MYLAN-SIMVASTATIN Comprimé

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Simvastatine
Disponible depuis:
MYLAN PHARMACEUTICALS ULC
Code ATC:
C10AA01
DCI (Dénomination commune internationale):
SIMVASTATIN
Dosage:
80MG
forme pharmaceutique:
Comprimé
Composition:
Simvastatine 80MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
100
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
HMG-COA REDUCTASE INHIBITORS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0122415005; AHFS: 24:06.08
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02246585
Date de l'autorisation:
2009-07-20

Documents dans d'autres langues

Lire le document complet

_____________________________________________________________________________________________

Monographie de Produit – Mylan-Simvastatin Page 1 de 59

MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Pr

MYLAN-SIMVASTATIN

(Comprimés de simvastatine, USP)

5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg et 80 mg

Régulateur du métabolisme lipidique

Mylan Pharmaceuticals ULC

85 Advance Road

Etobicoke, ON

Canada

M8Z 2S6

Date de révision : le 31 juillet 2019

Numéro de la demande : 230095

_____________________________________________________________________________________________

Monographie de Produit – Mylan-Simvastatin Page 2 de 59

TABLE DES MATIÈRES

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTĖ ............ 4

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ............................................... 4

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE ........................................................................... 4

CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................. 6

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ......................................................................... 6

EFFETS INDÉSIRABLES ............................................................................................... 15

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ..................................................................... 18

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ........................................................................... 23

SURDOSAGE................................................................................................................... 25

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ............................................. 25

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ................ 26

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES .......................................................... 28

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES .............................................................. 28

ĖTUDES CLINIQUES ..................................................................................................... 30

PHARMACOLOGIE

DÉTAILLÉE

................................................................................. 41

TOXICOLOGIE ............................................................................................................... 46

RÉFÉRENCES ................................................................................................................. 51

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ................................. 56

_____________________________________________________________________________________________

Monographie de Produit – Mylan-Simvastatin Page 3 de 59

Monographie de Produit – Mylan-Simvastatin

Page 4 of 59

Pr

MYLAN-SIMVASTATIN

(Comprimés de simvastatine, USP)

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTĖ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d'administration

Forme posologique/

teneur

Tous les ingrédients non médicinaux

Orale

Comprimés à 5 mg, 10

mg, 20 mg, 40 mg et 80

Acide ascorbique, acide citrique, amidon

prégélifié, alcool déshydraté,

butylhydroxyanisol, cellulose microcristalline,

dioxyde de titane,

hydroxypropylméthylcellulose, monohydrate

de lactose, stéarate de magnésium et talc.

Les comprimés MYLAN-SIMVASTATIN à 5

mg renferment également polydextrose; à 5,

10, 40 et 80 mg - triacétine; à 5 et à 20 mg -

polyéthylèneglycol; à 5, 10, 20, 40 et 80 mg -

de l’oxyde ferrique rouge; à 5, 10 et 20 mg -

de l’oxyde ferrique jaune; à 20 mg - de

l’oxyde ferrique noir.

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

Chez les patients présentant un risque élevé d’événements coronariens en raison d’une maladie

coronarienne ou d’une autre maladie artérielle occlusive et chez les patients de plus de 40 ans qui

ont reçu un diagnostic de diabète, MYLAN-SIMVASTATIN (simvastatine) est indiqué pour :

réduire le risque de mortalité générale car il diminue la mortalité d’origine

coronarienne;

réduire le risque d'infarctus du myocarde;

réduire le risque d’accident vasculaire ischémique cérébral.

Cette indication s’applique aux patients présentant un risque élevé d’événements coronariens,

quels que soient leurs taux lipidiques.

Chez les patients hypercholestérolémiques qui sont atteints de maladie coronarienne, simvastatin

ralentit la progression de l’athérosclérose coronarienne et réduit le nombre de nouvelles lésions

et de nouvelles occlusions complètes.

_____________________________________________________________________________________________

Monographie de Produit – Mylan-Simvastatin Page 5 de 59

Hyperlipidémie

MYLAN-SIMVASTATIN est indiqué comme traitement d’appoint à un régime alimentaire,

équivalant au moins à la phase 1 du régime de l’American Heart Association (AHA), pour

abaisser les taux élevés de cholestérol total, de cholestérol lié aux lipoprotéines de basse densité

(LDL-cholestérol), d’apolipoprotéine B et de triglycérides chez les patients atteints

d’hypercholestérolémie primitive (type IIa)* ou d’hyperlipidémie mixte (type IIb)*, lorsque la

réponse au traitement diététique et aux autres mesures non pharmacologiques est insuffisante.

MYLAN-SIMVASTATIN (à des doses comprises entre 5 et 80 mg par jour) réduit de 19 % à 36

% le taux de cholestérol total, de 26 % à 47 % le taux de LDL-cholestérol, de 19 % à 38 % le

taux d’apolipoprotéine B et de 12 % à 33 % le taux de triglycérides, chez les patients atteints

d’hyperlipidémie légère, modérée ou grave (types IIa et IIb de la classification de Fredrickson).

simvastatin permet aussi d’augmenter de 8 % à 16 % le taux de HDL-cholestérol et ainsi de

réduire les rapports LDL-cholestérol/HDL-cholestérol et cholestérol total/HDL-cholestérol.

Il existe peu de données sur l’hypercholestérolémie familiale homozygote (HFho). Dans une

étude clinique contrôlée menée auprès de 12 patients, simvastatine administré à la dose de 40 et

de 80 mg par jour, a réduit respectivement de 12 % et de 23 % le taux de cholestérol total, de 14

% et de 25 % le taux de LDL-cholestérol et de 14 % et de 17 % le taux d’apolipoprotéine B. La

réduction du taux de LDL-cholestérol a été de 41 % chez un patient qui avait reçu la dose de 80

mg par jour et qui présentait une absence d’activité des récepteurs des LDL-cholestérol (voir

ÉTUDES CLINIQUES).

Après avoir établi que l’élévation des lipides plasmatiques est primitive et non pas secondaire à

des affections sous-jacentes telles qu’un diabète mal équilibré, une hypothyroïdie, un syndrome

néphrotique, une maladie hépatique ou des dysprotéinémies, il faudrait s’assurer, chez les

patients pour qui l’on envisage un traitement avec MYLAN-SIMVASTATIN, que le taux élevé

de cholestérol sérique total résulte d’un taux élevé de LDL-cholestérol. Cette précaution est

particulièrement importante chez les patients dont le taux de triglycérides totaux est supérieur à

4,52 mmol/L (400 mg/dL) ou qui présentent des concentrations anormalement élevées de HDL-

cholestérol; dans ce cas, les fractions lipoprotéiniques autres que les LDL peuvent contribuer de

façon significative à la hausse du taux de cholestérol total, sans qu’il y ait augmentation notable

du risque de maladie cardiovasculaire. Chez la plupart des patients, on détermine la valeur du

LDL-cholestérol à l’aide de l’équation suivante

LDL-cholestérol (mmol/L) = Cholestérol total - [(0,37 x triglycérides) + HDL-cholestérol]**

LDL-cholestérol (mg/dL) = Cholestérol total - [(0,16 x triglycérides) + HDL-cholestérol]

Lorsque le taux de triglycérides totaux est supérieur à 4,52 mmol/L (400 mg/dL), cette équation

est cependant moins précise. Chez ces patients, la mesure du LDL peut s’effectuer au moyen de

l’ultracentrifugation.

* Trouble du métabolisme des lipides caractérisé par un taux élevé de cholestérol sérique associé à un taux de

triglycérides normal (type IIa) ou élevé (type IIb). Fredrickson, D.S., Levy, R.I. et Lees, R.S., « Fat transport in

lipoproteins - An integrated approach to mechanisms and disorders », N Engl J Med, 276, 1967, p. 148-156.

**DeLong, D.M. et coll., « A comparison of methods », JAMA, 256, 1986, p. 2372-2377.

Monographie de Produit – Mylan-Simvastatin

Page 6 of 59

Enfants atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote

MYLAN-SIMVASTATIN

est indiqué comme traitement d’appoint à un régime alimentaire pour

abaisser les taux de cholestérol total, de LDL-C, de triglycérides et d’apolipoprotéine B chez les

adolescents et les adolescentes (ayant eu leurs premières règles depuis au moins un an) de 10 à

17 ans atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HFhé).

CONTRE-INDICATIONS

Patients présentant une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des composants du

produit. Voir FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

pour connaître la liste complète des ingrédients.

Affection hépatique évolutive ou élévation persistante et inexpliquée des transaminases

sériques.

Femmes enceintes et femmes qui allaitent. Le cholestérol et les autres produits de la

biosynthèse du cholestérol sont des substances essentielles au développement du fœtus (y

compris la synthèse des stéroïdes et des membranes cellulaires). MYLAN-SIMVASTATIN

ne devrait être administré aux femmes en âge de procréer que dans les cas où le risque de

devenir enceinte est hautement improbable et où les patientes ont été avisées des dangers

potentiels. Si la patiente devient enceinte pendant le traitement avec MYLAN-

SIMVASTATIN, il importe de cesser immédiatement la prise du médicament et d’avertir la

patiente des effets nuisibles possibles pour le fœtus. L’athérosclérose étant un processus

chronique, l’interruption temporaire d’un traitement régulateur du métabolisme lipidique

durant la grossesse ne devrait normalement avoir que peu de répercussions sur les résultats

d’un traitement à long terme de l’hypercholestérolémie primitive (voir MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS, Femmes enceintes et Femmes qui allaitent).

Administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p. ex. itraconazole,

kétoconazole, posaconazole, voriconazole, inhibiteurs de la protéase du VIH, bocéprévir,

télaprévir, érythromycine, clarithromycine, télithromycine, néfazodone

et médicaments

contenant du cobicistat) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les

muscles, et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Administration concomitante de gemfibrozil, de cyclosporine ou de danazol (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles, et INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES)

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Avant d’entreprendre un traitement avec MYLAN-SIMVASTATIN, on doit tenter d’abaisser le

taux de cholestérol sérique par un régime alimentaire et des exercices appropriés, par une perte

de poids chez les personnes qui font de l’embonpoint et chez les obèses, et par le traitement de

toute affection sous-jacente qui puisse provoquer l’hypercholestérolémie (voir INDICATIONS

ET USAGE CLINIQUE). On doit recommander aux patients d’informer les médecins qu’ils

consulteront ultérieurement d’un traitement antérieur avec MYLAN-SIMVASTATIN ou avec

tout autre hypolipidémiant.

_____________________________________________________________________________________________

Monographie de Produit – Mylan-Simvastatin Page 7 de 59

En prévention primaire, on n’a pas évalué l’effet des changements attribuables à la

simvastatine à l’égard des taux de lipoprotéines, telle la réduction du cholestérol sérique,

sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires ainsi que sur la mortalité générale.

En raison d’un risque accru de myopathie et de rhabdomyolyse, notamment durant la

première année du traitement, l’administration

quotidienne d’une dose de 80 mg

de

MYLAN-SIMVASTATIN

est déconseillée (voir Effets sur les muscles). Le recours à

d’autres stratégies thérapeutiques doit donc être envisagé (voir POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION, Dose recommandée et ajustement de la posologie).

Système endocrinien/métabolisme

Effet sur les taux de CoQ

10

(ubiquinone) : On a observé une diminution importante des

concentrations plasmatiques de CoQ

chez les patients traités avec simvastatin et d’autres

statines. L’importance clinique d’une carence éventuelle en CoQ

provoquée à long terme par

les composés de cette classe n’a toutefois pas été établie (voir RÉFÉRENCES).

Effet sur les lipoprotéines (a) : Chez certains patients, l’effet bénéfique attribuable à la

réduction du taux de cholestérol total et du taux de LDL-cholestérol peut être partiellement

atténué par une hausse concomitante du taux de lipoprotéines (a) [Lp(a)]. Des études sont en

cours pour évaluer l’importance des variations plasmatiques des Lp(a). Par conséquent, tant que

l’on ne disposera pas de nouvelles données, on propose de mesurer, si possible, les taux sériques

de Lp(a) chez les patients traités avec MYLAN-SIMVASTATIN.

Système endocrinien/métabolisme : Les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase diminuent la

synthèse du cholestérol et, comme tel, peuvent théoriquement entraver l’élaboration des

hormones stéroïdes surrénaliennes et sexuelles. Les résultats d’études cliniques ont montré que la

simvastatine et d’autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase ne réduisent pas les concentrations

plasmatiques du cortisol, n’altèrent pas la réserve surrénalienne et n’abaissent pas la

concentration plasmatique basale de testostérone. Toutefois, les effets des inhibiteurs de l’HMG-

CoA réductase sur la fertilité des hommes n’ont pas encore été évalués chez un nombre suffisant

de patients. Les effets, s’il y a lieu, sur l’axe hypophyso-gonadique sont inconnus chez la femme

non ménopausée.

Il faut évaluer soigneusement les patients traités à la simvastatine qui présentent des signes

cliniques de dysfonctionnement endocrinien. Il faut user de prudence lorsqu’un inhibiteur de

l’HMG-CoA réductase ou un autre agent indiqué pour abaisser la cholestérolémie est administré

à des patients recevant d’autres médicaments (par exemple la spironolactone ou la cimétidine)

pouvant diminuer le taux des hormones stéroïdes endogènes (voir INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES).

Des augmentations du taux sérique d’HbA1c et de la glycémie à jeun ont été signalées avec les

médicaments de la classe des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase. Chez certains patients

présentant un risque élevé de diabète, l’hyperglycémie a été suffisante pour faire évoluer les

patients vers un état diabétique. Les bienfaits du traitement continuent de l’emporter sur la faible

augmentation du risque; il est néanmoins recommandé de surveiller périodiquement ces patients.

Monographie de Produit – Mylan-Simvastatin

Page 8 of 59

Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique

Lors des études cliniques, on a observé une augmentation marquée et persistante des

transaminases sériques (jusqu’à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale) chez 1 %

des patients adultes traités avec la simvastatine (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Analyses de

laboratoire). À l’interruption du traitement, les taux de transaminases sont habituellement

revenus lentement à leurs valeurs initiales. Ces augmentations n’étaient pas associées à un ictère

ni à d’autres signes ou symptômes. On n’a pas constaté d’hypersensibilité. Certains de ces

patients présentaient des résultats anormaux des tests de la fonction hépatique avant le traitement

avec la simvastatine, consommaient des quantités importantes d’alcool, ou présentaient ces deux

caractéristiques à la fois.

Au cours de l’étude 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) (voir ÉTUDES

CLINIQUES), on n’a pas observé de différence significative entre le groupe traité avec la

simvastatine et le groupe ayant reçu le placebo (14 [0,7 %] contre 12 [0,6 %]) quant au nombre

de patients ayant présenté à plus d’une reprise une élévation des transaminases dépassant 3 fois

la limite supérieure de la normale. Les élévations isolées (à une seule occasion) de la SGPT

(ALAT) au-delà de 3 fois la limite supérieure de la normale ont été nettement plus fréquentes

dans le groupe traité avec la simvastatine, durant la première année de l’étude seulement (20

contre 8, p = 0,023). L’élévation des transaminases a entraîné l’interruption du traitement chez 8

patients du groupe simvastatine (n = 2221) et chez 5 patients du groupe placebo (n = 2223).

Parmi les 1 986 patients de l’étude 4S qui ont été traités avec la simvastatine et qui présentaient

au début du traitement des résultats normaux lors des tests de la fonction hépatique, seulement 8

(0,4 %) ont subi une élévation des transaminases dépassant 3 fois la limite supérieure de la

normale ou ont interrompu leur traitement en raison de cette élévation pendant la durée médiane

de 5,4 ans de l’étude. Tous les patients de l’étude ont reçu une dose initiale de 20 mg de

simvastatine; chez 37 % des patients, cette dose a toutefois été augmentée à 40 mg.

Dans deux études cliniques contrôlées d’une durée de 6 mois menées auprès de 1105 patients,

une hausse persistante des transaminases hépatiques, attribuable au médicament, a été observée à

une fréquence de 0,7 % pour la dose de 40 mg et de 1,8 % pour la dose de 80 mg.

Dans l’étude HPS (Heart Protection Study) (voir ÉTUDES CLINIQUES) au cours de laquelle 20

536 patients ont été répartis au hasard pour recevoir la simvastatine à raison de 40 mg par jour ou

un placebo, une élévation du taux des transaminases (> 3 fois la limite supérieure de la normale

lors de mesures répétées) a été observée à une fréquence de 0,21 % (n = 21) chez les patients

traités avec la simvastatine et de 0,09 % (n = 9) chez les patients ayant reçu le placebo.

On recommande de procéder à des examens de la fonction hépatique chez tous les patients

au début du traitement et par la suite lorsque cet examen est indiqué sur le plan clinique.

Les patients dont la dose est augmentée à 80 mg devraient subir un examen supplémentaire

de la fonction hépatique avant l’augmentation de la dose, 3 mois après cette augmentation

et périodiquement par la suite (par exemple deux fois par année) au cours de la première

année de traitement. On doit surveiller plus attentivement les patients chez qui l’on constate

une élévation du taux de transaminases sériques; dans ce cas, on devra refaire les mesures le plus

tôt possible, puis les répéter à des intervalles plus rapprochés.

_____________________________________________________________________________________________

Monographie de Produit – Mylan-Simvastatin Page 9 de 59

Si les taux de transaminases ont tendance à augmenter, notamment s’ils atteignent des

valeurs équivalant à trois fois la limite supérieure de la normale et s’y maintiennent, il faut

interrompre la prise du médicament. Signalons que l’ALAT peut provenir des muscles et que,

par conséquent, une augmentation du taux d’ALAT et de créatinine kinase pourrait indiquer une

myopathie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles).

De rares cas d’insuffisance hépatique, fatale ou non, ont été rapportés après la commercialisation

du produit chez les patients qui prenaient de la simvastatine, peu importe la dose. Si le patient

présente une lésion hépatique grave, accompagnée de symptômes cliniques ou d’une

hyperbilirubinémie ou d’un ictère au cours du traitement avec MYLAN-SIMVASTATIN, ce

dernier doit être immédiatement interrompu. Si aucune autre cause ne peut être établie, le patient

ne doit pas recommencer à prendre MYLAN-SIMVASTATIN.

Comme les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, MYLAN-SIMVASTATIN devrait

être administré avec prudence aux patients qui consomment des quantités importantes

d’alcool ou qui ont des antécédents de maladie hépatique, ou qui présentent ces deux

caractéristiques à la fois. Une affection hépatique évolutive ou une élévation persistante et

inexpliquée des transaminases sont des contre-indications à l’administration de MYLAN-

SIMVASTATIN; si l’un de ces troubles survient au cours du traitement, on doit interrompre la

prise du médicament.

Des élévations modérées des transaminases sériques (moins de trois fois la limite supérieure de

la normale) ont été rapportées après un traitement avec la simvastatine (voir EFFETS

INDÉSIRABLES). Ces anomalies n’étaient pas spécifiques à l’administration de la simvastatine

et ont été également observées avec d’autres hypolipidémiants comparables. Apparaissant

généralement au cours des 3 premiers mois de traitement avec la simvastatine, elles ont été de

nature transitoire et n’ont été accompagnées d’aucun symptôme. En outre, elles n’ont pas motivé

l’interruption du traitement.

Effets sur les muscles

Myopathie/rhabdomyolyse : On a rapporté des effets indésirables sur les muscles squelettiques,

comme la myalgie, la myopathie et, rarement, la rhabdomyolyse, chez des patients traités avec la

simvastatine. De rares cas de rhabdomyolyse, accompagnée d’une insuffisance rénale aiguë

consécutive à une myoglobinurie, ont été rapportés avec la simvastatine et les autres inhibiteurs

de l’HMG-CoA réductase.

On doit soupçonner une myopathie, définie comme une douleur ou une faiblesse musculaire

associée à une élévation de la créatine kinase dépassant dix fois la limite supérieure de la

normale, chez les patients qui présentent une myalgie diffuse, une sensibilité ou une faiblesse

musculaire ou une élévation marquée des taux de créatine kinase. Par conséquent, il faut

informer tous les patients qui amorcent un traitement à la simvastatine ou chez qui la dose

de ce médicament est augmentée du risque de myopathie et les aviser de rapporter

immédiatement toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculaires inexpliquées, en

particulier si de tels symptômes sont associés à des malaises généraux ou à de la fièvre. On

devrait procéder au dosage périodique de la créatine kinase chez les patients qui amorcent un

traitement avec la simvastatine ou chez qui la dose de ce médicament est augmentée. On devrait

Monographie de Produit – Mylan-Simvastatin

Page 10 of 59

procéder au dosage du taux de créatine kinase chez les patients qui présentent des signes ou

symptômes évocateurs d’une myopathie. Le traitement avec MYLAN-SIMVASTATIN

devrait être interrompu immédiatement lors d’une élévation marquée de la créatine kinase

ou lorsqu’une myopathie est diagnostiquée ou soupçonnée. Dans la plupart des cas, lorsque

les patients interrompent le traitement sans tarder, les symptômes musculaires disparaissent et le

taux de créatine kinase revient à la normale (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Le dosage

périodique de la créatine kinase est recommandé chez les patients dont on augmente la dose à 80

mg. Cependant, cette mesure ne permet pas toujours de prévenir la survenue d’une myopathie.

La myopathie évolue parfois vers une rhabdomyolyse, une affection qui a rarement entraîné la

mort, accompagnée ou non d’une insuffisance rénale aiguë consécutive à une myoglobinurie. Un

taux plasmatique élevé d’inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase augmente le risque de myopathie

(c’est-à-dire des taux plasmatiques élevés de simvastatine et de la forme acide de la

simvastatine), ce qui pourrait être en partie attribuable aux médicaments pouvant causer une

interaction et interférer avec le métabolisme de la simvastatine ou les voies des transporteurs, ou

les deux (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Facteurs prédisposant à la myopathie/rhabdomyolyse : On doit faire preuve de prudence

lorsqu’on prescrit MYLAN-SIMVASTATIN, comme les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA

réductase, chez les patients qui présentent certains des facteurs suivants prédisposant à la

myopathie/rhabdomyolyse :

Antécédents personnels ou familiaux de troubles musculaires héréditaires

Antécédents de toxicité musculaire observée avec un autre inhibiteur de l’HMG-CoA

réductase

Utilisation concomitante de fibrate ou de niacine (acide nicotinique)

Hypothyroïdie non maîtrisée

Consommation excessive d’alcool

Exercices physiques intenses

Âge

65 ans

Sexe féminin

Insuffisance rénale

Insuffisance hépatique

Diabète accompagné de stéatose hépatique

Interventions chirurgicales et traumatisme

Constitution fragile

Situations pouvant entraîner une élévation du taux plasmatique de l’ingrédient actif (voir

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

On doit cesser ou interrompre temporairement le traitement avec MYLAN-SIMVASTATIN chez

les patients présentant des troubles graves et aigus évocateurs d’une myopathie ou favorisant le

développement d’une rhabdomyolyse (p. ex. septicémie, hypotension, intervention chirurgicale

majeure, traumatisme, trouble grave du métabolisme endocrinien et de l’équilibre électrolytique

et convulsions réfractaires).

Comme on l’observe avec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, le risque de

_____________________________________________________________________________________________

Monographie de Produit – Mylan-Simvastatin Page 11 de 59

myopathie et de rhabdomyolyse est lié à la dose du médicament. Dans une base de données

d’études cliniques menées chez 41 413 patients traités avec simvastatine

dont 24747 (environ 60

%) ont participé à des études dont la durée médiane du suivi était d’au moins 4 ans, l’incidence

de la myopathie était d’environ 0,03 %, 0,08 % et 0,61 %, respectivement, dans les groupes

ayant reçu les doses de 20, 40 et 80 mg par jour. Dans ces études cliniques, les patients ont fait

l’objet d’une surveillance attentive et certains médicaments causant une interaction

médicamenteuse devraient être exclus.

Dans une étude clinique (l’étude SEARCH), menée auprès de 12064 patients présentant des

antécédents d’infarctus du myocarde et traités au moyen de simvastatin

à 80 mg/jour (durée

moyenne du suivi de 6,7 ans), l’incidence de la myopathie était d’environ 1,0 %,

comparativement à 0,02 % chez les patients recevant simvastatin

à 20 mg/jour. Près de la moitié

des cas de myopathie ont été observés pendant la première année de traitement.

Le risque de myopathie/rhabdomyolyse est plus élevé chez les patients recevant de la

simvastatine à raison de 80 mg par jour, comparativement à ceux recevant d’autres traitements à

base de statines ayant des effets similaires sur la réduction du taux de LDL-C. Par conséquent,

l’administration quotidienne de 80 mg de simvastatine

est déconseillée (voir POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION). La dose de 80 mg de simvastatine

ne devrait être administrée qu’aux

patients qui prennent cette dose depuis un certain temps sans montrer de signe de toxicité

musculaire ou à ceux qui présentent un risque élevé de complications cardiovasculaires et qui ne

tolèrent aucune autre statine et chez qui les bienfaits potentiels l’emportent sur les risques.

Parmi les patients chez qui la rhabdomyolyse est apparue lors d’un traitement avec la

simvastatine, un grand nombre présentaient des antécédents médicaux complexes, notamment

une insuffisance rénale résultant généralement d’un diabète de longue date.

Ces patients doivent

faire l’objet d’une surveillance plus étroite. On devrait interrompre temporairement le traitement

avec la simvastatine, c’est-à-dire quelques jours avant de procéder à une chirurgie majeure non

urgente, ou encore lorsque survient une affection grave ou lorsqu’il faut pratiquer une

intervention chirurgicale d’urgence.

Dans une étude clinique, menée chez des patients présentant un risque élevé de maladie

cardiovasculaire et traités avec de la simvastatine à 40 mg/jour (suivi médian de 3,9 ans), la

fréquence de la myopathie était d’environ 0,05 % chez les patients d’origine autre que chinoise

(n = 7367), comparativement à 0,24 % chez les patients d’origine chinoise (n = 5468). Bien que

la seule population asiatique évaluée dans le cadre de cette étude clinique était d’origine

chinoise, il faut user de prudence au moment de prescrire de la simvastatine à des patients

asiatiques et n’utiliser que la plus faible dose requise.

Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse augmente lorsque les inhibiteurs de l’HMG-CoA

réductase sont administrés conjointement avec des médicaments qui affectent leur métabolisme

dépendant de l’isoforme 3A4 du cytochrome P

(voir INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES).

Monographie de Produit – Mylan-Simvastatin

Page 12 of 59

Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse augmente lorsque la simvastatine est

administrée conjointement avec les médicaments suivants :

Médicaments contre-indiqués

Les inhibiteurs puissants du CYP3A4, par exemple les antifongiques azolés (itraconazole,

kétoconazole, posaconazole et voriconazole), les antibiotiques (érythromycine, clarithromycine

et télithromycine), les inhibiteurs de la protéase du VIH, les inhibiteurs de la protéase du VHC

(bocéprévir, télaprévir), l’antidépresseur néfazodone (non commercialisé au Canada), et les

médicaments contenant du cobicistat. Si un traitement à court terme au moyen d’inhibiteurs

puissants du CYP3A4 ne peut être évité, on doit alors cesser d’administrer la simvastatine durant

le traitement avec ces médicaments (voir CONTRE-INDICATIONS, INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES et PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Pharmacocinétique).

Gemfibrozil, cyclosporine ou danazol : La prise concomitante de ces médicaments et de

simvastatine est contre-indiquée (voir CONTRE-INDICATIONS, INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES et PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Pharmacocinétique).

Autres médicaments : Les fibrates autres que le gemfibrozil (voir CONTRE-

INDICATIONS) ou le fénofibrate, l’amiodarone, les bloqueurs des canaux calciques

(vérapamil, diltiazem et amlodipine), l’acide fusidique

1

, la niacine, le lomitapide et le

grazoprévir/elbasvir (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Autres interactions

médicamenteuses).

Daptomycine : La daptomycine et les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase sont associés de

manière indépendante à des effets sur les muscles squelettiques. Des cas de myopathie ou de

rhabdomyolyse ont été observés chez des patients recevant de la simvastatine en concomitance

avec de la daptomycine. Par conséquent, on doit interrompre temporairement l’administration de

ZOCOR chez les patients qui prennent de la daptomycine, particulièrement chez ceux qui

présentent des facteurs prédisposant à la myopathie/rhabdomyolyse (voir INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES, Autres interactions médicamenteuses).

Myopathie nécrosante à médiation immunitaire

On a rapporté de très rares cas de myopathie nécrosante à médiation immunitaire (ou MNMI),

une forme de myopathie auto-immune associés à l’utilisation de statines. La MNMI se

caractérise par:

une faiblesse des muscles proximaux et une élévation du taux de créatine kinase sérique

qui persistent malgré l’interruption du traitement au moyen d’une statine

une biopsie musculaires révélant une myopathie nécrosante sans inflammation

importante;

une amélioration de l’état du patient grâce à l’administration d’agents

immunosuppresseurs

Troubles ophtalmiques

Les données recueillies à long terme au cours des études cliniques n’indiquent pas que la

_____________________________________________________________________________________________

Monographie de Produit – Mylan-Simvastatin Page 13 de 59

simvastatine exerce un effet défavorable sur le cristallin humain.

Fonction rénale

Étant donné que l’excrétion rénale de MYLAN-SIMVASTATIN est très faible, il n’est pas

nécessaire de modifier la posologie chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée. Dans

les cas d’insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 30 mL/min), il faut évaluer le

patient avec soin si l’on envisage d’administrer une dose supérieure à 10 mg par jour et, si cette

dose est jugée essentielle, l’administrer avec prudence. Ces recommandations sont fondées sur

les études effectuées avec la lovastatine (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets

sur les muscles).

L’administration de doses élevées de simvastatine requises pour certains patients atteints

d’hypercholestérolémie grave a été associée à des taux plasmatiques élevés de simvastatine. Il

faut user de prudence lorsque des patients atteints d’hypercholestérolémie grave

présentent aussi une insuffisance rénale importante ou reçoivent conjointement un

inhibiteur du cytochrome P

450

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les

muscles, et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Peau

Il semble que quelques cas d’éosinophilie et d’éruptions cutanées soient associés au traitement

avec la simvastatine. Par conséquent, lorsqu’une hypersensibilité est soupçonnée, on conseille

d’interrompre l’administration de MYLAN-SIMVASTATIN.

Populations particulières

Femmes enceintes : MYLAN-SIMVASTATIN est contre-indiqué durant la grossesse (voir

TOXICOLOGIE, Études - Reproduction et effets tératogènes).

L’innocuité de simvastatine n’a pas été établie chez les femmes enceintes. De plus, aucune étude

clinique contrôlée n’a été menée dans cette population. De rares cas d’anomalies congénitales

ont été rapportés après l’exposition intra-utérine du fœtus à un inhibiteur de l’HMG-CoA

réductase. Cependant, selon le suivi effectué chez environ 200 femmes enceintes qui avaient pris

la simvastatine ou un autre inhibiteur de l’HMG-CoA réductase de structure apparentée lors du

premier trimestre de la grossesse, la fréquence des anomalies congénitales a été comparable à

celle observée dans la population générale. Le nombre de grossesses analysées a été

statistiquement suffisant pour éliminer la possibilité que la fréquence des anomalies congénitales

atteigne 2,5 fois ou plus la fréquence initiale.

Bien qu’aucune donnée n’ait montré que la fréquence des anomalies congénitales chez les

enfants de patientes ayant pris simvastatin ou un autre inhibiteur de l’HMG-CoA réductase de

structure apparentée soit différente de celle observée dans la population générale, la prise de

MYLAN-SIMVASTATIN pendant la grossesse peut entraîner chez le fœtus une réduction du

taux de mévalonate, un précurseur de la synthèse du cholestérol. L’athérosclérose étant un

processus chronique, l’interruption temporaire d’un traitement hypolipidémiant durant la

grossesse ne devrait normalement avoir que peu de répercussions sur les risques à long terme liés

à l’hypercholestérolémie primitive. C’est pourquoi MYLAN-SIMVASTATIN ne doit pas être

utilisé chez les femmes enceintes, chez celles qui essaient de le devenir ou encore chez celles qui

Monographie de Produit – Mylan-Simvastatin

Page 14 of 59

croient l’être. On doit interrompre le traitement au moyen de MYLAN-SIMVASTATIN pendant

la grossesse ou jusqu’à ce qu’on puisse confirmer que la patiente n’est pas enceinte (voir

CONTRE-INDICATIONS et RÉFÉRENCES).

Femmes qui allaitent : On ne sait pas si la simvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le

lait maternel humain. Cependant, comme c’est le cas de nombreux médicaments, et en raison du

risque de réactions défavorables graves chez le nourrisson, les patientes qui prennent MYLAN-

SIMVASTATIN ne devraient pas allaiter (voir CONTRE-INDICATIONS).

Enfants : L’innocuité et l’efficacité de la simvastatine chez les patients de 10 à 17 ans atteints

d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont été évaluées dans le cadre d’une étude

clinique contrôlée réalisée chez des adolescents et des adolescentes ayant eu leurs premières

règles depuis au moins un an. Les patients traités au moyen de la simvastatine présentaient un

profil d’effets indésirables généralement comparable à celui des patients recevant le placebo. Les

doses supérieures à 40 mg n’ont pas été évaluées dans cette population de patients. Au cours

de cette étude contrôlée limitée, on n’a observé aucun effet décelable sur la croissance ou sur la

maturation sexuelle chez les adolescents et les adolescentes ni sur la durée du cycle menstruel

chez les adolescentes (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ; EFFETS INDÉSIRABLES

; MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE). On doit recommander aux

adolescentes d’utiliser un mode de contraception approprié pendant leur traitement au moyen de

la simvastatine (voir CONTRE-INDICATIONS ; MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Populations particulières, Femmes enceintes). La simvastatine n’a pas été évaluée chez les

patients âgés de moins de 10 ans ni chez les adolescentes avant leurs premières règles.

Personnes âgées (> 65 ans) : Chez les patients de plus de 65 ans qui ont reçu de la simvastatine

lors des études cliniques contrôlées, l’efficacité de simvastatine, évaluée par la réduction des

taux de cholestérol total et de LDL-cholestérol, est apparue semblable à celle observée dans la

population générale. On n’a pas noté non plus de différences dans la fréquence globale et la

gravité des réactions défavorables, tant sur le plan clinique qu’au niveau des résultats des tests de

laboratoire. Cependant, dans une étude clinique réalisée chez des patients traités au moyen

de la simvastatine à 80 mg/jour, les patients âgés de 65 ans et plus présentaient un risque

accru de myopathie, comparativement à ceux de moins de 65 ans.

L’administration de doses élevées de simvastatine requises pour certains patients atteints

d’hypercholestérolémie grave a été associée à des taux plasmatiques élevés de simvastatine. Il

faut user de prudence lorsque des patients atteints d’hypercholestérolémie grave

présentent aussi une insuffisance rénale importante, sont âgés ou reçoivent conjointement

un inhibiteur du cytochrome P

450

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur

les muscles, et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Les personnes âgées peuvent être plus susceptibles de présenter une myopathie (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles – Facteurs prédisposant à la

myopathie/rhabdomyolyse).

Surveillance et analyses de laboratoire

_____________________________________________________________________________________________

Monographie de Produit – Mylan-Simvastatin Page 15 de 59

Dans le diagnostic différentiel d’une douleur thoracique chez un patient traité avec MYLAN-

SIMVASTATIN, on devrait déterminer les taux de transaminases sériques et de créatine kinase

d’origine cardiaque et non cardiaque.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables

Les résultats d’études menées auprès de plus de 2300 patients, dont plus de 1200 ont été traités

pendant 1 an, et plus de 230 pendant 2 ans ou davantage, ont montré que la simvastatine est

généralement bien toléré et que les effets indésirables du médicament sont habituellement légers

et transitoires.

Lors des études cliniques contrôlées effectuées avant la commercialisation de la simvastatine,

1,0 % des patients ont dû interrompre le traitement à cause d’effets indésirables attribuables à ce

médicament.

Les effets indésirables survenus à une fréquence ≥ 0,5 % parmi 2361 patients traités avec la

simvastatine dans le cadre d’études cliniques contrôlées effectuées avant la commercialisation du

produit, et considérés comme peut-être, probablement ou certainement reliés au médicament,

sont regroupés dans le tableau ci-dessous :

SIMVASTATIN

(n=2361)

%

Appareil gastro-intestinal

Douleur abdominale

Régurgitation acide

Constipation

Dyspepsie

Diarrhée

Flatulence

Nausées

Système nerveux

Céphalées

Peau

Éruptions cutanées

Divers

Asthénie

Au cours de l’étude 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) (voir PHARMACOLOGIE

DÉTAILLÉE et ÉTUDES CLINIQUES) d’une durée médiane de 5,4 ans qui englobait 4444

Monographie de Produit – Mylan-Simvastatin

Page 16 of 59

patients recevant 20 ou 40 mg par jour de simvastatine (n = 2221) ou un placebo (n = 2223), les

profils d’innocuité et de tolérance ont été comparables dans les deux groupes.

Troubles ophtalmiques : Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Troubles

ophtalmiques.

Analyses de laboratoire : On a observé une augmentation marquée et persistante des

transaminases sériques (ALAT, ASAT). Signalons que l’ALAT peut provenir des muscles et

que, par conséquent, une augmentation du taux d’ALAT et de créatinine kinase pourrait indiquer

une myopathie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles).

Environ 5,0 % des patients ont présenté une élévation du taux de créatine kinase (CK) atteignant,

en une occasion ou plus, une valeur au moins trois fois supérieure à la normale. Cette

augmentation était attribuable à la fraction non cardiaque de la CK. Une myopathie a rarement

été rapportée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles,

et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Effets du médicament sur les constantes

biologiques).

Effets indésirables rapportés au cours d’études cliniques non contrôlées ou après la

commercialisation du produit

Les effets indésirables suivants ont été rapportés, indépendamment du lien de causalité, soit dans

des études cliniques non contrôlées avec la simvastatine, soit après la commercialisation du

produit.

Troubles endocriniens

Des augmentations du taux d’HbA

et de la glycémie à jeun ont été rapportées avec

simavastatine. Des cas de diabète ont été signalés avec l’utilisation de statines, y compris

simavastatine.

Appareil gastro-intestinal

Vomissements

Fonction hématologique

Anémie

Leucopénie

Purpura

Fonctions hépatique/pancréatique

Hépatite

Cas rapportés d’insuffisance hépatique ayant eu une issue fatale ou non et ayant nécessité une

greffe de foie, peu importe la dose

Ictère

Pancréatite

Analyses de laboratoire

_____________________________________________________________________________________________

Monographie de Produit – Mylan-Simvastatin Page 17 de 59

Élévations de la phosphatase alcaline et de la γ-glutamyl-transpeptidase

Augmentation des taux d’HbA

et de la glycémie sérique à jeun

Effets sur les muscles

Rhabdomyolyse

Crampes musculaires

Myalgie

On a rapporté de rares cas de myopathie nécrosante à médiation immunitaire associés à

l’utilisation de statines (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les

muscles).

Système nerveux

Étourdissements

Paresthésie

Neuropathie périphérique

Des cas de neuropathie périphérique accompagnée de faiblesse musculaire ou de troubles

sensoriels ont été rapportés (voir RÉFÉRENCES).

De rares cas de troubles cognitifs (p. ex. perte de mémoire, tendance à oublier, amnésie, troubles

de la mémoire, confusion) associés à la prise de la simvastatine ont été rapportés après la

commercialisation du produit, peu importe la dose. Ces troubles cognitifs ont été rapportés avec

toutes les statines. Ces troubles sont généralement bénins et disparaissent avec l’interruption du

traitement avec la statine. Le délai avant la manifestation des symptômes peut varier (de 1 jour à

des années) et il en va de même pour leur disparition (durée médiane de 3 semaines).

Appareil respiratoire

Maladie pulmonaire interstitielle

Troubles psychiatriques

Dépression

Insomnie

Troubles de l’appareil reproducteur et des seins

Dysfonction érectile

Sensibilité

On a signalé, quoique rarement, un syndrome d’hypersensibilité caractérisé par la présence de

quelques-uns des signes suivants :

Monographie de Produit – Mylan-Simvastatin

Page 18 of 59

Anaphylaxie

Angioedème

Arthralgie

Arthrite

Dermatomyosite

Dyspnée

Ėosinophilie

Augmentation de la vitesse de sédimentation

Fièvre

Bouffées vasomotrices

Syndrome lupoïde

Malaise

Photosensibilité

Pseudopolyarthrite rhizomélique

Thrombopénie

Urticaire

Vascularite

Peau

Érythème polymorphe, y compris le syndrome de Stevens-Johnson

Éruptions cutanées

Prurit

Alopécie

Autres

Bien que les effets indésirables suivants n’aient pas été observés lors des études cliniques avec la

simvastatine, ils ont été rapportés à la suite du traitement avec d’autres inhibiteurs de l’HMG-

CoA réductase: anorexie, hypospermie, gynécomastie, troubles psychiques, y compris l’anxiété,

et troubles du sommeil, y compris cauchemars.

Enfants (âgés de 10 à 17 ans)

Dans une étude réalisée auprès d’enfants de 10 à 17 ans atteints d’hypercholestérolémie familiale

hétérozygote (n = 175), le profil d’innocuité et de tolérance observé dans le groupe traité au

moyen de la simvastatine était généralement comparable à celui noté dans le groupe recevant le

placebo (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Enfants ; MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Plusieurs mécanismes peuvent contribuer aux interactions potentielles avec des inhibiteurs de

l’HMG Co-A réductase. Les médicaments ou les produits à base d’herbes médicinales qui

inhibent certaines enzymes (p. ex., le CYP3A4) ou les voies de certains transporteurs (p. ex.,

l’OATP1B) peuvent entraîner une élévation des taux plasmatiques de la simvastatine et de la

forme acide de la simvastatine, ce qui peut accroître le risque de myopathie/rhabdomyolyse.

Consultez les renseignements d’ordonnance de tous les médicaments utilisés en concomitance

avec MYLAN-SIMVASTATIN pour obtenir de plus amples renseignements au sujet de leurs

interactions potentielles avec la simvastatine ou quant à la possibilité qu’ils modifient l’activité

de certaines enzymes ou les voies de certains transporteurs, et pour savoir si des ajustements

posologiques peuvent être apportés.

_____________________________________________________________________________________________

Monographie de Produit – Mylan-Simvastatin Page 19 de 59

Médicaments contre-indiqués

L’utilisation concomitante de ces médicaments est contre-indiquée :

Inhibiteurs puissants du CYP3A4 : La simvastatine est un substrat du CYP3A4. Cependant,

comme elle n’exerce pas d’activité inhibitrice sur l’isoforme 3A4 du cytochrome P

(CYP3A4),

elle ne devrait pas influer sur les taux plasmatiques d’autres médicaments métabolisés par les

enzymes du système CYP3A4 (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Pharmacocinétique).

Par conséquent, chez les patients traités avec la simvastatine, le risque de myopathie peut être

augmenté par la prise de puissants inhibiteurs du CYP3A4 qui accroissent l’activité inhibitrice à

l’égard de l’HMG-CoA réductase. L’administration concomitante de médicaments reconnus pour

leur effet inhibiteur puissant sur le CYP3A4 (comme l’itraconazole, le kétoconazole, le

posaconazole, le voriconazole, l’érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, les

inhibiteurs de la protéase du VIH, le bocéprévir, le télaprévir et la néfazodone et les

médicaments contenant du cobicistat) est contre-indiquée (voir CONTRE-INDICATIONS;

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles, et PHARMACOLOGIE

DÉTAILLÉE, Pharmacocinétique).

Gemfibrozil, cyclosporine ou danazol : La prise concomitante de ces médicaments et de

simvastatine est contre-indiquée (voir CONTRE-INDICATIONS, MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles, et PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE,

Pharmacocinétique).

Autres interactions médicamenteuses

Acide fusidique (par voie orale

ou intraveineuse) : L’acide fusidique ne doit pas être

administré en association avec les statines. On a rapporté des cas de rhabdomyolyse (dont

certains ont été fatals) chez des patients qui recevaient cette association. Les patients recevant de

l’acide fusidique (par voie orale

ou intraveineuse) en association avec la simvastatine présentent

un risque accru de myopathie/rhabdomyolyse (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE,

Pharmacocinétique). Dans les cas où l’utilisation de l’acide fusidique à action générale est jugée

essentielle, le traitement au moyen de la simvastatine doit être interrompu pour la durée du

traitement au moyen de l’acide fusidique. Dans les cas exceptionnels nécessitant un traitement

prolongé au moyen de l’acide fusidique, par exemple pour traiter une infection grave, il est

nécessaire que le médecin justifie sa décision d’administrer la simvastatine conjointement avec

l’acide fusidique. Chaque patient doit faire l’objet d’une évaluation individuelle du risque ainsi

que d’une surveillance étroite.

Autres fibrates : Chez les patients qui prennent de la simvastatine en association avec des

fibrates autres que le gemfibrozil (voir CONTRE-INDICATIONS) ou le fénofibrate, la

dose de simvastatine ne devrait pas excéder 10 mg par jour; ces hypolipidémiants peuvent

causer une myopathie lorsqu’ils sont administrés seuls. Lors de l’administration concomitante de

simvastatine et de fénofibrate, le risque de myopathie ne s’est pas révélé plus important que la

somme des risques individuels observés avec chaque médicament. Il faut user de prudence

lorsqu’on prescrit le fénofibrate conjointement avec la simvastatine, car ces médicaments pris

individuellement peuvent entraîner une myopathie. L’ajout d’un fibrate à la simvastatine

Monographie de Produit – Mylan-Simvastatin

Page 20 of 59

n’entraîne qu’une légère réduction additionnelle du taux de LDL-C, mais permet une réduction et

une augmentation plus marquées des taux de triglycérides et de HDL-C, respectivement. Lors

d’études cliniques à court terme menées chez un nombre limité de patients soumis à une

surveillance attentive, l’administration conjointe de fibrates et de simvastatine n’a entraîné aucun

cas de myopathie.

Amiodarone : Dans une étude clinique, des cas de myopathie sont survenus chez 6 % des

patients ayant reçu la simvastatine à 80 mg et l’amiodarone. Chez les patients qui prennent de

la simvastatine conjointement avec de l’amiodarone, la dose de simvastatine ne devrait pas

excéder 20 mg par jour (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Bloqueurs des canaux calciques

Vérapamil ou diltiazem : Dans une étude clinique, les patients qui ont pris du diltiazem

conjointement avec la simvastatine à 80 mg présentaient un risque plus élevé de

myopathie. Chez les patients qui prennent de la simvastatine en association avec du

vérapamil ou du diltiazem, la dose de simvastatine ne devrait pas excéder 10 mg par

jour.

Amlodipine : Dans une étude clinique, les patients qui ont pris de l’amlodipine

conjointement avec la simvastatine à 80 mg présentaient un risque légèrement plus élevé

de myopathie. Chez les patients qui prennent de la simvastatine en association avec

de l’amlodipine, la dose de simvastatine ne devrait pas excéder 20 mg par jour.

Lomitapide : L’administration concomitante de lomitapide peut accroître le risque de

myopathie/rhabdomyolyse (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles, Autres médicaments).

Inhibiteurs modérés du CYP3A4 : Les patients qui prennent d’autres médicaments reconnus

pour leur effet inhibiteur modéré sur le CYP3A4 conjointement avec la simvastatine, en

particulier lorsqu’ils sont administrés avec des doses élevées de simvastatine, peuvent présenter

un risque accru de myopathie. Un ajustement de la dose de simvastatine peut s’avérer nécessaire

lorsqu’elle est administrée en association avec un inhibiteur modéré du CYP3A4.

Inhibiteurs de protéine de transport : La forme acide de la simvastatine est un substrat de

l’OATP1B1 (Organic anion-transporting polypeptide 1B1). Par conséquent, l’administration

concomitante de produits médicinaux qui sont des inhibiteurs de l’OATP1B1 peut entraîner

une augmentation des concentrations plasmatiques de la simvastatine ainsi qu’un risque accru

de myopathie.

Il a également été démontré avec d’autres statines que l’administration concomitante de statines

et d’inhibiteurs de la protéine de résistance au cancer du sein, tels que l’elbasvir et le grazoprévir,

entraînait une augmentation des concentrations plasmatiques de ces statines. Un ajustement de la

dose de simvastatine peut s’avérer nécessaire. Il est recommandé de ne pas dépasser 20 mg par

jour pour les patients qui en reçoivent (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

_____________________________________________________________________________________________

Monographie de Produit – Mylan-Simvastatin Page 21 de 59

Niacine (acide nicotinique) (

1 g/jour) : Des cas de myopathie, y compris de rhabdomyolyse,

sont survenus chez des patients qui recevaient un traitement associant simvastatine ou d’autres

inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase avec de la niacine, notamment chez des sujets atteints

d’insuffisance rénale préexistante. Dans une étude clinique (suivi médian de 3,9 ans) menée chez

des patients présentant un risque élevé de maladie cardiovasculaire et dont les taux de LDL-C

étaient bien maîtrisés au moyen de la simvastatine à 40 mg/jour, avec ou sans ézétimibe à 10 mg,

l’ajout de la niacine à des doses hypolipidémiantes (≥ 1 g/jour) n’a procuré aucun bienfait

additionnel sur les résultats cardiovasculaires. Par conséquent, les bienfaits de l’administration

concomitante de simvastatine et de niacine doivent être évalués attentivement en fonction des

risques potentiels du traitement d’association. De plus, dans cette même étude, la fréquence de la

myopathie était d’environ 0,24 % chez les patients d’origine chinoise recevant de la simvastatine

à 40 mg ou l’association ézétimibe/simvastatine à 10/40 mg, comparativement à 1,24 % chez

ceux recevant de la simvastatine à 40 mg ou l’association ézétimibe/simvastatine à 10/40 mg

administrée conjointement avec de la niacine à libération prolongée et du laropiprant1 à 2 g/40

mg. Bien que la seule population asiatique évaluée dans le cadre de cette étude clinique était

d’origine chinoise et que la fréquence de la myopathie soit plus élevée chez les patients

d’origine chinoise que chez ceux d’autres origines, l’administration concomitante de

simvastatine et de doses hypolipidémiantes ( 1 g/jour) de niacine n’est pas recommandée

chez les patients asiatiques.

Daptomycine : On doit interrompre temporairement l’administration de MYLAN-

SIMVASTATIN chez les patients qui prennent de la daptomycine, particulièrement chez ceux

qui présentent des facteurs prédisposant à la myopathie/rhabdomyolyse (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles).

Colchicine : Des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été rapportés à la suite de

l’administration concomitante de colchicine et de simvastatine chez les patients atteints

d’insuffisance rénale. Il est recommandé de surveiller étroitement les patients recevant ce

traitement d’association.

Résines fixatrices des acides biliaires (cholestyramine) :

Les données préliminaires semblent

indiquer que l’administration conjointe de simvastatine et de cholestyramine, une résine

fixatrice des acides biliaires, entraîne des effets hypocholestérolémiants additifs.

Lorsque la simvastatine est administré avec de la cholestyramine ou toute autre résine, il faut

espacer la prise des deux médicaments d’au moins deux heures, car

la résine peut nuire

l’absorption de simvastatine.

Anticoagulants coumariniques :

Dans deux études cliniques, l’une menée auprès de volontaires

sains et l’autre auprès de patients atteints d’hypercholestérolémie, la simvastatine administrée

à la dose de 20 à 40 mg par jour a légèrement potentialisé l’effet des anticoagulants

coumariniques : le temps de prothrombine, mesuré d’après le Rapport international normalisé

(RIN), a augmenté d’une valeur initiale de 1,7 à 1,8 chez les volontaires en bonne santé et d’une

valeur initiale de 2,6 à 3,4 chez les patients hypercholestérolémiques. Pour les patients qui

Monographie de Produit – Mylan-Simvastatin

Page 22 of 59

prennent des anticoagulants coumariniques, on recommande de mesurer le temps de

prothrombine avant de commencer un traitement avec la simvastatine, et de répéter par la suite

ces analyses au début du traitement à une fréquence suffisante pour éviter des variations

importantes du temps de prothrombine. Une fois que le temps de prothrombine stabilisé est établi,

on peut mesurer cette constante aux intervalles habituellement recommandés lors d’un traitement

avec des anticoagulants coumariniques. Chaque fois que la dose de simvastatine est modifiée,

on doit recommencer le même processus. Chez les patients qui ne prennent pas

d’anticoagulants, le traitement à la simvastatine n’a pas entraîné d’hémorragies ni de modifications

du temps de prothrombine.

Digoxine :

L’administration conjointe de simvastatine et de digoxine chez des

volontaires en bonne santé a entraîné une légère élévation (< 0,3 ng/mL) des concentrations

plasmatiques de digoxine (mesurées par une technique de radio- immunodosage), par rapport

aux concentrations obtenues avec l’administration conjointe de digoxine et d’un placebo.

Association avec d’autres traitements : Au cours des études cliniques, la simvastatine a été

administré conjointement avec des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, des

bêta-bloquants, des diurétiques et des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), sans que l’on

ait pu observer à ce jour d’interaction médicamenteuse significative sur le plan clinique.

Interactions médicament-aliment

Le jus de pamplemousse contient au moins une substance qui inhibe le CYP3A4 et qui peut

augmenter le taux plasmatique des médicaments métabolisés par le CYP3A4. L’effet d’une

consommation normale de jus de pamplemousse (un verre de 250 mL par jour) est minime

(augmentation de 13 % de l’activité inhibitrice exercée sur l’HMG-CoA réductase dans le

plasma, d’après l’aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps) et n’a aucune

portée clinique. Cependant, comme des quantités plus grandes de jus de pamplemousse

entraînent une augmentation significative de l’activité inhibitrice à l’égard de l’HMG-CoA

réductase dans le plasma, on doit éviter de consommer du jus de pamplemousse pendant le

traitement au moyen de la simvastatine.

Effets du médicament sur les constantes biologiques

La simvastatine

peut provoquer une augmentation des taux sériques de transaminases et de

créatine kinase (provenant des muscles de l’appareil locomoteur). Signalons que l’ALAT peut

provenir des muscles et que, par conséquent, une augmentation du taux d’ALAT et de créatinine

kinase pourrait indiquer une myopathie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets

sur les muscles, et EFFETS INDÉSIRABLES, Analyses de laboratoire).

Le tableau suivant présente un sommaire des recommandations posologiques pour les agents

causant une interaction (voir aussi CONTRE-INDICATIONS et PHARMACOLOGIE

DÉTAILLÉE, Pharmacocinétique).

Tableau 1 – Interactions médicamenteuses associées à un risque accru de

myopathie/rhabdomyolyse

Agents causant une interaction

Recommandations posologiques

_____________________________________________________________________________________________

Monographie de Produit – Mylan-Simvastatin Page 23 de 59

Inhibiteurs puissants du CYP3A4

Itraconazole

Kétoconazole

Posaconazole

Voriconazole

Érythromycine

Clarithromycine

Télithromycine

Inhibiteurs de la protéase du VIH

Bocéprévir

Télaprévir

Néfazodone

Cobicistat

Cyclosporine

Danazol

Gemfibrozil

Contre-indiqués avec la simvastatine

Autres fibrates (à l’exception du

fénofibrate)

Vérapamil

Diltiazem

La dose de simvastatine ne doit pas excéder 10 mg par jour

Elbasvir

Grazoprévir

Amiodarone

Amlodipine

La dose de simvastatine ne doit pas excéder 20 mg par jour

Acide fusidique

L’utilisation concomitante d’acide fusidique et de

simvastatine n’est pas recommandée

Niacine (≥ 1 g/jour)

L’utilisation concomitante de niacine et de simvastatine

n’est pas recommandée chez les patients asiatiques

Lomitapide

Chez les patients atteints d’HFho qui prennent de la

simvastatine à raison de 80 mg par jour depuis un certain

temps sans montrer de signe de toxicité musculaire, la dose

de simvastatine ne doit pas excéder 40 mg par jour. Chez

tous les autres patients atteints d’HFho, la dose de

simvastatine ne doit pas excéder 20 mg par jour

Daptomycine

On doit interrompre temporairement l’administration de

simvastatine chez les patients qui prennent de la daptomycine,

particulièrement chez ceux qui présentent des facteurs

prédisposant à la myopathie/rhabdomyolyse.

Jus de pamplemousse

Éviter de consommer du jus de pamplemousse

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Avant de recevoir MYLAN-SIMVASTATIN, les patients devraient être traités au moyen d’un

régime alimentaire hypocholestérolémiant qu’ils devront poursuivre pendant le traitement

médicamenteux. Un programme de maîtrise du poids et d’exercices physiques devrait également

être instauré si l’on juge ces mesures appropriées.

Monographie de Produit – Mylan-Simvastatin

Page 24 of 59

Avant d’instaurer un traitement avec MYLAN-SIMVASTATIN, on doit éliminer les causes

secondaires pouvant être à l’origine de la hausse des taux de lipides et effectuer un bilan

lipidique.

Dose recommandée et ajustement de la posologie

La posologie habituelle de MYLAN-SIMVASTATIN est de 5 à 40 mg par jour. Étant donné le

risque accru de myopathie et de rhabdomyolyse, en particulier durant la première année

de traitement, l’administration quotidienne d’une dose de 80 mg de MYLAN-

SIMVASTATIN

est déconseillée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur

les muscles). Par conséquent, la dose quotidienne de 80 mg de MYLAN-SIMVASTATIN ne

devrait être administrée qu’aux patients qui prennent cette dose depuis un certain temps

sans montrer de signe de toxicité musculaire ou à ceux qui présentent un risque élevé de

complications cardiovasculaires et qui ne tolèrent aucune autre statine et chez qui les

bienfaits potentiels l’emportent sur les risques. Chez les autres patients, il faut envisager de

recourir à l’une ou l’autre des stratégies thérapeutiques suivantes :

Les patients qui n’ont pas atteint les valeurs cibles de LDL-C au moyen de la dose de 40

mg de MYLAN-SIMVASTATIN

devraient

passer à un autre agent visant à réduire le taux

de LDL-C qui comporte moins de risque de toxicité musculaire.

Les patients qui tolèrent actuellement la dose quotidienne de 80 mg de MYLAN-

SIMVASTATIN

qui doivent être traités au moyen d’un médicament causant une

interaction qui est soit contre-indiqué, soit associé à une augmentation du taux

plasmatique de MYLAN-SIMVASTATIN, devraient recevoir une autre statine ayant un

potentiel moins élevé d’interactions médicamenteuses.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Chez les patients atteints d’HFho qui prennent du lomitapide en association avec simvastatine, la

dose de simvastatine ne doit pas excéder 20 mg/jour ou, chez ceux qui reçoivent de la

simvastatine à 40 mg depuis un certain temps sans montrer de signe de toxicité musculaire, 80

mg/jour (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles et

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Hyperlipidémie

La dose initiale habituelle est de 10 mg par jour, en une seule prise, dans la soirée. Les patients

qui ont besoin d’une réduction plus importante du LDL-C (plus de 45 %) peuvent amorcer le

traitement à la dose de 40 mg par jour, en une seule prise, dans la soirée. Les patients atteints

d’hypercholestérolémie légère ou modérée peuvent recevoir une dose initiale de 5 mg de

MYLAN-SIMVASTATIN. L’ajustement de la posologie, s’il est nécessaire, devrait être réalisé

conformément aux directives ci-dessus.

Posologie chez les enfants (âgés de 10 à 17 ans) atteints d’hypercholestérolémie familiale

hétérozygote

La dose initiale habituelle recommandée est de 10 mg une fois par jour, à prendre dans la soirée.

La posologie recommandée est de 10 à 40 mg par jour; la dose maximale recommandée est de

40 mg par jour. La dose doit être personnalisée selon l’objectif thérapeutique recommandé

_____________________________________________________________________________________________

Monographie de Produit – Mylan-Simvastatin Page 25 de 59

(voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Prévention des maladies cardiovasculaires

La dose initiale habituelle de MYLAN-SIMVASTATIN

est de 40 mg par jour, en une seule

prise, dans la soirée, chez les patients présentant un risque élevé d’événements coronariens en

raison d’une maladie coronarienne ou d’une autre maladie artérielle occlusive et chez les patients

de plus de 40 ans qui ont reçu un diagnostic de diabète.

Considérations posologiques chez les populations particulières

Insuffisance rénale

Étant donné que l’excrétion rénale de MYLAN-SIMVASTATIN est très faible, il n’est pas

nécessaire de modifier la posologie chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou

modérée. Cependant, il faut user de prudence lorsque MYLAN-SIMVASTATIN est administré à

des patients atteints d’insuffisance rénale grave; ces patients doivent amorcer le traitement à la

dose de 5 mg par jour de simvastatine et faire l’objet d’une étroite surveillance (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles et Fonction rénale).

Insuffisance hépatique

MYLAN-SIMVASTATIN

est contre-indiqué chez les patients présentant une affection hépatique

évolutive pouvant inclure une élévation persistante et inexpliquée des transaminases hépatiques

(voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Traitement concomitant

Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES.

Dose oubliée

Si le patient oublie de prendre un comprimé, il doit le prendre dès qu’il s’aperçoit de l’oubli,

à moins que cette dose ne se trouve trop rapprochée de la suivante; il ne doit prendre alors

que la dose prescrite au moment indiqué.

Il ne faut pas prendre une double dose

SURDOSAGE

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre

région.

Quelques cas de surdosage ont été rapportés; la dose maximale était de 3,6 g. Tous les patients se

sont rétablis sans séquelles. Des mesures d’ordre général devraient être adoptées dans ces cas.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Monographie de Produit – Mylan-Simvastatin

Page 26 of 59

MYLAN-SIMVASTATIN, une substance hypolipidémiante, est un dérivé de

synthèse d’un produit de fermentation d’Aspergillus terreus.

Après son ingestion, MYLAN-SIMVASTATIN, une lactone inactive, est hydrolysé sous forme

d’acide

-hydroxylé. Ce principal métabolite est un inhibiteur spécifique de l’hydroxy-3 méthyl-

3 glutaryl coenzyme A (HMG-CoA) réductase. L’enzyme régulatrice HMG-CoA réductase

catalyse la conversion de l’HMG-CoA en mévalonate; cette conversion appelée étape limitante

se produit au début de la synthèse du cholestérol et en limite la vitesse.

Pharmacodynamie

MYLAN-SIMVASTATIN réduit la production de cholestérol par le foie et provoque certaines

modifications dans le transport et la distribution du cholestérol dans le sang et les tissus. Les

mécanismes qui commandent cet effet semblent entraîner à la fois une réduction de la synthèse

des lipoprotéines de basse densité (LDL) et une augmentation du catabolisme des LDL en

réponse à un accroissement du nombre des récepteurs hépatiques des LDL.

Pharmacocinétique

MYLAN-SIMVASTATIN possède une pharmacocinétique complexe (voir PHARMACOLOGIE

DÉTAILLÉE).

Métabolisme : La simvastatine est métabolisée par les enzymes hépatiques microsomales

(isoforme 3A4 du système cytochrome

P450).

Les principaux métabolites actifs de la simvastatine

retrouvés dans le plasma humain sont l’acide

-hydroxylé, ainsi que quatre autres métabolites

actifs (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Pharmacocinétique).

STABILITÉ ET ENTREPOSAGE

MYLAN-SIMVASTATIN doit être conservé à la température ambiante (entre 15ºC et 30ºC).

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Les comprimés MYLAN-SIMVASTATIN de 5 mg sont de couleur chamois ; enrobé par film,

sont en forme de bouclier avec « SM » sur « 5 » sur une face et « G » sur l’autre. Disponibles en

flacons en PEHD de 100 comprimés.

Les comprimés MYLAN-SIMVASTATIN de 10 mg sont de couleur pêche ; enrobé par film,

sont en forme de bouclier avec « SM » sur « 10 » sur une face et « G » sur l’autre. Disponibles

en plaquettes alvéolées de 30 comprimée et en flacons en PEHD de100 comprimés.

Les comprimés MYLAN-SIMVASTATIN de 20 mg sont de couleur ocre ; enrobé par film, sont

en forme de bouclier avec « SM » sur « 20 » sur une face et « G » sur l’autre. Disponibles en

plaquettes alvéolées de 30 comprimée et en flacons en PEHD de 100 comprimés.

_____________________________________________________________________________________________

Monographie de Produit – Mylan-Simvastatin Page 27 de 59

Les comprimés MYLAN-SIMVASTATIN de 40 mg sont de couleur rose à rouge brique ; enrobé

par film, sont en forme de bouclier avec « SM » sur « 40 » sur une face et « G » sur l’autre.

Disponibles en plaquettes alvéolées de 30 comprimée et en flacons en PEHD de 100 comprimés.

Les comprimés MYLAN-SIMVASTATIN de 80 mg sont de couleur rouge brique ; enrobé par

film, sont en forme de capsule avec « SM80 » sur une face et « G » sur l’autre. Disponibles en

flacons en PEHD de 100 comprimés.

Ingrédients non-médicinaux : Acide ascorbique, acide citrique, amidon prégélifié, alcool

déshydraté, butylhydroxyanisol, cellulose microcristalline, dioxyde de titane,

hydroxypropylméthylcellulose, monohydrate de lactose, stéarate de magnésium et talc. Les

comprimés MYLAN-SIMVASTATIN à 5 mg renferment également polydextrose ; à 5, 10, 40 et

80 mg - triacétine ; à 5 et à 20 mg - polyéthylèneglycol ; à 5, 10, 20, 40 et 80 mg - de l’oxyde

ferrique rouge ; à 5, 10 et 20 mg - de l’oxyde ferrique jaune ; à 20 mg - de l’oxyde ferrique noir.

Monographie de Produit – Mylan-Simvastatin

Page 28 of 59

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

SUBSTANCE PHARMACEUTIQUE

Nom Propre

:

Simvastatin

Nom chimique

:

1) Butanoic acid, 2,2-dimethyl-, 1,2,3,7,8,8a-hexahydro-3,7-

dimethyl-8-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-

1-naphthalenyl ester, [1S-[1

(2S*,4S*),8a

2) 2,2-Dimethylbutyric acid, 8-ester with (4R,6R)-6-[2-

[(1S,2S,6R,8S,8

R)-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-8-hydroxy-2,6-

dimethyl-1-naphthyl]ethyl]tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-one.

Formule moléculaire

:

Formule développée

:

O

H

O

H

O

H

C

CH

H

C

H

C

O

HO

CH

Poids moléculaire

:

418,57 g/mol

Description :

La simvastatine se présente sous forme de poudre cristalline blanche.

_____________________________________________________________________________________________

Monographie de Produit – Mylan-Simvastatin Page 29 de 59

Solubilité

:

La simvastatine est insoluble dans l’eau, mais soluble dans les solvants

organiques polaires. La simvastatine est très soluble dans l’acétone,

l’éthanol et légèrement soluble dans le cyclohéxane. Les données de

solubilité à température ambiante sont énumérées ci-dessous :

Solvant

Solubilité (mg/mL)

Chloroforme

Diméthylsulfoxide

Méthanol

Éthanol

n-hexane

0,15

Acide chlorhydrique, 0,1M

0,06*

Polyéthylèneglycol 400

Propylèneglycol

Hydroxyde de sodium, 0.1M

70**

NB : L’hydrolise de la lactone dans la molécule survient dans les solutions acides et alcalines.

Par conséquent, les données portant sur la solubilité concernent l’hydroxy-acide libre* et le sel de

sodium de l’hydroxy-acide** de la simvastatine.

Coefficient de partage :

À température ambiante, le coefficient de partage de la

simvastatine (K, o/e) entre octan-1-ol et soit la solution tampon

d’acétate pH 4 ou d’acétate pH 7,2 est > 1995.

Monographie de Produit – Mylan-Simvastatin

Page 30 of 59

ĖTUDES CLINIQUES

Études de biodisponibilité comparative

Deux etudes de bioequivalence ont été menées pour comparer les comprimés MYLAN-

SIMVASTATIN aux comprimés ZOCOR

, produit de reference canadien. Une des etudes

comparait les comprimée de 80 mg, tandis que l’autre portait sur les comprimés de 20 mg. Les

deux études comparatives étaient randomisées, croisées et à dose unique; elles comprenaient

deux traitements, deux séquences et deux périodes et avaient pour but d’établir la bioéquivalence

des produits chez des sujets à jeun. Les données pharmacocinétiques sont présentées dans les

tableaux suivants.

TABLEAU SOMMAIRE DES DONNÉES COMPARATIVE PORTANT SUR LA BIODISPONIBILITÉ

(1 X COMPRIMÉ À 80 MG)

SIMVASTATINE

À PARTIR DE DONNÉES MESURÉES ET TRANSFORMÉES PAR LOGARITHME

NON CORRIGÉES POUR LA PUISSANCE

PARAMÈTRE

MOYENNES GÉOMETRIQUES (MÉTHODE

DES MOINDRES CARRÉS)

MOYENNES ARITHMÉTIQUES (% CV)

RAPPORT (%) DES

MOYENNES

GÉOMÉTRIQUES

IC À 90%

À L’ÉTUDE

MYLAN-

SIMVASTATIN

RÉFÉRENCE

ZOCOR

(ng.h/mL)

69,89

77,58 (43,0)

63,64

70,72 (46,3)

109,83

99,84 – 120,81

(ng.h/mL)

80,68

90,90 (46,8)

72,03

81,15 (48,4)

112,01

100,50 – 124,84

(ng/mL)

12,70

15,08 (59,9)

14,94

18,13 (64,3)

84,97

76,85 – 93,96

2,00 (86,3)

1,73 (79,9)

7,99 (47,0)

8,33 (42,5)

* Exprimé en tant que moyenne arithmétique (% CV) seulement.

† Marque de référérence canadienne ZOCOR, fabriquée par Merck Frosst Canada & Co., Kirkland, QC, Canada.

_____________________________________________________________________________________________

Monographie de Produit – Mylan-Simvastatin Page 31 de 59

TABLEAU SOMMAIRE DES DONNÉES COMPARATIVE PORTANT SUR LA BIODISPONIBILITÉ

(2 X COMPRIMÉS À 20 MG)

SIMVASTATINE

À PARTIR DE DONNÉES MESURÉES ET TRANSFORMÉES PAR LOGARITHME

NON CORRIGÉES POUR LA PUISSANCE

PARAMÈTRE

MOYENNES GÉOMETRIQUES (MÉTHODE

DES MOINDRES CARRÉS)

MOYENNES ARITHMÉTIQUES (% CV)

RAPPORT (%)

DES MOYENNES

GÉOMÉTRIQUES

IC À 90%

À L’ÉTUDE

MYLAN-

SIMVASTATIN

RÉFÉRENCE

ZOCOR

(ng.h/mL)

29,933

34,218 (62,3)

28,186

32,969 (60,4)

106,20

97,04 – 116,22

(ng.h/mL)

32,202

36,850 (61,6)

30,292

36,542 (71,3)

106,31

96,34 – 117,30

(ng/mL)

7,431

8,347 (49,0)

7,736

8,771 (50,3)

96,07

87,41 – 105,57

1,72 (77,4)

1,54 (75,1)

6,00 (47,6)

5,52 (75,3)

* Exprimé en tant que moyenne arithmétique (% CV) seulement.

† Marque de référérence canadienne ZOCOR, fabriquée par Merck Frosst Canada & Co., Kirkland, QC, Canada.

Études cliniques chez les adultes

La simvastatine s’est révélé très efficace pour abaisser les taux de cholestérol total et de LDL-

cholestérol chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale, une

hypercholestérolémie non familiale ou une hyperlipidémie mixte. La réponse au traitement a été

obtenue en moins de 2 semaines et l’effet thérapeutique maximal est survenu entre 4 et 6

semaines. La réponse obtenue s’est maintenue durant le traitement à long terme. À l’arrêt du

traitement avec la simvastatine, le taux de cholestérol total est revenu aux valeurs initiales.

Une étude clinique multicentrique contrôlée par placebo, menée à double insu auprès de patients

atteints d’hypercholestérolémie primitive et portant sur la réponse en fonction de la dose

(Tableau 2), a permis de démontrer que la simvastatine, administré en une seule dose le soir, était

aussi efficace que lorsque la dose était fractionnée en deux prises. La simvastatine a abaissé de

façon constante le cholestérol total (C TOTAL), le LDL-cholestérol (LDL-C), le rapport

cholestérol total/HDL-cholestérol (C TOTAL/HDL-C), le rapport LDL-cholestérol/HDL-

cholestérol (LDL-C/HDL-C) et les triglycérides (TG), et a entraîné une légère augmentation du

HDL-cholestérol (HDL-C).

Monographie de Produit – Mylan-Simvastatin

Page 32 of 59

Tableau 2 – Patients présentant une hypercholestérolémie primitive – Réponse en fonction de la dose

(Variation en % après 4 semaines de traitement, par rapport aux valeurs initials)

TRAITEMENT

N

C TOTAL

(moyenne)

LDL-C

(moyenne)

HDL-C

(moyenne)

LDL-C

/HDL-C

(moyenne)

C

TOTAL

/HDL-C

(moyenne)

TG

(moyenne )

Simvastatin

10 mg

1 f.p.j. le soir

40 mg

1 f.p.j. le soir

1 f.p.j. = une fois par jour

Le tableau 3 présente les résultats de 3 études séparées portant sur la réponse à la simvastatine en

fonction de la dose chez les patients présentant une hypercholestérolémie primitive et une

hyperlipidémie mixte.

Tableau 3 – Patients présentant une hypercholestérolémie primitive et une hyperlipidémie mixte – Réponse

en fonction de la dose (Variation moyenne en % après 6 à 24 semaines de traitement, par rapport aux valeurs

initiales)

TRAITEMENT

N

C TOTAL

(moyenne)

LDL-C

(moyenne

HDL-C

(moyenne)

TG

(médiane)

Étude comparative à faible dose

Simvastatine - 5 mg*

- 10 mg*

Étude 4S (Scandinavian Simvastatin Survival)

Placebo

Simvastatine - 20 mg*

2 223

2 221

Étude comparative à forte dose

Simvastatine - 40 mg*

- 80 mg*

Étude multicentrique – hyperlipidémie mixte

Placebo

Simvastatine - 40 mg*

- 80 mg*

* En soirée

Le tiers des patients ayant pris la dose de 80 mg ont obtenu une réduction d’au moins 53 % du

taux de LDL-cholestérol. La réduction en pourcentage du LDL-cholestérol était indépendante

des valeurs initiales, alors que celle des triglycérides était liée aux valeurs initiales des

triglycérides. Parmi les 664 patients auxquels on a assigné au hasard la dose de 80 mg, la

réduction médiane des triglycérides a été de 21 % chez les 475 patients qui présentaient un taux

de triglycérides plasmatiques ≤ 2,25 mmol/L (200 mg/dL) et elle a été de 36 % chez les 189

patients hypertriglycéridémiques qui présentaient un taux > 2,25 mmol/L (200 mg/dL). Les

patients qui présentaient un taux de triglycérides > 4,0 mmol/L (350 mg/dL) ont été exclus de

cette étude.

Le tableau 3 présente les résultats des analyses de sous-groupes de deux études incluant des

patients atteints d’hyperlipidémie de type IV selon la classification de Fredrickson. Les deux

études ont été menées à double insu et contrôlées par placebo. La première était une étude

_____________________________________________________________________________________________

Monographie de Produit – Mylan-Simvastatin Page 33 de 59

croisée visant à comparer un placebo et la simvastatine à 40 mg et à 80 mg par jour; la deuxième

était une étude menée en mode parallèle comparant un placebo et la simvastatine à 20 mg, 40 mg

et 80 mg par jour. Chaque groupe de traitement était composé d’environ 30 patients. Les valeurs

initiales respectives pour les patients atteints d’hyperlipidémie de type IV dans les deux études

étaient les suivantes : cholestérol total = 7,23 (279) et 6,04 mmol/L (233 mg/dL); LDL-C = 3,11

(120) et 2,59 (100); HDL-C = 0,96 (37) et 0,91 (35); triglycérides = 4,93 (435) et 5,01 (441);

VLDL-C = 2,56 (99) et 2,44 (94); cholestérol non lié aux HDL (non HDL-C) = 6,29 (243) et

5,13 (198).

Au cours d’une étude clinique contrôlée, 12 patients atteints d’hypercholestérolémie familiale

homozygote, âgés de 15 à 39 ans, ont reçu soit 40 mg/jour de simvastatine administrés en une

seule dose ou fractionnés en 3 doses, soit 80 mg/jour fractionnés en 3 doses. Les réductions

moyennes du taux de LDL-cholestérol ont été de 14 % et de 25 %, respectivement, pour les

doses de 40 mg et de 80 mg. La réduction du taux de LDL-cholestérol a été de 41 % chez un

patient qui avait reçu la dose de 80 mg et qui présentait une absence d’activité des récepteurs des

LDL-cholestérol.

Dans le cadre d’une autre étude multicentrique de 12 semaines avec répartition aléatoire, on a

comparé l’effet de la simvastatine, administrée à raison de 20 mg et de 40 mg, chez des patients

atteints d’hypercholestérolémie familiale (n = 112) et non familiale (n = 54). Le tableau 4

présente les réductions des taux de cholestérol total et de LDL-cholestérol qui ont été obtenues

après 12 semaines de traitement avec les deux posologies.

Tableau 4 – Simvastatine dans l’hypercholestérolémie familiale et non familiale

(Variation en % après 12 semaines de traitement, par rapport aux valeurs initials)

VARIATION DU CHOLESTÉROL

TOTAL EN %

VARIATION DU

LDL-CHOLESTÉROL EN %

Simvastatine

20 mg

Simvastatine

40 mg

Simvastatine

20 mg

Simvastatine40

mg

Valeurs initiales du

cholestérol total

< 7,76 mmol/L

7,76 mmol/L

Diagnostic initial

Hypercholestérolémie

familiale hétérozygote

Hypercholestérolémie non

familiale

Bien que ces résultats démontrent que les effets de la simvastatine sur les lipides dans les cas

d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote peuvent être comparables à ceux observés dans

les cas d’hypercholestérolémie non familiale, il est nécessaire de recourir à une association

médicamenteuse chez la plupart des patients souffrant d’hypercholestérolémie familiale

hétérozygote si l’on veut obtenir une réduction optimale à long terme du cholestérol total et du

LDL-cholestérol (voir RÉFÉRENCES).

Monographie de Produit – Mylan-Simvastatin

Page 34 of 59

La simvastatine a été comparé respectivement à la cholestyramine ou au gemfibrozil dans des

études à double insu menées en mode parallèle. Toutes ces études ont été réalisées auprès de

patients qui présentaient une hypercholestérolémie modérée ou grave et pour qui le risque

d’événements coronariens était par conséquent jugé plus élevé que la moyenne. Les résultats de

ces études sont résumés dans les tableaux 5, 6 et 7.

Tableau 5 – Simvastatine vs cholestyramine

(Variation en % après 12 semaines de traitement, par rapport aux valeurs initiales)

TRAITEMENT

N

C TOTAL

(moyenne)

LDL-C

(moyenne)

HDL-C

(moyenne)

LDL-C

/HDL-C

(moyenne)

TOTAL-C

/HDL-C

(moyenne)

VLDL-C

(médiane)

TG

(moyenne)

Simvastatine

20 mg 1 f.p.j. le

soir

40 mg 1 f.p.j. le

soir

Cholestyramine

4-24 g/jour *

* Dose maximale tolérée

Tableau 6 – Simvastatine vs cholestyramine

(Variation en % après 12 semaines de traitement, par rapport aux valeurs initiales)

TRAITEMENT

N

C TOTAL

(moyenne)

LDL-C

(moyenne)

HDL-C

(moyenne)

LDL-C

/HDL-C

(moyenne)

C TOTAL

/HDL-C

(moyenne)

TG

(moyenne)

Simvastatine

20 and 40 mg

f.p.j.

le soir

Cholestyramine

4 to 12 g 2 f.p.j.

Tableau 7 – Simvastatine vs gemfibrozil

(Variation en % après 12 semaines de traitement, par rapport aux valeurs initiales)

TRAITEMENT

N

C TOTAL

(moyenne)

LDL-C

(moyenne)

HDL-C

(moyenne)

LDL-C

/HDL-C

(moyenne)

VLDL-C

(médiane)

TG

(moyenne)

Simvastatine

5 à 10 mg (Groupe

Simvastatine

10 à 20 mg (Groupe

II)**

Gemfibrozil

(Groupe I)

Gemfibrozil

(Groupe II)

* (Groupe I,

valeur initiale

du LDL < 195 mg/dL)

** (Groupe II,

valeur initiale

du LDL

195 mg/dL)

_____________________________________________________________________________________________

Monographie de Produit – Mylan-Simvastatin Page 35 de 59

Les résultats obtenus ont montré que la simvastatine entraînait, à toutes les doses, des réductions

du cholestérol plasmatique total, du LDL-cholestérol, du VLDL-cholestérol, des triglycérides et

du rapport cholestérol total/HDL-cholestérol significativement plus importantes que celles

produites par la cholestyramine. La simvastatine a entraîné une hausse du HDL-cholestérol

supérieure à celle observée avec la cholestyramine; cette hausse était toutefois inférieure à celle

observée avec les fibrates comme le gemfibrozil. La simvastatine a aussi produit une réduction

significativement plus importante du cholestérol plasmatique total et du LDL-cholestérol

comparativement au gemfibrozil.

Dans l’étude 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), on a évalué les effets du traitement

au moyen de simvastatine sur la mortalité générale chez 4 444 patients atteints de maladie

coronarienne et présentant un taux initial de cholestérol total compris entre 5,5 et 8,0 mmol/L

(212 et 309 mg/dL). Dans le cadre de cette étude multicentrique menée à double insu, avec

répartition aléatoire et contrôlée par placebo, les patients souffrant d’angine de poitrine ou ayant

des antécédents d’infarctus du myocarde (IM) ont reçu les soins usuels et ont été soumis à un

régime alimentaire, puis ont reçu soit la simvastatine à raison de 20 ou de 40 mg par jour (n = 2

221), soit un placebo (n = 2 223) au cours d’une période dont la durée médiane a été de 5,4 ans.

Dans l’étude, le traitement avec la simvastatine a entraîné une réduction moyenne de 25 %, 35 %

et 10 %, respectivement, du cholestérol total, du LDL-cholestérol et des triglycérides, ainsi

qu’une augmentation moyenne de 8 % du HDL-cholestérol. La simvastatine a réduit de 30 % le

risque de mortalité (Figure 1) (p = 0,0003) (182 décès dans le groupe traité avec la simvastatine

contre 256 dans le groupe placebo) et de 42 % le risque de mortalité d’origine coronarienne (111

contre 189). La simvastatine a également entraîné une réduction de 34 % (p < 0,00001) du risque

d’événements coronariens graves (décès d’origine coronarienne et IM silencieux non fatal

confirmé à l’hôpital) (Figure 2) (431 patients contre 622 ayant subi un événement ou plus), ainsi

qu’une réduction de 37 % du risque d’un IM non fatal confirmé à l’hôpital. La simvastatine a

réduit de 37 % le risque d’avoir à subir une revascularisation du myocarde (pontage aorto-

coronarien ou angioplastie coronarienne transluminale percutanée) (p < 0,00001) (252 patients

contre 383). De plus, les résultats d’analyses a posteriori indiquent que la simvastatine a réduit

de 28 % le risque d’événements vasculaires cérébraux fatals et non fatals (accidents vasculaires

cérébraux et accidents ischémiques transitoires) (75 patients contre 102). D’après d’autres

analyses du même type, la simvastatine a réduit de 55 % le risque d’événements coronariens

graves (24 patients contre 44) chez les patients hypercholestérolémiques atteints de diabète. On

n’a observé aucune différence significative sur le plan statistique entre les groupes quant à la

mortalité non cardiovasculaire. La simvastatine a réduit le risque d’événements coronariens

graves de façon similaire, quelles que soient les valeurs initiales de cholestérol total et de LDL-

cholestérol. Le risque de mortalité a diminué de 27 % chez les patients de 60 ans et plus, et de 37

% chez les patients de moins de 60 ans (p < 0,01 dans les deux groupes d’âge).

Monographie de Produit – Mylan-Simvastatin

Page 36 of 59

Les patients atteints d’hypercholestérolémie familiale ou d’insuffisance cardiaque n’étaient

pas admissibles à l’étude 4S. Par conséquent, on ne sait pas dans quelle mesure les résultats de

cette étude peuvent être appliqués à ces sous-populations de patients hypercholestérolémiques.

Chez la plupart des patients qui présentent une hypercholestérolémie familiale hétérozygote,

il est nécessaire de recourir à une association médicamenteuse si l’on veut obtenir une

réduction optimale du cholestérol total et du LDL-cholestérol (voir RÉFÉRENCES).

La tendance vers la réduction de la mortalité (inférieure de 19 % dans le groupe traité à la

simvastatine par rapport au groupe placebo), ainsi que les réductions de même amplitude du

nombre de patients ayant subi un événement coronarien grave et du nombre d’événements

coronariens graves qui ont été observées chez les patients ayant présenté des symptômes

d’insuffisance cardiaque au cours de l’étude 4S, ont été sensiblement les mêmes dans ce

groupe que celles qui ont été obtenues chez l’ensemble des patients de l’étude.

Étant donné que seulement 57 décès sont survenus parmi les patients atteints d’angine de

poitrine confirmée avant l’étude et que 53 décès sont survenus chez les femmes, l’effet de la

simvastatine sur la mortalité dans ces sous-groupes n’a pu être évalué adéquatement. Toutefois,

la tendance vers la réduction de la mortalité d’origine coronarienne et des événements

coronariens graves observée dans ces sous-groupes a été analogue à celle notée chez l’ensemble

des patients de l’étude.

L’étude HPS (Heart Protection Study) est une vaste étude multicentrique d’une durée

moyenne de 5 ans, menée à double insu, avec répartition au hasard et contrôlée par placebo

auprès de 20 536 patients (10 269 ont reçu la simvastatine à 40 mg et 10 267 le placebo). Les

patients âgés entre 40 et 80 ans (97 % de race blanche) présentaient un risque élevé

_____________________________________________________________________________________________

Monographie de Produit – Mylan-Simvastatin Page 37 de 59

d’événements coronariens graves (c.-à-d. patients atteints de diabète ou ayant des antécédents

d’accident ou de maladie vasculaire cérébrale, de maladie vasculaire périphérique ou

souffrant d’une maladie coronarienne). Les taux de LDL-C ont été mesurés à l’aide d’une

méthode d’analyse directe et les prélèvements ont été effectués sans tenir compte du moment

de la prise d’aliments (réduction approximative de 5 % par rapport aux sujets à jeun). Au

départ, 3 421 patients (17 %) présentaient un taux de LDL-C inférieur à 2,6 mmol/L (100

mg/dL), 7 068 patients (34 %), un taux entre 2,6 et 3,4 mmol/L (100 et 130 mg/dL) et 10 047

patients (49 %), un taux supérieur à 3,4 mmol/L (130 mg/dL).

Les résultats de l’étude HPS ont montré que la simvastatine administré à raison de 40 mg par

jour a entraîné une réduction significative des événements suivants : mortalité générale et

mortalité d’origine coronarienne, événements coronariens graves (paramètre regroupant les

infarctus du myocarde non fatals et les décès d’origine coronarienne), accidents vasculaires

cérébraux et interventions de revascularisation coronarienne (voir le tableau 8). On a observé une

réduction d’environ 25 % du risque d’événements coronariens graves et d’accidents vasculaires

cérébraux. Cette réduction pourrait être sous-estimée étant donné que 33 % des patients soumis à

l’analyse selon l’intention de traiter n’ont pas respecté le protocole de l’étude (patients du groupe

placebo qui ont pris une statine ou patients du groupe simvastatine qui n’ont pas pris le

médicament à l’étude).

Tableau 8 – Résumé des résultats de l’étude HPS

Paramètres

Simvastatine

(n=10269)

(%)

Placebo

(n=10267)

(%)

Réduction du

risque absolu *

(%) (95% CI)

Réduction du

risque relatif

(%) (95% CI)

P

Principaux

Mortalité générale

12,9

14,6

(0,8-2,7)

(6-19)

p=0,0003

Mortalité coronarienne

(0,5-1,8)

(8-26)

p=0,0005

Secondaires

Événements coronariens

graves

**,***

11,8

(2,2-3,9)

(21-33)

p<0,0001

Accidents vasculaires

cérébraux

(0,8-2,0)

(15-34)

p<0,0001

Tertiaires (d’importance)

Revascularisation

coronarienne

(1,5-2,8)

(22-38)

p<0,0001

D’après la différence entre les taux bruts d’événements

Voir la figure 3 (résultats en fonction des caractéristiques initiales)

Paramètre regroupant les infarctus du myocarde non fatals et les décès d’origine coronarienne

La figure 3 présente les effets de la simvastatine sur les événements coronariens graves pour des

sous-groupes de patients sélectionnés.

Monographie de Produit – Mylan-Simvastatin

Page 38 of 59

Figure 3 – Effets bénéfiques du traitement avec la simvastatine sur les événements coronariens graves dans

l’étude HPS (Heart Protection Study)

Caractéristiques n

Incidence Événements

initiales gr. placebo (%) coronariens graves RR (%)

MC = maladie coronarienne; IM = infarctus du myocarde; n = nombre de patients dans chaque sous-groupe. Tous

les sous-groupes ont été déterminés au départ. L’incidence dans le groupe placebo correspond au pourcentage de

patients du groupe placebo qui ont subi au moins un événement coronarien grave durant l’étude. Les triangles

inversés indiquent le risque relatif dans le groupe simvastatine, l’intervalle de confiance à 95 % étant représenté par

un trait. Lorsque le point décrivant l’estimation ponctuelle se situe à gauche de la ligne de l’unité, le résultat du

paramètre observé est supérieur chez les patients ayant reçu un traitement avec la simvastatine. Au contraire, lorsque

_____________________________________________________________________________________________

Monographie de Produit – Mylan-Simvastatin Page 39 de 59

le point se situe à droite, le résultat du paramètre observé est supérieur chez les patients ayant reçu le placebo. La

surface des triangles est proportionnelle au nombre de patients regroupés pour ce paramètre. La ligne pointillée

verticale représente le point décrivant l’estimation ponctuelle du risque relatif dans toute la population de l’étude.

RR (%) = pourcentage de réduction du risque : (1 – risque relatif) x 100 %.

Dans l’étude MAAS (Multicenter Anti-Atheroma Study), les effets du traitement avec la

simvastatine sur l’athérosclérose coronarienne ont été évalués par coronarographie numérique

chez des hommes et des femmes atteints de maladie coronarienne et présentant une

hypercholestérolémie. Cette étude clinique contrôlée, menée à double insu et avec répartition

aléatoire englobait 404 patients dont le taux de cholestérol total se situait entre 5,5 et 8,0 mmol/L

(212 et 308 mg/dL) et le taux initial moyen de LDL-cholestérol était de 4,4 mmol/L (170

mg/dL). En plus des soins habituels, ces patients ont reçu la simvastatine à raison de 20 mg par

jour ou un placebo. Les angiogrammes ont été analysés au début de l’étude, puis après deux ans

et quatre ans. Une angiographie réalisée au début de l’étude et une autre, plus tard au cours de

l’étude, ont été effectuées chez 347 patients. Dans le groupe placebo, on a observé une

aggravation des lésions athéroscléreuses coronariennes, selon un mode presque linéaire. Par

contre, la simvastatine a entraîné un ralentissement significatif de la progression des lésions,

mesuré sur le dernier angiogramme d’après les variations moyennes, par patient, du diamètre

luminal minimal (p = 0,005) et du diamètre luminal moyen (p = 0,026) (principaux paramètres

d’évaluation, révélant une atteinte focale et diffuse, respectivement), ainsi que du diamètre de la

sténose en pourcentage (p = 0,003). La simvastatine a aussi entraîné une réduction significative

de la proportion de patients présentant de nouvelles lésions (13 % avec la simvastatine

contre 24

% avec le placebo, p = 0,009) et de nouvelles occlusions complètes (5 % contre 11 %, p = 0,04).

Les figures 4 et 5 présentent la variation moyenne par patient du diamètre luminal, minimal et

moyen, évaluée par comparaison aux angiogrammes dans le sous-groupe de 274 patients chez

qui l’on a pu apparier les clichés pris selon la même incidence au début de l’étude et après deux

et quatre ans.

Toutefois, les patients qui présentaient une hypercholestérolémie familiale hétérozygote n’étaient

pas admissibles à l’étude MAAS. Par conséquent, on ne sait pas dans quelle mesure les résultats

Monographie de Produit – Mylan-Simvastatin

Page 40 of 59

de cette étude peuvent être appliqués à la sous-population de patients souffrant

d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote.

Études cliniques chez les enfants (âgés de 10 à 17 ans)

Dans une étude à double insu et contrôlée par placebo, 175 patients (99 adolescents et

76 adolescentes ayant eu leurs premières règles) âgés de 10 à 17 ans (âge moyen de 14,1 ans)

atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont été répartis au hasard pour recevoir la

simvastatine ou un placebo pendant 24 semaines (étude de base). Pour être admis à l’étude, les

patients devaient présenter un taux initial de LDL-C de 4,14 à 10,36 mmol/L (160 à 400 mg/dL)

et au moins un de leurs parents devait présenter un taux de LDL-C supérieur à 4,90 mmol/L (189

mg/dL). La dose de simvastatine (à prendre une fois par jour, dans la soirée) était de 10 mg

pendant les 8 premières semaines, de 20 mg pour les 8 semaines suivantes, puis de 40 mg. Dans

le cadre d’une phase de prolongation de 24 semaines, 114 patients ont choisi de poursuivre le

traitement et ont reçu la simvastatine à 40 mg ou le placebo.

La simvastatine a entraîné une réduction significative du taux plasmatique de cholestérol total, de

LDL-C, de triglycérides et d’apolipoprotéine B (voir tableau 9). Les résultats à 48 semaines de la

phase de prolongation étaient comparables à ceux observés au cours de l’étude initiale.

Après 24 semaines de traitement, le taux moyen de LDL-C était de 3,24 mmol/L (124,9 mg/dL)

[plage de 1,66 à 7,49 mmol/L (64,0 à 289,0 mg/dL)] dans le groupe traité avec la simvastatine à

40 mg, comparativement à 5,38 mmol/L (207,8 mg/dL) [plage de 3,32 à 8,65 mmol/L

(128,0 à 334,0 mg/dL)] dans le groupe recevant le placebo.

L’innocuité et l’efficacité de doses quotidiennes supérieures à 40 mg n’ont pas été évaluées chez

les enfants atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote. L’efficacité à long terme de la

simvastatine administrée chez les enfants pour réduire la morbidité et la mortalité à l’âge adulte

n’a pas été établie.

_____________________________________________________________________________________________

Monographie de Produit – Mylan-Simvastatin Page 41 de 59

Tableau 9 – Effets hypolipidémiants de la simvastatine chez les adolescents et adolescentes atteints

d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote après 24 semaines de traitement

TRAITEMEN

T

N

C TOTAL

(moyenne)

LDL-C

(moyenne)

HDL-C

(moyenne)

TG

(médiane)

ApoB

(moyenne)

Placebo

Variation par

rapport aux

valeurs

initiales (%)

+1,6

+1,1

+3,6

-3,2

-0,5

(IC à 95 %)

(-2,2 à 5,3)

(-3,4 à 5,5)

(-0,7 à 8,0)

(-11,8 à 5,4)

(-4,7 à 3,6)

Taux initial

moyen,

mmol/L

[mg/dL]

7,24

[278,6]

5,49

[211,9]

1,21

[46,9]

1,02

[90,0]

1,86g/L

[186,3]

Simvastatine

Variation par

rapport aux

valeurs

initiales (%)

-26,5

-36,8

+8,3

-7,9

-32,4

(IC à 95 %)

(-29,6 à 23,3)

(-40,5 à 33,0)

(4,6 à 11,9)

(-15,8 à 0,0)

(-35,9 à 29,0)

Taux initial

moyen,

mmol/L

[mg/dL]

7,03

[270,2]

5,28

[203,8]

1,24

[47,7]

0,88

[78,3]

1,80 g/L

[179,9]

PHARMACOLOGIE

DÉTAILLÉE

Pharmacologie chez l’humain

La simvastatine réduit les concentrations normales et élevées de LDL-cholestérol. Les résultats

d’études cliniques et anatomopathologiques, ainsi que ceux de nombreuses études menées

chez l’animal, ont démontré le rôle du LDL-cholestérol dans la pathogenèse de l’athérosclérose.

Pour leur part, des études épidémiologiques ont démontré que des taux élevés de cholestérol

total, de LDL-cholestérol et d’apo B sont des facteurs de risque de la maladie coronarienne, alors

que des taux élevés de HDL-cholestérol et d’apo A-1 sont associés à une réduction de ce risque.

En prévention primaire, on n’a pas évalué l’effet des changements attribuables à la

simvastatine à l’égard des taux de lipoprotéines, telle la réduction du cholestérol sérique,

sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires ainsi que sur la mortalité générale.

Les LDL proviennent des VLDL et sont catabolisées principalement grâce aux récepteurs des

LDL qui ont une grande affinité pour ces particules. Le mécanisme par lequel la simvastatine

réduit le taux des LDL pourrait mettre en jeu une diminution du VLDL-cholestérol et une

augmentation des récepteurs des LDL, ce qui entraînerait une diminution de la production ou une

augmentation du catabolisme du LDL-cholestérol, ou ces deux effets à la fois.

On observe une baisse substantielle des apolipoprotéines B au cours du traitement avec la

simvastatine. Étant donné que chaque particule de LDL contient une molécule d’apolipoprotéine

B et que l’apolipoprotéine B n’est présente qu’en faible quantité dans les autres lipoprotéines,

ceci permet de présumer que la simvastatine n’entraîne pas simplement une baisse du cholestérol

provenant des LDL, mais également une réduction du nombre des particules de LDL en

circulation. Cependant, au cours d’un traitement avec la simvastatine, la possibilité d’un

Monographie de Produit – Mylan-Simvastatin

Page 42 of 59

changement dans la composition de la particule de LDL (rapport lipide/protéine) ne doit pas être

exclue. La simvastatine provoque par ailleurs une hausse du HDL-cholestérol, de même qu’une

baisse du VLDL-cholestérol et des triglycérides plasmatiques (voir les tableaux 2 à 6 sous

ÉTUDES CLINIQUES).

L’acide ß-hydroxylé, soit la forme active de la simvastatine, inhibe spécifiquement et de façon

réversible l’HMG-CoA réductase, l’enzyme qui catalyse la conversion de l’HMG-CoA en

mévalonate. Cependant, aux doses thérapeutiques, l’enzyme n’est pas complètement inhibée, ce

qui permet la production de quantités suffisantes de mévalonate pour répondre aux besoins

métaboliques. Étant donné que la conversion de l’HMG-CoA en mévalonate est l’une des

premières étapes de la biosynthèse du cholestérol, le traitement avec MYLAN-SIMVASTATIN

ne devrait pas favoriser l’accumulation de stérols pouvant être toxiques. De plus, l’HMG-CoA

est aisément transformée en son précurseur, l’acétyl-CoA, largement utilisé dans divers

processus biosynthétiques de l’organisme.

Bien que le cholestérol soit le précurseur de l’ensemble des hormones stéroïdes, les études sur la

simvastatine ont démontré que ce médicament n’avait aucun effet clinique sur la stéroïdogenèse

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien). La simvastatine n’a pas

augmenté les propriétés lithogènes de la bile; par conséquent, on ne s’attend pas à ce que ce

médicament augmente la fréquence des lithiases biliaires.

Pharmacocinétique

La simvastatine est une lactone hydrophobe rapidement hydrolysée in vivo en l’acide

hydroxylé correspondant, un inhibiteur puissant de l’HMG-CoA réductase. La simvastatine subit

une forte extraction lors du premier passage dans le foie, l’organe cible où se fait l’inhibition de

l’HMG-CoA réductase et le lieu principal d’action. On a montré que cette sélectivité tissulaire de

simvastatine administré par voie orale, et la faible distribution extra-hépatique qui en résulte,

sont nettement supérieures à ce que l’on observe lorsque le médicament est administré sous la

forme active, à savoir un acide hydroxylé à chaîne ouverte. Dans les études pharmacocinétiques,

l’inhibition de l’HMG-CoA réductase est l’étape qui sert de base aux dosages des métabolites

acides

-hydroxylés (inhibiteurs actifs) et, après hydrolyse, aux dosages des inhibiteurs actifs et

latents (inhibiteurs totaux), les deux étant mesurés dans le plasma après l’administration de la

simvastatine.

À la suite de l’administration chez l’humain d’une dose orale de simvastatine marquée au

13 % de la dose a été retrouvée dans l’urine et 60 % dans les fèces. Ce dernier pourcentage

représente les équivalents de médicament absorbés qui sont excrétés dans la bile ainsi que les

fractions non absorbées de médicament.

Lors d’une étude où l’on avait administré une dose unique de médicament à neuf sujets en bonne

santé, on a estimé que moins de 5 % de la dose de simvastatine administrée par voie orale se

retrouvait dans le sang sous forme d’inhibiteurs actifs. Avec l’administration de comprimés de

simvastatine, le coefficient de variation, qui tient compte de la variabilité entre les sujets, était

d’environ 48 % pour l’aire sous la courbe (ASC) évaluant l’activité inhibitrice totale dans la

grande circulation.

_____________________________________________________________________________________________

Monographie de Produit – Mylan-Simvastatin Page 43 de 59

Chez l’humain, la simvastatine et son métabolite acide

-hydroxylé se lient aux protéines

plasmatiques à un taux supérieur à 94 %. Aucune étude sur des animaux n’a été effectuée pour

vérifier si la simvastatine traversait la barrière placentaire.

La simvastatine est métabolisée par les enzymes hépatiques microsomales (isoforme 3A4 du

cytochrome

P450).

Les principaux métabolites actifs de la simvastatine retrouvés dans le plasma

humain sont l’acide

-hydroxylé et quatre autres métabolites actifs. Les concentrations

plasmatiques maximales pour les inhibiteurs actifs et les inhibiteurs totaux ont été atteintes 1,3 à

2,4 heures après l’administration de la dose. Bien que les doses thérapeutiques recommandées

soient de 10 à 40 mg par jour, il n’y a pas eu de déviation importante concernant la linéarité de

l’aire sous la courbe des inhibiteurs dans la circulation générale, avec des augmentations de la

dose pouvant atteindre 120 mg. Dans les concentrations mesurées chez des sujets à jeun, le profil

plasmatique des inhibiteurs n’a pas été modifié lorsque la simvastatine était administrée

immédiatement avant un repas d’épreuve.

Lors d’une étude menée chez des patients atteints d’insuffisance rénale grave (clairance de la

créatinine < 30 mL/min), les concentrations plasmatiques des inhibiteurs totaux après

l’administration d’une seule dose d’un inhibiteur de l’HMG-CoA réductase apparenté ont été

environ deux fois plus élevées que celles qui avaient été observées chez des volontaires en bonne

santé.

Bien que le mécanisme exact ne soit pas encore parfaitement élucidé, on a observé que la

cyclosporine augmente l’aire sous la courbe (ASC) des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase.

L’augmentation de l’ASC de la forme acide de la simvastatine serait attribuable en partie à son

action inhibitrice sur le CYP3A4 (voir CONTRE-INDICATIONS).

Dans une étude pharmacocinétique, l’administration conjointe du diltiazem a augmenté de

2,7 fois l’exposition à la forme acide de la simvastatine, une hausse qui serait attribuable à son

action inhibitrice sur le CYP3A4 (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les

muscles, et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Dans une étude pharmacocinétique, l’administration conjointe de l’amlodipine a augmenté de 1,6

fois l’exposition à la forme acide de la simvastatine (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles, et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Dans une étude pharmacocinétique, l’administration conjointe d’une dose unique de 2 g de

niacine à libération prolongée et de simvastatine à 20 mg a entraîné une légère augmentation de

l’ASC de la simvastatine et de la forme acide de la simvastatine (de 1,4 et de 1,6 fois,

respectivement) et de la Cmax des concentrations plasmatiques de la forme acide de la

simvastatine (de 1,8 fois) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles,

et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Lors d’une étude menée auprès de 12 sujets en bonne santé, la simvastatine administrée à la dose

maximale de 80 mg n’a exercé aucun effet sur le métabolisme du midazolam et de

l’érythromycine radiomarquée, par des substrats du CYP3A4. Ces résultats indiquent que la

Monographie de Produit – Mylan-Simvastatin

Page 44 of 59

simvastatine n’est pas un inhibiteur du CYP3A4 et, par conséquent, qu’elle ne devrait pas agir

sur les taux plasmatiques des autres médicaments métabolisés par le CYP3A4.

Le risque de myopathie augmente en présence d’une forte activité inhibitrice à l’égard de

l’HMG-CoA réductase dans le plasma. La prise de puissants inhibiteurs du CYP3A4 peut

augmenter l’activité inhibitrice exercée sur l’HMG-CoA réductase dans le plasma et accroître le

risque de myopathie (voir CONTRE-INDICATIONS, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Effets sur les muscles, et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Pharmacologie chez l’animal

Cultures cellulaires

Deux systèmes ont été utilisés pour démontrer l’inhibition de la synthèse du cholestérol par la

simvastatine, soit in vitro sur des cellules de mammifères en cultures et in vivo chez le rat. Dans

les cultures de cellules animales, les valeurs de la CI

servant à mesurer l’inhibition par la

simvastatine de la synthèse des stérols, et déterminées d’après l’incorporation d’acétate marqué

C dans les stérols marqués au

C, ont été de 19,3 nM pour la lignée de cellules L-M de

souris, de 13,3 nM pour la lignée d’hépatocytes de rat H4IIE et de 15,6 nM pour la lignée

d’hépatocytes humains Hep G-2. Ces résultats démontrent que la simvastatine est active aussi

bien sur l’enzyme humaine que sur l’enzyme des rongeurs.

Rats

On a évalué l’efficacité in vivo de la simvastatine en mesurant le taux d’inhibition de

l’incorporation d’acétate marqué au

C dans le cholestérol marqué au

C chez des rats.

On a administré (par sonde gastrique) une dose orale unique de simvastatine à un groupe

de dix rats mâles; les doses s’échelonnaient entre 0,15 et 2,4 mg/kg. Cette étude a permis de

démontrer que la simvastatine administrée par voie orale est un inhibiteur actif de la synthèse du

cholestérol, les valeurs de la DI

se situant entre moins de 0,15 et 0,2 mg/kg; le taux d’inhibition

était de 87 % moins d’une heure après l’administration d’une dose orale de 2,4 mg/kg de

médicament.

Chiens

Des études utilisant le chien comme modèle animal ont été menées dans le but d’évaluer les

effets de la simvastatine sur le cholestérol lipoprotéinique total sérique. Ces études ont démontré

que le chien répondait aux inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase puisque ceux-ci avaient entraîné

une baisse des taux de cholestérol circulant, contrairement au rat pour lequel on n’a pu démontrer

d’effet soutenu de ces médicaments sur les taux de cholestérol.

Des chiens Beagle mâles ont été traités avec 12 g de cholestyramine, une résine fixatrice des

acides biliaires. La réduction moyenne du cholestérol total plasmatique a été de 35 %.

Parmi les chiens préalablement traités à la cholestyramine, cinq ont reçu par voie orale

1 mg/kg/jour de simvastatine dans leur ration alimentaire durant une période de 21 jours et

quatre autres ont reçu 2 mg/kg/jour de simvastatine dans leur ration alimentaire durant une

_____________________________________________________________________________________________

Monographie de Produit – Mylan-Simvastatin Page 45 de 59

période de 24 jours. Ce traitement a entraîné une baisse additionnelle respective de 29,1 % et de

37,6 % du cholestérol total par rapport aux valeurs obtenues avec l’administration de

cholestyramine.

La simvastatine agit principalement sur le LDL-cholestérol, bien que chez le chien, environ 70 %

à 80 % du cholestérol circulant soit sous la forme de HDL-cholestérol. Chez les chiens

préalablement traités à la cholestyramine, on a observé une réduction du LDL-cholestérol allant

de 57 % à 72 % et une réduction du HDL-cholestérol comprise entre 19 % et 38 %.

Dans une autre étude, cinq chiens nourris à la nourriture sèche ont reçu par voie orale

8 mg/kg/jour de simvastatine dans leur ration alimentaire, durant une période de 24 jours.

Les réductions moyennes du cholestérol total et du LDL-cholestérol ont été respectivement de

26,2 % et de 62 %. Le taux de HDL-cholestérol a baissé légèrement, mais cette diminution n’a

pas été jugée significative.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de la simvastatine a été étudiée chez la souris, le rat et le chien.

Chez le rat et le chien, l’absorption de la simvastatine, estimée en fonction d’une dose

intraveineuse de référence, équivalait en moyenne à 85 % de la dose administrée par voie orale.

Des études chez le chien ont montré que la quantité de médicament absorbée qui se retrouve dans

la circulation générale (biodisponibilité) est limitée par une forte extraction hépatique de premier

passage (site d’action primaire), les équivalents de médicament étant ultérieurement excrétés

dans la bile. En raison de cette forte extraction hépatique, la quantité de médicament qui se

retrouve dans la circulation générale est faible.

Chez le chien, la simvastatine et son métabolite actif se lient aux protéines plasmatiques à un

taux supérieur à 90 %.

On a pu démontrer chez la souris et le rat seulement qu’un métabolite de la simvastatine est

formé par

-oxydation. L’excrétion biliaire est la principale voie d’élimination des métabolites

de la simvastatine.

Chez le chien, 74 % de la radioactivité d’une dose orale de simvastatine marquée au

C a été

retrouvée dans les fèces et 11 % dans l’urine.

Monographie de Produit – Mylan-Simvastatin

Page 46 of 59

TOXICOLOGIE

Tableau 10 – Toxicité aiguë

Simvastatine

Espèce

Sexe

Voie d’administration

DL

50

(mg/kg)

Souris

Souris

Souris

Souris

Souris

Souris

Chien

Femelle

Mâle

Femelle

Mâle

Femelle

Mâle

Femelle

Mâle

Femelle

Mâle

Femelle

Mâle

Orale

Orale

Intrapéritonéale

Intrapéritonéale

Sous-cutanée

Sous-cutanée

Orale

Orale

Intrapéritonéale

Intrapéritonéale

Sous-cutanée

Sous-cutanée

Orale

4411

3000

1033

1800

1009

>5000

4438

1088

>5000

Forme acide di-hydroxylée à chaîne ouverte de la simvastatine

L-654,969

Souris

Souris

Femelle

Mâle

Femelle

Mâle

Orale

Orale

Orale

Orale

1820

1625

1280

2080

Toxicité subaiguë et chronique

L’ensemble des effets toxiques produits par la simvastatine chez le chien, le rat, la souris, le

lapin et le singe était prévisible en raison de l’amplitude des doses administrées, de la forte

activité inhibitrice de la simvastatine vis-à-vis de la synthèse du mévalonate et du rôle essentiel

de l’HMG-CoA réductase dans le maintien de l’homéostasie cellulaire; ces effets sont énumérés

au tableau 11.

Tableau 11 – Simvastatine

Organes cibles évalués dans les études chez l’animal

Espèces

Chien

Rat

Souris

Lapin

Singe

Foie

Thyroïde

Rein

Vésicule biliaire

Eil (cristallin)

Estomac (non glandulaire)

Testicules

NÉ = Non évalué

SO = Sans objet

+ = Organe affecté d’une façon quelconque par le traitement médicamenteux

- = Aucun effet observé sur cet organe chez les animaux de cette espèce

_____________________________________________________________________________________________

Monographie de Produit – Mylan-Simvastatin Page 47 de 59

Le tableau suivant résume les effets défavorables importants observés durant les études visant à

évaluer la toxicité à long terme de la simvastatine.

Tableau 12 – Simvastatine - Effets défavorables importants

Dose minimale

toxique

(mg/kg/jour)

Dose sans effet

(mg/kg/jour)

CHIEN

Cataractes

Dégénérescence testiculaire

Élévation des transaminases sériques

LAPIN

Nécrose hépatocellulaire

Nécrose tubulaire rénale

Nécrose de la vésicule biliaire

RAT

Atypie hépatocellulaire

Hyperplasie de la muqueuse gastrique non glandulaire

Adénome des cellules folliculaires thyroïdiennes

(femelles seulement)

Hépatomégalie (femelles seulement)

Cataractes sous-capsulaires postérieures ou cataractes

totales

SOURIS

Hyperplasie de la muqueuse gastrique non glandulaire

Foie

– Adénome hépatocellulaire

– Carcinome hépatocellulaire

Poumon

– Adénome

ND = Non déterminé

Plusieurs études ont été menées dans le but précis de déterminer la relation entre les réactions

défavorables de la simvastatine et l’inhibition de l’HMG-CoA réductase, l’objectif étant d’avoir

la perspective nécessaire pour évaluer les risques chez l’humain.

Les résultats de ces études sont présentés au tableau ci-dessous.

Monographie de Produit – Mylan-Simvastatin

Page 48 of 59

Tableau 13 – Simvastatine

Principaux effets défavorables observés au cours des études d’innocuité

Relation avec l’inhibition de l’HMG-CoA réductase

Clairement liés au mode d’action

Modifications histomorphologiques du foie chez le rat

Nécrose du foie, du rein et de la vésicule biliaire chez le lapin

Hyperplasie de la muqueuse gastrique non glandulaire chez les rongeurs

Probablement liés au mode d’action

Élévation

des transaminases sériques chez le chien

Cataractes chez le chien

Lien incertain ou inconnu avec le mode d’action

Dégénérescence testiculaire chez le chien

Aucun lien avec l’inhibition de l’HMG-CoA réductase

Hépatomégalie et hypertrophie de la thyroïde chez le rat

Adénome des cellules folliculaires thyroïdiennes chez le rat

Au cours des études chez le chien, on a noté l’apparition de cataractes, bien qu’à une fréquence

très faible, avec l’administration de doses élevées de simvastatine. On n’a pas pu établir de

corrélation nette entre le degré de réduction des lipides sériques et la formation de cataractes; par

contre, on a observé une relation constante entre la présence de taux élevés de simvastatine et

d’inhibiteurs apparentés de l’HMG-CoA réductase dans le sang et l’apparition de cataractes.

Chez les chiens qui ont reçu la dose minimale cataractogène, soit 50 mg/kg/jour, les

concentrations sériques de médicament (exprimées sous forme d’inhibiteurs totaux) sont 5 fois

plus élevées que celles obtenues chez l’humain avec la dose thérapeutique maximale anticipée,

soit 1,6 mg/kg (80 mg/jour chez un homme de 50 kg). La dose de simvastatine jugée sans effet

en ce qui concerne la formation de cataractes est de 10 mg/kg/jour. Cette dose a été administrée à

des chiens durant une période pouvant atteindre 2 ans sans que survienne la formation

d’opacités.

Des élévations légères et transitoires des transaminases sériques ont été observées chez les chiens

traités avec la simvastatine; ces élévations étaient liées à la dose. Les changements observés

pouvaient se manifester soit sous la forme d’une hausse faible et soutenue des transaminases, soit

sous la forme de clochers transitoires du taux d’enzymes; ces manifestations, constatées chez

environ 10 % à 40 % des chiens traités avec la simvastatine, ont disparu bien que l’on ait

poursuivi l’administration du médicament. Aucun symptôme clinique n’a été observé chez les

chiens ayant présenté une hausse des transaminases; en outre, la hausse des transaminases n’a

atteint dans aucun cas des taux associés à une nécrose hépatique franche et ce, malgré la

poursuite du traitement. Aucune modification histopathologique n’a été constatée dans le foie

des chiens qui avaient reçu la simvastatine.

Lors de deux études d’innocuité menées chez le chien, une dégénérescence testiculaire a été

observée avec l’administration d’une dose de 30 mg/kg/jour et de 90 mg/kg/jour de simvastatine.

Des études spécifiques destinées à vérifier la nature de ces changements n’ont pu apporter de

réponse concluante, étant donné que ces effets sont peu reproductibles et qu’ils ne sont pas reliés

à la dose, au taux sérique de cholestérol ou à la durée du traitement. Par ailleurs, aucun

_____________________________________________________________________________________________

Monographie de Produit – Mylan-Simvastatin Page 49 de 59

changement dans les taux d’androgènes et de gonadotrophines sériques n’a été relié au traitement

à la simvastatine chez le chien. Une dose de 50 mg/kg/jour de simvastatine a été administrée à

des chiens durant une période pouvant atteindre 2 ans, sans que l’on ait observé d’effet au niveau

des testicules.

Dans une étude menée chez des rats, une nécrose des muscles de l’appareil locomoteur est

survenue à la dose de 90 mg/kg, administrée deux fois par jour; il s’agissait toutefois d’une dose

létale chez le rat.

Carcinogenèse et mutagenèse

Lors des études initiales visant à évaluer le pouvoir cancérigène de la simvastatine chez le rat et

la souris, on a utilisé des doses allant de 1 mg/kg/jour à 25 mg/kg/jour (16 fois la dose maximale

recommandée chez l’humain, pour une personne de 50 kg). Aucune augmentation de la

fréquence de tumeurs reliées au traitement n’a été observée chez la souris, dans aucun tissu.

Une hausse significative sur le plan statistique (p ≤ 0,05) de la fréquence des adénomes des

cellules folliculaires thyroïdiennes a été observée chez les rates qui avaient reçu des doses de

25 mg/kg/jour de simvastatine (16 fois la dose maximale recommandée chez l’humain). Ce type

de tumeur bénigne n’a été constaté que chez les rates; de tels changements ne sont pas survenus

chez les rats ou encore chez les rates qui avaient reçu des doses plus faibles (jusqu’à 5

mg/kg/jour, soit 3,1 fois la dose maximale recommandée chez l’humain). Ces tumeurs

représentent un effet secondaire associé à une plus grande clairance de la thyroxine provoquée

par la simvastatine chez la rate. Aucune hausse significative sur le plan statistique de la

fréquence d’autres types de tumeurs n’a été constatée dans les tissus des rats recevant de la

simvastatine.

Les résultats d’une autre étude d’une durée de 73 semaines visant à évaluer les effets

carcinogènes chez des souris qui recevaient de la simvastatine à des doses pouvant aller jusqu’à

400 mg/kg/jour (250 fois la dose maximale recommandée chez l’humain, pour une personne de

50 kg) ont montré une augmentation de la fréquence des adénomes et des carcinomes

hépatocellulaires et des adénomes pulmonaires aux doses de 100 et de 400 mg/kg/jour, ainsi

qu’une hausse de la fréquence des adénomes de la glande de Harder à la dose de 400 mg/kg/jour.

Les résultats de cette étude et ceux de l’étude initiale de 92 semaines sur les effets carcinogènes

chez la souris ont permis d’établir que la dose sans effet était de 25 mg/kg/jour (16 fois la dose

maximale recommandée chez l’humain).

Une augmentation de la fréquence des adénomes hépatocellulaires reliée au traitement a été mise

en évidence dans une étude de 106 semaines visant à évaluer les effets carcinogènes chez des rats

qui avaient reçu des doses de simvastatine allant de 50 mg/kg/jour à 100 mg/kg/jour (31 à 63 fois

la dose maximale recommandée chez l’humain). La dose sans effet est demeurée la même, soit

25 mg/kg/jour (16 fois la dose maximale recommandée chez l’humain), telle qu’elle avait été

établie dans l’étude initiale sur l’effet carcinogène. Une augmentation de la fréquence des lésions

hyperplasiques de la thyroïde a également été observée; toutefois, ces résultats concordent avec

les observations précédentes, à savoir que cette réponse est spécifique à cette espèce animale et

qu’elle ne peut s’appliquer à l’humain.

Monographie de Produit – Mylan-Simvastatin

Page 50 of 59

Aucun effet mutagène n’a été observé lors d’une épreuve de mutagénicité microbienne utilisant

des souches mutantes de Salmonella typhimurium, avec ou sans activation métabolique à l’aide

d’extraits de foie de rat ou de souris. De plus, aucune anomalie génétique n’a été constatée lors

d’une analyse in vitro par élution alcaline sur des hépatocytes de rat, d’une épreuve de

mutagénicité sur la souche V-79 de cellules de mammifères, de la recherche d’aberrations

chromosomiques in vitro sur des cellules CHO ou encore de la recherche d’aberrations

chromosomiques in vivo sur la moelle osseuse de la souris.

Études – Reproduction et effets tératogènes

Aucune donnée indiquant un effet tératogène n’a été mise en évidence chez le rat ou le lapin aux

doses maximales tolérées par ces deux espèces, pouvant aller jusqu’à 25 mg/kg/jour et 10

mg/kg/jour, respectivement (16 fois et 6,3 fois la dose maximale recommandée chez l’humain,

respectivement).

Cependant, chez le rat, l’administration d’une dose orale de 60 mg/kg/jour du métabolite acide

hydroxylé pharmacologiquement actif de la simvastatine a entraîné une baisse du poids corporel

maternel et une augmentation de la fréquence des résorptions fœtales et des malformations

squelettiques, comparativement au placebo. Les résultats d’études subséquentes où l’on a

administré ce métabolite à des doses allant jusqu’à 60 mg/kg/jour ont montré que ces résorptions

et ces malformations squelettiques étaient liées à une toxicité maternelle (lésions du préestomac

liées à une perte de poids maternelle) spécifique aux rongeurs et qu’il est très peu probable que

ces manifestations proviennent d’un effet direct du métabolite sur le fœtus. Bien qu’aucune étude

n’ait été menée avec la simvastatine, le traitement de rates gravides au moyen d’un inhibiteur de

l’HMG-CoA réductase apparenté à des doses de 80 et de 400 mg/kg/jour (10 fois et 52 fois la

dose maximale recommandée d’après la surface corporelle en mg/m

) a réduit les taux

plasmatiques de mévalonate chez le foetus.

_____________________________________________________________________________________________

Monographie de Produit – Mylan-Simvastatin Page 51 de 59

RÉFÉRENCES

Alberts AW. HMG-CoA reductase inhibitors - the development. In: Stokes III J, Mancini

M, eds. Atherosclerosis Reviews. Vol. 18. New York, Raven Press, 1988;123- 31.

Barbir M, Rose M, Kushwaha S, Akl S, Mitchell A, Yacoub M. Low-dose simvastatin for

the treatment of hypercholesterolemia in recipients of cardiac transplantation. Int J

Cardiol 1991;33:241-6.

Castelli W. Epidemiology of coronary heart disease: the Framingham study. Am J Med

1984;76:4-12.

Chaudron JM, Luwaert R. Effects of simvastatin on plasma lipids in coronary patients

with severe hypercholesterolaemia. Acta Cardiol 1989;44:48-9.

Collins R, Armitage J, Parish S, Sleight P, Peto R. MRC/BHF heart protection study of

cholesterol lowering with simvastatin in 20 536 high-risk individuals: a randomized

placebo-controlled trial. Lancet 2002; 360:7-22.

Daniels H, Holvoet G, Stroobandt R. Effects of simvastatin in plasma lipids in patients

with hypercholesterolemia. Acta Cardiol 1989;44:49-50.

Davidson MH, Stein EA, Dujovne CA, Hunninghake DB, Weiss SR, Knopp RH,

Illingworth DR, Mitchel YB, Melino MR, Zupkis RV, Dobrinska MR, Amin RD, Tobert

JA. The efficacy and six-week tolerability of simvastatin 80 and 160 mg/day. Am J

Cardiol 1997;79:38-42.

Erkelens DW, Baggen MG, Van Doormaal JJ, Kettner M, Koningsberger JC, Mol MJ.

Clinical experience with simvastatin compared with cholestyramine. Drugs

1988;36(Suppl 3):87-92.

Germershausen JI, Hunt VM, Bostedor RG, Bailey PJ, Karkas JD, Alberts AW. Tissue

selectivity of the cholesterol-lowering agents lovastatin, simvastatin and pravastatin in

rats in vivo. Biochem Biophys Res Commun 1989;158:667-75.

Gerson RJ, MacDonald JS, Alberts AW, Kornbrust DJ, Majka JA, Stubbs RJ, Bokelman

DL. Animal safety and toxicology of simvastatin and related hydroxy-methylglutaryl-

coenzyme A reductase inhibitors. Am J Med 1989;87(Suppl 4A):28S-38S.

Ghirlanda G, Oradei A, Manto A, Lippa S, Uccioli L, Caputo S, Greco AV, Littarru GP.

Evidence of plasma CoQ

-lowering effect by HMG-CoA reductase inhibitors: a double-

blind, placebo-controlled study. J Clin Pharmacol 1993;33:226-9.

Grundy S. Dietary and drug regulation of cholesterol metabolism in man. In: Paoletti R,

Glueck C, eds. Lipid Pharmacology. Vol. II. New York, Academic, 1976;127-59.

Monographie de Produit – Mylan-Simvastatin

Page 52 of 59

Grundy SM. HMG-CoA reductase inhibitors for treatment of hypercholesterolemia. N

Engl J Med 1988;319: 24-33.

Helve E, Ojala JP, Tikkanen MJ. Simvastatin and gemfibrozil in the treatment of primary

hypercholesterolemia. J Appl Cardiol 1988;3:381-8.

Illingworth DR. How effective is drug therapy in heterozygous familial

hypercholesterolemia? Am J Cardiol 1993;72:54D-58D.

Kjekshus J, Pederson TR, Olsson AG, Faergeman O, Pyörälä K. The effects of

simvastatin on the incidence of heart failure in patients with coronary heart disease. J

Card Fail 1997;3:249-54.

Knops RE, Kroon AA, Mol MJTM, Stuyt PMJ, Stalenhoef AFH. Long-term experience

(6 years) with simvastatin in patients with heterozygous familial hypercholesterolemia.

Netherlands J Med 1995;46: 171-8.

Laaksonen R, Ojala JP, Tikkanen MJ, Himberg JJ. Serum ubiquinone concentrations

after short- and long-term treatment with HMG-CoA reductase inhibitors. Eur J Clin

Pharmacol 1994;46:313-7.

MAAS Investigators. Effect of simvastatin on coronary atheroma: the Multicenter Anti-

Atheroma Study (MAAS). Lancet 1994;344:633-8.

Mauro VF. Clinical pharmacokinetics and practical applications of simvastatin. Clin

Pharmacokinet 1993;24(3):195-202.

Meier C, Stey C, Brack T, Maggiorini M, Risti B, Krahenbuehl S. Rhabdomyolysis in

patients treated with simvastatin and cyclosporin: role of hepatic cytochrome P 450

system activity. Schweiz Med Wochenschr 1995;25:1342-6.

Miettinen TA, Pyörälä K, Olsson AG, Musliner TA, Cook TJ, Faergeman O, Berg K,

Pedersen T, Kjekshus J. Cholesterol-lowering therapy in women and elderly patients with

myocardial infarction or angina pectoris: Findings from the Scandinavian Simvastatin

Survival Study (4S). Circulation 1997;96(12): 4211-8.

Mol MJTM, Erkelens DW, Gevers Leuven JA, Schouten JA, Stalenhoef AFH. Effects of

synvinolin (MK-733) on plasma lipids in familial hypercholesterolaemia. Lancet

1986;II(8513):936-9.

Pedersen TR, Berg K, Cook TJ, Faergeman O, Haghfelt T, Kjekshus J, Miettinen T,

Musliner TA, Olsson AG, Pyörälä K, Thorgeirsson G, Tobert JA, Wedel H, Wilhelmsen

L. Safety and tolerability of cholesterol lowering with simvastatin during 5 years in the

Scandinavian Simvastatin Survival Study. Arch Intern Med 1996;156:2085-92.

_____________________________________________________________________________________________

Monographie de Produit – Mylan-Simvastatin Page 53 de 59

Pedersen TR, Kjekshus J, Pyörälä K, Olsson AG, Cook TJ, Musliner TA, Tobert JA,

Haghfelt T. Effect of simvastatin on ischemic signs and symptoms in the Scandinavian

Simvastatin Survival Study (4S). Am J Cardiol 1998; 81:333-5.

Phan T, McLeod JG, Pollard JD, Peiris O, Rohan A, Halpern JP. Peripheral neuropathy

associated with simvastatin. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1995;58:625-8.

Pyörälä K, Pedersen TR, Kjekshus J, Faerceman O, Olsson AG, Thorgeirsson G.

Cholesterol lowering with simvastatin improves prognosis of diabetic patients with

coronary heart disease. Diabetes Care 1997;20(4):614-20.

Quérin S, Lambert R, Cusson JR, Grégoire S, Vickers S, Stubbs RJ, Sweany AE,

Larochelle P. Single-dose pharmacokinetics of

C-lovastatin in chronic renal failure.

Clin Pharmacol Ther 1991;50:437-41.

Rabelink AJ, Hene RJ, Erkelens DW, Joles JA, Koomans HA. Effects of simvastatin and

cholestyramine on lipoprotein profile in hyperlipidaemia of nephrotic syndrome. Lancet

1988;II(8624):1335-8.

Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol

lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin

Survival Study (4S). Lancet 1994;344:1383-9.

SEARCH Study Collaborative Group Oxford UK. Randomised comparison of more

intensive LDL-lowering therapy with 80 mg versus 20 mg simvastatin daily in 12,064

myocardial

infarction survivors, 2010. Lancet 2010; 376: 1658–69.

Seed M, Hoppichler F, Reaveley D, McCarthy S, Thompson GR, Boerwinkle E,

Utermann G. Relation of serum lipoprotein(a) concentration and apolipoprotein(a)

phenotype to coronary heart disease in patients with familial hypercholesterolemia. N

Engl J Med 1990;322:1494-9.

Slater EE, MacDonald JS. Mechanism of action and biological profile of HMG-CoA

reductase inhibitors: a new therapeutic alternative. Drugs 1988;36(Suppl 3):72-82.

Stalenhoef AF, Mol MJT, Stuyt PMJ. Efficacy and tolerability of simvastatin (MK 733).

Am J Med 1989;87(Suppl 4A):39S-43S.

Stein EA. Treatment of familial hypercholesterolemia with drugs in children.

Arteriosclerosis 1989;9(Suppl I):I-145-I-151.

Stein E, Kreisberg R, Miller V, Mantell G, Washington L, Shapiro DR, Multicenter

Group I. Effects of simvastatin and cholestyramine in familial and non-familial

hypercholesterolemia. Arch Int Med 1990; 150:341-5.

Monographie de Produit – Mylan-Simvastatin

Page 54 of 59

Stein E, Plotkin D, Bays H, Davidson M, Dujovne C, Korenman S, Stepanavage M,

Mercuri M. Effects of simvastatin (40 and 80 mg/day) in patients with mixed

hyperlipidemia. Am J Cardiol 2000;86(4):406-11.

Tikkanen MJ, Bocanegra TS, Walker JF, Cook T. Comparison of low-dose simvastatin

and gemfibrozil in the treatment of elevated plasma cholesterol. A multicenter study. Am

J Med 1989;87(Suppl 4A):47S-53S.

Tobert JA. New developments in lipid-lowering therapy: the role of inhibitors of

hydroxymethylglutaryl-coenzyme A reductase. Circulation 1987;76: 534-8.

Tobert JA, Leslie BR, Schaefer EJ, Van Buuren HR, Baggen MGA, Wilson JHP, Grundy

SM. HMG-CoA reductase inhibitors for hypercholesterolemia. N Engl J Med 1988;319:

1222-3.

Uauy R, Vega GL, Grundy SM, Bilheimer DW. Lovastatin therapy in receptor-negative

homozygous familial hypercholesterolemia: lack of effect on low-density lipoprotein

concentrations or turnover. J Pediatr 1988;113:387-92.

Volpe R, Arca M, Ginnetti MG, Antonini R, Ricci G, Urbinati G. The efficacy and safety

of pravastatin and simvastatin in patients with primary hypercholesterolemia. Curr Ther

Res 1992;51(3):422-30.

Walker JF. Simvastatin: the clinical profile. Am J Med 1989; 87(Suppl 4A):44S-46S.

Monographie de produit pour ZOCOR

de Merck Frosst Canada Ltée., date de révision :

Le 10 août, 2018; no de contrôle de la présentation: 215663.

Monographie de produit pour ZOCOR

de Merck Frosst Canada Ltée., date de révision :

Le 24 mai 2019; no de contrôle de la présentation: 224707.

IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 55

IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 56

PARTIE III :

RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR

Pr

MYLAN-SIMVASTATIN

Comprimés de simvastatine, USP

Le présent dépliant constitue la troisième et dernière partie d’une

« monographie de produit » publiée à la suite de l’approbation de

la vente au Canada de MYLAN-SIMVASTATIN et s’adresse

tout particulièrement aux consommateurs. Le présent dépliant

n’est qu’un résumé et ne donne pas tous les renseignements au sujet

de MYLAN-SIMVASTATIN. Pour toute question au sujet de ce

médicament, communiquez avec votre médecin, votre infirmière ou

votre pharmacien.

Important - Ce médicament est prescrit pour un problème de

santé particulier et pour votre usage personnel seulement. Ne le

donnez pas à d’autres personnes et ne l’utilisez pas pour traiter

d’autres affections.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

MYLAN-SIMVASTATIN est la marque déposée utilisée pour la

substance appelée simvastatine. MYLAN-SIMVASTATIN ne

peut s’obtenir que sur ordonnance du médecin.

Les raisons d’utiliser ce médicament

Votre médecin vous a prescrit MYLAN-SIMVASTATIN pour

vous aider à abaisser dans votre sang les taux de cholestérol et de

corps gras ou lipides appelés triglycérides et afin de réduire les

risques pour la santé associés à la maladie coronarienne.

Un taux élevé de cholestérol peut causer une maladie

coronarienne en obstruant les vaisseaux sanguins (athérosclérose)

qui transportent l’oxygène et les éléments nutritifs au cœur.

Si vous souffrez d’une maladie coronarienne, ou si vous présentez

d’autres signes d’athérosclérose, comme des antécédents

d’accident vasculaire cérébral ou des symptômes de maladie

vasculaire périphérique, ou un diabète (quel que soit le taux de

cholestérol dans votre sang), MYLAN-SIMVASTATIN devrait

contribuer à réduire le risque de crise cardiaque ou d’accident

vasculaire cérébral.

Vous pouvez également retirer des bienfaits du traitement avec

MYLAN-SIMVASTATIN si vous avez des taux élevés de

cholestérol associés ou non à des taux élevés de triglycérides

(hypercholestérolémie primitive ou hyperlipidémie mixte) ou si

vous présentez une hypercholestérolémie familiale homozygote

(taux élevé de cholestérol transmis héréditairement par les deux

parents).

Comme partie intégrante de votre plan de traitement visant à

réduire votre taux de cholestérol et selon votre état de santé et

votre mode de vie, votre médecin, votre infirmière ou votre

pharmacien vous conseillera peut-être de suivre un régime

alimentaire et d’autres mesures comme l’exercice et la maîtrise du

poids.

L’innocuité et l’efficacité de MYLAN-SIMVASTATIN ont été

évaluées chez les garçons et les filles (ayant eu leurs premières

menstruations au moins un an auparavant) âgés de 10 à 17 ans

(voir Utilisation appropriée de ce médicament). MYLAN-

SIMVASTATIN n’a pas été évalué chez les enfants de moins de

10 ans. Pour de plus amples renseignements, consultez votre

médecin, votre infirmière ou votre pharmacien.

Les effets de ce médicament

La simvastatine fait partie de la classe de médicaments connus

sous le nom d’inhibiteurs de l’HMG-CoA

réductase. Ces

composés inhibent ou, en d’autres mots, bloquent une enzyme

dont l’organisme a besoin pour produire le cholestérol. De cette

façon, le foie fabrique moins de cholestérol. Des médicaments

comme MYLAN-SIMVASTATIN sont prescrits en plus et non

en remplacement du régime alimentaire et d’autres mesures. La

simvastatine abaisse les taux sanguins de cholestérol (en

particulier le cholestérol lié aux lipoprotéines de basse densité

[LDL-C]) et de triglycérides, une substance lipidique (corps gras).

MYLAN-SIMVASTATIN entraîne une réduction du taux de

cholestérol dans votre sang. Un taux élevé de cholestérol peut

causer une maladie coronarienne en obstruant les vaisseaux

sanguins qui transportent l’oxygène et les éléments nutritifs au

cœur.

Les circonstances où il est déconseillé d'utiliser ce médicament

Ne prenez pas MYLAN-SIMVASTATIN :

si vous êtes allergique à la simvastatine ou à l’un des

ingrédients non médicinaux de ce médicament;

si vous présentez une affection hépatique évolutive;

si vous êtes enceinte ou si vous allaitez.

si vous prenez l’un des médicaments suivants :

– certains antifongiques (comme l’itraconazole, le

kétoconazole, le posaconazole ou le voriconazole);

– des inhibiteurs de la protéase du VIH (comme l’indinavir,

le nelfinavir, le ritonavir et la saquinavir);

– certains inhibiteurs de la protéase du virus de l’hépatite C

(comme le bocéprévir ou le télaprévir);

– certains antibiotiques (érythromycine, clarithromycine ou

Télithromycine);

– l’antidépresseur néfazodone;

– les médicaments contenant du cobicistat;

– du gemfibrozil (dérivé de l’acide fibrique pour diminuer le

cholestérol);

– de la cyclosporine;

– du danazol.

Si vous n’êtes pas sûr que votre médicament fait partie de ceux

mentionnés ci-dessus, votre médecin, votre infirmière ou votre

pharmacien pourra vous renseigner.

L’ingrédient médicinal

La simvastatine

Les ingrédients non médicinaux

Acide ascorbique, acide citrique, amidon prégélifié, alcool

déshydraté, butylhydroxyanisol, cellulose microcristalline,

dioxyde de titane, hydroxypropylméthylcellulose, monohydrate

IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 57

de lactose, stéarate de magnésium et talc. Les comprimés

MYLAN-SIMVASTATIN à 5 mg renferment polydextrose; à 5,

10, 40 et 80 mg

- triacétine; à 5 et à 20 mg - polyéthylèneglycol; à 5, 10, 20, 40 et

80 mg - de l’oxyde ferrique rouge; à 5, 10 et 20 mg - de l’oxyde

ferrique jaune; à 20 mg - de l’oxyde ferrique noir.

Les formes posologiques

Comprimés à 5 mg (chamois), à 10 mg (pêche), à 20 mg (ocre), à

40 mg (rouge brique) et à 80 mg (rouge brique).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Avant de prendre MYLAN-SIMVASTATIN, veuillez signaler à

votre médecin, votre infirmière ou à votre pharmacien les

situations suivantes :

Si vous êtes enceinte ou envisagez de le devenir, ou si vous

allaitez ou avez l’intention de le faire.

Si vous avez un problème à la thyroïde.

Si vous prenez, régulièrement, trois verres ou plus de boissons

alcoolisées par jour.

Si vous prenez un autre médicament qui abaisse le taux de

cholestérol, comme les fibrates (gemfibrozil, fénofibrate), la

niacine ou l’ézétimibe.

Si vous prenez d’autres médicaments, y compris des

médicaments délivrés sur ordonnance ou obtenus en vente libre ou

des produits naturels, en raison des interactions possibles entre les

médicaments.

Si vous avez des antécédents familiaux de troubles musculaires.

Si vous avez déjà eu des problèmes musculaires (douleur,

sensibilité) après avoir pris un inhibiteur de l’HMG-CoA

réductase (statine), comme l ’atorvastatine, la fluvastatine, la

lovastatine, la pravastatine et la rosuvastatine, ou si vous avez

développé une allergie ou une intolérance à l’un de ces

médicaments.

Si vous avez des problèmes au niveau des reins ou du foie.

Si vous souffrez de diabète. MYLAN-SIMVASTATIN

peut

entraîner une légère augmentation du taux de sucre dans le sang.

Discutez avec votre médecin, votre infirmière ou votre

pharmacien de vos risques de développer le diabète.

Si vous avez subi une intervention chirurgicale ou une lésion

des tissus.

Si vous pratiquez des exercices physiques intenses.

Si vous êtes en âge de procréer. Les composés à base de

cholestérol sont essentiels au développement du fœtus. Par

ailleurs, les médicaments qui abaissent le cholestérol peuvent

comporter un risque pour le fœtus. Les femmes en âge de procréer

doivent parler avec leur médecin, leur infirmière ou leur

pharmacien des risques potentiels du médicament pour le fœtus et

de l’importance d’utiliser une méthode contraceptive.

Si vous devenez enceinte. MYLAN-SIMVASTATIN ne doit

pas être utilisé chez les femmes enceintes. Si vous devenez

enceinte, vous devez cesser immédiatement la prise du

médicament et consulter votre médecin, votre infirmière ou votre

pharmacien.

Si vous êtes d’origine asiatique.

Lorsque vous amorcez un traitement avec MYLAN-

SIMVASTATIN, après avoir augmenté la dose de ce médicament

ou à tout moment, vous devez aviser votre médecin, votre

infirmière ou votre

pharmacien sans tarder si vous présentez une douleur, une

sensibilité ou une faiblesse musculaires inexpliquées.

Assurez-vous de dire à votre médecin, à votre infirmière ou a

votre pharmacien que vous prenez MYLAN-SIMVASTATIN si

vous devez subir une chirurgie majeure non urgente ou si vous

avez tout autre nouveau problème de santé grave.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Pendant votre traitement avec MYLAN-SIMVASTATIN, vous

devez informer votre médecin, votre infirmière ou votre

pharmacien de tous les médicaments que vous prenez ou que vous

prévoyez utiliser, y compris ceux obtenus en vente libre. Vous

devez également informer tout médecin qui vous prescrit un

nouveau médicament que vous prenez MYLAN-SIMVASTATIN.

Étant donné que l’administration de MYLAN-SIMVASTATIN

conjointement avec certains médicaments ou certaines substances

peut accroître le risque de problèmes musculaires (voir Effets

secondaires et mesures à prendre), il est particulièrement

important d’informer votre médecin, votre infirmière ou votre

pharmacien lorsque vous prenez l’un des médicaments suivants :

des antifongiques (comme l’itraconazole, le kétoconazole le

posaconazole ou le voriconazole);

des inhibiteurs de la protéase du VIH (comme l’indinavir, le

nelfinavir, le ritonavir et la saquinavir);

des antiviraux utilisés pour traiter l’hépatite C (comme le

bocéprévir, le télaprévir, l’elbasvir ou le grazoprévir);

des antibiotiques (érythromycine, clarithromycine,

Télithromycine et acide fusidique [par voie intraveineuse ou

Orale]);

de la néfazodone (antidépresseur);

des médicaments contenant du cobicistat;

de la cyclosporine (immunosuppresseur);

du danazol;

des fibrates/dérivés de l’acide fibrique (bezafibrate et

gemfibrozil) (médicaments utilisés pour traiter les problèmes liés

aux taux de lipides)

de l’amiodarone (médicament utilisé pour traiter les

irrégularités du rythme cardiaque)

du vérapamil, du diltiazem ou de l’amlodipine (médicaments

utilisés pour traiter l’hypertension, l’angine de poitrine ou d’autres

affections cardiaques)

du lomitapide (médicament utilisé pour traiter un type rare et

grave de cholestérol d’origine génétique);

de la daptomycine (médicament utilisé pour traiter les

infections compliquées de la peau et des structures cutanées

ainsi que les infections bactériennes du sang, y compris

certaines infections des valvules cardiaques);

du jus de pamplemousse (qu’il faut éviter de consommer

pendant le traitement avec simvastatine).

IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 58

Il est également important d’informer votre médecin, votre

infirmière ou votre pharmacien si vous prenez des

corticostéroïdes, des anticoagulants (médicaments qui préviennent

la formation de caillots sanguins comme la warfarine), de la

colchicine (médicament qui traite la goutte), de la digoxine

(médicament utilisé pour traiter certains problèmes cardiaques),

de la niacine ou du fénofibrate, un autre dérivé de l’acide fibrique.

Certaines de ces interactions ont déjà été mentionnées à la section

précédente intitulée “ Les circonstances où il est déconseillé

d’utiliser ce medicament ”.

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT

Dose habituelle

Prenez votre médicament tel que l’a prescrit votre médecin,

votre infirmière ou votre pharmacien. Ne modifiez pas la dose du

médicament sauf si votre médecin vous le prescrit. On

recommande habituellement de le prendre en une seule dose, avec

le repas du soir. Étant donné le risqué accru de problèmes

musculaires, la dose quotidienne de 80 mg doit être recommandée

qu’aux patients qui prennent cette dose depuis un certain temps

sans présenter de problème musculaire ou à ceux qui présentent

un risque élevé de maladies cardiaques et qui ne tolèrent aucune

autre statine. Il importe de toujours prendre les comprimés selon

les directives du médecin. Ne modifiez pas la posologie et

n’interrompez pas le traitement sans consulter votre médecin,

votre infirmière ou votre pharmacien.

Chez les enfants (10 à 17 ans), la dose initiale habituelle

recommandée est de 10 mg par jour, à prendre dans la soirée. La

dose maximale recommandée est de 40 mg par jour.

Conformez-vous rigoureusement aux recommandations de votre

médecin, de votre infirmière ou de votre pharmacien en matière de

régime alimentaire, d’exercice physique et de maîtrise du poids.

Lorsque vous prenez MYLAN-SIMVASTATIN, vous devez

éviter de boire du jus de pamplemousse

Si vous prenez MYLAN-SIMVASTATIN conjointement avec

la cholestyramine ou une autre résine, assurez-vous de laisser un

intervalle d’au moins deux heures entre la prise des deux

médicaments.

Respectez le calendrier des visites établi par votre médecin,

votre infirmière ou votre pharmacien afin que les analyses de sang

nécessaires soient effectuées et que le médecin puisse juger de

l’amélioration de votre état aux intervalles appropriés.

Évitez la consommation excessive d’alcool.

Ne prenez pas d’autres médicaments, sans en avoir d’abord

discuté avec votre médecin, votre infirmière ou votre pharmacien.

Prévenez votre médecin, votre infirmière ou votre pharmacien

si vous souffrez d’une blessure ou d’une infection grave.

Prévenez votre médecin, votre infirmière ou votre pharmacien

dans le cas où vous devez subir une intervention chirurgicale,

quelle qu’elle soit. Faites aussi savoir au médecin traitant que

vous prenez MYLAN-SIMVASTATIN.

Surdosage

Si vous croyez avoir pris trop de MYLAN-SIMVASTATIN,

communiquez immédiatement avec votre professionnel de

la santé, le service des urgences d’un hôpital ou votre

centre antipoison régional, même si vous ne présentez pas

de symptômes.

Dose oubliée

Si vous oubliez de prendre un comprimé, prenez-le dès que vous

vous apercevez de votre oubli, à moins qu’il soit presque temps de

prendre la dose suivante; ne prenez alors que la dose prescrite au

moment indiqué. Ne prenez pas une double dose de MYLAN-

SIMVASTATIN.

EFFETS SECONDAIRES ET MESURES À PRENDRE

En plus de l’effet escompté, tout médicament est susceptible de

produire des effets secondaires.

Les effets secondaires suivants peuvent se manifester dans

certains cas, mais ils n’exigent généralement pas que vous

consultiez votre médecin. Ces réactions peuvent apparaître et

disparaître au cours du traitement. Si elles persistent ou

deviennent incommodantes, vous devez les signaler à votre

médecin, à votre infirmière ou à votre pharmacien. Ces

réactions comprennent :

Constipation, diarrhée, gaz intestinaux, troubles de la digestion,

nausées

Douleur abdominale

Maux de tête

Éruptions cutanées

Trouble de la mémoire

Perte de mémoire

Confusion

Troubles du sommeil

Dépression

Dysfonction érectile

Problèmes respiratoires, y compris toux persistante et

essoufflement ou fièvre

Les effets secondaires possibles rapportés avec d’autres statines

comprennent :

Troubles du sommeil, y compris cauchemars.

Des effets secondaires, comme la myalgie (douleur musculaire),

la myopathie (trouble musculaire accompagné de douleur ou de

faiblesse [qui pourrait, dans de très rares cas, persister après

l’arrêt du traitement au moyen de MYLAN-SIMVASTATIN]), la

rhabdomyolyse (affection causant une dégradation des muscles) et

une sensibilité associée, et de rares cas de dégradation musculaire

se traduisant par des lésions rénales pouvant causer le décès ont

été rapportés avec les médicaments de la classe des inhibiteurs de

l’HMG-CoA réductase (statines), y compris MYLAN-

SIMVASTATIN. Le risque de dégradation musculaire est plus

grand chez les patients qui prennent des doses élevées de

MYLAN-SIMVASTATIN, particulièrement la dose de 80 mg. Ce

risque est également plus élevé chez les patients plus âgés (65 ans

et plus), les femmes et les patients qui présentent une fonction

rénale anormale ou un problème à la glande thyroïde.

Vous devez consulter régulièrement votre médecin afin qu’il

mesure votre taux de cholestérol et qu’il puisse déceler tout effet

secondaire potentiel. Il devrait réaliser une analyse sanguine dans

le but d’évaluer votre fonction hépatique avant d’amorcer un

traitement avec MYLAN-SIMVASTATIN

et pour déceler tout

symptôme de troubles du foie pendant la prise de MYLAN-

SIMVASTATIN.

IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 59

MYLAN-SIMVASTATIN

peut causer des anomalies dans les

résultats des tests sanguins. Votre médecin décidera quand

procéder aux tests sanguins et en interprétera les résultats.

EFFETS SECONDAIRES GRAVES, COMMENT ILS SE

MANIFESTENT ET CE QU’IL FAUT FAIRE

Symptôme ou effet

Communiquez avec

votre professionnel

de la santé

Cessez de

prendre le

médicament

et consultez

un médecin

immédiatem

Si l’effet

est sévère

uniquement

Dans

tous

Inconnus

Élévation du taux

de sucre dans le

sang : besoins

frequents d’uriner,

soif et faim

Rares

Réactions

allergiques :

gonflement du

visage, des

paupières, des

lèvres, de la langue

ou de la gorge

pouvant

entraîner une

difficulté à

avaler,

essoufflement

d’apparition subite,

bouffées

vasomotrices,

sensibilité à la

lumière, réactions

cutanées, y

compris l’urticaire

Urine brunâtres ou

foncées

Troubles du foie :

douleur à

l’abdomen,

urines foncées,

démangeaisons,

nausées ou

vomissements,

perte d’appétit,

selles pâles,

jaunissement de la

peau ou des yeux

Faiblesse

généralisée, en

particulier si vous

ne vous sentez pas

bien ou que vous

avez de la fièvre

Douleur

musculaire

inexpliquée

Sensibilité ou

faiblesse

musculaire

Vision trouble

Cette liste d’effets secondaires n’est pas complète. Consultez

votre médecin, votre infirmière ou votre pharmacien, si vous avez

des effets secondaires inattendus lors du traitement avec MYLAN-

SIMVASTATIN.

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

Conservez les comprimés MYLAN-SIMVASTATIN à la

température de la pièce (15°C - 30°C), dans leur emballage

original, à l’abri de la chaleur et de la lumière directe. Évitez aussi

de les garder dans un endroit humide, telles la salle de bain et la

cuisine.

Gardez tous les médicaments hors de la portée et de la vue

des enfants.

Ne prenez pas le médicament après la date limite d’utilisation

indiquée sur l’emballage.

Déclaration des effets secondaires

Vous pouvez déclarer les effets secondaires soupçonnées d’être

associé avec l’utilisation d’un produit de santé par :

Visitant le site Web des déclarations des effets

indésirables (https://www.canada.ca/fr/sante-

canada/services/medicaments-produits-

sante/medeffet-canada/declaration-effets-

indesirables.html) pour vous informer sur comment

faire une déclaration en ligne, par courrier, ou par

télécopieur ; ou

Téléphonant sans frais 1-866-234-2345

REMARQUE : Consultez votre professionnel de la santé si

vous avez besoin de renseignements sur le traitement des effets

secondaires. Le Programme Canada Vigilance ne donne pas

de conseils médicaux.

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

Pour en savoir davantage au sujet de MYLAN-SIMIVASTATIN,

vous pouvez :

Communiquer avec votre professionnel de la santé.

Lire la monographie de produit intégrale rédigée à

l’intention des professionnels de la santé, qui renferme

également les renseignments pour le consommateur. Ce

document est publié sur le site Web de Santé Canada

(https://health-products.canada.ca/dpd-

bdpp/switchlocale.do?lang=fr&url=t.search.recherche),

ou en téléphonant le 1-844-596-9526

Pour signaler un effet secondaire lié à MYLAN-SIMVASTATIN,

veuillez composer le 1-844-596-9526.

Ce dépliant a été préparé par Mylan Pharmaceuticals ULC,

Etobicoke, Ontario, M8Z 2S6.

Date de révision : le 31 juillet 2019

Mylan Pharmaceuticals ULC

Etobicoke, ON M8Z 2S6

1-844-596-9526

www.mylan.ca

Produits similaires

Rechercher des alertes liées à ce produit

Afficher l'historique des documents

Partagez cette information