Eviplera

Helstu upplýsingar

  • Heiti vöru:
  • Eviplera
  • Lyf við lungum:
  • Mannfólk
  • Lyfjaform:
  • Allópatísk lyf

Skjöl

Staðsetning

  • Fáanlegt í:
  • Eviplera
    Evrópusambandið
  • Tungumál:
  • lettneska

Meðferðarupplýsingar

  • Meðferðarhópur:
  • Pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai,
  • Lækningarsvæði:
  • HIV infekcijas
  • Ábendingar:
  • Eviplera ir norādīts, par attieksmi pret pieaugušajiem, kas inficēti ar cilvēka imūndeficīta vīrusa tips 1 (HIV-1) bez zināmas mutācijas, kas saistīts ar rezistenci pret ārpus TPR apgrieztās transkriptāzes inhibitors (NNRTI) klases, tenofovir vai emtricitabine, un ar vīrusu slodze ≤ 100000 HIV 1 RNS kopijas/mL. Tāpat kā attiecībā uz citām pretretrovīrusu zālēm, Eviplera lietošanai vajadzētu būt orientētai uz genotipisko pretestību un / vai vēsturiskiem rezistences datiem..
  • Vörulýsing:
  • Revision: 21

Staða

  • Heimild:
  • EMA - European Medicines Agency
  • Leyfisstaða:
  • Autorizēts
  • Leyfisnúmer:
  • EMEA/H/C/002312
  • Leyfisdagur:
  • 27-11-2011
  • EMEA númer:
  • EMEA/H/C/002312
  • Síðasta uppfærsla:
  • 23-12-2018

Opinber matsskýrsla

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2016. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/403881/2016

EMEA/H/C/002312

EPAR kopsavilkums plašākai sabiedrībai

Eviplera

emtricitabīns / rilpivirīns / tenofovīra disoproksils

Šis ir Eiropas Publiskā novērtējuma ziņojuma (EPAR) kopsavilkums par Eviplera. Tajā ir paskaidrots, kā

Cilvēkiem paredzēto zāļu komiteja (CHMP) novērtēja šīs zāles, pirms sniegt pozitīvu atzinumu par

reģistrācijas apliecības piešķiršanu un ieteikumus par Eviplera lietošanu.

Kas ir Eviplera?

Eviplera ir zāles, kas satur aktīvās vielas emtricitabīnu (200 mg), rilpivirīnu (25 mg) un tenofovīra

disoproksilu (245 mg). Tās ir pieejamas tablešu veidā.

Kāpēc lieto Eviplera?

Eviplera lieto, lai ārstētu pieaugušos, kuri inficēti ar cilvēka imūndeficīta vīrusu-1 (HIV-1), kas izraisa

iegūtu imūndeficīta sindromu (AIDS).

To lieto tikai pacientiem, kuriem vīruss nav attīstījis rezistenci pret dažām HIV ārstēšanā lietotām

zālēm, kuras sauc par nenuklezoīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem (NNRTI), emtricitabīnu vai

tenofovīru, un kuriem HIV līmenis asinīs (vīrusu slodze) nepārsniedz 100 000 HIV-1 RNS vienības/ml.

Šīs zāles var iegādāties tikai pret recepti.

Kā lieto Eviplera?

Ārstēšana ar Eviplera jāsāk ārstam, kuram ir pieredze HIV infekcijas ārstēšanā. Ieteicamā deva ir viena

tablete vienreiz dienā, un tā jālieto kopā ar ēdienu.

Ja pacientiem jāpārtrauc kādas aktīvās vielas lietošana vai arī jāmaina tās deva, viņiem jāpāriet uz

atsevišķām zālēm kas satur emtricitabīnu, rilpivirīnu vai tenofovīra disoproksilu. Ja Eviplera izsniedz

kopā ar rifabutīnu, ārstam rifabutīna terapijas laikā papildus jāizraksta 25 mg rilpivirīna deva vienreiz

dienā.

Eviplera

EMA/403881/2016

2. lappuse no 3

Eviplera darbojas?

Eviplera satur trīs aktīvās vielas: emtricitabīnu, kas ir nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitors;

rilpivirīnu, kas ir nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitors (NNRTI), un tenofovīra disoproksilu,

kas ir tenofovīra “priekšzāles”, kas nozīmē, ka tas organismā tiek pārveidots par aktīvo vielu

tenofovīru. Tenofovīrs ir nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitors.

Visas trīs aktīvās vielas bloķē reversās transkriptāzes, vīrusa enzīma, kas ļauj HIV-1 vairoties šūnās,

kuras tas ir inficējis, darbību. Bloķējot šo enzīmu, Eviplera mazina HIV-1 daudzumu asinīs un uztur to

zemā līmenī. Eviplera neizārstē ne HIV infekciju, ne AIDS, bet tās var palēnināt imūnsistēmas

bojājumu un ar AIDS saistītu infekciju un slimību rašanos.

Visas trīs aktīvās vielas Eiropas Savienībā jau ir pieejamas atsevišķu zāļu veidā.

Kā noritēja Eviplera izpēte?

Eviplera pētīja divos pamatpētījumos, iesaistot pacientus ar HIV-1, kuri iepriekš nebija saņēmuši HIV

ārstēšanu. Pirmajā pamatpētījumā, kurā piedalījās 690 pacienti, Eviplera salīdzināja ar līdzīgu

kombināciju, kas rilpivirīna vietā saturēja efavirenzu. Otrā pamatpētījumā, kurā piedalījās 678 pacienti,

rilpivirīnu salīdzināja ar efavirenzu, abus lietojot kopā ar emtricitabīnu un tenofovīra disoproksilu vai

diviem citiem nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem.

Galvenais efektivitātes rādītājs bija pamatots ar vīrusu slodzes samazināšanu. Uzskatīja, ka pacienti,

kuriem pēc 48 ārstēšanas nedēļām vīrusu slodze bija mazāka par 50 HIV-1 RNS vienībām/ml, ir

reaģējuši uz ārstēšanu.

Eviplera tika arī vērtēta 532 pacientiem, kuriem pašreizējā HIV ārstēšana tika aizstāta ar Eviplera.

Pacientu iepriekšējā ārstēšana notika vai nu ar diviem nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem

un vēl vienām HIV ārstēšanas zālēm, ko sauc par pastiprināts proteāzes inhibitoru, vai ar Atripla

zālēm. Galvenais efektivitātes rādītājs bija pamatots ar pastāvīgu vīrusu slodzes samazināšanu.

Uzņēmums iesniedza arī pētījumu, kas parāda, ka visas trīs aktīvās vielas saturoša tablete organismā

uzsūcas tāpat kā atsevišķas tabletes, kas lietotas vienlaicīgi līdzīgos apstākļos.

Kādas bija Eviplera priekšrocības šajos pētījumos?

Eviplera kombinācija bija ļoti līdzīga efavirenzu saturošām kombinācijām. Pirmajā pētījumā ar iepriekš

neārstētiem pacientiem 83 % pacientu, kuri lietoja Eviplera kombināciju, reaģēja uz ārstēšanu,

salīdzinot ar 84 % pacientu, kuri lietoja kombināciju ar efavirenzu. Otrā pētījumā 87 % pacientu

rilpivirīna grupā (kurā bija iekļauti Eviplera kombināciju lietojoši pacienti) reaģēja uz ārstēšanu.

Salīdzinājumam efavirenza grupā uz ārstēšanu reaģēja 83 % pacientu.

Divi pētījumi, kuros vērtēja pacientu pāreju uz ārstēšanu ar Eviplera, liecināja, ka Eviplera terapija bija

tikpat iedarbīga kā iepriekšējā ārstēšana un vīrusu slodze turpināja samazināties.

Kāds risks pastāv, lietojot Eviplera?

Visbiežāk novērotās Eviplera blakusparādības iepriekš neārstētiem HIV pacientiem (vairāk nekā 5

pacientiem no 100) bija slikta dūša (nelabums), reibonis, patoloģiski sapņi, galvassāpes, caureja un

bezmiegs. Pacientiem, kuri iepriekš bija saņēmuši HIV ārstēšanu, visbiežāk novērotās blakusparādības

(vairāk nekā 2 pacientiem no 100) bija nogurums, caureja, slikta dūša un bezmiegs. Retos gadījumos

pacientiem, kuri lieto tenofovīra disoproksilu, var rasties nieru darbības traucējumi. Pacientiem, kuriem

Eviplera

EMA/403881/2016

3. lappuse no 3

ir HIV un B hepatīta infekcija, pārtraucot Eviplera lietošanu, var pastiprināties aknu darbības

traucējumi.

Eviplera nedrīkst lietot kopā ar šādām zālēm, jo tās var pazemināt rilpivirīna līmeni asinīs un tādējādi

samazināt Eviplera efektivitāti:

karbamazepīns, okskarbazepīns, fenobarbitāls, fenitoīns (zāles epilepsijas ārstēšanai);

rifampicīns, rifapentīns (antibiotikas);

omeprazols, esomeprazols, lansoprazols, pantoprazols, rabeprazols (protonu sūkņa inhibitori kuņģa

skābes līmeņa pazemināšanai);

sistēmiski lietots deksametazons (steroīds pretiekaisuma līdzeklis un imūnsupresants), izņemot

gadījumus, kad tas lietots vienreizējas devas veidā;

asinszāle (ārstniecības augu zāles depresijas ārstēšanai).

Pilns visu Eviplera izraisīto blakusparādību un ierobežojumu saraksts ir atrodams zāļu lietošanas

instrukcijā.

Kāpēc Eviplera tika apstiprinātas?

CHMP secināja, ka Eviplera ir tikpat efektīvas kā efavirenzu saturošas kombinācijas. Šīs zāles izraisa arī

mazāk blakusparādību ārstēšanas agrīnajās stadijās, un to priekšrocība ir lietošana vienas tabletes

veidā vienreiz dienā. Tomēr CHMP ņēma vērā, ka ir zināms risks veidoties HIV-1 rezistencei pret

rilpivirīnu un ka šis risks pacientiem ar zemāku vīrusu slodzi ir zemāks. Tāpēc CHMP uzskatīja, ka

Eviplera sniegtie ieguvumi pacientiem ar zemu HIV-1 vīrusu slodzi pārsniedz šo zāļu radīto risku, un

ieteica izsniegt šo zāļu reģistrācijas apliecību šai pacientu grupai.

Kas tiek darīts, lai nodrošinātu nekaitīgu un efektīvu Eviplera lietošanu?

Zāļu apraksta kopsavilkumā un lietošanas instrukcijā ir ietverti arī ieteikumi un piesardzības pasākumi,

kas jāievēro veselības aprūpes speciālistiem un pacientiem nekaitīgas un efektīvas Eviplera lietošanas

nolūkos.

Cita informācija par Eviplera

Eiropas Komisija 2011. gada 28. novembrī izsniedza Eviplera reģistrācijas apliecību, kas derīga visā

Eiropas Savienībā.

Pilns Eviplera EPAR teksts ir atrodams aģentūras tīmekļa vietnē:

ema.europa.eu/Find medicine/Human

medicines/European Public Assessment Reports. Plašāka informācija par ārstēšanu ar Eviplera

pieejama zāļu lietošanas instrukcijā (kas arī ir EPAR daļa) vai sazinoties ar ārstu vai farmaceitu.

Šo kopsavilkumu pēdējo reizi atjaunināja 6.2016.

Upplýsingar um fylgiseðil sjúklinga: samsetning, vísbendingar, aukaverkanir, skammtar, milliverkanir, aukaverkanir, meðgöngu, brjóstagjöf

I PIELIKUMS

ZĀĻU APRAKSTS

1.

ZĀĻU NOSAUKUMS

Eviplera 200 mg/25 mg/245 mg apvalkotās tabletes

2.

KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 200 mg emtricitabīna

(Emtricitabine)

, 25 mg rilpivirīna

(Rilpivirine)

(hidrohlorīda veidā) un 245 mg tenofovīra disoproksila

(Tenofovir disoproxil)

(fumarāta veidā).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību

Katra apvalkotā tablete satur 277 mg laktozes monohidrāta un 4 mikrogramus saulrieta dzelteno

alumīnija krāsvielu (E110).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.

ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Violeti-rozā, kapsulas formas apvalkotās tabletes, ar izmēru 19 mm x 8,5 mm, ar iegravētu uzrakstu

„GSI” vienā pusē un gludu otru pusi.

4.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.

Terapeitiskās indikācijas

Eviplera ir paredzēts pieaugušo ārstēšanai, kas inficēti ar 1. tipa cilvēka imūndeficīta vīrusu (HIV-1)

bez zināmām mutācijām, kas saistītas ar rezistenci pret nenukleozīdu reversās transkriptāzes

inhibitoriem (NNRTI), tenofovīru vai emtricitabīnu un ar vīrusa slodzi ≤ 100 000 HIV-1 RNS

kopijas/ml (skatīt 4.2., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Eviplera lietošana jāveic saskaņā ar genotipiskās rezistences testu rezultātiem un/vai vēsturiskajiem

rezistences datiem (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

4.2.

Devas un lietošanas veids

Eviplera kurss jāuzsāk HIV infekcijas ārstēšanā pieredzējušam ārstam.

Devas

Pieaugušie

Ieteicamā Eviplera deva ir viena tablete iekšķīgi reizi dienā. Eviplera

jālieto kopā ar uzturu

(skatīt 5.2. apakšpunktu).

Ja jāpārtrauc terapija ar kādu no Eviplera sastāvdaļām vai nepieciešama devas pielāgošana, ir pieejami

atsevišķi emtricitabīna, rilpivirīna hidrohlorīda un tenofovīra disoproksila līdzekļi. Lūdzu skatīt šo

zāļu aprakstus.

Ja pacients izlaidis Eviplera devas lietošanu 12 stundu laikā kopš paredzētā lietošanas laika, pacientam

jālieto Eviplera deva, cik ātri vien iespējams kopā ar uzturu, un tad jāatsāk nākamo devu lietošana

atbilstoši parastajam plānam. Ja pacients izlaidis Eviplera devas lietošanu un ir pagājušas vairāk nekā

12 stundas kopš paredzētā lietošanas laika, pacientam deva ir jāizlaiž un jāatsāk nākamo devu

lietošana atbilstoši parastajam plānam.

Ja 4 stundu laikā pēc Eviplera lietošanas pacientam sākas vemšana, jālieto otra Eviplera tablete kopā

ar uzturu. Ja pacientam sākas vemšana vēlāk nekā 4 stundas pēc Eviplera lietošanas, otra Eviplera

deva nav jālieto, līdz ir pienācis laiks nākamās plānotās devas lietošanai.

Devas pielāgošana

Ja Eviplera lieto vienlaicīgi ar rifabutīnu, ieteicama papildu 25 mg rilpivirīna tablete dienā, kas jālieto

vienlaicīgi ar Eviplera, visu rifabutīna vienlaicīgās lietošanas laiku (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Vecāka gadagājuma cilvēki

Eviplera nav pētīta pacientiem, kuri vecāki par 65 gadiem. Vecāka gadagājuma pacientiem Eviplera

jālieto piesardzīgi (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Ārstēšana ar Eviplera izraisīja agrīnu, nelielu kreatinīna vidējā līmeņa paaugstināšanos serumā, kas

laika gaitā saglabājās stabils un netiek uzskatīts par klīniski nozīmīgu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Ierobežotie klīnisko pētījumu dati atbalsta Eviplera lietošanu vienreiz dienā pacientiem ar viegliem

nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 50-80 ml/min). Tomēr pacientiem ar viegliem nieru

darbības traucējumiem nav novērtēts Eviplera sastāvdaļu emtricitabīna un tenofovīra disoproksila

drošums ilgtermiņā. Tādēļ pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem Eviplera drīkst lietot

tikai tad, ja iespējamie ārstēšanas ieguvumi atsver iespējamos riskus (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Eviplera nav ieteicams pacientiem ar vidējiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna

klīrenss < 50 ml/min). Pacientiem ar vidējiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem nepieciešama

emtricitabīna un tenofovīra disoproksila devu intervāla pielāgošana, kas nav iespējama, lietojot

kombinētu tableti (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Informācija par Eviplera lietošanu pacientiem ar viegliem vai vidējiem aknu darbības traucējumiem

Child-Pugh-Turcotte

(CPT) A vai B klase) ir ierobežota. Nav nepieciešama Eviplera devas

pielāgošana pacientiem ar viegliem vai vidējiem aknu darbības traucējumiem. Pacientiem ar vidējiem

aknu darbības traucējumiem Eviplera jālieto piesardzīgi. Eviplera lietošana nav pētīta pacientiem ar

smagiem aknu darbības traucējumiem (CPT C klase). Tāpēc pacientiem ar smagiem aknu darbības

traucējumiem Eviplera lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Ja Eviplera lietošana pārtraukta pacientiem, kuri vienlaikus ir inficēti ar HIV un B hepatīta vīrusu

(HBV), tad šiem pacientiem ir stingri jākontrolē rādītāji, kas liecina par hepatīta saasināšanos

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Eviplera drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Pašlaik

pieejamie dati aprakstīti 5.2. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.

Grūtniecība

Grūtniecības laikā konstatēta vājāka rilpivirīna (viena no Eviplera sastāvdaļām) iedarbība; tāpēc rūpīgi

jākontrolē vīrusu slodze. Alternatīva iespēja ir terapijas nomaiņa uz citu pretretrovīrusu terapijas

shēmu (skatīt 4.4., 4.6., 5.1. un 5.2. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Eviplera jālieto iekšķīgi, reizi dienā, kopā ar uzturu (skatīt 5.2. apakšpunktu). Eviplera tabletes

ieteicams norīt veselas, kopā ar ūdeni. Apvalkoto tableti nedrīkst sakošļāt, sasmalcināt vai sadalīt, jo

tas var ietekmēt Eviplera uzsūkšanos.

4.3.

Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Eviplera nedrīkst lietot vienlaicīgi ar zemāk minētajām zālēm, jo rilpivirīna koncentrācija plazmā var

ievērojami kristies (CYP3A enzīmu indukcijas dēļ vai kuņģa pH palielināšanās rezultātā), mazinot

Eviplera terapeitisko efektu:

antikonvulsanti - karbamazepīns, okskarbazepīns, fenobarbitāls, fenitoīns;

līdzekļi mikobaktēriju infekciju ārstēšanai - rifampicīns, rifapentīns;

protona sūkņu inhibitori kā omeprazols, esomeprazols, lansoprazols, pantoprazols, rabeprazols;

sistēmiskas darbības glikokortikoīds deksametazons, izņemot vienreizēju devu;

divšķautņu asinszāle (

Hypericum perforatum

4.4.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina

seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi

transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.

Virusoloģiskās ārstēšanas neveiksme un rezistences veidošanās

Eviplera lietošana nav pētīta pacientiem ar iepriekšēju virusoloģiskās ārstēšanas neveiksmi, izmantojot

cita veida pretretrovīrusu līdzekli. Nav pietiekami daudz datu, lai pamatotu lietošanu pacientiem ar

iepriekšēju NNRTI neveiksmi. Eviplera lietošana jāveic saskaņā ar rezistences testu rezultātiem un/vai

vēsturiskajiem rezistences datiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).

III fāzes divu klīnisko pētījumu (C209 [ECHO] un C215 [THRIVE]) kopējā efektivitātes analīze par

96 nedēļām uzrādīja, ka, ārstējot pacientus ar emtricitabīnu/tenofovīra disoproksilu + rilpivirīnu,

pacientiem ar sākotnējo vīrusu slodzi > 100 000 HIV-1 RNS kopijas/ml bija salīdzinoši lielāks

virusoloģiskās neveiksmes risks (17,6% ar rilpivirīnu salīdzinājumā ar 7,6% ar efavirenzu), nekā

pacientiem, kuriem sākotnējā vīrusu slodze bija ≤ 100 000 HIV-1 RNS kopijas/ml (5,9% ar rilpivirīnu

salīdzinājumā ar 2,4% ar efavirenzu). Virusoloģiskās ārstēšanas neveiksmes biežums, ārstējot

pacientus ar emtricitabīnu/tenofovīra disoproksilu + rilpivirīnu pēc 48 nedēļām un 96 nedēļām bija

attiecīgi 9,5% un 11,5%, un 4,2% un 5,1% emtricitabīna/tenofovīra disoproksila + efavirenza grupā.

Analizējot virusoloģiskās ārstēšanas neveiksmes jaunus gadījumus no 48. nedēļas līdz 96. nedēļai,

nenovēroja statistiski nozīmīgu atšķirību starp rilpivirīna un efavirenza grupām. Pacientiem, kuriem

sākotnējā vīrusu slodze bija > 100 000 HIV-1 RNS kopijas/ml un kuriem konstatēta virusoloģiskās

ārstēšanas neveiksme, biežāk novēroja ārstēšanas izraisītu rezistenci pret NNRTI. Vairāk pacientiem,

kuriem ārstēšanā ar rilpivirīnu bija virusoloģiskā neveiksme, biežāk izveidojās rezistence pret

lamivudīnu/emtricitabīnu nekā pacientiem, kuriem virusoloģiskā neveiksme bija ārstēšanā ar

efavirenzu (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Sirds un asinsvadu sistēma

Rilpivirīna lietošana supraterapeitiskās devās (75 mg un 300 mg reizi dienā) ir saistīta ar QTc intervāla

pagarināšanos elektrokardiogrammā (EKG) (skatīt 4.5., 4.8. un 5.2. apakšpunktu). Rilpivirīna

lietošana ieteicamajā 25 mg devā vienu reizi dienā netiek saistīta ar klīniski nozīmīgu ietekmi uz QTc.

Eviplera jālieto ar piesardzību, ja vienlaicīgi tiek saņemtas zāles, kas varētu izraisīt

Torsade de Pointes

aritmiju.

Citu zāļu vienlaicīga lietošana

Eviplera nedrīkst lietot vienlaicīgi ar citām zālēm, kas satur emtricitabīnu, tenofovīra disoproksilu,

tenofovīra alafenamīdu vai citus citidīna analogus, piemēram, lamivudīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Eviplera nedrīkst lietot vienlaicīgi ar rilpivirīna hidrohlorīdu, izņemot, ja tas nepieciešams devas

pielāgošanai ar rifabutīnu (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu). Eviplera nedrīkst lietot vienlaicīgi ar

adefovīra dipivoksilu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Eviplera un didanozīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama, jo pēc tenofovīra disoproksila vienlaicīgas

lietošanas vērojama didanozīna iedarbības pastiprināšanās, kas var palielināt didanozīna izraisīto

blakusparādību risku (skatīt 4.5. apakšpunktu). Reti ziņots par pankreatītu un laktātacidozi, dažreiz ar

letālu iznākumu.

Nieru darbības traucējumi

Eviplera nav ieteicams pacientiem ar vidējiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna

klīrenss < 50 ml/min). Pacientiem ar vidējiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem nepieciešama

emtricitabīna un tenofovīra disoproksila devu intervāla pielāgošana, kas nav iespējama, lietojot

kombinētu tableti (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu). No Eviplera lietošanas vajadzētu izvairīties, ja

vienlaicīgi vai nesen lietotas nefrotoksiskas zāles (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ja no vienlaicīgas Eviplera

un nefrotoksisku zāļu lietošanas nav iespējams izvairīties, katru nedēļu jāpārbauda nieru darbība

(skatīt 4.5. apakšpunktu).

Sākot lietot augstas devas vai vairākus nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus (NPL), pacientiem ar nieru

darbības traucējumu riska faktoriem, kuri ārstēti ar tenofovīra disoproksila, ziņots par akūtas nieru

mazspējas gadījumiem. Lietojot Eviplera vienlaicīgi ar NPL, atbilstoši jāpārbauda nieru darbība.

Klīniskajā praksē, lietojot tenofovīra disoproksilu, ir ziņots par nieru mazspēju, nieru darbības

traucējumiem, paaugstinātu kreatinīna līmeni, hipofosfatēmiju un proksimālu tubulopātiju (tostarp

Fankoni sindroms) (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pirms Eviplera terapijas uzsākšanas ir ieteicama kreatinīna klīrensa noteikšana visiem pacientiem, un

pacientiem bez nieru darbības riska faktoriem nieru funkcijas monitorēšana (kreatinīna klīrenss un

fosfātu līmenis serumā) pēc divām līdz četrām ārstēšanas nedēļām, pēc trīs mēnešu ārstēšanas un pēc

tam ik pēc trīs līdz sešiem mēnešiem. Pacientiem ar nieru darbības traucējumu risku, nepieciešama

biežāka nieru darbības kontrole.

Ja fosfātu līmenis serumā ir < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) vai kreatinīna klīrenss ir pazeminājies līdz

< 50 ml/min, pacientiem, kas saņem Eviplera, nieru darbība atkārtoti jāpārbauda pēc vienas nedēļas,

tostarp jānosaka glikozes koncentrācija asinīs, kālija koncentrācija asinīs un glikozes koncentrācija

urīnā (skatīt 4.8. apakšpunktu, proksimāla tubulopātija). Tā kā Eviplera ir kombinēts produkts un

atsevišķu sastāvdaļu dozēšanas intervālu nav iespējams mainīt, Eviplera lietošana jāpārtrauc

pacientiem ar apstiprinātu kreatinīna klīrensa pazemināšanos līdz < 50 ml/min vai pazeminātu fosfātu

līmeni serumā līdz < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Gadījumā, ja notikusi nieru darbības progresīva

pasliktināšanās un nav identificēts cits iemesls, jāapsver arī Eviplera terapijas pārtraukšanas iespēja. Ja

indicēta kādas Eviplera sastāvdaļas lietošanas pārtraukšana vai nepieciešama devas pielāgošana, ir

pieejami atsevišķi emtricitabīna, rilpivirīna hidrohlorīda un tenofovīra disoproksila līdzekļi.

Iedarbība uz kauliem

Duālās enerģijas rentgenstaru absorbciometrijas (DEXA) abu III fāzes pētījumu (C209 un C215)

apakšpētījumā tika pētīta rilpivirīna ietekme uz visa ķermeņa kaulu minerālvielu blīvuma (KMB) un

kaulu minerālvielu satura (KMS) pārmaiņām ārstēšanas pamatrežīmā un fona režīmā 48. un 96. nedēļā

salīdzinājumā ar kontroles grupu. DEXA apakšpētījumi uzrādīja nelielu, bet statistiski nozīmīgu visa

ķermeņa KMB un KMS samazināšanos salīdzinājumā ar bāzlīniju 48. un 96. nedēļā gan rilpivirīna,

gan kontroles grupā. Salīdzinot rilpivirīna lietotājus un kontroles grupu, netika novērotas atšķirības

visa ķermeņa KMB un KMS pārmaiņās salīdzinājumā ar bāzlīniju ne kopējā populācijā, ne starp

pacientiem ar ārstēšanas pamatrežīmu, ieskaitot tenofovīra disoproksila lietošanu.

144 nedēļas ilgā kontrolētā klīniskā pētījumā, kurā salīdzināja tenofovīra disoproksilu ar stavudīnu

kombinācijā ar lamivudīnu un efavirenzu ar pretretrovīrusu terapiju iepriekš neārstētiem pacientiem,

abās terapijas grupās novēroja nelielu KMB samazināšanos gūžā un mugurkaulā. 144. nedēļā KMB

samazināšanās mugurkaulā un kaulu biomarķieru pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, bija stipri

izteiktākas tenofovīra disoproksila terapijas grupā. Līdz 96. nedēļai KMB samazināšanās gūžā bija

stipri izteiktākas šajā grupā. Taču pēc 144 nedēļām nekonstatēja palielinātu lūzumu risku vai klīniski

nozīmīgu kaulu bojājumu pazīmes.

Citos pētījumos (prospektīvajos un šķērsgriezuma) visizteiktāko KMB samazināšanos novēroja

pacientiem, kurus ārstēja ar tenofovīra disoproksilu kā daļu no papildinātu proteāzes inhibitoru

saturošas terapijas shēmas. Pacientiem ar osteoporozi, kuriem ir augsts lūzumu risks, jāapsver

alternatīvas terapijas shēmas.

Kaulu bojājumi (reti veicinot lūzumus) var būt saistīti ar proksimālu nieru tubulopātiju (skatīt

4.8. apakšpunktu). Ja rodas aizdomas par kaulu bojājumiem, jāsaņem attiecīgā speciālista konsultācija.

Pacienti ar HIV un B vai C hepatīta vīrusa vienlaikus infekciju

Pacientiem ar hronisku B vai C hepatīta infekciju, kas tiek ārstēti ar pretretrovīrusu terapiju, ir

palielināts smagu un, iespējams, letālu aknu blakusparādību risks.

Ārstiem jāievēro spēkā esošās HIV ārstēšanas vadlīnijas, lai optimāli ārstētu HIV infekciju pacientiem

ar HBV vienlaikus infekciju.

Veicot vienlaikus pretvīrusu terapiju pret B vai C hepatītu, lūdzu, skatīt arī atbilstošos šo zāļu

aprakstus.

Eviplera drošums un efektivitāte hroniskas HBV infekcijas ārstēšanā nav noteikta. Emtricitabīnam un

tenofovīram atsevišķi un kombinācijā farmakodinamikas pētījumos pierādīta aktivitāte pret HBV

(skatīt 5.1. apakšpunktu).

Eviplera terapijas pārtraukšana pacientiem, kuri vienlaikus inficēti ar HIV un HBV var būt saistīta ar

smagu, akūtu hepatīta paasinājumu. Pacientus, kuri vienlaikus inficēti ar HIV un HBV, kuri pārtrauc

Eviplera lietošanu, stingri jāuzrauga, veicot gan klīnisku, gan laboratorisku novērošanu vismaz

vairākus mēnešus pēc ārstēšanas pārtraukšanas. Ja nepieciešams, B hepatīta terapiju var atsākt.

Pacientiem ar progresējušu aknu slimību vai cirozi, pārtraukt ārstēšanu nav ieteicams, jo hepatīta

paasināšanās pēc ārstēšanas var izraisīt aknu dekompensāciju.

Aknu slimība

Eviplera drošums un efektivitāte pacientiem ar nozīmīgām aknu slimībām nav noteikta. Emtricitabīna

farmakokinētika pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav pētīta. Ņemot vērā emtricitabīna

minimālo aknu metabolismu, ietekme aknu darbības traucējumu gadījumā ir niecīga. Nav

nepieciešama devas pielāgošana, lietojot rilpivirīna hidrohlorīdu pacientiem ar viegli vai vidējiem

aknu darbības traucējumiem (CPT A vai B klase). Rilpivirīna hidrohlorīda lietošana nav pētīta

pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (CPT C klase). Tenofovīra farmakokinētika ir

pētīta pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, un šiem pacientiem devu nav nepieciešams pielāgot.

Maz ticams, ka pacientiem ar viegliem vai vidējiem aknu darbības traucējumiem būtu nepieciešama

Eviplera devas pielāgošana (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar vidējiem aknu darbības

traucējumiem (CPT B klase) Eviplera jālieto piesardzīgi, un to nav ieteicams lietot pacientiem ar

smagiem aknu darbības traucējumiem (CPT C klase).

Pacientiem ar iepriekš pastāvošiem aknu darbības traucējumiem, tostarp hronisku aktīvu hepatītu,

kombinētas pretretrovīrusu terapijas (

combination antiretroviral therapy, CART

) laikā biežāk rodas

aknu darbības novirzes, un tāpēc šie pacienti jānovēro atbilstoši standarta praksei. Ja šiem pacientiem

ir vērojamas aknu slimības paasināšanās pazīmes, jāapsver īslaicīgas vai pilnīgas ārstēšanas

pārtraukšanas nepieciešamība.

Smagas ādas reakcijas

Eviplera pēcreģistrācijas pieredzē saņemti ziņojumi par smagiem ādas reakciju gadījumiem ar

sistēmiskiem simptomiem, ieskaitot, bet ne tikai - izsitumus kopā ar drudzi, čulgas, konjunktivītu,

angioedēmu, paaugstinātus aknu darbības testu rādītājus un/vai eozinofīliju. Šie simptomi izzuda pēc

Eviplera lietošanas pārtraukšanas. Tiklīdz tiek novērotas nopietnas ādas un/vai gļotādu reakcijas,

Eviplera lietošana ir jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoša terapija.

Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi

Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes

līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos

gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu,

kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un

glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa

traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.

Mitohondriju darbības traucējumi pēc iedarbības

in utero

Nukleoz(t)īdu analogi var ietekmēt mitohondriju funkciju dažādā pakāpē, bet visizteiktākā ietekme ir

vērojama, lietojot stavudīnu, didanozīnu un zidovudīnu. Ir ziņojumi par mitohondriju disfunkciju HIV

negatīviem zīdaiņiem, kas

in utero

un/vai postnatāli ir bijuši pakļauti nukleozīdu analogu iedarbībai;

tas galvenokārt attiecas uz ārstēšanu ar terapijas shēmām, kas satur zidovudīnu. Galvenās nevēlamās

blakusparādības, par kurām ir ziņots, ir hematoloģiski traucējumi (anēmija, neitropēnija) un

metabolisma traucējumi (hiperlaktātēmija, hiperlipāzēmija). Šīs nevēlamās blakusparādības bieži ir

bijušas pārejošas. Reti ir ziņots par vēlīniem neiroloģiskiem traucējumiem (hipertonusu, krampjiem,

izmainītu uzvedību). Pašlaik nav zināms, vai šādi neiroloģiskie traucējumi ir pārejoši vai paliekoši. Šīs

atrades jāizvērtē katram bērnam, kas

in utero

bijis pakļauts nukleoz(t)īdu analogu iedarbībai un kam

novēro smagas un nezināmas etioloģijas klīniskās atrades, īpaši neiroloģiskās atrades. Šīs atrades

neietekmē esošās nacionālās rekomendācijas par antiretrovīrusu terapijas lietošanu grūtniecēm, lai

novērstu HIV vertikālo transmisiju.

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms

HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot CART, ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma

reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūnistiskajiem patogēnajiem mikroorganismiem.

Iekaisuma reakcija var novest pie smaga klīniskā stāvokļa vai paasināt simptomu izpausmes. Parasti

šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie

šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas

mikobakteriālas infekcijas un

Pneumocystis jirovecii

pneimonija. Visas iekaisuma reakciju pazīmes ir

jāizvērtē, un nepieciešamības gadījumā jāordinē ārstēšana.

Ir saņemti ziņojumi par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā

Graves

slimība un autoimūns hepatīts),

kas notiek imūnsistēmas reaktivācijas apstākļos; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un

šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas.

Osteonekroze

Tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIV-slimību un/vai

pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši CART, lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori

(tai skaitā kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa

masas indekss). Ja rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības,

pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.

Vecāka gadagājuma cilvēki

Eviplera nav pētīts pacientiem, kuri vecāki par 65 gadiem. Vecāka gadagājuma pacientiem biežāk

varētu būt pavājināta nieru darbība, tāpēc jāievēro piesardzība, ārstējot vecāka gadagājuma pacientus

ar Eviplera (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Grūtniecība

Lietojot 25 mg rilpivirīna vienu reizi dienā grūtniecības laikā, konstatēta vājāka rilpivirīna iedarbība.

III fāzes pētījumos (C209 un C215) vājāka rilpivirīna iedarbība, līdzīga kā grūtniecības laikā novērotā,

bija saistīta ar palielinātu virusoloģiskās ārstēšanas neveiksmes risku, tāpēc rūpīgi jākontrolē vīrusu

slodze (skatīt 4.6., 5.1. un 5.2. apakšpunktu). Alternatīva iespēja ir terapijas nomaiņa uz citu

pretretrovīrusu terapijas shēmu.

Palīgvielas

Eviplera satur laktozes monohidrātu. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu

galaktozes nepanesību,

Lapp

laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

Eviplera satur krāsvielu ar nosaukumu „saulrieta dzeltenā” alumīnija laka (E110), kas var izraisīt

alerģiskas reakcijas.

4.5.

Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Tā kā Eviplera satur emtricitabīnu, rilpivirīna hidrohlorīdu un tenofovīra disoproksilu, jebkura

mijiedarbība, ko novēro ar katru aktīvo vielu atsevišķi, var būt arī Eviplera lietošanas laikā.

Mijiedarbības pētījumi ar šīm aktīvajām vielām veikti tikai pieaugušajiem.

Rilpivirīns primāri metabolizējas citohroma P450 (CYP3A) sistēmā. Zāles, kas inducē vai inhibē

CYP3A, var ietekmēt rilpivirīna klīrensu (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Vienlaicīga lietošana kontrindicēta

Novērots, ka Eviplera vienlaicīga lietošana ar zālēm, kas inducē CYP3A sistēmu, izraisa rilpivirīna

koncentrācijas samazināšanos plazmā, un tādēļ var zust Eviplera terapeitiskais efekts

(skatīt 4.3. apakšpunktu).

Novērots, ka Eviplera vienlaicīga lietošana ar protona sūkņu inhibitoriem izraisa rilpivirīna

koncentrācijas samazināšanos plazmā (jo ir palielināts pH līmenis kuņģī), un tādējādi var zust Eviplera

terapeitiskais efekts (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama

Eviplera nedrīkst lietot vienlaicīgi ar citām zālēm, kas satur emtricitabīnu, tenofovīra disoproksilu vai

tenofovīra alafenamīdu. Eviplera nedrīkst lietot vienlaicīgi ar rilpivirīna hidrohlorīdu, izņemot, ja tas

nepieciešams devas pielāgošanai ar rifabutīnu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Līdzību dēļ ar emtricitabīnu Eviplera nedrīkst lietot vienlaicīgi ar citiem citidīna analogiem, tādiem kā

lamivudīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Eviplera nedrīkst lietot vienlaicīgi ar adefovīra dipivoksilu.

Didanozīns

Eviplera un didanozīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu un 1. tabulu).

Zāles, kas tiek izvadītas caur nierēm

Tā kā emtricitabīns un tenofovīrs tiek izvadīti galvenokārt caur nierēm, Eviplera vienlaicīga lietošana

ar zālēm, kas samazina nieru darbību vai kavē aktīvo tubulāro sekrēciju (piemēram, cidofovīrs), var

paaugstināt emtricitabīna, tenofovīra un/vai vienlaicīgi ievadīto zāļu koncentrāciju serumā.

No Eviplera lietošanas vajadzētu izvairīties, ja vienlaicīgi vai nesen lietotas nefrotoksiskas zāles.

Uzskaitītas dažas no tām, bet ne visas: aminoglikozīdi, amfotericīns B, foskarnets, ganciklovīrs,

pentamidīns, vankomicīns, cidofovīrs vai interleikīns-2 (arī pazīstams ar nosaukumu „aldesleikīns”).

Citi NNRTI

Nav ieteicams lietot Eviplera vienlaicīgi ar citiem NNRTI.

Vienlaicīga lietošana, ievērojot piesardzību

Citohroma P450 enzīmu inhibitori

Novērots, ka Eviplera lietošana vienlaicīgi ar zālēm, kas inhibē CYP3A enzīmu aktivitāti, paaugstina

rilpivirīna koncentrāciju plazmā.

Zāles, kas pagarina QT intervālu

Eviplera jālieto ar piesardzību kopā ar zālēm, kas var izraisīt

Torsade de Pointes

aritmiju. Pieejama

ierobežota informācija par rilpivirīna iespējamo farmakodinamisko iedarbību ar zālēm, kas pagarina

QTc intervālu elektrokardiogrammā. Pētījumā ar veseliem pacientiem rilpivirīna supraterapeitiskās

devas (75 mg reizi dienā un 300 mg reizi dienā) pagarināja QTc intervālu EKG

(skatīt 5.1. apakšpunktu).

P-glikoproteīna substrāti

Rilpivirīns inhibē P-glikoproteīnu

in vitro

ir 9,2 μM). Klīniskā pētījumā rilpivirīns neatstāja

būtisku ietekmi uz digoksīna farmakokinētiku. Tomēr nav pilnībā izslēdzams, ka rilpivirīns varētu

palielināt citu zāļu iedarbību, ko transportē P-glikoproteīns, kas ir jutīgākas pret intestinālo

P-glikoproteīna inhibējošo iedarbību (piemēram, dabigatrāna eteksilāts).

Rilpivirīns ir transportera MATE-2K inhibitors

in vitro

ar IK

< 2,7 nM. Šīs atrades klīniskā nozīme

šobrīd nav zināma.

Citas mijiedarbības

Mijiedarbība starp Eviplera vai tās atsevišķām sastāvdaļām un vienlaicīgi lietotām zālēm uzskaitītas

zemāk 1. tabulā (darbības pastiprināšanās apzīmēta ar „↑”, samazināšanās ar „↓” un bez izmaiņām ar

„↔”).

1. tabula. Eviplera vai tās atsevišķo sastāvdaļu un citu zāļu mijiedarbība

Zāles pēc terapeitiskajām

grupām

Ietekme uz zāļu līmeni.

Vidējās AUC, C

max

, C

min

izmaiņas

procentos

Ieteikumi lietošanai kopā ar

Eviplera

PRETINFEKCIJAS LĪDZEKĻI

Pretretrovīrusu līdzekļi

Nukleozīdu vai nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitori (NRTI/N[t]RTI)

Didanozīns/emtricitabīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Vienlaicīga Eviplera un didanozīna

lietošana nav ieteicama

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

Didanozīns (400 mg reizi dienā)/

rilpivirīns

Didanozīns

AUC: ↑ 12%

: nav novērtēts

: ↔

Rilpivirīns:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Didanozīns/tenofovīra disoproksils

Tenofovīra disoproksila un

didanozīna vienlaicīga lietošana

izraisa didanozīna sistēmiskās

iedarbības pastiprināšanos par

40 - 60%, kas var palielināt

didanozīna izraisīto blakusparādību

risku. Reti ziņots par pankreatītu un

laktātacidozi, dažreiz ar letālu

iznākumu. Tenofovīra disoproksila

vienlaicīga lietošana ar didanozīnu

400 mg/dienā devā ir saistīta ar

nozīmīgu CD4 šūnu skaita

samazināšanos, iespējamas sakarā ar

intracelulāru mijiedarbību, kuras dēļ

paaugstinās fosforilētais (t.i.,

aktīvais) didanozīns. Vienlaicīga

samazinātas didanozīna 250 mg

devas lietošana ar tenofovīra

disoproksilu ir saistīta ar

ziņojumiem par augstu virusoloģiski

neveiksmīgas terapijas rādītāju

vairākās pārbaudītās kombinācijās,

ko izmanto HIV-1 infekcijas

ārstēšanai.

Zāles pēc terapeitiskajām

grupām

Ietekme uz zāļu līmeni.

Vidējās AUC, C

max

, C

min

izmaiņas

procentos

Ieteikumi lietošanai kopā ar

Eviplera

Proteāzes inhibitori (PI) papildināti (kombinācijā ar ritonavīru mazās devās)

Atazanavīrs/ritonavīrs/

emtricitabīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Eviplera lietošana vienlaicīgi ar PI,

kas papildināti ar ritonavīru,

veicina rilpivirīna koncentrācijas

paaugstināšanos plazmā (CYP3A

enzīmu inhibīcija).

Devu pielāgošana nav

nepieciešama.

Atazanavīrs/ritonavīrs/rilpivirīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Atazanavīrs (300 mg reizi dienā)/

ritonavīrs (100 mg reizi dienā)/

tenofovīra disoproksils (245 mg

reizi dienā)

Atazanavīrs:

AUC: ↓ 25%

: ↓ 28%

: ↓ 26%

Tenofovīrs

AUC: ↑ 37%

: ↑ 34%

: ↑ 29%

Darunavīrs/ritonavīrs/emtricitabīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Darunavīrs (800 mg vienreiz

dienā)/ritonavīrs (100 mg vienreiz

dienā)/rilpivirīns

Darunavīrs:

AUC: ↔

: ↓ 11%

: ↔

Rilpivirīns:

AUC: ↑ 130%

: ↑ 178%

: ↑ 79%

Darunavīrs (300 mg reizi dienā)/

Ritonavīrs (100 mg reizi dienā)/

Tenofovīra disoproksils (245 mg

reizi dienā)

Darunavīrs

AUC: ↔

: ↔

Tenofovīrs:

AUC: ↑ 22%

: ↑ 37%

Lopinavīrs/ritonavīrs/emtricitabīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Lopinavīrs (400 mg divreiz dienā)/

ritonavīrs (100 mg divreiz dienā)/

rilpivirīns

(mīkstā kapsula)

Lopinavīrs:

AUC: ↔

: ↓ 11%

: ↔

Rilpivirīns:

AUC: ↑ 52%

: ↑ 74%

: ↑ 29%

Lopinavīrs (400 mg divreiz dienā)/

ritonavīrs (100 mg divreiz dienā)/

tenofovīra disoproksils (245 mg

reizi dienā)

Lopinavīrs/ritonavīrs:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovīrs:

AUC: ↑ 32%

: ↔

: ↑ 51%

CCR5 antagonisti

Maraviroks/emtricitabīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Klīniski nozīmīga zāļu

mijiedarbība nav paredzama.

Devu pielāgošana nav

nepieciešama.

Maraviroks/rilpivirīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Maraviroks (300 mg divreiz dienā)/

tenofovīra disoproksils

(245 mg reizi dienā)

AUC: ↔

: ↔

Tenofovīra koncentrācijas nav

noteiktas, iedarbība nav paredzama

Zāles pēc terapeitiskajām

grupām

Ietekme uz zāļu līmeni.

Vidējās AUC, C

max

, C

min

izmaiņas

procentos

Ieteikumi lietošanai kopā ar

Eviplera

Integrāzes ķēdes pārvietošanas inhibitori

Raltegravīrs/emtricitabīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Klīniski nozīmīga zāļu

mijiedarbība nav paredzama.

Devu pielāgošana nav

nepieciešama.

Raltegravīrs/rilpivirīns

Raltegravīrs:

AUC: ↑ 9%

: ↑ 27%

↑ 10%

Rilpivirīns:

AUC: ↔

: ↔

Raltegravīrs (400 mg divreiz

dienā)/tenofovīra disoproksils

Raltegravīrs:

AUC: ↑ 49%

: ↑ 3%

: ↑ 64%

(mijiedarbības mehānisms nav

zināms)

Tenofovīrs:

AUC: ↓ 10%

: ↓ 13%

: ↓ 23%

Citi pretretrovīrusu līdzekļi

Ledipasvīrs/sofosbuvīrs

(90 mg/400 mg reizi

dienā)/emtricitabīns/rilpivirīns/

tenofovīra disoproksils

(200 mg/25 mg/245 mg reizi dienā)

Ledispavīrs:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Sofosbuvīrs:

AUC: ↔

: ↔

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtricitabīns:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Rilpivirīns:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovīrs:

AUC: ↑ 40%

: ↔

: ↑ 91%

Devu pielāgošana nav ieteicama.

Tenofovīra iedarbības

pastiprināšanās varētu izraisīt ar

tenofovīra disoproksilu saistītas

nevēlamas blakusparādības, tostarp

nieru darbības traucējumus. Stingri

jākontrolē nieru darbība (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Zāles pēc terapeitiskajām

grupām

Ietekme uz zāļu līmeni.

Vidējās AUC, C

max

, C

min

izmaiņas

procentos

Ieteikumi lietošanai kopā ar

Eviplera

Sofosbuvīrs/velpatasvīrs

(400 mg/100 mg reizi

dienā)/emtricitabīns/rilpivirīns/teno

fovīra disoproksils

(200 mg/25 mg/245 mg reizi dienā)

Sofosbuvīrs:

AUC: ↔

: ↔

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Velpatasvīrs:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtricitabīns:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Rilpivirīns:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovīrs:

AUC: ↑ 40%

: ↑ 44%

: ↑ 84%

Devu pielāgošana nav ieteicama.

Tenofovīra iedarbības

pastiprināšanās varētu izraisīt ar

tenofovīra disoproksilu saistītas

nevēlamas blakusparādības, tostarp

nieru darbības traucējumus. Stingri

jākontrolē nieru darbība (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Zāles pēc terapeitiskajām

grupām

Ietekme uz zāļu līmeni.

Vidējās AUC, C

max

, C

min

izmaiņas

procentos

Ieteikumi lietošanai kopā ar

Eviplera

Sofosbuvīrs/velpatasvīrs/

voksilaprevīrs (400 mg/100 mg/

100 mg + 100 mg reizi dienā)

rilpivirīns/emtricitabīns

(25 mg/200 mg once daily)

Mijiedarbība ar Eviplera nav pētīta.

Paredzams:

Sofosbuvīrs:

AUC: ↔

: ↔

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Velpatasvīrs:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Voksilaprevīrs

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Rilpivirīns:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtricitabīns:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovīrs:

AUC: ↑

: ↑

: ↑

Devu pielāgošana nav nepieciešama.

Tenofovīra iedarbības

pastiprināšanās varētu izraisīt ar

tenofovīra disoproksilu saistītas

nevēlamas blakusparādības, tostarp

nieru darbības traucējumus. Stingri

jākontrolē nieru darbība (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Sofosbuvīrs/emtricitabīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Devu pielāgošana nav nepieciešama.

Sofosbuvīrs (400 mg reizi

dienā)/rilpivirīns (25 mg reizi

dienā)

Sofosbuvīrs:

AUC: ↔

: ↑ 21%

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

Rilpivirīns:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Sofosbuvīrs/tenofovīra disoproksils

Mijiedarbība nav pētīta.

Ribavirīns/tenofovīra disoproksils

Ribavirīns:

AUC: ↔

: ↔

: NC

Devu pielāgošana nav

nepieciešama.

Zāles pēc terapeitiskajām

grupām

Ietekme uz zāļu līmeni.

Vidējās AUC, C

max

, C

min

izmaiņas

procentos

Ieteikumi lietošanai kopā ar

Eviplera

Simeprevīrs (150 mg reizi dienā)/

rilpivirīns (25 mg reizi dienā)

Simeprevīrs:

AUC: ↔

: ↑ 10%

: ↔

Rilpivirīns:

AUC: ↔

: ↔

: ↑ 25%

Devu pielāgošana nav

nepieciešama.

Simeprevīrs (150 mg reizi

dienā)/tenofovīra disoproksils

(245 mg reizi dienā)

Simeprevīrs:

AUC ↓ 14%

: ↓ 15%

: ↓ 7%

Tenofovīrs:

AUC: ↔

: ↑ 19%

: ↑ 24%

Herpesvīrusu pretretrovīrusu līdzekļi

Famciklovīrs/emtricitabīns

Famciklovīrs:

AUC: ↔

: ↔

: NC

Emtricitabīns:

AUC: ↔

: ↔

: NC

Devu pielāgošana nav

nepieciešama.

Pretsēnīšu līdzekļi

Ketokonazols/emtricitabīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Eviplera vienlaicīga lietošana ar

azola grupas pretsēnīšu līdzekļiem

var izraisīt rilpivirīna

koncentrācijas pieaugumu plazmā

(CYP3A enzīmu inhibīcija).

Devas pielāgošana 25 mg

rilpivirīna devai nav nepieciešama.

Ketokonazols (400 mg reizi dienā)/

rilpivirīns

Flukonazols

Itrakonazols

Posakonazols

Vorikonazols

Ketokonazols:

AUC: ↓ 24%

: ↓ 66%

: ↔

Rilpivirīns:

AUC: ↑ 49%

: ↑ 76%

: ↑ 30%

Ketokonazols/tenofovīra

disoproksils

Mijiedarbība nav pētīta.

Zāles pēc terapeitiskajām

grupām

Ietekme uz zāļu līmeni.

Vidējās AUC, C

max

, C

min

izmaiņas

procentos

Ieteikumi lietošanai kopā ar

Eviplera

Antimikobakteriāli līdzekļi

Rifabutīns/emtricitabīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Šāda kombinācija iespējams, varētu

ievērojami mazināt rilpivirīna

koncentrāciju plazmā (CYP3A

enzīmu indukcija). Kad Eviplera

lieto vienlaicīgi ar rifabutīnu,

ieteicama papildu 25 mg rilpivirīna

tablete dienā, kas jālieto vienlaicīgi

ar Eviplera, visu rifabutīna

vienlaicīgās lietošanas laiku.

Rifabutīns (300 mg reizi dienā)/

rilpivirīns

Rifabutīns (300 mg reizi dienā)/

rilpivirīns (25 mg reizi dienā)

Rifabutīns (300 mg reizi dienā)/

rilpivirīns (50 mg reizi dienā)

Rifabutīns:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

25-O-dezacetil-rifabutīns:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Rilpivirīns:

AUC: ↓ 42%

: ↓ 48%

: ↓ 31%

Rilpivirīns:

AUC: ↑ 16%*

: ↔ *

: ↑ 43%*

*salīdzinot ar 25 mg rilpivirīnu

vienu pašu reizi dienā

Rifabutīns/tenofovīra disoproksils

Mijiedarbība nav pētīta.

Rifampicīns/emtricitabīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Eviplera nedrīkst lietot kopā ar

rifampicīnu, jo šāda kombinācija,

iespējams, varētu ievērojami

mazināt rifampicīna koncentrāciju

plazmā (CYP3A enzīmu

indukcija). Šīs mijiedarbības

rezultātā var zust Eviplera

terapeitiskais efekts (skatīt

4.3. apakšpunktu).

Rifampicīns (600 mg reizi dienā)/

rilpivirīns

Rifampicīns:

AUC: ↔

: nav novērtēts

: ↔

25-dezacetil-rifampicīns:

AUC: ↓ 9%

: nav novērtēts

: ↔

Rilpivirīns:

AUC: ↓ 80%

: ↓ 89%

: ↓ 69%

Rifampicīns (600 mg reizi dienā)/

tenofovīra disoproksils (245 mg

reizi dienā)

Rifampicīns:

AUC: ↔

: ↔

Tenofovīrs:

AUC: ↔

: ↔

Rifapentīns

Mijiedarbība nevienai no Eviplera

sastāvdaļām nav pētīta.

Eviplera nedrīkst lietot kopā ar

rifapentīnu, jo šāda kombinācija,

iespējams, varētu ievērojami

mazināt rifampicīna koncentrāciju

plazmā (CYP3A enzīmu

indukcija). Šīs mijiedarbības

rezultātā var zust Eviplera

terapeitiskais efekts (skatīt

4.3. apakšpunktu).

Zāles pēc terapeitiskajām

grupām

Ietekme uz zāļu līmeni.

Vidējās AUC, C

max

, C

min

izmaiņas

procentos

Ieteikumi lietošanai kopā ar

Eviplera

Makrolīdu grupas antibakteriālie līdzekļi

Klaritromicīns

Eritromicīns

Mijiedarbība nevienai no Eviplera

sastāvdaļām nav pētīta.

Eviplera kombinācijā ar šiem

makrolīdu grupas

antibakteriālajiem līdzekļiem var

palielināt rilpivirīna koncentrāciju

plazmā (CYP3A enzīmu

inhibīcija).

Ja iespējams, jāapsver alternatīvu

zāļu, piemēram, azitromicīna

lietošanu.

ANTIKONVULSANTI

Karbamazepīns

Okskarbazepīns

Fenobarbitāls

Fenitoīns

Mijiedarbība nevienai no Eviplera

sastāvdaļām nav pētīta.

Eviplera nedrīkst lietot kopā ar

antikonvulsantiem, jo šāda

kombinācija var ievērojami mazināt

rilpivirīna koncentrāciju plazmā

(CYP3A enzīmu indukcija). Šīs

mijiedarbības rezultātā var zust

Eviplera terapeitiskais efekts (skatīt

4.3. apakšpunktu).

GLIKOKORTIKOĪDI

Deksametazons (sistēmiski,

izņemot kā vienu devu)

Mijiedarbība Eviplera sastāvdaļām

nav pētīta.

Eviplera nevajadzētu lietot kopā ar

sistēmisku deksametazonu

(izņemot kā vienu devu), jo šāda

kombinācija var ievērojami

mazināt devas atkarīgu rilpivirīna

koncentrāciju plazmā (CYP3A

enzīmu indukcija). Šīs

mijiedarbības rezultātā var zust

Eviplera terapeitiskais efekts (skatīt

4.3. apakšpunktu).

Jāapsver alternatīvas, īpaši ja zāles

nepieciešams lietot ilgtermiņā.

PROTONA SŪKŅU INHIBITORI

Omeprazols/emtricitabīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Eviplera nedrīkst lietot kopā ar

protona sūkņu inhibitoriem, jo šāda

kombinācija, iespējams, varētu

ievērojami mazināt rilpivirīna

koncentrāciju plazmā (samazināta

uzsūkšanās, kuņģa pH

palielināšanās). Šīs mijiedarbības

rezultātā var zust Eviplera

terapeitiskais efekts (skatīt

4.3. apakšpunktu).

Omeprazols (20 mg reizi dienā)/

rilpivirīns

Lansoprazols

Rabeprazols

Pantoprazols

Esomeprazols

Omeprazols:

AUC: ↓ 14%

: nav novērtēts

: ↓ 14%

Rilpivirīns:

AUC: ↓ 40%

: ↓ 33%

: ↓ 40%

Omeprazols/tenofovīra disoproksils

Mijiedarbība nav pētīta.

Zāles pēc terapeitiskajām

grupām

Ietekme uz zāļu līmeni.

Vidējās AUC, C

max

, C

min

izmaiņas

procentos

Ieteikumi lietošanai kopā ar

Eviplera

H

2

-RECEPTORA ANTAGONISTI

Famotidīns/emtricitabīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Jāievēro īpaša piesardzība, lietojot

Eviplera kombinācijā ar

-receptora antagonistiem, jo

iespējama ievērojama rilpivirīna

koncentrācijas samazināšanās

plazmā (samazināta uzsūkšanās,

kuņģa pH palielināšanās).

Izmantojami tikai tie H

-receptora

antagonisti, kurus var lietot reizi

dienā. Nepieciešams strikts

-receptora antagonistu dozēšanas

režīms, ievērojot zāļu uzņemšanā

vismaz 12 stundu intervālu pirms

vai vismaz 4 stundu intervālu pēc

Eviplera lietošanas.

Famotidīns (40 mg vienā devā

jālieto 12 stundas pirms

rilpivirīna)/rilpivirīns

Cimetidīns

Nizatidīns

Ranitidīns

Rilpivirīns:

AUC: ↓ 9%

: nav novērtēts

: ↔

Famotidīns (40 mg vienā devā

jālieto 2 stundas pirms rilpivirīna)/

rilpivirīns

Rilpivirīns:

AUC: ↓ 76%

: nav novērtēts

: ↓ 85%

Famotidīns (40 mg vienā devā

jālieto 4 stundas pirms rilpivirīna)/

rilpivirīns

Rilpivirīns:

AUC: ↑ 13%

: nav novērtēts

: ↑ 21%

Famotidīns/tenofovīra disoproksils

Mijiedarbība nav pētīta.

ANTACĪDI

Antacīdi (piem., alumīnija vai

magnija hidroksīds, kalcija

karbonāts)

Mijiedarbība nevienai no Eviplera

sastāvdaļām nav pētīta.

Jāievēro piesardzība, lietojot

Eviplera kombinācijā ar

antacīdiem, jo iespējama

ievērojama rilpivirīna

koncentrācijas samazināšanās

plazmā (samazināta uzsūkšanās,

kuņģa pH palielināšanās). Antacīdi

jālieto vismaz 2 stundas pirms vai

vismaz 4 stundas pēc Eviplera.

NARKOTISKIE ANALGĒTIĶI

Metadons/emtricitabīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Devu pielāgošana nav

nepieciešama, uzsākot vienlaicīgu

Eviplera lietošanu ar metadonu.

Tomēr ieteicama klīniskā

uzraudzība, jo dažiem pacientiem

var būt nepieciešama metadona

uzturošās terapijas pielāgošana.

Metadons (60-100 mg reizi dienā,

individualizēta deva)/rilpivirīns

R(-) metadons:

AUC: ↓ 16%

: ↓ 22%

: ↓ 14%

Rilpivirīns:

AUC: ↔*

: ↔*

: ↔*

*balstīts uz vēsturisko kontroli

Metadons/tenofovīra disoproksils

Metadons:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovīrs:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Zāles pēc terapeitiskajām

grupām

Ietekme uz zāļu līmeni.

Vidējās AUC, C

max

, C

min

izmaiņas

procentos

Ieteikumi lietošanai kopā ar

Eviplera

PRETSĀPJU LĪDZEKĻI

Paracetamols/emtricitabīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Devu pielāgošana nav

nepieciešama.

Paracetamols (500 mg viena deva)/

rilpivirīns

Paracetamols:

AUC: ↔

: nav novērtēts

: ↔

Rilpivirīns:

AUC: ↔

: ↑ 26%

: ↔

Paracetamols/tenofovīra

disoproksils

Mijiedarbība nav pētīta.

PERORĀLIE KONTRACEPCIJAS LĪDZEKĻI

Etinilestradiols/noretindrons/

Emtricitabīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Devu pielāgošana nav

nepieciešama.

Etinilestradiols (0,035 mg reizi

dienā)/rilpivirīns

Noretindrons (1 mg reizi

dienā)/rilpivirīns

Etinilestradiols:

AUC: ↔

: ↔

: ↑ 17%

Noretindrons:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Rilpivirīns:

AUC: ↔*

: ↔*

: ↔*

*balstīts uz vēsturisko kontroli

Etinilestradiols/noretindrons/

tenofovīra disoproksils

Etinilestradiols:

AUC: ↔

: ↔

Tenofovīrs:

AUC: ↔

: ↔

Norgestimāts/etinilestradiols/

tenofovīra disoproksils

Norgestimāts:

AUC: ↔

: ↔

: NC

Etinilestradiols:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Devu pielāgošana nav

nepieciešama.

ANTIARITMISKIE LĪDZEKĻI

Digoksīns/emtricitabīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Devu pielāgošana nav

nepieciešama.

Digoksīns/rilpivirīns

Digoksīns:

AUC: ↔

: nav novērtēts

: ↔

Digoksīns/tenofovīra disoproksils

Mijiedarbība nav pētīta.

Zāles pēc terapeitiskajām

grupām

Ietekme uz zāļu līmeni.

Vidējās AUC, C

max

, C

min

izmaiņas

procentos

Ieteikumi lietošanai kopā ar

Eviplera

ANTIKOAGULANTI

Dabigatrāna eteksilāts

Mijiedarbība nevienai no Eviplera

sastāvdaļām nav pētīta.

Nav izslēdzams dabigatrāna

koncentrācijas paaugstināšanās

plazmā risks (intestinālā

P-glikoproteīna inhibīcija).

Lietojot Eviplera kombinācijā ar

dabigatrāna eteksilātu, jāievēro

piesardzība.

IMŪNSUPRESANTI

Takrolīms/tenofovīra

disoproksils/emtricitabīns

Takrolīms:

AUC: ↔

: ↔

: NC

Emtricitabīns:

AUC: ↔

: ↔

: NC

Tenofovīrs:

AUC: ↔

: ↔

: NC

Devu pielāgošana nav

nepieciešama.

PRETDIABĒTA LĪDZEKĻI

Metformīns/emtricitabīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Devu pielāgošana nav

nepieciešama.

Metformīns (850 mg viena deva)/

rilpivirīns

Metformīns:

AUC: ↔

: nav novērtēts

: ↔

Metformīns/tenofovīra disoproksils

Mijiedarbība nav pētīta.

AUGU IZCELSMES LĪDZEKĻI

Divšķautņu asinszāle

(Hypericum perforatum)

Mijiedarbība nevienai no Eviplera

sastāvdaļām nav pētīta.

Eviplera nedrīkst lietot kopā ar

līdzekļiem, kas satur divšķautņu

asinszāli, jo šāda kombinācija var

ievērojami mazināt rilpivirīna

koncentrāciju plazmā. Rezultātā

var mazināties Eviplera

terapeitiskais efekts (skatīt

4.3. apakšpunktu).

HMG CO-A REDUKTĀZES INHIBITORI

Atorvastatīns/emtricitabīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Devu pielāgošana nav

nepieciešama.

Atorvastatīns (40 mg reizi

dienā)/rilpivirīns

Atorvastatīns:

AUC: ↔

: ↓ 15%

: ↑ 35%

Rilpivirīns:

AUC: ↔

: ↔

: ↓ 9%

Atorvastatīns/tenofovīra

disoproksils

Mijiedarbība nav pētīta.

Zāles pēc terapeitiskajām

grupām

Ietekme uz zāļu līmeni.

Vidējās AUC, C

max

, C

min

izmaiņas

procentos

Ieteikumi lietošanai kopā ar

Eviplera

FOSFODIESTERĀZES 5 (PDE-5) INHIBITORI

Sildenafils/emtricitabīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Devu pielāgošana nav

nepieciešama.

Sildenafils (50 mg viena deva)/

rilpivirīns

Vardenafils

Tadalafils

Sildenafils:

AUC: ↔

: nav novērtēts

: ↔

Rilpivirīns:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Sildenafils/tenofovīra disoproksils

Mijiedarbība nav pētīta.

NC = nav aprēķināts

Šajā mijiedarbības pētījumā izmantota lielāka rilpivirīna hidrohlorīda deva nekā ieteicamā, jo tika pētīta maksimālā

ietekme uz vienlaicīgi lietoto zāļu mijiedarbību. Dozēšanas ieteikumi ir piemērojami ieteicamajai rilpivirīna

devai - 25 mg reizi dienā.

Šīs zāles ir vienā grupā, un tām ir līdzīga iespējamā mijiedarbība.

Šajā mijiedarbības pētījumā izmantota lielāka rilpivirīna hidrohlorīda deva nekā ieteicamā, jo tika pētīta maksimālā

ietekme uz vienlaicīgi lietoto zāļu mijiedarbību.

Sofosbuvīra galvenais cirkulējošais metabolīts.

Pētījums veikts ar papildu voksilaprevīru 100 mg, lai sasniegtu voksilaprevīra iedarbību, kas paredzama HCV inficētiem

pacientiem.

Pētījums veikts ar emtricitabīna/rilpivirīna/tenofovīra alafenamīda fiksētu devu kombinācijas tableti.

4.6.

Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietēm reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Eviplera lietošanas laikā jālieto efektīva kontracepcijas metode (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Grūtniecība

Nav atbilstošu un labi kontrolētu pētījumu par Eviplera vai tās sastāvdaļu lietošanu grūtniecēm. Dati

par rilpivirīna lietošanu sievietēm grūtniecības laikā ir ierobežoti (mazāk par 300 grūtniecības

iznākumu) (skatīt 4.4., 5.1. un 5.2. apakšpunktu). Grūtniecības laikā konstatēta vājāka rilpivirīna

iedarbība, tāpēc rūpīgi jākontrolē vīrusu slodze. Dati par lielu skaitu (vairāk nekā 1000 grūtniecības

iznākumu) sieviešu grūtniecības laikā neuzrāda ne emtricitabīna un tenofovīra disoproksila radītas

malformācijas, ne toksisku ietekmi uz augli/jaundzimušo.

Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda Eviplera sastāvdaļu tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi saistītu ar

reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Piesardzības nolūkos ieteicams atturēties no Eviplera lietošanas grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Emtricitabīns un tenofovīra disoproksils izdalās cilvēka pienā. Nav zināms, vai rilpivirīns izdalās

cilvēka pienā.

Informācija par Eviplera ietekmi uz jaundzimušajiem/zīdaiņiem nav pietiekama. Terapijas laikā ar

Eviplera barošana ar krūti būtu jāpārtrauc.

Lai izvairītos no HIV pārnešanas zīdaiņiem, HIV inficētām sievietēm nekādā gadījumā nav ieteicams

barot zīdaiņus ar krūti.

Fertilitāte

Nav pieejami dati par Eviplera iedarbību uz fertilitāti cilvēkiem. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda

kaitīgu emtricitabīna, rilpivirīna hidrohlorīda vai tenofovīra disoproksila ietekmi uz fertilitāti.

4.7.

Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Eviplera neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

Tomēr pacienti jāinformē, ka ārstēšanas laikā gan ar Eviplera sastāvdaļām ziņots par nogurumu,

reiboni, miegainību (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tas ir jāņem vērā, novērtējot pacienta spēju vadīt

transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.

Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Emtricitabīna, rilpivirīna un tenofovīra disoproksila kombinācija tika pētīta kā zāļu sastāvdaļa iepriekš

neārstētiem pacientiem (III fāzes pētījumi C209 un C215). Vienas tabletes lietošanas režīmā (

STR –

single-tablet regimen

) Eviplera tika pētīts pacientiem ar vīrusu supresiju, kuri iepriekš lietoja ar

ritonavīru papildināta proteāzes inhibitora (III fāzes pētījums GS-US-264-0106) vai

efivarenza/emtricitabīna/tenofovīra disoproksila (IIb fāzes pētījums GS-US-264-0111) režīmu.

Iepriekš neārstētiem pacientiem visbiežāk ziņotās blakusparādības, kas tika atzītas par iespējami vai

varbūtēji saistītām ar rilpivirīna hidrohlorīda un emtricitabīna/tenofovīra disoproksila lietošanu, bija

slikta dūša (9%), reibonis (8%), neparasti sapņi (8%), galvassāpes (6%), caureja (5%) un bezmiegs

(5%) (apkopojot rezultātus no III fāzes klīniskajiem pētījumiem C209 un C215,

skatīt 5.1. apakšpunktu). Visbiežāk ziņotās blakusparādības, kas tika atzītas par iespējami vai varbūtēji

saistītām ar Eviplera lietošanu, pacientiem ar vīrusu supresiju, kuri sāka lietot Eviplera, bija nogurums

(3%), caureja (3%), slikta dūša (2%) un bezmiegs (2%) (48. nedēļas dati no III fāzes pētījuma

GS-US-264-0106). Emtricitabīna un tenofovīra disoproksila drošuma profils šajos pētījumos saskanēja

ar drošuma profilu šo vielu agrākiem pētījumiem, lietojot katru līdzekli ar citām pretretrovīrusu

vielām.

Retos gadījumos pacientiem, kuri tika ārstēti ar

tenofovīra disoproksilu, tika ziņots par nieru darbības

traucējumiem, nieru mazspēju un retākiem proksimālās nieru tubulopātijas notikumiem (tostarp

Fankoni sindromu), kas reizēm izraisa kaulu bojājumus (reti veicinot lūzumus). Pacientiem, kuri lieto

Eviplera, ieteicama nieru darbības kontrole (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Eviplera terapijas pārtraukšana pacientiem, kuri vienlaikus inficēti ar HIV un HBV, var būt saistīta ar

smagu, akūtu hepatīta paasinājumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Blakusparādību apkopojums tabulas veidā

Tālāk minētās blakusparādības ar vismaz iespējamu saistību ar Eviplera sastāvdaļu lietošanu, kas

novērotas klīniskā pētījumā un pēcreģistrācijas pieredzi, ir sakārtotas tālāk 2. tabulā pēc ķermeņa

orgānu grupu sistēmu klasifikācijas un pēc sastopamības biežuma. Katrā sastopamības biežuma grupā

nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Biežums definēts kā ļoti

bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100) vai reti (≥ 1/10 000 līdz

< 1/1 000).

2. tabula. Eviplera izraisīto blakusparādību apkopojums tabulas veidā, pamatojoties uz klīnisko

pētījumu un pēcreģistrācijas pieredzi par Eviplera un tās atsevišķām sastāvdaļām

Sastopamības

biežums

Blakusparādība

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži:

neitropēnija

, pazemināts balto asins šūnu skaits

, pazemināts hemoglobīna līmenis

pazemināts trombocītu skaits

Sastopamības

biežums

Blakusparādība

Retāk:

anēmija

1, 4

Imūnās sistēmas traucējumi

Bieži:

alerģiska reakcija

Retāk:

imūnās reaktivācijas sindroms

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži:

paaugstināts kopējā holesterīna līmenis (tukšā dūšā)

, paaugstināts zema blīvuma holesterīna

līmenis (tukšā dūšā)

, hipofosfatēmija

3, 5

Bieži:

hipertrigliceridēmija

1, 2

, hiperglikēmija

, samazināta apetīte

Retāk:

hipokaliēmija

3, 5

Reti:

laktātacidoze

Psihiskie traucējumi

Ļoti bieži:

bezmiegs

1, 2

Bieži:

depresija

, nomākts garastāvoklis

, miega traucējumi

, neparasti sapņi

1, 2

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

galvassāpes

1, 2, 3

, reibonis

1, 2, 3

Bieži:

miegainība

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži:

paaugstināts aizkuņģa dziedzera amilāzes līmenis

, vemšana

1, 2, 3

, caureja

1, 3

, slikta dūša

1, 2, 3

Bieži:

paaugstināts amilāzes, tostarp aizkuņģa dziedzera amilāzes līmenis

, paaugstināts lipāzes

līmenis serumā

1, 2

, sāpes vēderā

1, 2, 3

, diskomforta sajūta vēderā

, vēdera uzpūšanās

dispepsija

, meteorisms

, sausa mute

Retāk:

pankreatīts

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

paaugstināts transamināžu līmenis (AsAT un/vai AlAT)

1, 2, 3

Bieži:

paaugstināts bilirubīna līmenis

1, 2

Reti:

hepatīts

, aknu steatoze

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

izsitumi

1, 2, 3

Bieži:

vezikulobullozi izsitumi

, pustulozi izsitumi

, nātrene

, ādas krāsas pārmaiņas (pastiprināta

pigmentācija)

1, 4

, makulopapulāri izsitumi

, nieze

Retāk:

angioedēma

1, 3, 6

, smagas ādas reakcijas ar sistēmiskiem simptomiem

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži:

paaugstināts kreatīnkināzes līmenis

Retāk:

rabdomiolīze

3, 5

, muskuļu vājums

3, 5

Reti:

osteomalācija (izpaužas kā kaulu sāpes, reti izraisot lūzumus)

3, 5, 8

, miopātija

3, 5

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Retāk:

proksimāla nieru tubulopātija, tostarp Fankoni sindroms

, paaugstināts kreatinīna līmenis

proteinūrija

Reti:

nieru mazspēja (akūta un hroniska)

, akūta tubulāra nekroze

, nefrīts (ieskaitot akūtu

intersticiālu nefrītu)

3, 8

, nefrogēns bezcukura diabēts

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

astēnija

1, 3

Bieži:

sāpes

, nogurums

Blakusparādība novērota emtricitabīnam.

Blakusparādība novērota rilpivirīna hidrohlorīdam.

Blakusparādība novērota tenofovīra disoproksilam.

Bieži novēroja anēmiju un ļoti bieži – ādas krāsas pārmaiņas (pastiprināta pigmentācija), kad emtricitabīns tika ordinēts

pediatrijas pacientiem (skatīt

Pediatriskā populācija

4.8. apakšpunktā).

Šī blakusparādība var būt proksimālas nieru tubulopātijas sekas. Uzskata, ka tai nav cēloniskas saistības ar tenofovīra

disoproksila lietošanu, ja neattīstās šī slimība.

Šī bija reti novērota blakusparādība tenofovīra disoproksilam. To kā blakusparādību novēroja arī emtricitabīnam

pēcreģistrācijas novērošanas laikā, taču nenovēroja randomizētos kontrolētos emtricitabīna klīniskajos pētījumos

pieaugušajiem vai pediatriskajos HIV klīniskajos pētījumos. Sastopamības biežuma kategorija „retāk” tika iegūta,

izmantojot statistiskos aprēķinus, kam par pamatu izmantots kopējais pacientu skaits, kuri tika pakļauti emtricitabīna

iedarbībai šajos klīniskajos pētījumos (n = 1563).

Šo blakusparādību novēroja pēcreģistrācijas novērošanas laikā, lietojot Eviplera (fiksētu devu kombināciju), taču to

nenovēroja randomizētos kontrolētos Eviplera klīniskajos pētījumos. Sastopamības biežuma kategorija tika iegūta,

izmantojot statistiskos aprēķinus, kam par pamatu izmantots kopējais pacientu skaits, kuri tika pakļauti Eviplera vai visu

tās sastāvdaļu iedarbībai randomizētos, kontrolētos klīniskajos pētījumos (n = 1261). Skatīt

Atsevišķu blakusparādību

apraksts

4.8. apakšpunktā.

Šo blakusparādību novēroja pēcreģistrācijas novērošanas laikā, lietojot tenofovīra disoproksilu, taču to nenovēroja

randomizētos kontrolētos tenofovīra disoproksila klīniskajos pētījumos vai paplašinātas pieejamības programmā.

Sastopamības biežuma kategorija tika iegūta, izmantojot statistiskos aprēķinus, kam par pamatu izmantots kopējais

pacientu skaits, kuri tika pakļauti tenofovīra disoproksila iedarbībai randomizētos, kontrolētos klīniskos pētījumos un

paplašinātas lietošanas programmā (n = 7319)

.

Novirzes laboratoriskajos izmeklējumos

Lipīdi

Apkopotos III fāzes pētījumos C209 un C215 ar iepriekš neārstētiem pacientiem 96. nedēļā rilpivirīna

grupā vidējā novirze no bāzlīnijas kopējā holesterīna līmenim (tukšā dūšā) bija 5 mg/dl, augsta

blīvuma holesterīnam (tukšā dūšā) 4 mg/dl, zema blīvuma holesterīnam (tukšā dūšā) 1 mg/dl un

triglicerīdu līmenim (tukšā dūšā) -7 mg/dl. 48. nedēļā III fāzes pētījumā GS-US-264-0106 pacientiem

ar vīrusu supresiju, kuri sāka lietot Eviplera pēc režīma, kurā lietoja ar ritonavīru papildinātu proteāzes

inhibitoru, vidējā novirze no bāzlīnijas kopējā holesterīna līmenim (tukšā dūšā) bija -24 mg/dl, augsta

blīvuma holesterīnam (tukšā dūšā) -2 mg/dl, zema blīvuma holesterīnam (tukšā dūšā) -16 mg/dl un

triglicerīdu līmenim (tukšā dūšā) -64 mg/dl.

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Nieru darbības traucējumi

Tā kā Eviplera var izraisīt nieru bojājumus, ieteicama nieru darbības kontrole (skatīt 4.4.

un 4.8. apakšpunktu

Drošuma profila kopsavilkums

). Proksimāla nieru tubulopātija parasti uzsūcās vai

uzlabojās pēc tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšanas. Tomēr dažiem pacientiem kreatinīna

klīrensa samazinājums pilnībā neuzsūcās, neraugoties uz tenofovīra disoproksila terapijas

pārtraukšanu. Pacientiem ar nieru darbības traucējumu risku (piemēram, pacientiem ar sākotnējiem

nieru darbības riska faktoriem, progresējošu HIV-slimību vai pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem

nefrotoksiskas zāles) ir paaugstināts risks sasniegt tikai daļēju nieru darbības traucējumu uzlabošanos,

neraugoties un tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšanu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Mijiedarbība ar didanozīnu

Eviplera un didanozīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama, jo tā izraisa didanozīna sistēmiskās

iedarbības pastiprināšanos par 40-60%, kas var palielināt didanozīna izraisīto blakusparādību risku

(skatīt 4.5. apakšpunktu). Reti ziņots par pankreatītu un laktātacidozi, dažreiz ar letālu iznākumu.

Vielmaiņas raksturlielumi

Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes

līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms

HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot CART ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma

reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūnistiskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Par

autoimūniem traucējumiem (tādiem kā

Graves

slimība un autoimūns hepatīts) arī ir saņemti ziņojumi;

tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc

terapijas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Osteonekroze

Ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispārzināmiem riska faktoriem,

progresējošu HIV-slimību vai pakļautiem ilgstošai CART. Tās sastopamības biežums nav zināms

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

Smagas ādas reakcijas

Eviplera pēcreģistrācijas pieredzē saņemti ziņojumi par smagām ādas reakcijām ar sistēmiskiem

simptomiem, ieskaitot izsitumus kopā ar drudzi, čulgas, konjunktivītu, angioedēmu, paaugstinātus

aknu darbības testu rādītājus un/vai eozinofīliju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Bērniem līdz 18 gadu vecumam nav pietiekami dati par drošumu. Šai populācijai Eviplera lietošana

nav ieteicama (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Emtricitabīnu (vienu no Eviplera sastāvdaļām) lietojot pediatrijas pacientiem, papildus pieaugušajiem

novērotajām blakusparādībām biežāk novēroja šādas blakusparādības: pediatrijas pacientiem anēmiju

novēroja bieži (9,5%) un ādas krāsas pārmaiņas (pastiprinātu pigmentāciju) – ļoti bieži (31,8%) (skatīt

Blakusparādību apkopojums tabulas veidā 4.8. apakšpunktā).

Citas īpašas pacientu grupas

Vecāka gadagājuma cilvēki

Eviplera nav pētīts pacientiem, kuri vecāki par 65 gadiem. Vecāka gadagājuma pacientiem biežāk

varētu būt pavājināta nieru darbība, tāpēc jāievēro piesardzība, ārstējot vecāka gadagājuma pacientus

ar Eviplera (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Tā kā tenofovīra disoproksils var izraisīt nieru toksicitāti, visiem pacientiem ar nieru darbības

traucējumiem, kuri ārstēšanā saņem Eviplera, ir ieteicama stingra nieru darbības kontrole (skatīt 4.2.,

4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pacienti ar vienlaikus HIV/HBV vai HCV infekciju

Emtricitabīna, rilpivirīna hidrohlorīda un tenofovīra disoproksila blakusparādību spektrs vienlaikus ar

HIV/HBV vai HIV/HCV inficētiem pacientiem bija līdzīgs kā pacientiem tikai ar HIV infekciju bez

vienlaikus infekcijas. Tomēr, kā paredzams šai pacientu grupai, AsAT un AlAT līmenis paaugstinājās

daudz biežāk nekā vispārējā ar HIV inficēto cilvēku grupā.

Hepatīta paasināšanās pēc ārstēšanas pārtraukšanas

HIV inficētiem pacientiem ar vienlaikus HBV infekciju hepatīta klīniskie un laboratoriskie rādītāji

atjaunojās pēc ārstēšanas pārtraukšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu

ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par

jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās

ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.

Pārdozēšana

Palielināts Eviplera un tās atsevišķo sastāvdaļu izraisītu blakusparādību risks varētu būt novērojams

pārdozēšanas gadījumā.

Ja notiek pārdozēšana, jānovēro, vai pacientam nerodas toksicitātes pazīmes (skatīt 4.8. apakšpunktu),

un nepieciešamības gadījumā jāveic standarta uzturoša ārstēšana, ieskaitot pacienta klīniskā statusa

novērošanu un vitālo pazīmju un EKG (QT intervāla) novērošanu.

Nav noteikts specifisks antidots Eviplera pārdozēšanas gadījumā. Līdz 30% emtricitabīna devas un

aptuveni 10% tenofovīra devas var izvadīt ar hemodialīzi. Nav zināms, vai emtricitabīnu un tenofovīru

var izvadīt ar peritoneālo dialīzi. Tā kā rilpivirīns lielā mērā saistās ar olbaltumvielām, maz ticams, ka

dialīze palīdzēs nozīmīgā daudzumā izvadīt aktīvo vielu no organisma.

Aktivētā ogle varētu palīdzēt izvadīt neabsorbēto rilpivirīna hidrohlorīdu.

5.

FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.

Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: sistēmiski lietojamie pretvīrusu līdzekļi; pretvīrusu līdzekļi HIV infekcijas

ārstēšanai, kombinācijas. ATĶ kods: J05AR08.

Darbības mehānisms un farmakodinamiskā iedarbība

Emtricitabīns ir citidīna nukleozīdu analogs.

In vivo

tenofovīra disoproksils tiek pārvērsts par

tenofovīru, adenozīna monofosfāta nukleozīdu monofosfāta (nukleotīda) analogu. Gan emtricitabīnam,

gan tenofovīram piemīt specifiska iedarbība pret cilvēka imūndeficīta vīrusu (HIV-1 un HIV-2) un

B hepatīta vīrusu.

Rilpivirīns ir HIV-1 vīrusa diarilpirimidīna nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitors (NNRTI).

Rilpivirīna aktivitāti nosaka nekonkurējoša HIV-1 reversās transkriptāzes (RT) inhibīcija.

Emtricitabīnu un tenofovīru fosforilē šūnu enzīmi, veidojot attiecīgi emtricitabīna trifosfātu un

tenofovīra difosfātu.

In vitro

pētījumi liecina, ka gan emtricitabīnu, gan tenofovīru var pilnībā

fosforilēt, kombinējot tos šūnās. Emtricitabīna trifosfāts un tenofovīra difosfāts konkurējoši inhibē

HIV-1 RT, pārtraucot DNS ķēdi.

Gan emtricitabīns, gan tenofovīra difosfāts ir vāji zīdītāju DNS polimerāzes inhibitori, un

in vitro

in vivo

nav iegūti pierādījumi toksiskai ietekmei uz mitohondrijiem. Rilpivirīns neinhibē cilvēka

celulārās DNS α, β polimerāzes un mitohondriālās DNS γ polimerāzi.

Pretvīrusu aktivitāte

in vitro

Trīskāršajai emtricitabīna, rilpivirīna un tenofovīra kombinācijai novēroja sinerģisku pretvīrusu

iedarbību šūnu kultūrā.

Emtricitabīna pretvīrusu aktivitāte pret laboratorijā un klīniski iegūtiem HIV-1 izolātiem tika novērtēta

limfoblastoīdu šūnu līnijās, MAGI-CCR5 šūnu līnijā un perifēro asiņu mononukleārajās šūnās.

Emtricitabīna 50% efektīvās koncentrācijas (EC

) vērtības bija robežās no 0,0013 līdz 0,64 µM.

Emtricitabīns uzrādīja pretvīrusu aktivitāti šūnu kultūrā pret HIV-1 A, B, C, D, E, F un G apakštipiem

vērtības robežās no 0,007 līdz 0,075 µM) un arī pret specifiskiem HIV-2 celmiem (EC

vērtības

robežās no 0,007 līdz 1,5 µM).

Pētot emtricitabīna kombinācijas ar NRTI (abakavīrs, didanozīns, lamivudīns, stavudīns, tenofovīrs un

zidovudīns), NNRTI (delavirdīns, efavirenzs, nevirapīns un rilpivirīns) un PI (amprenavīrs,

nelfinavīrs, ritonavīrs un sakvinavīrs), tika novēroti aditīvi un sinerģiski efekti.

Rilpivirīns uzrādīja aktivitāti pret laboratorijā iegūtiem HIV-1 savvaļas tipa celmiem akūtas infekcijas

T-šūnu līnijā ar vidējo HIV-1/IIIB EC

vērtību 0,73 nM (0,27 ng/ml). Kaut arī tika demonstrēta

ierobežota rilpivirīna aktivitāte

in vitro

pret HIV-2 ar EC

vērtībām robežās no 2 510 līdz 10 830 nM

(920 līdz 3 970 ng/ml), rilpivirīna hidrohlorīda lietošana HIV-2 infekcijas ārstēšanai nav ieteicama

klīnisko datu trūkuma dēļ.

Rilpivirīns uzrādīja arī pretvīrusu aktivitāti pret plaša HIV-1 M grupas paneļa (A, B, C, D, F, G,

H apakštipi) primāriem izolātiem ar EC

vērtībām robežās no 0,07 līdz 1,01 nM (0,03 līdz

0,37 ng/ml) un O grupas primāriem izolātiem ar EC

vērtībām robežās no 2,88 līdz 8,45 nM (1,06 līdz

3,10 ng/ml).

Tenofovīra pretvīrusu aktivitāte pret HIV-1 laboratorijas un klīniskajiem izolātiem tika novērtēta

limfoblastoīdu šūnu līnijās, primārās monocītu/makrofāgu šūnās un perifēro asiņu limfocītos.

Tenofovīra EC

vērtības bija robežās no 0,04 līdz 8,5 µM.

Tenofovīrs uzrādīja pretvīrusu aktivitāti šūnu kultūrā pret HIV-1 A, B, C, D, E, F, G un O apakštipiem

vērtības robežās no 0,5 līdz 2,2 µM) un pret specifiskiem HIV-2 celmiem (EC

vērtības robežās

no 1,6 µM līdz 5,5 µM).

Pētot tenofovīra kombinācijas ar NRTI (abakavīrs, didanozīns, emtricitabīns, lamivudīns, stavudīns un

zidovudīns), NNRTI (delavirdīns, efavirenzs, nevirapīns un rilpivirīns) un PI (amprenavīrs, indinavīrs,

nelfinavīrs, ritonavīrs un sakvinavīrs), tika novēroti aditīvi un sinerģiski efekti.

Rezistence

Ņemot vērā visus pieejamos

in vitro

datus un datus par iepriekš neārstētiem pacientiem, šādas

bāzlīnijā konstatētas ar rezistenci saistītās mutācijas HIV-1 reversajā transkriptāzē varētu ietekmēt

Eviplera aktivitāti: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L,

Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L un L100I un

K103N kombinācija.

Negatīvu ietekmi no NNRTI mutācijām, kas nav minētas iepriekš (piemēram, K103N vai L100I

mutācijas kā atsevišķas mutācijas), nevar izslēgt, jo nav bijuši pētījumi

in vivo

pietiekamam skaitam

pacientu.

Tāpat kā citām pretretrovīrusu zālēm, Eviplera lietošana jāveic saskaņā ar rezistences testu rezultātiem

un/vai vēsturiskiem rezistences datiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Šūnu kultūra

Rezistence pret emtricitabīnu vai tenofovīru novērota

in vitro

un dažiem HIV-1 inficētiem pacientiem

M184V vai M184I substitūcijas dēļ RT, lietojot emtricitabīnu, vai K65R substitūcijas dēļ RT, lietojot

tenofovīru. Turklāt tenofovīrs izolē K70E substitūciju HIV-1 reversajā transkriptāzē, un tas izraisa

zema līmeņa samazinātu jutību pret abakavīru, emtricitabīnu, tenofovīru un lamivudīnu. Nav

konstatēti citi rezistences mehānismi pret emtricitabīnu vai tenofovīru. Pret emtricitabīnu rezistenti

vīrusi ar M184V/I mutāciju bija krusteniski rezistenti pret lamivudīnu, bet saglabāja jutību pret

didanozīnu, stavudīnu, tenofovīru, zalcitabīnu un zidovudīnu. K65R mutāciju var izolēt arī ar

abakavīru vai didanozīnu, un tas izraisa samazinātu jutību pret šiem līdzekļiem, kā arī pret lamivudīnu,

emtricitabīnu un tenofovīru. Tenofovīra disoproksilu nevajadzētu lietot pacientiem, kuriem ir HIV-1

celmi ar K65R mutāciju. Neskatoties uz HIV-1 K65R, M184V un K65R+M184V mutācijām, pilnībā

tika saglabāta jutība pret rilpivirīnu.

Šūnu kultūrā tika izvēlēti pret rilpivirīnu rezistenti dažādas izcelsmes un apakštipu HIV-1 savvaļas

tipa celmi, kā arī pret NNRTI rezistenti HIV-1 celmi. Visbiežāk novērotās ar rezistenci saistītās

mutācijas bija L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C un M230I.

Iepriekš neārstēti HIV-1 inficēti pacienti

Rezistences analīzē virusoloģiskās ārstēšanas neveiksmes raksturošanai izmantoja plašāku definīciju

nekā primārās efektivitātes analīzē. Kumulatīvā 96. nedēļas kopējās rezistences analīzē pacientiem,

kuri saņēma rilpivirīnu kombinācijā ar emtricitabīnu/tenofovīra disoproksilu, lielāks virusoloģiskās

ārstēšanas neveiksmju risks pacientiem rilpivirīna grupā tika novērots pirmajās 48 šo pētījumu nedēļās

(11,5% rilpivirīna grupā un 4,2% efavirenza grupā), bet mazāku virusoloģiskās ārstēšanas neveiksmju

biežumu, kas bija līdzīgs starp terapijas grupām, novēroja no 48. līdz 96. nedēļas analīzē (15 pacienti,

jeb 2,7% rilpivirīna grupā un 14 pacienti, jeb 2,6% efavirenza grupā).No šīm virusoloģiskās ārstēšanas

neveiksmēm 5/15 (rilpivirīns) un 5/14 (efavirenzs) novēroja pacientiem ar sākotnējo vīrusu slodzi

≤ 100 000 kopijas/ml.

Veicot kopējo rezistences analīzi 96. nedēļā III fāzes C209 un C215 klīniskajiem pētījumiem, kuros

pacienti saņēma emtricitabīnu/tenofovīra disoproksilu + rilpivirīna hidrohlorīdu, virusoloģiskās

ārstēšanas neveiksme tika noteikta 78 pacientiem, no tiem 71 pacientiem bija pieejama informācija par

genotipisko rezistenci. Šajā analīzē šiem pacientiem visbiežāk novērotās ar NNRTI rezistenci saistītās

mutācijas bija: V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y un F227C. Visbiežāk

sastopamās mutācijas bija vienādas gan 48. nedēļas, gan 96. nedēļas analīzēs. Pētījumos V90I un

V189I mutācijas bāzlīnijā neietekmēja virusoloģisko atbildi. E138K substitūcija biežāk attīstījās

rilvipirīna terapijas laikā, bieži kombinācijā ar M184I substitūciju. 52% pacientu ar virusoloģiskās

ārstēšanas neveiksmi rilpivirīna grupā attīstīja vienlaicīgas NNRTI un NRTI mutācijas. Ar NRTI

rezistenci saistītās mutācijas, kas attīstījās 3 vai vairāki pacientiem ārstēšanas periodā, bija: K65R,

K70E, M184V/I un K219E.

96 nedēļu laikā mazākam skaitam pacientu rilpivirīna grupā ar sākotnējo vīrusu slodzi

≤ 100 000 kopijas/ml novēroja ar rezistenci saistītu substitūciju attīstību un/vai fenotipisku rezistenci

pret rilpivirīnu (7/288) nekā pacientiem ar sākotnējo vīrusu slodzi > 100 000 kopijas/ml (30/262).

Starp pacientiem, kuriem attīstījās rezistence pret rilpivirīnu, 4/7 pacientiem ar sākotnējo vīrusu slodzi

≤ 100 000 kopijas/ml un 28/30 pacientiem ar sākotnējo vīrusu slodzi > 100 000 kopijas/ml novēroja

krustenisku rezistenci pret citiem NNRTI.

HIV-1 inficēti pacienti ar vīrusu supresiju

Pētījums GS-US-264-0106:

no 469 ar Eviplera ārstētiem pacientiem [317 pacienti, kuri sāka lietot

Eviplera bāzlīnijā (Eviplera lietotāju grupa) un 152 pacienti, kuri terapiju sāka 24. nedēļā (vēlīno

lietotāju grupa)] rezistences veidošanās tika analizēta kopā 7 pacientiem, un visiem šiem pacientiem

bija pieejami genotipiskie un fenotipiskie dati. 24. nedēļas laikā genotipiska un/vai fenotipiska

rezistence pret pētījuma zālēm izveidojās diviem pacientiem, kuri sāka lietot Eviplera bāzlīnijā (2 no

317 pacientiem, 0,6%), un vienam pacientam, kas turpināja ar ritonavīru papildināta proteāzes

inhibitora lietošanas režīmu [pastāvīgā bāzlīnijas zāļu lietošanas režīma (

Stayed on Baseline Regimen,

SBR

) lietotāju grupa] (1 no 159 pacientiem, 0,6%). Pēc 24. nedēļas Eviplera lietotāju grupā 48. nedēļā

HIV-1 vīrusa rezistence izveidojās vēl 2 pacientiem (kopā 4 no 469 pacientiem, 0,9%). Pārējiem 3 ar

Eviplera ārstētajiem pacientiem ārstēšanas izraisīta rezistence neveidojās.

Vizbiežākās ārstēšanas izraisītas rezistences mutācijas ar Eviplera ārstētiem pacientiem bija M184V/I

un E138K reversajā transkriptāzē. Visiem pacientiem saglabājās jutība pret tenofovīru. No 24 ar

Eviplera ārstētiem pacientiem, kuriem bija ar NNRTI saistīta K103N substitūcija, kas pastāvēja jau

HIV-1 infekcijas bāzlīnijā, 17 no 18 pacientiem Eviplera lietotāju grupā un 5 no 6 pacientiem SBR

lietotāju grupā pēc Eviplera terapijas sākšanas saglabājās vīrusu supresija, attiecīgi 48 nedēļu un

24 nedēļu ilgā ārstēšanas laikā. Vienam pacientam ar iepriekš pastāvošu K103N bāzlīnijā bija

virusoloģiskās ārstēšanas neveiksme ar ārstēšanas izraisītu papildu rezistenci 48. nedēļā.

Pētījums GS-US-264-0111:

48. nedēļas laikā pacientu grupā, kuri pārtrauca

efavirenza/emtricitabīna/tenofovīra disoproksila lietošanu un sāka Eviplera lietošanu (0 no

49 pacientiem), ar ārstēšanu nesaistīta rezistence izveidojās 2 pacientiem, kuriem bija virusoloģiskās

neveiksme.

Krusteniskā rezistence

Rilpivirīna rezistentiem HIV-1 variantiem netika novērota nozīmīga krusteniskā rezistence pret

emtricitabīnu vai tenofovīru, tāpat arī pret emtricitabīnu vai tenofovīru rezistentiem variantiem tā

netika novērota pret rilpivirīnu.

Šūnu kultūra

Emtricitabīns

Pret emtricitabīnu rezistentiem vīrusiem ar M184V/I substitūcijas mutācijām novēroja krustenisko

rezistenci pret lamivudīnu, bet saglabājās jutība pret didanozīnu, stavudīnu, tenofovīru un zidovudīnu.

Vīrusiem ar substitūcijas mutācijām, kas paredz samazinātu jutību pret stavudīnu un zidovudīnu, proti,

ar timidīna analogu saistītās mutācijas jeb TAM (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E),

vai pret didanozīnu (L74V), saglabājās jutība pret emtricitabīnu. HIV-1 ar K103N substitūciju vai

citām mutācijām, kas saistītas ar rezistenci pret rilpivirīnu un citiem NNRTI, bija jutīgi pret

emtricitabīnu.

Rilpivirīna hidrohlorīds

67 HIV-1 rekombinanto laboratorijas celmu panelī ar vienu ar rezistenci saistītu mutāciju RT pozīcijā,

kas saistīta ar rezistenci pret NNRTI, ieskaitot visbiežāk sastopamās K103N un Y181C mutācijas,

rilpivirīns uzrādīja pretvīrusu aktivitāti pret 64 (96%) celmiem. Vienas ar rezistenci saistītas mutācijas,

kas uzrādīja samazinātu jutību pret rilpivirīnu, bija: K101P un Y181V/I. K103N substitūcija vien

neuzrādīja samazinātu jutību pret rilpivirīnu, bet K103N un L100I kombinācija uzrādīja septiņas reizes

lielāku samazinātu jutību pret rilpivirīnu. Citā pētījumā Y188L substitūcija uzrādīja samazinātu jutību

pret rilpivirīnu, kas bija deviņas reizes lielāka klīniskajiem izolātiem un sešas reizes lielāka specifiskās

vietas mutācijām.

Tenofovīra disoproksils

K65R un arī K70E substitūcija izraisa samazinātu jutību pret abakavīru, didanozīnu, lamivudīnu,

emtricitabīnu un tenofovīru, bet saglabā jutību pret zidovudīnu.

Pacientiem, kuriem HIV-1 bija trīs vai vairāk TAMs (timidīna analogu saistītas mutācijas

,

kas bija vai

nu M41L, vai L210W reversās transkriptāzes substitūcija, konstatēja samazinātu atbildes reakciju pret

tenofovīra disoproksilu.

Virusoloģiskā atbilde pret tenofovīra disoproksilu nemazinājās HIV-1 pacientiem, kuriem novērota ar

M184V substitūciju saistīta rezistence pret abakavīru/emtricitabīnu/lamivudīnu.

HIV-1 saturošas substitūcijas ar rezistenci pret NNRTI, piemēram, K103N, Y181C, vai substitūcijas,

kas saistītas ar rezistenci pret rilpivirīnu, saglabāja jutību pret tenofovīru.

Iepriekš neārstēti pacienti

Rezistences rezultāti, tostarp krusteniskās rezistences pret citiem NNRTI, par pacientiem, kuri saņēma

rilpivirīna hidrohlorīdu kombinācijā ar emtricitabīnu/tenofovīra disoproksilu III fāzes pētījumos (C209

un C215 kopējie dati) un kuriem novēroja virusoloģiskās ārstēšanas neveiksmi, parādīti 3. tabulā

zemāk.

3. tabula. Fenotipiskās rezistences un krusteniskās rezistences rezultāti 96. nedēļā no pētījumiem

C209 un C215 (kopējie dati) par pacientiem, kuri saņēma rilpivirīna hidrohlorīdu kombinācijā

ar emtricitabīnu/tenofovīra disoproksilu (pamatojoties uz rezistences analīzes datiem)

Pacientiem ar

fenotipiskiem

datiem (n = 66)

Pacientiem ar

sākotnējo vīrusu

slodzi ≤ 100 000

kopijas/ml (n = 22)

Pacientiem ar sākotnējo

vīrusu slodzi > 100 000

kopijas/ml (n = 44)

Rezistence pret rilpivīnu

Krusteniskā rezistence

pret

etravirīnu

efavirenzu

nevirapīnu

31/66

28/31

27/31

13/31

4/22

27/44

25/27

24/27

12/27

Rezistence pret

emtricitabīnu/lamivudīnu

(M184I/V)

40/66

9/22

31/44

Rezistence pret tenofovīru

(K65R)

2/66

0/22

2/44

Fenotipiskā rezistence pret rilpivirīnu (> 3,7 reizes lielāka izmaiņa, salīdzinot ar kontroles grupu).

Fenotipiskā rezistence (Antivirogram).

HIV-1 inficēti pacienti ar vīrusu supresiju

Pētījuma GS-US-264-0106 48. nedēļas laikā 4 no 469 pacientiem, kuri iepriekš lietoja ar ritonavīru

papildināta proteāzes inhibitora lietošanas režīmu un sāka lietot Eviplera, novēroja HIV-1 infekciju ar

samazinātu jutību vismaz pret vienu no Eviplera sastāvdaļām.

De novo

rezistence pret

emtricitabīnu/lamivudīnu novēroja 4 gadījumos, un 2 gadījumos arī pret rilpivirīnu, ar izrietošu

krustenisko rezistenci pret efavirenzu (2/2), nevirapīnu (2/2) un etravirīnu (1/2).

Ietekme uz elektrokardiogrammu

Rilpivirīna hidrohlorīda ietekme uz QTcF intervālu, lietojot ieteicamo 25 mg devu reizi dienā, tika

novērtēta randomizētā, placebo un aktīvi (moksifloksacīns 400 mg reizi dienā) kontrolētā krusteniskā

pētījumā 60 veseliem pieaugušajiem, veicot 13 mērījumus 24 stundu periodā stabilā stāvoklī.

Rilpivirīna hidrohlorīda lietošana ieteicamajā 25 mg devā reizi dienā netiek saistīta ar klīniski

nozīmīgu ietekmi uz QTc.

Pētot rilpivirīna hidrohlorīda lietošanu supraterapeitiskās devās - 75 mg reizi dienā un 300 mg reizi

dienā veseliem pieaugušajiem, maksimālās vidējās laikam pieskaņotās (95% augšējā ticamības robeža)

QTcF intervāla pārmaiņas salīdzinājumā ar placebo pēc bāzlīnijas rādītājiem bija attiecīgi 10,7 (15,3)

un 23,3 (28,4) ms. Stabilā stāvoklī lietojot 75 mg rilpivirīna hidrohlorīda reizi dienā un 300 mg reizi

dienā, vidējā C

bija attiecīgi apmēram 2,6 un 6,7 reizes lielāka nekā novērotā vidējā stabila stāvokļa

max,

lietojot ieteicamos 25 mg rilpivirīna hidrohlorīda reizi dienā.

Klīniskā pieredze

Iepriekš neārstēti HIV-1 inficēti pacienti

Eviplera efektivitāte pamatota ar datiem no diviem 96 nedēļu randomizētiem, dubultakliem un

kontrolētiem C209 un C215 pētījumiem. Pētījumā iekļauti iepriekš neārstēti HIV-1 inficēti pacienti

(n = 1 368) ar HIV-1 RNS ≥ 5 000 kopijas/ml plazmā, kuriem noteikta jutība pret N(t)RTI un

specifisku ar NNRTI rezistenci saistītu mutāciju trūkums. Pētījumu dizains ir identisks, izņemot

ārstēšanas pamatrežīmu (AP). Pacienti tika randomizēti attiecībā 1:1 un saņēma vai nu 25 mg

rilpivirīna hidrohlorīda (n = 686) reizi dienā, vai 600 mg efavirenza (n = 682) reizi dienā papildu AP.

C209 pētījumā (n = 690) AP bija emtricitabīns/tenofovīra disoproksils. C215 pētījumā (n = 678) AP

veidoja 2 pētnieka izvēlēti N(t)RTI: emtricitabīns/tenofovīra disoproksils (60%, n = 406) vai

lamivudīns/zidovudīns (30%, n = 204) vai abakavīrs plus lamivudīns (10%, n = 68).

C209 un C215 kopējā analīzē par pacientiem, kuri saņēma emtricitabīna/tenofovīra disoproksila

pamatrežīmu, demogrāfiskie un bāzlīnijas raksturojuma dati tika līdzsvaroti starp rilpivirīna un

efavirenza lietotāju grupām.4. tabulā attēloti izvēlētie demogrāfiskie dati un slimības bāzlīnijas

rādītāji. Pacientiem rilpivirīna un efavirenza lietotāju grupās vidējais plazmas HIV-1 RNS daudzums

bija attiecīgi 5,0 un 5,0 log

kopijas/ml un vidējais CD4 skaits bija attiecīgi 247 x 10

šūnas/l un

261 x 10

šūnas/l.

4. tabula. Demogrāfiskie un bāzlīnijas raksturojuma dati HIV-1 inficētiem pieaugušajiem

pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši pretretrovīrusu terapiju, C209 un C215 pētījumu

96. nedēļā (kopējie dati par pacientiem, kuri saņēma rilpivirīna hidrohlorīdu vai efavirenzu

kombinācijā ar emtricitabīnu/tenofovīra disoproksilu)

Rilpivirīna +

emtricitabīns/tenofovīra

disoproksils

n = 550

Efavirenzs +

emtricitabīns/tenofovīra

disoproksils

n = 546

Demogrāfiskais raksturojums

Vidējais vecums (intervāls), gados

36,0

(18-78)

36,0

(19-69)

Dzimums

Vīrietis

Sieviete

Etniskā piederība

Baltais

Afrikānis/Afroamerikānis

Aziāts

Citi

Valsts likumdošana neatļauj

klasificēt

Rilpivirīna +

emtricitabīns/tenofovīra

disoproksils

n = 550

Efavirenzs +

emtricitabīns/tenofovīra

disoproksils

n = 546

Slimības bāzlīnijas raksturojums

Vidēji HIV-1 RNS (intervāls)

kopijas/ml plazmā bāzlīnijā

(2-7)

(3-7)

Vidējais CD4+ šūnu skaits

(intervāls), x 10

šūnas/l bāzlīnijā

(1-888)

(1-857)

Procentuālais pacientu skaits ar

hepatīta B/C vīrusa koinfekciju

7,7%

8,1%

5. tabulā parādīta virusoloģiskās atbildes (< 50 HIV-1 RNS kopijas/ml) un virusoloģiskās neveiksmes

pētījuma apakšgrupu analīze 48. nedēļā un 96. nedēļā, vērtējot vīrusa slodzi bāzlīnijā (kopējie dati no

diviem III fāzes klīniskajiem pētījumiem C209 un C215 par pacientiem, kuri saņēma

emtricitabīna/tenofovīra disoproksila pamatrežīmu). Reakcijas biežums (apstiprināta nenosakāma

vīrusu slodze < 50 HIV–1 RNS kopijas/ml) 96. nedēļā rilpivirīna un efavirenza grupās bija līdzīgs.

Virusoloģiskās ārstēšanas neveiksmes gadījumu biežums rilpivirīna grupā 96. nedēļā bija lielāks nekā

efavirenza grupā; tomēr, lielāko daļu virusoloģiskās ārstēšanas neveiksmju novēroja pirmo 48 nedēļu

ārstēšanas laikā. Pārtraukšanu blakusparādību dēļ 96. nedēļā biežāk novēroja efavirenza grupā nekā

rilpivirīna grupā.

5. tabula. Virusoloģiskie iznākumi randomizētai ārstēšanai C209 un C215 pētījumu 48. nedēļā

(primāri) un 96. nedēļā (kopējie dati par pacientiem, kuri saņēma rilpivirīna hidrohlorīdu vai

efavirenzu kombinācijā ar emtricitabīnu/tenofovīra disoproksilu)

Rilpivirīna +

emtricitabīns/

tenofovīra

disoproksils

n = 550

Efavirenzs +

emtricitabīns/

tenofovīra

disoproksils

n = 546

Rilpivirīna +

emtricitabīns/

tenofovīra

disoproksils

n = 550

Efavirenzs +

emtricitabīns/

tenofovīra

disoproksils

n = 546

48. nedēļa

96. nedēļa

Kopējā atbildes

reakcija

(HIV-1

< 50 kopijas/ml

(TLOVR

83,5% (459/550)

(80,4; 86,6)

82,4% (450/546)

(79,2; 85,6)

76,9% (423/550)

77,3% (422/546)

Pēc sākotnējā vīrusu slodze (kopijas/ml)

≤ 100 000

89,6% (258/288)

(86,1; 93,1)

84,8% (217/256)

(80,4; 89,2)

83,7% (241/288)

80,8% (206/255)

> 100 000

76,7% (201/262)

(71,6; 81,8)

80,3% (233/290)

(75,8; 84,9)

69,5% (182/262)

74,2% (216/291)

Pēc sākotnējā CD4 šūnu skaita (x 10

6

šūnas/l)

< 50

51,7% (15/29)

(33,5; 69,9)

79,3% (23/29)

(64,6; 94,1)

48,3%

(28,9; 67,6)

72,4%

(55,1; 89,7)

≥ 50-200

80,9% (123/152)

(74,7; 87,2)

80,7% (109/135)

(74,1; 87,4)

71,1%

(63,8; 78,3)

72,6%

(65,0; 80,2)

≥ 200-350

86,3% (215/249)

(82,1; 90,6)

82,3% (205/249)

(77,6; 87,1)

80,7%

(75,8; 85,7)

78,7%

(73,6; 83,8)

≥ 350

89,1% (106/119)

(83,5; 94,7)

85,0% (113/133)

(78,9; 91,0)

84,0%

(77,4; 90,7)

80,5%

(73,6; 87,3)

Nav atbildes reakcijas

Virusoloģiskās

ārstēšanas

neveiksme (visi

pacienti)

9,5% (52/550)

4,2% (23/546)

11,5% (63/550)

5,1% (28/546)

Sākotnējā vīrusu slodze (kopijas/ml)

≤ 100 000

4,2% (12/288)

2,3% (6/256)

5,9% (17/288)

2,4% (6/255)

> 100 000

15,3% (40/262)

5,9% (17/290)

17,6% (46/262)

7,6% (22/291)

Rilpivirīna +

emtricitabīns/

tenofovīra

disoproksils

n = 550

Efavirenzs +

emtricitabīns/

tenofovīra

disoproksils

n = 546

Rilpivirīna +

emtricitabīns/

tenofovīra

disoproksils

n = 550

Efavirenzs +

emtricitabīns/

tenofovīra

disoproksils

n = 546

48. nedēļa

96. nedēļa

Nāve

0,2% (1/546)

0,7% (4/546)

Lietošana

pārtraukta

nelabvēlīgas

reakcijas dēļ

2,2% (12/550)

7,1% (39/546)

3,6% (20/550)

8,1% (44/546)

Lietošana

pārtraukta, taču ne

nelabvēlīgas

reakcijas dēļ

4,9% (27/550)

6,0% (33/546)

8% (44/550)

8,8% (48/546)

n = kopējais pacientu skaits ārstēšanas grupā.

ITT TLOVR = ārstēšanai paredzēto pacientu (

Intention to Treat

) laiks līdz virusoloģiskās atbildes zudumam.

Atbildes reakcijas biežuma atšķirība ir 1% (95% ticamības intervāls -3% līdz 6%), lietojot normālās aproksimācijas

metodi.

Starp 48 nedēļas primāro analīzi un 96 nedēļu bija 17 jaunas virusoloģiskās ārstēšanas neveiksmes (6 pacientiem ar

sākotnējo vīrusu slodzi ≤ 100 000 kopijas/ml un 11 pacientiem ar sākotnējo vīrusu slodzi > 100 000 kopijas/ml).

48. nedēļas primārajā analīzē bija arī pārklasificēšanas gadījumi; visbiežākā pārklasificēšana notika no virusoloģiskās

ārstēšanas neveiksmes uz terapijas pārtraukšanu ar blakusparādībām nesaistītu iemeslu dēļ.

Starp 48. nedēļas primāro analīzi un 96. nedēļu bija 17 jaunas virusoloģiskās ārstēšanas neveiksmes (3 pacientiem ar

sākotnējo vīrusu slodzi ≤ 100 000 kopijas/ml un 7 pacientiem ar sākotnējo vīrusu slodzi > 100 000 kopijas/ml).

48. nedēļas primārajā analīzē bija arī pārklasificēšanas gadījumi; visbiežākā pārklasificēšana notika no virusoloģiskās

ārstēšanas neveiksmes uz terapijas pārtraukšanu ar blakusparādībām nesaistītu iemeslu dēļ.

piemēram, novērošanas pārtraukšana, nav līdzestīgs, piekrišanas atsaukšana.

Emtricitabīns/tenofovīra disoproksils + rilpivirīna hidrohlorīds izrādījies ne mazāk efektīvs, sasniedzot

< 50 HIV-1 RNS kopijām/ml, salīdzinājumā ar emtricitabīnu/tenofovīra disoproksilu + efavirenzu.

Vidējās CD4 šūnu skaita pārmaiņas 96. nedēļā pacientiem, kuri saņēma emtricitabīna/tenofovīra

disoproksila pamatrežīmu, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, bija +226 x 10

šūnas/l un

+ 222 x 10

šūnas/l, lietojot attiecīgi rilpivirīnu un efavirenzu.

Salīdzinot ar 48. nedēļu, 96. nedēļā nebija jaunas krusteniskās rezistences shēmas. Rezistences

rezultāti pacientiem ar protokolā definētu virusoloģiskās ārstēšanas neveiksmi un fenotipisko

rezistenci 96. nedēļā parādīti6. tabulā:

6. tabula. Fenotipiskās rezistences rezultāti C209 un C215 pētījuma 96. nedēļā (kopējie dati par

pacientiem, kuri saņēma rilpivirīna hidrohlorīdu vai efavirenzu kombinācijā ar

emtricitabīnu/tenofovīra disoproksilu) (pamatojoties uz rezistences analīzes datiem)

Rilpivirīns +

emtricitabīns/tenofovīra

disoproksils

n = 550

Efavirenzs +

emtricitabīns/tenofovīra

disoproksils

n = 546

Rezistence pret

emtricitabīnu/lamivudīnu

7,3% (40/550)

0,9% (5/546)

Rezistence pret rilpivirīnu

5,6% (31/550)

Rezistence pret efavirenzu

5,1% (28/550)

2,2% (12/546)

Pacientiem, kuriem Eviplera terapija nebija efektīva un kuriem izveidojās rezistence pret Eviplera,

parasti tika novērota arī krusteniskā rezistence pret citiem apstiprinātiem NNRTI (etravirīns,

efavirenzs, nevirapīns).

HIV-1 inficēti pacienti ar vīrusu supresiju

Pētījums GS-US-264-0106

Efektivitāte un drošums, pacientiem, kuri iepriekš lietoja ar ritonavīru papildinātu proteāzes inhibitoru

kombinācijā ar diviem NRTI un sāka lietot Eviplera STR, tika izvērtēta randomizētā, atklātā pētījumā

HIV-1 inficētiem pieaugušajiem ar vīrusu supresiju. Pacientiem vajadzēja būt vai nu pirmajā, vai

otrajā pretretrovīrusu terapijas režīmā un pacientu vēsturē nedrīkstēja būt virusoloģiskās ārstēšanas

neveiksmes, kā arī nevarēja būt pašreizēja vai vēsturiska rezistence pret kādu no trim Eviplera

sastāvdaļām; un vismaz 6 mēnešus pirms skrīninga bija jābūt stabilai supresijai

(HIV-1 RNS < 50 kopijas/ml). Pacienti tika randomizēti attiecībā 2:1 un vai nu sāka lietot Eviplera

bāzlīnijā (Eviplera lietotāju grupa, n = 317), vai 24 nedēļas turpināja bāzlīnijas pretretrovīrusu

terapijas režīmu (SBR lietotāju grupa, n = 159), pirms sākt lietot Eviplera vēl 24 nedēļas (vēlīno

lietotāju grupa, n = 152). Pacientu vidējais vecums bija 42 gadi (intervāls 19-73), 88% bija vīrieši,

77% bija baltie, 17% bija afrikāņi un 17% bija spāņi/latīņamerikāņi. Vidējā CD4 šūnu skaita bāzlīnija

bija 584 x 10

šūnas/l (intervāls 42-1 484). Randomizācija tika stratificēta, bāzlīnijas režīmā

izmantojot tenofovīra disoproksilu un/vai lopinavīru/ritonavīru.

Ārstēšanas iznākumi 24. nedēļas laikā ir atspoguļoti 7. tabulā.

7. tabula. Iznākumi randomizētai ārstēšanai pētījumā GS-US-264-0106 24. nedēļā

a

Eviplera lietotāju grupa

n = 317

Sākotnējā režīma (SBR)

lietotāju grupa n = 159

Virusoloģiskās ārstēšanas veiksme pēc

24 ārstēšanas nedēļām

HIV-1 RNS < 50 kopijas/ml

94% (297/317)

90% (143/159)

Virusoloģiskās ārstēšanas neveiksme

1% (3/317)

5% (8/159)

Nav virusoloģisku datu 24 nedēļas logā

Pārtraukta pētījumu zāļu lietošana

blakusparādības vai nāves dēļ

2% (6/317)

Pārtraukta pētījumu zāļu lietošana citu

iemeslu dēļ, un pēdējos pieejamajos datos

HIV-1 RNS < 50 kopijas/ml

3% (11/317)

3% (5/159)

Trūkst datu par laika logu, bet pētījuma

zāles tika lietotas

2% (3/159)

CD4 vidējais pieaugums no bāzlīnijas

(x 10

šūnas/l)

24. nedēļas logs ilgst no 127. līdz 210. dienai (ieskaitot).

Momentieskata analīze.

Ietver pacientus, kuriem 24. nedēļas logā bija HIV-1 RNS ≥ 50 kopijas/ml, pacientus, kuri priekšlaicīgi pārtrauca

ārstēšanu efektivitātes trūkuma vai zuduma dēļ, pacientus, kuri pārtrauca ārstēšanu citu iemeslu, nevis blakusparādību vai

nāves dēļ, un pacientus, kuriem ārstēšanas pārtraukšanas brīdī vīrusu slodze bija ≥ 50 kopijas/ml.

Ietver pacientus, kuri pārtrauca ārstēšanu blakusparādību vai nāves dēļ jebkurā laika punktā no 1. dienas līdz 24. nedēļas

laika logam, tādējādi šiem pacientiem nav datu par virusoloģisko atbildi norādītajā laika logā.

Ietver pacientus, kuri pārtrauca ārstēšanu citu iemeslu, nevis blakusparādību, nāves vai efektivitātes trūkuma vai zuduma

dēļ, piemēram, piekrišanas atsaukšanas, novērošanas pārtraukšanas dēļ utt.

Eviplera lietošanas uzsākšana izrādījās ne mazāk efektīva, saglabājot HIV-1 RNS < 50 kopijas/ml,

salīdzinājumā ar pacientiem, kuri turpināja lietot ar ritonavīru papildināto proteāzes inhibitoru

kombinācijā ar diviem NRTI [terapijas atšķirība (95% TI): + 3,8% (-1,6% līdz 9,1%)].

No pacientiem SBR lietotāju grupā, kuri 24 nedēļas turpināja bāzlīnijas terapijas režīmu un pēc tam

sāka lietot Eviplera, 92% (140/152) pacientu pēc 24 nedēļām, lietojot Eviplera, bija

HIV-1 RNS < 50 kopijas/ml, kas atbilda 24. nedēļas rezultātiem pacientiem, kuri sāka Eviplera lietot

bāzlīnijā.

48. nedēļas logā 89% (283/317) no randomizētiem pacientiem, kuri sāka Eviplera lietot bāzlīnijā

(Eviplera), novēroja HIV-1 RNS < 50 kopijas/ml, 3% (8/317), tika konstatētas virusoloģiskās

ārstēšanas neveiksmes (HIV RNS ≥ 50 kopijas/ml), un 8% (26/317) 48. nedēļas logā nebija pieejamu

datu. No 26 pacientiem, kuriem 48. nedēļas logā nebija pieejamu datu, 7 pacienti terapiju pārtrauca

blakusparādību vai nāves dēļ, 16 pacienti terapiju pārtrauca citu iemeslu dēļ, un 3 pacientiem trūka

datu, bet šie pacienti turpināja lietot pētījuma zāles. Vidējās CD4 šūnu skaita pārmaiņas 48. nedēļā

analīzē terapijas laikā bija +17 x 10

šūnas/l.

7/317 pacienti (2%) Eviplera lietotāju grupā un 6/152 pacienti (4%) vēlīno lietotāju grupā

neatgriezeniski pārtrauca pētījuma zāļu lietošanu ārstēšanas izraisītu blakusparādību (TEAE) dēļ.

SBR lietotāju grupā TEAE dēļ no pētījuma neizstājās neviens pacients.

Pētījums GS-US-264-0111

Efektivitāte, drošums un farmakokinētika pacientiem, kuri iepriekš lietoja

efavirenzu/emtricitabīnu/tenofovīra disoproksilu STR un sāka lietot Eviplera STR, tika izvērtēta

atklātā pētījumā HIV-1 inficētiem pieaugušajiem ar vīrusu supresiju. Pacientiem pretretrovīrusu

terapijas režīmā vismaz trīs mēnešus iepriekš bija jāsaņem tikai efavirenzs/emtricitabīns/tenofovīra

disoproksils, un bija jāizvēlas režīma maiņa efivarenza nepanesamības dēļ. Pirms iesaistīšanās

pētījumā vismaz 8 nedēļas pacientiem bija jābūt stabilai supresijai, kā arī nevarēja būt pašreizēja vai

vēsturiska rezistence pret kādu no trim Eviplera sastāvdaļām, un skrīninga laikā bija jābūt

HIV-1 RNS < 50 kopijām/ml. Pacienti, kuri iepriekš lietoja efavirenzu/emtricitabīnu/tenofovīra

disoproksilu, sāka lietot Eviplera bez attīrīšanās perioda. No 49 pacientiem, kuri saņēma vismaz vienu

Eviplera devu, 100% pacientu 12. un 24. nedēļā saglabājās supresija (HIV-1 RNS < 50 kopijas/ml).

48. nedēļā 94% (46/49) pacientu saglabājās supresija un 4% (2/49) tika konstatēta virusoloģiskās

ārstēšanas neveiksmes (HIV-1 RNS ≥ 50 kopijas/ml). Vienam pacientam (2%) 48. nedēļas logā nebija

pieejamu datu; pētījuma zāļu lietošana tika pārtraukta protokola pārkāpumu dēļ (proti, cits iemesls,

nevis blakusparādības vai nāve), un pēdējie pieejamie HIV-1 RNS dati bija< 50 kopijas/ml.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus Eviplera vienā vai vairākās

pediatriskās populācijas apakšgrupās HIV-1 ārstēšanā (informāciju par lietošanu bērniem

skatīt 4.2. apakšpunktā).

Grūtniecība

Pētījumā TMC114HIV3015 tika izvērtēta rilpivirīna lietošana (16 no 19 pacientēm lietots kā Eviplera

un 3 no 19 pacientēm lietots citas pamata ārstēšanas shēmas sastāvā) grūtniecēm 2. un 3. grūtniecības

trimestrī un pēcdzemdību periodā. Farmakokinētikas dati liecina, ka kopējā rilpivirīna iedarbība

(AUC) pretretrovīrusu terapijas shēmas ietvaros grūtniecības laikā bija par aptuveni 30% vājāka

salīdzinājumā ar pēcdzemdību periodu (6-12 nedēļas). Virusoloģiskā atbilde kopumā saglabājās visa

pētījuma laikā: no 12 pacientēm, kuras pabeidza pētījumu, 10 pacientēm pētījuma beigās saglabājās

vīrusu supresija, pārējām 2 pacientēm vīrusu slodze pieauga tikai pēc dzemdībām un vismaz 1 no šīm

pacientēm tas notika nepietiekama ārstēšanas režīma ievērošanas dēļ. Nevienam no 10 zīdaiņiem, kuri

piedzima mātēm, kuras pabeidza pētījumu un kurām bija zināms HIV statuss, netika konstatēta

slimības pārnese no mātes bērnam. Rilpivirīna panesamība grūtniecības un pēcdzemdību periodā bija

laba. Netika konstatēta jauna atradne, kas saistīta ar lietošanas drošumu, salīdzinot ar zināmo

rilpivirīna drošuma profilu ar HIV-1 inficētiem pieaugušajiem (skatīt 4.2., 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

5.2.

Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Vienas Eviplera apvalkotās tabletes bioekvivalence ar vienu emtricitabīna 200 mg cieto kapsulu, vienu

rilpivirīna (hidrohlorīda veidā) 25 mg apvalkoto tableti un vienu tenofovīra disoproksila 245 mg

apvalkoto tableti tika noteikta pēc vienreizējas devas lietošanas paēdušiem veseliem cilvēkiem. Pēc

iekšķīgas Eviplera lietošanas kopā ar uzturu emtricitabīns strauji un lielā daudzumā uzsūcas,

sasniedzot maksimālo koncentrāciju plazmā 2,5 stundas pēc devas. Maksimālā tenofovīra

koncentrācija plazmā novērota pēc 2 stundām un maksimālā rilpivirīna koncentrācija plazmā tiek

sasniegta pēc 4-5 stundām. Pēc iekšķīgas tenofovīra disoproksila lietošanas HIV inficētiem pacientiem

tenofovīra disoproksils ātri uzsūcas un tiek pārvērsts par tenofovīru. Emtricitabīna absolūtā

biopieejamība pēc 200 mg cietās kapsulas lietošanas bija 93%. Tenofovīra biopieejamība pēc

tenofovīra disoproksila iekšķīgas tablešu lietošanas tukšā dūšā bija apmēram 25%. Rilpivirīna absolūtā

biopieejamība nav zināma. Eviplera lietošana veseliem pieaugušajiem kopā ar vieglu (390 kcal) vai

standarta (540 kcal) maltīti izraisīja paaugstinātu rilpivirīna un tenofovīra ekspozīciju, salīdzinot ar

lietošanu tukšā dūšā. Rilpivirīna C

un AUC attiecīgi palielinājās par 34% un 9% (ar vieglu maltīti)

un par 26% un 16% (ar standarta maltīti). Tenofovīra C

un AUC attiecīgi palielinājās par 12% un

28% (ar vieglu maltīti) un 32% un 38% (ar standarta maltīti). Emtricitabīna ekspozīciju uzturs

neietekmēja. Lai padarītu optimālāku uzsūkšanos, Eviplera ieteicams lietot kopā ar uzturu

(skatīt 4.2. apakšpunktu).

Izkliede

Pēc intravenozas ievadīšanas noteikts, ka atsevišķo emtricitabīna un tenofovīra sadalījuma tilpums ir

attiecīgi aptuveni 1 400 ml/kg un 800 ml/kg. Pēc emtricitabīna un tenofovīra disoproksila atsevišķas

iekšķīgas lietošanas emtricitabīns un tenofovīrs plaši izplatās organismā.

In vitro

ar cilvēka plazmas

olbaltumiem saistījās < 4% emtricitabīna un neatkarīgi no koncentrācijas 0,02 – 200 µg/ml robežās.

In vitro

rilpivirīna saistīšanās spēja ar cilvēka plazmas proteīniem ir apmēram 99,7%, primāri

albumīnam.

In vitro

tenofovīra saistīšanās ar plazmas vai seruma olbaltumiem bija attiecīgi mazāka

nekā 0,7% un 7,2%, ja tenofovīra koncentrācija bija 0,01 – 25 µg/ml robežās.

Biotransformācija

Emtricitabīna metabolisms ir ierobežots. Emtricitabīna biotransformācija ietver tiola daļas oksidēšanu,

veidojot 3'-sulfoksīda diastereomērus (aptuveni 9% devas), un konjugāciju ar glikuronskābi, veidojot

2'-O-glikuronīdu (aptuveni 4% devas).

In vitro

eksperimenti liecina, ka rilpivirīna hidrohlorīds primāri

metabolizējas oksidatīvā ceļā citohroma P450 (CYP)3A sistēmā.

In vitro

pētījumos noskaidrots, ka ne

tenofovīra disoproksils, ne tenofovīrs nav CYP450 enzīmu substrāti. Ne emtricitabīns, ne tenofovīrs

nenomāca

in vitro

zāļu metabolismu, kurā iesaistītas šādas svarīgas cilvēka CYP450 izoformas, kas

piedalās zāļu biotransformācijā. Emtricitabīns nenomāc arī uridīna-5'-difosfoglikuroniltransferāzi,

glikuronidēšanu nodrošinošo enzīmu.

Eliminācija

Emtricitabīns tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm, visa deva tiek konstatēta urīnā (aptuveni 86%) un

izkārnījumos (aptuveni 14%). Trīspadsmit procenti emtricitabīna devas konstatēja urīnā trīs metabolītu

veidā. Emtricitabīna sistēmiskais klīrenss vidēji bija 307 ml/min. Pēc iekšķīgas lietošanas

emtricitabīna izvadīšanas pusperiods ir aptuveni 10 stundas.

Rilpivirīna terminālais eliminācijas pusperiods ir apmēram 45 stundas. Pēc vienreizējas iekšķīgas

C-rilpivirīna devas vidēji 85% un 6,1% radioaktīvās vielas konstatē attiecīgi izkārnījumos

lemrilpivirīna pēdas neizmainītā veidā (< 1% no devas).

Tenofovīrs tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm gan ar filtrācijas, gan aktīvas tubulāras

transportsistēmas palīdzību (cilvēka organiskais anjonu transporters 1 [hOAT1]), aptuveni 70 – 80%

devas pēc intravenozas ievadīšanas izdalījās nemainītā veidā urīnā. Tenofovīra šķietamais klīrenss bija

vidēji aptuveni 307 ml/min. Noteikts, ka renālais klīrenss ir aptuveni 210 ml/min, kas pārsniedz

glomerulārās filtrācijas ātrumu. Tas liecina, ka aktīvā tubulārā sekrēcija ir svarīga tenofovīra

eliminācijas daļa. Pēc iekšķīgas lietošanas tenofovīra eliminācijas pusperiods ir aptuveni 12 –

18 stundas.

Vecāka gadagājuma cilvēki

Populācijas farmakokinētiskā analīze HIV inficētiem pacientiem liecina, ka rilpivirīna

farmakokinētika neatšķiras novērtētā vecuma intervāla robežās (18 līdz 78 gadi), no tiem tikai

2 pacienti bija vecāki par 65 gadiem.

Dzimums

Emtricitabīna un tenofovīra farmakokinētika vīriešiem un sievietēm ir līdzīga. Netika novērotas

klīniski nozīmīgas rilpivirīna farmakokinētikas īpašības starp vīriešiem un sievietēm.

Etniskā piederība

Nav konstatētas klīniski nozīmīgas atšķirības dažādas etniskās piederības pārstāvjiem.

Pediatriskā populācija

Vispārēji emtricitabīna farmakokinētika zīdaiņiem, bērniem un pusaudžiem (4 mēnešu – 18 gadu

vecumā) parasti ir līdzīga kā pieaugušajiem. Rilpivirīna un tenofovīra disoproksila farmakokinētika

bērniem un pusaudžiem tiek pētīta. Dozēšanas ieteikumi pediatrijas pacientiem nav pieejami

nepietiekamo datu dēļ (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Ierobežotie klīnisko pētījumu dati atbalsta Eviplera lietošanu vienreiz dienā pacientiem ar viegliem

nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 50-80 ml/min). Tomēr pacientiem ar viegliem nieru

darbības traucējumiem nav novērtēts Eviplera sastāvdaļu emtricitabīna un tenofovīra disoproksila

drošums ilgtermiņā. Tādēļ pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem Eviplera drīkst lietot

tikai tad, ja tiek uzskatīts, ka iespējamie ārstēšanas ieguvumi atsver iespējamos riskus (skatīt 4.2.

un 4.4. apakšpunktu).

Eviplera nav ieteicams pacientiem ar vidējiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna

klīrenss < 50 ml/min). Pacientiem ar vidējiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem nepieciešama

emtricitabīna un tenofovīra disoproksila devu intervāla pielāgošana, kas nav iespējama, lietojot

kombinētu tableti (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Farmakokinētikas parametrus galvenokārt noteica pēc vienreizēju 200 mg emtricitabīna vai 245 mg

tenofovīra disoproksila devu lietošanas ar HIV neinficētiem pacientiem, ar dažādas pakāpes nieru

darbības traucējumiem. Nieru darbības traucējumu pakāpe bija izteikta atbilstoši sākotnējam

kreatinīna klīrensam (CL

) (normāla nieru darbība, ja CL

> 80 ml/min; viegli nieru darbības

traucējumi: CL

= 50 – 79 ml/min; vidēji nieru darbības traucējumi: CL

= 30 – 49 ml/min un smagi

nieru darbības traucējumi: CL

= 10 – 29 ml/min).

Emtricitabīna vidējā (%VK) iedarbība palielinājās no 12 (25%) µgh/ml personām ar normālu nieru

darbību līdz 20 (6%) µgh/ml, 25 (23%) µgh/ml un 34 (6%) µgh/ml attiecīgi pacientiem ar viegliem,

vidējiem un smagiem nieru darbības traucējumiem.

Tenofovīra vidējā (%VK) iedarbība palielinājās no 2 185 (12%) ngh/ml pacientiem ar normālu nieru

darbību līdz attiecīgi 3 064 (30%) ngh/ml, 6 009 (42%) ngh/ml un 15 985 (45%) ngh/ml pacientiem

ar viegliem, vidējiem un smagiem nieru darbības traucējumiem.

Pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā (NSBS), kuriem nepieciešama hemodialīze, zāļu iedarbība

starp dialīzes seansiem stipri palielinājās,72 stundu laikā sasniedzot 53 (19%) µgh/ml emtricitabīnam

un 48 stundu laikā sasniedzot 42 857 (29%) ngh/ml tenofovīram.

Tika veikts neliels klīniskais pētījums, lai novērtētu tenofovīra disoproksila drošumu, pretvīrusu

aktivitāti un farmakokinētiku kombinācijā ar emtricitabīnu HIV inficētiem pacientiem ar nieru

darbības traucējumiem. Pacientu apakšgrupai ar sākotnēju kreatinīna klīrensu starp 50 un 60 ml/min,

kas saņēma devu reizi dienā, novēroja 2-4 reizes lielāku tenofovīra iedarbību un nieru darbības

pasliktināšanos.

Rilpivirīna farmakokinētika nav pētīta pacientiem ar nieru darbības traucējumiem. Rilpivirīna

izvadīšana caur nierēm ir niecīga. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai NSBS, zāļu

koncentrācija plazmā var pieaugt sakarā ar izmainītu zāļu uzsūkšanos, sadalījumu un/vai metabolismu

nieru disfunkcijas dēļ. Tā kā rilpivirīnam piemīt izteikta piesaistīšanās spēja plazmas proteīniem, maz

ticams, ka hemodialīze vai peritoneālā dialīze varētu palīdzēt izvadīt to no organisma ievērojamā

daudzumā (skatīt 4.9. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Nav nepieciešama Eviplera devas pielāgošana, tomēr pacientiem ar vidējiem aknu darbības

traucējumiem jāievēro piesardzība. Eviplera lietošana nav pētīta pacientiem ar smagiem aknu darbības

traucējumiem (CPT C klase). Tāpēc pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem Eviplera

lietošana nav ieteicama (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Emtricitabīna farmakokinētika nav pētīta pacientiem ar dažādas pakāpes aknu mazspēju.

Rilpivirīna hidrohlorīds galvenokārt tiek metabolizēts un izvadīts caur aknām. Pētījumā, kurā

8 pacienti ar viegliem aknu darbības traucējumiem (CPT A klase) tika salīdzināti ar 8 pacientiem

kontroles grupā un 8 pacienti ar vidējiem aknu darbības traucējumiem (CPT B klase) tika salīdzināti ar

8 pacientiem kontroles grupā, rilpivirīna multiplu devu ekspozīcija bija par 47% augstāka pacientiem

ar viegliem aknu darbības traucējumiem un par 5% augstāka pacientiem ar vidējiem aknu darbības

traucējumiem. Rilpivirīna lietošana nav pētīta pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem

(CPT C klase) (skatīt 4.2. apakšpunktu). Tomēr nevar izslēgt faktu, ka farmakoloģiski aktīva,

nesaistīta rilpivirīna iedarbība vidēju darbības traucējumu gadījumā būtiski paaugstinās.

Ar HIV neinficētiem pacientiem, kuriem bija dažādas pakāpes aknu darbības traucējumi izteikti

atbilstoši CPT klasifikācijai, ordinēja vienreizēju 245 mg tenofovīra disoproksila devu. Cilvēkiem ar

aknu darbības traucējumiem tenofovīra farmakokinētika būtiski nemainījās, kas liecina, ka šiem

cilvēkiem deva nav jāmaina. Vidējie (%VK) tenofovīra C

un AUC

0-∞

raksturlielumi veseliem

cilvēkiem bija attiecīgi 223 (34,8%) ng/ml un 2 050 (50,8%) ngh/ml salīdzinājumā ar

289 (46,0%) ng/ml un 2 310 (43,5%) ngh/ml cilvēkiem ar vidējiem aknu darbības traucējumiem un

305 (24,8%) ng/ml un 2 740 (44,0%) ngh/ml cilvēkiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem.

Hepatīta B un/vai hepatīta C vīrusa koinfekcija

Vispārēji emtricitabīna farmakokinētika ar HBV inficētiem pacientiem parasti bija līdzīga kā veselām

un ar HIV inficētiem pacientiem.

Populācijas farmakokinētiskā analīze norāda, ka hepatīta B un/vai C vīrusa koinfekcijai nav klīniski

nozīmīgas ietekmes uz rilpivirīna ekspozīciju.

Efivarenza lietošanas režīma pārtraukšana

Pētījuma GS-US-264-0111 efektivitātes dati (skatīt 5.1. apakšpunktu) norāda, ka īsais rilpivirīna

zemākās iedarbības periods neietekmē Eviplera pretvīrusu terapijas efektivitāti. Tā kā efavirenza

līmenis plazmā samazinājās, induktīvais efekts samazinājās un rilpivirīna koncentrācija sāka

normalizēties. Laika periodā no efavirenza līmeņa samazināšanās līdz rilpivirīna līmeņa

paaugstināšanās plazmā pēc terapijas pārtraukšanas nevienam no pacientiem nenovēroja efavirenza vai

rilpivirīna līmeni, kas bija zemāks par to respektīvo IC

līmeni tajā pašā laikā. Pārtraucot efavirenza

terapijas režīmu, devas pielāgošana nav nepieciešama.

Grūtniecība un pēcdzemdību periods

Lietojot 25 mg rilpivirīna vienu reizi dienā pretretrovīrusu terapijas shēmas ietvaros, kopējā rilpivirīna

iedarbība grūtniecības laikā (līdzīgi kā 2. un 3. trimestrī) bija vājāka salīdzinājumā ar pēcdzemdību

periodu. Nesaistītās, brīvās rilpivirīna frakcijas (t.i., aktīvās) iedarbības samazināšanās grūtniecības

laikā bija mazāk izteikta nekā kopējās rilpivirīna iedarbības samazināšanās.

Sievietēm, kuras grūtniecības 2. trimestra laikā saņēma 25 mg rilpivirīna vienu reizi dienā, vidējās

individuālās kopējā rilpivirīna C

, AUC

un C

vērtības bija attiecīgi par 21%, 29% un 35%

mazākas, salīdzinot ar šīm pašām vērtībām pēcdzemdību periodā; grūtniecības 3. trimestrī C

un C

vērtības bija attiecīgi par 20%, 31% un 42% mazākas, salīdzinot ar šīm pašām

vērtībām pēcdzemdību periodā.

5.3.

Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par emtricitabīna farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu

toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti un

attīstību neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Neklīniskajos pētījumos iegūtie dati par rilpivirīna hidrohlorīda farmakoloģisko drošumu, zāļu izkliedi

organismā, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti un

attīstību neliecina par īpašu risku cilvēkam. Toksiskā ietekme uz aknām saistībā ar aknu enzīmu

indukciju novērota grauzējiem. Holestāzei līdzīgu iedarbību novēroja suņiem.

Rilpivirīna kancerogenitātes pētījumi ar pelēm un žurkām uzrādīja šīm sugām specifisku tumorogēno

potenciālu, tomēr šie rezultāti netiek atzīti par klīniski nozīmīgiem cilvēkiem.

Pētījumi ar dzīvniekiem uzrādījuši, ka rilpivirīns ierobežoti šķērso placentu. Nav zināms, vai

rilpivirīns šķērso placentas barjeru grūtniecēm. Žurkām un trušiem rilpivirīns neiedarbojās

teratogēniski.

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par tenofovīra disoproksila farmakoloģisko drošumu,

genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti un attīstību neliecina

par īpašu risku cilvēkam. Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar žurkām, suņiem un pērtiķiem,

izmantojot klīniskajā praksē lietotajām līdzīgas vai lielākas devas un iedarbības ilgumu, kā arī

iespējami atbilstošu lietošanas veidu, izmaiņas tika novērotas nierēs, kaulos, kā arī novēroja fosfātu

koncentrācijas pazemināšanos serumā. Toksiskā ietekme uz kauliem tika diagnosticēta kā

osteomalācija (pērtiķiem) un samazināts KMB (žurkām un suņiem).

Vienu mēnesi vai īsākos genotoksicitātes pētījumos vai atkārtotu devu toksicitātes pētījumos, lietojot

emtricibīna un tenofovīra disoproksila kombināciju, nekonstatēja toksikoloģiskās ietekmes

pastiprināšanos, salīdzinot ar atsevišķu sastāvdaļu lietošanu.

6.

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.

Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Kroskarmelozes nātrija sāls

Laktozes monohidrāts

Magnija stearāts

Mikrokristāliskā celuloze

Polisorbāts 20

Povidons

Preželatinizēta kukurūzas ciete

Apvalks

Hipromeloze

Indigokarmīna alumīnija krāsviela

Laktozes monohidrāts

Polietilēnglikols

Sarkanais dzelzs oksīds

Saulrieta dzeltenā alumīnija krāsviela (E110)

Titāna dioksīds

Triacetīns

6.2.

Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.

Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.

Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē.

6.5.

Iepakojuma veids un saturs

Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudelēs ar bērniem neatveramu polipropilēna aizdari, kurās ir

30 apvalkotās tabletes un silikagēla mitruma absorbents.

Pieejami šāda lieluma iepakojumi: ārējais iepakojums, kas satur 1 pudeli ar 30 apvalkotām tabletēm un

ārējais iepakojums, kas satur 90 apvalkotās tabletes (3 pudeles pa 30). Visi iepakojuma lielumi tirgū

var nebūt pieejami.

6.6.

Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Īrija

8.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/11/737/001

EU/1/11/737/002

9.

PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2011. 28. novembrī

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2016. 22. jūlijā

10.

TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē

http://www.ema.europa.eu/.

II PIELIKUMS

A.

RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI

B.

IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS

NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI

C.

CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS

D.

NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ

DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU

A.

RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI

Ražotāja(-u), kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese

Gilead Sciences Ireland UC

IDA Business & Technology Park

Carrigtohill

County Cork

Īrija

B.

IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI

Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).

C.

CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS

Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums

Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas

Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma

sarakstā (

EURD

sarakstā),

kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta

atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.

D.

NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU

LIETOŠANU

Riska pārvaldības plāns (RPP)

Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi,

kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos

turpmākajos atjaunotajos apstiprinātajos RPP.

Papildināts RPP jāiesniedz:

pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma

;

ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna

informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai

nozīmīgu (farmakovigilances

vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā

.

III PIELIKUMS

MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA

A. MARĶĒJUMA TEKSTS

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA UN UZ TIEŠĀ

IEPAKOJUMA

MARĶĒJUMA TEKSTS UZ PUDELES UN KASTĪTES

1.

ZĀĻU NOSAUKUMS

Eviplera 200 mg/25 mg/245 mg apvalkotās tabletes

emtricitabine/rilpivirine /tenofovir disoproxil

2.

AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I)

Katra apvalkotā tablete satur 200 mg emtricitabīna, 25 mg rilpivirīna (hidrohlorīda veidā) un 245 mg

tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā).

3.

PALĪGVIELU SARAKSTS

Satur laktozes monohidrātu un saulrieta dzelteno alumīnija krāsvielu (E110). Sīkāku informāciju skatīt

lietošanas instrukcijā.

4.

ZĀĻU FORMA UN SATURS

30 apvalkotās tabletes

90 apvalkotās tabletes (3 pudeles pa 30)

5.

LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I)

Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.

Iekšķīgai lietošanai

6.

ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN

NEPIEEJAMĀ VIETĀ

Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.

7.

CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS

8.

DERĪGUMA TERMIŅŠ

Der. līdz

9.

ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē.

10.

ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTAS ZĀLES VAI

IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA

PIEMĒROJAMS

11.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Īrija

12.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/11/737/001 30 apvalkotās tabletes.

EU/1/11/737/002 90 apvalkotās tabletes (3 pudeles pa 30).

13.

SĒRIJAS NUMURS

Sērija

14.

IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15.

NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16.

INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ

Eviplera [tikai uz ārējā iepakojuma]

17.

UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS

2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. [Tikai uz ārējā iepakojuma]

18.

UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA

PC: {numurs}

SN: {numurs}

NN: {numurs}

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam

Eviplera 200 mg/25 mg/245 mg

apvalkotās tabletes

emtricitabine/rilpivirine/tenofovir disoproxil

Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.

Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.

Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam.

Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem

cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī

uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.

Šajā instrukcijā varat uzzināt:

Kas ir Eviplera un kādam nolūkam tās/to lieto

Kas Jums jāzina pirms Eviplera lietošanas

Kā lietot Eviplera

Iespējamās blakusparādības

Kā uzglabāt Eviplera

Iepakojuma saturs un cita informācija

1.

Kas ir Eviplera un kādam nolūkam tās/to lieto

Eviplera satur trīs aktīvās vielas,

kas tiek lietotas cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV) infekcijas

ārstēšanai:

emtricitabīns, nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitors (NRTI);

rilpivirīns, nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitors (NNRTI);

tenofovīra disoproksils, nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitors (NtRTI).

Katra no šīm aktīvajām vielām, kas pazīstamas arī kā pretvīrusu zāles, darbojas, traucējot enzīma

(olbaltumviela, ko sauc par reverso transkriptāzi) normālo darbību, kas ir nozīmīga vīrusa vairošanās

procesā.

Eviplera samazina HIV daudzumu Jūsu ķermenī. Tas uzlabos Jūsu imūno sistēmu un mazinās ar HIV

infekciju saistīto slimību attīstības risku.

Eviplera ir cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV)

infekcijas ārstēšanai pieaugušajiem, sākot no 18 gadu

vecuma.

2.

Kas Jums jāzina pirms Eviplera lietošanas

Nelietojiet Eviplera šādos gadījumos

Ja Jums ir alerģija

pret emtricitabīnu, rilpivirīnu vai tenofovīra disoproksilu vai kādu citu

(6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.

Ja tālāk minētais attiecas uz Jums, nekavējoties informējiet ārstu.

Ja Jūs pašreiz lietojat šādas zāles:

karbamazepīns, okskarbazepīns, fenobarbitāls un fenitoīns

(zāles epilepsijas

ārstēšanai un krampju novēršanai);

rifampicīns un rifapentīns

(lieto dažu bakteriālu infekciju ārstēšanai tādu kā

tuberkuloze);

omeprazols, lansoprazols, rabeprazols, pantoprazols un esomeprazols

(protona sūkņu

inhibitori, kas ir zāles kuņģa čūlu, grēmu un kuņģa skābes atviļņa ārstēšanai un

novēršanai);

deksametazons

(kortikosteroīds iekaisuma ārstēšanai un imūnās sistēmas nomākšanai),

lietojot iekšķīgi vai injekcijas veidā (izņemot kā vienu devu);

zāles, kas satur divšķautņu asinszāli

Hypericum perforatum

) (augu izcelsmes līdzeklis

depresijas un trauksmes ārstēšanai).

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Eviplera lietošanas laikā Jums jāatrodas ārsta uzraudzībā.

Lai gan efektīvas pretretrovīrusu terapijas rezultātā risks mazinās,

tomēr Jūs varat turpināt

izplatīt HIV

arī šo zāļu lietošanas laikā. Pārrunājiet ar ārstu nepieciešamos piesardzības

pasākumus, lai izvairītos no citu cilvēku inficēšanas. Ar šīm zālēm nevar izārstēt HIV infekciju.

Lietojot Eviplera, Jums vēl aizvien var rasties infekcijas vai citas ar HIV infekciju saistītas

slimības.

Pastāstiet ārstam, ja Jums ir bijusi nieru slimība

vai analīzes liecina par nieru darbības

traucējumiem. Eviplera var ietekmēt nieru darbību. Pirms ārstēšanas un tās laikā ārsts var likt

veikt asins analīzes, lai noteiktu nieru darbību. Ja ir vidēji smaga vai smaga nieru slimība, lietot

Eviplera nav ieteicams.

Eviplera parasti nelieto kopā ar citām zālēm, kas var bojāt nieres (skatīt

Citas zāles

un

Eviplera

). Ja no tā nav iespējams izvairīties, ārsts Jums kontrolēs nieru darbību reizi nedēļā.

Pastāstiet ārstam, ja Jums kādreiz bijusi aknu slimība, arī hepatīts.

HIV pacientiem ar aknu

slimību (arī hronisku B vai C hepatītu), kuri tiek ārstēti ar pretretrovīrusu zālēm, ir lielāks risks,

ka attīstīsies smagas un potenciāli dzīvību apdraudošas komplikācijas. Ja Jums ir B hepatīts,

ārsts rūpīgi apsvērs Jums vislabāko ārstēšanas režīmu. Divas no Eviplera aktīvajām vielām

(tenofovīra disoproksils un emtricitabīns) uzrāda zināmu aktivitāti pret B vīrushepatītu. Ja Jums

kādreiz bijusi aknu slimība vai ir hroniska B hepatīta infekcija, ārsts, lai kontrolētu aknu

darbību, var nosūtīt Jūs uz asinsanalīzēm.

Ja Jums ir B hepatīta infekcija, aknu darbības traucējumi pēc Eviplera lietošanas pārtraukšanas

var paasināties. Ir ļoti svarīgi nepārtraukt Eviplera lietošanu, vispirms nekonsultējoties ar ārstu:

skatīt 3. punkta sadaļu

Nepārtrauciet Eviplera lietošanu

Nekavējoties pastāstiet ārstam un pārtrauciet lietot Eviplera, ja Jums rodas ādas izsitumi

ar šādiem simptomiem: drudzi, čulgām, acu apsārtumu un sejas, mutes dobuma vai

ķermeņa pietūkumu.

Tie var kļūt smagi vai potenciāli dzīvību apdraudoši.

Ja esat vecāks par 65 gadiem, konsultējieties ar ārstu.

Nav pētīts pietiekams daudzums

pacientu, kuri vecāki par 65 gadiem. Ja esat vecāks par 65 gadiem un Jums ir parakstītas

Eviplera, ārsts Jūs rūpīgi uzraudzīs.

Eviplera lietošanas laikā

Uzsākot Eviplera lietošanu, novērojiet, vai nerodas:

iekaisuma vai infekcijas pazīmes;

kaulu problēmas.

Ja novērojat kādus no šiem simptomiem, nekavējoties pastāstiet ārstam.

Bērni un pusaudži

Nedodiet šīs zāles bērniem

un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam.

Citas zāles un Eviplera

Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai

varētu lietot.

Tas attiecas arī uz zālēm un augu izcelsmes zālēm, ko var iegādāties bez receptes.

Pastāstiet savam ārstam,

ja lietojat kādu no šīm zālēm

Citas zāles, kas satur:

emtricitabīnu;

rilpivirīnu;

tenofovīra disoproksilu;

tenofovīra alafenamīdu;

vai citas pretvīrusu zāles, kas satur lamivudīnu vai adefovīra dipivoksilu.

Lietojot Eviplera, var rasties mijiedarbība ar citām zālēm. Tā rezultātā var ietekmēt Eviplera vai citu

zāļu daudzumu asinīs. Tas var traucēt normālu zāļu darbību vai pastiprināt blakusparādības. Dažos

gadījumos ārsts vēlēsies pielāgot devu vai pārbaudīt līmeni asinīs.

Zāles, kas var bojāt nieres,

piemēram:

aminoglikozīdi (kā streptomicīns, neomicīns un gentamicīns), vankomicīns (bakteriālu

infekciju ārstēšanai);

foskarnets, ganciklovīrs, cidofovīrs (vīrusu infekciju ārstēšanai);

amfotericīns B, pentamidīns (sēnīšu infekciju ārstēšanai);

interleikīns-2, saukts arī par aldesleikīnu (vēža ārstēšanai);

nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL, lai atvieglotu kaulu vai muskuļu sāpes).

Didanozīnu saturoši līdzekļi (HIV infekcijas ārstēšanai):

Eviplera lietošana kopā ar citām

pretvīrusu zālēm, kas satur didanozīnu, var paaugstināt didanozīna līmeni asinīs, un iespējama

CD4 šūnu skaita samazināšanās. Reti ziņots par aizkuņģa dziedzera iekaisumu un laktātacidozi

(palielināts pienskābes daudzums asinīs), kas dažkārt izraisa nāvi, kad vienlaicīgi tika lietotas ar

zālēm, kas satur tenofovīra disoproksilu un didanozīnu. Jūsu ārsts rūpīgi izlems, vai ārstēt Jūs ar

citām HIV infekcijas ārstēšanai paredzētām zālēm (

skatīt

Citas zāles HIV infekcijas ārstēšanai

Citas zāles HIV infekcijas ārstēšanai:

nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori

(NNRTI). Eviplera satur NNRTI (rilpivirīns), tāpēc Eviplera nevar kombinēt ar citām šāda veida

zālēm. Ārsts pārrunās ar Jums citu zāļu lietošanu, ja nepieciešams.

Rifabutīnu

, zāles dažu bakteriālu infekciju ārstēšanai. Šīs zāles var samazināt rilpivirīna

daudzumu (Eviplera sastāvdaļa) asinīs. Jūsu ārsts var nozīmēt Jums papildu rilpivirīna devu

HIV infekcijas ārstēšanai (skatīt 3. punktu

Kā lietot Eviplera

Antibiotikas bakteriālo infekciju ārstēšanai,

ieskaitot tuberkulozi:

klaritromicīns;

eritromicīns.

Šīs zāles var palielināt rilpivirīna daudzumu (Eviplera sastāvdaļa) asinīs. Iespējams, ārsts mainīs

antibiotiku devu vai nomainīs to pret citu līdzekli.

Zāles kuņģa čūlu, grēmu vai kuņģa skābes atviļņa ārstēšanai,

piemēram:

antacīdi (alumīnija/magnija hidroksīds vai kalcija karbonāts);

-antagonisti (famotidīns, cimetidīns, nizatidīns vai ranitidīns)

Šīs zāles var samazināt rilpivirīna daudzumu (Eviplera sastāvdaļa) asinīs. Ja Jūs lietojat kādas

no šīm zālēm, ārsts nomainīs tās ar kādu citu līdzekli kuņģa čūlu, grēmu vai kuņģa skābes

atviļņa ārstēšanai vai arī dos ieteikumus, kā un kad lietot šīs zāles.

Ja Jūs lietojat antacīdu

(tādas zāles, kas satur magniju vai kāliju), lietojiet to vismaz 2 stundas

pirms vai vismaz 4 stundas pēc Eviplera lietošanas (skatīt 3. punktu

Kā lietot Eviplera

Ja Jūs lietojat H

2

-antagonistu

(ko lieto arī kuņģa skābes vai barības vada atviļņa slimības

ārstēšanai), lietojiet to vismaz 12 stundas pirms vai vismaz 4 stundas pēc Eviplera lietošanas. Ja

Jūs saņemat Eviplera, H

-antagonistus var lietot tikai reizi dienā. H

-antagonistus nedrīkst lietot

divas reizes dienā. Pārrunājiet ar ārstu alternatīvu ārstēšanas režīmu (skatīt 3. punktu

Kā lietot

Eviplera).

Metadons,

zāles opiātu atkarības ārstēšanai, jo, iespējams, ārstam vajadzēs mainīt

metadona devu.

Dabigatrāna eteksilāts,

zāles sirds slimību ārstēšanai, jo, iespējams, ārstam vajadzēs uzraudzīt

šo zāļu līmeni Jūsu asinīs.

Pastāstiet ārstam, ja lietojat kādu no šīm zālēm

. Nepārtrauciet ārstēšanu, nesazinoties ar ārstu.

Grūtniecība un barošana ar krūti

Pirms jebkuru zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.

Eviplera lietošanas laikā

sievietēm nedrīkst iestāties grūtniecība

Eviplera lietošanas laikā

lietojiet efektīvu kontracepcijas metodi.

Ja Jums iestājas grūtniecība vai ja plānojat grūtniecību,

nekavējoties pastāstiet ārstam

Sievietes grūtniecības laikā nedrīkst lietot Eviplera, ja vien Jūs un Jūsu ārsts nav izlēmis, ka tas

ir absolūti nepieciešams. Jūsu ārsts pārrunās Eviplera lietošanas iespējamo ieguvumu un risku

Jums un Jūsu bērnam.

Ja Jūs esat lietojusi Eviplera

grūtniecības laikā, Jūsu ārsts var noteikt regulāri veikt asins

analīzes un citas diagnostiskās pārbaudes, lai novērotu bērna attīstību. Bērniem, kuru mātes

grūtniecības laikā lietojušas NRTI, ieguvums no aizsardzības pret HIV attaisno blakusparādību

risku.

Nebarojiet bērnu ar krūti ārstēšanas laikā ar Eviplera:

Tas ir tāpēc, ka šo zāļu aktīvās vielas izdalās cilvēkam ar mātes pienu.

Ja Jūs esat inficēta ar HIV, ieteicams nebarot bērnu ar krūti, lai izvairītos no vīrusa nokļūšanas

bērna organismā ar mātes pienu.

Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana

Nevadiet transportlīdzekli un neapkalpojiet mehānismus, ja pēc zāļu lietošanas jūtaties noguris,

miegains vai noreibis.

Eviplera satur laktozi un saulrieta dzelteno alumīnija laku (E110)

Pastāstiet ārstam, ja Jūs nepanesat laktozi vai cita veida cukurus.

Eviplera satur laktozes

monohidrātu. Ja Jūs zināt, ka nepanesat laktozi vai ja Jums ir teikts, ka Jums ir kāda cukura

nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.

Pastāstiet ārstam, ja Jums ir alerģija pret saulrieta dzelteno alumīnija laku (E110).

Eviplera satur saulrieta dzelteno alumīnija laku, arī pazīstamu ar nosaukumu „E110”, kas var

izraisīt alerģiskas reakcijas.

3.

Kā lietot Eviplera

Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai

farmaceitam.

Ieteicamā deva ir viena tablete katru dienu. Tablete jālieto kopā ar uzturu

. Tas ir svarīgi, lai

sasniegtu pareizo aktīvās vielas līmeni organismā. Jūs nedrīkstat aizstāt uztura uzņemšanu ar barojošu

dzērienu.

Norijiet tabletes veselas, uzdzerot ūdeni.

Tabletes nedrīkst košļāt, smalcināt vai sadalīt

– ja to darīsiet, var tikt ietekmēta zāļu izdalīšanās

Jūsu organismā.

Ja Jūsu ārsts izlemj pārtraukt vienas Eviplera sastāvdaļas lietošanu vai mainīt Eviplera devu, Jums

HIV infekcijas ārstēšanai var dot emtricitabīnu, rilpivirīnu un/vai tenofovīra disoproksilu atsevišķi vai

kopā ar citām zālēm.

Ja Jūs lietojat antacīdu

, tādas zāles, kas satur magniju vai kāliju. Lietojiet to vismaz 2 stundas pirms

vai vismaz 4 stundas pēc Eviplera lietošanas.

Ja Jūs lietojat H

2

-antagonistu,

piemēram, famotidīnu, cimetidīnu, nizatidīnu vai ranitidīnu, lietojiet

to vismaz 12 stundas pirms vai vismaz 4 stundas pēc Eviplera. Ja Jūs saņemat Eviplera,

-antagonistus var lietot tikai reizi dienā.H

-antagonistus nedrīkst lietot divas reizes dienā.

Pārrunājiet ar ārstu alternatīvu ārstēšanas režīmu.

Ja Jūs lietojat rifabutīnu

. Jūsu ārsts var nozīmēt Jums papildu rilpivirīna devu. Lietojiet rilpivirīna

tableti, tajā pašā laikā, kad lietojat Eviplera. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.

Ja esat lietojis Eviplera vairāk nekā noteikts

Ja nejauši esat lietojis Eviplera vairāk par ieteikto devu, Jūs esat pakļauts paaugstinātam šo zāļu

iespējamo blakusparādību riskam (skatīt 4. punktu

Iespējamās blakusparādības

Nekavējoties sazinieties ar ārstu vai tuvāko ātrās palīdzības nodaļu. Paņemiet tablešu pudeli līdzi,

tādējādi Jūs viegli varēsiet pastāstīt, kādas zāles esat lietojis.

Ja esat aizmirsis lietot Eviplera

Ir svarīgi, lai Jūs neizlaistu nevienu Eviplera devu.

Ja esat izlaidis Eviplera devu:

ja ievērojat 12 stundu laikā

kopš paredzētā Eviplera lietošanas laika, lietojiet tableti, cik ātri

vien iespējams. Vienmēr lietojiet tableti kopā ar uzturu. Lietojiet nākamo devu kā paredzēts;

ja ievērojat pēc 12 stundām vai vēlāk

kopš paredzētā Eviplera lietošanas laika, nelietojiet

nokavēto devu. Nogaidiet un lietojiet nākamo devu kopā ar uzturu paredzētajā laikā.

Ja 4 stundu laikā pēc Eviplera lietošanas Jums sākas vemšana,

lietojiet vēl vienu tableti kopā ar

uzturu.

Ja Jums sākas vemšana vēlāk nekā 4 stundas pēc Eviplera lietošanas

, nelietojiet jaunu

tableti, līdz nav pienācis laiks nākamās devas lietošanai atbilstoši paredzētajam tabletes lietošanas

plānam.

Nepārtrauciet Eviplera lietošanu

Nepārtrauciet Eviplera lietošanu, vispirms neapspriežoties ar savu ārstu.

Eviplera lietošanas

pārtraukšana var nopietni ietekmēt Jūsu atbildes reakciju uz turpmāko ārstniecību. Ja kāda iemesla dēļ

Eviplera lietošana tiek pārtraukta, pirms Eviplera tablešu lietošanas atsākšanas, sazinieties ar ārstu. Ja

Jums rodas problēmas vai nepieciešama devas pielāgošana, Jūsu ārsts var izlemt dot Eviplera

atsevišķās sastāvdaļas.

Kad Jūsu rīcībā esošais Eviplera daudzums ir samazinājies,

vērsieties pie ārsta vai farmaceita. Tas

ir ļoti svarīgi, jo, pārtraucot zāļu lietošanu, pat uz neilgu laika periodu, vīrusa iedarbība var

pastiprināties. Šādā gadījumā vīrusu var būt grūtāk ārstēt.

Ja Jums ir HIV infekcija un B hepatīts,

ir īpaši svarīgi, lai Jūs nepārtrauktu Eviplera ārstēšanu,

pirms neesat konsultējies ar ārstu. Dažiem pacientiem bija asins analīžu rezultāti vai simptomi, kas

liecināja, ka pēc emtricitabīna vai tenofovīra disoproksila lietošanas (divas no trim Eviplera aktīvajām

vielām) pārtraukšanas viņu hepatīts ir paasinājies. Ja Eviplera lietošana tiek pārtraukta, Jūsu ārsts var

ieteikt B hepatīta vīrusu ārstēšanas atsākšanu. Lai noteiktu, kā darbojas Jūsu aknas, iespējams, ka

4 mēnešus pēc ārstēšanas pārtraukšanas būs jāveic asins analīzes. Dažiem pacientiem ar progresējušu

aknu slimību vai cirozi, ārstēšanās pārtraukšana nav ieteicama, jo tā var pastiprināt Jūsu hepatītu, kas

var būt dzīvībai bīstami.

Nekavējoties informējiet ārstu

par jauniem vai neparastiem simptomiem pēc ārstēšanas

pārtraukšanas, īpaši par simptomiem, ko Jūs saistāt ar B hepatīta infekciju.

Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet savam ārstam vai farmaceitam.

4.

Iespējamās blakusparādības

Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.

Iespējamās blakusparādības: nekavējoties pastāstiet ārstam

Laktātacidoze

(palielināts pienskābes daudzums asinīs) ir reta, bet potenciāli dzīvībai bīstama

dažu HIV medikamentu blakusparādība. Laktātacidoze biežāk rodas sievietēm, īpaši ar

ievērojamu lieko ķermeņa masu, un cilvēkiem ar aknu slimību. Par laktātacidozi var liecināt

šādas pazīmes:

dziļa, ātra elpošana;

nogurums vai miegainība;

slikta dūša (

nelabums

), slikta pašsajūta (

vemšana

sāpes vēderā.

Ja Jūs domājat, ka Jums varētu būt laktātacidoze, nekavējoties pastāstiet ārstam.

Iekaisuma vai infekcijas pazīmes.

Dažiem pacientiem ar progresējošu HIV infekciju (AIDS) un

oportūnistiskām infekcijām anamnēzē (infekcijas, kas attīstās cilvēkiem ar imūnsistēmas nomākumu),

var rasties iepriekšējo infekciju iekaisuma simptomi vai pazīmes drīz pēc anti-HIV terapijas

uzsākšanas. Šie simptomi var liecināt, ka Jūsu organisma uzlabotā imūnsistēma cīnās ar infekciju, kas

iepriekš noritējusi bez redzamiem simptomiem.

Pēc Jūsu HIV infekcijas ārstēšanai paredzētās terapijas uzsākšanas, papildus oportūnistiskajām

infekcijām, var parādīties arī autoimūni traucējumi (stāvoklis, kad imūnā sistēma uzbrūk organisma

veselajiem audiem). Autoimūni traucējumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas.

Ja Jūs novērojat jebkādas infekcijas pazīmes vai citus simptomus, tādus kā muskuļu vājumu, vājumu,

kas rodas plaukstās un pēdās, bet virzās tālāk, pārņemot ķermeni, sirdsklauves, trīci vai hiperaktivitāti,

lūdzu informējiet savu ārstu nekavējoties, lai pielāgotu nepieciešamo ārstēšanu.

Ja ievērojat kādus iekaisuma vai infekcijas simptomus, nekavējoties pastāstiet ārstam.

Ļoti bieži sastopamas blakusparādības

(var attīstīties vairāk nekā 1 cilvēkam no 10)

caureja, slikta dūša

(nelabums)

, slikta pašsajūta

(vemšana)

miega traucējumi

(bezmiegs)

reibonis, galvassāpes;

izsitumi;

vājuma sajūta.

Analīzēs var konstatēt arī:

fosfātu līmeņa pazemināšanos asinīs;

paaugstinātu kreatīnkināzes līmenis asinīs, kas var izraisīt muskuļu sāpes un vājumu;

paaugstinātu holesterīna un/vai aizkuņģa dziedzera amilāzes līmeni asinīs;

paaugstinātu aknu enzīmu līmeni asinīs.

Ja kāda no blakusparādībām kļūst nopietna, pastāstiet ārstam.

Bieži sastopamas blakusparādības

(var attīstīties ne vairāk kā 1 cilvēkam no 10)

samazināta apetīte;

depresija un depresīvs noskaņojums;

nogurums, miegainības sajūta;

miegainība;

sāpes, sāpes vai diskomforts vēderā, vēdera pūšanās, sausa mute;

neparasti sapņi, miega traucējumi;

gremošanas traucējumi, kas rada nepatīkamu sajūtu pēc ēšanas, gāzes

(uzpūšanās)

izsitumi (tostarp sarkani plankumi vai pūtītes, dažreiz ar čūlošanos un ādas pietūkumu), kas var

būt alerģiska reakcija, nieze, ādas krāsas pārmaiņas, tostarp tumšāku ādas krāsas plankumu

veidā;

citas alerģiskas reakcijas, piemēram, sēkšana, pietūkums vai viegls reibonis galvā.

Analīzēs var konstatēt arī:

mazs balto asins šūnu skaits (samazināts balto asins šūnu skaits var padarīt Jūs jūtīgāku pret

infekciju);

samazināts trombocītu skaits asinīs (asins šūnas, kas palīdz asinīm sarecēt);

hemoglobīna līmeņa pazemināšanās asinīs (mazs sarkano asinsķermenīšu skaits);

paaugstināts taukskābju

(triglicerīdu)

, žults vai cukura līmenis asinīs;

aizkuņģa dziedzera darbības traucējumi.

Ja kāda no blakusparādībām kļūst nopietna, pastāstiet ārstam.

Retāk sastopamās blakusparādības

(var attīstīties ne vairāk kā 1 cilvēkam no 100)

anēmija (mazs sarkano asins šūnu skaits);

sāpes vēderā, ko izraisa aizkuņģa dziedzera iekaisums;

muskuļu sabrukums, muskuļu sāpes, muskuļu vājums;

sejas, lūpu, mēles vai rīkles pietūkums;

iekaisuma vai infekcijas simptomi;

smagas ādas reakcijas, ieskaitot izsitumus kopā ar drudzi, pietūkumu un aknu darbības

traucējumiem;

nieru kanāliņu šūnu bojājumi.

Analīzēs var konstatēt arī:

kālija līmeņa pazemināšanos asinīs;

paaugstinātu kreatinīna līmeni asinīs;

pārmaiņas urīnā.

Ja kāda no blakusparādībām kļūst nopietna, pastāstiet ārstam.

Reti sastopamas blakusparādības

(var attīstīties ne vairāk kā 1 cilvēkam no 1000)

laktātacidoze (skatīt

Iespējamās blakusparādības: nekavējoties pastāstiet ārstam

sāpes mugurā, ko izraisa nieru darbības traucējumi, tostarp nieru mazspēja. Jūsu ārsts var veikt

asins analīzes, lai pārliecinātos, ka nieres darbojas pareizi;

taukainas aknas;

dzeltena ādas vai acu krāsa, nieze vai sāpes vēderā, ko izraisa aknu iekaisums;

nieru iekaisums, liela urīna daudzuma izdalīšanās un slāpes;

kaulu atmiekšķēšanās (ar kaulu sāpēm un dažkārt izraisot lūzumus).

Nieru kanāliņu šūnu bojājums var izraisīt muskuļu sabrukumu, kaulu atmiekšķēšanos (ar kaulu sāpēm

un dažkārt izraisot lūzumus), muskuļu sāpes, muskuļu vājumu un kālija vai fosfātu līmeņa

pazemināšanos asinīs.

Ja kāda no blakusparādībām kļūst nopietna, pastāstiet ārstam.

Citas parādības, ko var novērot HIV ārstēšanas laikā

Sekojošo blakusparādību biežums nav zināms (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Kaulu problēmas.

Dažiem pacientiem, kuri lieto kombinētās pretretrovīrusu terapijas līdzekļus

kā Eviplera, var attīstīties kaulu slimība, ko sauc par

osteonekrozi

(kaulaudu atmiršana, ko

izraisa asins apgādes zudums kaulā). Kombinētās pretretrovīrusu terapijas ilgums,

kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smags imūnsistēmas nomākums un palielināta

ķermeņa masa var būt daži no daudzajiem šīs slimības riska faktoriem. Osteonekrozes

pazīmes ir:

locītavu stīvums;

smeldze un sāpes (īpaši gūžās, ceļos un plecos);

apgrūtinātas kustības.

Ja ievērojat kādu no šīm blakusparādībām, pastāstiet ārstam.

HIV ārstēšanas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis

asinīs. Daļēji tas saistīts ar veselības un dzīvesveida atjaunošanos, bet lipīdu līmenis asinīs dažkārt

saistāms ar HIV zālēm. Jūsu ārsts pārbaudīs šīs izmaiņas.

Ziņošana par blakusparādībām

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas

arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā.

Jūs varat ziņot par

blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas

kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku

informāciju par šo zāļu drošumu.

5.

Kā uzglabāt

Eviplera

Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.

Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz pudeles un kastītes pēc „Der. līdz”.

Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē.

Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras

vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6.

Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Eviplera satur

Aktīvās vielas ir emtricitabīns

rilpivirīns

tenofovīra disoproksils

. Katra Eviplera apvalkotā

tablete satur 200 mg emtricitabīna, 25 mg rilpivirīna (hidrohlorīda veidā) un 245 mg tenofovīra

disoproksila (fumarāta veidā).

Citas sastāvdaļas ir:

Tabletes kodols

mikrokristāliskā celuloze, laktozes monohidrāts, povidons, preželatinizēta kukurūzas ciete,

polisorbāts 20, kroskarmelozes nātrija sāls un magnija stearāts.

Apvalks:

hipromeloze, indigokarmīna alumīnija krāsviela, laktozes monohidrāts, polietilēnglikols,

sarkanais dzelzs oksīds, saulrieta dzeltenā alumīnija krāsviela (E110), titāna dioksīds un

triacetīns.

Eviplera ārējais izskats un iepakojums

Eviplera ir violeti-rozā, kapsulas formas apvalkotās tabletes ar iegravētu uzrakstu „GSI” vienā pusē un

gludu otru pusi. Eviplera ir pieejams pudelēs pa 30 tabletēm un pakās pa 3 pudelēm, katrā pa

30 tabletēm. Katra pudele satur silikagēla mitruma absorbentu, kas jātur pudelē, lai aizsargātu tabletes.

Silikagēla mitruma absorbents atrodas atsevišķā paciņā vai kārbā un to nedrīkst norīt.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Īrija

Ražotājs

Gilead Sciences Ireland UC

IDA Business & Technology Park

Carrigtohill

County Cork

Īrija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka

vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien

Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA

Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Lietuva

Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.

Tel: +48 22 262 8702

България

Gilead Sciences Ireland UC

Тел.: + 353 (0) 1 686 1888

Luxembourg/Luxemburg

Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA

Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Česká republika

Gilead Sciences s.r.o.

Tel: + 420 (0) 910 871 986

Magyarország

Gilead Sciences Ireland UC

Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Danmark

Gilead Sciences Sweden AB

Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

Malta

Gilead Sciences Ireland UC

Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Deutschland

Gilead Sciences GmbH

Tel: + 49 (0) 89 899890-0

Nederland

Gilead Sciences Netherlands B.V.

Tel: + 31 (0) 20 718 36 98

Eesti

Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.

Tel: +48 22 262 8702

Norge

Gilead Sciences Sweden AB

Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

Ελλάδα

Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.

Τηλ: + 30 (0) 210 8930 100

Österreich

Gilead Sciences GesmbH

Tel: + 43 (0) 1 260 830

España

Gilead Sciences, S.L.

Tel: + 34 (0) 91 378 98 30

Polska

Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.

Tel: +48 22 262 8702

France

Gilead Sciences

Tél: + 33 (0) 1 46 09 41 00

Portugal

Gilead Sciences, Lda.

Tel: + 351 (0) 21 7928790

Hrvatska

Gilead Sciences Ireland UC

Tel: + 353 (0) 1 686 1888

România

Gilead Sciences Ireland UC

Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Ireland

Gilead Sciences Ireland UC

Tel: +353 (0) 214 825 999

Slovenija

Gilead Sciences Ireland UC

Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Ísland

Gilead Sciences Sweden AB

Sími: + 46 (0) 8 5057 1849

Slovenská republika

Gilead Sciences Slovakia s.r.o.

Tel: + 421 (0) 232 121 210

Italia

Gilead Sciences S.r.l.

Tel: + 39 (0) 02 439201

Suomi/Finland

Gilead Sciences Sweden AB

Puh/Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

Κύπρος

Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.

Τηλ: + 30 (0) 210 8930 100

Sverige

Gilead Sciences Sweden AB

Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

Latvija

Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.

Tel: +48 22 262 8702

United Kingdom

Gilead Sciences Ltd.

Tel: + 44 (0) 8000 113 700

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta.

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē

http://www.ema.europa.eu/.