QUETIAPINE XR Comprimé (à libération prolongée)

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Quétiapine (Fumarate de quétiapine)
Disponible depuis:
PRO DOC LIMITEE
Code ATC:
N05AH04
DCI (Dénomination commune internationale):
QUETIAPINE
Dosage:
400MG
forme pharmaceutique:
Comprimé (à libération prolongée)
Composition:
Quétiapine (Fumarate de quétiapine) 400MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
100
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
ATYPICAL ANTIPSYCHOTICS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0131858007; AHFS: 28:16.08.04
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02417820
Date de l'autorisation:
2014-01-03

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Pr

QUETIAPINE XR

Comprimés de fumarate de quétiapine à libération prolongée

Quétiapine à 50 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg et 400 mg (sous forme de fumarate de quétiapine)

Antipsychotique/antidépresseur

PRO DOC LTÉE

2925 boul. Industriel

Laval, Québec

H7L 3W9

Date de révision :

Le 10 février 2021

Numéro de contrôle de la présentation : 248604

QUETIAPINE XR

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Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ........... 3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ............................................... 3

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE ............................................................... 3

CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................. 4

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ......................................................................... 5

EFFETS INDÉSIRABLES ............................................................................................... 19

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ..................................................................... 42

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ........................................................................... 45

SURDOSAGE................................................................................................................... 50

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ............................................. 51

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ ................................................................................... 54

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ................ 55

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ....................................................... 56

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES .............................................................. 56

ESSAIS CLINIQUES ....................................................................................................... 57

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ................................................................................. 68

TOXICOLOGIE ............................................................................................................... 69

RÉFÉRENCES ................................................................................................................. 78

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ................................. 81

QUETIAPINE XR

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Pr

QUETIAPINE XR

Comprimés de fumarate de quétiapine à libération prolongée

Quétiapine à 50 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg et 400 mg (sous forme de fumarate de quétiapine)

Antipsychotique/antidépresseur

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Forme posologique /

concentration

Ingrédients non médicamenteux

cliniquement importants

orale

comprimé à libération

prolongée/50 mg,

150 mg, 200 mg,

300 mg et 400 mg

Acide succinique, alcool polyvinylique,

dioxyde de titane, dioxyde de silice

colloïdale, huile végétale hydrogénée, lactitol,

lactose monohydraté, oxyde de fer jaune

(comprimés de 50 mg, 200 mg et 300 mg

seulement), oxyde de fer rouge (comprimés de

50 mg seulement), polyéthylène-glycol,

stéarate de magnésium et talc.

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Adultes :

Schizophrénie

QUETIAPINE XR(fumarate de quétiapine à libération prolongée) est indiqué pour le traitement

des manifestations de la schizophrénie.

Trouble bipolaire

QUETIAPINE XR est indiqué en monothérapie pour :

La prise en charge des épisodes maniaques aigus associés au trouble bipolaire;

La prise en charge des épisodes dépressifs aigus associés aux troubles bipolaires I et II.

Trouble dépressif majeur

QUETIAPINE XR est indiqué pour le soulagement des symptômes du trouble dépressif majeur

(TDM) lorsqu’il y a eu échec du traitement par les agents antidépresseurs présentement

approuvés, en raison d’un manque d’efficacité ou de tolérabilité. Bien que rien ne prouve que

QUETIAPINE XR soit plus efficace que les autres antidépresseurs, cet agent offre une option

thérapeutique pour les patients chez qui les traitements antidépresseurs antérieurs ont échoué.

QUETIAPINE XR

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Les cliniciens doivent tenir compte des préoccupations relatives à l’innocuité associées aux

agents antipsychotiques, c’est-à-dire la classe de médicaments à laquelle appartient

QUETIAPINE XR. Parmi les préoccupations relatives à l’innocuité, on trouve notamment : gain

de poids, hyperlipidémie, hyperglycémie, dyskinésie tardive et syndrome malin des

neuroleptiques (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Seuls les cliniciens conscients

de l’importance des problématiques d’innocuité liées à cette classe de médicaments et aptes à

effectuer le dépistage précoce et la prise en charge des problématiques susmentionnées devraient

prescrire QUETIAPINE XR aux patients atteints de TDM.

L’innocuité à long terme de la quétiapine dans le TDM n’a pas fait l’objet d’une évaluation

systématique. Par conséquent, le médecin qui choisit QUETIAPINE XR pour traiter le TDM

devrait administrer QUETIAPINE XR pendant la période la plus courte cliniquement indiquée.

Lorsqu’un traitement à plus long terme est indiqué, le médecin doit périodiquement réévaluer les

bienfaits à long terme du médicament chez l’individu, tout en tenant compte des risques que son

utilisation à long terme comporte (voir Partie II : ESSAIS CLINIQUES).

Gériatrie (> 65 ans) : QUETIAPINE XR n’est pas indiqué chez les patients âgés atteints de

démence (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Encadré sur les mises en garde et

précautions importantes et Populations particuliers).

Pédiatrie (< 18 ans) : Comme l’innocuité et l’efficacité du fumarate de quétiapine à libération

prolongée chez les enfants de moins de 18 ans n’ont pas été établies, il n’est pas recommandé

d’utiliser ce médicament dans ce groupe d’âge (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Populations particuliers).

CONTRE-INDICATIONS

Le fumarate de quétiapine à libération prolongée est contre-indiqué chez les patients ayant une

hypersensibilité connue au médicament ou à l’un de ses ingrédients. Voir la section FORMES

PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT pour connaître la liste

complète.

QUETIAPINE XR

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MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

Mortalité accrue chez les patients âgés atteints de démence.

Le risque de décès chez les patients âgés atteints de démence et traités avec des

antipsychotiques atypiques est plus élevé que chez les patients prenant un placebo.

L’analyse de 13 essais contrôlés par placebo portant sur plusieurs antipsychotiques

atypiques (durée modale de 10 semaines) et regroupant ce type de patients a révélé un

risque de décès moyen 1,6 fois plus élevé chez les patients traités par le médicament. Bien

que les causes de décès aient été variées, la plupart semblaient d’origine cardiovas

culaire

(p. ex. insuffisance cardiaque, mort subite) ou infectieuse (p. ex. pneumonie) (voir MISES

EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Emploi chez les patients âgés

atteints de démence).

Généralités

Régulation de la température corporelle : Le dérèglement de la capacité de l’organisme à

réduire la température centrale a été attribué aux antipsychotiques (y compris le fumarate de

quétiapine à libération prolongée). Des précautions particulières sont nécessaires lorsqu’on

prescrit le fumarate de quétiapine à libération prolongée à des patients pouvant être exposés à des

situations qui contribuent à une augmentation de la température centrale (p. ex. activité physique

poussée, exposition à la chaleur extrême), qui prennent déjà des médicaments ayant une activité

anticholinergique ou qui sont susceptibles à la déshydratation. Voir EFFETS INDÉSIRABLES,

Effets indésirables signalés au cours des essais cliniques, Autres manifestations indésirables,

Pyrexie.

Dépendance / tolérance : Des cas de mésusage, d’abus, de tolérance et/ou de dépendance

physique à la quétiapine ont été signalés. Ces cas comprennent des patients adultes et adolescents

utilisant de la quétiapine seule ou avec d’autres substances donnant lieu à un usage abusif. Il faut

faire preuve de prudence lorsqu’on prescrit de la quétiapine à des patients qui présentent des

antécédents d’abus d’alcool ou de drogues. On doit surveiller les patients étroitement pour

détecter tout signe de mésusage ou d’abus de QUETIAPINE XR (p. ex. apparition d’une

tolérance, augmentation de la dose, comportement toxicomaniaque), surtout s’ils présentent des

antécédents d’abus d’alcool ou de drogues.

Symptômes de sevrage aigus (arrêt du traitement) : Des symptômes de sevrage aigus, comme

de l’insomnie, des nausées, des maux de tête, de la diarrhée, des vomissements, des

étourdissements et de l’irritabilité ont été décrits après l’arrêt brusque de la prise

d’antipsychotiques, y compris de la quétiapine. Un retrait graduel au cours d’une période d’au

moins une ou deux semaines est recommandé. Ces symptômes disparaissent habituellement une

semaine après l’arrêt du traitement. Voir EFFETS INDÉSIRABLES.

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Carcinogenèse et mutagenèse

Pour les données sur les animaux, voir PARTIE II : TOXICOLOGIE.

Cardiovasculaire

Hypotension et syncope : Comme pour les autres médicaments dont l’activité de blocage des

récepteurs α

-adrénergiques est forte, la quétiapine peut provoquer de l’hypotension

orthostatique, de la tachycardie, des étourdissements, et parfois une syncope, en particulier

durant la période initiale d’ajustement posologique. Ces troubles peuvent provoquer des chutes

(voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Dans des essais contrôlés par placebo portant sur les comprimés de fumarate de quétiapine à

libération prolongée, on a observé peu de différence dans le taux de syncope, un effet

indésirable, entre les patients traités avec la quétiapine (0,5 %, 11/2388) et les patients qui

prenaient le placebo (0,3 %, 4/1267).

On a observé des cas de syncope chez 1 % (35/4083) des patients traités par le fumarate de

quétiapine à libération immédiate contre 0,3 % (3/1006) des patients du groupe placebo et 0,4 %

(2/527) des patients du groupe témoin prenant des médicaments actifs.

Le fumarate de quétiapine à libération prolongée doit être administré avec prudence aux patients

souffrant de maladies cardiovasculaires connues (p. ex. antécédents d’infarctus du myocarde ou

de cardiopathie ischémique, insuffisance cardiaque ou troubles de la conduction), de maladies

vasculaires cérébrales ou d’autres affections les prédisposant à l’hypotension (p. ex.

déshydratation, hypovolémie et traitement par des antihypertenseurs) (voir SURDOSAGE).

Allongement de l’intervalle QT :

Dans les essais cliniques, la quétiapine n’a pas été associée à

un allongement persistant de l’intervalle QT absolu. Toutefois, l’effet sur l’intervalle QT n’a pas

été systématiquement évalué dans une étude approfondie à ce sujet. Après la commercialisation

du produit, il y a eu des rapports de cas d’allongement de l’intervalle QT avec des doses

thérapeutiques chez des patients atteints de maladies concomitantes et chez des patients prenant

des médicaments connus pour causer un déséquilibre électrolytique ou un allongement de

l’intervalle QT, ainsi qu’avec des surdoses (voir SURDOSAGE). Tout comme avec les autres

antipsychotiques, la prudence est de mise lorsque la quétiapine est prescrite à des patients atteints

de maladie cardiovasculaire ou qui présentent des antécédents familiaux d’allongement de

l’intervalle QT. La prudence est aussi de mise lorsque la quétiapine est prescrite avec des

médicaments dont on sait qu’ils allongent l’intervalle QT ou avec des neuroleptiques, surtout

chez les patients qui présentent un risque accru d’allongement de l’intervalle QT, soit les patients

âgés, les patients atteints du syndrome du QT long congénital, d’insuffisance cardiaque

congestive, d’hypertrophie cardiaque, d’hypokaliémie ou d’hypomagnésémie (voir

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Cardiomyopathie et myocardite : Des cas de cardiomyopathie et de myocardite ont été

signalés en lien avec la prise de quétiapine au cours d’essais cliniques et de la surveillance post-

commercialisation. Même si ces cas étaient liés sur le plan temporel à la prise de quétiapine,

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aucun lien de causalité n’a été établi. Le traitement devrait être réévalué lorsqu’on soupçonne

une cardiomyopathie ou une myocardite.

Endocrinien/métabolisme

Aggravation de plus d’un paramètre métabolique (notamment élévation des taux de

cholestérol et de triglycérides, hyperglycémie et gain pondéral) : Chez certains patients, on a

observé une aggravation de plus d’un paramètre métabolique parmi le poids, la glycémie et la

lipidémie, lors d’études cliniques. Les changements dans ces paramètres doivent être pris en

charge lorsque la situation clinique l’indique.

Élévation des taux de cholestérol et de triglycérides : Des cas très fréquents (≥ 10 %) de

hausses des concentrations sériques de triglycérides (≥ 2,258 mmol/L au moins à une occasion),

de hausses du cholestérol total (surtout du cholestérol LDL) (≥ 6,2064 mmol/L au moins à une

occasion) et de baisses du cholestérol HDL (< 1,025 mmol/L chez les hommes; < 1,282 mmol/L

chez les femmes, à n’importe quel moment) ont été observés au cours du traitement par la

quétiapine dans des essais cliniques (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Les changements

lipidiques doivent être pris en charge lorsque la situation clinique l’indique.

Dans des essais cliniques sur le traitement de la schizophrénie, les patients traités par les

comprimés de fumarate de quétiapine à libération prolongée ont présenté des augmentations

moyennes des taux de cholestérol et de triglycérides de 4 % et de 14 %, respectivement par

rapport aux valeurs de départ, alors qu’on a observé des baisses moyennes de 2 % et de 6 % de

ces taux chez les patients sous placebo. Dans un essai clinique d’une durée de 3 semaines sur la

manie bipolaire, les patients traités par les comprimés de fumarate de quétiapine à libération

prolongée ont présenté des hausses des taux moyens de cholestérol et de TG de 2 % et de 20 %,

respectivement comparativement à des baisses de ces taux moyens de 2 % et de 5 % chez les

patients qui ont pris le placebo. Dans un essai clinique sur la dépression bipolaire, le taux moyen

de cholestérol s’est abaissé de 2 % par rapport au départ et le taux moyen de triglycérides s’est

accru de 11 % par rapport au départ chez les patients traités par les comprimés de fumarate de

quétiapine à libération prolongée comparativement à des baisses de 3 % du taux moyen de

cholestérol et des hausses de 2 % du taux moyen de triglycérides chez les patients sous placebo.

Dans des essais cliniques de 6 semaines sur le traitement du TDM en monothérapie, les patients

traités par le fumarate de quétiapine à libération prolongée ont présenté une augmentation

moyenne du taux de triglycérides de 8 % par rapport aux valeurs de départ, alors qu’on a observé

une baisse moyenne de 1 % de ce taux chez les patients ayant reçu le placebo. Au cours de ces

mêmes essais cliniques, tant les patients traités par le fumarate de quétiapine à libération

prolongée que ceux ayant reçu le placebo ont connu des baisses du taux de cholestérol moyen par

rapport aux valeurs de départ, soit des baisses respectives de 1 % et de 3 %. Lors d’un essai à

répartition aléatoire à plus long terme portant sur le sevrage de patients atteints de TDM (voir

Partie II : ESSAIS CLINIQUES), les patients ayant complété au moins 158 jours de traitement

par le fumarate de quétiapine à libération prolongée (n = 196) ont présenté des augmentations

moyennes du taux de triglycérides d’environ 5 % par rapport aux valeurs de départ, et des

baisses moyennes du taux de cholestérol d’environ 4 % par rapport aux valeurs de départ.

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Hyperglycémie : Comme avec les autres antipsychotiques, de rares cas (≥ 0,01 % à < 0,1 %)

d’hyperglycémie et de diabète (y compris d’exacerbation d’un diabète préexistant, d’acidocétose

diabétique et de coma diabétique, dont des cas mortels), ont été rapportés pendant un traitement

par la quétiapine après sa commercialisation, parfois chez des patients sans antécédent signalé

d’hyperglycémie (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables au médicament déterminés

à la suite de la surveillance après commercialisation).

Dans des essais cliniques, des hausses de la glycémie à des niveaux hyperglycémiques (glycémie

à jeun ≥ 7,0 mmol/L ou glycémie non à jeun ≥ 11,1 mmol/L à au moins une occasion) ont été

observées fréquemment (≥ 1 % à < 10 %) chez les patients qui recevaient la quétiapine. Aussi,

des rapports occasionnels de diabète ont été signalés (voir EFFETS INDÉSIRABLES,

Anomalies des résultats hématologiques et biochimiques) lors des essais cliniques menés avec la

quétiapine.

L’évaluation de la relation entre l’emploi d’un antipsychotique atypique et les troubles de la

glycémie est compliquée par la possibilité d’un risque accru de diabète chez les patients souffrant

de schizophrénie et de l’augmentation de l’incidence du diabète dans la population générale.

Étant donné ces facteurs de confusion, la relation entre l’emploi d’un antipsychotique atypique et

les manifestations indésirables liées à l’hyperglycémie n’est pas entièrement élucidée. Toutefois,

les études épidémiologiques laissent entendre qu’il y aurait un risque accru de manifestations

indésirables liées à l’hyperglycémie survenant au cours du traitement chez les patients traités par

antipsychotique atypique. Il n’y a pas d’estimations précises du risque de manifestations

indésirables liées à l’hyperglycémie chez les patients traités par antipsychotique atypique.

Les patients doivent subir un test de glycémie au début du traitement et périodiquement. Il faut

surveiller les symptômes d’hyperglycémie chez les patients traités par antipsychotique atypique,

y compris la polydipsie, la polyurie, la polyphagie et la faiblesse. Les patients qui commencent à

présenter des symptômes d’hyperglycémie pendant un traitement avec un antipsychotique

atypique devraient subir un test de glycémie à jeun. Dans certains cas, l’hyperglycémie s’est

résolue lorsqu’on a mis fin au traitement par antipsychotique atypique; cependant, certains

patients ont dû continuer à prendre un antidiabétique malgré la fin du traitement avec le

médicament soupçonné. On doit surveiller régulièrement les patients ayant un diagnostic établi

de diabète qui commencent un traitement par antipsychotique atypique pour déceler une

détérioration de l’équilibre glycémique.

Gain pondéral : Durant les essais cliniques contrôlés contre placebo menés pendant 6 semaines

auprès de patients schizophrènes, les patients traités par le fumarate de quétiapine à libération

prolongée ont gagné en moyenne 1,77 kg (n = 951) comparativement à 2,19 kg (n = 414) pour

les patients qui prenaient le fumarate de quétiapine à libération immédiate. Le gain pondéral

moyen chez les patients qui prenaient le placebo était de 0,26 kg (n = 319). Dans un essai

clinique sur la manie bipolaire d’une durée de 3 semaines, les patients traités par le fumarate de

quétiapine à libération prolongée ont pris en moyenne 1,3 kg (n = 151) comparativement à 0,1 kg

(n = 160) pour les patients qui ont pris le placebo. Dans un essai clinique contrôlé par placebo

d’une durée de 8 semaines sur le traitement de la dépression bipolaire, le gain pondéral moyen

chez les patients sous fumarate de quétiapine à libération prolongée était de 1,3 kg (n = 137)

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comparativement à -0,2 kg (n = 140) chez les patients sous placebo. Dans des essais cliniques de

6 semaines, contrôlés par placebo et portant sur le traitement aigu du TDM en monothérapie, les

patients traités par le fumarate de quétiapine à libération prolongée ont présenté un gain pondéral

moyen de 0,87 kg (n = 1149) par rapport à 0,31 kg (n = 648) pour les patients ayant reçu le

placebo. Lors d’un essai à répartition aléatoire à plus long terme portant sur le sevrage de

patients atteints de TDM traités par le fumarate de quétiapine à libération prolongée pendant au

moins 158 jours (n = 196) (voir Partie II : ESSAIS CLINIQUES), les gains pondéraux moyens

des patients appartenant aux groupes traités par 50, 150 et 300 mg/jour du fumarate de quétiapine

à libération prolongée s’élevaient respectivement à 1,0, 2,5 et 3,0 kg. Chez ces mêmes patients,

les pourcentages des sujets qui présentaient un gain pondéral ≥ 7 % après 158 jours de traitement

par 50, 150 et 300 mg/jour du fumarate de quétiapine à libération prolongée étaient

respectivement de 13, 24 et 33 %.

Selon la base de données cumulatives sur les essais cliniques contrôlés par placebo sur le

traitement aigu, un gain pondéral a été constaté (gain pondéral ≥ 7 % par rapport aux données de

départ) chez 9,6 % des patients traités par la quétiapine, comparativement à 3,8 % des patients

sous placebo. Chez l’adulte, la prise de poids survient surtout au cours des premières semaines

de traitement (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Le poids des patients doit être obtenu au début

du traitement et périodiquement.

Hyperprolactinémie : Au cours des essais cliniques sur la quétiapine, on a observé une

augmentation du taux de prolactine chez 3,6 % (158/4416) des patients traités par la quétiapine

comparativement à 2,6 % (51/1968) des patients sous placebo (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Des augmentations du taux de prolactine ont été observées dans des essais de ce médicament sur

des rats. Comme cela est souvent le cas avec des composés qui stimulent la libération de

prolactine, l’administration de quétiapine a entraîné une augmentation de l’incidence des

néoplasmes mammaires chez les rats. Compte tenu des différences physiologiques entre les rats

et les humains sur le plan de la prolactine, la signification clinique de ces observations reste

floue. À ce jour, aucune étude clinique ou épidémiologique n’a mis en évidence une association

entre l’administration prolongée de médicaments stimulant la libération de prolactine et la

tumorogenèse mammaire. Les expérimentations de culture tissulaire indiquent cependant

qu’environ un tiers des cancers du sein humains sont liés à la prolactine in vitro, ce qui pourrait

être un facteur d’importance si la prescription de ces médicaments est envisagée chez des

patients présentant un cancer du sein antérieurement détecté.

Les manifestations possibles associées à l’augmentation du taux de prolactine sont l’aménorrhée,

la galactorrhée et la ménorragie. Lorsqu’elle est associée à l’hypogonadisme,

l’hyperprolactinémie prolongée peut entraîner une diminution de la densité minérale osseuse,

tant chez les femmes que chez les hommes.

Dans l’essai clinique où de multiples doses fixes ont été administrées à des patients

schizophrènes, il n’y avait aucune différence à la fin de l’étude quant aux taux de prolactine entre

le placebo et la quétiapine, sur toute la gamme de doses recommandées.

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Hypothyroïdie : Dans les essais cliniques effectués avec le fumarate de quétiapine à libération

prolongée, le taux de thyroxine libre a été réduit chez 0,2 % (4/1755) des patients qui prenaient

le fumarate de quétiapine à libération prolongée, comparativement à 0 % (0/796) qui prenaient le

placebo et le taux de TSH s’est accru chez 2,7 % (46/1716) des patients sous fumarate de

quétiapine à libération prolongée, comparativement à 1,4 % (11/785) qui prenaient le placebo;

toutefois, aucun patient n’a présenté de baisse cliniquement significative de thyroxine libre

associée à une hausse de la TSH (hormone thyréotrope). Lors d’essais cliniques sur la

schizophrénie, aucun patient n’a présenté de signes d’hypothyroïdie.

Dans les essais cliniques, le fumarate de quétiapine à libération immédiate a été associé à une

réduction moyenne de 20 % du taux de thyroxine (libre et totale). Quarante-deux pour cent des

patients traités par le fumarate de quétiapine à libération immédiate ont présenté une réduction

d’au moins 30 % des taux de T

totale et 7 % ont présenté une réduction d’au moins 50 %. La

réduction maximale du taux de thyroxine est survenue généralement au cours des deux à quatre

premières semaines de traitement par le fumarate de quétiapine à libération immédiate. Ces

réductions ont été maintenues sans adaptation ni évolution au cours du traitement prolongé. Les

baisses de T

n’ont pas été associées à des modifications systématiques de la TSH ni à des signes

ou symptômes cliniques d’hypothyroïdie. Environ 0,4 % (12/2595) des patients traités par la

quétiapine à libération immédiate ont présenté des hausses persistantes de la TSH, et 0,25 % des

patients ont été traités par thérapie thyroïdienne substitutive. Voir EFFETS INDÉSIRABLES.

Gastro-intestinal

Effet antiémétique : La quétiapine peut avoir un effet antiémétique compatible avec ses effets

antidopaminergiques. Cet effet pourrait masquer des signes de toxicité dus au surdosage d’autres

médicaments ou des symptômes d’autres maladies, notamment une tumeur cérébrale ou une

occlusion intestinale.

Dysphagie et pneumonie

d’aspiration :

La dysphagie et l’aspiration ont été signalées avec la

quétiapine. Bien qu’une relation de cause à effet n’ait pas été établie avec la pneumonie

d’aspiration, la quétiapine doit être utilisée avec prudence chez les patients à risque de

pneumonie d’aspiration. Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particuliers

et EFFETS INDÉSIRABLES.

Constipation et occlusion intestinale : La constipation représente un facteur de risque

d’occlusion intestinale. Des cas de constipation et d’occlusion intestinale ont été rapportés avec

la quétiapine. Ces cas comprennent des rapports de décès chez des patients présentant un risque

accru d’occlusion intestinale, y compris les patients qui reçoivent en concomitance plusieurs

médicaments qui diminuent la motilité intestinale et/ou les patients qui ne signalent pas les

symptômes de constipation (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables signalés après la

commercialisation du produit). Les patients qui présentent une obstruction gastro-intestinale

avérée ou soupçonnée (p. ex. occlusion intestinale, sténoses) ou toute maladie ou état

pathologique qui altère le transit intestinal (p. ex. iléus de n’importe quel type) peuvent

également présenter un risque accru d’occlusion intestinale.

QUETIAPINE XR

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Génito-urinaire

Priapisme : De rares cas de priapisme ont été rapportés chez des patients prenant des

antipsychotiques tels que le fumarate de quétiapine à libération prolongée. Comme pour les

autres médicaments psychotropes, cet effet indésirable ne semblait pas proportionnel à la dose et

n’était pas lié à la durée du traitement.

Hématologique

Leucopénie, neutropénie et agranulocytose

Les données tirées des essais cliniques et de l’utilisation du produit après sa commercialisation

font état de manifestations de neutropénie, de granulocytopénie et d’agranulocytose (neutropénie

grave s’accompagnant d’une infection) pendant l’emploi d’antipsychotiques, y compris du

fumarate de quétiapine à libération prolongée. Il est recommandé de procéder à une formule

sanguine complète avant l’instauration du traitement par le fumarate de quétiapine à libération

prolongée et périodiquement par la suite tout au long du traitement.

Des cas peu courants de neutropénie grave (< 0,5 x 10

/L) ont été signalés dans les essais

cliniques contrôlés par placebo de courte durée sur la quétiapine en monothérapie. La plupart des

cas de neutropénie grave se sont produits au cours des deux mois suivant le début du traitement

par la quétiapine. Il n’y avait pas de relation dose-effet apparente. La neutropénie doit être

envisagée chez les patients qui présentent une infection, particulièrement en l’absence de

facteurs de prédisposition évidents, ou chez les patients qui souffrent d’une fièvre inexpliquée, et

doit être prise en charge lorsque que la situation clinique l’indique. De rares cas

d’agranulocytose ont été observés chez l’ensemble des patients traités par la quétiapine au cours

des essais cliniques ainsi qu’après la commercialisation du produit (y compris des cas mortels).

Des cas d’agranulocytose ont été observés également chez les patients qui ne présentaient pas de

facteurs de risque préexistants. Des cas d’agranulocytose ont été signalés également avec

d’autres agents de la même classe (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Autres manifestations

indésirables, Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit).

Les facteurs de risque possibles de leucopénie et de neutropénie comprennent une faible

numération leucocytaire préexistante et des antécédents de leucopénie ou de neutropénie

d’origine médicamenteuse. Chez les patients qui présentent ces facteurs, il faut procéder à des

mesures fréquentes de la formule sanguine complète au cours des premiers mois de traitement et

arrêter l’administration du fumarate de quétiapine à libération prolongée au premier signe d’un

déclin de la numération leucocytaire en l’absence d’autres facteurs causals. Les patients atteints

de neutropénie doivent être surveillés de près pour évaluer la présence de fièvre ou d’autres

signes ou symptômes d’infection et être traités rapidement le cas échéant. Il faut cesser le

traitement par le fumarate de quétiapine à libération prolongée chez les patients atteints de

neutropénie grave (numération absolue des neutrophiles < 1 x 10

/L) et surveiller leur

numération leucocytaire jusqu’au rétablissement de celle-ci (voir EFFETS INDÉSIRABLES,

Anomalies des résultats hématologiques et biochimiques et Effets indésirables signalés après la

commercialisation du produit).

Thromboembolie veineuse : Des rapports de cas et/ou des études d’observation ont fait état de

cas de thromboembolie veineuse (TEV), y compris d’embolie pulmonaire mortelle, avec les

QUETIAPINE XR

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antipsychotiques, dont la quétiapine. Lorsqu’on prescrit QUETIAPINE XR, tous les facteurs de

risque potentiels de TEV doivent être identifiés et des mesures préventives doivent être prises.

Hépatique/pancréatique

Insuffisance hépatique : On a observé une baisse de la clairance du fumarate de quétiapine à

libération immédiate en présence d’insuffisance hépatique légère (voir MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières). On ne dispose d’aucune donnée

pharmacocinétique sur la quétiapine chez les patients qui présentent une insuffisance modérée ou

grave. Toutefois, si un traitement par le fumarate de quétiapine à libération prolongée est jugé

nécessaire par le clinicien, le médicament doit être utilisé avec grande prudence dans les cas

d’insuffisance hépatique modérée ou grave (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE

CLINIQUE, Populations particulières et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Élévations des transaminases : On a observé chez certains patients traités par le fumarate de

quétiapine à libération prolongée des élévations asymptomatiques, passagères et réversibles des

taux des transaminases sériques (principalement de l’alanine-aminotransférase [ALT]). Dans des

essais contrôlés par placebo, la proportion de patients qui ont présenté des élévations 3 fois plus

importantes que la limite supérieure de la normale était d’environ 1 % pour les groupes traités

par la quétiapine et le placebo.

Au cours des essais cliniques précédant la commercialisation, le traitement par le fumarate de

quétiapine à libération immédiate a été associé à une élévation des transaminases hépatiques,

plus particulièrement de l’ALT. Dans une base de données provenant d’essais cliniques, des

1892 patients schizophrènes traités par le fumarate de quétiapine à libération immédiate et dont

les taux de départ d’ALT étaient inférieurs à 60 UI/L, 5,3 % (101/1892) présentaient, à la suite

du traitement, des taux d’ALT dépassant 120 UI/L, 1,5 % (29/1892) des taux > 200 UI/L et

0,2 % (3/1892) des taux > 400 UI/L. Aucun patient ne présentait des valeurs supérieures à

800 UI/L. Aucun des patients traités par le fumarate de quétiapine à libération immédiate

présentant des taux élevés de transaminases n’a manifesté de symptomatologie clinique associée

à une insuffisance hépatique. La plupart des élévations des taux de transaminases ont été

observées au cours des deux premiers mois de traitement. La majorité ont été passagères (80 %)

pendant la poursuite du traitement par le fumarate de quétiapine à libération immédiate. Sur les

101 patients traités par le fumarate de quétiapine à libération immédiate dont les taux

enzymatiques ont augmenté à > 120 UI/L, 40 ont arrêté le traitement alors que leur taux d’ALT

était toujours élevé. Chez 114 patients traités par le fumarate de quétiapine à libération

immédiate ayant un taux d’ALT de départ > 90 UI/L, un seulement a connu une élévation à >

400 UI/L.

L’administration de quétiapine doit s’accompagner de précautions chez les patients présentant

des troubles hépatiques préexistants, ceux qui prennent des médicaments potentiellement

hépatotoxiques ou en cas d’apparition de signes ou symptômes d’insuffisance hépatique résultant

du traitement.

Des cas d’insuffisance hépatique, dont certains étaient mortels, ont également été signalés très

rarement durant la période de post-commercialisation. De rares cas d’hépatite ont été signalés

QUETIAPINE XR

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dans les études cliniques. Des rapports de cas rares d’hépatite (avec ou sans ictère), chez les

patients ayant ou non des antécédents, ont été reçus après la commercialisation. De très rares cas

de stéatose hépatique, de lésions cholestatiques ou de lésions hépatiques mixtes ont également

été signalés durant la période de post-commercialisation.

Chez les patients ayant une fonction hépatique anormale connue ou soupçonnée avant

l’instauration du traitement par la quétiapine, il est recommandé de procéder à une évaluation

clinique standard, en particulier de mesurer le taux de transaminases. La réévaluation clinique à

intervalles réguliers du taux de transaminases est recommandée chez ces patients, de même que

chez ceux qui présentent des signes ou symptômes évocateurs d’une maladie hépatique

d’apparition récente pendant le traitement par la quétiapine (voir EFFETS INDÉSIRABLES,

Anomalies des résultats hématologiques et biochimiques).

Pancréatite : Des cas de pancréatite ont été signalés dans les essais cliniques et après la

commercialisation du produit. Parmi les rapports postcommercialisation, de nombreux patients

présentaient des facteurs de risque connus pour être associés à la pancréatite, comme

l’hypertriglycéridémie (voir MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS,

Endocrinien/métabolisme), les calculs biliaires et la consommation d’alcool. Par ailleurs, les cas

n’étaient pas tous accompagnés de facteurs de confusion.

Neurologique

Syndrome malin des neuroleptiques (SMN) : Le syndrome malin des neuroleptiques est un

ensemble potentiellement mortel de symptômes qui a été observé avec l’emploi

d’antipsychotiques, dont la quétiapine.

Les manifestations cliniques du SMN sont l’hyperthermie, la rigidité musculaire, l’altération de

la santé mentale ainsi que des signes d’instabilité neurovégétative (irrégularité du pouls ou de la

tension artérielle, tachycardie, diaphorèse et dysrythmie cardiaque). Les autres signes peuvent

inclure une hausse de la créatine phosphokinase, une myoglobinurie (rhabdomyolyse) et une

insuffisance rénale aiguë.

Pour poser un diagnostic, il importe d’identifier les cas où le tableau clinique inclut à la fois une

maladie grave (p. ex. pneumonie, infection générale, etc.) et des signes ou des symptômes

extrapyramidaux non traités ou traités insuffisamment. Parmi les autres considérations

importantes du diagnostic différentiel, citons la toxicité anticholinergique centrale, le coup de

chaleur, la fièvre médicamenteuse et toute pathologie primaire du système nerveux central.

La prise en charge du SMN doit comprendre l’arrêt immédiat de tout médicament

antipsychotique, y compris la quétiapine, ainsi que l’abandon des autres médicaments non

essentiels au traitement concomitant, le traitement symptomatique intensif et la surveillance

médicale, de même que le traitement de tous problèmes médicaux concomitants graves pour

lesquels il existe des traitements spécifiques. Il n’y a pas actuellement de consensus quant au

traitement pharmacologique spécifique du SMN non compliqué.

QUETIAPINE XR

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La décision de réinstaurer un antipsychotique dans le schéma thérapeutique des patients ayant

récupéré d’un SMN doit être mûrement réfléchie. En outre, les patients doivent faire l’objet

d’une surveillance étroite en raison du risque de récidive du SMN.

Dyskinésie tardive (DT) et symptômes extrapyramidaux (SEP) : La dyskinésie tardive est un

syndrome potentiellement irréversible consistant en mouvements dyskinétiques involontaires,

qui peut se développer chez les patients qui prennent des antipsychotiques, y compris la

quétiapine. Bien que la prévalence de ce syndrome semble plus élevée chez les sujets âgés, en

particulier chez les femmes, il est impossible de se fier aux estimations pour déterminer quels

patients risquent d’être atteints d’une dyskinésie tardive.

Dans des études contrôlées par placebo menées auprès de patients schizophrènes ou atteints de

manie bipolaire, l’incidence des SEP était comparable à celle observée avec le placebo, et ce,

pour toute la gamme posologique thérapeutique recommandée. Selon une hypothèse, les

médicaments comportant un risque moins important de SEP auraient également moins de

chances de provoquer une dyskinésie tardive. Cette relation prédit que la quétiapine est moins

susceptible que les agents antipsychotiques typiques d’induire une dyskinésie tardive chez les

patients schizophrènes ou atteints de manie bipolaire. Dans des études de courte durée et

contrôlées par placebo portant sur la dépression bipolaire et le trouble dépressif majeur,

l’incidence des SEP était plus élevée dans le groupe quétiapine que dans le groupe placebo. Voir

EFFETS INDÉSIRABLES.

On estime que le risque de dyskinésie tardive et la probabilité qu’elle devienne irréversible

augmentent proportionnellement à la prolongation du traitement et à l’augmentation de la dose

totale cumulative des antipsychotiques administrés. Cependant, le syndrome peut se manifester,

quoique bien plus rarement, après l’administration de faibles doses pendant des périodes

relativement brèves.

Il n’existe à l’heure actuelle aucun traitement pour les cas confirmés de dyskinésie tardive, bien

que le syndrome puisse s’atténuer partiellement ou même disparaître à l’arrêt du traitement

antipsychotique. En soi, l’antipsychotique peut supprimer (ou partiellement supprimer) les signes

et symptômes du syndrome et, par conséquent, masquer le processus pathologique sous-jacent.

L’effet de cette suppression des symptômes sur l’évolution au long cours du syndrome demeure

inconnu.

À la lumière de ces observations, la quétiapine doit être prescrite de façon à réduire au minimum

le risque de dyskinésie tardive. Le traitement antipsychotique de longue durée doit en général

être réservé aux patients qui semblent souffrir d’une maladie chronique répondant aux

antipsychotiques, et pour lesquels d’autres traitements, aussi efficaces, mais potentiellement

moins nuisibles, ne sont pas disponibles ou appropriés. Chez les patients qui ont besoin d’un

traitement prolongé, la dose la plus faible et la durée la plus courte du traitement produisant une

réponse clinique satisfaisante doivent être préconisées. La nécessité de poursuivre le traitement

doit être réévaluée périodiquement.

QUETIAPINE XR

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Si des signes et des symptômes de dyskinésie tardive apparaissent chez un patient prenant de la

quétiapine, il faut envisager de réduire la dose ou de mettre fin au traitement. Il se peut que

certains patients doivent prendre le fumarate de quétiapine à libération prolongée en dépit de ces

symptômes de dyskinésie. Les symptômes de dyskinésie tardive peuvent s’aggraver ou

apparaître après l’arrêt du traitement (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Crises convulsives : Les essais cliniques contrôlés n’ont révélé aucune différence quant à

l’incidence des crises convulsives chez les patients schizophrènes prenant de la quétiapine

(0,04 %, 1/2388) ou un placebo (0,2 %, 3/1267). Néanmoins, comme c’est aussi le cas pour les

autres antipsychotiques, la prudence est de rigueur chez les patients ayant des antécédents de

crises épileptiques ou présentant des affections associées à un seuil convulsif abaissé (voir

EFFETS INDÉSIRABLES).

Apnée du sommeil : Depuis la commercialisation du produit, on a signalé des cas d’apnée du

sommeil et de troubles connexes chez des patients avec et sans antécédents d’apnée du sommeil.

Certains cas se sont améliorés, voire résorbés à l’arrêt du traitement par la quétiapine ou grâce à

une réduction de la dose. La quétiapine doit être utilisé avec prudence chez les patients qui ont

des antécédents ou des facteurs de risque d’apnée du sommeil et/ou qui reçoivent également des

agents entraînant une dépression du système nerveux central (SNC). Dans les cas graves ou

persistants, il faut songer à réduire la dose de la quétiapine ou à cesser graduellement le

traitement pour envisager d’autres options thérapeutiques (voir EFFETS INDÉSIRABLES,

Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit).

Effets anticholinergiques (muscariniques) :

Retard de la miction et rétention urinaire

Après la commercialisation du produit, des cas de rétention urinaire ont été rapportés chez des

patients traités par la quétiapine avec ou sans de tels antécédents. Certains cas de rétention

urinaire grave ont nécessité l’hospitalisation et un cathétérisme. La quétiapine est doté de

propriétés anticholinergiques. Lorsqu’il est employé seul aux doses thérapeutiques

recommandées, en association avec d’autres médicaments ayant des effets anticholinergiques ou

en dose excessive, il peut se produire des effets indésirables médicamenteux comme une

rétention gastrique ou urinaire. Il faut donc prescrire la quétiapine avec prudence aux patients qui

présentent ou ont déjà présenté une rétention urinaire, qui ont des facteurs de risque de rétention

urinaire (p. ex. hyperplasie bénigne de la prostate [HBP]), qui sont atteints d’affections

prédisposant à une occlusion intestinale (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Constipation et occlusion intestinale) ou d’affections gastro-intestinales connexes, dont la

pression intraoculaire est élevée ou qui présentent un glaucome à angle fermé, de même que chez

ceux qui sont incapables de communiquer leurs symptômes (p. ex. patients ayant un déficit

cognitif). Il faut également prescrire la quétiapine avec prudence chez les patients qui reçoivent

des agents à effet anticholinergique pouvant altérer la miction. Advenant des signes ou des

symptômes de rétention urinaire, il faut songer à réduire la dose de la quétiapine ou à en cesser

graduellement l’administration pour envisager d’autres options thérapeutiques (voir EFFETS

INDÉSIRABLES, INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, SURDOSAGE, MODE

D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE et PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

QUETIAPINE XR

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Effet possible sur les fonctions cognitive et motrice : La somnolence a été un effet indésirable

très fréquent chez les patients traités par la quétiapine, en particulier au cours de la période

initiale d’ajustement posologique. La quétiapine pouvant avoir des effets sédatifs et altérer les

aptitudes motrices, les patients doivent être particulièrement prudents avant d’entreprendre des

activités exigeant une grande vigilance comme conduire un véhicule ou utiliser des machines

dangereuses, tant qu’ils ne seront pas raisonnablement certains que le traitement par la quétiapine

n’a pas d’effets négatifs sur leur vigilance. La somnolence peut provoquer des chutes.

Ophtalmologique

Cataractes : L’apparition de cataractes a été observée en association avec le traitement par

la quétiapine dans des études prolongées sur des chiens recevant 4 fois la dose maximale

recommandée chez l’humain. Des modifications au niveau du cristallin ont également été

observées chez les patients suivant un traitement de longue durée par le fumarate de

quétiapine à libération immédiate

, sans qu’il ait toutefois été possible d’établir un lien de

causalité avec le fumarate de quétiapine à libération immédiate. La possibilité de

modifications cristalliniennes pendant l’emploi prolongé d

u fumarate de quétiapine à

libération prolongée

chez l’humain n’est donc pas pour l’instant à exclure. Des examens

ophtalmologiques (p. ex. lampe à fente) avant ou peu après l’instauration du traitement par

le fumarate de quétiapine à libération prolongée, puis tous les 6 mois, sont recommandés.

Si des modifications cliniquement significatives du cristallin associées au fumarate de

quétiapine à libération prolongée

sont observées, l’arrêt du traitement doit être envisagé

.

Psychiatrique

Suicide/idées suicidaires ou aggravation clinique : Les épisodes dépressifs sont associés à un

risque accru d’idées suicidaires, d’automutilation et de suicide (manifestations liées au suicide).

Ce risque persiste jusqu’à une rémission significative de la dépression. Comme leur état ne

s’améliorera peut-être pas au cours des premières semaines du traitement ou même au-delà, les

patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite jusqu’à ce qu’une amélioration se

manifeste. D’après l’expérience clinique générale, le risque de suicide peut augmenter au cours

des premiers stades du rétablissement. En plus des épisodes dépressifs liés au trouble bipolaire et

au TDM, la dépression peut apparaître en concomitance avec la schizophrénie.

La schizophrénie et les épisodes maniaques associés au trouble bipolaire peuvent également être

associés à un risque accru de manifestations liées au suicide. Les patients à risque élevé doivent

donc faire l’objet d’une surveillance étroite et d’une prise en charge clinique appropriée en plus

de leur traitement pharmacologique.

Les patients ayant des antécédents de manifestations liées au suicide présentent aussi un risque

accru d’idées suicidaires ou de tentatives de suicide; il faut donc les suivre de près pendant le

traitement.

Dans un essai clinique sur la manie bipolaire avec le fumarate de quétiapine à libération

prolongée, la fréquence des idées suicidaires ou des comportements suicidaires apparaissant

durant le traitement, telle que mesurée par le Columbia Analysis of Suicidal Behaviour, était de

1,3 % dans le groupe traité par le fumarate de quétiapine à libération prolongée et de 3,8 % dans

QUETIAPINE XR

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le groupe sous placebo.

Dans un essai clinique sur la dépression bipolaire avec le fumarate de quétiapine à libération

prolongée, la fréquence des idées suicidaires ou des comportements suicidaires apparaissant

durant le traitement, telle que mesurée par le Columbia Analysis of Suicidal Behaviour, était de

0,7 % pour les patients sous fumarate de quétiapine à libération prolongée et de 1,4 % pour les

patients sous placebo.

Lors d’essais cliniques sur le traitement aigu du TDM, la fréquence des idées suicidaires ou des

tentatives de suicide survenant durant le traitement était de 0,7 % pour les patients traités par le

fumarate de quétiapine à libération prolongée et de 0,7 % pour les patients sous placebo. Dans

une étude à répartition aléatoire à plus long terme portant sur le sevrage de patients atteints de

TDM, la fréquence de ces événements pendant le traitement randomisé était respectivement de

0,3 % pour le fumarate de quétiapine à libération prolongée et de 0,5 % pour le placebo.

Rénal

À l’exception d’une étude portant sur une faible dose unique (subclinique) (voir MODE

D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières), les données sur

l’emploi du fumarate de quétiapine à libération prolongée chez des insuffisants rénaux sont rares.

Le fumarate de quétiapine à libération prolongée doit donc être administré avec prudence dans

les cas connus d’insuffisance rénale, en particulier au cours de la période initiale d’ajustement

posologique (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Troubles cutanés

Des effets indésirables cutanés graves pouvant menacer le pronostic vital, y compris le syndrome

de Stevens-Johnson, l’épidermolyse bulleuse toxique et le syndrome d'hypersensibilité

médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), ont été signalés durant

le traitement par la quétiapine. Ceux-ci se manifestent généralement par une combinaison des

symptômes suivants : éruption cutanée étendue ou dermatite exfoliatrice, fièvre,

lymphadénopathie et parfois, éosinophilie. Advenant un tel effet indésirable, cesser

l’administration de quétiapine.

Populations particulières

Femmes enceintes : Il y a lieu de signaler aux patientes qu’elles doivent prévenir leur médecin

traitant si elles deviennent enceintes ou envisagent une grossesse pendant le traitement par la

quétiapine. L’efficacité et l’innocuité de la quétiapine pendant la grossesse n’ont pas été établies.

À la suite de certaines grossesses pendant lesquelles la quétiapine avait été utilisée, on a rapporté

des symptômes de sevrage néonataux. Par conséquent, la quétiapine ne doit être administrée

pendant la grossesse que si les bienfaits escomptés justifient les risques possibles.

Nouveau-nés : Les nouveau-nés qui sont exposés à des antipsychotiques, y compris le fumarate

de quétiapine à libération prolongée, pendant le troisième trimestre de la grossesse sont à risque

de présenter des symptômes extrapyramidaux et/ou de sevrage après l’accouchement. On a

signalé des cas d’agitation, d’hypertonie, d’hypotonie, de tremblements, de somnolence, de

détresse respiratoire et de troubles de l’alimentation chez ces nouveau-nés. Ces complications

QUETIAPINE XR

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étaient de différente gravité; dans certains cas, les symptômes se sont résolus spontanément,

alors que dans d’autres, les nouveau-nés ont eu besoin d’un soutien prolongé à l’unité des soins

intensifs et d’une hospitalisation prolongée.

Le fumarate de quétiapine à libération prolongée ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à

moins que les avantages escomptés pour la mère ne l’emportent considérablement sur les risques

potentiels pour le fœtus.

Femmes qui allaitent : Des rapports de cas signalant que la quétiapine est excrétée dans le lait

humain ont été publiés, mais le degré d’excrétion n’était pas constant. Par conséquent, les

femmes qui allaitent doivent être informées qu’il est préférable qu’elles s’abstiennent d’allaiter

pendant le traitement par la quétiapine.

Pédiatrie (< 18 ans) : Comme l’innocuité et l’efficacité du fumarate de quétiapine à libération

prolongée chez les enfants de moins de 18 ans n’ont pas été établies, il n’est pas recommandé

d’utiliser ce médicament dans ce groupe d’âge.

Un gain pondéral a été observé chez les enfants et les adolescents recevant des antipsychotiques

atypiques. Le gain pondéral peut être associé à des variations défavorables d’autres paramètres

métaboliques (p. ex. métabolisme du glucose et des lipides), indépendamment de tout effet

particulier d’un médicament. Un poids et un état métabolique anormaux durant l’enfance

peuvent avoir des effets néfastes sur la santé cardiovasculaire à l’âge adulte. Le gain pondéral

associé à l’utilisation d’antipsychotiques atypiques ainsi que les effets indésirables observés sur

les autres paramètres métaboliques peuvent être plus fréquents ou plus graves chez les enfants et

les adolescents que chez les adultes.

Une hausse de la tension artérielle (non observée chez les adultes) survient plus fréquemment

chez les patients de moins de 18 ans traités par la quétiapine que chez ceux qui prennent un

placebo. De plus, la stimulation de l’appétit, la hausse du taux sérique de prolactine, les

vomissements, la rhinite et la syncope faisaient partie de catégories de fréquence plus élevées

chez les patients de moins de 18 ans traités par la quétiapine que chez les adultes. En effet, la

stimulation de l’appétit, la hausse du taux sérique de prolactine et les vomissements étaient très

fréquents chez les enfants et les adolescents, et fréquents chez les adultes. La rhinite et la

syncope étaient fréquentes chez les enfants et les adolescents, alors qu’elles étaient peu

fréquentes chez les adultes (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables chez les enfants

et les adolescents).

Les données sur l’innocuité à long terme, y compris les effets cardiométaboliques et les effets sur

la croissance, la maturation et le développement comportemental, n’ont pas été évaluées de

manière systématique chez les patients âgés de moins de 18 ans.

Gériatrie (

65 ans) : Le nombre de patients âgés de 65 ans ou plus ayant été exposés au

fumarate de quétiapine à libération prolongée dans le cadre d’essais cliniques était limité (n =

68). Par rapport aux patients plus jeunes, la clairance plasmatique moyenne de la quétiapine était

réduite de 30 à 50 % chez les patients âgés. De surcroît, cette population souffrant plus souvent

QUETIAPINE XR

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de troubles hépatiques, rénaux, cardiovasculaires et du système nerveux central, et ayant plus

souvent recours à des médicaments concomitants, l’utilisation de la quétiapine chez les patients

âgés doit s’accompagner de précautions (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Dans un essai clinique portant sur des patients âgés (entre 66 et 89 ans) qui n’étaient pas atteints

de démence, mais qui présentaient un TDM, la tolérabilité du fumarate de quétiapine à libération

prolongée administré une fois par jour était comparable à celle observée chez les adultes plus

jeunes (entre 18 et 65 ans), sauf en ce qui a trait à la fréquence des symptômes extrapyramidaux.

Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Neurologique, Dyskinésie tardive (TD) et

symptômes extrapyramidaux (SEP); EFFETS INDÉSIRABLES; Partie II : ESSAIS

CLINIQUES.

Emploi chez les patients âgés atteints de démence :

Mortalité globale : Une méta-analyse de 13 essais contrôlés portant sur divers

antipsychotiques atypiques a révélé que le taux de mortalité est plus élevé chez les patients

âgés atteints de démence qui sont traités par des antipsychotiques atypiques que chez les

patients prenant un placebo. Dans deux essais contrôlés par placebo où cette population de

patients prenait de la quétiapine par voie orale, on a observé une incidence de mortalité de

5,5 % chez les patients traités par la quétiapine par comparaison à 3,2 % chez les patients

sous placebo. Le fumarate de quétiapine à libération prolongée

n’est pas indiqué chez les

patients âgés atteints de démence.

Troubles cérébrovasculaires : Un risque accru d’événements cérébrovasculaires a été observé

dans la population de patients atteints de démence à l’emploi de certains antipsychotiques

atypiques. Le mécanisme de ce risque accru est inconnu. Les données sur la quétiapine sont

insuffisantes pour déterminer s’il y a accroissement du risque d’événements cérébrovasculaires

associés à la quétiapine. On ne peut exclure toutefois un risque accru. Le fumarate de quétiapine

à libération prolongée n’est pas indiqué chez les patients atteints de démence.

Maladie vasculaire : La quétiapine doit être utilisée avec prudence chez les patients qui

présentent des facteurs de risque ou des antécédents d’AVC.

Dysphagie : La prise d’antipsychotique a été associée à un trouble de la motilité œsophagienne et

à de l’aspiration. La pneumonie d’aspiration est une cause courante de morbidité et de mortalité

chez les patients âgés, surtout dans les cas de maladie d’Alzheimer avancée. La prudence

s’impose lorsqu’on administre de la quétiapine ou un autre antipsychotique à des patients

présentant des risques de pneumonie par aspiration. Voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Gastro-intestinal et EFFETS INDÉSIRABLES.

EFFETS INDÉSIRABLES

La fréquence des effets indésirables indiqués représente le pourcentage de personnes ayant

éprouvé au moins un effet indésirable survenant au cours du traitement et appartenant à un des

types énumérés ci-dessous. Ont été considérés comme des effets indésirables survenant au cours

QUETIAPINE XR

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du traitement les réactions survenues pour la première fois au cours du traitement et celles qui se

sont aggravées pendant le traitement, après l’évaluation initiale.

Aperçu des effets indésirables signalés au cours des essais cliniques et en post-

commercialisation

Les effets indésirables le plus fréquemment signalés à l’emploi de la quétiapine dans les essais

cliniques et après la commercialisation du produit (≥ 10 %) sont : somnolence, étourdissements,

sécheresse de la bouche, symptômes de sevrage (arrêt du traitement), hausse des taux sériques de

triglycérides, hausse du cholestérol total (surtout du cholestérol LDL), baisse du cholestérol

HDL, gain pondéral, baisse de l’hémoglobine et symptômes extrapyramidaux.

Effets indésirables à un médicament déterminés au cours des essais cliniques

Le prescripteur doit être conscient que les chiffres présentés dans les tableaux ne peuvent être

utilisés pour prédire l’incidence des effets secondaires en pratique médicale courante, car les

caractéristiques et autres facteurs relatifs au patient y diffèrent de ceux rencontrés dans les essais

cliniques. De même, les fréquences citées ne peuvent pas être comparées aux chiffres obtenus

dans d’autres investigations cliniques portant sur différents traitements, différents emplois et

auxquels ont participé différents investigateurs. Les chiffres cités fournissent cependant au

médecin prescripteur une base utile pour évaluer le rôle relatif du médicament et des facteurs non

médicamenteux dans l’incidence des effets secondaires sur les populations étudiées.

Manifestations indésirables associées à l’arrêt du traitement

Essais cliniques de courte durée contrôlés par placebo :

Schizophrénie

Les essais cliniques contrôlés par placebo sur la schizophrénie n’ont révélé aucune différence

quant à l’incidence des manifestations indésirables associées à l’arrêt du traitement par le

fumarate de quétiapine à libération prolongée ou un placebo. Dans l’ensemble, 6,4 % des

patients traités par le fumarate de quétiapine à libération prolongée ont mis un terme au

traitement en raison des manifestations indésirables, comparativement à 7,5 % des patients qui

prenaient un placebo.

Trouble bipolaire

Manie bipolaire : Dans un essai d’une durée de 3 semaines sur la manie bipolaire, 4,6 % des

patients sous fumarate de quétiapine à libération prolongée ont mis un terme à leur traitement en

raison des manifestations indésirables, comparativement à 8,1 % des patients sous placebo.

Dépression bipolaire : Dans un essai d’une durée de 8 semaines, contrôlé par placebo et portant

sur la dépression bipolaire, les abandons dus à des manifestations indésirables se chiffraient à

13,1 % dans le groupe sous fumarate de quétiapine à libération prolongée et à 3,6 % dans le

groupe placebo. La sédation (6,6 %) et la somnolence (3,6 %) étaient les manifestations

indésirables qui ont le plus souvent entraîné l’abandon du traitement dans le groupe sous le

fumarate de quétiapine à libération prolongée.

Trouble dépressif majeur

Dans des essais contrôlés par placebo sur le traitement du TDM en monothérapie, 14,3 % des

QUETIAPINE XR

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patients sous fumarate de quétiapine à libération prolongée ont cessé leur traitement en raison de

manifestations indésirables par rapport à 4,5 % des patients ayant reçu le placebo. Lors d’un

essai contrôlé par placebo sur le traitement du TDM en monothérapie chez des personnes âgées,

9,6 % des patients traités par le fumarate de quétiapine à libération prolongée ont mis fin à leur

traitement en raison de manifestations indésirables, comparativement à 4,1 % des patients sous

placebo.

Manifestations indésirables observées fréquemment dans des essais cliniques de courte

durée, contrôlés par placebo

Schizophrénie

Les manifestations indésirables observées le plus souvent lors d’un traitement aigu par le

fumarate de quétiapine à libération prolongée (incidence d’au moins 5 % et d’au moins 5 %

supérieure à l’incidence observée avec le placebo) étaient les suivantes : sédation, sécheresse de

la bouche, somnolence et étourdissements.

Trouble bipolaire

Manie bipolaire : Les manifestations indésirables observées le plus souvent lors d’un traitement

aigu par le fumarate de quétiapine à libération prolongée (incidence d’au moins 5 % et d’au

moins 5 % supérieure à l’incidence observée avec le placebo) étaient les suivantes : sédation,

sécheresse de la bouche, somnolence, constipation, étourdissements, gain pondéral et dysarthrie.

Dépression bipolaire : Les manifestations indésirables observées le plus souvent lors d’un

traitement aigu par le fumarate de quétiapine à libération prolongée (incidence d’au moins 5 % et

d’au moins 5 % supérieure à l’incidence observée avec le placebo) étaient les suivantes:

sécheresse de la bouche, somnolence, sédation, stimulation de l’appétit, gain pondéral et

dyspepsie.

Trouble dépressif majeur

Les manifestations indésirables observées le plus souvent lors d’un traitement aigu par le

fumarate de quétiapine à libération prolongée en monothérapie (incidence d’au moins 5 % et

d’au moins 5 % supérieure à l’incidence observée avec le placebo) étaient les suivantes :

sécheresse de la bouche, sédation, somnolence, étourdissements et fatigue.

Incidence des manifestations indésirables dans les essais cliniques contrôlés par placebo

Le tableau 1 présente l’incidence, arrondie au point de pourcentage le plus proche, de chaque

manifestation indésirable dont la survenue a été observée pendant le traitement des épisodes

aigus de schizophrénie (pendant 6 semaines au maximum) chez 1 % ou plus des patients traités

par le fumarate de quétiapine à libération prolongée (doses allant de 300 à 800 mg/jour), et dont

l’incidence a été plus importante chez les patients traités par le fumarate de quétiapine à

libération prolongée que chez les patients qui prenaient le placebo.

QUETIAPINE XR

Page 22 de 88

Tableau 1

Manifestations indésirables observées chez au moins 1 % des patients traités par le fumarate

de quétiapine à libération prolongée (doses allant de 300 à 800 mg/jour) et chez un

pourcentage plus élevé de patients traités par le fumarate de quétiapine à libération

prolongée que de sujets ayant pris un placebo dans des essais de phase III de courte durée,

contrôlés par placebo, sur le traitement de la schizophrénie

Système corporel et terme MedDRA

a

Pourcentage de sujets ayant eu des manifestations

indésirables*

Fumarate de quétiapine à

libération prolongée

(n = 951)

Placebo

(n = 319)

Organisme entier

Fatigue

Anxiété

Irritabilité

Pyrexie

Système nerveux

Sédation

Somnolence

Étourdissements

Tremblements

Agitation

Système gastro-intestinal

Sécheresse de la bouche

Constipation

Dyspepsie

Système cardiovasculaire

Hypotension orthostatique

Hypotension

Tachycardie

Accélération du rythme cardiaque

Troubles métaboliques et nutritionnels

Stimulation de l’appétit

Organe des sens

Vision brouillée

Les manifestations dont la fréquence était la même ou moindre avec le fumarate de quétiapine à libération

prolongée

qu’avec le placebo n’apparaissent pas dans le tableau, mais étaient les suivantes : céphalée, insomnie et

nausée.

Les patients ayant présenté plusieurs manifestations regroupées sous le même terme préféré ne sont comptés

qu’une seule fois par terme.

QUETIAPINE XR

Page 23 de 88

Le tableau 2 présente l’incidence, arrondie au point de pourcentage le plus proche, de chaque

effet indésirable dont la survenue a été observée pendant le traitement des épisodes aigus

(3 semaines) de manie bipolaire chez 1 % ou plus des patients traités par le fumarate de

quétiapine à libération prolongée (doses de 300 à 800 mg/jour), et dont l’incidence a été plus

importante chez les patients traités par le fumarate de quétiapine à libération prolongée que chez

les patients qui prenaient le placebo.

Tableau 2

Manifestations indésirables observées chez au moins 1 % des patients traités par le

fumarate de quétiapine à libération prolongée (doses de 300 à 800 mg/jour) et chez un

pourcentage plus élevé de patients traités par le fumarate de quétiapine à libération

prolongée que de sujets ayant pris un placebo dans des essais de phase III de courte durée

(3 semaines), contrôlés par placebo, sur le traitement de la manie bipolaire

Système corporel et terme MedDRA

a

Pourcentage de sujets ayant eu des manifestations

indésirables*

Fumarate de quétiapine à

libération prolongée

(n = 151)

Placebo

(n = 160)

Troubles généraux et anomalies au point

d’administration

Fatigue

Contusion

Douleurs

Troubles du système nerveux

Sédation

Somnolence

Étourdissements

Dysarthrie

Léthargie

Apathie

Vertiges orthostatiques

Troubles gastro-intestinaux

Sécheresse de la bouche

Constipation

Dyspepsie

Mal de dents

Troubles cardiovasculaires

Accélération du rythme cardiaque

Hypotension orthostatique

Tachycardie

Troubles métaboliques et nutritionnels

Gain pondéral

Stimulation de l’appétit

Troubles de l’appareil locomoteur et du

tissu conjonctif

Dorsalgie

Arthralgie

Troubles psychiatriques

Rêves anormaux

Trouble bipolaire I

Troubles respiratoires

Congestion nasale

QUETIAPINE XR

Page 24 de 88

Système corporel et terme MedDRA

a

Pourcentage de sujets ayant eu des manifestations

indésirables*

Fumarate de quétiapine à

libération prolongée

(n = 151)

Placebo

(n = 160)

Sécheresse de la gorge

Organe des sens

Vision brouillée

Les manifestations dont la fréquence était la même ou moindre avec le fumarate de quétiapine à libération

prolongée qu’avec le placebo n’apparaissent pas dans le tableau. Les pourcentages apparaissant dans le tableau

sont arrondis.

Les patients ayant présenté plusieurs manifestations regroupées sous le même terme préféré ne sont comptés

qu’une seule fois par terme.

Le tableau 3 présente l’incidence, arrondie au pourcentage le plus proche, des manifestations

indésirables dont la survenue a été observée pendant le traitement des épisodes aigus

(8 semaines) de dépression bipolaire chez 1 % ou plus des patients traités par le fumarate de

quétiapine à libération prolongée (doses de 300 mg/jour), et dont l’incidence a été plus

importante chez les patients traités par le fumarate de quétiapine à libération prolongée que chez

les patients qui ont pris le placebo.

Tableau 3

Manifestations indésirables observées chez au moins 1 % des patients traités par le

fumarate de quétiapine à libération prolongée (doses de 300 mg/jour) et chez un

pourcentage plus élevé de patients traités par le fumarate de quétiapine à libération

prolongée que de sujets ayant pris un placebo dans des essais de phase III de 8 semaines,

contrôlés par placebo, sur le traitement de la dépression bipolaire

Système corporel et terme MedDRA

a

Pourcentage de sujets ayant eu des manifestations indésirables*

Fumarate de quétiapine à libération

prolongée

(n = 137)

Placebo

(n = 140)

Troubles généraux

Fatigue

Irritabilité

Anxiété

Troubles neurologiques

Somnolence

Sédation

Étourdissements

Paresthésie

Dysarthrie

Troubles de l’attention

Hypersomnie

Akathisie

Trouble mental

Troubles digestifs

Sécheresse de la bouche

Constipation

Dyspepsie

Mal de dents

Troubles cardiaques

Tachycardie

QUETIAPINE XR

Page 25 de 88

Système corporel et terme MedDRA

a

Pourcentage de sujets ayant eu des manifestations indésirables*

Fumarate de quétiapine à libération

prolongée

(n = 137)

Placebo

(n = 140)

Infection et infestations

Gastro-entérite virale

Infection des voies urinaires

Troubles métaboliques et nutritionnels

Stimulation de l’appétit

Gain pondéral

Perte d’appétit

Troubles de l’appareil locomoteur et

du tissu conjonctif

Arthralgie

Douleur dorsale

Spasme musculaire

Douleur au cou

Troubles psychiatriques

Rêves anormaux

État de confusion

Désorientation

Troubles cutanés et des tissus sous-

cutanés

Hyperhidrose

* Les manifestations dont la fréquence était la même ou moindre avec le fumarate de quétiapine à libération

prolongée qu’avec le placebo n’apparaissent pas dans le tableau. Les pourcentages apparaissant dans le tableau

sont arrondis.

Les patients ayant présenté plusieurs manifestations regroupées sous le même terme préféré ne sont comptés

qu’une seule fois par terme.

Le tableau 4 présente l’incidence, arrondie au pourcentage le plus proche, des manifestations

indésirables dont la survenue a été observée pendant le traitement aigu en monothérapie (d’une

durée allant jusqu’à 8 semaines) du TDM chez 1 % ou plus des patients traités par le fumarate de

quétiapine à libération prolongée (doses de 50 à 300 mg/jour), et dont l’incidence a été plus

importante chez les patients traités par le fumarate de quétiapine à libération prolongée que chez

les patients qui ont pris le placebo.

Tableau 4

Manifestations indésirables observées chez au moins 1 % des patients traités par le

fumarate de quétiapine à libération prolongée (doses de 50 à 300 mg/jour) et chez un

pourcentage plus élevé de patients traités par le fumarate de quétiapine à libération

prolongée que de sujets ayant pris un placebo dans des essais de phase III de courte durée,

contrôlés par placebo sur le traitement du TDM en monothérapie

Système corporel et terme MedDRA

a,b

Pourcentage de sujets ayant eu des

manifestations indésirables*

Fumarate de quétiapine à

libération prolongée

(n = 1149)

Placebo

(n = 648)

Troubles généraux et anomalies au point

d’administration

Fatigue

Irritabilité

QUETIAPINE XR

Page 26 de 88

Système corporel et terme MedDRA

a,b

Pourcentage de sujets ayant eu des

manifestations indésirables*

Fumarate de quétiapine à

libération prolongée

(n = 1149)

Placebo

(n = 648)

Troubles du système nerveux

Sédation

Somnolence

Étourdissements

Troubles de l’attention

< 1

Hypersomnie

< 1

Léthargie

Troubles gastro-intestinaux

Sécheresse de la bouche

Constipation

Vomissements

Dyspepsie

Troubles métaboliques et nutritionnels

Stimulation de l’appétit

Gain pondéral

< 1

Troubles de l’appareil locomoteur et du tissu

conjonctif

Dorsalgie

Myalgie

Raideurs musculosquelettiques

Troubles psychiatriques

Rêves anormaux

Troubles respiratoires

Congestion nasale

Organe des sens

Vision brouillée

* Les manifestations dont la fréquence était la même ou moindre avec le fumarate de quétiapine à libération

prolongée qu’avec le placebo n’apparaissent pas dans le tableau. Les pourcentages apparaissant dans le tableau

sont arrondis.

Les patients ayant présenté plusieurs manifestations regroupées sous le même terme préféré ne sont comptés

qu’une seule fois par terme.

Les manifestations indésirables suivantes sont survenues chez 1 % des patients traités par le fumarate de

quétiapine à libération prolongée comparativement à moins de 1 % des patients recevant le placebo : frissons,

dysarthrie, dysgueusie, apathie, akathisie, vertiges orthostatiques, tachycardie, syndrome des jambes sans repos,

reflux gastro-œsophagien pathologique, douleur pharyngolaryngée et agitation.

Le tableau 5 présente l’incidence des manifestations indésirables liées à la dose dont la survenue

a été observée pendant le traitement aigu en monothérapie à doses fixes (6 semaines) chez 1 %

ou plus des patients traités par le fumarate de quétiapine à libération prolongée (doses de 50 à

300 mg/jour), et dont l’incidence a été plus importante chez les patients traités par 150 et 300 mg

du fumarate de quétiapine à libération prolongée que chez les patients traités par 50 mg de le

fumarate de quétiapine à libération prolongée et ceux ayant pris le placebo.

QUETIAPINE XR

Page 27 de 88

Tableau 5

Manifestations indésirables liées à la dose observées chez au moins 1 % des patients

traités par le fumarate de quétiapine à libération prolongée (doses de 50, 150 et 300

mg/jour) et chez un pourcentage plus élevé de patients traités par 150 et 300 mg de le

fumarate de quétiapine à libération prolongée que de patients traités par 50 mg de le

fumarate de quétiapine à libération prolongée et ceux ayant pris un placebo dans des essais

de phase III de courte durée, contrôlés par placebo sur le traitement du TDM en

monothérapie à doses fixes

Système corporel et terme

MedDRA

a

Pourcentage de sujets ayant eu des manifestations indésirables*

Placebo

(n = 338)

Fumarate de quétiapine à libération prolongée

50 mg

(n = 181)

150 mg

(n = 328)

300 mg

(n = 331)

Troubles généraux et anomalies au

point d’administration

Douleur

Frissons

Troubles du système nerveux

Sédation

Somnolence

Étourdissements

Dysarthrie

Troubles de l’attention

Hypoesthésie

Akathisie

Léthargie

Paresthésie

Hypersomnie

Troubles gastro-intestinaux

Sécheresse de la bouche

Constipation

Nausées

Vomissements

Dyspepsie

Reflux gastro-œsophagien

pathologique

Distension abdominale

Douleur abdominale

Troubles cardiovasculaires

Tachycardie

Troubles métaboliques et

nutritionnels

Stimulation de l’appétit

Gain pondéral

Troubles de l’appareil locomoteur

et du tissu conjonctif

Dorsalgie

Arthralgie

Myalgie

Raideur musculaire

Troubles psychiatriques

Anxiété

Rêves anormaux

Agitation

QUETIAPINE XR

Page 28 de 88

Système corporel et terme

MedDRA

a

Pourcentage de sujets ayant eu des manifestations indésirables*

Placebo

(n = 338)

Fumarate de quétiapine à libération prolongée

50 mg

(n = 181)

150 mg

(n = 328)

300 mg

(n = 331)

Cauchemars

Infections et infestations

Rhinopharyngite

Gastro-entérite

Troubles respiratoires

Congestion nasale

Congestion sinusale

Dyspnée

Épistaxis

Sécheresse nasale

Organe des sens

Vision brouillée

* Les manifestations dont la fréquence était la même ou moindre avec le fumarate de quétiapine à libération

prolongée qu’avec le placebo n’apparaissent pas dans le tableau.

Les patients ayant présenté plusieurs manifestations regroupées sous le même terme préféré ne sont comptés

qu’une seule fois par terme.

Le tableau 6 présente l’incidence, arrondie au pourcentage le plus proche, des manifestations

indésirables dont la survenue a été observée pendant le traitement aigu en monothérapie

(9 semaines) de patients âgés atteints de TDM chez 1 % ou plus des patients traités par le

fumarate de quétiapine à libération prolongée (doses de 50 à 300 mg/jour), et dont l’incidence a

été plus importante chez les patients traités par le fumarate de quétiapine à libération prolongée

que chez les patients qui ont pris le placebo.

Tableau 6

Manifestations indésirables observées chez au moins 1 % des patients traités par le fumarate

de quétiapine à libération prolongée (doses entre 50 et 300 mg/jour) et chez un pourcentage

plus élevé de patients traités par le fumarate de quétiapine à libération prolongée que de

sujets ayant pris un placebo dans un essai de phase III à court terme, contrôlé par placebo

sur le traitement du TDM en monothérapie chez des personnes âgées

Système corporel et terme MedDRA

a,b

Pourcentage de sujets ayant eu des

manifestations indésirables*

Fumarate de

quétiapine à libération

prolongée

(n = 166)

Placebo

(n = 172)

Troubles généraux et anomalies au point

d’administration

Fatigue

Asthénie

Troubles du système nerveux

Somnolence

Céphalées

Étourdissements

Sédation

Dysgueusie

Trouble de l’équilibre

Vertiges orthostatiques

QUETIAPINE XR

Page 29 de 88

Système corporel et terme MedDRA

a,b

Pourcentage de sujets ayant eu des

manifestations indésirables*

Fumarate de

quétiapine à libération

prolongée

(n = 166)

Placebo

(n = 172)

Akathisie

Troubles gastro-intestinaux

Sécheresse de la bouche

Constipation

Douleur abdominale haute

Dyspepsie

Troubles cardiovasculaires

Hypotension

Troubles métaboliques et nutritionnels

Gain pondéral

Perte de poids

Troubles de

l’appareil locomoteur et du tissu conjonctif

Dorsalgie

Trouble extrapyramidal

Douleurs aux extrémités

Troubles respiratoires

Congestion nasale

Les manifestations dont la fréquence était la même ou moindre avec le fumarate de quétiapine à libération

prolongée qu’avec le placebo n’apparaissent pas dans le tableau. Les pourcentages apparaissant dans le tableau

sont arrondis.

Les patients ayant présenté plusieurs manifestations regroupées sous le même terme préféré ne sont comptés

qu’une seule fois par terme.

Les manifestations indésirables suivantes sont survenues chez 1 % des patients traités par le fumarate de

quétiapine à libération prolongée, comparativement à moins de 1 % des patients recevant le placebo :

hypersomnie, syndrome des jambes sans repos, entorse articulaire, faiblesse musculaire, douleur pharyngolaryngée

et vision brouillée.

Autres manifestations indésirables

La fréquence des manifestations correspond aux taux suivants :

Très fréquentes (≥ 10 %)

Fréquentes (≥ 1 % - < 10 %)

Peu fréquentes (≥ 0,1 % - < 1 %)

Rares (≥ 0,01 % - < 0,1 %)

Gain pondéral : Durant les essais cliniques contrôlés contre placebo menés pendant 6 semaines

auprès de patients schizophrènes, les patients traités par le fumarate de quétiapine à libération

prolongée ont gagné en moyenne 1,77 kg (n = 951) comparativement à 2,19 kg (n = 414) pour

les patients qui prenaient le fumarate de quétiapine à libération immédiate. Le gain pondéral

moyen chez les patients qui prenaient le placebo était de 0,26 kg (n = 319). Dans un essai

clinique sur la manie bipolaire d’une durée de 3 semaines, les patients traités par le fumarate de

quétiapine à libération prolongée ont pris en moyenne 1,3 kg (n = 151) comparativement à 0,1 kg

(n = 160) pour les patients qui ont pris le placebo. Dans un essai clinique contrôlé par placebo

d’une durée de 8 semaines sur le traitement de la dépression bipolaire, le gain pondéral moyen

chez les patients sous fumarate de quétiapine à libération prolongée était de 1,3 kg (n = 137)

QUETIAPINE XR

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comparativement à -0,2 kg (n = 140) chez les patients sous placebo. Dans des essais cliniques

contrôlés par placebo sur le traitement aigu du TDM en monothérapie, les patients traités par le

fumarate de quétiapine à libération prolongée ont présenté un gain pondéral moyen de 0,87 kg (n

= 1149) par rapport à 0,31 kg (n = 648) pour les patients ayant reçu le placebo. Lors d’un essai à

répartition aléatoire à plus long terme portant sur le sevrage de patients atteints de TDM traités

par le fumarate de quétiapine à libération prolongée pendant au moins 158 jours (n = 196) (voir

Partie II : ESSAIS CLINIQUES), les gains pondéraux moyens des patients appartenant aux

groupes traités par 50, 150 et 300 mg/jour du fumarate de quétiapine à libération prolongée

s’élevaient respectivement à 1,0, 2,5 et 3,0 kg. Chez ces mêmes patients, les pourcentages des

sujets qui présentaient un gain pondéral ≥ 7 % après 158 jours de traitement par 50, 150 et 300

mg/jour du fumarate de quétiapine à libération prolongée étaient respectivement de 13, 24 et 33

%. Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.

Selon la base de données cumulatives sur les essais cliniques contrôlés par placebo sur le

traitement aigu, un gain pondéral a été constaté (gain pondéral ≥ 7 % par rapport aux données de

départ) chez 9,6 % des patients traités par la quétiapine, comparativement à 3,8 % des patients

sous placebo. Chez l’adulte, la prise de poids survient surtout au cours des premières semaines

de traitement (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Crises convulsives : Des cas peu fréquents de crises convulsives (≥ 0,1 % à < 1 %) ont été

observés chez des patients traités par la quétiapine, bien que la fréquence de ces crises n’ait pas

dépassé la fréquence observée chez les patients prenant un placebo au cours d’essais cliniques

contrôlés (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Neurologique).

Syndrome des jambes sans repos : Des cas peu fréquents de syndrome des jambes sans repos

ont été observés chez des patients traités par la quétiapine.

Priapisme : De rares cas de priapisme ont été rapportés chez des patients prenant la quétiapine.

Somnolence : Une somnolence peut se produire, habituellement pendant les deux premières

semaines de traitement; elle disparaît généralement avec la poursuite du traitement par la

quétiapine.

Somnambulisme : De rares cas de somnambulisme et d’autres effets connexes, tels que des

troubles de l’alimentation liés au sommeil, ont été rapportés, ont été rapportés .

Syndrome malin des neuroleptiques : Comme avec d’autres antipsychotiques, de rares cas de

syndrome malin des neuroleptiques ont été signalés chez les patients traités par la quétiapine

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Neurologique).

Hypothermie : De rares cas d’hypothermie ont été observés chez des patients traités par la

quétiapine.

QUETIAPINE XR

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Signes vitaux : À l’instar des autres antipsychotiques possédant une activité de blocage des

récepteurs α

-adrénergiques, la quétiapine pourrait être responsable de l’hypotension

orthostatique, en association avec des cas très fréquents d’étourdissements et des cas fréquents de

tachycardie. De plus, dans des cas peu fréquents, certains patients peuvent présenter une

syncope, en particulier pendant la période initiale d’ajustement posologique (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire). Dans les essais cliniques contrôlés par

placebo, l’hypotension orthostatique a été signalée à une incidence de 8 % chez les patients

schizophrènes traités par le fumarate de quétiapine à libération immédiate contre 2 % chez les

patients schizophrènes qui prenaient le placebo. Entre le début et la fin de l’étude, le fumarate de

quétiapine à libération immédiate a été associé à une accélération moyenne de la fréquence

cardiaque de 3,9 battements à la minute contre 1,6 battement à la minute pour les patients qui

prenaient le placebo.

Bradycardie : Des cas peu fréquents de bradycardie et de manifestations connexes ont été

signalés chez des patients traités par la quétiapine. La bradycardie peut survenir à l’instauration

du traitement ou peu après, et être associée à de l’hypotension et/ou à une syncope.

Pancréatite : De rares cas de pancréatite ont été rapportés dans un examen de toutes les études

cliniques sur la quétiapine.

Dyspnée : Des cas fréquents de dyspnée sont survenus en présence de : tachycardie,

étourdissements, hypertension orthostatique et/ou maladie cardiaque/respiratoire sous-jacente.

Palpitations : Des cas fréquents de palpitations sont survenus en présence de : tachycardie,

étourdissements, hypotension orthostatique et/ou maladie cardiaque/respiratoire sous-jacente.

Œdème

périphérique : Comme avec d’autres agents antipsychotiques, des cas fréquents

d’œdème périphérique ont été signalés chez des patients traités par la quétiapine.

Pyrexie : Des cas fréquents de pyrexie ont été observés chez des patients traités par la

quétiapine.

Vomissements : Des cas fréquents de vomissements ont été observés chez des patients traités

par la quétiapine, bien que cet effet ait été noté plus souvent chez les patients âgés (plus de

65 ans).

Asthénie légère : Comme avec d’autres agents antipsychotiques, des cas fréquents d’asthénie

légère ont été signalés chez des patients traités par la quétiapine.

Rhinite : Il y a eu des cas peu fréquents de rhinite chez les patients à qui on administrait de la

quétiapine.

QUETIAPINE XR

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Hypersensibilité : On a rapporté peu fréquemment des réactions d’hypersensibilité dont

l’œdème de Quincke.

Modifications à l’ECG :

Dans des essais sur la schizophrénie, la tachycardie (> 120 bpm) s’est

manifestée à un moment ou à un autre durant les études chez 0,8 % des patients sous le fumarate

de quétiapine à libération prolongée, et chez aucun patient qui prenait le placebo. Lors des essais

sur le traitement du TDM en monothérapie, 0,2 % des patients sous fumarate de quétiapine à

libération prolongée et aucun patient ayant reçu le placebo ont souffert de tachycardie

(> 120 bpm) à un moment ou à un autre durant les études. Le fumarate de quétiapine à libération

prolongée a été associé à une accélération moyenne de la fréquence cardiaque, évaluée par ECG,

de 7 battements à la minute par comparaison à un ralentissement moyen de la fréquence

cardiaque de 1 battement à la minute chez les patients prenant le placebo. Ces fréquences sont

compatibles aux fréquences obtenues avec le fumarate de quétiapine à libération immédiate.

Cette légère tendance à la tachycardie pourrait être liée au potentiel de la quétiapine de

provoquer des changements orthostatiques (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Cardiovasculaire).

Dyskinésie tardive : Il y a eu des cas peu fréquents de dyskinésie tardive chez les patients à qui

on avait administré de la quétiapine (voir MISES EN GARDES ET PRÉCAUTIONS,

Neurologique).

Symptômes extrapyramidaux (SEP) : Des cas très fréquents de SEP ont été signalés. Dans des

essais cliniques à trois volets contrôlés par placebo sur le traitement de la schizophrénie, la

fréquence des manifestations indésirables potentiellement associées aux SEP après

l’administration de doses s’échelonnant entre 300 mg et 800 mg du fumarate de quétiapine à

libération prolongée, était de 7,5 % dans le groupe sous fumarate de quétiapine à libération

prolongée, de 7,7 % dans le groupe sous fumarate de quétiapine à libération immédiate et de 4,7

% dans le groupe placebo, sans signe de relation dose-réponse. Dans ces études, la fréquence des

manifestations indésirables individuelles (p. ex. akathisie, trouble extrapyramidal, tremblements,

dyskinésie, dystonie, agitation et rigidité musculaire) était généralement faible et n’excédait pas

3 % dans tous les groupes de traitement.

À la fin du traitement, le changement moyen par rapport à la valeur initiale du score total à

l’échelle SAS et à l’échelle BARS, était comparable dans tous les groupes de traitement. L’usage

concomitant d’anticholinergiques était peu fréquent et comparable dans tous les groupes de

traitement.

La fréquence des SEP était conforme à la fréquence observée dans le profil du fumarate de

quétiapine à libération immédiate auprès de patients schizophrènes. La fréquence des SEP ne

s’est pas accrue avec la dose du fumarate de quétiapine à libération prolongée.

QUETIAPINE XR

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Dans des essais cliniques de courte durée contrôlés par placebo sur la schizophrénie et la manie

bipolaire, la fréquence regroupée des SEP était comparable à celle obtenue avec le placebo

(schizophrénie : 7,8 % pour la quétiapine et 8,0 % pour le placebo; manie bipolaire : 11,2 % pour

la quétiapine et 11,4 % pour le placebo). Dans des essais cliniques de courte durée contrôlés par

placebo sur la dépression bipolaire, la fréquence regroupée des manifestations indésirables liées

aux SEP était de 8,9 % pour la quétiapine comparativement à 3,8 % pour le placebo. Cependant,

la fréquence individuelle des manifestations indésirables liées aux SEP (p. ex. akathisie, trouble

extrapyramidal, tremblements, dyskinésie, dystonie, agitation, contractions musculaires

involontaires, hyperactivité psychomotrice et rigidité musculaire) était généralement faible et ne

dépassait pas 4 %. Dans des essais cliniques de courte durée et contrôlés par placebo sur le

traitement du TDM en monothérapie, la fréquence regroupée des SEP était de 5,4 % pour le

fumarate de quétiapine à libération prolongée et de 3,2 % pour le placebo. Lors d’un essai

clinique de courte durée et contrôlé par placebo sur le traitement du TDM en monothérapie chez

des personnes âgées, la fréquence regroupée des SEP était de 9,0 % pour le fumarate de

quétiapine à libération prolongée et de 2,3 % pour le placebo. Dans des études prolongées sur la

schizophrénie, le trouble bipolaire et le TDM, la fréquence regroupée des SEP, ajustée selon

l’exposition, apparaissant durant le traitement était comparable pour la quétiapine et le placebo.

Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Neurologique.

Vision brouillée : Les cas de vision brouillée sont fréquents chez les patients sous quétiapine.

Dysphagie : Les cas de dysphagie sont peu fréquents chez les patients sous quétiapine. Dans les

essais cliniques, une hausse du taux de dysphagie avec la quétiapine par rapport au placebo n’a

été observée que dans les cas de dépression bipolaire. Voir MISES EN GARDES ET

PRÉCAUTIONS, Gastro-intestinal et Populations particulières.

Dysarthrie : Les cas de dysarthrie sont fréquents chez les patients sous quétiapine.

Symptômes de sevrage aigus (arrêt du traitement) : Lors d’essais cliniques contrôlés par

placebo sur le traitement aigu en monothérapie où l’on a évalué les symptômes de sevrage, la

fréquence regroupée de ces symptômes suivant la cessation abrupte du traitement était de 12,1 %

pour la quétiapine et de 6,7 % pour le placebo. La fréquence regroupée des manifestations

indésirables individuelles (p. ex. insomnie, nausées, maux de tête, diarrhée, vomissements,

étourdissements et irritabilité) n’a pas dépassé 5,3 % pour l’ensemble des groupes de traitement,

et ces manifestations sont en général disparues une semaine après la cessation du traitement.

Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.

Rêves anormaux et cauchemars : Les cas de rêves anormaux et de cauchemars sont fréquents

chez les patients sous quétiapine.

Manifestations liées au suicide : Dans des essais cliniques de courte durée, contrôlés par

placebo sur toutes les indications et auprès de patients de tous âges, l’incidence de manifestations

liées au suicide (idées suicidaires, automutilation et suicide) était de 0,8 % pour la quétiapine

(76/9327) et le placebo (37/4845).

QUETIAPINE XR

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Au cours des essais auprès de patients schizophrènes, l’incidence de manifestations liées au

suicide était de 1,4 % (3/212) pour la quétiapine et de 1,6 % (1/62) pour le placebo chez les

patients âgés de 18 à 24 ans, tandis que chez les patients âgés de 25 ans et plus, l’incidence était

de 0,8 % (13/1663) pour la quétiapine et de 1,1 % (5/463) pour le placebo.

Au cours des essais auprès de patients atteints de manie bipolaire, l’incidence de manifestations

liées au suicide était de 0 % pour la quétiapine (0/60) et le placebo (0/58) chez les patients âgés

de 18 à 24 ans, tandis que chez les patients âgés de 25 ans et plus, l’incidence était de 1,2 % pour

la quétiapine (6/496) et le placebo (6/503).

Au cours des essais auprès de patients atteints de dépression bipolaire, l’incidence de

manifestations liées au suicide était de 3,0 % (7/233) pour la quétiapine et de 0 % (0/120) pour le

placebo chez les patients âgés de 18 à 24 ans, tandis que chez les patients âgés de 25 ans et plus,

l’incidence était de 1,2 % pour la quétiapine (19/1616) et le placebo (11/622).

Au cours des essais menés auprès de patients atteints de TDM, l’incidence de manifestations

liées au suicide était de 2,1 % (3/144) pour la quétiapine et de 1,3 % (1/75) pour le placebo chez

les patients âgés de 18 à 24 ans, tandis que chez les patients âgés de 25 ans et plus, l’incidence

était de 0,6 % (11/1798) pour la quétiapine et de 0,7 % pour le placebo (7/1054). Voir MISES

EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.

Irritabilité : Les cas d’irritabilité sont fréquents chez les patients sous quétiapine.

Stimulation de l’appétit :

Les cas de stimulation de l’appétit sont fréquents chez les patients

sous quétiapine.

Constipation : Il faut aviser les patients qu’ils risquent de présenter une constipation grave

pendant le traitement par le fumarate de quétiapine à libération prolongée, et qu’ils doivent

prévenir leur médecin en cas de survenue ou d’aggravation de la constipation, étant donné qu’ils

pourraient avoir besoin de laxatifs.

Rétention urinaire : Des cas peu fréquents de rétention urinaire ont été observés chez les

patients qui recevaient de la quétiapine.

Agranulocytose : De rares cas d’agranulocytose d’après la fréquence de patients atteints de

neutropénie grave (< 0,5 x 10

/L) et d’infections ont été observés dans l’ensemble des essais

cliniques sur la quétiapine.

Anomalies des résultats hématologiques et biochimiques

Comme avec d’autres antipsychotiques, on a observé des cas fréquents de leucopénie et/ou de

neutropénie chez des patients prenant la quétiapine. Dans le cadre des essais cliniques et de

l’utilisation du produit après sa commercialisation, des manifestations de neutropénie grave

(< 0,5 x 10

/L), de granulocytopénie et d’agranulocytose (neutropénie grave et infection) ont été

rapportées pendant l’emploi d’antipsychotiques, y compris du fumarate de quétiapine à libération

prolongée (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Les cas de

QUETIAPINE XR

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leucopénie étaient basés sur les variations entre les valeurs initiales normales et des valeurs

pouvant être d’importance clinique, obtenues à n’importe quel moment dans toutes les études.

Les variations de la numération des globules blancs étaient définies comme étant < 3 x 10

cellules/L à n’importe quel moment (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Hématologique). En se basant sur les variations (les variations de la numération des éosinophiles

sont définies comme étant > 1 x 10

cellules/L à n’importe quel moment) entre les valeurs

initiales normales et des valeurs pouvant être d’importance clinique obtenues à n’importe quel

moment dans toutes les études, des cas fréquents d’éosinophilie ont été observés. Des cas de

thrombocytopénie (diminution de la numération plaquettaire ≤ 100 x 10

/L au moins à une

occasion) ont été signalés peu fréquemment.

Dans toutes les études, y compris les études de prolongation ouvertes, une baisse de

l’hémoglobine (≤ 130 g/L chez les hommes et ≤ 120 g/L chez les femmes) est survenue à au

moins une occasion chez 11 % des patients sous quétiapine. Dans des études de courte durée

contrôlées par placebo, une baisse de l’hémoglobine (≤ 130 g/L chez les hommes et ≤ 120 g/L

chez les femmes) est survenue à au moins une occasion chez 8,3 % des patients sous quétiapine,

comparativement à 6,2 % des patients sous placebo.

Selon les rapports de manifestations indésirables pendant les essais cliniques qui ne sont pas liés

au syndrome malin des neuroleptiques, on a rarement signalé des cas de hausse du taux sanguin

de créatine phosphokinase chez les patients sous quétiapine.

Hyperprolactinémie : On a rapporté de fréquents cas de hausse du taux sérique de prolactine

(> 20 mcg/L chez les hommes et > 30 mcg/L chez les femmes) (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Hyperprolactinémie).

Neutropénie : Dans les essais cliniques à trois volets contrôlés par placebo portant sur la

monothérapie, le pourcentage de patients où l’on a observé une numération des polynucléaires

neutrophiles < 1,5 x 10

/L à au moins une occasion parmi les patients dont le nombre de

polynucléaires neutrophiles au départ était ≥ 1,5 x 10

/L, a été de 1,5 % chez les patients traités

par la quétiapine à libération immédiate et de 1,5 % chez les patients traités par le fumarate de

quétiapine à libération prolongée, comparativement à 0,8 % chez les patients sous placebo.

Lors de tous les essais cliniques de courte durée contrôlés par placebo portant sur la

monothérapie, le nombre de neutrophiles a été inférieur à 1,5 x 10

/L à au moins une occasion

chez 1,9 % des patients sous quétiapine et chez 1,5 % des patients sous placebo dans le groupe

de patients dont la numération de neutrophiles était d’au moins 1,5 x 10

/L au départ. Le nombre

de neutrophiles était de ≥ 0,5 - < 1,0 x 10

/L chez 0,2 % des patients sous quétiapine et chez

0,2 % des patients sous placebo. Dans les études cliniques menées avant que le protocole soit

modifié pour interrompre le traitement chez les patients dont la numération de neutrophiles était

passée à < 1,0 x 10

/L au cours du traitement, le nombre de neutrophiles a été inférieur à

0,5 x 10

/L à au moins une occasion chez 0,21 % des patients sous quétiapine et chez 0 % des

patients sous placebo dans le groupe de patients dont la numération de neutrophiles était d’au

moins 1,5 x 10

/L au départ. Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hématologique.

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Élévations des transaminases : Des cas fréquents d’élévations asymptomatiques des taux

sériques d’alanine aminotransférase (ALT) ou de gamma-glutamyl transférase (passage de la

normale à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale à n’importe quel moment) ont été

observés chez certains patients à qui on administrait de la quétiapine. Des cas peu fréquents

d’élévations asymptomatiques des taux sériques d’aspartate aminotransférase (AST) (passage de

la normale à plus de 3 fois la limite de la normale à n’importe quel moment) ont été observés

chez certains patients à qui on administrait de la quétiapine. Ces élévations étaient

habituellement réversibles avec la poursuite du traitement (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Hépatique).

Fonction thyroïdienne : Le traitement par la quétiapine a été associé à des réductions dose-

dépendantes du taux d’hormones thyroïdiennes. En se basant sur les variations (T

totale, T

libre, T

totale et T

libre < 0,8 fois la limite inférieure de la normale [pmol/L] et TSH > 5 mUI/L

à n’importe quel moment) entre les valeurs initiales normales et les valeurs pouvant être

d’importance clinique obtenues à n’importe quel moment après le début des études, des cas peu

fréquents de baisses de la T

libre ainsi que des cas fréquents de baisses de la T

totale, de la T

libre et de la T

totale et de hausses de la TSH ont été signalés. Le tableau suivant montre

l’incidence de ces variations dans des essais cliniques de courte durée, contrôlés par placebo :

Incidence des variations dans les taux d’hormones thyroïdiennes et de TSH pouvant être d’importance clinique

dans des essais cliniques de courte durée, contrôlés par placebo *

totale

libre

totale

libre

Quétiapine

Placebo

Quétiapine

Placebo

Quétiapine

Placebo

Quétiapine

Placebo

Quétiapine

Placebo

3,4 %

(37/1097)

0,6 %

(4/651)

0,7 %

(52/7218)

0,1 %

(4/3668)

0,5 %

(2/369)

0,0 %

(0/113)

0,2 %

(11/5673)

0,0 %

(1/2679)

3,2 %

(240/7587)

2,7 %

(105/3912)

* En se basant sur les variations entre les valeurs initiales normales et des valeurs pouvant être d’importance clinique

obtenues à n’importe quel moment. Les variations de la T

totale, de la T

libre, de la T

totale et de la T

libre sont définies

comme étant < 0,8 fois la limite inférieure de la normale (pmol/L) et les variations de la TSH, comme étant > 5 mUI/L, à

n’importe quel moment.

Dans des études de courte durée portant sur la monothérapie et contrôlées par placebo,

l’incidence des variations réciproques de la T

et de la TSH pouvant être d’importance clinique

était de 0,0 % pour la quétiapine et le placebo. Quant à l’incidence des variations de la T

et de la

TSH, elle s’élevait à 0,1 % pour la quétiapine comparativement à 0,0 % pour le placebo. En

général, ces variations dans les taux d’hormones thyroïdiennes ne sont pas associées à une

hypothyroïdie symptomatique sur le plan clinique. La réduction de la T

totale et de la T

libre a

été maximale dans les 6 premières semaines du traitement par la quétiapine, sans autre réduction

au cours du traitement de longue durée. On n’a observé aucune modification cliniquement

significative des taux de TSH avec le temps. Dans la quasi-totalité des cas, l’arrêt du traitement

par la quétiapine a été associé à une inversion des effets sur la T

totale et la T

libre,

indépendamment de la durée du traitement. Chez 8 patients dont les taux de TBG avaient été

mesurés, ces derniers sont demeurés les mêmes (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Endocrinien/métabolisme).

Hyperglycémie : Dans les études cliniques, des hausses de la glycémie à des niveaux

hyperglycémiques (glycémie à jeun ≥ 7,0 mmol/L ou glycémie non à jeun ≥ 11,1 mmol/L à au

moins une occasion) ont été observées fréquemment (≥ 1 % à < 10 %) chez les patients qui

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prenaient la quétiapine. Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Endocrinien/métabolisme, Hyperglycémie.

Dans deux études cliniques d’appoint, à long terme et contrôlées par placebo portant sur le

traitement d’entretien du trouble bipolaire, l’exposition moyenne au fumarate de quétiapine à

libération immédiate étant de 213 jours (646 patients) et de 152 jours pour le placebo

(680 patients), le taux ajusté en fonction de l’exposition d’une hausse de la glycémie

(≥ 7,0 mmol/L) plus de 8 heures après un repas était de 18,0 par 100 années-patients chez les

patients traités par le fumarate de quétiapine à libération immédiate (10,7 % des patients) et de

9,5 par 100 années-patients chez les patients sous placebo (4,6 % des patients).

Dans des études cliniques à court terme (durée de 12 semaines ou moins), contrôlées par placebo

(3342 sujets traités par la quétiapine et 1490 sujets sous placebo), le pourcentage des patients

dont la glycémie à jeun était de ≥ 7,0 mmol/L ou dont la glycémie non à jeun était de

≥ 11,1 mmol/L était de 3,5 % dans le groupe sous quétiapine et de 2,1 % dans le groupe placebo.

Dans un essai d’une durée de 24 semaines (contrôlé par traitement actif, 115 patients traités par

le fumarate de quétiapine à libération immédiate) conçu pour évaluer la glycémie à l’aide

d’épreuves d’hyperglycémie provoquée par voie orale chez tous les patients, l’incidence d’une

glycémie ≥ 11,1 mmol/L apparue durant le traitement après l’épreuve d’hyperglycémie

provoquée était de 1,7 % et l’incidence d’une glycémie à jeun ≥ 7,0 mmol/L apparue durant le

traitement était de 2,6 %. (Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Endocrinien/métabolisme).

Élévation des taux de cholestérol et de triglycérides : Des cas très fréquents (≥ 10 %) de

hausses des concentrations sériques de triglycérides (≥ 2,258 mmol/L au moins à une occasion),

de cholestérol total (surtout du cholestérol LDL) (≥ 6,2064 mmol/L au moins à une occasion) et

de baisses du cholestérol HDL (< 1,025 mmol/L chez les hommes; < 1,282 mmol/L chez les

femmes, à n’importe quel moment) ont été observés au cours du traitement par la quétiapine dans

des essais cliniques (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Troubles endocriniens et

métaboliques). Les changements lipidiques doivent être pris en charge lorsque la situation

clinique l’indique.

Dans un essai clinique de 24 semaines où l’on a mesuré directement (et non calculé) le

cholestérol LDL, on a observé une légère augmentation du taux moyen de cholestérol total chez

les patients sous fumarate de quétiapine à libération immédiate, imputable à l’augmentation du

cholestérol LDL. À la semaine 24, le taux moyen de cholestérol LDL s’était accru de 10 % chez

les patients sous le fumarate de quétiapine à libération immédiate, une valeur significative sur le

plan statistique. Le ratio cholestérol total/cholestérol HDL n’avait pas changé de façon

significative pendant le traitement par le fumarate de quétiapine à libération immédiate. De plus,

le taux de triglycérides n’avait pas augmenté significativement et le taux de cholestérol HDL

n’avait pas diminué pendant le traitement. Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Endocrinien/métabolisme, Élévation des taux de cholestérol et de triglycérides.

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Effets indésirables chez les enfants et les adolescents (< 18 ans)

Comme l’innocuité et l’efficacité du fumarate de quétiapine à libération prolongée chez les

enfants de moins de 18 ans n’ont pas été établies, il n’est pas recommandé d’utiliser ce

médicament dans ce groupe d’âge.

Chez les enfants et les adolescents, on doit envisager la survenue des mêmes effets indésirables

décrits plus haut chez les adultes. Le tableau suivant présente les effets indésirables dont la

catégorie de fréquence est plus élevée chez les enfants et les adolescents (âgés de 10 à 17 ans)

que chez les adultes et les effets indésirables qui n’ont pas été observés dans la population adulte,

selon des données sur les préparations contenant de la quétiapine (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Populations particulières).

Tableau 7

Effets indésirables chez les enfants et les adolescents

Système corporel et

terme MedDRA

Pourcentage de sujets ayant eu des manifestations indésirables

Fumarate de

quétiapine à

libération

immédiate

(n=340)

a

Placebo dans les études

sur le fumarate de

quétiapine à libération

immédiate

(n=165)

a

Fumarate de

quétiapine à

libération prolongée

150-300 mg/jour

(n=92)

b

Placebo dans les

études sur le

fumarate de

quétiapine à

libération prolongée

(n=100)

b

Troubles métaboliques et nutritionnels

Stimulation de

l’appétit

Épreuves de laboratoire

Prolactine

c, d

13,4 (garçons)

8,7 (filles)

4,0 (garçons)

0,0 (filles)

n.d.

n.d.

Hausse de la tension

artérielle

15,2 (systolique)

40,6 (diastolique)

5,5 (systolique)

24,5 (diastolique)

6,5 (systolique)

46,7 (diastolique)

6,0 (systolique)

36,0 (diastolique)

Troubles gastro-intestinaux

Vomissements

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Rhinite

Troubles du système nerveux

Syncope

Selon les données groupées provenant d’études contrôlées sur la schizophrénie et la manie menées chez des

enfants et des adolescents.

Selon les données provenant d’une étude contrôlée sur la dépression bipolaire auprès d’enfants et d’adolescents.

Pour le fumarate de quétiapine à libération immédiate, le taux de prolactine (patients âgés de moins de 18 ans)

était > 20 mcg/L chez les garçons et > 26 mcg/L chez les filles à n’importe quel moment. Moins de 1 % des

patients ont présenté une hausse du taux de prolactine atteignant 100 mcg/L.

Pour le fumarate de quétiapine à libération prolongée, le taux de prolactine n’est pas précisé dans l’étude

D144AC00001, étant donné la présence de facteurs de confusion pour ce paramètre, ce qui rend les valeurs

difficiles à interpréter en raison du délai écoulé entre le traitement randomisé et la visite de rappel.

Pour le fumarate de quétiapine à libération immédiate, valeurs dépassant le seuil cliniquement significatif

(d’après les critères du National Institute of Health) ou élévations > 20 mm Hg de la tension artérielle systolique

ou de > 10 mm Hg de la tension artérielle diastolique à n’importe quel moment dans deux études contrôlées par

placebo portant sur le traitement (3-6 semaines) auprès d’enfants et d’adolescents. La valeur «n» s’élevait à 335

dans le groupe fumarate de quétiapine à libération immédiate et à 163 dans le groupe placebo.

Basé sur des hausses > 20 mm Hg de la tension artérielle systolique ou de > 10 mm Hg de la tension artérielle

diastolique à n’importe quel moment. Les sujets étaient en décubitus.

QUETIAPINE XR

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Gain pondéral chez les enfants et les adolescents :

Dans une étude contrôlée par placebo d’une durée de 6 semaines menée chez des adolescents

(13-17 ans) schizophrènes, le gain pondéral moyen était de 2,0 kg dans le groupe fumarate de

quétiapine à libération immédiate et de -0,4 kg dans le groupe placebo. Un gain de poids ≥ 7 %

du poids initial a été observé chez 21 % des patients sous fumarate de quétiapine à libération

immédiate et 7 % des patients sous placebo.

Dans une étude contrôlée par placebo d’une durée de 3 semaines auprès d’enfants et

d’adolescents (10-17 ans) atteints de manie bipolaire, le gain de poids moyen s’est élevé à 1,7 kg

dans le groupe prenant le fumarate de quétiapine à libération immédiate et à 0,4 kg dans le

groupe prenant le placebo. Un gain pondéral ≥ 7 % du poids initial a été constaté chez 12 % des

patients sous fumarate de quétiapine à libération immédiate et 0 % des patients sous placebo.

Dans l’étude ouverte menée auprès des patients qui avaient participé aux deux études

susmentionnées, 63 % des patients (241/380) ont terminé 26 semaines de traitement par le

fumarate de quétiapine à libération immédiate. Après cette période, la hausse moyenne du poids

corporel atteignait 4,4 kg. Un gain de poids ≥ 7 % du poids initial a été observé chez 45 % des

patients (valeurs non ajustées pour tenir compte de la croissance normale). Pour ajuster les

valeurs afin de tenir compte de la croissance normale sur 26 semaines, on a utilisé une

augmentation d’au moins 0,5 écart-type par rapport à l’IMC initial comme mesure d’une

variation cliniquement significative; 18,3 % des patients sous fumarate de quétiapine à libération

immédiate répondaient à ce critère après 26 semaines de traitement.

Dans une étude contrôlée par placebo d’une durée de 8 semaines auprès d’enfants et

d’adolescents (10-17 ans) atteints de dépression bipolaire, le gain pondéral moyen a atteint

1,4 kg dans le groupe fumarate de quétiapine à libération prolongée et 0,6 kg dans le groupe

placebo. Un gain pondéral ≥ 7 % a été constaté chez 13,7 % des patients traités par le fumarate

de quétiapine à libération prolongée et 6,8 % des patients prenant un placebo.

Cumulativement, 17 % des enfants et des adolescents sous quétiapine ont pris ≥ 7 % de leur

poids corporel comparativement à 2,5 % de ceux qui prenaient un placebo dans ces études. Par

ailleurs, selon la base de données cumulatives sur les essais cliniques contrôlés par placebo

portant sur le traitement aigu, 9,6 % des adultes traités par la quétiapine ont présenté un gain

pondéral ≥ 7 % de leur poids initial comparativement à 3,8 % des patients prenant un placebo.

Symptômes extrapyramidaux chez les enfants et les adolescents :

Dans les études contrôlées par placebo, la fréquence des manifestations indésirables pouvant être

liées aux symptômes extrapyramidaux chez les adolescents et les enfants atteints de

schizophrénie ou de manie bipolaire était plus élevée chez les patients sous quétiapine. Ce

résultat n’a pas été observé dans les essais effectués chez les adultes atteints de ces affections.

Dans un essai de courte durée, contrôlé par placebo sur le traitement de la schizophrénie en

monothérapie, mené chez des adolescents (13-17 ans), la fréquence regroupée des symptômes

extrapyramidaux était de 12,9 % sous fumarate de quétiapine à libération immédiate et de 5,3 %

sous placebo. Par ailleurs, la fréquence des manifestations indésirables individuelles (p. ex.

QUETIAPINE XR

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akathisie, tremblements, trouble extrapyramidal, hypokinésie, agitation, hyperactivité

psychomotrice, rigidité musculaire, dyskinésie) était généralement faible et ne dépassait pas

4,1 %, quel que soit le groupe de traitement. Dans une étude de courte durée contrôlée par

placebo sur le traitement de la manie bipolaire en monothérapie, auprès d’enfants et

d’adolescents (10-17 ans), la fréquence regroupée des symptômes extrapyramidaux atteignait

3,6 % dans le groupe fumarate de quétiapine à libération immédiate et 1,1 % dans le groupe

placebo.

Dans un essai de courte durée, contrôlé par placebo sur le traitement de la dépression bipolaire

en monothérapie mené auprès d’enfants et d’adolescents (10-17 ans), la fréquence regroupée des

symptômes extrapyramidaux s’élevait à 1,1 % sous fumarate de quétiapine à libération prolongée

et à 0,0 % sous placebo.

Élévation des taux de cholestérol et de triglycérides :

Des cas très fréquents (≥ 10 %) de hausses des concentrations sériques (≥ 1,69 au moins à une

occasion), de hausses du cholestérol total (surtout du cholestérol LDL) (≥ 5,172 mmol/L au

moins à une occasion) ont été observés au cours du traitement par la quétiapine dans des essais

cliniques auprès de patients âgés de moins de 18 ans.

Hausse de la tension artérielle :

Dans les études contrôlées par placebo menées auprès d’enfants et d’adolescents atteints de

schizophrénie (durée de 6 semaines) ou de manie bipolaire (durée de 3 semaines), la fréquence

des hausses de la tension artérielle systolique (≥ 20 mm Hg) observées à n’importe quel moment

était de 15,2 % (51/335) pour le fumarate de quétiapine à libération immédiate et de 5,5 %

(9/163) pour le placebo. Par ailleurs, la fréquence des hausses de la tension artérielle diastolique

(≥ 10 mm Hg) observées à n’importe quel moment a atteint 40,6 % (136/335) pour le fumarate

de quétiapine à libération immédiate et 24,5 % (40/163) pour le placebo. Au cours de l’essai

clinique en mode ouvert d’une durée de 26 semaines, un enfant ayant des antécédents signalés

d’hypertension a présenté une crise hypertensive.

Manifestations liées au suicide :

Dans les essais cliniques menés auprès de patients schizophrènes de moins de 18 ans, la

fréquence des manifestations liées au suicide a atteint 1,4 % (2/147) pour la quétiapine et 1,3 %

(1/75) pour le placebo, bien que la quétiapine ne soit pas indiquée dans ce groupe d’âge.

Dans les études cliniques effectuées chez des patients de moins de 18 ans atteints de manie

bipolaire, la fréquence des manifestations liées au suicide s’élevait à 1,0 % (2/193) pour la

quétiapine et à 0 % (0/90) pour le placebo, bien que la quétiapine ne soit pas indiquée dans ce

groupe d’âge.

Un essai clinique a été mené chez des patients âgés de 10 à 17 ans présentant une dépression

bipolaire, même si la quétiapine n’est pas indiquée dans ce groupe d’âge. La fréquence des

manifestations liées au suicide était de 1,0 % (1/92) sous quétiapine et de 0 % (0/100) sous

placebo. Dans cette étude, deux manifestations additionnelles sont survenues chez deux patients

pendant la phase de suivi prolongé de l’étude; au moment de la manifestation, un de ces patients

QUETIAPINE XR

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prenait de la quétiapine.

Aucune étude n’a été menée chez des patients de moins de 18 ans atteints de trouble dépressif

majeur.

Effets indésirables au médicament déterminés à la suite de la surveillance après

commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été signalés durant l’utilisation du fumarate de quétiapine à

libération prolongée après son approbation. Étant donné que ces effets sont rapportés

volontairement au sein d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'en

estimer la fréquence de manière fiable ni d’établir un lien de causalité avec l’exposition au

médicament.

Après la mise sur le marché du produit, des cas de leucopénie et/ou de neutropénie ont été

rapportés pendant un traitement avec le fumarate de quétiapine à libération immédiate. La

leucopénie et/ou neutropénie ont disparu à l’arrêt du traitement avec le fumarate de quétiapine à

libération immédiate. Parmi les facteurs de risque de leucopénie et/ou de neutropénie, on compte

une faible numération leucocytaire préexistante et des antécédents de leucopénie et/ou de

neutropénie d’origine médicamenteuse. Après la commercialisation du produit, des cas

d’agranulocytose (y compris des cas mortels) ont été rapportés chez les patients qui recevaient de

la quétiapine (Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hématologique).

Des cas de syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes

systémiques (DRESS) ont été signalés; on en ignore la fréquence exacte (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Troubles cutanés).

Comme avec certains autres antipsychotiques, de rares cas (≥ 0,01 % à < 0,1 %)

d’hyperglycémie et de diabète (y compris d’exacerbation d’un diabète préexistant, d’acidocétose

diabétique et de coma diabétique, dont des cas mortels), ont été rapportés pendant un traitement

avec le fumarate de quétiapine à libération immédiate, parfois chez des patients sans antécédent

signalé d’hyperglycémie. Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Endocrinien/métabolisme.

Des cas très rares de réactions anaphylactiques ont été signalés après la commercialisation du

produit, y compris un cas mortel, possiblement relié au traitement par le fumarate de quétiapine à

libération immédiate. Le taux de cas rapportés d’anaphylaxie associée à l’emploi du fumarate de

quétiapine à libération immédiate, généralement accepté comme étant sous-estimé en raison de la

sous-déclaration, n’excède pas les estimations du taux d’incidence de base. Les estimations du

taux d’incidence de base (toutes causes) d’anaphylaxie grave et mettant la vie en danger dans la

population en général varie entre 80 et 210 cas par million d’années-personnes, et le taux

d’incidence d’anaphylaxie médicamenteuse rapporté est de 16 cas par million d’années-

personnes. De plus, le taux rapporté d’anaphylaxie mortelle toutes causes serait de un cas par

million d’années-personnes, alors que le taux d’anaphylaxie médicamenteuse mortelle est estimé

à 0,3 cas par million d’années-personnes. Si un patient développe une anaphylaxie après un

traitement par la quétiapine, il faut mettre fin au traitement immédiatement et administrer un

QUETIAPINE XR

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autre médicament.

La quétiapine doit être prescrite avec prudence aux patients qui ont des antécédents ou des

facteurs de risque d’apnée du sommeil et qui reçoivent également des agents entraînant une

dépression du système nerveux central (SNC).

De rares cas de galactorrhée ont été signalés suivant la commercialisation du produit.

Après la commercialisation du produit, des cas d’occlusion intestinale (iléus) ont été signalés

chez les patients qui recevaient de la quétiapine. Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Gastro-intestinal.

Bien qu’il y ait eu des cas de sevrage néonatal après la commercialisation du produit chez les

femmes qui recevaient de la quétiapine, on n’en connaît pas la fréquence. Voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières.

Après la commercialisation du produit, des cas de rétention urinaire ont été rapportés chez les

patients qui recevaient de la quétiapine (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Neurologique, Effets anticholinergiques (muscariniques)).

Après la commercialisation du produit, des cas de bézoard de l’estomac ont été signalés chez des

patients ayant pris une surdose de quétiapine (voir SURDOSAGE).

Des cas d’insuffisance hépatique, dont certains étaient mortels, ont été signalés très rarement

durant la période de postcommercialisation Des rapports de cas rares d’hépatite (avec ou sans

ictère), chez les patients ayant ou non des antécédents, ont été reçus après la commercialisation.

De très rares cas de stéatose hépatique, de lésions cholestatiques ou de lésions hépatiques mixtes

ont également été signalés durant la période de postcommercialisation (voir MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS, Hépatique/pancréatique).

D’autres effets indésirables signalés depuis la commercialisation du produit qui ont été liés de

façon temporelle au traitement par la quétiapine sans avoir nécessairement de relation causale

avec ce médicament sont : rhabdomyolyse, cardiomyopathie, myocardite (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaires) et syndrome d’antidiurèse inappropriée.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicament-médicament

Compte tenu des principaux effets de la quétiapine sur le système nerveux central, la prudence

s’impose lorsque la quétiapine est administrée en concomitance avec d’autres médicaments à

action centrale.

La prudence est de mise lorsque la quétiapine est administrée en concomitance avec des

médicaments connus pour causer un déséquilibre électrolytique ou des allongements de

QUETIAPINE XR

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l’intervalle QT (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire).

Retard de la miction et rétention urinaire

La prudence est recommandée lorsque l'on prescrit la quétiapine aux patients qui reçoivent

d’autres agents à effet anticholinergique (muscarinique) pouvant altérer la miction (voir MISES

EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Troubles neurologiques, Effets anticholinergiques.

Effet du fumarate de quétiapine à libération prolongée

sur d’autres médicaments ou

substances

Alcool : Le fumarate de quétiapine à libération immédiate a potentialisé les effets sur les

fonctions cognitives et motrices de l’alcool dans un essai clinique mené chez des sujets atteints

de troubles psychotiques. Il est préférable de ne pas prendre de boissons alcoolisées avec la

quétiapine.

Antihypertenseurs : En raison de son potentiel hypotensif, la quétiapine peut potentialiser les

effets de certains antihypertenseurs.

Lévodopa et agonistes de la dopamine : Comme le montre son action antidopaminergique in

vitro, la quétiapine peut inhiber les effets de la lévodopa et des agonistes dopaminergiques.

Lithium : Le fumarate de quétiapine à libération immédiate n’a pas modifié les propriétés

pharmacocinétiques d’une dose unique de lithium administré en concomitance.

Antipyrine : Le fumarate de quétiapine à libération immédiate n’est pas un inducteur des

systèmes enzymatiques hépatiques impliqués dans le métabolisme de l’antipyrine.

Lorazépam : Le fumarate de quétiapine à libération immédiate n’a pas modifié les propriétés

pharmacocinétiques d’une dose unique de lorazépam.

Divalproex : L’administration concomitante de fumarate de quétiapine à libération immédiate

(150 mg 2 f.p.j.) et de divalproex (500 mg 2 f.p.j.) a augmenté de 11 % la clairance orale

moyenne et la concentration plasmatique maximale moyenne de l’acide valproïque total

(administré sous forme de divalproex). Ces changements n’ont eu aucune incidence clinique.

Effet des autres médicaments sur le fumarate de quétiapine à libération prolongée

Inducteurs des enzymes hépatiques : L’utilisation concomitante de quétiapine et d’inducteurs des

enzymes hépatiques comme la carbamazépine peut réduire de façon importante l’exposition de

l’organisme à la quétiapine. Dans un essai avec doses multiples mené chez des patients afin

d’évaluer les propriétés pharmacocinétiques du fumarate de quétiapine à libération immédiate

pris avant et pendant un traitement avec la carbamazépine (connue pour ses propriétés

inductrices sur les enzymes hépatiques), l’administration concomitante de carbamazépine et de

quétiapine a amené une hausse significative de la clairance de cette dernière. Cette clairance

accrue a réduit l’exposition de l’organisme à la quétiapine, telle que mesurée par l’aire sous la

courbe (ASC), jusqu’à en moyenne 13 % de l’exposition lors de l’administration de la quétiapine

seule, mais un effet plus grand a été noté chez certains patients. En conséquence de cette

QUETIAPINE XR

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interaction, des concentrations plasmatiques inférieures peuvent être observées; il faut donc

envisager pour chaque patient, selon la réponse clinique individuelle, l’administration de doses

plus élevées de quétiapine. Il est à noter que la dose quotidienne maximale recommandée du

fumarate de quétiapine à libération prolongée est de 800 mg/jour; un traitement continu à des

doses supérieures ne doit être envisagé qu’après avoir bien évalué le risque encouru par chaque

patient par rapport aux avantages escomptés.

L’administration concomitante de la quétiapine et de la phénytoïne, un autre inducteur de

l’activité enzymatique microsomique, a quintuplé la clairance de la quétiapine. Des doses

accrues de quétiapine peuvent être requises pour maintenir la maîtrise des symptômes

psychotiques chez les patients prenant de la quétiapine en concomitance avec de la phénytoïne

ou d’autres inducteurs de l’activité enzymatique hépatique (p. ex. barbituriques, rifampicine,

etc.).

Il faudra peut-être réduire la dose de la quétiapine quand on met fin au traitement avec la

phénytoïne ou la carbamazépine, ou d’autres agents inducteurs de l’activité enzymatique

hépatique, et qu’on les remplace par un agent sans effet inducteur (p. ex. le valproate sodique).

Inhibiteurs du CYP 3A4 : Le CYP 3A4 est la principale enzyme responsable du métabolisme de

la quétiapine faisant intervenir le cytochrome P450 (CYP). Ainsi, l’administration concomitante

de composés inhibant le CYP 3A4 (comme le kétoconazole, l’érythromycine, la clarithromycine,

le diltiazem, le vérapamil ou la néfazodone) pourrait augmenter la concentration de quétiapine.

Lors d’un essai avec doses multiples mené chez des volontaires sains dans le but d’évaluer les

propriétés pharmacocinétiques de la quétiapine administrée avant et pendant un traitement avec

le kétoconazole, l’administration concomitante des deux agents a entraîné une augmentation de

la C

et de l’ASC moyennes de la quétiapine de 235 % et de 522 %, respectivement,

accompagnée d’une diminution correspondante de la clairance orale moyenne de 84 %. La demi-

vie moyenne de la quétiapine est passée de 2,6 à 6,8 heures, mais le t

moyen n’a pas changé.

En raison du potentiel d’interaction de même ampleur en milieu clinique, la dose de quétiapine

devrait être réduite pendant un traitement concomitant par la quétiapine et un inhibiteur puissant

du CYP 3A4 (comme les antifongiques de type azole, les antibiotiques de type macrolide et les

inhibiteurs de la protéase). Il faut faire preuve de prudence particulière chez les personnes âgées

et les patients affaiblis. Il faut évaluer le rapport entre les risques et les avantages pour chaque

patient.

Divalproex : L’administration concomitante de fumarate de quétiapine à libération immédiate

(150 mg 2 f.p.j.) et de divalproex (500 mg 2 f.p.j.) a augmenté de 17 % la concentration

plasmatique maximale moyenne de la quétiapine sans en modifier la clairance orale moyenne.

Cimétidine : Dans une étude clinique examinant les propriétés pharmacocinétiques du fumarate

de quétiapine à libération immédiate consécutivement à l’administration concomitante de

cimétidine, un inhibiteur enzymatique non spécifique du cytochrome P450, aucune interaction

cliniquement significative n’a été observée.

QUETIAPINE XR

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Thioridazine : L’administration concomitante de thioridazine (200 mg 2 f.p.j.) avec le fumarate

de quétiapine à libération immédiate (300 mg 2 f.p.j.) a augmenté la clairance de la quétiapine de

65 %.

Fluoxétine, imipramine, halopéridol et rispéridone : La fluoxétine (60 mg/jour), l’imipramine

(75 mg 2 f.p.j.), l’halopéridol (7,5 mg 2 f.p.j.) et la rispéridone (3 mg 2 f.p.j.) n’ont pas entraîné

de modification significative des propriétés pharmacocinétiques de fumarate de quétiapine à

libération immédiate à l’état d’équilibre.

Chez les patients traités par les antidépresseurs suivants : amitriptyline, bupropion, citalopram,

duloxétine, escitalopram, fluoxétine, paroxétine, sertraline et venlafaxine, l’ajout du fumarate de

quétiapine à libération prolongée (150 ou 300 mg/jour; pour une période allant jusqu’à

4 semaines) n’a pas semblé entraîner d’effet global continu sur les concentrations plasmatiques

minimales et précédant la prise de la dose de l’antidépresseur.

Interactions médicament-aliment

Le fumarate de quétiapine à libération prolongée peut être administré avec ou sans aliments (voir

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique).

Interactions médicament-herbe médicinale

On n’a pas établi d’interactions avec des produits à base de plantes médicinales.

Effets au médicament sur les essais de laboratoire

On a signalé des cas de résultats faussement positifs lors d’épreuves immunoenzymatiques pour

dépister la présence de méthadone et d’antidépresseurs tricycliques chez des patients ayant pris

de la quétiapine. On recommande de confirmer les résultats douteux aux épreuves de dépistage

immunoenzymatiques au moyen d’une technique chromatographique appropriée.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Posologie recommandée et modification posologique

Les comprimés QUETIAPINE XR (fumarate de quétiapine à libération prolongée) doivent être

avalés entiers, il ne faut pas les couper, les croquer ni les écraser.

QUETIAPINE XR peut être administré avec ou sans aliments (voir MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique).

QUETIAPINE XR doit être administré une fois par jour, en général le soir.

QUETIAPINE XR

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Schizophrénie

Dose habituelle : La vitesse de l’ajustement posologique, établie d’après les essais cliniques (voir

PARTIE II : ESSAIS CLINIQUES) est présentée dans le tableau ci-dessous :

Jour 1

Jour 2

Après le jour 2

Posologie uniquotidienne

300 mg

600 mg

Jusqu’à 800 mg

La dose doit être ajustée à l’intérieur de l’intervalle posologique efficace de 400 mg à 800 mg

par jour, en fonction de la tolérance et de la réponse clinique du patient. Dans un essai clinique

contrôlé, l’effet thérapeutique des doses de 600 mg et de 800 mg du fumarate de quétiapine à

libération prolongée était plus grand que celui obtenu avec une dose de 400 mg (voir Partie II :

ESSAIS CLINIQUES).

L’innocuité des doses supérieures à 800 mg/jour n’a pas été évaluée dans le traitement de la

schizophrénie.

La nécessité de poursuivre l’administration des médicaments pour la maîtrise des SEP doit être

réévaluée périodiquement, car le fumarate de quétiapine à libération prolongée n’a pas été

associé à des SEP survenant au cours du traitement pour l’éventail des doses cliniques.

Trouble bipolaire

Manie bipolaire

Dose habituelle : La vitesse de l’ajustement posologique, établie d’après les essais cliniques (voir

PARTIE II : ESSAIS CLINIQUES) est présentée dans le tableau ci-dessous :

Jour 1

Jour 2

Après le jour 2

Posologie uniquotidienne

300 mg

600 mg

Jusqu’à 800 mg

La dose doit être ajustée à l’intérieur de l’intervalle posologique efficace de 400 mg à 800 mg

par jour, en fonction de la tolérance et de la réponse clinique du patient.

L’innocuité des doses supérieures à 800 mg/jour n’a pas été évaluée dans le traitement de la

manie bipolaire.

Dépression bipolaire

Dose habituelle : La vitesse de l’ajustement posologique, établie d’après les essais cliniques (voir

PARTIE II : ESSAIS CLINIQUES) est présentée dans le tableau ci-dessous :

Jour 1

Jour 2

Jour 3

À partir du jour 4

Posologie uniquotidienne

50 mg

100 mg

200 mg

300 mg

La dose cible habituelle est de 300 mg/jour. La dose peut être augmentée encore plus en fonction

de la réponse et de la tolérabilité du patient. La dose maximale est de 600 mg/jour.

QUETIAPINE XR

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Dans les essais cliniques sur le fumarate de quétiapine à libération immédiate, l’efficacité

antidépressive a été démontrée à des doses de 300 mg/jour et de 600 mg/jour du fumarate de

quétiapine à libération immédiate, cependant on n’a observé aucun bienfait additionnel durant le

traitement de courte durée chez les patients qui prenaient 600 mg/jour.

L’innocuité des doses dépassant 600 mg/jour n’a pas été évaluée chez les patients atteints de

dépression bipolaire.

Trouble dépressif majeur

QUETIAPINE XR est indiqué pour le soulagement des symptômes du trouble dépressif majeur

(TDM) lorsqu’il y a eu échec du traitement par les agents antidépresseurs présentement

approuvés, en raison d’un manque d’efficacité ou de tolérabilité. Bien que rien ne prouve que

QUETIAPINE XR soit plus efficace que les autres antidépresseurs, cet agent offre une option

thérapeutique pour les patients chez qui les traitements antidépresseurs antérieurs ont échoué.

Les cliniciens doivent tenir compte des préoccupations relatives à l’innocuité associées aux

agents antipsychotiques, c’est-à-dire la classe de médicaments à laquelle appartient

QUETIAPINE XR. Parmi les préoccupations relatives à l’innocuité, on trouve notamment : gain

de poids, hyperlipidémie, hyperglycémie, dyskinésie tardive et syndrome malin des

neuroleptiques (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Seuls les cliniciens conscients

de l’importance des problématiques d’innocuité liées à cette classe de médicaments et aptes à

effectuer le dépistage précoce et la prise en charge des problématiques susmentionnées devraient

prescrire QUETIAPINE XR aux patients atteints de TDM.

Dose habituelle : La vitesse de l’ajustement posologique, établie d’après les essais cliniques (voir

PARTIE II : ESSAIS CLINIQUES) est présentée dans le tableau ci-dessous :

Jour 1

Jour 2

Jour 3

Posologie uniquotidienne

50 mg

50 mg

150 mg

La dose cible habituelle est de 150 mg. Certains patients peuvent répondre à une dose aussi

faible que 50 mg/jour. La dose peut être augmentée à 300 mg/jour après le jour 4 lorsque cela est

cliniquement indiqué. Les essais cliniques ont démontré l’efficacité des doses comprises entre

50 et 300 mg/jour, mais l’incidence de certaines manifestations indésirables augmente avec la

dose (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Partie II : ESSAIS CLINIQUES).

L’innocuité des doses dépassant 300 mg/jour n’a pas été évaluée chez les patients atteints de

TDM.

Certaines des préoccupations associées à l’innocuité du fumarate de quétiapine à libération

prolongée, ainsi qu’à la classe d’agents dont il fait partie (antipsychotiques), semblent liées à la

dose (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, EFFETS INDÉSIRABLES). Par

conséquent, il faut périodiquement réévaluer la dose de QUETIAPINE XR utilisée afin

d’atteindre et de maintenir la posologie efficace la plus faible possible. En outre, puisque

l’innocuité à long terme du fumarate de quétiapine à libération prolongée dans le TDM n’a pas

QUETIAPINE XR

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fait l’objet d’une évaluation systématique, le médecin qui choisit QUETIAPINE XR pour traiter

le TDM devrait administrer QUETIAPINE XR pendant la période la plus courte cliniquement

indiquée. Lorsqu’il croit qu’un traitement à plus long terme est indiqué, le médecin doit

périodiquement réévaluer les bienfaits à long terme du médicament chez l’individu, tout en

tenant compte des risques que son utilisation à long terme comporte.

Faire passer les patients des comprimés Pro-Quetiapine aux comprimés QUETIAPINE XR

Pour une posologie plus pratique, les patients qui, à l’heure actuelle, prennent une dose

fractionnée de Pro-Quetiapine (fumarate de quétiapine à libération immédiate) peuvent passer à

QUETIAPINE XR et prendre une dose quotidienne totale équivalente une fois par jour. Des

ajustements posologiques pourraient être nécessaires chez certains patients.

Faire passer les patients d’un autre antidépresseur à

QUETIAPINE XR

Pour bon nombre d’antidépresseurs, il est recommandé de réduire graduellement la posologie

avant d’arrêter complètement la prise du médicament (les médecins doivent consulter la

monographie approuvée de l’antidépresseur concerné). On ne dispose d’aucune donnée recueillie

systématiquement pour guider le passage d’un autre antidépresseur à QUETIAPINE XR. De

façon générale, une période de sevrage ne devrait pas être nécessaire entre l’arrêt d’un

antidépresseur et le début de la prise de QUETIAPINE XR. Le médecin peut choisir d’amorcer

le traitement par QUETIAPINE XR tout en diminuant graduellement la posologie de l’autre

antidépresseur, mais cela risque d’entraîner des effets indésirables additionnels pour le patient

pendant la période de chevauchement.

Faire passer les patients d’un autre antipsychotique à

QUETIAPINE XR

On ne dispose d’aucune donnée recueillie systématiquement pour guider le passage d’un autre

antipsychotique à QUETIAPINE XR. On ne dispose pas non plus d’information relativement à

l’administration en concomitance de QUETIAPINE XR avec d’autres antipsychotiques. Bien

que la cessation immédiate du traitement antipsychotique antérieur puisse être acceptable pour

certains patients, une diminution plus graduelle de la posologie pourrait être plus appropriée dans

d’autres cas. Dans tous les cas toutefois, on doit veiller à réduire au maximum la période de

chevauchement des deux traitements antipsychotiques. Lors du passage d’un antipsychotique

sous forme dépôt à QUETIAPINE XR, et lorsque cela est médicalement justifié, il convient

d’amorcer l’administration de QUETIAPINE XR en remplacement de la prochaine injection

prévue. La nécessité de poursuivre le traitement médicamenteux des SEP, le cas échéant, doit

aussi être périodiquement réévaluée.

Le schéma d’ajustement posologique croisé suivant a été utilisé lors des essais cliniques sur la

schizophrénie.

Jour 1

Jour 2

Jour 3

QUETIAPINE XR

300 mg

600 mg

Jusqu’à 800 mg

% de réduction du traitement antipsychotique en

cours

75 %

50 %

25 %

QUETIAPINE XR

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Considérations posologiques dans les populations particulières

Gériatrie : Comme c’est le cas avec d’autres antipsychotiques, QUETIAPINE XR doit être

utilisé avec prudence chez les personnes âgées, surtout durant la période initiale d’ajustement de

la dose. Il est possible que l’ajustement de la dose doive se faire plus lentement et que la dose

thérapeutique quotidienne doive être inférieure à celle prescrite aux patients plus jeunes. Dans les

essais cliniques, 68 patients, âgés de 65 ans et plus, ont été traités par le fumarate de quétiapine à

libération prolongée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières).

Compte tenu de l’expérience limitée avec ce produit chez les patients âgés et de la plus forte

incidence de maladies et de médicaments concomitants, l’utilisation de QUETIAPINE XR chez

les patients âgés doit s’accompagner de précautions. Par rapport aux patients plus jeunes, la

clairance plasmatique moyenne du fumarate de quétiapine à libération immédiate était réduite de

30 à 50 % chez les patients âgés. Le traitement auprès des patients âgés doit être institué avec la

dose la plus faible possible de quétiapine à libération prolongée (c.-à-d. 50 mg/jour). Ensuite, on

peut augmenter la dose par paliers de 50 mg/jour jusqu’à la dose efficace, en fonction de la

tolérance et de la réponse clinique du patient.

Chez les patients âgés atteints de TDM, la dose initiale est fixée à 50 mg pour les jours 1 à 3; la

dose peut ensuite être augmentée à 100 mg le jour 4 et à 150 mg le jour 8 (voir Partie II :

ESSAIS CLINIQUES).

Insuffisance hépatique : La quétiapine est largement métabolisée par le foie (voir MODE

D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particuliers). Par conséquent,

QUETIAPINE XR doit être administré avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance

hépatique légère, en particulier durant la période initiale d’ajustement posologique. Chez ces

patients, on devra instituer le traitement avec la dose la plus faible possible (c.-à-d. 50 mg/jour)

de QUETIAPINE XR, puis augmenter la dose par paliers de 50 mg/jour jusqu’à la dose efficace,

en fonction de la tolérance et de la réponse clinique du patient. On ne dispose d’aucune donnée

pharmacocinétique sur une dose en particulier de quétiapine chez les patients qui présentent une

insuffisance modérée ou grave. Toutefois, si un traitement par QUETIAPINE XR est jugé

nécessaire par le clinicien, le médicament doit être utilisé avec grande prudence dans les cas

d’insuffisance hépatique modérée ou grave (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Hépatique et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations

particuliers).

Insuffisance rénale : L’expérience clinique étant encore limitée, la prudence est recommandée

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal).

Dose oubliée

QUETIAPINE XR doit être pris à la même heure, chaque jour. En cas d’oubli d’une dose le jour

précédent, il faut prendre la prochaine dose le jour suivant à l’heure prévue.

QUETIAPINE XR

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SURDOSAGE

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région

immédiatement.

Expérience

Essais cliniques : Dans un essai clinique, un décès a été signalé à la suite de la prise d’une

surdose de 13,600 mg de quétiapine en monothérapie. Toutefois, on a déjà rapporté que des

patients ont survécu à la suite de la prise de surdoses aiguës allant jusqu’à 30,000 mg de

quétiapine. La plupart des patients qui ont pris des doses excessives de quétiapine n’ont signalé

aucun effet indésirable ou se sont rétablis complètement à la suite des manifestations signalées.

Expérience après la commercialisation du produit : Après la commercialisation, on a rapporté

des cas de coma et de décès chez des patients qui ont pris une surdose du fumarate de quétiapine

à libération immédiate. La dose la plus faible rapportée comme étant associée à un coma était de

5000 mg; le patient était complètement rétabli 3 jours plus tard. La dose la plus faible rapportée

comme étant associée à un décès était de 6000 mg.

Il y a eu des cas d’allongement de l’intervalle QT avec des surdoses suivant la commercialisation

du produit.

Les patients déjà atteints d’une maladie cardiovasculaire grave peuvent être plus susceptibles de

présenter les effets d’une surdose (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Cardiovasculaire, Hypotension et syncope).

Le surdosage de QUETIAPINE XR peut entraîner la formation d’un bézoard de l’estomac. Il est

donc recommandé de procéder aux examens diagnostiques appropriés par imagerie médicale afin

d’orienter la suite de la prise en charge du patient. Il se peut qu’un lavage d’estomac ne permette

pas d’éliminer le bézoard en raison de sa consistance gluante et gommeuse. Le retrait des

pharmacobézoards par endoscopie a maintes fois été réalisé avec succès.

Symptômes

En général, les signes et symptômes signalés résultaient d’une exagération des effets

pharmacologiques connus du médicament (comme la somnolence et la sédation, la tachycardie et

l’hypotension et les effets anticholinergiques).

Traitement

Il n’existe aucun antidote spécifique à la quétiapine. En cas d’intoxication grave, la possibilité

d’une polychimiothérapie doit être envisagée. Par ailleurs, il est recommandé d’appliquer les

mesures de soins intensifs incluant le rétablissement et le maintien de la perméabilité des voies

aériennes, une oxygénation et une ventilation pulmonaire efficaces ainsi que la surveillance et le

soutien du système cardiovasculaire. Dans ce contexte, les rapports publiés de symptômes

anticholinergiques décrivent un renversement des effets graves sur le système nerveux central, y

QUETIAPINE XR

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compris le coma et le délire, par l’administration de physostigmine (1 à 2 mg) par voie

intraveineuse, sous surveillance ECG continue. Si on utilise le salicylate de physostigmine, du

sulfate d’atropine doit être disponible pour renverser les effets cholinergiques excessifs tels que

la bradycardie, la sialorrhée, les vomissements et le bronchospasme.

En cas de surdosage de quétiapine, l’hypotension réfractaire doit être traitée à l’aide de mesures

appropriées, comme l’administration de liquides intraveineux et/ou d’agents

sympathomimétiques (l’épinéphrine et la dopamine doivent être évitées, étant donné que la

stimulation des récepteurs bêta peut aggraver l’hypotension dans le contexte du blocage des

récepteurs alpha causé par la quétiapine).

Une surveillance et une supervision médicales étroites doivent être assurées jusqu’au

rétablissement du patient.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

et pharmacodynamique

Le fumarate de quétiapine à libération prolongée, un dérivé de la dibenzothiazépine, est un

psychotrope. La quétiapine et son métabolite plasmatique actif, la norquétiapine, interagissent

avec une vaste gamme de récepteurs des neurotransmetteurs. Ce sont ces effets directs et

indirects de la quétiapine et de la norquétiapine qui contribuent à l’activité pharmacologique du

fumarate de quétiapine à libération prolongée.

Quétiapine : La quétiapine possède une affinité pour les récepteurs de la sérotonine 5HT

(in vitro, Ki = 288 et 557 nM, respectivement) et les récepteurs de la dopamine D

et D

(in vitro, Ki = 558 et 531 nM, respectivement) dans le cerveau. C’est cet antagonisme combiné

avec une plus grande sélectivité pour les récepteurs 5HT

par rapport aux récepteurs D

qui serait

responsable des propriétés psychotropes cliniques et du bon profil de symptômes

extrapyramidaux (SEP) associés à la quétiapine comparativement aux antipsychotiques typiques.

La quétiapine a aussi une grande affinité pour les récepteurs histaminergiques H

(in vitro,

Ki = 10 nM) et les récepteurs α

-adrénergiques (in vitro, Ki = 13 nM), une plus faible affinité

pour les récepteurs α

-adrénergiques (in vitro, Ki = 782 nM), mais aucune affinité appréciable

pour les récepteurs cholinergiques muscariniques et pour les récepteurs des benzodiazépines ni

pour le transporteur de la noradrénaline (NET).

Norquétiapine : À l’instar de la quétiapine, la norquétiapine possède une affinité pour les

récepteurs de la sérotonine 5HT

et 5HT

(in vitro, Ki = 2,9 nM et 191 nM, respectivement) et

les récepteurs de la dopamine D

et D

(in vitro, Ki = 42 nM et 191 nM respectivement) dans le

cerveau. De plus, comme la quétiapine, la norquétiapine possède également une forte affinité

pour les récepteurs histaminergiques et α

-adrénergiques, ainsi qu’une affinité moindre pour les

récepteurs α

-adrénergiques. Contrairement à la quétiapine, la norquétiapine affiche une affinité

élevée pour le NET et une affinité modérée à élevée pour plusieurs sous-types de récepteurs

muscariniques. Ces effets anticholinergiques peuvent contribuer à l’apparition d’effets

QUETIAPINE XR

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indésirables médicamenteux lorsque la quétiapine est employée aux doses thérapeutiques

recommandées, en association avec d’autres médicaments ayant des effets anticholinergiques ou

en dose excessive (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Troubles neurologiques,

Effets anticholinergiques (muscariniques)).

L’inhibition du NET par la norquétiapine et son effet agoniste partiel aux récepteurs 5HT

par la

norquétiapine pourraient contribuer à l’efficacité thérapeutique de la quétiapine comme

antidépresseur; toutefois, la pertinence clinique de ces interactions n’a pas été établie. Bien que

l’affinité pour les récepteurs 5HT

ait été observée pour la norquétiapine, cette dernière agit

comme un antagoniste et non comme un agoniste au niveau de ces récepteurs.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de la quétiapine et de la norquétiapine est linéaire dans tout l’éventail des

doses cliniques. La cinétique de la quétiapine est similaire chez l’homme et la femme ainsi que

chez les fumeurs et les non-fumeurs.

Absorption : La quétiapine est bien absorbée après l’administration par voie orale. Le fumarate

de quétiapine à libération prolongée atteint les concentrations plasmatiques maximales environ

6 heures après l’administration (T

). Le fumarate de quétiapine à libération prolongée se

caractérise par une pharmacocinétique proportionnelle à la dose jusqu’à la dose de 800 mg

administrée une fois par jour. La concentration plasmatique maximale (C

) et l’aire sous la

courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) du fumarate de quétiapine à

libération prolongée administré une fois par jour sont comparables à celles obtenues avec la

même dose quotidienne totale du fumarate de quétiapine à libération immédiate administré deux

fois par jour. La figure 1 montre les concentrations plasmatiques moyennes pour chacune des

doses du fumarate de quétiapine à libération prolongée par rapport à une dose de 300 mg du

fumarate de quétiapine à libération immédiate au cours d’un intervalle posologique de 24 heures

chez des sujets à jeun. Les concentrations molaires maximales à l’état d’équilibre du métabolite

actif, la norquétiapine, sont de 35 % de celles observées pour la quétiapine.

QUETIAPINE XR

Page 53 de 88

Figure 1 : Concentrations plasmatiques moyennes de quétiapine (ng/mL) en fonction du temps pour chacune

des doses de quétiapine administrées à jeun

Dans une étude (n = 10) dans laquelle on examinait les effets des aliments sur la biodisponibilité

de la quétiapine, un repas riche en gras a produit des hausses statistiquement significatives de la

et de l’ASC du fumarate de quétiapine à libération prolongée, soit 44 % à 52 % et 20 % à

22 %, respectivement, pour les comprimés à 50 mg et à 300 mg. Par ailleurs, un repas léger n’a

pas eu d’effet significatif sur la C

et l’ASC de la quétiapine. Cette augmentation de

l’exposition n’est pas significative sur le plan clinique, le fumarate de quétiapine à libération

prolongée peut donc être pris avec ou sans aliments.

Distribution : La quétiapine a un volume apparent moyen de distribution de 10 ± 4 L/kg, et se

lie aux protéines plasmatiques dans une mesure d’environ 83 %.

Élimination et métabolisme : La demi-vie d’élimination de la quétiapine est d’environ 6 à

7 heures après l’administration de doses multiples se situant dans les limites de l’éventail des

doses cliniques proposées. La quétiapine est largement métabolisée par le foie, et une semaine

après l’administration du médicament radiomarqué, la molécule mère représente moins de 5 %

de la dose retrouvée dans l’urine et les fèces. Vu l’ampleur du métabolisme hépatique de la

quétiapine, on s’attend à des concentrations plasmatiques plus élevées chez les patients qui

présentent une dysfonction hépatique, et il pourra être nécessaire d’ajuster la posologie chez ces

patients. La demi-vie d’élimination de la norquétiapine est d’environ 12 heures. Moins de 5 % de

la dose molaire moyenne de quétiapine libre et de norquétiapine (métabolite plasmatique actif

chez l’humain) sont excrétés dans l’urine.

Le métabolisme de la quétiapine se fait principalement par oxydation de la chaîne alkyle latérale,

hydroxylation du noyau dibenzothiazépine, sulfoxydation et conjugaison en phase 2. Les

principaux métabolites dans le plasma humain sont le sulfoxyde et le métabolite acide parent,

aucun des deux n’ayant d’activité pharmacologique.

QUETIAPINE XR

Page 54 de 88

Les travaux de recherche in vitro ont confirmé que le CYP 3A4 est la principale enzyme

responsable du métabolisme de la quétiapine faisant intervenir le cytochrome P450. La

norquétiapine est essentiellement synthétisée et éliminée par l’entremise du CYP 3A4.

On a observé in vitro que la quétiapine et plusieurs de ses métabolites (y compris la

norquétiapine) étaient de faibles inhibiteurs de l’activité des CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4

chez l’humain. On observe in vitro une inhibition du CYP, mais seulement à des concentrations

environ 5 à 50 fois plus élevées que celles notées avec la gamme posologique de 300 à

800 mg/jour chez l’humain.

Populations particulières et états pathologiques

Gériatrie

(≥ 65 ans)

: La clairance moyenne de la quétiapine chez les personnes âgées équivaut

à environ 30 à 50 % de la clairance observée chez des adultes âgés de 18 à 65 ans (voir MISES

EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, et POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION).

Insuffisance hépatique : Chez 8 sujets cirrhotiques atteints d’insuffisance hépatique légère,

l’administration d’une dose unique (subclinique) de 25 mg du fumarate de quétiapine à libération

immédiate par voie orale a augmenté l’ASC et la C

de la quétiapine de 40 %. La clairance du

médicament a diminué de 25 % alors que sa t

a augmenté de presque 45 %. Il faut donc faire

preuve de prudence quand on utilise le fumarate de quétiapine à libération prolongée chez des

patients atteints d’insuffisance hépatique légère, surtout pendant la période initiale d’ajustement

posologique. On ne dispose d’aucune donnée pharmacocinétique sur une dose en particulier de

quétiapine pour les cas d’insuffisance hépatique modérée ou grave (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Hépatique et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Insuffisance rénale : À faibles doses uniques (subcliniques), la clairance plasmatique moyenne

de la quétiapine était réduite d’environ 25 % chez les sujets atteints d’insuffisance rénale grave

(clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min/1,73 m

). Toutefois, les valeurs individuelles

de la clairance restaient dans les limites observées chez les sujets sains (voir MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS, Rénal et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

QUETIAPINE XR (fumarate de quétiapine à libération prolongée) doit être conservé entre 15 °C

et 30 °C.

QUETIAPINE XR

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FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Formes pharmaceutiques et conditionnement

QUETIAPINE XR (fumarate de quétiapine à libération prolongée) est présenté en comprimés

pelliculés contenant du fumarate de quétiapine équivalant à 50 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg ou

400 mg de quétiapine sous forme de base libre.

Les comprimés de quétiapine à 50 mg sont de couleur pêche, en forme de capsules, biconvexes,

portant l’inscription «Q50» sur un côté, et rien sur l’autre, et disponible en bouteilles de PEHD

de 100 comprimés.

Les comprimés de quétiapine à 150 mg sont blancs, en forme de capsules, biconvexes, portant

l’inscription «Q150» sur un côté, et rien sur l’autre, et disponible en bouteilles de PEHD de

100 comprimés.

Les comprimés de quétiapine à 200 mg sont jaunes, en forme de capsules, biconvexes, portant

l’inscription «Q200» sur un côté, et rien sur l’autre, et disponible en bouteilles de PEHD de

100 comprimés.

Les comprimés de quétiapine à 300 mg sont jaune pâle, en forme de capsules, biconvexes,

portant l’inscription «Q300» sur un côté, et rien sur l’autre, et disponible en bouteilles de PEHD

de 100 comprimés.

Les comprimés de quétiapine à 400 mg sont blancs, en forme de capsules, biconvexes, portant

l’inscription «Q400» sur un côté, et rien sur l’autre, et disponible en bouteilles de PEHD de

100 comprimés.

Composition

QUETIAPINE XR est présenté en 5 teneurs : comprimés dosés à 50 mg, 150 mg, 200 mg, 300

mg ou 400 mg de quétiapine par comprimé (sous forme de fumarate de quétiapine). Les

ingrédients non médicinaux sont : acide succinique, alcool polyvinylique, dioxyde de titane,

dioxyde de silice colloïdale, huile végétale hydrogénée, lactitol, lactose monohydraté, oxyde de

fer jaune (comprimés de 50 mg, 200 mg et 300 mg seulement), oxyde de fer rouge (comprimés

de 50 mg seulement), polyéthylène-glycol, stéarate de magnésium et talc.

QUETIAPINE XR

Page 56 de 88

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre :

fumarate de quétiapine

Nom chimique :

Bis[2-(2-[4-(dibenzo[b,f][1,4]thiazépine-11-

yl)pipérazine-1-yl]éthoxy)éthanol] fumarate (UICPA)

Formule moléculaire et masse moléculaire :

· C

; 883,1

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Description :

Le fumarate de quétiapine est une

poudre blanche à blanc cassé. Il est pratiquement

insoluble dans l’eau, soluble dans acide acétique

glacial, peu soluble dans méthanol et éthanol.

Constante d’ionisation :

=3,3

= 6,8

Point de fusion :

172 – 176 °C

QUETIAPINE XR

Page 57 de 88

ESSAIS CLINIQUES

Études comparatives de biodisponibilité

Une étude comparative de bioéquivalence à l’insu, croisée randomisée avec inversion de

traitement d’une dose unique de comprimés QUETIAPINE XR (fumarate de quétiapine, Pro Doc

Ltée) et de Seroquel XR

(fumarate de quétiapine, AstraZeneca Canada Inc.) suivant une dose

de 50 mg auprès de sujet en santé de sexe masculin (26) et féminin (10), âgés de 19 à 40 ans, à

jeun. Un tableau récapitulatif des paramètres pharmacocinétiques des 35 volontaires inclus dans

les études comparatives de biodisponibilité est présentée ci-dessous.

TABLEAU RÉCAPITULATIF DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

Quétiapine

(1 x 50 mg)

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV %)

Paramètre

Test

*

Référence

Rapport des moyennes

géométriques %

1

Intervalle de confiance

90 %

1

.

h/mL)

417,88

468,52 (48,21)

473,57

529,12 (47,57)

88,24 %

81,89 % à 95,08 %

0-inf

.

h/mL)

430,93

481,55 (47,67)

493,19

551,76 (48,10)

87,38 %

81,33 % à 93,87 %

0-24

.

h/mL)

392,46

437,36 (47,29)

422,12

468,40 (45,44)

92,97 %

86,24 % à 100,23 %

(ng/mL)

41,60

46,86 (52,85)

36,55

40,95 (46,25)

113,80 %

101,17 % à 128,00 %

4,42 (23,66)

7,08 (37,26)

½ el

6,02 (24,75)

6,30 (28,02)

Comprimés du fumarate de quétiapine à libération prolongée (fabriqués pour Pro Doc Ltée)

Seroquel XR (fabriqués par AstraZeneca Canada Inc. et achetés au Canada).

Représenté soit sous forme de moyenne arithmétique (CV %) seulement.

En fonction des estimations de la moyenne des moindres carrés.

Moyenne géométrique moindres carrés sont présentés pour étude déséquilibrée

QUETIAPINE XR

Page 58 de 88

Une étude comparative de bioéquivalence à l’insu, croisée randomisée avec inversion de

traitement d’une dose unique de comprimés QUETIAPINE XR (fumarate de quétiapine, Pro Doc

Ltée) et de Seroquel XR

(fumarate de quétiapine, AstraZeneca Canada Inc.) suivant une dose

de 50 mg auprès de sujet en santé de sexe masculin (51) et féminin (17), âgés de 19 à 40 ans, non

à jeun. Un tableau récapitulatif des paramètres pharmacocinétiques des

66 volontaires inclus dans les études comparatives de biodisponibilité est présentée ci-dessous.

TABLEAU RÉCAPITULATIF DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

Quétiapine

(1 x 50 mg)

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV %)

Paramètre

Test

*

Référence

Rapport des moyennes

géométriques %

1

Intervalle de confiance

90 %

1

.

h/mL)

607,02

667,34 (46,40)

608,09

664,52 (46,49)

99,82 %

95,13 % à 104.75 %

0-inf

.

h/mL)

618,96

679,38 (46,18)

622,99

680,87 (46,79)

99,35 %

94,75 % à 104,18 %

0-24

h/mL)

596,11

650,81 (44,73)

589,44

639,65 (44,87)

101,13 %

96,48 % à 106,01 %

(ng/mL)

85,57

92,44 (42,52)

81,76

89,08 (45,92)

104,66 %

96,81 % à 113,14 %

4,52 (17,10)

5,66 (31,72)

½ el

4,74 (13,88)

4,87 (20,31)

Comprimés du fumarate de quétiapine à libération prolongée (fabriqués pour Pro Doc Ltée)

Seroquel XR (fabriqués par AstraZeneca Canada Inc. et achetés au Canada).

Représenté soit sous forme de moyenne arithmétique (CV %) seulement.

En fonction des estimations de la moyenne des moindres carrés.

Moyenne géométrique moindres carrés sont présentés pour étude déséquilibrée

QUETIAPINE XR

Page 59 de 88

Une étude comparative de bioéquivalence à l’insu, croisée randomisée avec inversion de

traitement d’une dose unique de QUETIAPINE XR (fumarate de quétiapine, Pro Doc Ltée) et de

Seroquel XR (fumarate de quétiapine, AstraZeneca Canada Inc.) suivant une dose de 200 mg

auprès de sujet en santé de sexe masculin (18) et féminin (17), âgés de 20 à 40 ans, à jeun.

TABLEAU RÉCAPITULATIF DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

Quétiapine

(1 x 200 mg)

À partir de données mesurées

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV %)

Paramètre

Test

Référence

Rapport des moyennes

géométriques %

Intervalle de confiance

90 %

.

h/mL)

1925,20

2050,06 (37,63)

2089,84

2232,04 (38,05)

92,12 %

88,05 % à 96,38 %

0-inf

.

h/mL)

1996,44

2127,42 (37,77)

2233,66

2416,21 (43,87)

89,38 %

84,76 % à 94,25 %

(ng/mL)

167,99

183,82 (45,62)

162,63

176,61 (47,63)

103,29 %

93,19 % à 114,49 %

4,47 (39,37)

6,72 (47,68)

½ el

6,96 (24,89)

7,85 (43,37)

Comprimés defumarate de quétiapine à libération prolongée (fabriqués pour Pro Doc Ltée).

Seroquel XR (fabriqués par AstraZeneca Canada Inc. et achetés au Canada).

En fonction des estimations de la moyenne des moindres carrés.

Moyenne géométrique moindres carrés sont présentés pour étude déséquilibrée.

QUETIAPINE XR

Page 60 de 88

Une étude comparative de bioéquivalence à l’insu, croisée randomisée avec inversion de

traitement d’une dose unique de QUETIAPINE XR (fumarate de quétiapine, Pro Doc Ltée) et de

Seroquel XR (fumarate de quétiapine, AstraZeneca Canada Inc.) suivant une dose de 200 mg

auprès de sujet en santé de sexe masculin (17) et féminin (16) âgés de 18 à 40 ans, non à jeun.

TABLEAU RÉCAPITULATIF DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

Quétiapine

(1 x 200 mg)

À partir de données mesurées

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV %)

Paramètre

Test

Référence

Rapport des moyennes

géométriques %

Intervalle de confiance

90 %

.

h/mL)

2315,56

2579,19 (50,64)

2207,80

2422,97 (42,69)

104,88 %

99,12 % à 110,98 %

0-inf

.

h/mL)

2339,01

2606,16 (51,00)

2243,31

2467,11 (43,48)

104,27 %

98,65 % à 110,20 %

(ng/mL)

304,90

332,31 (43,12)

279,34

310,82 (45,00)

109,15 %

99,37 % à 119,89 %

4,39 (17,24)

5,78 (32,92)

½ el

4,71 (17,55)

4,77 (26,59)

Comprimés de fumarate de quétiapine à libération prolongée (fabriqués pour Pro Doc Ltée).

Seroquel XR (fabriqués par AstraZeneca Canada Inc. et achetés au Canada).

En fonction des estimations de la moyenne des moindres carrés.

Moyenne géométrique moindres carrés sont présentés pour étude déséquilibrée.

QUETIAPINE XR

Page 61 de 88

Schizophrénie

L’efficacité du fumarate de quétiapine à libération prolongée dans le traitement des

manifestations de la schizophrénie est étayée par trois essais de courte durée (6 semaines)

contrôlés par placebo menés auprès de patients hospitalisés et en consultations externes, et par un

essai plus long contrôlé par placebo auprès de patients schizophrènes en consultations externes

dont l’état était cliniquement stable alors qu’ils prenaient le fumarate de quétiapine à libération

prolongée. Ils ont par la suite été randomisés pour prendre un placebo ou pour poursuivre leur

traitement avec le fumarate de quétiapine à libération prolongée.

Un essai contrôlé par placebo d’une durée de 6 semaines (n = 573) visait à comparer

3 doses du fumarate de quétiapine à libération prolongée (400, 600 et 800 mg), 1 dose du

fumarate de quétiapine à libération immédiate (400 mg) et un placebo. Le fumarate de

quétiapine à libération prolongée administré une fois par jour à raison de 400, 600 ou

800 mg/jour était significativement supérieur sur le plan statistique au placebo pour ce

qui est du score total à l’échelle des symptômes positifs et négatifs (PANSS), du taux de

réponse d’après l’échelle PANSS (réduction d’au moins 30 % du score total à l’échelle

PANSS par rapport au départ), et du score obtenu au jour 42 à l’échelle d’amélioration de

l’Impression clinique globale (CGI-I). L’amélioration moyenne du score total à l’échelle

PANSS comparativement au placebo était plus grande avec le fumarate de quétiapine à

libération prolongée à 600 mg (-12,1) et le fumarate de quétiapine à libération prolongée

à 800 mg (-12,5) qu’avec le fumarate de quétiapine à libération prolongée à 400 mg

(-6,1) ou le fumarate de quétiapine à libération immédiate à 400 mg (-7,8).

Les deux doses les plus élevées du fumarate de quétiapine à libération prolongée (600 et

800 mg/jour) étaient significativement supérieures au placebo sur le plan statistique quant

au changement du score à l’échelle de gravité de la maladie de l’Impression clinique

globale (CGI-S). Les trois doses du fumarate de quétiapine à libération prolongée se sont

aussi avérées efficaces pour une vaste gamme de symptômes de la schizophrénie mesurés

par les scores aux sous-échelles des symptômes positifs et de la psychopathologie

générale et le score des symptômes regroupés de l’agressivité/hostilité de l’échelle

PANSS. Les deux doses les plus élevées du fumarate de quétiapine à libération prolongée

ont aussi entraîné des améliorations statistiquement significatives comparativement au

placebo du score à la sous-échelle des symptômes négatifs et du score des symptômes

regroupés de la dépression de l’échelle PANSS.

Dans une étude plus longue, des patients schizophrènes cliniquement stables qui suivaient

un traitement d’entretien par le fumarate de quétiapine à libération prolongée (400 à

800 mg/jour) pendant 16 semaines, ont été randomisés pour prendre soit le fumarate de

quétiapine à libération prolongée (400 à 800 mg/jour), soit un placebo. La dose moyenne

du fumarate de quétiapine à libération prolongée était de 669 mg. Le paramètre

d’évaluation primaire était le délai avant la première rechute psychiatrique. L’intervalle

avant la rechute suivant la randomisation a été significativement plus long pour les

patients sous fumarate de quétiapine à libération prolongée que pour ceux qui prenaient le

placebo. Durant l’étude, un pourcentage significativement inférieur de patients traités par

le fumarate de quétiapine à libération prolongée ont eu une rechute (11,7 %)

QUETIAPINE XR

Page 62 de 88

comparativement aux patients qui prenaient le placebo (48,5 %). Le risque estimé de

rechute après 6 mois était significativement réduit pour les patients qui prenaient le

fumarate de quétiapine à libération prolongée (14,3 %) comparativement aux patients qui

prenaient un placebo (68,2 %).

Un essai contrôlé par placebo d’une durée de 6 semaines (n = 498) visait à comparer

3 doses du fumarate de quétiapine à libération prolongée (300, 600 et 800 mg), 2 doses

du fumarate de quétiapine à libération immédiate (300 et 600 mg) et un placebo. Le

fumarate de quétiapine à libération prolongée à 600 mg administré une fois par jour était

significativement supérieur sur le plan statistique au placebo pour ce qui est du score total

à l’échelle PANSS. Le fumarate de quétiapine à libération prolongée à 800 mg a entraîné

une amélioration numériquement supérieure, quoique non significative sur le plan

statistique comparativement au placebo, tel qu’illustrée par une réduction 2 fois plus

importante du score total à l’échelle PANSS par rapport à la valeur de départ. Le

fumarate de quétiapine à libération prolongée à 800 mg était significativement supérieur

au placebo sur le plan statistique quant au score à l’échelle CGI-I.

Un essai contrôlé par placebo d’une durée de 6 semaines (n = 544) visait à comparer

3 doses du fumarate de quétiapine à libération prolongée (400, 600 et 800 mg), 1 dose du

fumarate de quétiapine à libération immédiate (800 mg) et un placebo. La dose du

fumarate de quétiapine à libération immédiate et toutes les doses du fumarate de

quétiapine à libération prolongée ont entraîné des améliorations numériquement

supérieures, quoique non significatives sur le plan statistique, comparativement au

placebo du score total à l’échelle PANSS.

Une analyse statistique portant sur deux des études de courte durée contrôlées par placebo (1 et

4 ci-dessus) (n = 889) a montré que le fumarate de quétiapine à libération prolongée à 600 et à

800 mg était significativement supérieur au placebo sur le plan statistique quant au score total à

l’échelle PANSS, au taux de réponse selon l’échelle PANSS, au score à l’échelle CGI-I et au

score à l’échelle CGI-S. Le fumarate de quétiapine à libération prolongée à 400 mg était

significativement supérieur au placebo sur le plan statistique quant au score total à l’échelle

PANSS, au score à l’échelle CGI-I et au score à l’échelle CGI-S, et était numériquement

supérieur, quoique non significatif sur le plan statistique, comparativement au placebo quant au

taux de réponse à l’échelle PANSS.

Trouble bipolaire

Manie bipolaire

L’efficacité du fumarate de quétiapine à libération prolongée dans la prise en charge des épisodes

maniaques associés au trouble bipolaire a été établie dans le cadre d’un essai de 3 semaines,

contrôlé par placebo comptant 316 patients bipolaires ayant des épisodes maniaques ou mixtes

avec ou sans caractéristiques psychotiques. Les patients ont été hospitalisés pendant un minimum

de 4 jours à la randomisation. Les patients randomisés au fumarate de quétiapine à libération

prolongée ont pris 300 mg au jour 1 et 600 mg au jour 2. Par la suite, la dose pouvait être ajustée

entre 400 et 800 mg une fois par jour.

QUETIAPINE XR

Page 63 de 88

Le principal critère d’évaluation était le changement par rapport au départ du score total sur

l’échelle YMRS (Young Mania Rating Scale) à la semaine 3. Le fumarate de quétiapine à

libération prolongée à une dose de 400 à 800 mg/jour pendant 3 semaines chez les patients

atteints de manie bipolaire (avec épisodes maniaques ou mixtes au départ) s’est révélé réduire de

façon significative par rapport au placebo les symptômes maniaques dès le jour 4 et durant les

3 semaines qu’a duré le traitement (p ≤ 0,003).

Les critères d’évaluation secondaires étayaient également la supériorité du fumarate de

quétiapine à libération prolongée par rapport au placebo, administré à raison de 400 à

800 mg/jour dans le traitement des épisodes de manie chez les patients atteints d’un trouble

bipolaire. L’effet du fumarate de quétiapine à libération prolongée était statistiquement

significatif par rapport au placebo à la semaine 3 pour ce qui est de la proportion de patients

ayant obtenu une réduction d’au moins 50 % du score total à l’échelle YMRS (répondeurs)

(55 % vs 33 %, p < 0,001) et de la proportion de patients ayant obtenu un score total ≤ 12 à

l’échelle YMRS (rémission) (42 % vs 28 %, p = 0,006). Le fumarate de quétiapine à libération

prolongée a également eu un effet statistiquement significatif par rapport au placebo pour ce qui

est des changements des scores de la maladie globale aux échelles CGI-BP-S (Impression

clinique globale-Gravité de la maladie bipolaire) et CGI-BP-C (Impression clinique globale-

Changement de la maladie bipolaire) à la semaine 3 (p < 0,001).

À la semaine 3, le fumarate de quétiapine à libération prolongée a eu un effet favorable sur un

éventail de symptômes, dont les principaux symptômes de la manie : irritabilité, et contenu du

discours et de la pensée, p ≤ 0,011), mesurés par l’analyse de l’item de l’échelle YMRS. Le

changement du score à l’échelle MADRS était significatif sur le plan statistique dans le cas du

fumarate de quétiapine à libération prolongée comparativement au placebo, entre le jour 4 et la

semaine 3 (p ≤ 0,042).

Pour les patients traités par le fumarate de quétiapine à libération prolongée, la dose quotidienne

moyenne pour toute la période de traitement était de 604 mg. La dose finale de 47 % des patients

était de 600 mg/jour et celle d’environ 22 % et 29 % des patients était de 400 et de 800 mg/jour,

respectivement.

Dépression bipolaire

L’efficacité du fumarate de quétiapine à libération prolongée dans le traitement des épisodes

dépressifs associés au trouble bipolaire a été établie lors d’un essai clinique de 8 semaines

contrôlé par placebo (n = 280 patients en consultations externes). Cet essai clinique regroupait

des patients atteints de trouble bipolaire I ou II, avec ou sans cycles rapides. Les patients

randomisés au groupe le fumarate de quétiapine à libération prolongée ont pris 300 mg une fois

par jour.

Le paramètre d’évaluation principal était la variation à la semaine 8 par rapport au départ du

score total à l’échelle MADRS (Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale). Dès la semaine

1, le fumarate de quétiapine à libération prolongée a réduit de façon statistiquement significative

les symptômes de dépression et cet effet s’est maintenu durant les 8 semaines qu’a duré le

traitement (p < 0,001). Les patients atteints de trouble bipolaire I ou II et les patients avec ou

QUETIAPINE XR

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sans cycles rapides traités par le fumarate de quétiapine à libération prolongée ont vu leur score

total à l’échelle MADRS s’améliorer de façon statistiquement significative comparativement aux

patients sous placebo.

Les paramètres d’évaluation secondaires étayaient la supériorité du fumarate de quétiapine à

libération prolongée par rapport au placebo. L’avantage thérapeutique du fumarate de quétiapine

à libération prolongée était apparent pour la plupart des paramètres d’évaluation secondaires dès

la semaine 1 et s’est maintenu jusqu’à la semaine 8. Dans le groupe sous fumarate de quétiapine

à libération prolongée, la proportion de patients dont le score à l’échelle MADRS était ≤ 12

(rémission) était statistiquement significative par rapport au placebo dès la semaine 1 et s’est

maintenue jusqu’à la fin du traitement (p < 0,05; 54 % dans le groupe fumarate de quétiapine à

libération prolongée contre 39 % dans le groupe placebo à la semaine 8). De même, la proportion

de patients dont le score total à l’échelle MADRS était réduit de ≥ 50 % (répondeurs) était

statistiquement significative par rapport au placebo dès la semaine 2 et s’est maintenue jusqu’à la

fin du traitement (p ≤ 0,007; 65 % dans le groupe fumarate de quétiapine à libération prolongée

contre 43 % dans le groupe placebo à la semaine 8). Le fumarate de quétiapine à libération

prolongée a également produit des changements statistiquement significatifs par rapport au

départ du score à l’échelle CGI-BP-S pour la maladie bipolaire comparativement au placebo

(semaine 8, p < 0,001) et du score à l’échelle CGI-BP-C pour la maladie en général (semaine 1

jusqu’à la semaine 8, p < 0,001).

Le fumarate de quétiapine à libération prolongée a atténué une vaste gamme de symptômes

(8 items sur 10 dont les symptômes principaux de la dépression; p < 0,05), d’après une analyse

des items de l’échelle MADRS à la semaine 8.

Il y a eu moins d’épisodes maniaques apparaissant durant le traitement avec le fumarate de

quétiapine à libération prolongée (4,4 %) qu’avec le placebo (6,4 %).

Dans quatre essais cliniques de 8 semaines sur la dépression bipolaire, le fumarate de quétiapine

à libération immédiate, à des doses de 300 et de 600 mg/jour, a réduit de façon statistiquement

significative les symptômes de dépression, tels que mesurés à la semaine 8 par la variation par

rapport au départ du score total à l’échelle MADRS (paramètre d’évaluation principal), quoique

aucun bienfait additionnel n’a été observé dans le groupe sous 600 mg.

Trouble dépressif majeur

L’efficacité du fumarate de quétiapine à libération prolongée à titre de traitement du TDM en

monothérapie a été évaluée dans le cadre de 6 essais cliniques. Quatre de ces essais étaient des

études de traitement aigu, un essai a été mené auprès de personnes âgées, tandis que le dernier

était un essai à répartition aléatoire portant sur les symptômes de sevrage suivant la cessation du

traitement. Tous les sujets qui ont pris part à ces essais satisfaisaient aux critères du TDM

(épisode unique ou épisodes récurrents; avec ou sans caractéristiques psychotiques) définis dans

le DSM-IV.

QUETIAPINE XR

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Traitement aigu en monothérapie

On a évalué l’efficacité du fumarate de quétiapine à libération prolongée pour le traitement du

TDM en monothérapie dans le cadre de deux essais à dose fixe et contrôlés par placebo d’une

durée de 6 semaines, ainsi que dans le cadre de deux essais à dose fixe modifiable (possibilité

d’ajustement posologique à la hausse à une occasion en cours d’étude) et contrôlés par placebo

d’une durée de 8 semaines. L’efficacité du fumarate de quétiapine à libération prolongée a

également été évaluée auprès de patients âgés entre 66 et 89 ans n’étant pas atteints de démence

lors d’un essai à dose variable (dose moyenne de 160 mg) et contrôlé par placebo d’une durée de

9 semaines. Le résumé de la méthodologie de ces études se trouve au tableau 8.

Tableau 8

Méthodologie des essais cl

iniques appuyant l’efficacité du

fumarate de quétiapine à

libération prolongée dans le traitement du TDM en monothérapie

No

d’essai

Ty

pe d’essai

Groupes de traitement (dose

uniquotidienne)

Durée du

traitement

Sujets à l’étude

(N)

a

Score

MADRS de

départ

Dose fixe

Le fumarate de quétiapine à

libération prolongée 50 mg

Le fumarate de quétiapine à

libération prolongée 150 mg

Le fumarate de quétiapine à

libération prolongée 300 mg

Placebo

6 semaines

30,7

Dose fixe

Le fumarate de quétiapine à

libération prolongée 150 mg

Le fumarate de quétiapine à

libération prolongée 300 mg

Duloxétine 60 mg

Placebo

6 semaines

30,1

Dose fixe

modifiée

Le fumarate de quétiapine à

libération prolongée 150/300 mg

Placebo

8 semaines

29,5

Dose fixe

modifiée

Le fumarate de quétiapine à

libération prolongée 150/300 mg

Escitalopram 10/20 mg

Placebo

8 semaines

31,9

Dose variable

(patients âgés)

Le fumarate de quétiapine à

libération prolongée 50-300 mg

Placebo

9 semaines

27,9

Nombre de patients ayant pris au moins une dose de l’agent à l’étude, ayant subi une évaluation selon l’échelle

MADRS au moment de la répartition aléatoire, et ayant subi au moins une évaluation valide selon l’échelle

MADRS suivant la répartition aléatoire.

Le principal critère d’évaluation lors de ces essais était le changement observé entre les scores

initiaux et les scores obtenus à la semaine 6 (essais 1 et 2); la semaine 8 (essais 3 et 4); et la

semaine 9 (essai 14) à l’échelle d’évaluation MADRS (Montgomery-Åsberg Depression Rating

Scale), une grille d’évaluation en 10 points remplie par le médecin afin d’évaluer la gravité des

symptômes de dépression. Pour être admis aux essais, les patients devaient avoir obtenu un score

≥ 22 à l’échelle d’évaluation de la dépression de Hamilton (HAM-D-17). Au moment du début

de l’étude, le score moyen total des patients à l’échelle HAM-D était de 26.

QUETIAPINE XR

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Les changements observés au score total à l’échelle MADRS ont permis de démontrer que le

fumarate de quétiapine à libération prolongée était statistiquement supérieur au placebo en ce qui

a trait à la réduction des symptômes de dépression (tableau 9).

Les résultats obtenus pour les critères d’évaluation secondaires ont également confirmé la

supériorité du fumarate de quétiapine à libération prolongée (de 50 à 300 mg/jour) par rapport au

placebo relativement au traitement du TDM en monothérapie (tableau 9).

Lors du cinquième essai (essai 4), ni le fumarate de quétiapine à libération prolongée ni le

comparateur actif (escitalopram) n’ont entraîné d’amélioration statistiquement significative du

score total à l’échelle d’évaluation MADRS ainsi que des principaux critères d’évaluation

secondaires par rapport au placebo.

Tableau 9

Efficacité du fumarate de quétiapine à libération prolongée pour le traitement aigu du TDM

en monothérapie

Groupes de traitement

(dose uniquotidienne)

Score total

MADRS

(critère

d’évaluation

primaire)

Réponse

MADRS

(réduction

≥ 50 %)*

Score

total

HAM-D

Point 1

HAM-D

Score

total

HAM-A

Score

CGI-S

%

d’amélio

-

ration

CGI

Essai 1

Le fumarate de quétiapine à

libération prolongée 50 mg

Le fumarate de quétiapine à

libération prolongée 150 mg

Le fumarate de quétiapine à

libération prolongée 300 mg

Placebo

-13,56

-14,50

-14,18

-11,07

42,7 %

51,2 %

44,9 %

30,3 %

-12,35

-12,84

-12,65

-10,93

-1,34

-1,45

-1,48

-1,18

-8,11

-8,34

-8,20

-6,64

-1,43

-1,50

-1,49

-1,11

52, 8%

54,2 %

54,0 %

39,3 %

Essai 2

Le fumarate de quétiapine à

libération prolongée 150 mg

Le fumarate de quétiapine à

libération prolongée 300 mg

Duloxétine 60 mg

Placebo

-14,81

-15,29

-14,64

-11,18

54,4 %

55,1 %

49,6 %

36,2 %

-13,12

-14,02

-12,37

-10,26

-1,49

-1,56

-1,53

-1,07

-7,76

-7,38

-7,83

-5,55

-1,43

-1,60

-1,53

-1,06

54,1 %

59,2 %

56,7 %

39,5 %

Essai 3

Le fumarate de quétiapine à

libération prolongée

150/300 mg

Placebo

-16,49

-13,1

61,9 %

48,0 %

-14,75

-12,35

-1,71

-1,40

-9,14

-7,70

-1,64

-1,24

63,3 %

52,0 %

Essai 14

Le fumarate de quétiapine à

libération prolongée

50-300 mg

Placebo

-16,33

-8,79

64,0 %

30,4 %

-15,66

-8,62

-1,84

-1,13

-10,51

-5,20

-1,73

-0,77

71,3 %

39,2 %

La réponse au traitement était définie comme une réduction ≥ 50 % du score total à l’échelle d’évaluation

MADRS par rapport au score initial.

p ≤ 0,001 pour la comparaison avec le placebo.

p < 0,01 pour la comparaison avec le placebo.

p < 0,05 pour la comparaison avec le placebo.

Essai à répartition aléatoire à plus long terme portant sur le sevrage

L’efficacité du fumarate de quétiapine à libération prolongée dans le maintien du traitement du

QUETIAPINE XR

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TDM a été évaluée dans le cadre d’un essai clinique à plus long terme qui commençait avec un

volet d’étude ouverte où tous les patients étaient traités à l’aide du fumarate de quétiapine à

libération prolongée, suivi d’un volet d’étude à double insu, à répartition aléatoire et contrôlé par

placebo. Les patients qui avaient un score total HAM-D ≥ 20 recevaient le fumarate de

quétiapine à libération prolongée (posologie variable de 50, 150 ou 300 mg une fois par jour)

pendant 4 à 8 semaines, tandis que les patients qui répondaient au traitement (CGI-S ≤ 3 et score

total MADRS ≤ 12) recevaient sans insu le fumarate de quétiapine à libération prolongée dans le

même intervalle posologique pendant 12 à 18 semaines additionnelles.

Les patients qui répondaient au traitement au cours de la période de traitement additionnelle sans

insu et qui satisfaisaient aux critères de la répartition aléatoire (CGI-S ≤ 3 et score total MADRS

≤ 12) étaient répartis au hasard de manière à recevoir le placebo (n = 385) ou à poursuivre le

traitement par le fumarate de quétiapine à libération prolongée (n = 391) pendant une période

allant jusqu’à 52 semaines (la durée médiane de l’exposition au fumarate de quétiapine à

libération prolongée était de 158 jours [moyenne de 167 jours]; 15 patients ont suivi le traitement

pendant les 52 semaines totales). Une rechute ou un épisode dépressif survenant au cours du

volet d’étude à double insu se définissait comme suit : amorce, par le chercheur, d’un traitement

pharmacologique autre que les hypnotiques permis afin de traiter des symptômes de dépression;

amorce, par le patient, d’un traitement pharmacologique autre que les hypnotiques permis, et ce,

pour une durée d’au moins une semaine, afin de traiter des symptômes de dépression;

hospitalisation en raison de symptômes de dépression; score MADRS ≥ 18 lors de deux

évaluations consécutives à une semaine d’intervalle ou lors de l’évaluation finale si le patient

avait abandonné l’étude; score CGI-S ≥ 5; tentative de suicide ou retrait de l’étude en raison d’un

risque imminent de suicide.

Lors de l’essai, le fumarate de quétiapine à libération prolongée (dose moyenne de 177 mg/jour)

a augmenté de manière significative le délai de survenue d’un épisode dépressif par rapport au

placebo (principal critère d’évaluation). De plus, un nombre significativement moindre de

patients traités par le fumarate de quétiapine à libération prolongée ont connu une rechute

(14,2 %) comparativement aux patients ayant reçu le placebo (34,4 %) (risque relatif de 0,34,

c’est-à-dire que le risque de récidive d’un épisode dépressif a été réduit de l’ordre de 66 %; IC à

95 %; 0,25, 0,46; valeur p < 0,001 vs placebo (voir la figure 2).

QUETIAPINE XR

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Figure 2 : Délai écoulé jusqu’à la survenue d’un épisode dépressif; essai à répar

tition aléatoire à plus long

terme portant sur le sevrage; courbes de Kaplan-Meier (population en intention de traiter [ITT])

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

La quétiapine est un antagoniste de récepteurs multiples. Elle possède une affinité pour les

récepteurs de la sérotonine 5HT

et 5HT

= 717 et 148 nM, respectivement), et les

récepteurs de la dopamine D

et D

= 1268 et 329 nM, respectivement) dans le cerveau. La

quétiapine a une affinité moindre pour les récepteurs de la dopamine D

que pour les récepteurs

de la sérotonine 5HT

. La quétiapine a aussi une grande affinité pour les récepteurs

histaminergiques H

= 30 nM) et les récepteurs α

-adrénergiques (CI

= 94 nM), une plus

faible affinité pour les récepteurs α

-adrénergiques (CI

= 271 nM), mais aucune affinité

appréciable pour les récepteurs cholinergiques muscariniques ni pour les récepteurs des

benzodiazépines (CI

> 5000 nM). La norquétiapine est un métabolite plasmatique actif chez

l’humain. À l’instar de la quétiapine, la norquétiapine possède une affinité pour les récepteurs de

la sérotonine 5H

et les récepteurs de la dopamine D

et D

dans le cerveau. La norquétiapine

possède également une forte affinité pour les récepteurs histaminergiques et α

-adrénergiques,

mais son affinité pour les récepteurs α

-adrénergiques et les récepteurs de la sérotonine 5HT

plus faible. Aussi, la norquétiapine affiche une forte affinité pour le transporteur de la

noradrénaline (NET). Contrairement à la norquétiapine, la quétiapine possède peu ou pas

d’affinité appréciable pour les récepteurs muscariniques. Cette affinité est modérée à forte à

l’égard de plusieurs sous-types de récepteurs muscariniques dans le cas de la norquétiapine, ce

qui pourrait expliquer ses effets anticholinergiques (muscariniques) (voir MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS, Neurologique, Effets anticholinergiques (muscariniques),

QUETIAPINE XR

Page 69 de 88

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE

CLINIQUE).

La quétiapine est active dans les tests pharmacologiques sur l’activité antipsychotique, comme

l’évitement conditionné chez les primates. Elle inverse également les actions des agonistes

dopaminergiques, comme l’ont montré des tests comportementaux et électrophysiologiques

réalisés chez les souris, les rats, les chats et les singes. La quétiapine élève aussi les

concentrations d’acide homovanillique (HVA) et de 3,4-dihydroxyphénylalanine, métabolites de

la dopamine, dans le cerveau, qui sont considérés comme des indices neurochimiques du blocage

des récepteurs de la dopamine D

Dans les tests précliniques prédictifs des symptômes extrapyramidaux, la quétiapine diffère des

antipsychotiques typiques et présente un profil atypique. La quétiapine ne produit pas une

hypersensibilité aux récepteurs de la dopamine D

après une administration prolongée. La

quétiapine ne provoque qu’une faible catalepsie aux doses efficaces pour le blocage des

récepteurs de la dopamine D

. En administration prolongée, la quétiapine démontre une

sélectivité pour le système limbique en produisant un blocage de la dépolarisation des neurones à

dopamine mésolimbiques A10 mais pas des neurones à dopamine nigrostriés A9. Le risque de

dystonie s’est révélé minimal avec l’administration chronique ou aiguë de quétiapine chez des

singes capucins sensibilisés à l’halopéridol ou n’ayant encore jamais été traités.

Pharmacologie des métabolites

La quétiapine et plusieurs de ses métabolites (y compris la norquétiapine) ont fait l’objet d’essais

in vitro et d’essais in vivo chez des modèles animaux dans le but de déterminer leur affinité pour

les récepteurs 5HT

et D

. Les principaux métabolites, le sulfoxyde et l’acide mère, sont

pharmacologiquement inactifs dans le plasma. Les métabolites 7-hydroxy et 7-hydroxy-N-

désalkylé sont pharmacologiquement actifs et leur liaison aux protéines in vitro est comparable

ou supérieure à celle de la molécule mère. Les concentrations plasmatiques maximales pour ces

métabolites représentent seulement 5 % et 2 % environ de la concentration à l’état d’équilibre de

la quétiapine, respectivement.

TOXICOLOGIE

Thyroïde

Des études de 4 semaines ou plus sur la toxicité de la quétiapine chez les rats, et une étude de

deux ans sur l’action cancérogène de la quétiapine chez les souris, ont montré que la quétiapine

provoquait une augmentation reliée à la dose du dépôt pigmentaire dans la glande thyroïde. Les

doses administrées étaient de 10-250 mg/kg chez les rats et de 75-750 mg/kg chez les souris, ce

qui représente, respectivement, 0,1 à 3,0 et 0,1 à 4,5 fois les doses maximales recommandées

chez l’humain (en mg/m

). Le dépôt pigmentaire s’est avéré irréversible chez les rats. L’identité

du pigment n’a pu être déterminée, mais celui-ci a été localisé en compagnie de la quétiapine

dans les cellules folliculaires de l’épithélium thyroïdien. On ignore les effets fonctionnels et

l’importance de cette observation chez l’humain.

QUETIAPINE XR

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Cataractes

Chez des chiens recevant de la quétiapine pendant 6 ou 12 mois, mais pas chez ceux traités

pendant seulement 1 mois, des cataractes nucléaires sont apparues à la jonction des sutures

postérieures dans le cortex externe du cristallin à une dose de 100 mg/kg, soit 4 fois la dose

maximale recommandée chez l’humain en mg/m

. Cette observation pourrait être due à

l’inhibition de la biosynthèse du cholestérol par la quétiapine. La quétiapine a entraîné une

réduction reliée à la dose des taux de cholestérol plasmatiques après l’administration de doses

répétées chez des chiens et des singes, sans qu’il y ait toutefois de corrélation entre le cholestérol

plasmatique et les cataractes observées chez les chiens. Dans ces espèces, l’apparition de delta-8-

cholestanol dans le plasma est compatible avec l’inhibition d’une étape tardive dans la

biosynthèse du cholestérol. Dans une étude spéciale portant sur des chiennes traitées par la

quétiapine, on a également observé une réduction de 25 % de la teneur en cholestérol du cortex

externe du cristallin. Des cataractes d’origine médicamenteuse n’ont été observées dans aucune

autre espèce, mais dans une étude de 1 an sur des singes, on a tout de même observé des

striations de la surface antérieure du cristallin chez 2 femelles sur 7 à la dose de 225 mg/kg, soit

5,5 fois la dose maximale recommandée chez l’humain en mg/m

.

Toxicité aiguë

Des études à dose unique ont été menées chez les souris et les rats recevant de la quétiapine par

voies orale et intrapéritonéale et chez les chiens traités par voie orale. Les principaux signes

cliniques observés chez les souris, les rats et les chiens étaient compatibles avec l’activité

pharmacologique du médicament. Ces signes étaient les suivants : diminution de la motricité,

ptose, perte du réflexe de redressement, tremblements, ataxie, prostration et convulsions. Les

plus faibles doses orales causant la mort étaient la dose de 250 mg/kg pour la souris et celle de

500 mg/kg pour le rat; aucun animal n’est mort à la plus forte dose orale testée (750 mg/kg) chez

les chiens. Les doses parentérales non mortelles les plus élevées étaient de 100 mg/kg pour la

souris et le rat.

Toxicité chronique/subaiguë

Dans des études à doses multiples sur les rats, les chiens et les singes (voir le tableau 10 pour

connaître les détails de chaque étude), les effets prévus sur le système nerveux central avec un

antipsychotique ont été observés avec la quétiapine (p. ex. sédation aux doses plus faibles et

tremblements, convulsions ou prostration aux doses plus élevées).

L’hyperprolactinémie, déclenchée par l’activité antagoniste de la quétiapine ou de l’un de ses

métabolites sur le récepteur de la dopamine D

, variait en intensité d’une espèce à l’autre mais

était la plus marquée chez le rat. Cela a entraîné une série d’effets qui ont été observés dans le

cadre d’une étude de 12 mois parmi lesquels : l’hyperplasie mammaire, l’augmentation du poids

de la glande pituitaire, la diminution du poids de l’utérus et une croissance accrue des femelles.

Des effets réversibles sur le fonctionnement et la morphologie du foie, correspondant à une

induction enzymatique hépatique, ont été constatés chez la souris, le rat et le singe.

Une hypertrophie des cellules folliculaires de la thyroïde et des modifications concomitantes des

concentrations plasmatiques d’hormones thyroïdiennes ont été observées chez le rat et le singe.

QUETIAPINE XR

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La pigmentation d’un certain nombre de tissus, en particulier la thyroïde, n’était associée à aucun

des effets morphologiques ou fonctionnels.

Des hausses passagères de la fréquence cardiaque, sans influence sur la tension artérielle, ont été

observées chez le chien.

Des cas de cataracte sous-capsulaire constatés au bout de 6 mois chez des chiens recevant

100 mg/kg/jour de quétiapine étaient compatibles avec une inhibition de la biosynthèse du

cholestérol dans le cristallin. Aucune cataracte n’a été observée chez les rongeurs ou encore chez

les macaques recevant jusqu’à 225 mg/kg/jour de quétiapine. La surveillance lors d’essais

cliniques n’a révélé aucune opacité cornéenne d’origine médicamenteuse chez l’humain.

Les études de toxicité n’ont révélé aucun signe de baisse de taux des polynucléaires neutrophiles

ou d’agranulocytose.

Pouvoir cancérogène

Les résultats des études de deux ans sur le pouvoir cancérogène de la quétiapine menées sur des

rats et des souris (ainsi que des études d’observation chez la souris) sont résumés au tableau 11.

Dans l’étude sur le rat (aux doses de 0, 20, 75 et 250 mg/kg/jour), l’incidence des

adénocarcinomes mammaires était accrue à toutes les doses chez les rats femelles, consécutive à

une hyperprolactinémie de longue durée.

Chez le rat mâle (à la dose de 250 mg/kg/jour) et la souris mâle (aux doses de 250 et de

750 mg/kg/jour), on a constaté une incidence accrue d’adénomes bénins des cellules folliculaires

de la thyroïde, compatible avec des mécanismes connus et propres aux rongeurs résultant d’une

clairance hépatique accrue de la thyroxine.

QUETIAPINE XR

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Tableau 10

Principales études de toxicité utilisant des doses multiples de quétiapine

Espèce/

souche

Voie

Durée de

l’étude

Nombre/

Groupe/Sexe

Dose

(mg/kg/jour)

Faits saillants

Hla:(SD)/

orale/

gavage

4 semaines de

traitement et

4 semaines de

sevrage

Ptose à toutes les doses. Baisse du gain de poids corporel à 150 mg/kg/jour.

Augmentation du poids du foie et baisse du poids de l’utérus, de la rate et

de la glande pituitaire à toutes les doses. Baisse du poids de l’épididyme et

du cœur à 150 mg/kg/jour. Changements au niveau de la glande métriale du

déciduome à 50 mg/kg/jour.

Hla:(SD)

orale/

gavage

6 mois de

traitement et

4 semaines de

sevrage

Ptose à toutes les doses. Baisse du gain de poids corporel à 50 et à

150 mg/kg/jour. TSH plasmatique accrue et T

réduite à 150 mg/kg/jour.

Dépôt pigmentaire et hypertrophie des cellules folliculaires de la thyroïde à

50 et à 150 mg/kg/jour. À toutes les doses, hypertrophie/hyperplasie de la

glande mammaire, atrophie et/ou mucification de la muqueuse

cervicale/vaginale. Augmentation du poids du foie à toutes les doses avec

vacuolisation hépatocellulaire à 150 mg/kg/jour. Aucun effet indésirable

constaté à la dose de 25 mg/kg/jour.

Crl:(WI)

orale/

gavage

12 mois de

traitement,

puis 5

semaines de

sevrage

Hypoactivité et hyperprolactinémie et séquelles (toutes les doses).

Réduction du gain de poids corporel de 27 % (250 mg/kg/jour).

Hépatomégalie (75 et 250 mg/kg/jour), vacuolisation des graisses

hépatiques (reliée à la dose) et hypertrophie centro-lobulaire avec

expression accrue du CYP 2B1/2 et du CYP 3A à 250 mg/kg/jour. TSH et

accrues et hypertrophie des cellules folliculaires thyroïdiennes

(250 mg/kg/jour). Pigmentation thyroïdienne (toutes les doses).

Vacuolisation corticosurrénale (75 mg/kg/jour et plus). Augmentation des

cellules sécrétrices de glucagon dans le pancréas (75 mg/kg/jour et plus).

Augmentation des macrophages alvéolaires (75 mg/kg/jour et plus).

Chien

Beagle

orale/

comprimés

4 semaines

Motricité réduite, ataxie, somnolence, myosis, fréquence cardiaque accrue

et hypothermie dans tous les groupes traités. En général, l’incidence était

reliée à la dose et diminuait avec le temps. Tous les effets ont cessé à l’arrêt

du traitement.

Chien

Beagle

orale/

comprimés

6 mois de

traitement et

8 semaines de

sevrage

3 ou 4

Sédation transitoire et fréquence cardiaque accrue pendant jusqu’à

8 semaines. Baisses reliées à la dose du gain pondéral. À 100 mg/kg/jour,

baisse de 13 à 26 % du cholestérol plasmatique et sutures en Y postérieures

proéminentes, enflure de la pointe des fibres cristalliniennes et 3 cas de

cataractes sur 8 femelles; une crise épileptiforme, 4 cas sur 8 de secousses

musculaires. Aucun effet indésirable constaté à la dose de 50 mg/kg/jour.

QUETIAPINE XR

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Tableau 10

Principales études de toxicité utilisant des doses multiples de quétiapine

Espèce/

souche

Voie

Durée de

l’étude

Nombre/

Groupe/Sexe

Dose

(mg/kg/jour)

Faits saillants

Chien

Beagle

orale/

comprimés

12 mois de

traitement,

puis

8 semaines

de sevrage

Sédation, myosis, démarche anormale et tremblements musculaires

aux doses égales ou supérieures à 25 mg/kg/jour, surtout au cours

des dix premières semaines. Cataractes chez les animaux recevant

100 mg/kg/jour. Variations lenticulaires histopathologiques chez

5 chiens sur 8 recevant 50 mg/kg/jour. À 100 mg/kg/jour, 13 chiens

sur 14 ont présenté des altérations lenticulaires histologiques

compatibles avec les observations ophtalmologiques. De fins

granules bruns ont été décelés dans les cellules épithéliales des

glandes lacrymales à toutes les doses.

Singe

Capucin

orale/

gavage

13 mois

0, dose croissante

pendant 4 semaines

avec 1 semaine à

chaque palier, puis

43,5 pendant

52 semaines

Signes de sédation à compter de la semaine 2; durée et gravité

croissantes avec la dose. Dose de 43,5 mg/kg/jour jugée la dose

maximale tolérée. Comportement de fixation anormal chez 2

animaux. Prolactine plasmatique réduite. Aucun changement

histopathologique lié au composé. Aucun effet sur le cholestérol

plasmatique. Aucune modification ophtalmologique n’a été

observée.

Singe

Capucin

orale/

gavage

14 semaines

6, 12, 24, 36, 48,

60, 84, 108, 132,

150, 180, 225, 285

et 350. Doses

croissantes

administrées à

raison de

3 doses/jour. Une

semaine à chaque

palier posologique.

Sédation à compter de 24 mg/kg/jour, après quoi la durée et la

gravité ont augmenté avec la dose, jusqu’à la prostration survenue à

225 mg/kg/jour. Les doses de 285 et 350 mg/kg/jour ont causé une

baisse du poids corporel et de la consommation de nourriture,

l’ataxie, une incidence accrue de prostration et la mort d’un animal

à 350 mg/kg/jour. Réductions des globules rouges, de la bilirubine

plasmatique, du cholestérol (20-40 % à 285 mg/kg) et de l’activité

antéhypophysaire. Aucun changement histopathologique lié au

composé.

Singe

Capucin

orale/

gavage

56 semaines

traitement et

4 semaines

de sevrage

0, dose croissante

pendant 4 semaines,

puis 25, 100 et

225 mg/kg/jour à

raison de

3 doses/jour

Incidence et gravité des changements comportementaux reliées à la

dose. Aucun signe anormal à l’arrêt du médicament. Réduction de

40-60 % du cholestérol plasmatique à 225 mg/kg/jour avec

présence de delta-8-cholestanol à 15 % du taux de cholestérol noté

à 100 et à 225 mg/kg/jour. Pas d’opacité du cristallin. Changements

mineurs du cristallin à toutes les doses sans pathologie

cristallinienne. Élévation transitoire du taux de prolactine et

hyperplasie mammaire légère (chez les mâles), taux de T

réduits et

légère hypertrophie des cellules folliculaires thyroïdiennes à 100 et

à 225 mg/kg/jour. Indices des globules rouges réduits et

hépatomégalie avec hypertrophie hépatocytaire et dépôt de graisses

QUETIAPINE XR

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à 225 mg/kg/jour.

Tableau 11

Études sur le pouvoir cancérogène (et étude d’observation chez les souris) avec la quétiapine

Espèce/ souche

Voie

Durée de

l’étude

Nombre/

Groupe/Sexe

Dose

(mg/kg/jour)

Faits saillants

Souris

C57BL/

10jfCD/1/Alpk

Orale

dans la

nourriture

90 jours

0, 50, 100, 200,

300, 400

Baisses du poids corporel aux doses de 100 mg/kg ou plus. Atrophie des

canalicules séminifères aggravée à partir de 100 mg/kg/j. Augmentation de

volume des hépatocytes centro-lobulaires à 200 mg/kg et plus. À 50 mg/kg, le

seul effet noté a été une augmentation du poids du foie chez les femelles.

Souris

C57BL/

10jfCD/1/Alpk

Orale

dans la

nourriture

90 jours

0, 300-800,

400-1100

(Augmentation

posologique

maximale à

6 semaines)

Baisse de poids corporel, augmentation du poids du foie et hypertrophie

hépatocytaire dans les deux groupes posologiques. Le poids des ovaires a

baissé aux doses élevées et le poids des testicules a baissé aux doses faibles et

élevées. Les femelles recevant des doses faibles ou élevées ont eu une

réduction reliée à la dose du nombre de corps jaunes. La parotide a accusé un

accroissement relié à la dose de la basophilie. Les mâles ont éprouvé une

atrophie reliée à la dose des canalicules séminifères. Présence de gouttelettes

hyalines dans la vessie et pigmentation épithéliale dans les deux groupes.

Souris

C57BL/

10jfCD/1/Alpk

Orale

dans la

nourriture

2 ans

100, 50, 50,

50, 50

0, 20, 75, 250,

(Augmentation

posologique

maximale à

6 semaines)

Pigmentation et hypertrophie de cellules folliculaires thyroïdiennes. Incidence

accrue d’adénomes bénins des cellules folliculaires thyroïdiennes (incidence

de 0 %, 0 %, 0 %, 8 % et 58 % chez les mâles seulement à 0, 20, 75, 250 et

750 mg/kg/j, respectivement). Aucune autre augmentation de l’incidence

tumorale. Autres changements non néoplasiques similaires à ceux observés

dans les études d’observation.

/Crl:(WI)BR

Orale/

gavage

2 ans

100 50

50 50

Incidence accrue d’adénocarcinomes mammaires dans tous les groupes de

femelles (incidence de 10 %, 26 %, 22 % et 32 % chez les femelles recevant 0,

20, 75 et 250 mg/kg/j, respectivement). Incidence accrue d’adénomes

folliculaires de la thyroïde chez les mâles uniquement, aux doses de

250 mg/kg/jour (incidence de 6 %, 6 %, 0 % et 32 % chez des mâles recevant

0, 20, 75 et 250 mg/kg/jour, respectivement). Réductions significatives des

fibromes sous-cutanés, des adénomes des cellules parafolliculaires

thyroïdiennes, des polypes du stroma utérin et des carcinomes de la cavité

buccale.

QUETIAPINE XR

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Reproduction et tératologie

Les résultats des études sur la reproduction et la tératologie effectuées avec la quétiapine chez

des rats et des lapins sont présentés au tableau 12.

Des effets liés à des taux de prolactine élevés (réduction marginale de la fertilité, chez les mâles,

et fausse gestation, prolongation du cycle œstral, prolongation de l’intervalle pré-coïtal et baisse

du taux de grossesse, chez les femelles) ont été observés chez les rats, mais ils ne présentent pas

une grande pertinence pour les humains étant donné les différences entre les espèces au niveau

du contrôle hormonal de la reproduction.

La quétiapine n’a pas eu d’effet tératogène.

Pouvoir mutagène

Des études de toxicité génétique menées avec la quétiapine montrent que ce composé n’est ni

mutagène ni clastogène. On n’a décelé aucun signe de pouvoir mutagène dans des études sur la

mutation directe (CHO-HGPRT) ou inverse (Salmonella typhimurium et E. coli) ou dans deux

études sur les aberrations chromosomiques (étude sur la clastogenèse des lymphocytes du sang

périphérique chez l’humain et test du micronoyau utilisant des érythrocytes de la moelle osseuse

chez le rat).

QUETIAPINE XR

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Tableau 12

Études sur la reproduction et la tératologie avec la quétiapine

Espèce/ souche

Voie

Durée de

l’étude

Nombre/ Groupe

Dose

(mg/kg/jour)

Faits saillants

Alpk:AP

Segment I

Fertilité du

mâle

Orale

Mâles traités

pendant

14 semaines

au total

Génération F

accouplement :

100 M, 200 F,

25 M, 50 F/ groupe

accouplement :

25 M, 50 F/ groupe

(groupes I et IV

seulement)

0, 25, 50, 150

mâles

uniquement,

jusqu’à la fin de

la 1

période

d’accouplement

accouplement : Baisse du gain de poids corporel et signes cliniques

marqués à toutes les doses de quétiapine. Baisse de la fertilité chez les

mâles recevant 150 mg/kg/jour (plus long intervalle pré-coïtal avec la

deuxième femelle).

accouplement : Effets sur la fertilité inversés, aucune différence entre

les témoins et les animaux recevant la quétiapine.

Alpk:AP

Segment I

Fertilité de la

femelle

Orale

9 mois

Génération

: traités

jusqu’au

j14 précé-

dant

l’accouple-

ment et

jusqu’au

j24 pp chez

les animaux

assignés à

une portée

Génération F

264 M/132 F

66 F/ groupe 33 M/

groupe - non traités

Génération F

239 F/120 M

50 F/ groupe

(49 groupe I)

25 M/ groupe

0, 1, 10, 50

50 mg/kg/jour,

dose réduite à

1 mg/kg/jour du

j17 de gestation

au j6 pp pour

éviter de perdre

la portée

génération

non traitée

Inhibition du cycle œstral durant le traitement à base de 50 mg/kg/jour,

les femelles ont eu des fausses gestations ou connu une prolongation du

cycle œstral, une prolongation de l’intervalle pré-coïtal et une baisse du

taux de grossesse. Légère baisse du gain de poids corporel pendant la

gestation et l’allaitement à la dose de 50 mg/kg/jour. Aucun effet sur la

fertilité ou la reproduction dans la génération F

Alpk:AP

Segment II

Tératologie

Orale

21 jours;

femelles

traitées du

j6 au j15 de

la gestation

Génération F

22 F

22 F

22 F

22 F

Baisse du gain de poids corporel et signes cliniques adverses avec 50 et

200 mg/kg/jour. Aucun effet sur la survie des fœtus. Baisse du poids des

fœtus à la dose de 200 mg/kg/jour. Aucune anomalie fœtale majeure.

Anomalies spécifiques du squelette associées à une baisse du poids fœtal

à la dose de 200 mg/kg/jour.

Rat Crj: Wistar

Segment II

Tératologie

Orale

21 jours;

femelles

traitées du

j6 au j15 de

la gestation

Génération F

13 F/groupe

0, 25, 50, 200

Signes cliniques défavorables à tous les niveaux posologiques. Aucun

effet sur la fonction reproductrice des mères ou le développement du

fœtus, ni sur le comportement ou la fonction reproductrice des petits à

toutes les doses.

Lapin Dutch

Belted

Segment II

Tératologie

Orale

28 jours;

femelles

traitées du

j6 au j18 de

la gestation

Génération F

20 F

20 F

20 F

20 F

Baisse du gain de poids corporel et signes cliniques adverses à toutes les

doses. Aucun effet sur la survie des fœtus. Poids fœtal réduit à la dose de

100 mg/kg/jour. Aucune anomalie fœtale majeure. Anomalies spécifiques

du squelette associées à un poids fœtal réduit à la dose de

100 mg/kg/jour.

QUETIAPINE XR

Page 77 de 88

Tableau 12

Études sur la reproduction et la tératologie avec la quétiapine

Espèce/ souche

Voie

Durée de

l’étude

Nombre/ Groupe

Dose

(mg/kg/jour)

Faits saillants

Rat/

Alpk:AP

Segment III

Péri- et

Postnatal

Orale

44 jours;

traitées du

j16 au j21 pp

Génération F

20 F

20 F

20 F

20 F

Baisse du gain de poids corporel pendant les deux premières semaines

d’allaitement chez les sujets recevant 20 mg/kg/jour. Aucun effet sur la

survie ou le développement des petits.

M = Mâle, F = Femelle

j6 = jour 6 de la gestation, jour du frottis positif pour le sperme (rats)/jour d’accouplement (lapins) = jour 0 de la gestation

j16 = jour 16 de la gestation, jour d’accouplement = jour 1 de la gestation

j17 = jour 17 de la gestation, jour du frottis positif pour le sperme = jour 1 de la gestation

j6 pp = jour 6 du post-partum, jour de la parturition = jour 1 du post-partum

j8 pp = jour 8 du post-partum, jour de la mise bas = jour 1 du post-partum

j21 pp = jour 21 du post-partum, jour de la mise bas = jour 1 du post-partum

j24 pp = jour 24 du post-partum, jour de la mise bas = jour 1 du post-partum

(pp = post-partum)

RÉFÉRENCES

Arvanitis LA, Miller BG, Seroquel Trial 13 Study Group. Multiple fixed doses of

'Seroquel' (quetiapine) in patients with acute exacerbation of schizophrenia: a comparison

with haloperidol and placebo. Biol Psychiatry 1997;42:233-46.

Borison RL, Arvanitis LA, Miller BG, Study-Group. ICI 204,636, an atypical

antipsychotic: efficacy and safety in a multicenter, placebo-controlled trial in patients

with schizophrenia. J Clin Psychopharmacol 1996;16(2):158-69.

Bowden CL, Grunze H, Mullen J, Brecher M, Paulsson B, Jones M, Vågerö M, Svensson

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quetiapine or lithium as monotherapy for mania in bipolar disorder. J Clin Psychiatry

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Calabrese JR, Keck PE, Macfadden W, Minkwitz M, Ketter TA, Weisler RH, Cutler AJ,

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quetiapine in the treatment of bipolar I or II depression. Am J Psychiatry

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antipsychotic. Exp Opin Invest Drugs 1996;5(8):939-57.

Cutler AJ, Montgomery SA, Feifel D, Lazarus A, Astrom M, Brecher M. Extended

Release Quetiapine Fumarate Monotherapy in Major Depressive Disorder: A Placebo-

and Duloxetine-Controlled Study. J Clin Psychiatry 2009 Apr;70(4):526-39.

Emsley RA, Raniwalla J, Bailey PJ, Jones AM. A comparison of the effects of quetiapine

(‘Seroquel’) and haloperidol in schizophrenic patients with a history of and a

demonstrated partial response to conventional antipsychotic treatment. International

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Fabre LF, Arvanitis L, Pultz J, Jones VM, Malick JB, Slotnick VB. ICI 204,636, a novel

atypical antipsychotic: early indication of safety and efficacy in patients with chronic and

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Kahn RS, Schulz C, Palazov VD, Reyes EB, Brecher M, Svenson O, Andersson HM and

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Placebo-controlled Study (The BOLDER II Study). J Clin Psychopharmacol

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Vieta E, Mullen J, Brecher M, Paulsson B, Jones M. Quetiapine monotherapy for mania

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randomised, placebo-controlled studies. Current Medical Research and Opinion

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Weisler R, Joyce MJ, McGill L, Lazarus A, Szamosi J, Eriksson H. Extended release

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blind, randomised, placebo-controlled study. CNS Spectr 2009;14(6):299-313.

QUETIAPINE XR

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Wetzel H, Szegedi A, Hain C, Weisner J, Schlegel S and Benkert O. Seroquel (ICI

204,636), putative "atypical" antipsychotic, in schizophrenia with positive

symptomatology: results of an open clinical trial and changes of neuroendocrinological

and EEG parameters. Psychopharmacology 1995;119(2):231-8.

AstraZeneca Canada Inc., Seroquel XR Monographie de produit, Numéro de contrôle:

231524, Date de révision : 16 décembre 2019.

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR

Pr

QUETIAPINE XR

Comprimés de fumarate de quétiapine à libération prolongée

Le présent feuillet constitue la troisième et dernière partie

d’une monographie publiée à la suite de l’approbation de la

vente au Canada de QUETIAPINE XR

et s’adresse tout

particulièrement aux consommateurs/soignants. Ce feuillet

n’est qu’un résumé et ne donne donc pas tous les

renseignements pertinents au sujet de QUETIAPINE XR. Pour

toute question au sujet de ce médicament, communiquez avec

votre médecin ou votre pharmacien.

Prière de lire cette notice avec attention avant de prendre

QUETIAPINE XR. Gardez c

e feuillet jusqu’à ce que vous ayez

pris tous vos comprimés QUETIAPINE XR.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Les raisons d’utiliser ce médicament :

QUETIAPINE XR (comprimés de fumarate de quétiapine à

libération prolongée) est utilisé pour :

traiter les symptômes de schizophrénie, comme des

hallucinations (entendre ou voir des choses qui n’existent

pas), de fausses idées fixes, une méfiance inhabituelle ou

un repliement affectif. Les patients peuvent aussi se sentir

déprimés, anxieux ou tendus;

traiter les symptômes de manie associée au trouble

bipolaire, comme les pensées qui défilent, l’irritabilité,

l’agressivité, l’agitation, un comportement impulsif ou

une élévation excessive de l’humeur;

traiter les symptômes de dépression associée au trouble

bipolaire, comme la tristesse, le sentiment de culpabilité,

le manque d’énergie, la perte d’appétit et/ou les troubles

du sommeil;

traiter les symptômes des patients atteints de dépression

après l’échec du traitement par les antidépresseurs

présentement approuvés en raison d’une réponse

insuffisante ou de problèmes liés aux effets secondaires,

ou des deux. QUETIAPINE XR constitue un nouveau

traitement contre la dépression et appartient à une classe

de médicaments appelés «antipsychotiques atypiques». Il

est important que vous discutiez avec votre médecin des

symptômes de dépression que vous éprouvez, de même

que des effets secondaires possibles.

Afin de vous aider, vous pouvez dire à un ami ou un parent que

vous souffrez de ces symptômes et demander à cette personne de

lire la présente notice. Vous pouvez lui demander de vous prévenir

si elle pense que vos symptômes

s’aggravent ou si des

changements dans votre comportement l’inquiètent.

Votre médecin vous a peut-être prescrit QUETIAPINE XR pour

une autre raison. Si vous avez des questions à ce propos,

demandez-lui pourquoi il vous a prescrit QUETIAPINE XR.

QUETIAPINE XR ne guérira pas votre maladie, mais il pourra

vous aider à prendre vos symptômes en charge et à vous sentir

mieux.

Les effets de ce médicament :

QUETIAPINE XR

est un agent qui appartient à une classe de

médicaments appelés «antipsychotiques atypiques».

Les maladies qui touchent le cerveau, comme la schizophrénie,

le trouble bipolaire et le trouble dépressif majeur, peuvent être

dues à un déséquilibre de certaines substances chimiques dans

le cerveau. Ces déséquilibres peuvent être à l’origine de

certains de vos symptômes. Les médecins et les chercheurs ne

sont pas tout à fait certains des causes de ces déséquilibres.

QUETIAPINE XR semble agir en réglant l’équilibre chimique

dans le cerveau.

Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce

médicament :

Ne prenez pas QUETIAPINE XR si vous avez déjà eu une

réaction allergique à la quétiapine ou à l’un des ingrédients de

la liste des «Ingrédients non médicinaux» du présent feuillet.

L’ingrédient médicinal est :

Le fumarate de quétiapine.

Les ingrédients non médicinaux sont :

Acide succinique, alcool polyvinylique, dioxyde de titane,

dioxyde de silice colloïdale, huile végétale hydrogénée, lactitol,

lactose monohydraté, oxyde de fer jaune (comprimés de 50 mg,

200 mg et 300 mg seulement), oxyde de fer rouge (comprimés

de 50 mg seulement), polyéthylène-glycol, stéarate de

magnésium et talc

Les formes posologiques sont :

QUETIAPINE XR

est offert en cinq concentrations : 50 mg

(forme de capsule, pêche), 150 mg (forme de capsule, blanc),

200 mg (forme de capsule, jaune), 300 mg (forme de capsule,

jaune pâle) et 400 mg (forme de capsule, blanc),

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

Dans des études menées avec divers médicaments de la classe

à laquelle appartient QUETIAPINE XR, dont le fumarate de

quétiapine à libération immédiate

, l’utilisation de ces

médicaments a été associée à une mortalité plus élevée chez

les patients âgés atteints de

démence. QUETIAPINE XR

n’est pas indiqué chez les patients âgés atteints de démence

.

Avant de commencer un traitement avec QUETIAPINE XR, ne

manquez pas d’informer votre médecin des points suivants :

si vous avez déjà eu une réaction allergique à un

médicament que vous avez déjà pris pour traiter votre

maladie, ou si vous croyez être sensible ou allergique à

l’un des ingrédients de QUETIAPINE XR;

si vous prenez ou prévoyez prendre d’autres

médicaments, sur ordonnance, en vente libre ou à base

naturelle. Certains médicaments peuvent sérieusement

modifier l’action d’autres médicaments;

si vous êtes enceinte ou avez l’intention de le devenir

pendant votre traitement avec QUETIAPINE XR;

IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

QUETIAPINE XR

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si vous allaitez ou si vous avez l’intention d’allaiter

pendant votre traitement avec QUETIAPINE XR. Vous

ne devriez pas allaiter pendant un traitement avec

QUETIAPINE XR;

si vous consommez de l’alcool ou des drogues;

si vous présentez des antécédents d’abus d’alcool ou de

drogues;

si vous avez des problèmes de santé;

si vous souffrez d’hypotension (tension artérielle basse)

ou d’hypertension (tension artérielle élevée) ou si vous

avez subi un accident vasculaire cérébral;

si vous, ou un membre de votre famille, avez des

antécédents de problèmes avec la façon dont votre cœur

bat, de maladie ou de problème cardiaque, ou si vous

prenez des médicaments qui pourraient avoir un effet sur

la façon dont votre cœur bat;

si vous avez des antécédents de crises épileptiques;

si vous avez le diabète, des antécédents familiaux de

diabète ou une glycémie élevée durant la grossesse;

si vous avez des antécédents de problèmes de foie ou de

reins;

si vous savez que vous avez déjà présenté une baisse du

nombre de globules blancs, causée ou non par d’autres

médicaments;

si vous faites de l’exercice vigoureux ou si vous travaillez

dans des endroits chauds ou ensoleillés.

si vous avez des facteurs de risques de développer des

caillots sanguins tels que : historique familial de caillots

sanguins, âge de 65 ans et plus, fumeur, obésité, chirurgie

majeure récente (p.ex., remplacement de la hanche ou du

genou, immobilité à cause de voyages aériens ou tout

autre raison, prise de contraceptifs oraux (« La Pilule »).

si vous souffrez ou avez déjà souffert de constipation

grave, d’une obstruction intestinale ou de toute autre

maladie ayant eu un effet sur votre gros intestin.

s’il vous arrive de cesser brièvement de respirer lors d’un

sommeil normal (appelé «apnée du sommeil») et que vous

prenez des médicaments qui ralentissent la respiration ou

l’activité normale du cerveau («dépresseurs» du système

nerveux central);

si vous avez ou avez déjà eu de la difficulté à vider votre

vessie ou à la vider complètement (rétention urinaire), si

votre prostate est anormalement grosse, si vous souffrez

d’une obstruction intestinale ou si la pression à l’intérieur

de vos yeux est élevée. Ces troubles peuvent parfois se

produire avec les médicaments appelés

«anticholinergiques».

Communiquez avec votre médecin aussitôt que possible si vous

présentez :

de la fièvre, des symptômes semblables à ceux de la grippe, un

mal de gorge ou toute autre infection, étant donné que cela

pourrait être causé par un très faible nombre de globules

blancs et nécessiter l’arrêt de la prise de QUETIAPINE XR

et/ou l’administration d’un autre traitement;

une constipation qui s’accompagne d’une douleur persistante à

l’estomac, ou une constipation qui ne répond pas au traitement,

étant donné que cela pourrait entraîner une obstruction plus

grave de l’intestin.

Dans les études cliniques sur le fumarate de quétiapine à

libération prolongée et d’autres médicaments du même type, on

a rapporté un risque accru de décès chez les patients âgés

atteints de démence et de troubles du comportement.

QUETIAPINE XR n’est pas approuvé pour cet usage.

Des cas de pancréatite (inflammation du pancréas) ont été

signalés chez certains patients. Bon nombre de ces patients

présentaient des facteurs connus pour être associés à la

pancréatite, comme un taux élevé de triglycérides (une

substance graisseuse dans le sang), des calculs biliaires et la

consommation d’alcool.

Des cas de cardiomyopathie (affaiblissement du muscle

cardiaque) et de myocardite (inflammation du muscle

cardiaque) ont été signalés chez certains patients. Toutefois, on

ignore si le traitement par QUETIAPINE XR est lié à ces

problèmes.

Si vous êtes diabétique, il convient de vous faire suivre pour

déceler une aggravation de votre diabète.

Ne conduisez pas et ne faites pas fonctionner de machines tant

que vous ne connaîtrez pas votre réponse à ce médicament.

QUETIAPINE XR peut causer de la somnolence.

Idées suicidaires et aggravation de votre dépression ou

d’une autre maladie mentale

:

Si vous souffrez de dépression ou d’une autre maladie mentale,

il est possible que vous ayez parfois envie de vous faire du mal

ou de vous tuer. Ces pensées peuvent aller en augmentant au

début du traitement étant donné que ces médicaments mettent

du temps avant de faire effet; il faut habituellement environ

deux semaines et parfois, plus encore.

Si jamais vous avez envie de vous faire du mal ou de vous tuer,

communiquez immédiatement avec votre médecin ou rendez-

vous tout de suite à l’hôpital.

Afin de vous aider, vous pouvez dire à un ami ou un parent que

vous souffrez de dépression ou d’une autre maladie mentale et

demander à cette personne de lire le présent feuillet. Vous

pouvez lui demander de vous prévenir si elle pense que votre

dépression ou votre autre maladie mentale s’aggrave ou si des

changements dans votre comportement l’inquiètent.

Effets secondaires graves de nature cutanée

Des éruptions cutanées graves, mettant la vie en danger, ont été

rapportées avec l’emploi de QUETIAPINE XR. Les

symptômes comprennent la formation d’ampoules, la

desquamation des lèvres, des yeux, de la bouche ou des parties

génitales, l’enflure du visage et/ou de la langue et de l’urticaire.

Ces éruptions cutanées graves peuvent s’étendre en entraînant

la formation de cloques ou la desquamation de la peau. Elles

s’accompagnent souvent de symptômes ressemblant à ceux de

IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

QUETIAPINE XR

Page 83 de 88

la grippe, d’anomalies du sang (augmentation d’un type de

globules blancs parfois observé pendant les réactions allergiques)

et de l’enflure de certaines glandes (ganglions lymphatiques).

Cessez de prendre QUETIAPINE XR si vous éprouvez ces

symptômes et communiquez avec votre médecin ou obtenez des

soins médicaux immédiatement.

Effets sur les nouveau-nés :

Dans certains cas, des bébés nés d’une mère qui prenait le fumarate

de quétiapine à libération prolongée pendant la grossesse ont

présenté des symptômes de sevrage graves nécessitant une

hospitalisation. Parfois, ces symptômes peuvent disparaître

spontanément. Toutefois, soyez prêt à obtenir immédiatement des

soins médicaux d’urgence pour votre nouveau-né s’il a de la

difficulté à respirer ou à boire, s’il est trop somnolent ou encore

s’il présente une rigidité musculaire, un relâchement musculaire

(comme une poupée de chiffon) ou des tremblements.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Comme certains médicaments peuvent sérieusement modifier la

façon dont d’autres médicaments agissent, il est important de

mentionner à vos médecins, dentistes et pharmaciens que vous

prenez QUETIAPINE XR. Assurez-vous aussi de leur mentionner

tout autre médicament, sur ordonnance, en vente libre ou à base

naturelle, que vous prenez ou avez l’intention de prendre.

Vous ne devriez pas boire d’alcool pendant un traitement avec

QUETIAPINE XR, car la combinaison pourrait intensifier les

effets de l’alcool.

Si vous prenez des médicaments pour traiter l’anxiété, la

dépression, l’épilepsie (comme la phénytoïne ou la

carbamazépine), la tension artérielle élevée ou encore pour vous

aider à dormir, ou si vous projetez d’arrêter prochainement de les

prendre, signalez-le à votre médecin.

Les agonistes de la dopamine (p. ex. la lévodopa, un agent

antiparkinsonien) peuvent affaiblir l’effet de QUETIAPINE XR.

QUETIAPINE XR a des interactions médicamenteuses connues

avec les médicaments suivants : carbamazépine (anticonvulsivant),

phénytoïne (anticonvulsivant), kétoconazole (antifongique) et

inhibiteurs de la protéase (pour le traitement de l’infection par le

virus de l’immunodéficience humaine [VIH]).

Si vous prenez de l’érythromycine (antibiotique), de la

clarithromycine (antibiotique), de la néfazodone, de la thioridazine

(antipsychotique), du diltiazem ou du vérapamil (des médicaments

pour régler la tension artérielle), des médicaments pouvant causer

la constipation ou des médicaments appelés «anticholinergiques»,

qui peuvent affecter votre capacité à vider votre vessie, signalez-le

à votre médecin. Vous devriez aussi signaler à votre médecin si

vous prenez des médicaments qui ont un effet sur la façon dont

votre cœur bat et à quelle vitesse, par exemple, des médicaments

qui peuvent causer un déséquilibre électrolytique (faibles taux de

potassium ou de magnésium) comme les diurétiques (pilules

favorisant l’élimination de l’eau) ou certains antibiotiques

(médicaments qui traitent les infections).

Effet sur les tests d’urine aux fins de dépistage de drogues :

Lorsque certaines méthodes de dépistage sont utilisées,

QUETIAPINE XR peut entraîner des résultats positifs pour la

méthadone ou certains médicaments pour traiter la dépression,

appelés antidépresseurs tricycliques, et ce, même si vous ne

prenez pas ces agents. Le cas échéant, on recommande de

confirmer les résultats en utilisant des tests plus spécifiques.

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT

QUETIAPINE XR n’est pas recommandé chez les patients de

moins de 18 ans.

Dose habituelle :

Adulte

Pour que QUETIAPINE XR vous aide à vous sentir mieux, il

est très important de le prendre tous les jours selon les

directives exactes du médecin. Prenez le nombre exact de

comprimés que votre médecin vous a prescrit, aux mêmes

heures, tous les jours.

Posologie recommandée

Schizophrénie et manie bipolaire

Le schéma d’ajustement posologique habituel est jour 1 : 300

mg, jour 2 : 600 mg et jusqu’à 800 mg à partir du jour 3 en une

prise. La dose maximale est de 800 mg par jour.

Dépression bipolaire

Le schéma d’ajustement posologique habituel est jour 1 : 50

mg, jour 2 : 100 mg, jour 3 : 200 mg et à partir du jour 4 : 300

mg en une prise. Votre médecin pourrait augmenter votre dose

encore plus selon votre réponse et votre tolérance au traitement.

La dose maximale est de 600 mg par jour.

Trouble dépressif majeur

Le schéma d’ajustement posologique habituel est jours 1 et 2 :

50 mg; et jour 3 : 150 mg. Votre médecin pourrait ajuster votre

dose à la hausse ou à la baisse dans l’intervalle posologique

recommandé de 50 à 300 mg par jour selon votre réponse et

votre tolérance au traitement.

Vous mettrez peut-être du temps à vous sentir mieux. Vous

devez donc vous attendre à ce que certains symptômes

s’atténuent lentement pendant les premières semaines de

traitement. N’arrêtez pas de prendre QUETIAPINE XR et ne

changez pas l’horaire de prise de QUETIAPINE XR sans

consulter votre médecin.

Si vous arrêtez brusquement de prendre QUETIAPINE XR,

vous risquez d’éprouver des symptômes de sevrage comme de

l’insomnie (difficulté à dormir), des nausées et des

vomissements.

Pour obtenir le meilleur effet possible de QUETIAPINE XR,

vous devez :

continuer de prendre QUETIAPINE XR tous les jours,

IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

QUETIAPINE XR

Page 84 de 88

garder votre médecin au courant de votre état, qu’il soit

bon ou mauvais.

Ainsi, votre médecin et vous pourrez être certains que vous utilisez

la dose de QUETIAPINE XR qui vous convient le mieux.

Vous pouvez prendre QUETIAPINE XR avec ou sans aliments. Il

faut avaler les comprimés entiers, sans les diviser, les croquer

ni les écraser.

Ne donnez QUETIAPINE XR à personne d’autre. Votre médecin a

prescrit QUETIAPINE XR uniquement pour vous.

Passer des comprimés Pro-Quetiapine aux comprimés

QUETIAPINE XR :

Si vous prenez à l’heure actuelle des doses fractionnées de Pro-

Quetiapine (fumarate de quétiapine à libération immédiate), votre

médecin pourrait vous faire passer à QUETIAPINE XR en

prescrivant une dose quotidienne totale égale, prise une fois par

jour.

Surdose :

En case de surdosage, communiquez immédiatement avec un

professionnel de la santé, l’urgence d’un centre hospitalier ou

le centre antipoison de votre région, même en l'absence de

symptômes.

En cas de surdosage avec QUETIAPINE XR, ou si vous croyez

que vous ou une autre personne présentez un des effets secondaires

de QUETIAPINE XR à une grande intensité (particulièrement de

la somnolence, mais aussi des battements de cœur rapides, une

sensation de tête légère et/ou des étourdissements, surtout lorsque

vous vous levez rapidement d’une position assise ou couchée),

appelez votre médecin ou le centre antipoison, ou rendez-vous

immédiatement à l’urgence de l’hôpital le plus proche. N’oubliez

pas d’apporter la bouteille de médicament avec vous.

Dose oubliée :

QUETIAPINE XR doit être pris à la même heure chaque jour. Si

vous avez oublié une dose le jour précédent, vous devez prendre

votre prochaine dose de QUETIAPINE XR le jour suivant à

l’heure prévue.

Voici quelques trucs pour vous aider à vous souvenir de prendre

chaque dose de QUETIAPINE XR:

Prenez votre dose de QUETIAPINE XR à la même heure

chaque jour.

Associez la prise de QUETIAPINE XR à un moment de

la journée qui vous rappellera de prendre votre

médicament, par exemple, au repas ou au coucher.

Utilisez un pilulier pour séparer vos doses de

QUETIAPINE XR en fonction du jour de la semaine.

Chaque fois que vous prenez une dose, notez l’heure et le

jour sur un calendrier pour vous aider à déterminer quand

prendre la prochaine dose de QUETIAPINE XR.

Placez dans un endroit bien en évidence (p. ex. sur un

miroir ou le réfrigérateur) une note pour vous rappeler de

prendre QUETIAPINE XR.

Demandez à un membre de votre famille ou à un ami

de vous rappeler de prendre votre médicament.

PROCÉDURES À SUIVRE EN CE QUI CONCERNE LES

EFFETS SECONDAIRES

Comme tout médicament, QUETIAPINE XR peut produire des

effets secondaires chez certaines personnes.

Des hausses de la glycémie (sucre dans le sang) et de

l’hyperglycémie (taux élevé de sucre dans le sang) ont été

signalées à l’emploi de QUETIAPINE XR. Des cas

occasionnels de diabète ont aussi été signalés. Votre médecin

pourrait effectuer un test sanguin pour vérifier votre taux de

sucre dans le sang (glycémie) avant que vous commenciez à

prendre QUETIAPINE XR. Il pourrait aussi continuer à

surveiller votre glycémie pendant toute la durée du traitement.

Une sensation de tête légère, les étourdissements (symptômes

d’hypotension posturale) et la somnolence figurent parmi les

effets secondaires le plus fréquemment observés avec

QUETIAPINE XR, surtout pendant la première semaine de

traitement ou après une augmentation de la dose. Les

étourdissements et la somnolence sont habituellement

d’intensité légère et devraient disparaître avec le temps. Pour

aider à prévenir ces effets, levez-vous lentement d’une position

assise ou couchée. Les étourdissements et la somnolence

peuvent provoquer des chutes.

En position debout, l’hypotension est fréquente et peut

entraîner des étourdissements ou une sensation de faiblesse

(pouvant provoquer des chutes).

De plus, étant donné qu’un état de somnolence est fréquent

lorsqu’on débute le traitement ou lorsqu’on augmente la dose,

si vous devez conduire, faire fonctionner des machines ou

entreprendre quoi que ce soit qui exige de la vigilance, prenez

des précautions supplémentaires jusqu’à ce que vous ayez la

certitude que QUETIAPINE XR ne vous cause pas de

somnolence.

La sécheresse de la bouche et le gain de poids ont également

été rapportés très fréquemment chez les patients traités par le

fumarate de quétiapine à libération prolongée. Votre médecin

pourrait vous peser avant que vous commenciez à prendre

QUETIAPINE XR et continuer à surveiller votre poids pendant

toute la durée du traitement.

Des symptômes de sevrage, qui surviennent à l’arrêt du

traitement par QUETIAPINE XR, ont été signalés très

fréquemment : insomnie (difficulté à dormir), nausées, maux de

tête, diarrhée, vomissements, étourdissements et irritabilité. Il

est recommandé de procéder à un sevrage graduel, sur une

période d’au moins une ou deux semaines.

Voici d’autres effets secondaires fréquents : maux de tête,

battements de cœur rapides, sensation de cœur qui bat, qui bat

IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

QUETIAPINE XR

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rapidement ou qui saute des battements, essoufflement,

constipation, troubles digestifs, faiblesse, enflure des bras et des

jambes, fièvre, maux d’estomac ou douleurs abdominales,

vomissements (surtout chez les personnes âgées), vision brouillée,

rêves anormaux et cauchemars, irritabilité, augmentation de

l’appétit, troubles de l’élocution et de la parole et changements

dans les valeurs des tests de laboratoire pour les fonctions du foie

et de la thyroïde.

On a signalé des cas peu fréquents de difficulté à avaler,

d’évanouissements (pouvant provoquer des chutes), de congestion

nasale, de difficulté à uriner et de rythme cardiaque plus lent que la

normale, qui peuvent survenir au début du traitement et peuvent

être associés à une faible tension artérielle et à des

évanouissements.

On a aussi signalé chez un petit nombre de patients des

changements à une partie de l’œil que l’on appelle cristallin. Bien

qu’on ignore si ces changements sont causés par QUETIAPINE

XR, il est possible que votre médecin vous conseille de subir un

examen particulier de la vue, qui est recommandé afin de

maximiser la sécurité d’emploi du médicament.

On a signalé de rares cas de diminution de la température

corporelle (hypothermie), d’une association de fièvre, de

symptômes semblables à ceux de la grippe, de mal de gorge ou de

toute autre infection accompagnée d’un très faible nombre de

globules blancs (un trouble appelé agranulocytose) et d’obstruction

intestinale, ainsi que des patients marchant, parlant, mangeant ou

faisant d’autres activités pendant leur sommeil.

Dans de très rares cas, ce type de médicament peut nuire à la

capacité de l’organisme à régler la température corporelle. Par

conséquent, évitez d’avoir trop chaud ou de vous déshydrater (lors

d’efforts vigoureux par exemple ou en vous exposant à des

chaleurs extrêmes) pendant votre traitement avec QUETIAPINE

Les effets secondaires survenant à une fréquence inconnue (ne

pouvant être estimée à partir des données disponibles)

comprennent:

les symptômes de sevrage chez les nouveau-nés dont la

mère a utilisé QUETIAPINE XR durant sa grossesse;

la formation dans l’estomac d’une masse gluante, à

consistance gommeuse et faite de comprimés, qui peut se

produire si vous prenez plus de comprimés QUETIAPINE

XR que vous ne le devriez. Veuillez communiquer

immédiatement avec votre médecin puisqu’il faudra peut-

être avoir recours à l’endoscopie pour retirer cette masse

gluante.

Les effets suivants, qui concernent les résultats des tests sanguins

de routine, peuvent aussi survenir avec QUETIAPINE XR :

Diminution du nombre de globules blancs. Normalement,

ces changements disparaissent lorsqu’on met fin au

traitement avec QUETIAPINE XR.

Diminution du nombre de globules rouges, des cellules

qui transportent l’oxygène dans le corps.

Augmentation du nombre d’éosinophiles, un type de

globules blancs, qui est parfois présent lorsque des

réactions allergiques se produisent.

Baisse du nombre de plaquettes (thrombocytopénie),

des cellules qui aident à arrêter les saignements quand

on se coupe.

Hausse du taux d’enzymes du foie. Normalement, ces

changements disparaissent lorsqu’on poursuit le

traitement avec QUETIAPINE XR.

Changements de la quantité de substances grasses

(taux de lipides tels que les triglycérides et le

cholestérol) dans le sang.

Hausse de la quantité de créatine phosphokinase, une

substance que l’on trouve dans les muscles.

Augmentation de la quantité de sucre (glucose) dans le

sang.

Augmentation de la quantité d’hormone prolactine

dans le sang. Dans de rares cas (< 0,1 % à ≥ 0,01 %),

cette augmentation peut causer le gonflement des seins

et la production inattendue de lait chez les femmes de

même que chez certains hommes. Cette situation peut

aussi nuire à la régularité des règles chez les femmes.

Changements dans la quantité d’hormones

thyroïdiennes dans le sang. En général, ces

changements n’ont aucun effet sur comment vous vous

sentez.

Si vous présentez un taux sanguin élevé de prolactine

et une affection appelée hypogonadisme, vous

pourriez présenter un risque accru de fractures

attribuables à l’ostéoporose. Cela peut survenir tant

chez les hommes que chez les femmes.

Une des choses les plus importantes que vous devez faire pour

minimiser les risques de ces effets secondaires, tout en

bénéficiant de l’efficacité de QUETIAPINE XR, est de

consulter votre médecin ou votre pharmacien si vous remarquez

un symptôme qui vous inquiète, même si ce symptôme ne

semble pas lié au médicament ou n’est pas mentionné dans la

présente notice.

IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

QUETIAPINE XR

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EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

PROCÉDURES À SUIVRE

Symptôme / effet

Consultez votre

médecin

immédiatement

Cessez de

prendre le

médicame

nt et

obtenez

immédiat

ement des

soins

médicaux

d’urgence

Seulement

pour les

effets

secondaires

graves

Dans

tous

les cas

Très

fréquent

Mouvements

musculaires

anormaux, y

compris

difficulté à

amorcer un

mouvement

musculaire,

tremblements,

agitation ou

raideurs

musculaires qui

ne sont pas

accompagnées

de douleurs

Fréquent

Apparition ou

aggravation de

la constipation

Peu

fréquent

Mouvements

involontaires

principalement

du visage ou de

la langue

(dyskinésie

tardive)

Symptômes de

réaction

allergique, tels

boursouflures,

bosses ou

enflure

Jambes sans

repos

(sensations

désagréables

dans les jambes)

Crise convulsive

(c.-à.-d. perte de

conscience

accompagnée de

«crise»

incontrôlable de

secousses

musculaires)

Incapacité à

uriner (rétention

urinaire)

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

PROCÉDURES À SUIVRE

Symptôme / effet

Consultez votre

médecin

immédiatement

Cessez de

prendre le

médicame

nt et

obtenez

immédiat

ement des

soins

médicaux

d’urgence

Seulement

pour les

effets

secondaires

graves

Dans

tous

les cas

Rare

Priapisme (c.-à-

d. érection

douloureuse et

prolongée

[pendant plus de

4 heures] du

pénis)

Ensemble des

symptômes

suivants : forte

fièvre, raideur

musculaire,

augmentation

marquée de la

tension artérielle

et/ou de la

fréquence

cardiaque et

baisse de la

conscience

(appelé

syndrome malin

neuroleptiques)

Caillots de

sang : enflure,

douleur et

rougeur à un

bras ou une

jambe, qui peut

aussi être

chaud(e) au

toucher.

Apparition

soudaine d’une

douleur

thoracique,

d’une difficulté

à respirer et de

palpitations

cardiaques

IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

QUETIAPINE XR

Page 87 de 88

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

PROCÉDURES À SUIVRE

Symptôme / effet

Consultez votre

médecin

immédiatement

Cessez de

prendre le

médicame

nt et

obtenez

immédiat

ement des

soins

médicaux

d’urgence

Seulement

pour les

effets

secondaires

graves

Dans

tous

les cas

Troubles du foie

ou inflammation

du foie avec ou

sans jaunisse

jaunissement de

la peau/des

paumes ou du

blanc des yeux),

urine foncée,

douleurs

abdominales,

nausées,

vomissements,

perte d’appétit

Très rare

Anaphylaxie

(forme grave de

réaction

allergique; les

symptômes

peuvent inclure

l’enflure de la

bouche, du

visage, des

lèvres et de la

langue, peut

inclure une

grande difficulté

à respirer et un

état de choc)

Brefs arrêts de

la respiration

durant le

sommeil normal

(apnée du

sommeil)

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

PROCÉDURES À SUIVRE

Symptôme / effet

Consultez votre

médecin

immédiatement

Cessez de

prendre le

médicame

nt et

obtenez

immédiat

ement des

soins

médicaux

d’urgence

Seulement

pour les

effets

secondaires

graves

Dans

tous

les cas

Fréquence

inconnue

Syndrome

réunissant une

combinaison

des symptômes

suivants :

éruption

cutanée

étendue, fièvre,

résultats

anormaux à

certains tests

sanguins

(élévation des

taux d’enzymes

produites par le

foie et hausse

d’un type de

globules blancs

parfois

observée en cas

de réaction

allergique) et

enflure des

ganglions

lymphatiques

(une maladie

appelée

«syndrome

d'hypersensibili

médicamenteus

e avec

éosinophilie et

symptômes

systémiques»)

Cette liste d’effets secondaires n’est pas exhaustive. Pour tout

effet inattendu ressenti lors de la prise de QUETIAPINE XR,

veuillez communiquer avec votre médecin ou votre

pharmacien.

IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

QUETIAPINE XR

Page 88 de 88

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

Gardez QUETIAPINE XR à température ambiante (entre 15 °C et

30 °C) et hors de portée des enfants.

La date limite d’utilisation de ce médicament est imprimée sur

l’emballage. Ne prenez pas de médicament après cette date.

Si votre médecin vous dit de cesser de prendre QUETIAPINE XR

ou si vous remarquez que la date limite est dépassée, veuillez

retourner les comprimés restants à votre pharmacien.

Déclaration des effets secondaires

Vous pouvez déclarer les effets secondaires soupçonnées d’être

associé avec l’utilisation d’un produit de santé par:

Visitant le site Web des déclarations des effets

indésirables (https://www.canada.ca/fr/sante-

canada/services/medicaments-produits-

sante/medeffet-canada/declaration-effets-

indesirables.html) pour vous informer sur comment

faire une déclaration en ligne, par courrier, ou par

télécopieur ; ou

Téléphonant sans frais 1-866-234-2345.

REMARQUE : Consultez votre professionnel de la santé si

vous avez besoin de renseignements sur le traitement des effets

secondaires. Le Programme Canada Vigilance ne donne pas

de conseils médicaux.

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

Pour en savoir davantage au sujet de QUETIAPINE XR :

Communiquez avec votre professionnel de la santé.

Lire la monographie de produit intégrale rédigée à

l’intention des professionnels de la santé, qui renferme

également les renseignements pour les patients sur les

médicaments. Ce document est publié sur le site Web

de Santé Canada (https://www.canada.ca/fr/sante-

canada/services/medicaments-produits-

sante/medicaments/base-donnees-produits-

pharmaceutiques.html)Vous pouvez également

l'obtenir en communiquant avec Pro Doc Ltée au

1-800-361-8559, www.prodoc.qc.ca ou

info@prodoc.qc.ca.

Ce feuillet a été rédigé par

Pro Doc Ltée, Laval, Québec H7L 3W9

Dernière révision : 10 février 2021

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