Eviplera

Evrópusambandið - danska - EMA (European Medicines Agency)

Kauptu það núna

Upplýsingar fylgiseðill PIL
Vara einkenni SPC
Opinber matsskýrsla PAR
Virkt innihaldsefni:
emtricitabine, rilpivirine hydrochlorid / tenofovir disoproxil fumarate
Fáanlegur frá:
Gilead Sciences International Ltd 
ATC númer:
J05AR08
INN (Alþjóðlegt nafn):
emtricitabine / rilpivirine / tenofovir disoproxil
Meðferðarhópur:
Antivirale midler til systemisk brug,
Lækningarsvæði:
HIV infektioner
Ábendingar:
Eviplera er indiceret til behandling af voksne smittet med human immundefekt virustype 1 (HIV-1) uden kendte mutationer forbundet med resistens over for ikke-nucleoside reverse transkriptase inhibitor (NNRTI) klasse, tenofovir eller emtricitabine, og med en viral belastning ≤ 100.000 HIV-1 RNA kopier/mL. Som med andre antiretrovirale lægemidler, skal genotypiske modstand afprøvning og/eller historiske modstand data vejledning brug af Eviplera.
Vörulýsing:
Revision: 22
Leyfisstaða:
autoriseret
Leyfisnúmer:
EMEA/H/C/002312
Leyfisdagur:
2011-11-27
EMEA númer:
EMEA/H/C/002312

Skjöl

Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - búlgarska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - tékkneska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - eistneska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - lettneska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - litháíska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - ungverska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - maltneska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - hollenska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - portúgalska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - rúmenska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - slóvakíska
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - slóvenska
Samantekt á eiginleikum vöru Samantekt á eiginleikum vöru - norskt bókmál
Opinber matsskýrsla Opinber matsskýrsla - króatíska

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til brugeren

Eviplera 200 mg/25 mg/245 mg filmovertrukne tabletter

emtricitabin/rilpivirin/tenofovirdisoproxil

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden De begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. De kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, De vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til Dem personligt. Lad derfor være med at give

medicinen til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som

De har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre, eller De får bivirkninger,

som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk

Oversigt over indlægssedlen:

Virkning og anvendelse

Det skal De vide, før De begynder at tage Eviplera

Sådan skal De tage Eviplera

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Eviplera indeholder tre aktive stoffer,

der anvendes til behandling af infektion med humant

immundefektvirus (hiv):

Emtricitabin, en nukleosid revers transkriptasehæmmer (NRTI).

Rilpivirin, en non-nukleosid revers transkriptasehæmmer (NNRTI).

Tenofovirdisoproxil, en nukleotid revers transkriptasehæmmer (NtRTI).

Hvert af disse aktive stoffer, der også kaldes antiretroviral medicin, virker ved at påvirke et enzym

(et protein, der kaldes ‘revers transkriptase’), der er essentielt for, at virus kan mangfoldiggøres.

Eviplera nedsætter mængden af hiv i Deres krop. Dette vil forbedre Deres immunsystem og nedsætte

risikoen for at udvikle sygdomme forbundet med hiv-infektionen.

Eviplera anvendes til behandling af infektion med humant immundefektvirus (hiv)

hos voksne i

alderen 18 år og derover.

2.

Det skal De vide, før De begynder at tage Eviplera

Tag ikke Eviplera

Hvis De er overfølsom

over for emtricitabin, rilpivirin, tenofovirdisoproxil, eller et af de øvrige

indholdsstoffer i Eviplera (angivet i punkt 6 i denne indlægsseddel).

Hvis dette gælder for Dem, skal De omgående fortælle Deres læge det.

Hvis De aktuelt tager nogle af de følgende former for medicin

carbamazepin, oxcarbazepin, phenobarbital og phenytoin

(medicin til behandling af

epilepsi og til at forebygge krampeanfald)

rifampicin og rifapentin

(anvendes til behandling af visse bakterieinfektioner, såsom

tuberkulose)

omeprazol, lansoprazol, rabeprazol, pantoprazol og esomeprazol

(protonpumpehæmmere, der er medicin til forebyggelse og behandling af mavesår,

halsbrand, sure opstød (reflukssygdom))

dexamethason

(et binyrebarkhormon, der anvendes til behandling af betændelse og til

undertrykkelse af immunsystemet), når det tages gennem munden eller injiceres

(undtagen som en enkeltdosisbehandling).

præparater, der indeholder perikon

Hypericum perforatum

) (naturmedicin mod

depression og angst)

Advarsler og forsigtighedsregler

De skal fortsætte med at være under lægens opsyn, mens De tager Eviplera.

Du kan stadig smitte andre med hiv,

selvom du tager dette lægemiddel, selvom risikoen er

nedsat ved effektiv antiretroviral terapi. Tal med lægen om, hvilke forholdsregler der er

nødvendige for at undgå at smitte andre personer. Denne medicin kan ikke helbrede hiv-

infektion. Mens De tager Eviplera, kan De stadig udvikle infektioner eller andre sygdomme, der

er forbundet med hiv-infektion.

Fortæl Deres læge, hvis De har haft en nyresygdom

, eller hvis undersøgelser har vist

nyreproblemer. Eviplera kan have indvirkning på Deres nyrer. Før og under behandlingen kan

Deres læge bestille blodprøver for at måle nyrefunktionen. Eviplera frarådes, hvis De har

moderat til svær nyresygdom.

Eviplera tages normalt ikke sammen med anden medicin, som kan skade Deres nyrer (se

Brug af

anden medicin sammen med Eviplera

). Hvis dette ikke kan undgås, vil Deres læge overvåge

Deres nyrefunktion en gang om ugen.

Tal med lægen, hvis De har haft en leversygdom, herunder leverbetændelse (hepatitis).

Hiv-patienter med leversygdom (herunder kronisk hepatitis B eller C), som behandles med

antiretrovirale lægemidler, har en højere risiko for alvorlige og potentielt dødelige

leverkomplikationer. Hvis De har hepatitis B, vil Deres læge nøje overveje den bedste

behandling til Dem. To af de aktive stoffer i Eviplera (tenofovirdisoproxil og emtricitabin) viser

nogen aktivitet mod hepatitis B-virus. Hvis De har haft en leversygdom eller kronisk

hepatitis B-infektion, kan Deres læge tage blodprøver for at overvåge leverfunktionen.

Hvis De har en hepatitis B-infektion, kan Deres leverproblemer blive værre, efter De holder op

med at tage Eviplera. Det er vigtigt ikke at holde op med at tage Eviplera uden at tale med

lægen: se punkt 3,

Hold ikke op med at tage Eviplera

Fortæl det straks til lægen og hold op med at tage Eviplera, hvis De udvikler hududslæt

med følgende symptomer: feber, blærer, røde øjne og hævelse af ansigt, mund eller krop.

Dette kan blive alvorligt eller muligvis livstruende.

Tal med lægen, hvis De er over 65 år.

Der er ikke undersøgt tilstrækkeligt mange patienter

over 65 år. Hvis De er over 65 år og får ordineret Eviplera, vil Deres læge overvåge Dem nøje.

Mens De tager Eviplera

Når De begynder med at tage Eviplera, skal De holde øje med:

ethvert tegn på betændelse eller infektion

knogleproblemer

Hvis De bemærker nogle af disse symptomer, skal De straks fortælle det til lægen.

Børn og unge

Denne medicin må ikke gives til børn

og teenagere under 18 år.

Brug af anden medicin sammen med Eviplera

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis De tager anden medicin eller har gjort det for

nylig.

Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept, f.eks. naturlægemidler og vitaminer og

mineraler.

Fortæl det til lægen,

hvis De tager nogle af de følgende:

Al anden medicin, der indeholder:

emtricitabin

rilpivirin

tenofovirdisoproxil

tenofoviralafenamid

anden antiviral medicin, der indeholder lamivudin eller adefovirdipivoxil

Eviplera kan påvirke anden medicin. Som et resultat heraf kan mængden af Eviplera eller anden

medicin i Deres blod påvirkes. Dette kan forhindre, at Deres medicin virker korrekt, eller det kan gøre

bivirkninger værre. I nogle tilfælde kan det være nødvendigt, at lægen justerer Deres dosis eller

kontrollerer Deres blodniveau.

Medicin, der kan beskadige Deres nyrer,

eksempler herpå omfatter:

aminoglykosider (såsom streptomycin, neomycin og gentamicin), vancomycin (mod

bakterieinfektioner)

foscarnet, ganciclovir, cidofovir (mod virusinfektioner)

amphotericin B, pentamidin (mod svampeinfektioner)

interleukin-2 også kaldet aldesleukin (til behandling af kræft)

non-steroide antiinflammatoriske midler (NSAID’er, til at lindre knogle- eller

muskelsmerter)

Medicin, som indeholder didanosin (mod hiv-infektion):

Hvis De tager Eviplera sammen

med anden antiviral medicin, som indeholder didanosin, kan det øge indholdet af didanosin i

blodet og reducere CD4+-celletallet. Der er rapporteret om sjældne tilfælde af betændelse i

bygspytkirtlen og laktatacidose (overskud af mælkesyre i blodet), der somme tider medførte

dødsfald, når medicin, der indeholder tenofovirdisoproxil og didanosin, blev indtaget samtidigt.

Deres læge vil nøje tage stilling til om, det er nødvendigt at behandle Dem med anden medicin,

der anvendes til behandling af hiv-infektion

(

Anden medicin anvendt til hiv-infektion)

Anden medicin anvendt til hiv-infektion:

Non-nukleoside reverse transkriptasehæmmere

(NNRTI’er). Eviplera indeholder en NNRTI (rilpivirin) og derfor må Eviplera ikke kombineres

med anden medicin af denne type. Deres læge vil diskutere en anden medicin med Dem, hvis

det er nødvendigt.

Rifabutin,

medicin til behandling af visse bakterieinfektioner. Rifabutin kan nedsætte mængden

af rilpivirin (et aktivt stof i Eviplera) i Deres blod. Det kan være nødvendigt, at Deres læge giver

Dem en yderligere dosis rilpivirin til behandling af Deres hiv-infektion (se punkt 3

, Sådan skal

De tage Eviplera

Antibiotika, der anvendes til at behandle bakterieinfektioner,

herunder tuberkulose,

indeholdende:

clarithromycin

erythromycin

Disse former for medicin kan øge mængden af rilpivirin (en komponent i Eviplera) i Deres blod.

Det kan være nødvendigt for Deres læge at ændre antibiotika-dosis, eller give Dem et andet

antibiotikum.

Medicin mod mavesår, halsbrand eller sure opstød (reflukssygdom),

såsom:

syreneutraliserende medicin (aluminium-/magnesiumhydroxid eller calciumcarbonat)

-antagonister (famotidin, cimetidin, nizatidin eller ranitidin)

Disse former for medicin kan nedsætte mængden af rilpivirin (en komponent i Eviplera) i Deres

blod. Hvis De tager en af disse former for medicin, vil Deres læge enten give Dem en anden

form for medicin mod mavesår, halsbrand eller sure opstød (reflukssygdom), eller anbefale

hvordan og hvornår De skal tage den medicin.

Hvis De tager syreneutraliserende medicin

(som for eksempel lægemidler, der indeholder

magnesium eller kalium), skal De tage den mindst 2 timer før eller mindst 4 timer efter Eviplera

(se punkt 3,

Sådan skal De tage Eviplera

Hvis De tager en H

2

-antagonist

(som også anvendes som behandling mod mavesyre eller sure

opstød), skal De tage den mindst 12 timer før eller mindst 4 timer efter Eviplera. H

-antagonister

kan kun tages én gang dagligt, hvis De tager Eviplera. H

-antagonister bør ikke tages i et

program med indtagelse to gange dagligt. Tal med lægen om et alternativt program (se punkt 3,

Sådan skal De tage Eviplera).

Methadon,

medicin til behandling af opiat-afhængighed, da det kan være nødvendigt, at lægen

ændrer Deres methadondosis.

Dabigatranetexilat,

medicin, der bruges i forbindelse med behandling af hjertesygdomme, da

det kan være nødvendigt, at lægen kontrollerer niveauet af denne medicin i Deres blod.

Fortæl det til lægen, hvis De tager nogle af disse former for medicin.

Afbryd ikke behandlingen

uden først at kontakte Deres læge.

Graviditet og amning

Spørg Deres læge eller apotekspersonalet til råds, før De tager nogen form for medicin.

Kvinder må ikke blive gravide,

mens de tager Eviplera.

Anvend effektiv prævention

mens De tager Eviplera.

Fortæl det straks til lægen, hvis De bliver gravid eller planlægger at blive gravid.

Gravide

kvinder må ikke tage Eviplera, medmindre De og Deres læge bestemmer, at det er klart

nødvendigt. Deres læge vil drøfte de potentielle fordele og risici ved at tage Eviplera med Dem

og Deres barn.

Hvis De har taget Eviplera

under Deres graviditet, kan lægen anmode om regelmæssige

blodprøver og andre diagnostiske undersøgelser for at overvåge barnets udvikling. For de børn,

hvis mødre har taget NRTI’er i løbet af graviditeten, opvejede fordelen ved beskyttelse mod hiv

risikoen ved bivirkningerne.

De må ikke amme, mens De er i behandling med Eviplera:

Dette skyldes, at de aktive stoffer i denne medicin udskilles i mælken hos mennesker.

Hvis De er en kvinde med hiv, anbefales det, at De ikke ammer for at undgå at overføre virus til

barnet via mælken.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Før ikke motorkøretøj og lad være med at betjene maskiner, hvis De bliver træt, søvnig eller svimmel,

efter De har taget Deres medicin.

Eviplera indeholder lactose og Sunset yellow FCF aluminium lak (E110)

Kontakt Deres læge før De tager dette lægemiddel, hvis lægen har fortalt Dem, at De ikke tåler

visse sukkerarter.

Fortæl Deres læge, hvis De lider af allergi over for Sunset yellow FCF aluminium lak

(E110).

Eviplera indeholder Sunset yellow FCF aluminium lak, som også kaldes „E110”, der

kan medføre allergiske reaktioner.

3.

Sådan skal De tage Eviplera

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens anvisning. Er De i tvivl, så spørg lægen eller

apotekspersonalet.

Den sædvanlige dosis er en tablet, der tages hver dag gennem munden. Tabletten skal tages

sammen med mad.

Dette er vigtigt for at opnå det rigtige niveau af de aktive stoffer i kroppen. En

ernæringsdrik alene kan ikke erstatte mad.

Slug tabletten hel med vand.

Tabletten må ikke tygges, knuses eller deles

– hvis De gør det, kan det påvirke den måde, hvorpå

medicinen frigives i kroppen.

Hvis Deres læge beslutter at ophøre med at give et af indholdsstofferne i Eviplera eller ændre

Evipleras dosis, kan De få emtricitabin, rilpivirin og/eller tenofovirdisoproxil hver for sig eller

sammen med anden medicin til behandling af hiv-infektion.

Hvis De tager et syreneutraliserende middel

som for eksempel lægemidler, der indeholder

magnesium eller kalium. Tag det mindst 2 timer før eller mindst 4 timer efter Eviplera.

Hvis De tager en H

2

-antagonist,

såsom famotidin, cimetidin, nizatidin eller ranitidin. Tag det mindst

12 timer før eller mindst 4 timer efter Eviplera. H

-antagonister må kun tages én gang dagligt, hvis De

tager Eviplera. H

-antagonister bør ikke tages to gange dagligt. Tal med lægen om et alternativt

program.

Hvis De tager rifabutin

Det kan være nødvendigt, at Deres læge giver Dem en yderligere dosis

rilpivirin. Tag rilpivirin-tabletten samtidigt med Eviplera. Er De i tvivl, så spørg lægen eller

apotekspersonalet.

Hvis De har taget for mange Eviplera-tabletter

Hvis De ved et uheld tager mere end den anbefalede dosis Eviplera, kan De have større risiko for at få

bivirkninger med denne medicin (se pkt. 4,

Bivirkninger

.

Kontakt straks lægen eller den nærmeste skadestue for at få råd. Tag tabletbeholderen med, så De let

kan vise, hvad De har taget.

Hvis De har glemt at tage Eviplera

Det er vigtigt, at De husker at tage hver dosis af Eviplera.

Hvis De ikke tager en dosis:

Hvis De kommer i tanker om det inden for 12 timer

efter det tidspunkt, De normalt tager

Eviplera på, skal De tage tabletten så hurtigt som muligt. Tag altid tabletten sammen med mad,

Derefter tages den næste dosis som sædvanligt.

Hvis De kommer i tanker om det efter 12 timer eller længere

fra det tidspunkt, De normalt

tager Eviplera på, skal De ikke tage den glemte dosis. Vent og tag den næste dosis sammen med

mad til sædvanlig tid.

Hvis De kaster op mindre end 4 timer efter, De har taget Eviplera,

skal De tage en ny tablet

sammen med mad.

Hvis De kaster op mere end 4 timer efter, De har taget Eviplera,

behøver De

ikke tage en ny tablet, før Deres næste regelmæssigt skemalagte tablet.

Hold ikke op med at tage Eviplera

Hold ikke op med at tage Eviplera uden at tale med Deres læge.

Hvis De holder op med at tage

Eviplera, kan det i alvorlig grad påvirke Deres reaktion på fremtidig behandling. Hvis Eviplera uanset

årsagen stoppes, skal De tale med Deres læge, før De igen begynder at tage Eviplera tabletter. Deres

læge kan overveje at give Dem komponenterne i Eviplera separat, hvis De har problemer eller har

behov for at Deres dosis bliver justeret.

Når De snart ikke har mere af Eviplera,

skal De bede om mere fra lægen eller på apoteket. Dette er

meget vigtigt, da virusmængden igen kan begynde at stige, hvis medicinen stoppes, selv i kort tid.

Virus kan så blive sværere at behandle.

Hvis De har hiv-infektion og hepatitis B,

er det særlig vigtigt ikke at ophøre med Eviplera-

behandlingen uden først at konsultere Deres læge. Nogle patienter har fået taget blodprøver eller har

symptomer, som viser, at deres hepatitis er forværret efter ophør med emtricitabin eller

tenofovirdisoproxil (to af de tre aktive stoffer i Eviplera. Hvis Eviplera stoppes, kan Deres læge

anbefale, at De igen påbegynder hepatitis B-behandling. Det kan være nødvendigt at få taget

blodprøver for at kontrollere, hvordan Deres lever virker i 4 måneder efter ophør med behandlingen.

Hos nogle patienter med fremskreden leversygdom eller cirrose bør behandlingen ikke ophøre, fordi

det kan medføre en forværring af Deres hepatitis, hvilket kan være livstruende.

Bemærker De nogle nye eller usædvanlige symptomer efter behandlingens ophør, skal De

omgående oplyse Deres læge herom, især hvis det drejer sig om symptomer, som De normalt

ville forbinde med hepatitis B-infektion.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, De er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Mulige bivirkninger: Fortæl det straks til lægen

Laktatacidose

(for meget mælkesyre i blodet) er en sjælden, men muligvis livstruende

bivirkning ved nogle former for hiv-medicin. Laktatacidose forekommer hyppigere hos

kvinder – især hvis de er overvægtige, og hos personer med leversygdom. Følgende kan være

tegn på laktatacidose:

Dyb, hurtig vejrtrækning

Træthed eller døsighed

Kvalme, opkastning

Mavesmerter

Hvis De tror, De har laktatacidose, skal De straks fortælle det til lægen.

Ethvert tegn på betændelse eller infektion.

Hos nogle patienter med fremskreden hiv-infektion

(aids) og tidligere opportunistiske infektioner (infektioner, der forekommer hos personer med et svagt

immunsystem) kan der forekomme tegn og symptomer på betændelse fra tidligere infektioner kort tid

efter behandlingen mod hiv startes. Det menes, at disse symptomer skyldes en forbedring af kroppens

immunreaktion, hvilket gør kroppen i stand til at bekæmpe infektioner, der kan have været til stede

uden nogen tydelige symptomer.

Ud over de opportunistiske infektioner kan autoimmune lidelser (skyldes, at immunsystemet angriber

sundt kropsvæv) også opstå, efter du er begyndt at tage medicin til behandling af din hiv-infektion.

Autoimmune lidelser kan opstå mange måneder efter, du er påbegyndt behandling. Du skal straks

informere din læge for at få den nødvendige behandling, hvis du bemærker symptomer på infektion

eller andre symptomer, såsom muskelsvaghed, svaghed begyndende i hænder og fødder, og som

bevæger sig op igennem kroppen, hjertebanken, rysten eller hyperaktivitet.

Hvis De bemærker nogle symptomer på betændelse eller infektion, skal De straks fortælle det

til lægen.

Meget almindelige bivirkninger

kan opstå hos mere end 1 ud af 10 personer

Diarré, opkastning, kvalme

Søvnbesvær

Svimmelhed, hovedpine

Udslæt

Svaghedsfølelse

Prøver kan også vise:

Fald i phosphatniveauet i blodet

Forhøjet kreatinkinase-niveau i blodet, hvilket kan resultere i muskelsmerter og muskelsvaghed

Forhøjet kolesterol og/eller pancreas-amylase (fra bugspytkirtlen) i blodet

Forhøjede leverenzym-niveauer i blodet

Hvis nogle af bivirkningerne bliver alvorlige, skal De fortælle det til lægen.

Almindelige bivirkninger

kan opstå hos op til 1 ud af 10 personer

Nedsat appetit

Depression og nedtrykthed

Træthed, følelse af søvnighed (somnolens)

Døsighed

Smerter, mavesmerter eller mavebesvær, oppustethed, mundtørhed

Unormale drømme, søvnforstyrrelser

Problemer med fordøjelsen, som resulterer i ubehag efter måltider, afgang af tarmluft (flatulens)

Udslæt (inklusive røde pletter eller skjolder, undertiden med blærer eller hævelse af huden), som

kan være allergiske reaktioner, kløe, ændringer i hudfarven, herunder pletvis mørkfarvning af

huden

Andre allergiske reaktioner som piben i lungerne, hævelser eller følelse af svimmelhed

Prøver kan også vise:

Lavt antal hvide blodlegemer (et nedsat antal hvide blodlegemer kan gøre Dem mere modtagelig

over for infektion)

Lavt antal blodplader (en type blodceller, der er involveret i blodets størkning)

Mindre hæmoglobin i blodet (et lavt antal røde blodlegemer)

Forhøjet niveau af fedtsyrer (

triglycerider

), bilirubin eller sukker i blodet

Problemer med bugspytkirtlen

Hvis nogle af bivirkningerne bliver alvorlige, skal De fortælle det til lægen.

Ikke almindelige bivirkninger

(kan opstå hos op til 1 ud af 100 personer)

Anæmi (lavt antal røde blodlegemer)

Smerter i abdomen (maven), forårsaget af betændelse i bugspytkirtlen

Muskelnedbrydning, muskelsmerter eller muskelsvaghed

Hævelse af ansigt, læber, tunge eller svælg

Tegn eller symptomer på betændelse eller infektion

Alvorlige hudreaktioner, herunder udslæt ledsaget af feber, hævelse og leverproblemer

Beskadigelse af celler i nyrerne (de tubulære celler)

Prøver kan også vise:

Fald i blodets kaliumniveau

Øget kreatinin i blodet

Ændringer i urinen

Hvis nogle af bivirkningerne bliver alvorlige, skal De fortælle det til lægen.

Sjældne bivirkninger

(kan opstå hos op til 1 ud af 1.000 personer)

Laktatacidose (se

Bivirkninger: Fortæl det straks til lægen)

Rygsmerter på grund af nyreproblemer, inklusive nyresvigt. Deres læge kan tage blodprøver for

at se, om Deres nyrer fungerer ordentligt.

Fedtlever

Gul hud eller gule øjne, kløe eller mavesmerter på grund af betændelse i leveren

Nyrebetændelse, udskillelse af store mængder urin og en fornemmelse af at være tørstig

Kalktab fra knoglerne (med knoglesmerter; kan nogle gange resultere i knoglebrud)

Nedbrydning af muskelvæv, kalktab fra knoglerne (med knoglesmerter; kan nogle gange resultere i

knoglebrud), muskelsmerter, muskelsvaghed og fald i blodets kalium- eller phosphatniveau kan

indtræde som følge af beskadigelse af de tubulære celler i nyrerne.

Hvis nogle af bivirkningerne bliver alvorlige, skal De fortælle det til lægen.

Andre bivirkninger, der kan forekomme under hiv-behandling

Hyppigheden af de følgende bivirkninger er ikke kendt (hyppigheden kan ikke estimeres ud fra

forhåndenværende data).

Knogleproblemer.

Nogle patienter, der tager antiretroviral kombinationsmedicin, såsom

Eviplera, kan udvikle en knoglesygdom, der kaldes

osteonekrose

(knoglevævsdød, forårsaget af

manglende blodforsyning til knoglerne). Indtagelse af denne type medicin i lang tid, indtagelse

af binyrebarkhormoner, indtagelse af alkohol, et meget svagt immunsystem og overvægt kan

være nogle af de mange risikofaktorer for at udvikle denne sygdom. Tegn på osteonekrose er:

Stivhed i led

Smerter (især i hofter, knæ og skuldre)

Bevægelsesbesvær

Hvis De bemærker nogle af disse symptomer, skal De fortælle det til lægen.

Under hiv-behandling kan der forekomme vægtstigning samt forhøjede niveauer af lipider og glukose i

blodet. Dette er til dels forbundet med forbedret helbredstilstand og med livsstil, og for lipidernes

vedkommende sommetider med selve hiv-medicinen. Lægen vil holde øje med disse ændringer.

Indberetning af bivirkninger

Hvis De oplever bivirkninger, bør De tale med Deres læge eller apoteket. Dette gælder også

mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel.

De eller Deres pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan De hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på tabletbeholderen og kartonen efter Exp.

Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt. Hold tabletbeholderen tæt tillukket.

Spørg på apoteket, hvordan De skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må De ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Eviplera indeholder:

Aktive stoffer: emtricitabin, rilpivirin

tenofovirdisoproxil

Hver Eviplera filmovertrukket

tablet indeholder 200 mg emtricitabin, 25 mg rilpivirin (som hydrochlorid) og 245 mg

tenofovirdisoproxil (som fumarat).

Øvrige indholdsstoffer:

Tabletkerne:

Mikrokrystallinsk cellulose, lactosemonohydrat, povidon, pregelatineret majsstivelse,

polysorbat 20, croscarmellosenatrium og magnesiumstearat.

Filmovertræk:

Hypromellose, indigocarmin aluminiumpigment, lactosemonohydrat, polyethylenglycol, rød

jernoxid, Sunset yellow FCF aluminium lak (E110), titandioxid og triacetin.

Udseende og pakningsstørrelser

Eviplera er en lilla-lyserød, kapselformet filmovertrukket tablet, præget på den ene side med „GSI” og

glat på den anden side. Eviplera leveres i tabletbeholdere, der indeholder 30 tabletter, og i pakninger,

der består af 3 tabletbeholdere, der hver indeholder 30 tabletter. Hver tabletbeholder indeholder

silicagel-tørremiddel, der skal blive i tabletbeholderen, for at beskytte dine tabletter. Silicagel-

tørremidlet er i et separat brev eller en separat beholder og må ikke sluges.

Begge pakningsstørrelser er ikke nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Irland

Fremstiller

Gilead Sciences Ireland UC

IDA Business & Technology Park

Carrigtohill

County Cork

Irland

Hvis De ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal De henvende Dem til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA

Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Lietuva

Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.

Tel: + 48 22 262 8702

България

Gilead Sciences Ireland UC

Тел.: + 353 (0) 1 686 1888

Luxembourg/Luxemburg

Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA

Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Česká republika

Gilead Sciences s.r.o.

Tel: + 420 910 871 986

Magyarország

Gilead Sciences Ireland UC

Tel.: + 353 (0) 1 686 1888

Danmark

Gilead Sciences Sweden AB

Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

Malta

Gilead Sciences Ireland UC

Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Deutschland

Gilead Sciences GmbH

Tel: + 49 (0) 89 899890-0

Nederland

Gilead Sciences Netherlands B.V.

Tel: + 31 (0) 20 718 36 98

Eesti

Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.

Tel: + 48 22 262 8702

Norge

Gilead Sciences Sweden AB

Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

Ελλάδα

Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.

Τηλ: + 30 210 8930 100

Österreich

Gilead Sciences GesmbH

Tel: + 43 1 260 830

España

Gilead Sciences, S.L.

Tel: + 34 91 378 98 30

Polska

Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.

Tel.: + 48 22 262 8702

France

Gilead Sciences

Tél : + 33 (0) 1 46 09 41 00

Portugal

Gilead Sciences, Lda.

Tel: + 351 21 7928790

Hrvatska

Gilead Sciences Ireland UC

Tel: + 353 (0) 1 686 1888

România

Gilead Sciences Ireland UC

Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Ireland

Gilead Sciences Ireland UC

Tel: +353 (0) 214 825 999

Slovenija

Gilead Sciences Ireland UC

Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Ísland

Gilead Sciences Sweden AB

Sími: + 46 (0) 8 5057 1849

Slovenská republika

Gilead Sciences Slovakia s.r.o.

Tel: + 421 232 121 210

Italia

Gilead Sciences S.r.l.

Tel: + 39 02 439201

Suomi/Finland

Gilead Sciences Sweden AB

Puh/Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

Κύπρος

Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.

Τηλ: + 30 210 8930 100

Sverige

Gilead Sciences Sweden AB

Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

Latvija

Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.

Tel: +48 22 262 8702

United Kingdom

Gilead Sciences Ltd.

Tel: + 44 (0) 8000 113 700

Denne indlægsseddel blev senest ændret

De kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Eviplera 200 mg/25 mg/245 mg filmovertrukne tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 200 mg emtricitabin, 25 mg rilpivirin (som hydrochlorid) og

245 mg tenofovirdisoproxil (som fumarat).

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver filmovertrukket tablet indeholder 277 mg lactosemonohydrat og 4 mikrogram Sunset yellow FCF

aluminium lak (E110).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukket tablet.

Lilla-lyserøde kapselformede, filmovertrukne tabletter, der måler 19 mm x 8,5 mm, og som er præget

med „GSI” på den ene side og glatte på den anden side.

4.

Kliniske Oplysninger

4.1

Terapeutiske indikationer

Eviplera er indiceret til behandling af voksne, som er inficeret med humant immundefektvirus type 1

(hiv 1) uden kendte mutationer associeret med resistens over for non-nukleosid revers

transkriptasehæmmer-klassen (NNRTI), tenofovir eller emtricitabin og med en virusbelastning på

≤ 100.000 hiv 1-rna-kopier/ml (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.1).

Resistenstest for genotype og/eller historiske resistensdata skal være vejledende for anvendelsen af

Eviplera (se pkt. 4.4 og 5.1).

4.2

Dosering og administration

Eviplera skal initieres af en læge med erfaring i behandlingen af hiv-infektion.

Dosering

Voksne

Den anbefalede dosis af Eviplera er én tablet, taget oralt, én gang dagligt. Eviplera

skal tages sammen

med mad

(se pkt. 5.2).

I tilfælde, hvor det er indiceret at stoppe behandlingen med et af indholdsstofferne i Eviplera, eller

hvor modifikation af dosis er nødvendig, findes separate præparater med emtricitabin,

rilpivirinhydrochlorid og tenofovirdisoproxil. Se produktresuméerne til disse lægemidler.

Hvis en patient glemmer at tage en dosis Eviplera i mindre end 12 timer efter tidspunktet, hvor

patienten normalt tager dosen, skal patienten tage Eviplera sammen med mad så snart som muligt og

derefter fortsætte med den normale doseringsplan. Hvis en patient glemmer at tage en dosis Eviplera i

mere end 12 timer, skal patienten ikke tage den manglende dosis, men blot fortsætte med den normale

doseringsplan.

Hvis en patient kaster op inden for 4 timer efter at have taget Eviplera, skal der tages en ny Eviplera-

tablet sammen med mad. Hvis en patient kaster op mere end 4 timer efter at have taget Eviplera, skal

patienten ikke tage en ny dosis af Eviplera, indtil den næste regelmæssigt skemalagte dosis.

Dosisjustering

Hvis Eviplera indgives samtidig med rifabutin, anbefales det at tage yderligere én rilpivirin-tablet på

25 mg dagligt samtidig med Eviplera, så længe den samtidige administration af rifabutin varer (se

pkt. 4.5).

Særlige populationer

Ældre

Eviplera er ikke blevet undersøgt hos patienter over 65 år. Eviplera bør administreres med forsigtighed

til ældre patienter (se pkt. 4.4 og 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Behandling med Eviplera resulterede i en tidlig lille forhøjelse af gennemsnitlige serumkreatinin-

niveauer, hvilket var stabilt over tid, og ikke anses for at være klinisk relevant (se pkt. 4.8).

Begrænsede data fra kliniske studier støtter en dosering af Eviplera én gang dagligt hos patienter med

let nedsat nyrefunktion (kreatininclearance (CrCl) 50–80 ml/min). Sikkerhedsdata fra langtidsbrug for

emtricitabin- og tenofovirdisoproxilkomponenterne af Eviplera er imidlertid ikke evalueret hos

patienter med let nedsat nyrefunktion. Derfor bør Eviplera kun anvendes hos patienter med let nedsat

nyrefunktion, hvis de mulige fordele ved behandlingen opvejer mulige risici (se pkt. 4.4 og 5.2).

Eviplera frarådes til patienter med moderat eller svært nedsat nyrefunktion (CrCl < 50 ml/min).

Patienter med moderat eller svært nedsat nyrefunktion kræver en justering af dosisintervallet af

emtricitabin og tenofovirdisoproxil, der ikke kan opnås med kombinationstabletten (se pkt. 4.4 og 5.2).

Nedsat leverfunktion

Der er begrænset information angående brugen af Eviplera hos patienter med let nedsat eller moderat

nedsat leverfunktion (Child-Pugh-Turcotte (CPT) score A eller B). Ingen dosisjustering af Eviplera er

nødvendig hos patienter med let nedsat eller moderat nedsat leverfunktion. Eviplera bør anvendes med

forsigtighed hos patienter med moderat nedsat leverfunktion. Eviplera er ikke blevet undersøgt hos

patienter med svært nedsat leverfunktion (CPT score C). Derfor frarådes Eviplera hos patienter med

svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4 og 5.2).

Hvis Eviplera seponeres hos patienter, der samtidig er inficeret med hiv og hepatitis B-virus (HBV),

skal disse patienter monitoreres tæt for tegn på eksacerbation af hepatitis (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Evipleras sikkerhed og virkning hos børn under 18 år er ikke klarlagt. De foreliggende data er

beskrevet i pkt. 5.2, men der kan ikke gives nogen anbefalinger vedrørende dosering.

Graviditet

Der er observeret lavere eksponeringer for rilpivirin (et af indholdsstofferne i Eviplera) under

graviditet, hvorfor virusbelastningen bør monitoreres tæt. Alternativt kan det overvejes at skifte til et

andet antiretroviralt program (se pkt. 4.4, 4.6, 5.1 og 5.2).

Administration

Eviplera-tabletter skal tages oralt én gang dagligt sammen med mad (se pkt. 5.2). Det anbefales, at

Eviplera sluges hele sammen med vand. Den filmovertrukne tablet må ikke tygges, knuses eller deles,

da det kan påvirke absorptionen af Eviplera.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Eviplera bør ikke administreres samtidigt med de følgende lægemidler, da der kan forekomme

signifikante reduktioner i plasmakoncentrationen af rilpivirin (på grund af cytokrom P450 [CYP]3A

enzyminduktion eller forhøjelse af pH-værdien i ventriklen), hvilket kan resultere i tab af terapeutisk

virkning af Eviplera:

antikonvulsiva som carbamazepin, oxcarbazepin, phenobarbital, phenytoin

antimykobakterielle midler som rifampicin, rifapentin

protonpumpehæmmere, såsom omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol

det systemiske glukokortikoid dexamethason, undtagen som enkeltdosisbehandling

perikon (

Hypericum perforatum

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Selvom effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har vist sig at nedsætte risikoen

væsentligt for seksuel overførsel, kan en residual risiko ikke udelukkes. Der bør træffes

foranstaltninger med henblik på at forebygge overførsel i overensstemmelse med nationale

retningslinjer.

Virologisk svigt og resistensudvikling

Eviplera er ikke blevet evalueret hos patienter med tidligere virologisk svigt over for anden

antiretroviral behandling. Der er utilstrækkelige data til at retfærdiggøre anvendelse hos patienter med

tidligere NNRTI-svigt. Resistenstest og/eller historiske resistensdata skal være vejledende for

anvendelsen af Eviplera (se pkt. 5.1).

I den samlede effektanalyse af de to kliniske fase III-studier (C209 [ECHO] og C215 [THRIVE]) til og

med uge 96 havde patienter i behandling med emtricitabin/tenofovirdisoproxil + rilpivirin med en

virusbelastning ved

baseline

på > 100.000 hiv 1-rna-kopier/ml en større risiko for virologisk svigt

(17,6 % med rilpivirin

versus

7,6 % med efavirenz) sammenlignet med patienter med en

virusbelastning ved

baseline

på ≤ 100.000 hiv 1-rna-kopier/ml (5,9 % med rilpivirin

versus

2,4 %

med efavirenz). Hyppigheden af virologisk svigt hos patienter i behandling med emtricitabin/

tenofovirdisoproxil + rilpivirin ved uge 48 og ved uge 96 var hhv. 9,5 % og 11,5 %, mens den var hhv.

4,2 % og 5,1 % i emtricitabin/tenofovirdisoproxil + efavirenz-armen. Forskellen i hyppigheden af nyt

virologisk svigt fra analysen ved uge 48 og ved uge 96 mellem rilpivirin-armen og efavirenz-armen

var ikke statistisk signifikant. Patienter med en virusbelastning ved

baseline

på > 100.000 hiv 1-rna-

kopier/ml, som oplevede virologisk svigt, udviste en større hyppighed af resistens over for NNRTI

under behandlingen. Flere patienter, som oplevede virologisk svigt under behandling med rilpivirin,

end patienter, som oplevede virologisk svigt under behandling med efavirenz, udviklede lamivudin-

/emtricitabin-associeret resistens (se pkt. 5.1).

Kardiovaskulært

Ved supraterapeutiske doser (75 mg og 300 mg én gang dagligt) er rilpivirin blevet forbundet med

forlængelse af QTc-intervallet på elektrokardiogrammet (EKG) (se pkt. 4.5 og 5.1). Rilpivirin ved den

anbefalede dosis på 25 mg én gang dagligt er ikke forbundet med en klinisk relevant virkning på QTc.

Eviplera bør anvendes med forsigtighed ved samtidig administration af lægemidler med en kendt

risiko for torsades de pointes.

Samtidig administration af andre lægemidler

Eviplera bør ikke indgives samtidig med andre lægemidler, som indeholder emtricitabin,

tenofovirdisoproxil, tenofoviralafenamid eller andre cytidinanaloger som lamivudin (se pkt. 4.5).

Eviplera bør ikke indgives samtidig med rilpivirinhydrochlorid, medmindre dosisjustering er

nødvendig i forbindelse med samtidig administration af rifabutin (se pkt. 4.2 og 4.5). Eviplera bør ikke

indgives samtidig med adefovirdipivoxil (se pkt. 4.5).

Samtidig administration af Eviplera og didanosin frarådes, da eksponering for didanosin er signifikant

forhøjet efter samtidig administration af tenofovirdisoproxil, hvilket kan øge risikoen for

didanosinrelaterede bivirkninger (se pkt. 4.5). Der er rapporteret sjældne tilfælde af pancreatitis og

laktatacidose, og nogle af disse tilfælde var letale.

Nedsat nyrefunktion

Eviplera frarådes til patienter med moderat eller svært nedsat nyrefunktion (CrCl < 50 ml/min).

Patienter med moderat eller svært nedsat nyrefunktion kræver en justering af dosisintervaller for

emtricitabin og tenofovirdisoproxil, der ikke kan opnås med kombinationstabletten (se pkt. 4.2 og 5.2).

Anvendelse af Eviplera skal undgås ved samtidig eller nylig anvendelse af et nefrotoksisk lægemiddel

(se pkt. 4.5). Hvis samtidig anvendelse af Eviplera og nefrotoksiske stoffer ikke kan undgås, skal

nyrefunktionen overvåges ugentligt (se pkt. 4.5 og 4.8).

Hos patienter i behandling med tenofovirdisoproxil med risikofaktorer for renal dysfunktion er der

blevet rapporteret tilfælde af akut nyresvigt efter påbegyndelse af højdosisbehandling med non-

steroide antiinflammatoriske midler (NSAID’er) og behandling med flere NSAID’er. Hvis Eviplera

administreres sammen med et NSAID, skal nyrefunktionen monitoreres på tilstrækkelig vis.

Der er rapporteret nyresvigt, nedsat nyrefunktion, forhøjet kreatinin, hypophosphatæmi og proksimal

tubulopati (herunder Fanconis syndrom) ved brug af tenofovirdisoproxil i klinisk praksis (se pkt. 4.8).

Det anbefales, at man beregner CrCl hos alle patienter forud for initiering af behandlingen med

Eviplera. Desuden skal nyrefunktionen (CrCl og serumphosphat) monitoreres efter to til fire ugers

behandling, efter tre måneders behandling og derefter hver tredje til sjette måned hos patienter uden

renale risikofaktorer. Hos patienter med risiko for nedsat nyrefunktion er hyppigere monitorering af

nyrefunktionen nødvendig.

Hvis serumphosphat er < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) eller CrCl er faldende til < 50 ml/min hos patienter,

der får Eviplera, skal vurderingen af nyrefunktionen gentages inden for en uge, herunder måling af

glucose- og kaliumkoncentration i blodet samt uringlucose (se pkt. 4.8, proksimal tubulopati). Da

Eviplera er et kombinationspræparat, og doseringsintervallet for de enkelte komponenter ikke kan

ændres, skal behandlingen med Eviplera afbrydes hos patienter med bekræftet CrCl på under

< 50 ml/min eller fald i serumphosphat til < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Det bør også overvejes at

afbryde behandlingen med Eviplera i tilfælde af progressiv forværring af nyrefunktionen, når der ikke

er identificeret andre årsager. Hvor der er indikation for en seponering af behandling med en af

komponenterne af Eviplera, eller hvor en dosismodifikation er nødvendig, er separate formuleringer af

emtricitabin, rilpivirinhydrochlorid og tenofovirdisoproxil tilgængelige.

Knogleeffekter

Et delstudie med

Dual Energy X-ray Absorptiometry

(DXA) for begge fase III-studier (C209 og C215)

evaluerede virkningen af rilpivirin sammenlignet med kontrollen, samlet og pr. baggrundsprogram, på

ændringer i helkrops-knoglemineraltætheden (BMD) og knoglemineralindholdet (BMC) ved uge 48 og

uge 96. DXA-delstudier viste, at små, men statistisk signifikante reduktioner fra

baseline

af helkrops-

BMD og -BMC var sammenlignelige for rilpivirin og kontrollen ved uge 48 og uge 96. Der var ingen

forskel i ændringen fra

baseline

af helkrops-BMD eller -BMC for rilpivirin sammenlignet med

kontrollen, for den samlede population, eller hos de patienter, der behandles med et

baggrundsprogram, der omfatter tenofovirdisoproxil.

I et 144-ugers kontrolleret, klinisk studie, som sammenlignede tenofovirdisoproxil med stavudin i

kombination med lamivudin og efavirenz hos antiretroviral-naive patienter, sås små reduktioner i

BMD i hoften og rygraden hos begge behandlingsgrupper. Reduktionerne i BMD i rygraden og

ændringerne i knoglebiomarkører fra baselinie var i uge 144 signifikant større i gruppen, der blev

behandlet med tenofovirdisoproxil. I denne gruppe var reduktionerne i BMD i hoften signifikant større

indtil uge 96. Der var imidlertid ingen øget risiko for frakturer eller tegn på klinisk relevante

knogleabnormiteter over et tidsrum på 144 uger.

I andre studier (prospektive studier og tværsnitsstudier) sås de mest udtalte reduktioner i BMD hos

patienter, der blev behandlet med tenofovirdisoproxil som del af et regime indeholdende en boostet

proteasehæmmer (PI). Alternative behandlingsregimer bør overvejes til patienter med osteoporose med

høj risiko for frakturer.

Knogleabnormiteter (i sjældne tilfælde medvirkende årsag til frakturer) kan forekomme i forbindelse

med proximal renal tubulopati (se pkt. 4.8). Hvis der er mistanke om knogleabnormiteter, bør relevant

konsultation foretages.

Patienter med hiv, som samtidig er inficerede med hepatitis B- eller C-virus

Hos patienter med kronisk hepatitis B eller C, som er i antiretroviral behandling, er der en øget risiko

for svære og potentielt letale, hepatiske bivirkninger.

Læger bør holde sig til de aktuelle hiv-behandlingsretningslinjer for optimal håndtering af hiv-

infektion hos patienter med samtidig infektion med HBV.

I tilfælde af samtidig antiviral behandling af hepatitis B eller C henvises der også til de relevante

produktresuméer til disse lægemidler.

Sikkerheden og virkningen af Eviplera er ikke godtgjort for behandlingen af kronisk HBV-infektion.

Emtricitabin og tenofovir, individuelt og i kombinationsbehandling, har udvist aktivitet mod HBV i

farmakodynamiske studier (se pkt. 5.1).

Seponering af behandlingen med Eviplera hos hiv-inficerede patienter, der samtidig er inficeret med

HBV, kan forekomme i forbindelse med svær, akut eksacerbation af hepatitis. Patienter med hiv-

infektion, som samtidig er inficerede med HBV, og som ophører med Eviplera, bør monitoreres tæt

med både klinisk og laboratorisk opfølgning i mindst flere måneder efter, behandlingen med Eviplera

ophører. Genoptagelse af hepatitis B-behandlingen kan være nødvendig. Behandlingen bør ikke

seponeres hos patienter med fremskreden leversygdom eller levercirrose, da hepatitis-eksacerbationer

efter behandlingen kan føre til hepatisk dekompensation.

Leversygdom

Sikkerheden og virkningen af Eviplera er ikke godtgjort hos patienter med signifikante,

tilgrundliggende leversygdomme. Emtricitabins farmakokinetik er ikke undersøgt hos patienter med

nedsat leverfunktion. Emtricitabin metaboliseres ikke i en betydelig grad af leverenzymer, så

betydningen af nedsat leverfunktion bør være begrænset. En dosisjustering er ikke nødvendig for

rilpivirinhydrochlorid hos patienter med let eller moderat nedsat leverfunktion (CPT score A eller B).

Rilpivirinhydrochlorid er ikke undersøgt hos patienter med svært nedsat leverfunktion (CPT score C).

Tenofovirs farmakokinetik er undersøgt hos patienter med nedsat leverfunktion, og hos disse patienter

er en dosisjustering ikke nødvendig.

Det er usandsynligt, at en dosisjustering af Eviplera vil være nødvendig hos patienter med let eller

moderat nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2 og 5.2). Eviplera bør anvendes med forsigtighed hos

patienter med moderat nedsat leverfunktion (CPT score B), og frarådes hos patienter med svært nedsat

leverfunktion (CPT score C).

Hos patienter med tidligere tilfælde af leverdysfunktion, herunder kronisk aktiv hepatitis, er der en

forhøjet forekomst af unormal leverfunktion under antiretroviral kombinationsbehandling (CART), og

disse patienter bør monitoreres i henhold til standardprocedurer. Hvis der er tegn på, at

leversygdommen forværres hos sådanne patienter, skal man overveje at seponere eller foretage et

ophold i behandlingen.

Alvorlige hudreaktioner

Tilfælde med alvorlige hudreaktioner med systemiske symptomer er blevet rapporteret efter

markedsføring af Eviplera, herunder, men ikke begrænset til, udslæt ledsaget af feber, blærer,

konjunktivitis, angioødem, forhøjede leverfunktionsprøver og/eller eosinofili. Disse symptomer

forsvandt, efter Eviplera blev seponeret. Så snart der observeres alvorlige hud- og/eller

slimhindereaktioner, skal Eviplera seponeres og passende behandling iværksættes.

Vægt og metaboliske parametre

Vægtstigning og forhøjede lipider og glucose i blodet kan forekomme under antiretroviral behandling.

Sådanne forandringer kan til dels være forbundet med sygdomskontrol og livsstil. For lipider er der i

visse tilfælde fundet evidens for en behandlingseffekt, mens der ikke er tydelig evidens for relation

mellem vægtstigning og en specifik behandling. Med hensyn til monitorering af lipider og glucose i

blodet refereres til eksisterende behandlingsguidelines for hiv. Tilstande med forhøjet lipid skal

behandles som klinisk indiceret.

Mitokondriel dysfunktion efter eksponering

in utero

Nukleosid-/nukleotid-analoger kan påvirke mitokondriefunktionen i varierende grad; dette er mest

udtalt for stavudin, didanosin og zidovudin. Der er rapporteret om mitokondriel dysfunktion hos hiv-

negative spædbørn, som har været eksponeret for nukleosidanaloger

in utero

og/eller postnatalt. Det

har hovedsageligt drejet sig om behandling med regimer indeholdende zidovudin. De hyppigst

rapporterede manifestationer er hæmatologiske forstyrrelser (anæmi, neutropeni) og metaboliske

forstyrrelser (hyperlaktatæmi, hyperlipasæmi). Reaktionerne har ofte været forbigående. Sent

forekommende neurologiske forstyrrelser er i sjældne tilfælde blevet rapporteret (hypertoni, kramper,

unormal adfærd). Hvorvidt sådanne neurologiske forstyrrelser er forbigående eller permanente er p.t.

ikke kendt. Mitokondriel dysfunktion bør overvejes hos alle børn med svære kliniske symptomer af

ukendt ætiologi, især neurologiske symptomer, der har været eksponeret for nukleosid-/nukleotid-

analoger

in utero

. Disse fund påvirker ikke de aktuelle nationale anbefalinger vedrørende antiretroviral

behandling hos gravide med henblik på at undgå vertikal hiv-overførsel.

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved påbegyndelse af CART opstå en

inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller residuale opportunistiske patogener, som kan

forårsage alvorlige kliniske tilstande eller forværring af symptomer. Typisk er sådanne reaktioner

observeret inden for de første få uger eller måneder efter påbegyndelsen af CART. Relevante

eksempler er cytomegalovirus-retinitis, generaliserede og/eller fokale mykobakterielle infektioner og

Pneumocystis jirovecii

-pneumoni Alle inflammatoriske symptomer bør vurderes og behandling

påbegyndes efter behov.

Autoimmune lidelser (såsom Graves sygdom og autoimmun hepatitis) er også rapporteret at

forekomme i forbindelse med immunreaktivering. Den rapporterede tid til udbrud er dog mere variabel

og kan være mange måneder efter initiering af behandling.

Osteonekrose

Der er rapporteret om tilfælde af osteonekrose hos patienter, der har fremskreden hiv-sygdom og/eller

hos patienter som befinder sig i langvarig CART. Ætiologien anses dog for at være multifaktoriel

(omfattende anvendelse af binyrebarkhormoner alkoholforbrug, svær immunosuppression, højere

Body Mass Index (BMI)). Patienter, der oplever ømme og smertende led, ledstivhed eller

bevægelsesbesvær bør rådes til at søge læge.

Ældre

Eviplera er ikke blevet undersøgt hos patienter over 65 år. Da det er mere sandsynligt, at ældre

patienter har nedsat nyrefunktion, skal der udvises forsigtighed ved behandling af ældre patienter med

Eviplera (se pkt. 4.2 og 5.2).

Graviditet

Der er observeret lavere eksponeringer for rilpivirin, når rilpivirin 25 mg blev taget én gang dagligt

under graviditet. I fase III-studierne (C209 og C215) er lavere eksponering for rilpivirin, som ligner

den der ses under graviditet, blevet associeret med øget

risiko for virologisk svigt, hvorfor

virusbelastningen bør monitoreres tæt (se pkt. 4.6, 5.1 og 5.2). Alternativt kan det overvejes at skifte til

et andet antiretroviralt program.

Hjælpestoffer

Eviplera indeholder lactosemonohydrat. Patienter med sjælden arvelig galactoseintolerans, total

lactoseintolerans eller glucose/galactosemalabsorption, bør ikke anvende dette lægemiddel.

Eviplera indeholder et farvestof, der kaldes Sunset yellow FCF aluminium lak (E110). Dette farvestof

kan forårsage en overfølsomhedsreaktion.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Da Eviplera indeholder emtricitabin, rilpivirinhydrochlorid og tenofovirdisoproxil, kan interaktioner,

som er identificeret med disse aktive stoffer individuelt, forekomme med Eviplera. Interaktionsstudier

med disse aktive stoffer er kun udført hos voksne.

Rilpivirin metaboliseres primært af CYP3A. Lægemidler, der inducerer eller hæmmer CYP3A, kan

derfor påvirke clearance af rilpivirin (se pkt. 5.2).

Samtidig anvendelse kontraindiceret

Det er blevet observeret, at samtidig administration af Eviplera og lægemidler, der inducerer CYP3A,

nedsætter plasmakoncentrationer af rilpivirin, hvilket kunne medføre tab af den terapeutiske virkning

af Eviplera (se pkt. 4.3).

Det er blevet observeret, at samtidig administration af Eviplera og protonpumpehæmmere nedsætter

plasmakoncentrationer af rilpivirin (pga. en stigning i pH-værdien i ventriklen), hvilket kunne medføre

tab af den terapeutiske virkning af Eviplera (se pkt. 4.3).

Samtidig anvendelse frarådes

Eviplera bør det ikke indgives samtidig med andre lægemidler, som indeholder emtricitabin,

tenofovirdisoproxil eller tenofoviralafenamid. Eviplera bør ikke indgives samtidig med

rilpivirinhydrochlorid, medmindre dosisjustering er nødvendig i forbindelse med samtidig

administration af rifabutin (se pkt. 4.2).

På grund af lighederne med emtricitabin bør Eviplera ikke administreres samtidigt med andre

cytidinanaloger, såsom lamivudin (se pkt. 4.4). Eviplera bør ikke indgives samtidig med

adefovirdipivoxil.

Didanosin

Samtidig administration af Eviplera og didanosin anbefales ikke (se pkt. 4.4 og tabel 1).

Lægemidler, som udskilles gennem nyrerne

Da emtricitabin og tenofovir primært udskilles gennem nyrerne, kan administration af Eviplera

sammen med lægemidler, der reducerer nyrefunktionen eller konkurrerer om aktiv tubulær sekretion

(f.eks. cidofovir), øge serumkoncentrationerne af emtricitabin, tenofovir og/eller de samtidigt

administrerede lægemidler.

Anvendelse af Eviplera skal undgås ved samtidig eller nylig anvendelse af et nefrotoksisk lægemiddel.

Eksempler herpå omfatter, men er ikke begrænsede til, aminoglykosider, amphotericin B, foscarnet,

ganciclovir, pentamidin, vancomycin, cidofovir eller interleukin-2 (som også kaldes aldesleukin).

Andre NNRTI’er

Samtidig administration af Eviplera og andre NNRTI’er frarådes.

Samtidig anvendelse, hvor forsigtighed anbefales

Cytokrom P450 enzymhæmmere

Det er blevet observeret, at samtidig administration af Eviplera og lægemidler, der hæmmer CYP3A

enzymaktiviten kan forhøje plasmakoncentrationer af rilpivirin.

QT-forlængende lægemidler

Eviplera bør anvendes med forsigtighed, hvis det administreres samtidigt med et lægemiddel med en

kendt risiko for torsades de pointes. Der er begrænset tilgængelig information om risikoen for en

farmakodynamisk interaktion mellem rilpivirin og lægemidler, der forlænger QTc-intervallet på

elektrokardiogrammet. I et studie med raske personer har supraterapeutiske doser af rilpivirin (75 mg

én gang dagligt og 300 mg én gang dagligt) vist sig at forlænge QTc-intervallet på EKG’et (se

pkt. 5.1).

P-glykoproteinsubstrater

Rilpivirin hæmmer P-glykoprotein (P-gp)

in vitro

er 9,2 μM). Rilpivirin påvirkede ikke digoxins

farmakokinetik signifikant i et klinisk studie. Det kan dog ikke helt udelukkes, at rilpivirin kan øge

eksponeringen for andre lægemidler, der transporteres af P-gp, og som er mere følsomme for hæmning

af intestinalt P-gp (f.eks. dabigatranetexilat).

Rilpivirin hæmmer MATE-2K-transportøren

in vitro

med en IC

på < 2,7 nM. Den kliniske betydning

af dette fund er ikke kendt på nuværende tidspunkt.

Andre interaktioner

Interaktioner mellem Eviplera eller dets individuelle komponent(er) og lægemidler, der administreres

samtidigt, ses i tabel 1 nedenfor (stigning er angivet som „↑”, fald som „↓” og ingen ændring som

„↔”).

Tabel 1: Interaktion mellem Eviplera eller dets individuelle komponent(er) og andre lægemidler

Lægemiddel iht. terapeutisk område

Virkning på

lægemiddelkoncentrationer.

Gennemsnitlig ændring (%)

i AUC, C

max

, C

min

Anbefaling vedr. samtidig

administration af Eviplera

ANTIINFEKTIVA

Antiretrovirale lægemidler

Nukleosid- eller nukleotid-revers transkriptase-hæmmere (NRTI’er/N[t]RTI’er)

Didanosin/Emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Samtidig administration af

Eviplera og didanosin

frarådes (se pkt. 4.4).

Didanosin (400 mg én gang dagligt)/Rilpivirin

Didanosin:

AUC: ↑ 12 %

: N/A

: ↔

Rilpivirin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Didanosin/Tenofovirdisoproxil

Samtidig administration

af tenofovirdisoproxil

og didanosin resulterer i en

40–60 % forhøjelse i

systemisk eksponering for

didanosin, hvilket kan forøge

risikoen for didanosin-

relaterede bivirkninger.

Der er

rapporteret sjældne tilfælde af

pancreatitis og laktatacidose,

og nogle af disse tilfælde var

letale. Samtidig administration

af tenofovirdisoproxil og

didanosin i en dosis på

400 mg dagligt er blevet

forbundet med en signifikant

reduktion i antallet af CD4+-

celler, muligvis på grund af en

intracellulær interaktion,

der forhøjer fosforyleret

(dvs. aktivt) didanosin. En

reduceret dosis på 250 mg

didanosin administreret

samtidig med

tenofovirdisoproxil-

behandling er blevet forbundet

med store hyppigheder af

virologisk svigt for flere

testede kombinationer til

behandling af hiv 1-infektion.

Lægemiddel iht. terapeutisk område

Virkning på

lægemiddelkoncentrationer.

Gennemsnitlig ændring (%)

i AUC, C

max

, C

min

Anbefaling vedr. samtidig

administration af Eviplera

Proteasehæmmere (PI) – boostede (med samtidig administration af lavdosis ritonavir)

Atazanavir/Ritonavir/Emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Samtidig anvendelse af

Eviplera og ritonavir-

boostede PI’er forårsager en

forhøjelse af

plasmakoncentrationerne af

rilpivirin (hæmning af

CYP3A-enzymer)

Der kræves ingen

dosisjustering.

Atazanavir/Ritonavir/Rilpivirin

Interaktion er ikke undersøgt.

Atazanavir (300 mg én gang dagligt)/Ritonavir

(100 mg én gang dagligt)/Tenofovirdisoproxil

(245 mg én gang dagligt)

Atazanavir:

AUC: ↓ 25 %

: ↓ 28 %

: ↓ 26 %

Tenofovir:

AUC: ↑ 37 %

: ↑ 34 %

: ↑ 29 %

Darunavir/Ritonavir/Emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Darunavir (800 mg én gang dagligt)/Ritonavir

(100 mg én gang dagligt)/Rilpivirin

Darunavir:

AUC: ↔

: ↓ 11 %

: ↔

Rilpivirin:

AUC: ↑ 130 %

: ↑ 178 %

: ↑ 79 %

Darunavir (300 mg én gang dagligt)/Ritonavir

(100 mg én gang dagligt)/Tenofovirdisoproxil

(245 mg én gang dagligt)

Darunavir:

AUC: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 22 %

: ↑ 37 %

Lopinavir/ritonavir/Emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Lopinavir (400 mg to gange dagligt)/Ritonavir

(100 mg to gange dagligt)/Rilpivirin

(blød kapsel)

Lopinavir:

AUC: ↔

: ↓ 11 %

: ↔

Rilpivirin:

AUC: ↑ 52 %

Cmin: ↑ 74 %

Cmax: ↑ 29 %

Lopinavir (400 mg to gange dagligt)/Ritonavir

(100 mg to gange dagligt)/Tenofovirdisoproxil

(245 mg én gang dagligt)

Lopinavir/ritonavir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 32 %

: ↔

: ↑ 51 %

Lægemiddel iht. terapeutisk område

Virkning på

lægemiddelkoncentrationer.

Gennemsnitlig ændring (%)

i AUC, C

max

, C

min

Anbefaling vedr. samtidig

administration af Eviplera

CCR5-antagonister

Maraviroc/Emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Ingen klinisk relevant

lægemiddel-lægemiddel-

interaktion forventes.

Der kræves ingen

dosisjustering.

Maraviroc/Rilpivirin

Interaktion er ikke undersøgt.

Maraviroc (300 mg to gange dagligt)/

Tenofovirdisoproxil (245 mg én gang dagligt)

AUC: ↔

: ↔

Tenofovir-koncentrationer

ikke målt, der forventes ingen

virkning

Integrase strengoverførsels-hæmmere

Raltegravir/Emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Ingen klinisk relevant

lægemiddel-lægemiddel-

interaktion forventes.

Der kræves ingen

dosisjustering.

Raltegravir/Rilpivirin

Raltegravir:

AUC: ↑ 9 %

: ↑ 27 %

: ↑ 10 %

Rilpivirin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Raltegravir (400 mg to gange dagligt)/

Tenofovirdisoproxil

Raltegravir:

AUC: ↑ 49 %

: ↑ 3 %

: ↑ 64 %

(interaktionsmekanismen er

ikke kendt)

Tenofovir:

AUC: ↓ 10 %

: ↓ 13 %

: ↓ 23 %

Lægemiddel iht. terapeutisk område

Virkning på

lægemiddelkoncentrationer.

Gennemsnitlig ændring (%)

i AUC, C

max

, C

min

Anbefaling vedr. samtidig

administration af Eviplera

Andre antivirale midler

Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg én

gang dagligt)/Emtricitabin/rilpivirin/

tenofovirdisoproxil (200 mg/25 mg/245 mg

én gang dagligt)

Ledipasvir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↔

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Rilpivirin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 40 %

: ↔

: ↑ 91 %

Anbefaling for dosisjustering

foreligger ikke. Den

forøgede tenofovir-

eksponering kan forstærke

effekten af bivirkninger ved

tenofovirdisoproxil, herunder

nyresygdomme.

Nyrefunktionen skal

monitoreres tæt (se pkt. 4.4).

Sofosbuvir/velpatasvir

(400 mg/100 mg én gang dagligt)/

Emtricitabin/rilpivirin/tenofovirdisoproxil

(200 mg/25 mg/245 mg én gang dagligt)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↔

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Velpatasvir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

Cmin: ↔

Rilpivirin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 40 %

: ↑ 44 %

: ↑ 84 %

Anbefaling for dosisjustering

foreligger ikke. Den

forøgede tenofovir-

eksponering kan forstærke

effekten af bivirkninger ved

tenofovirdisoproxil, herunder

nyresygdomme.

Nyrefunktionen skal

monitoreres tæt (se pkt. 4.4).

Lægemiddel iht. terapeutisk område

Virkning på

lægemiddelkoncentrationer.

Gennemsnitlig ændring (%)

i AUC, C

max

, C

min

Anbefaling vedr. samtidig

administration af Eviplera

Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir

(400 mg/100 mg/100 mg + 100 mg én gang

dagligt)

/Rilpivirin/emtricitabin

(25 mg/200 mg én gang dagligt)

Interaktion er ikke undersøgt

med Eviplera.

Forventet:

Sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↔

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Velpatasvir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Voxilaprevir

AUC: ↔

: ↔

Cmin: ↔

Rilpivirin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑

: ↑

: ↑

Anbefaling for dosisjustering

foreligger ikke. Den

forøgede tenofovir-

eksponering kan forstærke

effekten af bivirkninger ved

tenofovirdisoproxil, herunder

nyresygdomme.

Nyrefunktionen skal

monitoreres tæt (se pkt. 4.4).

Sofosbuvir/emtricitabin

Interaktion ikke undersøgt.

Der kræves ingen

dosisjustering.

Sofosbuvir (400 mg én gang dagligt)/rilpivirin

(25 mg én gang dagligt)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↑ 21 %

GS-331007

4

AUC: ↔

: ↔

Rilpivirin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Sofosbuvir/ tenofovirdisoproxil

Interaktion ikke undersøgt.

Ribavirin/ tenofovirdisoproxil

Ribavirin:

AUC: ↔

: ↔

: N/A

Der kræves ingen

dosisjustering.

Lægemiddel iht. terapeutisk område

Virkning på

lægemiddelkoncentrationer.

Gennemsnitlig ændring (%)

i AUC, C

max

, C

min

Anbefaling vedr. samtidig

administration af Eviplera

Simeprevir (150 mg en gang dagligt)/rilpivirin

(25 mg en gang dagligt)

Simeprevir:

AUC: ↔

: ↑ 10 %

: ↔

Rilpivirin:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 25 %

Der kræves ingen

dosisjustering.

Simeprevir (150 mg en gang dagligt)/

Tenofovirdisoproxil

(245 mg en gang dagligt)

Simeprevir:

AUC: ↓ 14 %

Cmax: ↓ 15 %

Cmin: ↓ 7 %

Tenofovir:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 19 %

Cmin: ↑ 24 %

Antivirale midler mod herpesvirus

Famciclovir/Emtricitabin

Famciclovir:

AUC: ↔

: ↔

: N/A

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: N/A

Der kræves ingen

dosisjustering.

Antimykotika

Ketoconazol/Emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Samtidig anvendelse af

Eviplera og azol-

antimykotika kan forårsage

en forhøjelse i

plasmakoncentrationerne af

rilpivirin (hæmmere af

CYP3A-enzymer.

Ved en dosis på 25 mg

rilpivirin kræves ingen

dosisjustering.

Ketoconazol (400 mg én gang dagligt)/

Rilpivirin

Ketoconazol:

AUC: ↓ 24 %

: ↓ 66 %

: ↔

Rilpivirin:

AUC: ↑ 49 %

: ↑ 76 %

: ↑ 30 %

Fluconazol

Itraconazol

Posaconazol

Voriconazol

Ketoconazol/Tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

Lægemiddel iht. terapeutisk område

Virkning på

lægemiddelkoncentrationer.

Gennemsnitlig ændring (%)

i AUC, C

max

, C

min

Anbefaling vedr. samtidig

administration af Eviplera

Antimykobakterielle midler

Rifabutin/Emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Samtidig administration kan

sandsynligvis forårsage

signifikant reduktion i

plasmakoncentrationen af

rilpivirin (induktion af

CYP3A-enzymer). Når

Eviplera indgives sammen

med rifabutin, anbefales det

at tage yderligere én

rilpivirin-tablet på 25 mg

dagligt samtidig med

Eviplera, så længe den

samtidige administration af

rifabutin varer.

Rifabutin (300 mg én gang dagligt)/Rilpivirin

Rifabutin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

25-O-desacetyl-rifabutin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Rifabutin (300 mg én gang dagligt)/Rilpivirin

(25 mg én gang dagligt)

Rilpivirin:

AUC: ↓ 42 %

: ↓ 48 %

: ↓ 31 %

Rifabutin (300 mg én gang dagligt)/Rilpivirin

(50 mg én gang dagligt)

Rilpivirin:

AUC: ↑ 16 %*

: ↔*

: ↑ 43 %*

*sammenlignet med 25 mg

rilpivirin alene én gang dagligt

Rifabutin/Tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

Lægemiddel iht. terapeutisk område

Virkning på

lægemiddelkoncentrationer.

Gennemsnitlig ændring (%)

i AUC, C

max

, C

min

Anbefaling vedr. samtidig

administration af Eviplera

Rifampicin/Emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Eviplera må ikke anvendes

sammen med rifampicin, da

samtidig administration

sandsynligvis kan forårsage

signifikant reduktion i

plasmakoncentrationen af

rilpivirin (induktion af

CYP3A-enzymer). Dette kan

resultere i manglende

terapeutisk virkning af

Eviplera (se pkt. 4.3).

Rifampicin (600 mg én gang dagligt)/

Rilpivirin

Rifampicin:

AUC: ↔

: N/A

: ↔

25-desacetyl-rifampicin:

AUC: ↓ 9 %

: N/A

: ↔

Rilpivirin:

AUC: ↓ 80 %

: ↓ 89 %

: ↓ 69 %

Rifampicin (600 mg én gang dagligt)/

Tenofovirdisoproxil (245 mg én gang dagligt)

Rifampicin:

AUC: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

: ↔

Rifapentin

Interaktion er ikke undersøgt

med nogen af komponenterne

fra Eviplera.

Eviplera må ikke anvendes

sammen med rifapentin, da

samtidig administration

sandsynligvis kan forårsage

signifikant reduktion i

plasmakoncentrationen af

rilpivirin (induktion af

CYP3A-enzymer). Dette kan

resultere i manglende

terapeutisk virkning af

Eviplera (se pkt. 4.3).

Makrolidantibiotika

Clarithromycin

Erythromycin

Interaktion er ikke undersøgt

med nogne af komponenterne

fra Eviplera.

Kombinationen af Eviplera

og disse makrolidantibiotika

kan forårsage en forhøjelse

af plasmakoncentrationerne

af rilpivirin (hæmmere af

CYP3A-enzymer).

Hvor det er muligt, skal

alternativer, såsom

azithromycin, overvejes.

ANTIKONVULSIVA

Carbamazepin

Oxcarbazepin

Phenobarbital

Phenytoin

Interaktion er ikke undersøgt

med nogne af komponenterne

fra Eviplera.

Eviplera må ikke anvendes

sammen med disse

antikonvulsiva, da samtidig

administration kan forårsage

signifikant reduktion i

plasmakoncentrationen af

rilpivirin (induktion af

CYP3A-enzymer). Dette kan

resultere i manglende

terapeutisk virkning af

Eviplera (se pkt. 4.3).

Lægemiddel iht. terapeutisk område

Virkning på

lægemiddelkoncentrationer.

Gennemsnitlig ændring (%)

i AUC, C

max

, C

min

Anbefaling vedr. samtidig

administration af Eviplera

GLUKOKORTIKOIDER

Dexamethason (systemisk, undtagen

enkeltdosisbehandling)

Interaktion er ikke undersøgt

med nogne af komponenterne

fra Eviplera.

Eviplera bør ikke anvendes

sammen med systemisk

dexamethason (undtagen

som en enkeltdosis), da

samtidig administration kan

foråsage signifikant

dosisafhængige reduktion i

plasmakoncentrationen af

rilpivirin (induktion af

CYP3A-enzymer). Dette kan

resultere i manglende

terapeutisk virkning af

Eviplera (se pkt. 4.3).

Der bør overvejes

alternativer, især ved

langvarig anvendelse.

PROTONPUMPEHÆMMERE

Omeprazol/Emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Eviplera må ikke anvendes

sammen med

protonpumpehæmmere,

da samtidig administration,

sandsynligvis forårsage

signifikant reduktion i

plasmakoncentrationen af

rilpivirin (reduceret

absorption, forhøjelse af

pH-værdien i ventriklen).

Dette kan resultere i

manglende terapeutisk

virkning af Eviplera (se

pkt. 4.3).

Omeprazol (20 mg én gang dagligt)/Rilpivirin

Omeprazol:

AUC: ↓ 14 %

: N/A

: ↓ 14 %

Rilpivirin:

AUC: ↓ 40 %

: ↓ 33 %

: ↓ 40 %

Lansoprazol

Rabeprazol

Pantoprazol

Esomeprazol

Omeprazol/Tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

H

2

-RECEPTORANTAGONISTER

Famotidin/Emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Kombinationen af Eviplera

og H

-receptorantagonister

skal anvendes med særlig

forsigtighed, da samtidig

anvendelse kan forårsage

signifikant reduktion i

plasmakoncentrationen af

rilpivirin (reduceret

absorption, forhøjelse af pH-

værdien i ventriklen). Kun

-receptorantagonister, der

kan doseres én gang dagligt,

bør anvendes. En streng

doseringsplan med en

indtagelse af H

receptorantagonister mindst

12 timer før eller mindst

4 timer efter Eviplera bør

anvendes.

Famotidin (40 mg enkeltdosis, der tages

12 timer før rilpivirin)/Rilpivirin

Cimetidin

Nizatidin

Ranitidin

Rilpivirin:

AUC: ↓ 9 %

: N/A

: ↔

Famotidin (40 mg enkeltdosis, der tages

2 timer før rilpivirin)/Rilpivirin

Rilpivirin:

AUC: ↓ 76 %

: N/A

: ↓ 85 %

Famotidin (40 mg enkeltdosis, der tages

4 timer efter rilpivirin)/Rilpivirin

Rilpivirin:

AUC: ↑ 13 %

: N/A

: ↑ 21 %

Famotidin/Tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

Lægemiddel iht. terapeutisk område

Virkning på

lægemiddelkoncentrationer.

Gennemsnitlig ændring (%)

i AUC, C

max

, C

min

Anbefaling vedr. samtidig

administration af Eviplera

ANTACIDA

Antacida (f.eks. aluminium- eller

magnesiumhydroxid, calciumcarbonat)

Interaktion er ikke undersøgt

med nogle af komponenterne

fra Eviplera.

Kombinationen af Eviplera

og antacida bør anvendes

med forsigtighed, da

samtidig administration kan

forårsage signifikant

reduktion i

plasmakoncentrationen af

rilpivirin (reduceret

absorption, forhøjelse af pH-

værdien i ventriklen).

Antacida bør kun

administreres enten mindst

2 timer før eller mindst

4 timer efter Eviplera.

NARKOTISKE ANALGETIKA

Methadon/Emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Der kræves ingen

dosisjustering, når samtidig

administration af methadon

og Eviplera påbegyndes.

Klinisk overvågning

anbefales imidlertid, da det

kan være nødvendigt at

justere

vedligeholdelsesbehandlinge

n med methadon hos nogle

patienter.

Methadon (60–100 mg én gang dagligt,

individualiseret dosis)/Rilpivirin

R(-)-methadon:

AUC: ↓ 16 %

: ↓ 22 %

: ↓ 14 %

Rilpivirin:

AUC: ↔*

: ↔*

: ↔*

*baseret på tidligere kontroller

Methadon/Tenofovirdisoproxil

Methadon:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

ANALGETIKA

Paracetamol/Emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Der kræves ingen

dosisjustering.

Paracetamol (500 mg enkeltdosis)/Rilpivirin

Paracetamol:

AUC: ↔

: N/A

: ↔

Rilpivirin:

AUC: ↔

: ↑ 26 %

: ↔

Paracetamol/Tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

Lægemiddel iht. terapeutisk område

Virkning på

lægemiddelkoncentrationer.

Gennemsnitlig ændring (%)

i AUC, C

max

, C

min

Anbefaling vedr. samtidig

administration af Eviplera

ORALE ANTIKONCEPTIVA

Ethinylestradiol/Norethindron/Emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Der kræves ingen

dosisjustering.

Ethinylestradiol (0,035 mg én gang dagligt)/

Rilpivirin

Ethinylestradiol:

AUC: ↔

: ↔

: ↑ 17 %

Norethindron (1 mg én gang dagligt)/Rilpivirin

Norethindron:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Rilpivirin:

AUC: ↔*

: ↔*

: ↔*

*baseret på tidligere kontroller

Ethinylestradiol/Norethindron/

Tenofovirdisoproxil

Ethinylestradiol:

AUC: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

: ↔

Norgestimat/Ethinylestradiol/

Tenofovirdisoproxil

Norgestimat:

AUC: ↔

: ↔

: N/A

Ethinylestradiol:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Der kræves ingen

dosisjustering.

ANTIARYTMIKA

Digoxin/Emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Der kræves ingen

dosisjustering.

Digoxin/Rilpivirin

Digoxin:

AUC: ↔

: N/A

: ↔

Digoxin/Tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

ANTIKOAGULANTIA

Dabigatranetexilat

Interaktion er ikke undersøgt

med nogle af komponenterne

fra Eviplera.

En risiko for øget

dabigatran-

plasmakoncentration kan

ikke udelukkes (hæmning af

intestinalt P-gp).

Kombinationen af Eviplera

og dabigatranetexilat bør

anvendes med forsigtighed.

Lægemiddel iht. terapeutisk område

Virkning på

lægemiddelkoncentrationer.

Gennemsnitlig ændring (%)

i AUC, C

max

, C

min

Anbefaling vedr. samtidig

administration af Eviplera

IMMUNOSUPPRESIVA

Tacrolimus/Tenofovirdisoproxil/Emtricitabin

Tacrolimus:

AUC: ↔

: ↔

: N/A

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: N/A

Tenofovir:

AUC: ↔

: ↔

: N/A

Der kræves ingen

dosisjustering.

ANTIDIABETIKA

Metformin/Emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Der kræves ingen

dosisjustering.

Metformin (850 mg enkeltdosis)/Rilpivirin

Metformin:

AUC: ↔

: N/A

: ↔

Metformin/Tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

NATURLÆGEMIDLER

Perikon

Hypericum perforatum

Interaktion er ikke undersøgt

med nogle af komponenterne

fra Eviplera.

Eviplera må ikke anvendes

sammen med præparater, der

indeholder perikon, da

samtidig administration kan

forårsage signifikant

reduktion i

plasmakoncentrationen af

rilpivirin. Dette kan resultere

i manglende terapeutisk

virkning af Eviplera (se

pkt. 4.3).

HMG CO-A-REDUKTASEHÆMMERE

Atorvastatin/Emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Der kræves ingen

dosisjustering.

Atorvastatin (40 mg én gang dagligt)/

Rilpivirin

Atorvastatin:

AUC: ↔

: ↓ 15 %

: ↑ 35 %

Rilpivirin:

AUC: ↔

: ↔

: ↓ 9 %

Atorvastatin/Tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

Lægemiddel iht. terapeutisk område

Virkning på

lægemiddelkoncentrationer.

Gennemsnitlig ændring (%)

i AUC, C

max

, C

min

Anbefaling vedr. samtidig

administration af Eviplera

PHOSPHODIESTERASE TYPE 5 (PDE-5)-HÆMMERE

Sildenafil/Emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Der kræves ingen

dosisjustering.

Sildenafil (50 mg enkeltdosis)/Rilpivirin

Sildenafil:

AUC: ↔

: N/A

: ↔

Rilpivirin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Vardenafil

Tadalafil

Sildenafil/Tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

N/A = ikke relevant

Dette interaktionsstudie er blevet udført med en dosis af rilpivirinhydrochlorid, der er højere end den anbefalede for at

vurdere den maksimale virkning på det samtidigt administrerede lægemiddel. Dosisanbefalingen gælder for den

anbefalede dosis af rilpivirin på 25 mg én gang dagligt.

Disse er lægemidler i samme klasse, hvor lignende interaktioner kunne forudsiges.

Dette interaktionsstudie er blevet udført med en dosis af rilpivirinhydrochlorid, der er højere end den anbefalede, for at

vurdere den maksimale virkning på det samtidigt administrerede lægemiddel.

Den primære cirkulerende af sofosbuvir metabolit.

Studiet blev udført med yderligere voxilaprevir 100 mg for at opnå de forventede voxilaprevir-eksponeringer hos

patienter inficeret med hepatitis C-virus (HCV).

Studiet blev udført med emtricitabin/rilpivirin/tenofoviralafenamid i form af en fastdosis-kombinationstablet.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder/kontraception til mænd og kvinder

Anvendelsen af Eviplera skal ledsages af anvendelse af effektiv kontraception.

Graviditet

Der foreligger ingen fyldestgørende og velkontrollerede studier af Eviplera eller dets komponenter til

gravide kvinder. Der er ingen eller utilstrækkelige data (mindre end 300 gravide forsøgspersoner) fra

anvendelse af rilpivirin til gravide kvinder (se pkt. 4.4, 5.1 og 5.2). Der er observeret lavere

eksponeringer for rilpivirin under graviditet, hvorfor virusbelastningen bør monitoreres tæt. En stor

mængde data om gravide kvinder (resultater fra mere end 1.000 graviditeter) indikerer ingen

misdannelser eller føtal/neonatal toksicitet i forbindelse med emtricitabin og tenofovirdisoproxil.

Dyreforsøg indikerer hverken direkte eller indirekte skadelige virkninger hvad angår

reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3) med komponenterne af Eviplera.

For en sikkerheds skyld bør brug af Eviplera undgås under graviditeten.

Amning

Emtricitabin og tenofovirdisoproxil udskilles i human mælk. Det er ukendt, om rilpivirin udskilles i

human mælk.

Der foreligger utilstrækkelige data for virkningen af Eviplera på det ammede barn. Amning skal

ophøre under behandling med Eviplera.

For at undgå overførsel af hiv til spædbørn anbefales det, at hiv-inficerede kvinder under ingen

omstændigheder ammer deres børn.

Fertilitet

Der foreligger ingen humane data vedrørende virkningen af Eviplera på fertilitet. Dyreforsøg indikerer

ingen skadelige virkninger af emtricitabin rilpivirinhydrochlorid eller tenofovirdisoproxil på

fertiliteten.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Eviplera påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

Patienter bør dog underrettes om, at træthed, svimmelhed og døsighed er blevet indberettet som en

bivirkning med komponenterne af Eviplera (se pkt. 4.8). Dette bør overvejes, når patientens evne til at

føre motorkøretøj eller betjene maskiner vurderes.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofil

Kombinationen af emtricitabin, rilpivirin og tenofovirdisoproxil er blevet undersøgt som

komponentpræparater hos behandlingsnaive patienter (fase III-studier C209 og C215).

Behandlingsprogrammet med en enkelt tablet (

single tablet regimen –

STR) Eviplera er blevet

undersøgt hos virologisk supprimerede patienter, som skiftede fra et program indeholdende

en ritonavir-boosted PI (fase III-studie GS-US-264-0106) eller fra efavirenz/emtricitabin/

tenofovirdisoproxil (fase IIb-studie GS-US-264-0111). Hos behandlingsnaive patienter var de hyppigst

indberettede bivirkninger, som blev anset for at have en mulig eller sandsynlig forbindelse til

rilpivirinhydrochlorid og emtricitabin/tenofovirdisoproxil, kvalme (9 %), svimmelhed (8 %), unormale

drømme (8 %), hovedpine (6 %), diarré (5 %) og insomni (5 %) (samlede data fra fase III kliniske

studier C209 og C215, se pkt. 5.1). Hos virologisk supprimerede patienter, som skiftede til Eviplera,

var de hyppigst indberettede bivirkninger, som blev anset for at have en mulig eller sandsynlig

forbindelse til Eviplera, træthed (3 %), diarré (3 %), kvalme (2 %) og insomni (2 %) (data fra uge 48

fra fase III-studiet GS-US-264-0106). Emtricitabins og tenofovirdisoproxils sikkerhedsprofiler i disse

studier svarede til de tidligere erfaringer med disse stoffer, når disse var blevet administreret sammen

med andre antiretrovirale stoffer.

Hos patienter, der behandles med tenofovirdisoproxil, er der rapporteret sjældne tilfælde af nedsat

nyrefunktion, nyresvigt og ikke almindeligt forekommende tilfælde af proksimal renal tubulopati

(herunder Fanconis syndrom), som nogle gange kan medføre knogleabnormiteter (i sjældne tilfælde er

det rapporteret som medvirkende årsag til frakturer). Nyrefunktionen bør monitoreres hos patienter,

som får Eviplera (se pkt. 4.4).

Seponering af behandlingen med Eviplera hos hiv-inficerede patienter, der samtidig er inficeret med

HBV, kan forekomme i forbindelse med svær, akut eksacerbation af hepatitis (se pkt. 4.4).

Resumé af bivirkninger i tabelform

De bivirkninger, som blev anset for i det mindste at have en mulig forbindelse til behandlingen med

indholdsstofferne i Eviplera fra kliniske studier og erfaringer efter markedsføring er opført i tabel 2,

nedenfor, efter systemorganklasse og hyppighed. Inden for hver enkelt hyppighedsgruppe er

bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

Hyppighed er defineret som meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke

almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100) eller sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000).

Tabel 2: Resumé af bivirkninger ved Eviplera baseret på erfaringer fra kliniske studier og efter

markedsføring med Eviplera og dets individuelle komponenter

Hyppighed

Bivirkning

Blod- og lymfesystem

Almindelig:

neutropeni

, nedsat leukocyttal

, nedsat hæmoglobin

, nedsat trombocyttal

Ikke almindelig:

anæmi

1, 4

Immunsystemet

Almindelig:

allergisk reaktion

Ikke almindelig:

immun-reaktiveringssyndrom

Metabolisme og ernæring

Meget

almindelig:

forhøjet totalt kolesterol (fastende)

, forhøjet LDL-kolesterol (fastende)

hypophosphatæmi

3, 5

Almindelig:

hypertriglyceridæmi

1, 2

, hyperglykæmi

, nedsat appetit

Ikke almindelig:

hypokaliæmi

3, 5

Sjælden:

laktatacidose

Psykiske forstyrrelser

Meget

almindelig:

insomni

1, 2

Almindelig:

depression

, nedtrykthed

, søvnforstyrrelser

, unormale drømme

1, 2

Nervesystemet

Meget

almindelig:

hovedpine

1, 2, 3

, svimmelhed

1, 2, 3

Almindelig:

døsighed

Mave-tarm-kanalen

Meget

almindelig:

forhøjet pancreasamylase

, opkastning

1, 2, 3

, diarré

1, 3

, kvalme

1, 2, 3

Almindelig:

forhøjet amylase, herunder forhøjet pancreasamylase

, forhøjet serumlipase

1, 2

abdominalsmerter

1, 2, 3

, mavebesvær

, abdominal distension

, dyspepsi

, flatulens

mundtørhed

Ikke almindelig:

pancreatitis

Lever og galdeveje

Meget

almindelig:

forhøjede aminotransferaser (ASAT og/eller ALAT)

1, 2, 3

Almindelig:

forhøjet bilirubin

1, 2

Sjælden:

hepatitis

, steatosis hepatis

Hud og subkutane væv

Meget

almindelig:

udslæt

1, 2, 3

Almindelig:

vesikulobulløst udslæt

, pustuløst udslæt

, urticaria

, misfarvning af huden (øget

pigmentering)

1, 4

, makulopapuløst udslæt

, pruritus

Ikke almindelig:

angioødem

1, 3, 6

, alvorlige hudreaktioner med systemiske symptomer

Knogler, led, muskler og bindevæv

Meget

almindelig:

forhøjet kreatinkinase

Ikke almindelig:

rabdomyolyse

3, 5

, muskelsvaghed

3, 5

Sjælden:

osteomalaci (manifesteret som knoglesmerter og i sjældne tilfælde medvirkende årsag til

frakturer)

3, 5, 8

, myopati

3, 5

Nyrer og urinveje

Ikke almindelig:

proksimal renal tubulopati, herunder Fanconis syndrom

, øget kreatinin

, proteinuri

Sjælden:

nyresvigt (akut og kronisk)

, akut tubulær nekrose

, nefritis (herunder akut interstitiel

nefritis)

3, 8

, nefrogen diabetes insipidus

Hyppighed

Bivirkning

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget

almindelig:

asteni

1, 3

Almindelig:

smerter

, træthed

Bivirkning identificeret for emtricitabin.

Bivirkning identificeret for rilpivirinhydrochlorid.

Bivirkning identificeret for tenofovirdisoproxil.

Anæmi var almindelig og misfarvning af huden (øget pigmentering) meget almindelig, når emtricitabin blev indgivet til

pædiatriske patienter (se pkt. 4.8,

Pædiatrisk population

Denne bivirkning kan forekomme som resultat af proksimal renal tubulopati. Den anses ikke som årsagsmæssigt

forbundet med tenofovirdisoproxil, hvis denne tilstand ikke er til stede.

Dette var en sjælden bivirkning for tenofovirdisoproxil. Den blev også identificeret som en bivirkning for emtricitabin

under sikkerhedsovervågningen efter markedsføring, men den blev ikke observeret i randomiserede, kontrollerede

kliniske studier af emtricitabin til voksne eller pædiatriske hiv-patienter. Hyppighedskategorien Ikke almindelig blev

estimeret ud fra en statistisk beregning baseret på det totale antal patienter eksponeret for emtricitabin i disse kliniske

studier (n = 1.563)

Denne bivirkning blev identificeret under sikkerhedsovervågningen efter markedsføring for Eviplera

(kombinationsformulering), men den blev ikke observeret i randomiserede, kontrollerede kliniske studier af Eviplera.

Hyppighedskategorien blev estimeret ud fra en statistisk beregning baseret på det totale antal patienter eksponeret for

Eviplera og alle dets komponenter i randomiserede, kontrollerede kliniske studier (n = 1.261). Se pkt. 4.8,

Beskrivelse af

udvalgte bivirkninger

Denne bivirkning blev identificeret under sikkerhedsovervågningen efter markedsføring for tenofovirdisoproxil, men den

blev ikke observeret i randomiserede, kontrollerede kliniske studier eller i programmet for forlænget adgang til

tenofovirdisoproxil. Hyppighedskategorien blev estimeret ud fra en statistisk beregning baseret på det totale antal

patienter eksponeret for tenofovirdisoproxil i randomiserede, kontrollerede kliniske studier og i programmet for forlænget

adgang (n = 7.319).

Laboratorieabnormiteter

Lipider

I de samlede data fra fase III-studierne C209 og C215 med behandlingsnaive patienter ved uge 96 var

den gennemsnitlige ændring fra

baseline

i total-kolesterol (fastende) 5 mg/dl, i high-density

lipoprotein (HDL)-kolesterol (fastende) 4 mg/dl, i low-density lipoprotein (LDL)-kolesterol (fastende)

1 mg/dl og i triglycerider (fastende) −7 mg/dl i rilpivirin-armen. I fase III-studiet GS-US-264-0106

med virologisk supprimerede patienter, som skiftede til Eviplera fra et program indeholdende en

ritonavir-boosted PI, var den gennemsnitlige ændring fra

baseline

ved uge 48 −24 mg/dl for total-

kolesterol (fastende), −2 mg/dl for HDL-kolesterol (fastende), −16 mg/dl for LDL-kolesterol

(fastende) og −64 mg/dl for triglycerider (fastende).

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Nedsat nyrefunktion

Da Eviplera kan foråsage nyreskader, anbefales monitorering af nyrefunktionen (se pkt. 4.4 og 4.8

Resumé af sikkerhedsprofil

). Proksimal renal tubulopati gik generelt væk eller blev bedre efter

seponering af tenofovirdisoproxil. Hos nogle patienter gik reduktionen i CrCl imidlertid ikke helt væk

trods seponering af tenofovirdisoproxil. Patienter med risiko for nedsat nyrefunktion (såsom patienter

med renale risikofaktorer ved

baseline

eller fremskreden hiv-sygdom eller patienter, der samtidig fik

nefrotoksiske lægemidler) har en øget risiko for at opleve en ufuldstændig bedring af nyrefunktionen,

trods seponering af tenofovirdisoproxil (se pkt. 4.4).

Interaktion med didanosin

Samtidig administration af Eviplera og didanosin anbefales ikke, da det resulterer i en stigning i

systemisk eksponering for didanosin på 40–60 %, hvilket kan øge risikoen for didanosinrelaterede

bivirkninger (se pkt. 4.5). Der er rapporteret sjældne tilfælde af pancreatitis og laktatacidose, og nogle

af disse tilfælde var letale.

Metaboliske parametre

Kropsvægt og niveauerne af lipid og glucose i blodet kan stige under antiretroviral behandling (se

pkt. 4.4).

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved påbegyndelse af CART opstå en

inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller residuale opportunistiske infektioner. Autoimmune

lidelser (såsom Graves sygdom og autoimmun hepatitis) er også set; den rapporterede tid til udbrud er

dog mere variabel og kan være mange måneder efter initiering af behandling (se pkt. 4.4).

Osteonekrose

Tilfælde af osteonekrose er rapporteret, specielt hos patienter med generelt anerkendte risikofaktorer,

fremskreden hiv-sygdom eller langvarig behandling med CART. Hyppigheden er ukendt (se pkt. 4.4).

Alvorlige hudreaktioner

Alvorlige hudreaktioner med systemiske symptomer er blevet rapporteret efter markedsføring af

Eviplera, herunder udslæt ledsaget af feber, blærer, konjunktivitis, angioødem, forhøjede

leverfunktionsprøver og/eller eosinofili (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Der foreligger utilstrækkelig dokumentation vedrørende sikkerhed for børn under 18 år. Eviplera

frarådes til denne population (se pkt. 4.2).

Ved administration af emtricitabin (en af komponenterne i Eviplera) til pædiatriske patienter, blev de

følgende bivirkninger observeret hyppigere ud over de bivirkninger, der blev indrapporteret for

voksne: anæmi var almindelig (9,5 %) og misfarvning af huden (øget pigmentering) var meget

almindelig (31,8 %) hos pædiatriske patienter (se pkt. 4.8, Resumé af bivirkninger i tabelform).

Andre særlige populationer

Ældre

Eviplera er ikke blevet undersøgt hos patienter over 65 år. Da det er mere sandsynligt, at ældre

patienter har nedsat nyrefunktion, skal der udvises forsigtighed ved behandling af ældre patienter med

Eviplera (se pkt. 4.4).

Patienter med nedsat nyrefunktion

Da tenofovirdisoproxil kan forårsage nyretoksicitet, anbefales tæt monitorering af nyrefunktionen hos

alle patienter med nedsat nyrefunktion, som behandles med Eviplera (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.2).

Patienter, som både er inficerede med hiv og HBV eller HCV

Bivirkningsprofilen af emtricitabin, rilpivirinhydrochlorid og tenofovirdisoproxil hos patienter, som

samtidigt er inficerede med hiv/HBV eller hiv/HCV lignede den, der observeres hos patienter, som

kun er inficerede med hiv. Som det kunne forventes, forekom stigninger i ASAT og ALAT dog

hyppigere hos denne patientpopulation end i den generelle hiv-inficerede population.

Hepatitis-eksacerbationer efter seponering af behandling

Hos hiv-inficerede patienter, som samtidigt er inficeret med HBV, er der forekommet klinisk og

laboratoriemæssig evidens for hepatitis efter seponering af behandlingen (se pkt. 4.4).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Der kan forekomme en øget risiko for bivirkninger forbundet med Eviplera og dets komponenter i

tilfælde af overdosering.

Såfremt der forekommer overdosering, skal patienten monitoreres for tegn på toksicitet (se pkt. 4.8),

og der skal gives støttende standardbehandling efter behov, herunder observation af patientens kliniske

status og overvågning af vitale tegn og EKG (QT-interval).

Der er intet specifikt antidot for overdosering med Eviplera. Op til 30 % af emtricitabindosen og cirka

10 % af tenofovirdosen kan fjernes ved hæmodialyse. Det vides ikke, om emtricitabin eller tenofovir

kan fjernes ved peritonealdialyse. Da rilpivirin i høj grad er proteinbundet, er det usandsynligt, at

dialyse resulterer i en betydelig fjernelse af det aktive stof. Yderligere behandlingstiltag bør, hvis

muligt, bygge på de kliniske tegn eller følge anbefalingerne fra Giftlinjen.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antivirale midler til systemisk brug; antivirale midler til

behandling af hiv-infektioner, kombinationer. ATC-kode: J05AR08.

Virkningsmekanisme og farmakodynamisk virkning

Emtricitabin er en nukleosidanalog af cytidin. Tenofovirdisoproxil omdannes

in vivo

til tenofovir, som

er en nukleosidmonophosphat-(nukleotid)-analog af adenosinmonophosphat. Både emtricitabin og

tenofovir har aktivitet, som er specifik mod hiv 1, hiv 2 og HBV.

Rilpivirin er en diarylpyrimidin NNRTI for hiv 1. Rilpivirin-aktivitet er medieret ved non-kompetitiv

hæmning af hiv 1 revers transkriptase (RT).

Emtricitabin og tenofovir fosforyleres af celleenzymer til at danne henholdsvis emtricitabintriphosphat

og tenofovirdiphosphat. Studier

in vitro

har vist, at både emtricitabin og tenofovir kan fosforyleres

fuldstændigt, når de kombineres i celler. Emtricitabintriphosphat og tenofovirdiphosphat hæmmer

kompetitivt hiv 1-RT, hvilket resulterer i dna-kædeblokering.

Både emtricitabintriphosphat og tenofovirdiphosphat er svage hæmmere af mammalian dna-

polymeraser, og der var intet tegn på toksicitet over for mitokondrier

in vitro

eller

in vivo

. Rilpivirin

hæmmer ikke humane cellulære dna-polymeraser α, β og mitokondriel dna-polymerase γ.

Antiviral aktivitet

in vitro

Trippelkombinationen af emtricitabin, rilpivirin og tenofovir viste synergistisk antiviral aktivitet i

cellekultur.

Den antivirale aktivitet af emtricitabin mod isolater af hiv 1 fra laboratoriet eller klinikken blev

vurderet i lymfoblastoide cellelinjer, MAGI-CCR5-cellelinjen og perifere mononukleære blodceller.

De 50 % effektive koncentrationsværdier (EC

) for emtricitabin var i intervallet fra 0,0013 til

0,64 µM.

Emtricitabin viste antiviral aktivitet i cellekultur mod hiv 1 undertypen A, B, C, D, E, F og G

-værdier var i intervallet fra 0,007 til 0,075 µM) og viste stammespecifik aktivitet mod hiv 2

-værdier var i intervallet fra 0,007 til 1,5 µM).

I kombinationsstudier af emtricitabin sammen med NRTI’er (abacavir, didanosin, lamivudin, stavudin,

tenofovir og zidovudin), NNRTI’er (delavirdin, efavirenz, nevirapin og rilpivirin) og PI’er

(amprenavir, nelfinavir, ritonavir og saquinavir), blev der observeret additive til synergistiske

virkninger.

Rilpivirin udviste aktivitet mod laboratoriestammer af vildtype hiv 1 i en akut inficeret T-cellelinje

med en median EC

-værdi for hiv 1/IIIB på 0,73 nM (0,27 ng/ml). Selvom rilpivirin viste begrænset

aktivitet

in vitro

mod hiv 2 med EC

-værdier i intervallet fra 2.510 til 10.830 nM (920 til

3.970 ng/ml), frarådes rilpivirinhydrochlorid til behandling af en hiv 2 infektion når kliniske data ikke

er tilgængelige.

Rilpivirin viste også antiviral aktivitet mod et bredt panel af hiv 1 gruppe M (undertype A, B, C, D, F,

G, H) primære isolater med EC

-værdier i intervallet fra 0,07 til 1,01 nM (0,03 til 0,37 ng/ml) og

gruppe O primære isolater med EC

-værdier i intervallet fra 2,88 til 8,45 nM (1,06 til 3,10 ng/ml).

Den antivirale aktivitet af tenofovir over for isolater af hiv 1 fra laboratoriet og klinikken blev vurderet

i lymfoblastoide cellelinjer, primære monocyt-/makrofage celler og lymfocytter i det perifere blod.

-værdierne for tenofovir var i intervallet fra 0,04 til 8,5 µM.

Tenofovir udviste antiviral aktivitet i cellekultur mod hiv 1 undertyper A, B, C, D, E, F, G og O

-værdier var i intervallet fra 0,5 til 2,2 µM) og stammespecifik aktivitet mod hiv 2 (EC

-værdier

var i intervallet fra 1,6 til 5,5 µM).

I kombinationsstudier af tenofovir sammen med NRTI’er (abacavir, didanosin, emtricitabin,

lamivudin, stavudin og zidovudin), NNRTI’er (delavirdin, efavirenz, nevirapin og rilpivirin) og PI’er

(amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir og saquinavir) blev der observeret additive til synergistiske

virkninger.

Resistens

Når alle tilgængelige data

in vitro

og data genereret hos tidligere ubehandlede patienter tages i

betragtning, kan følgende resistensassocierede mutationer i hiv 1-RT, når de er til stede ved

baseline

påvirke aktiviteten af Eviplera: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q,

E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L og

kombinationen af L100I og K103N.

En negativ indvirkning af NNRTI-mutationer bortset fra dem, der er anført ovenfor (f.eks.

mutationerne K103N eller L100I som enkelte mutationer), kan ikke udelukkes, da dette ikke er

undersøgt

in vivo

hos et tilstrækkeligt antal patienter.

Som for andre antiretrovirale lægemidler skal resistenstest og/eller historiske resistensdata være

vejledende for anvendelsen af Eviplera (se pkt. 4.4).

I cellekultur

Der er observeret resistens over for emtricitabin eller tenofovir

in vitro

og hos nogle hiv 1-inficerede

patienter på grund af udvikling af M184V- eller M184I-substitution i RT med emtricitabin eller K65R-

substitution i RT med tenofovir. Desuden er en K70E-substitution i hiv 1-RT blevet selekteret af

tenofovir, og det forårsager nedsat følsomhed for abacavir, emtricitabin, tenofovir og lamivudin på lavt

niveau. Der er ikke identificeret andre veje for resistens over for emtricitabin eller tenofovir.

Emtricitabin-resistente virus med M184V/I-mutationen var krydsresistente over for lamivudin, men

beholdt følsomhed for didanosin, stavudin, tenofovir, zalcitabin og zidovudin. K65R-mutationen kan

desuden selekteres af abacavir eller didanosin og resultere i nedsat følsomhed for disse stoffer samt for

lamivudin, emtricitabin og tenofovir. Tenofovirdisoproxil bør undgås hos tidligere antiretroviral-

behandlede patienter med hiv 1 med stammer, som har K65R-mutationer. K65R, M184V og

K65R+M184V-mutanter af hiv 1 forbliver fuldt ud følsomme for rilpivirin.

Rilpivirin-resistente stammer blev udvalgt i cellekultur, der starter fra vildtype hiv 1 fra forskellige

oprindelser og undertyper, samt NNRTI-resistent hiv 1. De hyppigst observerede resistensassocierede

mutationer, der fremkom, omfattede L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C

og M230I.

I behandlingsnaive hiv 1-inficerede patienter

For resistensanalyser blev der anvendt en bredere definition på virologisk svigt end for den primære

effektanalyse. I den kumulative samlede resistensanalyse ved uge 96 for patienter, der fik rilpivirin i

kombination med emtricitabin/tenofovirdisoproxil, blev der observeret en større risiko for virologisk

svigt for patienterne i rilpivirin-armen i løbet af de første 48 uger af disse studier (11,5 % i rilpivirin-

armen og 4,2 % i efavirenz-armen), mens der blev observeret lave hyppigheder af virologisk svigt,

som var sammenlignelige i de to behandlingsarme, fra analysen ved uge 48 til uge 96 (15 patienter

eller 2,7 % i rilpivirin-armen og 14 patienter eller 2,6 % i efavirenz-armen). Af disse virologiske svigt

forekom 5/15 (rilpivirin) og 5/14 (efavirenz) hos patienter med en virusbelastning på

≤ 100.000 kopier/ml ved

baseline

I den samlede resistensanalyse af de kliniske fase III-studier C209 og C215 ved uge 96 af patienter,

der fik emtricitabin/tenofovirdisoproxil + rilpivirinhydrochlorid, var der 78 patienter med virologisk

svigt, hvor information om genotype-resistens var tilgængelig for 71. I denne analyse var de NNRTI-

resistensassocierede mutationer, der hyppigst blev udviklet hos disse patienter: V90I, K101E,

E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y og F227C. De hyppigste mutationer var de samme i

analyserne ved uge 48 og uge 96. Tilstedeværelse af mutationerne V90I og V189I ved

baseline

studierne påvirkede ikke responset. E138K-substitutionen fremkom hyppigst i løbet af

rilpivirinbehandling, almindeligvis i kombination med M184I-substitutionen. 52 % af patienterne med

virologisk svigt i rilpivirin-armen udviklede samtidig NNRTI- og NRTI-mutationer. Mutationerne

forbundet med NRTI-resistens, der blev udviklet hos 3 eller flere patienter, var: K65R, K70E,

M184V/I og K219E i løbet af behandlingsperioden.

Til og med uge 96 oplevede færre patienter i rilpivirin-armen med

baseline

virusbelastning

≤ 100.000 kopier/ml en fremkomst i resistensassocierede substitutioner og/eller fænotype-resistens

over for rilpivirin (7/288) end patienter med

baseline

virusbelastning > 100.000 kopier/ml (30/262).

Blandt de patienter, der udviklede resistens over for rilpivirin, havde 4/7 patienter med

baseline

virusbelastning ≤ 100.000 kopier/ml og 28/30 patienter med

baseline

virusbelastning > 100.000 kopier/ml krydsresistens over for andre NNRTI’er.

Hos virologisk supprimerede hiv 1-inficerede patienter

Studie GS-US-264-0106

Af de 469 Eviplera-behandlede patienter [317 patienter, som skiftede til Eviplera ved

baseline

(Eviplera-arm), og 152 patienter, som skiftede ved uge 24 (arm med sent skift)], blev i alt 7 patienter

undersøgt for udvikling af resistens, og der var genotype- og fænotype-data tilgængelige for alle. Til

og med uge 24 udviklede to patienter, som skiftede til Eviplera ved

baseline

(2 ud af 317 patienter,

0,6 %), og én patient, som forblev på det ritonavir-boostede PI-baserede program [forblev på

baseline-

program-arm (

Stayed on Baseline Regimen

(SBR)] (1 ud af 159 patienter, 0,6 %), genotype- og/eller

fænotype-resistens over for forsøgsmedicinen. Efter uge 24 havde yderligere 2 patienter i Eviplera-

armen udviklet hiv 1-resistens ved uge 48 (i alt 4 ud af 469 patienter, 0,9 %). De resterende 3 Eviplera-

behandlede patienter udviklede ikke resistens under behandlingen.

De almindeligste resistensmutationer hos Eviplera-behandlede patienter var M184V/I og E138K i RT.

Alle patienter forblev følsomme for tenofovir. Af de 24 patienter behandlet med Eviplera, som havde

præeksisterende NNRTI-associeret K103N-substitution ved

baseline

i deres hiv 1, bevarede 17 ud af

18 patienter i Eviplera-armen og 5 ud af 6 patienter i SBR-armen virologisk suppression efter skift til

Eviplera til og med henholdsvis 48 ugers og 24 ugers behandling. En patient med præeksisterende

K103N ved

baseline

havde virologisk svigt med yderligere resistensudvikling under behandlingen ved

uge 48.

Studie GS-US-264-0111

Til og med uge 48 udviklede de 2 patienter, som havde virologisk svigt blandt de patienter, som

skiftede til Eviplera fra efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil (0 ud af 49 patienter), ikke resistens

under behandlingen.

Krydsresistens

Der er ikke påvist signifikant krydsresistens mellem rilpivirin-resistente hiv 1-varianter og emtricitabin

eller tenofovir, eller mellem emtricitabin- eller tenofovir-resistente varianter og rilpivirin.

I cellekultur

Emtricitabin

Emtricitabin-resistente vira med M184V/I-substitutionen var krydsresistente over for lamivudin, men

bibeholdt følsomhed for didanosin, stavudin, tenofovir og zidovudin.

Vira, der indeholder substitutioner, der giver reduceret følsomhed for stavudin og zidovudin

(thymidin-analog-associerede mutationer-TAMs; M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E)

eller didanosin (L74V) vedblev med at være følsomme for emtricitabin. Hiv 1, der indeholder K103N-

substitutionen eller andre substitutioner forbundet med resistens over for rilpivirin og andre NNRTI’er

var følsomme for emtricitabin.

Rilpivirinhydrochlorid

I et panel med 67 hiv 1 rekombinante laboratoriestammer med en resistensassocieret mutation ved RT-

positioner forbundet med NNRTI-resistens, herunder de hyppigst fundne K103N og Y181C, viste

rilpivirin antiviral aktivitet mod 64 (96 %) af disse stammer. De enkelte resistensassocierede

mutationer forbundet med et tab af følsomhed for rilpivirin var: K101P og Y181V/I. En K103N-

substitution alene resulterede ikke i nedsat følsomhed for rilpivirin, men kombinationen af K103N og

L100I resulterede i 7 gange nedsat følsomhed for rilpivirin. I et andet studie resulterede Y188L-

substitution i 9 gange nedsat følsomhed for rilpivirin hos kliniske isolater og i 6 gange nedsat

følsomhed hos mutanter, der er rettet mod et bestemt mål.

Tenofovirdisoproxil

K65R- samt K70E-substitutionen resulterer i nedsat følsomhed for abacavir, didanosin, lamivudin,

emtricitabin og tenofovir, men bibeholder følsomhed for zidovudin.

Patienter, hvis hiv 1 udtrykte 3 eller flere TAMs, som omfattede enten M41L- eller L210W-RT-

substitution, udviste reduceret respons over for tenofovirdisoproxil.

Virologisk respons over for tenofovirdisoproxil var ikke reduceret hos patienter med hiv 1, der

udtrykte abacavir/emtricitabin/lamivudin resistensassocieret M184V-substitution.

Hiv 1 indeholder K103N-, Y181C-mutationen eller rilpivirinassocierede substitutioner med resistens

over for NNRTI’er var følsomme for tenofovir.

Hos behandlingsnaive patienter

Data for resistens, herunder krydsresistens, over for andre NNRTI’er hos patienter, der fik

rilpivirinhydrochlorid i kombination med emtricitabin/tenofovirdisoproxil i fase III-studier (samlede

data fra C209 og C215), og som oplevede virologisk svigt, er vist i Tabel 3 nedenfor.

Tabel 3: Data for fænotype-resistens og krydsresistens fra studier C209 and C215 (samlede data)

ved uge 96 for patienter, der fik rilpivirinhydrochlorid i kombination med

emtricitabin/tenofovirdisoproxil (baseret på resistensanalyse)

Hos patienter med

fænotype-data

(n = 66)

Hos patienter med

virusbelastning ved

baseline

≤ 100.000 kopier/ml

(n = 22)

Hos patienter med

virusbelastning ved

baseline > 100.000 kop

ier/ml (n = 44)

Resistens over for rilpivirin

31/66

4/22

27/44

Krydsresistens

over for

etravirin

28/31

25/27

efavirenz

27/31

24/27

nevirapin

13/31

12/27

Resistens over for

emtricitabin/lamivudin

(M184I/V)

40/66

9/22

31/44

Resistens over for tenofovir

(K65R)

2/66

0/22

2/44

Fænotype-resistens over for rilpivirin (> 3,7 gange sammenlignet med kontrol).

Fænotype-resistens (Antivirogram).

Hos virologisk supprimerede hiv 1-inficerede patienter

I studie GS-US-264-0106 havde 4 af de 469 patienter, som skiftede fra et ritonavir-PI-baseret program

til Eviplera, hiv 1 med nedsat følsomhed for mindst et af stofferne i Eviplera til og med uge 48.

De novo

resistens over for emtricitabin/lamivudin blev set i 4 tilfælde, og i 2 tilfælde tillige over for

rilpivirin med en konsekvent krydsresistens over for efavirenz (2/2), nevirapin (2/2) og etravirin (1/2).

Virkninger på elektrokardiogram

Virkningen af rilpivirinhydrochlorid ved den anbefalede dosis på 25 mg én gang dagligt på QTcF-

intervallet blev evalueret i et randomiseret, placebo- og aktivt kontrolleret (moxifloxacin 400 mg én

gang dagligt) overkrydsningsstudie med 60 raske voksne, med 13 målinger i løbet af 24 timer ved

steady-state

. Rilpivirinhydrochlorid ved den anbefalede dosis på 25 mg én gang dagligt er ikke

forbundet med en klinisk relevant virkning på QTc.

Når supraterapeutiske doser af rilpivirinhydrochlorid på 75 mg én gang dagligt og 300 mg én gang

dagligt blev undersøgt hos raske voksne, var de maksimale gennemsnitstids-matchede (95 % øvre

konfidensinterval) forskelle i QTcF-intervallet fra placebo efter

baseline

korrektion hhv. 10,7 (15,3) og

23,3 (28,4) ms.

Steady-state

administration af rilpivirinhydrochlorid 75 mg én gang dagligt og 300 mg

én gang dagligt resulterede i en gennemsnitlig C

hhv. ca. 2,6 gange og 6,7 gange højere end den

gennemsnitlige

steady-state

, der blev observeret med den anbefalede dosis på

rilpivirinhydrochlorid på 25 mg én gang dagligt.

Klinisk erfaring

Behandlingsnaive hiv 1-inficerede patienter

Virkningen af Eviplera er baseret på analyserne af 96-ugers data fra to randomiserede, dobbeltblinde,

kontrollerede studier, C209 og C215. Hiv 1-inficerede patienter, der er behandlingsnaive med hensyn

til antiretroviral behandling, blev inkluderet (n = 1.368), hvis de havde en plasma hiv 1-rna

≥ 5.000 kopier/ml, og blev screenet for følsomhed for N(t)RTI og for fravær af specifikke mutationer,

der er NNRTI-resistensassocierede. Studierne er identiske i design med undtagelse af

baggrundsprogrammet (BR). Patienterne blev randomiseret i et forhold på 1:1 til at få enten

rilpivirinhydrochlorid 25 mg (n = 686) én gang dagligt eller efavirenz 600 mg (n = 682) én gang

dagligt i tillæg til BR. I studie C209 (n = 690) var BR emtricitabin/tenofovirdisoproxil. I studie C215

(n = 678) bestod BR af 2 N(t)RTI’er udvalgt af investigatoren: Emtricitabin/tenofovirdisoproxil (60 %,

n = 406) eller lamivudin/zidovudin (30 %, n = 204) eller abacavir plus lamivudin (10 %, n = 68).

I den samlede analyse for C209 og C215 med patienter, der fik et baggrundsprogram med

emtricitabin/tenofovir disoproxil, blev demografiske og

baseline

karakteristika balanceret mellem

rilpivirin- og efavirenz-armen. Tabel 4 viser udvalgte karakteristika for demograf og sygdom ved

baseline

. Median plasma hiv 1-rna var 5,0 og 5,0 log

kopier/ml, og median CD4+-tælling var

247 x 10

celler/l og 261 x 10

celler/l for patienter, der var randomiseret til hhv. rilpivirin- og

efavirenz-armen.

Tabel 4: Demografiske og baselinekarakteristika af hiv 1-inficerede voksne patienter, som er

naive med hensyn til antiretroviral behandling, og stadig er i studierne C209 og C215 (samlede

data for patienter, der fik rilpivirinhydrochlorid eller efavirenz i kombination med

emtricitabin/tenofovirdisoproxil) ved uge 96

Rilpivirin + emtricitabin/

tenofovirdisoproxil

Efavirenz + emtricitabin/

tenofovirdisoproxil

n = 550

n = 546

Demografiske karakteristika

Median alder (interval), år

36,0

36,0

(18–78)

(19–69)

Køn

Mand

78 %

79 %

Kvinde

22 %

21 %

Etnisk oprindelse

Hvid

64 %

61 %

Sort/afrikansk amerikaner

25 %

23 %

Asiatisk

10 %

13 %

Andet

Ikke tilladt at spørge om ifølge

lokale krav

Baseline

sygdomskarakteristika

Median

baseline

plasma hiv 1-rna

(interval) log

kopier/ml

(2–7)

(3–7)

Median

baseline

CD4+ celletal

(interval), × 10

celler/l

(1–888)

(1–857)

Procentdel af patienter med

samtidig infektion med HBV/HCV

7,7 %

8,1 %

En undergruppeanalyse af virologisk respons (< 50 hiv 1-rna-kopier/ml) ved både uge 48 og uge 96 og

virologisk svigt ved

baseline

virusbelastning (samlede data fra de to kliniske fase III-studier, C209 og

C215, for patienter, der fik et baggrundsprogram med emtricitabin/tenofovirdisoproxil) er vist i

Tabel 5. Responsraten (bekræftet udetekterbar virusbelastning < 50 hiv 1-rna-kopier/ml) ved uge 96

var sammenlignelig i rilpivirin-armen og efavirenz-armen. Forekomsten af virologisk svigt var højere i

rilpivirin-armen end i efavirenz-armen ved uge 96, men de fleste virologiske svigt forekom imidlertid i

løbet af de første 48 behandlingsuger. Ved uge 96 var seponering på grund af uønskede hændelser

hyppigere i efavirenz-armen end i rilpivirin-armen.

Tabel 5: Virologiske udfald af randomiseret behandling i studier C209 og C215 (samlede data

for patienter, der får rilpivirinhydrochlorid eller efavirenz i kombination med

emtricitabin/tenofovirdisoproxil) ved uge 48 (primært) og ved uge 96

Rilpivirin +

emtricitabin/

tenofovir-

disoproxil

Efavirenz +

emtricitabin/

tenofovir-

disoproxil

Rilpivirin +

emtricitabin/

tenofovir-

disoproxil

Efavirenz +

emtricitabin/

tenofovir-

disoproxil

n = 550

n = 546

n = 550

n = 546

Uge 48

Uge 96

Samlet respons

(hiv 1-rna

< 50 kopier/ml

(TLOVR

83,5 % (459/550)

82,4 % (450/546)

76,9 % (423/550)

77,3 % (422/546)

(80,4; 86,6)

(79,2; 85,6)

Ved

baseline

virusbelastning (kopier/ml)

≤ 100.000

89,6 % (258/288)

84,8 % (217/256)

83,7 % (241/288)

80,8 % (206/255)

(86,1; 93,1)

(80,4; 89,2)

> 100.000

76,7 % (201/262)

80,3 % (233/290)

69,5 % (182/262)

74,2 % (216/291)

(71,6; 81,8)

(75,8; 84,9)

Ved

baseline

CD4+-celletal (x 10

6

celler/l)

< 50

51,7 % (15/29)

79,3 % (23/29)

48,3 %

72,4 %

(33,5; 69,9)

(64,6; 94,1)

(28,9; 67,6)

(55,1; 89,7)

≥ 50–200

80,9 % (123/152)

80,7 % (109/135)

71,1 %

72,6 %

(74,7; 87,2)

(74,1; 87,4)

(63,8; 78,3)

(65,0; 80,2)

≥ 200–350

86,3 % (215/249)

82,3 % (205/249)

80,7 %

78,7 %

(82,1; 90,6)

(77,6; 87,1)

(75,8; 85,7)

(73,6; 83,8)

≥ 350

89,1 % (106/119)

85,0 % (113/133)

84,0 %

80,5 %

(83,5; 94,7)

(78,9; 91,0)

(77,4; 90,7)

(73,6; 87,3)

Non-respons

Virologisk svigt

(alle patienter)

9,5 % (52/550)

4,2 % (23/546)

11,5 % (63/550)

5,1 % (28/546)

Ved

baseline

virusbelastning (kopier/ml)

≤ 100.000

4,2 % (12/288)

2,3 % (6/256)

5,9 % (17/288)

2,4 % (6/255)

> 100.000

15,3 % (40/262)

5,9 % (17/290)

17,6 % (46/262)

7,6 % (22/291)

Død

0,2 % (1/546)

0,7 % (4/546)

Seponering pga.

uønsket hændelse

(AE)

2,2 % (12/550)

7,1 % (39/546)

3,6 % (20/550)

8,1 % (44/546)

Seponering af anden

grund end AE

4,9 % (27/550)

6,0 % (33/546)

8 % (44/550)

8,8 % (48/546)

n = totalt antal patienter pr. behandlingsgruppe.

ITT TLOVR =

Intention to treat time to loss of virologic response

(tiden til tab af virologisk respons).

Forskellen i responsrate er 1 % (95 % konfidensinterval −3 % til 6 %) ved brug af normalapproksimation.

Der var 17 nye virologiske svigt mellem den primære analyse ved uge 48 og uge 96 (6 patienter med

baseline

virusbelastning ≤ 100.000 kopier/ml og 11 patienter med

baseline

virusbelastning > 100.000 kopier/ml). Der var også

reklassifikationer i den primære analyse ved uge 48, hvor den hyppigste reklassifikation var fra virologisk svigt til

seponering af andre årsager end AE’er.

Der var 10 nye virologiske svigt mellem den primære analyse ved uge 48 og uge 96 (3 patienter med

baseline

virusbelastning ≤ 100.000 kopier/ml og 7 patienter med

baseline

virusbelastning > 100.000 kopier/ml). Der var også

reklassifikationer i den primære analyse ved uge 48, hvor den hyppigste reklassifikation var fra virologisk svigt til

seponering af andre årsager end AE’er.

F.eks. tabt for opfølgning, non-compliance, tilbagetrækning af samtykke.

Emtricitabin/tenofovirdisoproxil+ rilpivirinhydrochlorid har vist sig at være non-inferiørt til at opnå

hiv 1-rna < 50 kopier/ml, sammenlignet med emtricitabin/tenofovirdisoproxil + efavirenz.

Ved uge 96 var de gennemsnitlige ændringer i CD4+-celletallet fra

baseline

+226 x 10

celler/l

og +222 x 10

celler/l for hhv. behandlingsarmen med rilpivirin og efavirenz for patienter, der fik et

baggrundsprogram med emtricitabin/tenofovirdisoproxil.

Der var ikke noget nyt krydsresistensmønster ved uge 96 sammenlignet med uge 48. Resistensdata for

patienter med protokoldefineret virologisk svigt og fænotype-resistens ved uge 96 vises i Tabel 6:

Tabel 6: Data for fænotype-resistens fra studierne C209 og C215 (samlede data for patienter, der

får rilpivirinhydrochlorid eller efavirenz i kombination med emtricitabin/tenofovirdisoproxil)

ved uge 96 (baseret på resistensanalyse)

Rilpivirin + emtricitabin/

tenofovirdisoproxil

Efavirenz + emtricitabin/

tenofovirdisoproxil

n = 550

n = 546

Resistens over for

emtricitabin/lamivudin

7,3 % (40/550)

0,9 % (5/546)

Resistens over for rilpivirin

5,6 % (31/550)

Resistens over for efavirenz

5,1 % (28/550)

2,2 % (12/546)

For de patienter, hvor behandlingen med Eviplera svigtede og som udviklede resistens over for

Eviplera, blev der generelt set krydsresistens over for andre godkendte NNRTI’er (etravirin, efavirenz,

nevirapin).

Virologisk supprimerede hiv 1-inficerede patienter

Studie GS-US-264-0106

Virkningen og sikkerheden af skift fra en ritonavir-boosted PI i kombination med to NRTI’er til

Eviplera STR blev evalueret i et randomiseret

open-label

studie hos virologisk supprimerede

hiv 1-inficerede voksne. Patienterne skulle være på enten deres første eller andet antiretrovirale

program uden virologisk svigt i anamnesen, have en anamnese uden nuværende eller tidligere resistens

over for nogen af de tre stoffer i Eviplera og være stabilt supprimerede (hiv 1-rna < 50 kopier/ml) i

mindst 6 måneder inden screening. Patienterne blev randomiseret i forholdet 2:1 til enten skift til

Eviplera ved

baseline

(Eviplera-arm, n = 317) eller til at forblive på deres

baseline

antiretrovirale

program i 24 uger (SBR-arm, n = 159) inden skift til Eviplera i yderligere 24 uger (arm med sent skift,

n = 152). Patienterne havde en gennemsnitsalder på 42 år (interval 19–73), 88 % var mænd, 77 % var

hvide, 17 % var sorte, og 17 % var latinamerikanere. Det gennemsnitlige CD4-celletal ved

baseline

var 584 x 10

celler/l (interval 42–1.484). Randomisering blev stratificeret med anvendelse af

tenofovirdisoproxil og/eller lopinavir/ritonavir i

baseline

-programmet.

Behandlingsresultater til og med 24 uger ses i tabel 7.

Tabel 7: Resultater af randomiseret behandling i studie GS-US-264-0106 ved uge 24

a

Eviplera-arm

n = 317

Forblev på baseline-program-

arm (SBR)

n = 159

Virologisk succes efter 24 ugers behandling

b

hiv 1-rna < 50 kopier/ml

94 % (297/317)

90 % (143/159)

Virologisk svigt

c

1 % (3/317)

5 % (8/159)

Ingen virologiske data i uge 24-perioden

Seponering af studielægemidlet pga.

bivirkninger eller død

2 % (6/317)

Seponering af studielægemidlet af andre

årsager og sidst tilgængelige

hiv 1-rna < 50 kopier/mle

3 % (11/317)

3 % (5/159)

Mangler data i løbet af perioden, men på

studielægemidlet

2 % (3/159)

Median stigning i CD4 fra

baseline

(x 10

celler/l)

Uge 24-perioden er mellem dag 127 og 210 (inklusive).

Snapshot-analyse.

Inkluderer patienter, som havde hiv 1-rna ≥ 50 kopier/ml i uge 24-perioden, patienter, som seponerede tidligt pga.

manglende virkning eller tab af virkning, patienter, som seponerede af andre årsager end bivirkninger (AE) eller død, og

som på seponeringstidspunktet havde en virusbelastning ≥ 50 kopier/ml.

Inkluderer patienter, som seponerede pga. bivirkninger eller død på et hvilket som helst tidspunkt fra dag 1 til og med

uge 24-perioden, hvilket resulterede i ingen virologiske data for behandlingen i løbet af den angivne periode.

Inkluderer patienter, som seponerede af andre årsager end bivirkninger, død eller manglende virkning/tab af virkning,

f.eks. tilbagetrækning af samtykke, manglende opfølgning osv.

Skift til Eviplera var non-inferiørt med hensyn til vedligeholdelse af hiv 1-rna < 50 kopier/ml

sammenlignet med patienter, som forblev på en ritonavir-boosted PI i kombination med to NRTI’er

[behandlingsforskel (95 % CI): +3,8 % (−1,6 % til 9,1 %)].

Blandt patienter i SBR-armen, som forblev på deres

baseline

-program i 24 uger og dernæst skiftede til

Eviplera, havde 92 % (140/152) hiv 1-rna < 50 kopier/ml efter 24 uger med Eviplera, hvilket var

overensstemmende med resultaterne ved uge 24 for patienter, som skiftede til Eviplera ved

baseline

Ved uge 48 havde 89 % (283/317) af patienterne, som blev randomiseret til skift til Eviplera ved

baseline

(Eviplera), hiv 1-rna < 50 kopier/ml, 3 % (8/317) blev anset som havende virologiske svigt

(hiv-rna ≥ 50 kopier/ml), og 8 % (26/317) havde ikke tilgængelige data i uge 48-perioden. Af de

26 patienter uden tilgængelige data i uge 48-perioden seponerede 7 patienter behandlingen pga.

bivirkninger eller død, 16 patienter seponerede af andre årsager, og 3 patienter manglede data, men

blev på studielægemidlet. Den mediane ændring i CD4-celletallet i analysen af patienter i behandling

ved uge 48 var +17 x 10

celler/l.

Der var 7/317 patienter (2 %) i Eviplera-armen og 6/152 patienter (4 %) i armen med sent skift, som

seponerede studielægemidlet permanent pga. en bivirkning opstået under behandlingen (

treatment-

emergent adverse event

(TEAE)). Ingen patienter i SBR-armen udgik af studiet pga. TEAE.

Studie GS-US-264-0111

Virkningen, sikkerheden og farmakokinetikken ved skift fra efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil

single tablet regimen

– STR) til Eviplera STR blev evalueret i et

open-label

studie hos virologisk

supprimerede hiv 1-inficerede voksne. Patienterne måtte kun have fået efavirenz/emtricitabin/

tenofovirdisoproxil som deres første antiretrovirale program, have været i behandling i mindst tre

måneder og udtrykt ønske om at skifte program pga. intolerans over for efavirenz. Patienterne

skulle være stabilt supprimerede i mindst 8 uger inden deltagelse i studiet, ikke have nuværende

eller tidligere resistens over for nogen af de tre stoffer i Eviplera i anamnesen og have hiv 1-rna

< 50 kopier/ml ved screening. Patienterne blev skiftet fra efavirenz/emtricitabin/ tenofovirdisoproxil til

Eviplera uden en udvaskningsperiode. Blandt 49 patienter, som fik mindst én dosis Eviplera, var

100 % af patienterne supprimerede (hiv 1-rna < 50 kopier/ml) ved uge 12 og uge 24. Ved uge 48 var

94 % (46/49) af patienterne supprimerede, og hos 4 % (2/49) var der virologisk svigt

(hiv 1-rna ≥ 50 kopier/ml). Der var ingen tilgængelige data for en patient (2 %) i uge 48-perioden;

studielægemidlet blev seponeret pga. protokolovertrædelse (dvs. en anden årsag end bivirkninger eller

død); i den sidst tilgængelige analyse var hiv 1-rna < 50 kopier/ml.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier

med Eviplera i alle undergrupper af den pædiatriske population ved behandling af hiv 1 (se pkt. 4.2 for

oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

Graviditet

Rilpivirin (taget som Eviplera hos 16 ud af 19 patienter og et andet baggrundsprogram hos 3 ud af

19 patienter) blev evalueret I studie TMC114HIV3015 hos gravide kvinder i 2. og 3. trimester og

postpartum. De farmakokinetiske data viser, at samlet eksponering (AUC) for rilpivirin som del af et

antiretroviralt program var cirka 30 % lavere under graviditet sammenlignet med postpartum (6–

12 uger). Det virologiske respons bevaredes generelt under hele studiet: Af de 12 patienter, som

gennemførte studiet, havde 10 patienter suppression ved slutningen af studiet. Hos de andre 2 patienter

sås der først en øget virusbelastning postpartum, og denne skyldtes I det mindste for 1 patients

vedkommende formodet suboptimal compliance. Der forekom ingen overførsel fra mor til barn hos

nogen af de 10 spædbørn født af mødre, der gennemførte studiet, og for hvem hiv-status var

tilgængelig. Rilpivirin var veltolereret under graviditet og postpartum. Der var ingen nye

sikkerhedsfund i forhold til den kendte sikkerhedsprofil for rilpivirin hos hiv1-inficerede voksne

(se pkt. 4.2, 4.4 og 5.2).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Bioækvivalensen mellem én Eviplera filmovertrukken tablet og en emtricitabin 200 mg hård kapsel, en

rilpivirin (som hydrochlorid) 25 mg filovertrukket tablet og en tenofovirdisoproxil 245 mg

filmovertrukken tablet blev fastlagt efter indgivelse af en enkelt dosis hos ikke-fastende, raske

forsøgspersoner. Efter oral indgivelse af Eviplera sammen med mad absorberes emtricitabin hurtigt og

i udstrakt grad, og maksimale plasmakoncentrationer forekommer inden for 2,5 timer efter dosering.

Maksimale tenofovirkoncentrationer observeres i plasma inden for 2 timer og maksimale

plasmakoncentrationer af rilpivirin opnås generelt inden for 4–5 timer. Efter oral administration af

tenofovirdisoproxil til hiv-inficerede patienter, absorberes tenofovirdisoproxil hurtigt og omdannes til

tenofovir. Den absolutte biotilgængelighed af emtricitabin fra 200 mg hårde kapsler blev estimeret til

93 %. Den orale biotilgængelighed af tenofovir fra tenofovirdisoproxil-tabletter hos fastende patienter

var ca. 25 %. Den absolutte biotilgængelighed af rilpivirin er ikke kendt. Administrationen af Eviplera

til raske, voksne forsøgspersoner, enten sammen med et let måltid (390 kcal) eller et standardmåltid

(540 kcal) førte til øgede eksponeringer for rilpivirin og tenofovir i forhold til fastende tilstand. C

og AUC for rilpivirin blev øget med hhv. 34 % og 9 % (let måltid) og 26 % og 16 % (standardmåltid).

og AUC for tenofovir blev øget med hhv. 12 % og 28 % (let måltid) og 32 % og 38 %

(standardmåltid). Eksponeringen for emtricitabin blev ikke påvirket af mad. Eviplera skal indgives

sammen med mad for at sikre optimal absorption (se pkt. 4.2).

Fordeling

Efter intravenøs indgivelse blev de enkelte komponenter emtricitabins og tenofovirs

fordelingsvolumen vurderet til at være henholdsvis 1.400 ml/kg og 800 ml/kg. Efter oral indgivelse af

de enkelte komponenter emtricitabin og tenofovirdisoproxil fordeles emtricitabin og tenofovir i stort

omfang i hele legemet. Emtricitabins binding

in vitro

til humane plasmaproteiner var < 4 % og

uafhængig af koncentrationsområdet på 0,02–200 µg/ml. Rilpivirins binding

in vitro

til humane

plasmaproteiner er ca. 99,7 %, primært til albumin. Tenofovirs

in vitro

binding til plasma- eller

serumproteiner var mindre end henholdsvis 0,7 % og 7,2 % i tenofovirkoncentrationsområdet på 0,01–

25 µg/ml.

Biotransformation

Emtricitabins metabolisme er begrænset. Emtricitabins biotransformation omfatter oxidation af

thiolandelen til at danne 3’-sulfoxid-diastereomere (ca. 9 % af dosen) og forbindelse med glucuronsyre

til at danne 2’-O-glucuronid (ca. 4 % af dosen).

In vitro

-eksperimenter indikerer, at

rilpivirinhydrochlorid primært gennemgår oxidativ metabolisme medieret af CYP3A-systemet.

In vitro

-studier har afgjort, at hverken tenofovirdisoproxil eller tenofovir er substrater for

CYP450-enzymerne. Hverken emtricitabin eller tenofovir hæmmede

in vitro

lægemiddelmetaboliseringen medieret af en hvilken som helst af de CYP450-isoformer, der er

involveret i lægemiddelbiotransformationen. Endvidere hæmmede emtricitabin ikke uridin-5’-

diphosphoglucuronyl-transferase, det enzym, som er ansvarlig for glukuronidering.

Elimination

Emtricitabin udskilles primært gennem nyrerne med komplet genfinding af dosis opnået i urinen (ca.

86 %) og fæces (ca. 14 %). 13 % af emtricitabindosen blev genfundet i urinen som tre metabolitter.

Emtricitabins systemiske clearance var i gennemsnit 307 ml/min. Efter oral indgivelse er emtricitabins

eliminationshalveringstid ca. 10 timer.

Den terminale eliminationshalveringstid for rilpivirin er ca. 45 timer. Efter oral administration af en

enkelt dosis [

C-]rilpivirin kunne der i gennemsnit genfindes hhv. 85 % og 6,1 % af radioaktiviteten i

fæces og urin. I fæces udgjorde uomdannet rilpivirin i gennemsnit 25 % af den administrerede dosis.

Der blev kun detekteret spors af uomdannet rilpivirin (< 1 % af dosis) i urinen.

Tenofovir udskilles primært af nyrerne både ved filtration og et aktivt tubulært transportsystem

(human organisk anion-transporter 1 [hOAT1]), hvor ca. 70–80 % af dosen udskilles uomdannet i

urinen efter intravenøs indgivelse. Tenofovirs tilsyneladende clearance var i gennemsnit ca.

307 ml/min. Renal clearance er beregnet til at være ca. 210 ml/min, hvilket er over den glomerulære

filtrationshastighed. Dette angiver, at aktiv tubulær sekretion udgør en vigtig del af tenofovirs

elimination. Efter oral indgivelse er tenofovirs eliminationshalveringstid ca. 12–18 timer.

Farmakokinetik i særlige populationer

Ældre

En populationsfarmakokinetisk analyse hos hiv-inficerede patienter viste, at farmakokinetikken af

rilpivirin ikke er forskellig i de aldersintervaller (18 til 78 år), der blev evalueret, med kun 2 patienter i

alderen 65 år og derover.

Køn

Emtricitabins og tenofovirs farmakokinetik er ens hos mænd og kvinder. Der er ikke blevet observeret

klinisk relevante forskelle i rilpivirins farmakokinetik mellem mænd og kvinder.

Etnisk oprindelse

Der er ikke blevet identificeret klinisk vigtige farmakokinetiske forskelle på grund af etnicitet.

Pædiatrisk population

Generelt er emtricitabins farmakokinetik hos spædbørn, børn og teenagere (fra 4 måneder til 18 år)

som hos voksne. Farmakokinetikken af rilpivirin og tenofovirdisoproxil hos børn og teenagere er i

gang med at blive undersøgt. Der kan ikke gives doseringsanbefalinger for pædiatriske patienter pga.

utilstrækkelige data (se pkt. 4.2).

Nedsat nyrefunktion

Begrænsede data fra kliniske studier støtter en dosering af Eviplera én gang dagligt hos patienter med

let nedsat nyrefunktion (CrCl 50–80 ml/min). Sikkerhedsdata fra langtidsbrug for emtricitabin- og

tenofovirdisoproxil-komponenterne af Eviplera er imidlertid ikke evalueret hos patienter med let

nedsat nyrefunktion. Derfor bør Eviplera kun anvendes hos patienter med let nedsat nyrefunktion, hvis

de mulige fordele ved behandlingen anses for at opveje mulige risici (se pkt. 4.2 og 4.4).

Eviplera frarådes til patienter med moderat eller svært nedsat nyrefunktion (CrCl < 50 ml/min).

Patienter med moderat eller svært nedsat nyrefunktion kræver justering af doseringsintervallet for

emtricitabin og tenofovirdisoproxil, der ikke kan opnås med kombinationstabletten (se pkt. 4.2 og 4.4).

Farmakokinetiske parametre blev hovedsageligt bestemt efter indgivelse af enkelte doser 200 mg

emtricitabin eller 245 mg tenofovirdisoproxil til ikke-hiv-inficerede patienter med forskellige grader af

nedsat nyrefunktion. Graden af nedsat nyrefunktion blev defineret i henhold til CrCl ved

baseline

(normal nyrefunktion med CrCl > 80 ml/min; let nedsat nyrefunktion med CrCl = 50–79 ml/min;

moderat nedsat nyrefunktion med CrCl = 30–49 ml/min og svært nedsat nyrefunktion med CrCl = 10–

29 ml/min).

Den gennemsnitlige (% variationskoefficient) emtricitabineksponering steg fra 12 (25 %) µgt/ml hos

patienter med normal nyrefunktion til 20 (6 %) µgt/ml, 25 (23 %) µgt/ml og 34 (6 %) µgt/ml hos

patienter med henholdsvis let, moderat og svært nedsat nyrefunktion.

Den gennemsnitlige (% variationskoefficient) tenofovireksponering steg fra 2.185 (12 %) ngt/ml hos

probander med normal nyrefunktion til 3.064 (30 %) ngt/ml, 6.009 (42 %) ngt/ml og

15.985 (45 %) ngt/ml hos patienter med henholdsvis let, moderat og svært nedsat nyrefunktion.

Hos patienter med nyresygdom i slutstadiet (

End Stage Renal Disease

, ESRD

)

, som havde behov for

hæmodialyse, steg lægemiddelkoncentrationen betragteligt imellem dialyserne over et tidsrum på

72 timer til 53 µgt/ml (19 %) med emtricitabin og over 48 timer til 42.857 ngt/ml (29 %) med

tenofovir.

Et lille klinisk studie blev udført for at vurdere sikkerhed, antiviral aktivitet og farmakokinetik for

tenofovirdisoproxil i kombination med emtricitabin hos hiv-inficerede patienter med nedsat

nyrefunktion. En undergruppe af patienterne med

baseline

CrCl mellem 50 og 60 ml/min, som fik én

daglig dosis, havde en 2 til 4 gange højere eksponering for tenofovir og desuden forværring af

nyrefunktionen.

Rilpivirins farmakokinetik er ikke undersøgt hos patienter med nedsat nyrefunktion. Nyreudskillelsen

af rilpivirin er ubetydelig. Hos patienter med alvorligt nyreinsufficiens eller ESRD kan

plasmakoncentrationerne være forhøjet på grund af ændring af absorptionen, distributionen og/eller

metabolismen af lægemidlet sekundært til nyredysfunktion. Da rilpivirin i høj grad er bundet til

plasmaproteiner er det usandsynligt, at det fjernes betydeligt ved hæmodialyse eller peritonealdialyse

(se pkt. 4.9).

Nedsat leverfunktion

Der foreslås ingen dosisjustering af Eviplera, men der rådes til forsigtighed hos patienter med moderat

nedsat leverfunktion. Eviplera er ikke blevet undersøgt hos patienter med svært nedsat leverfunktion

(CPT score C). Derfor fraråded Eviplera til patienter med svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2

og 4.4).

Emtricitabins farmakokinetik er ikke blevet undersøgt hos patienter med forskellige grader af

leverinsufficiens.

Rilpivirinhydrochlorid metaboliseres og udskilles primært af leveren. I et studie, der sammenlignede

8 patienter med let nedsat leverfunktion (CPT score A) med 8 matchede kontroller, og 8 patienter med

moderat nedsat leverfunktion (CPT score B) med 8 matchede kontroller, var flerdosiseksponeringen af

rilpivirin 47 % højere hos patienter med let nedsat leverfunktion, og 5 % højere hos patienter med

moderat nedsat leverfunktion. Rilpivirin er ikke blevet undersøgt hos patienter med svært nedsat

leverfunktion (CPT score C) (se pkt. 4.2). Det bør imidlertid ikke udelukkes, at eksponering for den

farmakologisk aktive, ubundne rilpivirin er signifikant øget ved moderat nedsat leverfunktion.

En enkelt dosis af 245 mg tenofovirdisoproxil blev indgivet til ikke-hiv-inficerede personer med

forskellige grader af nedsat leverfunktion defineret i henhold til CPT klassifikationen. Der skete ingen

betydelig ændring i tenofovirs farmakokinetik hos probander med nedsat leverfunktion, hvilket tyder

på, at det ikke er nødvendigt at justere dosis hos disse personer. Tenofovirs gennemsnitlige

(% variationskoefficient) C

- og AUC

0-∞

-værdier var henholdsvis 223 (34,8 %) ng/ml og

2.050 (50,8 %) ngt/ml hos probander med normal leverfunktion sammenlignet med

289 (46,0 %) ng/ml og 2.310 (43,5 %) ngt/ml hos probander med moderat nedsat leverfunktion og

305 (24,8 %) ng/ml og 2.740 (44,0 %) ngt/ml hos probander med svært nedsat leverfunktion.

Samtidig infektion med Hepatitis B- og/eller hepatitis C-virus

Generelt lignede emtricitabins farmakokinetik hos HBV-inficerede patienter den hos raske personer og

hos hiv-inficerede patienter.

En populationsfarmakokinetisk analyse indikerede, at samtidig infektion med hepatitis B

og/eller hepatitis C-virus ikke havde nogen klinisk relevant virkning på eksponeringen for rilpivirin.

Skift fra et efavirenz-baseret program

Virkningsdata fra studie GS-US-264-0111 (se pkt. 5.1) indikerer, at den korte periode med lavere

rilpivirin-eksponering ikke påvirker Evipleras antivirale virkning. Induktionsvirkningen faldt,

og rilpivirin-koncentrationerne begyndte at normaliseres på grund af reduktion i efavirenz-

plasmaniveauet. I løbet af perioden med faldende efavirenz-plasmaniveau og stigende rilpivirin-

plasmaniveau efter skiftet havde ingen af patienterne på samme tidspunkt efavirenz- henholdsvis

rilpivirin-niveau under de respektive IC

-niveauer. Der kræves ingen dosisjustering efter skift fra

et program indeholdende efavirenz.

Graviditet og postpartum

Efter indtagelse af rilpivirin 25 mg én gang dagligt som del af et antiretroviralt program var den

samlede eksponering for rilpivirin lavere under graviditet (ens for 2. og 3. trimester) sammenlignet

med postpartum. Faldet i den ubundne frie fraktion ved eksponering for rilpivirin (dvs. aktiv) under

graviditet sammenlignet med postpartum var mindre udtalt end for samlet eksponering for rilpivirin.

Hos kvinder, der fik rilpivirin 25 mg én gang dagligt i 2. trimester af graviditeten, var de intra-

individuelle gennemsnitlige C

, AUC

og C

værdier for total rilpivirin henholdsvis 21 %, 29 %

og 35 % lavere sammenlignet med postpartum. I 3. graviditetstrimester var C

, AUC

og C

værdierne henholdsvis 20 %, 31 % og 42 % lavere sammenlignet med postpartum.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Prækliniske data for emtricitabin viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra

konventionelle studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet,

karcinogenicitet samt reproduktions- og udviklingstoksicitet.

Prækliniske data for rilpivirinhydrochlorid viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra

studier af sikkerhedsfarmakologi, lægemiddeldisposition, genotoksicitet, karcinogenicitet samt

reproduktions- og udviklingstoksicitet. Levertoksicitet forbundet med leverenzyminduktion blev

observeret hos gnavere. Hos hunde blev der bemærket kolestase-lignende virkninger.

Karcinogenicitetsstudier med rilpivirin hos mus og rotter viste tumorigent potentiale specifikt for disse

arter, men anses ikke for at være relevante for mennesker.

Dyrestudier har vist begrænset passage gennem placenta af rilpivirin. Det vides ikke, om der sker

placental overførsel af rilpivirin hos gravide kvinder. Der var ingen teratogenicitet med rilpivirin i

rotter og kaniner.

Prækliniske data for tenofovirdisoproxil viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra

konventionelle studier af sikkerhedsfarmakologi, genotoksicitet, karcinogenicitet samt reproduktions-

og udviklingstoksicitet. Fund fra toksicitetsstudier efter gentagne doser hos rotter, hunde og aber ved

eksponeringsniveauer højere end eller lig med kliniske eksponeringsniveauer og med mulig relevans

for den kliniske anvendelse omfatter nyre- og knogleændringer og et fald i serum-phosphat-

koncentrationen. Knogletoksicitet blev diagnosticeret som osteomalaci (aber) og nedsat

knoglemineraltæthed (BMD) (rotter og hunde).

I studier af en måneds varighed eller derunder af genotoksicitet og af toksicitet efter gentagne doser

med en kombination af emtricitabin og tenofovirdisoproxil blev der ikke fundet nogen forværring af

toksikologiske virkninger, sammenlignet med studier med de separate indholdsstoffer.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Croscarmellosenatrium

Lactosemonohydrat

Magnesiumstearat

Mikrokrystallinsk cellulose

Polysorbat 20

Povidon

Prægelatineret majsstivelse

Overtræk

Hypromellose

Indigocarmin aluminiumpigment

Lactosemonohydrat

Polyethylenglycol

Rød jernoxid

Sunset yellow FCF aluminium lak (E110)

Titandioxid

Triacetin

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt. Hold tabletbeholderen tæt tillukket.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Højdensitets-polyethylen (HDPE)-beholder med børnesikret lukke af polypropylen indeholdende

30 filmovertrukne tabletter sammen med silicagel-tørremiddel.

Fås i pakninger, der indeholder 1 tabletbeholder med 30 filmovertrukne tabletter og pakninger

indeholdende 90 (3 tabletbeholdere med 30) filmovertrukne tabletter. Begge pakningsstørrelser er ikke

nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Irland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/11/737/001

EU/1/11/737/002

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 28. november 2011

Dato for seneste fornyelse: 22. juli 2016

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2016. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/403881/2016

EMEA/H/C/002312

EPAR – sammendrag for offentligheden

Eviplera

emtricitabin/rilpivirin/tenofovirdisoproxil

Dette er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for Eviplera. Det

forklarer, hvordan Udvalget for Lægemidler til Mennesker (CHMP) vurderede lægemidlet og nåede frem

til sin udtalelse til fordel for udstedelse af en markedsføringstilladelse og til sine anbefalinger om,

hvordan Eviplera skal anvendes.

Hvad er Eviplera?

Eviplera er et lægemiddel, der indeholder de aktive stoffer emtricitabin (200 mg), rilpivirin (25 mg) og

tenofovirdisoproxil (245 mg). Det leveres som tabletter.

Hvad anvendes Eviplera til?

Eviplera anvendes til behandling af voksne, som er inficeret med hiv-1 (humant immundefektvirus type

1). Dette virus er årsag til aids (erhvervet immundefektsyndrom).

Det anvendes kun til patienter, hvis virus ikke har udviklet resistens over for visse hiv-lægemidler

kaldet non-nukleoside reverse transkriptasehæmmere (NNRTI), tenofovir eller emtricitabin, og hvis

indhold af hiv i blodet højst er 100 000 hiv-1 RNA-kopier/ml.

Lægemidlet udleveres kun efter recept.

Hvordan anvendes Eviplera?

Behandling med Eviplera bør indledes af en læge med erfaring i behandling af hiv-infektion. Den

anbefalede dosis er én tablet én gang dagligt, der tages sammen med et måltid.

Skal patienten holde op med at tage et af de aktive stoffer eller have ændret dosis, skal denne skifte til

separate lægemidler, der indeholder emtricitabin, rilpivirin eller tenofovirdisoproxil. Hvis Eviplera gives

i kombination med rifabutin, bør lægen ordinere yderligere 25 mg rilpivirin pr. dag under behandlingen

med rifabutin.

Eviplera

EMA/403881/2016

Side 2/3

Hvordan virker Eviplera?

Eviplera indeholder tre aktive stoffer: emtricitabin, som er en nukleosid-revers transcriptasehæmmer,

rilpivirin, som er en non-nukleosid-revers transcriptasehæmmer (NNRTI) og tenofovirdisoproxil, som er

et forstadium til tenofovir, dvs. det omdannes til det aktive stof tenofovir i kroppen. Tenofovir er en

nukleotid-revers transcriptasehæmmer.

De tre aktivstoffer virker ved at blokere virussets enzym, revers transkriptase, der gør det muligt for

hiv-1 at formere sig i de celler, det har smittet. Ved at blokere dette enzym mindsker Eviplera hiv-1-

mængden i blodet og holder den nede. Eviplera helbreder ikke hiv-1-infektion eller aids, men kan sinke

den skade på immunsystemet og udviklingen af de infektioner og sygdomme, der er forbundet med

aids.

Alle tre aktive stoffer markedsføres i forvejen som separate lægemidler i EU.

Hvordan blev Eviplera undersøgt?

Eviplera blev undersøgt i to hovedundersøgelser hos patienter med hiv-1, som ikke tidligere havde fået

hiv-behandling. I den første hovedundersøgelse, der omfattede 690 patienter, blev Eviplera

sammenlignet med en tilsvarende kombination, der indeholdt efavirenz i stedet for rilpivirin. I den

anden hovedundersøgelse med 678 patienter blev rilpivirin sammenlignet med efavirenz, der begge

blev anvendt i kombination med emtricitabin og tenofovirdisoproxil eller to andre nukleotid-reverse

transcriptasehæmmere.

Behandlingens virkning blev hovedsagelig bedømt på faldet i virusindholdet. Hos patienter, der

opnåede et virusindhold på mindre end 50 hiv-1 RNA-kopier/ml efter 48 ugers behandling, ansås

behandlingen for at have virket.

Eviplera blev også undersøgt hos 532 patienter, som skiftede fra den nuværende hiv-behandling til

Eviplera. Patienternes tidligere behandling bestod enten af to nukleotide reverse

transkriptasehæmmere og et andet hiv-lægemiddel kaldet en forstærket proteasehæmmer, eller

lægemidlet Atripla. Behandlingens virkning blev hovedsagelig bedømt på faldet i virusindholdet.

Virksomheden fremlagde desuden undersøgelser, der viste, at tabletter, der indeholder alle tre stoffer,

optages i kroppen på samme måde som de separate tabletter indgivet samtidigt under tilsvarende

forhold.

Hvilken fordel viser undersøgelserne, at der er ved Eviplera?

Eviplera-kombinationen stod godt mål med kombinationer, der indeholdt efavirenz. I den første

undersøgelse hos ikke tidligere behandlede patienter havde behandlingen med Eviplera-kombinationen

god virkning hos 83 % af patienterne; den tilsvarende andel var 84 % af de patienter, der fik

kombinationen med efavirenz. I den anden undersøgelse virkede behandlingen på 87 % af patienterne

i rilpivirin-gruppen (som omfattede de patienter, der fik Eviplera-kombinationen). I efavirenz-gruppen

var det tilsvarende tal 83 % af patienterne.

De to undersøgelser, der fokuserede på virkningen af at skifte over til Eviplera, viste, at Eviplera var

lige så effektivt som den tidligere behandling og holdt virusindholdet nede.

Hvilken risiko er der forbundet med Eviplera?

De hyppigste bivirkninger ved Eviplera hos ikke tidligere hiv-behandlede patienter (som optrådte hos

mere end 5 ud af 100 patienter) var kvalme, svimmelhed, unormale drømme, hovedpine, diarré og

Eviplera

EMA/403881/2016

Side 3/3

søvnløshed. Hos patienter, der tidligere havde fået hiv-behandling, var de hyppigste bivirkninger (som

optrådte hos mere end 2 ud af 100 patienter) træthed, diarré, kvalme og søvnløshed. Nyreproblemer

kan i sjældne tilfælde forekomme hos patienter, der får tenofovirdisoproxil. Hos patienter, der har hiv

og hepatitis B, kan leverproblemerne forværres ved ophør af behandlingen med Eviplera.

Eviplera må ikke anvendes sammen med følgende lægemidler, da dette kan mindske blodets indhold af

rilpivirin og dermed reducere virkningen af Eviplera:

carbamazepin, oxcarbazepin, phenobarbital, phenytoin (lægemidler mod epilepsi)

rifampicin og rifapentin (antibiotika)

omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol (syrepumpehæmmere, der

nedsætter mavesyreproduktionen)

systemisk dexamethason (et steroidt antiinflammatorisk og immunundertrykkende lægemiddel),

undtagen når det indgives som én enkelt dosis

prikbladet perikum (naturlægemiddel mod depression og ængstelse).

Den fuldstændige liste over bivirkninger og begrænsninger ved Eviplera fremgår af indlægssedlen.

Hvorfor blev Eviplera godkendt?

CHMP konkluderede, at Eviplera var lige så effektivt som kombinationer indeholdende efavirenz. Det har

desuden færre bivirkninger i de tidlige stadier af behandlingen og har den fordel, at patienten kun

behøver tage én tablet én gang dagligt. CHMP bemærkede dog, at der er en vis risiko for, at hiv-1

udvikler resistens over for rilpivirin, og at denne risiko ser ud til at være mindre hos patienter med

mindre virusindhold i blodet. CHMP var derfor af den opfattelse, at fordelene ved Eviplera opvejer

risiciene hos patienter med lavt indhold af hiv-1, og anbefalede udstedelse af markedsføringstilladelse

for denne gruppe af patienter.

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv

anvendelse af Eviplera?

Der er desuden anført anbefalinger og forholdsregler i produktresuméet og indlægssedlen, som

patienter og sundhedspersonale skal følge for at sikre risikofri og effektiv anvendelse af Eviplera.

Andre oplysninger om Eviplera

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Eviplera den 28. november 2011.

Den fuldstændige EPAR for Eviplera findes på agenturets websted under:

ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European Public Assessment Reports. Hvis du ønsker yderligere

oplysninger om behandling med Eviplera, kan du læse indlægssedlen (også en del af denne EPAR) eller

kontakte din læge eller dit apotek.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 06-2016.

Aðrar vörur

search_alerts

share_this_information