ZANEXTRA 20 mg/10 mg, comprimé pelliculé

France - français - ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé)

Achète-le

Notice patient Notice patient (PIL)

23-12-2019

Ingrédients actifs:
lercanidipine
Disponible depuis:
BOUCHARA-RECORDATI
Code ATC:
C09BB02
DCI (Dénomination commune internationale):
lercanidipine
Dosage:
9,44 mg
forme pharmaceutique:
comprimé
Composition:
composition pour un comprimé > lercanidipine : 9,44 mg . Sous forme de : chlorhydrate de lercanidipine 10 mg > énalapril : 15,29 mg . Sous forme de : maléate d'énalapril 20 mg
Mode d'administration:
orale
Unités en paquet:
plaquette(s) thermoformée(s) polyamide aluminium PVC-Aluminium de 7 comprimé(s)
Type d'ordonnance:
liste I
Domaine thérapeutique:
Inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine et inhibiteur calcique énalapril et lercanidipine
Descriptif du produit:
385 964-5 ou 34009 385 964 5 8 - plaquette(s) polyamide aluminium PVC-Aluminium de 7 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;572 914-8 ou 34009 572 914 8 8 - plaquette(s) polyamide aluminium PVC-Aluminium de 98 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;572 915-4 ou 34009 572 915 4 9 - plaquette(s) polyamide aluminium PVC-Aluminium de 100 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;385 965-1 ou 34009 385 965 1 9 - plaquette(s) polyamide aluminium PVC-Aluminium de 14 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;385 966-8 ou 34009 385 966 8 7 - plaquette(s) polyamide aluminium PVC-Aluminium de 28 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;385 967-4 ou 34009 385 967 4 8 - plaquette(s) polyamide aluminium PVC-Aluminium de 30 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation:14/04/2009;387 388-1 ou 34009 387 388 1 0 - plaquette(s) polyamide aluminium PVC-Aluminium de 35 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;387 389-8 ou 34009 387 389 8 8 - plaquette(s) polyamide aluminium PVC-Aluminium de 42 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;387 390-6 ou 34009 387 390 6 0 - plaquette(s) polyamide aluminium PVC-Aluminium de 50 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;387 391-2 ou 34009 387 391 2 1 - plaquette(s) polyamide aluminium PVC-Aluminium de 56 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;387 392-9 ou 34009 387 392 9 9 - plaquette(s) polyamide aluminium PVC-Aluminium de 90 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation:14/04/2009;
Statut de autorisation:
Valide
Numéro d'autorisation:
69974066
Date de l'autorisation:
2008-07-09

NOTICE

ANSM - Mis à jour le : 23/12/2019

Dénomination du médicament

ZANEXTRA 20 mg/10 mg, comprimé pelliculé

Maléate d’énalapril et chlorhydrate de lercanidipine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour

vous.

Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif,

même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à

tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que ZANEXTRA 20 mg/10 mg, comprimé pelliculé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre ZANEXTRA 20 mg/10 mg, comprimé pelliculé ?

3. Comment prendre ZANEXTRA 20 mg/10 mg, comprimé pelliculé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver ZANEXTRA 20 mg/10 mg, comprimé pelliculé ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

1. QU’EST-CE QUE ZANEXTRA 20 mg/10 mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

ZANEXTRA est une association fixe d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) (énalapril) et d’un inhibiteur calcique

(lercanidipine), deux médicaments qui diminuent la pression artérielle.

ZANEXTRA est utilisé pour traiter la pression artérielle élevée (hypertension) chez les patients dont la pression artérielle

n’est pas suffisamment contrôlée par l’énalapril 20 mg seul. ZANEXTRA n’est pas adapté pour l’initiation d’un traitement de

l’hypertension.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE ZANEXTRA 20 mg/10 mg, comprimé

pelliculé ?

Ne prenez jamais ZANEXTRA 20 mg/10 mg, comprimé pelliculé :

Si vous êtes allergique (hypersensible) au maléate d’énalapril ou au chlorhydrate de lercanidipine ou à l’un des autres

composants de ZANEXTRA (mentionnés à la rubrique 6),

Si vous avez déjà eu une réaction allergique à des médicaments similaires à ceux contenus dans ZANEXTRA : un

inhibiteur de l’enzyme de conversion ou un inhibiteur calcique,

Si vous avez déjà eu un gonflement du visage, des lèvres, de la bouche, de la langue ou de la gorge, qui a provoqué des

difficultés à avaler ou respirer (angiœdème) après avoir pris un inhibiteur de l’enzyme de conversion, ou lorsque cette

réaction est d’origine héréditaire ou d’origine inconnue,

Si vous avez pris ou prenez l’association sacubitril/valsartan, un médicament utilisé pour traiter un type d’insuffisance

cardiaque chronique chez l’adulte car le risque d’angiœdème (gonflement soudain sous la peau dans des endroits tels que

la gorge est augmenté,

Si vous avez un diabète ou si vous avez des problèmes rénaux et que vous prenez un médicament contenant de l'aliskiren

pour diminuer la pression artérielle,

Si vous êtes enceinte depuis plus de 3 mois (il est également préférable d’éviter de prendre ZANEXTRA en début de

grossesse, voir rubrique Grossesse),

Si vous souffrez de certaines maladies cardiaques :

obstacle à l’éjection du sang hors du cœur,

insuffisance cardiaque non traitée,

angine de poitrine instable (angine de poitrine au repos ou s’aggravant progressivement),

crise cardiaque (infarctus) datant de moins d’un mois

Si vous souffrez d’une maladie sévère du foie,

Si vous souffrez d’une maladie sévère des reins, ou si vous être dialysé,

Si vous prenez des médicaments qui inhibent le métabolisme du foie tels que :

des antifongiques (comme le kétoconazole ou l’itraconazole),

des antibiotiques macrolides (comme l’érythromycine, la troléandomycine ou la clarithromycine),

des antiviraux (comme le ritonavir),

Si vous prenez de la ciclosporine (utilisé après la transplantation pour prévenir le rejet d'organe),

Si vous prenez du pamplemousse ou du jus de pamplemousse.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ZANEXTRA 20 mg/10 mg, comprimé pelliculé.

Veuillez informer votre médecin ou pharmacien avant de prendre ZANEXTRA :

Si vous avez une pression sanguine basse (vous pouvez ressentir une sensation de faiblesse ou des sensations

vertigineuses, en particulier en position debout),

Si vous avez été très malade avec des vomissements importants ou avez eu récemment des diarrhées,

Si vous avez un régime sans sel,

Si vous avez un problème cardiaque,

Si vous souffrez d’un problème vasculaire cérébral,

Si vous avez des problèmes rénaux (y compris une transplantation rénale). Cela peut conduire à un dosage sanguin de

potassium plus élevé qui peut être grave. Votre médecin modifiera si nécessaire votre dosage d’énalapril et contrôlera votre

dosage sanguin de potassium.

Si vous avez un problème hépatique,

Si vous avez un problème sanguin, comme un nombre de globules blancs bas ou même une absence de globules blancs

(leucopénie, agranulocytose), un nombre faible de plaquettes (thrombopénie) ou une diminution des globules rouges

(anémie),

Si vous avez une maladie du collagène vasculaire (lupus érythémateux, polyarthrite rhumatoïde ou sclérodermie), si vous

prenez un médicament qui diminue votre défense immunitaire, si vous prenez de l’allopurinol, de la procaïnamide ou une

association de ces 2 médicaments,

Si vous êtes un patient noir, vous devez être informé que ces patients ont un risque plus important de réactions allergiques

avec gonflement du visage, des lèvres, de la langue, ou de la gorge avec des difficultés à avaler ou à respirer lors de la

prise d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion,

Si vous souffrez de diabète. Vous devez surveiller l’apparition d’une hypoglycémie, surtout le premier mois. Votre taux de

potassium sanguin peut être augmenté.

Si vous prenez des suppléments potassiques, des agents épargneurs de potassium ou des substituts de sels contenant du

potassium

Si vous êtes âgé ( e) de plus de 70 ans,

Si vous êtes intolérant à certains sucres (lactose),

Si vous prenez un des médicaments suivants, le risque d’angiœdème peut être augmenté :

Racécadotril, utilisé dans les diarrhées ;

Médicaments utilisés après la transplantation pour prévenir le rejet d'organe et dans les cancers (ex : temsirolimus,

sirolimus, évérolimus) ;

Vildagliptine, utilisé dans le diabète.

Si vous prenez un des médicaments suivants pour traiter une hypertension :

un inhibiteur des récepteurs de l’angiotensine II (connu sous le nom de sartans tels que le valsartan, telmisartan,

irbésartan), en particulier si vous avez des problèmes rénaux liés à un diabète.

aliskiren.

Votre médecin pourra être amené à surveiller régulièrement votre fonction rénale, votre pression artérielle et le taux

d’électrolytes (comme le potassium) dans votre sang. Voir la rubrique « Ne prenez jamais Zanextra ».

Si vous allez subir les interventions suivantes :

Informez votre médecin que vous prenez ZANEXTRA si vous allez subir prochainement les interventions suivantes :

une opération ou une anesthésie (même chez le dentiste),

un traitement pour retirer le cholestérol de votre sang appelé « aphérèse des LDL»,

’un traitement de désensibilisation, pour diminuer l’effet de l’allergie due aux piqûres d’abeille ou de guêpe).

Vous devez informer votre médecin si vous pensez être enceinte (êtes susceptible de le devenir) ou si vous allaitez (voir

rubrique Grossesse, allaitement et fertilité).

Enfants et adolescents

La sécurité et l’efficacité de ZANEXTRA chez les enfants de moins de 18 ans n’ont pas été établies.

Autres médicaments et ZANEXTRA 20 mg/10 mg, comprimé pelliculé

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

ZANEXTRA ne doit pas être pris avec certains autres médicaments.

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en

à votre médecin ou à votre pharmacien. En effet, lorsque ZANEXTRA est pris en même temps que certains autres

médicaments, l’effet de ZANEXTRA ou de l’autre médicament peut être plus intense ou diminué, ou certains effets

secondaires peuvent survenir plus fréquemment.

En particulier, informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez l'un des médicaments suivants :

autres médicaments diminuant la pression artérielle,

médicaments contenant du potassium (y compris les substituts de sel), les diurétiques épargneurs potassiques ou d’autres

médicaments qui peuvent augmenter le taux de potassium dans le sang (ex : triméthoprime, et cotrimoxazole (utilisés dans

les infections à certaines bactéries), ciclosporine (agent immunosuppresseur utilisé pour prévenir le rejet des

transplantations d’organe) et l’héparine (utilisée pour prévenir les caillots sanguins), voir la rubrique Ne prenez jamais

Zanextra,

lithium (médicament utilisé pour traiter certaines dépressions),

médicaments de la dépression appelés « antidépresseurs tricycliques »,

médicaments appelés « antipsychotiques », utilisés pour certains problèmes mentaux,

médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens y compris les inhibiteurs Cox-2 (médicaments qui diminuent

l'inflammation et qui peuvent être utilisés pour soulager la douleur),

certains anti-douleurs et médicaments de l'arthrite, y compris les sels d'or,

certains médicaments du rhume et de la toux, certains médicaments qui réduisent le poids, qui contiennent une substance

appelée « sympathomimétique »,

médicaments du diabète (y compris les médicaments antidiabétiques oraux et l'insuline),

astémizole et terfénadine (médicaments utilisés dans les allergies),

amiodarone, quinidine ou sotalol (médicaments pour ralentir le rythme cardiaque)

phénytoïne, phénobarbital ou carbamazépine (médicaments utilisés dans l'épilepsie),

rifampicine (médicament contre la tuberculose),

digoxine (médicament de certains problèmes cardiaques),

midazolam (médicament qui aide à dormir),

bêta-bloquants comme le métoprolol (médicaments qui diminuent la pression artérielle, dans l’insuffisance cardiaque ou

des troubles du rythme cardiaque),

cimétidine aux doses supérieures à 800 mg par jour (un médicament utilisé dans le traitement des ulcères, indigestion ou

brûlures d’estomac).

Ne prenez pas ZANEXTRA si vous avez pris ou prenez actuellement sacubitril/valsartan, un médicament utilisé dans un

type d’insuffisance cardiaque chronique chez l’adulte car le risque d’angiœdème (gonflement soudain sous la peau dans

des endroits tels que la gorge) est augmenté.

Si vous prenez un des médicaments suivants le risque d’angiœdème est augmenté :

Racécadotril, utilisé dans les diarrhées,

Médicaments utilisés pour prévenir le rejet des transplantations d’organe et pour le cancer (ex tacrolimus, sirolimus,

everolimus),

Vildagliptine, utilisé dans le diabète.

Votre médecin peut être amené à changer la posologie ou prendre des précautions si :

Vous prenez un médicament qui agit sur les récepteurs de l’angiotensine II ou de l’aliskiren (voir rubriques Ne prenez pas

ZANEXTRA et Avertissements et précautions).

ZANEXTRA 20 mg/10 mg, comprimé pelliculé avec des aliments, des boissons et de l’alcool

ZANEXTRA doit être pris au moins 15 minutes avant le repas,

Un repas riche en graisses augmente de façon significative la concentration sanguine de ce médicament,

L'alcool peut augmenter l'effet de ZANEXTRA. Ne pas boire d'alcool pendant le traitement par ZANEXTRA.

ZANEXTRA ne doit pas être pris avec du pamplemousse ou du jus de pamplemousse car ils peuvent augmenter son effet

hypotenseur (voir la rubrique Ne jamais prendre Zanextra).

Grossesse, allaitement et fertilité

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à

votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Grossesse et fertilité

Vous devez informer votre médecin si vous pensez être (ou susceptible de devenir) enceinte. Votre médecin vous

recommandera normalement d’arrêter de prendre ZANEXTRA avant d’être enceinte ou dès que vous apprenez que vous

êtes enceinte. Il vous recommandera de prendre un autre médicament à la place de ZANEXTRA. ZANEXTRA est

déconseillé pendant la grossesse et ne doit pas être pris si vous êtes enceinte de plus de 3 mois, car son utilisation après 3

mois de grossesse pourrait nuire gravement à votre enfant.

Allaitement

ZANEXTRA ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Si vous ressentez des étourdissements, de la faiblesse ou une somnolence avec ce médicament, ne conduisez pas de

véhicule automobile ou n’utilisez pas de machine.

ZANEXTRA 20 mg/10 mg, comprimé pelliculé contient du lactose

Si votre médecin vous a indiqué que vous aviez une intolérance au lactose, informez en votre médecin avant de prendre ce

médicament.

3. COMMENT PRENDRE ZANEXTRA 20 mg/10 mg, comprimé pelliculé ?

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez

auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Adultes : Sauf prescription contraire de votre médecin, la dose habituelle est d’un comprimé une fois par jour à prendre à la

même heure chaque jour.

Le comprimé doit être pris de préférence le matin, au moins 15 minutes avant le petit-déjeuner et être avalé avec de l’eau,

voir rubrique Zanextra avec des aliments.

Patients ayant des problèmes rénaux et patients âgés :

La posologie du médicament sera décidée par votre médecin et sera déterminée en fonction de l’état de santé de vos reins.

Si vous avez pris plus de ZANEXTRA 20 mg/10 mg, comprimé pelliculé que vous n’auriez dû

Ne prenez pas de dose supérieure à celle prescrite. Si vous avez pris plus de ZANEXTRA que la dose prescrite, consultez

votre médecin ou allez à l'hôpital immédiatement et apportez la boîte.

La prise d’une dose trop forte peut entraîner une chute trop importante de votre pression artérielle et des battements

cardiaques irréguliers ou plus rapides.

Si vous oubliez de prendre ZANEXTRA 20 mg/10 mg, comprimé pelliculé

Si vous oubliez de prendre votre comprimé, sautez la dose oubliée.

Prenez le prochain comprimé à l'heure habituelle.

Ne prenez pas de double dose pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez de prendre ZANEXTRA 20 mg/10 mg, comprimé pelliculé

N'arrêtez pas votre médicament sauf si votre médecin vous l'a dit.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre

pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas

systématiquement chez tout le monde.

Certains effets indésirables peuvent être graves.

Si un des effets suivants apparaît, parlez-en immédiatement à votre médecin :

Réaction allergique avec gonflement de votre visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge qui peut provoquer des

difficultés à avaler ou respirer.

Lorsque que vous commencez votre traitement par ZANEXTRA, vous pouvez vous sentir faible, avoir des étourdissements

ou avoir la vision floue ; cela est provoqué par une chute brusque de la pression sanguine et si cela se produit, il est

préférable de s'allonger. Si vous êtes inquiet, parlez-en à votre médecin.

Effets indésirables observés avec ZANEXTRA :

Fréquent (pouvant affecter jusqu’à un patient sur 10)

Toux,

Sensations vertigineuses, céphalées.

Peu fréquent (pouvant affecter jusqu’à un patient sur 100)

Modifications de la formule sanguine telles qu’une diminution des plaquettes sanguines,

Augmentation du taux de potassium dans le sang,

Nervosité (anxiété),

Sensations de vertige en position debout, vertiges,

Augmentation du rythme cardiaque, battements cardiaques rapides ou irréguliers (palpitations),

Rougeur soudaine du visage, du cou ou de la poitrine (bouffées de chaleur), pression sanguine basse,

Douleur abdominale, constipation, sensation nauséeuse,

Valeur élevée des enzymes hépatiques,

Rougeur de la peau,

Douleurs articulaires,

Augmentation du nombre de fois où l’on urine,

Sensation de faiblesse, fatigue, sensation de chaleur, gonflement des chevilles.

Rare (pouvant affecter jusqu’à un patient sur 1 000)

Anémie,

Réactions allergiques,

Bourdonnement d’oreilles (acouphènes),

Evanouissements,

Sècheresse de la gorge, mal de gorge,

Indigestion, sensation salée sur la langue, diarrhées, bouche sèche, gonflement des gencives,

Réaction allergique avec gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge qui peut causer des difficultés à

avaler ou à respirer, éruption cutanée, urticaire,

Levers nocturnes pour uriner, importante quantité d'urine,

Impuissance.

Autres effets observés avec l'énalapril ou la lercanidipine seuls

Enalapril

Très fréquent (pouvant affecter jusqu’à un patient sur 10)

Vision trouble, sensations vertigineuses, sensation de faiblesse, sensation nauséeuse et toux.

Fréquent (pouvant affecter jusqu’à patient sur 10)

Dépression, céphalée, évanouissement (syncope), douleur thoracique, étourdissements causés par une pression artérielle

basse, modification du rythme cardiaque, rythme cardiaque accéléré, angine de poitrine, essoufflement, modification du

goût, augmentation du taux de créatinine dans le sang (détecté par dosage), dosage sanguin élevé de potassium,

diarrhées, douleur abdominale, fatigue, éruption cutanée, réaction allergique avec gonflement du visage, des lèvres, de la

langue ou de la gorge avec difficulté à avaler ou à respirer.

Peu fréquent (pouvant affecter jusqu’à un patient sur 100)

Anémie (y compris aplasique et hémolytique), chute soudaine de la pression sanguine, confusion, nervosité, insomnie ou

somnolence, sensation de picotements de la peau ou engourdissement, crise cardiaque (possiblement due à une pression

sanguine très basse chez certains patients à haut risque, y compris ceux qui ont des problèmes circulatoires dans le cœur et

le cerveau), accident vasculaire cérébral (le plus souvent due à une pression sanguine très basse, chez certains patients à

haut risque), nez qui coule, mal de gorge et enrouement, asthme associé à une sensation d’oppression dans la poitrine,

transit lent de la nourriture dans l'intestin (iléus), inflammation du pancréas, vomissements, indigestion, constipation,

estomac irrité (irritations gastriques), bouche sèche, ulcère, anorexie, démangeaisons ou urticaire, perte de cheveux,

altération de la fonction rénale, insuffisance rénale, augmentation de la transpiration, taux de protéines élevé dans les urines

(détecté par dosage), crampes musculaires, sensation générale de mal être (malaise), température élevée (fièvre), taux du

sucre ou de sodium diminué dans le sang, taux élevé d'urée dans le sang (tous déterminés par dosage), bouffées de

chaleur, battements cardiaques rapides ou irréguliers (palpitations), vertiges (sensation de rotation), bourdonnement

d’oreilles, impuissance.

Rare (pouvant affecter jusqu’à un patient sur 1000)

Modifications de la formule sanguine telle qu’une diminution des globules blancs, diminution de l'activité de la moelle

osseuse, maladies auto-immunes, anomalies du sommeil et des rêves, syndrome de Raynaud (quand les mains et les pieds

deviennent très froids et blancs à cause d'une circulation sanguine très basse), inflammation du nez, pneumonie, problèmes

de foie comme une diminution de la fonction hépatique, inflammation du foie, jaunisse (peau et blanc des yeux qui

jaunissent), taux augmenté des enzymes hépatiques ou de la bilirubine (dosées dans le sang), érythème multiforme (tâches

rouges de différentes formes sur la peau), syndrome de Stevens-Johnson et une nécrolyse toxique épidermique (une

affection cutanée grave avec des rougeurs de la peau et des desquamations, des cloques, décollement de la surface et des

couches profondes de la peau), dermatite exfoliative/érythrodermie, (éruption cutanée sévère avec desquamation ou

écaillement de la peau), pemphigus (petites bosses remplies de liquide sous la peau), diminution de la quantité d'urine,

augmentation du volume des seins chez les hommes (gynécomastie), gonflement des ganglions dans le cou, les aisselles

ou l’aine, accumulation de liquides ou d’autres substances dans les poumons (vue en radiographie), inflammation des joues,

gencives, de la langue, des lèvres ou de la gorge.

Très rare (pouvant affecter jusqu’à un patient sur 10 000)

Gonflement dans l'intestin (angiœdème intestinal).

Fréquence inconnue (ne peut pas être estimé à partir des données disponibles)

Production trop importante d’hormone antidiurétique qui entraine une rétention hydrique, une faiblesse, une fatigue ou une

confusion.

Une association de symptômes a été rapportée pouvant inclure tout ou partie des signes suivant : fièvre, inflammation des

vaisseaux sanguins, (sérosite/vascularite), douleur musculaire (myalgie/myosite), douleurs des articulations

(arthralgie/arthrite). Eruption cutanée, photosensibilité ou d’autres manifestations cutanées peuvent apparaitre.

Lercanidipine

Certains effets indésirables peuvent être graves. Si un des effets suivants apparaît, parlez-en immédiatement à votre

médecin :

Rare (pouvant affecter jusqu’à un patient sur 1 000)

Angine de poitrine (douleur dans la poitrine provoquée par un manque de sang dans le cœur), réactions allergiques

(symptômes incluant démangeaisons, éruptions cutanées et urticaire), évanouissements.

Les patients qui souffrent déjà d'une angine de poitrine peuvent avoir une augmentation de la fréquence, de la durée ou de

la sévérité des crises angineuses avec la famille de molécules à laquelle la lercanidipine appartient. Des cas isolés de crises

cardiaques peuvent être observés.

Autres effets indésirables possibles

Fréquent (pouvant affecter jusqu’à un patient sur 10) : céphalées, rythme cardiaque accéléré, battements cardiaques

rapides ou irréguliers (palpitations), rougeur soudaine du visage, du cou, de la poitrine (bouffées de chaleur), gonflement

des chevilles.

Peu fréquent (pouvant affecter jusqu’à un patient sur 100) : sensations vertigineuses, diminution importante de la pression

artérielle, brulures d’estomac, sensation nauséeuse, douleurs de l’estomac, éruptions cutanées, démangeaisons, douleurs

musculaires, élimination d’une grande quantité d’urine, sensation de faiblesse ou de fatigue.

Rare (pouvant affecter jusqu’à un patient sur 1000) : somnolence, vomissements, diarrhées, urticaire, augmentation du

nombre de fois où l’on urine, douleur dans la poitrine.

Fréquence inconnue (ne peut pas être estimé à partir des données disponibles) : gonflement des

gencives, modification de

la fonction hépatique (détecté par dosages sanguins), , liquide trouble pendant la dialyse péritonéale, gonflement du visage,

des lèvres, de la langue ou de la gorge qui peut causer des difficultés à respirer ou avaler.

Si un effet indésirable s'aggrave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice, informez en

votre médecin ou votre pharmacien. Vous pouvez demander plus d'informations sur les effets indésirables à votre médecin

ou à votre pharmacien. Ils ont une liste plus complète.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à

tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables

directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

(ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER ZANEXTRA 20 mg/10 mg, comprimé pelliculé ?

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la plaquette et la boite après EXP. La date de

péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

A conserver dans l’emballage d’origine pour le protéger de la lumière et de l’humidité. A conserver à une température ne

dépassant pas 25°C.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les

médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS

Ce que contient ZANEXTRA 20 mg/10 mg, comprimé pelliculé

Les substances actives sont le maléate d'énalapril et le chlorhydrate de lercanidipine.

Chaque comprimé contient : 20 mg de maléate d'énalapril (équivalent à 15,29 mg d'énalapril) et 10 mg de chlorhydrate de

lercanidipine (équivalent à 9,44 mg de lercanidipine).

Les autres composants sont :

Noyau : lactose monohydraté, cellulose microcristalline, carboxyméthylamidon sodique type A, povidone K30, bicarbonate

de sodium, stéarate de magnésium.

Pelliculage : Hypromellose 5cP, dioxyde de titane (E171), macrogol 6000, talc, laque aluminique de jaune de quinoléine

(E104), oxyde de fer jaune (E172).

Qu’est-ce que ZANEXTRA 20 mg/10 mg, comprimé pelliculé et contenu de l’emballage extérieur

ZANEXTRA 20 mg / 10 mg, comprimé pelliculé sont des comprimés pelliculés, jaunes, ronds et biconvexes, de 8,5 mm de

diamètre.

ZANEXTRA 20 mg / 10 mg est disponible en boîtes de 7, 14, 28, 30, 35, 42, 50, 56, 90, 98 et 100 comprimés. Toutes les

présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché

BOUCHARA-RECORDATI

IMMEUBLE LE WILSON

70 AVENUE DU GENERAL DE GAULLE

92800 PUTEAUX

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché

LABORATOIRES BOUCHARA-RECORDATI

IMMEUBLE LE WILSON

70 AVENUE DU GENERAL DE GAULLE

92800 PUTEAUX

Fabricant

RECORDATI INDUSTRIA CHIMICA E FARMACEUTICA S.P.A.

VIA MATTEO CIVITALI 1

20148 MILAN

ITALIE

DOPPEL FARMACEUTICI S.R.L.

VIA VOLTURNO 48

QUINTO DE’STAMPI

20089 ROZZANO (MI)

ITALIE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants :

Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

< {MM/AAAA}>< {mois AAAA}.>

Autres

Sans objet.

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 23/12/2019

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ZANEXTRA 20 mg/10 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 20 mg de maléate d’énalapril (équivalent à 15,29 mg d'énalapril) et 10 mg de chlorhydrate de

lercanidipine (équivalent à 9,44 mg de lercanidipine).

Excipient à effet notoire : Chaque comprimé contient 92,0 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé de 8,5 mm, jaune, rond et biconvexe.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l’hypertension artérielle essentielle chez les patients insuffisamment contrôlés par l’administration de

l’énalapril 20 mg seul.

L’association fixe ZANEXTRA 20 mg / 10 mg ne doit pas être utilisée en initiation de traitement de l’hypertension.

4.2. Posologie et mode d'administration

Chez les patients dont la pression artérielle est insuffisamment contrôlée par l’énalapril 20 mg seul, la posologie d’énalapril

peut être augmentée, en monothérapie ou le traitement peut être remplacé par ZANEXTRA 20 mg / 10 mg.

L’adaptation individuelle de la posologie de chacun des composants est recommandée. Le passage direct de la

monothérapie à l’association fixe peut être envisagé s’il est cliniquement justifié.

Posologie

La posologie usuelle recommandée est d’un comprimé par jour à prendre au moins 15 minutes avant le repas.

Sujets âgés :

La posologie doit être adaptée à la fonction rénale du patient (voir « Utilisation en cas d’insuffisance rénale »).

Utilisation en cas d’insuffisance rénale :

ZANEXTRA est contre-indiqué chez les patients atteints d’une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30

ml/min) ou chez les patients sous hémodialyse (voir rubriques 4.3 et 4.4). Le traitement doit être initié avec une prudence

particulière chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée.

Utilisation en cas d’insuffisance hépatique :

ZANEXTRA est contre-indiqué en cas d’insuffisance hépatique sévère. Le traitement doit être initié avec prudence chez les

patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée.

Population pédiatrique :

Dans cette indication, l’utilisation de ZANEXTRA dans la population pédiatrique n’est pas recommandée.

Mode d’administration

Précautions à prendre avant l’administration de ce médicament :

Le traitement doit être administré de préférence le matin au moins 15 min avant le petit déjeuner.

Ce médicament ne doit pas être administré avec du jus de pamplemousse (voir rubriques 4.3 et 4.5).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité aux inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) ou aux inhibiteurs calciques de type dihydropyridines ou à

l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Antécédents d’angiœdème lié à un traitement antérieur par un IEC.

Angiœdème héréditaire ou idiopathique.

Au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).

Obstacle à l’éjection du ventricule gauche.

Insuffisance cardiaque congestive non traitée.

Angor instable ou infarctus du myocarde datant de moins d’un mois.

Insuffisance hépatique sévère.

Insuffisance rénale sévère (DFG < 30 ml/min), incluant les patients dialysés.

Association avec :

les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir rubrique 4.5).

la ciclosporine (voir rubrique 4.5).

le pamplemousse ou le jus de pamplemousse (voir rubrique 4.5).

Association avec sacubitril/valsartan. Il doit y avoir un intervalle minimum de 36 heures entre la dernière prise de

sacubitril/valsartan et la première prise d’énalapril (voir rubriques 4.4 et 4.5).

L’association de Zanextra avec des médicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients diabétiques

ou insuffisants rénaux (DFG < 60 ml/min/1,73 m²) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Hypotension symptomatique

Une hypotension symptomatique est rarement observée en cas d’hypertension non compliquée. Une hypotension

symptomatique est plus susceptible de survenir chez les patients hypertendus traités par énalapril en cas de déplétion

hydrique préalable (traitement par diurétique, régime hyposodé, dialyse, diarrhées ou vomissements) (voir rubrique 4.5).

Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque, avec ou sans insuffisance rénale associée, des cas d’hypotension

symptomatique ont été observés. Le risque est plus important chez les patients présentant des degrés plus sévères

d’insuffisance cardiaque, se caractérisant par l’utilisation de doses élevées de diurétique de l’anse, une hyponatrémie ou

une insuffisance rénale fonctionnelle.

Chez ces patients, le traitement doit être commencé sous contrôle médical et les patients doivent être suivis étroitement à

chaque fois que la posologie d’énalapril et/ou du diurétique est ajustée. Des précautions similaires doivent s’appliquer aux

patients présentant une cardiopathie ischémique ou une maladie vasculaire cérébrale, chez lesquels une diminution

excessive de la pression artérielle pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Si une hypotension survient, le patient doit être allongé et, si nécessaire, recevoir une perfusion intraveineuse de solution

saline isotonique. Une réaction hypotensive transitoire ne constitue pas une contre-indication à la poursuite du traitement,

qui peut être continué sans difficulté, dès l’augmentation de la pression artérielle, après remplissage vasculaire.

Chez certains patients atteints d’insuffisance cardiaque mais présentant une pression artérielle normale ou faible, une

diminution supplémentaire de la pression artérielle peut survenir avec l’énalapril. Cet effet est prévisible et ne constitue

généralement pas une raison pour interrompre le traitement. Si l’hypotension devient symptomatique, une réduction de la

posologie et/ou l’interruption du diurétique et/ou de l’énalapril peuvent être nécessaires.

Maladie sinusale

La lercanidipine doit être administrée avec prudence chez les patients présentant une dysfonction du nœud sinusal

(lorsqu’un stimulateur cardiaque n’a pas été installé).

Dysfonction ventriculaire gauche

Même si des études hémodynamiques contrôlées n’ont révélé aucune altération de la fonction ventriculaire, des précautions

doivent être prises chez des patients ayant une dysfonction ventriculaire gauche.

Cardiopathie ischémique

Les données suggèrent que les patients atteints de cardiopathie ischémique présentent un risque cardiovasculaire élevé

sous traitement par certaines dihydropyridines à courte durée d’action. Bien que la lercanidipine possède une longue durée

d’action, la prudence est recommandée chez ces patients. Dans de rares cas, certaines dihydropyridines peuvent entraîner

des douleurs précordiales ou un angor. Dans de très rares cas, des patients ayant un angor préexistant peuvent présenter

une augmentation de la fréquence, de la durée ou de la gravité des crises angineuses. Des cas isolés d’infarctus du

myocarde peuvent être observés (voir rubrique 4.8).

Utilisation en cas d’insuffisance rénale

Le traitement avec l’énalapril doit être initié avec prudence particulière chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère

à modérée. Le contrôle systématique de la kaliémie et de la créatinémie au cours d’un traitement par énalapril, fait partie de

la surveillance normale chez ces patients.

Des cas d’insuffisance rénale ont été rapportés avec l’énalapril, surtout chez des patients ayant une insuffisance cardiaque

sévère ou une maladie rénale sous-jacente, y compris une sténose de l’artère rénale. Si elle est diagnostiquée rapidement

et traitée de façon appropriée, l’insuffisance rénale, sous énalapril, est habituellement réversible.

Certains patients hypertendus, sans altération rénale préexistante, ont présenté des augmentations de l’urémie et de la

créatininémie au cours d’utilisation concomitante d’énalapril et d’un diurétique. Une diminution de la dose d’énalapril et/ou

l’arrêt du diurétique peuvent être nécessaires. Cette situation devrait évoquer la possibilité d’une sténose sous-jacente des

artères rénales (voir rubrique 4.4 Hypertension réno-vasculaire).

Hypertension réno-vasculaire

Il existe un risque accru d’hypotension et d’insuffisance rénale, si les patients, présentant une sténose bilatérale de l’artère

rénale ou une sténose de l'artère de leur seul rein fonctionnel sont traités avec des IEC. La perte de la fonction rénale peut

survenir avec des modifications même mineures de la créatinémie.

Chez ces patients, le traitement doit être initié sous surveillance médicale étroite, avec de faibles doses puis une adaptation

prudente de la posologie et un suivi de la fonction rénale.

Transplantation rénale

Il n’y a aucune expérience concernant l’utilisation de lercanidipine ou d’énalapril chez les patients ayant récemment subi une

transplantation rénale. Par conséquent, le traitement de ces patients par Zanextra est déconseillé.

Insuffisance hépatique

L’effet antihypertenseur de la lercanidipine peut être potentialisé chez les patients ayant une dysfonction hépatique.

Rarement, un syndrome débutant par un ictère choléstatique ou une hépatite et évoluant vers une nécrose hépatique

fulminante (parfois fatale) a été observé avec un traitement par les IEC. Le mécanisme de ce syndrome n’a pas été

clairement élucidé. Les patients qui développent un ictère ou une augmentation marquée des enzymes hépatiques avec les

IEC, doivent arrêter la prise de l’IEC et recevoir un suivi médical approprié.

Dialyse péritonéale

Chez les patients sous dialyse péritonéale, la lercanidipine a été associée à des liquides de dialyse troubles. La turbidité est

due à une augmentation de la concentration des triglycérides dans le liquide de dialyse. Bien que le mécanisme ne soit pas

expliqué, la turbidité s’améliore après l’arrêt de la lercanidipine. Il s’agit d’un effet important à reconnaître car un liquide de

dialyse trouble peut être confondu avec une péritonite infectieuse et causer inutilement une hospitalisation et une

administration d’antibiotiques.

Neutropénie / agranulocytose

Des cas de neutropénie, d’agranulocytose, de thrombocytopénie ou d’anémie ont été rapportés chez des patients recevant

des IEC. La neutropénie survient rarement chez les patients ayant une fonction rénale normale et ne présentant aucun

facteur de risque particulier. L’énalapril doit être administré avec une extrême prudence chez les patients ayant une

collagénose vasculaire, recevant un traitement immunosuppresseur, de l’allopurinol, de la procaïnamide, une association ou

présentant de ces facteurs aggravants particulièrement en cas d’altération préexistante de la fonction rénale. Certains de

ces patients ont développé des infections graves qui, dans quelques cas, n’ont pas répondu à un traitement antibiotique

intensif. Si l’énalapril est utilisé chez ces patients, un contrôle régulier de la numération leucocytaire est recommandé et les

patients doivent signaler tout signe d’infection à leur médecin.

Hypersensibilité / œdème angioneurotique

Un œdème angioneurotique avec atteinte du visage, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx a

été rapporté chez des patients traités par IEC, dont l’énalapril. Ceci peut survenir à n’importe quel moment au cours du

traitement. Dans de tels cas, l’énalapril doit être arrêté immédiatement et une surveillance appropriée doit être mise en place

afin de s’assurer de la disparition complète des symptômes avant de le laisser partir le patient.

Même dans les cas où seul un gonflement de la langue, sans détresse respiratoire, est observé, une observation prolongée

peut être nécessaire pour ces patients car un traitement, par antihistaminiques ou corticostéroïdes, peut ne pas être

suffisant.

Dans de très rares cas, des décès ont été rapportés à la suite d'angiœdème avec atteinte laryngée ou linguale. Les patients

présentant un œdème de la langue, de la glotte ou du larynx sont susceptibles de présenter une obstruction des voies

respiratoires, en particulier ceux ayant des antécédents de chirurgie des voies respiratoires.

En cas d’atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, susceptible d’entraîner une obstruction des voies aériennes, un

traitement approprié qui peut comporter une injection sous-cutanée d’adrénaline à 1:1000 (0,3 ml à 0,5 ml) et/ou des

mesures visant à assurer la liberté des voies aériennes doivent être entrepris rapidement.

Une incidence plus élevée d’angiœdème sous traitement par IEC a été rapportée chez les populations noires.

Les patients ayant un antécédent d’angiœdème non lié à la prise d’IEC, peuvent avoir un risque accru d’angiœdème s’ils

reçoivent un IEC (voir rubrique 4.3).

L’association des inhibiteurs de l’enzyme de conversion avec le sacubitril/valsartan est contre-indiquée en raison d’un risque

accru d’angiœdème. Un traitement par sacubitril/valsartan ne doit être initié que 36 heures après la prise de la dernière dose

d’énalapril. Un traitement par énalapril ne doit être instauré que 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan.

L’association des inhibiteurs de l’enzyme de conversion avec le racécadotril, les inhibiteurs mTor (ex sirolimus, évérolimus,

temsirolimus) et la vildagliptine peuvent provoquer une augmentation du risque d’angiœdème (gonflement des voies

respiratoires ou de la langue avec ou sans difficulté respiratoire) (voir rubrique 4.5). Des précautions doivent être prises

lorsque ces médicaments doivent être initiés chez un patient qui prend un inhibiteur de l’enzyme de conversion.

Réactions anaphylactoïdes lors de désensibilisation aux venins d’hyménoptères

Dans de rares cas, des réactions anaphylactoïdes avec menace du pronostic vital se sont produites au cours d’un traitement

de désensibilisation aux venins d’hyménoptères chez des patients prenant concomitamment un IEC. Ces réactions peuvent

être évitées en arrêtant temporairement le traitement par l’IEC avant chaque désensibilisation.

Réactions anaphylactoïdes au cours d’une aphérèse des LDL

Dans de rares cas, des réactions anaphylactoïdes avec menace du pronostic vital se sont produites lors d’aphérèses des

lipoprotéines de basse densité (LDL) avec du sulfate de dextran chez des patients prenant concomitamment un IEC. Ces

réactions peuvent être évitées en arrêtant temporairement le traitement par l’IEC avant chaque aphérèse.

Hypoglycémie

Les patients diabétiques traités par antidiabétiques oraux ou par insuline, débutant un traitement par IEC, doivent être

informés de veiller particulièrement au risque d’hypoglycémie, spécialement au cours du premier mois de traitement par

l’association de ces deux médicaments (voir rubrique 4.5).

Toux

Une toux a été rapportée avec l’utilisation d’IEC. Typiquement, cette toux est non productive, persistante et disparaît à l’arrêt

du traitement. Une toux induite par un IEC doit être également envisagée lors du diagnostic différentiel d’une toux.

Intervention chirurgicale / anesthésie

Chez les patients ayant une intervention chirurgicale majeure ou au cours d'une anesthésie pratiquée avec des agents

hypotenseurs, l'énalapril bloque la formation d'angiotensine II secondaire à la sécrétion compensatrice de rénine. Si une

hypotension survient et est considérée comme due à ce mécanisme, elle peut être corrigée par le remplissage vasculaire.

Hyperkaliémie

Les IEC peuvent provoquer une augmentation de la kaliémie car ils inhibent la libération d’aldostérone. L’effet n’est en

général pas significatif chez les patients avec une fonction rénale normale. Cependant, chez les patients ayant une

insuffisance rénale et/ou qui prennent des suppléments potassiques (incluant des substituts de sel contenant du potassium),

des diurétiques épargneurs de potassium, du triméthoprime ou du cotrimoxazole (triméthoprime/sulfméthoxazole) ou plus

particulièrement des antagonistes de l’aldostérone ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine, des

hyperkaliémies peuvent arriver.

Les diurétiques épargneurs de potassium et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine doivent être utilisés avec

précaution chez les patients qui ont un traitement par IEC ; la kaliémie et la fonction rénale doivent être contrôlées chez ces

patients (voir rubrique 4.5).

Lithium

L’association du lithium et de l’énalapril n’est généralement pas recommandée (voir rubrique 4.3).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine

II (ARA II) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (incluant le

risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC, d’ARA II ou

d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la

surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l’ionogramme sanguin et de la

pression artérielle.

L’association d’un IEC avec un ARA II est contre-indiquée chez les patients avec une néphropathie diabétique.

Inducteurs du CYP3A4

Les inducteurs du cytochrome CYP3A4 tels que les anticonvulsivants (par exemple, la phénytoïne, la carbamazépine) et la

rifampicine peuvent réduire les concentrations plasmatiques de lercanidipine. Par conséquent, l'efficacité de la lercanidipine

peut être inférieure à celle attendue (voir rubrique 4.5).

Différences ethniques

Comme avec les autres IEC, l’énalapril semble être moins efficace pour diminuer la pression artérielle chez les patients

noirs que chez les autres patients. Ceci peut être éventuellement expliqué par des concentrations plasmatiques de rénine

souvent plus faibles dans la population noire hypertendue.

Grossesse

Zanextra est contre-indiqué pendant la grossesse.

Les IEC, tels que l’énalapril ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par IEC ne soit

considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement

antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de

grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté (voir

rubriques 4.3 et 4.6).

Le traitement par lercanidipine est aussi déconseillé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer (voir

rubrique 4.6).

Allaitement

Zanextra est déconseillé pendant l’allaitement (voir rubrique 4.6).

Population pédiatrique

En l’absence de données cliniques, l’efficacité et la sécurité d’emploi n’ont pas été démontrées chez les enfants.

Alcool

L’alcool doit être évité car il peut potentialiser l’effet des antihypertenseurs vasodilatateurs (voir rubrique 4.5).

Lactose

En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome

de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

L’effet antihypertenseur de Zanextra pourrait être potentialisé par d’autres anti-hypertenseurs tels que les diurétiques, les

bêta-bloquants, les alpha-bloquants et autres substances.

De plus, les interactions suivantes ont été observées avec l’un ou l’autre des constituants de cette association fixe.

Maléate d’énalapril

Médicaments augmentant le risque d’angiœdème

L’association des IEC avec le sacubitril/valsartan est contre-indiquée en raison d’un risque plus élevé d’angiœdème (voir

rubriques 4.3 et 4.4).

L’association des IEC avec le racécadotril, les inhibiteurs mTOR (ex sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine

peuvent provoquer une augmentation du risque d’angiœdème (voir rubrique 4.4).

+ Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine

angiotensine

aldostérone

(SRAA) par l’utilisation concomitante d’inhibiteur de l’enzyme de conversion, d’antagonistes des récepteurs de

l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’évènements indésirables, tels que l’hypotension,

l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisation d’un

seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

+ Diurétiques épargneurs potassiques, supplémentation de potassium ou les sels de remplacement contenant du potassium

Bien que la kaliémie reste habituellement dans les limites normales, une hyperkaliémie peut survenir chez certains patients

traités par énalapril. Les diurétiques épargneurs potassiques (ex. spironolactone, triamtérène ou amiloride), les suppléments

de potassium ou les sels de remplacement contenant du potassium peuvent entraîner des augmentations significatives de la

kaliémie.

Il convient également de faire preuve de prudence lors de l’administration d’énalapril avec d’autres médicaments

hyperkaliémiants, tels que le triméthoprime et le cotrimoxazole (triméthoprime/sulfaméthoxazole) car le triméthoprime agit

comme un diurétique épargneur de potassium tel que l’amiloride. Par conséquent, l’association de l’énalapril avec les

médicaments susmentionnés n’est pas recommandée. Si une utilisation concomitante est indiquée, elle doit se faire avec

précaution et être accompagnée d’une surveillance fréquente de la kaliémie.

+ Ciclosporine

L’association des IEC avec la ciclosporine peut provoquer une hyperkaliémie.

La surveillance de la kaliémie est recommandée.

+ Héparine

L’association des IEC avec l’héparine peut provoquer une hyperkaliémie.

La surveillance de la kaliémie est recommandée.

+ Diurétiques (thiazidiques et diurétiques de l’anse)

Un traitement préalable avec des doses élevées de diurétiques peut provoquer une hypovolémie et un risque d’hypotension

lors de l’instauration d’un traitement par énalapril (voir rubrique 4.4). Les effets hypotenseurs peuvent être diminués par un

arrêt du diurétique, en augmentant la volémie, par l’apport en sel ou en instaurant le traitement avec une dose faible

d’énalapril.

+ Autres antihypertenseurs

L’administration concomitante d’énalapril et d’autres antihypertenseurs peut augmenter les effets hypotenseurs de

l’énalapril. L’administration concomitante de trinitrine et d’autres nitrates ou d’autres vasodilatateurs peut réduire davantage

la pression artérielle.

+ Lithium

Les effets réversibles suivants ont été rapportés lors de l’administration simultanée de lithium et d’IEC : augmentation des

concentrations sériques de lithium et effets toxiques. L’administration concomitante de diurétiques thiazidiques peut

augmenter davantage le taux de lithium et accroître le risque de toxicité avec les IEC. L’administration d’énalapril et de

lithium est déconseillée. Cependant, si cette association est jugée nécessaire, une surveillance étroite des concentrations

sériques de lithium doit être mise en place (voir rubrique 4.4).

+ Antidépresseurs tricycliques / neuroleptiques / anesthésiques / narcotiques

L’administration concomitante de certains médicaments anesthésiques, d’antidépresseurs tricycliques, de neuroleptiques et

d’IEC peut entraîner une réduction supplémentaire de la pression artérielle (voir rubrique 4.4).

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) incluant les inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase-2 (COX-2)

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) incluant les inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase-2 (inhibiteurs de la

COX-2) peuvent réduire l’effet des diurétiques et autres médicaments antihypertenseurs. Par conséquent, les effets

antihypertenseurs des ARA II ou des IEC peuvent être diminués par les AINS notamment les inhibiteurs sélectifs de la COX-

La co-administration d’AINS (incluant les inhibiteurs de la COX-2) et d’ARA II ou d’IEC exerce un effet additif sur

l’augmentation de la kaliémie, ce qui peut entraîner une détérioration de la fonction rénale. Cet effet est généralement

réversible. Rarement, une insuffisance rénale aiguë peut survenir, particulièrement chez les patients ayant une fonction

rénale altérée tels que les patients âgés ou présentant une hypoglycémie (y compris ceux sous traitement diurétique). Par

conséquent, l’association doit être administrée avec prudence chez les patients ayant une fonction rénale altérée. Les

patients doivent être hydratés en conséquence et leur fonction rénale surveillée, après l’initiation d’un traitement

concomitant, et de façon régulière ensuite.

+ Sels d’or

Des réactions nitritoïdes (symptômes incluant bouffées vasomotrices du visage, nausées, vomissements et hypotension)

ont été notifiées dans de rares cas chez des patients recevant un traitement par des sels d’or injectables (aurothiomalate

sodique) et un traitement concomitant par un IEC, dont l’énalapril.

+ Sympathomimétiques

Les sympathomimétiques peuvent réduire les effets antihypertenseurs des IEC.

+ Antidiabétiques

Des études épidémiologiques ont suggéré que l’administration concomitante d’IEC et d’antidiabétiques (insuline,

antidiabétiques oraux) peut entraîner un effet hypoglycémiant plus important, avec un risque d’hypoglycémie. Ces cas sont

plus susceptibles de survenir dans les premières semaines de la co-administration, ainsi que chez des patients ayant une

insuffisance rénale (voir rubriques 4.4 et 4.8).

+ Alcool

L’alcool renforce l’effet hypotenseur des IEC.

+ Acide acétylsalicylique, thrombolytiques, bêta-bloquants

L’énalapril peut être administré sans risque avec de l’acide acétylsalicylique (à doses cardiologiques), des thrombolytiques,

et des

-bloquants.

Lercanidipine

Associations contre-indiquées

+ Inhibiteurs du CYP3A4

La lercanidipine est métabolisée par l’enzyme CYP3A4 et, par conséquent, les inhibiteurs du cytochrome CYP3A4

administrés simultanément peuvent interagir avec le métabolisme et l’élimination de la lercanidipine. Une étude d'interaction

avec le kétoconazole, un puissant inhibiteur du cytochrome CYP3A4, a montré une augmentation considérable des

concentrations plasmatiques de lercanidipine (multiplication par 15 de l'ASC et par 8 de la Cmax pour l'énantiomère S-

lercanidipine).

L’administration de lercanidipine avec des inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple kétoconazole, itraconazole, ritonavir,

érythromycine, troléandomycine, clarithromycine) doit être évitée (voir rubrique 4.3).

+ Ciclosporine

Une élévation des concentrations plasmatiques de lercanidipine et de ciclosporine a été observée après administration

concomitante des 2 principes actifs. Une étude chez de jeunes volontaires sains a montré que, lorsque la ciclosporine était

administrée 3 heures après la prise de lercanidipine, les concentrations plasmatiques de lercanidipine n’avaient pas changé,

tandis que l’ASC de la ciclosporine augmentait de 27%. Cependant, l'administration concomitante de lercanidipine et de

ciclosporine a provoqué une augmentation de 3 fois les concentrations plasmatiques de lercanidipine et une augmentation

de 21% de l'ASC de la ciclosporine.

La ciclosporine et la lercanidipine ne doivent pas être administrées ensemble (voir rubrique 4.3).

+ Pamplemousse et jus de pamplemousse

Comme pour les autres dihydropyridines, le métabolisme de la lercanidipine est sensible à l’inhibition du métabolisme causé

par le pamplemousse ou du jus de pamplemousse, ce qui entraîne une augmentation de la biodisponibilité systémique et de

l’effet hypotenseur de la lercanidipine.

La lercanidipine ne doit pas être prise avec du pamplemousse ou du jus de pamplemousse (voir rubrique 4.3).

Associations déconseillées

+ Inducteurs du CYP3A4

En cas d’administration concomitante de lercanidipine et d’inducteurs du CYP3A4, comme les anticonvulsivants (ex :

phénytoïne, phénobarbital, carbamazépine) et la rifampicine, une attention particulière est requise car l’effet anti-

hypertenseur de la lercanidipine peut être diminué. La pression artérielle doit donc être contrôlée plus fréquemment que

d’habitude (voir rubrique 4.4).

+ Alcool

L’alcool doit être évité car qu’il peut potentialiser l’effet des antihypertenseurs vasodilatateurs (voir rubrique 4.4).

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Substrats du CYP3A4

Une prudence est nécessaire en cas d’association de lercanidipine avec des substrats du CYP3A4 comme la terfénadine,

l’astémizole, les antiarythmiques de classe III (ex : amiodarone, quinidine, sotalol).

+ Midazolam

Lorsque la lercanidipine, à la dose de 20 mg, a été administrée en même temps que du midazolam par voie orale, chez des

volontaires âgés, l'absorption de la lercanidipine a été augmentée (d'environ 40%) et le taux d'absorption a été diminué (le

Tmax a été retardé de 1,75 à 3 heures). Les concentrations de midazolam n'ont pas été modifiées.

+ Métoprolol

Lors de l’administration simultanée de lercanidipine et de métoprolol, un b-bloquant éliminé principalement par voie

hépatique, la biodisponibilité du métoprolol est restée inchangée, alors que celle de la lercanidipine a été réduite de 50%.

Cet effet peut être causé par la diminution du débit sanguin hépatique par les ß-bloquants et pourrait donc également se

produire avec d’autres médicaments de cette classe thérapeutique. Par conséquent, l’administration concomitante de

lercanidipine et des

-bloquants est possible mais une adaptation posologique peut être nécessaire.

+ Digoxine

L’administration simultanée de 20 mg de lercanidipine chez des patients sous traitement chronique par la ß-méthyldigoxine

n’a mis en évidence aucun signe d’interaction pharmacocinétique. Cependant, une augmentation moyenne de 33% de la

de la digoxine a été observée, alors que ni l’ASC ni la clairance rénale n’ont été significativement modifiées. Les

signes cliniques d’une intoxication à la digoxine doivent être étroitement surveillés chez les patients sous traitement

concomitant par digoxine.

Associations à prendre en compte

+ Fluoxétine

Une étude d’interaction avec la fluoxétine (un inhibiteur du CYP2D6 et du CYP3A4), réalisée chez des volontaires sains

âgés de 65 ± 7 ans (moyenne, écart-type), n’a pas montré de modification clinique significative de la pharmacocinétique de

la lercanidipine.

+ Cimétidine

L’administration concomitante d’une dose quotidienne de 800 mg de cimétidine n’entraîne pas de modification significative

des concentrations plasmatiques de lercanidipine. Cependant, à doses plus élevées, une prudence est requise car la

biodisponibilité de la lercanidipine, et par conséquent son effet hypotenseur, peuvent être augmentés.

+ Simvastatine

L’administration répétée d’une dose de 20 mg de lercanidipine simultanément à 40 mg de simvastatine, n’a pas entraîné de

modification significative de l’ASC de la lercanidipine mais a entraîné une augmentation de 56% de l’ASC de la simvastatine

et une augmentation de 28% de l’ASC de son métabolite actif, le ß-hydroxyacide. Il est peu probable que de telles

modifications soient pertinentes sur le plan clinique. Aucune interaction n’est attendue si la lercanidipine est administrée le

matin et la simvastatine le soir, tel qu’il est indiqué pour ce dernier.

+ Warfarine

L’administration simultanée de 20 mg de lercanidipine à des volontaires sains à jeun n’a pas modifié la pharmacocinétique

de la warfarine.

+ Diurétiques et inhibiteurs de l’enzyme de conversion

La lercanidipine a été administrée en toute sécurité avec des diurétiques et des inhibiteurs de l’enzyme de conversion.

+ Autres médicaments agissant sur la pression artérielle

Comme avec tous les médicaments antihypertenseurs, une augmentation des effets hypotenseurs peut être observés

quand la lercanidipine est administrée avec d’autres médicaments agissant sur la pression artérielle tels que les alpha-

bloquants utilisés dans le traitement des symptômes urinaires, les antidépresseurs tricycliques et les neuroleptiques.

Au contraire, une baisse de la pression artérielle peut être observée avec des corticostéroïdes.

+ Population pédiatrique

Les études d’interaction ont été réalisées uniquement chez l’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Pour l’énalapril

L’utilisation des IEC (énalapril) est déconseillée pendant le 1

trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation des

IEC (énalapril) est contre-indiquée aux 2

ème

et 3

ème

trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1er trimestre

de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformations

congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé

aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil

de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être

immédiatement arrêté et si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté.

L’exposition aux IEC au cours des 2

ème

et 3

ème

trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une foetotoxicité

(diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né

(insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3). Un oligohydramnios, signe probable d’une fonction

rénale foetale diminuée, a été signalé et peut entraîner des contractures des membres, des déformations crânio-faciales et

une hypoplasie pulmonaire. En cas d’exposition à un IEC à partir du 2

ème

trimestre de la grossesse, il est recommandé

d’effectuer une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os du crâne. Les nouveau-nés de mères traitées

par IEC doivent être surveillés pour déceler une éventuelle hypotension (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Pour la lercanidipine

Il n’y a pas de donnée sur l'utilisation de la lercanidipine pendant la grossesse. Les études réalisées chez l’animal n’ont pas

mis en évidence d’effets tératogènes, mais ceux-ci ont été observés avec d’autres dihydropyridines.

L’utilisation de la lercanidipine n’est pas recommandée au cours de la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer, en

l'absence de contraception efficace (voir rubrique 4.4).

Pour l’association de l’énalapril et de la lercanidipine

Il n’y a pas ou peu de données sur l’utilisation du maléate d’énalapril/ chlorhydrate de lercanidipine chez la femme enceinte.

Les études de toxicité effectuées chez l’animal sur la reproduction sont insuffisantes (voir rubrique 5.3.).

Par conséquent, l’utilisation de Zanextra est contre-indiquée durant les 2ème et 3ème trimestres de la grossesse. Elle est

déconseillée au cours du 1er trimestre de la grossesse et chez les femmes en âge de procréer, en l'absence d'une méthode

contraceptive efficace.

Allaitement

Pour l’énalapril

Des données pharmacocinétiques limitées montrent de très faibles concentrations dans le lait (voir rubrique 5.2). Bien que

ces concentrations ne semblent pas avoir de réelles conséquences cliniques, l’administration d’énalapril est déconseillée

chez les femmes qui allaitent des enfants prématurés et au cours des premières semaines qui suivent l’accouchement, en

raison du risque hypothétique d’effets secondaires au niveau cardiovasculaire et rénal chez l’enfant et de l’expérience

clinique insuffisante.

Dans le cas de l’allaitement d’un enfant plus âgé, l’administration d’énalapril peut être envisagée chez une femme qui allaite,

si ce traitement est nécessaire pour la mère et que l’enfant est surveillé dans le but de détecter d’éventuels effets

secondaires.

Pour la lercanidipine

L’excrétion de la lercanidipine ou de ses métabolites dans le lait maternel est inconnue. Un risque chez le nouveau-né ou le

nourrisson ne peut être exclu. La lercanidipine ne doit pas être utilisée pendant l’allaitement.

Pour l’association de l’énalapril et de la lercanidipine

En conséquence, l’utilisation de ZANEXTRA est déconseillée pendant l’allaitement.

Fertilité

Il n’y a pas de donnée disponible pour la lercanidipine. Certains inhibiteurs calciques ont été associés à des modifications

biochimiques réversibles dans la région céphalique des spermatozoïdes, ce qui peut affecter la fécondation. En cas

d’échecs répétés de fécondations in vitro, et en l’absence d’une autre explication, la possibilité que les inhibiteurs calciques

soient à l’origine de ces échecs doit être envisagée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L’influence de ZANEXTRA sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines est faible. Cependant, la

prudence est recommandée en raison de la survenue possible de sensations vertigineuses, d’asthénie, de fatigue et

rarement de somnolence (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

La tolérance de Zanextra avait été évaluée dans cinq études cliniques contrôlées, en double aveugle et dans deux phases

ouvertes d'extension à long terme. Au total, 1 141 patients ont reçu Zanextra à la dose de 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg et 20

mg/20 mg. Les effets indésirables de cette association fixe sont comparables à ceux observés lors de l’administration de l’un

ou de l’autre de ses constituants. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours du traitement avec

Zanextra sont la toux (4,03%), les sensations vertigineuses (1,67%) et les maux de tête (1,67%).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés dans les études cliniques avec Zanextra 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg et 20 mg/20 mg et

pour lesquels il existe un lien de causalité, sont décrits dans le tableau suivant, selon le système de classe organes

MedDRA et par fréquence : très fréquent (> 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥

1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), non connus (impossibles à estimer d'après les données disponibles) :

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquent :

Thrombocytopénie

Rare :

Diminution de l’hémoglobine

Affections du système immunitaire

Rare :

Hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Peu fréquent :

Hyperkaliémie

Affections psychiatriques

Peu fréquent :

Anxiété

Affections du système nerveux

Fréquent :

Sensations vertigineuses, céphalées

Peu fréquent :

Sensations vertigineuses posturales

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Peu fréquent :

Vertiges

Rare :

Acouphènes

Affections cardiaques

Peu fréquent :

Tachycardie, palpitations

Affections vasculaires

Peu fréquent :

Bouffées vasomotrices, hypotension

Rare :

Défaillance circulatoire

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent :

Toux

Rare :

Sécheresse de la gorge, douleur oro-pharyngée

Affections gastro-intestinales

Peu fréquent :

Douleur abdominale, constipation, nausées

Rare :

Dyspepsie, œdème des lèvres, atteinte linguale, diarrhée,

sécheresse buccale, gingivite

Affections hépato-biliaires

Peu fréquent :

Augmentation ALAT et ASAT

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent :

Érythème

Rare :

Angiœdème, gonflement du visage, dermatite, éruption

cutanée, urticaire

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Peu fréquent :

Arthralgie

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent :

Pollakiurie

Rare :

Nycturie, polyurie

Affections du système de reproduction et du sein

Rare :

Dysfonction érectile

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Peu fréquent :

Asthénie, fatigue, sensation de chaleur, œdèmes périphériques

Les effets indésirables survenus chez un seul patient sont déclarés à des fréquences rares.

Autres informations sur les composants seuls

Les effets indésirables observés avec l'énalapril ou la lercanidipine peuvent être aussi rapportés avec ZANEXTRA, même

s’ils n’ont pas été observés dans les essais cliniques ou pendant la période de commercialisation.

Énalapril seul

Les effets indésirables rapportés avec l’énalapril sont :

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Peu fréquent : anémie (y compris formes aplasiques et hémolytiques).

Rare : neutropénie, diminution de l’hémoglobine, diminution de l’hématocrite, thrombocytopénie, agranulocytose, aplasie

médullaire, pancytopénie, lymphadénopathie, maladies auto-immunes.

Affections endocrines :

Inconnu : syndrome de la sécrétion inappropriée de l’hormone antidiurétique (SIADH).

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Peu fréquent : hypoglycémie (voir rubrique 4.4).

Affections psychiatriques :

Fréquent : dépression.

Peu fréquent : état confusionnel, nervosité, insomnie.

Rare : rêves anormaux, troubles du sommeil.

Affections du système nerveux :

Très fréquent : sensations vertigineuses.

Fréquent : céphalées, syncope, dysgueusie.

Peu fréquent : somnolence, paresthésies, vertiges.

Affections oculaires :

Très fréquent : vision trouble.

Affections de l’oreille et du labyrinthe :

Peu fréquent : acouphènes.

Affections cardiaques :

Fréquent : douleur thoracique, arythmie, angor, tachycardie.

Peu fréquent : palpitations, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral* probablement secondaire à une

hypotension excessive chez des patients à haut risque (voir rubrique 4.4)

* L’incidence est comparable aux groupes placebo et aux groupes comparateurs actifs dans les essais cliniques.

Affections vasculaires ;

Fréquent : hypotension (y compris hypotension orthostatique).

Peu fréquent : bouffées vasomotrices, hypotension orthostatique.

Rare : syndrome de Raynaud.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Très fréquent : toux.

Fréquent : dyspnée.

Peu fréquent : rhinorrhée, douleur pharyngo-laryngée et dysphonie, bronchospasme / asthme.

Rare : infiltration pulmonaire, rhinite, alvéolite allergique / pneumonie à éosinophiles.

Affections gastro-intestinales :

Très fréquent : nausées.

Fréquent : diarrhées, douleurs abdominales.

Peu fréquent : iléus, pancréatite, vomissements, dyspepsie, constipation, anorexie, irritation gastrique, bouche sèche, ulcère

gastro-duodénal.

Rare : stomatite, stomatite aphteuse, glossite.

Très rare : angiœdème intestinal.

Affections hépatobiliaires :

Rare : insuffisance hépatique, hépatite cytolytique ou choléstatique, hépatite incluant la nécrose, cholestase (y compris

ictère).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquent : éruption cutanée, hypersensibilité / œdème angioneurotique : angiœdème du visage, des extrémités, des lèvres,

de la langue, de la glotte et/ou du larynx ont été rapportés (voir rubrique 4.4).

Peu fréquent : hyperhydrose, prurit, urticaire, alopécie.

Rare : érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, dermatite exfoliatrice, nécrolyse épidermique toxique,

pemphigus, érythrodermie.

Un cortège de symptômes, pouvant inclure certains ou l’ensemble des symptômes suivants a été rapporté : fièvre, sérite,

vascularite, myalgie / myosite, arthralgie / arthrite, anticorps antinucléaires (ANA) positifs, élévation de la vitesse de

sédimentation érythrocytaire (VSE), éosinophilie et leucocytose. Une éruption cutanée, une photosensibilité et d’autres

manifestations dermatologiques peuvent survenir.

Affections musculo-squelettiques et systémiques :

Peu fréquent : crampes musculaires.

Affections du rein et des voies urinaires :

Peu fréquent : atteinte de la fonction rénale, insuffisance rénale, protéinurie.

Rare : oligurie.

Affections des organes de reproduction et du sein :

Peu fréquent : dysfonction érectile.

Rare : gynécomastie.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

Très fréquent : asthénie.

Fréquent : fatigue.

Peu fréquent : malaise, fièvre.

Examens biologiques :

Fréquent : hyperkaliémie, augmentation de la créatinémie.

Peu fréquent : augmentation de l’urémie, hyponatrémie.

Rare : augmentation des enzymes hépatiques, augmentation de la bilirubinémie.

Lercanidipine seule

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours d’essais cliniques et au cours de la commercialisation ont

été œdèmes périphériques, céphalées, bouffées vasomotrices, tachycardie et palpitations.

Affections du système immunitaire :

Rare : hypersensibilité.

Affections du système nerveux :

Fréquent : céphalées.

Peu fréquent : sensations vertigineuses.

Rare : somnolence, syncope.

Affections cardiaques :

Fréquent : tachycardie, palpitations.

Rare : angor.

Affections vasculaires ;

Fréquent : bouffées vasomotrices.

Peu fréquent : hypotension.

Affections gastro-intestinales :

Peu fréquent : nausées, dyspepsie, diarrhées, douleurs abdominales hautes.

Rare : vomissements, diarrhées.

Fréquence inconnue : hypertrophie gingivale

, liquide de dialyse péritonéale trouble

Affections hépato-biliaires

Fréquence inconnue : transaminases augmentées

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Peu fréquent : éruption cutanée, prurit.

Rare : urticaire

Fréquence inconnue : angiœdème

Affections musculo-squelettiques et systémiques :

Peu fréquent : myalgie.

Affections du rein et des voies urinaires :

Peu fréquent : polyurie.

Rare : pollakiurie.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

Fréquent : œdèmes périphériques.

Peu fréquent : asthénie, fatigue.

Rare : douleurs thoraciques.

Effets indésirables issus de notifications spontanées après commercialisation internationale.

Certaines dihydropyridines peuvent, dans de rares cas, provoquer des douleurs précordiales ou un angor. Dans de très

rares cas, des patients ayant un angor préexistant peuvent présenter une augmentation de la fréquence, de la durée ou de

la sévérité des crises angineuses. Des cas isolés d’infarctus du myocarde peuvent être observés.

La lercanidipine ne semble pas modifier la glycémie ou les taux lipidiques.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une

surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable

suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

(ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Depuis la commercialisation, quelques cas de surdosage intentionnel ayant nécessité une hospitalisation ont été notifiés

sous énalapril/lercanidipine, avec les doses comprises entre 100 mg à 1000 mg pour chacun de ces principes actifs en une

prise d’énalapril/lercanidipine ont nécessité une hospitalisation. Les symptômes rapportés (diminution de la pression

artérielle systolique, bradycardie, agitation, somnolence, douleur latérale) pourraient être également dus à l’administration

concomitante de doses élevées d’autres médicaments (ex :

-bloquants).

Symptômes du surdosage avec l’énalapril ou la lercanidipine seuls :

Les caractéristiques les plus importantes du surdosage rapportées à ce jour avec l’énalapril sont une hypotension sévère

(débutant environ 6 heures après l’ingestion des comprimés) associée à un blocage du système rénine-angiotensine et une

stupeur.

D’autres symptômes associés à un surdosage d’IEC peuvent comporter : choc circulatoire, troubles électrolytiques,

insuffisance rénale, hyperventilation, tachycardie, palpitations, bradycardie, sensations vertigineuses, anxiété et toux. Des

concentrations sériques d’énalaprilate 100 et 200 fois supérieures à celles généralement observées après l’administration de

doses thérapeutiques, ont été rapportées après l’ingestion de respectivement 300 mg et 440 mg d’énalapril.

Comme avec d’autres dihydropyridines, un surdosage en lercanidipine provoque une vasodilatation périphérique excessive

avec hypotension marquée et tachycardie réflexe. Cependant, à très fortes doses, la sélectivité vasculaire n’est pas

maintenue, provoquant une bradycardie et un effet inotrope négatif. Les effets indésirables les plus fréquents lors d’un

surdosage sont l’hypotension, les sensations vertigineuses, les céphalées et les palpitations.

Traitement des cas de surdosages avec l’énalapril ou la lercanidipine seuls :

Le traitement recommandé du surdosage en énalapril est une perfusion intraveineuse de solution saline isotonique.

En cas d’hypotension, le patient doit être allongé les pieds surélevés. Si disponible, un traitement avec une perfusion

d’angiotensine II et/ou des catécholamines par voie intraveineuse peut également être envisagé. Si l’ingestion des

comprimés est récente, des mesures visant à éliminer le maléate d’énalapril doivent être prises (ex : vomissements, lavage

gastrique, administration d’absorbants ou de sulfate de sodium). L’énalaprilate peut être éliminé de la circulation sanguine

par hémodialyse (voir rubrique 4.4). L’utilisation d’un stimulateur cardiaque est indiquée en cas de bradycardie résistante au

traitement. Les signes vitaux, les électrolytes sériques et les taux de créatinine doivent être surveillés en continu.

Pour la lercanidipine, une hypotension cliniquement significative nécessite une prise en charge cardio-vasculaire active avec

une surveillance fréquente de la fonction cardiaque et respiratoire, une surélévation des jambes et un contrôle du volume

liquidien circulatoire et du débit urinaire.

Compte tenu de l’action pharmacologique prolongée de la lercanidipine, l’état cardiovasculaire des patients en surdosage

doit être surveillé pendant au moins 24 heures. Ce médicament étant fortement lié aux protéines plasmatiques, une dialyse

sera vraisemblablement inefficace.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine et inhibiteur calcique : énalapril et

lercanidipine, code ATC : C09BB02.

ZANEXTRA est une association fixe d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (énalapril) et d’un inhibiteur calcique

(lercanidipine), deux composés antihypertenseurs avec un mécanisme d’action complémentaire permettant le contrôle de la

pression artérielle chez les patients atteints d’une hypertension essentielle.

Enalapril

Le maléate d’énalapril est un sel de l’énalapril, un dérivé de deux acides aminés, la L-alanine et la L-proline. L’enzyme de

conversion de l’angiotensine (ECA) est une peptidyl-dipeptidase qui catalyse la conversion de l’angiotensine I en

angiotensine II, substance vasopressive.

Après absorption, l’énalapril est hydrolysé en énalaprilate qui inhibe l’ECA. L’inhibition de l’ECA entraîne une diminution de

l’angiotensine II plasmatique, ce qui entraîne une augmentation de l’activité de la rénine plasmatique (par suppression du

rétrocontrôle négatif de la sécrétion de rénine) et une diminution de la sécrétion d’aldostérone.

Puisque l’ECA est identique à la kininase II, l’énalapril peut également inhiber la dégradation de la bradykinine, un puissant

peptide vasodépresseur. Cependant, le rôle de ce mécanisme dans les effets thérapeutiques de l’énalapril n’est pas encore

compris.

Bien que le mécanisme par lequel l’énalapril réduit la pression artérielle soit principalement attribué à l’inhibition du système

rénine-angiotensine-aldostérone, l’énalapril a un effet antihypertenseur même chez les patients ayant des concentrations de

rénine basses.

L’administration d’énalapril à des patients hypertendus entraîne une diminution de leur pression artérielle en position débout

et allongée, sans augmentation significative de leur fréquence cardiaque.

Une hypotension orthostatique symptomatique est rare. Chez certains patients, un contrôle optimal de la pression artérielle

n’est obtenu qu’après plusieurs semaines de traitement. Une interruption brutale du traitement par énalapril n’est pas

associée à une augmentation rapide de la pression artérielle.

Une inhibition efficace de l’activité de l’ECA se produit normalement entre 2 et 4 heures après l’administration orale d’une

dose unique d’énalapril. Le début de l’effet antihypertenseur est généralement observé après une heure et la réduction

maximale de la pression artérielle est observée entre 4 et 6 heures après l’administration. La durée de l’effet est dose-

dépendante, cependant, aux doses recommandées, les effets antihypertenseurs et hémodynamiques persistent pendant au

moins 24 heures.

Des études hémodynamiques chez des patients atteints d’hypertension artérielle essentielle ont démontré que la réduction

de la pression artérielle était associée à une diminution de la résistance artérielle périphérique et une augmentation du débit

cardiaque avec peu ou pas de modification de la fréquence cardiaque. Suite à l’administration d’énalapril, le débit sanguin

rénal a augmenté tandis que le taux de filtration glomérulaire est resté inchangé. Il n’y a pas eu de signe de rétention sodée

ou hydrique. Cependant, chez les patients ayant des taux faibles de filtration glomérulaire avant traitement, ces taux ont

généralement augmenté.

Des études cliniques à court terme chez des patients diabétiques et non diabétiques ayant une affection rénale, ont mis en

évidence des diminutions de l’albuminurie et de l’excrétion urinaire des IgG et de la protéinurie totale après l’administration

d’énalapril.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone

Deux grands essais cliniques randomisés, contrôlés ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with

Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) ont étudié l'utilisation

d'une association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion et d'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II.

L’étude ONTARGET a été réalisée chez les patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie

vasculaire cérébrale ou atteints d’un diabète de type 2 avec une atteinte des organes cibles.

L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints d'une néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique significatif sur l’évolution des

atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé une augmentation du risque

d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou d’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés

pharmacodynamiques.

Les IEC et ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée

dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou un ARA II chez les patients

atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude

a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risque d’évènements indésirables. Les décès d’origine

cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe

placebo ; de même les évènements indésirables et certains évènements indésirables graves tels que l’hyperkaliémie,

l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe

placebo.

Lercanidipine

La lercanidipine est un antagoniste calcique du groupe des dihydropyridines qui inhibe le flux transmembranaire de calcium

vers le muscle cardiaque et les muscles lisses. Le mécanisme de l’effet antihypertenseur est basé sur un effet relaxant

direct sur les muscles lisses vasculaires, diminuant ainsi la résistance périphérique totale. Malgré une demi-vie plasmatique

courte, et grâce à son coefficient de partage membranaire élevé, la lercanidipine possède un effet antihypertenseur

prolongé et est dépourvue d’effet inotrope négatif en raison de sa forte sélectivité vasculaire.

Puisque la vasodilatation est induite très progressivement par la lercanidipine, une hypotension aiguë avec tachycardie

réflexe n’a été observée que dans de rares cas chez les patients hypertendus.

Comme avec d’autres 1,4-dihydropyridines asymétriques, l’effet antihypertenseur de la lercanidipine résulte principalement

de son énantiomère S.

Enalapril / Lercanidipine

L'association de ces 2 molécules a un effet additif antihypertenseur, baissant la pression artérielle en façon plus importante

que chacun des 2 composants pris séparément.

ZANEXTRA 10 mg/10 mg

Dans une étude pivotale de phase III, en double aveugle, en add-on d’association thérapeutique, réalisée chez 342 patients

non répondeurs à la lercanidipine 10 mg (définis par une pression artérielle diastolique comprise entre 95 et 114 mmHg et

une pression artérielle systolique comprise entre 140 et 189 mmHg), la réduction de la pression artérielle systolique a été

supérieure de 5,4 mmHg avec l’association énalapril 10 mg / lercanidipine 10 mg, par rapport au groupe sous lercanidipine

10 mg seule (- 7,7 mmHg versus - 2,3 mmHg, p<0,001), après 12 semaines de traitement ; la réduction de la pression

artérielle diastolique a été supérieure de 2,8 mmHg pour le groupe sous association fixe (- 7,1 mmHg versus - 4,3 mmHg,

p<0,001) pour le groupe sous monothérapie.

Le taux de répondeurs a été significativement supérieur avec l’association fixe par rapport à la monothérapie : 41% contre

24% (p<0,001) pour la pression artérielle systolique et 35% contre 24%, (p=0,032) pour la pression artérielle diastolique. Un

pourcentage supérieur significatif de patients sous association fixe a présenté une normalisation de la pression artérielle

systolique (39% versus 22%, p<0,001) et de la pression artérielle diastolique (29% versus 19%, p=0,023) par rapport aux

patients sous monothérapie.

Pendant la phase de suivi à long terme de cette étude, réalisée en ouvert, une titration avec l’association fixe énalapril 20

mg / lercanidipine 10 mg était possible si la pression artérielle restait supérieure à 140/90 mmHg ; 133 patients sur 221 ont

eu cette titration et la pression artérielle diastolique a été normalisée pour un tiers des cas.

ZANEXTRA 20 mg/10 mg

Dans une étude pivotale de phase III, en double aveugle, de traitement complémentaire, réalisée chez 327 patients non

répondeurs à l’énalapril 20 mg (définis par une pression artérielle diastolique comprise entre 95 et 114 mmHg et une

pression artérielle systolique comprise entre 140 et 189 mmHg), la réduction de la pression artérielle systolique a été de -

9,8 mmHg avec l’association énalapril 20 mg / lercanidipine 10 mg, par rapport au groupe sous monothérapie (- 6,7 mmHg,

p=0,013) ; la réduction de la pression artérielle diastolique a été de - 9,2 mmHg pour le groupe sous association fixe contre -

7,5 mmHg (p=0,015) pour le groupe sous monothérapie.

Le taux de répondeurs n’a pas été significativement supérieur avec l’association fixe par rapport à la monothérapie : 53%

contre 43% (p=0,076) pour la pression artérielle diastolique et 41% contre 33% (p=0,116) pour la pression artérielle

systolique. Un pourcentage supérieur, mais non significatif de patients sous association fixe a présenté une normalisation de

la pression artérielle diastolique (48% versus 37% (p=0,055) et de la pression artérielle systolique (33% versus 28%,

p=0,325) par rapport aux patients sous monothérapie.

ZANEXTRA 20 mg/20 mg

Dans une étude contrôlée, randomisée, en double aveugle, versus placebo et comparateur actif, avec un plan factoriel,

menée sur 1 039 patients atteints d’hypertension artérielle modérée (définie par une pression artérielle diastolique (PAD)

entre 100 et 109 mmHg et confirmée par une PAD ≥ 85 mmHg au domicile, et une pression artérielle systolique (PAS) <

180 mmHg en consultation), les patients sous énalapril 20 mg/lercanidipine 20 mg ont eu une diminution significative des

pressions artérielles diastolique et systolique comparée au placebo (p<0,001) en consultation et à domicile.

En consultation, des différences ont été observées dans la variation de la PAD par rapport à l’inclusion avec l’association 20

mg/ 20 mg (-15,2 mmHg, n=113) comparativement à l’énalapril 20 mg seul (-11,3 mmHg, p=0,004, n=113) ou à la

lercanidipine 20 mg seule (-13,0 mmHg, p=0,092, n=113).

De même, en consultation, des différences ont été observées dans la variation de la PAS par rapport à l’inclusion entre

l’association 20 mg/ 20 mg (-19,2 mmHg) et la lercanidipine 20 mg seule (-13,0 mmHg, p=0,002) ou l’énalapril 20 mg seul (-

15,3 mmHg, p=0,055). Des différences ont aussi été observées pour les pressions artérielles diastoliques et systoliques à

domicile.

Le taux de patients répondeurs a été significativement supérieur avec l’association fixe par rapport au placebo (p<0,001) et

aux 2 monothérapies (p<0,01) pour la PAD (75%) et la PAS (71%).

La normalisation de la pression artérielle a été atteinte par un pourcentage plus élevé de patients traités par l’association 20

mg/ 20 mg (42%) que par le placebo (22%).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Aucune interaction pharmacocinétique n’a été observée lors de l’administration concomitante d’énalapril et de lercanidipine.

Pharmacocinétique de l’énalapril

Absorption

L’énalapril, par voie orale, est rapidement absorbé, avec des pics de concentration plasmatique atteints en une heure. En se

basant sur l’élimination urinaire, la quantité d’énalapril absorbée après administration orale de comprimés est d’environ 60%.

L’absorption d’énalapril par voie orale n’est pas influencée par la présence d’aliments dans le tube digestif.

Distribution

Après absorption par voie orale, l’énalapril est rapidement et largement hydrolysé en énalaprilate, un puissant inhibiteur de

l’enzyme de conversion de l’angiotensine. Des pics de concentrations sériques d’énalaprilate sont atteints environ 4 heures

après la prise d’un comprimé d’énalapril par voie orale. La demi-vie efficace d’accumulation de l’énalaprilate après

administration de doses multiples d’énalapril par voie orale est de 11 heures. Chez les patients avec une fonction rénale

normale, la concentration plasmatique à l'état d'équilibre est atteinte après 4 jours de traitement.

Dans la fourchette de concentrations liées aux doses thérapeutiques, la liaison aux protéines plasmatiques de l’énalaprilate

chez l’homme ne dépasse pas 60%.

Biotransformation

Hormis la transformation en énalaprilate, il n’a pas été mis en évidence de métabolisme significatif de l’énalapril.

Elimination

L’élimination de l’énalaprilate est essentiellement rénale. Les principaux composés retrouvés dans l’urine sont l’énalaprilate,

qui représente environ 40% de la dose, et de l’énalapril sous forme inchangée (environ 20%).

Insuffisance rénale

L’exposition à l’énalapril et l’énalaprilate est augmentée chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Après administration

de 5 mg/jour chez des patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine entre 40 et 60

ml/min), l’AUC de l’énalaprilate à l’état d’équilibre a été environ deux fois plus élevée que chez les patients ayant une

fonction rénale normale. En cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine £ 30 ml/min), l’AUC a été augmentée

d’environ 8 fois. La demi-vie effective de l’énalaprilate après administration de doses multiples d’énalapril est prolongée à ce

degré d’insuffisance rénale et le délai pour atteindre l’état d’équilibre est retardé (voir rubrique 4.2). L’énalaprilate peut être

éliminé de la circulation sanguine par hémodialyse, à une clairance de 62 ml/min.

Allaitement

Après administration d’une dose unique de 20 mg d’énalapril administré par voie orale chez 5 femmes allaitant, les

concentrations maximales moyennes d’énalapril dans le lait étaient de 1,7 µg/L (0,54 µg/L à 5,9 µg/L), 4 à 6 heures après la

prise. Les concentrations maximales moyennes d’énalaprilate dans le lait étaient de 1,7 µg/L (1,2 µg/L à 2,3 µg/L) ; ces

concentrations maximales étaient obtenues à des moments divers au cours de la période de 24 h.

A partir de ces données observées dans le lait maternel, on estime qu’un enfant allaité exclusivement à partir du lait

maternel serait exposé à une dose maximale correspondant à 0,16% de la dose quotidienne de la mère après ajustement

au poids. Une femme qui avait reçu par voie orale 10 mg par jour d’énalapril pendant 11 mois présentait des concentrations

maximales d’énalapril dans le lait de 2 µg/L, 4 heures après la prise et des concentrations maximales d’énalaprilate dans le

lait de 0,75 µg/L, 9 heures environ après la prise.

La concentration totale d’énalapril et d’énalaprilate mesurée dans le lait au cours de la période de 24 heures était de

respectivement 1,44 µg/L et de 0,63 µg/L, la concentration d’énalaprilate n’était plus détectable dans le lait (< 0,2 µg/L) 4

heures après l’administration d’une dose unique de 5 mg d’énalapril chez une mère et de 10 mg d’énalapril chez 2 mères.

Les concentrations d’énalapril n’ont pas été dosées.

Pharmacocinétique de la lercanidipine

Absorption

La lercanidipine est totalement absorbée après administration orale et les pics de concentration plasmatique sont atteints

après 1,5 à 3 heures environ.

Les deux énantiomères de la lercanidipine ont un profil pharmacocinétique similaire. Le délai pour atteindre le pic

plasmatique est identique et le pic plasmatique et l’AUC sont, en moyenne, 1,2 fois plus élevés pour l’énantiomère S. La

demi-vie d’élimination des deux énantiomères est pratiquement identique. Aucune interconversion des deux énantiomères

n’a été observée in vivo.

En raison de l’effet de premier passage important, la biodisponibilité absolue de lercanidipine après administration orale et

après prise de nourriture est d’environ 10%. Cependant, la biodisponibilité après administration à des volontaires sains à

jeun est réduite à 1/3.

La biodisponibilité orale de la lercanidipine augmente de 4 fois lorsqu’elle est administrée dans les 2 heures suivant un repas

riche en graisses. Par conséquent, le médicament doit être pris avant les repas.

Distribution

La distribution depuis le plasma dans les tissus et organes est rapide et importante.

La liaison de la lercanidipine aux protéines plasmatiques est supérieure à 98%. Comme les taux de protéines plasmatiques

sont diminués chez les patients atteints d’une insuffisance rénale ou hépatique sévère, la fraction libre du médicament peut

être plus élevée chez ces patients.

Biotransformation

La lercanidipine est largement métabolisée par le CYP3A4. On ne retrouve aucune substance mère dans l’urine ou les

selles. La lercanidipine est principalement métabolisée en métabolites inactifs et environ 50% de la dose est éliminée dans

l’urine.

Les essais in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont démontré que la lercanidipine montre une légère inhibition

des deux enzymes CYP3A4 et CYP2D6 à des concentrations 160 fois et 40 fois supérieures aux pics de concentration

plasmatique obtenus après l’administration d’une dose de 20 mg.

De plus, des études d’interaction chez l’homme ont montré que la lercanidipine ne modifie pas les concentrations

plasmatiques du midazolam, un substrat typique du CYP3A4 ou du métoprolol, un substrat typique du CYP2D6. Par

conséquent, aux doses thérapeutiques, une inhibition par la lercanidipine de la biotransformation des substances

métabolisées par le CYP3A4 ou le CYP2D6, n’est pas attendue.

Elimination

L’élimination se fait essentiellement par biotransformation.

La demi-vie d’élimination terminale moyenne est de 8 à 10 heures, et du fait de la forte liaison aux membranes lipidiques,

l’effet thérapeutique dure 24 heures. Aucune accumulation n’a été mise en évidence après administration répétée.

Linéarité/Non linéarité

L’administration orale de la lercanidipine entraîne des concentrations plasmatiques non directement proportionnelles à la

dose (cinétique non linéaire). Après l’administration de 10, 20 ou 40 mg, les pics de concentration plasmatique étaient dans

les proportions de 1:3:8 et les aires sous les courbes des concentrations plasmatiques en fonction du temps dans les

proportions de 1:4:18, ce qui évoque une saturation progressive de l’effet de premier passage. Par conséquent, la

biodisponibilité augmente avec l’accroissement de la dose.

Autres informations sur des populations particulières

Le comportement pharmacocinétique de la lercanidipine chez les patients âgés et chez les patients atteints d’insuffisance

rénale ou hépatique légère à modérée est similaire à celui observé dans la population générale. Des concentrations plus

élevées du médicament (environ 70%) ont été mises en évidence chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère ou

dialysés. Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée à sévère, la biodisponibilité systémique de la

lercanidipine est probablement augmentée car le médicament est largement métabolisé par le foie.

5.3. Données de sécurité préclinique

Association énalapril et lercanidipine

La toxicité potentielle de l’association fixe d’énalapril et de lercanidipine a été étudiée chez le rat après administration orale

et ce jusqu’à 3 mois, lors de 2 études génotoxiques. L’association n’a pas modifié le profil toxicologique de chacun des 2

composants.

Les données suivantes sont disponibles pour chaque composant (énalapril et lercanidipine) :

Énalapril

Les données précliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme d’après les études conventionnelles de

pharmacologie sur la sécurité d’emploi, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité et de potentiel carcinogène.

Les études de toxicité sur la reproduction suggèrent que l’énalapril n’a aucun effet sur la fertilité et les performances

reproductives chez le rat, et qu’il n’est pas tératogène. Dans une étude au cours de laquelle des rates ont été traitées avant

la période allant de l’accouplement à la gestation, une augmentation de l’incidence de la mortalité de la descendance est

survenue au cours de l’allaitement. Il a été montré que ce composé traversait la barrière placentaire et était excrété dans le

lait maternel. Les IEC induisent globalement des effets indésirables sur le développement fœtal tardif, provoquant une

mortalité fœtale et des effets congénitaux, en particulier au niveau du crâne. Une fœtotoxicité, des retards de croissance

intra-utérins et une persistance du canal artériel ont été notifiés.

Ces anomalies du développement semblent être dues pour partie à l’action directe des IEC sur le système rénine-

angiotensine du fœtus, et pour partie à l’ischémie provenant de l’hypotension maternelle et à la diminution de l’irrigation

sanguine fœto-placentaire avec pour conséquence une réduction de l’apport en oxygène et en nutriments au fœtus.

Lercanidipine

Les données précliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme d’après les études conventionnelles de

pharmacologie sur la sécurité d’emploi, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité et de potentiel carcinogène.

Des effets significatifs observés au cours d’études à long terme chez le rat et le chien ont été imputés, directement ou

indirectement, aux effets connus de doses élevées d’inhibiteurs calciques, reflétant principalement une activité

pharmacodynamique exagérée.

Le traitement par la lercanidipine n’a eu aucun effet sur la fertilité ou les performances générales de reproduction chez le

rat, mais à hautes doses, il induit des pertes survenant avant et après l’implantation et des retards du développement fœtal.

Il n’existe aucun élément attestant d’un effet tératogène chez le rat et le lapin, mais d’autres dihydropyridines ont provoqué

des effets tératogènes chez l’animal. La lercanidipine a induit une dystocie lorsqu’elle a été administrée à doses élevées (12

mg/kg/jour) au cours de la parturition.

La distribution de la lercanidipine et/ou de ses métaboliques chez les femelles gestantes et leur excrétion dans le lait

maternel n’a pas été étudiée chez l’animal.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau : Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, carboxyméthylamidon sodique type A, povidone K30, bicarbonate

de sodium, stéarate de magnésium.

Pelliculage : Hypromellose 5cP, dioxyde de titane (E171), talc, macrogol 6000, laque aluminique de jaune de quinoléine

(E104), oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine pour protéger le médicament de la lumière et de l’humidité.

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes (Polyamide-Aluminium-PVC/Aluminium).

Boîte de 7, 14, 28, 30, 35, 42, 50, 56, 90, 98 et 100 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BOUCHARA-RECORDATI

IMMEUBLE LE WILSON

70 AVENUE DU GENERAL DE GAULLE

92800 PUTEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

34009 385 964 5 8 : 7 comprimés sous plaquettes (Polyamide-aluminium-PVC/Aluminium

34009 385 965 1 9 : 14 comprimés sous plaquettes (Polyamide-aluminium-PVC/Aluminium

34009 385 966 8 7 : 28 comprimés sous plaquettes (Polyamide-aluminium-PVC/Aluminium

34009 385 967 4 8 : 30 comprimés sous plaquettes (Polyamide-aluminium-PVC/Aluminium

34009 387 388 1 0 : 35 comprimés sous plaquettes (Polyamide-aluminium-PVC/Aluminium

34009 387 389 8 8 : 42 comprimés sous plaquettes (Polyamide-aluminium-PVC/Aluminium

34009 387 390 6 0 : 50 comprimés sous plaquettes (Polyamide-aluminium-PVC/Aluminium

34009 387 391 2 1 : 56 comprimés sous plaquettes (Polyamide-aluminium-PVC/Aluminium

34009 387 392 9 9 : 90 comprimés sous plaquettes (Polyamide-aluminium-PVC/Aluminium

34009 572 914 8 8 : 98 comprimés sous plaquettes (Polyamide-aluminium-PVC/Aluminium

34009 572 915 4 9 : 100 comprimés sous plaquettes (Polyamide-aluminium-PVC/Aluminium

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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