ATORVASTATINE Ratiopharm 20 mg, comprimé pelliculé

France - français - ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé)

Achète-le

Notice patient Notice patient (PIL)

06-12-2013

Ingrédients actifs:
atorvastatine
Disponible depuis:
TEVA SANTE
Code ATC:
C10AA05
DCI (Dénomination commune internationale):
atorvastatin
Dosage:
20 mg
forme pharmaceutique:
comprimé
Composition:
composition pour un comprimé > atorvastatine : 20 mg . Sous forme de : atorvastatine calcique
Type d'ordonnance:
liste I
Domaine thérapeutique:
Agents modificant les lipides, inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase
Descriptif du produit:
224 726-5 ou 34009 224 726 5 2 - plaquette(s) thermoformée(s) aluminium PVC polyamide de 28 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;224 727-1 ou 34009 224 727 1 3 - plaquette(s) thermoformée(s) aluminium PVC polyamide de 90 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;
Statut de autorisation:
Abrogée
Numéro d'autorisation:
69960209
Date de l'autorisation:
2012-09-06

NOTICE

ANSM - Mis à jour le : 06/12/2013

Dénomination du médicament

ATORVASTATINE RATIOPHARM 20 mg, comprimé pelliculé

Atorvastatine

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament.

Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre

pharmacien.

Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu’un d’autre, même en cas de symptômes

identiques, cela pourrait lui être nocif.

Si l’un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice,

parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. Qu'est-ce que ATORVASTATINE RATIOPHARM 20 mg, comprimé pelliculé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre ATORVASTATINE RATIOPHARM 20 mg, comprimé pelliculé

3. Comment prendre ATORVASTATINE RATIOPHARM 20 mg, comprimé pelliculé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver ATORVASTATINE RATIOPHARM 20 mg, comprimé pelliculé ?

6. Informations supplémentaires.

1. QU’EST-CE QUE ATORVASTATINE RATIOPHARM 20 mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE

Classe pharmacothérapeutique

ATORVASTATINE RATIOPHARM 20 mg, comprimé pelliculé appartient à un groupe de médicaments appelé statines. Il

s’agit de médicaments qui interviennent dans la régulation des lipides (graisses).

Indications thérapeutiques

ATORVASTATINE RATIOPHARM 20 mg, comprimé pelliculé est utilisé pour diminuer le taux des lipides appelés

(cholestérol, triglycérides) dans le sang lorsqu’un régime pauvre en graisses associé à des modifications des habitudes de

vie ne sont pas suffisantes.

Si vous présentez des facteurs de risque de survenue de maladies cardiovasculaires, ATORVASTATINE RATIOPHARM 20

mg, comprimé pelliculé peut également être utilisé pour réduire ce risque même si votre taux de cholestérol est normal.

Vous devez continuer à poursuivre un régime alimentaire standard pauvre en cholestérol pendant toute la durée du

traitement.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE ATORVASTATINE RATIOPHARM 20

mg, comprimé pelliculé ?

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Si votre médecin vous a informé(e) d’une intolérance à certains sucres, contactez le avant de prendre ce médicament.

Contre-indications

Ne prenez jamais ATORVASTATINE RATIOPHARM 20 mg, comprimé pelliculé dans les cas suivants :

si vous êtes hypersensible (allergique) à l’atorvastatine, à un médicament similaire (statine) utilisé pour diminuer les lipides

dans le sang, ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament – voir la rubrique 6 pour plus d’informations.

si vous avez ou avez déjà eu une maladie du foie.

si vous avez eu des résultats d’analyses anormaux et inexpliqués des tests de la fonction hépatique (foie).

si vous êtes une femme en âge d’avoir des enfants et que vous n’utilisez pas de moyen de contraception fiable.

si vous êtes enceinte ou essayez de l’être.

si vous allaitez.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Faites attention avec ATORVASTATINE RATIOPHARM 20 mg, comprimé pelliculé :

Si vous présentez l’une des situations suivantes, ATORVASTATINE RATIOPHARM 20 mg, comprimé pelliculé peut ne pas

être adapté pour vous :

si vous avez eu un accident vasculaire cérébral avec saignements dans le cerveau, ou avez de petites poches de liquide

dans le cerveau suite à un ancien accident vasculaire cérébral.

si vous avez des problèmes aux reins.

si vous avez un dysfonctionnement de la glande thyroïde (hypothyroïdisme).

si vous avez eu des douleurs ou des courbatures répétées et inexpliquées au niveau des muscles, ou un antécédent

personnel ou familial de maladie musculaire.

si vous avez eu des problèmes musculaires pendant un traitement avec d’autres médicaments diminuant les lipides du

sang (par exemple d’autres « statines » ou des « fibrates »).

si vous consommez régulièrement de grandes quantités d’alcool.

si vous avez un antécédent de maladie du foie.

si vous êtes âgé de plus de 70 ans.

Demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre ATORVASTATINE RATIOPHARM 20 mg,

comprimé pelliculé :

si vous souffrez d’une insuffisance respiratoire sévère.

Si vous êtes concerné par l’une des situations ci-dessus, votre médecin vous prescrira une analyse de sang avant et peut-

être pendant votre traitement par ATORVASTATINE RATIOPHARM 20 mg, comprimé pelliculé afin d’évaluer votre risque de

survenue d’effets indésirables musculaires.

Le risque d’effets indésirables musculaires, notamment de rhabdomyolyse, peut-être majoré en cas de prise simultanée de

certains médicaments avec l’atorvastatine (voir rubrique 2 « Prise d’autres médicaments »).

Au cours de votre traitement avec ce médicament, si vous êtes diabétique ou si vous présentez un risque de survenue d’un

diabète, vous serez suivi attentivement par votre médecin. Vous pouvez débuter un diabète si vous avez un taux de sucre

(glycémie) et de graisses élevés dans le sang, si vous êtes en surpoids et si vous avez une pression artérielle (tension)

élevée.

Interactions avec d'autres médicaments

Prise d'autres médicaments :

Certains médicaments peuvent modifier l’effet d’ATORVASTATINE RATIOPHARM 20 mg, comprimé pelliculé ; l’effet de ces

médicaments pouvant être également modifié en cas d’association avec ATORVASTATINE RATIOPHARM 20 mg,

comprimé pelliculé. Ces interactions peuvent diminuer l’efficacité de l’un ou des deux médicaments. Elles peuvent

également augmenter le risque de survenue ou la sévérité d’effets indésirables, y compris une dégradation importante des

muscles appelée rhabdomyolyse, décrits à la rubrique 4 :

Médicaments utilisés pour modifier le fonctionnement du système immunitaire, tels que la ciclosporine.

Certains antibiotiques ou antifongiques, tels que érythromycine, clarithromycine, télithromycine, kétoconazole, itraconazole,

voriconazole, fluconazole, posaconazole, rifampicine, acide fusidique.

D’autres médicaments utilisés pour réguler les taux de lipides, tels que le gemfibrozil, ou d’autres fibrates le colestipol.

Certains inhibiteurs calciques utilisés en cas d’angine de poitrine ou de pression sanguine élevée tels que l’amlodipine, le

diltiazem, ou des médicaments utilisés pour contrôler le rythme cardiaque, par exemple digoxine, vérapamil ou amiodarone.

Les médicaments utilisés pour le traitement de l’infection par le VIH, comme le ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir,

darunavir, etc.

D’autres médicaments connus pour interagir avec ATORVASTATINE RATIOPHARM 20 mg, comprimé pelliculé tels que

l’ézétimibe (qui diminue le cholestérol), la warfarine (qui diminue la coagulation du sang), les contraceptifs oraux, le

stiripentol (anticonvulsivant utilisé dans l’épilepsie), la cimétidine (utilisée pour les brûlures d’estomac et les ulcères

gastriques), la phénazone (un antidouleur) et les antiacides (produits contenant de l’aluminium ou du magnésium, utilisés

dans les troubles digestifs).

Médicaments obtenus sans prescription médicale : le millepertuis.

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en

à votre médecin ou à votre pharmacien.

Interactions avec les aliments et les boissons

Aliments et boissons

Voir également la rubrique 3 relative aux instructions sur « Comment prendre ATORVASTATINE RATIOPHARM 20 mg,

comprimé pelliculé ». Vous devez prendre en compte les informations suivantes :

Jus de pamplemousse

Ne consommez pas plus d’un ou deux petits verres de jus de pamplemousse par jour, car de grandes quantités de jus de

pamplemousse peuvent modifier les effets d’ATORVASTATINE RATIOPHARM 20 mg, comprimé pelliculé.

Alcool

Évitez de boire trop d’alcool lors de votre traitement par ce médicament. Pour plus d’informations voir également la rubrique

2 « Faites attention avec ATORVASTATINE RATIOPHARM 20 mg, comprimé pelliculé».

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse et allaitement

Ne prenez pas ATORVASTATINE RATIOPHARM 20 mg, comprimé pelliculé si vous êtes enceinte ou si vous prévoyez de

l’être.

Ne prenez pas ATORVASTATINE RATIOPHARM 20 mg, comprimé pelliculé si vous êtes en âge d’avoir des enfants, à

moins d’utiliser une méthode de contraception fiable.

Ne prenez pas ATORVASTATINE RATIOPHARM 20 mg, comprimé pelliculé si vous allaitez.

La sécurité d’emploi d’ATORVASTATINE RATIOPHARM 20 mg, comprimé pelliculé pendant la grossesse et l’allaitement

n’a pas encore été établie.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines :

Ce médicament n’affecte normalement pas votre capacité à conduire un véhicule ou à utiliser des machines. Cependant, ne

conduisez pas si ce médicament affecte votre capacité à conduire un véhicule. N’utilisez pas d’appareils ou de machines si

votre capacité à les utiliser est affectée par ce médicament.

Liste des excipients à effet notoire

Informations importantes concernant certains composants d’ATORVASTATINE RATIOPHARM 20 mg, comprimé pelliculé :

Ce médicament contient du maltose.

3. COMMENT PRENDRE ATORVASTATINE RATIOPHARM 20 mg, comprimé pelliculé ?

Instructions pour un bon usage

Avant que vous ne commenciez le traitement, votre médecin vous prescrira un régime pauvre en cholestérol, que vous

devrez poursuivre pendant toute la durée de votre traitement par ATORVASTATINE RATIOPHARM 20 mg, comprimé

pelliculé.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

La dose initiale habituelle d’ATORVASTATINE RATIOPHARM 20 mg, comprimé pelliculé est de 10 mg en une prise par

jour chez l’adulte et l’enfant âgé de 10 ans ou plus. Si nécessaire, la posologie peut être augmentée par votre médecin

jusqu'à la posologie dont vous avez besoin. La posologie sera adaptée par votre médecin à intervalles de 4 semaines ou

plus. La posologie maximale de ATORVASTATINE RATIOPHARM 20 mg, comprimé pelliculé est de 80 mg en une prise

par jour chez l’adulte et de 20 mg en une prise par jour chez l’enfant.

Mode d’administration

Les comprimés d’ATORVASTATINE RATIOPHARM 20 mg, comprimé pelliculé doivent être avalés en entier avec un verre

d’eau. Ils peuvent être pris à tout moment de la journée, avec ou sans nourriture. Essayez cependant de prendre toujours

votre traitement tous les jours à la même heure.

Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre

pharmacien.

Durée du traitement

La durée du traitement par ATORVASTATINE RATIOPHARM 20 mg, comprimé pelliculé est déterminée par votre

médecin.

Si vous pensez que l’effet d’ATORVASTATINE RATIOPHARM 20 mg, comprimé pelliculé est trop fort ou trop faible, parlez-

en à votre médecin.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez pris plus de ATORVASTATINE RATIOPHARM 20 mg, comprimé pelliculé que vous n’auriez dû :

Si vous avez pris accidentellement plus de comprimés d’ATORVASTATINE RATIOPHARM 20 mg, comprimé pelliculé que

vous n’auriez dû (plus que votre dose quotidienne habituelle), contactez votre médecin ou l’hôpital le plus proche pour avis.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Si vous oubliez de prendre ATORVASTATINE RATIOPHARM 20 mg, comprimé pelliculé :

Si vous avez oublié de prendre une dose, prenez simplement la prochaine dose prévue à l’heure normale. Ne prenez pas de

dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Risque de syndrome de sevrage

Si vous arrêtez de prendre ATORVASTATINE RATIOPHARM 20 mg, comprimé pelliculé :

Si vous avez d'autres questions sur l’utilisation de ce médicament ou souhaitez l’arrêter, parlez-en à votre médecin ou à

votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, ATORVASTATINE RATIOPHARM 20 mg, comprimé pelliculé est susceptible d'avoir des

effets indésirables, bien que tout le monde n’y soit pas sujet.

Si vous ressentez l’un des effets indésirables graves suivants, arrêtez de prendre vos comprimés et contactez

immédiatement votre médecin ou allez au service des urgences de l’hôpital le plus proche.

Rare : affecte 1 à 10 patients sur 10 000 :

Réaction allergique sévère grave entrainant un gonflement du visage, de la langue et de la gorge pouvant provoquer

d’importantes difficultés à respirer

Réactions sévères pouvant être graves avec gonflement au niveau de la peau, formation de cloques sur la peau, dans la

bouche, autour des yeux, des organes génitaux et fièvre. Eruption cutanée avec tâches roses-rouges, particulièrement sur la

paume des mains et la plante des pieds, avec formation possible de cloques.

Faiblesse musculaire, endolorissement ou douleurs musculaires et, particulièrement associées à une sensation de malaise

ou fièvre, ces symptômes peuvent être dus à une atteinte musculaire anormale qui peut engager le pronostic vital et

entrainer des troubles rénaux.

Très rare : affecte moins de 1 patient sur 10 000

La présence inattendue ou inhabituelle de saignements et d’hématomes peut être le signe d’anomalies du fonctionnement

de votre foie. Dans ce cas, consultez votre médecin dès que possible.

Autres effets indésirables pouvant survenir avec ATORVASTATINE RATIOPHARM 20 mg, comprimé pelliculé

Effets indésirables fréquents (affectent 1 à 10 patients sur 100) :

inflammation des fosses nasales, maux de gorge, saignement de nez.

réactions allergiques.

augmentation du taux de sucre dans le sang (si vous êtes diabétique, continuez à surveiller attentivement votre glycémie),

augmentation du taux de créatine phosphokinase dans le sang.

maux de tête.

nausées, constipation, flatulence, indigestion, diarrhée.

douleurs articulaires, douleurs musculaires et maux de dos.

résultats d’analyse de sang montrant la survenue d’anomalies de la fonction hépatique.

Effets indésirables peu fréquents (affectent 1 à 10 patients sur 1 000) :

anorexie (perte d’appétit), prise de poids, diminution du taux de sucre dans le sang (si vous êtes diabétique, vous devez

continuer à surveiller attentivement votre glycémie).

cauchemars, insomnie.

sensations vertigineuses, engourdissements ou picotements des doigts et des orteils, diminution de la sensibilité cutanée à

la douleur ou au toucher, modification du goût, perte de mémoire.

vision floue.

bourdonnements d’oreilles et/ou de tête.

vomissements, éructations, douleurs abdominales hautes et basses, pancréatite (inflammation du pancréas provoquant des

maux d’estomac).

hépatite (inflammation du foie).

éruptions, éruptions cutanées avec démangeaisons, urticaire, perte de cheveux.

douleur dans le cou, fatigue musculaire.

fatigue, sensation de malaise, faiblesse, douleur dans la poitrine, gonflement en particulier des chevilles (œdèmes),

augmentation de la température.

Analyse d’urine positive pour la présence de globules blancs dans les urines.

Effets indésirables rares (affectent 1 à 10 patients sur 10 000) :

troubles visuels.

saignements ou ecchymoses inattendus.

jaunisse (jaunissement de la peau et du blanc de l’oeil).

rupture de tendon.

Effets indésirables très rares (affectent moins de 1 patient sur 10 000) :

réaction allergique : les symptômes peuvent inclure la survenue subite d’une respiration sifflante et d’une douleur ou d’une

oppression dans la poitrine, d’un gonflement des paupières, du visage, des lèvres, de la bouche, de la langue ou de la

gorge, des difficultés à respirer et un évanouissement.

perte d’audition.

gynécomastie (augmentation de la taille de la poitrine chez les hommes et les femmes).

Effets indésirables éventuels rapportés avec certaines statines (médicaments du même type) :

troubles sexuels

dépression.

difficultés à respirer s’accompagnant de toux et/ou essoufflements persistants ou de fièvre.

diabète : vous pouvez débuter un diabète si vous avez un taux de sucre (glycémie) et de graisses élevés dans le sang, si

vous êtes en surpoids et si vous avez une pression artérielle (tension) élevée. Vous serez suivi attentivement par votre

médecin au cours de votre traitement avec ce médicament.

Déclaration des effets indésirables suspectés

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer

les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et

des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER ATORVASTATINE RATIOPHARM 20 mg, comprimé pelliculé ?

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

Ne pas utiliser ATORVASTATINE RATIOPHARM 20 mg, comprimé pelliculé après la date de péremption mentionnée sur la

boîte après EXP.

La date d’expiration fait référence au dernier jour du mois.

Conditions de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C, dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de l’humidité.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien

ce qu’il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l’environnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient ATORVASTATINE RATIOPHARM 20 mg, comprimé pelliculé ?

La substance active est : atorvastatine calcique.

Chaque comprimé pelliculé contient 20 mg d’atorvastatine (sous forme d’atorvastatine calcique).

Les autres composants sont :

Noyau : cellulose microcristalline, carbonate de sodium anhydre, maltose, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium.

Pelliculage : hypromellose (E 464), hydroxypropylcellulose, citrate de triéthyle (E 1505), polysorbate 80, dioxyde de titane (E

171).

Forme pharmaceutique et contenu

Qu’est ce que ATORVASTATINE RATIOPHARM 20 mg, comprimé pelliculé et contenu de l’emballage extérieur ?

Ce médicament se présente sous forme de comprimé pelliculé blanc à blanchâtre, lisse, ovale et biconvexe dont les

dimensions sont d’environ 12,5 mm x 6,6 mm.

Boîte de 7, 10, 14, 15, 28, 30, 50, 50x1, 56, 60, 84, 90, 98, 100 ou 200 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable

de la libération des lots, si différent

Titulaire

TEVA SANTE

110 ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 LA DEFENSE CEDEX

Exploitant

TEVA SANTE

110 ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 LA DEFENSE CEDEX

Fabricant

teva pharma, s.L.U

C/C, n. 4,

POLIGONO INDUSTRIAL MALPICA

50016 ZARAGOZA

ESPAGNE

TEVA PHARMACEUTICAL WORKS PRIVATE LIMITED COMPANY

PALLAGI UT 13

4042 DEBRECEN

HONGRIE

TEVA PHARMACEUTICAL WORKS PRIVATE LIMITED COMPANY

TÁNCSICS MIHÁLY ÚT 82

2100 GoDoLLo

HONGRIE

TEVA UK Ltd

BRAMPTON ROAD - HAMPDEN PARK

EASTBOURNE

EAST SUSSEX

BN22 9AG

ROYAUME UNI

PHARMACHEMIE BV

SWENSWEG 5

2031 GA HAARLEM

PAYS-BAS

TEVA Santé

RUE BELLOCIER

89100 SENS

FRANCE

Teva Czech Industries sro

OSTRAVSKa 29

C.P. 305, 747 70 OPAVA–KOMaROV

REPUBLIQUE TCHEQUE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants :

Conformément à la réglementation en vigueur.

Date d’approbation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Ansm (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Sans objet.

Autres

Sans objet.

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 06/12/2013

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ATORVASTATINE RATIOPHARM 20 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 20 mg d’atorvastatine (sous forme d’atorvastatine calcique).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé blanc à blanchâtre, lisse, ovale et biconvexe, dont les dimensions sont d’environ 12,5 mm x 6,6 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypercholestérolémie

ATORVASTATINE RATIOPHARM est indiqué en complément d’un régime alimentaire adapté pour diminuer les taux élevés

de cholestérol total (total-C), de cholestérol LDL (LDL-C), d’apolipoprotéine B, et de triglycérides chez les adultes, les

adolescents et les enfants de plus de 10 ans présentant une hypercholestérolémie primaire dont une hypercholestérolémie

familiale (variante hétérozygote) ou une hyperlipidémie combinée (mixte) (correspondant aux Types IIa et IIb de la

classification de Fredrickson), lorsque la réponse au régime alimentaire ou à d’autres mesures non-pharmacologiques n’est

pas suffisante.

ATORVASTATINE RATIOPHARM est également indiqué pour diminuer les taux de cholestérol total et de LDL-C chez les

patients adultes présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote, en association à d’autres traitements

hypolipidémiants (par exemple l’aphérèse des LDL-C) ou lorsque de tels traitements ne sont pas disponibles.

Prévention des maladies cardiovasculaires

Prévention des évènements cardiovasculaires chez les patients adultes considérés à risque élevé de survenue d’un premier

évènement cardiovasculaire (voir rubrique 5.1), en association aux traitements correctifs des autres facteurs de risque.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Le patient devra suivre un régime alimentaire hypocholestérolémiant standard avant de commencer un traitement par

ATORVASTATINE RATIOPHARM et devra poursuivre ce régime pendant toute la durée du traitement par

ATORVASTATINE RATIOPHARM.

La posologie devra être adaptée individuellement en fonction des taux initiaux de LDL-C, de l’objectif thérapeutique et de la

réponse au traitement de chaque patient.

La posologie initiale usuelle est de 10 mg une fois par jour. L’adaptation posologique devra être effectuée en respectant un

intervalle d’au moins 4 semaines. La posologie maximale est de 80 mg une fois par jour.

Hypercholestérolémie primaire et hyperlipidémie combinée (mixte)

La majorité des patients est contrôlée par ATORVASTATINE RATIOPHARM 20 mg une fois par jour. Un effet thérapeutique

est observé après deux semaines et la réponse thérapeutique maximale est généralement atteinte sous 4 semaines. L'effet

se maintient en cas de traitement prolongé.

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote

Le traitement des patients sous ATORVASTATINE RATIOPHARM sera initié à une posologie de 10 mg par jour. La

posologie sera ensuite adaptée de manière individuelle toutes les 4 semaines jusqu’à 40 mg par jour. Ensuite, la posologie

pourra être augmentée jusqu’à un maximum de 80 mg par jour ou un chélateur des acides biliaires pourra être associé à 40

mg d’atorvastatine par jour.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Les données disponibles sont limitées (voir rubrique 5.1).

Chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote, la posologie d’atorvastatine varie de 10 à 80

mg par jour (voir rubrique 5.1). Chez ces patients, l’atorvastatine doit être administrée en complément aux autres traitements

hypolipémiants (notamment l’aphérèse du LDL cholestérol) ou lorsque de tels traitements ne sont pas disponibles.

Prévention des maladies cardiovasculaires

Dans les études de prévention primaire, la posologie utilisée était de 10 mg/jour. Une posologie plus élevée peut être

nécessaire pour atteindre les objectifs cibles du LDL-cholestérol (LDL) fixés par les recommandations en vigueur.

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

ATORVASTATINE RATIOPHARM doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique

(voir rubriques 4.4 et 5.2). ATORVASTATINE RATIOPHARM est contre-indiqué chez les patients présentant une affection

hépatique évolutive (voir rubrique 4.3).

Utilisation chez les personnes âgées

Chez les patients âgés de plus de 70 ans traités aux doses recommandées, l'efficacité et la sécurité d'emploi sont identiques

à celles observées dans la population générale

Utilisation pédiatrique

Hypercholestérolémie

L'utilisation pédiatrique doit être mise en œuvre seulement par des médecins expérimentés dans le traitement de

l’hyperlipidémie pédiatrique et les patients doivent être suivis régulièrement pour évaluer les progrès.

Pour les patients âgés de 10 ans ou plus, la dose initiale recommandée d’atorvastatine est de 10 mg par jour, et peut être

augmentée jusqu’à 20 mg par jour. Cette augmentation de dose doit être effectuée en fonction de la réponse et de la

tolérance des patients pédiatriques au traitement. Les données de sécurité des patients pédiatriques traités avec une dose

supérieure à 20 mg, soit environ 0.5 mg/kg, sont limitées.

L’expérience est limitée chez les enfants âgés de 6 à 10 ans (voir rubrique 5.1). L’atorvastatine n’est pas indiquée dans le

traitement de patients âgés de moins de 10 ans.

D’autres formes pharmaceutiques/dosages peuvent être plus appropriés pour cette population.

Mode d’administration

ATORVASTATINE RATIOPHARM est un médicament pour administration orale. Chaque dose quotidienne d’atorvastatine

est administrée une fois par jour et peut être prise à tout moment de la journée, pendant ou en dehors des repas.

4.3. Contre-indications

ATORVASTATINE RATIOPHARM est contre-indiqué chez les patients :

présentant une hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients de ce médicament.

atteints d’une pathologie hépatique évolutive ou présentant des augmentations persistantes inexpliquées des

transaminases sériques supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale.

chez les femmes enceintes, allaitantes ou en âge de procréer et n’utilisant pas de mesures contraceptives fiables (voir

rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Effets hépatiques

Des épreuves fonctionnelles hépatiques doivent être réalisées avant l’initiation du traitement puis régulièrement par la suite.

Les patients présentant des signes ou des symptômes évocateurs d’une altération hépatique doivent passer des épreuves

fonctionnelles hépatiques.

Les patients présentant un taux de transaminases sériques élevé doivent être surveillés jusqu’à la résolution des anomalies.

En cas d’augmentation persistante du taux de transaminases dépassant 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN), une

diminution de la posologie ou l’arrêt du traitement par ATORVASTATINE RATIOPHARM est recommandé (voir rubrique

4.8).

ATORVASTATINE RATIOPHARM doit être utilisé avec prudence chez les patients consommant des quantités importantes

d’alcool et/ou ayant des antécédents d’affection hépatique.

Prévention des AVC par diminution agressive des taux de cholestérol (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in

Cholesterol Levels - Etude SPARCL).

Dans une analyse à posteriori réalisée dans des sous-groupes de patients ayant fait un AVC ou un accident ischémique

transitoire (AIT) récent mais ne présentant pas d’insuffisance coronarienne, une fréquence plus élevée d’AVC hémorragique

a été observée chez les patients traités par 80 mg d’atorvastatine par rapport aux patients sous placebo. Ce risque élevé est

particulièrement observé chez les patients ayant fait un AVC hémorragique ou un infarctus lacunaire avant le début de

l’étude. Chez les patients ayant un antécédent d’AVC hémorragique ou un infarctus lacunaire, la balance bénéfice/risque de

l’atorvastatine 80 mg est incertain et le risque potentiel de survenu d’AVC hémorragique devra être soigneusement évalué

avant d’initier le traitement (voir rubrique 5.1).

Effets sur les muscles squelettiques

Comme les autres inhibiteurs HMG-CoA réductase, l’atorvastatine peut, dans de rares cas, altérer les muscles squelettiques

et provoquer des myalgies, des myosites voire des myopathies pouvant évoluer vers une rhabdomyolyse, pathologie

potentiellement mortelle, caractérisée par une élévation marquée des taux de créatine phosphokinase (CPK) (>10 fois la

LSN), une myoglobinémie et une myoglobinurie pouvant évoluer vers une insuffisance rénale.

Avant le traitement

L’atorvastatine doit être prescrite avec précaution chez les patients présentant une prédisposition à la rhabdomyolyse. Le

taux de CPK doit être mesuré avant de débuter un traitement par une statine dans les situations suivantes :

Insuffisance rénale.

Hypothyroïdie.

Antécédent personnel ou familial de maladies musculaires héréditaires.

Antécédents de toxicité musculaire lors d'un traitement par une statine ou un fibrate.

Antécédents d'affections hépatiques et/ou en cas de consommation excessive d'alcool.

Chez le patient âgé (> 70 ans), la nécessité de ces mesures sera évaluée en fonction de la présence d'autres facteurs

prédisposant à une rhabdomyolyse.

Situations où une augmentation des concentrations plasmatiques peut se produire, du fait des interactions (voir rubrique

4.5) et de l’utilisation dans des populations particulières incluant les polymorphismes génétiques (voir rubrique 5.2).

Dans ces situations, une réévaluation régulière du rapport bénéfice/risque du traitement sera effectuée, et une surveillance

clinique régulière est recommandée.

Si le taux initial de CPK est significativement élevé (> 5 fois la LSN) le traitement ne doit pas être initié.

Mesure de la créatine phosphokinase

La mesure du taux de créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas être effectuée après un exercice physique important ni en

présence de facteurs susceptibles d’en augmenter le taux, l’interprétation des résultats étant difficile dans ces cas. En cas

d’élévation significative des CPK (> 5 fois la LSN) avant traitement, un contrôle sera effectué 5 à 7 jours plus tard pour

confirmer les résultats.

Pendant le traitement

Il faut demander aux patients de signaler rapidement toute douleur musculaire inexpliquée, crampe ou faiblesse

musculaire, en particulier si elles s’accompagnent de malaise ou de fièvre.

Si ces symptômes apparaissent sous traitement par atorvastatine, un dosage des CPK doit être effectué. Si le taux de CPK

est significativement élevé (> 5 fois la LSN), le traitement doit être interrompu.

Si ces symptômes sont sévères et entrainent une gêne quotidienne, l’arrêt du traitement doit être envisagé, même si le taux

de CPK est égal ou inférieur à 5 fois la LSN.

Si les symptômes disparaissent et si le taux de CPK se normalise, la reprise du traitement par atorvastatine ou par une

autre statine peut être envisagée à la dose la plus faible sous étroite surveillance.

Le traitement par atorvastatine doit être interrompu en cas d’augmentation cliniquement significative du taux de CPK (> 10

fois la LSN) ou si une rhabdomyolyse est diagnostiquée ou suspectée.

Traitement concomitant avec d’autres médicaments

Le risque de rhabdomyolyse est augmenté lorsque l’atorvastatine est administrée en association à certains médicaments

susceptibles d’augmenter la concentration plasmatique de l’atorvastatine, tels que les inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou

les protéines de transport (par exemple la ciclosporine, la télithromycine, la clarithromycine, la délavirdine, le stiripentol, le

kétoconazole, le voriconazole, l’itraconazole, le posaconazole et les inhibiteurs de la protéase du VIH tels que le ritonavir, le

lopinavir, l’atazanavir, l’indinavir, le darunavir, etc).

Le risque de myopathie peut être également augmenté en association avec le gemfibrozil et les autres fibrates,

l’érythromycine, l’acide nicotinique et l’ézétimibe. Des alternatives thérapeutiques ne présentant pas ces interactions devront

être envisagées dans la mesure du possible.

Dans le cas où l’association de ces médicaments est nécessaire, le rapport bénéfice / risque des traitements concomitants

doit être soigneusement évalué.

Une dose maximale plus faible est recommandée chez les patients recevant des médicaments pouvant augmenter les

concentrations plasmatiques d’atorvastatine. De même, en cas d’association avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4, une

dose initiale plus faible d’atorvastatine doit être utilisée et une surveillance clinique étroite est recommandée (voir rubrique

4.5).

L'utilisation concomitante d’atorvastatine et d’acide fusidique n’est pas recommandée, ainsi une suspension temporaire du

traitement par l’atorvastatine peut être envisagée au cours d’un traitement par acide fusidique (voir rubrique 4.5).

Pneumopathie interstitielle

Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été rapportés avec certaines statines, en particulier en cas de

traitement à long terme (voir rubrique 4.8). Les symptômes observés peuvent inclure une dyspnée, une toux non-productive

et une dégradation de l’état de santé général (fatigue, perte de poids et fièvre). Si une pneumopathie interstitielle est

suspectée, le traitement par statines devra être interrompu.

Diabète

Certaines données suggèrent que les statines en tant que classe pharmacologique, augmenteraient la glycémie. Chez

certains patients à risque élevé de survenue d’un diabète, les statines peuvent entraîner une hyperglycémie nécessitant

l’instauration d’un traitement anti-diabètique. Ce risque est néanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire sous

statines et par conséquent il ne doit pas être un motif d’arrêt des statines. Les patients à risque (glycémie à jeun comprise

entre 5,6 et 6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m², augmentation du taux des triglycérides, hypertension artérielle) devront faire l’objet

d’une surveillance clinique et biologique conformément aux recommandations nationales.

Utilisation pédiatrique

La sécurité relative à la croissance dans la population pédiatrique n'a pas été établie (voir rubrique 4.8).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Effet des médicaments coadministrés avec l’atorvastatine

L’atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4, et elle est également un substrat des protéines de transport par

exemple le transporteur hépatique d’absorption OATP1B1. L’administration concomitante de médicaments inhibiteurs du

CYP3A4 ou de protéines de transport peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques d’atorvastatine et

une augmentation du risque de myopathie. Ce risque pourrait également augmenter en cas d’administration concomitante

d’atorvastatine avec d’autres médicaments pouvant induire une myopathie, par exemple les fibrates et l’ézétimibe (voir

rubrique 4.4).

Inhibiteurs du CYP3A4

Les concentrations plasmatiques d’atorvastatine sont augmentées de façon importante lors de l’association avec des

inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir Tableau 1 et les informations spécifiques ci-dessous).

L’administration concomittante de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple ciclosporine, télithromycine,

clarithromycine, délavirdine, stiripentol, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, posaconazole, et les inhibiteurs de la

protéase du VIH dont ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc) doit être évitée dans la mesure du possible.

Dans les cas où l’association de ces médicaments s’avère nécessaire, une dose initiale plus faible et une dose maximale

plus faible doivent être envisagées et une surveillance clinique étroite du patient est recommandée (voir Tableau 1).

Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par exemple érythromycine, diltiazem, vérapamil et fluconazole) peuvent augmenter

les concentrations plasmatiques d’atorvastatine (voir Tableau 1). Une majoration du risque de myopathie a été observée lors

de l’administration concomitante d’érythromycine et de statines.

Aucune étude d’interaction évaluant les effets de l’amiodarone ou du vérapamil sur l’atorvastatine n’a été réalisée.

L’amiodarone et le vérapamil étant tous deux connus pour inhiber l’activité du CYP3A4, leur association avec l’atorvastatine

peut entraîner une augmentation de l’exposition à l’atorvastatine. C’est pourquoi, une plus faible dose maximale

d’atorvastatine doit être envisagée et une surveillance clinique appropriée du patient doit être mise en place. Une

surveillance clinique appropriée est recommandée après l’initiation du traitement ou après une adaptation posologique de

l’inhibiteur du CYP 3A4.

Inducteurs du CYP3A4

L’administration concomitante d’atorvastatine avec un inducteur du cytochrome P450 3A (par exemple l’éfavirenz, la

rifampicine ou le millepertuis) peut entraîner des diminutions variables de la concentration plasmatique d’atorvastatine. En

raison du double mécanisme d’interaction de la rifampicine (induction du cytochrome P450 3A et inhibition du transporteur

hépatique OATP1B1), l’administration simultanée d’atorvastatine et de rifampicine est conseillée, car une administration

séparée dans le temps de l’atorvastatine après celle de la rifampicine a été associée à une diminution significative des

concentrations plasmatiques d’atorvastatine. L’effet de la rifampicine sur les concentrations hépatocytaires d’atorvastatine

est toutefois inconnu. Si l’association s’avère nécessaire, l’efficacité du traitement doit être particulièrement surveillée.

Inhibiteurs des protéines de transport

Les inhibiteurs des protéines de transport (par exemple la ciclosporine) peuvent augmenter l’exposition systémique à

l’atorvastatine (voir Tableau 1). L’effet de l’inhibition des transporteurs hépatiques sur les concentrations hépatocytaires

d’atorvastatine est inconnu. Si l’association s’avère nécessaire, la dose doit être diminuée et l’efficacité du traitement doit

être surveillée (voir Tableau 1).

Gemfibrozil / fibrates

Un traitement par les fibrates seuls est parfois associé à des évènements musculaires, tels que les rhabdomyolyses. Le

risque de survenue de ces évènements peut être augmenté en cas d’utilisation concomitante d’un fibrate et d’atorvastatine.

Si l’association s’avère nécessaire, une dose d’atorvastatine plus faible pour atteindre l’objectif thérapeutique doit être

utilisée et le patient doit faire l’objet d’un suivi approprié (voir rubrique 4.4).

Ezétimibe

L’ézétimibe seul est associé à des évènements musculaires, tels que des rhabdomyolyses. Le risque de survenue de ces

évènements peut ainsi être augmenté en cas de traitement concomitant par ézétimibe et atorvastatine. Une surveillance

clinique adéquate de ces patients est recommandée.

Colestipol

L’association d’ATORVASTATINE RATIOPHARM et de colestipol entraîne une diminution d’environ 25% des

concentrations plasmatiques d’atorvastatine et de ses métabolites actifs. Les effets hypolipémiants sont cependant plus

importants lorsque l’ATORVASTATINE RATIOPHARM et le colestipol sont administrés simultanément par rapport à une

administration séparée.

Acide fusidique

Aucune étude d’interaction entre l’atorvastatine et l’acide fusidique n’a été réalisée. Comme avec d’autres statines, en cas

d’association d’atorvastatine et d’acide fusidique, des évènements musculaires, incluant des rhabdomyolyses, ont été

rapportés depuis la commercialisation. Le mécanisme de cette interaction est inconnu. Une surveillance étroite des patients

doit être mise en place et le traitement par atorvastatine devrait être temporairement suspendu.

Effet de l’atorvastatine sur les médicaments administrés en association

Digoxine

À l’état d’équilibre les concentrations plasmatiques de digoxine sont légèrement augmentées en cas d’administration

concomitante de doses répétées de digoxine et de 10 mg d'atorvastatine. Les patients traités par digoxine doivent être

surveillés de façon adéquate.

Contraceptifs oraux

L’administration concomitante d’ATORVASTATINE RATIOPHARM et d’un contraceptif oral a entraîné une augmentation

des concentrations plasmatiques de la noréthindrone et de l’éthinylestradiol.

Warfarine

Dans une étude clinique menée chez des patients recevant un traitement chronique par la warfarine, l’administration

concomitante de 80 mg par jour d’atorvastatine et de warfarine a induit une légère diminution, d’environ 1,7 secondes, du

temps de prothrombine au cours des quatre premiers jours du traitement, avec un retour à la normale dans les 15 premiers

jours du traitement par atorvastatine.

Bien que seuls de très rares cas d’interactions cliniquement significatives avec un anticoagulant aient été rapportés, le

temps de prothrombine doit être déterminé avant de débuter le traitement par atorvastatine chez les patients recevant des

anticoagulants dérivés de la coumarine, puis régulièrement en début du traitement afin de s’assurer qu’aucune modification

significative du temps de prothrombine ne survient. Dès que la stabilité du temps de prothrombine est atteinte, il pourra être

surveillé à la fréquence habituellement pratiquée chez les patients traités par des anticoagulants dérivés de la coumarine. Si

la dose d’atorvastatine est modifiée ou le traitement interrompu, la même procédure doit être répétée. Le traitement par

atorvastatine n’a pas été associé à des saignements ou des modifications du temps de prothrombine chez des patients ne

recevant pas d’anticoagulants.

Population pédiatrique

Les études d’interactions médicamenteuses ont été seulement réalisées chez l’adulte. L’importance des interactions dans la

population pédiatrique n’est pas connue. Les interactions mentionnées ci-dessous chez l’adulte et les précautions d’emploi

de la rubrique 4.4 doivent être prises en compte pour la population pédiatrique.

Tableau 1 : Effet des médicaments administrés en association avec l’atorvastatine sur les paramètres

pharmacocinétiques de l’atorvastatine

Médicament administré

en association et

posologie

Atorvastatine

Dose (mg)

Modification

de l’ASC

&

Recommandations cliniques

Tipranavir 500 mg 2

fois/jour/ Ritonavir 200

mg 2 fois/jour,

8 jours (jours 14 à 21)

40 mg le 1

jour, 10 mg le

ème

jour

9,4 fois

Dans le cas où l’association avec

l’atorvastatine est nécessaire, ne

pas dépasser 10 mg/jour

d’atorvastatine. Une surveillance

clinique appropriée des patients

est recommandée.

Ciclosporine 5,2

mg/kg/jour, dose stable

10 mg 1

fois/jour

pendant 28

jours

8,7 fois

Lopinavir 400 mg 2

fois/jour/ Ritonavir 100

mg 2 fois/jour, 14 jours

20 mg 1

fois/jour

pendant 4

jours

5,9 fois

Dans le cas où l’association avec

l’atorvastatine est nécessaire,

une diminution de la dose

d’entretien de l’atorvastatine est

recommandée.

A des doses d’atorvastatine > à

20 mg, une surveillance clinique

des patients est recommandée.

Clarithromycine 500 mg

2 fois/jour, 9 jours

80 mg 1

fois/jour

pendant 8

jours

4,4 fois

Saquinavir 400 mg 2

fois/jour/

Ritonavir (300 mg 2

fois/jour pour les jours 5

à 7, puis 400 mg 2

fois/jour le jour 8),

Pour les jours 5 à 18, 30

min après

l’administration

d’atorvastatine

40 mg 1

fois/jour

pendant 4

jours

3,9 fois

Dans le cas où l’association avec

l’atorvastatine est nécessaire,

une diminution de la dose

d’entretien de l’atorvastatine est

recommandée. A des doses

d’atorvastatine > à 40 mg, une

surveillance clinique des patients

est recommandée.

Darunavir 300 mg 2

fois/jour/

Ritonavir 100 mg 2

fois/jour, 9 jours

10 mg 1

fois/jour

pendant 4

jours

3,3 fois

Itraconazole 200 mg 1

fois/jour, 4 jours

40 mg DU

3,3 fois

Fosamprénavir 700 mg

2 fois/jour/ ritonavir 100

mg 2 fois/jour, 14 jours

10 mg 1

fois/jour

pendant 4

jours

2,5 fois

Fosamprénavir 1400

mg 2 fois/jour, 14 jours

10 mg 1

fois/jour

pendant 4

jours

2,3 fois

Nelfinavir 1250 mg 2

fois/jour, 14 jours

10 mg 1

fois/jour

pendant 28

jours

1,7 fois^

Pas de recommandation

spécifique.

Jus de pamplemousse,

240 ml 1 fois/jour *

40 mg, DU

37 %

La consommation d’importantes

quantités de jus de

pamplemousse n’est pas

recommandée au cours d’un

traitement par atorvastatine

Diltiazem 240 mg 1

fois/jour, 28 jours

40 mg, DU

51 %

Une surveillance clinique

appropriée des patients est

recommandée à la suite de

l'initiation d’un traitement ou

d’une adaptation posologique du

diltiazem.

Erythromycine 500 mg 4

fois/jour, 7 jours

10 mg, DU

33 %^

Une dose maximale plus faible et

une surveillance clinique de ces

patients sont recommandées.

Amlodipine 10 mg, DU

80 mg, DU

18 %

Pas de recommandation

spécifique.

Cimétidine 300 mg 4

fois/jour, 2 semaines

10 mg 1

fois/jour

pendant 4

semaines

moins de 1

Pas de recommandation

spécifique.

Suspension antiacide

d’hydroxydes de

magnésium et

d’aluminium, 30 ml 4

fois/jour, 2 semaines

10 mg 1

fois/jour

pendant 4

semaines

35 %^

Pas de recommandation

spécifique.

Efavirenz 600 mg 1

fois/jour, 14 jours

10 mg

pendant 3

jours

41 %

Pas de recommandation

spécifique.

Rifampicine 600 mg 1

fois/jour, 7 jours (prises

simultanées)

40 mg DU

30 %

Si l’association s’avère

nécessaire, l’administration

simultanée d’atorvastatine et de

rifampicine est recommandée,

avec une surveillance clinique.

Rifampicine 600 mg 1

fois/jour, 5 jours (prises

40 mg DU

80 %

séparées)

Gemfibrozil 600 mg 2

fois/jour, 7 jours

40mg DU

35 %

Une dose initiale plus faible et un

suivi clinique des patients sont

recommandés.

Fénofibrate 160 mg 1

fois/jour, 7 jours

40mg DU

Une dose initiale plus faible et un

suivi clinique des patients sont

recommandés.

&

Les résultats présentés en multiples de (ou x-fois) sont à considérer comme le rapport entre l'administration concomitante

des deux produits et l'atorvastatine seule (par exemple: 1 fois= pas de modification du rapport). Les résultats présentés en %

représentent la différence en % par rapport à l’atorvastatine seule (par exemple, 0% = pas de modification).

Voir rubriques 4.4 et 4.5 pour la pertinence clinique.

* Contient un ou plusieurs composants qui inhibent le CYP3A4 et peuvent augmenter les concentrations plasmatiques des

médicaments métabolisés par le CYP3A4. La prise d’un verre de 240 ml de jus de pamplemousse a également entraîné une

diminution de 20,4 % de l’ASC du métabolite actif orthohydroxy. De grandes quantités de jus de pamplemousse (plus de 1,2

litre par jour pendant cinq jours) ont augmenté de 2,5 fois l’ASC de l'atorvastatine et celle des substances actives

(atorvastatine et métabolites).

^ Activité totale en équivalent atorvastatine.

Une augmentation est indiquée par «

», une diminution par «

1 fois/jour = une fois par jour ; DU = dose unique ; 2 fois/jour = deux fois par jour ; 4 fois/jour = quatre fois par jour

Tableau 2 : Effet de l’atorvastatine sur les paramètres pharmacocinétiques de médicaments administrés en

association

Posologie de

l’atorvastatine

Médicament co-administré

Posologie du

médicament (mg)

Modification

de l’ASC

&

Recommandations cliniques

80 mg 1

fois/jour

pendant 10

jours

Digoxine 0,25 mg 1

fois/jour, 20 jours

15 %

Les patients traités par la

digoxine doivent être surveillés

de façon adéquate.

40 mg 1

fois/jour

pendant 22

jours

Contraceptif oral 1

fois/jour, 2 mois

- noréthindrone 1 mg

- éthinylestradiol 35

28 %

19 %

Pas de recommandation

spécifique

80 mg 1

fois/jour

pendant 15

jours

*Phénazone, 600 mg

Pas de recommandation

spécifique

&

Les résultats présentés en % représentent la différence en % par rapport au médicament seul (par exemple, 0% = pas de

modification).

* L’administration concomitante de doses répétées d’atorvastatine et de phénazone n’a exercé que peu ou pas d’effet

détectable sur la clairance de la phénazone.

Une augmentation est indiquée par «

», une diminution par «

1 fois/jour = une fois par jour ; DU = dose unique

4.6. Grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives fiables pendant le traitement (voir rubrique 4.3).

Grossesse

ATORVASTATINE RATIOPHARM est contre-indiqué au cours de la grossesse (voir rubrique 4.3). La sécurité d’emploi chez

les femmes enceintes n’a pas été établie. Aucun essai clinique contrôlé avec l’atorvastatine n’a été réalisé chez la femme

enceinte. De rares cas d’anomalies congénitales faisant suite à une exposition intra-utérine à un inhibiteur de l’HMG-CoA

réductase ont été rapportés. Des études chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Le taux fœtal de mévalonate, précurseur de la biosynthèse du cholestérol, peut être réduit en cas de traitement de la mère

par l’atorvastatine. L’athérosclérose est un processus chronique et l’interruption d’un médicament hypolipidémiant pendant

la grossesse devrait avoir généralement peu d’effet sur le risque à long terme associé à une hypercholestérolémie primaire.

Pour ces raisons, ATORVASTATINE RATIOPHARM ne doit pas être utilisé chez pendant la grossesse ni chez une femme

envisageant une grossesse ou en cas de grossesse suspectée. Le traitement par ATORVASTATINE RATIOPHARM doit

être suspendu pendant la durée de la grossesse ou tant qu’il n’a pas été confirmé que la femme n’est pas enceinte (voir

rubrique 4.3).

Allaitement

L’excrétion de l’atorvastatine ou de ses métabolites dans le lait maternel n’est pas établie. Chez le rat, les concentrations

plasmatiques d’atorvastatine et de ses métabolites actifs sont similaires à celles retrouvées dans le lait (voir rubrique 5.3). En

raison du risque d’effets indésirables graves, les femmes traitées par ATORVASTATINE RATIOPHARM ne doivent pas

allaiter leur nourrisson (voir rubrique 4.3). L’atorvastatine est contre-indiquée pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3).

Fécondité

Aucun effet de l’atorvastatine sur la fertilité n‘a été mis en évidence lors d’études conduites chez l’animal mâle ou femelle

(voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

ATORVASTATINE RATIOPHARM a un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Dans les études cliniques contrôlées ayant comparé l’effet de l’atorvastatine à un placebo chez 16066 patients (8755

patients traités par atorvastatine versus 7311 patients recevant un placebo) traités pendant une durée moyenne de 53

semaines, 5,2 % des patients traités par atorvastatine ont arrêté le traitement en raison d’effets indésirables, contre 4,0 % des

patients recevant un placebo.

Les effets indésirables présentés ci-après observés avec ATORVASTATINE RATIOPHARM sont issus d'études cliniques et

de l'expérience acquise depuis la commercialisation de la molécule.

Les fréquences estimées des effets sont classées selon la convention suivante : fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥

1/1000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10000, < 1/1000) ; très rare (≤ 1/10000).

Infections et infestations

Fréquent : rhinopharyngite.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rare : thrombocytopénie.

Affections du système immunitaire

Fréquent : réactions allergiques.

Très rare : anaphylaxie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent : hyperglycémie.

Peu fréquent : hypoglycémie, prise de poids, anorexie.

Affections psychiatriques

Peu fréquent : cauchemars, insomnies.

Affections du système nerveux

Fréquent : céphalées.

Peu fréquent : vertiges, paresthésie, hypoesthésie, dysgueusie, amnésie.

Rare : neuropathie périphérique.

Affections oculaires

Peu fréquent : vision floue.

Rare : troubles visuels.

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Peu fréquent : acouphènes.

Très rare : perte d’audition.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent : douleur pharyngolaryngée, épitaxis.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : constipation, flatulences, dyspepsie, nausées, diarrhées.

Peu fréquent : vomissements, douleurs abdominales hautes et basses, éructations, pancréatite.

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent : hépatite.

Rare : cholestase.

Très rare : insuffisance hépatique.

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés

Peu fréquent : urticaire, éruption cutanée, prurit, alopécie.

Rare : œdème angioneurotique, dermatite bulleuse dont érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson et syndrome

de Lyell.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquent : myalgies, arthralgies, douleurs aux extrémités, spasmes musculaires, gonflement des articulations, douleurs

dorsales.

Peu fréquent : douleurs cervicales, fatigue musculaire.

Rare : myopathie, myosite, rhabdomyolyse, tendinopathie, parfois compliquée d’une rupture.

Affections des organes de reproduction et du sein

Très rare : gynécomastie.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Peu fréquent : malaise, asthénie, douleur thoracique, œdème périphérique, fatigue, pyrexie.

Investigations

Fréquent : anomalies des explorations fonctionnelles hépatiques, augmentation du taux sanguin de la créatine

phosphokinase.

Peu fréquent : leucocyturie.

Comme pour les autres inhibiteurs de l’HGM-CoA réductase, des augmentations des taux sériques des transaminases ont

été rapportés chez des patients traités par ATORVASTATINE RATIOPHARM. Ces augmentations étaient généralement

légères et transitoires et n’ont pas nécessité d’interruption de traitement. Des augmentations des transaminases sériques

cliniquement significatives (> 3 fois la LSN) ont été observées chez 0,8 % des patients traités par ATORVASTATINE

RATIOPHARM. Ces augmentations étaient dose-dépendantes et réversibles chez tous les patients.

Une augmentation du taux sérique de la créatine phosphokinase (CPK) de plus de trois fois la LSN a été observée chez 2,5

% des patients traités par ATORVASTATINE RATIOPHARM, proportion similaire à celle observée avec les autres

inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase lors d’essais cliniques.

Des taux sériques supérieurs à dix fois la LSN ont été rapportés chez 0,4 % des patients traités par ATORVASTATINE

RATIOPHARM (voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables suivants ont été rapportés pour certaines statines :

Troubles sexuels.

Dépression.

Cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, en particulier lors d’un traitement à long terme (voir rubrique 4.4).

Diabète : La fréquence dépend de la présence ou non de facteurs de risques (glycémie à jeun ³ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m²,

augmentation du taux des triglycérides, antécédents hypertension artérielle).

Population pédiatrique

La base de données cliniques de pharmacovigilance comprend des données de sécurité pour 249 patients pédiatriques

ayant reçu de l’atorvastatine, parmi lesquels 7 patients étaient âgés de moins de 6 ans, 14 patients étaient dans une tranche

d’âge de 6 à 9 ans, et 228 patients étaient dans une tranche d’âge de 10 à 17 ans.

Affections du système nerveux

Fréquent : céphalées.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : douleurs abdominales.

Investigations

Fréquent : augmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation de la créatine phosphokinase sanguine.

Sur la base des données disponibles, la fréquence, le type et la sévérité des réactions indésirables chez l’enfant sont

attendus identiques à ceux chez l’adulte. L’expérience concernant la sécurité à long terme dans la population pédiatrique est

actuellement limitée.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une

surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable

suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

(Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Il n’existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage d’ATORVASTATINE RATIOPHARM. En cas de surdosage, le

traitement doit être symptomatique et des mesures d’accompagnement doivent être mises en œuvre selon les besoins. La

fonction hépatique et les taux des CPK doivent être contrôlés. En raison de l’importante liaison de l’atorvastatine aux

protéines plasmatiques, l’hémodialyse ne devrait pas significativement augmenter la clairance de l’atorvastatine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Agents modificant les lipides, inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase

Code ATC : C10AA05

L’atorvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de l'HMG-CoA réductase, l’enzyme responsable du contrôle du taux de

biotransformation de la 3-hydroxy-3-méthyl-glutaryl-coenzyme A en mévalonate, un précurseur des stérols, et en particulier

du cholestérol.

Les triglycérides et le cholestérol hépatique sont incorporés aux lipoprotéines de très basse densité (VLDL) et sont libérés

dans le plasma pour atteindre les tissus périphériques. Les lipoprotéines de basse densité (LDL) se forment à partir des

VLDL et sont essentiellement catabolisées au niveau des récepteurs à forte affinité pour les LDL (récepteurs des LDL).

L’atorvastatine diminue le taux de cholestérol plasmatique et les concentrations sériques des lipoprotéines en inhibant

l’HMG-CoA réductase et, en conséquence, la biosynthèse hépatique du cholestérol. L’atorvastatine augmente également le

nombre des récepteurs des LDL à la surface des hépatocytes, amplifiant ainsi le recapture et le catabolisme des LDL.

L’atorvastatine diminue la synthèse des LDL et le nombre des particules de LDL. Elle entraîne une augmentation importante

et prolongée de l'activité des récepteurs des LDL ainsi qu’une amélioration qualitative des particules de LDL circulantes.

L’atorvastatine réduit efficacement le LDL-C chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote,

une population habituellement résistante aux autres traitements hypolipémiants.

Une étude de dose-réponse a montré que l’atorvastatine réduit les concentrations de Chol-T (30 % à 46 %), de LDL- C (41 %

à 61 %), de l’apolipoprotéine B (34 % à 50 %) et des triglycérides (14 % à 33 %) et augmentait celles du HDL-C et de

l’apolipoprotéine A1. Ces résultats sont également observés chez des patients présentant une hypercholestérolémie

familiale hétérozygote, une hypercholestérolémie non familiale ou une hyperlipidémie mixte, ainsi que chez les patients

présentant un diabète non insulinodépendant.

Il a été démontré que les diminutions du Chol-T, du LDL-C-et de l’apolipoprotéine B diminuaient le risque d’évènements

cardiovasculaires et de décès d’origine cardiovasculaire.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Une étude multicentrique en ouvert d’utilisation compassionnelle d’une durée de huit semaines et comportant une phase

d’extension optionnelle d’une durée variable a été réalisée chez 335 patients, 89 étaient atteints d’une hypercholestérolémie

familiale homozygote. Chez ces 89 patients, la réduction moyenne en pourcentage du LDL-C a été d’environ 20 %.

L’atorvastatine a été administrée à des doses allant jusqu’à 80 mg/jour.

Athérosclérose

Dans l’étude REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study), l’effet sur l’athérosclérose

coronarienne d’un traitement hypolipidémiant intensif avec 80 mg d’atorvastatine a été comparé à celui d’un traitement

hypolipémiant standard avec 40 mg de pravastatine évalué par échographie intravasculaire (IVUS) au cours d’une

angiographie chez des patients atteints de coronaropathie. Dans cet essai clinique multicentrique en double aveugle,

randomisé et contrôlé, une IVUS a été réalisée à l’inclusion et 18 mois après chez 502 patients. Aucune progression de

l’athérosclérose n’a été observée dans le groupe atorvastatine (n = 253).

La modification du volume athéromateux total en pourcentage (médiane) par rapport à la valeur basale (critère principal de

l’étude) a été de -0,4 % (p = 0,98) dans le groupe atorvastatine et de +2,7 % (p = 0,001) dans le groupe pravastatine (n =

249). Les effets de l’atorvastatine ont été significatifs comparativement à ceux de la pravastatine (p = 0,02). Cette étude

n’avait pas pour objectif d’étudier l’effet d’'un traitement hypolipémiant intensif sur la survenue des évènements

cardiovasculaires (tels que le recours à la revascularisation, la survenue d’infarctus du myocarde non fatal, ou les décès

d’origine coronarienne).

Dans le groupe atorvastatine, le taux moyen de LDL-C diminué à une valeur moyenne de 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl)

par rapport à la valeur initiale de 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl). Dans le groupe pravastatine, le taux moyen de LDL-C a

été réduit à une valeur moyenne de 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) par rapport à la valeur initiale de 3,89 ± 0,7 mmol/l

(150 ± 26 mg/dl) (p < 0,0001).

L’atorvastatine a également significativement réduit la cholestérolémie totale moyenne de 34,1 % (pravastatine : -18,4 %, p <

0,0001), la triglycéridémie de 20 % (pravastatine : -6,8 %, p < 0,0009) et le taux moyen d’apolipoprotéine B de 39,1 %

(groupe pravastatine : -22,0 %, p < 0,0001).

L’atorvastatine a augmenté le taux moyen de HDL-C de 2,9 % (groupe pravastatine : +5,6 %, p = NS). Une réduction

moyenne de 36,4 % du taux de CRP a été observée dans le groupe atorvastatine, contre une réduction de 5,2 % dans le

groupe pravastatine (p < 0,0001).

Les résultats de l’étude ont été obtenus avec le dosage à 80 mg et ne peuvent donc pas être extrapolés aux dosages plus

faibles. Les profils de sécurité d’emploi et de tolérance ont été similaires entre les deux groupes de traitement.

Cette étude n’avait pas pour objectif d’évaluer l'effet d'un traitement hypolipidémiant intensif sur la survenue des évènements

cardiovasculaires majeurs. La relation entre les résultats d’imagerie obtenus dans cette étude et l’efficacité clinique en

termes de prévention primaire et secondaire des évènements cardiovasculaires n’est pas établie.

Syndrome coronarien aigu

L’étude MIRACL a été réalisée chez 3 086 patients ayant reçu 80 mg d’atorvastatine (atorvastatine n=1538 patients dans le

groupe atorvastatine; placebo n=1548 patients dans le groupe placebo) présentant un syndrome coronarien aigu (infarctus

du myocarde à onde non-Q ou angor instable). Le traitement a été initié au cours de la phase aiguë après hospitalisation et a

été poursuivi pendant 16 semaines. Le traitement par 80 mg/jour d’atorvastatine a augmenté le temps de survenue du critère

composite principal, qui combinait la survenue des décès de toute cause, des infarctus du myocarde non fatal, des arrêts

cardiaques réanimés ou d’un angor avec signes d’ischémie myocardique nécessitant une hospitalisation. La réduction du

risque a été de 16 % (p = 0,048), principalement due à une réduction de 26 % des ré-hospitalisations pour angor avec signes

d’ischémie du myocarde (p = 0,018). Les différences observées pour chacun des critères secondaires n’étaient pas

statistiquement significatives (placebo : 22,2 %, atorvastatine : 22,4 %). Le profil de sécurité d’emploi de l’atorvastatine au

cours de l’étude MIRACL est cohérent avec celui décrit à la rubrique 4.8.

Prévention des maladies cardiovasculaires

L'effet de l'atorvastatine sur les évènements coronaires mortels et non mortels a été évalué lors d’une étude randomisée, en

double aveugle contrôlée versus placebo, l’ étude Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm

(ASCOT-LLA) chez des patients hypertendus âgés de 40 à 79 ans, sans antécédent d'infarctus du myocarde, ni d'angor

traité, et présentaient des taux de Chol-T ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl).

Tous les patients présentaient au moins 3 des facteurs de risque cardiovasculaire prédéfinis suivants : sexe masculin, âge (≥

55 ans), tabagisme, diabète, antécédents de coronaropathie chez un parent du premier degré, Chol-T/HDL-C > 6,

artériopathie périphérique, hypertrophie ventriculaire gauche, antécédent d'accident vasculaire cérébral, anomalie

électrocardiographique spécifique, protéinurie/albuminurie.

Tous les patients inclus n’étaient pas considérés comme ayant un risque élevé de premier évènement cardiovasculaire.

Les patients recevaient un traitement antihypertenseur à base d’amlodipine ou d’aténolol associé soit à 10 mg/jour

d’atorvastatine (n = 5168) soit à un placebo (n = 5137).

L’effet de l’atorvastatine sur la réduction du risque relatif et absolu a été :

Évènement

Réduction du

risque relatif

Nb. d’évènements

(atorvastatine vs

placebo)

Réduction du

risque absolu

Valeur de p

Décès d’origine coronaire et IDM non fatal

Total des évènements cardiovasculaires et

des procédures de revascularisation

Total des évènements coronariens

36 %

20 %

29 %

100 vs 154

389 vs 483

178 vs 247

1,1 %

1,9 %

1,4 %

0,0005

0,0008

0,0006

Sur la base de la différence des taux d’évènements survenus après une durée moyenne de suivi de 3,3ans.

IDM = infarctus du myocarde.

La diminution de la mortalité totale et de la mortalité cardiovasculaire n'était pas significative (185 versus 212 évènements,

p=0,17 et 74 versus 82 évènements, p=0,51).

Des analyses en sous-groupes en fonction du sexe (81% d'hommes, 19% de femmes) ont montré un bénéfice de

l'atorvastatine chez les hommes mais pas chez les femmes; peut être en raison du faible nombre d'évènements dans ce

sous groupe.

La mortalité totale et cardiovasculaire étaient numériquement plus élevées dans le groupe des femmes (38 versus 30 et 17

versus 12), mais sans atteindre la significativité statistique.

Une interaction significative en fonction du traitement antihypertenseur initial a été observée. L'atorvastatine diminue le

nombre de « décès d'origine coronaire et IDM non fatal » (critère principal) chez les patients traités par amlodipine (HR 0,47

(0,32-0,69), p=0,00008), contrairement à ceux traités par aténolol (HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).

L'effet de l'atorvastatine a également été évalué sur les évènements cardiovasculaires mortels et non mortels dans l'étude

Collaborative Atorvastatin Diabètes Study (CARDS). Il s'agit d'une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique,

contrôlée versus placebo réalisée chez des patients atteints de diabète de type 2, âgés de 40 à 75 ans, sans antécédents de

maladies cardiovasculaires, présentant un taux de LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) et un taux de TG ≤ 6,78 mmol/l (600

mg/dl).

Tous les patients avaient au moins un des facteurs de risque cardiovasculaire suivants: hypertension, tabagisme,

rétinopathie, microalbuminurie ou macroalbuminurie.

Les patients recevaient soit 10 mg d'atorvastatine par jour (n=1428) soit un placebo (n=1410) pendant une période moyenne

de 3,9 ans.

L'effet de l'atorvastatine sur la réduction du risque relatif et absolu a été:

Evénement

Réduction du

risque relatif (%)

Nb. d’évènements

(atorvastatine vs

placebo)

Réduction du

risque absolu

Évènements cardiovasculaires majeurs

(IDM aigu fatal et non fatal, IDM

asymptomatique, décès d’origine coronaire

aigue, angor instable, pontage coronarien

par greffe, angioplastie transluminale

percutanée, revascularisation, AVC)

IDM (aigus fatals et non fatals,

asymptomatiques)

Accidents vasculaires cérébraux (aigus

fatals et non fatals)

37 %

42 %

48 %

83 vs 127

38 vs 64

21 vs 39

3,2 %

1,9 %

1,3 %

0,0010

0,0070

0,0163

sur la base de la différence des taux d'évènements survenu après une durée moyenne de 3,9 ans.

IDM : infarctus du myocarde

Aucune différence de l’effet du traitement n’a été observée en fonction du sexe, de l’âge ou du taux de LDL-C initial du

patient.

Une tendance favorable a été observée sur le taux de mortalité (82 décès versus 61 dans les groupes placebo et

atorvastatine respectivement, p = 0,0592).

Récidive des accidents vasculaires cérébraux (AVC)

Dans l'étude SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), l'effet de 80 mg d'atorvastatine ou

d'un placebo sur la récidive des AVC a été évalué chez 4 731 patients ayant présenté un AVC ou un accident ischémique

transitoire (AIT) au cours des 6 mois précédents et sans antécédents de cardiopathie coronarienne. 60% des patients étaient

des hommes, âgés de 21 à 92 ans (âge moyen: 63 ans) ayant des taux initiaux de LDL-C de 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Le taux

moyen de LDL-C était de 73 mg/dl (1,9 mmol/l) sous atorvastatine et de 129 mg/dl (3,3 mmol/l) sous placebo. La durée

moyenne du suivi était de 4,9 ans.

En comparaison à un placebo, 80 mg d'atorvastatine ont diminué de 15% le risque de survenue d'AVC mortel ou non mortel

(critère principal), soit un risque relatif de 0,85 (Intervalle de confiance (IC) à 95%: 0,72-1,00; p=0,05) ou de 0,84 (IC à 95%:

0,71-0,99; p=0,03) après ajustement en fonction des valeurs initiales. Le taux de mortalité (toutes causes confondues) était

de 9,1% (216/2 365) chez les patients traités par atorvastatine versus 8,9% (211/2 366) chez les patients traités par placebo.

Une analyse réalisée a postériori a montré que 80 mg d'atorvastatine diminuaient la fréquence des accidents ischémiques

de 9,2% (218/2365) versus 11,6 % (274/2366) sous placebo (p=0,01), et augmentaient la fréquence des AVC hémorragiques

de 2,3 % (55/2365) versus 1,4 % (33/2366) sous placebo (p=0,02).

Le risque d'AVC hémorragique était plus élevé chez les patients inclus ayant des antécédents d'AVC hémorragiques (7/45

sous atorvastatine versus 2/48 sous placebo), soit un risque relatif de 4,06 (IC 95%: 0,84-19,57). Le risque d'AVC

ischémique était similaire dans les deux groupes (3/45 sous atorvastatine versus 2/48 sous placebo), soit un risque relatif de

1,64 (IC 95 %: 0,27-9,82).

Le risque d'AVC hémorragique était plus élevé chez les patients inclus ayant des antécédents d'infarctus lacunaire (20/708

sous atorvastatine versus 4/701 sous placebo), soit un risque relatif de 4,99 (IC 95 %: 1,71-14,61). Le risque d'AVC

ischémique était plus faible chez ces patients (79/708 sous atorvastatine versus 102/701 sous placebo); soit un risque relatif

de 0,76 (IC 95%: 0,57-1,02). Il est possible que le risque absolu d’AVC soit augmenté chez les patients ayant des

antécédents d’infarctus lacunaire et traités par 80 mg d’atorvastatine par jour.

Le taux de mortalité (toutes causes confondues) était de 15,6% (7/45) sous atorvastatine versus 10,4% (5/48) dans le sous-

groupe de patients ayant un antécédent d'AVC hémorragique; ce taux était de 10,9% (77/708) sous atorvastatine versus

9,1% (64/701) sous placebo dans le sous-groupe de patients ayant un antécédent d'infarctus lacunaire.

Population pédiatrique

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans

Une étude en ouvert de 8 semaines pour évaluer la pharmacocinétique, la pharmacodynamie, la sécurité et la tolérance de

l’atorvastatine a été menée chez des enfants et des adolescents atteints d’une hypercholestérolémie familiale hétérozygote

confirmée génétiquement et avec un taux initial de LDL-C ≥ 4 mmol/L. Un total de 39 enfants et adolescents, âgés de 6 à 17

ans, ont été inclus. La Cohorte A a inclus 15 enfants, âgés de 6 à 12 ans et étant au stade 1 de Tanner. La Cohorte B a

inclus 24 enfants, âgés de 10 à 17 ans et étant à un stade de Tanner ≥ 2.

La dose initiale d’atorvastatine était de 5 mg par jour sous forme de comprimé à croquer dans la Cohorte A et de 10 mg par

jour sous forme de comprimé dans la Cohorte B. La dose d’atorvastatine pouvait être doublée si le sujet n’atteignait pas le

taux cible de LDL-C < 3,35 mmol/L à la Semaine 4 et si l’atorvastatine était bien tolérée.

Les valeurs moyennes de LDL-C, Chol-T, VLDL-C et Apo B étaient diminuées à la Semaine 2 chez tous les sujets. Pour les

sujets chez qui la dose a été doublée, une diminution supplémentaire a été observée dès 2 semaines, lors de la première

mesure suivant l’augmentation de dose. Les pourcentages moyens de diminution des paramètres lipidiques ont été

similaires dans les deux cohortes, que les sujets soient restés à leur dose initiale ou qu’ils aient eu leur dose initiale

doublée.

A la Semaine 8, en moyenne, les pourcentages de modification par rapport aux taux initiaux de LDL-C et de Chol-T étaient

d’environ 40 % et 30 % respectivement, quelle que soit la dose.

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les patients pédiatriques de 10 à 17 ans

Dans une étude en double aveugle contrôlée contre placebo, suivie par une phase en ouvert, 187 garçons et filles pubères,

âgés de 10 à 17 ans (âge moyen 14,1 ans) présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HF) ou une

hypercholestérolémie sévère ont été randomisés et ont reçu soit de l’atorvastatine (n=140) soit un placebo (n=47) pendant

26 semaines puis ont tous reçu de l’atorvastatine pendant 26 semaines. La dose d’atorvastatine (une fois par jour) était de

10 mg pendant les 4 premières semaines puis a été augmentée à 20 mg si le taux de LDL-C était > 3,36 mmol/l.

L’atorvastatine a réduit significativement les taux plasmatiques de Chol-T, LDL-C, triglycérides, et apolipoprotéine B au

cours de la phase en double aveugle de 26 semaines. La valeur moyenne du LDL-C atteinte était de 3,38 mmol/l (intervalle :

1,81 - 6,26 mmol/l) dans le groupe atorvastatine et de 5,91 mmol/l (intervalle : 3,93 - 9,96 mmol/l) dans le groupe placebo

durant la phase en double aveugle de 26 semaines.

Une étude pédiatrique supplémentaire évaluant l’atorvastatine versus colestipol chez des patients atteints

d’hypercholestérolémie âgés de 10 à 18 ans a démontré que l’atorvastatine (n=25) a entrainé une réduction significative du

LDL-C à la semaine 26 (p<0,05) par rapport au colestipol (n=31).

Une étude d’usage compassionnel chez des patients atteints d’une hypercholestérolémie sévère (incluant

l’hypercholestérolémie homozygote) a inclus 46 patients pédiatriques traités avec de l’atorvastatine, la dose était adaptée en

fonction de la réponse (certains sujets ont reçu 80 mg d’atorvastatine par jour). L’étude a duré 3 ans : le LDL-cholestérol a

été diminué de 36 %.

L’efficacité à long terme d’un traitement par atorvastatine pendant l’enfance afin de réduire la morbidité et la mortalité à l’âge

adulte n’a pas été établie.

L’Agence Européenne du Médicament a levé l’obligation de soumettre les résultats d’études avec de l’atorvastatine chez

des enfants âgés de 0 à moins de 6 ans dans le traitement de l’hypercholestérolémie hétérozygote et chez les enfants âgés

de 0 à moins de 18 ans dans le traitement de l’hypercholestérolémie familiale homozygote, de l’hypercholestérolémie mixte,

de l’hypercholestérolémie primaire et de la prévention des évènements cardiovasculaires (voir rubrique 4.2 pour les

informations relatives à l’utilisation pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration orale, l'atorvastatine est rapidement absorbée, les concentrations plasmiques maximales (C

) étant

atteintes en 1 à 2 heures.

L’importance de l'absorption de l'atorvastatine est dose-dépendante.

Après administration orale, la biodisponibilité des comprimés pelliculés d'atorvastatine est de 95% à 99% en comparaison à

une solution orale.

La biodisponibilité absolue de l'atorvastatine est d'environ 12%; la biodisponibilité systémique de l'activité inhibitrice de

l'HMG-CoA réductase étant d'environ 30%.

La faible biodisponibilité systémique est due à la clairance dans la muqueuse gastro-intestinale précédant le passage

systémique et à l'effet de premier passage hépatique.

Distribution

Le volume moyen de distribution de l’atorvastatine est d’environ 381 litres. La liaison de l’atorvastatine aux protéines

plasmatiques est ≥ 98 %.

Métabolisme

L’atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 en dérivés ortho- et parahydroxylés et en divers produits de

bêta-oxydation.

En plus d’autres voies métaboliques, ces produits sont ultérieurement métabolisés par glucuronidation. L’inhibition in vitro

de l’HMG-CoA réductase par les métabolites ortho- et parahydroxylés est similaire à celle de l’atorvastatine. Environ 70 %

de l’activité circulante inhibitrice de l’HMG-CoA réductase est attribuée aux métabolites actifs.

Elimination

L’atorvastatine est principalement éliminée par voie biliaire après métabolisme hépatique et/ou extra-hépatique. Cependant,

l’atorvastatine ne semble pas subir un cycle entéro-hépatique important. La demi-vie moyenne d’élimination plasmatique de

l'atorvastatine est d’environ 14 heures chez l’homme. La demi-vie de l'activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase est

d'environ 20 à 30 heures en raison de la contribution des métabolites actifs.

Populations particulières

Sujet âgé : Les concentrations plasmatiques de l’atorvastatine et de ses métabolites actifs sont plus élevées chez le sujet

âgé sain que chez l’adulte jeune sain, l’effet hypolipémiant étant cependant comparable à celui observé chez des patients

plus jeunes.

Population pédiatrique : Dans une étude en ouvert de 8 semaines, des patients pédiatriques (âgés de 6 à 17 ans) étant au

stade 1 de Tanner (n=15) ou à un stade de Tanner ≥ 2 (n=24), atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote et

présentant un LDL-C initial ≥ 4 mmol/L, ont été traités respectivement avec 5 ou 10 mg d’atorvastatine sous forme de

comprimé à croquer ou 10 ou 20 mg d’atorvastatine sous forme de comprimé pelliculé, une fois par jour. Le poids corporel a

été la seule covariable significative dans le modèle pharmacocinétique de la population de l’atorvastatine. La clairance

apparente après administration orale de l’atorvastatine chez les sujets pédiatriques est apparue similaire à celle des adultes

après mise à l’échelle allométrique par le poids corporel. Une diminution constante du LDL-C et du Chol-T a été observée

quelle que soit l’exposition à l’atorvastatine et à l’o-hydroxyatorvastatine.

Sexe : Les concentrations de l’atorvastatine et de ses métabolites actifs sont différentes entre les femmes et les hommes

(chez les femmes : C

environ 20 % plus élevée et ASC environ 10 % plus basse). Ces différences n’ont pas de

signification clinique, aucune différence cliniquement significative sur les paramètres lipidiques n‘étant observée entre les

hommes et les femmes.

Insuffisance rénale : L'insuffisance rénale n'a pas d'influence sur les concentrations plasmatiques ou sur l'effet de

l'atorvastatine et de ses métabolites actifs sur les paramètres lipidiques.

Insuffisance hépatique : Les concentrations plasmatiques d’atorvastatine et de ses métabolites actifs sont très augmentées

(environ 16 fois pour la C

et environ 11 fois pour l’ASC) chez des patients présentant une insuffisance hépatique

chronique due à l’alcool (classe B de Child-Pugh).

Polymorphisme SLCO1B1 : Le recapture hépatique de tous les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, dont l’atorvastatine, fait

intervenir le transporteur OATP1B1. Chez les patients présentant un polymorphisme SLCO1B1, un risque de surexposition à

l’atorvastatine est possible, pouvant accroître le risque de rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4). Un polymorphisme au niveau

du gène OATP1B1 (SLCO1B c.521CC) est associé à une exposition à l’atorvastatine 2,4 fois (ASC) supérieure à celle

observée chez les individus sans ce variant génotypique (c.521TT).

Une altération génétique de la recapture hépatique de l’atorvastatine est également possible chez ces patients. Les

conséquences éventuelles sur l’efficacité sont inconnues.

5.3. Données de sécurité préclinique

L’atorvastatine n’a présenté aucun potentiel mutagène et clastogène dans 4 tests in vitro et 1 test in vivo. L’atorvastatine n’a

pas montré d’effet carcinogène chez le rat, mais de fortes doses chez la souris (conduisant à une ASC

0-24h

6 à 11 fois

supérieure à celle observée chez l’homme aux doses recommandées les plus élevées) ont été associées à des adénomes

hépatocellulaires chez les mâles et à des carcinomes hépatocellulaires chez les femelles.

Des données expérimentales chez l’animal indiquent que les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase peuvent affecter le

développement de l’embryon ou du fœtus. Chez le rat, le lapin et le chien, l’atorvastatine n’a exercé aucun effet sur la fertilité

et n’a pas été tératogène mais une toxicité fœtale a été observée chez le rat et le lapin à des doses toxiques pour les mères.

Un retard du développement des portées et une réduction de la survie postnatale ont été observés au cours d’expositions à

des doses élevées d'atorvastatine chez la rate. Des données ont indiqué un transfert transplacentaire chez la rate. Les

concentrations de l’atorvastatine dans le plasma et le lait ont été similaires chez le rat. On ne sait pas si l’atorvastatine ou

ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau : cellulose microcristalline, carbonate de sodium anhydre, maltose, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium.

Pelliculage : hypromellose (E 464), hydroxypropylcellulose, citrate de triéthyle (E 1505), polysorbate 80, dioxyde de titane (E

171).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C, dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîte de 7, 10, 14, 15, 28, 30, 50, 50 x 1, 56, 60, 84, 90, 98, 100 ou 200 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées

(Aluminium/PVC-Polyamide/Aluminium/PVC).

Boîte de 7, 10, 14, 15, 28, 30, 50, 50 x 1, 56, 60, 84, 90, 98, 100 ou 200 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées

(Aluminium/PVDC-Polyamide/Aluminium/PVC).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

110 ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

224 726-5 ou 34009 224 726 5 2 : 28 comprimés pelliculés sous plaquettes (Aluminium/PVC-Polyamide/Aluminium/PVC).

224 727-1 ou 34009 224 727 1 3 : 90 comprimés pelliculés sous plaquettes (Aluminium/PVC-Polyamide/Aluminium/PVC).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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