Mulpleo (previously Lusutrombopag Shionogi)

Evrópusambandið - tékkneska - EMA (European Medicines Agency)

Kauptu það núna

Upplýsingar fylgiseðill PIL
Vara einkenni SPC
Opinber matsskýrsla PAR
Virkt innihaldsefni:
Lusutrombopag
Fáanlegur frá:
Shionogi B.V.
ATC númer:
B02BX
INN (Alþjóðlegt nafn):
lusutrombopag
Meðferðarhópur:
Antihemorrhagics,
Lækningarsvæði:
Trombocytopenie
Ábendingar:
Mulpleo je indikován k léčbě závažné trombocytopenie u dospělých pacientů s chronickým onemocněním jater podstupujících invazivní postupy,.
Vörulýsing:
Revision: 3
Leyfisstaða:
Autorizovaný
Leyfisnúmer:
EMEA/H/C/004720
Leyfisdagur:
2019-02-18
EMEA númer:
EMEA/H/C/004720

Skjöl

Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - búlgarska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - eistneska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - lettneska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - litháíska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - ungverska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - maltneska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - hollenska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - portúgalska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - rúmenska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - slóvakíska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - slóvenska
Samantekt á eiginleikum vöru Samantekt á eiginleikum vöru - norskt bókmál
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - króatíska

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta

Mulpleo 3 mg potahované tablety

lusutrombopagum

Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací

o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou.

Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,

protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí

ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi

nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou

uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

Co je přípravek Mulpleo a k čemu se používá

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Mulpleo užívat

Jak se přípravek Mulpleo užívá

Možné nežádoucí účinky

Jak přípravek Mulpleo uchovávat

Obsah balení a další informace

1.

Co je přípravek Mulpleo a k čemu se používá

Přípravek Mulpleo obsahuje léčivou látku

lusutrombopag

ze skupiny léčiv, která se označují jako

agonisté trombopoetinového receptoru

. Tento přípravek pomůže zvýšit počet

krevních destiček

v krvi.

Krevní destičky jsou komponenty, které pomáhají srážet krev a tím předcházet krvácení.

Přípravek Mulpleo se používá ke

snížení rizika krvácení při chirurgických zákrocích a jiných

procedurách

(včetně trhání zubů a endoskopie). Podává se dospělým, kteří mají nízký počet krevních

destiček z důvodu chronického onemocnění jater.

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Mulpleo užívat

Neužívejte přípravek Mulpleo:

-

jestliže jste alergický(á)

na lusutrombopag nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku

(uvedenou v bodě 6 pod

„Co přípravek Mulpleo obsahuje

“).

Pokud se tato informace vztahuje na Vás,

poraďte se se svým lékařem

před užitím

přípravku Mulpleo.

Upozornění a opatření

Poraďte se se svým lékařem:

-

Jestliže u Vás existuje riziko tvorby krevních sraženin

v žilách nebo tepnách nebo pokud

jste už dříve měl(a) krevní sraženiny.

-

Jestliže máte těžké onemocnění jater.

-

Jestliže Vám byla odstraněna slezina.

-

Jestliže se léčíte interferonem.

Poraďte se

před užitím přípravku Mulpleo

se svým lékařem

, pokud se na Vás vztahuje některá

z těchto informací.

Známky přítomnosti krevní sraženiny:

sledujte výskyt níže uvedených známek:

otok, bolest, teplota, zarudnutí

nebo zvýšená citlivost

nohy

náhlá dušnost

, zvláště s ostrou bolestí na hrudi nebo rychlým dýcháním.

bolest břicha

, oteklé břicho, krev ve stolici.

Pokud si všimnete kterékoli z výše uvedených známek,

okamžitě si zajistěte lékařskou péči

Děti a dospívající

Nepodávejte tento léčivý přípravek dětem ani dospívajícím ve věku do 18 let, protože tento lék nebyl

u dětí a dospívajících studován.

Další léčivé přípravky a přípravek Mulpleo

Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které

možná budete užívat.

Těhotenství a kojení

Jestliže jste těhotná,

neužívejte přípravek Mulpleo

, pokud Vám ho lékař výslovně nedoporučí.

Účinky přípravku Mulpleo v těhotenství nejsou známy.

Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět,

poraďte se se svým lékařem

Během užívání přípravku Mulpleo

používejte spolehlivé antikoncepční metody

Jestliže během užívání přípravku Mulpleo

otěhotníte

, sdělte to

okamžitě

svému lékaři.

Nekojte během léčby

přípravkem Mulpleo, protože není známo, zda se přípravek vylučuje do mléka.

→ Pokud již kojíte,

poraďte se okamžitě se svým lékařem.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Přípravek Mulpleo nemá známé účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Přípravek Mulpleo obsahuje sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je

v podstatě „bez sodíku“.

3.

Jak se přípravek Mulpleo užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste

jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Doporučená dávka přípravku:

Užívejte jednu tabletu jednou denně pouze po dobu sedmi dní, vždy

ve stejnou denní dobu. Zapijte tabletu tekutinou a spolkněte ji vcelku. Tabletu nekousejte, nedělte ani

nedrťte. Je možné ji užít s jídlem nebo mezi jídly.

Léčba bude zahájena nejméně 8 dní před plánovaným chirurgickým zákrokem nebo plánovanou

procedurou. Neměňte dávku ani časový harmonogram užívání dávek přípravku Mulpleo, pokud Vám

to nesdělí Váš lékař nebo lékárník.

Jestliže máte těžké onemocnění jater,

sdělte to lékaři před užitím přípravku Mulpleo.

Jestliže jste užil(a) více přípravku, než jste měl(a)

Jestliže jste užil(a) více přípravku Mulpleo, než jste měl(a), informujte svého lékaře nebo se obraťte na

lékařskou pohotovost. Pokud je to možné, ukažte lékaři krabičku nebo tuto příbalovou informaci.

Můžete být sledován(a) s ohledem na výskyt nežádoucích účinků v souvislosti s nadměrným počtem

krevních destiček, např. kvůli krevním sraženinám (viz bod 2, „

Upozornění a opatření“

, a bod 4,

Možné nežádoucí účinky

“).

Jestliže jste zapomněl(a) užít tabletu

Jestliže zapomenete užít tabletu přípravku Mulpleo, užijte ji stejný den, jakmile si na to vzpomenete.

Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou tabletu.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Mulpleo

Nepřestávejte užívat přípravek Mulpleo bez porady s lékařem ani neužívejte přípravek Mulpleo déle

než 7 dní.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo

lékárníka.

4.

Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí

vyskytnout u každého.

Vyšší riziko výskytu krevních sraženin

U některých lidí, včetně pacientů s onemocněním jater, může existovat vyšší riziko výskytu krevních

sraženin. Přípravky, jako je Mulpleo, mohou tyto potíže zhoršit.

Známky přítomnosti krevní sraženiny:

sledujte výskyt níže uvedených známek:

otok, bolest, teplota, zarudnutí

nebo zvýšená citlivost

nohy

náhlá dušnost

, zvláště s ostrou bolestí na hrudi nebo rychlým dýcháním.

bolest břicha

, oteklé břicho, krev ve stolici.

Pokud si všimnete kterékoli z výše uvedených známek,

okamžitě si zajistěte lékařskou péči

Časté nežádoucí účinky

(mohou postihnout až 1 z 10 pacientů)

Bolest hlavy

Pocit na zvracení

Krevní sraženina v játrech (trombóza portální žíly)

Vyrážka.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo

zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny

v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního

systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto

přípravku.

5.

Jak přípravek Mulpleo uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistrech za EXP.

Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého

lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní

prostředí.

6.

Obsah balení a další informace

Co přípravek Mulpleo obsahuje

Léčivou látkou je lusutrombopagum. Jedna potahovaná tableta obsahuje lusutrombopagum 3 mg.

Dalšími složkami jsou:

Jádro tablety:

mannitol, mikrokrystalická celulosa, oxid hořečnatý, natrium-lauryl-sulfát,

hyprolosa, vápenatá sůl karmelosy a magnesium-stearát

Potahová vrstva:

hypromelosa, oxid titaničitý, triethylcitrát, mastek a červený oxid železitý

(E172)

Jak přípravek Mulpleo vypadá a co obsahuje toto balení

Potahované tablety Mulpleo 3 mg jsou světle červené, kulaté potahované tablety o průměru 7 mm,

s vyraženou obchodní značkou Shionogi nad identifikačním kódem „551“ na jedné straně

a s vyraženou sílou „3“ na druhé straně.

Přípravek Mulpleo se dodává v hliníkových blistrech v krabičce obsahující 7 potahovaných tablet.

Držitel rozhodnutí o registraci

Shionogi B.V.

Kingsfordweg 151,

1043GR Amsterdam

Nizozemsko

Výrobce

Manufacturing Packaging Farmaca (MPF) B.V.

Appelhof 13

Oudehaske

8465RX

Nizozemsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

AT, BE, BG, CY, CZ, DK, EE, IE, EL, FI, FR, HR, HU, IE, IS, LT,

LU, LV, MT, NL, NO, PL, PT, RO, SE, SI, SK

Shionogi B.V.

Tel/Tel./Teл./Tlf/Tél/Puh/Sími/Τηλ:

+31 (0) 207038327

contact@shionogi.eu

DE

Shionogi GmbH

Tel: +49 (0)89 2109 3049

kontakt@shionogi.eu

ES

Shionogi SLU

Tel: +34 911 239 258

contacta@shionogi.eu

IT

Shionogi Srl

Tel: +39 06 94 805 118

contattaci@shionogi.eu

UK

Shionogi B.V.

Tel: +44 (0)20 3053 4190

contact@shionogi.eu

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské

agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací

o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.

Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Mulpleo 3 mg potahované tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje lusutrombopagum 3 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Světle červené, kulaté potahované tablety o průměru 7,0 mm, s vyraženou obchodní značkou Shionogi

nad identifikačním kódem „551“ na jedné straně a s vyraženou sílou „3“ na druhé straně.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Přípravek Mulpleo je indikován k léčbě závažné trombocytopenie u dospělých pacientů s chronickým

onemocněním jater, kteří podstupují invazivní zákrok (viz bod 5.1).

4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučená dávka je 3 mg lusutrombopagu jednou denně po dobu 7 dní.

Zákrok může být proveden nejdříve za 9 dní od zahájení léčby lusutrombopagem. Před zákrokem se

má stanovit počet trombocytů.

Vynechaná dávka

V případě vynechání dávky je nutné dávku užít co nejdříve. Nesmí se užít dvě tablety za účelem

nahrazení vynechané dávky.

Délka trvání léčby

Přípravek Mulpleo se nemá užívat déle než 7 dní.

Zvláštní populace

Starší pacienti

U pacientů starších než 65 let není nutná úprava dávky (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třídy C podle Childa-Pugha) nebyla kvůli omezenému

množství dostupných informací stanovena bezpečnost a účinnost přípravku Mulpleo (viz body 4.4

a 5.1). U těchto pacientů se úprava dávky nepředpokládá. Léčbu lusutrombopagem je možné

u pacientů s těžkou poruchou funkce jater zahájit pouze v případě, že očekávaný přínos léčby převáží

nad očekávanými riziky (viz body 4.4 a 5.2). U pacientů s lehkou (třídy A podle Childa-Pugha) až

středně těžkou (třídy B podle Childa-Pugha) poruchou funkce jater není nutná úprava dávky.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost lusutrombopagu u dětí a dospívajících (< 18 let věku) nebyly stanoveny.

Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Přípravek Mulpleo je určen k perorálnímu podání. Potahovaná tableta se užívá jednou denně

s tekutinou, má se spolknout vcelku a nesmí se kousat, rozdělovat ani lámat. Je možné ji užít s jídlem

nebo bez jídla.

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Trombotické/tromboembolické komplikace

U pacientů s chronickým onemocněním jater existuje riziko trombózy portální žíly a trombózy

mezenterické žíly. Riziko může být zvýšené v důsledku invazivního zákroku. Je známo, že se při

podávání agonistů trombopoetinového (TPO) receptoru vyskytují tromboembolické a trombotické

komplikace, jež se rozvíjejí na základě mechanismu účinku, který souvisí se zvýšením počtu

trombocytů. S ohledem na tromboembolické příhody je nutné po invazivním zákroku i po ukončení

léčby postupovat s opatrností, a to bez ohledu na počty trombocytů. U pacientů s trombózou nebo

tromboembolií, s trombózou nebo tromboembolií v anamnéze, s absencí hepatopetálního toku krve

v hlavním kmeni portální žíly nebo u pacientů s kongenitální koagulopatií se může riziko trombózy

nebo tromboembolie zvyšovat. Tyto pacienty je nutné při léčbě lusutrombopagem klinicky sledovat.

Těžká porucha funkce jater

Údaje od pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třídy C podle Childa-Pugha) týkající se použití

lusutrombopagu jsou omezené (viz bod 5.1). Lusutrombopag se u těchto pacientů smí používat pouze

v případě, že očekávaný přínos léčby převáží nad očekávanými riziky (viz body 4.2 a 5.2).

Vzhledem k nestabilní povaze stavu těchto pacientů se k nim má přistupovat v souladu s klinickou

praxí, konkrétně pečlivým sledováním časných známek zhoršení nebo nového nástupu hepatální

encefalopatie, ascitu a tendence k trombotickým či krvácivým příhodám pomocí testů jaterních funkcí,

testů posuzujících srážlivost a v případě potřeby zobrazení portálního prokrvení. Navíc, ačkoliv

u těchto pacientů není nutná úprava dávky, má se stanovit počet trombocytů minimálně jednou

přibližně 5 dní po první dávce a následně dle potřeby. Pokud počet trombocytů dosáhne ≥50 000/µl,

jako výsledek navýšení o 20 000/µl od počáteční hodnoty, mají se přijmout vhodná opatření, např.

ukončení podávání lusutrombopagu.

Použití u pacientů s chronickým onemocněním jater, kteří podstupují invazivní zákrok

Lusutrombopag se má použít, pokud se riziko krvácení, posouzené podle výsledků klinických

laboratorních vyšetření, např. počtu trombocytů, výsledků vyšetření koagulačního systému a systému

fibrinolýzy, klinických příznaků a typu invazivního zákroku, považuje za vysoké. Účinnost

a bezpečnost lusutrombopagu nebyly stanoveny při jeho podávání před laparotomií, torakotomií,

chirurgickými zákroky na otevřeném srdci, kraniotomií nebo excizí orgánů.

Opakovaná léčba

O použití lusutrombopagu u pacientů dříve exponovaných lusutrombopagu je jen omezené množství

informací.

Použití u pacientů se splenektomií v anamnéze

Účinnost a bezpečnost lusutrombopagu nebyly stanoveny při podávání pacientům se splenektomií

v anamnéze. U pacientů se splenektomií v anamnéze, kterým je podáván lusutrombopag, je nutné

pečlivě sledovat počty trombocytů.

Souběžné podávání s přípravky obsahujícími interferon

Je známo, že přípravky obsahující interferon snižují počty trombocytů; tuto informaci je tedy nutné

brát v úvahu při souběžném podávání lusutrombopagu s přípravky obsahujícími interferon.

Pacienti s tělesnou hmotností< 45 kg

O použití lusutrombopagu u pacientů s tělesnou hmotností < 45 kg je jen omezené množství informací.

Počet trombocytů se má stanovit minimálně jednou přibližně 5 dní po první dávce a následně dle

potřeby. Pokud počet trombocytů dosáhne ≥50 000/µl, jako výsledek navýšení o 20 000/µl od

počáteční hodnoty, mají se přijmout vhodná opatření, např. přerušení podávání lusutrombopagu.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Inhibitory P-gp a BCRP

Lusutrombopag je substrátem of P-gp a BCRP, není však substrátem OATP1B1, OATP1B3 a OCT1.

V klinické studii lékových interakcí se hodnoty C

a AUC

lusutrombopagu při souběžném

podávání s cyklosporinem, duálním inhibitorem P-gp a BCRP, zvýšily přibližně o 20 % v porovnání

s podáváním samotného lusutrombopagu. Nelze tedy vyloučit možnou interakci s inhibitory P-gp nebo

BCRP, nicméně při doporučené klinické dávce 3 mg u dospělých pacientů není nutná úprava dávky.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / antikoncepce

Při užívání přípravku Mulpleo je nutné používat antikoncepci (viz část Těhotenství a bod 5.3).

Těhotenství

Údaje o podávání lusutrombopagu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie

reprodukční toxicity na zvířatech jsou nedostatečné (viz bod 5.3).

Podávání lusutrombopagu se v těhotenství a u žen v reprodukčním věku, které nepoužívají

antikoncepci, nedoporučuje.

Kojení

Není známo, zda se lusutrombopag nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka.

Studie na zvířatech prokázaly vylučování lusutrombopagu do mléka laktujících samic potkana (viz

bod 5.3). Z toho důvodu riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Přípravek Mulpleo se nesmí podávat

kojícím ženám, protože se u zvířat vylučoval do mateřského mléka.

Fertilita

Podávání lusutrombopagu potkanům nemělo vliv na fertilitu u samců ani u samic při dávkách až

176násobně, resp. 252násobně převyšujících klinickou expozici u dospělých osob, vycházející

z hodnot AUC u mužů, resp. žen (viz bod 5.3).

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Lusutrombopag nemá žádný známý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastějšími nežádoucími účinky byly bolest hlavy (4,7 %, 8/171 pacientů ve skupině

s lusutrombopagem; 3,5 %, 6/170 pacientů ve skupině s placebem), nauzea (2,3 %, 4/171 pacientů ve

skupině s lusutrombopagem; 4,1 %, 7/170 pacientů ve skupině s placebem), trombóza portální žíly

(1,2 %, 2/171 pacientů ve skupině s lusutrombopagem; 1,2 %, 2/170 pacientů ve skupině s placebem)

a vyrážka (1,2 %, 2/171 pacientů ve skupině s lusutrombopagem; 0 %, 0/170 pacientů ve skupině

s placebem).

Přehled nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky, které byly zaznamenány při podávání lusutrombopagu v dávce 3 mg denně po

dobu 7 dní v randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích

u trombocytopenických pacientů s chronickým onemocněním jater, kteří podstupovali invazivní

zákrok (M0626, M0631 a M0634; n = 171), jsou uvedeny v tabulce 1 podle tříd orgánových systémů

databáze MedDRA.

Tabulka 1

Nežádoucí účinky

Třída orgánových systémů

Nežádoucí účinek - častý

Poruchy nervového systému

Bolest hlavy

Gastrointestinální poruchy

Nauzea

Poruchy jater a žlučových cest

Trombóza portální žíly

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Vyrážka

Kategorie frekvence: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné

(≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000).

Popis vybraných nežádoucích účinků

Trombotické/tromboembolické komplikace

V randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických studiích fáze 3

s lusutrombopagem podávaným v dávce 3 mg jednou denně po dobu až 7 dní byly hlášeny případy

trombózy portální žíly (1,2 %, 2/171 pacientů); incidence byla srovnatelná s incidencí ve skupině

užívající placebo (1,2 %, 2/170 pacientů); pouze ve skupině léčené lusutrombopagem byl hlášen jeden

případ trombózy srdeční komory (0,6 %, 1/171). Ve studii fáze 2b byla u jednoho pacienta

zaznamenána trombóza portální žíly, hlášená jako nežádoucí účinek v souvislosti s léčbou (

treatment-

emergent adverse event

, TEAE) ve skupinách, kterým byl podáván lusutrombopag v dávkách 2 mg

a 4 mg. U jednoho pacienta byla zaznamenána trombóza mezenterické žíly, hlášená jako TEAE ve

skupině, které byl podáván lusutrombopag v dávce 4 mg; u dvou pacientů byla zaznamenána trombóza

mezenterické žíly, hlášená jako TEAE ve skupině, které bylo podáváno placebo (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to

pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích

účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9

Předávkování

Při předávkování může dojít k nadměrnému zvýšení počtu trombocytů a to může následně vyvolat

zdravotní stav, charakterizovaný vysokou pravděpodobností vzniku trombózy a tromboembolie. Pro

případ předávkování lusutrombopagem není dostupné specifické antidotum. Je nutné časté

stanovování počtu trombocytů a pečlivé sledování stavu pacienta. Vzhledem k tomu, že míra vazby

lusutrombopagu na proteiny v séru je vysoká, předpokládá se, že hemodialýza nebude účinná.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antihemoragika, jiná systémová hemostatika, ATC kód: B02BX07

Mechanismus účinku

Lusutrombopag je perorálně účinný agonista TPO receptoru. Lusutrombopag působí na

hematopoetické kmenové buňky a na transmembránovou doménu lidských TPO receptorů

exprimovaných na megakaryocytech a prostřednictvím signální cesty pro zvýšení produkce, podobné

signální cestě, kterou využívá endogenní TPO, stimuluje proliferaci a diferenciaci megakaryocytů, což

vede k trombocytopoéze.

Klinická účinnost a bezpečnost

Byly provedeny dvě randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie fáze 3 za

účelem hodnocení lusutrombopagu oproti placebu u trombocytopenických pacientů (počet trombocytů

< 50 000/µl) s chronickým onemocněním jater (třídy A a B podle Childa-Pugha), kteří podstupovali

vybrané invazivní zákroky (s výjimkou laparotomie, torakotomie, kraniotomie, chirurgických zákroků

na otevřeném srdci, resekce orgánů nebo parciální resekce orgánů) v Japonsku (M0631 (L-PLUS 1))

a v různých zemích (M0634 (L-PLUS 2)). Pacienti byli randomizováni buď do skupiny léčené

lusutrombopagem v dávce 3 mg, nebo do skupiny, které byly podáváno placebo, v poměru 1:1.

Randomizace byla stratifikovaná podle počtu trombocytů při screeningu / na začátku studie a podle

primárního invazivního zákroku. Studijní lék byl podáván perorálně až po dobu 7 dní. Pátý (5.) až

7. den se počet trombocytů stanovoval před podáním studijního léku. Podávání studijního léku bylo

ukončeno, pokud byl počet trombocytů ≥ 50 000/µl a zároveň došlo ke zvýšení o ≥ 20 000/µl oproti

výchozí hodnotě.

Invazivní zákrok byl proveden mezi 9. a 14. dnem.

Ve studii M0631 byly lusutrombopag nebo placebo podávány 96 pacientům jednou denně:

48 pacientům ve skupině léčené lusutrombopagem a 48 pacientům ve skupině léčené placebem.

U 8 pacientů léčených lusutrombopagem a 2 pacientů léčených placebem byla léčba ukončena dříve

než za 7 dní, protože tito pacienti splnili kritérium respondéra před 7. dnem. Ze 48 pacientů ve skupině

léčené lusutrombopagem byl lusutrombopag podáván 40 pacientům 7 dní, 4 pacientům 6 dní,

1 pacientovi 5 dní a 3 pacientům 4 dny. Ze 48 pacientů ve skupině léčené placebem bylo placebo

podáváno 46 pacientům 7 dní a 2 pacientům 4 dny.

Ve studii M0634 bylo randomizováno 215 pacientů: 108 pacientů do skupiny léčené

lusutrombopagem v dávce 3 mg a 107 pacientů do skupiny léčené placebem. Jeden pacient ve skupině

léčené lusutrombopagem odstoupil ze studie před podáním studijního léku. Ve skupině léčené

lusutrombopagem byl studijní lék podáván 73 pacientům ze 107 (68,2 %) po dobu 7 dní. Ze

zbývajících pacientů ze skupiny léčené lusutrombopagem byl 15 pacientům studijní lék podáván

4 dny, 8 pacientům 5 dní a 11 pacientům 6 dní. Ve skupině léčené placebem byl studijní lék podáván

94 pacientům ze 107 (87,9 %) po dobu 7 dní. Ze zbývajících pacientů ze skupiny léčené placebem byl

studijní lék podáván 5 pacientům 4 dny, 4 pacientům 5 dní a 4 pacientům 6 dní.

Primárním cílovým parametrem studie M0631 byl podíl pacientů, jejichž stav před primárním

invazivním zákrokem nevyžadoval podání transfuze trombocytů (tj. tito pacienti dosáhli počtu

trombocytů > 50 000/µl). Primárním cílovým parametrem studie M0634 byl podíl pacientů, jejichž

stav před primárním invazivním zákrokem nevyžadoval podání transfuze trombocytů (tj. tito pacienti

dosáhli počtu trombocytů > 50 000/µl) a od randomizace do uplynutí 7 dní od provedení primárního

zákroku nebylo nutné podání záchranné terapie z důvodu krvácení.

U údajů ze studie M0631 byla provedena opakovaná analýza podle primárního cílového parametru

studie M0634, aby bylo možné celkové porovnání výsledků mezi studiemi M0631 a M0634, které je

uvedené v tabulce 2 až v tabulce 5. Podíl pacientů, jejichž stav nevyžadoval podání transfuze

trombocytů před primárním invazivním zákrokem a u kterých nebylo nutné podání záchranné terapie

z důvodu krvácení od randomizace do uplynutí 7 dní od provedení primárního invazivního zákroku,

byl statisticky významně větší ve skupině léčené lusutrombopagem v porovnání se skupinou, ve které

bylo podáváno placebo, jak v jednotlivých studiích, tak v souhrnných analýzách (tabulka 2).

Tabulka 2

Podíl pacientů, u kterých nebylo nutné podání transfuze trombocytů ani záchranné

terapie

Studie M0631

Studie M0634

Celkem

LUSU 3 mg

n = 49

Placebo

n = 48

LUSU 3 mg

n = 108

Placebo

n = 107

LUSU 3 mg

n = 157

Placebo

n = 155

Podíl pacientů [a]

75,5 %

12,5 %

64,8 %

29,0 %

68,2 %

23,9 %

(počet subjektů)

(37)

(70)

(31)

(107)

(37)

Porovnání s placebem

[b]: Rozdíl v podílu

(95% CI)

61,8

(46,4; 77,2)

36,6

(24,6; 48,5)

44,4

(34,9; 54,0)

Hodnota p

<0,0001

<0,0001

<0,0001

LUSU = lusutrombopag

Podíl pacientů, jejichž stav nevyžadoval podání transfuze trombocytů před primárním invazivním

zákrokem a u kterých nebylo nutné podání záchranné terapie (včetně transfuze trombocytů) z důvodu krvácení

od randomizace do uplynutí 7 dní od provedení primárního invazivního zákroku. Spolu s pacienty, kterým byla

podána transfuze trombocytů, byli za pacienty, kterým byla podána transfuze trombocytů, považováni také

pacienti, kteří nepodstoupili invazivní zákrok bez ohledu na důvod.

Test podle Cochrana-Mantela-Haenszela s počtem trombocytů na začátku studie jako stratem. V analýze

souhrnných údajů byla studie přidána jako stratum. Hodnota p a interval spolehlivosti byly vypočteny za použití

Waldovy metody.

Klíčovými sekundárními cílovými parametry ve studiích M0631 a M0634 byly:

Podíl pacientů, jejichž stav nevyžadoval podání transfuze trombocytů v průběhu studie (1. den až

35. den)

Podíl pacientů, jejichž stav nevyžadoval podání transfuze trombocytů v průběhu studie, byl významně

větší ve skupinách léčených lusutrombopagem v jednotlivých studiích a v souhrnné (studie M0631

a M0634) skupině léčené lusutrombopagem v porovnání s placebem (tabulka 3).

Tabulka 3

Podíl pacientů, jejichž stav nevyžadoval podání transfuze trombocytů v průběhu

studie (1. den až 35. den)

Studie M0631

Studie M0634

Celkem

LUSU 3 mg

n = 49

Placebo

n = 48

LUSU 3 mg

n = 108

Placebo

n = 107

LUSU 3 mg

n = 157

Placebo

n = 155

Podíl pacientů [a]

77,6 %

12,5 %

63,0 %

29,0 %

67,5 %

23,9 %

(počet subjektů)

(38)

(68)

(31)

(106)

(37)

Porovnání s placebem

[b]: Rozdíl v podílu

(95% CI)

63,8

(48,7; 78,9)

34,7

(22,6; 46,8)

43,8

(34,2; 53,4)

Hodnota p

<0,0001

<0,0001

<0,0001

[a] Podíl pacientů, jejichž stav nevyžadoval podání transfuze trombocytů v průběhu studie (1. den až 35. den).

Spolu s pacienty, kterým byla podána transfuze trombocytů, byli za pacienty, kterým byla podána transfuze

trombocytů, považováni také pacienti, kteří nepodstoupili invazivní zákrok bez ohledu na důvod.

[b] Test podle Cochrana-Mantela-Haenszela s počtem trombocytů na začátku studie jako stratem. V analýze

souhrnných údajů byla studie přidána jako stratum. Hodnota p a interval spolehlivosti byly vypočteny za použití

Waldovy metody.

Podíl respondérů

Podíl pacientů, kteří v průběhu studie splnili kritérium respondéra (definované jako zvýšení počtu

trombocytů na ≥ 50 000/μl se zvýšením o ≥ 20 000/μl oproti hodnotě na začátku studie) byl významně

větší ve skupinách léčených lusutrombopagem v jednotlivých studiích a v souhrnné (studie M0631

a M0634) skupině léčené lusutrombopagem v porovnání s placebem (tabulka 4).

Tabulka 4

Podíl respondérů

Studie M0631

Studie M0634

Celkem

LUSU 3 mg

n = 49

Placebo

n = 48

LUSU 3 mg

n = 108

Placebo

n = 107

LUSU 3 mg

n = 157

Placebo

n = 155

Podíl pacientů [a]

75,5 %

6,3 %

64,8 %

13,1 %

68,2 %

11,0 %

(počet subjektů)

(37)

(70)

(14)

(107)

(17)

Porovnání s placebem

[b]: Rozdíl v podílu

(95% CI)

68,4

(54,4; 82,3)

51,7

(41,1; 62,4)

56,9

(48,4; 65,4)

Hodnota p

<0,0001

<0,0001

<0,0001

Respondér byl definován jako pacient, u kterého byl dosažen počet trombocytů ≥ 50 000/μl se zvýšením

o ≥ 20 000/μl oproti hodnotě na začátku studie. Pacient nebyl považován za respondéra, pokud splnil kritérium

pro respondéra pouze po transfuzi trombocytů.

Test podle Cochrana-Mantela-Haenszela s počtem trombocytů na začátku studie jako stratem. V analýze

souhrnných údajů byla studie přidána jako stratum. Hodnota p a interval spolehlivosti byly vypočteny za použití

Waldovy metody.

Přetrvávání zvýšeného počtu trombocytů ≥ 50 000/μl

Přetrvávání zvýšeného počtu trombocytů na hodnotách ≥ 50 000/μl ve studiích M0631 a M0634

a v souhrnné skupině (studie M0631 a M0634) léčené lusutrombopagem bylo významně delší

v porovnání s placebem (tabulka 5).

Tabulka 5

Přetrvávání zvýšeného počtu trombocytů na hodnotách ≥ 50 000/μl

Studie M0631

Studie M0634

Celkem

LUSU 3 mg

n = 49

Placebo

n = 48

LUSU 3 mg

n = 108

Placebo

n = 107

LUSU 3 mg

n = 157

Placebo

n = 155

Celkem

- Medián (dny)

21,1

15,1

17,3

- (Q1, Q3)

(13,7; 25,5)

(0,0; 11,3)

(6,6; 23,9)

(0,0; 9,2)

(9,7; 24,4)

(0,0; 9,5)

- Hodnota p [a]

0,0197

0,0002

<0,0001

LUSU = lusutrombopag; Q1 =.25. percentil; Q3 = 75. percentil

Hodnota p byla vypočtena pomocí van Elterenova testu se statusem transfuze trombocytů jako stratem.

V analýze souhrnných údajů byla studie přidána jako stratum.

Vývoj počtu trombocytů v čase

Průměrná maximální hodnota (rozmezí) počtu trombocytů u pacientů bez transfuze trombocytů byla

ve skupině léčené lusutrombopagem ve studii M0631 90 200 (59 000 až 145 000)/µl a ve studii

M0634 86 900 (25 000 až 219 000)/µl; medián (rozmezí) času, za který byl dosažen maximální počet

trombocytů, byl 14,0 (6 až 28) dní, resp. 12,0 (5 až 35) dní a předpokládá se, že počet trombocytů

potom klesá.

Vývoj počtu trombocytů v čase u pacientů léčených lusutrombopagem bez transfuze trombocytů

a u pacientů s placebem, kterým byla podána transfuze trombocytů, ve studiích M0631 a M0634 je

uveden na obrázku 1.

Obrázek 1

Profily vývoje počtu trombocytů v čase ve studiích fáze 3 u trombocytopenických

pacientů s chronickým onemocněním jater (pacientů léčených lusutrombopagem bez

transfuze trombocytů a pacientů, kterým bylo podáváno placebo a kterým byla

podána transfuze trombocytů)

Studie M0631 fáze 3

Počet trombocytů (*10^4/ul)

10,0

Začátek studie

Den

Léčebná skupina

Lusutrombopag 3 mg

Placebo

Studie M0634 fáze 3

Počet trombocytů (*10^4/ul)

10,0

Začátek studie

Den

Léčebná skupina

Lusutrombopag 3 mg

Placebo

Pacienti s těžkou poruchou funkce jater

Do studie M0634 byli chybně zařazeni 3 pacienti s poruchou funkce jater třídy C podle Childa-Pugha

(všichni ve skupině s lusutromopagem). Všichni 3 byli léčeni lusutrombopagem po dobu 7 dní. Tyto

omezené údaje nenaznačují žádný abnormální trend vzrůstu počtu trombocytů v této subpopulaci.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií

s přípravkem Mulpleo u všech podskupin pediatrické populace v indikaci sekundární trombocytopenie

v souvislosti s onemocněním jater (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání se lusutrombopag absorbuje a dosahuje maximální koncentrace za 6 až 8 hodin.

Hodnoty akumulačních poměrů C

a AUC jsou při opakovaném podávání dávek jednou denně

přibližně 2 a ustáleného stavu plazmatické koncentrace dosahuje lusutrombopag po 5. dni.

Farmakokinetika lusutrombopagu byla u zdravých subjektů a v populaci s chronickým onemocněním

jater podobná. Farmakokinetické parametry u pacientů s chronickým onemocněním jater jsou uvedeny

v tabulce 6.

Tabulka 6

Farmakokinetické parametry lusutrombopagu po dávce 3 mg podávané jednou

denně u trombocytopenických pacientů s chronickým onemocněním jater (studie M0634)

(ng/ml)

0-τ

(ng·h/ml)

CL/F (l/h)

157 (34,7)

5,95 (2,03; 7,85)

2 737 (36,1)

1,10 (36,1)

n = 9

Geometrický průměr (% variační koeficient) pro všechny parametry s výjimkou T

, jehož střední hodnotou je

medián (rozmezí).

Interakce s jídlem:

Jídlo (včetně diet s vysokým obsahem tuku nebo kalorií) ani souběžné podávání s vápníkem nemají

klinicky významný vliv na farmakokinetiku lusutrombopagu.

Distribuce

Míra vazby na proteiny lidské plazmy činí ≥ 99,9 % Průměrná hodnota (% variační koeficient)

zdánlivého distribučního objemu během terminální fáze lusutrombopagu u zdravých subjektů (n = 16)

byla 39,5 l (23,5 %).

Výsledky u potkanů prokázaly, že lusutrombopag a jeho metabolity přecházejí přes placentu k plodu.

Biotransformace

Lusutrombopag je substrátem P-gp a BCRP, není však substrátem OATP1B1, OATP1B3 ani OCT1.

Ve studii hmotnostní bilance u lidí, ve které byl použit [

C]-lusutrombopag, byl hlavní cirkulující

složkou lusutrombopag v nezměněné formě (97 % radioaktivity v plazmě) a metabolity, např.

deshexyl, karboxylová kyselina metabolizovaná β-oxidací, konjugát karboxylové kyseliny

metabolizované β-oxidací s taurinem a acylglukuronid, byly detekovány prostřednictvím méně než

2,6 % radioaktivity v plazmě. Ve stolici byly složky radioaktivity zastoupeny lusutrombopagem

v nezměněné formě (16 % podané radioaktivně značené dávky) a metabolity pocházejícími z cyklu

β-oxidace (35 % podané radioaktivně značené dávky), což naznačuje, že lusutrombopag se

metabolizuje nejprve ω-oxidací a následně β-oxidací vedlejšího O-hexyl řetězce. V

in vitro

studiích

bylo zjištěno, že se enzymy CYP4, zahrnující CYP4A11, a částečně CYP3A4, podílejí na ω-oxidaci za

tvorby 6-hydroxylovaného lusutrombopagu. Při klinickém použití nebyly hlášeny lékové interakce

prostřednictvím inhibice ani indukce kteréhokoli z enzymů CYP4A. Z toho důvodu není

pravděpodobné, že by induktory a inhibitory enzymů CYP4A včetně CYP4A11 ovlivňovaly

farmakokinetiku lusutrombopagu.

Lusutrombopag má malý potenciál inhibovat enzymy CYP (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19,

2D6 a 3A4/5) a indukovat enzymy CYP (CYP1A2, 2C9 a 3A4) i enzymy UGT (UGT1A2, 1A6

a 2B7). Lusutrombopag má také malý potenciál inhibovat P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1,

OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2-K a BSEP. Nepředpokládá se, že by léčba lusutrombopagem

ovlivnila farmakokinetiku souběžně podávaných léčivých přípravků, které jsou substráty těchto

enzymů nebo přenašečů.

Eliminace

Lusutrombopag se u lidí vylučoval převážně stolicí (přibližně 83 % do stolice a 1 % do moči).

Geometrický průměr t

(% variační koeficient) byl 38,3 hodin (18,7 %) po opakované perorální

dávce 3 mg lusutrombopagu.

Linearita/nelinearita

Hodnoty C

a AUC lusutrombopagu se u pacientů s chronickým onemocněním jater zvyšují

v závislosti na dávce v rozmezí opakovaných perorálních dávek 0,25 až 4 mg podávaných jednou

denně.

Farmakokinetika v subpopulacích

Věk, pohlaví a rasa

V populační farmakokinetické analýze plazmatických koncentrací lusutrombopagu z klinických studií

s lusutrombopagem nebyl identifikován klinicky významný vliv věku, pohlaví ani rasy na

farmakokinetiku lusutrombopagu.

Pediatrická populace

U dětí nebyly získány žádné farmakokinetické údaje.

Porucha funkce ledvin

Lusutrombopag se vylučuje do moči ve velmi malém množství (přibližně 1 %). V populační

farmakokinetické analýze plazmatických koncentrací lusutrombopagu z klinických studií

s lusutrombopagem nebyl identifikován klinicky významný vliv funkce ledvin na farmakokinetiku

lusutrombopagu.

Porucha funkce jater

Očekává se, že lehká a středně těžká porucha funkce jater (lehká, třída A podle Childa-Pugha; středně

těžká, třída B podle Childa-Pugha) budou mít malý vliv na farmakokinetiku lusutrombopagu. Rozdíly

ve farmakokinetice jednorázové dávky 0,75 mg lusutrombopagu byly u pacientů s lehkou poruchou

funkce jater i u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater relativně malé v porovnání

s odpovídající zdravou, kontrolní skupinou. Poměry hodnot AUC vztažené k odpovídající zdravé,

kontrolní skupině byly 1,05 u pacientů s lehkou poruchou funkce jater a 1,20 u pacientů se středně

těžkou poruchou funkce jater.

Rozmezí pozorovaných hodnot C

a AUC

0-τ

se u pacientů tříd A, B a C podle Childa-Pugha

překrývalo. Hodnoty C

a AUC

0-τ

všech pacientů s třídou C podle Childa-Pugha nepřekročily

maximální hodnoty ze tříd A a B podle Childa-Pugha. Z důvodu omezených dostupných informací se

lusutrombopag nesmí používat u pacientů třídy C podle Childa-Pugha, pokud očekávaný přínos

nepřeváží nad očekávanými riziky.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Vzhledem k jedinečné specificitě lidských TPO receptorů lusutrombopag nestimuluje tvorbu

trombocytů u druhů používaných k testování toxicity. Z toho důvodu údaje z toxikologického

programu u těchto zvířat nepoukazují na možné nežádoucí účinky ve vztahu k neúměrné farmakologii

u člověka.

Účinky v neklinických studiích byly pozorovány pouze po expozicích dostatečně převyšujících

maximální expozici u člověka, což svědčí o malém významu při klinickém použití.

U potkanů se lusutrombopag a jeho metabolity vylučují do mléka a koncentrace v mléku se snižují

stejně jako v plazmě.

Opakovaná toxicita

Hlavními zjištěními týkajícími se toxicity v souvislosti s podáváním lusutrombopagu byly prodloužení

PT a APTT (potkani), zvýšená aktivita ALT a AST v plazmě (potkani a psi), adrenální toxicita

(potkani a psi), kožní léze a léze předžaludku (potkani) a renální toxicita (potkani).

Léčba vysokými dávkami lusutrombopagu (10 mg/kg/den) a dlouhodobá léčba lusutrombopagem

(8 týdnů) představuje možné riziko rozvoje fibrózy kostní dřeně prostřednictvím lidského TPO

receptoru. To je podloženo výsledky studie na myších kmene TPOR-Ki/Shi s chimérickou lidskou

transmembránovou doménou TPO receptoru vsazenou do myšího TPO receptoru.

Kancerogeneze

Lusutrombopag neměl kancerogenní účinky u myší při dávkách až 20 mg/kg/den u samců ani samic

(dávce nejméně 45násobně převyšující klinickou expozici u dospělých osob, vycházející z hodnot

AUC) ani u potkanů při dávkách až 20 mg/kg/den u samců a 2 mg/kg/den u samic (dávce 49-, resp.

30násobně převyšující klinickou expozici u dospělých osob, vycházející z hodnot AUC).

Mutageneze

Lusutrombopag neměl genotoxické účinky při testování v bakteriálním reverzním mutačním testu,

testu chromozomálních aberací na kultivovaných plicních buňkách křečíka čínského ani

v mikronukleovém testu

in vivo

na myších buňkách kostní dřeně.

Fertilita

Podávání lusutrombopagu nemělo u potkanů vliv na fertilitu u samců ani u samic a na časný

embryonální vývoj při dávkách až 100 mg/kg/den (176násobně, resp. 252násobně převyšujících

klinickou expozici u dospělých osob, vycházející z hodnot AUC).

Embryofetální vývoj

U potkanů a králíků nebyly prokázány terategenní účinky lusutrombopagu při dávkách až

80 mg/kg/den, resp. 1 000 mg/kg/den. U králíků nebyly při dávkách až 1 000 mg/kg/den (161násobně

převyšujících klinickou expozici u dospělých osob, vycházející z hodnot AUC) zjištěny účinky na

životaschopnost plodů ani na embryofetální vývoj. U potkanů byly zjištěny tyto nežádoucí účinky

lusutrombopagu na fetální intrauterinní růst a morfologii kostry: suprese intrauterinního růstu plodu

(nízká porodní tělesná hmotnost a snížený počet osifikovaných sternebrae) při dávce 80 mg/kg/den,

vysoká incidence krátkých cervikálních nadpočetných žeber při dávkách 40 mg/kg/den nebo vyšších

a vysoká incidence krátkého torakolumbálního nadpočetného žebra při dávkách 4 mg/kg/den

a vyšších. Suprese intrauterinního růstu plodu i přítomnost cervikálních žeber se objevily při dávkách

40 mg/kg/den nebo vyšších, což prokazuje maternální toxicitu. Naopak krátká nadpočetná

torakolumbální žebra byla pozorována při dávkách bez maternální toxicity. Změny byly také

pozorovány v prenatální a postnatální vývojové studii u mláďat generace F1 4. den po porodu při

dávkách 12,5 mg/kg/den nebo vyšších; dospělí jedinci generace F1 však nevykazovali přítomnost

celého ani krátkého nadpočetného torakolumbálního žebra. Na základě těchto výsledků ve studii

embryofetálního vývoje u potkanů se odhaduje, že dávka, při které ještě nebyl pozorován škodlivý

účinek (

no observed adverse effect level

, NOAEL), se blíží dávce 4 mg/kg/den (23násobku klinické

expozice u dospělých osob, vycházející z hodnoty AUC).

Prenatální a postnatální vývoj

Ve studii prenatálního a postnatálního vývoje u potkanů při dávkách až 40 mg/kg/den byly při dávce

40 mg/kg/den pozorovány tyto nežádoucí účinky lusutrombopagu na postnatální vývoj: prodloužení

období gestace u samic, nízká životaschopnost před odstavem, opožděný postnatální růst, např.

opožděná negativní geotaxe nebo opožděné otevření očí, nízká tělesná hmotnost mláďat, nízký index

fertility u samic, trend k tvorbě malého počtu žlutých tělísek nebo implantačních míst a trend zvýšené

míry preimplantačních ztrát a abnormální klinická známka, např. prominující anulární kroužky na

ocasu po odstavu. U samic nebyly při dávkách až 12,5 mg/kg/den (89násobně převyšujících klinickou

expozici u dospělých osob, vycházející z hodnot AUC) zjištěny účinky na březost, porod a laktaci

samic generace F0 a postnatální vývoj mláďat generace F1.

Fototoxicita

Lusutrombopag neměl ve studii fototoxicity kůže na bezsrstých myších fototoxické účinky při

dávkách až 500 mg/kg (96,3 µg/ml) (613násobně převyšujících klinickou expozici u dospělých osob,

vycházející z hodnot C

[0,157 µg/ml]).

Posouzení rizika pro životní prostředí

Studie posuzující rizika pro životní prostředí prokázaly, že lusutrombopag má potenciál být značně

perzistentní, značně bioakumulativní a toxický vůči životnímu prostředí.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Mannitol

Mikrokrystalická celulosa

Oxid hořečnatý

Natrium-lauryl-sulfát

Hyprolosa

Vápenatá sůl karmelosy

Magnesium-stearát

Potahová vrstva

Hypromelosa

Oxid titaničitý

Triethyl-citrát

Mastek

Červený oxid železitý (E172)

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

3 roky.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5

Druh obalu a obsah balení

Blistr OPA / hliníková fólie / PVC vrstva s protlačovací hliníkovou krycí fólií, balený v papírové

krabičce. Jedna krabička obsahuje 7 potahovaných tablet.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Tento léčivý přípravek může představovat riziko pro životní prostředí (viz bod 5.3.).

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními

požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Shionogi B.V.

Kingsfordweg 151,

1043GR Amsterdam

Nizozemsko

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/18/1348

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

02/2019

10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské

agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Official address

Domenico Scarlattilaan 6

1083 HS Amsterdam

The Netherlands

An agency of the European Union

Address for visits and deliveries

Refer to www.ema.europa.eu/how-to-find-us

Send us a question

Go to www.ema.europa.eu/contact

Telephone

+31 (0)88 781 6000

© European Medicines Agency, 2019. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/553072/2019

EMEA/H/C/004720

Mulpleo

(lusutrombopagum)

Přehled pro přípravek Mulpleo a proč byl přípravek registrován v EU

Co je přípravek Mulpleo a k čemu se používá?

Přípravek Mulpleo je léčivý přípravek, který se používá k prevenci nadměrného krvácení u dospělých

s trombocytopenií v důsledku dlouhodobého onemocnění jater. Pacienti s trombocytopenií mají nižší

počet krevních destiček (složek krve, které napomáhají jejímu srážení), což může způsobit nadměrné

krvácení.

Tento léčivý přípravek je určen k použití u pacientů, kteří podstupují invazivní zákrok (lékařský zákrok,

při kterém dochází k proříznutí nebo propíchnutí kůže nebo vkládání nástrojů do těla).

Přípravek Mulpleo obsahuje léčivou látku lusutrombopag.

Jak se přípravek Mulpleo používá?

Přípravek Mulpleo je dostupný ve formě 3mg tablet. Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský

předpis.

Léčba přípravkem Mulpleo by měla být zahájena nejméně 8 dnů před zákrokem, přičemž doporučená

dávka je 1 tableta jednou denně po dobu 7 dnů.

Více informací o používání přípravku Mulpleo naleznete v příbalové informaci nebo se obraťte na svého

lékaře či lékárníka.

Jak přípravek Mulpleo působí?

V lidském těle stimuluje tvorbu krevních destiček hormon zvaný trombopoetin, a to navázáním se na

receptory (cíle) v kostní dřeni. Léčivá látka v přípravku Mulpleo, lusutrombopag, se váže na stejné

receptory jako trombopoetin, což pomáhá zvyšovat počet krevních destiček.

Dříve známý pod názvem Lusutrombopag Shionogi.

Mulpleo0F (lusutrombopagum)

EMA/553072/2019

strana 2/2

Jaké přínosy přípravku Mulpleo byly prokázány v průběhu studií?

Ve dvou hlavních studiích, do kterých byli zařazeni dospělí s nízkými hladinami krevních destiček

v důsledku dlouhodobého onemocnění jater, vedlo užívání přípravku Mulpleo ke zvýšení počtu krevních

destiček před invazivním zákrokem a snížení nutnosti podání transfuze.

V první studii u 96 dospělých bylo zjištěno, že transfuze krevních destiček před zákrokem nebyla nutná

u 79 % pacientů užívajících přípravek Mulpleo oproti 13 % pacientů užívajících placebo (neúčinný

přípravek). Druhá studie u 215 dospělých zjistila, že transfuze krevních destiček před zákrokem nebyla

nutná u 65 % pacientů užívajících přípravek Mulpleo oproti 29 % pacientů užívajících placebo.

Jaká rizika jsou spojena s přípravkem Mulpleo?

Nežádoucími účinky, které byly zaznamenány ve studiích u pacientů užívajících přípravek Mulpleo, byly

bolest hlavy, nauzea (pocit na zvracení), trombóza portální žíly (ucpání krevní cévy, která přivádí krev

ze střev do jater) a vyrážka. Podobné nežádoucí účinky se vyskytovaly i u pacientů, kterým bylo

podáváno placebo.

Úplný seznam nežádoucích účinků a omezení přípravku Mulpleo je uveden v příbalové informaci.

Na základě čeho byl přípravek Mulpleo registrován v EU?

Studie zjistily, že přípravek Mulpleo zvyšuje počet krevních destiček, čímž snižuje riziko nadměrného

krvácení v průběhu invazivního zákroku nebo po něm a snižuje nutnost podávání krevních destiček

transfuzí. Má se za to, že nežádoucí účinky zaznamenané ve studiích vyplývají z onemocnění pacientů

a povahy invazivního zákroku, pro který byl přípravek Mulpleo používán.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla, že přínosy přípravku Mulpleo převyšují jeho rizika a

může tak být registrován k použití v EU.

Jaká opatření jsou uplatňována k zajištění bezpečného a účinného

používání přípravku Mulpleo?

Do souhrnu údajů o přípravku a příbalové informace byla zahrnuta doporučení a opatření pro bezpečné

a účinné používání přípravku Mulpleo, která by měla být dodržována zdravotnickými pracovníky

i pacienty.

Jako u všech léčivých přípravků jsou údaje o používání přípravku Mulpleo průběžně sledovány.

Nežádoucí účinky nahlášené v souvislosti s přípravkem Mulpleo jsou pečlivě hodnoceny a jsou učiněna

veškerá nezbytná opatření, aby bylo chráněno zdraví pacientů.

Další informace o přípravku Mulpleo

Přípravku Mulpleo bylo uděleno rozhodnutí o registraci platné v celé EU dne 18. února 2019.

Další informace o přípravku Mulpleo jsou k dispozici na internetových stránkách agentury na

adrese ema.europa.eu/medicines/human/EPAR/mulpleo.

Tento přehled byl naposledy aktualizován v 10-2019.

Aðrar vörur

search_alerts

share_this_information