tot 4 mg eenmaal daags bij patiënten met een

chronische leverziekte.

Farmacokinetiek in subpopulaties

Leeftijd, geslacht en ras

In een farmacokinetische populatieanalyse met plasmaconcentraties van lusutrombopag afkomstig van

klinisch onderzoek met lusutrombopag werd geen klinisch betekenisvol effect van leeftijd, geslacht of

ras op de farmacokinetiek van lusutrombopag vastgesteld.

Pediatrische patiënten

Er zijn geen farmacokinetische gegevens verkregen bij kinderen.

Nierfunctiestoornis

Lusutrombopag wordt zelden in de urine uitgescheiden (ongeveer 1%). In een farmacokinetische

populatieanalyse met plasmaconcentraties van lusutrombopag afkomstig van klinisch onderzoek met

lusutrombopag werd geen klinisch betekenisvol effect van de nierfunctie op de farmacokinetiek van

lusutrombopag vastgesteld.

Leverfunctiestoornis

Er wordt verwacht dat lichte en matige leverfunctiestoornis (lichte, Child-Pugh-klasse A; matige,

Child-Pugh-klasse B) weinig invloed heeft op de farmacokinetiek van lusutrombopag. De verschillen

in farmacokinetiek van een enkelvoudige dosis lusutrombopag van 0,75 mg waren relatief klein bij

proefpersonen met een lichte leverfunctiestoornis en proefpersonen met een matige

leverfunctiestoornis ten opzichte van de gezonde vergelijkbare controlegroep. De AUC-verhoudingen

ten opzichte van de gezonde vergelijkbare controlegroep waren 1,05 bij proefpersonen met een lichte

leverfunctiestoornis en 1,20 bij proefpersonen met een matige leverfunctiestoornis.

De bereiken van de waargenomen C

en AUC

0-τ

overlapten elkaar bij de patiënten met Child-Pugh-

klasse A, B en C. De C

en AUC

0-τ

van alle patiënten met Child-Pugh-klasse C waren niet hoger dan

de maximumwaarden bij Child-Pugh-klasse A en B. Vanwege de beperkte beschikbare informatie mag

lusutrombopag alleen gebruikt worden bij patiënten met Child-Pugh-klasse C wanneer het verwachte

voordeel opweegt tegen de verwachte risico's.

5.3

Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Lusutrombopag veroorzaakt geen stimulatie van de bloedplaatjesproductie bij de diersoorten die

gebruikt werden in de toxicologische onderzoeken. Dit komt door de unieke specificiteit van de

humane TPO-receptor. De gegevens afkomstig van toxicologisch onderzoek met deze dieren tonen

hierdoor geen mogelijke bijwerkingen die verband houden met een overdreven farmacologisch effect

bij de mens.

Effecten bij niet-klinische onderzoeken werden uitsluitend waargenomen na blootstelling die geacht

wordt beduidend hoger te liggen dan het maximale niveau waaraan de mens wordt blootgesteld, zodat

deze weinig relevant zijn voor klinische doeleinden.

Bij de rat worden lusutrombopag en de metabolieten ervan in de melk uitgescheiden en de

concentraties in de melk daalden samen met die in het plasma.

Herhaalde toxiciteit

De belangrijkste toxiciteitsbevindingen die in verband zijn gebracht met de toediening van

lusutrombopag zijn een verlenging van de PTT en de APTT (rat), verhoogde activiteit van ALAT en

ASAT in het plasma (rat en hond), toxiciteit voor de bijnieren (rat en hond), huid- en voormaagletsels

(rat) en renale toxiciteit (rat).

Hoge doses (10 mg/kg/dag) en langdurige behandeling (8 weken) met lusutrombopag houden een

mogelijk risico in op fibrose in het beenmerg via de humane TPO-receptor op basis van de resultaten

van een onderzoek met de TPOR-Ki/Shi-muis waarbij een chimerische humane TPO-receptor met

transmembraandomein in de TPO-receptor van de muis werd geïntegreerd.

Carcinogenese

Lusutrombopag was niet carcinogeen bij de mannelijke en vrouwelijke muis bij doseringen tot

20 mg/kg/dag (een dosis van ten minste 45 maal de klinische niveaus waaraan volwassen mensen

worden blootgesteld op basis van de AUC) of bij de rat bij doseringen tot 20 mg/kg/dag bij mannetjes

en 2 mg/kg/dag bij vrouwtjes (een dosis van respectievelijk 49 en 30 maal de klinische niveaus

waaraan volwassen mensen worden blootgesteld op basis van de AUC).

Mutagenese

Lusutrombopag was niet genotoxisch wanneer het onderzocht werd in een bacteriële terugmutatietest,

een chromosomale afwijkingstest met gekweekte longcellen van de Chinese hamster of een

in-vivo

micronucleustest met beenmergcellen van de muis.

Vruchtbaarheid

Lusutrombopag had geen invloed op de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid en vroege

embryonale ontwikkeling bij de rat met doseringen tot 100 mg/kg/dag (respectievelijk 176 en

252 maal de klinische niveaus waaraan volwassen mensen worden blootgesteld op basis van de AUC).

Embryonale/foetale ontwikkeling

Lusutrombopag toonde geen teratogeniciteit bij de rat en het konijn tot respectievelijk 80 mg/kg/dag

en 1000 mg/kg/dag. Er werden geen effecten op de foetale levensvatbaarheid of embryonale/foetale

ontwikkeling opgemerkt bij het konijn met doseringen tot 1000 mg/kg/dag (161 maal de klinische

niveaus waaraan volwassen mensen worden blootgesteld op basis van de AUC). Bij de rat werden de

volgende bijwerkingen van lusutrombopag op de foetale intra-uteriene groei en skeletmorfologie

vastgesteld: een onderdrukking van de foetale intra-uteriene groei (laag foetaal lichaamsgewicht en

een afname van het aantal verbeende sternebrae) bij een dosis van 80 mg/kg/dag en een hoge

incidentie van boventallige korte cervicale ribben bij een dosis van 40 mg/kg/dag of meer, en een hoge

incidentie van een boventallige korte thoracolumbale rib bij een dosis van 4 mg/kg/dag of meer. Bij

doseringen van 40 mg/kg/dag of meer was er sprake van een onderdrukking van de foetale intra-

uteriene groei en cervicale ribben, wat op maternale toxiciteit wijst. Daarnaast werden de boventallige

korte thoracolumbale ribben waargenomen bij doseringen zonder maternale toxiciteit. De

veranderingen werden ook opgemerkt bij F1-pups op dag 4 na de geboorte met 12,5 mg/kg/dag of

meer in het onderzoek naar pre- en postnatale ontwikkeling. Bij volwassen F1-dieren werden echter

geen boventallige volledige en korte thoracolumbale rib waargenomen. Op basis van de resultaten

werd het

no-observed-adverse-effect level

(NOAEL) geschat rond 4 mg/kg/dag in het onderzoek naar

embryonale/foetale ontwikkeling bij de rat (23 maal de klinische niveaus waaraan volwassen mensen

worden blootgesteld op basis van de AUC).

Pre- en postnatale ontwikkeling

In het onderzoek naar pre- en postnatale ontwikkeling bij de rat met doseringen tot 40 mg/kg/dag

werden de volgende bijwerkingen van lusutrombopag op de postnatale ontwikkeling vastgesteld bij

een dosering van 40 mg/kg/dag: verlenging van de drachtperiode bij vrouwtjes, lage levensvatbaarheid

vóór het spenen, vertraagde postnatale groei zoals vertraagde negatieve geotaxie of vertraagd openen

van de oogleden, laag lichaamsgewicht van de pups, lage vrouwelijke vruchtbaarheidsindex, een

tendens naar een laag aantal corpora lutea of implantaties, en een tendens naar een verhoogde

mortaliteit vóór de implantatie en een abnormaal klinisch teken zoals prominente, cirkelvormige

ringen op de staart na het spenen. Er waren geen effecten op de zwangerschap, bevalling, lactatie bij

F0-vrouwtjes en op de postnatale ontwikkeling bij F1-pups met doseringen tot 12,5 mg/kg/dag

(89 maal de klinische niveaus waaraan volwassen mensen worden blootgesteld op basis van de AUC).

Fototoxiciteit

In het onderzoek naar fototoxiciteit van de huid had lusutrombopag geen fototoxisch potentieel bij

haarloze muizen met doseringen tot 500 mg/kg (96,3 µg/ml) (613 maal de klinische niveaus waaraan

volwassen mensen worden blootgesteld op basis van de C

[0,157 µg/ml]).

Environmental Risk Assessment (ERA)

ERA-studies hebben aangetoond dat lusutrombopag potentieel zeer persistent, zeer bioaccumulerend

en toxisch voor het milieu is.

6.

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1

Lijst van hulpstoffen

Tabletkern

Mannitol

Microkristallijne cellulose

Magnesiumoxide

Natriumlaurylsulfaat

Hydroxypropylcellulose

Carmellosecalcium

Magnesiumstearaat

Filmomhulling

Hypromellose

Titaandioxide

Triëthylcitraat

Talk

Rood ijzeroxide (E172)

6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3

Houdbaarheid

3 jaar.

6.4

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.

6.5

Aard en inhoud van de verpakking

Blisterverpakking bestaande uit OPA/aluminiumfolie/PVC-film met aluminium doordrukfolie, verpakt

in een kartonnen doos. Elke doos bevat 7 filmomhulde tabletten.

6.6

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Dit geneesmiddel kan een risico vormen voor het milieu (zie rubriek 5.3).

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale

voorschriften.

7.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Shionogi B.V.

Kingsfordweg 151

1043GR Amsterdam

Nederland

8.

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/18/1348

9.

DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN

DE VERGUNNING

02/2019

10.

DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees

Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu

Official address

Domenico Scarlattilaan 6

1083 HS Amsterdam

The Netherlands

An agency of the European Union

Address for visits and deliveries

Refer to www.ema.europa.eu/how-to-find-us

Send us a question

Go to www.ema.europa.eu/contact

Telephone

+31 (0)88 781 6000

© European Medicines Agency, 2019. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/553072/2019

EMEA/H/C/004720

Mulpleo

(lusutrombopag)

Een overzicht van Mulpleo en waarom het is geregistreerd in de EU

Wat is Mulpleo en wanneer wordt het voorgeschreven?

Mulpleo is een geneesmiddel dat wordt gebruikt ter voorkoming van ernstige bloedingen bij

volwassenen met trombocytopenie als gevolg van langdurige leveraandoeningen. Patiënten met

trombocytopenie hebben een verminderd aantal bloedplaatjes (bloedbestanddelen die het bloed helpen

stollen), hetgeen ernstige bloedingen kan veroorzaken.

Het geneesmiddel is bedoeld voor gebruik bij patiënten die een invasieve procedure ondergaan (een

medische procedure waarbij in de huid wordt gesneden of de huid wordt doorboord of waarbij

instrumenten in het lichaam worden gebracht).

Mulpleo bevat de werkzame stof lusutrombopag.

Hoe wordt Mulpleo gebruikt?

Mulpleo is beschikbaar in de vorm van tabletten van 3 mg. Het geneesmiddel is uitsluitend op

doktersvoorschrift verkrijgbaar.

De behandeling met Mulpleo moet ten minste acht dagen voor de procedure worden gestart en de

aanbevolen dosering is één tablet per dag gedurende zeven dagen.

Raadpleeg de bijsluiter of neem contact op met uw arts of apotheker voor meer informatie over het

gebruik van Mulpleo.

Hoe werkt Mulpleo?

In het lichaam bevordert het hormoon trombopoëtine de aanmaak van bloedplaatjes door zich te

hechten aan bepaalde receptoren (doelen) in het beenmerg. De werkzame stof in Mulpleo,

lusutrombopag, hecht zich aan dezelfde receptoren als trombopoëtine en helpt zo de aantallen

bloedplaatjes te vergroten.

Voorheen bekend onder de naam Lusutrombopag Shionogi.

Mulpleo0F (lusutrombopag)

EMA/553072/2019

Blz. 2/2

Welke voordelen bleek Mulpleo tijdens de studies te hebben?

In twee hoofdstudies onder volwassenen met lage aantallen bloedplaatjes als gevolg van langdurige

leveraandoeningen verhoogde Mulpleo de aantallen bloedplaatjes voorafgaand aan een invasieve

procedure en verminderde het de noodzaak voor transfusie.

Uit de eerste studie onder 96 volwassenen bleek dat 79% van de patiënten die Mulpleo innamen, geen

bloedplaatjestransfusie voorafgaand aan de procedure nodig had, vergeleken met 13% van de

patiënten die placebo kregen (een schijnbehandeling). Uit de tweede studie onder 215 volwassenen

bleek dat 65% van de patiënten die Mulpleo innamen, geen bloedplaatjestransfusie voorafgaand aan

de procedure nodig had, vergeleken met 29% van de patiënten die placebo kregen.

Welke risico’s houdt het gebruik van Mulpleo in?

Ongewenste neveneffecten die zich tijdens de studies hebben voorgedaan bij patiënten die Mulpleo

innamen, zijn hoofdpijn, misselijkheid, trombose in de poortader (een blokkade in het bloedvat dat

bloed van de darmen naar de lever vervoert) en huiduitslag. Vergelijkbare bijwerkingen deden zich

voor bij patiënten die placebo kregen.

Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle bijwerkingen van en beperkende voorwaarden

voor Mulpleo.

Waarom is Mulpleo geregistreerd in de EU?

Uit studies is gebleken dat Mulpleo de aantallen bloedplaatjes verhoogt, en daarmee het risico op

ernstige bloedingen tijdens of na een invasieve procedure verlaagt alsook de noodzaak voor een

bloedplaatjestransfusie. De ongewenste neveneffecten die optraden tijdens de studies worden geacht

het gevolg te zijn van de medische conditie van de patiënten en de aard van de invasieve procedure

waarvoor gebruik gemaakt is van Mulpleo.

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft geconcludeerd dat de voordelen van Mulpleo groter zijn

dan de risico's en heeft geadviseerd dit middel voor gebruik in de EU goed te keuren.

Welke maatregelen worden er genomen om een veilig en doeltreffend

gebruik van Mulpleo te waarborgen?

Aanbevelingen en voorzorgsmaatregelen die beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg en patiënten

moeten naleven voor een veilig en doeltreffend gebruik van Mulpleo, zijn ook in de samenvatting van

de productkenmerken en de bijsluiter opgenomen.

Zoals voor alle geneesmiddelen worden gegevens over het gebruik van Mulpleo continu gevolgd.

Bijwerkingen waargenomen voor Mulpleo worden nauwkeurig geëvalueerd en indien nodig wordt actie

ondernomen om patiënten te beschermen.

Overige informatie over Mulpleo

Mulpleo heeft op 18 februari 2019 een in de hele EU geldige vergunning voor het in de handel brengen

gekregen.

Meer informatie over Mulpleo is te vinden op de website van het Europees

Geneesmiddelenbureau: ema.europa.eu/medicines/human/EPAR/mulpleo

Dit overzicht is voor het laatst bijgewerkt in 10-2019.

Aðrar vörur

search_alerts

share_this_information