MIDAZOLAM Mylan 5 mg/ml, solution injectable (IM-IV) ou rectale

France - français - ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé)

Achète-le

Notice patient Notice patient (PIL)

28-11-2018

Ingrédients actifs:
midazolam
Disponible depuis:
MYLAN SAS
Code ATC:
N05CD08
DCI (Dénomination commune internationale):
midazolam
Dosage:
5 mg
forme pharmaceutique:
solution
Composition:
composition pour 1 ml > midazolam : 5 mg
Mode d'administration:
intramusculaire;intraveineuse;rectale
Unités en paquet:
10 ampoule(s) en verre de 1 ml
classe:
Liste I
Type d'ordonnance:
liste I
Domaine thérapeutique:
HYPNOTIQUES ET SEDATIFS dérivés des benzodiazépines
Descriptif du produit:
562 724-1 ou 34009 562 724 1 9 - 10 ampoule(s) en verre de 1 ml - Déclaration de commercialisation:30/10/2002;562 725-8 ou 34009 562 725 8 7 - 10 ampoule(s) en verre de 10 ml - Déclaration de commercialisation:14/10/2002;
Statut de autorisation:
Valide
Numéro d'autorisation:
63736019
Date de l'autorisation:
2000-08-09

NOTICE

ANSM - Mis à jour le : 28/11/2018

Dénomination du médicament

MIDAZOLAM MYLAN 5 mg/ml, solution injectable (IM-IV) ou rectale

Midazolam

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour

vous.

Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif,

même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à

tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que MIDAZOLAM MYLAN 5 mg/ml, solution injectable (IM-IV) ou rectale et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser MIDAZOLAM MYLAN 5 mg/ml, solution injectable (IM-IV) ou

rectale ?

3. Comment utiliser MIDAZOLAM MYLAN 5 mg/ml, solution injectable (IM-IV) ou rectale ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver MIDAZOLAM MYLAN 5 mg/ml, solution injectable (IM-IV) ou rectale ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

1. QU’EST-CE QUE MIDAZOLAM MYLAN 5 mg/ml, solution injectable (IM-IV) ou rectale ET DANS QUELS CAS EST-IL

UTILISE ?

Classe pharmacothérapeutique : HYPNOTIQUES ET SEDATIFS : dérivés des benzodiazépines, code ATC : N05CD08.

MIDAZOLAM MYLAN contient un médicament appelé le midazolam. Il appartient à une classe de médicaments appelés les

"benzodiazépines".

MIDAZOLAM MYLAN agit rapidement afin de vous rendre somnolent ou de vous endormir. Il vous rend également calme et

entraîne un relâchement de vos muscles.

MIDAZOLAM MYLAN est utilisé chez l'adulte :

Comme anesthésique général pour endormir ou maintenir endormi.

MIDAZOLAM MYLAN est également utilisé chez l'adulte et l'enfant :

Pour les rendre calmes et somnolents s'ils sont en unité de soins intensifs. C'est ce que l'on appelle la "sédation".

Avant et pendant un examen ou une procédure médicale où ils vont rester éveillés. Cela les rend calmes et somnolents.

C'est ce que l'on appelle la "sédation vigile".

Pour les rendre calmes et somnolents avant de leur administrer un anesthésique.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D’UTILISER MIDAZOLAM MYLAN 5 mg/ml, solution

injectable (IM-IV) ou rectale ?

N’utilisez jamais MIDAZOLAM MYLAN 5 mg/ml, solution injectable (IM-IV) ou rectale :

si vous êtes allergique (hypersensible) au midazolam ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament,

mentionnés dans la rubrique 6.

si vous êtes allergique à d'autres benzodiazépines, par exemple le diazépam ou le nitrazépam.

si vous avez des difficultés respiratoires sévères à cause d’une maladie des poumons (insuffisance respiratoire sévère) et

que vous allez recevoir MIDAZOLAM MYLAN pour obtenir une « sédation vigile ».

Vous ne devez pas recevoir MIDAZOLAM MYLAN si vous êtes dans l'une des situations ci-dessus. Si vous n'êtes pas sûr,

demandez l’avis de votre médecin ou de votre infirmière avant de recevoir ce médicament.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou votre infirmière avant de recevoir MIDAZOLAM MYLAN si :

Vous êtes âgé de plus de 60 ans.

Vous avez une maladie chronique (de longue durée), par exemple des troubles respiratoires ou des troubles du rein, du

foie ou du cœur.

Vous avez une maladie qui vous donne le sentiment d’être très faible, abattu et sans énergie.

Vous souffrez d‘une "myasthénie" (maladie caractérisée par une faiblesse musculaire).

Vous souffrez d’apnée du sommeil.

Vous avez déjà eu des problèmes avec l'alcool.

Vous avez déjà eu des problèmes de drogue.

Si vous êtes dans l'une des situations ci-dessus (ou si vous n'êtes pas sûr), demandez l’avis de votre médecin ou de votre

infirmière avant de recevoir MIDAZOLAM MYLAN.

Enfants

Si votre enfant doit recevoir ce médicament :

Prévenez votre médecin ou votre infirmière si votre enfant se trouve dans l'une des situations ci-dessus.

En particulier, prévenez votre médecin ou votre infirmière si votre enfant a des troubles cardiaques ou respiratoires.

Autres médicaments et MIDAZOLAM MYLAN 5 mg/ml, solution injectable (IM-IV) ou rectale

Informez votre médecin ou votre infirmière si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament

y compris un médicament obtenu sans ordonnance ou un médicament à base de plantes.

En effet, MIDAZOLAM MYLAN peut modifier les effets des autres médicaments et certains autres médicaments peuvent

modifier les effets de MIDAZOLAM MYLAN.

En particulier, prévenez votre médecin ou votre infirmière si vous prenez l'un des médicaments suivants :

Médicaments contre la dépression.

Hypnotiques (pour vous endormir).

Sédatifs (pour vous rendre calme ou somnolent).

Tranquillisants (contre l'anxiété ou pour vous endormir).

Carmabazépine ou phénytoïne (qui peuvent être utilisés pour les convulsions).

Rifampicine (contre la tuberculose).

Médicaments contre le VIH appelés "inhibiteurs de protéase" (par exemple le saquinavir).

Antibiotiques appelés "macrolides" pour traiter une infection par des bactéries (par exemple l'érythromycine ou la

clarithromycine).

Médicaments pour traiter les infections à champignons (par exemple le kétoconazole, le voriconazole, le fluconazole,

l'itraconazole, le posaconazole).

Antalgiques puissants (contre la douleur).

Atorvastatine (contre l'hypercholestérolémie).

Antihistaminiques (contre les réactions allergiques).

Extrait de millepertuis (médicament à base de plantes contre la dépression).

Médicaments contre l'hypertension artérielle appelés "inhibiteurs calciques" (par exemple le diltiazem).

L’utilisation concomitante de MIDAZOLAM MYLAN et d’opioïdes (médicaments antidouleur forts, médicaments utilisés en

traitement de substitution et certains médicaments contre la toux) accroît le risque de somnolence, de difficultés à respirer

(dépression respiratoire), de coma et peut mettre la vie en danger. Pour cette raison, l’utilisation concomitante ne doit être

envisagée que quand d’autres options thérapeutiques ne sont pas possibles.

Cependant si votre médecin vous prescrit MIDAZOLAM MYLAN en même temps que des opioïdes, la posologie et la durée

du traitement concomitant doivent être limitées par votre médecin.

Veuillez informer votre médecin de tous les médicaments opioïdes que vous prenez et respectez rigoureusement les

recommandations posologiques de votre médecin. Il peut être utile d’informer vos amis ou vos parents afin qu’ils soient

attentifs aux signes et aux symptômes mentionnés ci-dessus. Contactez votre médecin si vous constatez de tels

symptômes.

Si vous êtes dans l'une des situations ci-dessus (ou si vous n'êtes pas sûr), demandez l’avis de votre médecin ou de votre

infirmière avant de recevoir MIDAZOLAM MYLAN.

MIDAZOLAM MYLAN 5 mg/ml, solution injectable (IM-IV) ou rectale avec des aliments, des boissons et de l’alcool

Ne buvez pas d'alcool si vous avez reçu MIDAZOLAM MYLAN car cela pourrait vous rendre très somnolent et vous causer

des troubles respiratoires.

Grossesse, allaitement et fertilité

Avant de recevoir MIDAZOLAM MYLAN, vous devez prévenir votre médecin si vous êtes enceinte ou si vous pensez l’être.

Votre médecin décidera si ce médicament est adapté à votre cas.

Après avoir reçu MIDAZOLAM MYLAN, vous ne devez pas allaiter pendant 24 heures car MIDAZOLAM MYLAN peut passer

dans le lait maternel.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Après l'administration de MIDAZOLAM MYLAN, vous ne devez pas conduire de véhicules ni utiliser d'outils ou de machines.

Pour la reprise de la conduite, demandez l’avis de votre médecin. MIDAZOLAM MYLAN peut vous rendre somnolent,

étourdi ou altérer votre concentration et votre coordination. Ces effets peuvent nuire à vos performances lors de la conduite

de véhicules et de l'utilisation d'outils ou de machines.

Après votre traitement, vous devrez toujours être raccompagné à votre domicile par un adulte qui pourra s'occuper de vous.

MIDAZOLAM MYLAN 5 mg/ml, solution injectable (IM-IV) ou rectale contient du sodium.

Ce médicament contient 2 mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/table) par ampoule de 1 ml et 20 mg de

sodium par ampoule de 10 ml. Cela équivaut à 0.1% et 1% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé de

sodium pour un adulte.

3. COMMENT UTILISER MIDAZOLAM MYLAN 5 mg/ml, solution injectable (IM-IV) ou rectale ?

Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les instructions de cette notice ou les indications de votre

médecin, pharmacien ou infirmier/ère. Vérifiez auprès de votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère en cas de doute.

Instructions pour un bon usage

MIDAZOLAM MYLAN doit être uniquement administré par un médecin expérimenté dans un lieu totalement équipé pour la

surveillance et le maintien des fonctions respiratoires et cardiovasculaires et par une personne spécifiquement formée à la

reconnaissance et à la prise en charge des événements indésirables attendus.

Posologie/Mode d'administration/Fréquence d'administration/Durée de traitement

MIDAZOLAM MYLAN vous sera administré par un médecin ou une infirmière dans un lieu équipé pour surveiller votre état et

traiter les effets indésirables éventuels. Votre respiration, votre cœur et votre circulation seront particulièrement surveillés.

L'utilisation de MIDAZOLAM MYLAN n'est pas recommandée chez le nourrisson et l’enfant de moins de 6 mois. Toutefois,

si le médecin l'estime nécessaire, MIDAZOLAM MYLAN peut être administré à un nourrisson ou un enfant de moins de 6

mois hospitalisé en unité de soins intensifs.

Comment MIDAZOLAM MYLAN vous sera administré ?

MIDAZOLAM MYLAN vous sera administré de l'une des façons suivantes :

Par injection lente dans une veine (injection intraveineuse).

Par goutte-à-goutte dans l'une de vos veines (perfusion intraveineuse).

Par injection dans un muscle (injection intramusculaire).

Par voie rectale.

Quelle quantité de MIDAZOLAM MYLAN vous sera administrée ?

La dose de MIDAZOLAM MYLAN varie d'un patient à l'autre. Le médecin décidera de la dose à vous administrer. Celle-ci

dépendra de votre âge, de votre poids et de votre état général. Elle dépendra également :

de la raison pour laquelle vous recevez ce médicament,

de votre réponse au traitement,

des autres médicaments que vous recevez au même temps.

Après avoir reçu MIDAZOLAM MYLAN

Après avoir reçu MIDAZOLAM MYLAN, vous devrez toujours être raccompagné à votre domicile par un adulte qui pourra

s'occuper de vous. En effet, MIDAZOLAM MYLAN peut vous rendre somnolent, étourdi ou altérer votre concentration et

votre coordination.

Si vous recevez MIDAZOLAM MYLAN pendant une longue durée, par exemple en unité de soins intensifs, vous pourriez

vous habituer au médicament et son efficacité pourrait diminuer au cours du temps.

Si vous avez utilisé plus de MIDAZOLAM MYLAN 5 mg/ml, solution injectable (IM-IV) ou rectale que vous n’auriez dû

Le médicament vous sera administré par un médecin ou une infirmière. Il est donc peu probable que vous receviez plus de

MIDAZOLAM MYLAN que vous ne devriez. Toutefois, si par erreur vous avez reçu plus de MIDAZOLAM MYLAN que vous

n'auriez dû, vous pourriez présenter les troubles suivants :

Somnolence et perte de la coordination et des réflexes.

Troubles de la parole et mouvements anormaux des yeux.

Pression artérielle basse. Cela peut entraîner des étourdissements ou des vertiges.

Ralentissement ou arrêt de la respiration ou des battements du cœur et perte de conscience (coma).

Si vous recevez MIDAZOLAM MYLAN en soins intensifs pour une sédation, pendant une longue durée :

MIDAZOLAM MYLAN pourrait être moins efficace.

Vous pouvez devenir dépendant à ce médicament, et ressentir des symptômes de sevrage à l’arrêt du traitement (voir le

paragraphe « Si vous arrêtez d’utiliser MIDAZOLAM MYLAN 5 mg/ml, solution injectable (IM-IV) ou rectale »).

Si vous oubliez d’utiliser MIDAZOLAM MYLAN 5 mg/ml, solution injectable (IM-IV) ou rectale :

Sans objet.

Si vous arrêtez d’utiliser MIDAZOLAM MYLAN 5 mg/ml, solution injectable (IM-IV) ou rectale :

Risque de syndrome de sevrage :

Si vous recevez MIDAZOLAM MYLAN pendant une longue durée, par exemple en unité de soins intensifs, vous pourriez

présenter des symptômes de sevrage à l'arrêt du médicament. Ces symptômes sont les suivants :

Modifications de l'humeur.

Convulsions.

Maux de tête.

Douleurs musculaires.

Troubles du sommeil (insomnie).

Sensation de grande inquiétude (anxiété), de tension, d'agitation, de confusion ou de mauvaise humeur (irritabilité).

Impression de voir et peut-être d'entendre des choses qui n'existent pas réellement (hallucinations).

Votre médecin réduira progressivement la dose afin d'éviter l'apparition de symptômes de sevrage.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, à votre

pharmacien ou à votre infirmier/ère.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas

systématiquement chez tout le monde.

Les effets indésirables suivants peuvent se produire lors de l'administration du midazolam (avec une fréquence non

déterminée : ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles)

Arrêtez d'utiliser MIDAZOLAM MYLAN et consultez immédiatement un médecin si vous présentez l'un des effets

indésirables suivants. Ces effets peuvent menacer le pronostic vital et vous pourriez avoir besoin d'un traitement médical en

urgence :

Réaction allergique sévère (choc anaphylactique). Les signes peuvent être une éruption cutanée d’apparition brutale, des

démangeaisons ou une urticaire (boutons) et un gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou d'autres parties du corps.

Vous pourriez également présenter un essoufflement, une respiration sifflante ou des difficultés à respirer.

Crise cardiaque (arrêt cardiaque). Les signes peuvent inclure des douleurs thoraciques.

Troubles respiratoires, parfois responsables d'un arrêt de la respiration.

Spasme musculaire (contraction) autour de la gorge, responsable d'étouffement.

Les effets indésirables mettant en danger la vie peuvent être plus fréquents chez les adultes de plus de 60 ans et chez les

personnes ayant des troubles respiratoires ou cardiaques préexistants, particulièrement lorsque l'injection est réalisée trop

rapidement ou lorsqu'une dose élevée est administrée.

Autres effets indésirables éventuels :

Troubles mentaux et du système nerveux

Diminution de la vigilance.

Confusion.

Sensation exagérée de bien-être ou d'excitation (euphorie).

Changements de la libido.

Sensation de fatigue ou de somnolence ou de sédation pendant une longue durée.

Impression de voir ou peut-être d'entendre des choses qui n'existent pas réellement (hallucinations).

Maux de tête.

Etourdissements.

Difficulté de coordination des mouvements.

Crises convulsives chez les prématurés et les nouveau-nés.

Perte temporaire de la mémoire. La durée de cet effet dépend de la dose de MIDAZOLAM MYLAN qui vous a été

administrée. Occasionnellement, cet effet a été prolongé.

Sensation d'agitation, de colère ou d'agressivité. Vous pourriez aussi présenter des spasmes musculaires ou des

secousses

musculaires

contrôlées

(tremblements).

réactions

été

plus

souvent

observées

lors

l'administration d’une dose élevée de MIDAZOLAM MYLAN ou lorsque l'administration est effectuée trop rapidement. Les

enfants et les personnes âgées sont plus exposés à ces réactions.

Cœur et circulation

Evanouissement.

Fréquence cardiaque lente.

Rougeur de la face et du cou (bouffées de chaleur).

Pression artérielle basse. Vous pourriez présenter des étourdissements ou des vertiges.

Respiration

Hoquet.

Essoufflement.

Bouche, estomac et intestin

Bouche sèche.

Constipation.

Nausées ou vomissements.

Peau

Démangeaisons.

Eruption, y compris urticaire (boutons).

Rougeur, douleur, caillots sanguins ou gonflement de la peau au site de l'injection.

Troubles généraux

Réactions allergiques y compris éruption cutanée et respiration sifflante.

Symptômes de sevrage (voir le paragraphe "Si vous arrêtez d'utiliser MIDAZOLAM MYLAN 5 mg/ml, solution injectable

(IM-IV) ou rectale " à la rubrique 3 ci-dessus).

Chutes et fractures. Le risque augmente si vous prenez en même temps d’autres médicaments connus pour rendre

somnolent (par exemples des calmants ou des somnifères), ou de l’alcool.

Personnes âgées

L’utilisation de MIDAZOLAM MYLAN peut augmenter le risque de chutes et de fractures.

Les effets indésirables mettant en danger la vie peuvent être plus fréquents chez les adultes de plus de 60 ans.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également

déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du

médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :

www.signalement-sante.gouv.fr.

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER MIDAZOLAM MYLAN 5 mg/ml, solution injectable (IM-IV) ou rectale ?

Votre médecin ou votre pharmacien est responsable de la conservation de MIDAZOLAM MYLAN. Il est aussi responsable

de l’élimination de toute partie de MIDAZOLAM MYLAN inutilisée.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette de l’ampoule et de la boite. La date de

péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Ne pas utiliser MIDAZOLAM MYLAN si l’ampoule ou l’emballage extérieur est endommagé.

A conserver dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière, à une température comprise entre 5 et 25°C.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les

médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS

Ce que contient MIDAZOLAM MYLAN 5 mg/ml, solution injectable (IM-IV) ou rectale

La substance active est :

Midazolam .................................................................................................................. 5 mg/ml

Les autres composants sont : chlorure de sodium, acide chlorhydrique ou hydroxyde de sodium qs pH = 3,3 ± 0,1, eau

pour préparations injectables.

Qu’est-ce que MIDAZOLAM MYLAN 5 mg/ml, solution injectable (IM-IV) ou rectale et contenu de l’emballage extérieur

Ce médicament se présente sous la forme d'une solution injectable, ampoule de 1 ml, 10 ml.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché

MYLAN S.A.S.

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché

MYLAN S.A.S.

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

Fabricant

MYLAN S.A.S.

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

CENEXI

52, RUE MARCEL ET JACQUES GAUCHER

94120 FONTENAY-SOUS-BOIS

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :

A compléter ultérieurement par le titulaire

Autres

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 28/11/2018

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MIDAZOLAM MYLAN 5 mg/ml, solution injectable (IM-IV) ou rectale

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Midazolam ............................................................................................................................. 5 mg

Pour 1 ml.

Excipient à effet notoire : sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

MIDAZOLAM MYLAN est un hypnotique et un sédatif à action rapide dont les indications sont :

Chez l'adulte

SEDATION VIGILE, avant et pendant les procédures à visée diagnostique ou thérapeutique, avec ou sans anesthésie

locale.

ANESTHESIE

Prémédication avant l'induction de l'anesthésie,

Induction de l'anesthésie,

Agent sédatif en association avec d'autres agents anesthésiques/analgésiques.

SEDATION EN UNITE DE SOINS INTENSIFS.

Chez l'enfant

SEDATION VIGILE, avant et pendant les procédures à visée diagnostique ou thérapeutique, avec ou sans anesthésie

locale.

ANESTHESIE

Prémédication avant l'induction de l'anesthésie.

SEDATION EN UNITE DE SOINS INTENSIFS.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Posologies standards

Le midazolam est un agent sédatif puissant qui nécessite d'être administré lentement et en appliquant la méthode de

titration. La titration est fortement recommandée pour obtenir le niveau de sédation recherché en fonction du besoin

clinique, de l'état physique, de l'âge et des médicaments associés. Chez l'adulte âgé de plus de 60 ans, ou l'adulte en

mauvais état général ou l'adulte atteint de maladie chronique, et en pédiatrie, la posologie doit être déterminée avec

prudence et les facteurs de risque individuels doivent être pris en compte systématiquement. Les posologies standard sont

fournies dans le tableau ci-dessous à titre indicatif. Pour plus de détails référez-vous au texte après le tableau.

INDICATION

Adultes < 60

Adultes ≥ 60

ans ou adulte

en mauvais état

général ou

adulte avec

maladie

Enfants

chronique

SEDATION VIGILE

I.V.

Dose initiale :

2-2,5 mg

Dose de

titration :

1 mg

Dose totale :

3,5-7,5 mg

I.V.

Dose initiale :

0,5-1 mg

Dose de titration

0,5-1 mg

Dose totale :

< 3,5 mg

I.V. : de 6

mois à 5

ans

Dose

initiale :

0,05-0,1

Dose

totale :

< 6 mg

I.V. : de 6

à 12 ans

Dose

initiale :

0,025-

0,05 mg

Dose

totale :

< 10 mg

Voie

rectale :

> 6 mois

0,3-0,5

mg/kg

I.M. : de 1

à 15 ans

0,05-0,15

mg/kg

ANESTHESIE PREMEDICATION

I.V.

1-2 mg à

renouveler

I.M.

0,07-0,1 mg/kg

I.V.

Dose initiale :

0,5 mg

Doses

supplémentaires

par titration

lente si besoin

I.M.

0,025-0,05

mg/kg

Voie

rectale :

> 6 mois

0,3-0,5

mg/kg

I.M. : de 1

à 15 ans

0,08-0,2

mg/kg

ANESTHESIE INDUCTION

I.V.

0,15-0,2 mg/kg

(0,3-0,35 sans

prémédication)

I.V.

0,05-0,15 mg/kg

(0,15-0,3 sans

prémédication)

ANESTHESIE AGENT SEDATIF EN

ASSOCIATION AVEC D’AUTRES

AGENTS

ANESTHESIQUES/ANALGESIQUES

I.V.

Doses

intermittentes

de 0,03-0,1

I.V.

Doses

inférieures à

celles

mg/kg ou

perfusion

continue de

0,03-0,1

mg/kg/h

recommandées

pour l’adulte <

60 ans

SEDATION EN UNITE DE I.V.

SOINS INTENSIFS

I.V.

Dose de charge : 0,03-0,3 mg/kg

par fractions de 1-2,5 mg

Dose d’entretien : 0,03-0,2

mg/kg/h

I.V. :

nouveau-

nés < 32

semaines

d’âge de

gestation

0,03

mg/kg/h

I.V. :

nouveau-

nés > 32

semaines

et enfants

jusqu’à 6

mois

0,06

mg/kg/h

I.V. : > 6

mois

Dose de

charge :

0,05-0,2

mg/kg

Dose

d’entretien

0,06-0,12

mg/kg/h

Posologie en sédation vigile

Pour la sédation vigile avant une procédure à visée diagnostique ou thérapeutique, le midazolam est administré par voie I.V.

La posologie doit être déterminée individuellement, administrée par la méthode de titration et en aucun cas par injection

rapide ou en bolus unique.

L'obtention de la sédation peut varier de façon individuelle et dépend de l'état physique du patient et des modalités précises

d'administration (vitesse d'administration, dose administrée). Si cela s'avère nécessaire, d'autres doses fractionnées

peuvent être administrées en fonction des besoins individuels. L'effet commence environ 2 minutes après l'injection. L'effet

maximal est obtenu dans les 5 à 10 minutes environ.

Adultes

L'injection I.V. doit être administrée lentement à une vitesse d'environ 1 mg en 30 secondes.

Chez l'adulte âgé de moins de 60 ans, la dose initiale est de 2 à 2,5 mg administrée en 5 à 10 minutes avant le début de la

procédure. Des doses complémentaires de 1 mg peuvent être données, si nécessaire. En moyenne, les doses utilisées sont

comprises entre 3,5 et 7,5 mg. En général une dose totale supérieure à 5 mg n'est pas nécessaire.

Chez l'adulte âgé de plus de 60 ans, l'adulte en mauvais état général ou l'adulte atteint de maladie chronique, la dose

initiale devra être réduite à 0,5 – 1 mg et administrée 5 à 10 minutes avant le début de la procédure. Des doses

complémentaires de 0,5 mg à 1 mg peuvent être administrées, si nécessaire. L’effet maximal pouvant être atteint moins

rapidement

chez

patients,

doses

complémentaires

midazolam

devront

être

titrées

très

lentement

prudemment. En général, une dose totale supérieure à 3,5 mg n'est pas nécessaire.

Enfants

Administration I.V. : le midazolam doit être administré lentement selon la méthode de titration jusqu'à l'obtention de l'effet

clinique recherché. La dose initiale de midazolam doit être administrée en 2 à 3 minutes. Il faut ensuite attendre entre 2 et 5

minutes pour pouvoir pleinement évaluer l'effet sédatif avant de commencer la procédure prévue ou de répéter la dose. Si

un niveau de sédation plus important est nécessaire, continuer d'utiliser la méthode de titration avec augmentation

croissante de la dose par petits paliers jusqu'à l'obtention du niveau de sédation recherché. Chez les nourrissons et les

jeunes enfants de moins de 5 ans, des doses sensiblement plus élevées (mg/kg) que chez les enfants plus âgés et chez les

adolescents peuvent être nécessaires.

Enfants de moins de 6 mois : ces enfants sont particulièrement sensibles aux obstructions des voies aériennes et à

l'hypoventilation. Pour cette raison, l'utilisation dans la sédation vigile chez les enfants de moins de 6 mois n'est pas

recommandée.

Enfants de 6 mois à 5 ans : dose initiale de 0,05 à 0,1 mg/kg. Une dose totale allant jusqu'à 0,6 mg/kg peut être nécessaire

pour obtenir l'effet recherché, mais la dose totale ne doit pas dépasser 6 mg. Aux doses plus élevées une sédation

prolongée et un risque d'hypoventilation peuvent être associés.

Enfants de 6 à 12 ans : dose initiale de 0,025 à 0,05 mg/kg. Une dose totale allant jusqu'à 0,4 mg/kg avec un maximum de

10 mg peut être nécessaire. Aux doses plus élevées une sédation prolongée et un risque d'hypoventilation peuvent être

associés.

Enfants entre 12 et 16 ans : la posologie de l'adulte doit être appliquée.

Administration rectale : la dose totale de midazolam utilisée habituellement est comprise entre 0,3 et 0,5 mg/kg.

L'administration rectale de la solution en ampoule se fait par l'intermédiaire d'un dispositif plastique fixé à l'extrémité d'une

seringue. Si le volume à administrer est trop faible, de l'eau peut être ajoutée jusqu'à un volume total de 10 ml.

La dose totale doit être administrée en une fois, l'administration répétée par voie rectale devant être évitée.

L'utilisation chez l'enfant de moins de 6 mois n'est pas recommandée, les données disponibles dans cette population étant

limitées.

Administration I.M. : la dose utilisée est comprise entre 0,05 et 0,15 mg/kg. Une dose totale supérieure à 10 mg n'est

habituellement pas nécessaire. Cette voie ne doit être utilisée qu'exceptionnellement. Il est préférable d'utiliser la voie

rectale, car l'injection I.M. est douloureuse.

Chez les enfants dont le poids est inférieur à 15 kg, il n'est pas recommandé d'utiliser les solutions de midazolam de

concentration supérieure à 1 mg/ml. Les concentrations plus élevées doivent être diluées pour obtenir une concentration de

1 mg/ml.

Posologie en anesthésie

Prémédication

La prémédication avec le midazolam administré peu de temps avant une procédure anesthésique permet d'obtenir une

sédation (induction de l'endormissement ou somnolence et diminution de l'appréhension) et une diminution de la

mémorisation préopératoire. Le midazolam peut également être administré en association avec des anti-cholinergiques.

Dans cette indication, le midazolam doit être administré par voie intraveineuse ou par voie intramusculaire profonde dans

une masse musculaire importante 20 à 60 minutes avant l'induction de l'anesthésie, ou de préférence par voie rectale chez

les enfants (voir ci-dessous). Après administration de la prémédication, une surveillance étroite et continue du patient est

obligatoire, car la sensibilité interindividuelle est variable et des symptômes de surdosage peuvent survenir.

Adultes

Pour obtenir une sédation préopératoire et une diminution de la mémorisation préopératoire, la dose recommandée pour les

adultes âgés de moins de 60 ans, ASA I - II, est de 1 – 2 mg I.V. à renouveler si besoin ou de 0,07 à 0,1 mg/kg en injection

I.M.

La dose doit être réduite et adaptée individuellement lorsque le midazolam est administré chez des adultes âgés de plus de

60 ans, des adultes en mauvais état général ou des adultes atteints de maladie chronique.

La dose initiale I.V. recommandée est de 0,5 mg et doit être complétée par titration lente si besoin. Une dose de 0,025 à

0,05 mg/kg administrée par voie I.M. est recommandée. La dose de midazolam doit être réduite en cas d’administration

concomitante avec un narcotique. La dose usuelle est de 2 à 3 mg.

Enfants

Nouveau-nés et enfants jusqu’à 6 mois :

L'utilisation chez les enfants de moins de 6 mois n'est pas recommandée car les données disponibles dans cette population

sont limitées.

Enfants de plus de 6 mois :

Administration par voie rectale : la dose totale de midazolam, est habituellement comprise entre 0,3 et 0,5 mg/kg, elle doit

être administrée 15 à 30 minutes avant l'induction de l'anesthésie. L'administration rectale de solution en ampoule est

effectuée à l'aide d'un dispositif plastique fixé à l'extrémité d'une seringue. Si le volume à administrer est trop faible, de l'eau

peut être ajoutée jusqu'à un volume total de 10 ml.

Administration par voie I.M. : l'administration par voie I.M. étant douloureuse, cette voie ne doit être utilisée que dans des

cas exceptionnels. On doit lui préférer l'administration par voie rectale. Cependant, l'efficacité et la sécurité d'emploi d'une

dose comprise entre 0,08 et 0,2 mg/kg de midazolam administrée en I.M. ont été démontrées. Chez les enfants entre 1 et

15 ans, des doses proportionnellement plus élevées en fonction du poids corporel que chez l'adulte sont nécessaires.

Chez les enfants dont le poids est inférieur à 15 kg, il n'est pas recommandé d'utiliser les solutions de midazolam dont les

concentrations sont supérieures à 1 mg/ml. Les concentrations supérieures doivent être diluées pour obtenir une

concentration de 1 mg/ml.

Induction

Adultes

Quand le midazolam est utilisé en induction de l'anesthésie avant l'administration d'autres agents anesthésiques, la réponse

individuelle est variable. La dose doit donc être administrée par la méthode de titration en tenant compte de l'âge et de l'état

clinique du patient. Lorsque le midazolam est administré avant ou en association avec d'autres agents I.V. ou par inhalation

en induction de l'anesthésie, la dose initiale de chaque agent doit être significativement réduite, parfois jusqu’à 25% de

moins que la dose initiale usuelle de chaque agent. La méthode de titration permet d'atteindre le niveau d'anesthésie

recherché. La dose d'induction de midazolam par voie I.V. doit être administrée lentement par doses fractionnées. Chaque

fraction doit être inférieure à 5 mg et injectée en 20 à 30 secondes en laissant 2 minutes entre chaque palier successif.

Chez l'adulte prémédiqué âgé de moins de 60 ans, une dose I.V. de 0,15 à 0,2 mg/kg est normalement suffisante. Chez

l'adulte âgé de moins de 60 ans non prémédiqué, la dose peut être supérieure (0,3 à 0,35 mg/kg I.V.). Pour compléter

l'induction si nécessaire, des fractions d'environ 25% de la dose initiale utilisée pourront être administrées. L'induction peut

aussi être complétée par des agents anesthésiques par inhalation. Dans des cas résistants, une dose totale allant jusqu'à

0,6 mg/kg peut être utilisée pour obtenir l'induction, mais de telles doses peuvent entraîner un retard de réveil.

Chez l'adulte prémédiqué âgé de plus de 60 ans, l'adulte en mauvais état général ou l'adulte atteint de maladie chronique,

la dose doit être significativement réduite, par exemple à 0,05 – 0,15 mg/kg, administré en I.V en 20 – 30 secondes

permettant un effet au bout de deux minutes.

L'adulte âgé de plus de 60 ans non prémédiqué nécessite habituellement une dose supérieure de midazolam pour

l’induction ; une dose initiale de 0,15 à 0,30 mg/kg est recommandée. Le patient non prémédiqué atteint d'une maladie

systémique sévère ou autre facteur débilitant, requiert habituellement une dose moindre de midazolam pour l'induction. Une

dose initiale de 0,15 à 0,25 mg/kg est habituellement suffisante.

Agent sédatif en association avec d’autres agents anesthésique/analgésiques

Adultes

Le midazolam peut être donné comme agent sédatif en association avec d'autres agents anesthésiques en l'administrant

soit par petites doses I.V. intermittentes (comprises entre 0,03 et 0,1 mg/kg) soit en perfusion continue (entre 0,03 et 0,1

mg/kg/h) généralement en association avec des analgésiques. La dose et les intervalles entre les doses varient en fonction

de la réponse individuelle du patient.

Chez l'adulte âgé de plus de 60 ans, l'adulte en mauvais état général ou l'adulte atteint de maladie chronique, des doses

d'entretien plus faibles peuvent être nécessaires.

Sédation en unité de soins intensifs

Le niveau de sédation recherché est atteint par la méthode de titration (doses fractionnées de midazolam), suivie soit par

une perfusion continue soit par des injections intermittentes en bolus, en fonction du besoin clinique, de l'état physique, de

l'âge et des médicaments associés (voir rubrique 4.5).

Adultes

La dose de charge I.V. de 0,03 à 0,3 mg/kg doit être administrée lentement par fractions. Chaque fraction de 1 à 2,5 mg doit

être injectée en 20 à 30 secondes en attendant 2 minutes entre deux injections successives. Chez les patients en

hypovolémie, ou en vasoconstriction, ou en hypothermie, la dose de charge devra être réduite ou supprimée.

Lorsque le midazolam est associé à des analgésiques puissants, ces derniers doivent être administrés en premier de façon

à ce que l'effet sédatif du midazolam puisse être contrôlé par titration par rapport à la sédation provoquée par les

analgésiques.

Dose d'entretien I.V. : les doses peuvent être comprises entre 0,03 et 0,2 mg/kg/h. Chez les patients en hypovolémie, en

vasoconstriction, ou en hypothermie, la dose d'entretien devra être réduite. Le niveau de sédation devra être réévalué

régulièrement. Lors d'une sédation prolongée, un phénomène d'échappement thérapeutique peut se développer et une

augmentation de la dose peut être nécessaire.

Nouveau-nés et enfants jusqu'à 6 mois

Le midazolam doit être administré en perfusion I.V. continue, en commençant par 0,03 mg/kg/h (0,5 µg/kg/min) chez les

nouveau-nés avec un âge de gestation < 32 semaines ou 0,06 mg/kg/h (1 µg/kg/min) chez les nouveau-nés avec un âge de

gestation > 32 semaines et chez les enfants jusqu'à 6 mois.

Une dose de charge intraveineuse n’est pas recommandée chez les prématurés, les nouveau-nés et les enfants jusqu'à 6

mois ; en conséquence la vitesse de perfusion continue peut être plus rapide pendant les premières heures afin d'atteindre

les taux plasmatiques thérapeutiques. Cette vitesse de perfusion doit être prudemment et fréquemment réévaluée, en

particulier après les premières 24 heures, de manière à administrer la plus petite dose efficace et à réduire le risque

d'accumulation du produit.

Il est nécessaire de surveiller étroitement la fréquence respiratoire et la saturation en oxygène.

Enfants de plus de 6 mois

Chez les enfants intubés ou ventilés, une dose de charge de 0,05 à 0,2 mg/kg en I.V. doit être administrée lentement en au

moins 2 à 3 minutes afin d'obtenir l'effet clinique recherché. Le midazolam ne doit pas être administré en injection

intraveineuse rapide. La dose de charge est suivie d'une perfusion continue de 0,06 à 0,12 mg/kg/h (1 à 2 µg/kg/min). La

vitesse de perfusion peut être augmentée ou diminuée (généralement de 25% de la vitesse initiale ou en cours) si

nécessaire, ou des doses supplémentaires de midazolam I.V. peuvent être administrées pour augmenter ou entretenir l'effet

recherché.

Lorsque l'on instaure une perfusion avec le midazolam chez des patients dont l'équilibre hémodynamique est instable, la

dose de charge habituelle doit être administrée selon la méthode de titration avec des doses fractionnées faibles et le

patient doit être surveillé à la recherche d'une instabilité hémodynamique, par exemple une hypotension. Ces patients sont

particulièrement sensibles aux effets dépresseurs respiratoires du midazolam et nécessitent une surveillance étroite de la

fréquence respiratoire et de la saturation en oxygène.

Chez les prématurés, les nouveau-nés et les enfants dont le poids est inférieur à 15 kg, il n'est pas recommandé d'utiliser

les solutions de midazolam dont la concentration est supérieure à 1 mg/ml. Les concentrations supérieures doivent être

diluées pour obtenir une concentration de 1 mg/ml.

Populations particulières

Insuffisants rénaux

Chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère, le midazolam peut s’accompagner d’une sédation plus

prononcée et plus prolongée pouvant comporter une dépression respiratoire et cardiovasculaire cliniquement significative.

Le midazolam doit donc être soigneusement dosé dans cette population de patients et titré afin d’obtenir l’effet souhaité

Insuffisants hépatiques

Une insuffisance hépatique réduit la clairance du midazolam I.V., et par conséquent augmente la demi-vie terminale. L’effet

clinique peut donc être plus important et plus prolongé. La dose requise de midazolam peut être réduite, et une surveillance

adaptée des signes vitaux doit être effectuée (voir rubrique 4.4).

Enfants

Voir ci-dessus et rubrique 4.4.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité connue aux benzodiazépines ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Utilisation de ce produit pour la sédation vigile de patients avec une insuffisance respiratoire sévère ou une dépression

respiratoire aiguë.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le midazolam doit être administré uniquement par des médecins expérimentés dans un lieu totalement équipé pour la

surveillance et le maintien des fonctions cardio-respiratoires, et par des personnes formées spécifiquement à la

reconnaissance et à la prise en charge des événements indésirables attendus et ayant l’expérience de la réanimation

cardio-respiratoire. Des effets indésirables cardio-respiratoires sévères ont été rapportés. Ces effets étaient dépression

respiratoire, apnée, arrêt respiratoire et/ou arrêt cardiaque. De tels incidents menaçant le pronostic vital surviennent plus

volontiers lorsque l'injection est trop rapide ou lorsqu’une dose élevée est administrée (voir rubrique 4.8).

Les benzodiazépines ne sont pas recommandées pour le traitement de première intention des maladies psychotiques.

Une attention particulière est nécessaire dans l'indication sédation vigile chez les patients présentant une altération de la

fonction respiratoire.

Les enfants de moins de 6 mois sont particulièrement sensibles à l'obstruction des voies aériennes et à l'hypoventilation, par

conséquent la titration qui consiste à fractionner la dose par paliers jusqu'à l'obtention de l'effet clinique, et la surveillance

étroite de la fréquence respiratoire et de la saturation en oxygène sont essentielles.

Lorsque le midazolam est utilisé en prémédication, une surveillance appropriée du patient après administration est

obligatoire, du fait de la variabilité interindividuelle et de la survenue possible de symptômes de surdosage.

Une prudence particulière doit être exercée lorsque le midazolam est administré à des patients à haut risque :

Adultes âgés de plus de 60 ans,

Patients atteints de maladie chronique ou en mauvais état général, par exemple :

Patients atteints d'insuffisance respiratoire chronique,

Patients atteints d'insuffisance rénale chronique, d'insuffisance hépatique (les benzodiazépines peuvent précipiter ou

exacerber une encéphalopathie chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère) ou d'insuffisance cardiaque,

Enfants, particulièrement ceux ayant une instabilité cardio-vasculaire.

Ces patients à haut risque nécessitent des posologies plus faibles (voir rubrique 4.2) et doivent être sous surveillance

continue afin de détecter les premiers signes d'altération des fonctions vitales.

Comme avec tout médicament dépresseur du SNC et/ou ayant des propriétés myorelaxantes, une attention particulière doit

être exercée lorsque le midazolam est administré à un patient atteint de myasthénie grave.

Tolérance

Des échappements thérapeutiques ont été rapportés lorsque le midazolam est utilisé en sédation prolongée en unité de

soins intensifs.

Dépendance

Lorsque le midazolam est utilisé en sédation prolongée en unité de soins intensifs, la survenue d'une dépendance physique

au midazolam est à envisager.

Le risque de dépendance augmente en fonction de la dose et de la durée du traitement. Ce risque est également plus élevé

chez les patients ayant des antécédents d’alcoolisme et/ou de toxicomanie (voir rubrique 4.8).

Syndrome de sevrage

Au cours d'un traitement prolongé avec le midazolam en unité de soins intensifs, une dépendance physique peut se

développer. Par conséquent, un arrêt brutal du traitement pourra s'accompagner de symptômes de sevrage. Les symptômes

suivants peuvent survenir : céphalées, diarrhée, myalgies, anxiété extrême, tension, agitation, confusion, irritabilité, troubles

du sommeil, changements d'humeur, hallucinations et convulsions. Dans les cas sévères, les symptômes suivants peuvent

survenir : dépersonnalisation, engourdissement et picotements dans les extrémités, hypersensibilité à la lumière, au bruit et

au contact physique.

Le risque des symptômes de sevrage étant augmenté après arrêt brutal du traitement, il est recommandé de diminuer

progressivement les doses.

Amnésie

Une amnésie antérograde peut se produire aux doses thérapeutiques, avec majoration du risque aux doses plus fortes (cet

effet est fréquemment souhaitable dans certaines situations telles que les chirurgies ou les procédures à visée

diagnostique), sa durée est directement liée à la dose administrée. Une amnésie prolongée peut présenter des problèmes

chez les patients ambulatoires, qui sont renvoyés chez eux après l'intervention. Après l'administration du midazolam par

voie parentérale, les patients peuvent sortir de l'hôpital ou de la consultation uniquement s'ils sont accompagnés.

Réactions paradoxales

Les réactions paradoxales telles qu'impatience, agitation, irritabilité, mouvements involontaires (y compris convulsions

toniques/cloniques et tremblements musculaires), hyperactivité, hostilité, idées délirantes, colère, agressivité, anxiété,

cauchemars, hallucinations, psychoses, comportement inapproprié et autres effets indésirables comportementaux,

excitation paroxystique et accès de violence, ont été rapportées avec le midazolam. Ces réactions peuvent apparaître avec

des doses élevées et/ou lorsque l'injection est trop rapide. Ces réactions ont été plus fréquemment rapportées chez l'enfant

et le sujet âgé. Si ces manifestations se produisent, l’arrêt du traitement devra être envisagé.

Modification de l’élimination du midazolam

L'élimination du midazolam peut être modifiée chez les patients recevant des produits qui inhibent ou induisent le CYP3A4

et il peut être nécessaire d’adapter la dose de midazolam en conséquence (voir rubrique 4.5).

L'élimination du midazolam peut être également prolongée chez des patients ayant une insuffisance hépatique, un débit

cardiaque bas et chez les nouveau-nés (voir rubrique 5.2).

Apnée du sommeil

Les ampoules de midazolam doivent être utilisées avec une extrême prudence chez les patients souffrant d’un syndrome

d’apnée du sommeil et ces patients doivent être régulièrement surveillés.

Prématurés et nouveau-nés

Du fait d'un risque augmenté d'apnée, une extrême prudence est conseillée lors de la sédation des patients prématurés non

intubés. Une surveillance étroite de la fréquence respiratoire et de la saturation en oxygène est nécessaire.

Une injection rapide doit être évitée chez les nouveau-nés.

Les nouveau-nés ont des fonctions organiques réduites et/ou immatures et sont également plus sensibles aux effets

respiratoires importants et/ou prolongés du midazolam.

Des effets indésirables hémodynamiques ont été rapportés chez les enfants ayant une instabilité cardio-vasculaire ; une

injection intraveineuse rapide (bolus) doit être évitée dans cette population.

Enfants de moins de 6 mois

Dans cette population, le midazolam est uniquement indiqué dans la sédation en unité de soins intensifs.

Les enfants de moins de six mois sont particulièrement exposés à une obstruction bronchique et à une hypoventilation. Par

conséquent, une titration lente jusqu'à obtention de l'effet clinique ainsi qu'une surveillance attentive de la fréquence

respiratoire et de la saturation en oxygène sont essentielles (voir également rubrique « Prématurés et nouveau-nés » plus

haut).

Risque en cas d’utilisation concomitante d’opioïdes :

L’utilisation concomitante de MIDAZOLAM MYLAN et d’opioïdes peut entraîner une sédation, une dépression respiratoire,

un coma et le décès. En raison de ces risques, la prescription concomitante de médicaments sédatifs tels que les

benzodiazépines ou les médicaments apparentés tels que MIDAZOLAM MYLAN avec les opioïdes doit être réservée aux

patients pour qui aucune option thérapeutique alternative n’est possible. Si la décision est prise de prescrire Midazolam de

façon concomitante avec des opioïdes, la dose efficace la plus faible doit être utilisée, et la durée du traitement doit être

aussi courte que possible (voir également les recommandations générales en matière de dose à la rubrique 4.2).

Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite des signes et des symptômes de dépression respiratoire et de

sédation. A cet égard, il est vivement recommandé d’informer les patients et leurs soignants (le cas échéant) afin qu’ils

soient attentifs à ces symptômes (voir rubrique 4.5).

Prise concomitante d’alcool / dépresseurs du SNC :

L'association du midazolam et de l’alcool et/ou de dépresseurs du SNC doit être évitée. Une telle association est susceptible

d’accroître les effets cliniques du midazolam, pouvant comporter une sédation sévère susceptible de provoquer un coma ou

le décès ou une dépression respiratoire cliniquement significative (voir rubrique 4.5).

Antécédents d’alcool ou de toxicomanie

Comme les autres benzodiazépines, le midazolam doit être évité chez les patients ayant des antécédents d’alcoolisme ou

de toxicomanie.

Critères de sortie de l’hôpital

Les patients ayant reçu du midazolam ne doivent sortir de l’hôpital ou de la salle de consultation qu'après autorisation du

médecin et s'ils sont accompagnés. Il est recommandé que les patients soient raccompagnés à leur domicile après leur

sortie.

Excipient

Ce médicament contient 2 mg de sodium par ampoule de 1 ml et 20 mg de sodium par ampoule de 10 ml, ce qui équivaut à

0.1 % et 1% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Interactions pharmacocinétiques

Le midazolam est métabolisé par l'isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450 (CYP450).

Les inhibiteurs et les inducteurs du CYP3A4 peuvent respectivement augmenter et diminuer les concentrations

plasmatiques et, par conséquent, les effets du midazolam, ce qui nécessite une adaptation de la posologie.

Les interactions pharmacocinétiques avec les inhibiteurs ou les inducteurs du CYP3A4 sont plus importantes quand le

midazolam est administré par voie orale comparativement à la voie I.V. car le CYP3A4 est également présent dans les

voies digestives supérieures. En effet, lors d'une administration par voie orale, la clairance systémique et la disponibilité sont

toutes deux modifiées tandis que lors d'une administration par voie parentérale, seule la clairance systémique est modifiée.

Après une dose unique de midazolam I.V., la conséquence d’une inhibition du CYP3A4 sur l’effet clinique maximal est

mineure, tandis que la durée de l’effet peut être prolongée. Cependant, après une administration prolongée de midazolam,

l'amplitude et la durée de l’effet seront augmentées en cas d'inhibition du CYP3A4.

Aucune étude n'est disponible quant à l’effet d’une modulation du CYP3A4 sur la pharmacocinétique du midazolam après

administration par voie rectale et voie intramusculaire. Ces interactions devraient être moins prononcées lors d'une

administration par voie rectale comparativement à une administration par voie orale, en raison de l'absence de passage par

le tractus digestif, tandis qu'après administration intramusculaire, les effets d'une modulation du CYP3A4 ne devraient pas

être substantiellement différents de ceux observés avec le midazolam par voie intraveineuse.

Il est donc recommandé de surveiller attentivement les effets cliniques et les signes vitaux pendant l’administration du

midazolam, en tenant compte du fait que ces effets peuvent être plus puissants et prolongés avec l’administration

concomitante d’un inhibiteur du CYP3A4, même administré une seule fois. L'administration de doses élevées ou de

perfusions prolongées de midazolam chez des patients recevant de puissants inhibiteurs du CYP3A4, par exemple lors de

soins intensifs, peut entraîner des effets hypnotiques durables, un retard de récupération et une dépression respiratoire

nécessitant donc une adaptation de posologie.

En ce qui concerne l'induction, il faut tenir compte du fait que le processus d'induction nécessite plusieurs jours avant

d'atteindre son effet maximum et met également plusieurs jours à se dissiper. Contrairement à un traitement de plusieurs

jours par un inducteur, il est attendu qu'un traitement à court terme entraîne moins d'interactions significatives avec le

midazolam. Cependant pour les inducteurs puissants, une induction significative ne peut pas être exclue, même dans le cas

d'un traitement à court terme.

Le midazolam ne modifierait pas la pharmacocinétique des autres médicaments.

Inhibiteurs du CYP3A

+ Antifongiques azolés

Le kétoconazole a augmenté de 5 fois les concentrations plasmatiques du midazolam intraveineux et a augmenté d'environ

3 fois sa demi-vie terminale. L’administration concomitante de midazolam par voie parentérale et de kétoconazole,

puissant inhibiteur du CYP3A, doit se faire dans une unité de soins intensifs ou dans un lieu permettant une étroite

surveillance et une prise en charge médicale adéquate en cas de dépression respiratoire et/ou de sédation prolongée.

Une administration fractionnée ainsi qu'une adaptation de la posologie doivent être envisagées, notamment si plusieurs

doses intraveineuses de midazolam sont administrées. La même recommandation peut également s’appliquer à d’autres

antifongiques azolés (voir ci-dessous), car une augmentation de l'effet sédatif du midazolam, bien que moindre, a été

décrite.

Le voriconazole a augmenté de 3-4 fois l’exposition au midazolam intraveineux et a augmenté d'environ 3 fois sa demi-vie

d'élimination.

Le fluconazole et l’itraconazole ont augmenté de 2 à 3 fois les concentrations plasmatiques du midazolam intraveineux et

ont augmenté sa demi-vie terminale de respectivement 1,5 fois et 2,4 fois.

Le posaconazole a quasiment doublé les concentrations plasmatiques du midazolam intraveineux.

L’exposition au midazolam administré par voie orale sera considérablement plus élevée que celles ci-dessus mentionnées,

notamment avec le kétoconazole, l’itraconazole et le voriconazole.

Les ampoules de midazolam ne sont pas indiquées pour une administration par voie orale.

+ Antibiotiques macrolides

L’érythromycine a augmenté de 1,6 à 2 fois les concentrations plasmatiques du midazolam intraveineux et a augmenté de

1,5 à 1,8 fois sa demi-vie terminale.

La clarithromycine a augmenté de 2,5 fois les concentrations plasmatiques du midazolam et a augmenté de 1,5 à 2 fois sa

demi-vie terminale.

Informations supplémentaires obtenues avec le midazolam par voie orale.

La télithromycine a augmenté de 6 fois les taux plasmatiques du midazolam oral.

Roxithromycine : aucune information n’est disponible concernant l’administration concomitante de la roxithromycine et du

midazolam intraveineux. Le faible effet observé sur la demi-vie terminale du midazolam administré par voie orale sous

forme de comprimés (augmentation de 30%) indique que l’effet de la roxithromycine sur le midazolam intraveineux

devrait être mineur.

+ Anesthésiques intraveineux

L’élimination du midazolam intraveineux a également été modifiée par le propofol intraveineux (ASC et demi-vie

augmentées de 1,6 fois).

+ Inhibiteurs de la protéase

Saquinavir et autres inhibiteurs de la protéase : l'administration concomitante du midazolam avec un inhibiteur de la

protéase peut entraîner une augmentation importante de la concentration du midazolam. Après administration concomitante

de lopinavir (renforcé par le ritonavir) et du midazolam, les concentrations plasmatiques du midazolam intraveineux ont

augmenté de 5,4 fois et la demi-vie terminale a augmenté de façon similaire. En cas d’administration concomitante du

midazolam et d’un inhibiteur de la protéase, le traitement doit être administré comme décrit plus haut pour le kétoconazole.

Inhibiteurs de la protéase du VHC : le boceprevir et le telaprevir réduisent la clairance du midazolam. Cet effet a entraîné

une augmentation de 3,4 fois de l’ASC du midazolam après administration I.V. et prolongé de 4 fois sa demi-vie

d’élimination.

Informations supplémentaires obtenues avec le midazolam par voie orale

Sur la base des données concernant d’autres inhibiteurs du CYP3A4, les concentrations plasmatiques du midazolam

administré par voie orale devraient significativement augmenter en cas d’administration concomitante. Aucune antiprotéase

ne doit donc être administrée en association avec le midazolam par voie orale.

+ Inhibiteurs calciques

Diltiazem : une dose unique de diltiazem administrée à des patients bénéficiant d’un pontage aorto-coronarien a augmenté

d’environ 25% les concentrations plasmatiques du midazolam intraveineux et de 43% sa demi-vie terminale. C’est moins

que l’augmentation de 4 fois observée après administration orale du midazolam.

Informations supplémentaires obtenues avec le midazolam par voie orale.

Le vérapamil a augmenté de 3 fois les concentrations plasmatiques du midazolam oral et de 41% sa demi-vie terminale.

Médicaments divers/Préparations d’herboristerie

L’atorvastatine a augmenté de 1,4 fois les concentrations plasmatiques du midazolam intraveineux comparativement au

groupe contrôle.

Le fentanyl intraveineux est un faible inhibiteur de l’élimination du midazolam : il a augmenté de 1,5 fois l’ASC et la demi-

vie du midazolam I.V.

Informations supplémentaires obtenues avec le midazolam par voie orale.

La néfazodone a augmenté de 4,6 fois les concentrations plasmatiques du midazolam oral et a augmenté de 1,6 fois sa

demi-vie terminale.

L’aprepitant

augmenté

façon

dose-dépendante

concentrations

plasmatiques

midazolam

oral.

concentrations plasmatiques ont augmenté de 3,3 fois après 80 mg/jour et sa demi-vie terminale a augmenté d’environ 2

fois.

Inducteurs du CYP3A

La rifampicine administrée à raison de 600 mg une fois par jour pendant 7 jours a diminué d’environ 60 % les

concentrations plasmatiques du midazolam intraveineux. La demi-vie terminale a diminué d’environ 50-60 %.

Le ticagrélor est un faible inducteur du CYP3A mais il n’a que de faibles effets sur les expositions au midazolam (-12 %) et

au 4-hydroxy-midazolam (-23 %) administrés par voie intraveineuse.

Informations supplémentaires obtenues avec le midazolam par voie orale

La rifampicine a diminué de 96 % les concentrations plasmatiques du midazolam oral chez des volontaires sains avec une

disparition presque totale des effets psychomoteurs du midazolam.

Carbamazépine/phénytoïne : une administration réitérée de carbamazépine ou de phénytoïne a entraîné une diminution

des concentrations plasmatiques du midazolam oral allant jusqu’à 90 %, ainsi qu'une diminution de 60 % de la demi-vie

terminale.

La très forte induction du CYP3A4 observée après l’administration de mitotane ou d’enzalutamide a entraîné une diminution

importante et durable des taux de midazolam chez les patients atteints de cancer. L’ASC du midazolam administré par

voie orale a été réduite respectivement à 5 % et 14 % des valeurs normales.

Le clobazam et l’éfavirenz sont de faibles inducteurs du métabolisme du midazolam et ils réduisent d’environ 30 % l’ASC

de la molécule mère. Cela entraîne une augmentation de 4-5 fois du rapport métabolite actif (

-hydroxymidazolam) sur la

molécule mère, mais la pertinence clinique de cette augmentation n’est pas connue.

Le vemurafenib module les isoenzymes CYP et inhibe légèrement le CYP3A4 : l’administration répétée a entraîné une

diminution moyenne de 32 % de l’exposition au midazolam oral (jusqu’à 80 % chez certaines personnes). Préparations

d’herboristerie et aliments

Le millepertuis a diminué les concentrations plasmatiques du midazolam d’environ 30-40% et sa demi-vie terminale

d’environ 15-17%. L'effet d'induction du CYP3A4 peut varier en fonction de l’extrait de millepertuis considéré.

Informations supplémentaires obtenues avec le midazolam par voie orale

La quercétine (également présente dans le Gingko biloba) et le Panax ginseng ont tous les deux de faibles effets

inducteurs enzymatiques et entraînent une réduction de l’ordre de 20-30 % de l’exposition au midazolam après son

administration orale.

Déplacement aigu des protéines

Acide valproïque : une augmentation de la concentration du midazolam libre du fait du déplacement des sites de liaison des

protéines plasmatiques par l’acide valproïque ne peut être exclue même si la pertinence clinique d’une telle interaction n’est

pas connue.

Interactions médicamenteuses pharmacodynamiques

L’administration concomitante du midazolam avec d’autres sédatifs / hypnotiques et dépresseurs du SNC, dont l’alcool, peut

entraîner un accroissement de la sédation et de la dépression cardiorespiratoire.

Exemples : dérivés opiacés (administrés à titre d’antalgiques, d’antitussifs ou de traitements de substitution),

antipsychotiques, autres benzodiazépines administrées à titre d’anxiolytiques ou d’hypnotiques, barbituriques, propofol,

kétamine, étomidate ; antidépresseurs sédatifs, anciens anti histaminiques et antihypertenseurs d’action centrale.

Opioïdes :

L’utilisation concomitante de médicaments sédatifs comme les benzodiazépines ou les médicaments apparentés comme

Midazolam avec les opioïdes accroît le risque de sédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès en raison d’un

effet dépresseur additif sur le Système Nerveux Central (SNC). La posologie et la durée de l’utilisation concomitante doivent

être limitées (voir rubrique 4.4).

L'alcool peut majorer de façon importante l'effet sédatif du midazolam. L'absorption d'alcool doit être strictement évitée en

cas d'administration de midazolam (voir rubrique 4.4).

Le midazolam diminue la concentration alvéolaire minimum (CAM/MAC) des anesthésiques inhalés.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les données disponibles sur le midazolam sont insuffisantes pour évaluer sa sécurité d'emploi chez la femme enceinte. Les

études chez l'animal n'indiquent pas d'effet tératogène, mais, comme avec les autres benzodiazépines, un effet fœtotoxique

a été observé.

Il n'y a pas de données disponibles sur des grossesses exposées au cours des deux premiers trimestres. Une majoration du

risque de malformation congénitale associée à l’utilisation de benzodiazépines au cours du premier trimestre de la

grossesse a été suggérée.

Il a été rapporté que l'administration de doses élevées de midazolam pendant le dernier trimestre de la grossesse, au cours

du travail ou lors de l'induction d'une anesthésie pour césarienne, peut produire des effets indésirables pour la mère ou le

fœtus (risque d'inhalation pour la mère, irrégularité du rythme cardiaque fœtal, hypotonie, faible succion, hypothermie et

détresse respiratoire du nouveau-né).

De plus, les enfants nés de mères ayant reçu un traitement au long cours par des benzodiazépines en fin de grossesse

peuvent présenter une dépendance physique et des symptômes de sevrage dans la période post-natale.

En conséquence, le midazolam peut être utilisé au cours de la grossesse en cas de nécessité absolue, mais il est préférable

d'éviter de l'utiliser pour les césariennes.

En cas d'administration du midazolam, pour des raisons chirurgicales, en fin de grossesse, le risque pour le nouveau-né doit

être pris en considération.

Allaitement

Le midazolam passe en faible quantité dans le lait maternel. Les mères qui allaitent doivent être informées de la nécessité

de suspendre l'allaitement pendant les 24 heures qui suivent une administration du midazolam.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La sédation, l'amnésie, l'altération de l'attention et de la fonction musculaire peuvent affecter l'aptitude à conduire des

véhicules ou à utiliser des machines.

Avant l'administration du midazolam, le patient doit être averti de ne pas conduire un véhicule ou d'utiliser une machine

avant d'être complètement rétabli. Le médecin doit décider du moment où ces activités peuvent être reprises. Il est

recommandé que le patient soit accompagné lorsqu'il retourne chez lui après qu'il ait été autorisé à quitter l'hôpital.

En cas de durée de sommeil insuffisante ou de consommation d’alcool, la probabilité d’altération de la vigilance peut être

augmentée.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés (avec une fréquence indéterminée qui ne peut être estimée sur la base

des données disponibles) lors de l'administration du midazolam :

Très fréquent : ≥ 1/10

Fréquent : ≥ 1/100 à < 1/10

Peu fréquent : ≥ 1/1 000 à < 1/100

Rare : ≥ 1/10 000 à < 1/1 000

Très rare < 1/10 000

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Affections du système immunitaire

Fréquence indéterminée

Hypersensibilité, angio-œdème, choc

anaphylactique

Affections psychiatriques

Fréquence indéterminée

Etat confusionnel, désorientation,

troubles émotionnels et de l’humeur

Modifications de la libido

Agitation*, hostilité*, colère*, agressivité*,

excitation*

Dépendance physique au médicament et

syndrome de sevrage

Abus

Affections du système nerveux

Fréquence indéterminée

Mouvements involontaires (incluant des

mouvements toniques/cloniques et des

tremblements musculaires)*,

hyperactivité*

Sédation prolongée et sédation post-

opératoire, diminution de la vigilance,

somnolence, céphalée, étourdissements,

ataxie, amnésie antérograde**, la durée

de ces effets est directement liée à la

dose administrée

Des convulsions ont été rapportées chez

des prématurés et des nouveau-nés.

L'arrêt du médicament peut

s'accompagner de convulsions

Affections cardiaques

Fréquence indéterminée

Arrêt cardiaque, bradycardie

Affections vasculaires

Fréquence indéterminée

Hypotension, vasodilatation,

thrombophlébite, thrombose

Affections respiratoires

Fréquence indéterminée

Dépression respiratoire, apnée, arrêt

respiratoire, dyspnée, spasme laryngé,

hoquet

Affections gastro-intestinales

Fréquence indéterminée

Nausées, vomissements, constipation,

sécheresse buccale

Affections de la peau et du tissu sous-

cutané

Fréquence indéterminée

Eruption cutanée, urticaire, prurit

Troubles généraux et anomalies au site

d'administration

Fréquence indéterminée

Fatigue, érythème et douleur au point

d'injection

Lésions, intoxications et complications

liées aux procédures

Fréquence indéterminée

Chutes, fractures***

Caractéristiques socio-

environnementales

Fréquence indéterminée

Agressions*

* De telles réactions paradoxales ont été rapportées particulièrement chez les enfants et les sujets âgés (voir rubrique 4.4).

** L'amnésie antérograde peut encore être présente à la fin de la procédure chirurgicale, et dans des cas isolés, une amnésie prolongée a été rapportée (voir

rubrique 4.4).

*** Le risque de chutes et de fractures augmente lors de l’utilisation concomitante de sédatifs (incluant les boissons alcoolisées) et chez les personnes âgées.

Dépendance : L'utilisation du midazolam, même aux doses thérapeutiques, peut entraîner une dépendance physique. Après

une administration I.V. prolongée, l'arrêt notamment brutal du midazolam peut s'accompagner d'un syndrome de sevrage et

notamment de convulsions (voir rubrique 4.4).

Des événements indésirables cardiorespiratoires sévères sont survenus. Les incidents menaçant le pronostic vital sont plus

fréquents chez les adultes de plus de 60 ans et chez les patients ayant une insuffisance respiratoire préexistante ou une

insuffisance cardiaque, particulièrement lorsque l'injection est réalisée trop rapidement ou lorsqu'une dose élevée est

administrée (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une

surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable

suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

(ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

Comme toutes les autres benzodiazépines, le midazolam induit fréquemment une somnolence, une ataxie, une dysarthrie

et un nystagmus. Un surdosage en midazolam engage rarement le pronostic vital si ce produit est pris seul, mais un

surdosage peut provoquer une aréflexie, une apnée, une hypotension, une dépression cardiorespiratoire et, dans de rares

cas un coma. S’il survient, le coma est habituellement d’une durée de quelques heures, mais peut être plus long et cyclique,

notamment chez les patients âgés. Les effets dépresseurs respiratoires des benzodiazépines sont plus graves chez les

patients atteints d’une affection respiratoire.

Les benzodiazépines augmentent les effets des autres dépresseurs du système nerveux central, dont l’alcool.

Traitement

Surveiller les signes vitaux du patient et instaurer des mesures de soutien selon l’état clinique du patient. Le patient peut

notamment nécessiter un traitement symptomatique en raison d’effets cardiorespiratoires ou du système nerveux central.

Lorsque le midazolam a été pris par voie orale, une absorption supplémentaire devra être prévenue au moyen d’une

méthode appropriée, par exemple par un traitement avec du charbon activé dans les 1 à 2 heures. En cas d’administration

de charbon activé, une protection des voies aériennes est impérative chez les patients somnolents. Un lavage gastrique

peut être envisagé en cas d’ingestion mixte, mais n’est pas une mesure de routine.

Si la dépression du SNC est sévère, envisager l’administration de flumazénil, un antagoniste des benzodiazépines.

Ce traitement doit être uniquement administré sous étroite surveillance. La demi-vie du flumazénil est courte (environ une

heure), ce qui nécessite une surveillance après la disparition de l’effet de ce produit. Le flumazénil doit être administré avec

une extrême prudence en présence de médicaments qui abaissent le seuil épileptogène (antidépresseurs tricycliques par

exemple). Consulter le résumé des caractéristiques du produit du flumazénil pour des informations supplémentaires relatives

à une utilisation correcte de ce produit.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : HYPNOTIQUES ET SEDATIFS : dérivés des benzodiazépines, code ATC : N05CD08.

Le midazolam présente des effets hypnotiques et sédatifs caractérisés par une apparition rapide et une durée courte. Il

exerce également des effets anxiolytiques, anticonvulsivants et myorelaxants. Le midazolam entraîne une altération de la

fonction psychomotrice après l’administration de doses uniques et/ou répétées, mais il provoque des changements

hémodynamiques minimes.

Les actions centrales des benzodiazépines sont médiées par une augmentation de la neurotransmission GABAergique au

niveau des synapses inhibitrices. En présence de benzodiazépines, l’affinité du récepteur GABA pour le neurotransmetteur

est renforcée par modulation allostérique positive entraînant une augmentation de l’action du GABA libéré sur le flux

transmembranaire postsynaptique des ions chlore.

Au plan chimique, le midazolam est un dérivé du groupe des imidazobenzodiazépines. Bien que la base libre soit une

substance lipophile peu soluble dans l'eau,la base azotée en position 2 du noyau imidazobenzodiazépine permet à la partie

active du midazolam de former avec des composés acides des sels hydrosolubles. Cela produit une solution pour injection

stable et bien tolérée.

Associé à une transformation métabolique rapide, cela explique l’apparition rapide et la courte durée des effets. En raison

de sa faible toxicité, le midazolam a une large marge thérapeutique.

Après une administration par voie I.V. ou I.M. il apparaît une amnésie antérograde de courte durée (le patient ne se souvient

plus des événements qui se sont produits lors de l'activité maximale du produit).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption après administration par voie I.M.

Après administration par voie intramusculaire, le midazolam est absorbé rapidement et complètement. Les concentrations

plasmatiques maximales sont atteintes en 30 minutes.

La biodisponibilité absolue est de plus de 90%.

Absorption après administration par voie rectale

Après administration par voie rectale, le midazolam est absorbé rapidement. La concentration plasmatique maximale est

atteinte dans les 30 minutes. La biodisponibilité absolue est d'environ 50 %.

Distribution

Après administration de midazolam par voie I.V., la courbe concentration plasmatique-temps montre une ou deux phases

distinctes de distribution. Le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 0,7 à 1,2 l/kg.

96%-98% du midazolam est lié aux protéines plasmatiques. La principale protéine de liaison est l'albumine. Le passage du

midazolam dans le liquide céphalo-rachidien est lent et quantitativement non significatif. Chez l'homme, il a été montré que

le midazolam traverse lentement le placenta et pénètre dans la circulation fœtale. De faibles quantités de midazolam ont été

retrouvées dans le lait maternel. Le midazolam n’est pas un substrat pour les transporteurs de médicaments.

Biotransformation

Le midazolam est presque entièrement éliminé par biotransfomation. La fraction de la dose extraite par le foie a été estimée

à 30-60%. Le midazolam est hydroxylé par les isoenzymes CYP3A4 et CUP 3A5 du cytochrome P450 et le métabolite

principal, urinaire et plasmatique est le 1-hydroxymidazolam (également connu sous le nom d’alpha-hydroxymidazolam).

Les concentrations plasmatiques du 1-alpha-hydroxymidazolam représentent 12% de celles de la molécule mère. Le 1-

alpha-hydroxymidazolam est pharmacologiquement actif, mais il ne contribue que faiblement (environ 10%) à l'effet du

midazolam administré par voie intraveineuse.

Élimination

Chez le volontaire jeune sain, la demi-vie d'élimination du midazolam est comprise entre 1,5 et 2,5 heures. La demi-vie

d’élimination du métabolite est inférieure à 1 heure ; par conséquent, après l’administration du midazolam, la concentration

de la molécule mère et celle du métabolite principal diminuent en parallèle. La clairance plasmatique du midazolam se situe

entre 300 et 500 ml/min. Les métabolites du midazolam sont éliminés principalement par voie rénale :60 à 80% de la dose

sont excrétés dans les urines sous forme de 1-hydroxymidazolam glucuroconjugué. Moins de 1% de la dose administrée est

retrouvée sous forme inchangée dans les urines. Lorsque le midazolam est administré en perfusion intraveineuse, sa

cinétique d'élimination n'est pas différente de celle qui suit une administration en bolus. L’administration répétée du

midazolam n’induit pas les enzymes du métabolisme des médicaments.

Pharmacocinétique dans les populations particulières

Sujets âgés

Chez l'adulte de plus de 60 ans, la demi-vie d'élimination peut être prolongée jusqu'à quatre fois.

Enfants

Le taux d'absorption après administration par voie rectale chez l'enfant est similaire à celui des adultes, mais la

biodisponibilité est plus faible (5-18%). La demi-vie d'élimination après administration I.V et rectale est plus courte chez les

enfants âgés de 3 à 10 ans (1-1,5 heures) que chez les adultes. La différence est compatible avec une augmentation de la

clairance métabolique chez les enfants.

Nouveau-nés

Chez les prématurés et les nouveau-nés à terme, la demi-vie d'élimination est comprise entre 6 et 12 heures probablement

en raison de l'immaturité du foie et de la réduction de la clairance plasmatique (voir rubrique 4.4). Les nouveau-nés avec

une insuffisance hépatique et rénale liée à une asphyxie présentent un risque de concentrations sériques de midazolam

exceptionnellement élevées dues à une clairance significativement réduite et variable.

Obèses

La demi-vie moyenne est supérieure chez le patient obèse comparée au patient non-obèse (5,9 h versus 2,3 h). Cela est dû

à une augmentation d'environ 50% du volume de distribution corrigé pour un poids corporel total. La clairance plasmatique

n'est pas significativement différente chez les patients obèses et non-obèses.

Patients ayant une insuffisance hépatique

La clairance plasmatique des patients cirrhotiques peut être réduite et la demi-vie d’élimination plus longue que celles

observées chez les volontaires sains (voir rubrique 4.4).

Patients ayant une insuffisance rénale

La pharmacocinétique du midazolam non lié n’est pas modifiée chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère. Le

principal métabolite pharmacologiquement peu actif du midazolam, le 1’-hydroxymidazolam glucuroconjugué, qui est

excrété par les reins, s’accumule chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère. Cette accumulation produit une

sédation prolongée. Le midazolam doit donc être administré avec prudence et titré jusqu’à obtenir l’effet souhaité

Patients en unité de soins intensifs

La demi-vie d'élimination du midazolam peut être prolongée de six fois chez les patients en réanimation.

Patients ayant une insuffisance cardiaque

La demi-vie d'élimination est plus longue chez les patients ayant une insuffisance cardiaque congestive que celle des

volontaires sains (voir rubrique 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Il n'y a pas de données précliniques dont la pertinence donnerait aux prescripteurs des informations complémentaires qui ne

soient déjà incluses dans les autres rubriques du RCP.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, acide chlorhydrique ou hydroxyde de sodium qs pH = 3,3 ± 0,1, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière, à température comprise entre 5 et 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Ampoule (verre type I) de 1 ml. Boîte de 10 ampoules.

Ampoule (verre type I) de 10 ml. Boîte de 10 ampoules.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN S.A.S.

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

34009 562 724 1 9 : 1 ml en ampoule (verre type I). Boîte de 10.

34009 562 725 8 7 : 10 ml en ampoule (verre type I). Boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament réservé à l'usage hospitalier.

Médicament pouvant être administré par tout médecin spécialisé en anesthésie-réanimation ou en médecine d'urgence

dans les cas où il intervient en situation d'urgence ou dans le cadre d'une structure d'assistance médicale mobile ou de

rapatriement sanitaire (article R. 5121-96 du code de la santé publique).

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