LIPIDIL EZ Comprimé

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Fénofibrate
Disponible depuis:
BGP PHARMA ULC
Code ATC:
C10AB05
DCI (Dénomination commune internationale):
FENOFIBRATE
Dosage:
145MG
forme pharmaceutique:
Comprimé
Composition:
Fénofibrate 145MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
30
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
FRIBIC ACID DERIVATIVES
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0118895006; AHFS: 24:06.06
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02269082
Date de l'autorisation:
2015-01-15

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Monographie de Lipidil EZ

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Date de révision : le 17 février 2021 et n

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de contrôle : 243888

MONOGRAPHIE

Pr

LIPIDIL EZ

®

fénofibrate, technologie NanoCrystal

comprimés pelliculés (48 mg et 145 mg)

Norme du fabricant

Régulateur du métabolisme des lipides

Numéro de contrôle : 243888

® Lipidil EZ :

marque déposée de BGP Product Operations GmbH; concédée sous licence par BGP Pharma ULC, une société Mylan.

® NanoCrystal :

Marque déposée d’Elan Pharma International Limited utilisée sous licence par BGP Pharma ULC, Etobicoke, Ontario, M8Z 2S6

BGP Pharma ULC

85 Advance Road

Etobicoke, Ontario

M8Z 2S6

Date de révision :

le 17 février 2021

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Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ............. 3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT............................................... 3

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE............................................................... 3

CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................. 4

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ......................................................................... 5

EFFETS INDÉSIRABLES ............................................................................................... 10

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ..................................................................... 14

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION........................................................................... 19

SURDOSAGE................................................................................................................... 20

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE............................................. 20

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ................................................................................... 23

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ................ 23

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES.......................................................... 25

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES .............................................................. 25

ESSAIS CLINIQUES ....................................................................................................... 25

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ................................................................................. 33

TOXICOLOGIE ............................................................................................................... 34

RÉFÉRENCES ................................................................................................................. 39

RENSEIGNEMENTS POUR LES PATIENTS....................................................................... 42

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Pr

LIPIDIL EZ

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fénofibrate avec technologie NanoCrystal

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Forme posologique et

concentration

Ingrédients non médicinaux cliniquement

pertinents

orale

comprimé pelliculé

48 mg

dioxyde de silice colloïdale, crospovidone,

docusate sodique, laque d’aluminium D&C jaune

10, laque d’aluminium jaune soleil

FCF/FD&C jaune n

6, laque d’aluminium

carmin d’indigo FCF/FD&C bleu n

hypromellose, monohydrate de lactose, lécithine

de soja, stéarate de magnésium, cellulose

microcristalline, alcool polyvinylique,

laurylsulfate de sodium, saccharose, talc,

dioxyde de titane, gomme de xanthane

comprimé pelliculé

145 mg

dioxyde de silice colloïdale, crospovidone,

docusate sodique, hypromellose, monohydrate de

lactose, stéarate de magnésium, cellulose

microcristalline, alcool polyvinylique,

laurylsulfate de sodium, lécithine de soja,

saccharose, talc, dioxyde de titane, gomme de

xanthane

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

LIPIDIL EZ (fénofibrate) est indiqué comme traitement d’appoint à un régime alimentaire

équivalant au moins à celui du Adults Treatment Panel III (ATP III) and Therapeutic Lifestyle

Changes et à d’autres mesures thérapeutiques, lorsque la réponse à ce régime alimentaire et à ces

autres mesures thérapeutiques est insuffisante, dans les cas suivants :

Traitement des patients présentant une dyslipoprotéinémie (hypercholestérolémie,

hyperlipidémie de type IIa ou mixte de type IIb, selon la classification de Fredrickson), y

compris des patients atteints de diabète de type 2 (non insulinodépendant), pour réguler les

taux de lipides en diminuant les taux de triglycérides sériques et de cholestérol des LDL et en

augmentant le taux de cholestérol des HDL.

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Traitement des adultes atteints d’une hypertriglycéridémie très élevée, d’une hyperlipidémie

de type IV et de type V, selon la classification de Fredrickson, qui présentent un risque

important de séquelles et de complications (p. ex. une pancréatite) en raison de cette

hyperlipidémie.

LIPIDIL EZ, administré conjointement avec l’ézétimibe, est indiqué pour abaisser les taux élevés

de cholestérol total, de C-LDL, d’apolipoprotéines B et de cholestérol non lié aux HDL (C-non

HDL) chez les patients atteints d’hyperlipidémie mixte.

Il est possible que LIPIDIL EZ administré seul ne soit pas un traitement adéquat chez certains

patients présentant une hyperlipidémie familiale mixte de type IIb et une hyperlipoprotéinémie

de type IV.

LIPIDIL EZ n’est pas indiqué pour le traitement de l’hyperlipoprotéinémie de type I.

Pédiatrie (< 18 ans) :

L’utilisation de LIPIDIL EZ n’est pas recommandée chez les enfants de moins de 18 ans (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Pédiatrie).

CONTRE-INDICATIONS

Patients qui présentent une hypersensibilité au fénofibrate, à l’un des ingrédients entrant

dans la composition du médicament ou à l’un des composants de l’emballage. Pour

obtenir une liste complète, voir FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET

CONDITIONNEMENT.

Insuffisance hépatique (notamment cirrhose biliaire primitive et anomalie persistante et

inexpliquée de la fonction hépatique).

Maladie préexistante de la vésicule biliaire (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS).

Insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 30 mL/min).

Pancréatite chronique ou aiguë.

Hypersensibilité au fénofibrate, à tout composant du médicament ou à d’autres

médicaments appartenant à la classe des fibrates.

Allergie aux arachides, à l’huile d’arachide, à la lécithine de soja ou à des produits

connexes en raison du risque de réactions d’hypersensibilité.

Grossesse et allaitement.

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Réaction photoallergique ou phototoxique connue durant un traitement par des fibrates

ou par le kétoprofène.

Lorsqu’on se propose d’administrer LIPIDIL EZ avec l’ézétimibe, il importe de passer

en revue les contre-indications de ces médicaments avant d’amorcer le traitement

conjoint.

LIPIDIL EZ ne doit pas être administré en concomitance avec des inhibiteurs de l’HMG-

CoA réductase (statines) chez des patients présentant des facteurs prédisposant à la

myopathie.

Âge inférieur à 18 ans.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Lorsqu’on se propose d’administrer LIPIDIL EZ avec l’ézétimibe, il convient également de

consulter la monographie de l’ézétimibe.

Fénofibrate et inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase (statines)

L’administration concomitante de LIPIDIL EZ (fénofibrate) et d’une statine doit être

évitée à moins que les avantages obtenus sur les taux de lipides l’emportent sur le risque

accru lié à cette association.

Chez des adultes en bonne santé, l’administration concomitante de fénofibrate (équivalant

à 145 mg de Lipidil EZ) et de pravastatine (40 mg) à raison d’une fois par jour, pendant

10 jours, a élevé la C

max

moyenne et la SSC moyenne de la pravastatine de 36 % (écart :

d’une diminution de 69 % à une augmentation de 321 %) et de 28 % (écart : d’une

diminution de 54 % à une augmentation de 128 %), respectivement. L’administration

concomitante de fénofibrate et de pravastatine a aussi augmenté la C

max

moyenne et la SSC

moyenne du principal métabolite, soit 3-alpha-hydroxy-isopravastatine, de 55 % (écart :

d’une diminution de 32 % à une augmentation de 314 %) et de 39 % (écart : d’une

diminution de 24 % à une augmentation de 261 %), respectivement.

L’utilisation concomitante de dérivés de l’acide fénofibrique et d’inhibiteurs de l’HMG-

CoA réductase a été associée, en l’absence d’une action pharmacocinétique marquée, à une

rhabdomyolyse, à une élévation importante des taux de créatine kinase (CK) et à une

myoglobinurie, entraînant dans une proportion importante de cas une insuffisance rénale

aiguë comme le révèlent de nombreux rapports de cas.

Cette association médicamenteuse ne doit pas être administrée à des patients qui présentent

des facteurs prédisposant à la myopathie (myopathie préexistante, âge > 70 ans, atteinte

rénale, atteinte hépatique, infection grave, chirurgie ou traumatisme, santé fragile,

hypothyroïdie ou déséquilibre électrolytique, antécédents personnels ou familiaux de

maladies musculaires héréditaires, antécédents de toxicité musculaire avec un autre

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médicament de la classe des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, utilisation concomitante

d’un fibrate, de niacine ou d’ézétimibe, abus d’alcool, activité physique excessive, diabète

avec stéatose hépatique qui risque d’entraîner des situations susceptibles de provoquer une

augmentation du taux plasmatique de l’ingrédient actif).

Pour obtenir des renseignements sur un inhibiteur de l’HMG-CoA réductase en

particulier, consulter la monographie de produit correspondante.

L’utilisation des fibrates seuls, y compris LIPIDIL EZ, peut à l’occasion entraîner une

myosite, une myopathie ou une rhabdomyolyse. Les patients traités par LIPIDIL EZ qui

présentent une sensibilité, une faiblesse ou des douleurs musculaires, doivent consulter sans

tarder un médecin afin qu’il détermine la présence d’une myopathie ainsi que le taux de

créatine kinase sérique. Si une myopathie ou une myosite est soupçonnée ou diagnostiquée,

le traitement par LIPIDIL EZ doit être arrêté.

Traitement initial

Avant d’instaurer un traitement par le fénofibrate, il faut réaliser des analyses de laboratoire pour

s’assurer que les taux lipidiques sont constamment anormaux. On doit tenter d’abaisser les taux

lipidiques sériques à l’aide d’un régime approprié, d’exercices physiques et d’une perte de poids

chez les patients obèses. Les causes secondaires d’hypercholestérolémie, telles que le diabète de

type 2 non maîtrisé, l’hypothyroïdie, le syndrome néphrotique, la dysprotéinémie, une maladie

du foie obstructive, le traitement pharmacologique et la consommation excessive d’alcool,

doivent être adéquatement traitées avant qu’un traitement par le fénofibrate soit amorcé. Chez les

patients exposés à un risque élevé, une attention particulière doit être accordée aux autres

facteurs de risque tels que le tabagisme, l’emploi de préparations contenant des œstrogènes et

l’hypertension mal maîtrisée.

Traitement de longue durée

Puisque l’administration de fénofibrate à long terme est recommandée, les risques et les

avantages potentiels du traitement doivent être évalués avec soin. Avant d’entreprendre le

traitement, il faut réaliser des analyses de laboratoire appropriées pour s’assurer que les patients

ont un taux sérique élevé de cholestérol et (ou) de triglycérides ou un faible taux de cholestérol

des HDL.

La réponse au traitement doit être surveillée par une détermination des valeurs lipidiques

sériques (p. ex. cholestérol total, C-LDL, triglycérides). Si une réponse lipidique sérique

importante n’est pas obtenue en trois mois, le traitement par LIPIDIL EZ doit être arrêté.

Carcinogenèse et mutagenèse

Carcinogénicité

Au cours d’études de longue durée sur la toxicité et la carcinogénicité menées chez les animaux,

le fénofibrate s’est révélé oncogène sur le foie de rats mâles ayant reçu des doses 12 fois plus

élevées que celles recommandées chez l’humain. À ces doses, on a également noté une

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augmentation du nombre de tumeurs bénignes à cellules de Leydig chez les rats mâles.

L’incidence des tumeurs des cellules acineuses du pancréas chez les rats mâles augmente lorsque

les doses administrées sont de 9 à 40 fois supérieures à celles administrées chez l’humain.

Cependant, à des doses similaires, les souris et les rates ne sont pas affectées. Une prolifération

hépatocellulaire de peroxysomes a été observée après l’administration de fénofibrate à des rats.

De tels changements n’ont pas été observés dans le foie humain, même après 3,5 ans de

traitement par le fénofibrate.

Hématologie

Changements hématologiques

De faibles diminutions de l’hémoglobine, de l’hématocrite et du nombre de leucocytes ont été

observées à l’occasion chez certains patients après l’instauration du traitement par le fénofibrate.

Toutefois, ces valeurs se stabilisent lorsque l’administration est de longue durée. On

recommande d’obtenir périodiquement une numération globulaire durant les 12 premiers mois de

traitement par le fénofibrate.

Foie/vésicule biliaire/pancréas

Maladie hépatobiliaire

L’utilisation de LIPIDIL EZ n’est pas recommandée chez les patients atteints d’insuffisance

hépatique en raison du manque de données disponibles.

Le fénofibrate peut augmenter l’excrétion de cholestérol dans la bile et favoriser la formation de

calculs biliaires.

Traitement d’association avec l’ézétimibe :

L’administration concomitante d’ézétimibe et de fibrates autres que le fénofibrate n’a pas été

étudiée. Par conséquent, l’administration concomitante d’ézétimibe et d’un fibrate (autre que le

fénofibrate) n’est pas recommandée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS –

Interactions médicamenteuses, et la monographie de l’ézétimibe).

Si l’on soupçonne la présence de lithiases biliaires chez un patient recevant de l’ézétimibe et

LIPIDIL EZ, il est recommandé de procéder à un examen de la vésicule biliaire et d’envisager un

traitement hypolipidémiant de remplacement (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Pancréatite

À l’instar des autres fibrates, on a signalé des cas de pancréatite chez les patients traités par le

fénofibrate. Cette situation pourrait être le signe d’un manque d’efficacité du médicament chez

les patients présentant une hypertriglycéridémie grave, d’un effet attribuable directement au

médicament ou d’un phénomène secondaire causé par la formation de calculs ou d’agrégats dans

les voies biliaires entraînant une obstruction du canal cholédoque. Des cas de pancréatite aiguë

ont été signalés chez des patients atteints d’hypertriglycéridémie grave.

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Lithiase biliaire

Le fénofibrate peut augmenter l’excrétion de cholestérol par la bile, ce qui peut favoriser la

formation de calculs biliaires. Des examens de la vésicule biliaire sont recommandés si l’on

soupçonne la présence de calculs. Le traitement par LIPIDIL EZ doit être interrompu si ces

soupçons sont fondés.

Fonction hépatique

Des tests de la fonction hépatique ont, à l’occasion, révélé des anomalies durant l’administration

de fénofibrate, notamment une élévation des transaminases et une diminution ou, rarement, une

augmentation de la phosphatase alcaline. Au cours de cinq études comparatives avec placebo,

d’une durée de 2 à 6 mois, des augmentations allant jusqu’à > 3 fois la limite supérieure de la

normale sont survenues chez 2,9 % (14/477) des patients traités par le fénofibrate

comparativement à 0,5 % (2/386) des patients ayant reçu le placebo. Dans l’étude DAIS, d’une

durée de 3 ans, des augmentations allant jusqu’à 3 fois la limite supérieure de la normale sont

survenues chez 1,9 % (4/207) des patients traités par le fénofibrate comparativement à 0 % des

patients ayant reçu le placebo (0/211). Des tests de suivi, réalisés soit à la fin du traitement soit

pendant la poursuite du traitement, ont montré que les valeurs des transaminases revenaient

généralement à la normale. Par conséquent, des épreuves fonctionnelles hépatiques

périodiques (AST, ALT et GGT), en plus des autres tests de référence, sont recommandées

tous les 3 mois durant les 12 premiers mois et au moins une fois par an par la suite. Le

traitement par LIPIDIL EZ doit être interrompu si des anomalies persistent et (ou) les taux

d’AST et d’ALT dépassent plus de 3 fois la limite supérieure de la normale.

Traitement d’association avec l’ézétimibe :

Lorsque l’ézétimibe est administré chez un patient recevant déjà LIPIDIL EZ, on doit envisager

de procéder à des épreuves de la fonction hépatique au début du traitement avec l’ézétimibe, et

par la suite, conformément aux recommandations. Lorsqu’on instaure un traitement conjoint

avec l’ézétimibe et LIPIDIL EZ, on doit procéder à des épreuves de la fonction hépatique au

début du traitement conformément aux recommandations ci-dessus (voir EFFETS

INDÉSIRABLES).

Reins

Fonction rénale

LIPIDIL EZ ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave, dont les

patients dialysés. Chez les patients atteints d’hypoalbuminémie (p. ex. en cas de syndrome

néphrotique), et chez ceux qui présentent une insuffisance rénale, la dose de fénofibrate doit être

réduite et la fonction rénale doit être surveillée périodiquement (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Muscle squelettique, POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et MODE

D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Le traitement doit être interrompu en cas d’élévation du taux de créatinine > 50 % de la limite

supérieure de la normale. Il est recommandé de mesurer le taux de créatinine durant les

trois premiers mois suivant l’instauration du traitement.

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Fonction sexuelle/reproduction

Études sur la reproduction

Les épreuves standard visant à déterminer les effets tératogènes, ceux sur la fertilité et les effets

périnatals et postnatals chez les animaux ont montré une absence relative de risque. Toutefois,

une toxicité embryonnaire est survenue chez les animaux dont les mères recevaient des doses

toxiques.

Populations particulières

Grossesse :

L’innocuité chez la femme enceinte n’a pas été établie. Le fénofibrate a produit un effet

embryocide chez les rates lorsqu’il a été administré à des doses de 7 à 10 fois plus élevées que la

dose maximale recommandée chez l’humain, et chez les lapines lorsqu’il a été administré à des

doses 9 fois plus élevées que la dose maximale recommandée chez l’humain (exprimée en

mg/m

de la surface). Il n’existe pas d’étude adéquate et bien contrôlée chez la femme enceinte.

Le fénofibrate ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Allaitement :

On ignore si le fénofibrate et (ou) ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel chez

l’humain. On ne peut pas écarter un risque pour le nourrisson. Par conséquent, LIPIDIL EZ ne

doit pas être utilisé chez les femmes qui allaitent.

Pédiatrie (< 18 ans) :

L’innocuité et l’efficacité du fénofibrate n’ont pas été établies chez les enfants et les adolescents

âgés de moins de 18 ans. Aucune donnée n’est disponible sur cette population. Par conséquent,

l’utilisation de LIPIDIL EZ n’est pas recommandée chez les enfants de moins de 18 ans.

Gériatrie :

Le fénofibrate est excrété par les reins. Par conséquent, les personnes âgées présentant une

atteinte de la fonction rénale peuvent être exposées à un risque plus élevé d’effets indésirables à

LIPIDIL EZ. Puisque les personnes âgées sont plus susceptibles de présenter une diminution de

la fonction rénale, la posologie doit être déterminée avec prudence (voir POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION).

Autres

Muscle squelettique

Dans de rares cas, le traitement par des médicaments de la classe des fibrates a entraîné une

myosite ou une rhabdomyolyse, généralement chez les patients atteints d’une insuffisance rénale

et dans les cas d’hypoalbuminémie. Une myopathie doit être envisagée chez tout patient qui

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présente des myalgies diffuses, une myosite, des crampes musculaires, une sensibilité, une

faiblesse et (ou) une élévation marquée du taux de créatine kinase (CK).

On doit recommander aux patients de signaler sans tarder toute douleur, faiblesse ou sensibilité

musculaire inexpliquée, surtout si elle est accompagnée de malaises ou de fièvre. Le taux de CK

doit être déterminé chez ces patients, et le traitement par le fénofibrate doit être interrompu si on

observe une élévation marquée du taux de CK (5 fois la limite supérieure de la normale), ou si

une myopathie est diagnostiquée.

Les patients qui présentent des facteurs prédisposant à la myopathie peuvent être exposés à un

risque accru de rhabdomyolyse (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Pour ces

patients, les risques et les avantages potentiels du traitement par le fénofibrate doivent être

soigneusement évalués.

Le risque de toxicité musculaire peut être accru si le médicament est administré avec un autre

fibrate ou un inhibiteur de l’HMG-CoA réductase, surtout en cas de maladie musculaire

préexistante (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Par conséquent, l’administration

du fénofibrate en concomitance avec un inhibiteur de l’HMG-CoA réductase ou un autre fibrate

doit être réservée aux patients atteints de dyslipidémie mixte grave chez qui le risque de maladies

cardiovasculaires est élevé, mais qui ne présentent aucun antécédent de maladie musculaire, ni

aucun facteur prédisposant à la myopathie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS), et

cet usage nécessite que l’on surveille étroitement tout signe de toxicité musculaire.

Traitement d’association avec l’ézétimibe :

Les données de pharmacovigilance ont montré de rares cas de myopathie/rhabdomyolyse

rapportés chez des patients qui prenaient de l’ézétimibe. On doit soupçonner une

myopathie/rhabdomyolyse chez les patients qui présentent des douleurs musculaires lors de la

prise d’ézétimibe conjointement avec LIPIDIL EZ et envisager l’interruption du traitement. Dans

la plupart des cas, les symptômes associés à la myopathie/rhabdomyolyse ont cessé à l’arrêt du

traitement.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Les effets indésirables les plus souvent signalés comprennent : appareil digestif (épigastralgie,

flatulence, douleur abdominale, nausées, diarrhée, constipation), effets dermatologiques

(érythème, prurit, urticaire), appareil locomoteur (faiblesse et douleurs musculaires, arthralgie),

système nerveux central (céphalées, étourdissements, insomnie), divers (baisse de la libido, chute

des cheveux, perte pondérale).

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Effets indésirables déterminés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux

des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en

pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais

cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables

à un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination

des événements indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux.

Au cours de cinq études cliniques comparatives avec placebo menées aux États-Unis et en

Europe, on a évalué les effets indésirables survenus chez 477 patients traités par le fénofibrate et

386 patients recevant le placebo pendant une période de 2 à 6 mois.

La présence d’effets indésirables a entraîné l’arrêt du traitement chez 5,5 % des patients (26/477)

traités par le fénofibrate, les symptômes les plus courants ayant été une élévation anormale du

taux de transaminases, des réactions cutanées et des troubles digestifs. Parmi les patients ayant

reçu le placebo, 2,6 % (10/386) ont abandonné le traitement en raison des effets indésirables.

Les effets indésirables, indépendamment de leur rapport de cause à effet, signalés chez plus de

1 % des patients sont énumérés au Tableau 1.

TABLEAU 1 : Nombre (%) de patients ayant signalé des effets indésirables

Fénofibrate

Placebo

n = 477

n = 386

Effets généraux

68 (14,3 %)

51 (13,2 %)

Douleur abdominale

12 (2,5 %)

8 (2,1 %)

Asthénie

14 (2,9 %)

7 (1,8 %)

Céphalée

15 (3,1 %)

11 (2,8 %)

Appareil cardiovasculaire

15 (3,1 %)

13 (3,4 %)

Appareil digestif

63 (13,2 %)

47 (12,2 %)

Diarrhée

10 (2,1 %)

13 (3,4 %)

Nausée

12 (2,5 %)

7 (1,8 %)

Constipation

6 (1,3 %)

3 (0,8 %)

Dyspepsie

5 (1,0 %)

6 (1,6 %)

Flatulence

10 (2,1 %)

10 (2,6 %)

Système endocrinien

1 (0,2 %)

1 (0,3 %)

Systèmes hématopoïétique et

lymphatique

3 (0,6 %)

1 (0,3 %)

Métabolisme et nutrition

18 (3,8 %)

14 (3,6 %)

Élévation du taux d’ALT

12 (2,5 %)

4 (1,0 %)

Élévation du taux d’AST

8 (1,7 %)

1 (0,3 %)

Élévation du ratio ALT/AST

9 (4,9 %)

Élévation du taux de CK

1 (0,2 %)

5 (1,3 %)

Élévation de la créatinine

8 (1,7 %)

1 (0,3 %)

Appareil locomoteur

31 (6,5 %)

21 (5,4 %)

Arthralgie

11 (2,3 %)

11 (2,8 %)

Myalgie

3 (0,6 %)

4 (1,0 %)

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Système nerveux

31 (6,5 %)

11 (2,8 %)

Étourdissements

5 (1,0 %)

4 (1,0 %)

Appareil respiratoire

34 (7,1 %)

25 (6,5 %)

Rhinite

10 (2,1 %)

4 (1,0 %)

Peau et annexes

24 (5,0 %)

12 (3,1 %)

Éruption cutanée

11 (2,3 %)

3 (0,8 %)

Prurit

10 (2,1 %)

3 (0,8 %)

Organes sensoriels

14 (2,9 %)

10 (2,6 %)

Appareil urogénital

14 (2,9 %)

9 (2,3 %)

L’étude DAIS (voir ESSAIS CLINIQUES) comparative avec placebo, d’une durée de 3 ans, a

évalué l’innocuité du médicament à la recherche d’effets indésirables et d’anomalies de

laboratoire. L’utilisation du fénofibrate s’est révélée sûre chez les patients atteints de diabète de

type 2 car l’incidence globale et la gravité des effets indésirables étaient comparables dans les

groupes recevant soit le fénofibrate, soit le placebo. Le tableau 2 résume l’incidence des effets

indésirables, par système, observés dans les deux groupes traités.

Au cours de deux études cliniques ouvertes et non comparatives, menées au Canada et en

Allemagne, on a évalué les effets indésirables survenus chez 375 patients recevant le fénofibrate,

présentation microenrobée. Le tableau 3 énumère les effets indésirables peut-être ou

probablement liés au fénofibrate, présentation microenrobée, et signalés par plus de 0,5 % des

patients.

TABLEAU 2 : Étude DAlS – lncidence des effets indésirables (EI), par système, survenus chez des patients

atteints de diabète de type 2 recevant soit le fénofibrate, soit le placebo (Population en ITT)

Système

Fénofibrate

(n = 207)

Placebo

(n = 211)

Patients

Patients

Total des patients

présentant 1 EI au

moins

1710

201 (97,1%)

1759

202 (95,7%)

Corps en entier

371 (21,7 %)

136 (65,7 %)

362 (20,6 %)

146 (69,2 %)

Cardiovasculaire

183 (10,7 %)

84 (40,6 %)

220 (12,5 %)

96 (45,5 %)

Digestif

196 (11,5 %)

86 (41,6 %)

194 (11,0 %)

87 (41,2 %)

Endocrinien

11 (0,6 %)

10 (4,8 %)

19 (1,1 %)

11 (5,2 %)

Hématopoïétique

et lymphatique

31 (1,8 %)

19 (9,2 %)

23 (1,3 %)

15 (7,1 %)

Métabolisme

nutrition

50 (2,9 %)

32 (15,5 %)

70 (4,9 %)

41 (19,4 %)

Locomoteur

155 (9,1 %)

84 (40,6 %)

180 (10,2 %)

84 (39,8 %)

103 (6,0 %)

59 (28,5 %)

98 (5,6 %)

58 (27,5 %)

Respiratoire

301 (17,6 %)

108 (52,2 %)

279 (15,9 %)

105 (49,8 %)

Peau et annexes

107 (6,3 %)

58 (28,0 %)

107 (6,1 %)

48 (22,8 %)

Organes des sens

73 (4,3 %)

44 (21,3 %)

90 (5,1 %)

50 (23,7 %)

Urogénital

118 (6,9 %)

55 (26,6 %)

103 (5,9 %)

46 (21,8 %)

Autres

11 (0,6%)

9 (4,4%)

14 (0,8%)

11 (5,2%)

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TABLEAU 3 :

Nombre (%) de patients qui ont signalé des effets indésirables peut-être ou probablement liés

au fénofibrate

Études multicentriques canadiennes et allemandes

(12 semaines de traitement)

Effets indésirables

Fénofibrate microenrobé

(n = 375)

Appareil digestif

Trouble gastro-intestinal

Nausée

Flatulence

Diarrhée

Résultats anormaux de l’épreuve fonctionnelle hépatique

Dyspepsie

Gastrite

Constipation

4 (1,1 %)

3 (0,8 %)

2 (0,5 %)

2 (0,5 %)

2 (0,5 %)

2 (0,5 %)

2 (0,5 %)

2 (0,5 %)

Organisme en entier

Douleur

abdominale

Céphalée

Asthénie

Résultats anormaux des épreuves de laboratoire

4 (1,1 %)

2 (0,5 %)

2 (0,5 %)

2 (0,5 %)

Troubles métaboliques et nutritionnels

Élévation du taux d’ALT (> 3 x LSN)

Élévation du taux d’AST (> 3 x LSN)

Élévation du taux de CK (> 5 x LSN)

3 (0,8 %)

4 (1,1 %)

2 (0,5 %)

Système nerveux

Étourdissements

Baisse de la libido

2 (0,5 %)

2 (0,5 %)

Certains rapports de cas et études épidémiologiques corroborent la diminution paradoxale du

taux de C-HDL observée avec le fénofibrate.

D’autres effets indésirables incluent des cas fréquents de vomissements et d’augmentation des

taux sanguins d’homocystéine*. On a rapporté des cas peu fréquents de pancréatite et de

thromboembolie veineuse (embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde). De rares cas

d’alopécie, d’asthénie sexuelle, de rhabdomyolyse, de myosite et de crampes musculaires ont

également été rapportés. Des épisodes d’hépatite ont été signalés. Lorsque des symptômes

évocateurs d’une hépatite surviennent (p. ex. ictère, prurit) et que le diagnostic est confirmé au

moyen d’analyses de laboratoire, le traitement par le fénofibrate doit être interrompu (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Des réactions de photosensibilité, le développement de calculs biliaires et d’une hypersensibilité

cutanée accompagnée d’érythème et de vésicules ou de nodules sur des régions cutanées

exposées aux rayons du soleil ou à un éclairage ultraviolet artificiel ont également été signalées

dans des cas individuels (même après plusieurs mois d’utilisation sans complication).

* L’augmentation moyenne du taux sanguin d’homocystéine chez les patients traités par le fénofibrate était de

6,5 μmol/L et était réversible à l’arrêt du traitement par le fénofibrate. L’augmentation du risque de thrombose

veineuse peut être reliée à l’augmentation du taux d’homocystéine. L’importance clinique de cette constatation n’est

pas claire.

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Association avec l’ézétimibe :

Lorsqu’on envisage d’administrer LIPIDIL EZ (fénofibrate) conjointement avec l’ézétimibe, il

convient également de consulter la monographie de ce dernier.

Dans le cadre d’une étude clinique menée auprès de 625 patients traités durant une période allant

jusqu’à 12 semaines et de 576 patients traités durant une période allant jusqu’à un an, le

traitement associant le fénofibrate et l’ézétimibe a été bien toléré. Cette étude ne visait pas à

comparer les groupes de traitement quant aux événements non fréquents. La fréquence des

élévations des transaminases sériques (consécutives, > 3 fois la limite supérieure de la normale)

d’importance clinique était de 4,5 % (IC à 95 % : 1,9; 8,8) avec le fénofibrate en monothérapie et

de 2,7 % (IC à 95 % : 1,2; 5,4) avec l’ézétimibe utilisé conjointement avec le fénofibrate,

respectivement, après ajustement du taux selon l’exposition au traitement. La fréquence

correspondante de cholécystectomie était de 0,6 % (IC à 95 % : 0,0; 3,1) avec le fénofibrate en

monothérapie et de 1,7 % (IC à 95 % : 0,6; 4,0) avec l’ézétimibe utilisé conjointement avec le

fénofibrate (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Interactions médicamenteuses).

Aucune élévation de la créatine kinase > 10 fois la limite supérieure de la normale n’a été

signalée dans les deux groupes de traitement au cours de cette étude. Aucun cas de myopathie,

rhabdomyolyse et pancréatite n’a toutefois été signalé dans cette étude de 12 semaines.

Effets indésirables peu courants déterminés au cours des essais cliniques (< 1 %)

Voir le Tableau 3.

Effets indésirables déterminés après la commercialisation

En plus de ces effets signalés dans le cadre d’études cliniques, les effets indésirables suivants ont

été signalés de façon spontanée après la commercialisation du médicament :

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : pneumopathie interstitielle.

Troubles hépatobiliaires : ictère, complications de la lithiase biliaire (par exemple, cholécystite,

cholangite, colique hépatique, etc.).

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : réactions cutanées graves (par exemple, érythème

polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique).

Troubles du système nerveux : fatigue.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Le fénofibrate est fortement lié aux protéines (> 99 %), principalement à l’albumine. On devrait

envisager la possibilité d’interactions médicamenteuses résultant du déplacement d’autres

médicaments fortement liés aux protéines.

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Interactions médicament-médicament

Tableau 4

Interactions médicament-médicament établies ou possibles avec Lipidil EZ

Médicaments

administrés en

concomitance

Réf.

Effet

Commentaires cliniques

Atorvastatine

L’administration concomitante de

fénofibrate (équivalant à 145 mg de

LIPIDIL EZ) et d’atorvastatine à raison de

20 mg une fois par jour, pendant 10 jours, a

entraîné une diminution de 14 % de la SSC

moyenne de l’atorvastatine (écart : d’une

diminution de 67 % à une augmentation de

44 %) chez 22 hommes en bonne santé.

Aucun changement (0 %) n’a été observé

dans la C

moyenne de l’atorvastatine

(écart : d’une diminution de 60 % à une

augmentation de 136 %). Aucune

interaction pharmacocinétique significative

n’a été observée dans la SSC moyenne de

l’acide fénofibrique (diminution de 2,3 %,

écart : d’une diminution de 39 % à une

augmentation de 40 %) ou dans la C

moyenne (diminution de 3,8 %, écart :

d’une diminution de 29 % à une

augmentation de 42 %) lorsque le

fénofibrate a été administré en

concomitance avec des doses multiples

d’atorvastatine.

Résines fixatrices

des acides biliaires

EC, É

La cholestyramine diminue l’absorption

des fibrates.

Lorsqu’un fibrate est

utilisé conjointement à

une cholestyramine ou à

toute autre résine, un

intervalle d’au moins

deux heures doit être

respecté entre

l’administration des deux

médicaments.

Œstrogènes

Les œstrogènes peuvent entraîner une

augmentation des taux lipidiques.

La prescription de fibrates

à des patients prenant des

œstrogènes ou des

contraceptifs contenant

des œstrogènes doit être

évaluée au plan clinique

sur une base individuelle.

Ézétimibe

Dans le cadre d’une étude

pharmacocinétique, les concentrations

d’ézétimibe total ont été environ 1,5 fois

plus importantes lors d’un traitement

associant cette substance et le fénofibrate.

Cette augmentation n’a pas de portée

clinique significative.

L’innocuité et l’efficacité du fénofibrate

L’administration

concomitante d’ézétimibe

et de fibrates autres que le

fénofibrate n’est pas

recommandée tant que des

études n’auront pas été

menées.

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Tableau 4

Interactions médicament-médicament établies ou possibles avec Lipidil EZ

Médicaments

administrés en

concomitance

Réf.

Effet

Commentaires cliniques

administré conjointement avec l’ézétimibe

ont été évaluées dans le cadre d’une étude

clinique (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, EFFETS

INDÉSIRABLES et ÉTUDES

CLINIQUES). L’administration conjointe

d’ézétimibe et d’autres fibrates n’a pas été

évaluée (voir la monographie de

l’ézétimibe).

Anticoagulants

oraux

Il faut user de prudence

lorsque des anticoagulants

oraux sont administrés en

même temps que

LIPIDIL EZ. La posologie

de l’anticoagulant

administré par voie orale

doit être réduite afin de

maintenir le temps de

prothrombine à la valeur

souhaitée pour prévenir le

risque de complications

hémorragiques. Il est

recommandé d’effectuer

une détermination

fréquente du temps de

prothrombine jusqu’à ce

que celui-ci se soit

stabilisé de façon

définitive.

Pravastatine

L’administration concomitante de

fénofibrate (équivalant à 145 mg de Lipidil

EZ) et de pravastatine à raison de 40 mg

une fois par jour, pendant 10 jours, chez

23 adultes en bonne santé, a élevé la

concentration maximale (C

) moyenne et

la surface sous la courbe (SSC) moyenne

de la pravastatine de 36 % (écart : d’une

diminution de 69 % à une augmentation de

321 %) et de 28 % (écart : d’une

diminution de 54 % à une augmentation de

128 %), respectivement. L’administration

concomitante de fénofibrate et de

pravastatine a aussi augmenté la C

et la

SSC moyenne du principal métabolite, soit

3-alpha-hydroxy-iso-pravastatine, de 55 %

(écart : d’une diminution de 32 % à une

augmentation de 314 %) et de 39 % (écart :

d’une diminution de 24 % à une

augmentation de 261 %), respectivement.

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Tableau 4

Interactions médicament-médicament établies ou possibles avec Lipidil EZ

Médicaments

administrés en

concomitance

Réf.

Effet

Commentaires cliniques

Rosiglitazone

Certains rapports de cas et études

épidémiologiques laissent entendre qu’une

diminution marquée du taux de C-HDL

chez certains patients est attribuable à

l’interaction entre la rosiglitazone et le

fénofibrate ou le bézafibrate. Des résultats

de laboratoire dans certains rapports de cas

publiés montrent que, dans certains cas,

c’est la combinaison de la rosiglitazone et

du fénofibrate qui entraîne une diminution

du taux de C-HDL et non l’utilisation

séparée de chacun de ces médicaments.

Rosuvastatine

La co-administration de fénofibrate (67 mg,

trois fois par jour) et de rosuvastatine

(10 mg, une fois par jour) pendant

sept jours n’a pas entraîné de changement

cliniquement important dans les

concentrations plasmatiques des deux

médicaments.

Simvastatine

Au cours d’une étude d’une durée de

10 jours, une dose de fénofibrate

(équivalant à 145 mg de LIPIDIL EZ) a été

administrée une fois par jour. Au jour 10,

40 mg de simvastatine étaient ajoutés au

fénofibrate. La SSC moyenne de la

simvastatine acide, le principal métabolite

actif, a diminué de 42 % (écart : d’une

diminution de 77 % à une augmentation de

50 %) en présence de fénofibrate. Le

fénofibrate n’a eu aucun effet (0 %) sur la

moyenne de la simvastatine acide

(écart : d’une diminution de 67 % à une

augmentation de 92 %). La C

sérique

moyenne de l’acide fénofibrique a

augmenté de 14 % (écart : d’une

diminution de 7 % à une augmentation de

48 %) après l’administration concomitante

de la simvastatine, ce qui indique que les

concentrations d’acide fénofibrique ne sont

pas significativement affectées par l’ajout

d’une dose de 40 mg de simvastatine.

Statines

Aucune étude sur l’interaction

médicamenteuse entre le fénofibrate et les

statines n’a été menée auprès de patients.

Les études d’interactions

pharmacocinétiques entre les médicaments

menées chez des sujets en bonne santé ne

permettent pas de mettre en évidence une

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Tableau 4

Interactions médicament-médicament établies ou possibles avec Lipidil EZ

Médicaments

administrés en

concomitance

Réf.

Effet

Commentaires cliniques

possible interaction médicamenteuse chez

certains patients en raison des différences

liées aux maladies sous-jacentes et à

l’utilisation concomitante d’autres

médicaments (voir MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS).

Statines et

cyclosporine

Des cas de myosite et de

rhabdomyolyse graves

sont survenus lorsqu’une

statine ou la cyclosporine

ont été administrées

conjointement à un

fibrate. Par conséquent,

les avantages et les risques

d’un traitement

concomitant par ces

médicaments et le

fénofibrate doivent être

évalués avec soin.

Des cas graves d’atteinte

de la fonction rénale

réversible ont été signalés

durant l’administration

concomitante de

fénofibrate et de

cyclosporine. La fonction

rénale de ces patients doit

donc faire l’objet d’une

surveillance étroite et le

traitement par le

fénofibrate doit être arrêté

en cas de modification

importante des paramètres

biologiques.

Légende : É = Étude de cas; EC = Essai clinique; T = Théorique

Effet du médicament sur les résultats d’épreuves de laboratoire

Au cours de la plupart des études, des augmentations sporadiques et transitoires des taux

d’aminotransférases ont été associées à l’utilisation du fénofibrate. La fréquence des élévations

des taux d’AST et d’ALT était variable; dans les études cliniques menées au Canada et en

Allemagne, des élévations dépassant trois fois la limite supérieure de la normale (LSN) ont été

observées chez 2,0 % des patients (7/375) traités par le fénofibrate, présentation microenrobée.

Dans deux études de dosage, la fréquence d’élévation des transaminases (> 3 x LSN) attribuable

au traitement par le fénofibrate semble liée à la dose; elle est de 0,6 % (1/157) avec le comprimé

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de 80 mg, de 1,9 % (3/158) avec le comprimé de 160 mg et de 4,0 % (6/149) avec le comprimé

de 240 mg. En règle générale, ces valeurs reviennent à la normale sans interruption du traitement

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). On a également observé une diminution du

taux de phosphatase alcaline.

De faibles diminutions de l’hémoglobine, de l’hématocrite et du nombre de leucocytes ont été

observées à l’occasion chez certains patients après l’instauration du traitement par le fénofibrate,

mais ces observations n’étaient pas significatives sur le plan clinique. Toutefois, ces valeurs se

stabilisent lorsque l’administration est de longue durée. De plus, on a observé une baisse de la

concentration d’haptoglobine chez certains patients présentant une hyperlipidémie de type IV,

lors de l’utilisation prolongée du fénofibrate. Cependant, cette baisse d’haptoglobine n’a été

associée à aucun autre signe de dyscrasie sanguine et (ou) d’hémolyse. Les concentrations

plasmatiques moyennes d’urée et de créatinine ont augmenté, en particulier au cours de

traitements de longue durée par le fénofibrate, mais la plupart des valeurs demeuraient à

l’intérieur des limites normales.

Le fénofibrate peut aussi provoquer une élévation de la CK et des modifications des paramètres

hématologiques; ces manifestations disparaissent généralement à l’arrêt du traitement (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Dans les études cliniques menées au Canada et en

Allemagne, on a signalé des élévations du taux de CK dépassant 5 fois la limite supérieure de la

normale chez environ 0,3 % (2/375) des patients traités par le fénofibrate, présentation

microenrobée (LIPIDIL SUPRA).

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Avant de recevoir LIPIDIL EZ (fénofibrate), les patients doivent suivre un régime alimentaire

faible en cholestérol [au moins équivalant à celui du Adult Treatment Panel III (ATP III) and

Therapeutic Lifestyle Changes]. Les patients doivent aussi poursuivre ce régime pendant le

traitement par LIPIDIL EZ. Si nécessaire, un programme comprenant un régime amaigrissant et

de l’activité physique devrait être instauré.

Avant de prescrire LIPIDIL EZ, il faut exclure les causes secondaires pouvant expliquer une

élévation des taux lipidiques plasmatiques. Un profil lipidique doit aussi être réalisé.

Si après trois mois de traitement, aucune amélioration significative du taux de lipides sériques

n’est obtenue, il faut cesser l’administration de LIPIDIL EZ.

Posologie recommandée et ajustement posologique

La dose de LIPIDIL EZ habituellement recommandée chez l’adulte est d’un comprimé de

145 mg par jour, pris à n’importe quel moment, avec ou sans nourriture. Les comprimés doivent

être avalés entiers avec un verre d’eau. Chez les personnes âgées, la dose initiale devrait être

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limitée à 48 mg par jour. La posologie doit être individualisée selon la réponse du patient et elle

doit être modifiée, au besoin, après une évaluation périodique des paramètres lipidiques.

La dose maximale recommandée de LIPIDIL EZ est de 145 mg par jour.

Chez les patients atteints d’une insuffisance rénale, le traitement par LIPIDIL EZ doit être

amorcé à une dose de 48 mg par jour. On pourra augmenter cette dose uniquement après avoir

évalué ses effets sur la fonction rénale et les taux de lipides.

Traitement d’association avec l’ézétimibe :

La dose recommandée d’ézétimibe est de 10 mg une fois par jour par voie orale en concomitance

avec LIPIDIL EZ. On peut prendre LIPIDIL EZ, conjointement avec l’ézétimibe, avec ou sans

nourriture, de préférence au même moment chaque jour.

Dose oubliée :

Si une dose est oubliée, la dose suivante doit être prise suivant l’horaire habituel. Il ne faut pas

prendre de double dose pour compenser une dose oubliée.

Administration

Les comprimés peuvent être pris à toute heure, avec ou sans nourriture, et doivent être avalés

entiers (sans les écraser ni les croquer) avec un verre d’eau.

SURDOSAGE

Bien qu’aucun cas de surdosage n’ait été rapporté, on devrait envisager des mesures de soutien et

un traitement des symptômes, le cas échéant. Le fénofibrate n’est pas dialysable, car son

principal métabolite (acide fénofibrique) se lie fortement aux protéines plasmatiques.

En cas de surdosage soupçonné, communiquez immédiatement avec le centre antipoison de

votre région.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

LIPIDIL EZ (fénofibrate) abaisse le taux élevé des lipides sériques en diminuant la concentration

des lipoprotéines de faible densité (LDL) riches en cholestérol, et celle des lipoprotéines de très

faible densité (VLDL) riches en triglycérides. De plus, le fénofibrate augmente la concentration

de cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL).

L’effet de réduction du fénofibrate semble plus marqué sur les VLDL que sur les LDL. Les

doses thérapeutiques de fénofibrate produisent une élévation du cholestérol des HDL, une

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diminution de la concentration de cholestérol des LDL et une réduction importante de la

concentration de triglycérides des VLDL.

Pharmacodynamie :

Le fénofibrate est un dérivé de l’acide fibrique dont les effets modulateurs sur le profil lipidique

observés chez l’humain découlent de l’activation d’un récepteur nucléaire spécifique appelé

récepteur-alpha activé de la prolifération des peroxysomes (PPARα), qui entraîne :

une réduction du taux d’apolipoprotéines C-III et, par conséquent, une diminution de la

concentration de particules athérogènes denses des LDL;

une stimulation de la bêta-oxydation mitochondriale et, par conséquent, une baisse de la

sécrétion des triglycérides;

une augmentation de la production de la lipoprotéine lipase et, par conséquent, une

accélération de la dégradation des lipoprotéines riches en triglycérides;

une augmentation de la production d’apolipoprotéines A-I et A-II.

Absorption :

L’absorption de la présentation de fénofibrate micronisé (LIPIDIL MICRO en capsule de

200 mg) est faible et variable lorsque le médicament est administré à jeun et elle augmente

lorsqu’il est pris avec de la nourriture. Le fénofibrate microenrobé (LIPIDIL SUPRA en

comprimé de 160 mg) nécessite l’administration d’une dose plus faible (160 mg) pour atteindre

des concentrations plasmatiques équivalentes à celles obtenues avec la présentation micronisée

(200 mg). La nanocristallisation du fénofibrate permet de réduire davantage la dose (LIPIDIL EZ

en comprimé de 145 mg) et LIPIDIL EZ peut être administré sans nourriture en raison de

l’absorption optimisée du produit.

Distribution :

L’acide fénofibrique est fortement lié (> 99 %) à l’albumine plasmatique. Cette liaison n’est pas

saturable.

Métabolisme :

Après son administration par voie orale, le fénofibrate est rapidement hydrolysé en acide

fénofibrique, son métabolite actif.

Excrétion :

Chez l’humain, l’acide fénofibrique est principalement éliminé par les reins sous la forme d’un

conjugué à l’acide glucuronique. La demi-vie d’élimination de l’acide fénofibrique chez

l’humain est d’environ 20 à 24 heures, une valeur qui n’est pas modifiée par l’administration de

doses multiples.

Chez les patients âgés en bonne santé (de 77 à 87 ans), la demi-vie d’élimination terminale est

prolongée, mais aucune modification de la dose n’est nécessaire puisque la clairance demeure

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inchangée.

Populations particulières et états pathologiques

Pédiatrie

L’innocuité et l’efficacité du médicament n’ont pas été établies chez les enfants.

Sexe

En ce qui concerne la pharmacocinétique et le métabolisme, aucune différence liée au sexe n’a

été observée.

Insuffisance hépatique

Aucune étude pharmacocinétique n’a été menée chez les patients atteints d’une insuffisance

hépatique.

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale grave, le taux de clairance de l’acide

fénofibrique est grandement réduit et le produit s’accumule pendant les traitements de longue

durée.

Chez les patients atteints d’une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise

entre 30 et 60 mL par minute), la clairance et le volume de distribution de l’acide fénofibrique

administré par voie orale augmentent comparativement à ceux observés chez des adultes en

bonne santé (2,1 L/h et 95 L par rapport à 1,1 L/h et 30 L, respectivement). Par conséquent, la

dose de LIPIDIL EZ doit être réduite à 48 mg chez les patients atteints d’une insuffisance rénale

modérée.

Si l’on n’a pas accès à des comprimés à faible dose, le fénofibrate n’est alors par recommandé.

Le fénofibrate est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave (clairance

de la créatinine < 30 ml/min).

Autres :

Traitement d’association avec l’ézétimibe

L’administration conjointe de fénofibrate et d’ézétimibe est efficace pour améliorer les taux

sériques de cholestérol total, de C-LDL , d’apolipoprotéines B, de triglycérides, de C-HDL et de

cholestérol non lié aux HDL (C-non HDL) chez les patients atteints d’hyperlipidémie mixte.

Des études cliniques ont démontré que des taux élevés de cholestérol total, de cholestérol lié aux

lipoprotéines de basse densité (C-LDL) et d’apolipoprotéines B (apo B; la principale protéine

présente dans les LDL) sont athérogènes chez l’humain. De plus, des taux faibles de cholestérol

lié aux lipoprotéines de haute densité (C-HDL) sont associés au développement de

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l’athérosclérose. Des études épidémiologiques ont démontré pour la morbidité et la mortalité

cardiovasculaires une corrélation directement proportionnelle aux taux de cholestérol total et de

C-LDL, et inversement proportionnelle au taux de C-HDL. Tout comme les LDL, les

lipoprotéines enrichies en cholestérol et riches en triglycérides, notamment les lipoprotéines de

très basse densité (VLDL), les lipoprotéines de densité intermédiaire (IDL) et les résidus

lipoprotéiniques, peuvent également avoir un pouvoir athérogène. On ne connaît pas l’effet du

fénofibrate, administré conjointement avec l’ézétimibe, sur la morbidité et la mortalité

cardiovasculaires.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver entre 15 et 30 °C. Protéger de l’humidité et de la lumière.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Présentation

Les comprimés pelliculés LIPIDIL EZ (fénofibrate) sont conçus pour l’administration par voie

orale et contiennent du fénofibrate. Ils sont offerts en deux concentrations, soit 48 mg et 145 mg.

Composition

Les comprimés LIPIDIL EZ à 48 mg sont jaunes, ovales et pelliculés (technologie NanoCrystal),

avec l’inscription « FI » gravée d’un côté et l’autre côté vierge. Ils sont offerts en plaquettes

alvéolées de 30 comprimés.

Les comprimés LIPIDIL EZ à 145 mg sont blancs, ovales et pelliculés (technologie

NanoCrystal), avec le logo de Fournier gravé d’un côté et le chiffre « 145 » gravé de l’autre côté.

Ils sont offerts en plaquettes alvéolées de 30 comprimés.

Liste des ingrédients non médicinaux

Chaque comprimé LIPIDIL EZ à 48 mg contient 48 mg de fénofibrate et les ingrédients non

médicinaux suivants : dioxyde de silice colloïdale, crospovidone, docusate sodique, laque

d’aluminium D&C jaune n

10, laque d’aluminium jaune soleil FCF/FD&C jaune no 6, laque

d’aluminium carmin d’indigo FCF/FD&C bleu n

2, hypromellose, monohydrate de lactose,

lécithine de soja, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, alcool polyvinylique,

laurylsulfate de sodium, saccharose, talc, dioxyde de titane, gomme de xanthane.

Chaque comprimé LIPIDIL EZ à 145 mg contient 145 mg de fénofibrate et les ingrédients non

médicinaux suivants : dioxyde de silice colloïdale, crospovidone, docusate sodique,

hypromellose, monohydrate de lactose, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, alcool

polyvinylique, laurylsulfate de sodium, lécithine de soja, saccharose, talc, dioxyde de titane,

gomme de xanthane.

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PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune :

fénofibrate

Dénomination chimique :

2-[4-(4-chlorobenzoyl) phénoxy]-2-méthyle-acide propanoïque

1-ester méthyléthylique

Formule développée :

Formule moléculaire :

Poids moléculaire :

360,83

Description :

Poudre cristalline blanchâtre

Point de fusion :

De 79 à 82 ºC.

Solubilité :

Le fénofibrate est pratiquement insoluble dans l’eau, légèrement

soluble

dans

l’éthanol

très

soluble

dans

l’acétone

chloroforme.

ESSAIS CLINIQUES

Aspects démographiques de l’étude et organisation de l’essai

Les effets du fénofibrate sur la mortalité totale, la mortalité et la morbidité liées aux

maladies cardiovasculaires n’ont pas été établis.

L’activité du fénofibrate a été évaluée au cours de plus de 150 études cliniques menées aux

États-Unis, au Canada et en Europe. La majorité de ces études ont porté sur l’administration du

fénofibrate, présentation micronisée (LIPIDIL MICRO), à une dose quotidienne de 200 mg.

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Des études cliniques spécifiques ont été réalisées avec le fénofibrate, présentation micronisée

(LIPIDIL MICRO).

La première étude clinique était à double insu, en groupes parallèles et comparative avec

placebo. On a réparti de façon aléatoire 189 patients (120 de type IIa; 69 de type IIb) dans

trois groupes : placebo, 200 mg de fénofibrate micronisé et 3 x 100 mg de fénofibrate non

micronisé. Les patients étaient âgés de 18 à 75 ans. L’analyse en intention de traiter a montré un

taux d’efficacité après 3 mois (évalué par le nombre de patients ayant présenté une réduction

supérieure à 15 % du taux de cholestérol) significativement plus important dans le groupe

recevant le fénofibrate micronisé (71,9 %) que dans le groupe recevant le placebo (14,8 %). Le

traitement par le fénofibrate micronisé était significativement plus actif que le placebo pour

réduire le taux de cholestérol total (- 18 %), de cholestérol des LDL (- 22 %), de triglycérides

(-19 %) et d’apolipoprotéine B (- 24 %).

La deuxième étude clinique a évalué l’efficacité du fénofibrate micronisé sur les paramètres

lipidiques. On a évalué 94 (31 de type IIa, 23 de type IIb et 40 de type IV) des 131 patients

admissibles pour déterminer l’efficacité du traitement. Parmi les patients atteints

d’hyperlipidémie de type IIa et de type IIb, 45,1 % et 69,6 %, respectivement, ont été classés

parmi les bons répondants en ce qui concerne les valeurs de cholestérol total. Parmi les patients

atteints d’hyperlipidémie de type IIb et de type IV, 71,4 % et 77,7 %, respectivement, ont été

considérés comme de bons répondants pour ce qui est des triglycérides. Après 3 mois de

traitement, la valeur moyenne de cholestérol total est passée de 311,4 mg/dL à 258,3 mg/dL, soit

une baisse moyenne de 17 % chez les patients présentant une hyperlipidémie de type IIa. Chez

les patients présentant le type IIb, la valeur moyenne de cholestérol total est passée de

328,0 mg/dL à 266,5 mg/dL, soit une diminution moyenne de 18,6 %. La valeur moyenne des

triglycérides chez les patients présentant une hyperlipidémie de type IIb est passée de

254,8 mg/dL à 165,7 mg/dL, ce qui correspond à une diminution moyenne de 34,4 %. Chez les

patients présentant le type IV, la valeur moyenne des triglycérides est passée de 383,8 mg/dL à

231,1 mg/dL, soit une diminution moyenne de 37,9 %.

La Diabetes Atherosclerosis Intervention Study (DAIS), une étude à double insu comparative

avec placebo a été menée auprès de 418 patients atteints de diabète de type 2. Les patients ont été

répartis de façon aléatoire dans le groupe recevant 200 mg de fénofibrate micronisé une fois par

jour ou dans le groupe recevant le placebo, pour une période moyenne de 38 mois. Les

principaux objectifs de l’étude étaient de déterminer l’innocuité de 200 mg de fénofibrate,

présentation micronisée, dans une population de patients atteints de diabète de type 2, et de

mesurer les réponses angiographiques à l’aide d’une coronarographie quantitative. Des hommes

(73 %) et des femmes ont participé à l’étude. Ils présentaient une maîtrise adéquate de la

glycémie, un rapport cholestérol total/cholestérol des HDL

4 et, soit un taux de cholestérol des

LDL de 3,5 à 4,5 mmol/L avec un taux de TG

5,2 mmol/L, soit un taux de TG entre 1,7 et

5,2 mmol/L avec un taux de cholestérol des LDL

4,5 mmol/L. Une coronarographie

quantitative adéquate avec des antécédents de pontage aortocoronarien ou d’angioplastie

coronarienne transluminale percutanée (ACTP) ou au moins un segment de coronaire avec une

sténose minimale décelable étaient aussi nécessaires pour prendre part à l’étude.

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Résultats d’études

Le principal paramètre d’efficacité était le paramètre du segment moyen, établi par patient, pour

vérifier l’hypothèse nulle selon laquelle il n’existe aucune différence entre les patients traités par

le fénofibrate et les patients recevant le placebo. D’autres paramètres secondaires d’efficacité

évalués par angiographie ont aussi été analysés.

Les résultats angiographiques ont montré que le critère d’évaluation principal (diamètre moyen

du segment par patient) n’était pas concluant sur le plan statistique et que le changement depuis

le début de l’étude n’était pas significatif du point de vue clinique (voir le tableau 5). Le

changement du diamètre moyen du segment était minimal dans les deux groupes durant la

période de l’étude, ne présentant aucune différence statistiquement significative entre les

groupes.

TABLEAU 5 :

Étude DAIS – Valeurs moyennes de la coronarographie (

É.T.),

établies par patient et par segment, au début et à la fin de l’étude

(population en ITT)

Fénofibrate

Placebo

Valeur p*

Analyse par patient

n = 207

n = 211

- Diamètre moyen du

segment (mm)

Initial

2,70 (0,45)

2,67 (0,45)

0,494

Final

2,62 (0,49)

2,56 (0,50)

0,173

- Diamètre minimal du

segment (mm)

Initial

2,14 (0,44)

2,10 (0,44)

0,457

Final

2,05 (0,46)

1,98 (0,48)

0,028

- Pourcentage du

diamètre de la sténose

(%)

Initial

21,8 (7,8)

21,8 (7,4)

0,958

Final

24,1 (9,8)

25,7 (10,8)

0,02

Fénofibrate

Placebo

Valeur p*

Analyse par segment

n = 1884

n = 1993

- Diamètre moyen (mm)

Initial

2,76 (0,84)

2,72 (0,83)

0,145

Final

2,68 (0,87)

2,62 (0,87)

0,037

- Diamètre minimal

(mm)

Initial

2,20 (0,82)

2,16 (0,81)

0,077

Final

2,11 (0,84)

2,03 (0,83)

0,541

- Sténose en %

Initial

21,0 (13,1)

21,4 (12,8)

0,309

Final

23,0 (15,9)

24,9 (17,2)

0,059

* Valeurs p pour le test t (test de Student) et pour l’analyse de la covariance afin de comparer les groupes traités

au début et à la fin de l’étude (dernières données obtenues pendant le traitement), respectivement. Le degré de

signification statistique a été établi à 0,025.

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On a également vérifié les changements dans les taux lipidiques chez les patients atteints de

diabète de type 2 inscrits à l’étude DAIS. Les taux des principaux lipides, obtenus au début et à

la fin de l’étude, sont présentés dans le tableau 6 pour les groupes ayant reçu le fénofibrate et le

placebo.

TABLEAU 6 :

Étude DAIS – Valeurs moyennes des principaux lipides (

É.T.) obtenues au début et à la fin

de l’étude (population en ITT)

Fénofibrate

Placebo

Valeur p *

- Cholestérol total

(mmol/L)

Initial

5,56 (0,80)

5,58 (0,72)

0,751

Final

4,93 (0,83)

5,42 (0,79)

< 0,001

- Triglycérides totaux

(mmol/L)

Initial

2,56 (1,23)

2,52 (1,22)

0,706

Final

1,65 (0,90)

2,16 (1,20)

< 0,001

- C-HDL (mmol/L)

Initial

1,00 (0,19)

1,04 (0,21)

0,045

Final

1,06 (0,26)

1,06 (0,24)

0,045

- C-LDL calculé

(mmol/L)

Initial

3,36 (0,71)

3,39 (0,72)

0,532

Final

3,12 (0,69)

3,38 (0,73)

0,042

- Rapport CT/C-HDL

Initial

5,63 (1,08)

5,51 (1,10)

0,115

Final

4,87 (1,27)

5,35 (1,25)

< 0,001

- Apo AI (g/L)

Initial

1,24 (0,18)

1,26 (0,277)

0,277

Final

1,33 (0,22)

1,29 (0,20)

0,02

* Valeurs p pour le test t (test de Student) et pour l’analyse de la covariance afin de comparer les groupes traités

au début et à la fin de l’étude (dernières données obtenues pendant le traitement).

Traitement d’association avec l’ézétimibe :

Dans une étude clinique multicentrique à double insu et comparative avec placebo menée auprès

de patients atteints d’hyperlipidémie mixte, 625 patients ont été traités durant une période allant

jusqu’à 12 semaines et 576, durant une période allant jusqu’à un an. Les patients présentant un

taux de C-LDL ≥ 3,4 mmol/L [130 mg/dL] et ≤ 5,7 mmol/L [220 mg/dL] (patients non

diabétiques) ou ≥ 2,6 mmol/L [100 mg/dL] et ≤ 4,7 mmol/L [180 mg/dL] (patients diabétiques)

et un taux de triglycérides ≥ 2,3 mmol/L [200 mg/dL] et ≤ 5,7 mmol/L [500 mg/dL] ont été

répartis au hasard pour recevoir le placebo, l’ézétimibe seul, le fénofibrate à 160 mg seul ou

l’ézétimibe et le fénofibrate à 160 mg. En général, les groupes étaient bien équilibrés à l’égard du

poids corporel, du sexe, de l’âge, de la race et des taux initiaux de lipides; lors de l’admission à

l’étude, le taux moyen de C-LDL était de 4,2 mmol/L [161 mg/dL], l’âge moyen, de 54 ans et la

proportion de patients de sexe masculin, de 56 %.

L’ézétimibe, administré conjointement avec le fénofibrate, a entraîné une réduction significative

des taux de cholestérol total, de C-LDL, d’apolipoprotéines B (apo B) et de cholestérol non lié

aux HDL (C-non HDL), comparativement au fénofibrate ou à l’ézétimibe en monothérapie. Les

pourcentages de réduction du taux de triglycérides (TG) et d’augmentation du taux de C-HDL

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obtenus avec l’administration conjointe de l’ézétimibe et du fénofibrate étaient comparables à

ceux obtenus avec le fénofibrate en monothérapie (voir le tableau 7).

TABLEAU 7 : Réponse moyenne des patients atteints d’hyperlipidémie mixte lors du traitement

amorcé avec l’ézétimibe et le fénofibrate (variation moyenne

a

en %, par rapport aux valeurs

initiales avant le traitement

b

à la semaine 12)

Traitement

(dose quotidienne)

n

C total

C-LDL

Apo B

TG

a

C-HDL

C-non

HDL

Placebo

Ézétimibe

Fénofibrate à

160 mg

Ézétimibe +

fénofibrate à

160 mg

Pour le taux de triglycérides, variation médiane en % par rapport aux valeurs initiales

Valeurs initiales – chez des sujets non traités avec un hypolipidémiant

Les améliorations des paramètres lipidiques observées après un an de traitement ont été

semblables aux données sur 12 semaines présentées ci-dessus.

Études comparatives de biodisponibilité

La biodisponibilité d’un comprimé de 145 mg de LIPIDIL EZ ou de trois comprimés de 48 mg

de LIPIDIL EZ a été comparée à celle d’une capsule micronisée de 200 mg (LIPIDIL MICRO

200 mg) au cours d’une étude à dose unique, à répartition aléatoire et à permutation triple des

groupes, menée auprès de 72 volontaires, hommes et femmes, en bonne santé recevant en même

temps un repas à faible teneur en gras. Chaque sujet a reçu une dose unique orale de chaque

présentation avec un petit déjeuner faible en gras (30 % de matières grasses, correspondant à

environ 400 kcal). Les doses étaient administrées à un intervalle de deux semaines.

TABLEAU 8 : Tableau récapitulatif des données comparatives de biodisponibilité : Étude à dose unique (un

comprimé de LIPIDIL EZ dosé à 145 mg comparé à une capsule de LIPIDIL MICRO dosée à 200 mg)

Substance à analyser : acide fénofibrique

Selon les données mesurées et après transformation logarithmique

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (% de C.V.)

Paramètre

Produit à

l’étude :

LIPIDIL EZ

dosé à 145 mg

Produit de

référence :

LIPIDIL MICRO

dosé à 200 mg

Rapport des

moyennes

géométriques (%)

Intervalle de

confiance à 90 %

(μg.h/mL)

148,47

153,5

(27 %)

170,49

174,2

(25 %)

87,1 %

85,2-89,0 %

(μg.h/mL)

151,69

157,4

(28 %)

176,03

180,4

(27 %)

86,2 %

84,3-88,1 %

(μg/mL)

8,646

8,80

(19 %)

8,582

8,87

(26 %)

100,8 %

96,8-104,9 %

(35 %)

(38 %)

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o

de contrôle : 243888

20,7

(24 %)

22,0

(34 %)

* Exprimé en moyenne arithmétique (% de C.V.) seulement.

TABLEAU 9 : Tableau récapitulatif des données comparatives de biodisponibilité : Étude à dose unique

(3 comprimés de LIPIDIL EZ dosés à 48 mg comparés à une capsule de LIPIDIL MICRO dosée à 200 mg)

Substance à analyser : acide fénofibrique

Selon les données mesurées et après transformation logarithmique

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (% de C.V.)

Paramètre

Produit à l’étude :

3 comprimés de

LIPIDIL EZ

dosés à 48 mg

Produit de

référence :

1 capsule de

LIPIDIL MICRO

dosée à 200 mg

Rapport des

moyennes

géométriques (%)

Intervalle de

confiance à 90 %

(μg.h/mL)

148,29

153,3

(27 %)

170,49

174,2

(25 %)

87,0 %

85,1-88,9 %

(μg.h/mL)

151,34

157,0

(29 %)

176,03

180,4

(27 %)

86,0 %

84,3-88,1 %

(μg/mL)

8,399

8,54

(19 %)

8,582

8,87

(26 %)

97,9 %

94,0-101,9 %

(35 %)

(38 %)

20,1

(23 %)

22,0

(34 %)

* Exprimé en moyenne arithmétique (% de C.V.) seulement.

Ces données montrent que l’administration d’un comprimé de 145 mg ou de trois comprimés de

48 mg de LIPIDIL EZ ou d’une capsule de 200 mg de LIPIDIL MICRO permet d’obtenir une

biodisponibilité comparable.

La biodisponibilité d’un comprimé de LIPIDIL EZ dosé à 145 mg a été comparée à celle obtenue

après l’administration d’un comprimé de LIPIDIL SUPRA dosé à 160 mg au cours d’une étude à

dose unique, à répartition aléatoire et à permutation double des groupes, menée auprès de

40 hommes volontaires en bonne santé recevant en même temps un repas faible en gras. Chaque

sujet a reçu une dose unique orale de chaque présentation en même temps qu’un petit déjeuner à

faible teneur en gras (30 % de matières grasses, correspondant à environ 400 kcal). Les doses

étaient administrées à un intervalle de deux semaines.

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de contrôle : 243888

TABLEAU 10 : Tableau récapitulatif des données comparatives de biodisponibilité : Étude à dose unique (un

comprimé de LIPIDIL EZ dosé à 145 mg comparé à un comprimé de LIPIDIL SUPRA dosé à 160 mg)

Substance à analyser : acide fénofibrique

Selon les données mesurées et après transformation logarithmique

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (% de C.V.)

Paramètre

Produit à l’étude :

1 comprimé de

LIPIDIL EZ

dosé à 145 mg

Produit de

référence :

1 comprimé de

LIPIDIL SUPRA

dosé à 160 mg

Rapport des

moyennes

géométriques (%)

Intervalle de

confiance à 90 %

(μg.h/mL)

103,52

107,99

(29 %)

103,93

108,96

(29 %)

99,6 %

96,2-103,1 %

(μg.h/mL)

105,00

109,53

(29 %)

105,80

110,86

(29 %)

99,2 %

96,0-102,6 %

(μg/mL)

8,02

8,14

(17 %)

6,73

6,91

(23 %)

119,2 %

111,5-127,4 %

2,88

(42 %)

3,72

(31 %)

17,15

(20 %)

18,74

(20 %)

* Exprimé en moyenne arithmétique (% de C.V.) seulement.

Ces données montrent que la biodisponibilité obtenue après l’administration d’un comprimé de

LIPIDIL EZ à 145 mg ou d’un comprimé de LIPIDIL SUPRA à 160 mg est comparable.

Une étude de biodisponibilité à dose unique, à répartition aléatoire et à permutation triple des

groupes a été réalisée afin d’évaluer l’effet de l’ingestion de nourriture sur l’absorption du

fénofibrate nanocristallisé chez 45 volontaires, hommes et femmes, en bonne santé. Chaque sujet

a reçu une dose unique de 145 mg de LIPIDIL EZ avec soit un petit déjeuner riche en gras (50 %

de matières grasses, correspondant à environ 1 000 kcal, régime riche en lipides [RRL]), soit un

petit déjeuner faible en gras (30 % de matières grasses, correspondant à environ 400 kcal, régime

faible en lipides [RFL]), ou aucun petit déjeuner (à jeun), à un intervalle de deux semaines entre

les doses.

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de contrôle : 243888

TABLEAU 11 :

Tableau récapitulatif des données comparatives de biodisponibilité : Étude à dose unique

(un comprimé de LIPIDIL EZ dosé à 145 mg pris avec un repas riche en gras ou à jeun)

Substance à analyser : acide fénofibrique

Selon les données mesurées et après transformation logarithmique

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (% de C.V.)

Paramètre

Produit à l’étude :

145 mg avec un

repas riche en

gras)

Produit de

référence :

145 mg à jeun

Rapport des

moyennes

géométriques

Intervalle de

confiance à 90 %

(μg.h/mL)

123,0

127,9

(27,7 %)

116,5

121,6

(28,1 %)

105,4 %

102,0-109,0 %

(μg.h/mL)

124,8

129,9

(28,0 %)

118,5

123,8

(28,8 %)

105,2 %

101,8-108,8 %

(μg/mL)

7,82

7,96

(18,5)

7,77

7,94

(20,1 %)

100,7 %

96,3-105,4 %

4,27

(45,5 %)

2,33

(31,4 %)

17,8

(23,3 %)

18,9

(24,9 %)

Exprimé en moyenne arithmétique (% de C.V.) seulement

TABLEAU 12 : Tableau récapitulatif des données comparatives de biodisponibilité : Étude à dose unique (un

comprimé de LIPIDIL EZ dosé à 145 mg pris avec un repas faible en gras ou à jeun)

Substance à analyser : acide fénofibrique

Selon les données mesurées et après transformation logarithmique

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (% de C.V.)

Paramètre

Produit à l’étude :

145 mg avec un

repas faible en

gras)

Produit de

référence :

145 mg à jeun

Rapport des

moyennes

géométriques

Intervalle de

confiance à 90 %

(μg.h/mL)

118,1

123,2

(28,4 %)

116,5

121,6

(28,1 %)

101,3 %

98,1-104,7 %

(μg.h/mL)

119,8

125,1

(28,7 %)

118,5

123,8

(28,8 %)

101,2 %

97,8-104,6 %

(μg/mL)

7,84

7,96

(17,9 %)

7,77

7,94

(20,1 %)

100,9 %

96,4-105,5 %

3,56

(33,1 %)

2,33

(31,4 %)

18,7

(19,5 %)

18,9

(24,9 %)

* Exprimé en moyenne arithmétique (% de C.V.) seulement.

Ces données montrent que LIPIDIL EZ peut être administré avec ou sans nourriture, puisque la

prise de nourriture n’a pas eu d’effet sur la biodisponibilité des comprimés de fénofibrate

nanocristallisé comme le révèle la comparaison des valeurs de biodisponibilité après

l’administration du médicament à jeun.

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PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacologie chez l’animal

L’activité antilipidémique du fénofibrate a été étudiée chez le rat normal et le rat

hyperlipidémique. Le fénofibrate a significativement réduit les lipides totaux, le cholestérol des

LDL et des VLDL et les taux de triglycérides. De plus, on a observé que le fénofibrate augmente

de façon variable le taux de cholestérol des HDL. Son action est plus marquée chez le rat

hyperlipidémique et chez le rat soumis à un régime riche en gras que chez le rat normal ou nourri

avec un régime standard. Les études comparant le fénofibrate au clofibrate ont révélé que le

fénofibrate est un hypocholestérolémiant puissant.

L’effet hypolipidémique marqué chez des animaux hyperlipidémiques laisse entendre que le

fénofibrate réduit le taux de cholestérol en augmentant son élimination. Chez les rats

normocholestérolémiques, le principal effet du fénofibrate est une inhibition de la biosynthèse du

cholestérol.

Le fénofibrate ne possède aucune action de nature anti-inflammatoire, cardiovasculaire ou

respiratoire et il n’a aucun effet sur le système nerveux central, le système nerveux autonome ou

le métabolisme basal.

Pharmacologie clinique

Action uricosurique

Le fénofibrate diminue la concentration plasmatique d’acide urique tant chez les sujets normaux

que chez les sujets hyperuricémiques. Au cours d’une étude regroupant 10 hommes volontaires

en bonne santé, on a comparé l’administration de doses uniques de 300 mg de fénofibrate,

présentation non micronisée, à celle de la benzbromarone. Un effet uricosurique a été observé

après l’administration des deux médicaments. Au cours d’une étude d’une durée de 14 jours

menée auprès de patients hyperlipidémiques, une baisse de 28 % de la concentration plasmatique

d’acide urique a été observée moins de quatre jours après le début du traitement par 300 mg de

fénofibrate une fois par jour, présentation non micronisée. Cet effet est demeuré constant jusqu’à

la fin de l’étude. Une autre étude menée chez des sujets volontaires en bonne santé a confirmé

l’apparition rapide de l’effet uricosurique induit par le fénofibrate et a mis en évidence la

capacité accrue des reins dans de telles conditions d’éliminer l’acide urique sans causer de

dommage aux tubes contournés proximaux.

Effet sur l’indice lithogène

En raison de sa structure similaire à celle des autres fibrates, le fénofibrate peut favoriser la

formation de calculs biliaires du fait de l’excrétion accrue de cholestérol par la bile.

L’indice lithogène biliaire a été évalué chez les patients traités par le fénofibrate. Dans la plupart

des études, on a observé une augmentation de l’indice lithogène, mais l’effet du fénofibrate

n’était pas marqué et le degré de signification variait d’une étude à l’autre. Le traitement par le

fénofibrate a aussi agi sur les proportions relatives des lipides biliaires.

On ignore comment le traitement par le fénofibrate modifie la composition en lipides de la bile.

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Biopsies du foie chez l’humain

Deux études spécifiques ont été menées auprès de patients hyperlipidémiques pour évaluer le

potentiel de toxicité hépatocellulaire du fénofibrate. L’examen des échantillons prélevés au cours

de biopsies du foie effectuées chez 38 patients, dont 28 traités par le fénofibrate, présentation

non micronisée, pendant une période moyenne d’environ 2 ans n’a montré aucune différence

entre les patients traités et ceux qui ne l’étaient pas. Les peroxysomes étaient relativement rares

et les observations aux microscopes électroniques et optiques n’ont révélé aucun signe

d’anomalie cellulaire liée au traitement. Une étude similaire, qui consistait à prélever des

biopsies chez 10 patients traités par le fénofibrate, présentation non micronisée, pendant une

période moyenne de 9 mois, et à les comparer avec des tissus prélevés auprès de 13 patients

hyperlipidémiques ayant seulement suivi une diète, n’a montré aucune différence morphologique

entre les deux groupes. De plus, aucune différence significative n’a été observée dans le nombre

ou la taille des peroxysomes.

TOXICOLOGIE

Toutes les études de toxicologie ont été réalisées avec le fénofibrate, présentation non

micronisée.

Toxicité aiguë

Les résultats obtenus chez les souris, les rats, les hamsters et les chiens indiquent une faible

toxicité par le fénofibrate aux plus fortes doses administrées (3 200 à 24 000 mg/kg),

n’entraînant aucun décès au cours de la période d’observation de 7 jours. Les résultats d’autopsie

se sont révélés négatifs.

Études de toxicité chronique

Des rats ayant suivi soit un régime normal soit un régime riche en cholestérol ont été traités,

pendant 7 jours, par gavage avec 0, 3, 10, 30, 100 et 300 mg/kg/jour de fénofibrate ou 20, 60,

200 et 600 mg/kg/jour de clofibrate. Chez les rats traités, on a observé une élévation des taux

d’AST, mais les taux d’ALT sont demeurés dans les limites normales chez les rats nourris avec

le régime habituel tandis que les taux étaient légèrement élevés chez les rats soumis au régime

riche en cholestérol. Une hépatomégalie et une prolifération de peroxysomes liées à la dose sont

survenues à des doses supérieures à 30 mg/kg/jour. Au cours d’une seconde étude similaire à la

première portant sur les enzymes responsables du métabolisme des médicaments, des rats ont été

traités quotidiennement par gavage, pendant 7 jours, avec 0 ou 100 mg/kg de fénofibrate ou

200 mg/kg de clofibrate. L’absence de changements significatifs dans les paramètres mesurés

laisse croire que les mécanismes responsables de l’hépatomégalie causée par les deux fibrates

avaient peu d’effet sur les organites cellulaires liés au métabolisme des médicaments et à la

synthèse des protéines. Au cours d’une troisième étude réalisée chez des rats, on a administré des

doses de fénofibrate (de 0 à 1 000 mg/kg) par voie orale pendant 3 mois. Une diminution des

taux de lipides sanguins a été observée à toutes les doses administrées. Les taux d’AST et d’ALT

ont augmenté aux doses de 500 et de 1 000 mg/kg. L’hépatomégalie a été observée à chaque

dose administrée atteignant une augmentation maximale de 78 % du poids comparativement aux

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témoins. Mais cette situation a régressé rapidement après le traitement. L’examen histologique

n’a permis d’obtenir aucun autre résultat significatif.

Au cours d’une étude non clinique de trois mois sur l’acide fénobrique (métabolite actif du

fénofibrate) administré par voie orale à des rats, des effets toxiques sur les muscles squelettiques

(particulièrement les muscles riches en myofibres de type 1, à contraction lente) ainsi qu’une

dégénérescence cardiaque, une anémie et une perte pondérale ont été observés à la suite d’une

exposition ≥ 50 fois supérieure à l’exposition associée à une toxicité osseuse et > 15 fois

supérieure à l’exposition associée à une cardiomyotoxicité chez l’humain. Des ulcères et des

exulcérations réversibles du tractus gastro-intestinal ont été observés chez des chiens traités

pendant 3 mois à des doses atteignant environ 7 fois l’ASC clinique.

On a mené chez des chiens une étude au cours de laquelle on a administré des doses de 50 et de

100 mg/kg/jour pendant 7 mois, et une étude de 24 mois où des doses de 25 mg/kg/jour ont été

administrées. Aucun des chiens n’est mort, mais on a noté une perte de poids importante associée

à une cholélithiase et, dans quelques cas, à une néphrite interstitielle. Aucun changement

important n’a été observé sur le plan des paramètres biologiques. Les foies semblaient normaux.

Le fénofibrate (0, 12, 50 ou 500 mg/kg/jour) ou le clofibrate (200 mg/kg/jour) a été ajouté à la

nourriture de singes rhésus pendant 12 mois. En ce qui concerne la toxicité du fénofibrate, aucun

effet n’a été noté chez les sujets des groupes traités. Aucune modification histomorphologique

liée au traitement n’a été observée chez les animaux sacrifiés. Les résultats de l’examen des

biopsies chez le singe rhésus ressemblent à ceux obtenus chez l’humain et ne révèlent aucun

signe de prolifération de peroxysomes pendant un traitement de 2 ans par le fénofibrate.

Études sur la carcinogénicité

Cinq études réalisées chez les rongeurs ont montré que les organes touchés par les effets

oncogènes du fénofibrate sont le foie, le pancréas et les testicules.

Chez les souris, l’administration d’une dose de 50 mg/kg/jour pendant 22 mois a entraîné une

augmentation du poids du foie avec une cholestase intrahépatique et certains changements

dégénératifs, mais aucune tumeur hépatique.

Une augmentation du poids du foie et des reins liée à la dose administrée a été observée chez des

souris traitées par le fénofibrate à raison de 10 à 200 mg/kg/jour pendant 80 semaines.

Lorsqu’ils ont été administrés à des doses de 200 mg/kg/jour, le fénofibrate et le clofibrate ont

causé une hépatomégalie importante associée à une cholestase et à une cholangite et à une

fibrose périportale occasionnelles. Les lésions néoplasiques étaient limitées au foie et une

augmentation significative du nombre de carcinomes hépatocellulaires a été observée chez les

deux sexes aux doses élevées de fénofibrate. La fréquence des adénomes hépatocellulaires a

aussi augmenté chez les mâles. Chez les souris traitées par le clofibrate, une augmentation de

l’incidence des adénomes hépatiques a été observée non pas chez les mâles, mais chez les

femelles.

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Le fénofibrate et le clofibrate ont été associés à une augmentation de la fréquence d’hypertrophie

des cellules hépatiques, de dysplasie lobulaire et de pigmentation des cellules de Kupffer au

cours d’une autre étude évaluant la toxicité à long terme (93 semaines) chez les souris. Chez les

deux sexes, la fréquence des néoplasmes et des carcinomes hépatiques était significativement

plus grande chez les sujets recevant des doses élevées de fénofibrate (200 mg/kg). À la dose

intermédiaire (60 mg/kg), l’incidence combinée des tumeurs était presque significative chez les

souris mâles, mais pas chez les femelles, tandis que l’incidence des carcinomes n’avait pas

significativement augmenté chez les mâles et était absente chez les femelles. De plus, le

clofibrate (400 mg/kg) a accru de façon significative l’incidence totale de tumeurs chez les

mâles, mais non dans le cas des carcinomes; les femelles n’ont pas été touchées.

Des rats recevant pendant 2 ans du fénofibrate (à raison de 0, de 10, de 45 ou de 200 mg/kg/jour)

ou du clofibrate (200 mg/kg/jour) dans leur ration quotidienne n’ont montré aucune différence

significative sur le plan de la mortalité pendant la période à l’étude. Une augmentation

significative de la fréquence des carcinomes hépatocellulaires a été observée chez les deux sexes

dans le groupe d’animaux recevant la dose élevée de fénofibrate, chez les mâles recevant la dose

intermédiaire de fénofibrate et chez les mâles recevant le clofibrate. Les mâles recevant la dose

intermédiaire de fénofibrate et les mâles et les femelles traités par le clofibrate ont aussi présenté

une augmentation significative de la fréquence des adénomes hépatocellulaires. La fréquence des

carcinomes et des adénomes bien différenciés des cellules acineuses du pancréas a augmenté en

fonction de la dose chez les mâles traités par le fénofibrate et une incidence plus grande de ces

tumeurs a également été constatée chez les mâles traités par le clofibrate.

La carcinogénicité et la toxicité chronique du fénofibrate ont été plus amplement étudiées chez

les rats (0, 10 et 60 mg/kg/jour). On a comparé les réponses associées au traitement par le

fénofibrate à celles obtenues par le clofibrate (400 mg/kg/jour) et le gemfibrozil

(250 mg/kg/jour) pendant 117 semaines de traitement. Les poids relatifs et absolus du foie ont

augmenté dans tous les groupes traités, à l’exception de celui traité par 10 mg/kg de fénofibrate.

Bien qu’ils soient par comparaison plus rares, des cas de carcinomes hépatocellulaires ont été

constatés chez les rats recevant le gemfibrozil. De plus, des nodules néoplasiques ont été trouvés

dans le foie de 50 % des mâles qui ont survécu jusqu’à la fin de l’étude. On a observé moins de

nodules néoplasiques chez les rats recevant le clofibrate, mais ces animaux présentaient une

incidence élevée de carcinomes hépatocellulaires à la fin de l’étude. Une augmentation

statistiquement significative de la fréquence des adénomes des cellules acineuses du pancréas a

été constatée chez les rats mâles recevant 60 mg/kg de fénofibrate, mais cette augmentation

n’était pas significative chez les femelles. Une augmentation significative des adénomes acineux

et une légère augmentation des carcinomes acineux sont survenues avec le clofibrate

(400 mg/kg) et certains adénomes ont été observés chez les rats traités par le gemfibrozil. On a

observé une augmentation de la fréquence des tumeurs à cellules de Leydig des testicules chez

tous les groupes traités à l’exclusion du groupe recevant 10 mg/kg de fénofibrate.

Études de reproduction et de tératologie

Après l’administration du fénofibrate chez la souris, le lapin et le rat, on n’a noté aucune

augmentation de la fréquence des malformations, comparativement à celle des témoins.

L’examen des petits provenant des mères traitées par le fénofibrate et des mères ayant reçu le

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clofibrate n’a montré aucune anomalie significative après comparaison avec les petits des

groupes témoins.

Aux doses les plus élevées entraînant des troubles chez les mères, on a observé une

embryotoxicité chez le rat et le lapin.

Études de toxicité génétique

Mutations géniques : Des tests in vitro réalisés pour évaluer les propriétés mutagènes du

fénofibrate ou de l’acide fénofibrique, avec ou sans préparations de microsomes humains ou de

rats ont tous donné des résultats négatifs. Ainsi, l’acide fénofibrique n’a pas d’effet sur la

fréquence des mutations géniques chez les bactéries (test de Ames), les levures et les cultures de

cellules de lymphome murin.

Au cours d’une deuxième étude comparative réalisée sur des cultures de cellules de lymphome

murin, on n’a observé aucune réponse à l’acide clofibrique, tandis qu’une réponse accrue à

l’acide fénofibrique a été notée à la concentration la plus élevée, mais le résultat n’a pas été

retenu en raison d’une croissance relative faible. Une réponse similaire a été constatée avec le

gemfibrozil utilisé à des concentrations toxiques sans activation métabolique. En conclusion, les

épreuves avec et sans activation métabolique ont montré que les trois fibrates sont non

mutagènes selon les critères du protocole.

Aberrations chromosomiques : Une très légère augmentation, non significative, du nombre

d’aberrations chromosomiques a été notée au cours d’un test in vitro à critères d’efficacité

multiples réalisé sur des cellules de lymphome murin.

Au cours d’une plus récente étude in vitro visant à comparer les effets de l’acide clofibrique, du

gemfibrozil et de l’acide fénofibrique sur des cellules CHO, aucune aberration chromosomique

comme telle n’a été observée. Toutefois, l’acide clofibrique a présenté un effet marginal, soit une

augmentation de la fréquence des échanges de chromatides sœurs.

L’absence de réparation de l’ADN par excision dans des cultures de cellules HeLa humaines

exposées à diverses concentrations d’acide fénofibrique, avec ou sans S9, réaffirme la nature non

génotoxique du produit.

Effets directs sur l’ADN : La capacité de former des liens covalents avec l’ADN de l’organe

cible est une propriété courante des substances chimiques qui amorcent directement le processus

carcinogène au niveau du noyau. Ce type d’activité génotoxique peut être étudié in vivo par des

déterminations d’ADN chez des rongeurs recevant le médicament radiomarqué.

Bien que la formation de liens entre l’acide fénofibrique, l’acide clofibrique et des protéines ait

été facilement observée, l’administration par voie orale d’acide clofibrique et d’acide

fénofibrique marqués au C

n’a pas montré la présence de fixation à l’ADN. Ces résultats

excluent donc l’hypothèse selon laquelle des mutations somatiques seraient responsables de

l’activité hépatocarcinogène de ces fibrates chez les rongeurs.

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Au cours d’une deuxième étude in vivo, les effets de l’acide fénofibrique sur la synthèse de

l’ADN mesurés par incorporation de thymidine-

H dans les tissus testiculaires de souris ont été

comparés à ceux de l’acide clofibrique et du gemfibrozil. Tous les résultats indiquent la présence

de changements dans la synthèse de l’ADN de n’importe quelle lignée de cellules testiculaires

comme les cellules germinales, les cellules de Sertoli, les cellules de Leydig ou les cellules

interstitielles subissant une synthèse programmée ou non.

L’acide fénofibrique et le gemfibrozil ont causé de légères augmentations au-delà des valeurs

témoins de l’incorporation de la thymidine. Le clofibrate a entraîné une certaine inhibition de

l’incorporation de la thymidine à l’ADN aux deux doses les plus faibles et une légère

augmentation à la dose la plus forte. Aucun témoin positif n’a été utilisé, mais il est probable que

des agents alkylants génotoxiques, par exemple, pourraient causer une diminution de

l’incorporation en raison d’une inhibition de la synthèse de l’ADN. Une telle inhibition (ou

ralentissement) du cycle cellulaire est bien connue avec ces agents.

L’augmentation de la synthèse de l’ADN observée dans les cellules de testicules de souris

traitées par l’acide fénofibrique et le gemfibrozil est difficile à évaluer sans témoin positif ou

données comparatives pour ce test récemment mis au point. Néanmoins, un tel effet peut être

prévisible de la part de substances connues pour favoriser la prolifération de peroxysomes et

l’augmentation du renouvellement cellulaire. La survenue d’une augmentation du

renouvellement cellulaire serait conforme à un mode non génotoxique mais promoteur de telles

substances chez la souris.

Au cours d’une étude in vitro de synthèse non programmée d’ADN (UDS) sur des hépatocytes

primaires de rat, le gemfibrozil, l’acide clofibrique et l’acide fénofibrique ont montré une

réponse négative. Aucune des substances n’a produit de marquage du noyau significativement

différent du témoin et aucune tendance liée à la dose n’a été observée.

Croissance cellulaire et transformation maligne in vitro : L’acide fénofibrique était sans effet sur

la croissance ou la transformation maligne de lignées de cellules de mammifères en culture.

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o

de contrôle : 243888

RÉFÉRENCES

Avogaro P, Bittolo Bon G, Belussi F, Pontoglio E, Cassolato G. Variations in Lipids and

Proteins of lipoproteins by Fenofibrate in some hyperlipoproteinaemic states. Atherosclerosis

1983; 47: 95-100.

Blane GF, Bogaievsky Y, Bonnefous F. Fenofibrate: influence on circulating lipids and side-

effects in medium and long-term clinical use. Pharmacological control of hyperlipidaemia,

ed. JR. Prous Science Publishers 1986; 187-216.

Blane GF. Comparative toxicity and safety profile of fenofibrate and other fibric acid

derivatives. Am J Med 1987; 83 (suppl 5B.): 26- 36.

Blane GF. Reviews of European clinical experience with fenofibrate. Cardiology 1989; 76

(suppl. 1): 1-13.

Blumke S, Schwartzkopff W, Lobeck H, Edmonson NA, Prentice DE, Blane GF. Influence

of Fenofibrate on Cellular and Subcellular Liver Structure in Hyperlipidemic Patients.

Atherosclerosis 1983; 46: 105-116.

Boissonnat P et al. The long-term effects of the lipid-lowering agent fenofibrate in

hyperlipidemic heart transplant recipients. Transplantation 1994; 58(2): 245 – 247.

Bridgman JF, Rosen SM, Thorp JM. Complications during clofibrate treatment of nephrotic-

syndrome hyperlipoproteinaemia. The Lancet Septembre 1972: 506 – 509.

Brunova E, Valek J, Vondra K, Slabochova Z, Grafnetter D, Bruna J. Treatment of

Hyperlipoproteinemia with Procetofen. Curr Ther Res 1982; 31: 37-44.

Chanu B, Bakir R, Goy-Loeper J, Bouthillier D, Rouffy J. Intérêt de l’évaluation d’un indice

achilléen pour la surveillance thérapeutique des hyperlipoprotéinémies avec xanthomatose

tendineuse. Gaz Méd France, numéro spécial du 3

Colloque international « Lipides et

Athérosclérose » 13-14 mars 1982: 96-99.

10. Chicaud P, Demange J, Debry G. Long-term (18 months) effects of fenofibrate in young

hypercholesterolemic subjects. Presse Méd., 1984,13: 417-419.

11. Desager JP, Harvengt C. Clinical pharmacokinetic study of procetofen, a new hypolipidemic

drug, in volunteers. Int J Clin Pharmacol Res 1978; 16: 570-574.

12. Desager JP, Hulhoven R, Harvengt C. Uricosuric effect of fenofibrate in healthy volunteers.

J Clin Pharmacol 1980; 20: 560-564.

13. Drouin P. Two-year Treatment with Procetofen (Fenofibrate) in Patients with Primary Type

II Hyperlipoproteinemia. Effect on Lipoprotein Lipids and Biochemical Tolerance. Clin Ter

Cardiovasc 1982; 2: 165-170.

14. Effect of fenofibrate on progression of coronary-artery disease in type 2 diabetes: the

Diabetes Atherosclerosis Intervention Study, a randomized study. Lancet, 2001; 357: 905-

910.

15. Monographie de produit d’EZETROL, Merck Frosst/Schering Pharmaceuticals, Kirkland,

QC, décembre 2006.

Monographie de Lipidil EZ

®

Page 40 de 46

Date de révision : le 17 février 2021 et n

o

de contrôle : 243888

16. Farnier M, Bonnefous F, Debbas N, Irvine A. Comparative Efficacy and Safety of

Micronized Fenofibrate and Simvastatin in Patients With Primary Type IIa or IIb

Hyperlipidemia. Arch Intern Med 1994; 154: 441-449.

17. Farnier M, Freeman M, Macdonell G, Perevozskaya I, Davies M, Mitchel Y, Gumbiner B.

Efficacy and safety of the coadministration of ezetimibe with fenofibrate in patients with

mixed hyperlipidaemia. Eur Heart J 2005;26:897-905.

18. Fodor JG, Frohlich JJ, Genest JJ Jr, McPherson PR. Recommendations for the management

and treatment of dyslipidemia. Report of the Working Group on Hypercholesterolemia and

Other Dyslipidemias. CMAJ. 2000;162: 1441-1447.

19. Fromantin M, Gautier D, Quatre JM, Bon R. Efficacité et tolérance du fénofibrate au cours

de traitements à long terme. Thérapie 1981; 36: 473-476.

20. Gariot P, Barrat TE, Mejean L, Pointel JP, Drouin P, Debry G. Fenofibrate and human liver.

Lack of proliferation of peroxisomes. Arch Toxicol 1983; 53: 151-163.

21. Guichard JP, Blouquin P, Qing Y. A new formulation of fenofibrate: suprabioavailable

tablets. Curr Med Res Opin. 2000;16(2): 134-138.

22. Guichard, JP, Strollin-Benedetti M, Houin G, Albarede JL. Pharmacokinetics of Lipanthyl in

the elderly. Drugs Affecting Lipid Metabolism 1987; 328-33

23. Gurrieri J, Le Lous M, Renson FJ, Tourne C, Voegelin H, Majoie B, Wulfert E.

Experimental study of a new potent hypolipidemic drug, is opropyl-[4'-) p-chlorobenzoyl-2-

phenoxy-2-methyl]-propionate (LF178) Arzneimmittelforschung 1976; 26: 889-894.

24. Harvengt C, Heller F, Desager JP. Hypolipidemic and Hypouricemic Action of Fenofibrate

in Various Types of Hyperlipoproteinemias. Artery 1980; 7: 73-82.

25. Hawkins, D. Drug interactions with lipid-lowering agents, Cardiology (Special Edition),

2002, 8: 51-54.

26. Hunninghake DB. Treatment of hypertriglyceridemia with fenofibrate. Practical Cardiology

1989; 15: 38-39.

27. Jacobson TA, Zimmerman FH. Fibrates in combination with statins in the management of

dyslipidemia. The Journal of Clinical Hypertension. Janvier 2006;8(1): 35 – 41.

28. Kirchgassler KU, Schmitz H, Bach G. Effectiveness and tolerability of 12-week treatment

with micronized fenofibrate 200mg in a drug-monitoring programme involving 9884 patients

with dyslipidaemia. Clin Drug Invest., 1998; 15: 197-204.

29. Knopp RH, Brown WV, Dujovne CA, Farquhar JW, Feldman EB, Goldberg AC, Grundy

SM, Lasser NL, Mellies MJ, Palmer RH, Samuel P, Schonfeld G, Superko HR. Effects of

fenofibrate on plasma lipoproteins in hypercholesterolemia and combined hyperlipidemia.

Am J Med 1987; 83 (suppl. 5B): 50-59.

30. Knopp RH. Review of the effects of fenofibrate on lipoproteins, apoproteins and bile

saturation : US studies. Cardiology 1989; 76 (suppl. 1): 14-22 et 29-32.

31. Langer T, Levy R. Acute muscular syndrome associated with administration of clofibrate.

NEJM Octobre 1968; 279(16): 856-858.

Monographie de Lipidil EZ

®

Page 41 de 46

Date de révision : le 17 février 2021 et n

o

de contrôle : 243888

32. Lethonen A and Viikari J. Fenofibrate and Cholestyramine in type II hyperlipoproteinemia.

Artery 1982; 10: 353-367.

33. Martin PD, Dane AL, Schneck DW, Warwick MJ. An open-label, randomized, three-way

crossover trial of the effects of coadministration of rosuvastatin and fenofibrate on the

pharmacokinetic properties of rosuvastatin and fenofibric acid in healthy male volunteers.

Clin Ther. 2003; 25:459-71

34. Niemi M, Backman JT, Neuvonen M, Neuvonen PJ. Effects of gemfibrozil, itraconazole, and

their combination on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of repaglinide: potentially

hazardous interaction between gemfibrozil and repaglinide. Diabetologia, 2003, 46(3): 347-

351.

35. Pan WJ, Gustavson LE, Achari R, Rieser MJ, Ye X, Gutterman C, Wallin BA. Lack of a

clinically significant pharmacokinetic interaction between fenofibrate and pravastatin in

healthy volunteers. J Clin Pharmacol. 2000; 40:316-23.

36. Podda M, Zuin M. Effects of fenofibrate on biliary lipids and bile acid pool size in patients

type IV hyperlipoprotenemia. Atherosclerosis 1985; 55: 135-142.

37. Rouffy J, Sauvanet JP, Chanu B, Bakir R, Goy-Loeper J, Saya C, Pinaroli F. Évaluation à

long terme de l’activité hypolipidémiante et de la tolérance du fénofibrate. Effet à court

terme du médicament sur les taux de lipides des lipoprotéines (HDL, LDL, VLDL) et

apoprotéines B. Nouv Presse Méd 1980; 9: 3747-3751.

38. Schneider AG, Ditschuneit HH, Stange EF, Ditschuneit H. Regulation of 3-hydroxy-3-

methylglutaryl coenzyme A reductase in freshly isolated human mononuclear cells by

fenofibrate. 41

réunion du European Atherosclerosis Group, Stockholm, 2-3 juin 1984,

publié par : L.A. CARLSON, A.G. OLSSON in: Treatment of hyperlipoproteinemia, Raven

Press, New-York 1984: 181-184.

39. Seidehamel RJ. Fenofibrate in type IV and type V hyperlipoproteinemia. Cardiology 1989;

76 (suppl. 1): 23-32.

40. Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on

Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment

Panel III) final report. Circulation. 2002, 106: 3143-3421.

(www.nhlbi.nih.gov/guidelines/cholesterol/index.htm)

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LISEZ CE DOCUMENT POUR ASSURER UNE UTILISATION SÉCURITAIRE ET

EFFICACE DE VOTRE MÉDICAMENT

RENSEIGNEMENTS POUR LES PATIENTS

LIPIDIL EZ

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comprimés de fénofibrate, technologie NanoCrystal

®

, Mfr. Std.

Lisez attentivement ce qui suit avant de commencer à prendre LIPIDIL EZ

®

et à chaque

renouvellement de prescription. L’information présentée ici est un résumé et ne couvre pas tout.

Parlez de votre état médical et de votre traitement à votre professionnel de la santé et demandez-

lui s’il possède de nouveaux renseignements au sujet de LIPIDIL EZ

®

Pourquoi LIPIDIL EZ

®

est-il utilisé?

LIPIDIL EZ

est utilisé chez les adultes, y compris les adultes atteints de diabète de type 2, pour

abaisser les taux sanguins de cholestérol et de lipides.

LIPIDIL EZ

s’utilise en association avec l’ézétimibe pour abaisser le taux de cholestérol chez

les adultes atteints d’un type particulier d’élévation du taux de cholestérol appelé

« hyperlipidémie mixte ».

LIPIDIL EZ

doit être associé à des changements dans l’alimentation et le mode de vie.

Comment LIPIDIL EZ

®

agit-il?

LIPIDIL EZ

abaisse le taux de cholestérol en réduisant la quantité de mauvais cholestérol

(LDL) et de substances grasses (triglycérides) dans le sang. Il augmente également la quantité de

bon cholestérol (HDL) dans le sang.

Quels sont les ingrédients de LIPIDIL EZ

®

?

Ingrédient médicinal : fénofibrate.

Ingrédients non médicinaux : dioxyde de silice colloïdale, crospovidone, docusate sodique, laque

d’aluminium D&C jaune n

10 (comprimés de 48 mg), laque d’aluminium jaune soleil

FCF/FD&C jaune n

6 (comprimés de 48 mg), laque d’aluminium carmin d’indigo FCF/FD&C

bleu n

2 (comprimés de 48 mg), hypromellose, monohydrate de lactose, stéarate de magnésium,

cellulose microcristalline, alcool polyvinylique, laurylsulfate de sodium, lécithine de soja,

saccharose, talc, dioxyde de titane, gomme de xanthane.

LIPIDIL EZ

®

est offert sous les formes posologiques qui suivent :

Comprimés pelliculés : 48 mg et 145 mg

Ne prenez pas LIPIDIL EZ

®

si vous :

êtes atteint d’un trouble grave du foie ou des reins;

êtes atteint d’un trouble de la vésicule biliaire;

souffrez d’une pancréatite (inflammation du pancréas causant une douleur abdominale);

vous êtes allergique (hypersensible) au fénofibrate ou à un médicament semblable, ou encore

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à l’un ou l’autre des ingrédients contenus dans LIPIDIL EZ

vous êtes allergique (hypersensible) aux arachides, à l’huile d’arachide, à la lécithine de soja,

au lactose ou à des produits connexes en raison du risque de réactions allergiques;

vous êtes enceinte, pensez l’être ou prévoyez le devenir; si vous devenez enceinte durant le

traitement

par LIPIDIL EZ

communiquez immédiatement avec votre professionnel de la

santé;

allaitez ou prévoyez allaiter;

manifestez

réaction

photoallergique

(sensibilité

cutanée

soleil

rayons

ultraviolets) à un fibrate (classe de médicaments utilisés pour abaisser le taux de cholestérol,

laquelle

appartiennent

LIPIDIL

gemfibrozil)

kétoprofène,

anti-inflammatoire;

prenez des statines (un autre type de médicament utilisé pour abaisser le taux de cholestérol)

et êtes atteint ou présentez un risque de problèmes musculaires;

avez moins de 18 ans.

Consultez votre professionnel de la santé avant de prendre LIPIDIL EZ

®

, afin de réduire la

possibilité d’effets indésirables et pour assurer la bonne utilisation du médicament.

Mentionnez à votre professionnel de la santé tous vos problèmes de santé, notamment si

vous :

êtes atteint d’un trouble du foie ou des reins;

êtes atteint de troubles du pancréas;

présentez des lithiases (calculs) biliaires;

êtes atteint d’un trouble de la glande thyroïde;

LIPIDIL EZ

contient du lactose et du saccharose. Consultez votre professionnel de la santé

avant de prendre LIPIDIL EZ

si on vous a dit que vous ne tolérez pas ou ne digérez pas

certains sucres.

Autres mises en garde que vous devez connaître :

Vous devez vous soumettre à des examens médicaux réguliers pendant votre traitement par

LIPIDIL EZ

. Votre professionnel de la santé effectuera aussi des analyses sanguines régulières

pour s’assurer que vous répondez bien au traitement par LIPIDIL EZ

et que vous ne présentez

pas d’effets secondaires. Les effets secondaires peuvent comprendre de graves problèmes

musculaires, qui peuvent entraîner des lésions rénales ou même la mort. Le risque de problèmes

musculaires est plus élevé chez certains patients. Informez votre professionnel de la santé si :

vous avez plus de 70 ans;

vous êtes atteint de troubles des reins ou du foie;

vous êtes atteint de troubles thyroïdiens;

vous ou un membre de votre famille immédiate êtes atteints de problèmes musculaires qui

sont courants dans la famille;

vous buvez beaucoup d’alcool;

vous avez une infection grave ou avez récemment subi une chirurgie ou un trauma;

vous êtes déshydraté ou souffrez de vomissements, de diarrhée ou de sudation excessifs;

vous prenez des médicaments appelés « statines » qui abaissent le taux de cholestérol,

comme la simvastatine, l’atorvastatine, la pravastatine, la rosuvastatine ou la fluvastatine;

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vous avez déjà eu des problèmes musculaires pendant un traitement par des fibrates, comme

le fénofibrate, le bézafibrate ou le gemfibrozil.

Si vous éprouvez de la douleur, de la sensibilité ou une faiblesse musculaires pendant votre

traitement par LIPIDIL EZ

, particulièrement si vous faites aussi de la fièvre, communiquez

immédiatement avec votre professionnel de la santé.

Informez votre professionnel de la santé de tous les produits de santé que vous prenez:

médicaments; vitamines; minéraux; suppléments naturels; produits de médecine douce;

etc.

Les médicaments qui suivent peuvent interagir avec LIPIDIL EZ

®

:

Statines (autres médicaments utilisés pour abaisser le taux de cholestérol), comme

l’atorvastatine, la pravastatine, la simvastatine, etc. Prendre une statine en même temps que

LIPIDIL EZ

peut augmenter le risque de problèmes musculaires graves;

Médicaments éclaircissant le sang, comme la warfarine;

Cyclosporine (médicament qui peut être pris après une transplantation d’organe);

Cholestyramine ou médicaments similaires (utilisés pour abaisser le taux de cholestérol);

Œstrogènes (hormones pouvant être contenues dans les pilules contraceptives ou les

hormonothérapies de substitution);

Certains médicaments utilisés pour traiter le diabète, comme la rosiglitazone et la

pioglitazone.

Comment prendre LIPIDIL EZ

®

:

LIPIDIL EZ

peut être pris avec ou sans nourriture.

Les comprimés doivent être avalés entiers avec un verre d’eau.

Il ne faut pas les écraser ni les croquer.

Dose habituelle chez l’adulte :

La posologie de LIPIDIL EZ

recommandée est d’un comprimé de 145 mg par jour.

Si vous êtes une personne âgée ou avez des troubles rénaux, la posologie recommandée est

d’un comprimé de 48 mg par jour.

Surdosage :

Si vous croyez avoir pris trop de LIPIDIL EZ

, communiquez immédiatement avec votre

professionnel de la santé, le service des urgences d’un hôpital ou votre centre antipoison

régional, même si vous ne présentez pas de symptômes.

Dose oubliée :

Si vous oubliez une dose, prenez la prochaine dose suivant votre horaire habituel. Ne prenez

pas une double dose pour compenser une dose oubliée.

Quels sont les effets secondaires qui pourraient être associés à LIPIDIL EZ

®

?

En prenant LIPIDIL EZ

, vous pourriez ressentir d’autres effets secondaires que ceux qui

figurent sur cette liste. Si c’est le cas, veuillez communiquer avec votre professionnel de la santé.

Monographie de Lipidil EZ

®

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Les effets secondaires peuvent comprendre :

maux d’estomac, constipation, diarrhée, flatulences;

nausées, vomissements;

maux de tête;

étourdissements;

fatigue;

difficulté à dormir;

baisse du désir sexuel;

éruptions cutanées, rougeurs et démangeaisons, sensibilité de la peau au soleil;

perte de cheveux;

perte de poids;

douleurs articulaires.

LIPIDIL EZ

peut entraîner des résultats anormaux aux épreuves sanguines. Votre professionnel

de la santé décidera du moment où faire des analyses sanguines et en interprétera les résultats.

Effets secondaires graves et mesure à prendre

Symptôme ou effet

Communiquez avec votre

professionnel de la santé

Cessez de prendre

le médicament et

consultez un

médecin

immédiatement

Si l’effet est

grave

uniquement

Dans tous

les cas

PEU COURANT

Réaction allergique : enflure du visage,

des lèvres, de la langue ou de la gorge,

susceptible d’entraîner une difficulté

respiratoire

Caillot sanguin dans les poumons :

douleur thoracique et essoufflement

soudains

Caillot sanguin dans les jambes :

douleur, rougeur ou enflure aux jambes

Inflammation du pancréas : douleur à

l’estomac qui perdure et s’accentue

lorsque vous vous couchez, nausées,

vomissements

RARE

Problèmes musculaires graves :

douleurs, crampes ou faiblesse

musculaires, particulièrement si elles

s’accompagnent de fièvre et d’une

sensation générale de malaise

Problèmes hépatiques : jaunissement de

la peau et du blanc des yeux, urine foncée

Monographie de Lipidil EZ

®

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En cas de symptôme ou de malaise pénible non mentionné dans le présent document ou

d’aggravation d’un symptôme ou d’un malaise vous empêchant de vaquer à vos occupations

quotidiennes, parlez-en à votre professionnel de la santé.

Déclaration des effets secondaires

Vous pouvez déclarer des effets secondaires soupçonnés d’être associés à l’utilisation d’un

produit à Santé Canada en

Visitant le site Web des déclarations des effets indésirables

(https://www.canada.ca/fr/sante-canada/services/medicaments-produits-sante/medeffet-

canada/declaration-effets-indesirables.html) pour vous informer sur comment faire une

déclaration en ligne, par courriel, ou par télécopieur ;

Téléphonant sans frais 1-866-234-2345.

REMARQUE : Consultez votre professionnel de la santé si vous avez besoin de

renseignements sur le traitement des effets secondaires. Le Programme Canada Vigilance ne

donne pas de conseils médicaux.

Conservation :

Conserver entre 15 et 30 °C. Protéger de l’humidité et de la lumière.

Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

Pour en savoir davantage au sujet de LIPIDIL EZ

®

:

Communiquez avec votre professionnel de la santé.

Lisez la monographie intégrale rédigée à l’intention des professionnels de la santé, qui

renferme également les renseignements pour les patients sur les médicaments. Ce

document peut être obtenu en visitant le site Web de Santé Canada

(www.santecanada.gc.ca) ou le site Web du fabricant (www.mylan.ca), ou en téléphonant

au 1-844-596-9526.

Ce document a été préparé par BGP Pharma ULC.

Etobicoke (Ontario) M8Z 2S6

Dernière révision : le 17 février 2021

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