Sprycel 80 mg Filmtabletten

Շվեյցարիա - գերմաներեն - Swissmedic (Swiss Agency for Therapeutic Products)

buyitnow

PIL PIL (PIL)

01-01-2021

SPC SPC (SPC)

25-10-2018

active_ingredient:
dasatinibum
MAH:
Bristol-Myers Squibb SA
ATC_code:
L01EA02
INN:
dasatinibum
pharmaceutical_form:
Filmtabletten
composition:
dasatinibum 80 mg ut dasatinibum monohydricum, lactosum monohydricum 108 mg, cellulosum microcristallinum, hydroxypropylcellulosum, carmellosum natricum conexum corresp. natrium 0.9 mg, magnesii stearas, Überzug: hypromellosum, E 171, macrogolum 400, pro compresso obducto.
class:
A
therapeutic_group:
Synthetika
therapeutic_area:
Philadelphiachromosom-positive chronische myeloische Leukämie; Philadelphiachromosom-positive akute lymphatische Leukämie
authorization_number:
57658
authorization_date:
2007-02-02

documents_in_other_languages

PIL PIL - ֆրանսերեն

01-01-2021

SPC SPC - ֆրանսերեն

23-10-2018

PIL PIL - իտալերեն

01-01-2021

SPC SPC - իտալերեն

01-01-2021

Information für Patientinnen und Patienten

Lesen Sie diese Packungsbeilage sorgfältig, bevor Sie das Arzneimittel einnehmen bzw. anwenden.

Dieses Arzneimittel ist Ihnen persönlich verschrieben worden und Sie dürfen es nicht an andere

Personen weitergeben. Auch wenn diese die gleichen Krankheitssymptome haben wie Sie, könnte ihnen

das Arzneimittel schaden.

Bewahren Sie die Packungsbeilage auf, Sie wollen sie vielleicht später nochmals lesen.

Sprycel®

Bristol-Myers Squibb SA

Was ist Sprycel und wann wird es angewendet?

Auf Verschreibung des Arztes oder der Ärztin.

Sprycel enthält den Wirkstoff Dasatinib, einen sogenannten Kinase-Hemmer. Er blockiert insbesondere

ein Enzym (BCR-ABL-Kinase), welches bei bestimmten Leukämieformen, nämlich bei der

Philadelphiachromosom-positiven chronischen myeloischen Leukämie (Ph+CML) und der

Philadelphiachromosom-positiven akuten lymphatischen Leukämie (Ph+ALL) die Ursache der

Erkrankung ist. Bei der Ph+CML und der Ph+ALL ist das Wachstum der weissen Blutkörperchen durch

das Enzym BCR-ABL-Kinase ausser Kontrolle geraten. Sprycel hemmt das Wachstum dieser

Leukämiezellen. Sprycel ist angezeigt für die Behandlung erwachsener Patienten mit:

·neu diagnostizierter Ph+CML in der chronischen Phase;

·Ph+CML in der chronischen Phase, in der akzelerierten Phase oder in der Blastenkrise bei Patienten,

welche auf eine vorangegangene Behandlung mit Imatinib nicht angesprochen haben oder darauf mit

schweren Nebenwirkungen reagiert haben;

·Ph+ALL bei Patienten, welche auf eine vorangegangene Behandlung mit Imatinib und Chemotherapie

nicht angesprochen haben oder darauf mit schweren Nebenwirkungen reagiert haben.

Sprycel ist angezeigt für die Behandlung von Kindern ab 1 Jahr und Jugendlichen mit:

·neu diagnostizierter Ph+CML in der chronischen Phase oder Ph+ CML in der chronischen Phase mit

Resistenz oder Intoleranz gegenüber einer vorherigen Therapie einschliesslich Imatinib;

·neu diagnostizierter Ph+ ALL in Kombination mit Chemotherapie.

Wann darf Sprycel nicht eingenommen / angewendet werden?

Bei Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Dasatinib oder einem der Hilfsstoffe.

In der Schwangerschaft und Stillzeit.

Wann ist bei der Einnahme / Anwendung von Sprycel Vorsicht geboten?

Sprycel wird Ihnen in der Regel von einem Tumorspezialisten bzw. einer Tumorspezialistin

verschrieben und dessen/deren Anweisungen sollten strikte befolgt werden. Er/sie wird regelmässig

Ihren Zustand überprüfen und Ihr Blut kontrollieren.

Sprycel führt zu einer Verminderung der weissen und roten Blutkörperchen und der Blutplättchen. Als

Folge können vermehrt Infektionen und Blutungen auftreten. Blutungen, z.B. im Zentralnervensystem

und im Magen-Darm-Trakt, können schwer sein. Sie sollten sich unverzüglich bei Ihrem Arzt bzw. bei

Ihrer Ärztin melden, wenn es zu Blutungen und/oder blutunterlaufenen Stellen an Ihrem Körper kommt

oder wenn Zeichen einer Infektion wie Fieber oder Halsschmerzen auftreten. Ferner sollen andere

Arzneimittel, welche das Risiko für Blutungen erhöhen (z.B. blutgerinnungshemmende Arzneimittel,

Hemmer der Verklumpung der Blutplättchen) nicht zusammen mit Sprycel angewendet werden.

Während der Behandlung mit Sprycel kann eine schwere Flüssigkeitsansammlung im Körper, z.B. im

Brustfell, in der Lunge, in der Herzwand, in der Bauchhöhle auftreten. Wenn Sie eine schnelle

Gewichtszunahme, Atemprobleme, Husten oder Brustschmerzen feststellen, sprechen Sie unverzüglich

mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin.

Während der Behandlung mit Sprycel können vereinzelt schwere Hautreaktionen auftreten. Wenn Sie

eine akute entzündliche Erkrankung der Haut oder Schleimhaut feststellen, sprechen Sie unverzüglich

mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin.

Sprycel kann die Herzfunktion (Reizleitung) beeinflussen. Vor Behandlungsbeginn wird der Arzt bzw.

die Ärztin deshalb eine EKG-Untersuchung durchführen und Sprycel bei gewissen angeborenen

Herzstörungen und bei gleichzeitiger Anwendung von anderen Arzneimitteln, welche die Herzfunktion

beeinträchtigen, nur mit Vorsicht einsetzen.

Informieren Sie ihren Arzt, wenn Sie in der Vergangenheit eine Hepatitis-B-Infektion hatten oder

möglicherweise derzeit haben. Dies ist notwendig, weil Sprycel zu einer Reaktivierung der Hepatitis-B-

Erkrankung führen könnte, welche in manchen Fällen tödlich verlaufen kann. Patienten werden von

ihren Ärzten sorgfältig auf Anzeichen dieser Infektion hin untersucht, bevor die Behandlung begonnen

wird.

Wenden Sie sich unverzüglich an Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie während der Therapie mit

Sprycel Blutergüsse, Blutungen, Fieber, Müdigkeit und Verwirrung verspüren. Dies kann ein Anzeichen

für eine Schädigung der Blutgefässe sein, die als thrombotische Mikroangiopathie (TMA) bezeichnet

wird.

Bei Kindern und Jugendlichen wird der Arzt bzw. die Ärztin das Knochenwachstum und die

Entwicklung überwachen.

Die Sprycel Filmtabletten enthalten Lactose (Milchzucker). Bitte nehmen Sie Sprycel erst nach

Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie unter einer Zuckerunverträglichkeit

leiden.

Die Sprycel Filmtabletten enthalten weniger als 23 mg Natrium pro Tablette, d.h. sie sind nahezu

«natriumfrei».

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Sprycel mit anderen Arzneimitteln kann es zu einer gegenseitigen

Beeinflussung der Wirkung (Verstärkung oder Abschwächung) kommen. Zu diesen gehören:

Arzneimittel gegen Pilzinfektionen (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol), gegen bakterielle

Infektionen (z.B. Erythromycin, Clarithromycin, Rifampicin), gegen HIV-Infektion (z.B. Ritonavir),

gegen Epilepsie (z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital), Arzneimittel zur Hemmung der

Magensäure (z.B. aluminium- oder magnesiumhaltige Antazida, Famotidin, Omeprazol), cholesterin-

senkende Arzneimittel (z.B. Simvastatin), Dexamethason (cortison-artiges Arzneimittel), Johanniskraut-

Präparate gegen Depressionen. Teilen Sie Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin mit, wenn Sie andere

Arzneimittel einnehmen; er/sie wird entscheiden, welche Sie zusammen mit Sprycel einnehmen dürfen.

Aluminium- oder magnesiumhaltige Antazida, welche die Magensäure neutralisieren, müssen

mindestens 2 Std. vor bzw. 2 Std. nach der Einnahme von Sprycel eingenommen werden.

Verkehrstüchtigkeit / Bedienen von Maschinen

Während der Behandlung mit Sprycel kann es zu unerwünschten Wirkungen wie Schwindel, Übelkeit,

Erbrechen oder Sehstörungen kommen. Beim Lenken von Fahrzeugen oder beim Bedienen von

Maschinen ist deshalb Vorsicht geboten.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie

·an anderen Krankheiten leiden,

·Allergien haben oder

·andere Arzneimittel (auch selbst gekaufte!) einnehmen oder äusserlich anwenden!

Darf Sprycel während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen / angewendet werden?

Sprycel darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Frauen im gebärfähigen Alter

sollen während der Behandlung nicht schwanger werden, da es Schäden am Embryo verursachen kann.

Sexuell aktive Männer und Frauen, die Sprycel einnehmen, sollen zuverlässige kontrazeptive

Massnahmen ergreifen.

Informieren Sie umgehend Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie schwanger sind oder eine

Schwangerschaft vermuten.

Es ist nicht bekannt, ob der Wirkstoff von Sprycel in die Muttermilch übergeht. Vor Beginn der

Behandlung mit Sprycel muss abgestillt werden.

Wie verwenden Sie Sprycel?

Befolgen Sie bei der Einnahme von Sprycel immer genau die Anweisungen Ihres Arztes bzw. Ihrer

Ärztin. Falls Sie unsicher sind, sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin bzw. Ihrem Apotheker

oder Ihrer Apothekerin.

Erwachsene Patienten:

Chronische Phase der Ph+CML

Die übliche Dosierung in der chronischen Phase der Ph+CML beträgt 100 mg 1x täglich (regelmässig

morgens oder abends).

Bei deutlicher Verschlechterung der Blutwerte wird der Arzt bzw. die Ärztin die Behandlung bis zur

Erholung der Blutwerte unterbrechen und diese dann möglicherweise mit einer reduzierten Dosis

weiterführen (mit 80 mg 1x täglich, regelmässig morgens oder abends, oder mit 50 mg 1x täglich,

regelmässig morgens oder abends).

Akzelerierte Phase / Blastenkrise (Fortgeschrittene Phasen) der Ph+CML und Ph+ALL

Die übliche Dosierung in der akzelerierten Phase und der myeloischen oder lymphoiden Blastenkrise der

Ph+CML sowie bei der Ph+ALL beträgt 140 mg einmal täglich (regelmässig morgens oder abends).

Bei deutlicher Verschlechterung der Blutwerte wird der Arzt bzw. die Ärztin die Behandlung bis zur

Erholung der Blutwerte unterbrechen und diese dann möglicherweise mit einer reduzierten Dosis

weiterführen (mit 100 mg einmal täglich, regelmässig morgens oder abends, oder mit 80 mg einmal

täglich, regelmässig morgens oder abends).

Bei älteren Patienten und Patientinnen und bei Patienten und Patientinnen mit eingeschränkter

Nierenfunktion ist keine spezielle Dosisanpassung nötig.

Bei Patienten und Patientinnen mit eingeschränkter Leberfunktion wird der Arzt bzw. die Ärztin die

Behandlung mit spezieller Vorsicht durchführen.

Kinder ab 1 Jahr und Jugendliche:

Chronische Phase der Ph+CML und Ph+ ALL

Die übliche Dosierung in der chronischen Phase der Ph+CML und Ph+ALL bei Kindern und

Jugendlichen ist körpergewichtsabhängig. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird die Anfangsdosis von Sprycel

anhand des Körpergewichts wie folgt berechnen:

Körpergewicht (kg) Tägliche Dosis (mg)

10 kg bis <20 kg

40 mg

20 kg bis <30 kg

60 mg

30 kg bis <45 kg

70 mg

mindestens 45 kg

100 mg

Es liegt keine Dosisempfehlung für Sprycel bei Kindern unter 1 Jahr vor.

Die Filmtabletten werden für Patienten, die weniger als 10 kg wiegen, nicht empfohlen.

Die Filmtabletten dürfen nicht zerdrückt, zerteilt oder gekaut werden. Tabletten sollen ganz geschluckt

werden. Für pädiatrische Patienten, die Schwierigkeiten haben, Tabletten ganz zu schlucken, gibt es in

Ausnahmefällen die Möglichkeit, Sprycel vor der Einnahme in Saft (jedoch nicht Grapefruitsaft)

aufzulösen. Aufgrund der begrenzten Datenlage ist es jedoch unklar, ob das Auflösen von Sprycel

Tabletten die Sicherheit und/oder Wirksamkeit von Sprycel signifikant verändert.

Die Filmtabletten sollen unzerkaut mit oder ohne Mahlzeit (jedoch nicht zusammen mit Grapefruitsaft)

eingenommen werden. Sie sollen auch nicht geteilt oder zerstossen werden. Waschen Sie unmittelbar

nach dem Berühren der Filmtabletten die Hände. Achten Sie darauf, dass Sie allfällige Tablettenteilchen

(z.B. bei einer Beschädigung einer Filmtablette) nicht einatmen und dass diese nicht mit der Haut oder

Schleimhaut (Augen!) in Kontakt kommen. Falls es dennoch zu einem Hautkontakt kommt, waschen Sie

die Stelle mit Wasser und Seife, bei einem Augenkontakt spülen Sie gründlich mit Wasser.

Verschüttetes Material soll mittels Einmalhandschuhen entfernt und in einem verschlossenen Behältnis

dem Arzt oder Apotheker bzw. der Ärztin oder Apothekerin zur ordnungsgemässen Entsorgung

zurückgegeben werden.

Wenn Sie zu viele Sprycel Filmtabletten eingenommen haben

Kontaktieren Sie in diesem Fall umgehend Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, da eventuell medizinische

Massnahmen erforderlich sind.

Wenn Sie die Einnahme von Sprycel vergessen haben

Warten Sie in diesem Fall mit der Einnahme der nächsten Dosis bis zum vorgesehenen Zeitpunkt.

Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, um die vergessene Filmtablette nachzuholen.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel wirke

zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer Ärztin oder

Apothekerin.

Welche Nebenwirkungen kann Sprycel haben?

Folgende Nebenwirkungen können bei der Einnahme von Sprycel auftreten:

Sehr häufig (betrifft mehr als einen von 10 Anwendern)

Verminderung der Anzahl der Blutplättchen sowie der weissen und roten Blutkörperchen, Infektionen,

Kopfschmerzen, Blutungen, Atemnot, Flüssigkeitsansammlung im Brustfell, Durchfall, Übelkeit,

Erbrechen, Bauchschmerzen, Hautausschlag, Muskel- / Gelenk- / Knochenschmerzen,

Flüssigkeitsansammlung im Gesicht sowie in den Armen und Beinen, Müdigkeit, Fieber.

Häufig (betrifft 1 bis 10 von 100 Anwendern)

Lungenentzündung, Entzündungen der oberen Atemwege, Herpesinfektionen (wie z.B. Fieberbläschen),

bakterielle Allgemeininfektion («Blutvergiftung»), Darminfektion, Appetitstörungen, Gewichtsverlust,

Gewichtszunahme, Depression, Schlaflosigkeit, Schwindel, Geschmacksstörungen,

Sensibilitätsstörungen, Schläfrigkeit, Sehstörungen (z.B. verschwommenes Sehen, Verminderung der

Sehschärfe), trockene Augen, Ohrgeräusche (Tinnitus), Flüssigkeitsansammlung am Herzen,

Verminderung der Herzleistung, Herzrhythmusstörungen, Herzklopfen, Bluthochdruck, Hitzegefühl und

Rötungen (v.a. im Gesicht), Flüssigkeitsansammlung in den Lungen und andere Lungenbeschwerden,

Husten, Blähungen, Verdauungsbeschwerden, Magen-Darm-Blutungen, Entzündung des Magens und

Dickdarms, Verstopfung, Entzündung / Geschwüre im Mund, beeinträchtigte Leberfunktion, Juckreiz,

Haarausfall, entzündliche Hauterkrankungen (auch schwerere Formen), Akne, trockene Haut,

Quaddelbildung auf der Haut, übermässiges Schwitzen, Muskelschwäche, Muskel- und Gelenksteifheit,

Muskelkrampf, Schmerzen im Brustkorb, Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen, Schüttelfrost,

Schmerzen, Schwäche, blaue Flecken/Bluterguss.

Gelegentlich (betrifft 1 bis 10 von 1000 Anwendern)

Schwellung der Lymphknoten, Mangel an weissen Blutkörperchen im Blut, Schilddrüsenunterfunktion,

Dehydrierung, erhöhte Cholesterinwerte, Angst, Zustand der Verwirrtheit, Affektlabilität, verminderte

Libido, Blutungen im Zentralnervensystem, Zittern, Erinnerungslücken, kurzdauernder

Bewusstseinsverlust, Gleichgewichtsstörungen, Bindehautentzündung, Überempfindlichkeit gegenüber

Licht (Photophobie), erhöhter Tränenfluss, Hörverlust, Schwindel, Herzvergrösserung, Angina pectoris,

Herzdurchblutungsstörung, Herzinfarkt, Blutdruckabfall, Venenentzündung, Blutgerinnsel, Asthma,

erhöhter Blutdruck in den Arterien, die die Lunge versorgen (pulmonale arterielle Hypertonie),

Heiserkeit, Entzündung der Bauchspeicheldrüse, Magen-Darm-Geschwür, Entzündung der Speiseröhre,

Flüssigkeitsansammlung in der Bauchhöhle, Schluckbeschwerden, Sodbrennen, analer Hauteinriss,

Leberentzündung, Gallenstauung, Gallenblasenentzündung, Hautgeschwüre, Lichtempfindlichkeit der

Haut, Pigmentstörungen, Nagelstörungen, Hand-Fuss-Syndrom (Schwellung, Schmerzen, Abschuppung,

Blasen oder Geschwüre an den Handinnenflächen und Fusssohlen), Haarstörungen, Muskelentzündung,

Sehnenentzündung, Arthritis, Knochenabbau (Knochennekrose), Nierenfunktionsstörung, akutes

Nierenversagen, häufiges Wasserlassen, Vergrösserung der männlichen Brustdrüsen,

Menstruationsstörungen, oberflächliche Flüssigkeitsansammlung in den Geweben, Unwohlsein,

Schwellung der Arme oder Beine.

Selten (betrifft 1 bis 10 von 10'000 Anwendern)

Überempfindlichkeitsreaktionen, Schilddrüsenüberfunktion, Schilddrüsenentzündung, Diabetes mellitus,

Durchblutungsstörungen im Gehirn, Krampfanfälle, Entzündung des Sehnervs, Gesichtslähmung,

Demenz, Bewegungsstörung (Ataxie), Entzündung der Herzwand, Herzrasen, Herzstillstand,

Erkrankung der Herzkranzgefässe, Entzündung des Brustfells- und des Herzbeutels,

Embolie/Lungenembolie, Blutgerinnsel in den Beinen, marmorierte Haut, akutes Atemnotsyndrom,

Erkrankung des Magen-Darmtrakts mit Proteinverlust, Darmverschluss, akute Entzündung der

Bauchspeicheldrüse, Analfistel, Entzündung der kleinen Blutgefässe, Gewebeveränderung der Haut,

eingeschränkte Nierenfunktion, Abort, Gangstörungen, bei Kindern: verzögertes Zusammenwachsen der

abgerundeten Enden, die Gelenke bilden (Epiphysen); langsameres oder verzögertes Wachstum.

Weiterhin wurde über folgende Nebenwirkungen berichtet (Häufigkeit unbekannt):

Herzrhythmusstörungen (inkl. Vorhofflimmern/Vorhofflattern), Lungenerkrankung, die durch eine

Schädigung der Lungenbläschen (Alveolen) hervorgerufen wird, akute entzündliche Erkrankung der

Haut oder Schleimhaut (Stevens-Johnson-Syndrom), erneutes Auftreten (Reaktivierung) einer Hepatitis-

B-Infektion, wenn Sie in der Vergangenheit bereits Hepatitis B hatten, Schäden an Blutgefässen, die als

thrombotische Mikroangiopathie (TMA) bekannt sind, einschliesslich verringerter Erythrozytenzahl,

verminderter Blutplättchen und Bildung von Blutgerinnseln.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin

oder Apothekerin. Dies gilt insbesondere auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage

angegeben sind.

Was ist ferner zu beachten?

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Lagerungshinweis

In der Originalpackung, bei Raumtemperatur (15–25°C) und für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Weitere Hinweise

Die HDPE-Flasche ist nach dem Entnehmen einer Filmtablette jeweils fest zu verschliessen.

Nicht mehr benötigte Packungen resp. beschädigte Filmtabletten sollten Sie Ihrer Abgabestelle zur

fachgerechten Entsorgung bringen.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese

Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Was ist in Sprycel enthalten?

Filmtabletten

Wirkstoffe

1 Filmtablette Sprycel enthält 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg oder 140 mg des Wirkstoffs

Dasatinib als Monohydrat

Hilfsstoffe

Lactose-Monohydrat, mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium (aus gentechnisch veränderter

Baumwolle hergestellt), Hydroxypropylcellulose (aus gentechnisch veränderter Baumwolle hergestellt),

Magnesiumstearat, Hypromellose, Titandioxid (E171) und Macrogol 400.

Zulassungsnummer

57'658 (Swissmedic)

Wo erhalten Sie Sprycel? Welche Packungen sind erhältlich?

In Apotheken gegen ärztliche Verschreibung, die nur zum einmaligen Bezug berechtigt.

Sprycel Filmtabletten zu 20 mg, 50 mg und 70 mg Dasatinib:

·Blisterpackungen zu je 60 Filmtabletten (nicht im Handel)

·HDPE-Flaschen zu je 60 Filmtabletten

Sprycel Filmtabletten zu 100 mg Dasatinib:

·Blisterpackungen zu je 30 Filmtabletten (nicht im Handel)

·HDPE-Flaschen zu je 30 Filmtabletten

Sprycel Filmtabletten zu 80 mg und 140 mg Dasatinib: (nicht im Handel)

Zulassungsinhaberin

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen

Diese Packungsbeilage wurde im Januar 2021 letztmals durch die Arzneimittelbehörde (Swissmedic)

geprüft.

Fachinformation

Sprycel®

Bristol-Myers Squibb SA

Zusammensetzung

Wirkstoff: Dasatinibum.

Hilfsstoffe: Lactosum monohydricum, Cellulosum microcristallinum, Carmellosum natricum

conexum, Hydroxypropylcellulosum, Magnesii stearas, Hypromellosum, Color: E171, Macrogolum

400.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 20, 50, 70, 80, 100 und 140 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung von Patienten mit:

Neu diagnostizierter Philadelphiachromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie

(Ph+CML) in der chronischen Phase.

Ph+CML in der chronischen Phase bei Progression oder Resistenz auf optimale Imatinib-Dosierung,

in der akzelerierten Phase oder Blastenkrise bei Progression oder Resistenz auf Imatinib.

Ph+CML in der chronischen Phase, der akzelerierten Phase oder Blastenkrise bei signifikanter

Toxizität unter Therapie mit Imatinib.

Philadelphiachromosom-positiver akuter lymphatischer Leukämie (Ph+ALL) nach Resistenz oder

Progression oder bei Intoleranz unter einer Kombinationsbehandlung mit Imatinib und

Chemotherapie. Patienten mit bekannten T315I Mutationen sollten nicht behandelt werden.

Die Kriterien für Resistenz auf Imatinib befinden sich in der Rubrik «Dosierung/Anwendung».

Dosierung/Anwendung

Die Therapie sollte nur durch einen Arzt mit Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von

chronisch myeloischer Leukämie begonnen werden.

Als Resistenz wird Nichterreichen eines hämatologischen Ansprechens (innerhalb von 3 Monaten)

oder eines zytogenetischen Ansprechens (komplettes oder partielles Ansprechen innerhalb von 12

Monaten) unter Therapie mit optimaler Imatinib-Dosierung bzw. der Verlust eines kompletten

hämatologischen oder zytogenetischen Ansprechens oder das Auftreten einer resistenten Mutation

der BCR-ABL-Kinase definiert.

Sprycel soll regelmässig und immer zum gleichen Zeitpunkt eingenommen werden unabhängig von

einer Mahlzeit, aber nicht zusammen mit Grapefruitsaft (siehe «Interaktionen»).

Chronische Phase der Ph+CML:

Die empfohlene Dosierung beträgt einmal täglich 100 mg oral.

Akzelerierte Phase/Blastenkrise der Ph+CML:

Die empfohlene Dosierung beträgt 1× täglich 140 mg oral.

Ph+ALL:

Die empfohlene Dosierung beträgt 1× täglich 140 mg oral.

Die Filmtabletten sollen unzerkaut eingenommen und nicht geteilt oder zerstossen werden.

Unmittelbar nach dem Kontakt mit den Filmtabletten sollen die Hände gewaschen werden. Es ist

darauf zu achten, dass allfällige Tablettenteilchen (z.B. bei einer Beschädigung einer Filmtablette)

nicht eingeatmet werden und nicht mit der Haut oder Schleimhaut in Kontakt kommen. Falls es zu

einem Hautkontakt kommt, ist die Stelle mit Wasser und Seife zu waschen, bei Augenkontakt ist mit

Wasser zu spülen. Verschüttetes Material soll mittels Einmalhandschuhen entfernt und in einem

verschlossenen Behältnis fachgerecht entsorgt werden.

Die Behandlung sollte fortgeführt werden, bis eine Progression der Krankheit oder eine

Unverträglichkeit auftritt.

Sollte eine gleichzeitige Gabe eines CYP 3A4-Inhibitors (Ketokonazol, Itraconazol, Voriconazol

etc.) erforderlich sein, ist die Dosis von Sprycel bis zum Absetzen der Koadministration auf 20 mg

zu reduzieren.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen

Myelosuppression:

Chronische Phase der Ph+CML: Bei ANC <0.5× 109/l und/oder Plättchen <50× 109/l wird

empfohlen, die Behandlung bis zur Erholung der Werte auf ANC ≥1.0× 109/l und Plättchen ≥50×

109/l zu unterbrechen, dann erfolgt die Wiederaufnahme der Behandlung mit der ursprünglichen

Dosis. Bei Werten für Plättchen <25× 109/l und/oder Wiederauftreten von ANC <0.5× 109/l erfolgt

ein Behandlungsunterbruch und anschliessend wird die Behandlung bei der zweiten Episode mit

einer auf 80 mg einmal täglich reduzierten Dosis wieder aufgenommen.

Bei einer dritten Episode soll die Behandlung mit einer auf 50 mg einmal täglich reduzierten Dosis

wieder aufgenommen (bei neu diagnostizierten Patienten) oder eingestellt werden (bei Patienten mit

Resistenz oder signifikanter Toxizität unter Behandlung mit Imatinib).

Akzelerierte Phase und Blastenkrise der Ph+CML, Ph+ALL: Bei ANC <0.5× 109/l und/oder

Plättchen <10× 109/l wird empfohlen, die Behandlung bis zur Erholung der Werte auf ANC ≥1.0×

109/l und Plättchen ≥20× 109/l zu unterbrechen, dann erfolgt die Wiederaufnahme der Behandlung

mit der ursprünglichen Dosis. Bei Wiederauftreten der Zytopenie erfolgt ein Behandlungsunterbruch

und anschliessend wird die Behandlung mit einer auf 100 mg 1× täglich reduzierten Dosis wieder

aufgenommen bzw. mit 80 mg 1× täglich, wenn bereits vorher eine Dosisreduktion erfolgte.

Nicht-hämatologische unerwünschte Wirkungen:

Falls eine schwerwiegende nicht-hämatologische unerwünschte Wirkung auftritt, muss Dasatinib

solange abgesetzt werden, bis die Reaktion abgeklungen ist. Abhängig vom Schweregrad und vom

Wiederauftreten des Ereignisses kann danach die Behandlung, falls angemessen, mit reduzierter

Dosis wieder aufgenommen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Pädiatrie:

Sprycel empfiehlt sich nicht zur Behandlung von Patienten unter 18 Jahren, da bei diesen keine

Daten zur Sicherheit oder Wirksamkeit vorhanden sind.

Ältere Patienten:

Bei älteren Patienten ist keine spezifische Dosisempfehlung erforderlich.

Eingeschränkte Leberfunktion:

Patienten mit leichter, mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung können die empfohlene

Initialdosis erhalten. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist jedoch Vorsicht bei der

Anwendung von Sprycel geboten.

Eingeschränkte Nierenfunktion:

Da die renale Clearance von Dasatinib und seiner Metaboliten <4% beträgt, ist bei Patienten mit

Niereninsuffizienz keine Reduktion der Gesamtkörperclearance zu erwarten. Deshalb ist bei diesen

Patienten keine Dosisanpassung empfohlen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss

Zusammensetzung.

Schwangerschaft und Stillen.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die häufigsten und dosislimitierenden unerwünschten Wirkungen von Dasatinib sind Neutropenie

Grad 3/4 und Thrombozytopenie Grad 3/4. Bei Patienten mit CML in der chronischen Phase sollte

während 12 Wochen alle 2 Wochen und anschliessend alle 3 Monate, oder wie klinisch angezeigt,

ein grosses Blutbild angefertigt werden. Bei Patienten mit CML in der akzelerierten Phase sowie bei

Patienten mit Ph+ALL sollte während der ersten beiden Monaten wöchentlich und anschliessend

monatlich, oder wie klinisch angezeigt, ein grosses Blutbild angefertigt werden.

Die Knochenmarksuppression ist in der Regel reversibel und kann meist durch ein vorübergehendes

Absetzen von Sprycel oder eine Dosisreduktion unter Kontrolle gebracht werden (siehe

«Dosierung/Anwendung»).

Erfahrungen bei Patienten mit Knochenmarktransplantation nach Sprycel liegen bisher nicht vor.

Bei Patienten mit CML in der chronischen Phase kam es bei 5 Patienten (<1%) unter Dasatinib in der

empfohlenen Dosis (n=548) zu Grad 3/4 Blutungen. Bei Patienten mit CML in der akzelerierten

Phase sowie bei Patienten mit Ph+ALL kam es bei <1% der Patienten zu schweren ZNS-Blutungen

(einschliesslich solcher mit tödlichem Ausgang) unter Dasatinib in der empfohlenen Dosis (n=304).

Grad 3/4 gastrointestinale Hämorrhagien (einschliesslich solcher mit tödlichem Ausgang) traten bei

6% der Patienten auf und erforderten im Allgemeinen ein Absetzen der Behandlung sowie

Transfusionen. Bei 2% der Patienten wurden andere Grad 3/4 Blutungen verzeichnet. In klinischen

Studien waren die Ereignisse im Zusammenhang mit Blutungen in der Mehrzahl typischerweise mit

Grad 3/4 Thrombozytopenie assoziiert.

Vorsicht ist geboten, wenn Dasatinib gleichzeitig mit anderen das Blutungsrisiko erhöhenden

Arzneimitteln verabreicht wird.

Häufig wird eine Hypokalzämie ohne klinische Symptomatik beobachtet, über Hypokaliämie und

Hyperurikämie wird ebenfalls berichtet. Die Elektrolytwerte und die Harnsäure sollten daher

regelmässig beobachtet werden.

In klinischen Studien wurde über Grad 3/4 Flüssigkeitsretention (Pleura- und Perikardergüsse,

Lungenödeme und pulmonale Hypertonie) berichtet. Bei neu auftretender oder sich

verschlimmernder Atemnot bei Anstrengung oder in Ruhe, bei Brustschmerzen beim Atmen oder bei

trockenem Husten sollte eine unverzügliche Abklärung und angepasste Behandlung erfolgen. Eine

Dosisänderung ist in Erwägung zu ziehen. Ältere Patienten sollten eng überwacht werden.

Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH)

Das Auftreten von pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) wurde mit der Behandlung von

Dasatinib in Verbindung gebracht. Die Diagnosestellung erfolgte teilweise mittels

Rechtsherzkatheter. Die PAH trat in diesen Fällen nach Beginn der Dasatinib-Therapie bis zu einem

Zeitraum von mehr als einem Jahr auf. Patienten, bei denen eine PAH während der Behandlung mit

Dasatinib diagnostiziert wurde, nahmen häufig Begleitmedikationen oder wiesen zusätzlich zur

bestehenden Krebserkrankung Komorbiditäten auf.

Patienten sollten vor Behandlungsbeginn mit Dasatinib auf Anzeichen und Symptome einer

bestehenden kardiopulmonalen Erkrankung untersucht werden. Patienten, bei denen nach

Behandlungsbeginn Dyspnoe und Ermüdung auftreten, sollten differntialdiagnostisch auf bekannte

Ätiologie, einschliesslich Pleuraerguss, Lungenödem, Anämie oder Lungeninfiltration, untersucht

werden. Während dieser Abklärung sind die Empfehlungen zum Behandlungsmanagement von

nicht-hämatologischen Nebenwirkungen (siehe «Dosierung/Anwendung») zu beachten. Falls die

Nebenwirkung schwerwiegender Natur ist, muss die Behandlung unterbrochen werden, bis die

Nebenwirkung abgeklungen oder eine Besserung eingetreten ist. Die Diagnose PAH soll ohne

Zeitverzögerung gestellt bzw. ausgeschlossen und Nachuntersuchungen sollen gemäss den

Standardrichtlinien erstellt werden. Wenn sich eine PAH bestätigt, sollte Dasatinib dauerhaft

abgesetzt werden.

Einige Patienten mit einer PAH unter Dasatinib Therapie zeigten nach Absetzen von Dasatinib eine

Verbesserung der hämodynamischen und klinischen Parameter.

Eine QT-Verlängerung wurde in klinischen Studien beobachtet. Nach 5-jähriger Nachbeobachtung

im Rahmen der klinischen Phase-3-Studie bei neu diagnostizierter chronischer myeloischer

Leukämie (CML) in der chronischen Phase trat bei je 1 Patienten (<1%) in der Dasatinib-

Behandlungsgruppe (n=258) und der Imatinib-Behandlungsgruppe (n=258) eine QTc-Verlängerung

auf, die als unerwünschte Reaktion berichtet wurde. Die medianen Änderungen des QTcF im

Vergleich zur Baseline betrugen 3,0 msec in Dasatinib- und 8,2 msec in Imatinib-behandelten

Patienten. Ein Patient (<1%) in jeder Gruppe hatte eine QTcF >500 msec. Bei 865 Patienten, welche

in Phase II klinischen Studien mit Dasatinib behandelt wurden, betrug die mittlere Verlängerung des

QTc-Intervalls (QTcF-Zunahme) gegenüber Baseline 4-6 msec; das obere 95% Konfidenzinterval für

alle mittleren Verlängerungen gegenüber Baseline betrug <7 msec. Bei 15 der 2182 Patienten (<1%)

mit Resistenz oder signifikanter Toxizität unter Therapie mit Imatinib, welche Sprycel in den

klinischen Studien erhalten hatten, wurde eine QTc-Verlängerung als unerwünschte Wirkung

berichtet. 21 der 2182 Patienten (1%) hatten eine QTcF >500 msec ohne klinische Symptomatik. Vor

Beginn der Behandlung sollte daher eine Abklärung durch ein Elektrokardiogramm erfolgen. Bei

Patienten mit kongenitalem Long-QT-Syndrom oder bei gleichzeitiger Behandlung mit QT-

verlängernden Arzneimitteln oder Antiarrhythmika sollte Dasatinib nur mit sehr grosser Vorsicht

angewandt werden. Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie sollten vorher

korrigiert werden. Basierend auf den Resultaten einer Einzeldosis Pharmakokinetik-Studie bei

Probanden mit Leberinsuffizienz Child Pugh B und C können Patienten mit milder, mittlerer und

schwerer Leberinsuffizienz die gleiche Startdosis erhalten wie Patienten ohne Leberinsuffizienz.

Aufgrund der limitierten Datenlage soll Sprycel bei Patienten mit Leberinsuffizienz aber mit

Vorsicht angewendet werden.

Unerwünschte Wirkungen am Herzen: Dasatinib wurde in einer randomisierten Studie bei 519

Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase untersucht, welche Patienten mit

bestehenden Herzkrankheiten einschloss. Kongestive Herzinsuffizienz, Perikarderguss,

Herzrhythmusstörungen, Herzrasen, QT-Verlängerung und Myokardinfarkt (einschliesslich solcher

mit tödlichem Ausgang) wurden bei Patienten unter Behandlung mit Dasatinib gemeldet.

Unerwünschte Wirkungen am Herzen waren in Patienten mit Risikofaktoren oder Herzkrankheiten in

der Krankheitsgeschichte häufiger (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten mit Risikofaktoren

oder vorangegangenen Herzkrankheiten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer

Herzinsuffizienz überwacht und entsprechend beurteilt und behandelt werden.

Patienten mit einer unkontrollierten oder relevanten Herzkreislauferkrankung wurden nicht in die

klinischen Studien aufgenommen. Daher sollten diese Patienten mit Vorsicht behandelt werden.

Sexuell aktive Männer und Frauen, die Sprycel einnehmen, sollen zuverlässige kontrazeptive

Massnahmen ergreifen. Sprycel kann Schäden am Embryo verursachen.

Schwere dermatologische Reaktionen: Einzelfälle von schweren mukokutanen dermatologischen

Reaktionen, einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom und Erythema multiforme, sind in

Zusammenhang mit der Anwendung von Sprycel berichtet worden. Bei Patienten, welche eine

schwere mukokutane Reaktion während der Behandlung mit Sprycel zeigen, soll Sprycel dauerhaft

abgesetzt werden, falls keine andere Ursache identifiziert werden kann.

Hepatitis-B-Reaktivierung:

Bei Patienten, die chronische Träger von Hepatitis-B Viren (HBV) sind, ist eine Hepatitis-B-

Reaktivierung aufgetreten, nachdem sie BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren erhalten hatten. In

einigen Fällen führte diese zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine

Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Die Patienten sollten vor Beginn der Behandlung mit Sprycel auf eine HBV-Infektion untersucht

werden. Vor Einleitung der Behandlung bei Patienten mit positiver Hepatitis-B-Serologie

(einschliesslich jener mit aktiver Erkrankung) sollten Experten für Lebererkrankungen und für die

Behandlung von Hepatitis B zurate gezogen werden; dies sollte auch bei Patienten erfolgen, die

während der Behandlung positiv auf eine HBV-Infektion getestet werden. HBV-Träger, die mit

Sprycel behandelt werden, sollten während der Behandlung und über einige Monate nach Ende der

Therapie engmaschig bezüglich der Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektion

überwacht werden.

Sprycel enthält Lactose. Patienten mit den seltenen erblichen Erkrankungen Galaktoseintoleranz,

Lapp-Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten Sprycel nicht einnehmen.

Ältere Patienten: Während das Sicherheitsprofil von Sprycel in der geriatrischen Population ähnlich

dem in der jüngeren Population war, treten bei Patienten ab 65 Jahren mit grösserer

Wahrscheinlichkeit die häufig berichteten Nebenwirkungen Müdigkeit (Fatigue), Pleuraerguss,

Dyspnoe, Husten, Blutungen im unteren Gastrointestinaltrakt sowie Appetitstörungen auf. Zudem

treten bei dieser Population mit grösserer Wahrscheinlichkeit die weniger häufig berichteten

Ereignisse abdominale Distension, Schwindel, Perikarderguss, kongestives Herzversagen sowie

Gewichtsverlust auf. Aus diesem Grund sollten Patienten ab 65 Jahren engmaschig überwacht

werden.

Interaktionen

Dasatinib ist ein Substrat von CYP 3A4 und PGP sowie Inhibitor von CYP 3A4 und CYP 2C8.

Daher kann es bei Koadministration mit anderen Arzneimitteln, welche primär durch CYP 3A4 oder

CYP 2C8 metabolisiert werden oder welche die Aktivität von CYP 3A4 beeinflussen, zu

Interaktionen kommen.

Substrate von CYP 3A4 und CYP 2C8

Die gleichzeitige Anwendung von Dasatinib und einem Substrat von CYP 3A4 kann die

Plasmaspiegel des CYP 3A4-Substrats erhöhen. In einer Studie mit gesunden Probanden führte eine

Einzeldosis von 100 mg Dasatinib zu einer Erhöhung der AUC und Cmax von Simvastatin um 20%

respektive 37%. Interaktionsstudien mit CYP 2C8-Substraten liegen nicht vor. Daher ist Vorsicht

geboten, wenn Dasatinib mit CYP 3A4- oder CYP 2C8-Substraten mit enger therapeutischer Breite

kombiniert wird.

CYP 3A4-Inhibitoren

Bei Verabreichung von Sprycel 20 mg zusammen mit Ketokonazol war die Cmax 3.56-fach und die

AUCt 4.8-fach erhöht. Daher ist bei Komedikation mit CYP 3A4-Inhibitoren die Dosis von Sprycel

auf 1× 20 mg zu reduzieren.

CYP 3A4-Induktoren

In Kombination mit 600 mg Rifampicin (potenter CYP 3A4-Induktor) verminderte sich der AUC-

Wert von Dasatinib um 82%. Auch andere Induktoren von CYP 3A4 (z.B. Dexamethason,

Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Johanniskraut [Hypericum perforatum]) können den

Metabolismus von Dasatinib erhöhen und den Dasatinib-Plasmaspiegel vermindern. Bei Patienten

unter Behandlung mit Sprycel wird die gleichzeitige Anwendung eines potenten CYP 3A4-Induktors

nicht empfohlen.

PGP-Inhibitoren

Dasatinib sollte nur mit Vorsicht in Kombination mit PGP-Inhibitoren angewandt werden. So soll

z.B. Dasatinib nicht gleichzeitig mit Grapefruitsaft eingenommen werden. Bisher gibt es keine

klinischen Erfahrungen zur Kombination mit PGP-Inhibitoren.

Antazida, H2-Rezeptorenblocker, Protonenpumpen-Inhibitoren

Die Löslichkeit von Dasatinib ist vom pH-Wert abhängig. Bei Suppression der Magensäuresekretion

durch Al/Mg-haltige Antazida, H2-Rezeptorenblocker (z.B. Famotidin) oder Protonenpumpen-

Inhibitoren (z.B. Omeprazol) wird die Exposition von Dasatinib vermindert. In einer Studie mit

gesunden Probanden führte die Verabreichung von Famotidin 10 Stunden vor einer Einzeldosis

Dasatinib zu einer Reduktion des Dasatinib-Plasmaspiegels um 61%. Bei gleichzeitiger Einnahme

mit einem Al/Mg-haltigen Antazidum wurde die Bioverfügbarkeit ebenso wie mit Famotidin

reduziert. Der Einsatz von H2- Antagonisten und Protonenpumpeninhibitoren wird nicht empfohlen.

Ist eine Suppression der Magensäure angezeigt, ist ein Al/Mg-haltiges Antazidum in Erwägung zu

ziehen, die Behandlung mit Dasatinib sollte aber in einem Abstand von 2 Stunden vor/nach

Einnahme des Antazidums erfolgen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es existieren keine kontrollierten Studien bezüglich der Anwendung von Dasatinib bei schwangeren

Frauen. In Tierstudien zeigte sich eine Reproduktionstoxizität (fötale Skelettveränderungen und

Embryoletalität) (siehe «Präklinische Daten»). In Post-Marketing Berichten haben Frauen, die

während der Schwangerschaft Sprycel eingenommen haben, über spontane Fehlgeburten, Fötale- und

Säugling- Anomalien berichtet. Sprycel ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Frauen im

gebärfähigen Alter sollen über die möglichen Risiken bei einer Schwangerschaft informiert werden.

Stillzeit

Es ist nicht untersucht, ob Dasatinib in die Muttermilch ausgeschieden wird. Ein Risiko für das

gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen muss vor der Therapie mit Dasatinib

abgebrochen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Während der Dasatinibtherapie kann es zu unerwünschten Wirkungen wie Schwindel, Übelkeit,

Erbrechen oder Sehstörungen kommen. Beim Lenken eines Fahrzeugs und beim Bedienen von

Maschinen ist deshalb Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Insgesamt wurden 2712 Patienten, davon 324 Patienten mit neu diagnostizierter CML in der

chronischen Phase, behandelt.

Bei der Mehrheit der Patienten unter Behandlung mit Dasatinib traten unerwünschte Wirkungen auf.

Die meisten Reaktionen waren leichter bis mittelschwerer Natur. Bei nicht vorbehandelten Patienten

war ein Absetzen der Medikation bei 5% innerhalb 12 Monate und bei 14% innerhalb 60 Monate

erforderlich. Bei vorbehandelten Patienten betrug die Abbruchrate aufgrund unerwünschter Wirkung

19%.

In klinischen Studien der chronischen Phase der CML zeigten 10 der 215 Patienten mit Imatinib-

Unverträglichkeit dieselben Grad 3/4 nicht-hämatologischen Toxizitäten mit Dasatinib wie mit

vorhergehendem Imatinib. Bei 8 von 10 Patienten erfolgte eine Dosisreduktion und alle konnten

anschliessend mit der Behandlung fortfahren.

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Flüssigkeitsretention

(einschliesslich Pleuraerguss), Durchfall, Kopfschmerzen, Ausschlag, muskuloskelettale Schmerzen,

Bauchschmerzen, Müdigkeit und Übelkeit. In Studien mit vorbehandelten Patienten wurde weiter

über Dyspnoe, Blutung, Infektionen, Erbrechen und Fieber berichtet. Dosislimitierend war

Myelosuppression mit Thrombozytopenie und Neutropenie. Über eine febrile Neutropenie wurde bei

5% der Patienten berichtet.

Bei einer Grad 3/4 Myelosuppression war meist nur eine kurze Dosisunterbrechung und/oder

Dosisreduktion erforderlich. Ein dauerhafter Therapieabbruch erfolgte in 2% der Patienten mit neu

diagnostizierter CML in der chronischen Phase und 5% der Patienten mit Resistenz oder

signifikanter Toxizität unter vorangegangener Imatinib Behandlung.

Folgende unerwünschte Wirkungen wurden in klinischen Studien mit Sprycel und in post-marketing

Erfahrungen gemeldet. Sie sind nach Organsystem und Häufigkeit zusammengestellt.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:

sehr häufig ≥1/10; häufig ≥1/100 bis <1/10; gelegentlich ≥1/1000 bis <1/100; selten ≥1/10'000 bis

<1/1000; nicht bekannt (kann aus den vorhandenen post-marketing Daten nicht abgeschätzt werden).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Infektion (bakteriell, viral, fungal) (10%).

Häufig: Pneumonie (bakteriell, viral, fungal), Infektionen/Entzündungen des oberen

Respirationstrakts, Herpesinfektion, Enterokolitisinfektion, Sepsis (mit gelegentlich tödlichem

Ausgang).

Nicht bekannt: Hepatitis-B-Reaktivierung.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Thrombozytopenie Grad 3/4 (neu diagnostizierte CML 22%, chronische Phase CML

23%, akzelerierte Phase/Blastenkrise CML 63-85%, Ph+ALL 71%), Neutropenie Grad 3/4 (neu

diagnostizierte CML 29%, chronische Phase CML 35%, akzelerierte Phase/Blastenkrise CML 58-

79%, Ph+ALL 75%), Anämie Grad 3/4 (neu diagnostizierte CML 13%, chronische Phase CML 13%,

akzelerierte Phase/Blastenkrise CML 47-74%, Ph+ALL 42%).

Häufig: Febrile Neutropenie.

Gelegentlich: Lymphadenopathie, Lymphopenie.

Selten: Erythroblastopenie (pure red cell aplasia).

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Hypersensibilitätsreaktion (inkl. Erythema nodosum).

Endokrine Erkrankungen

Gelegentlich: Hypothyreoidismus.

Selten: Hyperthyreoidismus, Thyroiditis.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Appetitstörungen, Hyperurikämie.

Gelegentlich: Tumorlysesyndrom, Dehydration, Hypoalbuminämie, Hypercholesterolämie.

Selten: Diabetes mellitus.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Depression, Schlaflosigkeit.

Gelegentlich: Angst, Zustand der Verwirrtheit, Affektlabilität, verminderte Libido.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (24%).

Häufig: Schwindel, Geschmacksstörungen, Neuropathie (inkl. periphere Neuropathie), Somnolenz.

Gelegentlich: ZNS-Blutungen, Amnesie, Tremor, Synkope, Gleichgewichtsstörung.

Selten: zerebrovaskulärer Insult, transitorische ischämische Attacke, Krämpfe, Optikusneuritis,

Facialisparese, Demenz, Ataxie.

Augenerkrankungen

Häufig: Sehstörung (inkl. visuelle Störung, verschwommenes Sehen, verminderte Sehschärfe),

trockene Augen.

Gelegentlich: Sehbehinderung, Konjunktivitis, Photophobie, erhöhter Tränenfluss.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig: Tinnitus.

Gelegentlich: Hörverlust, Vertigo.

Herzerkrankungen

Häufig: Kongestive Herzinsuffizienz, Perikarderguss, Arrhythmie (inkl. Tachykardie), Palpitationen.

Gelegentlich: Herzvergrösserung, Angina pectoris, Myokardinfarkt (mit tödlichem Ausgang),

konstriktive Perikarditis, ventrikuläre Arrhythmie (inkl. ventrikulärer Tachykardie), QT-

Verlängerung, auffällige T-Welle, erhöhtes Troponin.

Selten: Cor pulmonale, Myokarditis, akutes Koronarsyndrom, Herzstillstand, verlängertes PR-

Intervall, koronare Herzkrankheit, Pleuroperikarditis.

Nicht bekannt: Vorhofflimmern/Vorhofflattern.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Blutungen (15%).

Häufig: Hypertonie, Flush.

Gelegentlich: Hypotonie, Thrombophlebitis, Thrombose.

Selten: tiefe Venenthrombose, Embolie, Livedo reticularis.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Pleuraerguss (30%), respiratorische Insuffizienz (Dyspnoe 23%).

Häufig: Lungenödem, pulmonale Hypertonie, Lungeninfiltration, Pneumonitis, Husten.

Gelegentlich: pulmonale arterielle Hypertonie, Bronchialspasmen, Asthma, Dysphonie.

Selten: akutes Atemnotsyndrom (ARDS), pulmonale Embolie.

Nicht bekannt: Interstitielle Lungenerkrankung.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Durchfall (32%), Übelkeit (22%), Erbrechen (13%), Bauchschmerzen (11%).

Häufig: Blähungen, Colitis (inkl. neutropenische Enterocolitis), Gastritis, Schleimhautentzündung

(inkl. Mukositis/Stomatitis), Dyspepsie, Verstopfung, gastrointestinale Blutungen,

Weichgewebeerkrankung der Mundhöhle.

Gelegentlich: Pankreatitis, Magen- und Duodenalulcera, Ösophagitis, Aszites, Dysphagie,

Analfissur, gastroösophageale Refluxkrankheit.

Selten: Gastroenteropathie mit Proteinverlust, Ileus, akute Pankreatitis, Analfistel.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Transaminasenerhöhung Grad 3/4, Bilirubinerhöhung Grad 3/4.

Gelegentlich: Hepatitis, Cholestase, Cholecystitis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Ausschlag (23%).

Häufig: Pruritus, Alopezie, Dermatitis (inkl. Ekzem), Akne, trockene Haut, Urtikaria, Hyperhydrose.

Gelegentlich: Neutrophile Dermatose, Photosensitivität, Pigmentstörungen, Hautgeschwür, bullöse

Erkrankungen, Nagelstörungen, Hand-Fuss-Syndrom (palmar-plantare Erythrodysästhesie),

Panniculitis, Haarstörungen.

Selten: Leukozytoklastische Vaskulitis, Hautfibrose.

Nicht bekannt: Stevens-Johnson-Syndrom.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Muskuloskelettale Schmerzen (15%).

Häufig: Muskelschwäche, Thoraxschmerzen, Arthralgie, Myalgie muskuloskelettale Steifheit,

Muskelspasmen.

Gelegentlich: Rhabdomyolyse, Osteonekrose, Muskelentzündung, Tendinitis, Arthritis.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Niereninsuffizienz/akutes Nierenversagen, erhöhte Harnentleerungs-frequenz,

Proteinurie.

Selten: eingeschränkte Nierenfunktion.

Nicht bekannt: Nephrotisches Syndrom.

Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen

Selten: Abort.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Gynäkomastie, Menstruationsstörungen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: peripheres Ödem (15.4%), Gesichtsödem (10.5%), Müdigkeit (22%), Fieber (14%).

Häufig: Schüttelfrost, Schmerzen, Asthenie, generalisierte Ödeme, Erguss.

Gelegentlich: Unwohlsein, andere oberflächliche Ödeme, periphere Schwellung.

Selten: Gangstörung.

Untersuchungen

Sehr häufig: Hypophosphatämie Grad 3/4 (7-21%).

Häufig: Gewichtsverlust, Gewichtszunahme, Erhöhung des Serum-Kreatinins, Hypokalzämie Grad

3/4, Hypokaliämie.

Gelegentlich: Erhöhung der Blut-Kreatin-Phosphokinase, erhöhte Gamma-glutamyltransferase.

Hepatitis B Reaktivierung

In Zusammenhang mit BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren wurden Hepatitis-B-Reaktivierungen

beobachtet. In einigen Fällen führten diese zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis,

die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten (siehe Rubrik

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Überdosierung

Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient überwacht und durch geeignete unterstützende

Massnahmen behandelt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XE06

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Dasatinib hemmt die Aktivität der BCR-ABL-Kinase, der Kinasen der SRC-Familie sowie von c-Kit,

der Ephrin-Rezeptorkinasen (EPH) und der PDGFβ-Rezeptorkinase. Dasatinib bindet an die aktive

und inaktive Konformation des BCR-ABL-Enzymes.

In vitro ist Dasatinib in leukämischen Zelllinien aktiv, welche gegen Imatinib empfindlich und

resistent sind.

Dasatinib hemmt ebenso die Proliferation und induziert die Apoptose in Zellen anderer Tumorarten

(u.a. Brust-, Lungen-, Prostata- und Kolonkarzinom). Dasatinib tötet Krebszellen mit aktivierenden

Mutationen des c-Kits ab.

Zur Resistenzentwicklung gibt es bisher keine Erfahrungen.

Klinische Wirksamkeit

Chronische Phase CML – neu diagnostiziert:

In einer offenen, randomisierten Phase III Studie wurden 519 Erwachsene mit neu diagnostizierter

CML in der chronischen Phase mit Dasatinib 100 mg einmal täglich oder Imatinib 400 mg einmal

täglich behandelt. Der primäre Endpunkt war der Anteil an bestätigtem kompletten zytogenetischen

Ansprechen (confirmed complete cytogenetic response, cCCyR) innerhalb von 12 Monaten.

Zu Studienbeginn (Baseline) war die Verteilung des Hasford Scores in den Dasatinib und Imatinib

Behandlungsgruppen ähnlich (tiefes Risiko 33% und 34%, mittleres Risiko 48% und 47%, hohes

Risiko 19% und 19%).

Innerhalb von 12 Monaten betrug der Anteil an cCCyR (definiert als Ansprechen bei zwei

aufeinander folgenden Bestimmungen mit mindestens 28 Tagen Abstand) bei Dasatinib 76,8%

gegenüber 66,2% bei Imatinib (p<0,007) und der Anteil an unbestätigtem CCyR (basierend auf einer

einzelnen zytogenetischen Knochenmarksanalyse) betrug 85,3% gegenüber 73,5%. Der Anteil an

relevantem molekularem Ansprechen (definiert als BCR-ABL Raten ≤1% mittels RQ-PCR in Proben

von peripherem Blut, international standardisiert) betrug 52,1% für Dasatinib und 33,8% für Imatinib

(p<0,00003).

Nach einem Follow-up von 60 Monaten, betrug die mediane Zeit bis zum cCCyR 3,1 Monate in der

Dasatinib-Gruppe und 5,8 Monate in der Imatinib-Gruppe. Die mediane Zeit bis zur major molecular

response (MMR) betrug 9,3 Monate und 15,0 Monate. Die prozentuale Ansprechrate mit einer

cCCyR betrug bei Dasatinib vs. Imatinib nach 3 Monaten 54% vs. 30%, nach 6 Monaten 70% vs.

56% und nach 9 Monaten 75% vs. 63%, nach 24 Monaten 80% vs.74%, nach 36 Monaten 83% vs

77%, nach 48 Monaten 83% vs.79% und nach 60 Monaten 83% vs 79%. Nach 60 Monaten ist die

kumulative Rate eines vollständigen molekularen Ansprechens (mindestens eine 4,5-log Reduktion

von BCR-ABL) bei Sprycel 44% vs. 34% bei Imatinib.

Die Rate der major molecular response (MMR) in jeder Risikogruppe, bestimmt anhand des

Hasford-Scores, war zu jeder Zeit in der Dasatinib-Gruppe im Vergleich zur Imatinib-Gruppe höher

(geringes Risiko: 90% vs. 69%; mittleres Risiko: 71% vs. 65%; hohes Risiko: 67% vs. 54%). Die

Progression der Krankheit wurde definiert als Anstieg der weissen Blutkörperchen trotz

angemessener therapeutischer Behandlung, Verlust der CHR, der CyR oder der CCyR, Progression

zur akzelerierten Phase oder Blastenkrise, oder Tod. Die geschätzten 60-Monatsraten des PFS waren

88,9% (CI: 84,0%-92,4%) bzw. 89,2% (CI: 84,3%-92,7%) in der Dasatinib- und der Imatinib-

Behandlungsgruppe. Ein Übergang in die akzelerierte Phase oder die Blastenkrise geschah weniger

häufig bei mit Dasatinib behandelten Patienten (n=8; 3,1%) als bei mit Imatinib behandelten

Patienten (n=15; 5,8%). Die geschätzten 60-Monats-Überlebensraten bei mit Dasatinib und Imatinib

behandelten Patienten betrugen 90,9% (CI:86.6%-93,8%) bzw. 89,6% (CI:85,2%-92,8%).

Nach mindestens 60-monatiger Nachbeobachtung gab es zwischen der Dasatinib- und der Imatinib-

Gruppe keinen Unterschied in Bezug auf das Gesamtüberleben (overall survival, OS) (HR 1,01; 95%

CI: 0,58–1,73; p=0,9800) oder das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS)

(HR 1,00; 95% CI: 0,58–1,72; p =0,9998).

Bei Patienten unter Dasatinib-Therapie wurden die Mutationen T315l, F317I/L und V299L entdeckt.

Eine randomisierte, vergleichende und vier offene, nicht komparative klinische Phase-II-Studien

wurden bei Patienten mit Ph+CML (in der chronischen Phase, akzelerierten Phase und Blastenkrise)

durchgeführt, welche gegenüber Imatinib progredient oder resistent wurden oder eine signifikante

Toxizität entwickelten.

Chronische Phase CML:

In der vergleichenden Phase-II-Studie bei 150 Patienten mit Progression oder Resistenz nach

Vorbehandlung mit 400 oder 600 mg Imatinib wurde die Behandlung mit Dasatinib 2× 70 mg täglich

oder Imatinib 2× 400 mg täglich verglichen, wobei 33% der Patienten mit Imatinib 400 mg täglich,

2% mit 500 mg täglich und 64% mit 600 mg täglich vorbehandelt wurden. In der Interimanalyse der

Studie nach 3 Monaten betrug das relevante zytogenetische Ansprechen (MCyR) (Primärendpunkt)

bei Dasatinib vs. Imatinib 36% vs. 29%, das komplette zytogenetische Ansprechen (CCyR) 22% vs.

8% und das komplette hämatologische Ansprechen (CHR) 93% vs. 82%.

Nach längerer Behandlung und Follow-Up vor Wechsel der Behandlung (Mittelwert 24 Monate)

erreichten 53% der mit Sprycel behandelten Patienten und 33% der mit Imatinib behandelten

Patienten eine MCyR. Ein komplettes zytogenetisches Ansprechen (CCyR) erreichten 44% der

Sprycel- und 18% der Imatinib-behandelten Patienten.

Der Anteil von Patienten mit relevantem molekularem Ansprechen (MMR, definiert als BCR-

ABL/Kontrolltranskripte ≤0.1% ermittelt mittels RQ-PCR in peripheren Blutproben) vor Übertreten

in den anderen Behandlungsarm betrug 29% unter Sprycel und 12% unter Imatinib.

Chronische Phase CML, bei Progression, Resistenz oder signifikanter Toxizität unter Imatinib:

387 Patienten, wovon 288 resistent oder progredient waren und 72% mit über 600 mg Imatinib

täglich behandelt wurden, und 99 Patienten, die signifikante Toxizitäten unter 400 mg Imatinib

täglich entwickelten, wurden untersucht. 53% der Patienten waren über mehr als 3 Jahre mit Imatinib

behandelt worden. Nach einem Follow-up von mindestens 24 Monaten betrug die MCyR bei den

resistenten und progredienten Patienten 55% und bei den Patienten, die eine signifikante Toxizität

unter Imatinib entwickelten 82%, die CCyR betrug 45% respektive 78% und die CHR 90%

respektive 94%.

38% der in der Studie eingeschlossenen Patienten zeigten total 45 verschiedene BCR-ABL

Mutationen. Patienten mit BCR-ABL Mutationen, welche mit Imatinib-Resistenz in Verbindung

gebracht werden, erreichten ein komplettes hämatologisches Ansprechen oder eine MCyR, ausser bei

der Mutation T315I. Die Anteile an MCyR während 2 Jahren waren bei Patienten mit baseline BCR-

ABL Mutationen, P-Loop Mutationen oder keinen Mutationen ähnlich (63%, 61% und 62%).

Der Anteil an Patienten mit MMR lag nach 24 Monaten bei 45% (35% der Imatinib-resistenten

Patienten und 74% der Patienten mit Unverträglichkeit gegenüber Imatinib).

Akzelerierte Phase CML, bei Progression, Resistenz oder signifikanter Toxizität unter Imatinib:

174 Patienten, wovon 161 resistent oder progredient waren, und 13 Patienten, die signifikante

Toxizitäten unter 400 mg Imatinib täglich entwickelten, wurden untersucht. Bei 56% der Patienten

fand sich eine Mutation in BCR-ABL. 59% der Patienten wurden über mehr als 3 Jahre mit Imatinib

behandelt. Nach einem Follow-up von mindestens 24 Monaten betrug das relevante hämatologische

Ansprechen (MaHR) bei den resistenten und progredienten Patienten 64%, bei den Patienten, die

eine signifikante Toxizität unter Imatinib entwickelten, 69%. Die CHR lag bei 50% respektive 54%.

Allgemein lag die MCyR bei 40%, die CCyR bei 33%.

Myeloische Blastenkrise CML, bei Progression, Resistenz oder signifikanter Toxizität unter

Imatinib:

109 Patienten, wovon 99 resistent oder progredient waren, und 10 Patienten, die signifikante

Toxizitäten unter Imatinib entwickelten, wurden untersucht. Bei 41% der Patienten fand sich eine

Mutation in BCR-ABL. Nach einem Follow-up von mindestens 24 Monaten betrug die MaHR bei

den 109 Patienten zusammengefasst 33%, die CHR 26%. Allgemein lag die MCyR bei 34%, die

CCyR bei 27%.

Lymphoide Blastenkrise CML und Ph+ALL, bei Progression, Resistenz oder signifikanter Toxizität

unter Imatinib:

48 Patienten in der lymphoiden Blastenkrise der CML, wovon 42 resistent oder progredient waren,

und 6 Patienten, die signifikante Toxizitäten unter Imatinib entwickelten, wurden untersucht. Bei

64% der Patienten fand sich eine Mutation in BCR-ABL. Nach einem Follow-up von mindestens 24

Monaten betrug die MaHR bei den 48 Patienten zusammengefasst 35%, die CHR 29%. Allgemein

lag die MCyR bei 52%, die CCyR bei 46%.

Zusätzlich wurden 46 Patienten mit Ph+ALL, wovon 44 resistent oder progredient waren, und 2

Patienten, die signifikante Toxizitäten unter Imatinib entwickelten, untersucht. Nach einem Follow-

up von mindestens 24 Monaten betrug die MaHR bei den 46 Patienten zusammengefasst 41%, die

CHR 35%. Allgemein lag die MCyR bei 57%, die CCyR bei 54%. Nach 24 Monaten betrug das

relevante molekulare Ansprechen (MMR) 52% (alle 25 behandelten Patienten erreichten eine

CCyR). Die mediane Dauer der MaHR betrug 8 Monate. Das mediane progressionsfreie Überleben

(PFS) betrug 3 Monate, das mediane Gesamtüberleben (OS) 8 Monate.

Patienten mit einer nachgewiesenen Mutation in BCR-ABL sprachen mit Ausnahme der Mutation

T315I in allen klinischen Studien auf die Behandlung von Dasatinib an.

Sicherheit und Wirksamkeit von Sprycel wurden bei pädiatrischen Patienten noch nicht untersucht.

In zwei randomisierten, offenen Studien wurde die Wirksamkeit von Sprycel bei einmal täglicher

Einnahme mit 2× täglicher Einnahme verglichen. Die unten beschriebenen Resultate basieren auf

einem Follow-up von mindestens 24 und 60 Monaten nach Beginn der Sprycel Therapie.

Chronische Phase CML, bei Progression, Resistenz oder signifikanter Toxizität unter Imatinib:

670 Patienten, wovon 497 progredient oder resistent waren, und 173 Patienten, die signifikante

Toxizitäten unter Imatinib Behandlung entwickelten, wurden untersucht. Die Patienten wurden auf

die 100 mg einmal täglich, die 140 mg einmal täglich, die 50 mg 2× täglich und die 70 mg 2× täglich

Gruppe randomisiert. Die mediane Behandlungsdauer betrug etwa 29 Monate.

In Bezug auf MCyR, CCyR und CHR konnte eine vergleichbare Wirksamkeit (Non-Inferiority) für

die einmal tägliche Einnahme im Vergleich zur 2× täglichen Einnahme gezeigt werden. MCyR

wurde bei 59% (CCyR bei 44%), CHR bei 89% und MMR bei 72% der Imatinib-resistenten

Patienten unter Behandlung mit 100 mg Sprycel 1× täglich erreicht; das Ansprechen war dauerhaft.

PFS und OS waren über alle vier Behandlungsgruppen ähnlich. Das mittlere Gesamtüberleben wurde

bei keinem der vier Behandlungsarme erreicht.

MCyR wurde bei 77%, CCyR bei 67% und MMR bei 64% der Patienten unter Behandlung mit

100 mg Sprycel 1× täglich erreicht, welche eine signifikante Toxizität unter Imatinib entwickelt

hatten. Die MMR betrug 55% bei einem Follow-up von 7 Jahren. Bei Patienten mit Resistenz gegen

Imatinib lag die MMR bei 43% bei einem Follow up über mindestens 7 Jahre. Die Raten des

geschätzten PFS und die Rate des OS betrugen in dieser Population jeweils 39% (95%Cl:[29%-

49%] bzw. 63%(95%Cl:[53%-71%]).

Das Auftreten von Pleuraergüssen und kongestiver Herzinsuffizienz/Herzfunktionsstörungen war

geringer für Patienten unter Behandlung mit Sprycel 100 mg einmal täglich (jeweils 7% und 0%)

gegenüber jenen unter Behandlung mit Sprycel 70 mg 2× täglich (jeweils 16% und 3%). Grad 3/4

Myelosuppressionen wurden etwas weniger oft unter 100 mg einmal täglich beobachtet (Neutropenie

33% gegenüber 42%, Thrombozytopenie 22% gegenüber 37%, Anämie 10% gegenüber 16%).

Fortgeschrittene Phase CML, bei Progression, Resistenz oder signifikanter Toxizität unter Imatinib:

611 Patienten wurden entweder auf die einmal täglich 140 mg Sprycel Gruppe oder auf die 2×

täglich 70 mg Sprycel Gruppe randomisiert. Bei einer durchschnittlichen Behandlungsdauer von ca.

6 Monaten konnte eine vergleichbare Wirksamkeit (Non-Inferiority) im Bezug auf MaHR bei der

einmal täglichen Behandlung und der 2× täglichen Behandlung gezeigt werden. In der Gruppe mit

140 mg Sprycel 1× täglich wurde eine MaHR bei 66% der Patienten in fortgeschrittenen Phasen der

CML, bei 28% der Patienten in myeloischen Blastenkrisen der CML und bei 42% der Patienten in

lymphoiden Blastenkrisen der CML erreicht. MCyR wurde bei jeweils 39%, 28% und 52% der

Patienten erreicht.

Die mediane Dauer der MaHR wurde in der fortgeschrittenen Phase der CML nicht erreicht. Sie

betrug 8 Monate für die myeloische Blastenkrise der CML und 5 Monate für die lymphoide

Blastenkrise der CML. Das mediane PFS betrug jeweils 25 Monate, 4 Monate und 5 Monate. Das

mediane Gesamtüberleben wurde in der fortgeschrittenen Phase der CML nicht erreicht. Es betrug 8

Monate für die myeloische Blastenkrise der CML und 11 Monate für die lymphoide Blastenkrise der

CML.

Ph+ALL:

Bei Patienten mit Ph+ALL, welche Sprycel 140 mg 1× täglich erhielten, wurde eine MaHR bei 38%,

CHR bei 33%, MCyR bei 70% und CCyR bei 50% erreicht. Die mediane Dauer der MaHR betrug 5

Monate. Das mediane PFS und mediane Gesamtüberleben betrugen 4 Monate und 7 Monate.

Pharmakokinetik

Absorption:

Dasatinib wird nach oraler Anwendung rasch resorbiert, wobei innerhalb von 0,5 bis 6 Stunden

Höchstkonzentrationen im Plasma erreicht werden. Daten zur absoluten Bioverfügbarkeit liegen

nicht vor. Die Bioverfügbarkeit wird durch die Nahrung nicht beeinflusst. Der Anstieg der mittleren

Exposition (AUCt) verhält sich über einen Dosisbereich von 15 mg bis 240 mg täglich hinweg etwa

dosisproportional.

Distribution:

Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt etwa 2'505 l. Die Bindung an Plasmaproteine ist mit ca.

96% hoch. Daten zur Liquorgängigkeit liegen nicht vor.

Metabolismus:

Dasatinib wird stark metabolisiert. Charakterisiert sind 17 Metabolite. Die wesentlichsten Schritte

sind eine Hydroxylierung über CYP 3A4, N-Oxidation über FMO3 (der NO-Metabolit M5 macht

beim Menschen im Urin 39.8%, aber nur etwa 3% im Plasma aus) und Glucuronidierung. Alle

Metabolite sind inaktiv.

Elimination:

Die Ausscheidung erfolgt über die Faeces, vorwiegend in Form von Metaboliten (19% der Dosis in

den Faeces sind unverändertes Dasatinib, 36.6% der über CYP 3A4 gebildete Metabolit M20). Die

mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit liegt bei 5-6 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen:

Untersuchungen bei Patienten mit Niereninsuffizienz und bei pädiatrischen Patienten liegen nicht

vor.

Bei älteren Patienten wurden keine klinisch relevanten altersbedingten pharmakokinetischen

Unterschiede beobachtet.

Präklinische Daten

Die Primärtoxizitäten manifestierten sich im gastrointestinalen, hämatopoetischen und lymphoiden

System. Die gastrointestinale Toxizität war dosislimitierend bei Ratten und Affen, da der Darm ein

konsistentes Zielorgan war. Bei Ratten waren minimale bis leichte Erniedrigungen der

Erythrozytenparameter von Knochenmarkveränderungen begleitet. Ähnliche Veränderungen wurden

bei Affen mit einer geringeren Häufigkeit beobachtet. Die lymphoide Toxizität bei Ratten bestand

aus einer Verminderung der lymphoiden Zellen in den Lymphknoten, der Milz und dem Thymus und

aus einer Gewichtsverringerung lymphoider Organe. Veränderungen des gastrointestinalen,

hämatopoetischen und lymphoiden Systems gingen nach Beendigung der Therapie wieder zurück.

Nierenveränderungen bei Affen, die bis zu 9 Monate behandelt worden waren, beschränkten sich auf

eine Erhöhung von Mineralablagerungen im Nierengewebe.

Eine Hautblutung wurde in einer Akutstudie mit Einzeldosis bei Affen beobachtet, jedoch nicht in

Studien mit Mehrfachdosen bei Affen oder Ratten. Bei Ratten hemmte Dasatinib in vitro die

Thrombozytenaggregation und verlängerte in vivo die Blutungszeit an der Oberhaut, aber es

verursachte keine Spontanblutungen.

Die In-vitro-Aktivität von Dasatinib in hERG- und Purkinje-Fasern-Assays spricht dafür, dass die

Substanz eine Verlängerung der kardialen ventrikulären Repolarisation (QT-Intervall) herbeiführen

kann. Im Rahmen einer Einzeldosisstudie in vivo an wachen, telemetrisch überwachten Affen haben

sich jedoch keine Veränderungen des QT-Intervalls oder der EKG-Wellen-Form ergeben.

Dasatinib erwies sich in bakteriellen Zelltests in vitro (Ames-Test) als nicht mutagen und in einem

Rattenmikrokerntest in vivo als nicht genotoxisch. Dasatinib zeigte in vitro klastogene Effekte auf

mitotische Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters.

Dasatinib beeinträchtigte weder die männliche noch die weibliche Fertilität in einer konventionellen

Fertilitätsstudie und einer Studie zur frühen Embryonalentwicklung bei Ratten. Es führte jedoch zu

Embryoletalität bei Dosen, welche in etwa der klinischen Exposition beim Menschen entsprechen. In

embryofötalen Entwicklungsstudien bewirkte Dasatinib ebenfalls eine embryonale Letalität

verbunden mit verringerten Wurfgrössen bei Ratten sowie fötale Skelettveränderungen bei Ratten

und bei Kaninchen. Diese Effekte erfolgten bei Dosierungen, die für das Muttertier nicht toxisch

waren. Dies deutet darauf hin, dass Dasatinib beginnend mit der Einnistung bis und mit der

Vervollständigung der Organogenese ein selektiver Reproduktionsgiftstoff ist.

Bei Mäusen induzierte Dasatinib eine dosisabhängige Immunsuppression, die wirksam durch eine

Dosisreduktion und/oder durch Veränderungen des Dosierungsschemas behandelt werden konnte.

Dasatinib hatte ein phototoxisches Potential in einem In-vitro-Neutralrot-Aufnahme-

Phototoxizitätstest mit Mäusefibroblasten. Dasatinib wurde nach Verabreichung einer einmaligen

oralen Gabe an weiblichen haarlosen Mäusen in vivo als nicht phototoxisch erachtet. Die

verabreichte Dosis entsprach einer Exposition, welche einer bis zu dreifachen Exposition nach

Verabreichung einer empfohlenen therapeutischen Dosis beim Menschen entspricht (basierend auf

AUC).

Dasatinib zeigte in einer Rattenstudie über 2 Jahre mit oralen Dosierungen bis zu 3 mg/kg/Tag kein

kanzerogenes Potenzial.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel soll nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25 °C) in der Originalverpackung und für Kinder unerreichbar

aufbewahren. Die HDPE-Flasche ist nach der Entnahme einer Filmtablette jeweils fest zu

verschliessen.

Hinweise für die Handhabung

Beim Umgang und der Entsorgung von Sprycel sollen die Vorschriften für Zytostatika befolgt

werden (siehe auch «Dosierung/Anwendung»).

Zulassungsnummer

57658 (Swissmedic).

Packungen

Sprycel, Filmtabletten zu 20 mg: Blisterpackungen zu 60 Filmtabletten, (nicht im Handel)

HDPE-Flasche zu 60 Filmtabletten (A)

Sprycel, Filmtabletten zu 50 mg: Blisterpackungen zu 60 Filmtabletten, (nicht im Handel)

HDPE-Flasche zu 60 Filmtabletten (A)

Sprycel, Filmtabletten zu 70 mg: Blisterpackungen zu 60 Filmtabletten, (nicht im Handel)

HDPE-Flasche zu 60 Filmtabletten (A)

Sprycel, Filmtabletten zu 100 mg: Blisterpackungen zu 30 Filmtabletten, (nicht im Handel)

HDPE-Flasche zu 30 Filmtabletten (A)

Sprycel, Filmtabletten zu 80 mg und zu 140 mg: (nicht im Handel)

Zulassungsinhaberin

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen.

Stand der Information

Dezember 2017.

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