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MONOGRAPHIE DE PRODUIT
Pr
MYLAN-SIMVASTATIN
(Comprimés de simvastatine, USP)
5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg et 80 mg
Régulateur du métabolisme lipidique
Mylan Pharmaceuticals ULC
85 Advance Road
Etobicoke, ON
Canada
M8Z 2S6
Date de révision : le 31 juillet 2019
Numéro de la demande : 230095
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TABLE DES MATIÈRES
PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTĖ ............ 4
RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ............................................... 4
INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE ........................................................................... 4
CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................. 6
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ......................................................................... 6
EFFETS INDÉSIRABLES ............................................................................................... 15
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ..................................................................... 18
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ........................................................................... 23
SURDOSAGE................................................................................................................... 25
MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ............................................. 25
FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ................ 26
PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES .......................................................... 28
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES .............................................................. 28
ĖTUDES CLINIQUES ..................................................................................................... 30
PHARMACOLOGIE
DÉTAILLÉE
................................................................................. 41
TOXICOLOGIE ............................................................................................................... 46
RÉFÉRENCES ................................................................................................................. 51
PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ................................. 56
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Monographie de Produit – Mylan-Simvastatin
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Pr
MYLAN-SIMVASTATIN
(Comprimés de simvastatine, USP)
PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTĖ
RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT
Voie
d'administration
Forme posologique/
teneur
Tous les ingrédients non médicinaux
Orale
Comprimés à 5 mg, 10
mg, 20 mg, 40 mg et 80
Acide ascorbique, acide citrique, amidon
prégélifié, alcool déshydraté,
butylhydroxyanisol, cellulose microcristalline,
dioxyde de titane,
hydroxypropylméthylcellulose, monohydrate
de lactose, stéarate de magnésium et talc.
Les comprimés MYLAN-SIMVASTATIN à 5
mg renferment également polydextrose; à 5,
10, 40 et 80 mg - triacétine; à 5 et à 20 mg -
polyéthylèneglycol; à 5, 10, 20, 40 et 80 mg -
de l’oxyde ferrique rouge; à 5, 10 et 20 mg -
de l’oxyde ferrique jaune; à 20 mg - de
l’oxyde ferrique noir.
INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE
Chez les patients présentant un risque élevé d’événements coronariens en raison d’une maladie
coronarienne ou d’une autre maladie artérielle occlusive et chez les patients de plus de 40 ans qui
ont reçu un diagnostic de diabète, MYLAN-SIMVASTATIN (simvastatine) est indiqué pour :
réduire le risque de mortalité générale car il diminue la mortalité d’origine
coronarienne;
réduire le risque d'infarctus du myocarde;
réduire le risque d’accident vasculaire ischémique cérébral.
Cette indication s’applique aux patients présentant un risque élevé d’événements coronariens,
quels que soient leurs taux lipidiques.
Chez les patients hypercholestérolémiques qui sont atteints de maladie coronarienne, simvastatin
ralentit la progression de l’athérosclérose coronarienne et réduit le nombre de nouvelles lésions
et de nouvelles occlusions complètes.
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Hyperlipidémie
MYLAN-SIMVASTATIN est indiqué comme traitement d’appoint à un régime alimentaire,
équivalant au moins à la phase 1 du régime de l’American Heart Association (AHA), pour
abaisser les taux élevés de cholestérol total, de cholestérol lié aux lipoprotéines de basse densité
(LDL-cholestérol), d’apolipoprotéine B et de triglycérides chez les patients atteints
d’hypercholestérolémie primitive (type IIa)* ou d’hyperlipidémie mixte (type IIb)*, lorsque la
réponse au traitement diététique et aux autres mesures non pharmacologiques est insuffisante.
MYLAN-SIMVASTATIN (à des doses comprises entre 5 et 80 mg par jour) réduit de 19 % à 36
% le taux de cholestérol total, de 26 % à 47 % le taux de LDL-cholestérol, de 19 % à 38 % le
taux d’apolipoprotéine B et de 12 % à 33 % le taux de triglycérides, chez les patients atteints
d’hyperlipidémie légère, modérée ou grave (types IIa et IIb de la classification de Fredrickson).
simvastatin permet aussi d’augmenter de 8 % à 16 % le taux de HDL-cholestérol et ainsi de
réduire les rapports LDL-cholestérol/HDL-cholestérol et cholestérol total/HDL-cholestérol.
Il existe peu de données sur l’hypercholestérolémie familiale homozygote (HFho). Dans une
étude clinique contrôlée menée auprès de 12 patients, simvastatine administré à la dose de 40 et
de 80 mg par jour, a réduit respectivement de 12 % et de 23 % le taux de cholestérol total, de 14
% et de 25 % le taux de LDL-cholestérol et de 14 % et de 17 % le taux d’apolipoprotéine B. La
réduction du taux de LDL-cholestérol a été de 41 % chez un patient qui avait reçu la dose de 80
mg par jour et qui présentait une absence d’activité des récepteurs des LDL-cholestérol (voir
ÉTUDES CLINIQUES).
Après avoir établi que l’élévation des lipides plasmatiques est primitive et non pas secondaire à
des affections sous-jacentes telles qu’un diabète mal équilibré, une hypothyroïdie, un syndrome
néphrotique, une maladie hépatique ou des dysprotéinémies, il faudrait s’assurer, chez les
patients pour qui l’on envisage un traitement avec MYLAN-SIMVASTATIN, que le taux élevé
de cholestérol sérique total résulte d’un taux élevé de LDL-cholestérol. Cette précaution est
particulièrement importante chez les patients dont le taux de triglycérides totaux est supérieur à
4,52 mmol/L (400 mg/dL) ou qui présentent des concentrations anormalement élevées de HDL-
cholestérol; dans ce cas, les fractions lipoprotéiniques autres que les LDL peuvent contribuer de
façon significative à la hausse du taux de cholestérol total, sans qu’il y ait augmentation notable
du risque de maladie cardiovasculaire. Chez la plupart des patients, on détermine la valeur du
LDL-cholestérol à l’aide de l’équation suivante
LDL-cholestérol (mmol/L) = Cholestérol total - [(0,37 x triglycérides) + HDL-cholestérol]**
LDL-cholestérol (mg/dL) = Cholestérol total - [(0,16 x triglycérides) + HDL-cholestérol]
Lorsque le taux de triglycérides totaux est supérieur à 4,52 mmol/L (400 mg/dL), cette équation
est cependant moins précise. Chez ces patients, la mesure du LDL peut s’effectuer au moyen de
l’ultracentrifugation.
* Trouble du métabolisme des lipides caractérisé par un taux élevé de cholestérol sérique associé à un taux de
triglycérides normal (type IIa) ou élevé (type IIb). Fredrickson, D.S., Levy, R.I. et Lees, R.S., « Fat transport in
lipoproteins - An integrated approach to mechanisms and disorders », N Engl J Med, 276, 1967, p. 148-156.
**DeLong, D.M. et coll., « A comparison of methods », JAMA, 256, 1986, p. 2372-2377.
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Enfants atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote
MYLAN-SIMVASTATIN
est indiqué comme traitement d’appoint à un régime alimentaire pour
abaisser les taux de cholestérol total, de LDL-C, de triglycérides et d’apolipoprotéine B chez les
adolescents et les adolescentes (ayant eu leurs premières règles depuis au moins un an) de 10 à
17 ans atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HFhé).
CONTRE-INDICATIONS
Patients présentant une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des composants du
produit. Voir FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT
pour connaître la liste complète des ingrédients.
Affection hépatique évolutive ou élévation persistante et inexpliquée des transaminases
sériques.
Femmes enceintes et femmes qui allaitent. Le cholestérol et les autres produits de la
biosynthèse du cholestérol sont des substances essentielles au développement du fœtus (y
compris la synthèse des stéroïdes et des membranes cellulaires). MYLAN-SIMVASTATIN
ne devrait être administré aux femmes en âge de procréer que dans les cas où le risque de
devenir enceinte est hautement improbable et où les patientes ont été avisées des dangers
potentiels. Si la patiente devient enceinte pendant le traitement avec MYLAN-
SIMVASTATIN, il importe de cesser immédiatement la prise du médicament et d’avertir la
patiente des effets nuisibles possibles pour le fœtus. L’athérosclérose étant un processus
chronique, l’interruption temporaire d’un traitement régulateur du métabolisme lipidique
durant la grossesse ne devrait normalement avoir que peu de répercussions sur les résultats
d’un traitement à long terme de l’hypercholestérolémie primitive (voir MISES EN GARDE
ET PRÉCAUTIONS, Femmes enceintes et Femmes qui allaitent).
Administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p. ex. itraconazole,
kétoconazole, posaconazole, voriconazole, inhibiteurs de la protéase du VIH, bocéprévir,
télaprévir, érythromycine, clarithromycine, télithromycine, néfazodone
et médicaments
contenant du cobicistat) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les
muscles, et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
Administration concomitante de gemfibrozil, de cyclosporine ou de danazol (voir MISES EN
GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles, et INTERACTIONS
MÉDICAMENTEUSES)
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Généralités
Avant d’entreprendre un traitement avec MYLAN-SIMVASTATIN, on doit tenter d’abaisser le
taux de cholestérol sérique par un régime alimentaire et des exercices appropriés, par une perte
de poids chez les personnes qui font de l’embonpoint et chez les obèses, et par le traitement de
toute affection sous-jacente qui puisse provoquer l’hypercholestérolémie (voir INDICATIONS
ET USAGE CLINIQUE). On doit recommander aux patients d’informer les médecins qu’ils
consulteront ultérieurement d’un traitement antérieur avec MYLAN-SIMVASTATIN ou avec
tout autre hypolipidémiant.
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En prévention primaire, on n’a pas évalué l’effet des changements attribuables à la
simvastatine à l’égard des taux de lipoprotéines, telle la réduction du cholestérol sérique,
sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires ainsi que sur la mortalité générale.
En raison d’un risque accru de myopathie et de rhabdomyolyse, notamment durant la
première année du traitement, l’administration
quotidienne d’une dose de 80 mg
de
MYLAN-SIMVASTATIN
est déconseillée (voir Effets sur les muscles). Le recours à
d’autres stratégies thérapeutiques doit donc être envisagé (voir POSOLOGIE ET
ADMINISTRATION, Dose recommandée et ajustement de la posologie).
Système endocrinien/métabolisme
Effet sur les taux de CoQ
10
(ubiquinone) : On a observé une diminution importante des
concentrations plasmatiques de CoQ
chez les patients traités avec simvastatin et d’autres
statines. L’importance clinique d’une carence éventuelle en CoQ
provoquée à long terme par
les composés de cette classe n’a toutefois pas été établie (voir RÉFÉRENCES).
Effet sur les lipoprotéines (a) : Chez certains patients, l’effet bénéfique attribuable à la
réduction du taux de cholestérol total et du taux de LDL-cholestérol peut être partiellement
atténué par une hausse concomitante du taux de lipoprotéines (a) [Lp(a)]. Des études sont en
cours pour évaluer l’importance des variations plasmatiques des Lp(a). Par conséquent, tant que
l’on ne disposera pas de nouvelles données, on propose de mesurer, si possible, les taux sériques
de Lp(a) chez les patients traités avec MYLAN-SIMVASTATIN.
Système endocrinien/métabolisme : Les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase diminuent la
synthèse du cholestérol et, comme tel, peuvent théoriquement entraver l’élaboration des
hormones stéroïdes surrénaliennes et sexuelles. Les résultats d’études cliniques ont montré que la
simvastatine et d’autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase ne réduisent pas les concentrations
plasmatiques du cortisol, n’altèrent pas la réserve surrénalienne et n’abaissent pas la
concentration plasmatique basale de testostérone. Toutefois, les effets des inhibiteurs de l’HMG-
CoA réductase sur la fertilité des hommes n’ont pas encore été évalués chez un nombre suffisant
de patients. Les effets, s’il y a lieu, sur l’axe hypophyso-gonadique sont inconnus chez la femme
non ménopausée.
Il faut évaluer soigneusement les patients traités à la simvastatine qui présentent des signes
cliniques de dysfonctionnement endocrinien. Il faut user de prudence lorsqu’un inhibiteur de
l’HMG-CoA réductase ou un autre agent indiqué pour abaisser la cholestérolémie est administré
à des patients recevant d’autres médicaments (par exemple la spironolactone ou la cimétidine)
pouvant diminuer le taux des hormones stéroïdes endogènes (voir INTERACTIONS
MÉDICAMENTEUSES).
Des augmentations du taux sérique d’HbA1c et de la glycémie à jeun ont été signalées avec les
médicaments de la classe des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase. Chez certains patients
présentant un risque élevé de diabète, l’hyperglycémie a été suffisante pour faire évoluer les
patients vers un état diabétique. Les bienfaits du traitement continuent de l’emporter sur la faible
augmentation du risque; il est néanmoins recommandé de surveiller périodiquement ces patients.
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Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique
Lors des études cliniques, on a observé une augmentation marquée et persistante des
transaminases sériques (jusqu’à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale) chez 1 %
des patients adultes traités avec la simvastatine (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Analyses de
laboratoire). À l’interruption du traitement, les taux de transaminases sont habituellement
revenus lentement à leurs valeurs initiales. Ces augmentations n’étaient pas associées à un ictère
ni à d’autres signes ou symptômes. On n’a pas constaté d’hypersensibilité. Certains de ces
patients présentaient des résultats anormaux des tests de la fonction hépatique avant le traitement
avec la simvastatine, consommaient des quantités importantes d’alcool, ou présentaient ces deux
caractéristiques à la fois.
Au cours de l’étude 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) (voir ÉTUDES
CLINIQUES), on n’a pas observé de différence significative entre le groupe traité avec la
simvastatine et le groupe ayant reçu le placebo (14 [0,7 %] contre 12 [0,6 %]) quant au nombre
de patients ayant présenté à plus d’une reprise une élévation des transaminases dépassant 3 fois
la limite supérieure de la normale. Les élévations isolées (à une seule occasion) de la SGPT
(ALAT) au-delà de 3 fois la limite supérieure de la normale ont été nettement plus fréquentes
dans le groupe traité avec la simvastatine, durant la première année de l’étude seulement (20
contre 8, p = 0,023). L’élévation des transaminases a entraîné l’interruption du traitement chez 8
patients du groupe simvastatine (n = 2221) et chez 5 patients du groupe placebo (n = 2223).
Parmi les 1 986 patients de l’étude 4S qui ont été traités avec la simvastatine et qui présentaient
au début du traitement des résultats normaux lors des tests de la fonction hépatique, seulement 8
(0,4 %) ont subi une élévation des transaminases dépassant 3 fois la limite supérieure de la
normale ou ont interrompu leur traitement en raison de cette élévation pendant la durée médiane
de 5,4 ans de l’étude. Tous les patients de l’étude ont reçu une dose initiale de 20 mg de
simvastatine; chez 37 % des patients, cette dose a toutefois été augmentée à 40 mg.
Dans deux études cliniques contrôlées d’une durée de 6 mois menées auprès de 1105 patients,
une hausse persistante des transaminases hépatiques, attribuable au médicament, a été observée à
une fréquence de 0,7 % pour la dose de 40 mg et de 1,8 % pour la dose de 80 mg.
Dans l’étude HPS (Heart Protection Study) (voir ÉTUDES CLINIQUES) au cours de laquelle 20
536 patients ont été répartis au hasard pour recevoir la simvastatine à raison de 40 mg par jour ou
un placebo, une élévation du taux des transaminases (> 3 fois la limite supérieure de la normale
lors de mesures répétées) a été observée à une fréquence de 0,21 % (n = 21) chez les patients
traités avec la simvastatine et de 0,09 % (n = 9) chez les patients ayant reçu le placebo.
On recommande de procéder à des examens de la fonction hépatique chez tous les patients
au début du traitement et par la suite lorsque cet examen est indiqué sur le plan clinique.
Les patients dont la dose est augmentée à 80 mg devraient subir un examen supplémentaire
de la fonction hépatique avant l’augmentation de la dose, 3 mois après cette augmentation
et périodiquement par la suite (par exemple deux fois par année) au cours de la première
année de traitement. On doit surveiller plus attentivement les patients chez qui l’on constate
une élévation du taux de transaminases sériques; dans ce cas, on devra refaire les mesures le plus
tôt possible, puis les répéter à des intervalles plus rapprochés.
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Si les taux de transaminases ont tendance à augmenter, notamment s’ils atteignent des
valeurs équivalant à trois fois la limite supérieure de la normale et s’y maintiennent, il faut
interrompre la prise du médicament. Signalons que l’ALAT peut provenir des muscles et que,
par conséquent, une augmentation du taux d’ALAT et de créatinine kinase pourrait indiquer une
myopathie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles).
De rares cas d’insuffisance hépatique, fatale ou non, ont été rapportés après la commercialisation
du produit chez les patients qui prenaient de la simvastatine, peu importe la dose. Si le patient
présente une lésion hépatique grave, accompagnée de symptômes cliniques ou d’une
hyperbilirubinémie ou d’un ictère au cours du traitement avec MYLAN-SIMVASTATIN, ce
dernier doit être immédiatement interrompu. Si aucune autre cause ne peut être établie, le patient
ne doit pas recommencer à prendre MYLAN-SIMVASTATIN.
Comme les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, MYLAN-SIMVASTATIN devrait
être administré avec prudence aux patients qui consomment des quantités importantes
d’alcool ou qui ont des antécédents de maladie hépatique, ou qui présentent ces deux
caractéristiques à la fois. Une affection hépatique évolutive ou une élévation persistante et
inexpliquée des transaminases sont des contre-indications à l’administration de MYLAN-
SIMVASTATIN; si l’un de ces troubles survient au cours du traitement, on doit interrompre la
prise du médicament.
Des élévations modérées des transaminases sériques (moins de trois fois la limite supérieure de
la normale) ont été rapportées après un traitement avec la simvastatine (voir EFFETS
INDÉSIRABLES). Ces anomalies n’étaient pas spécifiques à l’administration de la simvastatine
et ont été également observées avec d’autres hypolipidémiants comparables. Apparaissant
généralement au cours des 3 premiers mois de traitement avec la simvastatine, elles ont été de
nature transitoire et n’ont été accompagnées d’aucun symptôme. En outre, elles n’ont pas motivé
l’interruption du traitement.
Effets sur les muscles
Myopathie/rhabdomyolyse : On a rapporté des effets indésirables sur les muscles squelettiques,
comme la myalgie, la myopathie et, rarement, la rhabdomyolyse, chez des patients traités avec la
simvastatine. De rares cas de rhabdomyolyse, accompagnée d’une insuffisance rénale aiguë
consécutive à une myoglobinurie, ont été rapportés avec la simvastatine et les autres inhibiteurs
de l’HMG-CoA réductase.
On doit soupçonner une myopathie, définie comme une douleur ou une faiblesse musculaire
associée à une élévation de la créatine kinase dépassant dix fois la limite supérieure de la
normale, chez les patients qui présentent une myalgie diffuse, une sensibilité ou une faiblesse
musculaire ou une élévation marquée des taux de créatine kinase. Par conséquent, il faut
informer tous les patients qui amorcent un traitement à la simvastatine ou chez qui la dose
de ce médicament est augmentée du risque de myopathie et les aviser de rapporter
immédiatement toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculaires inexpliquées, en
particulier si de tels symptômes sont associés à des malaises généraux ou à de la fièvre. On
devrait procéder au dosage périodique de la créatine kinase chez les patients qui amorcent un
traitement avec la simvastatine ou chez qui la dose de ce médicament est augmentée. On devrait
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procéder au dosage du taux de créatine kinase chez les patients qui présentent des signes ou
symptômes évocateurs d’une myopathie. Le traitement avec MYLAN-SIMVASTATIN
devrait être interrompu immédiatement lors d’une élévation marquée de la créatine kinase
ou lorsqu’une myopathie est diagnostiquée ou soupçonnée. Dans la plupart des cas, lorsque
les patients interrompent le traitement sans tarder, les symptômes musculaires disparaissent et le
taux de créatine kinase revient à la normale (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Le dosage
périodique de la créatine kinase est recommandé chez les patients dont on augmente la dose à 80
mg. Cependant, cette mesure ne permet pas toujours de prévenir la survenue d’une myopathie.
La myopathie évolue parfois vers une rhabdomyolyse, une affection qui a rarement entraîné la
mort, accompagnée ou non d’une insuffisance rénale aiguë consécutive à une myoglobinurie. Un
taux plasmatique élevé d’inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase augmente le risque de myopathie
(c’est-à-dire des taux plasmatiques élevés de simvastatine et de la forme acide de la
simvastatine), ce qui pourrait être en partie attribuable aux médicaments pouvant causer une
interaction et interférer avec le métabolisme de la simvastatine ou les voies des transporteurs, ou
les deux (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
Facteurs prédisposant à la myopathie/rhabdomyolyse : On doit faire preuve de prudence
lorsqu’on prescrit MYLAN-SIMVASTATIN, comme les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA
réductase, chez les patients qui présentent certains des facteurs suivants prédisposant à la
myopathie/rhabdomyolyse :
Antécédents personnels ou familiaux de troubles musculaires héréditaires
Antécédents de toxicité musculaire observée avec un autre inhibiteur de l’HMG-CoA
réductase
Utilisation concomitante de fibrate ou de niacine (acide nicotinique)
Hypothyroïdie non maîtrisée
Consommation excessive d’alcool
Exercices physiques intenses
Âge
65 ans
Sexe féminin
Insuffisance rénale
Insuffisance hépatique
Diabète accompagné de stéatose hépatique
Interventions chirurgicales et traumatisme
Constitution fragile
Situations pouvant entraîner une élévation du taux plasmatique de l’ingrédient actif (voir
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
On doit cesser ou interrompre temporairement le traitement avec MYLAN-SIMVASTATIN chez
les patients présentant des troubles graves et aigus évocateurs d’une myopathie ou favorisant le
développement d’une rhabdomyolyse (p. ex. septicémie, hypotension, intervention chirurgicale
majeure, traumatisme, trouble grave du métabolisme endocrinien et de l’équilibre électrolytique
et convulsions réfractaires).
Comme on l’observe avec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, le risque de
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myopathie et de rhabdomyolyse est lié à la dose du médicament. Dans une base de données
d’études cliniques menées chez 41 413 patients traités avec simvastatine
dont 24747 (environ 60
%) ont participé à des études dont la durée médiane du suivi était d’au moins 4 ans, l’incidence
de la myopathie était d’environ 0,03 %, 0,08 % et 0,61 %, respectivement, dans les groupes
ayant reçu les doses de 20, 40 et 80 mg par jour. Dans ces études cliniques, les patients ont fait
l’objet d’une surveillance attentive et certains médicaments causant une interaction
médicamenteuse devraient être exclus.
Dans une étude clinique (l’étude SEARCH), menée auprès de 12064 patients présentant des
antécédents d’infarctus du myocarde et traités au moyen de simvastatin
à 80 mg/jour (durée
moyenne du suivi de 6,7 ans), l’incidence de la myopathie était d’environ 1,0 %,
comparativement à 0,02 % chez les patients recevant simvastatin
à 20 mg/jour. Près de la moitié
des cas de myopathie ont été observés pendant la première année de traitement.
Le risque de myopathie/rhabdomyolyse est plus élevé chez les patients recevant de la
simvastatine à raison de 80 mg par jour, comparativement à ceux recevant d’autres traitements à
base de statines ayant des effets similaires sur la réduction du taux de LDL-C. Par conséquent,
l’administration quotidienne de 80 mg de simvastatine
est déconseillée (voir POSOLOGIE ET
ADMINISTRATION). La dose de 80 mg de simvastatine
ne devrait être administrée qu’aux
patients qui prennent cette dose depuis un certain temps sans montrer de signe de toxicité
musculaire ou à ceux qui présentent un risque élevé de complications cardiovasculaires et qui ne
tolèrent aucune autre statine et chez qui les bienfaits potentiels l’emportent sur les risques.
Parmi les patients chez qui la rhabdomyolyse est apparue lors d’un traitement avec la
simvastatine, un grand nombre présentaient des antécédents médicaux complexes, notamment
une insuffisance rénale résultant généralement d’un diabète de longue date.
Ces patients doivent
faire l’objet d’une surveillance plus étroite. On devrait interrompre temporairement le traitement
avec la simvastatine, c’est-à-dire quelques jours avant de procéder à une chirurgie majeure non
urgente, ou encore lorsque survient une affection grave ou lorsqu’il faut pratiquer une
intervention chirurgicale d’urgence.
Dans une étude clinique, menée chez des patients présentant un risque élevé de maladie
cardiovasculaire et traités avec de la simvastatine à 40 mg/jour (suivi médian de 3,9 ans), la
fréquence de la myopathie était d’environ 0,05 % chez les patients d’origine autre que chinoise
(n = 7367), comparativement à 0,24 % chez les patients d’origine chinoise (n = 5468). Bien que
la seule population asiatique évaluée dans le cadre de cette étude clinique était d’origine
chinoise, il faut user de prudence au moment de prescrire de la simvastatine à des patients
asiatiques et n’utiliser que la plus faible dose requise.
Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse augmente lorsque les inhibiteurs de l’HMG-CoA
réductase sont administrés conjointement avec des médicaments qui affectent leur métabolisme
dépendant de l’isoforme 3A4 du cytochrome P
(voir INTERACTIONS
MÉDICAMENTEUSES).
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Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse augmente lorsque la simvastatine est
administrée conjointement avec les médicaments suivants :
Médicaments contre-indiqués
Les inhibiteurs puissants du CYP3A4, par exemple les antifongiques azolés (itraconazole,
kétoconazole, posaconazole et voriconazole), les antibiotiques (érythromycine, clarithromycine
et télithromycine), les inhibiteurs de la protéase du VIH, les inhibiteurs de la protéase du VHC
(bocéprévir, télaprévir), l’antidépresseur néfazodone (non commercialisé au Canada), et les
médicaments contenant du cobicistat. Si un traitement à court terme au moyen d’inhibiteurs
puissants du CYP3A4 ne peut être évité, on doit alors cesser d’administrer la simvastatine durant
le traitement avec ces médicaments (voir CONTRE-INDICATIONS, INTERACTIONS
MÉDICAMENTEUSES et PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Pharmacocinétique).
Gemfibrozil, cyclosporine ou danazol : La prise concomitante de ces médicaments et de
simvastatine est contre-indiquée (voir CONTRE-INDICATIONS, INTERACTIONS
MÉDICAMENTEUSES et PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Pharmacocinétique).
Autres médicaments : Les fibrates autres que le gemfibrozil (voir CONTRE-
INDICATIONS) ou le fénofibrate, l’amiodarone, les bloqueurs des canaux calciques
(vérapamil, diltiazem et amlodipine), l’acide fusidique
1
, la niacine, le lomitapide et le
grazoprévir/elbasvir (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Autres interactions
médicamenteuses).
Daptomycine : La daptomycine et les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase sont associés de
manière indépendante à des effets sur les muscles squelettiques. Des cas de myopathie ou de
rhabdomyolyse ont été observés chez des patients recevant de la simvastatine en concomitance
avec de la daptomycine. Par conséquent, on doit interrompre temporairement l’administration de
ZOCOR chez les patients qui prennent de la daptomycine, particulièrement chez ceux qui
présentent des facteurs prédisposant à la myopathie/rhabdomyolyse (voir INTERACTIONS
MÉDICAMENTEUSES, Autres interactions médicamenteuses).
Myopathie nécrosante à médiation immunitaire
On a rapporté de très rares cas de myopathie nécrosante à médiation immunitaire (ou MNMI),
une forme de myopathie auto-immune associés à l’utilisation de statines. La MNMI se
caractérise par:
une faiblesse des muscles proximaux et une élévation du taux de créatine kinase sérique
qui persistent malgré l’interruption du traitement au moyen d’une statine
une biopsie musculaires révélant une myopathie nécrosante sans inflammation
importante;
une amélioration de l’état du patient grâce à l’administration d’agents
immunosuppresseurs
Troubles ophtalmiques
Les données recueillies à long terme au cours des études cliniques n’indiquent pas que la
_____________________________________________________________________________________________
Monographie de Produit – Mylan-Simvastatin Page 13 de 59
simvastatine exerce un effet défavorable sur le cristallin humain.
Fonction rénale
Étant donné que l’excrétion rénale de MYLAN-SIMVASTATIN est très faible, il n’est pas
nécessaire de modifier la posologie chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée. Dans
les cas d’insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 30 mL/min), il faut évaluer le
patient avec soin si l’on envisage d’administrer une dose supérieure à 10 mg par jour et, si cette
dose est jugée essentielle, l’administrer avec prudence. Ces recommandations sont fondées sur
les études effectuées avec la lovastatine (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets
sur les muscles).
L’administration de doses élevées de simvastatine requises pour certains patients atteints
d’hypercholestérolémie grave a été associée à des taux plasmatiques élevés de simvastatine. Il
faut user de prudence lorsque des patients atteints d’hypercholestérolémie grave
présentent aussi une insuffisance rénale importante ou reçoivent conjointement un
inhibiteur du cytochrome P
450
(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les
muscles, et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
Peau
Il semble que quelques cas d’éosinophilie et d’éruptions cutanées soient associés au traitement
avec la simvastatine. Par conséquent, lorsqu’une hypersensibilité est soupçonnée, on conseille
d’interrompre l’administration de MYLAN-SIMVASTATIN.
Populations particulières
Femmes enceintes : MYLAN-SIMVASTATIN est contre-indiqué durant la grossesse (voir
TOXICOLOGIE, Études - Reproduction et effets tératogènes).
L’innocuité de simvastatine n’a pas été établie chez les femmes enceintes. De plus, aucune étude
clinique contrôlée n’a été menée dans cette population. De rares cas d’anomalies congénitales
ont été rapportés après l’exposition intra-utérine du fœtus à un inhibiteur de l’HMG-CoA
réductase. Cependant, selon le suivi effectué chez environ 200 femmes enceintes qui avaient pris
la simvastatine ou un autre inhibiteur de l’HMG-CoA réductase de structure apparentée lors du
premier trimestre de la grossesse, la fréquence des anomalies congénitales a été comparable à
celle observée dans la population générale. Le nombre de grossesses analysées a été
statistiquement suffisant pour éliminer la possibilité que la fréquence des anomalies congénitales
atteigne 2,5 fois ou plus la fréquence initiale.
Bien qu’aucune donnée n’ait montré que la fréquence des anomalies congénitales chez les
enfants de patientes ayant pris simvastatin ou un autre inhibiteur de l’HMG-CoA réductase de
structure apparentée soit différente de celle observée dans la population générale, la prise de
MYLAN-SIMVASTATIN pendant la grossesse peut entraîner chez le fœtus une réduction du
taux de mévalonate, un précurseur de la synthèse du cholestérol. L’athérosclérose étant un
processus chronique, l’interruption temporaire d’un traitement hypolipidémiant durant la
grossesse ne devrait normalement avoir que peu de répercussions sur les risques à long terme liés
à l’hypercholestérolémie primitive. C’est pourquoi MYLAN-SIMVASTATIN ne doit pas être
utilisé chez les femmes enceintes, chez celles qui essaient de le devenir ou encore chez celles qui
Monographie de Produit – Mylan-Simvastatin
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croient l’être. On doit interrompre le traitement au moyen de MYLAN-SIMVASTATIN pendant
la grossesse ou jusqu’à ce qu’on puisse confirmer que la patiente n’est pas enceinte (voir
CONTRE-INDICATIONS et RÉFÉRENCES).
Femmes qui allaitent : On ne sait pas si la simvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le
lait maternel humain. Cependant, comme c’est le cas de nombreux médicaments, et en raison du
risque de réactions défavorables graves chez le nourrisson, les patientes qui prennent MYLAN-
SIMVASTATIN ne devraient pas allaiter (voir CONTRE-INDICATIONS).
Enfants : L’innocuité et l’efficacité de la simvastatine chez les patients de 10 à 17 ans atteints
d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont été évaluées dans le cadre d’une étude
clinique contrôlée réalisée chez des adolescents et des adolescentes ayant eu leurs premières
règles depuis au moins un an. Les patients traités au moyen de la simvastatine présentaient un
profil d’effets indésirables généralement comparable à celui des patients recevant le placebo. Les
doses supérieures à 40 mg n’ont pas été évaluées dans cette population de patients. Au cours
de cette étude contrôlée limitée, on n’a observé aucun effet décelable sur la croissance ou sur la
maturation sexuelle chez les adolescents et les adolescentes ni sur la durée du cycle menstruel
chez les adolescentes (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ; EFFETS INDÉSIRABLES
; MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE). On doit recommander aux
adolescentes d’utiliser un mode de contraception approprié pendant leur traitement au moyen de
la simvastatine (voir CONTRE-INDICATIONS ; MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,
Populations particulières, Femmes enceintes). La simvastatine n’a pas été évaluée chez les
patients âgés de moins de 10 ans ni chez les adolescentes avant leurs premières règles.
Personnes âgées (> 65 ans) : Chez les patients de plus de 65 ans qui ont reçu de la simvastatine
lors des études cliniques contrôlées, l’efficacité de simvastatine, évaluée par la réduction des
taux de cholestérol total et de LDL-cholestérol, est apparue semblable à celle observée dans la
population générale. On n’a pas noté non plus de différences dans la fréquence globale et la
gravité des réactions défavorables, tant sur le plan clinique qu’au niveau des résultats des tests de
laboratoire. Cependant, dans une étude clinique réalisée chez des patients traités au moyen
de la simvastatine à 80 mg/jour, les patients âgés de 65 ans et plus présentaient un risque
accru de myopathie, comparativement à ceux de moins de 65 ans.
L’administration de doses élevées de simvastatine requises pour certains patients atteints
d’hypercholestérolémie grave a été associée à des taux plasmatiques élevés de simvastatine. Il
faut user de prudence lorsque des patients atteints d’hypercholestérolémie grave
présentent aussi une insuffisance rénale importante, sont âgés ou reçoivent conjointement
un inhibiteur du cytochrome P
450
(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur
les muscles, et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
Les personnes âgées peuvent être plus susceptibles de présenter une myopathie (voir MISES EN
GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles – Facteurs prédisposant à la
myopathie/rhabdomyolyse).
Surveillance et analyses de laboratoire
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Monographie de Produit – Mylan-Simvastatin Page 15 de 59
Dans le diagnostic différentiel d’une douleur thoracique chez un patient traité avec MYLAN-
SIMVASTATIN, on devrait déterminer les taux de transaminases sériques et de créatine kinase
d’origine cardiaque et non cardiaque.
EFFETS INDÉSIRABLES
Aperçu des effets indésirables
Les résultats d’études menées auprès de plus de 2300 patients, dont plus de 1200 ont été traités
pendant 1 an, et plus de 230 pendant 2 ans ou davantage, ont montré que la simvastatine est
généralement bien toléré et que les effets indésirables du médicament sont habituellement légers
et transitoires.
Lors des études cliniques contrôlées effectuées avant la commercialisation de la simvastatine,
1,0 % des patients ont dû interrompre le traitement à cause d’effets indésirables attribuables à ce
médicament.
Les effets indésirables survenus à une fréquence ≥ 0,5 % parmi 2361 patients traités avec la
simvastatine dans le cadre d’études cliniques contrôlées effectuées avant la commercialisation du
produit, et considérés comme peut-être, probablement ou certainement reliés au médicament,
sont regroupés dans le tableau ci-dessous :
SIMVASTATIN
(n=2361)
%
Appareil gastro-intestinal
Douleur abdominale
Régurgitation acide
Constipation
Dyspepsie
Diarrhée
Flatulence
Nausées
Système nerveux
Céphalées
Peau
Éruptions cutanées
Divers
Asthénie
Au cours de l’étude 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) (voir PHARMACOLOGIE
DÉTAILLÉE et ÉTUDES CLINIQUES) d’une durée médiane de 5,4 ans qui englobait 4444
Monographie de Produit – Mylan-Simvastatin
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patients recevant 20 ou 40 mg par jour de simvastatine (n = 2221) ou un placebo (n = 2223), les
profils d’innocuité et de tolérance ont été comparables dans les deux groupes.
Troubles ophtalmiques : Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Troubles
ophtalmiques.
Analyses de laboratoire : On a observé une augmentation marquée et persistante des
transaminases sériques (ALAT, ASAT). Signalons que l’ALAT peut provenir des muscles et
que, par conséquent, une augmentation du taux d’ALAT et de créatinine kinase pourrait indiquer
une myopathie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles).
Environ 5,0 % des patients ont présenté une élévation du taux de créatine kinase (CK) atteignant,
en une occasion ou plus, une valeur au moins trois fois supérieure à la normale. Cette
augmentation était attribuable à la fraction non cardiaque de la CK. Une myopathie a rarement
été rapportée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles,
et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Effets du médicament sur les constantes
biologiques).
Effets indésirables rapportés au cours d’études cliniques non contrôlées ou après la
commercialisation du produit
Les effets indésirables suivants ont été rapportés, indépendamment du lien de causalité, soit dans
des études cliniques non contrôlées avec la simvastatine, soit après la commercialisation du
produit.
Troubles endocriniens
Des augmentations du taux d’HbA
et de la glycémie à jeun ont été rapportées avec
simavastatine. Des cas de diabète ont été signalés avec l’utilisation de statines, y compris
simavastatine.
Appareil gastro-intestinal
Vomissements
Fonction hématologique
Anémie
Leucopénie
Purpura
Fonctions hépatique/pancréatique
Hépatite
Cas rapportés d’insuffisance hépatique ayant eu une issue fatale ou non et ayant nécessité une
greffe de foie, peu importe la dose
Ictère
Pancréatite
Analyses de laboratoire
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Élévations de la phosphatase alcaline et de la γ-glutamyl-transpeptidase
Augmentation des taux d’HbA
et de la glycémie sérique à jeun
Effets sur les muscles
Rhabdomyolyse
Crampes musculaires
Myalgie
On a rapporté de rares cas de myopathie nécrosante à médiation immunitaire associés à
l’utilisation de statines (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les
muscles).
Système nerveux
Étourdissements
Paresthésie
Neuropathie périphérique
Des cas de neuropathie périphérique accompagnée de faiblesse musculaire ou de troubles
sensoriels ont été rapportés (voir RÉFÉRENCES).
De rares cas de troubles cognitifs (p. ex. perte de mémoire, tendance à oublier, amnésie, troubles
de la mémoire, confusion) associés à la prise de la simvastatine ont été rapportés après la
commercialisation du produit, peu importe la dose. Ces troubles cognitifs ont été rapportés avec
toutes les statines. Ces troubles sont généralement bénins et disparaissent avec l’interruption du
traitement avec la statine. Le délai avant la manifestation des symptômes peut varier (de 1 jour à
des années) et il en va de même pour leur disparition (durée médiane de 3 semaines).
Appareil respiratoire
Maladie pulmonaire interstitielle
Troubles psychiatriques
Dépression
Insomnie
Troubles de l’appareil reproducteur et des seins
Dysfonction érectile
Sensibilité
On a signalé, quoique rarement, un syndrome d’hypersensibilité caractérisé par la présence de
quelques-uns des signes suivants :
Monographie de Produit – Mylan-Simvastatin
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Anaphylaxie
Angioedème
Arthralgie
Arthrite
Dermatomyosite
Dyspnée
Ėosinophilie
Augmentation de la vitesse de sédimentation
Fièvre
Bouffées vasomotrices
Syndrome lupoïde
Malaise
Photosensibilité
Pseudopolyarthrite rhizomélique
Thrombopénie
Urticaire
Vascularite
Peau
Érythème polymorphe, y compris le syndrome de Stevens-Johnson
Éruptions cutanées
Prurit
Alopécie
Autres
Bien que les effets indésirables suivants n’aient pas été observés lors des études cliniques avec la
simvastatine, ils ont été rapportés à la suite du traitement avec d’autres inhibiteurs de l’HMG-
CoA réductase: anorexie, hypospermie, gynécomastie, troubles psychiques, y compris l’anxiété,
et troubles du sommeil, y compris cauchemars.
Enfants (âgés de 10 à 17 ans)
Dans une étude réalisée auprès d’enfants de 10 à 17 ans atteints d’hypercholestérolémie familiale
hétérozygote (n = 175), le profil d’innocuité et de tolérance observé dans le groupe traité au
moyen de la simvastatine était généralement comparable à celui noté dans le groupe recevant le
placebo (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Enfants ; MODE D’ACTION ET
PHARMACOLOGIE CLINIQUE).
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Plusieurs mécanismes peuvent contribuer aux interactions potentielles avec des inhibiteurs de
l’HMG Co-A réductase. Les médicaments ou les produits à base d’herbes médicinales qui
inhibent certaines enzymes (p. ex., le CYP3A4) ou les voies de certains transporteurs (p. ex.,
l’OATP1B) peuvent entraîner une élévation des taux plasmatiques de la simvastatine et de la
forme acide de la simvastatine, ce qui peut accroître le risque de myopathie/rhabdomyolyse.
Consultez les renseignements d’ordonnance de tous les médicaments utilisés en concomitance
avec MYLAN-SIMVASTATIN pour obtenir de plus amples renseignements au sujet de leurs
interactions potentielles avec la simvastatine ou quant à la possibilité qu’ils modifient l’activité
de certaines enzymes ou les voies de certains transporteurs, et pour savoir si des ajustements
posologiques peuvent être apportés.
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Monographie de Produit – Mylan-Simvastatin Page 19 de 59
Médicaments contre-indiqués
L’utilisation concomitante de ces médicaments est contre-indiquée :
Inhibiteurs puissants du CYP3A4 : La simvastatine est un substrat du CYP3A4. Cependant,
comme elle n’exerce pas d’activité inhibitrice sur l’isoforme 3A4 du cytochrome P
(CYP3A4),
elle ne devrait pas influer sur les taux plasmatiques d’autres médicaments métabolisés par les
enzymes du système CYP3A4 (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Pharmacocinétique).
Par conséquent, chez les patients traités avec la simvastatine, le risque de myopathie peut être
augmenté par la prise de puissants inhibiteurs du CYP3A4 qui accroissent l’activité inhibitrice à
l’égard de l’HMG-CoA réductase. L’administration concomitante de médicaments reconnus pour
leur effet inhibiteur puissant sur le CYP3A4 (comme l’itraconazole, le kétoconazole, le
posaconazole, le voriconazole, l’érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, les
inhibiteurs de la protéase du VIH, le bocéprévir, le télaprévir et la néfazodone et les
médicaments contenant du cobicistat) est contre-indiquée (voir CONTRE-INDICATIONS;
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles, et PHARMACOLOGIE
DÉTAILLÉE, Pharmacocinétique).
Gemfibrozil, cyclosporine ou danazol : La prise concomitante de ces médicaments et de
simvastatine est contre-indiquée (voir CONTRE-INDICATIONS, MISES EN GARDE ET
PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles, et PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE,
Pharmacocinétique).
Autres interactions médicamenteuses
Acide fusidique (par voie orale
ou intraveineuse) : L’acide fusidique ne doit pas être
administré en association avec les statines. On a rapporté des cas de rhabdomyolyse (dont
certains ont été fatals) chez des patients qui recevaient cette association. Les patients recevant de
l’acide fusidique (par voie orale
ou intraveineuse) en association avec la simvastatine présentent
un risque accru de myopathie/rhabdomyolyse (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE,
Pharmacocinétique). Dans les cas où l’utilisation de l’acide fusidique à action générale est jugée
essentielle, le traitement au moyen de la simvastatine doit être interrompu pour la durée du
traitement au moyen de l’acide fusidique. Dans les cas exceptionnels nécessitant un traitement
prolongé au moyen de l’acide fusidique, par exemple pour traiter une infection grave, il est
nécessaire que le médecin justifie sa décision d’administrer la simvastatine conjointement avec
l’acide fusidique. Chaque patient doit faire l’objet d’une évaluation individuelle du risque ainsi
que d’une surveillance étroite.
Autres fibrates : Chez les patients qui prennent de la simvastatine en association avec des
fibrates autres que le gemfibrozil (voir CONTRE-INDICATIONS) ou le fénofibrate, la
dose de simvastatine ne devrait pas excéder 10 mg par jour; ces hypolipidémiants peuvent
causer une myopathie lorsqu’ils sont administrés seuls. Lors de l’administration concomitante de
simvastatine et de fénofibrate, le risque de myopathie ne s’est pas révélé plus important que la
somme des risques individuels observés avec chaque médicament. Il faut user de prudence
lorsqu’on prescrit le fénofibrate conjointement avec la simvastatine, car ces médicaments pris
individuellement peuvent entraîner une myopathie. L’ajout d’un fibrate à la simvastatine
Monographie de Produit – Mylan-Simvastatin
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n’entraîne qu’une légère réduction additionnelle du taux de LDL-C, mais permet une réduction et
une augmentation plus marquées des taux de triglycérides et de HDL-C, respectivement. Lors
d’études cliniques à court terme menées chez un nombre limité de patients soumis à une
surveillance attentive, l’administration conjointe de fibrates et de simvastatine n’a entraîné aucun
cas de myopathie.
Amiodarone : Dans une étude clinique, des cas de myopathie sont survenus chez 6 % des
patients ayant reçu la simvastatine à 80 mg et l’amiodarone. Chez les patients qui prennent de
la simvastatine conjointement avec de l’amiodarone, la dose de simvastatine ne devrait pas
excéder 20 mg par jour (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
Bloqueurs des canaux calciques
Vérapamil ou diltiazem : Dans une étude clinique, les patients qui ont pris du diltiazem
conjointement avec la simvastatine à 80 mg présentaient un risque plus élevé de
myopathie. Chez les patients qui prennent de la simvastatine en association avec du
vérapamil ou du diltiazem, la dose de simvastatine ne devrait pas excéder 10 mg par
jour.
Amlodipine : Dans une étude clinique, les patients qui ont pris de l’amlodipine
conjointement avec la simvastatine à 80 mg présentaient un risque légèrement plus élevé
de myopathie. Chez les patients qui prennent de la simvastatine en association avec
de l’amlodipine, la dose de simvastatine ne devrait pas excéder 20 mg par jour.
Lomitapide : L’administration concomitante de lomitapide peut accroître le risque de
myopathie/rhabdomyolyse (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et MISES EN GARDE
ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles, Autres médicaments).
Inhibiteurs modérés du CYP3A4 : Les patients qui prennent d’autres médicaments reconnus
pour leur effet inhibiteur modéré sur le CYP3A4 conjointement avec la simvastatine, en
particulier lorsqu’ils sont administrés avec des doses élevées de simvastatine, peuvent présenter
un risque accru de myopathie. Un ajustement de la dose de simvastatine peut s’avérer nécessaire
lorsqu’elle est administrée en association avec un inhibiteur modéré du CYP3A4.
Inhibiteurs de protéine de transport : La forme acide de la simvastatine est un substrat de
l’OATP1B1 (Organic anion-transporting polypeptide 1B1). Par conséquent, l’administration
concomitante de produits médicinaux qui sont des inhibiteurs de l’OATP1B1 peut entraîner
une augmentation des concentrations plasmatiques de la simvastatine ainsi qu’un risque accru
de myopathie.
Il a également été démontré avec d’autres statines que l’administration concomitante de statines
et d’inhibiteurs de la protéine de résistance au cancer du sein, tels que l’elbasvir et le grazoprévir,
entraînait une augmentation des concentrations plasmatiques de ces statines. Un ajustement de la
dose de simvastatine peut s’avérer nécessaire. Il est recommandé de ne pas dépasser 20 mg par
jour pour les patients qui en reçoivent (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
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Monographie de Produit – Mylan-Simvastatin Page 21 de 59
Niacine (acide nicotinique) (
1 g/jour) : Des cas de myopathie, y compris de rhabdomyolyse,
sont survenus chez des patients qui recevaient un traitement associant simvastatine ou d’autres
inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase avec de la niacine, notamment chez des sujets atteints
d’insuffisance rénale préexistante. Dans une étude clinique (suivi médian de 3,9 ans) menée chez
des patients présentant un risque élevé de maladie cardiovasculaire et dont les taux de LDL-C
étaient bien maîtrisés au moyen de la simvastatine à 40 mg/jour, avec ou sans ézétimibe à 10 mg,
l’ajout de la niacine à des doses hypolipidémiantes (≥ 1 g/jour) n’a procuré aucun bienfait
additionnel sur les résultats cardiovasculaires. Par conséquent, les bienfaits de l’administration
concomitante de simvastatine et de niacine doivent être évalués attentivement en fonction des
risques potentiels du traitement d’association. De plus, dans cette même étude, la fréquence de la
myopathie était d’environ 0,24 % chez les patients d’origine chinoise recevant de la simvastatine
à 40 mg ou l’association ézétimibe/simvastatine à 10/40 mg, comparativement à 1,24 % chez
ceux recevant de la simvastatine à 40 mg ou l’association ézétimibe/simvastatine à 10/40 mg
administrée conjointement avec de la niacine à libération prolongée et du laropiprant1 à 2 g/40
mg. Bien que la seule population asiatique évaluée dans le cadre de cette étude clinique était
d’origine chinoise et que la fréquence de la myopathie soit plus élevée chez les patients
d’origine chinoise que chez ceux d’autres origines, l’administration concomitante de
simvastatine et de doses hypolipidémiantes (≥ 1 g/jour) de niacine n’est pas recommandée
chez les patients asiatiques.
Daptomycine : On doit interrompre temporairement l’administration de MYLAN-
SIMVASTATIN chez les patients qui prennent de la daptomycine, particulièrement chez ceux
qui présentent des facteurs prédisposant à la myopathie/rhabdomyolyse (voir MISES EN
GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles).
Colchicine : Des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été rapportés à la suite de
l’administration concomitante de colchicine et de simvastatine chez les patients atteints
d’insuffisance rénale. Il est recommandé de surveiller étroitement les patients recevant ce
traitement d’association.
Résines fixatrices des acides biliaires (cholestyramine) :
Les données préliminaires semblent
indiquer que l’administration conjointe de simvastatine et de cholestyramine, une résine
fixatrice des acides biliaires, entraîne des effets hypocholestérolémiants additifs.
Lorsque la simvastatine est administré avec de la cholestyramine ou toute autre résine, il faut
espacer la prise des deux médicaments d’au moins deux heures, car
la résine peut nuire
l’absorption de simvastatine.
Anticoagulants coumariniques :
Dans deux études cliniques, l’une menée auprès de volontaires
sains et l’autre auprès de patients atteints d’hypercholestérolémie, la simvastatine administrée
à la dose de 20 à 40 mg par jour a légèrement potentialisé l’effet des anticoagulants
coumariniques : le temps de prothrombine, mesuré d’après le Rapport international normalisé
(RIN), a augmenté d’une valeur initiale de 1,7 à 1,8 chez les volontaires en bonne santé et d’une
valeur initiale de 2,6 à 3,4 chez les patients hypercholestérolémiques. Pour les patients qui
Monographie de Produit – Mylan-Simvastatin
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prennent des anticoagulants coumariniques, on recommande de mesurer le temps de
prothrombine avant de commencer un traitement avec la simvastatine, et de répéter par la suite
ces analyses au début du traitement à une fréquence suffisante pour éviter des variations
importantes du temps de prothrombine. Une fois que le temps de prothrombine stabilisé est établi,
on peut mesurer cette constante aux intervalles habituellement recommandés lors d’un traitement
avec des anticoagulants coumariniques. Chaque fois que la dose de simvastatine est modifiée,
on doit recommencer le même processus. Chez les patients qui ne prennent pas
d’anticoagulants, le traitement à la simvastatine n’a pas entraîné d’hémorragies ni de modifications
du temps de prothrombine.
Digoxine :
L’administration conjointe de simvastatine et de digoxine chez des
volontaires en bonne santé a entraîné une légère élévation (< 0,3 ng/mL) des concentrations
plasmatiques de digoxine (mesurées par une technique de radio- immunodosage), par rapport
aux concentrations obtenues avec l’administration conjointe de digoxine et d’un placebo.
Association avec d’autres traitements : Au cours des études cliniques, la simvastatine a été
administré conjointement avec des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, des
bêta-bloquants, des diurétiques et des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), sans que l’on
ait pu observer à ce jour d’interaction médicamenteuse significative sur le plan clinique.
Interactions médicament-aliment
Le jus de pamplemousse contient au moins une substance qui inhibe le CYP3A4 et qui peut
augmenter le taux plasmatique des médicaments métabolisés par le CYP3A4. L’effet d’une
consommation normale de jus de pamplemousse (un verre de 250 mL par jour) est minime
(augmentation de 13 % de l’activité inhibitrice exercée sur l’HMG-CoA réductase dans le
plasma, d’après l’aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps) et n’a aucune
portée clinique. Cependant, comme des quantités plus grandes de jus de pamplemousse
entraînent une augmentation significative de l’activité inhibitrice à l’égard de l’HMG-CoA
réductase dans le plasma, on doit éviter de consommer du jus de pamplemousse pendant le
traitement au moyen de la simvastatine.
Effets du médicament sur les constantes biologiques
La simvastatine
peut provoquer une augmentation des taux sériques de transaminases et de
créatine kinase (provenant des muscles de l’appareil locomoteur). Signalons que l’ALAT peut
provenir des muscles et que, par conséquent, une augmentation du taux d’ALAT et de créatinine
kinase pourrait indiquer une myopathie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets
sur les muscles, et EFFETS INDÉSIRABLES, Analyses de laboratoire).
Le tableau suivant présente un sommaire des recommandations posologiques pour les agents
causant une interaction (voir aussi CONTRE-INDICATIONS et PHARMACOLOGIE
DÉTAILLÉE, Pharmacocinétique).
Tableau 1 – Interactions médicamenteuses associées à un risque accru de
myopathie/rhabdomyolyse
Agents causant une interaction
Recommandations posologiques
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Inhibiteurs puissants du CYP3A4
Itraconazole
Kétoconazole
Posaconazole
Voriconazole
Érythromycine
Clarithromycine
Télithromycine
Inhibiteurs de la protéase du VIH
Bocéprévir
Télaprévir
Néfazodone
Cobicistat
Cyclosporine
Danazol
Gemfibrozil
Contre-indiqués avec la simvastatine
Autres fibrates (à l’exception du
fénofibrate)
Vérapamil
Diltiazem
La dose de simvastatine ne doit pas excéder 10 mg par jour
Elbasvir
Grazoprévir
Amiodarone
Amlodipine
La dose de simvastatine ne doit pas excéder 20 mg par jour
Acide fusidique
L’utilisation concomitante d’acide fusidique et de
simvastatine n’est pas recommandée
Niacine (≥ 1 g/jour)
L’utilisation concomitante de niacine et de simvastatine
n’est pas recommandée chez les patients asiatiques
Lomitapide
Chez les patients atteints d’HFho qui prennent de la
simvastatine à raison de 80 mg par jour depuis un certain
temps sans montrer de signe de toxicité musculaire, la dose
de simvastatine ne doit pas excéder 40 mg par jour. Chez
tous les autres patients atteints d’HFho, la dose de
simvastatine ne doit pas excéder 20 mg par jour
Daptomycine
On doit interrompre temporairement l’administration de
simvastatine chez les patients qui prennent de la daptomycine,
particulièrement chez ceux qui présentent des facteurs
prédisposant à la myopathie/rhabdomyolyse.
Jus de pamplemousse
Éviter de consommer du jus de pamplemousse
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Avant de recevoir MYLAN-SIMVASTATIN, les patients devraient être traités au moyen d’un
régime alimentaire hypocholestérolémiant qu’ils devront poursuivre pendant le traitement
médicamenteux. Un programme de maîtrise du poids et d’exercices physiques devrait également
être instauré si l’on juge ces mesures appropriées.
Monographie de Produit – Mylan-Simvastatin
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Avant d’instaurer un traitement avec MYLAN-SIMVASTATIN, on doit éliminer les causes
secondaires pouvant être à l’origine de la hausse des taux de lipides et effectuer un bilan
lipidique.
Dose recommandée et ajustement de la posologie
La posologie habituelle de MYLAN-SIMVASTATIN est de 5 à 40 mg par jour. Étant donné le
risque accru de myopathie et de rhabdomyolyse, en particulier durant la première année
de traitement, l’administration quotidienne d’une dose de 80 mg de MYLAN-
SIMVASTATIN
est déconseillée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur
les muscles). Par conséquent, la dose quotidienne de 80 mg de MYLAN-SIMVASTATIN ne
devrait être administrée qu’aux patients qui prennent cette dose depuis un certain temps
sans montrer de signe de toxicité musculaire ou à ceux qui présentent un risque élevé de
complications cardiovasculaires et qui ne tolèrent aucune autre statine et chez qui les
bienfaits potentiels l’emportent sur les risques. Chez les autres patients, il faut envisager de
recourir à l’une ou l’autre des stratégies thérapeutiques suivantes :
Les patients qui n’ont pas atteint les valeurs cibles de LDL-C au moyen de la dose de 40
mg de MYLAN-SIMVASTATIN
devraient
passer à un autre agent visant à réduire le taux
de LDL-C qui comporte moins de risque de toxicité musculaire.
Les patients qui tolèrent actuellement la dose quotidienne de 80 mg de MYLAN-
SIMVASTATIN
qui doivent être traités au moyen d’un médicament causant une
interaction qui est soit contre-indiqué, soit associé à une augmentation du taux
plasmatique de MYLAN-SIMVASTATIN, devraient recevoir une autre statine ayant un
potentiel moins élevé d’interactions médicamenteuses.
Hypercholestérolémie familiale homozygote
Chez les patients atteints d’HFho qui prennent du lomitapide en association avec simvastatine, la
dose de simvastatine ne doit pas excéder 20 mg/jour ou, chez ceux qui reçoivent de la
simvastatine à 40 mg depuis un certain temps sans montrer de signe de toxicité musculaire, 80
mg/jour (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles et
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
Hyperlipidémie
La dose initiale habituelle est de 10 mg par jour, en une seule prise, dans la soirée. Les patients
qui ont besoin d’une réduction plus importante du LDL-C (plus de 45 %) peuvent amorcer le
traitement à la dose de 40 mg par jour, en une seule prise, dans la soirée. Les patients atteints
d’hypercholestérolémie légère ou modérée peuvent recevoir une dose initiale de 5 mg de
MYLAN-SIMVASTATIN. L’ajustement de la posologie, s’il est nécessaire, devrait être réalisé
conformément aux directives ci-dessus.
Posologie chez les enfants (âgés de 10 à 17 ans) atteints d’hypercholestérolémie familiale
hétérozygote
La dose initiale habituelle recommandée est de 10 mg une fois par jour, à prendre dans la soirée.
La posologie recommandée est de 10 à 40 mg par jour; la dose maximale recommandée est de
40 mg par jour. La dose doit être personnalisée selon l’objectif thérapeutique recommandé
_____________________________________________________________________________________________
Monographie de Produit – Mylan-Simvastatin Page 25 de 59
(voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).
Prévention des maladies cardiovasculaires
La dose initiale habituelle de MYLAN-SIMVASTATIN
est de 40 mg par jour, en une seule
prise, dans la soirée, chez les patients présentant un risque élevé d’événements coronariens en
raison d’une maladie coronarienne ou d’une autre maladie artérielle occlusive et chez les patients
de plus de 40 ans qui ont reçu un diagnostic de diabète.
Considérations posologiques chez les populations particulières
Insuffisance rénale
Étant donné que l’excrétion rénale de MYLAN-SIMVASTATIN est très faible, il n’est pas
nécessaire de modifier la posologie chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou
modérée. Cependant, il faut user de prudence lorsque MYLAN-SIMVASTATIN est administré à
des patients atteints d’insuffisance rénale grave; ces patients doivent amorcer le traitement à la
dose de 5 mg par jour de simvastatine et faire l’objet d’une étroite surveillance (voir MISES EN
GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles et Fonction rénale).
Insuffisance hépatique
MYLAN-SIMVASTATIN
est contre-indiqué chez les patients présentant une affection hépatique
évolutive pouvant inclure une élévation persistante et inexpliquée des transaminases hépatiques
(voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
Traitement concomitant
Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES.
Dose oubliée
Si le patient oublie de prendre un comprimé, il doit le prendre dès qu’il s’aperçoit de l’oubli,
à moins que cette dose ne se trouve trop rapprochée de la suivante; il ne doit prendre alors
que la dose prescrite au moment indiqué.
Il ne faut pas prendre une double dose
SURDOSAGE
Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre
région.
Quelques cas de surdosage ont été rapportés; la dose maximale était de 3,6 g. Tous les patients se
sont rétablis sans séquelles. Des mesures d’ordre général devraient être adoptées dans ces cas.
MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Mode d’action
Monographie de Produit – Mylan-Simvastatin
Page 26 of 59
MYLAN-SIMVASTATIN, une substance hypolipidémiante, est un dérivé de
synthèse d’un produit de fermentation d’Aspergillus terreus.
Après son ingestion, MYLAN-SIMVASTATIN, une lactone inactive, est hydrolysé sous forme
d’acide
-hydroxylé. Ce principal métabolite est un inhibiteur spécifique de l’hydroxy-3 méthyl-
3 glutaryl coenzyme A (HMG-CoA) réductase. L’enzyme régulatrice HMG-CoA réductase
catalyse la conversion de l’HMG-CoA en mévalonate; cette conversion appelée étape limitante
se produit au début de la synthèse du cholestérol et en limite la vitesse.
Pharmacodynamie
MYLAN-SIMVASTATIN réduit la production de cholestérol par le foie et provoque certaines
modifications dans le transport et la distribution du cholestérol dans le sang et les tissus. Les
mécanismes qui commandent cet effet semblent entraîner à la fois une réduction de la synthèse
des lipoprotéines de basse densité (LDL) et une augmentation du catabolisme des LDL en
réponse à un accroissement du nombre des récepteurs hépatiques des LDL.
Pharmacocinétique
MYLAN-SIMVASTATIN possède une pharmacocinétique complexe (voir PHARMACOLOGIE
DÉTAILLÉE).
Métabolisme : La simvastatine est métabolisée par les enzymes hépatiques microsomales
(isoforme 3A4 du système cytochrome
P450).
Les principaux métabolites actifs de la simvastatine
retrouvés dans le plasma humain sont l’acide
-hydroxylé, ainsi que quatre autres métabolites
actifs (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Pharmacocinétique).
STABILITÉ ET ENTREPOSAGE
MYLAN-SIMVASTATIN doit être conservé à la température ambiante (entre 15ºC et 30ºC).
FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT
Les comprimés MYLAN-SIMVASTATIN de 5 mg sont de couleur chamois ; enrobé par film,
sont en forme de bouclier avec « SM » sur « 5 » sur une face et « G » sur l’autre. Disponibles en
flacons en PEHD de 100 comprimés.
Les comprimés MYLAN-SIMVASTATIN de 10 mg sont de couleur pêche ; enrobé par film,
sont en forme de bouclier avec « SM » sur « 10 » sur une face et « G » sur l’autre. Disponibles
en plaquettes alvéolées de 30 comprimée et en flacons en PEHD de100 comprimés.
Les comprimés MYLAN-SIMVASTATIN de 20 mg sont de couleur ocre ; enrobé par film, sont
en forme de bouclier avec « SM » sur « 20 » sur une face et « G » sur l’autre. Disponibles en
plaquettes alvéolées de 30 comprimée et en flacons en PEHD de 100 comprimés.
_____________________________________________________________________________________________
Monographie de Produit – Mylan-Simvastatin Page 27 de 59
Les comprimés MYLAN-SIMVASTATIN de 40 mg sont de couleur rose à rouge brique ; enrobé
par film, sont en forme de bouclier avec « SM » sur « 40 » sur une face et « G » sur l’autre.
Disponibles en plaquettes alvéolées de 30 comprimée et en flacons en PEHD de 100 comprimés.
Les comprimés MYLAN-SIMVASTATIN de 80 mg sont de couleur rouge brique ; enrobé par
film, sont en forme de capsule avec « SM80 » sur une face et « G » sur l’autre. Disponibles en
flacons en PEHD de 100 comprimés.
Ingrédients non-médicinaux : Acide ascorbique, acide citrique, amidon prégélifié, alcool
déshydraté, butylhydroxyanisol, cellulose microcristalline, dioxyde de titane,
hydroxypropylméthylcellulose, monohydrate de lactose, stéarate de magnésium et talc. Les
comprimés MYLAN-SIMVASTATIN à 5 mg renferment également polydextrose ; à 5, 10, 40 et
80 mg - triacétine ; à 5 et à 20 mg - polyéthylèneglycol ; à 5, 10, 20, 40 et 80 mg - de l’oxyde
ferrique rouge ; à 5, 10 et 20 mg - de l’oxyde ferrique jaune ; à 20 mg - de l’oxyde ferrique noir.
Monographie de Produit – Mylan-Simvastatin
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PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
SUBSTANCE PHARMACEUTIQUE
Nom Propre
:
Simvastatin
Nom chimique
:
1) Butanoic acid, 2,2-dimethyl-, 1,2,3,7,8,8a-hexahydro-3,7-
dimethyl-8-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-
1-naphthalenyl ester, [1S-[1
(2S*,4S*),8a
2) 2,2-Dimethylbutyric acid, 8-ester with (4R,6R)-6-[2-
[(1S,2S,6R,8S,8
R)-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-8-hydroxy-2,6-
dimethyl-1-naphthyl]ethyl]tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-one.
Formule moléculaire
:
Formule développée
:
O
H
O
H
O
H
C
CH
H
C
H
C
O
HO
CH
Poids moléculaire
:
418,57 g/mol
Description :
La simvastatine se présente sous forme de poudre cristalline blanche.
_____________________________________________________________________________________________
Monographie de Produit – Mylan-Simvastatin Page 29 de 59
Solubilité
:
La simvastatine est insoluble dans l’eau, mais soluble dans les solvants
organiques polaires. La simvastatine est très soluble dans l’acétone,
l’éthanol et légèrement soluble dans le cyclohéxane. Les données de
solubilité à température ambiante sont énumérées ci-dessous :
Solvant
Solubilité (mg/mL)
Chloroforme
Diméthylsulfoxide
Méthanol
Éthanol
n-hexane
0,15
Acide chlorhydrique, 0,1M
0,06*
Polyéthylèneglycol 400
Propylèneglycol
Hydroxyde de sodium, 0.1M
70**
NB : L’hydrolise de la lactone dans la molécule survient dans les solutions acides et alcalines.
Par conséquent, les données portant sur la solubilité concernent l’hydroxy-acide libre* et le sel de
sodium de l’hydroxy-acide** de la simvastatine.
Coefficient de partage :
À température ambiante, le coefficient de partage de la
simvastatine (K, o/e) entre octan-1-ol et soit la solution tampon
d’acétate pH 4 ou d’acétate pH 7,2 est > 1995.
Monographie de Produit – Mylan-Simvastatin
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ĖTUDES CLINIQUES
Études de biodisponibilité comparative
Deux etudes de bioequivalence ont été menées pour comparer les comprimés MYLAN-
SIMVASTATIN aux comprimés ZOCOR
, produit de reference canadien. Une des etudes
comparait les comprimée de 80 mg, tandis que l’autre portait sur les comprimés de 20 mg. Les
deux études comparatives étaient randomisées, croisées et à dose unique; elles comprenaient
deux traitements, deux séquences et deux périodes et avaient pour but d’établir la bioéquivalence
des produits chez des sujets à jeun. Les données pharmacocinétiques sont présentées dans les
tableaux suivants.
TABLEAU SOMMAIRE DES DONNÉES COMPARATIVE PORTANT SUR LA BIODISPONIBILITÉ
(1 X COMPRIMÉ À 80 MG)
SIMVASTATINE
À PARTIR DE DONNÉES MESURÉES ET TRANSFORMÉES PAR LOGARITHME
NON CORRIGÉES POUR LA PUISSANCE
PARAMÈTRE
MOYENNES GÉOMETRIQUES (MÉTHODE
DES MOINDRES CARRÉS)
MOYENNES ARITHMÉTIQUES (% CV)
RAPPORT (%) DES
MOYENNES
GÉOMÉTRIQUES
IC À 90%
À L’ÉTUDE
MYLAN-
SIMVASTATIN
RÉFÉRENCE
ZOCOR
†
(ng.h/mL)
69,89
77,58 (43,0)
63,64
70,72 (46,3)
109,83
99,84 – 120,81
(ng.h/mL)
80,68
90,90 (46,8)
72,03
81,15 (48,4)
112,01
100,50 – 124,84
(ng/mL)
12,70
15,08 (59,9)
14,94
18,13 (64,3)
84,97
76,85 – 93,96
2,00 (86,3)
1,73 (79,9)
7,99 (47,0)
8,33 (42,5)
* Exprimé en tant que moyenne arithmétique (% CV) seulement.
† Marque de référérence canadienne ZOCOR, fabriquée par Merck Frosst Canada & Co., Kirkland, QC, Canada.
_____________________________________________________________________________________________
Monographie de Produit – Mylan-Simvastatin Page 31 de 59
TABLEAU SOMMAIRE DES DONNÉES COMPARATIVE PORTANT SUR LA BIODISPONIBILITÉ
(2 X COMPRIMÉS À 20 MG)
SIMVASTATINE
À PARTIR DE DONNÉES MESURÉES ET TRANSFORMÉES PAR LOGARITHME
NON CORRIGÉES POUR LA PUISSANCE
PARAMÈTRE
MOYENNES GÉOMETRIQUES (MÉTHODE
DES MOINDRES CARRÉS)
MOYENNES ARITHMÉTIQUES (% CV)
RAPPORT (%)
DES MOYENNES
GÉOMÉTRIQUES
IC À 90%
À L’ÉTUDE
MYLAN-
SIMVASTATIN
RÉFÉRENCE
ZOCOR
†
(ng.h/mL)
29,933
34,218 (62,3)
28,186
32,969 (60,4)
106,20
97,04 – 116,22
(ng.h/mL)
32,202
36,850 (61,6)
30,292
36,542 (71,3)
106,31
96,34 – 117,30
(ng/mL)
7,431
8,347 (49,0)
7,736
8,771 (50,3)
96,07
87,41 – 105,57
1,72 (77,4)
1,54 (75,1)
6,00 (47,6)
5,52 (75,3)
* Exprimé en tant que moyenne arithmétique (% CV) seulement.
† Marque de référérence canadienne ZOCOR, fabriquée par Merck Frosst Canada & Co., Kirkland, QC, Canada.
Études cliniques chez les adultes
La simvastatine s’est révélé très efficace pour abaisser les taux de cholestérol total et de LDL-
cholestérol chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale, une
hypercholestérolémie non familiale ou une hyperlipidémie mixte. La réponse au traitement a été
obtenue en moins de 2 semaines et l’effet thérapeutique maximal est survenu entre 4 et 6
semaines. La réponse obtenue s’est maintenue durant le traitement à long terme. À l’arrêt du
traitement avec la simvastatine, le taux de cholestérol total est revenu aux valeurs initiales.
Une étude clinique multicentrique contrôlée par placebo, menée à double insu auprès de patients
atteints d’hypercholestérolémie primitive et portant sur la réponse en fonction de la dose
(Tableau 2), a permis de démontrer que la simvastatine, administré en une seule dose le soir, était
aussi efficace que lorsque la dose était fractionnée en deux prises. La simvastatine a abaissé de
façon constante le cholestérol total (C TOTAL), le LDL-cholestérol (LDL-C), le rapport
cholestérol total/HDL-cholestérol (C TOTAL/HDL-C), le rapport LDL-cholestérol/HDL-
cholestérol (LDL-C/HDL-C) et les triglycérides (TG), et a entraîné une légère augmentation du
HDL-cholestérol (HDL-C).
Monographie de Produit – Mylan-Simvastatin
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Tableau 2 – Patients présentant une hypercholestérolémie primitive – Réponse en fonction de la dose
(Variation en % après 4 semaines de traitement, par rapport aux valeurs initials)
TRAITEMENT
N
C TOTAL
(moyenne)
LDL-C
(moyenne)
HDL-C
(moyenne)
LDL-C
/HDL-C
(moyenne)
C
TOTAL
/HDL-C
(moyenne)
TG
(moyenne )
Simvastatin
10 mg
1 f.p.j. le soir
40 mg
1 f.p.j. le soir
1 f.p.j. = une fois par jour
Le tableau 3 présente les résultats de 3 études séparées portant sur la réponse à la simvastatine en
fonction de la dose chez les patients présentant une hypercholestérolémie primitive et une
hyperlipidémie mixte.
Tableau 3 – Patients présentant une hypercholestérolémie primitive et une hyperlipidémie mixte – Réponse
en fonction de la dose (Variation moyenne en % après 6 à 24 semaines de traitement, par rapport aux valeurs
initiales)
TRAITEMENT
N
C TOTAL
(moyenne)
LDL-C
(moyenne
HDL-C
(moyenne)
TG
(médiane)
Étude comparative à faible dose
Simvastatine - 5 mg*
- 10 mg*
Étude 4S (Scandinavian Simvastatin Survival)
Placebo
Simvastatine - 20 mg*
2 223
2 221
Étude comparative à forte dose
Simvastatine - 40 mg*
- 80 mg*
Étude multicentrique – hyperlipidémie mixte
Placebo
Simvastatine - 40 mg*
- 80 mg*
* En soirée
Le tiers des patients ayant pris la dose de 80 mg ont obtenu une réduction d’au moins 53 % du
taux de LDL-cholestérol. La réduction en pourcentage du LDL-cholestérol était indépendante
des valeurs initiales, alors que celle des triglycérides était liée aux valeurs initiales des
triglycérides. Parmi les 664 patients auxquels on a assigné au hasard la dose de 80 mg, la
réduction médiane des triglycérides a été de 21 % chez les 475 patients qui présentaient un taux
de triglycérides plasmatiques ≤ 2,25 mmol/L (200 mg/dL) et elle a été de 36 % chez les 189
patients hypertriglycéridémiques qui présentaient un taux > 2,25 mmol/L (200 mg/dL). Les
patients qui présentaient un taux de triglycérides > 4,0 mmol/L (350 mg/dL) ont été exclus de
cette étude.
Le tableau 3 présente les résultats des analyses de sous-groupes de deux études incluant des
patients atteints d’hyperlipidémie de type IV selon la classification de Fredrickson. Les deux
études ont été menées à double insu et contrôlées par placebo. La première était une étude
_____________________________________________________________________________________________
Monographie de Produit – Mylan-Simvastatin Page 33 de 59
croisée visant à comparer un placebo et la simvastatine à 40 mg et à 80 mg par jour; la deuxième
était une étude menée en mode parallèle comparant un placebo et la simvastatine à 20 mg, 40 mg
et 80 mg par jour. Chaque groupe de traitement était composé d’environ 30 patients. Les valeurs
initiales respectives pour les patients atteints d’hyperlipidémie de type IV dans les deux études
étaient les suivantes : cholestérol total = 7,23 (279) et 6,04 mmol/L (233 mg/dL); LDL-C = 3,11
(120) et 2,59 (100); HDL-C = 0,96 (37) et 0,91 (35); triglycérides = 4,93 (435) et 5,01 (441);
VLDL-C = 2,56 (99) et 2,44 (94); cholestérol non lié aux HDL (non HDL-C) = 6,29 (243) et
5,13 (198).
Au cours d’une étude clinique contrôlée, 12 patients atteints d’hypercholestérolémie familiale
homozygote, âgés de 15 à 39 ans, ont reçu soit 40 mg/jour de simvastatine administrés en une
seule dose ou fractionnés en 3 doses, soit 80 mg/jour fractionnés en 3 doses. Les réductions
moyennes du taux de LDL-cholestérol ont été de 14 % et de 25 %, respectivement, pour les
doses de 40 mg et de 80 mg. La réduction du taux de LDL-cholestérol a été de 41 % chez un
patient qui avait reçu la dose de 80 mg et qui présentait une absence d’activité des récepteurs des
LDL-cholestérol.
Dans le cadre d’une autre étude multicentrique de 12 semaines avec répartition aléatoire, on a
comparé l’effet de la simvastatine, administrée à raison de 20 mg et de 40 mg, chez des patients
atteints d’hypercholestérolémie familiale (n = 112) et non familiale (n = 54). Le tableau 4
présente les réductions des taux de cholestérol total et de LDL-cholestérol qui ont été obtenues
après 12 semaines de traitement avec les deux posologies.
Tableau 4 – Simvastatine dans l’hypercholestérolémie familiale et non familiale
(Variation en % après 12 semaines de traitement, par rapport aux valeurs initials)
VARIATION DU CHOLESTÉROL
TOTAL EN %
VARIATION DU
LDL-CHOLESTÉROL EN %
Simvastatine
20 mg
Simvastatine
40 mg
Simvastatine
20 mg
Simvastatine40
mg
Valeurs initiales du
cholestérol total
< 7,76 mmol/L
7,76 mmol/L
Diagnostic initial
Hypercholestérolémie
familiale hétérozygote
Hypercholestérolémie non
familiale
Bien que ces résultats démontrent que les effets de la simvastatine sur les lipides dans les cas
d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote peuvent être comparables à ceux observés dans
les cas d’hypercholestérolémie non familiale, il est nécessaire de recourir à une association
médicamenteuse chez la plupart des patients souffrant d’hypercholestérolémie familiale
hétérozygote si l’on veut obtenir une réduction optimale à long terme du cholestérol total et du
LDL-cholestérol (voir RÉFÉRENCES).
Monographie de Produit – Mylan-Simvastatin
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La simvastatine a été comparé respectivement à la cholestyramine ou au gemfibrozil dans des
études à double insu menées en mode parallèle. Toutes ces études ont été réalisées auprès de
patients qui présentaient une hypercholestérolémie modérée ou grave et pour qui le risque
d’événements coronariens était par conséquent jugé plus élevé que la moyenne. Les résultats de
ces études sont résumés dans les tableaux 5, 6 et 7.
Tableau 5 – Simvastatine vs cholestyramine
(Variation en % après 12 semaines de traitement, par rapport aux valeurs initiales)
TRAITEMENT
N
C TOTAL
(moyenne)
LDL-C
(moyenne)
HDL-C
(moyenne)
LDL-C
/HDL-C
(moyenne)
TOTAL-C
/HDL-C
(moyenne)
VLDL-C
(médiane)
TG
(moyenne)
Simvastatine
20 mg 1 f.p.j. le
soir
40 mg 1 f.p.j. le
soir
Cholestyramine
4-24 g/jour *
* Dose maximale tolérée
Tableau 6 – Simvastatine vs cholestyramine
(Variation en % après 12 semaines de traitement, par rapport aux valeurs initiales)
TRAITEMENT
N
C TOTAL
(moyenne)
LDL-C
(moyenne)
HDL-C
(moyenne)
LDL-C
/HDL-C
(moyenne)
C TOTAL
/HDL-C
(moyenne)
TG
(moyenne)
Simvastatine
20 and 40 mg
f.p.j.
le soir
Cholestyramine
4 to 12 g 2 f.p.j.
Tableau 7 – Simvastatine vs gemfibrozil
(Variation en % après 12 semaines de traitement, par rapport aux valeurs initiales)
TRAITEMENT
N
C TOTAL
(moyenne)
LDL-C
(moyenne)
HDL-C
(moyenne)
LDL-C
/HDL-C
(moyenne)
VLDL-C
(médiane)
TG
(moyenne)
Simvastatine
5 à 10 mg (Groupe
Simvastatine
10 à 20 mg (Groupe
II)**
Gemfibrozil
(Groupe I)
Gemfibrozil
(Groupe II)
* (Groupe I,
valeur initiale
du LDL < 195 mg/dL)
** (Groupe II,
valeur initiale
du LDL
195 mg/dL)
_____________________________________________________________________________________________
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Les résultats obtenus ont montré que la simvastatine entraînait, à toutes les doses, des réductions
du cholestérol plasmatique total, du LDL-cholestérol, du VLDL-cholestérol, des triglycérides et
du rapport cholestérol total/HDL-cholestérol significativement plus importantes que celles
produites par la cholestyramine. La simvastatine a entraîné une hausse du HDL-cholestérol
supérieure à celle observée avec la cholestyramine; cette hausse était toutefois inférieure à celle
observée avec les fibrates comme le gemfibrozil. La simvastatine a aussi produit une réduction
significativement plus importante du cholestérol plasmatique total et du LDL-cholestérol
comparativement au gemfibrozil.
Dans l’étude 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), on a évalué les effets du traitement
au moyen de simvastatine sur la mortalité générale chez 4 444 patients atteints de maladie
coronarienne et présentant un taux initial de cholestérol total compris entre 5,5 et 8,0 mmol/L
(212 et 309 mg/dL). Dans le cadre de cette étude multicentrique menée à double insu, avec
répartition aléatoire et contrôlée par placebo, les patients souffrant d’angine de poitrine ou ayant
des antécédents d’infarctus du myocarde (IM) ont reçu les soins usuels et ont été soumis à un
régime alimentaire, puis ont reçu soit la simvastatine à raison de 20 ou de 40 mg par jour (n = 2
221), soit un placebo (n = 2 223) au cours d’une période dont la durée médiane a été de 5,4 ans.
Dans l’étude, le traitement avec la simvastatine a entraîné une réduction moyenne de 25 %, 35 %
et 10 %, respectivement, du cholestérol total, du LDL-cholestérol et des triglycérides, ainsi
qu’une augmentation moyenne de 8 % du HDL-cholestérol. La simvastatine a réduit de 30 % le
risque de mortalité (Figure 1) (p = 0,0003) (182 décès dans le groupe traité avec la simvastatine
contre 256 dans le groupe placebo) et de 42 % le risque de mortalité d’origine coronarienne (111
contre 189). La simvastatine a également entraîné une réduction de 34 % (p < 0,00001) du risque
d’événements coronariens graves (décès d’origine coronarienne et IM silencieux non fatal
confirmé à l’hôpital) (Figure 2) (431 patients contre 622 ayant subi un événement ou plus), ainsi
qu’une réduction de 37 % du risque d’un IM non fatal confirmé à l’hôpital. La simvastatine a
réduit de 37 % le risque d’avoir à subir une revascularisation du myocarde (pontage aorto-
coronarien ou angioplastie coronarienne transluminale percutanée) (p < 0,00001) (252 patients
contre 383). De plus, les résultats d’analyses a posteriori indiquent que la simvastatine a réduit
de 28 % le risque d’événements vasculaires cérébraux fatals et non fatals (accidents vasculaires
cérébraux et accidents ischémiques transitoires) (75 patients contre 102). D’après d’autres
analyses du même type, la simvastatine a réduit de 55 % le risque d’événements coronariens
graves (24 patients contre 44) chez les patients hypercholestérolémiques atteints de diabète. On
n’a observé aucune différence significative sur le plan statistique entre les groupes quant à la
mortalité non cardiovasculaire. La simvastatine a réduit le risque d’événements coronariens
graves de façon similaire, quelles que soient les valeurs initiales de cholestérol total et de LDL-
cholestérol. Le risque de mortalité a diminué de 27 % chez les patients de 60 ans et plus, et de 37
% chez les patients de moins de 60 ans (p < 0,01 dans les deux groupes d’âge).
Monographie de Produit – Mylan-Simvastatin
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Les patients atteints d’hypercholestérolémie familiale ou d’insuffisance cardiaque n’étaient
pas admissibles à l’étude 4S. Par conséquent, on ne sait pas dans quelle mesure les résultats de
cette étude peuvent être appliqués à ces sous-populations de patients hypercholestérolémiques.
Chez la plupart des patients qui présentent une hypercholestérolémie familiale hétérozygote,
il est nécessaire de recourir à une association médicamenteuse si l’on veut obtenir une
réduction optimale du cholestérol total et du LDL-cholestérol (voir RÉFÉRENCES).
La tendance vers la réduction de la mortalité (inférieure de 19 % dans le groupe traité à la
simvastatine par rapport au groupe placebo), ainsi que les réductions de même amplitude du
nombre de patients ayant subi un événement coronarien grave et du nombre d’événements
coronariens graves qui ont été observées chez les patients ayant présenté des symptômes
d’insuffisance cardiaque au cours de l’étude 4S, ont été sensiblement les mêmes dans ce
groupe que celles qui ont été obtenues chez l’ensemble des patients de l’étude.
Étant donné que seulement 57 décès sont survenus parmi les patients atteints d’angine de
poitrine confirmée avant l’étude et que 53 décès sont survenus chez les femmes, l’effet de la
simvastatine sur la mortalité dans ces sous-groupes n’a pu être évalué adéquatement. Toutefois,
la tendance vers la réduction de la mortalité d’origine coronarienne et des événements
coronariens graves observée dans ces sous-groupes a été analogue à celle notée chez l’ensemble
des patients de l’étude.
L’étude HPS (Heart Protection Study) est une vaste étude multicentrique d’une durée
moyenne de 5 ans, menée à double insu, avec répartition au hasard et contrôlée par placebo
auprès de 20 536 patients (10 269 ont reçu la simvastatine à 40 mg et 10 267 le placebo). Les
patients âgés entre 40 et 80 ans (97 % de race blanche) présentaient un risque élevé
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Monographie de Produit – Mylan-Simvastatin Page 37 de 59
d’événements coronariens graves (c.-à-d. patients atteints de diabète ou ayant des antécédents
d’accident ou de maladie vasculaire cérébrale, de maladie vasculaire périphérique ou
souffrant d’une maladie coronarienne). Les taux de LDL-C ont été mesurés à l’aide d’une
méthode d’analyse directe et les prélèvements ont été effectués sans tenir compte du moment
de la prise d’aliments (réduction approximative de 5 % par rapport aux sujets à jeun). Au
départ, 3 421 patients (17 %) présentaient un taux de LDL-C inférieur à 2,6 mmol/L (100
mg/dL), 7 068 patients (34 %), un taux entre 2,6 et 3,4 mmol/L (100 et 130 mg/dL) et 10 047
patients (49 %), un taux supérieur à 3,4 mmol/L (130 mg/dL).
Les résultats de l’étude HPS ont montré que la simvastatine administré à raison de 40 mg par
jour a entraîné une réduction significative des événements suivants : mortalité générale et
mortalité d’origine coronarienne, événements coronariens graves (paramètre regroupant les
infarctus du myocarde non fatals et les décès d’origine coronarienne), accidents vasculaires
cérébraux et interventions de revascularisation coronarienne (voir le tableau 8). On a observé une
réduction d’environ 25 % du risque d’événements coronariens graves et d’accidents vasculaires
cérébraux. Cette réduction pourrait être sous-estimée étant donné que 33 % des patients soumis à
l’analyse selon l’intention de traiter n’ont pas respecté le protocole de l’étude (patients du groupe
placebo qui ont pris une statine ou patients du groupe simvastatine qui n’ont pas pris le
médicament à l’étude).
Tableau 8 – Résumé des résultats de l’étude HPS
Paramètres
Simvastatine
(n=10269)
(%)
Placebo
(n=10267)
(%)
Réduction du
risque absolu *
(%) (95% CI)
Réduction du
risque relatif
(%) (95% CI)
P
Principaux
Mortalité générale
12,9
14,6
(0,8-2,7)
(6-19)
p=0,0003
Mortalité coronarienne
(0,5-1,8)
(8-26)
p=0,0005
Secondaires
Événements coronariens
graves
**,***
11,8
(2,2-3,9)
(21-33)
p<0,0001
Accidents vasculaires
cérébraux
(0,8-2,0)
(15-34)
p<0,0001
Tertiaires (d’importance)
Revascularisation
coronarienne
(1,5-2,8)
(22-38)
p<0,0001
D’après la différence entre les taux bruts d’événements
Voir la figure 3 (résultats en fonction des caractéristiques initiales)
Paramètre regroupant les infarctus du myocarde non fatals et les décès d’origine coronarienne
La figure 3 présente les effets de la simvastatine sur les événements coronariens graves pour des
sous-groupes de patients sélectionnés.
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Figure 3 – Effets bénéfiques du traitement avec la simvastatine sur les événements coronariens graves dans
l’étude HPS (Heart Protection Study)
Caractéristiques n
Incidence Événements
initiales gr. placebo (%) coronariens graves RR (%)
MC = maladie coronarienne; IM = infarctus du myocarde; n = nombre de patients dans chaque sous-groupe. Tous
les sous-groupes ont été déterminés au départ. L’incidence dans le groupe placebo correspond au pourcentage de
patients du groupe placebo qui ont subi au moins un événement coronarien grave durant l’étude. Les triangles
inversés indiquent le risque relatif dans le groupe simvastatine, l’intervalle de confiance à 95 % étant représenté par
un trait. Lorsque le point décrivant l’estimation ponctuelle se situe à gauche de la ligne de l’unité, le résultat du
paramètre observé est supérieur chez les patients ayant reçu un traitement avec la simvastatine. Au contraire, lorsque
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Monographie de Produit – Mylan-Simvastatin Page 39 de 59
le point se situe à droite, le résultat du paramètre observé est supérieur chez les patients ayant reçu le placebo. La
surface des triangles est proportionnelle au nombre de patients regroupés pour ce paramètre. La ligne pointillée
verticale représente le point décrivant l’estimation ponctuelle du risque relatif dans toute la population de l’étude.
RR (%) = pourcentage de réduction du risque : (1 – risque relatif) x 100 %.
Dans l’étude MAAS (Multicenter Anti-Atheroma Study), les effets du traitement avec la
simvastatine sur l’athérosclérose coronarienne ont été évalués par coronarographie numérique
chez des hommes et des femmes atteints de maladie coronarienne et présentant une
hypercholestérolémie. Cette étude clinique contrôlée, menée à double insu et avec répartition
aléatoire englobait 404 patients dont le taux de cholestérol total se situait entre 5,5 et 8,0 mmol/L
(212 et 308 mg/dL) et le taux initial moyen de LDL-cholestérol était de 4,4 mmol/L (170
mg/dL). En plus des soins habituels, ces patients ont reçu la simvastatine à raison de 20 mg par
jour ou un placebo. Les angiogrammes ont été analysés au début de l’étude, puis après deux ans
et quatre ans. Une angiographie réalisée au début de l’étude et une autre, plus tard au cours de
l’étude, ont été effectuées chez 347 patients. Dans le groupe placebo, on a observé une
aggravation des lésions athéroscléreuses coronariennes, selon un mode presque linéaire. Par
contre, la simvastatine a entraîné un ralentissement significatif de la progression des lésions,
mesuré sur le dernier angiogramme d’après les variations moyennes, par patient, du diamètre
luminal minimal (p = 0,005) et du diamètre luminal moyen (p = 0,026) (principaux paramètres
d’évaluation, révélant une atteinte focale et diffuse, respectivement), ainsi que du diamètre de la
sténose en pourcentage (p = 0,003). La simvastatine a aussi entraîné une réduction significative
de la proportion de patients présentant de nouvelles lésions (13 % avec la simvastatine
contre 24
% avec le placebo, p = 0,009) et de nouvelles occlusions complètes (5 % contre 11 %, p = 0,04).
Les figures 4 et 5 présentent la variation moyenne par patient du diamètre luminal, minimal et
moyen, évaluée par comparaison aux angiogrammes dans le sous-groupe de 274 patients chez
qui l’on a pu apparier les clichés pris selon la même incidence au début de l’étude et après deux
et quatre ans.
Toutefois, les patients qui présentaient une hypercholestérolémie familiale hétérozygote n’étaient
pas admissibles à l’étude MAAS. Par conséquent, on ne sait pas dans quelle mesure les résultats
Monographie de Produit – Mylan-Simvastatin
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de cette étude peuvent être appliqués à la sous-population de patients souffrant
d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote.
Études cliniques chez les enfants (âgés de 10 à 17 ans)
Dans une étude à double insu et contrôlée par placebo, 175 patients (99 adolescents et
76 adolescentes ayant eu leurs premières règles) âgés de 10 à 17 ans (âge moyen de 14,1 ans)
atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont été répartis au hasard pour recevoir la
simvastatine ou un placebo pendant 24 semaines (étude de base). Pour être admis à l’étude, les
patients devaient présenter un taux initial de LDL-C de 4,14 à 10,36 mmol/L (160 à 400 mg/dL)
et au moins un de leurs parents devait présenter un taux de LDL-C supérieur à 4,90 mmol/L (189
mg/dL). La dose de simvastatine (à prendre une fois par jour, dans la soirée) était de 10 mg
pendant les 8 premières semaines, de 20 mg pour les 8 semaines suivantes, puis de 40 mg. Dans
le cadre d’une phase de prolongation de 24 semaines, 114 patients ont choisi de poursuivre le
traitement et ont reçu la simvastatine à 40 mg ou le placebo.
La simvastatine a entraîné une réduction significative du taux plasmatique de cholestérol total, de
LDL-C, de triglycérides et d’apolipoprotéine B (voir tableau 9). Les résultats à 48 semaines de la
phase de prolongation étaient comparables à ceux observés au cours de l’étude initiale.
Après 24 semaines de traitement, le taux moyen de LDL-C était de 3,24 mmol/L (124,9 mg/dL)
[plage de 1,66 à 7,49 mmol/L (64,0 à 289,0 mg/dL)] dans le groupe traité avec la simvastatine à
40 mg, comparativement à 5,38 mmol/L (207,8 mg/dL) [plage de 3,32 à 8,65 mmol/L
(128,0 à 334,0 mg/dL)] dans le groupe recevant le placebo.
L’innocuité et l’efficacité de doses quotidiennes supérieures à 40 mg n’ont pas été évaluées chez
les enfants atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote. L’efficacité à long terme de la
simvastatine administrée chez les enfants pour réduire la morbidité et la mortalité à l’âge adulte
n’a pas été établie.
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Tableau 9 – Effets hypolipidémiants de la simvastatine chez les adolescents et adolescentes atteints
d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote après 24 semaines de traitement
TRAITEMEN
T
N
C TOTAL
(moyenne)
LDL-C
(moyenne)
HDL-C
(moyenne)
TG
(médiane)
ApoB
(moyenne)
Placebo
Variation par
rapport aux
valeurs
initiales (%)
+1,6
+1,1
+3,6
-3,2
-0,5
(IC à 95 %)
(-2,2 à 5,3)
(-3,4 à 5,5)
(-0,7 à 8,0)
(-11,8 à 5,4)
(-4,7 à 3,6)
Taux initial
moyen,
mmol/L
[mg/dL]
7,24
[278,6]
5,49
[211,9]
1,21
[46,9]
1,02
[90,0]
1,86g/L
[186,3]
Simvastatine
Variation par
rapport aux
valeurs
initiales (%)
-26,5
-36,8
+8,3
-7,9
-32,4
(IC à 95 %)
(-29,6 à 23,3)
(-40,5 à 33,0)
(4,6 à 11,9)
(-15,8 à 0,0)
(-35,9 à 29,0)
Taux initial
moyen,
mmol/L
[mg/dL]
7,03
[270,2]
5,28
[203,8]
1,24
[47,7]
0,88
[78,3]
1,80 g/L
[179,9]
PHARMACOLOGIE
DÉTAILLÉE
Pharmacologie chez l’humain
La simvastatine réduit les concentrations normales et élevées de LDL-cholestérol. Les résultats
d’études cliniques et anatomopathologiques, ainsi que ceux de nombreuses études menées
chez l’animal, ont démontré le rôle du LDL-cholestérol dans la pathogenèse de l’athérosclérose.
Pour leur part, des études épidémiologiques ont démontré que des taux élevés de cholestérol
total, de LDL-cholestérol et d’apo B sont des facteurs de risque de la maladie coronarienne, alors
que des taux élevés de HDL-cholestérol et d’apo A-1 sont associés à une réduction de ce risque.
En prévention primaire, on n’a pas évalué l’effet des changements attribuables à la
simvastatine à l’égard des taux de lipoprotéines, telle la réduction du cholestérol sérique,
sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires ainsi que sur la mortalité générale.
Les LDL proviennent des VLDL et sont catabolisées principalement grâce aux récepteurs des
LDL qui ont une grande affinité pour ces particules. Le mécanisme par lequel la simvastatine
réduit le taux des LDL pourrait mettre en jeu une diminution du VLDL-cholestérol et une
augmentation des récepteurs des LDL, ce qui entraînerait une diminution de la production ou une
augmentation du catabolisme du LDL-cholestérol, ou ces deux effets à la fois.
On observe une baisse substantielle des apolipoprotéines B au cours du traitement avec la
simvastatine. Étant donné que chaque particule de LDL contient une molécule d’apolipoprotéine
B et que l’apolipoprotéine B n’est présente qu’en faible quantité dans les autres lipoprotéines,
ceci permet de présumer que la simvastatine n’entraîne pas simplement une baisse du cholestérol
provenant des LDL, mais également une réduction du nombre des particules de LDL en
circulation. Cependant, au cours d’un traitement avec la simvastatine, la possibilité d’un
Monographie de Produit – Mylan-Simvastatin
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changement dans la composition de la particule de LDL (rapport lipide/protéine) ne doit pas être
exclue. La simvastatine provoque par ailleurs une hausse du HDL-cholestérol, de même qu’une
baisse du VLDL-cholestérol et des triglycérides plasmatiques (voir les tableaux 2 à 6 sous
ÉTUDES CLINIQUES).
L’acide ß-hydroxylé, soit la forme active de la simvastatine, inhibe spécifiquement et de façon
réversible l’HMG-CoA réductase, l’enzyme qui catalyse la conversion de l’HMG-CoA en
mévalonate. Cependant, aux doses thérapeutiques, l’enzyme n’est pas complètement inhibée, ce
qui permet la production de quantités suffisantes de mévalonate pour répondre aux besoins
métaboliques. Étant donné que la conversion de l’HMG-CoA en mévalonate est l’une des
premières étapes de la biosynthèse du cholestérol, le traitement avec MYLAN-SIMVASTATIN
ne devrait pas favoriser l’accumulation de stérols pouvant être toxiques. De plus, l’HMG-CoA
est aisément transformée en son précurseur, l’acétyl-CoA, largement utilisé dans divers
processus biosynthétiques de l’organisme.
Bien que le cholestérol soit le précurseur de l’ensemble des hormones stéroïdes, les études sur la
simvastatine ont démontré que ce médicament n’avait aucun effet clinique sur la stéroïdogenèse
(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien). La simvastatine n’a pas
augmenté les propriétés lithogènes de la bile; par conséquent, on ne s’attend pas à ce que ce
médicament augmente la fréquence des lithiases biliaires.
Pharmacocinétique
La simvastatine est une lactone hydrophobe rapidement hydrolysée in vivo en l’acide
hydroxylé correspondant, un inhibiteur puissant de l’HMG-CoA réductase. La simvastatine subit
une forte extraction lors du premier passage dans le foie, l’organe cible où se fait l’inhibition de
l’HMG-CoA réductase et le lieu principal d’action. On a montré que cette sélectivité tissulaire de
simvastatine administré par voie orale, et la faible distribution extra-hépatique qui en résulte,
sont nettement supérieures à ce que l’on observe lorsque le médicament est administré sous la
forme active, à savoir un acide hydroxylé à chaîne ouverte. Dans les études pharmacocinétiques,
l’inhibition de l’HMG-CoA réductase est l’étape qui sert de base aux dosages des métabolites
acides
-hydroxylés (inhibiteurs actifs) et, après hydrolyse, aux dosages des inhibiteurs actifs et
latents (inhibiteurs totaux), les deux étant mesurés dans le plasma après l’administration de la
simvastatine.
À la suite de l’administration chez l’humain d’une dose orale de simvastatine marquée au
13 % de la dose a été retrouvée dans l’urine et 60 % dans les fèces. Ce dernier pourcentage
représente les équivalents de médicament absorbés qui sont excrétés dans la bile ainsi que les
fractions non absorbées de médicament.
Lors d’une étude où l’on avait administré une dose unique de médicament à neuf sujets en bonne
santé, on a estimé que moins de 5 % de la dose de simvastatine administrée par voie orale se
retrouvait dans le sang sous forme d’inhibiteurs actifs. Avec l’administration de comprimés de
simvastatine, le coefficient de variation, qui tient compte de la variabilité entre les sujets, était
d’environ 48 % pour l’aire sous la courbe (ASC) évaluant l’activité inhibitrice totale dans la
grande circulation.
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Monographie de Produit – Mylan-Simvastatin Page 43 de 59
Chez l’humain, la simvastatine et son métabolite acide
-hydroxylé se lient aux protéines
plasmatiques à un taux supérieur à 94 %. Aucune étude sur des animaux n’a été effectuée pour
vérifier si la simvastatine traversait la barrière placentaire.
La simvastatine est métabolisée par les enzymes hépatiques microsomales (isoforme 3A4 du
cytochrome
P450).
Les principaux métabolites actifs de la simvastatine retrouvés dans le plasma
humain sont l’acide
-hydroxylé et quatre autres métabolites actifs. Les concentrations
plasmatiques maximales pour les inhibiteurs actifs et les inhibiteurs totaux ont été atteintes 1,3 à
2,4 heures après l’administration de la dose. Bien que les doses thérapeutiques recommandées
soient de 10 à 40 mg par jour, il n’y a pas eu de déviation importante concernant la linéarité de
l’aire sous la courbe des inhibiteurs dans la circulation générale, avec des augmentations de la
dose pouvant atteindre 120 mg. Dans les concentrations mesurées chez des sujets à jeun, le profil
plasmatique des inhibiteurs n’a pas été modifié lorsque la simvastatine était administrée
immédiatement avant un repas d’épreuve.
Lors d’une étude menée chez des patients atteints d’insuffisance rénale grave (clairance de la
créatinine < 30 mL/min), les concentrations plasmatiques des inhibiteurs totaux après
l’administration d’une seule dose d’un inhibiteur de l’HMG-CoA réductase apparenté ont été
environ deux fois plus élevées que celles qui avaient été observées chez des volontaires en bonne
santé.
Bien que le mécanisme exact ne soit pas encore parfaitement élucidé, on a observé que la
cyclosporine augmente l’aire sous la courbe (ASC) des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase.
L’augmentation de l’ASC de la forme acide de la simvastatine serait attribuable en partie à son
action inhibitrice sur le CYP3A4 (voir CONTRE-INDICATIONS).
Dans une étude pharmacocinétique, l’administration conjointe du diltiazem a augmenté de
2,7 fois l’exposition à la forme acide de la simvastatine, une hausse qui serait attribuable à son
action inhibitrice sur le CYP3A4 (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les
muscles, et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
Dans une étude pharmacocinétique, l’administration conjointe de l’amlodipine a augmenté de 1,6
fois l’exposition à la forme acide de la simvastatine (voir MISES EN GARDE ET
PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles, et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
Dans une étude pharmacocinétique, l’administration conjointe d’une dose unique de 2 g de
niacine à libération prolongée et de simvastatine à 20 mg a entraîné une légère augmentation de
l’ASC de la simvastatine et de la forme acide de la simvastatine (de 1,4 et de 1,6 fois,
respectivement) et de la Cmax des concentrations plasmatiques de la forme acide de la
simvastatine (de 1,8 fois) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles,
et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
Lors d’une étude menée auprès de 12 sujets en bonne santé, la simvastatine administrée à la dose
maximale de 80 mg n’a exercé aucun effet sur le métabolisme du midazolam et de
l’érythromycine radiomarquée, par des substrats du CYP3A4. Ces résultats indiquent que la
Monographie de Produit – Mylan-Simvastatin
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simvastatine n’est pas un inhibiteur du CYP3A4 et, par conséquent, qu’elle ne devrait pas agir
sur les taux plasmatiques des autres médicaments métabolisés par le CYP3A4.
Le risque de myopathie augmente en présence d’une forte activité inhibitrice à l’égard de
l’HMG-CoA réductase dans le plasma. La prise de puissants inhibiteurs du CYP3A4 peut
augmenter l’activité inhibitrice exercée sur l’HMG-CoA réductase dans le plasma et accroître le
risque de myopathie (voir CONTRE-INDICATIONS, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,
Effets sur les muscles, et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
Pharmacologie chez l’animal
Cultures cellulaires
Deux systèmes ont été utilisés pour démontrer l’inhibition de la synthèse du cholestérol par la
simvastatine, soit in vitro sur des cellules de mammifères en cultures et in vivo chez le rat. Dans
les cultures de cellules animales, les valeurs de la CI
servant à mesurer l’inhibition par la
simvastatine de la synthèse des stérols, et déterminées d’après l’incorporation d’acétate marqué
C dans les stérols marqués au
C, ont été de 19,3 nM pour la lignée de cellules L-M de
souris, de 13,3 nM pour la lignée d’hépatocytes de rat H4IIE et de 15,6 nM pour la lignée
d’hépatocytes humains Hep G-2. Ces résultats démontrent que la simvastatine est active aussi
bien sur l’enzyme humaine que sur l’enzyme des rongeurs.
Rats
On a évalué l’efficacité in vivo de la simvastatine en mesurant le taux d’inhibition de
l’incorporation d’acétate marqué au
C dans le cholestérol marqué au
C chez des rats.
On a administré (par sonde gastrique) une dose orale unique de simvastatine à un groupe
de dix rats mâles; les doses s’échelonnaient entre 0,15 et 2,4 mg/kg. Cette étude a permis de
démontrer que la simvastatine administrée par voie orale est un inhibiteur actif de la synthèse du
cholestérol, les valeurs de la DI
se situant entre moins de 0,15 et 0,2 mg/kg; le taux d’inhibition
était de 87 % moins d’une heure après l’administration d’une dose orale de 2,4 mg/kg de
médicament.
Chiens
Des études utilisant le chien comme modèle animal ont été menées dans le but d’évaluer les
effets de la simvastatine sur le cholestérol lipoprotéinique total sérique. Ces études ont démontré
que le chien répondait aux inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase puisque ceux-ci avaient entraîné
une baisse des taux de cholestérol circulant, contrairement au rat pour lequel on n’a pu démontrer
d’effet soutenu de ces médicaments sur les taux de cholestérol.
Des chiens Beagle mâles ont été traités avec 12 g de cholestyramine, une résine fixatrice des
acides biliaires. La réduction moyenne du cholestérol total plasmatique a été de 35 %.
Parmi les chiens préalablement traités à la cholestyramine, cinq ont reçu par voie orale
1 mg/kg/jour de simvastatine dans leur ration alimentaire durant une période de 21 jours et
quatre autres ont reçu 2 mg/kg/jour de simvastatine dans leur ration alimentaire durant une
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période de 24 jours. Ce traitement a entraîné une baisse additionnelle respective de 29,1 % et de
37,6 % du cholestérol total par rapport aux valeurs obtenues avec l’administration de
cholestyramine.
La simvastatine agit principalement sur le LDL-cholestérol, bien que chez le chien, environ 70 %
à 80 % du cholestérol circulant soit sous la forme de HDL-cholestérol. Chez les chiens
préalablement traités à la cholestyramine, on a observé une réduction du LDL-cholestérol allant
de 57 % à 72 % et une réduction du HDL-cholestérol comprise entre 19 % et 38 %.
Dans une autre étude, cinq chiens nourris à la nourriture sèche ont reçu par voie orale
8 mg/kg/jour de simvastatine dans leur ration alimentaire, durant une période de 24 jours.
Les réductions moyennes du cholestérol total et du LDL-cholestérol ont été respectivement de
26,2 % et de 62 %. Le taux de HDL-cholestérol a baissé légèrement, mais cette diminution n’a
pas été jugée significative.
Pharmacocinétique
La pharmacocinétique de la simvastatine a été étudiée chez la souris, le rat et le chien.
Chez le rat et le chien, l’absorption de la simvastatine, estimée en fonction d’une dose
intraveineuse de référence, équivalait en moyenne à 85 % de la dose administrée par voie orale.
Des études chez le chien ont montré que la quantité de médicament absorbée qui se retrouve dans
la circulation générale (biodisponibilité) est limitée par une forte extraction hépatique de premier
passage (site d’action primaire), les équivalents de médicament étant ultérieurement excrétés
dans la bile. En raison de cette forte extraction hépatique, la quantité de médicament qui se
retrouve dans la circulation générale est faible.
Chez le chien, la simvastatine et son métabolite actif se lient aux protéines plasmatiques à un
taux supérieur à 90 %.
On a pu démontrer chez la souris et le rat seulement qu’un métabolite de la simvastatine est
formé par
-oxydation. L’excrétion biliaire est la principale voie d’élimination des métabolites
de la simvastatine.
Chez le chien, 74 % de la radioactivité d’une dose orale de simvastatine marquée au
C a été
retrouvée dans les fèces et 11 % dans l’urine.
Monographie de Produit – Mylan-Simvastatin
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TOXICOLOGIE
Tableau 10 – Toxicité aiguë
Simvastatine
Espèce
Sexe
Voie d’administration
DL
50
(mg/kg)
Souris
Souris
Souris
Souris
Souris
Souris
Chien
Femelle
Mâle
Femelle
Mâle
Femelle
Mâle
Femelle
Mâle
Femelle
Mâle
Femelle
Mâle
Orale
Orale
Intrapéritonéale
Intrapéritonéale
Sous-cutanée
Sous-cutanée
Orale
Orale
Intrapéritonéale
Intrapéritonéale
Sous-cutanée
Sous-cutanée
Orale
4411
3000
1033
1800
1009
>5000
4438
1088
>5000
Forme acide di-hydroxylée à chaîne ouverte de la simvastatine
L-654,969
Souris
Souris
Femelle
Mâle
Femelle
Mâle
Orale
Orale
Orale
Orale
1820
1625
1280
2080
Toxicité subaiguë et chronique
L’ensemble des effets toxiques produits par la simvastatine chez le chien, le rat, la souris, le
lapin et le singe était prévisible en raison de l’amplitude des doses administrées, de la forte
activité inhibitrice de la simvastatine vis-à-vis de la synthèse du mévalonate et du rôle essentiel
de l’HMG-CoA réductase dans le maintien de l’homéostasie cellulaire; ces effets sont énumérés
au tableau 11.
Tableau 11 – Simvastatine
Organes cibles évalués dans les études chez l’animal
Espèces
Chien
Rat
Souris
Lapin
Singe
Foie
Thyroïde
Rein
Vésicule biliaire
Eil (cristallin)
Estomac (non glandulaire)
Testicules
NÉ = Non évalué
SO = Sans objet
+ = Organe affecté d’une façon quelconque par le traitement médicamenteux
- = Aucun effet observé sur cet organe chez les animaux de cette espèce
_____________________________________________________________________________________________
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Le tableau suivant résume les effets défavorables importants observés durant les études visant à
évaluer la toxicité à long terme de la simvastatine.
Tableau 12 – Simvastatine - Effets défavorables importants
Dose minimale
toxique
(mg/kg/jour)
Dose sans effet
(mg/kg/jour)
CHIEN
Cataractes
Dégénérescence testiculaire
Élévation des transaminases sériques
LAPIN
Nécrose hépatocellulaire
Nécrose tubulaire rénale
Nécrose de la vésicule biliaire
RAT
Atypie hépatocellulaire
Hyperplasie de la muqueuse gastrique non glandulaire
Adénome des cellules folliculaires thyroïdiennes
(femelles seulement)
Hépatomégalie (femelles seulement)
Cataractes sous-capsulaires postérieures ou cataractes
totales
SOURIS
Hyperplasie de la muqueuse gastrique non glandulaire
Foie
– Adénome hépatocellulaire
– Carcinome hépatocellulaire
Poumon
– Adénome
ND = Non déterminé
Plusieurs études ont été menées dans le but précis de déterminer la relation entre les réactions
défavorables de la simvastatine et l’inhibition de l’HMG-CoA réductase, l’objectif étant d’avoir
la perspective nécessaire pour évaluer les risques chez l’humain.
Les résultats de ces études sont présentés au tableau ci-dessous.
Monographie de Produit – Mylan-Simvastatin
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Tableau 13 – Simvastatine
Principaux effets défavorables observés au cours des études d’innocuité
Relation avec l’inhibition de l’HMG-CoA réductase
Clairement liés au mode d’action
Modifications histomorphologiques du foie chez le rat
Nécrose du foie, du rein et de la vésicule biliaire chez le lapin
Hyperplasie de la muqueuse gastrique non glandulaire chez les rongeurs
Probablement liés au mode d’action
Élévation
des transaminases sériques chez le chien
Cataractes chez le chien
Lien incertain ou inconnu avec le mode d’action
Dégénérescence testiculaire chez le chien
Aucun lien avec l’inhibition de l’HMG-CoA réductase
Hépatomégalie et hypertrophie de la thyroïde chez le rat
Adénome des cellules folliculaires thyroïdiennes chez le rat
Au cours des études chez le chien, on a noté l’apparition de cataractes, bien qu’à une fréquence
très faible, avec l’administration de doses élevées de simvastatine. On n’a pas pu établir de
corrélation nette entre le degré de réduction des lipides sériques et la formation de cataractes; par
contre, on a observé une relation constante entre la présence de taux élevés de simvastatine et
d’inhibiteurs apparentés de l’HMG-CoA réductase dans le sang et l’apparition de cataractes.
Chez les chiens qui ont reçu la dose minimale cataractogène, soit 50 mg/kg/jour, les
concentrations sériques de médicament (exprimées sous forme d’inhibiteurs totaux) sont 5 fois
plus élevées que celles obtenues chez l’humain avec la dose thérapeutique maximale anticipée,
soit 1,6 mg/kg (80 mg/jour chez un homme de 50 kg). La dose de simvastatine jugée sans effet
en ce qui concerne la formation de cataractes est de 10 mg/kg/jour. Cette dose a été administrée à
des chiens durant une période pouvant atteindre 2 ans sans que survienne la formation
d’opacités.
Des élévations légères et transitoires des transaminases sériques ont été observées chez les chiens
traités avec la simvastatine; ces élévations étaient liées à la dose. Les changements observés
pouvaient se manifester soit sous la forme d’une hausse faible et soutenue des transaminases, soit
sous la forme de clochers transitoires du taux d’enzymes; ces manifestations, constatées chez
environ 10 % à 40 % des chiens traités avec la simvastatine, ont disparu bien que l’on ait
poursuivi l’administration du médicament. Aucun symptôme clinique n’a été observé chez les
chiens ayant présenté une hausse des transaminases; en outre, la hausse des transaminases n’a
atteint dans aucun cas des taux associés à une nécrose hépatique franche et ce, malgré la
poursuite du traitement. Aucune modification histopathologique n’a été constatée dans le foie
des chiens qui avaient reçu la simvastatine.
Lors de deux études d’innocuité menées chez le chien, une dégénérescence testiculaire a été
observée avec l’administration d’une dose de 30 mg/kg/jour et de 90 mg/kg/jour de simvastatine.
Des études spécifiques destinées à vérifier la nature de ces changements n’ont pu apporter de
réponse concluante, étant donné que ces effets sont peu reproductibles et qu’ils ne sont pas reliés
à la dose, au taux sérique de cholestérol ou à la durée du traitement. Par ailleurs, aucun
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Monographie de Produit – Mylan-Simvastatin Page 49 de 59
changement dans les taux d’androgènes et de gonadotrophines sériques n’a été relié au traitement
à la simvastatine chez le chien. Une dose de 50 mg/kg/jour de simvastatine a été administrée à
des chiens durant une période pouvant atteindre 2 ans, sans que l’on ait observé d’effet au niveau
des testicules.
Dans une étude menée chez des rats, une nécrose des muscles de l’appareil locomoteur est
survenue à la dose de 90 mg/kg, administrée deux fois par jour; il s’agissait toutefois d’une dose
létale chez le rat.
Carcinogenèse et mutagenèse
Lors des études initiales visant à évaluer le pouvoir cancérigène de la simvastatine chez le rat et
la souris, on a utilisé des doses allant de 1 mg/kg/jour à 25 mg/kg/jour (16 fois la dose maximale
recommandée chez l’humain, pour une personne de 50 kg). Aucune augmentation de la
fréquence de tumeurs reliées au traitement n’a été observée chez la souris, dans aucun tissu.
Une hausse significative sur le plan statistique (p ≤ 0,05) de la fréquence des adénomes des
cellules folliculaires thyroïdiennes a été observée chez les rates qui avaient reçu des doses de
25 mg/kg/jour de simvastatine (16 fois la dose maximale recommandée chez l’humain). Ce type
de tumeur bénigne n’a été constaté que chez les rates; de tels changements ne sont pas survenus
chez les rats ou encore chez les rates qui avaient reçu des doses plus faibles (jusqu’à 5
mg/kg/jour, soit 3,1 fois la dose maximale recommandée chez l’humain). Ces tumeurs
représentent un effet secondaire associé à une plus grande clairance de la thyroxine provoquée
par la simvastatine chez la rate. Aucune hausse significative sur le plan statistique de la
fréquence d’autres types de tumeurs n’a été constatée dans les tissus des rats recevant de la
simvastatine.
Les résultats d’une autre étude d’une durée de 73 semaines visant à évaluer les effets
carcinogènes chez des souris qui recevaient de la simvastatine à des doses pouvant aller jusqu’à
400 mg/kg/jour (250 fois la dose maximale recommandée chez l’humain, pour une personne de
50 kg) ont montré une augmentation de la fréquence des adénomes et des carcinomes
hépatocellulaires et des adénomes pulmonaires aux doses de 100 et de 400 mg/kg/jour, ainsi
qu’une hausse de la fréquence des adénomes de la glande de Harder à la dose de 400 mg/kg/jour.
Les résultats de cette étude et ceux de l’étude initiale de 92 semaines sur les effets carcinogènes
chez la souris ont permis d’établir que la dose sans effet était de 25 mg/kg/jour (16 fois la dose
maximale recommandée chez l’humain).
Une augmentation de la fréquence des adénomes hépatocellulaires reliée au traitement a été mise
en évidence dans une étude de 106 semaines visant à évaluer les effets carcinogènes chez des rats
qui avaient reçu des doses de simvastatine allant de 50 mg/kg/jour à 100 mg/kg/jour (31 à 63 fois
la dose maximale recommandée chez l’humain). La dose sans effet est demeurée la même, soit
25 mg/kg/jour (16 fois la dose maximale recommandée chez l’humain), telle qu’elle avait été
établie dans l’étude initiale sur l’effet carcinogène. Une augmentation de la fréquence des lésions
hyperplasiques de la thyroïde a également été observée; toutefois, ces résultats concordent avec
les observations précédentes, à savoir que cette réponse est spécifique à cette espèce animale et
qu’elle ne peut s’appliquer à l’humain.
Monographie de Produit – Mylan-Simvastatin
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Aucun effet mutagène n’a été observé lors d’une épreuve de mutagénicité microbienne utilisant
des souches mutantes de Salmonella typhimurium, avec ou sans activation métabolique à l’aide
d’extraits de foie de rat ou de souris. De plus, aucune anomalie génétique n’a été constatée lors
d’une analyse in vitro par élution alcaline sur des hépatocytes de rat, d’une épreuve de
mutagénicité sur la souche V-79 de cellules de mammifères, de la recherche d’aberrations
chromosomiques in vitro sur des cellules CHO ou encore de la recherche d’aberrations
chromosomiques in vivo sur la moelle osseuse de la souris.
Études – Reproduction et effets tératogènes
Aucune donnée indiquant un effet tératogène n’a été mise en évidence chez le rat ou le lapin aux
doses maximales tolérées par ces deux espèces, pouvant aller jusqu’à 25 mg/kg/jour et 10
mg/kg/jour, respectivement (16 fois et 6,3 fois la dose maximale recommandée chez l’humain,
respectivement).
Cependant, chez le rat, l’administration d’une dose orale de 60 mg/kg/jour du métabolite acide
hydroxylé pharmacologiquement actif de la simvastatine a entraîné une baisse du poids corporel
maternel et une augmentation de la fréquence des résorptions fœtales et des malformations
squelettiques, comparativement au placebo. Les résultats d’études subséquentes où l’on a
administré ce métabolite à des doses allant jusqu’à 60 mg/kg/jour ont montré que ces résorptions
et ces malformations squelettiques étaient liées à une toxicité maternelle (lésions du préestomac
liées à une perte de poids maternelle) spécifique aux rongeurs et qu’il est très peu probable que
ces manifestations proviennent d’un effet direct du métabolite sur le fœtus. Bien qu’aucune étude
n’ait été menée avec la simvastatine, le traitement de rates gravides au moyen d’un inhibiteur de
l’HMG-CoA réductase apparenté à des doses de 80 et de 400 mg/kg/jour (10 fois et 52 fois la
dose maximale recommandée d’après la surface corporelle en mg/m
) a réduit les taux
plasmatiques de mévalonate chez le foetus.
_____________________________________________________________________________________________
Monographie de Produit – Mylan-Simvastatin Page 51 de 59
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Monographie de produit pour ZOCOR
de Merck Frosst Canada Ltée., date de révision :
Le 10 août, 2018; no de contrôle de la présentation: 215663.
Monographie de produit pour ZOCOR
de Merck Frosst Canada Ltée., date de révision :
Le 24 mai 2019; no de contrôle de la présentation: 224707.
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PARTIE III :
RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR
Pr
MYLAN-SIMVASTATIN
Comprimés de simvastatine, USP
Le présent dépliant constitue la troisième et dernière partie d’une
« monographie de produit » publiée à la suite de l’approbation de
la vente au Canada de MYLAN-SIMVASTATIN et s’adresse
tout particulièrement aux consommateurs. Le présent dépliant
n’est qu’un résumé et ne donne pas tous les renseignements au sujet
de MYLAN-SIMVASTATIN. Pour toute question au sujet de ce
médicament, communiquez avec votre médecin, votre infirmière ou
votre pharmacien.
Important - Ce médicament est prescrit pour un problème de
santé particulier et pour votre usage personnel seulement. Ne le
donnez pas à d’autres personnes et ne l’utilisez pas pour traiter
d’autres affections.
AU SUJET DE CE MÉDICAMENT
MYLAN-SIMVASTATIN est la marque déposée utilisée pour la
substance appelée simvastatine. MYLAN-SIMVASTATIN ne
peut s’obtenir que sur ordonnance du médecin.
Les raisons d’utiliser ce médicament
Votre médecin vous a prescrit MYLAN-SIMVASTATIN pour
vous aider à abaisser dans votre sang les taux de cholestérol et de
corps gras ou lipides appelés triglycérides et afin de réduire les
risques pour la santé associés à la maladie coronarienne.
Un taux élevé de cholestérol peut causer une maladie
coronarienne en obstruant les vaisseaux sanguins (athérosclérose)
qui transportent l’oxygène et les éléments nutritifs au cœur.
Si vous souffrez d’une maladie coronarienne, ou si vous présentez
d’autres signes d’athérosclérose, comme des antécédents
d’accident vasculaire cérébral ou des symptômes de maladie
vasculaire périphérique, ou un diabète (quel que soit le taux de
cholestérol dans votre sang), MYLAN-SIMVASTATIN devrait
contribuer à réduire le risque de crise cardiaque ou d’accident
vasculaire cérébral.
Vous pouvez également retirer des bienfaits du traitement avec
MYLAN-SIMVASTATIN si vous avez des taux élevés de
cholestérol associés ou non à des taux élevés de triglycérides
(hypercholestérolémie primitive ou hyperlipidémie mixte) ou si
vous présentez une hypercholestérolémie familiale homozygote
(taux élevé de cholestérol transmis héréditairement par les deux
parents).
Comme partie intégrante de votre plan de traitement visant à
réduire votre taux de cholestérol et selon votre état de santé et
votre mode de vie, votre médecin, votre infirmière ou votre
pharmacien vous conseillera peut-être de suivre un régime
alimentaire et d’autres mesures comme l’exercice et la maîtrise du
poids.
L’innocuité et l’efficacité de MYLAN-SIMVASTATIN ont été
évaluées chez les garçons et les filles (ayant eu leurs premières
menstruations au moins un an auparavant) âgés de 10 à 17 ans
(voir Utilisation appropriée de ce médicament). MYLAN-
SIMVASTATIN n’a pas été évalué chez les enfants de moins de
10 ans. Pour de plus amples renseignements, consultez votre
médecin, votre infirmière ou votre pharmacien.
Les effets de ce médicament
La simvastatine fait partie de la classe de médicaments connus
sous le nom d’inhibiteurs de l’HMG-CoA
réductase. Ces
composés inhibent ou, en d’autres mots, bloquent une enzyme
dont l’organisme a besoin pour produire le cholestérol. De cette
façon, le foie fabrique moins de cholestérol. Des médicaments
comme MYLAN-SIMVASTATIN sont prescrits en plus et non
en remplacement du régime alimentaire et d’autres mesures. La
simvastatine abaisse les taux sanguins de cholestérol (en
particulier le cholestérol lié aux lipoprotéines de basse densité
[LDL-C]) et de triglycérides, une substance lipidique (corps gras).
MYLAN-SIMVASTATIN entraîne une réduction du taux de
cholestérol dans votre sang. Un taux élevé de cholestérol peut
causer une maladie coronarienne en obstruant les vaisseaux
sanguins qui transportent l’oxygène et les éléments nutritifs au
cœur.
Les circonstances où il est déconseillé d'utiliser ce médicament
Ne prenez pas MYLAN-SIMVASTATIN :
si vous êtes allergique à la simvastatine ou à l’un des
ingrédients non médicinaux de ce médicament;
si vous présentez une affection hépatique évolutive;
si vous êtes enceinte ou si vous allaitez.
si vous prenez l’un des médicaments suivants :
– certains antifongiques (comme l’itraconazole, le
kétoconazole, le posaconazole ou le voriconazole);
– des inhibiteurs de la protéase du VIH (comme l’indinavir,
le nelfinavir, le ritonavir et la saquinavir);
– certains inhibiteurs de la protéase du virus de l’hépatite C
(comme le bocéprévir ou le télaprévir);
– certains antibiotiques (érythromycine, clarithromycine ou
Télithromycine);
– l’antidépresseur néfazodone;
– les médicaments contenant du cobicistat;
– du gemfibrozil (dérivé de l’acide fibrique pour diminuer le
cholestérol);
– de la cyclosporine;
– du danazol.
Si vous n’êtes pas sûr que votre médicament fait partie de ceux
mentionnés ci-dessus, votre médecin, votre infirmière ou votre
pharmacien pourra vous renseigner.
L’ingrédient médicinal
La simvastatine
Les ingrédients non médicinaux
Acide ascorbique, acide citrique, amidon prégélifié, alcool
déshydraté, butylhydroxyanisol, cellulose microcristalline,
dioxyde de titane, hydroxypropylméthylcellulose, monohydrate
IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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de lactose, stéarate de magnésium et talc. Les comprimés
MYLAN-SIMVASTATIN à 5 mg renferment polydextrose; à 5,
10, 40 et 80 mg
- triacétine; à 5 et à 20 mg - polyéthylèneglycol; à 5, 10, 20, 40 et
80 mg - de l’oxyde ferrique rouge; à 5, 10 et 20 mg - de l’oxyde
ferrique jaune; à 20 mg - de l’oxyde ferrique noir.
Les formes posologiques
Comprimés à 5 mg (chamois), à 10 mg (pêche), à 20 mg (ocre), à
40 mg (rouge brique) et à 80 mg (rouge brique).
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Avant de prendre MYLAN-SIMVASTATIN, veuillez signaler à
votre médecin, votre infirmière ou à votre pharmacien les
situations suivantes :
Si vous êtes enceinte ou envisagez de le devenir, ou si vous
allaitez ou avez l’intention de le faire.
Si vous avez un problème à la thyroïde.
Si vous prenez, régulièrement, trois verres ou plus de boissons
alcoolisées par jour.
Si vous prenez un autre médicament qui abaisse le taux de
cholestérol, comme les fibrates (gemfibrozil, fénofibrate), la
niacine ou l’ézétimibe.
Si vous prenez d’autres médicaments, y compris des
médicaments délivrés sur ordonnance ou obtenus en vente libre ou
des produits naturels, en raison des interactions possibles entre les
médicaments.
Si vous avez des antécédents familiaux de troubles musculaires.
Si vous avez déjà eu des problèmes musculaires (douleur,
sensibilité) après avoir pris un inhibiteur de l’HMG-CoA
réductase (statine), comme l ’atorvastatine, la fluvastatine, la
lovastatine, la pravastatine et la rosuvastatine, ou si vous avez
développé une allergie ou une intolérance à l’un de ces
médicaments.
Si vous avez des problèmes au niveau des reins ou du foie.
Si vous souffrez de diabète. MYLAN-SIMVASTATIN
peut
entraîner une légère augmentation du taux de sucre dans le sang.
Discutez avec votre médecin, votre infirmière ou votre
pharmacien de vos risques de développer le diabète.
Si vous avez subi une intervention chirurgicale ou une lésion
des tissus.
Si vous pratiquez des exercices physiques intenses.
Si vous êtes en âge de procréer. Les composés à base de
cholestérol sont essentiels au développement du fœtus. Par
ailleurs, les médicaments qui abaissent le cholestérol peuvent
comporter un risque pour le fœtus. Les femmes en âge de procréer
doivent parler avec leur médecin, leur infirmière ou leur
pharmacien des risques potentiels du médicament pour le fœtus et
de l’importance d’utiliser une méthode contraceptive.
Si vous devenez enceinte. MYLAN-SIMVASTATIN ne doit
pas être utilisé chez les femmes enceintes. Si vous devenez
enceinte, vous devez cesser immédiatement la prise du
médicament et consulter votre médecin, votre infirmière ou votre
pharmacien.
Si vous êtes d’origine asiatique.
Lorsque vous amorcez un traitement avec MYLAN-
SIMVASTATIN, après avoir augmenté la dose de ce médicament
ou à tout moment, vous devez aviser votre médecin, votre
infirmière ou votre
pharmacien sans tarder si vous présentez une douleur, une
sensibilité ou une faiblesse musculaires inexpliquées.
Assurez-vous de dire à votre médecin, à votre infirmière ou a
votre pharmacien que vous prenez MYLAN-SIMVASTATIN si
vous devez subir une chirurgie majeure non urgente ou si vous
avez tout autre nouveau problème de santé grave.
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Pendant votre traitement avec MYLAN-SIMVASTATIN, vous
devez informer votre médecin, votre infirmière ou votre
pharmacien de tous les médicaments que vous prenez ou que vous
prévoyez utiliser, y compris ceux obtenus en vente libre. Vous
devez également informer tout médecin qui vous prescrit un
nouveau médicament que vous prenez MYLAN-SIMVASTATIN.
Étant donné que l’administration de MYLAN-SIMVASTATIN
conjointement avec certains médicaments ou certaines substances
peut accroître le risque de problèmes musculaires (voir Effets
secondaires et mesures à prendre), il est particulièrement
important d’informer votre médecin, votre infirmière ou votre
pharmacien lorsque vous prenez l’un des médicaments suivants :
des antifongiques (comme l’itraconazole, le kétoconazole le
posaconazole ou le voriconazole);
des inhibiteurs de la protéase du VIH (comme l’indinavir, le
nelfinavir, le ritonavir et la saquinavir);
des antiviraux utilisés pour traiter l’hépatite C (comme le
bocéprévir, le télaprévir, l’elbasvir ou le grazoprévir);
des antibiotiques (érythromycine, clarithromycine,
Télithromycine et acide fusidique [par voie intraveineuse ou
Orale]);
de la néfazodone (antidépresseur);
des médicaments contenant du cobicistat;
de la cyclosporine (immunosuppresseur);
du danazol;
des fibrates/dérivés de l’acide fibrique (bezafibrate et
gemfibrozil) (médicaments utilisés pour traiter les problèmes liés
aux taux de lipides)
de l’amiodarone (médicament utilisé pour traiter les
irrégularités du rythme cardiaque)
du vérapamil, du diltiazem ou de l’amlodipine (médicaments
utilisés pour traiter l’hypertension, l’angine de poitrine ou d’autres
affections cardiaques)
du lomitapide (médicament utilisé pour traiter un type rare et
grave de cholestérol d’origine génétique);
de la daptomycine (médicament utilisé pour traiter les
infections compliquées de la peau et des structures cutanées
ainsi que les infections bactériennes du sang, y compris
certaines infections des valvules cardiaques);
du jus de pamplemousse (qu’il faut éviter de consommer
pendant le traitement avec simvastatine).
IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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Il est également important d’informer votre médecin, votre
infirmière ou votre pharmacien si vous prenez des
corticostéroïdes, des anticoagulants (médicaments qui préviennent
la formation de caillots sanguins comme la warfarine), de la
colchicine (médicament qui traite la goutte), de la digoxine
(médicament utilisé pour traiter certains problèmes cardiaques),
de la niacine ou du fénofibrate, un autre dérivé de l’acide fibrique.
Certaines de ces interactions ont déjà été mentionnées à la section
précédente intitulée “ Les circonstances où il est déconseillé
d’utiliser ce medicament ”.
UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT
Dose habituelle
Prenez votre médicament tel que l’a prescrit votre médecin,
votre infirmière ou votre pharmacien. Ne modifiez pas la dose du
médicament sauf si votre médecin vous le prescrit. On
recommande habituellement de le prendre en une seule dose, avec
le repas du soir. Étant donné le risqué accru de problèmes
musculaires, la dose quotidienne de 80 mg doit être recommandée
qu’aux patients qui prennent cette dose depuis un certain temps
sans présenter de problème musculaire ou à ceux qui présentent
un risque élevé de maladies cardiaques et qui ne tolèrent aucune
autre statine. Il importe de toujours prendre les comprimés selon
les directives du médecin. Ne modifiez pas la posologie et
n’interrompez pas le traitement sans consulter votre médecin,
votre infirmière ou votre pharmacien.
Chez les enfants (10 à 17 ans), la dose initiale habituelle
recommandée est de 10 mg par jour, à prendre dans la soirée. La
dose maximale recommandée est de 40 mg par jour.
Conformez-vous rigoureusement aux recommandations de votre
médecin, de votre infirmière ou de votre pharmacien en matière de
régime alimentaire, d’exercice physique et de maîtrise du poids.
Lorsque vous prenez MYLAN-SIMVASTATIN, vous devez
éviter de boire du jus de pamplemousse
Si vous prenez MYLAN-SIMVASTATIN conjointement avec
la cholestyramine ou une autre résine, assurez-vous de laisser un
intervalle d’au moins deux heures entre la prise des deux
médicaments.
Respectez le calendrier des visites établi par votre médecin,
votre infirmière ou votre pharmacien afin que les analyses de sang
nécessaires soient effectuées et que le médecin puisse juger de
l’amélioration de votre état aux intervalles appropriés.
Évitez la consommation excessive d’alcool.
Ne prenez pas d’autres médicaments, sans en avoir d’abord
discuté avec votre médecin, votre infirmière ou votre pharmacien.
Prévenez votre médecin, votre infirmière ou votre pharmacien
si vous souffrez d’une blessure ou d’une infection grave.
Prévenez votre médecin, votre infirmière ou votre pharmacien
dans le cas où vous devez subir une intervention chirurgicale,
quelle qu’elle soit. Faites aussi savoir au médecin traitant que
vous prenez MYLAN-SIMVASTATIN.
Surdosage
Si vous croyez avoir pris trop de MYLAN-SIMVASTATIN,
communiquez immédiatement avec votre professionnel de
la santé, le service des urgences d’un hôpital ou votre
centre antipoison régional, même si vous ne présentez pas
de symptômes.
Dose oubliée
Si vous oubliez de prendre un comprimé, prenez-le dès que vous
vous apercevez de votre oubli, à moins qu’il soit presque temps de
prendre la dose suivante; ne prenez alors que la dose prescrite au
moment indiqué. Ne prenez pas une double dose de MYLAN-
SIMVASTATIN.
EFFETS SECONDAIRES ET MESURES À PRENDRE
En plus de l’effet escompté, tout médicament est susceptible de
produire des effets secondaires.
Les effets secondaires suivants peuvent se manifester dans
certains cas, mais ils n’exigent généralement pas que vous
consultiez votre médecin. Ces réactions peuvent apparaître et
disparaître au cours du traitement. Si elles persistent ou
deviennent incommodantes, vous devez les signaler à votre
médecin, à votre infirmière ou à votre pharmacien. Ces
réactions comprennent :
Constipation, diarrhée, gaz intestinaux, troubles de la digestion,
nausées
Douleur abdominale
Maux de tête
Éruptions cutanées
Trouble de la mémoire
Perte de mémoire
Confusion
Troubles du sommeil
Dépression
Dysfonction érectile
Problèmes respiratoires, y compris toux persistante et
essoufflement ou fièvre
Les effets secondaires possibles rapportés avec d’autres statines
comprennent :
Troubles du sommeil, y compris cauchemars.
Des effets secondaires, comme la myalgie (douleur musculaire),
la myopathie (trouble musculaire accompagné de douleur ou de
faiblesse [qui pourrait, dans de très rares cas, persister après
l’arrêt du traitement au moyen de MYLAN-SIMVASTATIN]), la
rhabdomyolyse (affection causant une dégradation des muscles) et
une sensibilité associée, et de rares cas de dégradation musculaire
se traduisant par des lésions rénales pouvant causer le décès ont
été rapportés avec les médicaments de la classe des inhibiteurs de
l’HMG-CoA réductase (statines), y compris MYLAN-
SIMVASTATIN. Le risque de dégradation musculaire est plus
grand chez les patients qui prennent des doses élevées de
MYLAN-SIMVASTATIN, particulièrement la dose de 80 mg. Ce
risque est également plus élevé chez les patients plus âgés (65 ans
et plus), les femmes et les patients qui présentent une fonction
rénale anormale ou un problème à la glande thyroïde.
Vous devez consulter régulièrement votre médecin afin qu’il
mesure votre taux de cholestérol et qu’il puisse déceler tout effet
secondaire potentiel. Il devrait réaliser une analyse sanguine dans
le but d’évaluer votre fonction hépatique avant d’amorcer un
traitement avec MYLAN-SIMVASTATIN
et pour déceler tout
symptôme de troubles du foie pendant la prise de MYLAN-
SIMVASTATIN.
IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
Page 59
MYLAN-SIMVASTATIN
peut causer des anomalies dans les
résultats des tests sanguins. Votre médecin décidera quand
procéder aux tests sanguins et en interprétera les résultats.
EFFETS SECONDAIRES GRAVES, COMMENT ILS SE
MANIFESTENT ET CE QU’IL FAUT FAIRE
Symptôme ou effet
Communiquez avec
votre professionnel
de la santé
Cessez de
prendre le
médicament
et consultez
un médecin
immédiatem
Si l’effet
est sévère
uniquement
Dans
tous
Inconnus
Élévation du taux
de sucre dans le
sang : besoins
frequents d’uriner,
soif et faim
Rares
Réactions
allergiques :
gonflement du
visage, des
paupières, des
lèvres, de la langue
ou de la gorge
pouvant
entraîner une
difficulté à
avaler,
essoufflement
d’apparition subite,
bouffées
vasomotrices,
sensibilité à la
lumière, réactions
cutanées, y
compris l’urticaire
Urine brunâtres ou
foncées
Troubles du foie :
douleur à
l’abdomen,
urines foncées,
démangeaisons,
nausées ou
vomissements,
perte d’appétit,
selles pâles,
jaunissement de la
peau ou des yeux
Faiblesse
généralisée, en
particulier si vous
ne vous sentez pas
bien ou que vous
avez de la fièvre
Douleur
musculaire
inexpliquée
Sensibilité ou
faiblesse
musculaire
Vision trouble
Cette liste d’effets secondaires n’est pas complète. Consultez
votre médecin, votre infirmière ou votre pharmacien, si vous avez
des effets secondaires inattendus lors du traitement avec MYLAN-
SIMVASTATIN.
COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT
Conservez les comprimés MYLAN-SIMVASTATIN à la
température de la pièce (15°C - 30°C), dans leur emballage
original, à l’abri de la chaleur et de la lumière directe. Évitez aussi
de les garder dans un endroit humide, telles la salle de bain et la
cuisine.
Gardez tous les médicaments hors de la portée et de la vue
des enfants.
Ne prenez pas le médicament après la date limite d’utilisation
indiquée sur l’emballage.
Déclaration des effets secondaires
Vous pouvez déclarer les effets secondaires soupçonnées d’être
associé avec l’utilisation d’un produit de santé par :
Visitant le site Web des déclarations des effets
indésirables (https://www.canada.ca/fr/sante-
canada/services/medicaments-produits-
sante/medeffet-canada/declaration-effets-
indesirables.html) pour vous informer sur comment
faire une déclaration en ligne, par courrier, ou par
télécopieur ; ou
Téléphonant sans frais 1-866-234-2345
REMARQUE : Consultez votre professionnel de la santé si
vous avez besoin de renseignements sur le traitement des effets
secondaires. Le Programme Canada Vigilance ne donne pas
de conseils médicaux.
POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS
Pour en savoir davantage au sujet de MYLAN-SIMIVASTATIN,
vous pouvez :
Communiquer avec votre professionnel de la santé.
Lire la monographie de produit intégrale rédigée à
l’intention des professionnels de la santé, qui renferme
également les renseignments pour le consommateur. Ce
document est publié sur le site Web de Santé Canada
(https://health-products.canada.ca/dpd-
bdpp/switchlocale.do?lang=fr&url=t.search.recherche),
ou en téléphonant le 1-844-596-9526
Pour signaler un effet secondaire lié à MYLAN-SIMVASTATIN,
veuillez composer le 1-844-596-9526.
Ce dépliant a été préparé par Mylan Pharmaceuticals ULC,
Etobicoke, Ontario, M8Z 2S6.
Date de révision : le 31 juillet 2019
Mylan Pharmaceuticals ULC
Etobicoke, ON M8Z 2S6
1-844-596-9526
www.mylan.ca