RIVA-ATORVASTATIN Comprimé

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Achète-le

Ingrédients actifs:
Atorvastatine (Atorvastatine calcique)
Disponible depuis:
LABORATOIRE RIVA INC.
Code ATC:
C10AA05
DCI (Dénomination commune internationale):
ATORVASTATIN
Dosage:
80MG
forme pharmaceutique:
Comprimé
Composition:
Atorvastatine (Atorvastatine calcique) 80MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
30/90
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
HMG-COA REDUCTASE INHIBITORS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0133055004; AHFS: 24:06.08
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02422794
Date de l'autorisation:
2014-03-19

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Monographie de produit − RIVA-ATORVASTATIN

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

RIVA-ATORVASTATIN

Comprimés d’atorvastatine calcique, USP

10 mg, 20 mg, 40 mg et 80 mg d’atorvastatine

RÉGULATEUR DU MÉTABOLISME DES LIPIDES

Nº de contrôle de la présentation :

240242

www.labriva.com

Canada, J7C 3V4

Blainville, Québec

660 Boul. Industriel

LABORATOIRE RIVA INC.

07 juillet

2020

Date de révision:

Monographie de produit − RIVA-ATORVASTATIN

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Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ............. 3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ..............................................3

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE .............................................................3

CONTRE-INDICATIONS ..............................................................................................5

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS .......................................................................5

EFFETS INDÉSIRABLES ............................................................................................ 12

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ................................................................... 15

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ......................................................................... 25

SURDOSAGE ............................................................................................................... 26

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ............................................ 26

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ................................................................................. 30

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ....................................... 30

FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT........ 31

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ........................................................ 32

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ............................................................. 32

ÉTUDES CLINIQUES .................................................................................................. 33

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ............................................................................... 45

TOXICOLOGIE ............................................................................................................ 49

RÉFÉRENCES .............................................................................................................. 52

PARTIE III :

RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ............................. 56

Monographie de produit − RIVA-ATORVASTATIN

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Pr

RIVA-ATORVASTATIN

Comprimés d’atorvastatine calcique, USP

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Forme

pharmaceutique/

teneurs

Tous les ingrédients non médicinaux

Orale

Comprimés / 10 mg,

20 mg, 40 mg et 80 mg

d’atorvastatine

Carbonate de calcium, cellulose

microcristalline, cire de candelilla,

croscarmellose sodique, émulsion de

siméthicone, hydroxypropylcellulose, lactose

monohydraté, polysorbate 80 et stéarate de

magnésium,

De plus, l’enrobage pelliculé contient de

l’hydroxypropylméthylcellulose, du

polyéthylèneglycol, du talc et du dioxyde de

titane.

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

RIVA-ATORVASTATIN (atorvastatine calcique) est indiqué comme traitement d’appoint aux

modifications du mode de vie – dont l’adoption d’un régime alimentaire –, afin de réduire les

taux trop élevés de cholestérol total (CT), de C-LDL, de triglycérides (TG), d’apolipoprotéine B

(apo B) et le rapport CT/C-HDL, ainsi que pour accroître le taux de C-HDL dans les cas

d’hyperlipidémie et de dyslipidémie, y compris dans les cas :

d’hypercholestérolémie primitive (type IIa);

d’hyperlipidémie combinée (ou mixte; type IIb), y compris l’hyperlipidémie familiale

combinée, indépendamment de la fraction lipidique en cause (cholestérol ou

triglycérides);

de dysbêtalipoprotéinémie (type III);

d’hypertriglycéridémie (type IV);

d’hypercholestérolémie familiale (homozygote et hétérozygote). En présence

d’hypercholestérolémie familiale homozygote, RIVA-ATORVASTATIN doit être utilisé

comme adjuvant à des traitements tels que l’aphérèse des LDL, ou en monothérapie si on

ne peut avoir recours à ce type de traitement.

comme adjuvant à un régime alimentaire, afin de réduire les taux de CT, de C-LDL et

d’apolipoprotéine B chez les garçons et les filles (après l’apparition des premières règles)

de 10 à 17 ans atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote si, après l’essai

dudit régime alimentaire, le taux de C-LDL demeure :

Monographie de produit − RIVA-ATORVASTATIN

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≥ 4,9 mmol/L (190 mg/dL) ou

≥ 4,1 mmol/L (160 mg/dL) en présence de l’un ou l’autre des éléments suivants :

antécédents familiaux de maladie cardiovasculaire précoce;

au moins deux autres facteurs de risque cardiovasculaire chez l’enfant.

Avant de commencer un traitement par RIVA-ATORVASTATIN, les causes secondaires

d’élévation des lipides plasmatiques (p. ex. diabète mal équilibré, hypothyroïdie, syndrome

néphrotique, dysprotéinémies, maladie obstructive du foie et alcoolisme) doivent être exclues, et

un bilan lipidique comprenant la mesure du CT, du C-LDL, du C-HDL et des TG doit être

dressé. Dans le cas des patients dont le taux de TG est < 4,52 mmol/L (< 400 mg/dL), le taux de

C-LDL peut être estimé au moyen de l’équation suivante :

C-LDL (mmol/L) = CT − [(0,37 × (TG) + C-HDL)]

C-LDL (mg/dL) = CT − [(0,2 × (TG) + C-HDL)]

Cette équation donnant des résultats moins précis lorsque le taux de TG est > 4,52 mmol/L

(> 400 mg/dL), les taux de C-LDL doivent alors être déterminés directement ou par

ultracentrifugation.

Les patients dont la triglycéridémie est élevée (> 2,2 mmol/L [200 mg/dL]) ou très élevée

(> 5,6 mmol/L [500 mg/dL]) peuvent avoir besoin d’un traitement hypotriglycéridémiant

(fénofibrate, bézafibrate ou acide nicotinique), seul ou en association avec RIVA-

ATORVASTATIN.

En général, un traitement d’association avec des fibrates doit être instauré avec prudence

après en avoir soupesé les risques et les bienfaits

(voir

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles, Interactions pharmacocinétiques et INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES).

L’hypertriglycéridémie s’observe surtout chez les patients atteints d’un syndrome métabolique

(obésité abdominale, dyslipidémie athérogène [hypertriglycéridémie, présence de particules de

LDL petites et denses et faible taux de C-HDL], insulinorésistance avec ou sans intolérance au

glucose, hausse de la tension artérielle et présence de facteurs thrombogènes ou inflammatoires).

Le médecin qui prescrit un médicament comme l’atorvastatine doit également encourager son

patient à continuer d’observer les modifications du mode de vie à visée thérapeutique, telles que

la réduction de la consommation de gras saturés et de cholestérol, la perte de poids,

l’augmentation de l’activité physique et l’augmentation de la consommation de fibres.

Prévention de la maladie cardiovasculaire

RIVA-ATORVASTATIN est indiqué pour réduire le risque d’infarctus du myocarde chez les

hypertendus adultes qui ne présentent aucun signe clinique manifeste de maladie coronarienne,

mais qui ont au moins 3 autres facteurs de risque coronarien tels que : âge ≥ 55 ans, sexe

masculin, tabagisme, diabète de type 2, hypertrophie ventriculaire gauche, certaines anomalies

de l’ÉCG, microalbuminurie ou protéinurie, rapport CT/C-HDL ≥ 6 et antécédents familiaux de

maladie coronarienne prématurée.

Monographie de produit − RIVA-ATORVASTATIN

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RIVA-ATORVASTATIN est également indiqué pour réduire le risque d’infarctus du myocarde

et d’accident vasculaire cérébral (AVC) chez les adultes atteints de diabète de type 2 et

d’hypertension qui ne présentent aucun signe clinique manifeste de maladie coronarienne, mais

qui ont d’autres facteurs de risque, par exemple : âge ≥ 55 ans, rétinopathie, albuminurie ou

tabagisme.

RIVA-ATORVASTATIN est indiqué pour réduire le risque d’infarctus du myocarde chez les

patients qui présentent des signes cliniques manifestes de coronaropathie.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à l’un ou l’autre des ingrédients du produit (pour en connaître la liste complète,

voir FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT).

Hépatopathie évolutive ou hausse des transaminases sériques persistante et inexpliquée,

dépassant trois fois la limite supérieure de la normale (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS).

Grossesse et allaitement : Le cholestérol et les autres produits de la biosynthèse du cholestérol

sont essentiels au développement du fœtus (y compris à la synthèse des stéroïdes et de la

membrane cellulaire). RIVA-ATORVASTATIN ne doit être administré aux femmes en âge de

procréer que si la conception est très peu probable et uniquement après que la patiente a été

informée des risques. Si celle-ci devient enceinte durant le traitement, on doit alors interrompre

immédiatement l’administration de RIVA-ATORVASTATIN et l’avertir des risques auxquels le

fœtus est exposé. L’athérosclérose étant un processus chronique, l’arrêt du traitement par un

régulateur du métabolisme des lipides au cours de la grossesse ne devrait pas avoir d’effet

appréciable sur l’issue du traitement prolongé de l’hypercholestérolémie primitive (voir MISES

EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Grossesse, Allaitement).

Traitement associant des antiviraux contre le virus de l’hépatite C, glécaprévir / pibrentasvir

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Traitement associant la cyclosporine, un immunodépresseur (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Avant de commencer un traitement par RIVA-ATORVASTATIN, il faut essayer de normaliser

l’hyperlipoprotéinémie à l’aide d’un régime alimentaire approprié, d’exercices physiques et

d’une réduction pondérale chez les patients qui ont un excès de poids. On doit également tenter

de traiter les autres troubles médicaux sous-jacents, s’il y a lieu (voir INDICATIONS ET

UTILISATION CLINIQUE). Tout patient qui a déjà suivi un traitement par RIVA-

ATORVASTATIN ou par un autre hypolipidémiant doit en informer son médecin lors de visites

ultérieures.

Monographie de produit − RIVA-ATORVASTATIN

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Interactions pharmacocinétiques

L’utilisation des inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase a été associée à de graves cas de

myopathie, dont la rhabdomyolyse, manifestation qui peut être plus fréquente en cas

d’administration concomitante avec des agents qui inhibent l’une ou l’autre des isoformes du

cytochrome P

. L’atorvastatine étant métabolisée par le CYP3A4, elle peut donc interagir avec

des agents qui inhibent cette isoenzyme (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Effets sur les muscles

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Effets sur les muscles

Des effets sur les muscles du squelette, tels que la myalgie, la myosite, la myopathie et, dans de

rares cas, la rhabdomyolyse, ont été signalés chez des patients sous atorvastatine calcique.

De rares cas de rhabdomyolyse associée à une insuffisance rénale aiguë consécutive à une

myoglobinurie ont été signalés chez des patients sous atorvastatine calcique ou d’autres

inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase.

Le risque de myopathie, définie par des douleurs ou une faiblesse musculaires accompagnées

d’un taux de créatine-kinase (CK) 10 fois plus élevé que la limite supérieure de la normale, doit

être envisagé chez tout patient qui présente une myalgie diffuse, une sensibilité ou une faiblesse

musculaires et

ou une élévation marquée de la CK. Il faut faire savoir au patient qu’il doit

signaler immédiatement toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculaires inexpliquées, surtout

si ces signes sont accompagnés de malaises ou de fièvre. Le taux de CK doit être mesuré chez

tout patient qui présente des signes ou des symptômes évoquant une myopathie. L’administration

de RIVA-ATORVASTATIN doit être interrompue en cas de diagnostic possible ou certain de

myopathie, de même qu’en cas d’augmentation marquée de la CK.

Facteurs de prédisposition à la myopathie et à la rhabdomyolyse :

RIVA-ATORVASTATIN,

comme les autres inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase, doit être prescrit avec prudence aux

patients qui présentent des facteurs de prédisposition à la myopathie ou à la rhabdomyolyse, tels

que :

des antécédents personnels ou familiaux de troubles musculaires héréditaires;

des antécédents de toxicité musculaire causée par un autre inhibiteur de l’HMG Co-A

réductase;

l’utilisation concomitante d’un fibrate ou de niacine;

l’hypothyroïdie;

l’abus d’alcool;

la pratique d’exercices physiques extrêmement intenses;

un âge supérieur à 65 ans;

une insuffisance rénale;

une insuffisance hépatique;

un diabète associé à une infiltration graisseuse du foie;

une intervention chirurgicale ou un traumatisme;

un état de santé fragile;

un état susceptible de faire augmenter la concentration plasmatique de l’ingrédient actif.

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Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse augmente avec l’administration concomitante de

médicaments qui augmentent la concentration de l’atorvastatine dans l’organisme par

l’intermédiaire de l’isoenzyme CYP 3A4, comme la cyclosporine, les dérivés de l’acide fibrique,

l’érythromycine, la clarithromycine, le létermovir, la niacine (acide nicotinique), les

antifongiques azolés, la néfazodone, la colchicine, le télaprévir, le bocéprévir, l’association

elbasvir/grazoprévir, l’association glécaprévir/pibrentasvir et le siméprévir (des inhibiteurs de la

protéase du virus de l’hépatite C [VHC]), le fosamprénavir et d’autres inhibiteurs de la protéase

du virus de l’immunodéficience humaine (VIH), ainsi que chacune des associations d’inhibiteurs

de la protéase du VIH suivantes : saquinavir/ritonavir, lopinavir/ritonavir, tipranavir/ritonavir,

darunavir/ritonavir et fosamprénavir/ritonavir. L’emploi de l’atorvastatine calcique en

concomitance avec l’association glécaprévir/pibrentasvir ou avec la cyclosporine est contre-

indiqué. On doit éviter l’emploi de l’atorvastatine calcique en concomitance avec le gemfibrozil,

le télaprévir ou l’association tipranavir/ritonavir. Il est recommandé de réduire la dose

d’atorvastatine calcique ou de faire preuve de prudence dans les cas d’administration

concomitante d’atorvastatine calcique et d’autres inhibiteurs de la CYP 3A4 (voir CONTRE-

INDICATIONS, Interactions pharmacocinétiques, INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES,

Interactions médicament-médicament et

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Pharmacocinétique

chez l’humain).

L’emploi concomitant d’atorvastatine et d’acide fusidique doit être évité; on conseille donc

d’arrêter temporairement l’administration d’atorvastatine pendant un traitement par l’acide

fusidique (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-

médicament).

On sait que les patients qui présentent une atteinte rénale sont prédisposés à la rhabdomyolyse

associée à l’administration d’inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase (aussi connus sous le nom de

statines), mais ceux qui présentent des antécédents d’atteinte rénale y sont également exposés. Il

faut surveiller étroitement l’apparition de manifestations ostéomusculaires chez ces patients.

L’administration de RIVA-ATORVASTATIN doit être interrompue temporairement ou

définitivement chez tout patient qui présente des manifestations aiguës et graves pouvant

évoquer une myopathie, ou encore qui présente un facteur de risque le prédisposant à

l’insuffisance rénale secondaire à une rhabdomyolyse (p. ex. septicémie, infection aiguë

grave, hypotension, chirurgie lourde, traumatisme, troubles métaboliques, endocriniens ou

électrolytiques graves ou convulsions non maîtrisées).

L’administration de RIVA-ATORVASTATIN doit être interrompue en cas de diagnostic

possible ou certain de myopathie, ou encore en cas d’augmentation marquée de la CK.

On a rapporté de rares cas de myopathie nécrosante auto-immune (MNAI), une affection

associée à l’emploi de statines. La MNAI se caractérise par :

une faiblesse musculaire proximale et une élévation du taux sérique de créatine kinase

qui persistent malgré l’arrêt du traitement par la statine;

une myopathie nécrosante sans inflammation notable dans les tissus prélevés par biopsie;

une réponse aux agents immunosuppresseurs.

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Appareil cardiovasculaire

AVC hémorragique chez des patients ayant subi récemment un AVC ou un accident ischémique

transitoire (AIT)

L’analyse post-hoc d’une étude clinique menée chez 4731 patients exempts de coronaropathie

mais qui avaient subi un AVC ou un AIT dans les six mois précédant l’étude a révélé que la

fréquence d’AVC hémorragiques était plus élevée chez les patients du groupe sous atorvastatine

à 80 mg que chez les patients du groupe sous placebo. Les patients qui présentaient déjà un AVC

hémorragique au début de l’étude étaient, semble-t-il, davantage exposés à en subir un autre. Il

faut donc prendre soigneusement en considération le risque d’AVC hémorragique avant de

commencer un traitement par l’atorvastatine chez les patients qui ont des antécédents récents (1 à

6 mois) d’AVC ou d’AIT.

Effet sur les taux d’ubiquinone (CoQ

Une importante diminution des taux d’ubiquinone circulante a été observée chez des patients

traités par l’atorvastatine ou par d’autres statines. On ignore les conséquences cliniques que

pourrait avoir une carence prolongée provoquée par les statines, mais d’aucuns ont signalé

qu’une diminution du taux d’ubiquinone myocardique pourrait déclencher une insuffisance

cardiaque dans les cas limites (voir

RÉFÉRENCES

Système endocrinien et métabolisme

Fonction endocrinienne

Étant donné que les inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase perturbent la synthèse du cholestérol,

il est théoriquement possible qu’ils ralentissent la production surrénalienne et/ou gonadique de

stéroïdes. Des études cliniques sur l’atorvastatine et d’autres inhibiteurs de l’HMG Co-A

réductase semblent indiquer que ces agents ne diminuent ni la concentration plasmatique de

cortisol ni les réserves surrénaliennes, et qu’ils ne réduisent pas la concentration plasmatique

basale de testostérone. Toutefois, les effets des inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase sur la

fécondité masculine n’ont pas été étudiés dans une population suffisamment nombreuse pour

tirer des conclusions. De plus, on ignore s’ils exercent des effets sur l’axe hypophyso-gonadique

chez la femme non ménopausée.

Les patients qui présentent des signes cliniques de dysfonctionnement endocrinien au cours du

traitement par l’atorvastatine doivent faire l’objet d’une évaluation adéquate. Il faut d’ailleurs se

montrer prudent si l’on administre un inhibiteur de l’HMG Co-A réductase ou tout autre

hypocholestérolémiant à des patients qui reçoivent d’autres médicaments susceptibles de réduire

les concentrations d’hormones stéroïdiennes endogènes (p. ex. le kétoconazole, la spironolactone

ou la cimétidine).

Des cas d’augmentation de la glycémie à jeun et du taux d’HbA1c ont été signalés avec les

inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase en tant que classe. Dans certains cas où un risque élevé de

diabète était présent, l’hyperglycémie a été suffisante pour faire évoluer les patients vers un état

diabétique. Toutefois, les bienfaits du traitement continuent de l’emporter sur cette faible

augmentation du risque. Une surveillance périodique de ces patients est recommandée.

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Effet sur la lipoprotéine A [Lp(a)]

Chez certains patients, les bienfaits de la réduction des taux de CT et de C-LDL peuvent être

partiellement amoindris par une augmentation concomitante des taux de Lp(a). Or selon les

connaissances actuelles, l’augmentation des taux de Lp(a) constituerait également un facteur de

risque de coronaropathie. Il est donc important d’encourager les patients sous atorvastatine qui

sont exposés à ce risque de continuer à observer les modifications du mode de vie à visée

thérapeutique (voir

RÉFÉRENCES

Patients présentant une hypercholestérolémie grave

L’administration de doses élevées (80 mg/jour), nécessaires chez certains patients qui présentent

une hypercholestérolémie grave (y compris une hypercholestérolémie familiale), est associée à

une augmentation des concentrations plasmatiques d’atorvastatine.

La prudence est donc de

mise chez les patients qui présentent également une insuffisance rénale grave, qui sont âgés

ou qui reçoivent de la digoxine en concomitance, ou encore un inhibiteur du CYP3A4 (

voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Interactions pharmacocinétiques, Effets sur les

muscles; INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES; POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique

Effets sur le foie

Moins de 1 % des patients participant aux études cliniques ont connu une augmentation

persistante des taux sériques de transaminases supérieures à 3 fois la limite supérieure de la

normale par suite du traitement par l’atorvastatine calcique. Les taux sériques de transaminases

sont retournés aux valeurs initiales après réduction de la dose d’atorvastatine calcique ou

interruption du traitement. En règle générale, l’augmentation des transaminases n’a pas été

associée à l’ictère ou à d’autres signes ou symptômes cliniques. La plupart des patients ont

poursuivi le traitement, à dose réduite, sans présenter de séquelles cliniques.

La posologie de

l’atorvastatine calcique doit être réduite ou le traitement interrompu si l’augmentation des

taux d’alanine aminotransférase (ALT) ou d’aspartate aminotransférase (AST) se poursuit,

et plus particulièrement si les taux dépassent de plus de 3 fois la limite supérieure de la

normale pendant une période prolongée.

On doit procéder à des épreuves de la fonction hépatique avant l’amorce du traitement, puis

réévaluer la fonction hépatique par la suite selon l’état clinique du patient.

De rares cas

d’insuffisance hépatique, mortelle ou non, ont été rapportés au cours de traitements par

des statines, y compris l’atorvastatine, après la commercialisation du produit. Si des lésions

hépatiques graves accompagnées de symptômes cliniques et/ou d’hyperbilirubinémie ou

d’ictère surviennent au cours du traitement par RIVA-ATORVASTATIN, il faut

rapidement interrompre l’administration du médicament. Si l’on ne peut attribuer ces

effets à une autre cause, il faut éviter de reprendre le traitement.

Comme les autres inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase, RIVA-ATORVASTATIN doit

être utilisé avec prudence chez les patients qui ont des antécédents d’hépatopathie ou qui

consomment de l’alcool en abondance.

Une hépatopathie évolutive et la hausse inexpliquée des

transaminases constituent des contre-indications à l’emploi de RIVA-ATORVASTATIN; si

l’une ou l’autre survient durant le traitement, ce dernier doit être interrompu.

Monographie de produit − RIVA-ATORVASTATIN

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Fonction visuelle

Effet sur le cristallin

À l’heure actuelle, rien n’indique, dans les études cliniques à long terme, que l’atorvastatine ait

des effets indésirables sur le cristallin.

Fonction rénale

Insuffisance rénale

Les concentrations plasmatiques d’atorvastatine calcique et l’efficacité de cet agent dans la

réduction du taux de C-LDL chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée sont

comparables à celles qui ont été observées chez les patients dont la fonction rénale est normale.

Cependant, comme plusieurs cas de rhabdomyolyse ont été signalés chez des patients ayant des

antécédents d’insuffisance rénale de gravité inconnue, il faut, d’ici à ce qu’on en sache davantage

sur l’utilisation de ce médicament en présence de néphropathie, administrer la plus faible dose

(10 mg/jour) à ces patients, par simple mesure de prudence. La même précaution s’impose chez

les patients atteints d’insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 30 mL/min

[< 0,5 mL/s]) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTION, Effets sur les muscles et

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). Consulter également la section POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION.

Sensibilité/résistance

Hypersensibilité

On a signalé, chez des patients ayant reçu d’autres inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase, ce qui

semble être un syndrome d’hypersensibilité comprenant une ou plusieurs des manifestations

suivantes : anaphylaxie, œdème de Quincke, syndrome de type lupus érythémateux,

pseudopolyarthrite rhizomélique, angéite, purpura, thrombocytopénie, leucopénie, anémie

hémolytique, présence d’anticorps antinucléaires, augmentation de la vitesse de sédimentation

globulaire, éosinophilie, arthrite, arthralgie, urticaire, asthénie, photosensibilité, fièvre, frissons,

bouffées vasomotrices, malaise, dyspnée, érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, érythème

polymorphe, incluant le syndrome de Stevens-Johnson. Bien qu’à ce jour aucun syndrome

d’hypersensibilité n’ait été décrit comme tel, l’administration de RIVA-ATORVASTATIN doit

être interrompue définitivement si l’on soupçonne une hypersensibilité.

Populations et cas particuliers

Grossesse : RIVA-ATORVASTATIN est contre-indiqué durant la grossesse

(voir

CONTRE-INDICATIONS).

Il n’existe pas de données concernant l’utilisation de l’atorvastatine calcique durant la grossesse.

RIVA-ATORVASTATIN ne doit être administré aux femmes en âge de procréer que si la

conception est très peu probable et uniquement après que la patiente a été informée des risques.

Si celle-ci devient enceinte durant le traitement, on doit alors interrompre l’administration de

RIVA-ATORVASTATIN et l’avertir des risques auxquels le fœtus est exposé.

Les données provenant d’études expérimentales sur les animaux démontrent que les inhibiteurs

de l’HMG-CoA réductase peuvent nuire au développement de l’embryon ou du fœtus. Chez le

rat, le lapin et le chien, l’atorvastatine n’a pas eu d’effet sur la fertilité et ne s’est pas révélée

Monographie de produit − RIVA-ATORVASTATIN

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tératogène. Toutefois, à des doses toxiques pour la mère, on a observé une toxicité fœtale chez le

rat et le lapin. L’exposition des mères à de fortes doses d’atorvastatine a entraîné un retard dans

le développement des ratons et a réduit la survie postnatale. Chez le rat, le passage

transplacentaire a été confirmé.

Allaitement :

Chez le rat, la quantité d’atorvastatine qui se retrouve dans le lait des femelles

avoisine les concentrations plasmatiques. On ignore cependant si le produit se retrouve

également dans le lait maternel chez l’être humain. Toutefois, compte tenu du risque d’effets

indésirables chez le nourrisson, les femmes qui prennent RIVA-ATORVASTATIN ne doivent

pas allaiter leur enfant (voir

CONTRE-INDICATIONS

Emploi chez les enfants :

L’innocuité et l’efficacité de l’atorvastatine calcique chez des patients

de 10 à 17 ans (n = 140) atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont été évaluées

dans le cadre d’un essai contrôlé de 6 mois mené chez des garçons et des adolescentes ayant déjà

eu leurs premières règles. Dans l’ensemble, l’innocuité et la tolérabilité observées chez les sujets

traités se comparaient à celles observées chez les sujets sous placebo. L’administration de doses

supérieures à 20 mg n’a pas fait l’objet d’études dans cette population de patients.

L’innocuité et l’efficacité de l’atorvastatine calcique dans la prévention de l’infarctus du

myocarde n’ont pas été évaluées chez les enfants.

L’atorvastatine calcique n’a pas eu d’effet sur la croissance et la maturation sexuelle des garçons

ou des filles. Ses effets sur le cycle menstruel n’ont pas été évalués (voir PHARMACOLOGIE,

ÉTUDES CLINIQUES; EFFETS INDÉSIRABLES, Enfants et POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION, Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les enfants de 10 à

17 ans).

Les adolescentes sous RIVA-ATORVASTATIN doivent être conseillées quant aux méthodes de

contraception appropriées (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Grossesse).

L’atorvastatine calcique n’a pas fait l’objet d’études contrôlées chez des enfants prépubères ou

âgés de moins de 10 ans. Il existe néanmoins quelques données limitées provenant d’études

ouvertes non contrôlées s’appliquant à cette population de patients (voir EFFETS

INDÉSIRABLES, Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les enfants et MODE

D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations et cas particuliers : Enfants).

L’atorvastatine calcique a fait l’objet d’une étude pendant 1 an chez 8 enfants atteints

d’hypercholestérolémie familiale homozygote à qui il elle a été administrée à des doses allant

jusqu’à 80 mg/jour (voir ÉTUDES CLINIQUES, Hypercholestérolémie familiale hétérozygote

chez les enfants).

Personnes âgées :

À en juger d’après les résultats obtenus chez les adultes de 70 ans ou plus

(n = 221) ayant reçu des doses allant jusqu’à 80 mg par jour, l’efficacité et l’innocuité de

l’atorvastatine calcique dans cette population sont comparables à celles observées chez les

patients de moins de 70 ans. L’évaluation des paramètres pharmacocinétiques de l’atorvastatine

Monographie de produit − RIVA-ATORVASTATIN

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chez des sujets de plus de 65 ans indique une augmentation de l’ASC chez ces sujets. Aussi vaut-

il mieux, par mesure de prudence, commencer le traitement avec la plus petite dose (voir

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Pharmacocinétique humaine et RÉFÉRENCES).

Les patients âgés peuvent être davantage prédisposés à la myopathie (voir MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles, Facteurs de prédisposition à la myopathie et à la

rhabdomyolyse).

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables associés à l’atorvastatine calcique ont été généralement légers et

temporaires. Selon la banque des résultats d’essais cliniques contrôlés par placebo sur

l’atorvastatine, auxquels ont participé 16 066 patients (atorvastatine calcique, n = 8755

vs

placebo, n = 7311) traités sur une période médiane de 53 semaines, 5,2 % des patients sous

atorvastatine ont abandonné le traitement en raison de manifestations indésirables,

comparativement à 4,0 % chez les patients sous placebo.

Le tableau 1 présente les effets indésirables survenus à une fréquence ≥ 1 % chez les patients

ayant participé aux études cliniques contrôlées par placebo sur l’atorvastatine calcique et dont le

lien avec le médicament est possible, probable ou certain.

Tableau 1 —

Effets indésirables d’origine médicamenteuse survenus chez ≥ 1 % des patients ayant reçu

de l’atorvastatine calcique dans le cadre d’études cliniques contrôlées par placebo

Atorvastatine (%)

(n = 8 755)

Placebo (%)

(n = 7 311)

Troubles gastro-intestinaux

Diarrhée

Dyspepsie

Nausées

Constipation

Flatulences

Effets généraux ou réaction au point d’administration

Asthénie

Infections et infestations

Rhinopharyngite

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Perturbation du bilan hépatique*

Hausse du taux de créatine kinase

Hyperglycémie

Atteintes des tissus ostéomusculaires ou conjonctifs

Arthralgie

Douleur aux membres

Douleur ostéomusculaire

Spasmes musculaires

Myalgie

Tuméfaction articulaire

Troubles du système nerveux

Céphalées

Monographie de produit − RIVA-ATORVASTATIN

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Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Douleur pharyngolaryngée

Épistaxis

Hausse du taux d’alanine aminotransférase, hausse du taux d’aspartate aminotransférase, hausse du taux de

bilirubine, hausse du taux d’enzymes hépatiques, perturbation du bilan hépatique et hausse du taux de

transaminases.

Les effets indésirables suivants ont également été signalés au cours des essais cliniques contrôlés

par placebo sur l’atorvastatine calcique : crampes musculaires, myosite, fatigue musculaire,

myopathie, paresthésie, neuropathie périphérique, pancréatite, hépatite, ictère cholostatique,

cholostase, anorexie, vomissements, malaises abdominaux, alopécie, prurit, éruptions cutanées,

urticaire, dysfonction érectile, cauchemars, vision trouble, acouphènes, éructations, douleur au

cou, malaise, fièvre et présence de leucocytes dans l’urine.

En résumé, voici les effets indésirables survenus chez moins de 1 % des participants :

Effets généraux ou réaction au point d’administration :

malaise, fièvre

Troubles gastro-intestinaux :

malaises abdominaux, éructations

Troubles hépatobiliaires :

hépatite, cholostase

Atteintes des tissus ostéomusculaires ou conjonctifs :

fatigue musculaire, douleur au cou

Troubles psychiatriques :

cauchemars

Réactions cutanées et sous-cutanées :

urticaire

Troubles oculaires :

vue brouillée

Troubles de l’oreille et du labyrinthe :

acouphène

Anomalies des épreuves de laboratoire :

taux de leucocyte élevé dans l’urine

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les enfants (de 10 à 17 ans)

Le profil d’innocuité et de tolérabilité de l’atorvastatine calcique administrée à raison de 10 à

20 mg par jour (n = 140) à des garçons et des filles ayant déjà eu leurs premières règles (n = 187)

dans le cadre d’une étude clinique contrôlée de 26 semaines était semblable à celui du placebo.

Les effets indésirables signalés chez ≥ 1 % des patients ont été les suivants : douleurs

abdominales, dépression et céphalées (voir PHARMACOLOGIE, ÉTUDES CLINIQUES et

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Enfants).

La croissance physique (taille, poids et IMC) et la maturation sexuelle (stade de Tanner)

observées dans une étude ouverte non contrôlée d’une durée de 3 ans menée chez des enfants de

6 ans ou plus souffrant d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote semblait cadrer avec la

tendance observée chez les enfants de la population générale lorsque l’atorvastatine était utilisée

selon les indications. Les anomalies de la croissance doivent être surveillées chez tout enfant qui

présente une variation évidente du percentile de croissance. Le profil d’innocuité et de

tolérabilité observé chez les enfants était semblable au profil d’innocuité connu de l’atorvastatine

chez les adultes. Il est particulièrement indiqué de surveiller les enzymes hépatiques

(ASAT/ALAT), la créatine-kinase et les effets indésirables d’intérêt (p. ex. céphalées, troubles

gastro-intestinaux et musculosquelettiques et troubles du tissu conjonctif).

Monographie de produit − RIVA-ATORVASTATIN

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Variation des résultats des épreuves de laboratoire et effets indésirables

Ont été considérées comme cliniquement significatives toute augmentation des taux d’enzymes

hépatiques supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et toute augmentation des

taux de créatine-kinase supérieure à 5 fois la LSN. Pareille augmentation a été observée chez

8 sujets en tout durant la phase à double insu, aussi l’incidence de patients ayant présenté une

hausse anormale des enzymes hépatiques (AST/ALT) et de la créatine-kinase dépasse-t-elle les

4 % (8/187).

Une hausse de la CK supérieure à 5 fois la LSN a été observée durant la phase à double insu chez

5 patients sous atorvastatine et chez 1 patient sous placebo. Chez 2 des 5 patients sous

atorvastatine, la hausse de la CK était en fait supérieure à 10 fois la LSN.

Deux sujets ont par ailleurs présenté une augmentation cliniquement significative de l’ALT.

Anomalies des résultats hématologiques et biologiques

Épreuves de laboratoire : Des élévations des taux sériques de transaminases et de la glycémie

sont survenues dans le cadre des études cliniques (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, EFFETS INDÉSIRABLES).

Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit

Les effets indésirables suivants ont également été signalés dans le cadre de la pharmacovigilance

sur l’atorvastatine calcique, indépendamment de tout lien de cause à effet.

De rares cas de myopathie grave avec ou sans rhabdomyolyse ont été signalés (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles, Insuffisance rénale et INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES).

On a rapporté de rares cas de myopathie nécrosante auto-immune (MNAI), une affection

associée à l’emploi de statines (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les

muscles).

Des cas isolés de gynécomastie, de thrombocytopénie, d’arthralgie, de réactions allergiques

(comprenant l’urticaire, l’œdème de Quincke [œdème angioneurotique], l’anaphylaxie et

l’urticaire bulleuse [érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson et érythrodermie

bulleuse avec épidermolyse]), de fatigue, de myosite, de douleurs dorsales, de douleurs

thoraciques, de malaises, d’étourdissements, d’amnésie, d’œdème périphérique, de gain

pondéral, de douleurs abdominales, d’insomnie, d’hypoesthésie, d’acouphène, de rupture

tendineuse, de pancréatite, de dysgueusie et de sarcome d’Ewing (chez l’enfant) ont été signalés.

Effets ophtalmologiques : voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.

Des cas de dysfonction érectile associée à l’emploi de statines ont été signalés.

Les effets indésirables suivants ont été associés à certaines statines :

Troubles du sommeil (insomnie et cauchemars);

Monographie de produit − RIVA-ATORVASTATIN

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Troubles de l’humeur (dépression);

Pneumopathie interstitielle (dans de très rares cas), particulièrement en contexte de

traitement de longue durée. Si on soupçonne une pneumopathie interstitielle, il faut

interrompre l’administration de la statine.

Troubles endocriniens : Des cas d’augmentation de la glycémie à jeun et du taux d’HbA1c ont

été signalés avec l’atorvastatine calcique.

On a rapporté, après la commercialisation, de rares cas d’atteinte cognitive (p. ex. perte de

mémoire, oublis fréquents, amnésie, troubles de la mémoire, confusion) associés à l’emploi de

statines. Ces effets sur la cognition ont été observés avec toutes les statines. En général, il

s’agissait de troubles bénins et réversibles dès l’arrêt du traitement, avec des délais variables

entre l’instauration du traitement et l’apparition des symptômes (entre 1 jour et plusieurs années),

de même qu’entre l’arrêt du traitement et la disparition des symptômes (médiane de 3 semaines).

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Il se peut qu’en raison des différentes maladies sous-jacentes possibles et de la diversité des

médicaments pris en concomitance, les études sur les interactions pharmacocinétiques menées

chez des sujets en bonne santé ne permettent pas de déterminer le risque d’interaction

médicamenteuse chez certains patients (voir aussi MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Populations particulières, Insuffisance rénale, Patients atteints d’hypercholestérolémie grave,

Personnes âgées).

Administration concomitante d’autres régulateurs du métabolisme des lipides :

D’après les

rapports de pharmacovigilance, le gemfibrozil, le fénofibrate, d’autres fibrates ainsi que la

niacine (acide nicotinique) administrée à des doses modifiant le bilan lipidique peuvent accroître

le risque de myopathie s’ils sont administrés en concomitance avec des inhibiteurs de

l’HMG Co-A réductase, probablement parce qu’ils peuvent eux-mêmes provoquer une

myopathie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles;

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament, Tableau 2

Interactions médicament-médicament établis ou possibles

Interactions avec le cytochrome P

450

:

L’atorvastatine est métabolisée par l’isoenzyme 3A4 du

cytochrome P

. Il existe un risque d’interaction lorsque RIVA-ATORVASTATIN est

administré en concomitance avec des inhibiteurs de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P

comme le jus de pamplemousse, certains antibiotiques macrolides (y compris l’érythromycine et

la clarithromycine), les immunosuppresseurs (cyclosporine), les antifongiques azolés (c.-à-d.

itraconazole, kétoconazole), les inhibiteurs des transporteurs, les inhibiteurs de la protéase du

VIH/VHC, le létermovir ou la néfazodone, un antidépresseur. L’administration concomitante de

ces agents peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques d’atorvastatine (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Interactions pharmacocinétiques, Effets sur les

muscles, Insuffisance rénale et Fonction endocrinienne et INTERACTIONS

Monographie de produit − RIVA-ATORVASTATIN

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MÉDICAMENTEUSES, Tableau 2 – Interactions médicament-médicament établies ou possibles

et RÉFÉRENCES).

Inhibiteurs des transporteurs

:

L’atorvastatine est un substrat des transporteurs hépatiques

(voir

Pharmacocinétique).

La cyclosporine étant un inhibiteur des polypeptides transporteurs d’anions organiques 1B1 et

1B3 (OATP1B1 et OATP1B3), du gène MDR1 (

multi-drug resistance protein 1

), de la protéine

de résistance du cancer du sein (BCRP;

breast cancer resistance protein

) et de la CYP3A4, elle

augmente l’exposition à l’atorvastatine. L’emploi concomitant de cyclosporine et d’atorvastatine

est contre-indiqué (voir CONTRE-INDICATIONS, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Le glécaprévir et le pibrentasvir étant des inhibiteurs des transporteurs OATP1B1 et OATP1B3,

du gène MDR1 et de la BCRP, ils augmentent l’exposition à l’atorvastatine. L’administration

concomitante d’atorvastatine et de produits contenant l’association glécaprévir/pibrentasvir est

contre-indiquée (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Le létermovir inhibe les transporteurs d’efflux P-gp, BCRP, MRP2 et OAT2, et les transporteurs

hépatiques OATP1B1/1B3, entraînant ainsi une augmentation de l’exposition à l’atorvastatine.

La dose d’atorvastatine ne doit pas dépasser 20 mg par jour (voir INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament, Tableau 2 – Interactions

médicament-médicament établies ou potentielles).

L’elbasvir et le grazoprévir étant des inhibiteurs des transporteurs OATP1B1 et OATP1B3, du

gène MDR1 et de la BCRP, ils augmentent l’exposition à l’atorvastatine. Il faut faire preuve de

prudence et utiliser la dose requise la plus faible.

Inducteurs de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P

450

:

L’administration concomitante

d’atorvastatine et d’un inducteur de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P

(p. ex. l’éfavirenz ou la

rifampicine) peut entraîner une diminution variable des concentrations plasmatiques

d’atorvastatine.

Interactions médicament-médicament

L’inclusion des médicaments dans le tableau 2 est fondée sur des études d’interactions

médicamenteuses ou des rapports de cas, ou encore sur la probabilité d’une interaction, en raison

de l’ampleur et de la gravité de l’interaction prévue (c.-à-d. mettant en cause des associations

contre-indiquées). Les interactions avec d’autres médicaments n’ont pas été établies.

Monographie de produit − RIVA-ATORVASTATIN

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Tableau 2 — Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

Nom de l’agent

Effet

Commentaire clinique

Chélateurs des acides biliaires

Patients atteints d’HC légère ou

modérée : ↑ de la réduction du

C-LDL (−45%) par suite de

l’administration concomitante

plutôt que séparée de 10 mg

d’atorvastatine calcique et de 20 g

de colestipol, agents dont la prise

individuelle produit une diminution

respective de 35 % et 22 %

seulement.

Patients atteints d’HC grave :

Réduction semblable des taux de

C-LDL (−53 %) par suite de

l’administration concomitante de

40 mg d’atorvastatine calcique et de

20 g de colestipol, par rapport à

l’administration de 80 mg

d’atorvastatine calcique seule. ↓ des

concentrations plasmatiques

d’atorvastatine (rapport de 0,74) par

suite de l’administration

concomitante de 40 mg

d’atorvastatine calcique et de 20 g

de colestipol plutôt que de 40 mg

d’atorvastatine calcique seule.

L’administration du traitement

combiné a cependant été moins

efficace que l’administration

d’atorvastatine calcique seule pour

réduire les TG dans les 2 cas

d’hypercholestérolémie.

En cas d’utilisation conjointe

d’atorvastatine calcique et de

colestipol ou de toute autre résine,

respecter un intervalle de 2 heures

entre l’administration de chacun des

agents, car les résines peuvent

diminuer l’absorption de

l’atorvastatine.

Dérivés de l’acide fibrique

(gemfibrozil, fénofibrate,

bézafibrate) et niacine (acide

nicotinique)

↑ du risque de myopathie par suite

de l’administration de

l’atorvastatine ou un autre

médicament de la même classe.

Rapport des ASC de

l’atorvastatine : 1,35 et rapport des

de l’atorvastatine : 1,00 par

suite de l’administration d’une dose

unique de 40 mg d’atorvastatine et

de 600 mg

bid

de gemfibrozil.

Rapport des ASC de

l’atorvastatine : 1,03 et rapport des

de l’atorvastatine : 1,02 par

suite de l’administration d’une dose

unique de 40 mg d’atorvastatine et

de 160 mg

bid

de fénofibrate.

Le traitement concomitant par

l’atorvastatine calcique et le

gemfibrozil est à éviter. Les

bienfaits et les risques d’un

traitement associant l’atorvastatine

calcique et le fénofibrate, le

bézafibrate ou la niacine doivent

être examinés avec soin; il faut

envisager de réduire les doses de

départ et d’entretien d’atorvastatine

(voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Effets sur les

muscles et RÉFÉRENCES).

Monographie de produit − RIVA-ATORVASTATIN

Page 18 de 59

Nom de l’agent

Effet

Commentaire clinique

Anticoagulants coumariniques

Absence d’effet clinique important

sur le temps de Quick.

L’administration d’atorvastatine à

des patients recevant un traitement

au long cours par la warfarine n’a

pas eu d’effet clinique important

sur le temps de Quick (voir

RÉFÉRENCES).

Digoxine

L’administration concomitante de

0,25 mg de digoxine et de 10 mg

d’atorvastatine calcique par jour

chez des sujets en bonne santé n’a

pas modifié sensiblement la

pharmacocinétique de la digoxine à

l’équilibre.

↑ des concentrations plasmatiques

de digoxine à l’état d’équilibre

(rapports des ASC et des C

l’atorvastatine de 1,15 et 1,20

respectivement) par suite de

l’administration concomitante de

0,25 mg de digoxine et de 80 mg

d’atorvastatine calcique par jour

(voir

PHARMACOLOGIE

DÉTAILLÉE,

Pharmacocinétique

humaine).

Les patients sous digoxine doivent

faire l’objet d’une surveillance

adéquate.

Antihypertenseurs

Amlodipine

L’administration concomitante de

80 mg d’atorvastatine calcique et de

10 mg d’amlodipine à l’équilibre

chez des sujets en bonne santé n’a

pas modifié la pharmacocinétique

de l’atorvastatine. Absence de

variation apparente de la tension

artérielle ou de la fréquence

cardiaque.

Voir PHARMACOLOGIE

DÉTAILLÉE, Pharmacocinétique

humaine

Quinapril

Chez des volontaires sains,

l’administration concomitante de

doses multiples de 10 mg

d’amlodipine et de 80 mg

d’atorvastatine n’a eu aucun effet

clinique notable sur l’ASC, non

plus que sur la C

ou le t

l’atorvastatine (rapports des ASC et

des C

de l’atorvastatine de 1,18

et 0,91 respectivement).

L’administration de 80 mg

qd

quinapril à l’état d’équilibre n’a pas

modifié la pharmacocinétique de

l’atorvastatine administrée une fois

par jour sous forme de comprimés à

10 mg.

Une surveillance étroite est requise.

Monographie de produit − RIVA-ATORVASTATIN

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Nom de l’agent

Effet

Commentaire clinique

Contraceptifs oraux et

hormonothérapie substitutive

↑ des concentrations plasmatiques

(ASC) de noréthindone (rapports

des ASC et des C

l’atorvastatine de 1,28 et 1,23

respectivement) (sic) et

d’éthinylestradiol (rapport des ASC

et des C

de l’atorvastatine de

1,19 et 1,30 respectivement) (sic)

par suite de l’administration

concomitante d’atorvastatine

calcique et d’un contraceptif oral

contenant 1 mg de noréthindone et

35 µg d’éthinylestradiol.

L’atorvastatine calcique a été

administrée en concomitance avec

une œstrogénothérapie substitutive

dans diverses études cliniques, sans

que cela entraîne, que l’on sache à

ce jour, d’interaction importante du

point de vue clinique.

Ces effets doivent être pris en

considération lors du choix d’un

contraceptif oral.

Antiacides

↓ des concentrations plasmatiques

d’atorvastatine calcique (rapports

des ASC et des C

l’atorvastatine de 0,66 et 0,67

respectivement) après

administration d’antiacides à base

d’aluminium ou de magnésium, p.

ex. la suspension Maalox

Aucun effet n’a été observé sur la

réduction du taux de C-LDL; les

antiacides pourraient modifier

l’effet hypotriglycéridémiant de

l’atorvastatine calcique.

On doit tenir compte de cette baisse

de l’exposition lorsqu’on prescrit

l’atorvastatine en association avec

des antiacides.

Cimétidine

Absence d’effet sur les

concentrations plasmatiques de

l’atorvastatine calcique (rapports

des ASC et des C

l’atorvastatine de 1,00 et 0,89

respectivement) et sur son efficacité

pour abaisser le taux de C-LDL.

↓ de l’effet hypotriglycéridémiant

de l’atorvastatine calcique (qui

passe de 34 % à 26 %).

On doit tenir compte de cette baisse

de l’effet hypotriglycéridémiant

lorsqu’on prescrit l’atorvastatine en

association avec la cimétidine.

Chlorhydrate de diltiazem

À l’état d’équilibre, le diltiazem

augmente d’environ 50 %

l’exposition à une dose unique

d’atorvastatine, d’après l’ASC

(où

t = moment du dernier prélèvement)

(rapports des ASC et des C

l’atorvastatine de 1,51 et 1,00

respectivement).

Monographie de produit − RIVA-ATORVASTATIN

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Nom de l’agent

Effet

Commentaire clinique

Antipyrine

L’atorvastatine calcique n’a eu

aucun effet sur la

pharmacocinétique de l’antipyrine.

Rapport des ASC de l’antipyrine :

1,03 et rapport des C

l’antipyrine : 0,89 par suite de

l’administration de 80 mg

qd

d’atorvastatine et d’une dose unique

de 600 mg d’antipyrine.

L’antipyrine a été utilisée comme

modèle non spécifique de

médicaments métabolisés par les

enzymes microsomiales hépatiques

(cytochrome P

Il est peu probable que d’autres

agents métabolisés par ces enzymes

aient une interaction avec

l’atorvastatine calcique.

Macrolides (azithromycine,

clarithromycine, érythromycine)

La clarithromycine et

l’érythromycine sont toutes deux

des inhibiteurs du CYP3A4

L’administration concomitante

d’atorvastatine calcique (10 mg

qd

et d’azithromycine (500 mg

qd

) à

des sujets en bonne santé n’a pas

modifié sensiblement les

concentrations plasmatiques

d’atorvastatine.

Rapports des ASC et des C

l’atorvastatine de 1,33 et 1,38

respectivement par suite de

l’administration concomitante

d’atorvastatine (10 mg

qd

) et

d’érythromycine (500 mg

qid

Rapports des ASC et des C

l’atorvastatine de respectivement

1,82 et 1,56 par suite de

l’administration concomitante

d’atorvastatine (10 mg

qd

) et de

clarithromycine (500 mg

bid

Voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Effets sur les

muscles, PHARMACOLOGIE

DÉTAILLÉE, Pharmacocinétique

humaine

Inhibiteurs de la protéase (mésylate

de nelfinavir, lopinavir/ritonavir,

tipranavir/ritonavir, télaprévir,

bocéprévir, saquinavir/ritonavir,

darunavir/ritonavir,

fosamprénavir/ritonavir,

fosamprénavir,

glécaprévir/pibrentasvir,

elbasvir/grazoprévir, siméprévir)

↑ des concentrations plasmatiques

d’atorvastatine lors de

l’administration concomitante

d’atorvastatine (10 mg

qd

) et de

mésylate de nelfinavir (1250 mg

bid

). Rapports des ASC et des C

de l’atorvastatine de respectivement

1,74 et 2,2.

Rapports des ASC et des C

l’atorvastatine de respectivement

5,9 et 4,7 par suite de

l’administration concomitante de

20 mg

qd

d’atorvastatine et de

l’association lopinavir/ritonavir

400 mg /100 mg

bid

Rapports des ASC et des C

l’atorvastatine de respectivement

9,4 et 8,6 par suite de

l’administration concomitante

d’une dose unique de 10 mg

La dose d’atorvastatine administrée

en concomitance avec le nelfinavir

ne doit pas dépasser 40 mg par jour.

On doit faire preuve de prudence

lors de l’administration

concomitante d’atorvastatine

calcique et de l’association

lopinavir + ritonavir et employer la

dose la plus faible possible

d’atorvastatine calcique (voir

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Effets sur les

muscles).

L’emploi concomitant

d’atorvastatine calcique et de

l’association tipranavir/ritonavir ou

d’atorvastatine calcique et du

télaprévir doit être évité.

Monographie de produit − RIVA-ATORVASTATIN

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Nom de l’agent

Effet

Commentaire clinique

d’atorvastatine et de l’association

tipranavir/ ritonavir 500 mg/200 mg

bid

pendant 7 jours.

L’administration d’une dose unique

de 10 mg d’atorvastatine n’a eu

aucun effet sur la

pharmacocinétique de l’association

tipranavir/ ritonavir 500 mg/200 mg

bid

administrée pendant 7 jours.

Rapports des ASC et des C

l’atorvastatine de respectivement

7,9 et 10,6 par suite de de

l’administration d’une dose unique

de 20 mg d’atorvastatine et de

750 mg de télaprévir toutes les

8 heures pendant 10 jours.

Rapports des ASC et des C

l’atorvastatine de respectivement

2,3 et 2,7 par suite de

l’administration d’une dose unique

de 40 mg d’atorvastatine et de

800 mg

tid

de bocéprévir pendant 7

jours.

Rapports des ASC et des C

l’atorvastatine de respectivement

3,9 et 4,3 par suite de

l’administration de 40 mg

qd

d’atorvastatine pendant 4 jours et

de l’association ritonavir/saquinavir

à 400 mg/400 mg

bid

pendant 15

jours

Rapports des ASC et des C

l’atorvastatine de respectivement

3,4 et 2,2 par suite de

l’administration de 10 mg

qd

d’atorvastatine pendant 4 jours et

de l’association darunavir/ritonavir

300 mg/100 mg

bid

pendant

9 jours.

Rapports des ASC et des C

l’atorvastatine de respectivement

2,5 et 2,8 par suite de

l’administration de 10 mg

qd

d’atorvastatine pendant 4 jours et

de l’association

fosamprénavir/ritonavir

La dose d’atorvastatine calcique

administrée en concomitance avec

le bocéprévir, l’association

saquinavir/ritonavir, l’association

darunavir/ritonavir, le

fosamprénavir en monothérapie ou

l’association

fosamprénavir/ritonavir ne doit pas

dépasser 20 mg par jour.

Lors de cette étude, la dose de

l’association saquinavir/ritonavir

n’était pas celle employée en

clinique. L’augmentation de

l’exposition à l’atorvastatine en

clinique pourrait être plus élevée

que celle observée dans le cadre de

l’étude. Par conséquent, on doit

faire preuve de prudence et

employer la dose la plus faible

possible.

Monographie de produit − RIVA-ATORVASTATIN

Page 22 de 59

Nom de l’agent

Effet

Commentaire clinique

700 mg/100 mg

bid

pendant 14

jour.

Rapports des ASC et des C

l’atorvastatine de respectivement

2,3 et 4,0 par suite de de

l’administration de 10 mg

qd

d’atorvastatine pendant 4 jours et

de 1400 mg

bid

de fosamprénavir

pendant 14 jours.

L’administration de 10 mg

qd

d’atorvastatine pendant 4 jours a eu

les effets suivants sur la

pharmacocinétique du

fosamprénavir administré à raison

de 1400 mg

bid

pendant 14 jours :

Rapports des ASC et des C

l’atorvastatine de respectivement

0,73 et 0,82 (sic).

L’administration de 10 mg

qd

d’atorvastatine pendant 4 jours n’a

eu aucun effet sur la

pharmacocinétique de l’association

fosamprénavir/ritonavir

700 mg/200 mg administrée 2 fois

par jour pendant 14 jours (Rapports

des ASC et des C

l’atorvastatine de respectivement

0,99 et 0,94 (sic)).

Rapports des ASC et des C

l’atorvastatine de respectivement

8,3 et 22,0 par suite de

l’administration de 10 mg

qd

d’atorvastatine pendant 7 jours et

de l’association glécaprévir/

pibrentasvir 400 mg/ 120 mg

qd

pendant 7 jours.

Rapports des ASC et des C

l’atorvastatine de respectivement

1,95 et 4,3 par suite de

l’administration d’une dose unique

de 10 mg d’atorvastatine et de

l’association elbasvir/ grazoprévir

50 mg/200 mg

qd

pendant 13 jours.

Rapports des ASC et des C

l’atorvastatine de respectivement

2,12 et 1,70 par suite de

l’administration d’une dose unique

de 40 mg d’atorvastatine et de

Le traitement concomitant par

l’atorvastatine calcique et des

produits contenant

l’association

glécaprévir/pibrentasvir

est contre-indiqué (voir

CONTRE-INDICATIONS et

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS).

On doit effectuer une évaluation

clinique appropriée avant l’emploi

concomitant d’atorvastatine

calcique et de l’association

elbasvir/grazoprévir et

employer la dose requise la plus

faible d’atorvastatine.

Monographie de produit − RIVA-ATORVASTATIN

Page 23 de 59

Nom de l’agent

Effet

Commentaire clinique

150 mg

qd

de desiméprévir pendant

10 jours.

Cyclosporine

L’administration concomitante de

10 mg d’atorvastatine et de

5,2 mg/kg/jour de cyclosporine a

entraîné une augmentation de

l’exposition à l’atorvastatine

(rapport des ASC et des C

l’atorvastatine de respectivement

8,7 et 10,7).

L’administration concomitante est

contre-indiquée (voir

CONTRE-

INDICATIONS, MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Effets sur les muscles

PHARMACOLOGIE

DÉTAILLÉE,

Pharmacocinétique humaine

Itraconazole

L’administration concomitante

d’atorvastatine (20 à 40 mg) et

d’itraconazole (200 mg par jour) a

entraîné une augmentation de

l’exposition à l’atorvastatine

(rapport des ASC et des C

l’atorvastatine de respectivement

3,3 et 1,2 pour l’atorvastatine à 40

mg seulement).

La dose d’atorvastatine administrée

en concomitance avec

l’itraconazole ne doit pas dépasser

20 mg par jour (voir

PHARMACOLOGIE

DÉTAILLÉE

Pharmacocinétique chez

l’humain

Létermovir

L’administration concomitante

d’une dose unique de 20 mg

d’atorvastatine et de 480 mg par

jour de létermovir a entraîné une

augmentation de l’exposition à

l’atorvastatine (rapports des ASC et

des C

de l’atorvastatine de

respectivement 3,29 et 2,17).

La dose d’atorvastatine utilisée en

association avec le létermovir ne

doit pas dépasser 20 mg par jour.

Les signes d’effets indésirables

associés aux statines, comme la

myopathie ou la rhabdomyolyse,

doivent être surveillés de près (voir

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Effets sur les

muscles

Éfavirenz

Rapports des ASC et des C

respectivement 3,29 et 2,17 lors de

l’administration concomitante de

10 mg d’atorvastatine et de 600 mg

d’éfavirenz par jour.

On doit tenir compte de cette baisse

de l’exposition lorsqu’on prescrit

l’atorvastatine en association avec

l’éfavirenz.

Rifampicine

Administration concomitante :

Les rapports des ASC et des C

sont de 1,12 et de 2,9,

respectivement, lors de

l’administration concomitante

d’une dose unique d’atorvastatine à

40 mg et de rifampine à 600 mg par

jour durant 7 jours, par rapport à

l’administration d’une dose unique

d’atorvastatine à 40 mg seule.

Administration séparée

Rapports des ASC et des C

l’atorvastatine de respectivement

0,20 et 0,60 par suite de

l’administration concomitante

d’une dose unique de 40 mg

d’atorvastatine et de 600 mg par

jour de rifampicine (doses

administrées séparément).

En raison du double mode

d’interaction de la rifampicine

(induction de l’isoenzyme 3A4 du

cytochrome P

et inhibition du

transporteur OATP1B1 qui assure

le captage hépatique), on

recommande l’administration

simultanée de l’atorvastatine et de

la rifampicine, car l’administration

de ces deux agents séparément a été

associée à une réduction importante

des concentrations plasmatiques

d’atorvastatine

Monographie de produit − RIVA-ATORVASTATIN

Page 24 de 59

Nom de l’agent

Effet

Commentaire clinique

Acide fusidique

Bien qu’aucune étude sur les

interactions médicamenteuses entre

l’atorvastatine et l’acide fusidique

n’ait été menée, une rhabdomyolyse

menant au décès a été rapportée

chez les patients recevant des

statines, y compris l’atorvastatine,

en association avec l’acide

fusidique. Le mécanisme de cette

interaction est inconnu.

L’emploi concomitant

d’atorvastatine et d’acide fusidique

doit être évité.

Chez les patients pour qui l’emploi

de l’acide fusidique à action

générale est considéré essentiel, le

traitement par les statines doit être

interrompu pendant la durée du

traitement par l’acide fusidique. Le

traitement par les statines peut être

repris au moins sept jours après

l’administration de la dernière dose

d’acide fusidique.

On doit aviser les patients de

consulter immédiatement un

médecin s’ils ressentent tout

symptôme de faiblesse, de douleur

ou de sensibilité musculaires (voir

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Effets sur les

muscles).

Colchicine

Bien qu’aucune étude sur les

interactions médicamenteuses entre

l’atorvastatine et la colchicine n’ait

été menée, des cas de myopathie

associés à l’administration

concomitante de ces deux agents

ont été signalés.

Il faut faire preuve de prudence

lorsqu’on prescrit de l’atorvastatine

et de la colchicine en concomitance

(voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Effets sur les

muscles).

Légende : HC = hypercholestérolémie; TG = triglycérides; ASC = aire sous la courbe

Le rapport des ASC et le rapport des C

représentent le rapport entre l’atorvastatine administrée en concomitance

et l’atorvastatine administrée seule.

Interactions médicament-aliments

L’administration concomitante de jus de pamplemousse risque de faire augmenter les

concentrations plasmatiques des inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase, y compris l’atorvastatine

calcique. Une consommation équivalant à 1,2 L par jour a donné lieu à une augmentation de

l’ASC et de la C

de l’atorvastatine (rapports des ASC et des C

allant jusqu’à 2,5 et 1,71

respectivement). La consommation de jus de pamplemousse en quantité excessive n’est pas

recommandée. Dans le cas d’une consommation de 240 mL de jus de pamplemousse, les

rapports des ASC et des C

se sont établis à respectivement 1,37 et 1,16 pour une dose de

40 mg d’atorvastatine.

Interactions médicament-herbes médicinales

Les interactions entre l’atorvastatine et les produits à base d’herbes médicinales n’ont pas été

établies.

Monographie de produit − RIVA-ATORVASTATIN

Page 25 de 59

Interactions médicament-épreuves de laboratoire

L’atorvastatine calcique peut entraîner une hausse des taux sériques de transaminases et de

créatine-kinase (des muscles du squelette). Lorsqu’un patient présentant une douleur thoracique

reçoit un traitement par RIVA-ATORVASTATIN, le diagnostic différentiel doit comprendre la

mesure des fractions cardiaques et non cardiaques de ces enzymes.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Avant de recevoir RIVA-ATORVASTATIN, le patient doit suivre un régime

hypocholestérolémiant standard, régime qui devra se poursuivre durant le traitement. Au besoin,

un programme de réduction pondérale et d’exercices physiques doit être établi.

Avant d’administrer un traitement par RIVA-ATORVASTATIN, on doit d’abord exclure les

causes secondaires à l’origine de la hausse des taux plasmatiques de lipides. Un bilan lipidique

doit également être effectué.

Hypercholestérolémie primitive et dyslipidémie combinée (mixte), y compris l’hyperlipidémie

familiale combinée

La dose initiale de RIVA-ATORVASTATIN recommandée est de 10 ou de 20 mg une fois par

jour, selon la réduction du taux de C-LDL que l’on souhaite obtenir. Dans le cas des patients qui

ont besoin d’une forte réduction (supérieure à 45 %), on peut commencer le traitement à raison

de 40 mg une fois par jour. La gamme posologique de RIVA-ATORVASTATIN est de 10 à

80 mg une fois par jour. Le médicament peut être administré avec ou sans aliments et à tout

moment la journée, mais il est préférable de le prendre le soir. La réponse au traitement, qui se

maintient avec l’administration prolongée, se manifeste dans les 2 semaines qui suivent le début

du traitement et atteint habituellement sa réponse maximale après 2 à 4 semaines. Le cas échéant,

l’ajustement posologique doit être fait à intervalles de 2 à 4 semaines. La dose maximale est de

80 mg/jour.

La posologie de RIVA-ATORVASTATIN doit être individualisée en fonction des taux initiaux

de C-LDL et de TG et du rapport CT/C-HDL, de telle sorte que la plus faible dose nécessaire à

l’atteinte des taux désirés de C-LDL soit suffisante pour atteindre les valeurs lipidiques désirées.

Les taux de lipides doivent être mesurés périodiquement et, au besoin, la posologie de RIVA-

ATORVASTATIN doit être modifiée en fonction des taux désirés recommandés dans les

directives.

Dyslipidémies graves

Il peut être nécessaire d’administrer de plus fortes doses (jusqu’à 80 mg/jour) chez les patients

présentant des dyslipidémies graves, y compris une hypercholestérolémie familiale homozygote

ou hétérozygote, ou une dysbêtalipoprotéinémie (type III) (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Interactions pharmacocinétiques, Effets sur les muscles et INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES).

Monographie de produit − RIVA-ATORVASTATIN

Page 26 de 59

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les enfants (de 10 à 17 ans)

La posologie initiale de RIVA-ATORVASTATIN recommandée pour cette population est de

10 mg/jour et la posologie maximale recommandée, de 20 mg/jour (l’administration de doses

supérieures à 20 mg/jour n’a pas fait l’objet d’études chez cette population de patients). La

posologie doit être individualisée en fonction des objectifs de traitement recommandés (voir

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE et PHARMACOLOGIE, ÉTUDES

CLINIQUES). L’ajustement posologique doit être fait à intervalles de 4 semaines ou plus.

Prévention de la maladie cardiovasculaire

La dose d’atorvastatine utilisée dans les études sur la prévention primaire de l’infarctus du

myocarde était de 10 mg une fois par jour.

La posologie optimale pour la prévention secondaire de l’infarctus du myocarde se situerait entre

10 et 80 mg par jour. Le médecin qui prescrit ce traitement l’administrera à sa discrétion en

tenant compte de son innocuité et des bienfaits qu’il peut apporter au patient.

Traitement concomitant

Voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES.

Posologie chez les insuffisants rénaux

Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.

SURDOSAGE

Il n’existe pas de traitement spécifique pour le surdosage d’atorvastatine. En cas de surdosage,

administrer un traitement symptomatique et les mesures de soutien nécessaires. Étant donné que

la fraction d’atorvastatine liée aux protéines plasmatiques est considérable, il est peu probable

que l’hémodialyse accélère l’élimination de ce médicament de manière appréciable (voir

EFFETS INDÉSIRABLES

Pour connaître les mesures à prendre en cas de surdosage présumé, communiquez

immédiatement avec le Centre antipoison de votre région.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

L’atorvastatine calcique est un hypolipidémiant de synthèse qui inhibe de manière sélective et

compétitive la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl coenzyme A (HMG Co-A) réductase, c’est-à-dire

l’enzyme qui catalyse la conversion de l’HMG Co-A en mévalonate, étape limitante qui a lieu au

début de la biosynthèse du cholestérol.

L’atorvastatine calcique abaisse les taux plasmatiques de cholestérol et de lipoprotéines en

inhibant l’HMG Co-A réductase et la synthèse du cholestérol dans le foie, et en augmentant le

Monographie de produit − RIVA-ATORVASTATIN

Page 27 de 59

nombre de récepteurs des lipoprotéines de faible densité (LDL) à la surface des cellules

hépatiques, ce qui a pour effet de stimuler la capture et le catabolisme des LDL.

L’atorvastatine calcique produit une réduction du taux de cholestérol LDL (C-LDL), du nombre

de particules de LDL, du taux de cholestérol des lipoprotéines de très faible densité (C-VLDL),

du taux sérique de triglycérides (TG), du taux de lipoprotéines de densité intermédiaire (IDL), de

même que du nombre de particules contenant de l’apolipoprotéine B (apo B); elle provoque

cependant une augmentation du taux de cholestérol des lipoprotéines de haute densité (C-HDL).

L’hypercholestérolémie due à la hausse du taux de C-LDL constitue un facteur de risque

important de maladie cardiovasculaire. Un faible taux plasmatique de C-HDL est un autre facteur

indépendant de risque cardiovasculaire. L’hypertriglycéridémie est aussi un facteur de risque de

maladie cardiovasculaire, surtout si elle est due à une augmentation du taux des IDL ou si elle est

associée à une diminution du taux de C-HDL ou à une augmentation du taux de C-LDL.

Des études épidémiologiques, cliniques et expérimentales ont permis d’établir qu’un taux élevé

de C-LDL, un taux de C-HDL faible et un taux élevé de TG favorisent l’athérosclérose chez

l’humain et constituent des facteurs de risque de maladie cardiovasculaire. Certaines études ont

également montré que le rapport cholestérol total (CT)/C-HDL constitue le meilleur facteur de

prédiction de coronaropathie.

A contrario,

un taux élevé de C-HDL est associé à un risque

cardiovasculaire plus faible. Les traitements médicamenteux qui abaissent le taux de C-LDL ou

de TG tout en augmentant le taux de C-HDL entraînent une diminution de la mortalité et de la

morbidité d’origine cardiovasculaire.

Pharmacodynamie

La baisse des taux de CT, de C-LDL et d’apo B réduit, a-t-on montré, le risque d’accidents

cardiovasculaires et de mortalité.

L’atorvastatine calcique est un inhibiteur sélectif et compétitif de l’HMG Co-A réductase dont

on a fait la preuve qu’il abaisse les taux de CT, de C-LDL, d’apo B et de triglycérides (TG)

totaux et qu’il fait augmenter le taux de C-HDL chez les sujets ou les patients atteints

d’hypercholestérolémie familiale homozygote ou hétérozygote, de formes non familiales

d’hypercholestérolémie, de dyslipidémie mixte, d’hypertriglycéridémie ou de dysbêta-

lipoprotéinémie.

Des études cliniques et épidémiologiques ont associé le risque de coronaropathie à une

augmentation des taux de CT et de C-LDL et à une diminution des taux de C-HDL. Ces

anomalies du métabolisme des lipoprotéines contribuent largement à l’apparition de la maladie.

Comme les LDL, les lipoprotéines contenant du cholestérol, y compris les VLDL, les IDL et les

particules résiduelles peuvent elles aussi favoriser l’athérosclérose. L’augmentation des

triglycérides plasmatiques fait souvent partie d’une triade comprenant également de faibles taux

de C-HDL ainsi que des particules de LDL de petite taille. On la retrouve également associée à

des facteurs de risque métaboliques de coronaropathie qui ne relèvent pas des lipides (syndrome

métabolique). Des études cliniques ont aussi montré que le taux sérique de triglycérides peut être

un facteur de risque indépendant de coronaropathie. Le risque coronarien est particulièrement

élevé si l’hypertriglycéridémie est due à une augmentation des lipoprotéines de densité

intermédiaire (IDL) ou si elle est associée à une diminution du taux de C-HDL ou à une

Monographie de produit − RIVA-ATORVASTATIN

Page 28 de 59

augmentation du taux de C-LDL. De plus, l’hypertriglycéridémie est associée à un accroissement

du risque de pancréatite. Bien que des preuves épidémiologiques et cliniques établissent une

association entre de faibles taux de C-HDL et une triglycéridémie élevée d’une part, et la

coronaropathie ou l’athérosclérose d’autre part, les effets indépendants de l’augmentation du

C-HDL ou de la diminution des TG sanguins sur le risque de morbidité et de mortalité d’origine

coronarienne ou cérébrovasculaire n’ont été démontrés dans aucune étude prospective bien

contrôlée. D’autres facteurs, comme les interactions entre les lipides/lipoprotéines et

l’endothélium, les plaquettes et les macrophages, contribuent également à la survenue de

l’athérosclérose et à ses complications chez l’être humain. Quelle que soit l’intervention utilisée

(régime à faible teneur en matières grasses/cholestérol, dérivation iléale partielle ou traitement

médicamenteux), un traitement efficace de l’hypercholestérolémie (ou de la dyslipidémie)

entraîne toujours une réduction du risque de coronaropathie.

L’atorvastatine calcique entraîne d’une part une baisse du taux de C-LDL et du nombre de

particules de LDL, du taux de cholestérol des lipoprotéines de très faible densité (C-VLDL) et du

taux sérique de triglycérides (TG), de même que du nombre de particules contenant de

l’apolipoprotéine B; d’autre part, elle entraîne une hausse du taux de C-HDL. L’atorvastatine

calcique réduit efficacement le taux de C-LDL chez les patients atteints d’hypercholestérolémie

familiale homozygote, une maladie qui répond rarement aux autres agents hypolipidémiants. En

plus des effets mentionnés ci-dessus, l’atorvastatine calcique réduit le taux de C-IDL et

d’apolipoprotéine E (apo E) chez les patients atteints de dysbêtalipoprotéinémie (type III).

Chez les patients atteints d’hyperlipidémie de type II, l’atorvastatine atténue le

dysfonctionnement endothélial. Comme le montre l’échographie de l’artère brachiale,

l’atorvastatine améliore de façon significative la dilatation endothélio-dépendante de l’artère

brachiale provoquée par hyperémie réactive (

p

< 0,01).

Pharmacocinétique

Absorption

L’atorvastatine est absorbée rapidement après administration par voie orale, les concentrations

plasmatiques étant maximales après 1 à 2 heures. La quantité absorbée et les concentrations

plasmatiques d’atorvastatine augmentent proportionnellement à la dose administrée. Par

comparaison aux préparations sous forme de solution, les comprimés d’atorvastatine présentent

une biodisponibilité de 95 % à 99 %. La biodisponibilité absolue (molécule mère) de

l’atorvastatine est d’environ 12 %, et la biodisponibilité générale de l’activité inhibitrice de

l’HMG Co-A réductase est d’environ 30 %. La faible disponibilité générale est attribuée à la

clairance présystémique dans la muqueuse gastro-intestinale et/ou à l’effet de premier passage

hépatique. Bien que, comme en témoignent la C

et l’ASC, la consommation de nourriture

diminue la vitesse et le degré d’absorption d’environ 25 % et 9 % respectivement, la réduction

du taux de C-LDL et la hausse du taux de C-HDL sont similaires lorsque l’atorvastatine est

administrée avec ou sans nourriture. Lorsque le produit est administré le soir, les concentrations

plasmatiques sont inférieures (d’environ 30 % pour la C

et l’ASC) à celles qui sont observées

lorsque le produit est administré le matin. Par contre, la réduction du C-LDL et la hausse du

C-HDL ne varient pas, quel que soit le moment de l’administration du produit.

Monographie de produit − RIVA-ATORVASTATIN

Page 29 de 59

Distribution

Le volume de distribution moyen de l’atorvastatine est d’environ 381 L. L’atorvastatine se lie à

≥ 98 % aux protéines plasmatiques. Un rapport concentration sanguine/concentration

plasmatique d’environ 0,25 dénote une faible pénétration du médicament dans les hématies.

D’après les observations effectuées chez le rat, il est probable que chez l’espèce humaine,

l’atorvastatine se retrouve dans le lait maternel.

Métabolisme

L’atorvastatine est abondamment métabolisée en dérivés ortho-hydroxylés et para-hydroxylés

par l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P

(CYP3A4) et en divers autres produits issus de la bêta-

oxydation.

In vitro,

l’inhibition de l’HMG Co-A réductase par les métabolites ortho-hydroxylés

et para-hydroxylés est équivalente à celle qui est observée avec l’atorvastatine. Dans la

circulation, environ 70 % de l’inhibition de l’HMG Co-A réductase est due aux métabolites

actifs. Chez l’animal, le métabolite ortho-hydroxylé subit également une glucuronoconjugaison.

L’atorvastatine et ses métabolites sont éliminés par excrétion biliaire.

L’atorvastatine est un substrat des transporteurs hépatiques, les polypeptides transporteurs

d’anions organiques 1B1 (OATP1B1) et 1B3 (OATP1B3). Les métabolites de l’atorvastatine

sont des substrats du transporteur OATP1B1. L’atorvastatine est également un substrat du gène

MDR1 et de la BCRP, des transporteurs d’efflux, ce qui pourrait limiter son absorption

intestinale et sa clairance biliaire.

Excrétion

Après avoir subi une biotransformation hépatique et

ou extrahépatique, l’atorvastatine est

principalement éliminée dans la bile; toutefois, le produit ne semble pas être soumis à un cycle

entéro-hépatique important. Chez l’humain, la demi-vie d’élimination plasmatique moyenne de

l’atorvastatine est d’environ 14 heures, mais en raison de la contribution des métabolites actifs

ayant une durée de vie plus longue, la demi-vie de l’inhibition de l’HMG Co-A réductase est de

20 à 30 heures. Moins de 2 % de la dose d’atorvastatine se retrouve dans l’urine après

l’administration orale.

Populations et cas particuliers

Enfants :

Les paramètres pharmacocinétiques tels que la C

, l’ASC et la biodisponibilité de

l’atorvastatine calcique n’ont pas été examinés chez les enfants (de plus de 10 ans mais de moins

de 17 ans et après l’apparition des premières règles chez les filles) au cours de l’étude de 6 mois

contrôlée par placebo dont il a été question précédemment (voir ÉTUDES CLINIQUES,

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les enfants et MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Emploi chez les enfants).

Lors d’une étude ouverte de 8 semaines, des enfants (de 6 à 17 ans) atteints

d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote dont le taux initial de C-LDL était ≥ 4 mmol/L

ont été traités par l’administration uniquotidienne de 5 ou 10 mg d’atorvastatine en comprimés à

croquer ou de 10 ou 20 mg d’atorvastatine en comprimés pelliculés, selon qu’ils étaient

respectivement au stade 1 (N = 15) ou à un stade ≥ 2 (N = 24) de la classification de Tanner.

D’après des analyses pharmacocinétiques de population, la pharmacocinétique de l’atorvastatine

varie surtout en fonction du poids corporel. Les variations de la clairance orale apparente (CL/F)

Monographie de produit − RIVA-ATORVASTATIN

Page 30 de 59

de l’atorvastatine chez les enfants ont été décrites par une mise à l’échelle allométrique en

fonction du poids corporel. La CL/F des sujets qui présentaient un stade de Tanner ≥ 2 et qui

pesaient 70 kg (covariables de référence) semblait se comparer à celle observée chez les adultes,

mais on s’attend à ce que cette valeur soit relativement moins élevée chez une personne de poids

plus faible. Des réductions systématiques des taux de C-LDL et de CT (de respectivement 40 %

et 30 % entre le début de l’étude et la semaine 8) ont été observées sur l’éventail d’expositions

simulées à l’atorvastatine et à l’

o

-hydroxyatorvastatine.

Personnes âgées :

Les concentrations plasmatiques d’atorvastatine sont plus élevées (d’environ

40 % pour la C

et d’environ 30 % pour l’ASC) chez les sujets âgés en bonne santé (de 65 ans

ou plus) que chez les sujets jeunes. Toutefois, la réduction du C-LDL est comparable dans les

deux groupes d’âge.

Sexe :

Les concentrations plasmatiques d’atorvastatine ne sont pas les mêmes chez la femme et

chez l’homme (la C

accuse en effet une hausse d’environ 20 % et l’ASC, une baisse d’environ

10 %). Il n’existe cependant pas de différence d’importance clinique entre les sexes quant à la

réduction du C-LDL.

Race :

Les concentrations plasmatiques d’atorvastatine sont comparables chez les personnes de

race noire et chez celles de race caucasienne.

Insuffisance hépatique :

Les concentrations plasmatiques d’atorvastatine sont nettement plus

élevées (la C

étant multipliée par 16 et l’ASC, par 11) chez les patients atteints d’une maladie

hépatique alcoolique chronique (stade B de Child-Pugh) que chez les sujets normaux.

Insuffisance rénale :

Les concentrations plasmatiques d’atorvastatine calcique et son efficacité à

réduire les taux de C-LDL sont semblables chez les patients atteints d’insuffisance rénale

modérée et chez les patients dont la fonction rénale est normale. Cependant, comme plusieurs cas

de rhabdomyolyse ont été signalés chez des patients ayant des antécédents d’insuffisance rénale

d’intensité indéterminée, on recommande, par mesure de prudence, d’administrer la plus faible

dose d’atorvastatine calcique (10 mg/jour) d’ici à ce qu’on en sache davantage sur

l’administration du médicament en présence de néphropathie. Des précautions similaires

s’imposent en cas d’insuffisance rénale grave [clairance de la créatinine < 30 mL/min

(< 0,5 mL/s)]; le traitement par l’atorvastatine calcique doit être entrepris avec prudence et à la

dose la plus faible (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Effets sur les muscles

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION)

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver à la température ambiante (15 °C à 30 °C).

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Sans objet.

Monographie de produit − RIVA-ATORVASTATIN

Page 31 de 59

FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Formes pharmaceutiques

Les comprimés RIVA-ATORVASTATIN (atorvastatine calcique), destinés à l’administration

par voie orale, sont offerts en teneurs de 10 mg, 20 mg, 40 mg et 80 mg. Leur présentation est

comme suit :

10 mg :

Comprimé pelliculé de forme elliptique, de couleur blanche, portant l’inscription «

gravée d’un côté et « AV 10 » de l’autre.

20 mg :

Comprimé pelliculé de forme elliptique, de couleur blanche, portant l’inscription «

gravée d’un côté et « AV 20 » de l’autre.

40 mg :

Comprimé pelliculé de forme elliptique, de couleur blanche à blanc cassé, portant

l’inscription «

» gravée d’un côté et « AV 40 » de l’autre.

80 mg :

Comprimé pelliculé de forme elliptique, de couleur blanche à blanc cassé, portant

l’inscription «

» gravée d’un côté et « AV 80 » de l’autre.

Composition des comprimés

Chaque comprimé contient 10 mg, 20 mg, 40 mg ou 80 mg d’atorvastatine, l’ingrédient actif.

Les comprimés contiennent également les ingrédients non médicinaux suivants : carbonate de

calcium, cellulose microcristalline, cire de candelilla, croscarmellose sodique, émulsion de

siméthicone, hydroxypropylcellulose, lactose monohydraté, polysorbate 80 et stéarate de

magnésium. De plus, l’enrobage pelliculé contient de l’hydroxypropylméthylcellulose, du

polyéthylèneglycol, du talc et du dioxyde de titane.

Conditionnement

Les comprimés RIVA-ATORVASTATIN à 10 mg, 20 mg, 40 mg et 80 mg sont offerts en

flacons de PEHD de 500 comprimés et en plaquettes de 30 comprimés en doses unitaires; les

comprimés à 80 mg sont offerts en flacons de PEHD de 90 comprimés et en plaquettes de

30 comprimés en doses unitaires.

Monographie de produit − RIVA-ATORVASTATIN

Page 32 de 59

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination commune :

Atorvastatine calcique

Dénomination systématique :

Sel calcique (2:1) de l’acide [

R

R

R

*)]-2-(4-fluorophényl)-

-dihydroxy-5-(1-méthyléthyl)-3-phényl-4-[(phénylamino)-

carbonyl]-1

H

-pyrrole-1-heptanoïque

Formule brute :

Ca 3H

Masse moléculaire :

1209,42 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

L’atorvastatine calcique est un solide de couleur blanche à

blanc cassé. L’atorvastatine calcique est très soluble dans le

laurylsulfate de sodium à 0,5 %, insoluble dans l’acide

chlorhydrique 0,1N, et seulement très légèrement soluble

dans l’eau et un tampon phosphate de pH 7,4.

Monographie de produit − RIVA-ATORVASTATIN

Page 33 de 59

ÉTUDES CLINIQUES

Hypercholestérolémie

L’atorvastatine calcique, a-t-on montré, améliore de manière significative le bilan lipidique dans

une variété de dyslipidémies. L’atorvastatine calcique réduit efficacement le CT, le C-LDL, les

TG et l’apo B chez les patients atteints d’hypercholestérolémie primitive, d’hyper-

cholestérolémie familiale ou non familiale ou d’hyperlipidémie mixte, y compris l’hyper-

lipidémie familiale combinée, et chez les patients atteints de diabète non insulinodépendant.

Chez les patients atteints d’hypertriglycéridémie (de type IV), l’administration de 10 à 80 mg par

jour d’atorvastatine a réduit les taux de TG et de C-LDL de 25 % à 56 % et de 23 % à 40 %

respectivement. L’atorvastatine calcique n’a pas fait l’objet d’études dans les cas où la hausse

des chylomicrons (taux de TG > 11 mmol/L) constituait l’anomalie principale, c.-à-d. dans les

cas d’hyperlipoprotéinémie de types I et V.

Dans deux études dose-réponse multicentriques contrôlées par placebo et menées à double insu

chez des patients atteints d’hypercholestérolémie légère ou modérée (types IIa et IIb de

Fredrickson), l’administration d’atorvastatine à raison d’une seule dose par jour pendant

6 semaines a provoqué une baisse du CT, du C-LDL, de l’apo B et des TG, ainsi qu’une

augmentation du C-HDL (tableau 3). Moins de deux semaines après ce traitement, une réponse

thérapeutique pouvait déjà être observée, laquelle culminait généralement au bout de 2 à

4 semaines.

Tableau 3 —

Relation dose-réponse chez des patients atteints d’hypercholestérolémie légère ou modérée

(types IIa et IIb de Fredrickson) – (pourcentage de variation moyenne par rapport aux valeurs

initiales)

a

Atorvastatine

calcique

(mg/jour)

n

CT

C-LDL

Apo B

TG

C-LDL

Placebo

−3

−29

−39

−32

−19

−33

−43

−35

−26

−37

−50

−42

−29

−45

−60

−50

−37

* Résultats conjoints de deux études dose-réponse.

La compilation des données de 24 essais cliniques contrôlés menés chez des patients atteints

d’hypercholestérolémie primitive (type IIa) ou de dyslipidémie combinée (mixte) (type IIb)

révèle que l’administration d’atorvastatine calcique à raison de 10, 20, 40 ou 80 mg une fois par

jour a fait augmenter le taux de C-HDL de 5 % à 8 %, quelle qu’ait été la dose reçue

(tableau IV). Dans le cas de patients ayant un taux de C-HDL < 0,9 mmol/L (situation fréquente

en cas de syndrome métabolique) (voir

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE),

l’atorvastatine calcique a produit une hausse du taux de C-HDL de 7 % à 14 %. Ces variations se

sont révélées indépendantes de la dose administrée. L’atorvastatine calcique a également fait

baisser les rapports CT/C-HDL, C-LDL/C-HDL et C-non HDL/C-HDL de façon proportionnelle

à la dose (tableau 4). L’atorvastatine calcique (administrée à raison de 10, 20, 40 ou 80 mg une

fois par jour) a fait augmenter le taux de C-HDL tant chez les hommes que chez les femmes.

Monographie de produit − RIVA-ATORVASTATIN

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Tableau 4 — Variations moyennes ajustées

a

(en pourcentage) du taux de C-HDL, des rapports CT/C-HDL,

C-LDL/C-HDL et C-non HDL/C-HDL et du taux de C-HDL initial ≤ 0,9 mmol/L chez des

patients

b

atteints d’hypercholestérolémie légère ou modérée (types IIa et IIb de Fredrickson)

Atorvastatine

calcique

(mg/jour)

n

(tous les

patients)

C-HDL

CT/C-HDL

C-LDL/C-HDL

C-non HDL/

C-HDL

C-HDL (initial

≤ 0,9 mmol/L)

(n)

Placebo

+0,2‡

+2,8‡

+3,8‡

+3,5‡

+6,2* (17)

1871

+6,4

−29,3†

−37,0†

−35,5†

+13,8 (248)

+7,8

−36,0†

−44,1†

−43,0†

+8,3 (20)

+7,1

−38,9†

−49,6†

−47,1†

+8,6 (8)

+5,0

−43,5†

−55,3†

−52,4†

+7,1 (58)

Moyennes des moindres carrés selon le modèle d’analyse de covariance des variables : étude, traitement et valeurs

initiales.

Compilation de données de 24 études contrôlées.

† Tendance significative en faveur d’un rapport à la dose linéaire.

‡ Différence significative par rapport à la dose de 10 mg d’atorvastatine calcique (

p

< 0,01).

* Différence significative par rapport à la dose de 10 mg d’atorvastatine calcique (

p

< 0,05).

Dans une autre étude multicentrique contrôlée par placebo menée à double insu chez des patients

atteints d’hypertriglycéridémie, l’atorvastatine calcique a provoqué une réduction dose-

dépendante des triglycérides, sans donner lieu à une redistribution des triglycérides entre les

diverses fractions lipoprotéiniques (tableau 5).

Tableau 5 —

Efficacité de l’atorvastatine calcique chez des patients atteints d’hypertriglycéridémie

(pourcentage de variation moyenne par rapport aux valeurs initiales)

Atorvastatine

calcique

(mg/jour)

n

C-VLDL

CT

TG-VLDL

C-LDL

TG

C-HDL

Apo B

Placebo

−2

+0,3

−6,6

+1,4

−5,3

+2,4

+2,7

−34,0*

−19,9*

−28,7

−12,7*

−27,3

+7,1

−15,4*

−46,0*

−33,1*

−35,7*

−31,1*

−33,7*

+10,6

−32,7*

−54,2*

−41,3*

−43,6*

−36,1*

−42,4*

+11,8*

−38,7*

* Différence significative par rapport au placebo (

p

< 0,05).

La comparaison des données groupées en fonction des types de Fredrickson montre que la

réduction des taux de CT, de C-LDL et d’apo B observée chez les patients atteints

d’hypercholestérolémie de type IIa est semblable à celle qu’on observe chez les patients atteints

du type IIb. Toutefois, la réduction des taux de C-VLDL et de TG est plus marquée chez les

patients appartenant aux types IIb et IV (tableau 6).

Monographie de produit − RIVA-ATORVASTATIN

Page 35 de 59

Tableau 6 —

Efficacité de l’atorvastatine calcique en fonction des types de Fredrickson

a

– (pourcentage de

variation moyenne par rapport aux valeurs initiales)

Paramètre lipidique

Atorvastatine calcique (10 mg/jour)

Type IIa

(n = 935)

Type IIb

(n = 550)

Type IV

(n = 29)

C-LDL

−36

−35

−26

Apo B

−28

−28

−25

−27

−27

−25

−14

−24

−29

C-VLDL

−15

−28

−41

C-HDL

Apo B/C-HDL

−31

−34

−33

C-non HDL/C-HDL

−37

−38

−38

Données groupées.

L’administration d’atorvastatine calcique à raison de 80 mg/jour lors d’une étude pilote menée

chez 8 patients atteints d’hypercholestérolémie familiale homozygote a entraîné une réduction

moyenne de 30 % du taux de C-LDL chez les patients qui n’étaient pas sous plasmaphérèse, et

de 31 % chez ceux qui étaient sous plasmaphérèse continue. En outre, une baisse moyenne de

35 % du taux de C-LDL a été observée chez les patients qui présentaient une anomalie des

récepteurs (n = 6), tandis que chez ceux qui en étaient dépourvus, la baisse n’atteignait que 19 %

(n = 2). Par ailleurs, une diminution des taux de CT et d’apo B, de même que des rapports

C-LDL/C-HDL et C-non HDL/C-HDL a été observée chez tous les patients (tableau 7).

Tableau 7 —

Variation moyenne (en pourcentage) des paramètres lipidiques chez des patients atteints

d’hypercholestérolémie familiale homozygote en traitement depuis 8 semaines

Paramètre lipidique

Atorvastatine calcique (80 mg/jour)

Tous les patients

(n = 8)

Patients ne subissant pas

de plasmaphérèse

(n = 3)

Patients sous

plasmaphérèse

(n = 5)

−29

−29

−29

C-LDL

−31

−30

−31

Apo B

−28

−17

−34

−20

−41

−8

C-LDL/C-HDL

−23

−19

−25

C-non HDL/C-LDL

−22

−19

−24

Au cours d’une étude ouverte, de l’atorvastatine calcique a été administrée à des doses

quotidiennes de 10 à 80 mg/jour à 69 patients (2 à 61 ans) atteints d’hypercholestérolémie

familiale homozygote et à 92 patients atteints d’hypercholestérolémie grave, dont la réponse au

traitement d’association à posologie maximale était ≤ 15 %. La plupart des patients ont

commencé le traitement à la dose de 40 mg/j, mais les patients très affaiblis ou très jeunes

reçu 10 mg/jour pour commencer. La posologie a ensuite été ajustée à intervalles de 4 semaines,

jusqu’à ≤ 80 mg/jour. Chez les 69 patients présentant une hypercholestérolémie familiale

homozygote, la réduction moyenne du C-LDL a été de 22 %. Le tableau 8 présente le

pourcentage de variation moyenne des paramètres lipidiques chez ces patients. Dépourvus de

récepteurs des LDL, deux patients ont accusé une réduction moyenne du C-LDL de 19 %. Six

patients ont présenté une réponse au traitement inférieure à 10 %.

Monographie de produit − RIVA-ATORVASTATIN

Page 36 de 59

Tableau 8

Patients atteints d’HF homozygote ou d’hypercholestérolémie rebelle grave – (pourcentage de

variation moyenne des paramètres lipidiques après 8 semaines de traitement)

Paramètre lipidiques

Atorvastatine calcique (80 mg/jour)

HF homozygote (n = 69

a

)

(%)

Hypocholestérolémie rebelle

grave (n = 92)

(%)

−21

−34

C-LDL

−22

−39

−9

−29

C-HDL

Données disponibles pour 68 patients.

Les effets de l’atorvastatine calcique administrée seule à raison de 80 mg/jour ont été comparés à

ceux d’un traitement combiné comprenant 10 g de colestipol

bid

plus 40 mg/jour d’atorvastatine

calcique dans une étude de 1 an menée chez des patients atteints d’hypercholestérolémie

familiale hétérozygote. Les deux traitements ont eu des effets semblables sur le CT, le C-LDL,

les TG, le C-VLDL, l’apo B et le C-HDL, mais la réduction des TG a été plus marquée avec

l’atorvastatine calcique seule qu’avec le traitement d’association (tableau 9).

Tableau 9 — Efficacité de l’atorvastatine calcique chez des patients atteints d’hypercholestérolémie familiale

hétérozygote (pourcentage de variation moyenne des paramètres lipidiques après 52 semaines

de traitement)

Paramètre lipidique

Atorvastatine calcique

(80 mg/jour)

(n = 189)

Atorvastatine calcique

(40 mg/jour) plus colestipol

(10 g bid)

(n = 124)

−44

−42

C-LDL

−53

−53

C-VLDL

−33

−17

C-HDL

−33

−17

C-non HDL/C-HDL

−53

−52

Apo B

−46

−45

Différence significative par rapport à l’association atorvastatine calcique + colestipol (p < 0,05); analyse de

covariance.

La comparaison des résultats obtenus chez des patients présentant une hypercholestérolémie

familiale (HF) hétérozygote et chez d’autres atteints d’hypercholestérolémie non familiale

montre que l’administration d’atorvastatine calcique entraîne une réduction du C-LDL, de

l’apo B et du rapport C-non HDL/C-HDL à peu près égale dans ces deux populations de patients

(tableau 10).

Monographie de produit − RIVA-ATORVASTATIN

Page 37 de 59

Tableau 10 —

Efficacité de l’atorvastatine calcique chez des patients atteints d’HF hétérozygote et chez des

patients non atteints d’HF

– (pourcentage de variation moyenne par rapport aux valeurs

initiales)

Paramètre lipidique

Phénotype

Atorvastatine calcique

10 mg/j

80 mg/j

C-LDL

Présence d’HF hétérozygote

−36 (n = 140)

−53 (n = 154)

Absence d’HF

−36 (n = 1215)

−52 (n = 166)

Apo B

Présence d’HF hétérozygote

−27 (n = 134)

−46 (n = 153)

Absence d’HF

−28 (n = 1149)

−46 (n = 144)

C-non HDL/C-HDL

Présence d’HF hétérozygote

−37 (n = 140)

−53 (n = 132)

Absence d’HF

−37 (n = 1215)

−54 (n = 166)

† Données provenant de plusieurs études.

La comparaison des résultats obtenus chez des patients atteints d’hyperlipidémie familiale

combinée (HFC) et chez des patients non atteints de cette maladie montre que l’administration

d’atorvastatine calcique entraîne une réduction du C-LDL, de l’apo B, du CT, du C-VLDL, des

TG et du rapport C-non HDL/C-HDL à peu près égale dans ces deux populations de patients

(tableau 11).

Tableau 11 — Efficacité de l’atorvastatine calcique chez des patients atteints d’HFC et des patients non

atteints d’HFC

†a

– (pourcentage de variation moyenne par rapport aux valeurs initiales)

Paramètre lipidique

Atorvastatine calcique

Présence d’HFC

(n = 78 – 84) (%)

Absence d’HFC

(n = 1084 – 1224) (%)

−26

−27

C-LDL

−34

−36

−21

−17

C-HDL

Apo B

−26

−28

C-VLDL

−25

−18

C-non HDL/C-HDL

−36

−37

C-LDL/Apo B

−9

−11

Données provenant de plusieurs études.

Critères diagnostiques d’HFC : parent du premier degré atteint de dyslipidémie, TG > 250 mg/dL

(> 2,8 mmol/L), VLDL > 45 mg/dL (> 1,16 mmol/L), HDL < 35 mg/dL (< 0,9 mmol/L) (hommes) ou

< 45 mg/dL (< 1,16 mmol/L) (femmes).

Dans le cadre d’une étude croisée ouverte à répartition aléatoire, l’administration de 80 mg/jour

d’atorvastatine à des patients atteints de dysbêtalipoprotéinémie (type III) a produit une réduction

des lipides sériques significativement plus élevée que ne l’a fait l’administration d’une dose de

10 mg/jour ou que l’administration de 1200 mg/jour de gemfibrozil (tableau 12).

Monographie de produit − RIVA-ATORVASTATIN

Page 38 de 59

Tableau 12 —

Efficacité de l’atorvastatine calcique chez des patients atteints d’hyperlipoprotéinémie de

type III (dysbêtalipoprotéinémie familiale) – (pourcentage de variation moyenne par rapport

aux valeurs initiales)

Paramètre lipidique

Atorvastatine calcique

10 mg/j

n = 15

Atorvastatine calcique

80 mg/j

n = 16

Gemfibrozil

1200 mg/j

n = 16

−40

−57

−34

C-LDL

−6

−40

−56

−52

C-VLDL

−32

−59

−35

C-IDL

−28

−50

−13

C-IDL + C-VLDL

−34

−58

−33

C-HDL

Apo B (total)

−47

−66

−53

Apo C III

−16

−31

−12

Apo E

−27

−41

−24

Différence statistiquement significative par rapport au gemfibrozil,

p

< 0,05 (analyse de variance).

Au cours d’une étude à double insu d’une durée de 6 mois menée chez des patients hyper-

lipidémiques atteints de diabète de type 2, l’atorvastatine calcique (10 ou 20 mg/jour) a réduit de

27 % le taux de CT, de 34 % le taux de C-LDL, de 30 % le taux d’apo B, de 24 % le taux de TG,

et a augmenté de 12 % le taux de C-HDL (tableau 13).

Tableau 13 —

Efficacité de l’atorvastatine calcique chez des patients atteints de diabète de type 2

(pourcentage de variation moyenne par rapport aux valeurs initiales)

Paramètre lipidique

Atorvastatine calcique

10 ou 20 mg/j

(n = 84)

−27

C-LDL

−34

C-VLDL

−35

−24

TG-VLDL

−26

C-HDL

Apo B

−30

Menées chez des patients atteints d’hypercholestérolémie légère ou modérée, trois études

multicentriques à double insu ont évalué, sur une période de un an, la proportion de patients sous

atorvastatine calcique ayant satisfait aux critères du NCEP relativement aux taux cibles de

C-LDL. Après 16 semaines, 46 % à 74 % des patients ayant reçu 10 mg/jour d’atorvastatine

calcique avaient atteint les taux cibles de C-LDL. L’efficacité de l’atorvastatine calcique (10 ou

20 mg/jour) s’est maintenue pendant les 52 semaines de l’étude, et la proportion des patients

ayant atteint leurs taux cibles de C-LDL a été de 50 % à 78 %.

L’effet de l’atorvastatine calcique a été évalué dans diverses études cliniques comparatives avec

la lovastatine, la simvastatine et la pravastatine. Pour obtenir des renseignements concernant les

résultats de ces études, consulter la section RÉFÉRENCES.

Au cours d’une étude d’une durée de 1 an menée auprès de femmes ménopausées atteintes

d’hyperlipidémie primitive, l’effet de l’administration de 10 mg/jour d’atorvastatine calcique

Monographie de produit − RIVA-ATORVASTATIN

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seule a été comparé à celui de l’administration de 1 mg/jour d’œstradiol et à celui d’un traitement

d’association comprenant 10 mg/jour d’atorvastatine calcique et 1 mg/jour d’œstradiol

(tableau 14). Le traitement monothérapeutique par l’atorvastatine calcique à 10 mg/jour a

entraîné une réduction significativement plus importante des taux de CT, de C-LDL, de

C-VLDL, de TG, d’apo B et du rapport C-non HDL/C-HDL que l’administration d’œstradiol

seul à raison de 1 mg/jour. En ce qui a trait au traitement d’association (atorvastatine calcique

plus œstradiol), la réduction des taux de CT, de C-LDL, de C-VLDL, de Lp(a), d’apo B et du

rapport C-non HDL/C-HDL a été comparable à celle obtenue avec l’administration

d’atorvastatine calcique seule. Toutefois, les taux de C-HDL étaient significativement plus

élevés dans le cas du traitement d’association que dans celui du traitement monothérapeutique

par l’atorvastatine calcique. Les taux de TG étaient plus bas avec la monothérapie par

l’atorvastatine calcique qu’avec le traitement d’association. Le type et la fréquence des effets

indésirables du traitement d’association (atorvastatine calcique plus œstradiol) étaient

comparables à ceux de la monothérapie par l’œstradiol.

Tableau 14 —

Efficacité de l’atorvastatine calcique chez des femmes ménopausées – (pourcentage de

variation moyenne des paramètres lipidiques après 52 semaines)

Paramètre lipidique

Atorvastatine calcique

10 mg/j

(n = 38)

Œstradiol

1 mg/j

(n = 16)

Atorvastatine calcique

10 mg/jour + Œstradiol

1 mg/j

(n = 21)

−29

−1

−27

C-LDL

−40

−5

−42

C-VLDL

−32

−20

C-HDL

−27

−13

C-non HDL/C-HDL

−43

−12

−48

Apo B

−34

−3

−34

Différence statistiquement significative par rapport à l’administration d’atorvastatine calcique seule (

p

< 0,05);

analyse de covariance.

Au cours d’une étude comparant l’atorvastatine calcique avec la niacine chez des patients

souffrant d’hypercholestérolémie, d’hyperlipidémie mixte (types IIa et IIb de Fredrickson) ou

d’hypertriglycéridémie (type IV de Fredrickson), l’administration de 10 mg/jour d’atorvastatine

calcique a eu un effet hypocholestérolémiant plus marqué (réductions plus importantes des taux

de C-LDL, d’apo B et d’apo B-LDL) que la niacine, tandis que cette dernière, à raison de 3 g/j, a

eu un effet hypotriglycéridémiant plus marqué (réductions plus importantes des taux de TG, de

TG-VLDL, de TG-HDL et d’apo B-VLDL). La tolérabilité de l’atorvastatine calcique s’est

avérée supérieure à celle de la niacine (tableau 15).

Monographie de produit − RIVA-ATORVASTATIN

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Tableau 15 — Comparaison des effets de l’atorvastatine calcique avec ceux de la niacine – (pourcentage de

variation moyenne par rapport aux valeurs initiales)

Paramètre

lipidique

Types IIa et IIb de Fredrickson

Type IV de Fredrickson

Atorvastatine

10 mg

(n = 43)

Niacine

3 g/j

(n = 39)

Atorvastatine

10 mg

(n = 11)

Niacine

3 g/j

(n = 12)

C-LDL

−33*

−8

−15*

Apo B

−30*

−16

−23*

−3

−28*

−11

−26*

−16

−29*

−36

−29

C-HDL

+27*

C-VLDL

−28

−39

−43

−36

C-non HDL/C-HDL

−34

−32

−34

−19

Apo B/HDL

−32

−31

−28

−18

* Différence statistiquement significative entre les traitements. Analyse de covariance,

p

< 0,05.

Une étude comparative avec le fénofibrate menée auprès de patients atteints d’hyperlipidémie

combinée ou d’hypertriglycéridémie a montré que l’atorvastatine calcique, utilisée à raison de

20 mg/j, réduit davantage les taux de C-LDL, d’apo B et de CT que l’administration de 100 mg

de fénofibrate 3 fois par jour. En outre, bien qu’elles soient moins prononcées que celles

produites par le fénofibrate, le traitement par atorvastatine calcique produit une réduction

cliniquement significative des taux de TG et de C-VLDL, et une hausse des taux de C-HDL. Par

ailleurs, l’atorvastatine calcique réduit davantage le rapport C-non HDL/C-HDL, ce qui pourrait

constituer un bon indice de son effet global sur la régulation des lipides. Enfin, l’atorvastatine

calcique a été mieux tolérée que le fénofibrate (tableau 16).

Tableau 16 —

Comparaison des effets de l’atorvastatine calcique avec ceux du fénofibrate – (pourcentage de

variation moyenne par rapport aux valeurs initiales après 24 semaines de traitement)

Paramètre

lipidique

Types IIa et IIb de Fredrickson

Type IV de Fredrickson

Atorvastatine

20 mg

(n = 36)

Fénofibrate

300 mg

(n = 33)

Atorvastatine

20 mg

(n = 9)

Fénofibrate

300 mg

(n = 8)

C-LDL

−39*

−7

−28*

Apo B

−36*

−17

−27

−9

−34*

−14

−26

−13

−27

−39

−34

−57*

C-HDL

+22*

+30*

C-VLDL

−39

−50

−36

−73*

C-non HDL/C-HDL

−44*

−32

−36

−35

* Différence statistiquement significative entre les traitements; analyse de covariance (

p

< 0,05).

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les enfants

Dans le cadre d’une étude contrôlée par placebo menée à double insu et suivie d’une phase

ouverte, 187 sujets (filles ayant déjà eu leurs premières règles et garçons âgés de 10 à 17 ans

[moyenne de 14,1 ans]) atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HFH) ou

d’hypercholestérolémie grave ont été répartis aléatoirement dans deux groupes, l’un devant

recevoir de l’atorvastatine calcique (n = 140), l’autre, un placebo (n = 47) pendant une première

période de 26 semaines, suivie d’une seconde période 26 semaines au cours de laquelle tous ont

reçu de l’atorvastatine calcique. Les critères d’admissibilité à l’étude étaient les suivants : 1) taux

Monographie de produit − RIVA-ATORVASTATIN

Page 41 de 59

initial de C-LDL ≥ 4,9 mmol/L (190 mg/dL) ou 2) taux initial de C-LDL ≥ 4,1 mmol/L

(160 mg/dL) et antécédents familiaux d’HFH ou maladie cardiovasculaire précoce avérée chez

un parent du premier ou du deuxième degré.

Tableau 17 —

Effet de l’atorvastatine calcique (10 ou 20 mg) sur les taux de C-LDL, de CT et de TG dans le

cadre d’une étude contrôlée de 6 mois menée chez des garçons et des filles ayant déjà eu leurs

premières règles âgés de 10 à 17 ans (n = 187) atteints d’hypercholestérolémie familiale

hétérozygote

n

Âge

Dose (mg)

Variation (%)

C-LDL

CT

TG

10-13

−37,85

−29,3

−9,2

14-17

−38,2

−29,4

−6,9

10-13

−42,1

−34,0

−13,3

14-17

−40,3

−33,0

−18,3

Le taux initial moyen de C-LDL était de 5,7 mmol/L (218,6 mg/dL) (intervalle : 3,6-

10,0 mmol/L [138,5-385,0 mg/dL]) dans le groupe sous atorvastatine calcique comparativement

à 5,9 mmol/L (230,0 mg/dL) (intervalle : 4,1-8,4 mmol/L [160,0-324,5 mg/dL]) dans le groupe

sous placebo. Pendant les 4 premières

semaines, la posologie de l’atorvastatine calcique était de

10 mg/jour, après quoi la dose a été portée à 20 mg/jour chez les sujets dont le taux de C-LDL

demeurait > 3,4 mmol/L (130 mg/dL). Le nombre de patients sous atorvastatine calcique chez

qui il a fallu augmenter la dose à 20 mg après 4 semaines, durant la phase à double insu, était de

80 (57,1 %).

L’atorvastatine calcique a produit une diminution significative des taux plasmatiques de CT, de

C-LDL, de TG et d’apo B durant la phase à double insu de 26 semaines (voir les tableaux 17 et

18).

Tableau 18 —

Effets hypolipidémiants de l’atorvastatine chez des adolescents et des adolescentes atteints

d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote ou d’hypercholestérolémie grave (pourcentage

de variation moyenne entre le début et la fin de l’étude [analyse selon l’intention de traiter])

Posologie

n

CT

C-LDL

C-HDL

TG

Apo B

Placebo

−1,5

−0,4

−1,9

Atorvastatine

−31,4

−39,6

−12

−34

Le taux moyen de C-LDL obtenu a été de 3,8 mmol/L (130,7 mg/dL) (intervalle : 1,8-

6,3 mmol/L [70,0-242,0 mg/dL]) dans le groupe sous atorvastatine calcique comparativement à

5,9 mmol/L (228,5 mg/dL) (intervalle : 3,9-10,0 mmol/L [152,0-385,0 mg/dL]) dans le groupe

sous placebo durant la phase à double insu de 26 semaines. Le profil d’innocuité et de tolérabilité

de l’atorvastatine calcique administrée à raison de 10 et à 20 mg/jour était semblable à celui du

placebo.

La stadification des sujets durant 26 semaines selon l’échelle de Tanner a permis d’exclure tout

effet du médicament sur la croissance ou la maturation sexuelle des garçons ou des filles. En

effet, la proportion des sujets chez qui le stade de Tanner a augmenté d’un niveau entre le début

et la 26

semaine de la phase à double insu était semblable dans les deux groupes (atorvastatine :

28 % et placebo : 31 %;

p

= 0,7). Aucune donnée précise sur le cycle menstruel n’a été recueillie.

L’atorvastatine calcique n’a eu aucun effet sur les taux plasmatiques de LH, de FSH, de cortisol,

Monographie de produit − RIVA-ATORVASTATIN

Page 42 de 59

de testostérone et de déhydro-épi-androstérone. L’effet du traitement sur les fonctions cognitives

n’a pas été évalué au cours de cette étude.

L’atorvastatine calcique n’a fait l’objet d’aucune étude contrôlée menée chez des patients

prépubères ou âgés de moins de 10 ans. L’innocuité et l’efficacité des doses supérieures à 20 mg

n’ont pas été évaluées chez les enfants dans le cadre d’études cliniques contrôlées.

Prévention de la maladie cardiovasculaire

Au cours de l’essai ASCOT (

Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial

), on a évalué l’effet

de l’atorvastatine calcique sur la maladie coronarienne, mortelle ou non, chez 10 305 patients

hypertendus âgés de 40 à 80 ans (moyenne de 63 ans) n’ayant aucun antécédent d’infarctus du

myocarde et présentant un taux de CT ≤ 6,5 mmol/L. Outre l’hypertension, tous les patients

présentaient au moins trois des facteurs de risque suivants : sexe masculin (81,1 %), > 55 ans

(84,5 %), tabagisme (33,2 %), diabète (24,3 %), antécédents de coronaropathie chez un parent du

premier degré (26 %), rapport CT/C-HDL > 6 (14,3 %), maladie vasculaire périphérique (5,1 %),

hypertrophie ventriculaire gauche (14,4 %), antécédents d’accident vasculaire cérébral (9,8 %),

anomalies particulières à l’ÉCG (14,3 %), protéinurie ou albuminurie (62,4 %). Au cours de cet

essai à double insu contrôlé par placebo, les patients ont reçu un traitement antihypertensif

(cibles tensionnelles pour les non-diabétiques : TA < 140/90 mm de Hg; pour les diabétiques :

TA < 130/80 mm de Hg) et ont été répartis aléatoirement dans deux groupes — atorvastatine

calcique 10 mg/jour (n = 5168) et placebo (n = 5137) — selon une méthode de covariance

« adaptative » qui, afin de réduire le plus possible le déséquilibre de ces caractéristiques entre ces

deux groupes, tenait compte de la distribution de neuf caractéristiques initiales des patients déjà

recrutés. La durée médiane du suivi a été de 3,3 ans.

Les effets de la dose de 10 mg/jour d’atorvastatine calcique sur les paramètres lipidiques ont été

comparables à ceux qui avaient été observés au cours des essais cliniques antérieurs.

L’atorvastatine calcique a produit une diminution significative de l’incidence des accidents

coronariens (soit les accidents coronariens mortels [46 dans le groupe ayant reçu le placebo

contre 40 dans le groupe ayant reçu l’atorvastatine calcique] et les infarctus du myocarde non

mortels [108 dans le groupe ayant reçu le placebo contre 60 dans le groupe ayant reçu

l’atorvastatine calcique]), ce qui représente une réduction du risque absolu (RRA) de 1,1 % et

une réduction du risque relatif (RRR) de 36 % (l’incidence ayant été de 1,9 % avec

l’atorvastatine calcique et de 3,0 % avec le placebo),

p

= 0,0005 (voir la figure 1). Cette

réduction du risque correspond à un nombre de patients à traiter de 311 par année. La réduction

du risque était uniforme, peu importe l’âge des patients et la présence ou non de tabagisme,

d’obésité ou d’une atteinte rénale. L’effet de l’atorvastatine calcique a été observé quelle que fût

la concentration initiale de C-LDL. Chez les femmes cependant, le faible nombre d’accidents

cardiovasculaires n’a pas permis de tirer de conclusions.

Monographie de produit − RIVA-ATORVASTATIN

Page 43 de 59

Figure 1. Effet de l’administration d’atorvastatine calcique à raison de 10 mg/jour sur l’incidence

cumulative d’infarctus du myocarde non mortels et sur l’incidence de décès d’origine coronarienne

(essai ASCOT-LLA).

Les chercheurs de la

Collaborative Atorvastatin Diabetes Study

(CARDS) ont évalué les effets

de l’atorvastatine calcique sur les manifestations coronariennes et non coronariennes chez

2838 hommes (68 %) et femmes (32 %) âgés de 40 à 75 ans atteints de diabète de type 2 (selon

les critères de l’OMS), ne présentant pas d’antécédents de maladie cardiovasculaire et ayant un

taux de C-LDL ≤ 4,14 mmol/L et une triglycéridémie ≤ 6,78 mmol/L. En plus d’être atteints de

diabète de type 2, les patients présentaient au moins un des facteurs de risque de coronaropathie

suivants : tabagisme (23 %), hypertension (80 %), rétinopathie (30 %), microalbuminurie (9 %)

ou macroalbuminurie (3 %). Atteints de diabète de type 2 et présentant un autre facteur de risque

de coronaropathie, les patients de cet essai multicentrique à double insu contrôlé par placebo sur

la prévention primaire des maladies cardiovasculaires et cérébrovasculaires mortelles et non

mortelles ont été répartis aléatoirement dans deux groupes dans une proportion de 1:1, l’un

devant recevoir 10 mg/jour d’atorvastatine calcique (1429), l’autre, un placebo (1411).

La durée médiane du suivi a été de 3,9 ans. En effet, étant donné que l’atorvastatine calcique a

produit des bienfaits significatifs rapidement (p

< 0,0005, unilatéral, en faveur de l’atorvastatine

calcique), le comité directeur de CARDS a mis fin à l’étude deux ans avant la date prévue.

Au début de l’étude, les patients présentaient les caractéristiques suivantes : âge moyen : 62 ans;

taux moyen d’HbA

: 7,7 %; taux médian de C-LDL : 3,10 mmol/L; taux médian de CT :

5,35 mmol/L; taux médian de TG : 1,70 mmol/L; taux médian de C-HDL : 1,34 mmol/L.

Les effets de la dose de 10 mg/jour d’atorvastatine calcique sur les paramètres lipidiques ont été

comparables à ceux qui avaient été observés au cours des essais cliniques antérieurs.

Le traitement par l’atorvastatine calcique a été associé à une réduction statistiquement

significative de 37 % du risque relatif, ou de 3,2 % du risque absolu de survenue de

Monographie de produit − RIVA-ATORVASTATIN

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manifestations cardiovasculaires graves. Les résultats d’une analyse d’efficacité ont montré que

le critère d’évaluation primaire s’est manifesté chez 83 patients (5,8 %) sous atorvastatine

calcique et chez 127 patients (9,0 %) sous placebo. En comparant le temps écoulé avant la

survenue d’une première manifestation chez les patients des deux groupes, on obtient un rapport

des taux d’incidence (RTI) de 0,63 (IC

95 %

: 0,48 – 0,83;

p

= 0,001 en faveur de l’atorvastatine

calcique). La réduction du risque absolu étant de 3,2 %, il s’ensuit que le nombre de patients à

traiter pendant un an pour prévenir un cas de manifestation du paramètre principal est de 125.

L’effet de l’atorvastatine calcique a été observé quels que fussent l’âge, le sexe ou les taux

lipidiques initiaux.

Figure 2. Temps écoulé avant la survenue d’une première manifestation clinique du critère d’évaluation.

Si l’on évalue les manifestations cardiovasculaires séparément, on constate que l’atorvastatine

calcique produit une réduction significative de 48 % du risque relatif d’AVC (réduction du risque

absolu de 1,3 %). On a observé 21 cas d’AVC (1,5 %) dans le groupe sous atorvastatine calcique

comparativement à 39 cas (2,8 %) dans le groupe sous placebo (RTI = 0,52; IC

95 %

: 0,31 – 0,89,

p

= 0,016). Le nombre de patients à traiter pendant un an pour prévenir un cas d’AVC est de 307.

Monographie de produit − RIVA-ATORVASTATIN

Page 45 de 59

Figure 3. Temps écoulé avant la survenue d’un premier AVC.

On a également observé une réduction de 42 % du risque relatif d’infarctus du myocarde ou

encore une réduction du risque absolu de 1,8 %; 38 cas (2,7 %) ont été observés chez les patients

sous atorvastatine calcique comparativement à 64 (4,5 %) chez les patients sous placebo

(RTI = 0,58; IC

95 %

: 0,39 – 0,86,

p

= 0,007). Le nombre de patients à traiter pendant un an pour

prévenir un cas d’infarctus du myocarde est de 222.

On n’a cependant observé aucune réduction significative du temps écoulé avant la survenue d’un

premier pontage coronarien, d’une première angioplastie coronarienne transluminale percutanée

ou d’une autre intervention de revascularisation coronarienne, avant la survenue d’une première

manifestation d’angine de poitrine instable ou avant le décès des suites d’une coronaropathie

aiguë. Aucune réduction significative n’a été observée non plus quant au temps écoulé avant le

décès (toutes causes confondues) (61 décès chez les patients sous atorvastatine calcique

comparativement à 82 décès chez les patients ayant reçu le placebo; RTI = 0,73; IC

95 %

: 0,52 –

1,01,

p

= 0,059) ou avant le décès de cause cardiovasculaire ou non cardiovasculaire.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

(I) Pharmacologie humaine

Pharmacocinétique humaine

Des études sur les interactions pharmacocinétiques ont été effectuées chez des sujets sains avec

trois macrolides : l’érythromycine et la clarithromycine (tous deux des inhibiteurs du CYP3A4)

et l’azithromycine. L’administration concomitante d’atorvastatine et d’érythromycine ou de

clarithromycine a provoqué une augmentation modérée des taux plasmatiques d’atorvastatine,

tandis que l’administration concomitante d’azithromycine n’a pas modifié les taux plasmatiques

d’atorvastatine. Douze sujets en bonne santé ont reçu 10 mg d’atorvastatine les 1

et 15

jours de

Monographie de produit − RIVA-ATORVASTATIN

Page 46 de 59

l’étude, suivis de 500 mg

qid

d’érythromycine du 8

au 19

jour. L’érythromycine a provoqué

une augmentation de la C

(rapport des C

: 1,38) et de l’ASC (rapport des ASC : 1,33) de

l’atorvastatine. Dans une deuxième étude, une dose de 10 mg d’atorvastatine a été administrée

une fois par jour pendant 8 jours, et de la clarithromycine (500 mg

bid

) ou de l’azithromycine

(500 mg

qd

) ont été administrées en concomitance du 6

au 8

jour (n = 12/traitement).

L’administration concomitante de clarithromycine a provoqué une augmentation de l’ASC et de

la C

de l’atorvastatine (rapports des ASC et des C

de respectivement 1,82 et 1,56), mais

l’administration concomitante d’azithromycine n’a pas modifié de façon significative les taux

plasmatiques d’atorvastatine.

Des études ouvertes sur l’influence de doses faibles ou élevées d’atorvastatine sur la

pharmacocinétique de la digoxine à l’état d’équilibre ont été effectuées chez des sujets en bonne

santé. L’atorvastatine (10 mg ou 80 mg

qd

; n = 11 et n = 12 respectivement) a été administrée du

au 20

jour de l’étude, et la digoxine (0,25 mg

qd

), du 11

au 20

jour. À l’équilibre, les

10 mg/jour d’atorvastatine n’ont pas eu d’effet significatif sur la pharmacocinétique de la

digoxine à l’état d’équilibre. Par contre, l’administration concomitante de 80 mg/jour

d’atorvastatine a entraîné une augmentation de l’ASC et de la C

de la digoxine à l’équilibre

(rapports des ASC et des C

de l’atorvastatine (sic) de respectivement 1,15 et 1,20). Les

patients sous digoxine doivent faire l’objet d’une surveillance appropriée.

Les effets de l’amlodipine sur la pharmacocinétique de l’atorvastatine ont été évalués à l’état

d’équilibre lors d’une étude croisée ouverte à répartition aléatoire, contrôlée par placebo et

menée chez des adultes de sexe masculin en bonne santé (n = 16). De l’atorvastatine (80 mg

qd

a été administrée en concomitance avec de l’amlodipine (10 mg

qd

) ou un placebo du 1

jour de l’étude. Après une période de sevrage de 14 jours, les patients ont reçu l’autre

combinaison, du 22

au 29

jour. À l’état d’équilibre, l’administration concomitante de doses

maximales d’atorvastatine et d’amlodipine n’a pas modifié de façon significative la

pharmacocinétique de l’atorvastatine, et aucune variation manifeste de la tension artérielle ou de

la fréquence cardiaque n’a été observée.

L’effet du quinapril sur la pharmacocinétique de l’atorvastatine a été évalué lors d’une étude

ouverte à répartition aléatoire menée chez des volontaires sains (n = 22), à qui on a administré

une dose unique d’atorvastatine (10 mg) du 1

au 14

jour de l’étude, et une dose unique de

quinapril (80 mg) du 1

au 7

jour ou du 8

au 14

jour. Comparativement à celui de

l’atorvastatine administrée seule, le t

moyen de l’atorvastatine durant l’administration de

quinapril, une fois la concentration à l’état d’équilibre, a été écourté de 1,25 heure, sans qu’on

observe pour autant de variation de l’absorption/ASC ou de la C

. Aucune variation importante

de la tension artérielle et de la fréquence cardiaque n’a été observée.

L’administration concomitante d’une dose d’atorvastatine de 20 à 40 mg et de 200 mg par jour

d’itraconazole a provoqué une augmentation de l’ASC de l’atorvastatine (rapport des ASC de

l’atorvastatine : 3,3 et rapport des C

de l’atorvastatine : 1,20 pour la dose de 40 mg

seulement).

L’administration concomitante de 10 mg d’atorvastatine et de 5,2 mg/kg/jour de cyclosporine a

fait grimper l’exposition à l’atorvastatine (rapport des ASC de l’atorvastatine : 8,7 et rapport des

de l’atorvastatine : 10,7).

Monographie de produit − RIVA-ATORVASTATIN

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(II) Pharmacologie animale

Le pouvoir hypolipidémiant de l’atorvastatine a été évalué sur des animaux normo-

cholestérolémiques, dans des modèles d’hypercholestérolémie provoquée par l’alimentation et

dans un modèle de déficit en récepteurs des LDL.

L’administration de doses de 10 à 300 mg/kg d’atorvastatine pendant 2 semaines à des souris

présentant un déficit en récepteurs des LDL a provoqué une baisse de 14 % à 49 % des taux de

CT et de C-LDL. Chez des rats nourris à la moulée, l’atorvastatine a produit une réduction des

taux plasmatiques de cholestérol indépendamment de la voie d’administration, c’est-à-dire par

voie alimentaire ou par gavage. Chez des cobayes nourris à la moulée, un modèle dans lequel les

LDL constituent la principale fraction lipoprotéinique, l’administration de 3, 10 ou

30 mg/kg/jour d’atorvastatine par gavage pendant 2 semaines a provoqué une diminution dose-

dépendante de 34 % à 57 % du taux plasmatique de CT.

La capacité de l’atorvastatine à abaisser les taux de CT et de cholestérol associé aux

lipoprotéines a également été évaluée dans deux modèles d’hypercholestérolémie chez le lapin.

Dans le modèle du lapin présentant une hypercholestérolémie endogène (dans lequel la plus

grande partie du cholestérol plasmatique est transportée par les LDL), l’administration

d’atorvastatine par voie alimentaire aux doses de 1, 3 ou 10 mg/kg pendant 6 à 7 semaines a

produit une réduction de 38 % à 54 % du taux plasmatique de CT. L’efficacité de l’atorvastatine

était due à une diminution de la production de LDL et d’apo B de 56 % et de 47 %

respectivement. Dans le modèle du lapin soumis à un régime riche en cholestérol (dans lequel

l’hypercholestérolémie résulte principalement de l’accumulation de VLDL à composante bêta),

l’administration d’atorvastatine, à raison de 2,5 mg/kg avec un régime alimentaire comprenant

0,5 % de cholestérol, 3 % d’huile d’arachide et 3 % d’huile de noix de coco pendant deux

semaines, a entraîné une réduction des taux plasmatiques de CT, de C-VLDL et de C-LDL de

35 %, 44 % et 21 % respectivement.

Chez des chiens sensibilisés par la cholestyramine, l’administration d’atorvastatine par voie orale

à des doses de 0,3 à 10 mg/kg pendant trois semaines a produit une réduction dose-dépendante

de 15 % à 41 % du taux plasmatique de CT. Chez des porcs miniatures soumis à un régime riche

en cholestérol (400 mg/jour) dont 34 % des calories provenaient des lipides, l’administration

pendant trois semaines de 3 mg/kg d’atorvastatine en capsules de gélatine a provoqué une

réduction des taux plasmatiques de CT et de C-LDL de 15 % et 27 % respectivement. Ces

réductions ont été associées à une baisse de 23 % à 29 % des taux plasmatiques de VLDL et

d’apo B-LDL et du capital d’apo B, ainsi qu’à une diminution du taux de production de

l’apo B-VLDL et de l’apo B-LDL de 21 % et 26 % respectivement.

L’administration de doses de 10, 30, 100 ou 300 mg/kg d’atorvastatine à des souris mâles et

femelles dépourvues de récepteurs des LDL a entraîné une réduction des taux plasmatiques de

TG allant jusqu’à 39 %. Cet effet n’était pas dose-dépendant et n’était pas associée à une

variation du taux de production des TG. Administrée par voie alimentaire à raison de 100 mg/kg

à des rats nourris à la moulée, l’atorvastatine a fait baisser de 30 % le taux plasmatique de TG.

Toutefois, administrée par gavage aux doses de 25 et 100 mg/kg, l’atorvastatine a produit une

réduction du taux de TG de 33 % et 75 % respectivement. Chez le rat nourri au saccharose, un

Monographie de produit − RIVA-ATORVASTATIN

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modèle d’hypertriglycéridémie due à une production accrue de TG-LDL, l’atorvastatine a réduit

les taux plasmatiques de TG de 26 % à 53 % à des doses de 1 à 30 mg/kg, et, aux doses de 10 et

30 mg/kg, elle a provoqué des taux de sécrétion de TG de 43 % et 66 % respectivement. Une

variation des taux plasmatiques de TG a également été observée chez le cobaye, le lapin et le

porc miniature.

L’atorvastatine a produit une réduction de 21 % de la sécrétion d’apo B provoquée par les oléates

dans des cellules de la lignée hépatocytaire humaine HEP-G2 intactes traitées par des oléates, et

de 25 % la teneur intracellulaire en apo B. Elle a en outre augmenté la dégradation intracellulaire

d’apo B et a empêché la translocation de l’apo B dans la lumière du réticulum endoplasmique

(RE) dans des cellules HEP-G2 perméabilisées; cet effet a été associé à une baisse de la quantité

de particules d’apo B présentes dans la fraction microsomiale.

L’administration d’une dose orale unique d’atorvastatine a inhibé la synthèse des stérols

(mesurée par l’incorporation d’acétate marqué [

C] dans les lipides) chez le rat. La dose

d’atorvastatine permettant de produire une inhibition de 50 % la synthèse des stérols (DE

) se

situe entre de 0,61 et 3,4 mg/kg. La durée de l’inhibition produite par l’atorvastatine était

comparable à celle que l’on observe avec d’autres inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase, mais

ladite inhibition était plus persistante, de 34 % en moyenne au cours des huit premières heures

suivant l’administration. L’atorvastatine et ses métabolites inhibent à peu près autant l’un que

l’autre l’HMG Co-A réductase (ce dont témoigne la mesure de l’incorporation d’HMG Co-A

marquée dans le mévalonate).

Potentiel antiathérogène de l’atorvastatine

Le potentiel antiathérogène de l’atorvastatine a été déterminé dans des modèles de progression et

de régression des lésions athéroscléreuses chez le lapin. Dans tous ces modèles, les lésions

athéroscléreuses ont été provoquées par une hypercholestérolémie et une dénudation répétée de

l’endothélium artériel.

La formation des lésions athéroscléreuses a été évaluée dans l’aorte thoracique et dans l’artère

ilio-fémorale dénudée de façon répétée chez des lapins blancs de Nouvelle-Zélande

hypercholestérolémiques soumis à un régime alimentaire comprenant 0,5 % de cholestérol, 3 %

d’huile d’arachide et 3 % d’huile de noix de coco administré pendant 8 semaines, seul ou avec

2,5 mg/kg d’atorvastatine, de lovastatine, de pravastatine ou de simvastatine. Le traitement est

resté sans effet sur le contenu lipidique de l’artère ilio-fémorale. Toutefois, l’atorvastatine a

entraîné une baisse significative de la teneur de l’aorte thoracique en esters du cholestérol (55 %)

et en cholestérol libre (45 %). Elle a également entraîné une réduction significative (69 %) de la

surface de section transversale de la lésion ilio-fémorale, de même qu’une baisse de 71 % du

contenu en monocytes-macrophages. Dans l’aorte thoracique descendante, foyers de lésions

athéroscléreuses spontanées provoquées par le régime alimentaire, l’atorvastatine a réduit de

manière significative le pourcentage de lésions athéroscléreuses macroscopiques.

La capacité de l’atorvastatine à freiner la formation des lésions athéroscléreuses complexes et à

favoriser la régression des lésions riches en lipides a été évaluée dans un autre modèle

d’athérosclérose chez le lapin. Ainsi, lors d’une première phase d’induction de lésions d’une

durée de 15 semaines, les animaux d’abord ont été soumis à un régime comprenant 0,5 % de

Monographie de produit − RIVA-ATORVASTATIN

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cholestérol, 3 % d’huile d’arachide, 3 % d’huile de noix de coco (9 semaines), puis à un régime

comprenant 0 % de cholestérol, 3 % d’huile d’arachide et 3 % d’huile de noix de coco

(6 semaines), afin de normaliser le plus possible les taux plasmatiques de cholestérol dans tous

les groupes de traitement. L’administration d’atorvastatine (5 mg/kg pendant 8 semaines) avec

l’alimentation à base de

moulée riche en lipides a réduit de 27 % à 41 % la teneur en esters du

cholestérol de l’artère ilio-fémorale et de l’aorte thoracique, sans modifier l’étendue

macroscopique des lésions de l’aorte thoracique ni le nombre de plaques fibreuses.

L’atorvastatine a également réduit de 37 % la teneur en esters du cholestérol de l’artère ilio-

fémorale, par comparaison avec les teneurs initiales (la différence a été déterminée par autopsie

d’un groupe d’animaux avant l’administration du traitement). L’analyse morphométrique de

l’artère ilio-fémorale a révélé que l’atorvastatine avait réduit la surface de section transversale

des lésions de 40 % et le contenu en monocytes-macrophages de 60 %.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

La toxicité aiguë de l’atorvastatine administrée en doses uniques par voie orale ou intraveineuse

a été évaluée chez la souris, le rat et le chien. Les résultats figurent dans le tableau 19.

Tableau 19 —

Études sur la toxicité aiguë de l’atorvastatine administrée par voie orale ou intraveineuse

Espèce

Sexe

Voie

d’administration

Dose (mg/kg)

Observations

Souris

Mâle/femelle

Orale

200 – 5000

Aucun décès

Souris

Mâle/femelle

0,4 – 4

Aucun décès

Mâle/femelle

Orale

200 – 5000

Aucun décès

Mâle/femelle

0,4 – 4

Aucun décès

Chien

Mâle/femelle

Orale

10 – 400

Aucun décès

Chien

Mâle/femelle

0,4 – 4

Aucun décès

La toxicité aiguë de l’atorvastatine chez les rongeurs et chez le chien est faible. Chez la souris et

le rat, les doses létales médianes sont supérieures à 5000 mg/kg pour la voie orale.

Études sur la toxicité subaiguë et chronique

Le tableau ci-après indique quel sont les organes cibles qui ont été affectés par l’atorvastatine

dans les études de toxicité à doses multiples chez le rat (2 à 52 semaines) et chez le chien (2 à

104 semaines). Compte tenu de l’étendue des doses administrées, de la puissance de l’effet

inhibiteur de l’atorvastatine sur la synthèse du mévalonate et du rôle essentiel de l’HMG Co-A

réductase dans le maintien de l’homéostasie cellulaire, la diversité des effets observés n’a rien

d’étonnant.

Monographie de produit − RIVA-ATORVASTATIN

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Tableau 20 —

Organes cibles affectés par l’atorvastatine dans les études menées chez l’animal

Rat

Chien

Foie

Foie

Estomac (non glandulaire)

Vésicule biliaire

Muscle squelettique

Muscle squelettique

Intestin

Cerveau/nerf optique*

* Effet observé par suite de l’administration de doses élevées intolérables (280 mg/kg).

Le tableau 21 ci-après résume les effets indésirables observés au cours des études de toxicité à

long terme chez le rat (52 semaines) et chez le chien (104 semaines).

Tableau 21 —

Effets indésirables de l’atorvastatine dans les études à long terme

Espèce/observations

Dose toxique minimale

(mg/kg/jour)

Dose sans effet (mg/kg/jour)

RAT

Atypie hépatocellulaire

Hyperplasie des canaux biliaires

Acanthose gastrique non

glandulaire

CHIEN

Décès

Granulomatose hépatocellulaire

Nécrose hépatocellulaire

Œdème/hémorragie de la vésicule

biliaire

Hyperplasie des canaux biliaires

Ulcères intestinaux et nécroses

unicellulaires

Nécrose des muscles squelettiques

(langue)

Effet présent seulement à la 26

semaine; non observé à la 52

semaine.

Effet observé à la 7

ou à la 9

semaine.

Effet observé à la 52

semaine ou chez des chiens moribonds, moins prononcé après une période de sevrage de

12 semaines (64

semaine), et non observé après 104 semaines de traitement.

ND = Non déterminé.

Les résultats des études de toxicité à long terme indiquent que comme dans le cas d’autres

inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase, le foie est le principal organe cible de l’atorvastatine. Cela

n’a d’ailleurs rien d’étonnant si l’on songe que le foie est l’organe qui est le plus exposé au

médicament après administration par voie orale et qu’il constitue le principal siège des effets

médicamenteux de l’atorvastatine. Chez le rat comme chez le chien, les modifications hépatiques

se sont atténuées avec le temps (c’est-à-dire qu’elles étaient moins prononcées au terme des 52

ou 104 semaines de l’étude), ce qui semble indiquer qu’il se produit une réponse adaptative au

médicament.

L’hémorragie cérébrale, la dégénérescence du nerf optique, l’opacité du cristallin et l’atrophie

testiculaire n’ont pas été observées chez les chiens traités par l’atorvastatine pendant

104 semaines à des doses allant jusqu’à 120 mg/kg/j.

Monographie de produit − RIVA-ATORVASTATIN

Page 51 de 59

Études sur le pouvoir carcinogène et mutagène

L’atorvastatine ne s’est pas révélée carcinogène chez le rat à des doses de 10, 30 ou 100 mg/kg

par jour administrées pendant 2 ans. La dose de 100 mg/kg par jour est 63 fois plus élevée que la

dose maximale recommandée chez l’humain (soit 80 mg ou 1,6 mg/kg pour un sujet de 50 kg) et

entraîne une ASC

0 – 24 h

8 à 16 fois plus élevée.

De l’atorvastatine a été administrée à des souris aux doses de 100, 200 ou 400 mg/kg/jour

pendant 2 ans. La dose de 400 mg/kg — 250 fois supérieure à la dose maximale recommandée

en mg/kg chez l’humain et produisant, d’après l’ASC

0 – 24 h

, une exposition systémique 6 à

11 fois plus élevée — a entraîné une augmentation de l’incidence d’adénomes hépatocellulaires

chez les mâles et de carcinomes hépatocellulaires chez les femelles. Aucun signe d’augmentation

de l’incidence de tumeurs dues au traitement n’a été observé avec les doses les plus faibles de

100 et 200 mg/kg/jour (c.-à-d. jusqu’à 125 fois la dose maximale recommandée en mg/kg chez

l’humain, laquelle, d’après l’ASC

0 – 24 h

, entraîne une exposition systémique 3 fois plus élevée).

L’atorvastatine ne s’est pas révélée mutagène ni clastogène lors de 4 épreuves

in vitro

avec ou

sans activation métabolique, ni lors d’un essai

in vivo.

Le test de Ames sur

Salmonella

typhimurium

Escherichia coli

, et le test de mutation directe

in vitro

du gène codant l’HGPRT

dans des cellules de poumon de hamster chinois ont donné des résultats négatifs. L’atorvastatine

n’a pas produit d’augmentation significative des aberrations chromosomiques lors de l’essai

in

vitro

sur des cellules de poumon de hamster chinois, et elle a donné des résultats négatifs dans le

test du micronoyau

in vivo

dans des cellules de souris.

Études sur la reproduction et la tératogenèse

Aucun effet indésirable sur la fécondité ou la reproduction n’a été observé chez des rats ayant

reçu de l’atorvastatine à des doses allant jusqu’à 175 mg/kg/jour ni chez des rates ayant reçu des

doses allant jusqu’à 225 mg/kg/jour. Ces doses représentent de 100 à 140 fois la dose maximale

recommandée en mg/kg chez l’humain. Chez le chien, l’administration d’atorvastatine pendant

2 ans à des doses de 10, 40 ou 120 mg/kg n’a provoqué aucun effet indésirable sur les

spermatozoïdes ou sur les paramètres du sperme, non plus que sur l’histopathologie des organes

reproducteurs. L’atorvastatine ne s’est révélée tératogène ni chez le rat, ni chez le lapin.

Monographie de produit − RIVA-ATORVASTATIN

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Monographie de produit − RIVA-ATORVASTATIN

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Monographie de LIPITOR, distribué par Pfizer Canada inc. Date de révision : 14 août 2019.

Numéro de contrôle : 228227.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Monographie de produit − RIVA-ATORVASTATIN

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PARTIE III :

RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR

Pr

RIVA-ATORVASTATIN

(Comprimés d’atorvastatine calcique, USP)

Le présent dépliant constitue la troisième et dernière

partie d’une « monographie de produit » publiée à la suite

de l’approbation de la vente au Canada de RIVA-

ATORVASTATIN et s’adresse tout particulièrement aux

consommateurs. Le présent dépliant n’est qu’un résumé et

ne donne donc pas tous les renseignements pertinents au

sujet de RIVA-ATORVASTATIN. Pour toute question au

sujet de ce médicament, communiquez avec votre médecin

ou votre pharmacien. Veuillez lire attentivement

l’information contenue dans ce dépliant. Si vous ou votre

enfant avez des questions, communiquez avec votre

médecin ou votre pharmacien.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Les raisons d’utiliser RIVA-ATORVASTATIN :

Votre médecin vous a prescrit ces comprimés afin d’abaisser

votre taux de cholestérol et celui d’autres lipides (comme les

triglycérides) présents dans le sang, ainsi que pour prévenir les

maladies cardiovasculaires comme la crise cardiaque. En

concentrations élevées, le cholestérol et les autres lipides

peuvent obstruer les vaisseaux sanguins qui acheminent le

sang et l’oxygène au cœur, ce qui peut causer une maladie

cardiaque.

RIVA-ATORVASTATIN peut également être utile, sur l’avis

du médecin, pour le traitement des enfants de 10 à 17 ans

atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote (taux

de cholestérol élevés hérités de l’un des deux parents) et qui

ont des antécédents familiaux de maladie cardiovasculaire ou

qui présentent au moins deux facteurs de risque

cardiovasculaire.

RIVA-ATORVASTATIN fait partie du traitement que le

médecin a élaboré avec vous (ou votre enfant) afin que vous

puissiez demeurer en bonne santé. Tout dépendant de votre

état de santé et de votre mode de vie, le médecin pourrait aussi

vous recommander :

de modifier votre régime alimentaire, afin de réduire

votre poids et votre taux de cholestérol, d’augmenter

votre apport de fibres et de diminuer votre

consommation de gras saturés;

de suivre un programme d’exercices adapté à votre

état ou à celui de votre enfant;

de cesser de fumer ou d’éviter de fréquenter des

endroits où l’on fume;

de renoncer à l’alcool ou d’en consommer moins.

Suivez à la lettre les instructions données par votre médecin.

Les effets de RIVA-ATORVASTATIN :

RIVA-ATORVASTATIN fait partie d’une classe de

médicaments appelés « statines » ou, plus spécifiquement,

inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase.

L’HMG Co-A

réductase est une enzyme qui sert à la régulation du taux de

cholestérol dans l’organisme. Les statines, quant à elles,

s’emploient en association avec un programme d’exercices et

des modifications du régime alimentaire, afin de maîtriser la

quantité de cholestérol produite par l’organisme.

RIVA-ATORVASTATIN peut aider votre organisme à :

diminuer les taux de cholestérol-LDL (c.-à-d. le mauvais

cholestérol), de triglycérides et des autres lipides dans le

sang;

augmenter les taux de cholestérol-HDL (c.-à-d. le bon

cholestérol);

diminuer le rapport du cholestérol total au

cholestérol-HDL (rapport CT:C-HDL), c’est-à-dire le

rapport entre le mauvais cholestérol et le bon cholestérol.

RIVA-ATORVASTATIN diminue aussi le risque de crise

cardiaque et d’accident vasculaire cérébral chez les personnes

qui présentent de multiples facteurs de risque de maladie

coronarienne, tels que l’hypertension (« haute pression ») et le

diabète. Chez les personnes qui ont déjà eu une crise

cardiaque, RIVA-ATORVASTATIN réduit le risque de

récidives.

RIVA-ATORVASTATIN ne peut être obtenu que sur

ordonnance du médecin.

Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser RIVA-

ATORVASTATIN :

Votre enfant ou vous-même ne devez pas utiliser RIVA-

ATORVASTATIN si l’une des circonstances suivantes

s’applique à vous :

vous êtes allergique à l’un ou l’autre des ingrédients

de ce médicament (voir les sections « L’ingrédient

médicinal est » et « Les ingrédients non médicinaux

sont »);

vous avez une maladie du foie ou présentez une

élévation inexpliquée des enzymes hépatiques;

vous êtes enceinte ou vous allaitez;

vous prenez l’association glécaprévir/pibrentasvir

(Maviret

vous prenez de la cyclosporine (p. ex.

SANDIMMUNE

, NEORAL

L’ingrédient médicinal est :

L’atorvastatine calcique.

Les ingrédients non médicinaux sont :

Les comprimés RIVA-ATORVASTATIN contiennent

également les ingrédients non médicinaux suivants : carbonate

de calcium, cellulose microcristalline, cire de candelilla,

croscarmellose sodique, émulsion de siméthicone,

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Monographie de produit − RIVA-ATORVASTATIN

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hydroxypropylcellulose, lactose monohydraté, polysorbate 80

et stéarate de magnésium. De plus, l’enrobage pelliculé

contient : hydroxypropylméthylcellulose, polyéthylèneglycol,

talc et dioxyde de titane.

Les formes pharmaceutiques sont :

Les comprimés RIVA-ATORVASTATIN sont offerts en

quatre teneurs : 10 mg, 20 mg, 40 mg et 80 mg.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

Vous devez signaler à votre médecin toute douleur,

sensibilité ou faiblesse musculaire qui surviendrait chez

votre enfant ou vous-même au cours du traitement par

RIVA-ATORVASTATIN.

Avant de prendre ce médicament :

Si l’une des situations suivantes s’applique à vous ou à votre

enfant, mentionnez-le à votre médecin ou à votre pharmacien

avant de prendre RIVA-ATORVASTATIN :

Vous êtes enceinte ou avez l’intention de le devenir.

Comme les composés à base de cholestérol sont des

éléments essentiels au développement du fœtus, les agents

hypocholestérolémiants peuvent nuire au fœtus. Les

femmes en âge de procréer doivent donc discuter avec leur

médecin des risques de ce genre de traitement pour le

fœtus ainsi que de l’importance de la contraception. RIVA-

ATORVASTATIN ne doit pas être pris par les femmes

enceintes. Les femmes qui deviennent enceintes au cours

du traitement doivent cesser immédiatement de prendre le

médicament et consulter leur médecin.

Vous allaitez ou prévoyez le faire. Ce médicament peut se

retrouver dans le lait maternel.

Vous êtes atteint d’un trouble de la glande thyroïde.

Vous avez déjà fait un AVC ou un mini-AVC.

Vous prenez régulièrement

au moins

trois

consommations

d’alcool par jour.

Vous prenez déjà un médicament pour abaisser le

cholestérol comme un fibrate (gemfibrozil, fénofibrate), de

la niacine ou de l’ézétimibe.

Vous avez des antécédents familiaux de troubles

musculaires.

Vous avez déjà souffert de troubles musculaires (douleur,

sensibilité) après avoir utilisé un inhibiteur de

l’HMG Co-A réductase (ces agents du nom de

statine,

comme l’atorvastatine [Lipitor

], la fluvastatine

[Lescol

], la lovastatine [Mevacor

], la pravastatine

[Pravachol

], la rosuvastatine [Crestor

] ou la

simvastatine [Zocor

]) ou y êtes devenu allergique ou

intolérant.

Vous avez une maladie du foie ou du rein.

Vous faites du diabète (en pareil cas, il pourrait être

nécessaire d’ajuster la posologie de RIVA-

ATORVASTATIN).

Vous avez subi une lésion tissulaire ou une opération

chirurgicale.

Vous pratiquez une activité physique très intense.

Vous prenez de l’acide fusidique.

Le taux de sucre dans votre sang peut augmenter légèrement

lorsque vous prenez RIVA-ATORVASTATIN. Vous devriez

discuter avec votre médecin des risques de développer un

diabète.

RIVA-ATORVASTATINE peut causer des douleurs ou une

faiblesse musculaires qui ne disparaissent pas, même après

l’arrêt du traitement.

Les effets de l’atorvastatine calcique, administrée aux doses de

10 mg ou 20 mg, ont été étudiés chez des garçons et des filles

(ayant déjà leurs menstruations) de 10 à 17 ans. Les

adolescentes doivent discuter avec leur médecin des risques

que peut poser RIVA-ATORVASTATIN pour le fœtus, ainsi

que de l’importance de la contraception.

INTERACTIONS AVEC CE MÉDICAMENT

Comme tout médicament,

RIVA-ATORVASTATIN peut

interagir avec d’autres agents. Si vous prenez déjà d’autres

médicaments, mentionnez-le à votre médecin ou à votre

pharmacien, qu’il s’agisse de produits en vente libre ou non,

ou encore de produits naturels. Parmi les médicaments

susceptibles d’interagir avec RIVA-ATORVASTATIN,

mentionnons les suivants :

corticostéroïdes (cortisone ou autres produits

apparentés)

cyclosporine (p. ex. SANDIMMUNE

NEORAL

gemfibrozil (p. ex. LOPID

fénofibrate (p. ex. LIPIDIL EZ

, LIPIDIL

SUPRA

) ou bézafibrate (p. ex. BEZALIP

niacine (acide nicotinique) à des doses qui réduisent

les lipides

érythromycine, clarithromycine ou azoles

antifongiques (kétoconazole ou itraconazole)

létermovir (p. ex. PREVYMIS

néfazodone

sulfate d’indinavir, mésylate de nelfinavir (p. ex.

VIRACEPT

), ritonavir (p. ex. NORVIR

mésylate de saquinavir (p. ex. INVIRASE

lopinavir/ritonavir (p. ex. KALETRA

), télaprévir

(p. ex. INCIVEK

), tipranavir (p. ex. APTIVUS

darunavir (p. ex. PREZISTA

), fosamprénavir

(p. ex. TELZIR

), bocéprévir (p. ex.

VICTRELIS

), elbasvir/grazoprévir (p. ex.

ZEPATIER

), simeprévir (p. ex. GALEXOS

acide fusidique (p. ex. FUCIDIN

digoxine

diltiazem

éfavirenz, rifampicine

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Monographie de produit − RIVA-ATORVASTATIN

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antiacides (prises fréquentes); un intervalle de

2 heures doit être respecté entre la prise d’antiacides

et la prise de RIVA-ATORVASTATIN

colchicine

jus de pamplemousse – en particulier si vous

consommez 1,2 L ou plus d’un seul coup.

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT

Bien souvent, les effets néfastes d’un taux élevé de cholestérol

ne deviennent évidents qu’au fil du temps. C’est pourquoi il

est important que votre enfant ou vous-même suiviez les

directives du médecin. Vous (ou votre enfant) et le médecin

devrez surveiller votre taux de cholestérol (ou celui de votre

enfant) de manière à vous assurer qu’il baisse à un niveau qui

ne présente pas de danger. Voici quelques conseils

importants :

Suivez le régime alimentaire et le programme

d’exercice et de maintien du poids que le médecin a

établis à votre intention ou à celle de votre enfant.

Prenez RIVA-ATORVASTATIN en une seule dose.

Vous pouvez le prendre avec ou sans aliments,

pourvu que ce ne soit pas avec du jus de

pamplemousse. Les médecins conseillent

généralement à leurs patients de prendre RIVA-

ATORVASTATIN le soir.

Ne modifiez pas la posologie à moins que votre

médecin vous le recommande.

Si votre enfant ou vous-même tombez malade, ou si

vous devez subir une opération ou recevoir d’autres

traitements médicaux, mentionnez au médecin ou au

pharmacien que vous prenez RIVA-

ATORVASTATIN.

Si votre enfant ou vous-même devez prendre d’autres

médicaments (en vente libre ou non), consultez

d’abord votre médecin ou votre pharmacien.

Si, pour une raison ou une autre, votre enfant ou

vous-même devez consulter un autre médecin,

n’oubliez surtout pas de lui mentionner que vous

prenez RIVA-ATORVASTATIN.

RIVA-ATORVASTATIN a été prescrit pour votre

usage personnel ou pour celui de votre enfant

seulement. Ne donnez vos comprimés à personne

d’autre.

Dose habituelle :

Adultes : La dose initiale recommandée de RIVA-

ATORVASTATIN est de 10 ou 20 mg, 1 fois par jour, selon

la réduction du taux de C-LDL que l’on souhaite obtenir. Chez

les patients ayant besoin d’une forte réduction du taux de C-

LDL (supérieure à 45 %), le traitement peut commencer par

une dose de 40 mg, 1 fois par jour. L’intervalle posologique de

RIVA-ATORVASTATIN est de 10 à 80 mg, 1 fois par jour.

La dose maximale est de 80 mg/jour.

La dose recommandée de RIVA-ATORVASTATIN dans les

cas des personnes qui ont déjà eu une crise cardiaque est de 10

à 80 mg, 1 fois par jour.

Enfants (âgés de 10 à 17 ans) : La dose initiale recommandée

de RIVA-ATORVASTATIN est de 10 mg/jour; la posologie

maximale recommandée est de 20 mg/jour.

Surdosage :

Si vous pensez avoir pris une trop grande quantité de RIVA-

ATORVASTATIN, communiquez immédiatement avec votre

professionnel de la santé, le service des urgences d’un centre

hospitalier ou le centre antipoison de votre région, même en

l’absence de symptômes.

Dose oubliée :

Si votre enfant ou vous-même avez oublié de prendre une

dose, prenez-la dès que possible, sauf s’il est presque l’heure

de la prochaine. Dans ce cas, laissez tomber la dose oubliée et

ne prenez que la suivante. Ne prenez pas deux doses à la fois.

PROCÉDURES À SUIVRE EN CE QUI CONCERNE LES

EFFETS SECONDAIRES

Tous les médicaments peuvent causer des effets indésirables,

mais la plupart des personnes qui prennent ce médicament

n’en éprouvent aucun. Toutefois, consultez votre médecin ou

votre pharmacien sans tarder si l’une des manifestations

suivantes persiste ou devient gênante :

constipation/diarrhée/flatulence

dépression (chez les enfants)

maux de tête

éruptions cutanées

douleurs ou maux d’estomac

vomissements

Dans de très rares cas, certains patients peuvent souffrir de

jaunisse ou d’une maladie du foie appelée

hépatite

(une

inflammation du foie)

.

Effets secondaires possibles associés à l’emploi de certaines

statines :

problèmes respiratoires, y compris toux persistante,

essoufflement ou fièvre;

dysfonction érectile (difficulté à avoir ou à maintenir

une érection);

troubles du sommeil (difficultés à s’endormir ou à

demeurer endormi), y compris insomnie et

cauchemars;

troubles de l’humeur, incluant la dépression;

troubles de la mémoire, confusion et perte de

mémoire.

Comme RIVA-ATORVASTATIN peut fausser les résultats

des analyses sanguines, votre médecin déterminera quand se

feront les prises de sang et en interprétera les résultats.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Monographie de produit − RIVA-ATORVASTATIN

Page 59 de 59

Cette liste d’effets secondaires n’est pas exhaustive. Pour tout

effet inattendu ressenti lors de la prise de RIVA-

ATORVASTATIN, veuillez communiquer avec votre médecin

ou votre pharmacien.

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

PROCÉDURES À SUIVRE

Symptôme / effet

Consultez votre

médecin ou votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et obtenez

assistance

médicale

d’urgence

Seulement

pour les

effets

secondaires

graves

Dans

tous les

Rares

Douleurs

musculaires

inexpliquées

Sensibilité ou

faiblesse

musculaires

Faiblesse

générale, en

particulier si

vous ne vous

sentez pas bien

Urine brunâtre

ou qui a changé

de couleur

Fréquence

inconnue

Augmentation

du taux de

sucre dans le

sang : besoin

plus fréquent

d’uriner,

augmentation

de la faim et de

la soif

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

Rangez toujours vos médicaments hors de la portée et de la

vue des enfants.

Conservez RIVA-ATORVASTATIN à la température

ambiante (15 °C à 30 °C).

Déclaration des effets secondaires

Vous pouvez déclarer les effets secondaires soupçonnés

associés avec l’utilisation d’un produit de santé de l’une des

deux façons suivantes :

en visitant le site Web consacré à la déclaration des

effets indésirables (https://www.canada.ca/fr/sante-

canada/services/medicaments-produits-

sante/medeffet-canada/declaration-effets-

indesirables.html) pour savoir comment faire une

déclaration en ligne, par courrier ou par télécopieur;

en composant sans frais le 1-866-234-2345.

REMARQUE : Consultez votre professionnel de la santé si

vous avez besoin de renseignements sur le traitement des effets

secondaires. Le programme Canada Vigilance ne donne pas de

conseils médicaux.

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

Dernière révision :

07 juillet

2020

www.labriva.com

Canada, J7C 3V4

Blainville, Québec

660 Boul. Industriel

Laboratoire Riva Inc.

Le présent dépliant a été rédigé par

téléphone

: 1-800-363-7988.

santé, en communiquant avec

Laboratoire Riva inc. par

complète du produit, rédigée pour les professionnels de la

On peut se procurer le présent document et la monographie

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