PACLITAXEL Sigma TAU 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

France - français - ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé)

Achète-le

Notice patient Notice patient (PIL)

11-09-2007

Ingrédients actifs:
paclitaxel
Disponible depuis:
SIGMA TAU (ITALIE)
Code ATC:
L01CD01
DCI (Dénomination commune internationale):
paclitaxel
Dosage:
6,0 mg
forme pharmaceutique:
solution
Composition:
composition pour 1 ml de solution à diluer pour perfusion > paclitaxel : 6,0 mg
Mode d'administration:
intraveineuse
Unités en paquet:
1 flacon(s) en verre de 5 ml
Type d'ordonnance:
liste I
Domaine thérapeutique:
pharmaco-thérapeutique alcaloïdes et autres produits naturels, taxanes.
Descriptif du produit:
571 318-2 ou 34009 571 318 2 1 - 1 flacon(s) en verre de 5 ml - Déclaration de commercialisation non communiquée:;571 319-9 ou 34009 571 319 9 9 - 1 flacon(s) en verre de 16,7 ml - Déclaration de commercialisation non communiquée:;571 320-7 ou 34009 571 320 7 1 - 10 flacon(s) en verre de 16,7 ml - Déclaration de commercialisation non communiquée:;571 321-3 ou 34009 571 321 3 2 - 1 flacon(s) en verre de 50 ml - Déclaration de commercialisation non communiquée:;
Statut de autorisation:
Abrogée
Numéro d'autorisation:
64380978
Date de l'autorisation:
2007-09-11

NOTICE

ANSM - Mis à jour le : 11/09/2007

Dénomination du médicament

PACLITAXEL SIGMA TAU 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Paclitaxel

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant d'utiliser ce médicament.

Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre

pharmacien.

Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu'un d'autre, même en cas de symptômes

identiques, cela pourrait lui être nocif.

Si l'un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice,

parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. QU'EST-CE QUE PACLITAXEL SIGMA TAU 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL

UTILISE ?

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D'UTILISER PACLITAXEL SIGMA TAU 6 mg/ml,

solution à diluer pour perfusion ?

3. COMMENT UTILISER PACLITAXEL SIGMA TAU 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

5. COMMENT CONSERVER PACLITAXEL SIGMA TAU 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

1. QU'EST-CE QUE PACLITAXEL SIGMA TAU 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL

UTILISE ?

Classe pharmacothérapeutique

Classe pharmaco-thérapeutique: alcaloïdes et autres produits naturels, taxanes.

Indications thérapeutiques

PACLITAXEL SIGMA TAU appartient à la famille des médicaments connus sous le nom de taxanes, qui sont employés pour

traiter différents types de cancer. Il empêche la croissance de certaines cellules cancéreuses, en particulier dans certains

types de cancer du sein, de l'ovaire et du poumon ainsi que dans le sarcome de Kaposi lié au SIDA.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D'UTILISER PACLITAXEL SIGMA TAU 6 mg/ml,

solution à diluer pour perfusion ?

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Sans objet.

Contre-indications

Ne pas utiliser PACLITAXEL SIGMA TAU

en cas d'allergie (hypersensibilité) au paclitaxel ou à l'un des composants de la formule, en particulier le ricinoléate de

macrogolglycérol,

pendant l'allaitement,

si vous êtes enceinte,

si vous avez été informé que votre taux de globules blancs (neutrophiles) est très faible,

si vous êtes atteint de sarcome de Kaposi et souffrez d'infections graves et non contrôlées.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Faites attention avec PACLITAXEL SIGMA TAU:

en cas de troubles cardiaques ou de trouble du fonctionnement du foie,

si vous avez déjà présenté des problèmes neurologiques au niveau des mains ou des pieds (neuropathies périphériques),

si vous présentez une anomalie de la numération formule sanguine,

en cas de diarrhée pendant ou peu de temps après le traitement par PACLITAXEL SIGMA TAU; votre colon peut être

enflammé (colite pseudomembraneuse). Informez-en immédiatement votre médecin,

si vous avez l'intention d'avoir un enfant. Le paclitaxel s'est révélé fœtotoxique au cours des études animales, c'est la raison

pour laquelle les patients de sexe masculin et féminin en âge de procréer, et/ou leurs partenaires, doivent utiliser une

méthode de contraception efficace au moins 6 mois après un traitement avec le paclitaxel. Le médecin administrant le

traitement doit être informé immédiatement en cas de grossesse,

quand le paclitaxel est donné en combinaison avec un traitement des poumons par radiothérapie,

car ce médicament contient de l'alcool (Cf. rubrique « informations importantes concernant certains composants de

PACLITAXEL SIGMA TAU »).

Si un des cas décrits ci-dessous s'applique à vous ou vous concerne et que vous n'en avez pas encore informé votre

médecin, faites le dès que possible et avant de débuter le traitement.

Interactions avec d'autres médicaments

Prise ou utilisation d'autres médicaments

PACLITAXEL SIGMA TAU peut présenter des interactions médicamenteuses avec d'autres traitements tels que:

l'érythromycine (traitement des infections bactériennes), la fluoxétine (traitement de la dépression) ou le gemfibrozil (pour

abaisser le cholestérol). Une diminution de la dose de PACLITAXEL SIGMA TAU peut être nécessaire,

la rifampicine (traitement des infections bactériennes), la carbamazépine et la phénytoïne (traitement de l'épilepsie),

l'efavirenz ou la névirapine (traitement des infections). Une augmentation de la dose de PACLITAXEL SIGMA TAU peut être

nécessaire,

les inhibiteurs de protéases (traitement du SIDA). Un ajustement de la dose de PACLITAXEL SIGMA TAU peut être

nécessaire en cas de traitement concomitant avec ces médicaments,

le cisplatine (traitement du cancer). Des contrôles réguliers de la fonction rénale peuvent être nécessaires,

la doxorubicine (traitement du cancer); PACLITAXEL SIGMA TAU doit uniquement être administré 24 heures après

l'administration de doxorubicine afin d'éviter un taux élevé de doxorubicine dans le corps.

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en

à votre médecin ou à votre pharmacien.

Interactions avec les aliments et les boissons

Sans objet.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse et allaitement

Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception efficace durant le traitement et

pendant au moins 6 mois après un traitement par le paclitaxel.

PACLITAXEL SIGMA TAU ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte et en cas d'allaitement. L'allaitement doit être

interrompu pendant le traitement par PACLITAXEL SIGMA TAU.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines

PACLITAXEL SIGMA TAU contient de l'alcool et peut interférer avec l'aptitude à conduire un véhicule, ne pas conduire

immédiatement après une cure.

Il en va de votre responsabilité d'évaluer votre bonne disposition à la conduite de véhicules et à vos aptitudes

professionnelles requises: en effet la prise de paclitaxel peut les affecter.

Les effets secondaires à la prise de paclitaxel sont décrits dans un paragraphe réservé à cet effet, il est donc indispensable

d'en prendre connaissance. En cas d'hésitation de votre part veuillez en parler à votre médecin ou à votre pharmacien.

Liste des excipients à effet notoire

Informations importantes concernant certains composants de PACLITAXEL SIGMA TAU

Ce médicament contient 50 % d'éthanol (alcool) par volume, c'est-à-dire jusqu'à 20 g par dose, ce qui correspond à une

bière de 52 cl ou à 21 cl de vin par dose. Cette quantité d'alcool peut être dangereuse pour les personnes souffrant

d'alcoolisme. Cette quantité est également à prendre en compte chez les groupes à hauts risques comme les patients

atteints de maladie hépatique ou d'épilepsie.

La quantité d'alcool de ce médicament peut également modifier l'efficacité d'autres médicaments.

Ce médicament contient également du ricinoléate de macrogolglycérol pouvant provoquer des réactions d'hypersensibilité

sévères.

3. COMMENT UTILISER PACLITAXEL SIGMA TAU 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

Instructions pour un bon usage

Sans objet.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

PACLITAXEL SIGMA TAU est donné par un médecin, qui peut vous fournir plus d'information. Il sera donné en perfusion

intraveineuse (injection en goutte à goutte dans une veine).

Votre docteur décidera de la dose et du nombre de doses que vous devez recevoir. La dose dépendra du type et de la

sévérité du cancer à traiter. Elle sera administrée sur une période de 3 ou 24 heures. Le traitement est normalement répété

après un intervalle de trois semaines sans traitement.

Vous pouvez également recevoir un traitement préparatoire spécifique comprenant plusieurs médicaments (dexaméthasone

ou prednisone et clémastine, ou prométhazine et cimétidine ou ranitidine) avant chaque traitement avec le paclitaxel. Ce

traitement préparatoire est nécessaire pour réduire le risque de réactions d'hypersensibilité sévères (voir la section 4. Effets

indésirables éventuels).

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez utilisé plus de PACLITAXEL SIGMA TAU que vous n'auriez dû:

La dose sera calculée attentivement par les médecins, un surdosage est donc peu probable. Cependant en cas de

surdosage les effets indésirables sont susceptibles de s'aggraver (voir la section 4. Effets indésirables éventuels).

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Sans objet.

Risque de syndrome de sevrage

Sans objet.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, PACLITAXEL SIGMA TAU est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le

monde n'y soit pas sujet.

Les effets indésirables les plus fréquents sont la perte de cheveux et une diminution du nombre de cellules sanguines. A la

fin du traitement les cheveux devraient repousser et la numération de la formule sanguine revenir à la normale.

Très fréquents (survenue chez plus de 1 patient sur 10): perturbation de la moelle osseuse résultant en une diminution

des cellules sanguines, souvent suivie d'infections (principalement au niveau du tractus urinaire, du nez et de la gorge) et

d'anémie; réactions d'hypersensibilité de moindre sévérité comme des rougeurs et une éruption cutanée; effet sur les nerfs

des mains et/ou des pieds principalement (neuropathie périphérique) comme des picotements, des engourdissements et/ou

des douleurs dans les bras, les jambes, les mains ou les pieds; une pression artérielle basse; hémorragie; nausées,

vomissements, diarrhées; chute de cheveux; douleur ou faiblesse musculaire ou articulaire; catarrhe; inflammation

muqueuse.

Fréquents (survenue chez plus de 1 patient sur 100): battement du cœur ou rythme cardiaque faible; changement

temporaire mineur des ongles et de la peau; réactions au site d'injection (œdème local, douleur, rougeur, durcissement

tissulaire y compris de la cellulite, cicatrisation ou épaississement de la peau, nécrose épidermique (mort des cellules

épidermiques)); augmentation des taux des enzymes hépatiques.

Peu fréquents (survenue chez moins de 1 patient sur 100): choc résultant d'un empoisonnement sanguin; réactions

d'hypersensibilité sévères avec des symptômes comme chute de la pression artérielle nécessitant un traitement, œdème du

visage, souffle court et urticaire, frissons, douleurs dorsales, douleurs thoraciques, tachycardie, douleurs abdominales,

douleurs au niveau des mains et des pieds, sueurs profuses et hypertension; affections cardiaques comme une atrophie

musculaire cardiaque, des battements du cœur irréguliers, un bloc auriculo-ventriculaire; malaise; attaque cardiaque

(infarctus); pression artérielle élevée; caillots sanguins; inflammation des veines connectées à un caillot sanguin;

augmentation du taux de bilirubine dans le sang (un des produits de décomposition de la bile).

Rares (survenue chez moins de 1 patient sur 1000): taux bas de globules blancs (neutrophiles) associé à de la fièvre,

réaction allergique sévère (réaction anaphylactique); effet sur les nerfs coordonnant les muscles et résultant en une faiblesse

musculaire dans les bras et les jambes; souffle court, accumulation de fluide dans les poumons (œdème); inflammation

particulière des poumons (pneumonie interstitielle), cicatrisation et épaississement des poumons avec essoufflement, caillot

sanguin dans les poumons provoquant des douleurs thoraciques et un essoufflement, difficultés respiratoires sévères;

péritonite (inflammation de la paroi de l'abdomen); démangeaisons, éruption cutanée/rougeur; faiblesse, malaise, fièvre,

déshydratation; pneumonie, empoisonnement sanguin; accumulation de liquide (œdème); augmentation du taux de

créatinine dans le sang (produit de la dégradation du tissus musculaire); obstruction intestinale; perforation intestinale;

inflammation du gros intestin; inflammation du pancréas.

Très rares (survenue chez moins de 1 patient sur 10 000): leucémie sévère (cancer sanguin) ou conditions similaires

(syndrome myélodysplasique); réaction allergique mettant en jeu le pronostic vital (choc anaphylactique); perte d'appétit;

confusion; effet sur le système nerveux autonome (avec paralysie intestinale et chute de la pression artérielle après des

changements de position), convulsions épileptiques, convulsions, dommages sur le cerveau (encéphalopathie), vertiges,

maux de tête; perte de la capacité à coordonner un mouvement musculaire; troubles visuels et/ou du nerf optique

particulièrement chez les patients qui ont reçu des doses plus élevées que celles recommandées; troubles auditifs ou

trouble de l'équilibre; perte auditive, bourdonnements dans les oreilles (acouphène); rythme cardiaque rapide et irrégulier

(fibrillation atriale, tachycardie supraventriculaire); choc; toux; inflammation de l'œsophage, constipation, accumulation de

fluide (œdème) dans l'abdomen; nécrose du foie (mort des tissus), effet sur le cerveau du à une défaillance de la fonction

hépatique; réactions cutanées sévères avec inflammation comme le syndrome de Stevens-Johnson ou la nécrolyse

épidermique, inflammation de la peau avec desquamation, urticaire, détachement de l'ongle (les mains et les pieds doivent

être protégés contre l'exposition solaire pendant la durée du traitement).

Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, ou si certains effets indésirables deviennent

graves, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

5. COMMENT CONSERVER PACLITAXEL SIGMA TAU 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

Ne pas utiliser après la date de péremption figurant sur la boîte et sur le flacon après EXP. La date d'expiration correspond

au dernier jour du mois indiqué.

Conditions de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Les médicaments ne doivent pas être éliminés par l'intermédiaire des eaux usées ou des déchets ménagers. Le personnel

médical éliminera les médicaments dont il n'a plus besoin. Ces mesures aideront à protéger l'environnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient PACLITAXEL SIGMA TAU?

La substance active est: paclitaxel. 1 ml de solution à diluer pour perfusion contient 6 mg de paclitaxel.

Les autres composants sont: éthanol anhydre, ricinoléate de macrogolglycérol.

Forme pharmaceutique et contenu

Qu'est ce que PACLITAXEL SIGMA TAU et contenu de l'emballage extérieur?

PACLITAXEL SIGMA TAU est une solution limpide, de couleur jaune et visqueuse.

Présentations

1 x 5 ml (30 mg de paclitaxel)

1 x 16.7 ml (100 mg de paclitaxel) - Flacon multidose

10 x 16.7 ml (10 x 100 mg de paclitaxel) - Flacon multidose

1 x 50 ml (300 mg de paclitaxel) - Flacon multidose

Toute les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable

de la libération des lots, si différent

Titulaire

SIGMA TAU (ITALIE)

Viale Shakespeare 47

00144 Rome

ITALIE

Exploitant

SIGMA-TAU FRANCE

5, AVENUE DE VERDUN

94204 IVRY-SUR-SEINE CEDEX

Fabricant

PLIVA-LACHEMA a.S.

KARASEK 1/1767

CZ-621 33 BRNO

REPUBLIQUE TCHEQUE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants:

[à compléter par le titulaire]

Date d’approbation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Afssaps (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé:

Guide de préparation de la solution pour perfusion

Agent cytostatique

Manipulation

Comme tout agent cytostatique, PACLITAXEL SIGMA TAU doit être manipulé avec prudence. Ce produit doit être dilué dans

des conditions garantissant l'asepsie par un personnel expérimenté, dans un endroit désigné à cet effet. Des précautions

doivent être prises pour éviter tout contact avec la peau et les muqueuses. Suite à une exposition topique, des picotements,

des rougeurs et des brûlures ont pu être observés. Des cas d'inhalation avec dyspnée, douleur thoracique, brûlure de la

gorge et nausées, ont été rapportés.

Instructions concernant la protection lors de la préparation de PACLITAXEL SIGMA TAU, solution pour perfusion

1. Une boite de manipulation protectrice doit être utilisée, dans laquelle des gants protecteurs et une combinaison sont

revêtus. Si il n'y a pas de boîte de manipulation protectrice disponible, l'équipement est complété par un masque et des

lunettes de protection.

2. Les unités ouvertes comme les flacons mais aussi les aiguilles utilisées, les seringues, les cathéters, les tubes et les

résidus cytostatiques doivent être considérées comme des déchets dangereux et être manipulées avec l'attention et le soin

décrits dans les instructions actuellement en vigueur pour la manipulation des déchets dangereux.

3. Suivre les instructions ci-dessous en cas de débordement:

mettre des vêtements de protection,

les éclats de verre sont rassemblés et placés dans le container à déchets dangereux,

les surfaces souillées sont rincées complètement avec des quantités abondantes d'eau froide,

les surfaces rincées sont alors soigneusement séchées et la matière employée pour le séchage est éliminée en tant que

déchet dangereux.

4. En cas de contact avec la peau, rincer abondamment à l'eau courante froide et laver ensuite soigneusement avec de l'eau

et du savon. En cas de contact avec les muqueuses, la partie affectée doit être rincée complètement avec de l'eau. Si une

gêne persiste, consultez votre médecin.

5. En cas de contact avec les yeux, rincer soigneusement et abondamment à l'eau froide. Voir votre ophtalmologiste

immédiatement.

Avant et pendant l'administration de PACLITAXEL SIGMA TAU

Le patient doit être prémédiqué avec une association de corticoïdes, d'anti-histaminiques et d'antagonistes des récepteurs

Si le cisplatine est utilisé en association avec PACLITAXEL SIGMA TAU, alors PACLITAXEL SIGMA TAU doit être

administré avant le cisplatine.

En cas de survenue de réactions d'hypersensibilité sévères, il convient d'arrêter immédiatement la perfusion de paclitaxel et

d'instaurer un traitement symptomatique.

Pour réduire le risque de précipitation, la solution préparée pour perfusion doit être utilisée aussitôt que possible après

dilution.

Pendant la perfusion, l'aspect de la solution doit être inspecté régulièrement et la perfusion doit être arrêtée si la

précipitation est présente.

Préparation de la solution pour perfusion

Des stylos de chimiodispensation ou des systèmes analogues munis de pointes ne devront pas être utilisés pour le

prélèvement étant donné qu'ils peuvent provoquer une dépression au niveau du bouchon du flacon, d'où une perte du

caractère stérile.

PACLITAXEL SIGMA TAU doit être dilué avant d'être perfusé, selon des techniques garantissant l'asepsie. Comme diluant,

on peut utiliser les solutés pour perfusion suivants: chlorure de sodium à 0,9 %, glucose à 5 %, mélange glucose à 5% et

chlorure de sodium à 0,9 %, mélange glucose à 5% et solution de Ringer. Le diluant doit être ajouté en quantité suffisante

pour obtenir une concentration finale de paclitaxel de 0,3 à 1,2 mg/ml.

La solution préparée pour perfusion est sursaturée en paclitaxel et dans de rares cas, la présence d'un précipité au cours

des perfusions de paclitaxel a été rapportée, habituellement à la fin d'une période de perfusion de 24 heures. Pour cette

raison l'agitation excessive, les vibrations ou secousses de la solution doivent être évitées.

Après préparation, la solution peut présenter une certaine turbidité attribuée à l'excipient du produit. Cette turbidité n'est pas

éliminée lors de la filtration.

Technique de perfusion

PACLITAXEL SIGMA TAU est administré en perfusion intraveineuse.

PACLITAXEL SIGMA TAU doit être perfusé à l'aide d'une tubulure munie d'une membrane filtrante à micropores de diamètre

≤ 0,22 µm. Aucune perte notable d'activité n'a été constatée lors des études de perfusion simulée à l'aide d'une tubulure

équipée d'un filtre. Les sets d'administration doivent être rincés complètement avant emploi.

Durée de conservation et stockage

Avant ouverture

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.

En cas de stockage au réfrigérateur (avant ouverture des flacons), un précipité peut apparaître. Celui-ci doit normalement se

dissoudre à température ambiante avec un peu ou pas d'agitation. La qualité du produit n'est pas affectée. Si la solution

demeure trouble ou si un précipité insoluble est observé, il conviendra d'éliminer le flacon.

Après ouverture, avant dilution

D'un point de vue microbiologique, après ouverture du flacon, le produit peut être conservé pendant 28 jours maximum à

25°C. Toutes autres durées et conditions de conservation après l'ouverture sont sous la responsabilité de l'utilisateur.

Après dilution

La stabilité physico-chimique de la solution diluée pour perfusion a été démontrée pendant 27 heures à 25°C. D'un point de

vue microbiologique, la solution diluée doit être utilisée immédiatement. La solution diluée pour perfusion ne doit pas être

conservée au réfrigérateur.

Incompatibilités

Les poches et tubulures pour perfusion plastifiées au PVC peuvent libérer du DEHP au contact du paclitaxel. Afin de

minimiser l'exposition du patient au DEHP, il est donc conseillé de conserver les solutions de PACLITAXEL SIGMA TAU

diluées dans des bouteilles (de verre ou de polypropylène) ou des poches de plastique (en polypropylène ou polyoléfine) et

de les administrer grâce à des systèmes de perfusion revêtus de polyéthylène. Le raccordement d'un filtre (par exemple,

IVEX-2) plastifié au PVC à l'entrée ou la sortie des tubulures pour perfusion n'a pas provoqué une libération notable de

DEHP.

Elimination des déchets

Tous les objets utilisés pour la préparation et l'administration, ou qui entrent de quelque façon que ce soit en contact avec le

paclitaxel, doivent être détruits conformément aux procédures hospitalières de traitement des déchets cytotoxiques.

Autres

Sans objet.

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 11/09/2007

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PACLITAXEL SIGMA TAU 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

1 ml de solution à diluer pour perfusion contient 6 mg de paclitaxel

Un flacon de 5 ml renferme 30 mg de paclitaxel

Un flacon de 16,7 ml renferme 100 mg de paclitaxel

Un flacon de 50 ml renferme 300 mg de paclitaxel

Excipients:

Ethanol anhydre (395 mg/ml)

Ricinoléate de macrogolglycérol (527 mg/ml)

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

La solution de PACLITAXEL SIGMA TAU est limpide, jaune et visqueuse.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Carcinome de l'ovaire

En traitement de première intention du cancer de l'ovaire, le paclitaxel est indiqué chez les patientes présentant une maladie

avancée ou résiduelle (> 1cm) après laparotomie initiale, en association avec le cisplatine;

En traitement de deuxième intention du cancer de l'ovaire, le paclitaxel est indiqué chez les patientes présentant un

carcinome métastatique de l'ovaire après échec du traitement classique à base de sels de platine.

Carcinome du sein

En traitement adjuvant, le paclitaxel est indiqué dans le traitement du carcinome du sein avec envahissement ganglionnaire

après un traitement par anthracycline et cyclophosphamide (AC).

Le traitement adjuvant par le paclitaxel doit être considéré comme une alternative à une prolongation du traitement par AC.

Le paclitaxel est indiqué dans le traitement initial du cancer du sein localement avancé ou métastatique soit en association

avec une anthracycline chez les patientes auxquelles un traitement par anthracycline convient, soit en association avec le

trastuzumab chez les patientes avec une surexpression HER-2 classée 3+ par l'immunohistochimie et auxquelles une

anthracycline ne convient pas (voir les rubriques 4.4 et 5.1).

Administré seul, le paclitaxel est aussi indiqué pour le traitement des carcinomes métastatiques du sein pour les patientes

en échec, ou non candidates, au traitement classique à base d'anthracycline.

Cancer bronchique non à petites cellules avancé

Le paclitaxel, en association avec le cisplatine est indiqué pour le traitement du cancer bronchique non à petites cellules

(CBNPC) chez les patients qui ne sont pas candidats à une chirurgie potentiellement curative et/ou une radiothérapie.

Sarcome de Kaposi lié au SIDA:

Le paclitaxel est indiqué dans le traitement des patients en stade avancé du sarcome de Kaposi lié au SIDA et après échec

d'un traitement antérieur par des anthracyclines liposomales

Des données limitées d'efficacité soutiennent cette indication, un résumé des études significatives est décrit dans la rubrique

5.1.

4.2. Posologie et mode d'administration

Tous les patients doivent être prémédiqués avec des corticostéroïdes, des antihistaminiques et des antagonistes des

récepteurs H2, avant administration de PACLITAXEL SIGMA TAU:

Médicament

Posologie

Administration avant PACLITAXEL

SIGMA TAU

dexaméthasone

20 mg per os

ou IV

Pour l'administration orale: environ

12 et 6 heures ou pour

l'administration IV: 30 à 60 min

diphenhydramine

50 mg IV

30 à 60 minutes

cimetidine ou

ranitidine

300 mg IV ou

50 mg IV

30 à 60 minutes

8-20 mg pour les patients atteints du sarcome de Kaposi.

Ou un antihistaminique équivalent, par exemple, la chlorphéniramine.

Le paclitaxel doit être perfusé à l'aide d'une tubulure munie d'une membrane filtrante à micropores de diamètre < 0,22 µm

(voir rubrique 6.6).

Traitement de première intention du carcinome de l'ovaire:

Bien que d'autres schémas posologiques soient en cours d'évaluation, un schéma associant le paclitaxel et le cisplatine est

recommandé. En fonction des durées de perfusion, deux posologies de paclitaxel sont recommandées: paclitaxel 175 mg/m

en administration intraveineuse de 3 heures, suivi d'une administration de cisplatine 75 mg/m

toutes les 3 semaines ou

paclitaxel 135 mg/m

en perfusion de 24 heures, suivi d'une administration de cisplatine 75 mg/m

, avec un intervalle de 3

semaines entre chaque cure (voir rubrique 5.1).

Traitement de deuxième intention du carcinome de l'ovaire:

La dose de paclitaxel recommandée est de 175 mg/m

administrée sur une période de 3 heures, avec un intervalle de 3

semaines entre chaque cure.

Traitement adjuvant du carcinome du sein:

La dose de paclitaxel recommandée est de 175 mg/m

administrée sur une période de 3 heures toutes les 3 semaines pour

quatre cures, après un traitement par AC.

Traitement de première intention du carcinome du sein:

Lors d'une association avec la doxorubicine (50 mg/m

), le paclitaxel doit être administré 24 heures après la doxorubicine.

La dose de paclitaxel recommandée est de 220 mg/m

en administration IV sur 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines

entre chaque cure (voir les rubriques 4.5 et 5.1).

Lors d'une association avec le trastuzumab, la dose de paclitaxel recommandée est de 175 mg/m

en administration IV sur 3

heures, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure (voir rubrique 5.1). La perfusion de paclitaxel peut commencer le

jour suivant la première administration du trastuzumab ou immédiatement après les administrations suivantes du

trastuzumab si la dose précédente du trastuzumab a été bien tolérée (pour les détails de la posologie du trastuzumab voir le

résumé des caractéristiques du produit de Herceptin).

Traitement de deuxième intention du carcinome du sein:

La dose de paclitaxel recommandée est de 175 mg/m

administrée sur une période de 3 heures, avec un intervalle de 3

semaines entre chaque cure.

Traitement du cancer bronchique non à petites cellules avancé:

La dose de paclitaxel recommandée est de 175 mg/m

administrée sur une période de 3 heures, suivi de cisplatine à une

posologie de 80 mg/m

, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure.

Traitement du sarcome de Kaposi lié au SIDA:

La dose de paclitaxel recommandée est de 100 mg/m

administrée en perfusion intraveineuse de 3 heures toutes les deux

semaines.

Lors des cures suivantes, la dose de paclitaxel doit être ajustée en fonction de la tolérance individuelle des patients.

Le paclitaxel ne doit pas être réadministré tant que le nombre de neutrophiles n'est pas supérieur ou égal à 1.5x10

/l (≥

1x10

/l pour les patients atteints du sarcome de Kaposi) et le nombre de plaquettes n'est pas supérieur ou égal à 100x10

(≥ 75x10

/l pour les patients atteints du sarcome de Kaposi). Pour les patients présentant une neutropénie sévère (nombre

de neutrophiles < 0.5x10

/l pendant 7 jours ou plus) ou une neuropathie périphérique sévère, les doses doivent être réduites

de 20 % lors de cures suivantes (25 % pour les patients atteints du sarcome de Kaposi) (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique:

Les données disponibles sont insuffisantes pour recommander des ajustements posologiques chez des patients présentant

une insuffisance hépatique légère à modérée (voir les rubriques 4.4 et 5.2). Les patients présentant une insuffisance

hépatique sévère ne doivent pas être traités par le paclitaxel.

4.3. Contre-indications

PACLITAXEL SIGMA TAU est contre-indiqué chez les patients ayant déjà présenté une réaction d'hypersensibilité sévère

au paclitaxel ou à l'un des excipients, en particulier au ricinoléate de macrogolglycérol (voir rubrique 4.4.).

Le paclitaxel est contre indiqué pendant la grossesse et l'allaitement (voir rubrique 4.6).

Le traitement par le paclitaxel ne doit pas être débuté chez les patients dont le nombre initial de neutrophiles est <1.5x10

(<1x10

/l pour les patients atteints du sarcome de Kaposi).

Dans le sarcome de Kaposi, le paclitaxel est aussi contre-indiqué chez les patients ayant une infection concomitante, grave

ou non-contrôlée.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le paclitaxel doit être administré sous le contrôle d'un médecin ayant l'expérience des chimiothérapies anticancéreuses.

Etant donné la possibilité de réactions d'hypersensibilité sévère, un équipement approprié pour y pallier doit être disponible.

Les patients doivent recevoir une prémédication à base de corticoïdes, d'antihistaminiques et d'antagonistes des récepteurs

H2, avant l'administration de paclitaxel (voir rubrique 4.2.).

Le paclitaxel doit être administré avant le cisplatine en cas d'association (voir rubrique 4.5.).

Des réactions d'hypersensibilité sévères, caractérisées par une dyspnée et une hypotension, nécessitant un traitement, un

angio-œdème et une urticaire généralisée ont été observées chez moins de 1 % des patients traitées par le paclitaxel après

l'administration d'une prémédication adéquate. Il s'agit probablement de réactions liées à une libération d'histamine. En cas

de survenue d'une réaction d'hypersensibilité sévère, il convient d'arrêter immédiatement la perfusion de paclitaxel et

d'instaurer un traitement symptomatique et de ne pas réadministrer ce produit au patient.

La myélodépression (essentiellement la neutropénie) est un effet toxique dose-limitant. De fréquents contrôles de la

numération de la formule sanguine doivent donc être effectués durant le traitement par paclitaxel. Une nouvelle cure de

paclitaxel ne doit pas être initiée tant que le nombre de neutrophiles n'est pas revenu à une valeur ≥ 1.5x10

/l (≥ 1x10

/l pour

les patients atteints du sarcome de Kaposi) et le nombre de plaquettes à une valeur ≥ 100 x 10

/l (≥ 75 x10

/l pour les

patients atteints du sarcome de Kaposi).

Dans une étude clinique du sarcome de Kaposi, la majorité des patients recevaient du G-CSF (facteur de croissance de la

lignée granulocytaire).

Des troubles sévères de la conduction cardiaque ont été rarement observés avec le paclitaxel administré seul. Si un trouble

important de la conduction apparaît durant l'administration de paclitaxel il faut instituer un traitement approprié et placer le

patient sous monitoring cardiaque continu durant les cures suivantes de paclitaxel. Hypotension, hypertension, bradycardie

ont été observées durant l'administration de paclitaxel sans que ceci ne se traduise par l'apparition de symptômes et ne

requière un traitement spécifique. Une surveillance fréquente des fonctions vitales est préconisée durant la perfusion de

paclitaxel, notamment pendant la première heure. Des troubles sévères de la conduction cardiaque ont été observés plus

fréquemment chez les patients ayant un cancer bronchique non à petites cellules que dans le carcinome du sein ou de

l'ovaire.

Un seul cas d'insuffisance cardiaque lié au paclitaxel a été observé dans une étude clinique du sarcome de Kaposi lié au

SIDA.

Quand le paclitaxel est administré en association avec la doxorubicine ou le trastuzumab pour le traitement de première

intention du carcinome métastatique du sein, une surveillance cardiaque s'impose. Les patientes susceptibles d'être traitées

par le paclitaxel dans ces associations doivent bénéficier d'une évaluation cardiaque initiale comportant: anamnèse et

examen clinique, ECG, échocardiogramme et/ou scintigraphie cardiaque (MUGA). La surveillance de la fonction cardiaque

doit être réévaluée pendant le traitement (par exemple, tous les trois mois). La surveillance peut permettre d'identifier les

patientes développant un dysfonctionnement cardiaque et le médecin doit soigneusement évaluer la dose cumulative

(mg/m

) d'anthracycline administrée afin de déterminer la fréquence des contrôles de la fonction ventriculaire. En cas de

détérioration de la fonction cardiaque, même asymptomatique, le médecin doit évaluer avec précaution le bénéfice clinique

d'une poursuite du traitement, face au risque potentiel de provoquer une atteinte cardiaque potentiellement irréversible. Si le

traitement est poursuivi, la surveillance de la fonction cardiaque doit être plus fréquente (par exemple, tous les 1 à 2 cycles).

Pour plus d'informations, consulter le résumé des caractéristiques du produit de Herceptin ou de la doxorubicine.

Bien que la neuropathie périphérique soit un effet indésirable fréquent, elle n'entraîne habituellement que des symptômes

mineurs. En cas d'apparition de symptômes sévères, il est recommandé de réduire la dose de 20% (25 % pour les patients

atteints du sarcome de Kaposi) lors de toutes les cures suivantes de paclitaxel.

Pour les patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules et pour les patientes atteintes d'un cancer de

l'ovaire et recevant un traitement de première ligne, le paclitaxel administré en perfusion de 3 heures associé au cisplatine a

pour résultat une plus grande incidence de la neurotoxicité sévère que le paclitaxel en monothérapie et le

cyclophosphamide suivi du cisplatine.

Les patients présentant une insuffisance hépatique peuvent être exposés à un risque accru d'effets indésirables, en

particulier une myélodépression de grade III-IV. Chez des patients présentant un dysfonctionnement hépatique léger, il n'a

pas été montré que la toxicité du paclitaxel était augmentée lorsque celui-ci est administré en perfusion de 3 heures. Lorsque

le paclitaxel est administré en perfusion plus longue chez des patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère,

une augmentation de la myélodépression peut être observée. Les patients doivent être soumis à une étroite surveillance

pour déceler la survenue d'une myélodépression profonde (voir rubrique 4.2). Les données disponibles sont insuffisantes

pour recommander des ajustements posologiques chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère à

modérée (voir rubrique 5.2).

Aucune donnée n'est disponible chez les patients présentant une cholestase sévère. Les patients présentant une

insuffisance hépatique sévère ne doivent pas être traités par le paclitaxel.

Dans la mesure où PACLITAXEL SIGMA TAU contient 396 mg/ml d'éthanol, de possibles effets centraux et autres effets

devront être envisagés. L'alcool contenu dans ce médicament peut également changer l'efficacité d'autres médicaments.

Des précautions spéciales doivent être prises afin d'éviter une administration intra-artérielle de paclitaxel En effet, de

sévères réactions tissulaires ont été observées chez l'animal lors d'administrations intra-artérielles, au cours d'études de

tolérance locale.

De rares cas de colites pseudomembraneuses ont été rapportés, dont certains chez des patients n'ayant pas reçu de

traitement antibiotique concomitant. Cette réaction doit être prise en compte dans le diagnostic différentiel des cas de

diarrhée sévère ou persistante, survenant pendant ou peu de temps après le traitement au paclitaxel.

L'association de paclitaxel avec une radiothérapie pulmonaire, quel que soit leur ordre chronologique, peut contribuer au

développement d'une pneumopathie interstitielle.

Une inflammation sévère des muqueuses est rare chez les patients atteints du sarcome de Kaposi. En cas de manifestations

sévères, la posologie de paclitaxel sera réduite de 25 %.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

La clairance du paclitaxel n'est pas affectée par une prémédication à base de cimétidine.

Dans le traitement de première intention du cancer de l'ovaire, le paclitaxel doit être administré avant le cisplatine. Ainsi, sa

tolérance est celle d'un médicament donné en monothérapie.

Lorsque le paclitaxel est administré après le cisplatine, la myélosuppression induite est plus profonde et une diminution

d'environ 20% de la clairance du paclitaxel a été déterminée. Le risque d'insuffisance rénale chez les patients traités par

paclitaxel et cisplatine est plus grand que chez les patients traités par cisplatine seul dans les cancers gynécologiques.

Comme l'élimination de la doxorubicine et de ses métabolites actifs peut être réduite quand l'administration du paclitaxel et

de la doxorubicine est rapprochée dans le temps, paclitaxel en traitement de première intention du carcinome métastatique

du sein, doit être administré 24 heures après doxorubicine (voir rubrique 5.2.).

Le métabolisme du paclitaxel est catalysé en partie par les iso enzymes CYP2C8 et 3A4 du cytochrome P450 (voir rubrique

5.2). Des études cliniques ont démontré que le métabolisme lié au CYP2C8 du paclitaxel, conduisant au 6 alpha-

hydroxypaclitaxel, est la principale voie métabolique chez l'homme. L'administration simultanée de kétoconazole, un

inhibiteur potentiel connu du CYP3A4, n'inhibe pas l'élimination du paclitaxel chez les patients; ainsi, les deux produits

peuvent être administrés ensemble sans ajustement posologique. Les données complémentaires sur le potentiel

d'interactions médicamenteuses entre le paclitaxel et d'autres substrats/inhibiteurs du CYP3A4 sont limitées. C'est pourquoi

des précautions doivent être prises lors de l'administration concomitante du paclitaxel avec des médicaments inhibiteurs (par

exemple, érythromycine, fluoxétine, gemfibrozil) ou inducteurs (par exemple, rifampicine, carbamazépine, phénytoïne,

phénobarbital, efavirenz, névirapine) du CYP2C8 ou du CYP3A4.

Des études menées chez des patients atteints du sarcome de Kaposi et prenant plusieurs médicaments en association,

suggèrent que la clairance systémique de paclitaxel était significativement réduite en présence du nelfinavir et du ritonavir

mais pas avec l'indinavir. Les données disponibles concernant l'interaction avec d'autres inhibiteurs de protéase ne sont pas

suffisantes. Par conséquent le paclitaxel sera administré avec précaution chez des patients recevant des inhibiteurs de

protéase.

4.6. Grossesse et allaitement

Le paclitaxel s'est révélé embryotoxique et fœtotoxique chez le lapin et a diminué la fertilité chez le rat.

Aucune information n'est disponible sur l'emploi de paclitaxel chez la femme enceinte. Comme les autres agents

cytotoxiques, le paclitaxel est susceptible d'être toxique pour le fœtus. Le paclitaxel est contre-indiqué pendant la grossesse.

Il doit être déconseillé aux patientes de débuter une grossesse pendant le traitement par paclitaxel. En cas de grossesse la

patiente doit en informer immédiatement son médecin traitant.

Le paclitaxel s'est révélé être tératogène, embryotoxique et mutagène dans de nombreux systèmes expérimentaux. Par

conséquent, les patients de sexe masculin et féminin en âge de procréer, et/ou leurs partenaires, doivent utiliser chacun une

méthode de contraception au moins 6 mois après un traitement avec le paclitaxel.

Le passage du paclitaxel dans le lait maternel n'est pas connu. Le paclitaxel est contre-indiqué pendant la période

d'allaitement. L'allaitement doit être interrompu pendant la durée du traitement par paclitaxel.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Il n'a pas été démontré que le paclitaxel interfère avec l'aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser des machines.

Cependant, il est à noter que le médicament contient de l'alcool (voir rubriques 4.4 et 6.1)

L'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines peut être diminuée à cause de l'alcool contenu dans le

médicament.

4.8. Effets indésirables

Sauf indication contraire, la discussion suivante fait référence aux données de tolérance d'essais cliniques menés chez 812

patients traités par du paclitaxel en monothérapie pour des tumeurs solides. Puisque la population des patients atteints du

sarcome de Kaposi est très spécifique, un chapitre spécial fondé sur une étude clinique comportant 107 patients est

présenté à la fin de cette rubrique.

Sauf indication contraire, la fréquence et la sévérité des effets indésirables sont généralement identiques entre les patients

recevant du paclitaxel pour le traitement du carcinome de l'ovaire, du carcinome du sein ou du cancer bronchique non à

petites cellules. Aucun des effets indésirables observés n'est clairement influencé par l'âge.

La myélodépression est l'effet indésirable le plus fréquent de paclitaxel. Une neutropénie sévère (<0.5x10

/l) a été observée

chez 28 % des patients sans être associée à des épisodes fébriles. 1 % seulement des patients a présenté une neutropénie

sévère pendant 7 jours ou plus.

Une thrombocytopénie a été rapportée chez 11 % des patients. 3 % de ces patients ont présenté un nadir plaquettaire < 50

/l, au moins une fois.

64 % des patients ont présenté une anémie, considérée comme sévère (Hb < 80 g/l) chez seulement 6 % des patients.

L'incidence et la sévérité de l'anémie est fonction du taux d'hémoglobine avant traitement.

Les neurotoxicités, principalement les neuropathies périphériques, semblent être plus fréquentes et sévères avec une

perfusion de 175 mg/m

sur 3 heures (85% de neurotoxicité, 15% sévères) qu'avec une perfusion de 135 mg/m

sur 24

heures (25% de neuropathies périphériques, 3% de sévères) de paclitaxel associé au cisplatine. On observe une

augmentation apparente de l'incidence des neurotoxicités sévères chez les patients atteints de cancer bronchique non à

petites cellules et chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire, traitées par le paclitaxel sur 3 heures, suivi de

cisplatine. La neuropathie périphérique peut survenir à la suite de la première cure de paclitaxel et s'aggraver lors des cures

suivantes. Elle a motivé l'arrêt du traitement dans quelques cas. Les troubles sensitifs ont habituellement régressé ou

disparu quelques mois après la fin du traitement. Une neuropathie préexistante résultant de thérapies antérieures ne contre-

indique pas le traitement par le paclitaxel.

Des myalgies et arthralgies ont affecté 60 % des patients et ont été considérées comme sévères chez 13 % d'entre eux.

Des réactions d'hypersensibilité sévères, parfois fatales (hypotension nécessitant un traitement, angio-œdème, détresse

respiratoire nécessitant un traitement bronchodilatateur, urticaire généralisée) sont survenues chez 2 patients (< 1 %). Des

réactions d'hypersensibilité mineures (principalement bouffées vasomotrices, éruption cutanée transitoire) ne nécessitant ni

mesure thérapeutique spécifique, ni arrêt du traitement par paclitaxel ont été observées chez 34% des patients (17 % des

cures administrées).

Des réactions au site d'injection ont été observées durant l'administration intraveineuse. Celles-ci peuvent conduire à des

œdèmes localisés, des douleurs, un érythème et une induration. Selon les cas, une extravasation peut conduire à une

cellulite. Une escarre de la peau et/ou une exfoliation peuvent aussi apparaître. Une décoloration de la peau peut aussi

apparaître. Une récurrence de réactions cutanées au site précédent d'extravasation après administration de paclitaxel à un

autre endroit a été rarement rapportée. Il n'est pas connu, à ce jour, de traitement spécifique des réactions d'extravasations.

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables, quelque soit leur degré de sévérité, associés à l'administration du

paclitaxel administré seul en perfusion de trois heures dans des traitements de cancers métastatiques (812 patients traités

lors des essais cliniques) et tels que rapportés lors de l'expérience après commercialisation* du produit.

La fréquence des effets indésirables présentés ci-dessous est définie selon la convention suivante:

Très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); peu fréquent (≥1/1 000, <1/100); rare (≥1/10 000, <1/1 000); très rare (<1/10

000).

Infections:

Très fréquent: épisode infectieux

(principalement infections des voies urinaires

et respiratoires haute), avec des cas rapportés

d'issue fatale Peu fréquent: choc septique

Rare*: pneumonie, péritonite, septicémie

Affections du système sanguin et

lymphatique:

Très fréquent: myélosuppression, neutropénie,

anémie, thrombocytopénie, leucopénie,

hémorragie

Rare*: neutropénie fébrile

Très rare*: leucémie myéloïde aiguë,

syndrome myélodysplasique

Affections du système immunitaire:

Très fréquent: réactions d'hypersensibilité

mineures (principalement rougeur du visage et

éruption cutanée transitoire)

Peu fréquent: réactions d'hypersensibilité

importantes nécessitant un traitement (par

exemple hypotension, œdème de Quincke,

détresse respiratoire, urticaire généralisée,

Frissons, douleurs dorsales, douleur

thoracique, tachycardie, douleurs

abdominales, douleur des extrémités,

diaphorèse et hypertension).

Rare*: réactions anaphylactiques

Très rare*: choc anaphylactique

Troubles du métabolisme - Troubles

nutritionnels:

Très rare*: anorexie

Affections psychiatriques:

Très rare*: état confusionnel

Affections du système nerveux:

Très fréquent: neurotoxicité (principalement:

neuropathies périphériques)

Rare*: neuropathies motrices (provoquant une

faiblesse distale mineure)

Très rare*: neuropathies végétatives

(provoquant iléus paralytique et hypotension

orthostatique), crises généralisées tonico-

cloniques, convulsions, encéphalopathie,

sensations vertigineuses, céphalées, ataxie.

Affections ophtalmologiques:

Très rare*: troubles du nerf optique et/ou

troubles visuels (scotome scintillant), en

particulier chez les patients ayant reçu des

doses supérieures à celles recommandées.

Affections ORL:

Très rare*: ototoxicité, perte d'audition,

acouphène, vertige

Affections cardiaques:

Fréquent: bradycardie

Peu fréquent: myocardiopathie, tachycardie

ventriculaire asymptomatique, tachycardie

avec bigéminie, bloc auriculo-ventriculaire et

syncope, infarctus du myocarde

Très rare*: fibrillation auriculaire, tachycardie

supraventriculaire

Affections vasculaires:

Très fréquent: hypotension

Peu fréquent: hypertension, thrombose,

thrombophlébite

Très rare*: choc

Affections respiratoires, thoraciques et

médiastinales:

Rare*: dyspnée, épanchement pleural,

pneumonie interstitielle, fibrose pulmonaire,

embolie pulmonaire, insuffisance respiratoire

Très rare*: toux

Affections gastro-intestinales:

Très fréquent: nausée, vomissements,

diarrhée, inflammation des muqueuses

Rare*: occlusion intestinale, perforation

intestinale, colite ischémique, pancréatite.

Très rare*: thrombose mésentérique, colite

pseudo-membraneuse, œsophagite,

constipation, ascite, colite neutropénique

Affections hépato-biliaires:

Très rare*: nécrose hépatique,

encéphalopathie hépatique (pour les 2 effets

des cas d'issue fatale ont été rapportés)

Affections de la peau et du tissu sous-

cutanée

Très fréquent: alopécie

Fréquent: modifications transitoires et légères

des ongles et de la peau

Rare*: prurit, éruption cutanée transitoire,

érythème

Très rare *: syndrome de Stevens-Johnson,

syndrome de Lyell, érythème multiforme,

dermatite exfoliative, urticaire, onycholyse (les

patients sous traitement doivent protéger leurs

mains et leurs pieds du soleil)

Affections musculo-squelettiques

Très fréquent: arthralgie, myalgie

Troubles généraux et réactions au site

d'injection:

Fréquent: réactions au site d'injection (œdème

localisé, douleur, érythème, induration; parfois

une extravasation peut conduire à une

cellulite, une fibrose cutanée et une nécrose

cutanée)

Rare*: asthénie, pyrexie, déshydratation,

œdème, malaise

Investigations:

Fréquent: élévation sévère des AST (SGOT),

élévation sévère des phosphatases alcalines

Peu fréquent: élévation sévère de la bilirubine

Rare*: augmentation de la créatininémie

Les patientes atteintes de carcinome du sein recevant paclitaxel en traitement adjuvant après AC, ont présenté davantage

de toxicité neurosensorielle, réactions d'hypersensibilité, arthralgies/myalgies, anémies, infections, fièvres, nausées,

vomissements, diarrhées que les patientes recevant AC seul. Toutefois, la fréquence de ces événements est en adéquation

avec l'utilisation de paclitaxel administré seul, telle que rapportée ci-dessus.

Traitement en association

La discussion suivante fait référence à deux essais majeurs en chimiothérapie de première intention du carcinome de

l'ovaire (paclitaxel + cisplatine: plus de 1050 patientes), deux essais de phase III dans le traitement de première intention du

carcinome métastatique du sein: l'un étudiant l'association avec doxorubicine (paclitaxel + doxorubicine: 267 patientes),

l'autre étudiant l'association avec trastuzumab (analyse planifiée de sous-groupe paclitaxel + trastuzumab: 188 patientes) et

deux essais de phase III en traitement du cancer bronchique non à petites cellules avancé (paclitaxel + cisplatine: plus de

360 patients) (voir rubrique 5.1).

Administré en perfusion de 3 heures en chimiothérapie de première ligne du cancer de l'ovaire, les neurotoxicités,

arthralgies/myalgies et hypersensibilités rapportées étaient plus fréquentes et plus sévères chez les patientes traitées par

paclitaxel suivi de cisplatine que chez les patientes traitées par cyclophosphamide suivi de cisplatine. Les

myélosuppressions semblent moins fréquentes et moins sévères avec le paclitaxel en perfusion de 3 heures suivi de

cisplatine qu'avec le cyclophosphamide suivi de cisplatine.

En chimiothérapie de première intention du carcinome métastatique du sein, les neutropénies, anémie, neuropathies

périphériques, arthralgies/myalgies, asthénie, fièvre et diarrhées rapportées ont été rapportées plus fréquemment et ont été

plus sévères quand paclitaxel (220 mg/m

) était administré en perfusion de 3 heures, 24 heures après doxorubicine (50

mg/m

) comparé au traitement FAC classique (5-FU 500 mg/m

, doxorubicine 50 mg/m

, cyclophosphamide 500 mg/m

Les nausées et vomissements ont semblé moins fréquents et moins sévères avec le traitement paclitaxel (220 mg/m

doxorubicine (50 mg/m

) comparé au traitement FAC classique. L'administration de corticostéroïdes a pu contribuer à une

diminution de la fréquence et de la sévérité des nausées et des vomissements dans le bras paclitaxel/doxorubicine.

Lors de l'administration de paclitaxel en perfusion de 3 heures en association avec le trastuzumab en traitement de première

intention de patientes atteintes de carcinome du sein métastatique, les événements suivants (quelque soit leur lien avec le

paclitaxel ou le trastuzumab) on été rapportés plus fréquemment qu'avec paclitaxel administré seul: insuffisance cardiaque

(8% versus 1%), infection (46% versus 27%), frissons (42% versus 4%), fièvre (47% versus 23%), toux (42% versus 22%),

éruption cutanée transitoire (39% versus 18%), arthralgie (37% versus 21%), tachycardie (12 % versus 4 %), diarrhée (45%

versus 30%), hypertonie (11% versus 3%), épistaxis (18% versus 4%), acné (11% versus 3%), herpès (12% versus 3%),

blessure accidentelle (13% versus 3%), insomnie (25% versus 13%), rhinite (22% versus 5%), sinusite (21% versus 7%) et

réaction au site d'injection (7% versus 1%). Certaines de ces différences de fréquence pourraient résulter de l'augmentation

du nombre et de la durée des traitements par l'association paclitaxel/trastuzumab versus paclitaxel administré seul. La

fréquence de l'observation des effets sévères a été similaire pour l'association paclitaxel/trastuzumab et paclitaxel administré

seul.

Lors de l'association de paclitaxel et doxorubicine dans le traitement du carcinome métastatique du sein, des anomalies de

la contraction cardiaque (≥ 20% de réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche) ont été observées chez 15%

des patientes contre 10% sous un traitement FAC classique. Une insuffisance cardiaque congestive a été observée à <

1% dans le bras paclitaxel /doxorubicine et dans le bras FAC classique.

Suite à l'administration de trastuzumab en association avec paclitaxel chez des patientes préalablement traitées par les

anthracyclines, il a été observé une augmentation de la fréquence et de la sévérité du dysfonctionnement cardiaque

comparé aux patientes traitées par le paclitaxel seul (classeI/II de la New York Heart Association (NYHA): 10% versus 0%;

classe III/IV: 2% versus1%) et rarement une issue fatale (voir résumé des caractéristiques du produit de Herceptin). A part

ces cas rares, les patientes ont réagi à un traitement médical approprié.

Des cas de pneumopathies radiques ont été rapportés chez des patients recevant une radiothérapie associée.

Sarcome de Kaposi lié au Sida

Dans une étude clinique comportant 107 patients, en dehors des effets indésirables hématologiques et hépatiques (voir ci-

dessous), la fréquence et la sévérité des effets indésirables étaient généralement similaires entre les patients atteints du

sarcome de Kaposi et les patients traités par paclitaxel administré en monothérapie dans d'autres tumeurs solides.

Troubles du système sanguin et lymphatique: la myélosuppression était la toxicité majeure dose limitante. La

neutropénie est l'atteinte hématologique la plus significative. Lors de la première cure, une neutropénie sévère (< 500

cellules /mm

) est survenue chez 20 % des patients. Pendant toute la période du traitement, 39% des patients avaient une

neutropénie sévère. La neutropénie était présente pendant plus de 7 jours chez 41% des patients et pendant 30-35 jours

chez 8% des patients. Chez tous les patients suivis, la neutropénie a été résolue dans les 35 jours. La fréquence d'une

neutropénie de grade 4 avec une durée ≥ 7 jours était de 22%.

Une neutropénie fébrile liée au paclitaxel a été rapportée chez 14% des patients et dans 1,3% des cures.

Lors de l'administration de paclitaxel, il y a eu 3 épisodes septiques (2.8%) liés au médicament qui se sont avérés fatals.

Une thrombocytopénie a été observée chez 50 % des patients; elle était sévère (< 50.000 /mm

) chez 9 %. Seulement 14 %

ont présenté une diminution du nombre des plaquettes < 75.000 /mm

au moins une fois lors du traitement. Des hémorragies

liées au paclitaxel ont été rapportées chez moins de 3 % des patients mais elles ont été localisées.

Une anémie (Hb < 11 g/dL) a été observée chez 61 % des patients; elle était sévère (Hb < 8 g/dL) chez 10 %. Des

transfusions de globules rouges ont été nécessaires chez 21% des patients.

Troubles hépato-biliaires: parmi les patients (> 50 % recevant des inhibiteurs de protéase) avec une fonction hépatique

initiale normale, respectivement 28%, 43% et 44% des patients ont eu une augmentation de la bilirubine, de la phosphatase

alcaline et d'AST (SGOT). Les augmentations étaient sévères dans 1% des cas pour chacun de ces paramètres.

4.9. Surdosage

Il n'existe pas d'antidote connu en cas de surdosage en paclitaxel. Les principales complications prévisibles d'un surdosage

seraient une myélosuppression, des symptômes neurotoxiques périphériques et une inflammation des muqueuses.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmaco-thérapeutique: alcaloïdes et autres produits naturels, taxanes.

Code ATC: L01CD01.

Le paclitaxel est un agent antimicrotubules, il stimule l'assemblage des dimères de tubuline en microtubules et stabilise les

microtubules en empêchant leur dépolymérisation. Cette stabilité inhibe la réorganisation dynamique normale du réseau de

microtubules, un phénomène essentiel aux fonctions vitales des cellules au cours de l'interphase et de la mitose. De plus, le

paclitaxel induit la formation anormale de groupements ou de faisceaux de microtubules pendant toute la durée du cycle

cellulaire et la constitution de multiples asters de microtubules pendant la mitose.

En traitement de première intention du carcinome de l'ovaire, la tolérance et l'efficacité du paclitaxel ont été évaluées lors de

2 essais majeurs, randomisés, contrôlés (vs cyclophosphamide 750 mg/m

plus cisplatine 75 mg/m

). Dans l'essai

Intergroupe (BMS CA 139-209), plus de 650 patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire (stade IIb-c, III ou IV) ont reçu un

maximum de 9 cycles de traitement de paclitaxel (175 mg/m

pendant 3heures) suivi de l'administration de cisplatine (75

mg/m

) ou de comparateur. Le second essai majeur (GOG-111/BMS CA 139-022) a évalué un maximum de 6 cycles de

traitement paclitaxel (135 mg/m

pendant 24 heures) suivi de l'administration de cisplatine (75 mg/m

) ou de comparateur sur

plus de 400 patientes présentant un cancer primitif de l'ovaire (stade III, IV) avec une maladie résiduelle (> 1 cm) après

laparotomie à visée diagnostique (staging), ou des métastases à distance. Bien que les 2 posologies différentes de

paclitaxel n'aient pas été comparées entre elles directement, dans les 2 essais, les patientes traitées avec paclitaxel en

association avec le cisplatine ont présenté un taux de réponse significativement plus élevé, des temps jusqu'à progression

et temps de survie plus longs, comparés aux traitements standards. Des neurotoxicités et des arthralgie/myalgies plus

importantes mais des myélosuppressions réduites ont été observées chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire

avancé et traitées par paclitaxel/ciplatine pendant 3 heures par rapport aux patientes ayant reçu

cyclophosphamide/cisplatine.

En traitement adjuvant du carcinome du sein, 3121 patients présentant un carcinome du sein avec envahissement

ganglionnaire ont reçu un traitement adjuvant par paclitaxel ou n'ont pas reçu de chimiothérapie après avoir reçu quatre

cures de doxorubicine et cyclophosphamide (CALGB 9344, BMS CA 139-223). La médiane de suivi a été de 69 mois.

Globalement, les patientes recevant paclitaxel ont présenté une réduction significative du risque de récidive de la maladie

de 18 % comparé aux patientes recevant AC seul (p = 0,0014) ainsi qu'une réduction significative du risque de décès de 19

% (p= 0,0044) comparé aux patientes recevant AC seul. Les analyses rétrospectives ont montré un bénéfice dans tous les

sous-groupes de patientes. Chez les patientes présentant une tumeur avec récepteur hormonal négatif/inconnu, le risque de

récidive de la maladie a été réduit de 28 % (95% IC: 0,59-0,86). Dans le sous-groupe de patientes présentant une tumeur

avec récepteur hormonal positif, le risque de récidive de la maladie a été réduit de 9 % (95% IC: 0,78-1,07).

Cependant, le schéma de l'étude n'a pas permis d'évaluer l'effet d'une prolongation du traitement par AC au delà de 4 cures.

On ne peut pas exclure sur la base de cette seule étude, que les effets observés puissent être en partie liés à la différence de

durée de traitement entre les 2 bras (AC: 4 cures; AC + paclitaxel: 8 cures). Donc, le traitement adjuvant par paclitaxel doit

être considéré comme une alternative à une prolongation de traitement par AC.

Dans une seconde grande étude clinique dans le traitement adjuvant du cancer du sein avec envahissement ganglionnaire

(NSABP B-28, BMS CA 139-270) présentant un schéma similaire, 3060 patientes ont été randomisées pour recevoir ou non

4 cures de paclitaxel à une posologie plus élevée de 225 mg/m

après 4 cures d'AC. A une médiane de suivi de 64 mois, les

patients recevant paclitaxel ont présenté une réduction significative du risque de récidive de la maladie de 17% comparé aux

patients recevant AC seul (p=0,006). Les patients traités par paclitaxel ont présenté une réduction du risque de décès de 7 %

(95 % IC: 0.78-1.12). Toutes les analyses en sous-groupes ont été en faveur du bras paclitaxel. Dans cette étude, les

patients présentant une tumeur avec récepteur hormonal positif ont présenté une réduction du risque de récidive de la

maladie de 23% (95 % IC: 0.6-0.92). Dans le sous-groupe de patients présentant une tumeur avec récepteur hormonal

négatif, la réduction du risque de récidive de la maladie a été de 10% (95 % IC: 0.7-1.11).

En traitement de première intention du carcinome métastatique du sein, la tolérance et l'efficacité de paclitaxel ont été

évaluées lors de deux essais pivot de phase III, randomisés, contrôlés et ouverts.

Dans la première étude (BMS CA 139-278), l'association de doxorubicine en bolus (50 mg/m

) suivi 24 heures après de

paclitaxel (220 mg/m

en perfusion de 3 heures) (AT) a été comparée avec un traitement FAC classique (5-FU 500 mg/m

doxorubicine 50 mg/m

, cyclophosphamide 500 mg/m

), les deux traitements ayant été administrés toutes les trois semaines

pendant huit cures. Dans cette étude randomisée, ont été incluses 267 patientes atteintes d'un carcinome métastatique du

sein, n'ayant pas reçu de chimiothérapie au préalable ou ayant reçu seulement une chimiothérapie ne comportant pas

d'anthracycline en traitement adjuvant. Les résultats ont montré une différence significative du temps jusqu'à progression

pour les patientes recevant de l'AT comparées à celles recevant le traitement FAC (8,2 mois versus 6,2 mois; p=0.029). La

médiane de survie était en faveur de paclitaxel/doxorubicine versus FAC (23,0 versus 18,3 mois; p=0.004). Dans le bras

avec le traitement AT et dans le bras avec traitement FAC, respectivement 44 % et 48 % des patientes ont reçu une

chimiothérapie complémentaire comprenant des taxanes dans 7 % et 50 % des cas respectivement. Le taux de réponse

objective a été significativement plus élevé dans le bras AT comparé au bras FAC (68 % versus 55 %). Des réponses

complètes ont été constatées chez 19 % des patientes dans le bras paclitaxel/doxorubicine versus 8 % des patientes dans le

bras FAC. Tous les résultats d'efficacité ont été confirmés par une revue indépendante en aveugle.

Dans la deuxième étude pivot, la tolérance et l'efficacité du paclitaxel et du trastuzumab ont été évaluées lors d'une analyse

planifiée de sous-groupes (patientes atteintes d'un carcinome métastatique du sein et ayant reçu des anthracyclines en

traitement adjuvant) lors de l'étude HO648g. L'efficacité de trastuzumab en association avec le paclitaxel n'a pas été prouvée

chez les patientes n'ayant pas reçu des anthracyclines en traitement adjuvant. L'association de trastuzumab (4 mg/kg en

dose de charge puis 2 mg/kg par semaine) et de paclitaxel (175 mg/m

) en perfusion de 3 heures toutes les trois semaines a

été comparée au paclitaxel (175mg/m

) administré seul en perfusion de 3 heures toutes les trois semaines chez 188

patientes présentant un carcinome métastatique du sein avec une surexpression HER2 (classée 2+ ou 3+ par

immunohistochimie) et ayant été préalablement traitées par des anthracyclines. Le paclitaxel a été administré toutes les trois

semaines pendant au moins six cycles de traitement tandis que le trastuzumab a été administré une fois par semaine jusqu'à

progression de la maladie. L'étude a démontré un bénéfice significatif pour l'association paclitaxel/trastuzumab en ce qui

concerne le temps jusqu'à progression (6,9 versus 3,0 mois), le taux de réponse (41% versus 17%) et la durée de la réponse

(10,5 versus 4,5 mois) comparés au paclitaxel administré seul.

Le dysfonctionnement cardiaque a été la toxicité la plus significative observée pour l'association paclitaxel/trastuzumab (voir

rubrique 4.8).

Le paclitaxel à la dose de 175 mg/m

suivi par le cisplatine à la dose de 80 mg/m

a été évalué au cours de deux essais de

phase III sur le cancer bronchique non à petites cellules avancé (367 patients ont reçu paclitaxel dans deux essais

randomisés, l'un comparé à un traitement avec le cisplatine à une posologie de 100 mg/m

, l'autre utilisait le teniposide à la

dose de 100 mg/m

suivi par le cisplatine à la dose de 80 mg/m

comme comparateur (367 patients ont reçu le comparateur

). Les résultats dans chacun des essais étaient équivalents. Pour le premier critère d'évaluation de la mortalité, il n'y a pas eu

de différence significative entre le bras paclitaxel et le comparateur (durée médiane de survie 8,1 et 9,5 mois avec paclitaxel,

8,6 et 9,9 pour le comparateur). De même pour le délai de survie sans progression il n'y a pas eu de différence significative

entre les traitements. Il y a eu un bénéfice significatif en terme de taux de réponse clinique. Les résultats sur la qualité de vie

laissent suggérer un bénéfice pour le traitement à base de paclitaxel en terme de perte d'appétit et mettent clairement en

évidence l'infériorité du traitement à base de paclitaxel en terme de neuropathie périphérique (p<0,008).

Lors du traitement du sarcome de Kaposi lié au SIDA, l'efficacité et la tolérance de paclitaxel ont été étudiées dans une

étude non-comparative chez des patients atteints de sarcome de Kaposi avancé traités antérieurement par chimiothérapie

systémique. Le critère principal était la meilleure réponse tumorale. Sur les 107 patients de l'étude, 63 étaient considérés

comme résistants aux anthracyclines liposomales. Ce sous-groupe a été considéré pour constituer la population cible. Le

taux global de succès (réponse complète / partielle) après 15 cycles de traitement était de 57 % (IC 44-70 %) chez les

patients résistants aux anthracyclines liposomales. Plus de 50 % des réponses étaient observées après les trois premiers

cycles. Chez les patients résistants aux anthracyclines liposomales, les taux de réponse étaient comparables pour les

patients qui n'avaient jamais reçu un inhibiteur de protéase (55.6 %) et pour ceux qui avaient reçu un inhibiteur de protéase

au moins 2 mois avant le traitement par paclitaxel (60.9 %). Le temps moyen jusqu'à la progression était de 468 jours (95 %

IC 257-NE) dans la population cible. La médiane de survie n'a pas pu être évaluée mais la borne inférieure de l'intervalle de

confiance à 95 % était de 617 jours dans la population cible.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Après administration intraveineuse, la concentration plasmatique de paclitaxel diminue en suivant une courbe biphasique.

La pharmacocinétique du paclitaxel a été déterminée pour une période de perfusion de 3 heures et de 24 heures et des

doses de 135 et 175 mg/m

. La demi-vie terminale moyenne du produit a été estimée à des valeurs situées entre 3,0 et 52,7

heures et la moyenne, dérivée d'un modèle non-compartimental, de la clairance corporelle totale était comprise entre 11,6 et

24,0 l/h/m

. La clairance corporelle totale semble diminuer en présence de grande concentration plasmatique de paclitaxel.

Son volume moyen de distribution à l'état d'équilibre se situe dans un intervalle variant de 198 à 688 l/m

, ce qui témoigne

de l'importance de la diffusion extravasculaire et/ou de la fixation tissulaire du paclitaxel. Lors d'une perfusion de 3 heures,

une augmentation de doses a montré une pharmacocinétique non linéaire. Avec une augmentation de 30% des doses, de

135 à 175 mg/m

, les valeurs de la C

et de la AUC0-8 augmentaient respectivement de 75 % et 81 %.

Après administration intraveineuse d'une dose de 100 mg/m

en perfusion de 3 heures chez 19 patients atteints du sarcome

de Kaposi, les valeurs moyennes de C

étaient de 1.530 ng/ml (761 - 2.860 ng /ml) et les valeurs moyennes d'AUC 5.619

ng.hr/ml (2.609 - 9.428 ng.hr/ml). La clairance était de 20.6 l/h/m

(11-38) et le volume de distribution était 291 l/m

(121-638).

La demi-vie d'élimination finale était en moyenne de 23.7 heures (12-33).

La variabilité interpatient lors de l'exposition systémique au paclitaxel était minimale. Il n'a pas été mis en évidence

d'accumulation de paclitaxel lors de l'administration de multiples cures.

Les études effectuées in vitro sur des protéines sériques humaines ont montré que le taux de liaison protéique moyen était

de 89 à 98%. En présence de cimétidine, ranitidine, dexaméthasone ou diphénhydramine la fixation protéique du paclitaxel

n'était pas affectée.

Les modalités d'élimination du paclitaxel chez l'homme ne sont pas entièrement connues. Le taux d'élimination urinaire

moyen cumulé du médicament sous forme inchangée a varié en moyenne entre 1,3 % et 12,6 % de la dose reçue, indiquant

l'importance de la clairance extrarénale. Le métabolisme hépatique et l'élimination biliaire semblent constituer le principal

mécanisme d'élimination du paclitaxel. Il apparaît que le paclitaxel est principalement métabolisé par les enzymes du

cytochrome P450. Après administration de paclitaxel radiomarqué, la radioactivité retrouvée au niveau des fèces

correspondait à une excrétion moyenne de 26 % sous forme de 6

-hydroxypaclitaxel, 2 % sous forme de 3'-p-

hydroxypaclitaxel et 6 % sous forme de 6

-3'-p-dihydroxy-paclitaxel. La formation des ces métabolites hydroxylés est

catalysée respectivement par CYP2C8, -3A4 et -2C8 et -3A4.

Les conséquences d'un dysfonctionnement rénal ou hépatique sur le devenir métabolique du paclitaxel après une perfusion

de 3 heures n'ont pas été recherchées. Les paramètres pharmacocinétiques obtenus chez un patient hémodialysé qui avait

reçu une perfusion de 3 heures de paclitaxel à une dose de 135 mg/m

correspondaient à ceux définis chez les patients non

dialysés.

Lors des essais cliniques comportant une administration concomitante de paclitaxel et de doxorubicine, la distribution et

l'élimination de la doxorubicine et de ses métabolites ont été prolongées. L'exposition plasmatique totale à la doxorubicine

était plus élevée de 30% lorsque le paclitaxel était administré immédiatement après la doxorubicine que lorsqu'il y avait un

intervalle de 24 heures entre l'administration des médicaments.

Pour l'utilisation de paclitaxel en association avec d'autres traitements, veuillez consulter le resumé des caractéristiques du

produit du cisplatine, de la doxorubicine ou du trastuzumab pour l'information concernant l'utilisation de ces médicaments.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le potentiel carcinogène du paclitaxel n'a pas été étudié. Cependant, le paclitaxel est un agent carcinogénique et

génotoxique en raison de son mécanisme d'action pharmacodynamique. Le paclitaxel s'est révélé mutagène in vitro et in

vivo lors des tests sur cellules de mammifères.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Ethanol anhydre (395 mg/ml).

Ricinoléate de macrogolglycérol.

6.2. Incompatibilités

Dans des récipients en chlorure de polyvinyle (PVC), le ricinoléate de macrogolglycérol entrant dans la composition de

PACLITAXEL SIGMA TAU peut provoquer la libération de DEHP [di-(2-ethylhexyl)phtalate] par le PVC, en quantité

croissante avec le temps et la concentration. Par conséquent, PACLITAXEL SIGMA TAU ne doit pas être dilué, conservé ni

administré dans des récipients plastifiés type PVC.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture du flacon:

2 ans.

Après ouverture du flacon, avant dilution:

D'un point de vue microbiologique, après ouverture du flacon, le produit peut être conservé pendant maximum 28 jours à

25°C. Des durées et conditions de conservation différentes après ouverture sont sous la responsabilité de l'utilisateur.

Après dilution:

La stabilité physico-chimique de la solution diluée pour perfusion a été démontrée pendant 27 heures à 25°C. D'un point de

vue microbiologique, la solution diluée doit être utilisée immédiatement. La solution diluée pour perfusion ne doit pas être

conservée au réfrigérateur.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas +25°C.

A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation de la solution diluée, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en verre avec un bouchon (caoutchouc butyle) de 5 ml, 16,7 ml, 50 ml contenant respectivement 30 mg, 100 mg ou

300 mg de paclitaxel.

Flacons de:

1 x 5 ml (30 mg)

1 x 16.7 ml (100 mg)

10 x 16.7 ml (10 x 100 mg)

1 x 50 ml (300 mg)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Manipulation

Comme tout antinéoplasique, PACLITAXEL SIGMA TAU doit être manipulé avec prudence.

Il est fortement conseillé aux femmes enceintes ou en âge de procréer d'éviter de manipuler des agents cytotoxiques.

Ce produit doit être dilué dans des conditions garantissant l'asepsie par un personnel expérimenté, dans un endroit désigné

à cet effet. Il convient de porter des gants protecteurs adéquats et de prendre les précautions nécessaires pour éviter tout

contact avec la peau ou les muqueuses. En cas de contact avec la peau, laver à l'eau et au savon. Suite à une exposition

topique, des picotements, des rougeurs et des brûlures ont pu être observés. En cas de contact avec les muqueuses, rincer

abondamment à l'eau. Des cas d'inhalation avec dyspnée, douleur thoracique, brûlure de la gorge et nausées, ont été

rapportés.

En cas de stockage au réfrigérateur (avant ouverture des flacons), un précipité peut apparaître. Celui-ci doit normalement se

dissoudre à température ambiante avec ou sans agitation. La qualité du produit n'est pas affectée. Si la solution demeure

trouble ou si un précipité insoluble est observé, il conviendra d'éliminer le flacon.

Des stylos de chimiodispensation ou des systèmes analogues munis de pointes ne devront pas être utilisés étant donné

qu'ils peuvent provoquer une dépression au niveau du bouchon du flacon, d'où une perte du caractère stérile.

Préparation pour l'administration intraveineuse

PACLITAXEL SIGMA TAU 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion, doit être dilué avant d'être perfusé, selon des

techniques garantissant l'asepsie. Comme diluant, on peut utiliser les solutés pour perfusion suivants: chlorure de sodium à

0,9 %, glucose à 5 %, mélange glucose à 5% et chlorure de sodium à 0,9 %, mélange glucose à 5% et solution de Ringer.

Le diluant doit être ajouté en quantité suffisante pour obtenir une concentration finale de paclitaxel de 0,3 à 1,2mg/ml.

La solution préparée pour perfusion a une durée de conservation de maximum 27 heures à 25°C. Suite à de multiples

prélèvements de produit à l'aiguille, le flacon conserve une stabilité microbiologique, chimique et physique jusqu'à 27 jours à

25°C. Toute autre durée et condition de conservation après ouverture sont sous la responsabilité de l'utilisateur. La solution

diluée pour perfusion ne doit pas être conservée au réfrigérateur.

Lors de la préparation, les solutions peuvent présenter une certaine turbidité attribuée à l'excipient du produit. Cette turbidité

n'est pas éliminée lors de la filtration. PACLITAXEL SIGMA TAU doit être perfusé à l'aide d'une tubulure munie d'une

membrane filtrante à micropores de diamètre ≤ 0,22 µm. Aucune perte notable d'activité n'a été constatée lors des études de

perfusion simulée à l'aide d'une tubulure équipée d'un filtre.

On a rapporté dans de rares cas la présence d'un précipité au cours des perfusions de paclitaxel, habituellement à la fin

d'une période de perfusion de 24 heures. Bien que la cause de ce phénomène physique n'ait pas été élucidée, celui-ci est

probablement lié à la sursaturation de la solution diluée. En vue de réduire le risque d'apparition d'un précipité,

PACLITAXEL SIGMA TAU doit être utilisé aussitôt que possible après la dilution et, toute agitation, vibration ou secousse

devra être évitée.

Les nécessaires à perfusion devront être rincés abondamment avant emploi. Au cours de la perfusion, l'aspect de la solution

devra être régulièrement contrôlé et la perfusion devra être arrêtée, s'il se produit un précipité.

Les poches et tubulures pour perfusion plastifiées au PVC peuvent libérer du di-(2-éthylhexyl)phtalate (DEHP) au contact du

paclitaxel. Afin de minimiser l'exposition du patient au DEHP, il est donc conseillé de conserver les solutions de

PACLITAXEL SIGMA TAU diluées dans des bouteilles (de verre ou de polypropylène) ou des poches de plastique (en

polypropylène ou polyoléfine) et de les administrer grâce à des systèmes de perfusion revêtus de polyéthylène. Le

raccordement d'un filtre (par exemple, IVEX-2) plastifié au PVC à l'entrée ou la sortie des tubulures pour perfusion n'a pas

provoqué une libération notable de DEHP.

Elimination des déchets:

Tous les objets entrés en contact avec PACLITAXEL SIGMA TAU (ceux ayant servi à le reconstituer, à l'administrer et les

autres) doivent être détruits conformément aux procédures hospitalières de traitement des déchets cytotoxiques.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SIGMA TAU (ITALIE)

Viale Shakespeare 47

00144 Rome

ITALIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

571 318-2 ou 34009 571 318 2 1: 5 ml en flacon (verre); boîte de 1.

571 319-9 ou 34009 571 319 9 9: 16,7 ml en flacon (verre); boîte de 1.

571 320-7 ou 34009 571 320 7 1: 16,7 ml en flacon (verre); boîte de 10.

571 321-3 ou 34009 571 321 3 2: 50 ml en flacon (verre); boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie et en hématologie ou

aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

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