ATORVASTATINE Accord 10 mg, comprimé pelliculé

NOTICE

ANSM - Mis à jour le : 22/07/2019

Dénomination du médicament

ATORVASTATINE ACCORD 10 mg, comprimé pelliculé

Atorvastatine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour

vous.

Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif,

même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à

tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que ATORVASTATINE ACCORD 10 mg, comprimé pelliculé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre ATORVASTATINE ACCORD 10 mg, comprimé pelliculé ?

3. Comment prendre ATORVASTATINE ACCORD 10 mg, comprimé pelliculé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver ATORVASTATINE ACCORD 10 mg, comprimé pelliculé ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

1. QU’EST-CE QUE ATORVASTATINE ACCORD 10 mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

Classe pharmacothérapeutique : Hypolipidémiants, inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, Code ATC: C10AA05

ATORVASTATINE ACCORD 10 mg, comprimé pelliculé appartient à un groupe de médicaments appelés statines, qui

interviennent dans la régulation des lipides (graisses).

ATORVASTATINE ACCORD 10 mg, comprimé pelliculé est utilisé pour diminuer le taux sanguin des lipides appelés

cholestérol et triglycérides lorsqu'un régime pauvre en graisses associé à des modifications du mode de vie ne sont pas

suffisantes. Si vous présentez des facteurs de risque de survenue de maladie du cœur, ATORVASTATINE ACCORD 10

mg, comprimé pelliculé peut également être utilisé pour réduire ce risque même si votre taux de cholestérol est normal.

Vous devez continuer à poursuivre un régime alimentaire standard pauvre en cholestérol pendant toute la durée du

traitement.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE ATORVASTATINE ACCORD 10 mg,

comprimé pelliculé ?

Ne prenez jamais ATORVASTATINE ACCORD 10 mg, comprimé pelliculé :

si vous utilisez l’association glécaprévir/pibrentasvir dans le traitement de l’hépatite C,

si vous êtes allergique à l’atorvastatine ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans

la rubrique 6.

si vous avez ou avez eu une maladie du foie.

si vous avez eu des résultats d'analyse des tests de votre fonction hépatique anormaux et inexpliqués

si vous êtes une femme en âge d'avoir des enfants et que vous n'utilisez pas une méthode de contraception fiable.

si vous êtes enceinte ou essayez de l'être.

si vous allaitez.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ATORVASTATINE ACCORD 10 mg, comprimé pelliculé.

Si vous présentez l'une des situations suivantes, ATORVASTATINE ACCORD 10 mg, comprimé pelliculé peut ne pas être

adapté pour vous:

si vous avez précédemment eu un accident vasculaire cérébral avec saignement dans le cerveau, ou si vous avez de

petites poches de liquide dans le cerveau suite à un accident vasculaire cérébral.

si vous avez des problèmes aux reins.

si l'activité de votre glande thyroïde est insuffisante (hypothyroïdie).

si vous avez présenté dans le passé des courbatures ou des douleurs musculaires répétées et inexpliquées, ou si vous

avez des antécédents personnels ou familiaux de problèmes musculaires.

si vous avez eu des problèmes musculaires pendant un traitement avec d'autres médicaments diminuant les lipides du

sang (par exemple un autre médicament de type « statine » ou « fibrate»).

si vous buvez régulièrement d'importantes quantités d'alcool.

si vous avez des antécédents de maladie du foie.

si vous êtes âgés de plus de 70 ans.

Vérifiez avec votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre ATORVASTATINE ACCORD 10 mg, comprimé pelliculé:

si vous avez une insuffisance respiratoire sévère.

Si vous présentez l'une des situations ci-dessus, votre médecin vous prescrira une analyse de sang avant, et peut-être

pendant, votre traitement par ATORVASTATINE ACCORD 10 mg, comprimé pelliculé afin de d'évaluer votre risque de

survenue d'effets indésirables musculaires. En effet, le risque d'effets indésirables musculaires, notamment de

rhabdomyolyse, peut-être majoré en cas de prise simultanée de certains médicaments avec ATORVASTATINE ACCORD

10 mg, comprimé pelliculé (voir rubrique 2 « Prise d'autres médicaments »).

L'utilisation de ce médicament est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en

lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

L'utilisation de ce médicament est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de

malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares).

Enfants et adolescents

Sans objet.

Autres médicaments et ATORVASTATINE ACCORD 10 mg, comprimé pelliculé

Certains médicaments peuvent modifier l'effet d'ATORVASTATINE ACCORD 10 mg, comprimé pelliculé, ou l'effet de ces

médicaments peut aussi être modifié en cas d'association avec ATORVASTATINE ACCORD 10 mg, comprimé pelliculé.

Ces interactions peuvent diminuer l'efficacité de l'un des médicaments ou des deux. Dans d'autres cas, cette interaction

pourrait augmenter le risque de survenue ou la sévérité d'effets indésirables, y compris une dégradation importante des

muscles appelé rhabdomyolyse, décrits à la rubrique 4:

Des médicaments utilisés pour modifier le fonctionnement du système immunitaire, telle que la ciclosporine.

Certains médicaments antibiotiques ou antifongiques, tel que l'érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, le

kétoconazole, l'itraconazole, le voriconazole, le fluconazole, le posaconazole, la rifampicine, l'acide fusidique.

D'autres médicaments utilisés pour réguler les taux de lipides, tels que le gemfibrozil, d'autres fibrates ou le colestipol.

Certains inhibiteurs calciques utilisés en cas d'angine de poitrine ou d'hypertension artérielle, tels que l'amlodipine, le

diltiazem; ou des médicaments utilisés pour contrôler le rythme cardiaque, tels que la digoxine, le vérapamil ou

l'amiodarone.

Des médicaments utilisés pour le traitement de l'infection à VIH, tels que le ritonavir, le lopinavir, l'atazanavir, l'indinavir, ou

le darunavir, l’association tipranavir/ritonavir, etc.

Certains médicaments utilisés dans le traitement de l'hépatite C, comme le télaprévir, le bocéprévir et l'association

elbasvir/grazoprévir.

D'autres médicaments connus pour interagir avec ATORVASTATINE ACCORD 10 mg, comprimé pelliculé tels que

l'ézétimibe (qui diminue le cholestérol), la warfarine (qui diminue la coagulation sanguine), les contraceptifs oraux, le

stiripentol (un anticonvulsivant utilisé dans le traitement de l'épilepsie), la cimétidine (utilisée dans le traitement des brûlures

d'estomac et des ulcères d'estomac), la phénazone (un antidouleur), la colchicine (utilisée dans le traitement de la goutte),

et les antiacides (produits contre l’indigestion contenant de l’aluminium ou du magnésium).

Médicaments obtenus sans prescription médicale: le millepertuis.

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en

à votre médecin ou à votre pharmacien.

ATORVASTATINE ACCORD 10 mg, comprimé pelliculé avec des aliments et boissons

Voir également la rubrique 3 relatives aux instructions sur la façon de prendre ATORVASTATINE ACCORD 10 mg,

comprimé pelliculé. Vous devez prendre en compte les informations suivantes:

Jus de pamplemousse

Ne consommez pas plus d'un ou deux petits verres de jus de pamplemousse par jour, car de grandes quantités de jus de

pamplemousse peuvent modifier les effets d'ATORVASTATINE ACCORD 10 mg, comprimé pelliculé.

Alcool

Evitez de boire trop d'alcool lors de votre traitement par ce médicament. Pour plus d'informations, voir également la rubrique

2 « Faites attention avec ATORVASTATINE ACCORD 10 mg, comprimé pelliculé».

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à

votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Ne prenez pas ATORVASTATINE ACCORD 10 mg, comprimé pelliculé si vous êtes enceinte ou tentez de l'être.

Ne prenez pas ATORVASTATINE ACCORD 10 mg, comprimé pelliculé si vous êtes en âge d'avoir des enfants, sauf si vous

utilisez une méthode de contraception fiable.

Ne prenez pas ATORVASTATINE ACCORD 10 mg, comprimé pelliculé si vous allaitez.

La sécurité d'emploi d'ATORVASTATINE ACCORD 10 mg, comprimé pelliculé pendant la grossesse et l'allaitement n'a pas

encore été établie.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Ce médicament n'affecte normalement pas votre capacité à conduire ou à utiliser des machines. Cependant, ne conduisez

pas si ce médicament affecte votre aptitude à conduire. N'utilisez pas d'appareils ou de machines si votre capacité à les

utiliser est affectée par ce médicament.

ATORVASTATINE ACCORD 10 mg, comprimé pelliculé contient du lactose et du saccharose.

Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

3. COMMENT PRENDRE ATORVASTATINE ACCORD 10 mg, comprimé pelliculé ?

Avant que vous ne commenciez le traitement, votre médecin vous prescrira un régime pauvre en cholestérol, que vous

devrez poursuivre pendant toute la durée de votre traitement par ATORVASTATINE ACCORD 10 mg, comprimé pelliculé.

La dose initiale habituelle d'ATORVASTATINE ACCORD 10 mg, comprimé pelliculé est de 10 mg en une prise par jour chez

les adultes et les enfants âgés de 10 ans et plus. Si nécessaire, la posologie peut être augmentée par votre médecin jusqu'à

la posologie dont vous avez besoin. La posologie sera adaptée par votre médecin à intervalles d'au moins 4 semaines. La

dose maximale d'ATORVASTATINE ACCORD 10 mg, comprimé pelliculé est de 80 mg une fois par jour chez les adultes et

de 20 mg une fois par jour chez les enfants âgés de 10 ans et plus.

Les comprimés d'ATORVASTATINE ACCORD 10 mg, comprimé pelliculé doivent être avalés entiers avec un verre d'eau et

peuvent être pris à tout moment de la journée, avec ou sans aliments. Essayez cependant de prendre votre comprimé tous

les jours à la même heure.

Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre

pharmacien.

La barre de cassure n'est là que pour faciliter la prise du comprimé si vous éprouvez des difficultés à l'avaler en entier.

La durée du traitement par ATORVASTATINE ACCORD 10 mg, comprimé pelliculé est déterminée par votre

médecin.

Si vous pensez que l'effet d'ATORVASTATINE ACCORD 10 mg, comprimé pelliculé est trop fort ou trop faible, parlez-en à

votre médecin.

Si vous avez pris plus de ATORVASTATINE ACCORD 10 mg, comprimé pelliculé que vous n'auriez dû :

Si vous avez pris accidentellement plus de comprimés d'ATORVASTATINE ACCORD 10 mg, comprimé pelliculé que vous

n'auriez dû (plus que votre dose quotidienne habituelle), contactez votre médecin ou l'hôpital le plus proche pour avis.

Si vous oubliez de prendre ATORVASTATINE ACCORD 10 mg, comprimé pelliculé :

Si vous avez oublié de prendre une dose, prenez simplement la prochaine dose prévue à l'heure normale. Ne prenez pas de

dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez de prendre ATORVASTATINE ACCORD 10 mg, comprimé pelliculé :

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament ou souhaitez arrêter de prendre votre traitement,

demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas

systématiquement chez tout le monde.

Si vous ressentez l'un des effets indésirables graves suivants, arrêtez de prendre vos comprimés et contactez

immédiatement votre médecin ou allez au service des urgences de l'hôpital le plus proche.

Rare : peut affecter jusqu’à 1 patients sur 1 000

réaction allergique sévère entraînant un gonflement du visage, de la langue et de la gorge pouvant provoquer d'importantes

difficultés à respirer.

pathologie sévère avec pelade et gonflement graves de la peau, cloques sur la peau, dans la bouche, sur la zone génitale

et autour des yeux et une fièvre. Eruption cutanée de taches roses-rouges, particulièrement sur la paume des mains ou la

plante des pieds, qui peuvent former des cloques.

faiblesse musculaire, endolorissement ou douleurs musculaires, associées à une sensation de malaise ou de fièvre,

pouvant être causé par une atteinte musculaire anormale. La dégradation anormale des muscles ne disparaît pas toujours,

même après l’arrêt de l’atorvastatine et peut engager le pronostic vital et entraîner des problèmes aux reins.

Très rare : peut affecter jusqu’à 1 patient sur 10 000

La présence inattendue ou inhabituelle de saignements ou d'hématomes peut être le signe d'anomalies du fonctionnement

de votre foie. Dans ce cas, consultez votre médecin dès que possible.

Autres effets indésirables éventuels d'ATORVASTATINE ACCORD 10 mg, comprimé pelliculé.

Effets indésirables fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 10)

inflammation des cavités nasales, maux de gorge, saignement de nez.

réactions allergiques.

augmentation du taux de sucre dans le sang (si vous êtes diabétique, continuez à surveiller attentivement votre glycémie),

augmentation du taux de créatine phosphokinase dans le sang

maux de tête.

nausées, constipation, flatulence, indigestion, diarrhée.

douleurs articulaires, douleurs musculaires et maux de dos.

résultats d'analyse de sang montrant l'apparition d'une anomalie de la fonction du foie.

Effets indésirables peu fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 100)

anorexie (perte d'appétit), prise de poids, diminution du taux de sucre dans le sang (si vous êtes diabétique, vous devez

continuer à surveiller attentivement votre glycémie).

cauchemars, insomnie.

sensations vertigineuses, engourdissement ou picotements dans les doigts et les orteils, diminution de la sensibilité à la

douleur ou au toucher, modification du goût, perte de mémoire.

vision floue.

bourdonnements d'oreilles et/ou de tête.

vomissements, éructation, douleur abdominale haute et basse, pancréatite (inflammation du pancréas provoquant des

maux d'estomac).

hépatite (inflammation du foie).

éruptions, éruptions et démangeaisons cutanées, urticaire, perte de cheveux.

douleur dans le cou, fatigue musculaire.

fatigue, sensation de malaise, faiblesse, douleur dans la poitrine, gonflement en particulier des chevilles (œdèmes),

augmentation de la température.

présence de globules blancs dans les urines.

Effets indésirables rares (peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 1000)

troubles visuels.

saignement ou ecchymose inattendu.

cholestase (jaunissement de la peau et du blanc des yeux).

lésion des tendons.

Effets indésirables très rares (peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 10 000)

une réaction allergique: les symptômes peuvent inclure une respiration bruyante, une douleur ou oppression dans la

poitrine, un gonflement de la paupière, du visage, des lèvres, de la bouche, de la langue ou de la gorge, une difficulté à

respirer, une perte de conscience.

perte d'audition.

gynécomastie (augmentation de la taille de la poitrine chez l'homme et la femme).

Effets indésirables éventuels rapportés avec certaines statines (médicaments du même type)

troubles sexuels.

dépression.

troubles respiratoires, dont toux et/ou essoufflement persistant ou fièvre,

diabète. Plus probable si vous avez des taux élevés de sucres et de graisses dans le sang, si vous êtes en surpoids et si

vous avez une pression artérielle élevée. Votre médecin vous suivra pendant que vous prenez ce médicament.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à

tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables

directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

(ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER ATORVASTATINE ACCORD 10 mg, comprimé pelliculé ?

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte ou sur le film thermosoudé après EXP. La

date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

A conserver dans la plaquette d'origine.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les

médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS

Ce que contient ATORVASTATINE ACCORD 10 mg, comprimé pelliculé

La substance active est :

Atorvastatine (sous forme d'atorvastatine calcique)............................................................ 10 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Les autres composants sont :

Noyau: lactose monohydraté, stéarate de magnésium (E572), laurylsulfate de sodium, cellulose microcristalline, silice

colloïdale anhydre, hydroxyanisole butylé (E320), crospovidone (E1202), bicarbonate de sodium (E500) et sinespum (qui se

compose de saccharose, stéarate de sorbitane, stéarate de polyéthylène glycol (E-171), diméthicone, dioxyde de silicium, 2-

Bromo-2-nitropropane-1,3-diol).

Pelliculage: Opadry OYL-28900 blanc (qui se compose de lactose monohydraté, hypromellose, dioxyde de titane (E171) et

macrogol 4000).

Qu’est-ce que ATORVASTATINE ACCORD 10 mg, comprimé pelliculé et contenu de l’emballage extérieur

Les comprimés, quel que soit leur dosage, sont blancs, de forme oblongue, biconvexe, sécables et portent le code AT1 sur

une face.

Ce médicament est disponible en comprimés pelliculés de 10 mg, 20 mg, 40 mg et 80 mg.

Tous les dosages sont proposés en boîtes de plaquettes contenant 14, 28, 30, 50, 56, 100 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

Fabricant

LABORATORIOS CINFA, S.A.

OLAZ-CHIPI, 10 – POLIGONO INDUSTRIAL ARETA

31620 HUARTE – PAMPLONA

ESPAGNE

GALENICUM HEALTH, S.L.

AVDA, CORNELLA 144, 7° - 1° EDIFICIO LEKLA, ESPLUGUES DE LLOBREGAT$08950 BARCELONA

ESPAGNE

SAG MANUFACTURING SLU

CRTA N-I, KM 36

28750 SAN AGUSTIN DE GUADALIX,

MADRID

ESPAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants :

Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 22/07/2019

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ATORVASTATINE ACCORD 10 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Atorvastatine (sous forme d’atorvastatine calcique).................................................................. 10 mg

Excipients à effet notoire : chaque comprimé contient 64 mg de lactose monohydraté et 3,88 mg de saccharose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimés blancs, de forme oblongue, biconvexes, sécables et pelliculés, portant le code AT1 sur une face.

La ligne de sécabilité permet de fractionner le comprimé pour en faciliter l'absorption. Elle ne le divise en aucun cas en deux

doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypercholestérolémie

ATORVASTATINE ACCORD est indiqué en complément d'un régime alimentaire adapté pour diminuer des taux élevés de

cholestérol total, de cholestérol LDL (LDL-C), d'apolipoprotéine B et de triglycérides, chez les adultes, adolescents et

enfants âgés de 10 ans ou plus présentant une hypercholestérolémie primaire familiale hétérozygote ou une hyperlipidémie

combinée (mixte) (de type IIa, IIb selon la classification de Fredrickson), lorsque la réponse au régime alimentaire seul ou à

d'autres mesures non-pharmacologiques est insuffisante.

ATORVASTATINE ACCORD est également indiqué pour diminuer les taux de LDL-C et de cholestérol total chez l'adulte

présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote, en association à d'autres traitements hypolipidémiants (tel que

l'aphérèse du LDL-C) ou en cas d'indisponibilité de ce type de traitement.

Prévention des maladies cardiovasculaires

Prévention des évènements cardiovasculaires chez les patients adultes considérés à risque élevé de survenue d'un premier

événement cardiovasculaire (voir rubrique 5.1), en association aux traitements correctifs des autres facteurs à risque.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Avant de commencer un traitement par ATORVASTATINE ACCORD, le patient devra suivre un régime alimentaire

hypocholestérolémiant standard ce régime sera ensuite continué pendant toute la durée du traitement par

ATORVASTATINE ACCORD.

La posologie devra être adaptée individuellement en fonction des taux initiaux de LDL-cholestérol, de l'objectif thérapeutique

et de la réponse au traitement du patient.

La posologie initiale usuelle est de 10 mg une fois par jour. L'adaptation posologique devra être effectuée en respectant un

intervalle minimum de 4 semaines. La posologie maximale est de 80 mg une fois par jour.

Hypercholestérolémie primaire et hyperlipidémie combinée (mixte)

Une dose de 10 mg d'ATORVASTATINE ACCORD en une prise unique est suffisante chez la majorité des patients. Un effet

thérapeutique est observé après deux semaines de traitement, l'effet maximum étant atteint après 4 semaines de traitement.

L'effet se maintient en cas de traitement prolongé.

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote

Le traitement par ATORVASTATINE ACCORD sera débuté à une posologie de 10 mg par jour. La posologie sera ensuite

adaptée individuellement toutes les quatre semaines jusqu'à 40 mg par jour. Par la suite, la posologie pourra être

augmentée au maximum jusqu'à 80 mg par jour. Un chélateur des acides biliaires peut être également prescrit en

association avec une posologie de 40 mg d'atorvastatine par jour.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Les données disponibles sont limitées (voir rubrique 5.1).

Chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote, la posologie d'atorvastatine varie de 10 à 80

mg par jour au maximum (voir rubrique 5.1). Chez ces patients, l'atorvastatine devra être administrée en complément aux

autres traitements hypolipémiants (notamment l'aphérèse du LDL-cholestérol) ou lorsque de tels traitements ne sont pas

disponibles.

Prévention des maladies cardiovasculaires

Dans les études de prévention primaire, une posologie de 10 mg par jour a été utilisée. Des posologies plus élevées

peuvent s'avérer nécessaires afin d'atteindre les objectifs de LDL cholestérol fixés par les recommandations en vigueur.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir rubriques 4.4).

Insuffisance hépatique

ATORVASTATINE ACCORD doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique (

voir

rubriques 4.4 et 5.2). ATORVASTATINE ACCORD est contre-indiqué chez les patients présentant une affection hépatique

évolutive (voir rubrique 4.3).

Utilisation chez les patients âgés

Chez les patients âgés de plus de 70 ans traités aux doses recommandées, l'efficacité et la sécurité d'emploi sont similaires

à celles observées dans la population générale.

Population pédiatrique

Hypercholestérolémie

L'utilisation pédiatrique doit être mise en œuvre par des médecins expérimentés dans le traitement de l'hyperlipidémie

pédiatrique et les patients doivent être suivis régulièrement pour évaluer les progrès.

Pour les enfants âgés de 10 ans ou plus, la dose initiale recommandée d'atorvastatine est de 10 mg par jour, et peut être

augmentée jusqu'à 20 mg par jour. Cette augmentation de dose doit être effectuée en fonction de la réponse et de la

tolérance des enfants au traitement. Les données de sécurité des enfants traités avec une dose supérieure à 20 mg, soit

environ 0,5 mg/kg, sont limitées.

L'expérience est limitée chez les enfants âgés de 6 à 10 ans (

voir la rubrique 5.1). L'atorvastatine n'est pas indiquée pour le

traitement des patients âgés de moins de 10 ans.

D'autres formes galéniques/dosages peuvent être plus appropriées pour cette population.

Co-administration avec d'autres médicaments

Chez les patients prenant les médicaments antiviraux contre l’hépatite C elbasvir/grazoprévir de façon concomitante avec

l’atorvastatine, la dose d’atorvastatine ne doit pas dépasser 20 mg/jour (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Mode d’administration

ATORVASTATINE ACCORD est destiné à la voie orale. La prise d'atorvastatine se fera en une prise quotidienne unique

quel que soit le moment de la journée, pendant ou en dehors des repas.

4.3. Contre-indications

ATORVASTATINE ACCORD est contre-indiqué chez les patients:

présentant une hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

atteints d'une affection hépatique évolutive ou ayant des élévations persistantes et inexpliquées des transaminases

sériques supérieure à trois fois la limite supérieure de la normale.

chez les femmes enceintes, allaitantes ou en âge de procréer et n'utilisant pas de méthodes contraceptives fiables (

voir

rubrique 4.6).

traités avec les agents antiviraux contre l’hépatite C glécaprévir/pibrentasvir.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Effets hépatiques

Des épreuves fonctionnelles hépatiques doivent être réalisées avant le début du traitement, lors de l'adaptation posologique

puis régulièrement après l'instauration de celui-ci. Des tests fonctionnels hépatiques doivent être réalisés chez les patients

développant des signes ou symptômes évoquant une altération hépatique.

En cas d'élévation du taux sérique des transaminases, une surveillance s'impose jusqu'à normalisation. En cas

d'augmentation persistante des transaminases dépassant 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN), la posologie devra

être diminuée ou ATORVASTATINE ACCORD devra être arrêté (voir rubrique 4.8).

ATORVASTATINE ACCORD doit être utilisé avec prudence chez les patients consommant des quantités importantes

d'alcool et/ou ayant des antécédents d'affection hépatique.

Prévention des AVC par diminution agressive des taux de cholestérol (Etude SPARCL)

Dans une analyse a posteriori réalisée dans des sous groupes de patients ayant fait un AVC ou un accident ischémique

transitoire (AIT) récent mais ne présentant pas d'insuffisance coronarienne, une fréquence plus élevée d'AVC hémorragique

a été observée chez les patients traités par 80 mg d'atorvastatine par rapport aux patients sous placebo. Ce risque élevé est

particulièrement observé chez des patients ayant déjà fait un AVC hémorragique ou un infarctus lacunaire à l'inclusion de

l'étude. Chez les patients ayant un antécédent d'AVC hémorragique ou d'infarctus lacunaire, la balance bénéfice/risque de

l'atorvastatine 80 mg est incertaine. De ce fait, le risque potentiel de survenue d'AVC hémorragique devra être

soigneusement évalué avant toute initiation de traitement (Voir rubrique 5.1).

Effets sur les muscles squelettiques

L'atorvastatine, comme les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, peut, dans de rares cas, affecter les muscles

squelettiques et entraîner des myalgies, des myosites et des myopathies. Ces atteintes musculaires peuvent évoluer

rarement vers une rhabdomyolyse potentiellement fatale caractérisée par des taux élevés de créatine phosphokinase (CPK)

(> 10 fois la limite supérieure de la normale LSN), une myoglobinémie et une myoglobinurie pouvant entraîner une

insuffisance rénale.

Avant l'initiation du traitement

L'atorvastatine doit être prescrite avec précaution chez les patients présentant des facteurs prédisposant à une

rhabdomyolyse. Avant de débuter un traitement par une statine, le taux de CPK doit être mesuré dans les situations

suivantes:

Insuffisance rénale.

Hypothyroïdie.

Antécédents personnels ou familiaux de maladies musculaires héréditaires.

Antécédents de toxicité musculaire lors d'un traitement par une statine ou un fibrate.

Antécédents d'affection hépatique et/ou de consommation excessive d'alcool.

Chez les patients âgés (> 70 ans), la nécessité du contrôle du taux de CPK sera évaluée en fonction de la présence

d'autres facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse.

Situations où une augmentation des concentrations plasmatiques peut se produire, du fait des interactions (

voir rubrique

4.5) et de l'utilisation dans des populations particulières incluant les polymorphismes génétiques (

voir rubrique 5.2).

Dans ces situations, une réévaluation régulière du bénéfice/risque du traitement, ainsi qu'une surveillance clinique régulière,

sont recommandées.

Si le taux basal de CPK est significativement élevé (> 5 fois la LSN) le traitement ne doit pas débuter.

Mesure de la créatine phosphokinase

La mesure du taux de créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas être effectuée après un exercice physique important ni en

présence de facteurs susceptibles d'en augmenter le taux, l'interprétation des résultats étant difficile dans ces cas. En cas

d'élévation significative des CPK (> 5 fois la LSN) avant traitement, un contrôle sera effectué 5 à 7 jours plus tard pour

confirmer les résultats.

Pendant le traitement

Il faut demander aux patients de signaler rapidement toute douleur musculaire inexpliquée, crampe ou faiblesse

musculaire, en particulier si elles s'accompagnent de malaise ou de fièvre.

Si ces symptômes apparaissent sous traitement par atorvastatine, un dosage des CPK doit être effectué. Si le taux de CPK

est significativement élevé (> 5 fois la LSN), le traitement doit être interrompu.

Si ces symptômes musculaires sont sévères et entraînent une gêne quotidienne, l'arrêt du traitement doit être envisagé,

même si le taux de CPK est égal ou inférieur à 5 fois la LSN.

Si les symptômes disparaissent et que le taux de CPK redevient normal, la réintroduction de l'atorvastatine ou d'une autre

statine à la dose la plus faible peut être envisagée sous surveillance étroite.

Le traitement par atorvastatine doit être interrompu en cas d'augmentation cliniquement significative du taux de CPK (> 10

fois la LSN) ou si une rhabdomyolyse est diagnostiquée ou suspectée.

Association avec d'autres médicaments

Le risque de rhabdomyolyse est majoré lorsque l'atorvastatine est administrée en association avec certains médicaments

qui peuvent augmenter la concentration plasmatique de l'atorvastatine, tels que les inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou des

transporteurs protéiques (par ex., ciclosporine, télithromycine, clarithromycine, délavirdine, stiripentol, kétoconazole,

voriconazole, itraconazole, posaconazole, et les inhibiteurs de protéase du VIH incluant ritonavir, lopinavir, atazanavir,

indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, etc). Le risque de myopathie peut être également augmenté en association avec le

gemfibrozil et les autres fibrates, les antiviraux utilisés dans le traitement de l’hépatite C (VHC) (bocéprévir, télaprévir,

elbasvir/grazoprévir), l'érythromycine, la niacine ou l'ézétimibe. Des alternatives thérapeutiques (ne présentant pas ces

interactions) devront être envisagées dans la mesure du possible.

De rare cas de myopathie nécrosante auto-immune (MNAI) ont été observés pendant et après le traitement avec des

statines. La MNAI est caractérisée cliniquement par un une faiblesse musculaire proximale constante et une élévation des

créatines kinases sanguines persistante même après arrêt d’un traitement par statines.

Dans le cas où l'association de ces médicaments est nécessaire, le bénéfice / risque des traitements concomitants devra

être soigneusement évalué. Une dose maximale plus faible est recommandée chez les patients recevant des médicaments

pouvant augmenter les concentrations plasmatiques d'atorvastatine. De même, en cas d'association avec les inhibiteurs

puissants du CYP3A4, la posologie maximale la plus faible d'atorvastatine doit être utilisée. Chez ces patients, une

surveillance clinique étroite doit être mise en place (voir rubrique 4.5).

L'utilisation concomitante d'atorvastatine et d'acide fusidique est déconseillée, ainsi, une suspension temporaire du

traitement par l'atorvastatine peut être envisagée au cours d'un traitement par acide fusidique (voir rubrique 4.5).

Population pédiatrique

La sécurité relative à la croissance n'est pas établie dans la population pédiatrique (

voir rubrique 4.8).

Pneumopathie interstitielle

Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été rapportés lors de la prise de certaines statines, en particulier en

cas de traitement à long terme (voir rubrique 4.8). Les symptômes se caractérisent par une dyspnée, une toux non

productive et une altération de l'état de santé général (fatigue, perte de poids et fièvre). En cas de suspicion d'une

pneumopathie interstitielle chez un patient, le traitement par statine doit être interrompu.

Population pédiatrique

La sécurité relative à la croissance n'est pas établie dans la population pédiatrique (

voir rubrique 4.8).

Excipients

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au

galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies

héréditaires rares).

Ce médicament contient du fructose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au

fructose, un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies

héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Effet des médicaments co-administrés sur l’atorvastatine

L’atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) et est un substrat des transporteurs hépatiques,

polypeptides transporteurs d’anions organiques 1B1 (OATP1B1) et 1B3 (OATP1B3). Les métabolites de l’atorvastatine sont

des substrats de l’OATP1B1. L’atorvastatine est également identifiée comme étant un substrat de la protéine de

multirésistance aux médicaments (MDR1) et de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), ce qui peut limiter

l’absorption intestinale et la clairance biliaire de l’atorvastatine (voir rubrique 5.2). L'administration concomitante de

médicaments inhibiteurs du CYP3A4 ou des transporteurs protéiques peut augmenter les concentrations plasmatiques

d'atorvastatine et à un risque majoré de myopathie. Le risque peut aussi être augmenté lors de l'administration

concomitante d'atorvastatine avec d'autres médicaments pouvant induire des myopathies, tels que les fibrates et l'ézétimibe

(voir rubrique 4.4).

Inhibiteurs du cytochrome CYP3A4

Les concentrations plasmatiques d'atorvastatine sont augmentées de façon importante lors de l'association avec les

inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir Tableau 1 et les informations spécifiques ci-dessous). L'association d'inhibiteurs

puissants du CYP3A4 (tels que ciclosporine, télithromycine, clarithromycine, delavirdine, stiripentol, kétoconazole,

voriconazole, itraconazole, posaconazole, certains antiviraux utilisés dans le traitement du VHC (par ex.

elbasvir/grazoprévir), et les inhibiteurs de protéase du VIH incluant ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir …)

doit être évitée dans la mesure du possible. Dans les cas où l'association de ces médicaments s'avère nécessaire, une dose

initiale plus faible et une dose maximale plus faible doivent être envisagées et une surveillance clinique étroite du patient est

recommandée (voir Tableau 1).

Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (tels que érythromycine, diltiazem, vérapamil et le fluconazole) peuvent augmenter les

concentrations plasmatiques d'atorvastatine (voir Tableau 1). Une majoration du risque de myopathie a été observée lors de

l'administration concomitante d'érythromycine et de statines. Aucune étude d'interaction évaluant les effets de l'amiodarone

ou du vérapamil sur l'atorvastatine n'a été réalisée. L'amiodarone et le vérapamil étant tous deux connus pour inhiber

l'activité du CYP3A4, leur association avec l'atorvastatine peut entraîner une augmentation de l'exposition à l'atorvastatine.

C'est pourquoi, une dose initiale plus faible d'atorvastatine doit être prescrite et une surveillance clinique adéquate du

patient doit être mise en place. Une surveillance clinique appropriée est recommandée après l'initiation du traitement ou

après à une adaptation posologique de l'inhibiteur du CYP3A4.

Inducteurs du CYP3A4

L'administration concomitante d'atorvastatine avec un inducteur du cytochrome P450 3A (tels que l'éfavirenz, la rifampicine

ou le millepertuis) peut entraîner des diminutions variables de la concentration plasmatique d'atorvastatine. En raison du

double mécanisme d'interaction de la rifampicine (induction du cytochrome P450 3A et inhibition du transporteur

hépatocytaire OATP1B1), l'administration simultanée d'atorvastatine et de rifampicine est conseillée, car une administration

séparée dans le temps de l'atorvastatine de celle de la rifampicine a été associée à une diminution significative des

concentrations plasmatiques d'atorvastatine. L'effet de la rifampicine sur les concentrations hépatocytaires d'atorvastatine

est toutefois inconnu. Si l'association s'avère nécessaire, l'efficacité du traitement doit être particulièrement surveillée.

Inhibiteurs des transporteurs

Les inhibiteurs des transporteurs protéiques (telle que la ciclosporine) peuvent augmenter l'exposition systémique à

l'atorvastatine (voir Tableau 1). L'effet de l'inhibition des transporteurs hépatocytaires sur les concentrations hépatocytaires

d'atorvastatine est inconnu. Si l'association s'avère nécessaire, la dose doit être diminuée et l'efficacité du traitement doit

être surveillé (voir Tableau 1).

Gemfibrozil / fibrates

Un traitement par les fibrates seuls est parfois associé à des évènements musculaires, telles que les rhabdomyolyses. Le

risque de survenue de ces évènements peut être augmenté en cas d'utilisation concomitante d'un dérivé de l'acide fibrique

et d'atorvastatine. Si l'association s'avère nécessaire, une dose d'atorvastatine plus faible pour atteindre l'objectif

thérapeutique doit être utilisée et le patient doit faire l'objet d'un suivi approprié (voir rubrique 4.4).

Ezétimibe

L'ézétimibe seul est associé à des évènements musculaires, telles que des rhabdomyolyses. Le risque de survenue de ces

évènements peut ainsi être augmenté en cas de traitement concomitant par ézétimibe et atorvastatine. Une surveillance

clinique adéquate de ces patients est recommandée.

Colestipol

L'association d'ATORVASTATINE ACCORD et de colestipol entraîne une diminution d'environ 25 % des concentrations

plasmatiques d'atorvastatine et de ses métabolites actifs. Les effets hypolipémiants sont cependant plus importants

lorsqu'ATORVASTATINE ACCORD et le colestipol sont administrés simultanément par rapport à une administration

séparée.

Acide fusidique

Aucune étude d'interaction entre l'atorvastatine et l'acide fusidique n'a été réalisée. Comme avec les autres statines, en cas

d'association d'atorvastatine et d'acide fusidique, des événements musculaires, incluant des rhabdomyolyses, ont été

rapportés depuis la commercialisation. Le mécanisme de cette interaction est inconnu. Une surveillance étroite des patients

doit être mise en place et le traitement par atorvastatine devrait être temporairement suspendu.

Colchicine

Bien qu’aucune étude d’interaction entre l’atorvastatine et la colchicine n’ait été réalisée, des cas de myopathie ont été

rapportés lors de l’association de l’atorvastatine et de la colchicine. Des précautions doivent être prises lors de la

prescription d’atorvastatine avec de la colchicine.

Effet de l'atorvastatine sur les médicaments administrés en association

Digoxine

A l'état d'équilibre les concentrations plasmatiques de digoxine sont légèrement augmentées lors de l'administration

concomitante de doses répétées de digoxine et de 10 mg d'atorvastatine. Les patients traités par la digoxine doivent être

surveillés de façon adéquate.

Contraceptifs oraux

L'administration concomitante d'ATORVASTATINE ACCORD et d'un contraceptif oral, a entraîné une augmentation des

concentrations plasmatiques de la noréthindrone et de l'éthinylestradiol

Warfarine

Dans une étude clinique conduite chez des patients recevant un traitement chronique de warfarine, l'administration

concomitante de 80 mg par jour d'atorvastatine et de warfarine a induit une légère diminution, d'environ 1,7 secondes, du

temps de prothrombine au cours des 4 premiers jours du traitement, ce temps se normalisant dans les 15 premiers jours du

traitement par atorvastatine. Bien que seulement de très rares cas d'interactions anticoagulantes cliniquement significatives

aient été rapportés, le temps de prothrombine doit être déterminé avant de débuter le traitement par atorvastatine chez les

patients recevant des anticoagulants dérivés de la coumarine, puis au début du traitement à une fréquence suffisante pour

s'assurer qu'aucune modification significative du temps de prothrombine n'apparaît. Dès que la stabilité du temps de

prothrombine est atteinte, le temps de prothrombine pourra être suivi à la fréquence habituellement pratiquée chez les

patients traités par anticoagulants dérivés de la coumarine. Si la dose d'atorvastatine est modifiée ou le traitement

interrompu, la même procédure doit être répétée. Le traitement par atorvastatine n'a pas été associé à des saignements ou

des modifications du temps de prothrombine chez les patients ne recevant pas d'anticoagulants.

Population pédiatrique

Les études d’interactions médicamenteuses ont été seulement réalisées chez l’adulte. L’importance des interactions dans la

population pédiatrique n’est pas connue. Les interactions mentionnées ci-dessus chez l’adulte et les précautions d’emploi de

la rubrique 4.4 doivent être prises en compte pour la population pédiatrique.

Tableau 1: Effet des médicaments administrés en association avec l'atorvastatine sur les paramètres

pharmacocinétiques de l'atorvastatine

Médicament administré

en association et

posologie

Atorvastatine

Dose (mg)

Modification

de la SSC

&

Recommandations

cliniques

#

Tipranavir 500 mg

2x/jour/Ritonavir 200 mg

2x/jour, 8 jours (jours 14

à 21)

40 mg le 1

jour, 10 mg le

ème

jour

9,4 fois

Dans le cas où l'association

d'atorvastatine est nécessaire,

ne pas dépasser 10 mg/jour

d'atorvastatine. Un suivi

clinique adéquat de ces

patients est recommandé.

Télaprévir 750 mg toutes les

8h, 10 jours

20 mg, DU

7,9 fois

Ciclosporine 5,2

mg/kg/jour, dose stable

10 mg 1x/jour

pendant 28

jours

8,7 fois

Lopinavir 400 mg

2x/jour/Ritonavir 100 mg

2x/jour, 14 jours

20 mg 1x/jour

pendant 4 jours

5,9 fois

Dans le cas où l'association

avec l'atorvastatine est

nécessaire, une diminution de

la dose d'entretien de

l'atorvastatine est

recommandée. A des doses

d'atorvastatine > à 20 mg, une

surveillance clinique des

patients est recommandée.

Clarithromycine 500 mg

2x/jour, 9 jours

80 mg 1x/jour

pendant 8 jours

4,4 fois

Saquinavir 400 mg

2x/jour/Ritonavir (300 mg

2x/jour à partir des jours

5-7, augmenté à 400 mg

2x/jour le jour 8), jours 4-

18, 30 min après la prise

d'atorvastatine

40 mg 1x/jour

pendant 4 jours

3,9 fois

Dans le cas où l'association

avec l'atorvastatine est

nécessaire, une diminution de

la dose d'entretien de

l'atorvastatine est

recommandée. A des doses

d'atorvastatine > à 40 mg, une

surveillance clinique des

patients est recommandée.

Darunavir 300 mg

2x/jour/ Ritonavir 100 mg

2x/jour, 9 jours

10 mg 1x/jour

pendant 4 jours

3,3 fois

Itraconazole 200 mg

1x/jour, 4 jours

40 mg DU

3,3 fois

Fosamprénavir 700 mg

2x/jour/ ritonavir 100 mg

2x/jour, 14 jours

10 mg 1x/jour

pendant 4 jours

2,5 fois

Fosamprénavir 1400 mg

2x/jour, 14 jours

10 mg 1x/jour

pendant 4 jours

2,3 fois

Nelfinavir 1 250 mg

2x/jour, 14 jours

10 mg 1x/jour

pendant 28

jours

1,7 fois

Pas de recommandation

spécifique

Jus de pamplemousse,

240 ml 1x/jour *

40 mg, DU

37 %

La consommation

d'importantes quantités de jus

de pamplemousse n'est pas

recommandée au cours d'un

traitement par atorvastatine

Diltiazem 240 mg 1x/jour,

28 jours

40 mg, DU

51 %

Une surveillance clinique

appropriée des patients est

recommandée à la suite de

l'instauration du traitement ou

d'une adaptation posologique

du diltiazem.

Erythromycine 500 mg

4x/jour, 7 jours

10 mg, DU

33 %

Une dose maximale plus faible

et un suivi clinique de ces

patients sont recommandés.

Amlodipine 10 mg, dose

unique

80 mg, DU

18 %

Pas de recommandation

spécifique

Cimétidine 300 mg

4x/jour, 2 semaines

10 mg 1x/jour

pendant 4

semaines

moins de 1

Pas de recommandation

spécifique

Suspension antiacide de

magnésium et

d'hydroxydes

d'aluminium, 30 ml

4x/jour, 2 semaines

10 mg 1x/jour

pendant 4

semaines

35 %

Pas de recommandation

spécifique

Efavirenz 600 mg 1x/jour,

14 jours

10 mg pendant

3 jours

41 %

Pas de recommandation

spécifique

Médicament administré

en association et

posologie

Atorvastatine

Dose (mg)

Modification

de la SSC

&

Recommandations

cliniques

#

Tipranavir 500 mg

2x/jour/Ritonavir 200 mg

2x/jour, 8 jours (jours 14

à 21)

40 mg le 1

jour, 10 mg le

ème

jour

9,4 fois

Dans le cas où l'association

d'atorvastatine est nécessaire,

ne pas dépasser 10 mg/jour

d'atorvastatine. Un suivi

clinique adéquat de ces

patients est recommandé.

Télaprévir 750 mg toutes les

8h, 10 jours

20 mg, DU

7,9 fois

Ciclosporine 5,2

mg/kg/jour, dose stable

10 mg 1x/jour

pendant 28

jours

8,7 fois

Lopinavir 400 mg

2x/jour/Ritonavir 100 mg

2x/jour, 14 jours

20 mg 1x/jour

pendant 4 jours

5,9 fois

Dans le cas où l'association

avec l'atorvastatine est

nécessaire, une diminution de

la dose d'entretien de

l'atorvastatine est

recommandée. A des doses

d'atorvastatine > à 20 mg, une

surveillance clinique des

patients est recommandée.

Clarithromycine 500 mg

2x/jour, 9 jours

80 mg 1x/jour

pendant 8 jours

4,4 fois

Saquinavir 400 mg

2x/jour/Ritonavir (300 mg

2x/jour à partir des jours

5-7, augmenté à 400 mg

2x/jour le jour 8), jours 4-

18, 30 min après la prise

d'atorvastatine

40 mg 1x/jour

pendant 4 jours

3,9 fois

Dans le cas où l'association

avec l'atorvastatine est

nécessaire, une diminution de

la dose d'entretien de

l'atorvastatine est

recommandée. A des doses

d'atorvastatine > à 40 mg, une

surveillance clinique des

patients est recommandée.

Darunavir 300 mg

2x/jour/ Ritonavir 100 mg

2x/jour, 9 jours

10 mg 1x/jour

pendant 4 jours

3,3 fois

Itraconazole 200 mg

1x/jour, 4 jours

40 mg DU

3,3 fois

Fosamprénavir 700 mg

2x/jour/ ritonavir 100 mg

2x/jour, 14 jours

10 mg 1x/jour

pendant 4 jours

2,5 fois

Fosamprénavir 1400 mg

2x/jour, 14 jours

10 mg 1x/jour

pendant 4 jours

2,3 fois

Nelfinavir 1 250 mg

2x/jour, 14 jours

10 mg 1x/jour

pendant 28

jours

1,7 fois

Pas de recommandation

spécifique

Jus de pamplemousse,

240 ml 1x/jour *

40 mg, DU

37 %

La consommation

d'importantes quantités de jus

de pamplemousse n'est pas

recommandée au cours d'un

traitement par atorvastatine

Rifampine 600 mg

1x/jour, 7 jours (co-

administré)

40 mg DU

30 %

Si l'association s'avère

nécessaire, l'administration

simultanée d'atorvastatine et

de rifampicine est conseillée

sous surveillance clinique.

Rifampine 600 mg

1x/jour, 5 jours (doses

séparées)

40 mg DU

80 %

Gemfibrozil 600 mg

2x/jour, 7 jours

40 mg DU

35 %

Une dose maximale plus faible

et un suivi clinique de ces

patients sont recommandés.

Fénofibrate 160 mg

1x/jour, 7 jours

40 mg DU

Une dose maximale plus faible

et un suivi clinique de ces

patients sont recommandés.

Bocéprévir 800 mg 3x/jour, 7

jours

40mg DU

2,3 fois

Une dose initiale plus faible et un suivi

clinique des patients sont

recommandés. La dose

d’atorvastatine ne doit pas excéder 20

mg par jour durant l’administration

concomitante de bocéprévir.

Médicament administré

en association et

posologie

Atorvastatine

Dose (mg)

Modification

de la SSC

&

Recommandations

cliniques

#

Tipranavir 500 mg

2x/jour/Ritonavir 200 mg

2x/jour, 8 jours (jours 14

à 21)

40 mg le 1

jour, 10 mg le

ème

jour

9,4 fois

Dans le cas où l'association

d'atorvastatine est nécessaire,

ne pas dépasser 10 mg/jour

d'atorvastatine. Un suivi

clinique adéquat de ces

patients est recommandé.

Télaprévir 750 mg toutes les

8h, 10 jours

20 mg, DU

7,9 fois

Ciclosporine 5,2

mg/kg/jour, dose stable

10 mg 1x/jour

pendant 28

jours

8,7 fois

Lopinavir 400 mg

2x/jour/Ritonavir 100 mg

2x/jour, 14 jours

20 mg 1x/jour

pendant 4 jours

5,9 fois

Dans le cas où l'association

avec l'atorvastatine est

nécessaire, une diminution de

la dose d'entretien de

l'atorvastatine est

recommandée. A des doses

d'atorvastatine > à 20 mg, une

surveillance clinique des

patients est recommandée.

Clarithromycine 500 mg

2x/jour, 9 jours

80 mg 1x/jour

pendant 8 jours

4,4 fois

Saquinavir 400 mg

2x/jour/Ritonavir (300 mg

2x/jour à partir des jours

5-7, augmenté à 400 mg

2x/jour le jour 8), jours 4-

18, 30 min après la prise

d'atorvastatine

40 mg 1x/jour

pendant 4 jours

3,9 fois

Dans le cas où l'association

avec l'atorvastatine est

nécessaire, une diminution de

la dose d'entretien de

l'atorvastatine est

recommandée. A des doses

d'atorvastatine > à 40 mg, une

surveillance clinique des

patients est recommandée.

Darunavir 300 mg

2x/jour/ Ritonavir 100 mg

2x/jour, 9 jours

10 mg 1x/jour

pendant 4 jours

3,3 fois

Itraconazole 200 mg

1x/jour, 4 jours

40 mg DU

3,3 fois

Fosamprénavir 700 mg

2x/jour/ ritonavir 100 mg

2x/jour, 14 jours

10 mg 1x/jour

pendant 4 jours

2,5 fois

Fosamprénavir 1400 mg

2x/jour, 14 jours

10 mg 1x/jour

pendant 4 jours

2,3 fois

Nelfinavir 1 250 mg

2x/jour, 14 jours

10 mg 1x/jour

pendant 28

jours

1,7 fois

Pas de recommandation

spécifique

Jus de pamplemousse,

240 ml 1x/jour *

40 mg, DU

37 %

La consommation

d'importantes quantités de jus

de pamplemousse n'est pas

recommandée au cours d'un

traitement par atorvastatine

Médicament co-administré et

schéma posologique

Atorvastatine

Dose (mg)

Ratio de

l’ASC

&

Recommandation clinique

#

Glécaprévir 400 mg 1x/jour/

Pibrentasvir 120 mg 1x/jour, 7

jours

10 mg

1x/jour pendant 7

jours

L’association avec des produits

contenant du glécaprévir ou du

pibrentasvir est contre-indiquée (voir

rubrique 4.3).

Elbasvir 50 mg 1x/jour/

Grazoprévir 200 mg 1x/jour, 13

jours

10 mg DU

1,95

La dose d’atorvastatine ne doit pas

dépasser 20 mg par jour lors de

l’association avec des produits

contenant de l’elbasvir ou du

grazoprévir.

&

Les résultats présentés en multiples de (ou x-fois) sont à considérer comme le rapport entre l'administration concomitante

des deux produits et l'atorvastatine seule (par exemple: 1 fois= pas de modification du rapport). Les résultats présentés en

% représentent la différence en % par rapport à l'atorvastatine seule (par exemple, 0 % = pas de modification).

Voir rubriques 4.4 et 4.5 pour la pertinence clinique.

* Contient un ou plusieurs composants qui inhibent le CYP3A4 et peuvent augmenter les concentrations plasmatiques des

médicaments métabolisés par le CYP3A4. La prise d'un verre de 240 ml de jus de pamplemousse a également entraîné une

diminution de 20,4 % de la SSC du métabolite actif orthohydroxy. De grandes quantités de jus de pamplemousse (plus de

1,2 litre par jour pendant cinq jours) ont augmenté de 2,5 fois la SSC de l'atorvastatine et de 1,3 fois la SSC des autres

inhibiteurs de l’HMG-CoA reductase (atorvastatine et métabolites).

Activité totale en équivalent atorvastatine.

Une augmentation est indiquée par «

», une diminution par «

1x/jour = une fois par jour; DU = dose unique; 2x/jour = deux fois par jour;

3x/jour = trois fois par jour, 4x/jour = quatre fois

par jour

Tableau 2: Effet de l'atorvastatine sur les paramètres pharmacocinétiques de médicaments administrés en

association

Posologie de

l'atorvastatine

Médicament co-administré

Posologie du

médicament (mg)

Modification

de la SSC

&

Recommandations

cliniques

80 mg 1x/jour

pendant 10 jours

Digoxine 0,25 mg

1x/jour, 20 jours

15 %

Les patients traités par la

digoxine doivent être

surveillés de façon

adéquate.

40 mg 1x/jour

pendant 22 jours

Contraceptif oral 1x/jour,

2 mois - noréthindrone 1

mg -éthinylestradiol 35

28 %

19 %

Pas de recommandation

spécifique

80 mg 1x/jour

pendant 15 jours

*Phénazone, 600 mg

Pas de recommandation

spécifique

10 mg, DU

Tipranavir 500 mg

2x/jour /ritonavir 200 mg

2x/jour, 7 jours

Pas de

modification

Pas de recommandation

spécifique

10 mg, 1x/jour

pendant 4 jours

Fosamprénavir 1400 mg

2x/jour, 14 jours

Pas de recommandation

spécifique

10 mg 1x/jour

pendant 4 jours

Fosamprénavir 700 mg

2x/jour /ritonavir 100 mg

2x/jour, 14 jours

Pas de

modification

Pas de recommandation

spécifique

&

Les résultats sont présentés en % représentent la différence en % par rapport à l'atorvastatine seule (par exemple, 0 % =

pas de modification).

* L'administration concomitante de doses répétées d'atorvastatine et de phénazone n'a exercé que peu ou pas d'effet

détectable sur la clairance de la phénazone.

Une augmentation est indiquée par «

», une diminution par «

1x/jour = une fois par jour; DU = dose unique

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge d'avoir des enfants

Les femmes en âge d'avoir des enfants doivent utiliser des mesures contraceptives fiables pendant le traitement (

voir

rubrique 4.3).

Grossesse

ATORVASTATINE ACCORD est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). La sécurité d'emploi de

l'atorvastatine n'a pas été établie chez la femme enceinte. Aucun essai clinique contrôlé n'a été réalisé chez des femmes

enceintes traitées par atorvastatine. Suite à une exposition intra-utérine à des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, des

anomalies congénitales ont rarement été rapportées. Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la

reproduction (voir rubrique 5.3).

Un traitement de la mère par l'atorvastatine peut réduire le taux fœtal du mévalonate, qui est un précurseur de la

biosynthèse du cholestérol. L'athérosclérose est un processus chronique, et l'interruption d'un médicament hypolipémiant

pendant une grossesse devrait généralement avoir peu d'effet sur le risque à long terme associé à une

hypercholestérolémie primaire.

Pour ces raisons, ATORVASTATINE ACCORD ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, ni chez une femme

envisageant une grossesse ou chez laquelle une grossesse est suspectée. Le traitement par Atorvastatine Accord doit être

suspendu pendant la grossesse ou tant qu'il n'a pas été déterminé que la femme n'est pas enceinte (voir rubrique 4.3).

Allaitement

L'excrétion de l'atorvastatine ou de ses métabolites actifs dans le lait maternel n'est pas établie. Chez le rat, les

concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de ses métabolites sont similaires à celles retrouvées dans le lait (voir

rubrique 5.3). En raison de la possibilité d'effets indésirables graves, les femmes traitées par ATORVASTATINE ACCORD

ne doivent pas allaiter leur nourrisson (voir rubrique 4.3). L'atorvastatine est contre-indiquée pendant l'allaitement (voir

rubrique 4.3).

Fertilité

Aucun effet de l'atorvastatine sur la fertilité n'a été mis en évidence lors d'études conduites chez l'animal mâle ou femelle

(voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

ATORVASTATINE ACCORD n'a qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les études cliniques contrôlées ayant comparé l'effet de l'atorvastatine à un placebo chez 16 066 patients (8 755 patients

traités par atorvastatine; 7 311 patients recevant un placebo) traités pendant une durée moyenne de 53 semaines, 5,2 %

des patients traités par atorvastatine ont arrêté le traitement en raison d'effets indésirables, contre 4,0 % des patients

recevant un placebo.

Les effets indésirables présentés ci-après observés avec ATORVASTATINE ACCORD sont issues d'études cliniques et de

l'importante expérience acquise depuis la commercialisation du produit.

Les fréquences estimées des effets indésirables sont classées selon la convention suivante: fréquent (≥ 1/100, < 1/10); peu

fréquent (≥ 1/1000, < 1/100); rare (≥ 1/10000, < 1/1000); très rare (≤ 1/10000), fréquence indéterminée (ne peut être

estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations

Fréquent: rhinopharingite.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rare: thrombocytopénie.

Affections du système immunitaire

Fréquent: réactions allergiques.

Très rare: anaphylaxie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent: hyperglycémie.

Peu fréquent: hypoglycémie, prise de poids, anorexie.

Affections psychiatriques

Peu fréquent: cauchemars, insomnie.

Affections du système nerveux

Fréquent: céphalées.

Peu fréquent: vertiges, paresthésies, hypoesthésie, dysgueusie, amnésie.

Rare: neuropathie périphérique.

Affections oculaires

Peu fréquent: vision floue.

Rare: troubles visuels.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Peu fréquent: acouphènes.

Très rare: perte d'audition.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent: douleur pharyngolaryngée, épistaxis.

Affections gastro-intestinales

Fréquent: constipation, flatulences, dyspepsie, nausées, diarrhée.

Peu fréquent: vomissements, douleurs abdominales hautes et basses, éructation, pancréatite.

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent: hépatite.

Rare: cholestase.

Très rare: insuffisance hépatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent: urticaire, éruption cutanée, prurit, alopécie.

Rare: œdème angioneurotique, dermatose bulleuse dont érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson et

syndrome de Lyell.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquent: myalgies, arthralgies, douleur des extrémités, spasmes musculaires, gonflement des articulations, douleur

dorsale.

Peu fréquent: douleur cervicale, fatigue musculaire.

Rare: myopathie, myosite, rhabdomyolyse, tendinopathie, parfois compliquée d'une rupture.

Fréquence inconnue : myopathie nécrosante auto-immune (MNAI) (voir rubrique 4.4).

Affections des organes de reproduction et du sein

Très rare: gynécomastie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Peu fréquent: malaise, asthénie, douleur thoracique, œdème périphérique, fatigue, pyrexie.

Investigations

Fréquent: anomalies des tests de la fonction hépatique, augmentation du taux sanguin de la créatine phosphokinase.

Peu fréquent: leucocyturie.

Comme avec les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, des augmentations du taux sérique des transaminases ont été

rapportées chez des patients recevant ATORVASTATINE ACCORD. Ces modifications ont été habituellement légères et

transitoires et n'ont pas nécessité d'interruption du traitement. Des augmentations cliniquement significatives (> 3 fois la

limite supérieure de la normale) du taux des transaminases sériques ont été observées chez 0,8 % des patients traités par

ATORVASTATINE ACCORD. Ces augmentations étaient dose-dépendantes et réversibles chez tous les patients.

Une augmentation du taux sérique de la créatine phosphokinase (CPK) de plus de trois fois la limite supérieure de la

normale a été observée chez 2,5 % des patients sous ATORVASTATINE ACCORD, proportion similaire à celle observée

avec les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase au cours d'études cliniques. Des taux sériques supérieurs à dix fois la

limite supérieure de la normale ont été constatés chez 0,4 % des patients traités par ATORVASTATINE ACCORD (voir

rubrique 4.4).

Population pédiatrique

La base de données de pharmacovigilance comprend des données de sécurité pour 249 patients pédiatriques ayant reçu de

l'atorvastatine, parmi lesquels 7 patients étaient âgés de moins de 6 ans, 14 patients étaient dans une tranche d'âge de 6 à 9

ans, et 228 patients étaient dans une tranche d'âge de 10 à 17 ans.

Affections du système nerveux

Fréquent: céphalées.

Affections gastro-intestinales

Fréquent: douleurs abdominales.

Investigations

Fréquent: augmentation de l'alanine aminotransférase, augmentation de la créatine phosphokinase sanguine.

Sur la base des données disponibles, la fréquence, le type et la sévérité des réactions indésirables chez l'enfant sont

attendus identiques à ceux chez l'adulte. L'expérience concernant la sécurité à long terme dans la population pédiatrique est

actuellement limitée.

Les événements indésirables suivants ont été rapportés avec certaines statines :

Troubles sexuels.

Dépression.

Cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, particulièrement au cours d'un traitement à long terme (

voir rubrique 4.4).

Diabète : La fréquence dépend de la présence ou non de facteurs de risques (glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol/l, IMC > 30

kg/m², augmentation du taux des triglycérides, antécédents d’hypertension artérielle).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une

surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable

suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

(ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n'existe pas de traitement spécifique d'un surdosage en ATORVASTATINE ACCORD. En cas de surdosage, le traitement

doit-être symptomatique et des mesures d'accompagnement adaptées doivent être mises en œuvre selon les besoins. La

fonction hépatique et les taux des CPK doivent être contrôlés. En raison de l'importance de la liaison de l'atorvastatine aux

protéines plasmatiques, l'hémodialyse ne devrait pas significativement augmenter la clairance de l'atorvastatine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Hypolipidémiants, inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, Code ATC: C10AA05

L'atorvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de l'HMG-CoA réductase, enzyme responsable du contrôle du taux de

biotransformation de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A en mévalonate, un précurseur des stérols, et en particulier

du cholestérol. Les triglycérides et le cholestérol hépatiques sont incorporés aux lipoprotéines de très basse densité (VLDL)

et sont libérés dans le plasma pour atteindre les tissus périphériques. Les lipoprotéines de basse densité (LDL) se forment à

partir des VLDL et sont essentiellement catabolisées au niveau des récepteurs à forte affinité pour les LDL (récepteurs des

LDL).

L'atorvastatine diminue le taux de cholestérol plasmatique et les concentrations sériques des lipoprotéines en inhibant

l'HMG-CoA réductase et, en conséquence, la biosynthèse hépatique du cholestérol. L'atorvastatine accroît également le

nombre des récepteurs des LDL à la surface des hépatocytes, amplifiant ainsi le captage et le catabolisme des LDL.

L'atorvastatine diminue la synthèse des LDL et le nombre des particules de LDL. Elle entraîne une augmentation importante

et prolongée de l'activité des récepteurs des LDL ainsi qu'une amélioration qualitative des particules de LDL circulantes.

L'atorvastatine réduit efficacement le LDL-C chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote,

une population habituellement résistante aux autres médicaments hypolipémiants.

Une étude de dose-réponse a montré que l'atorvastatine réduit les concentrations de cholestérol total (30 % à 46 %), de

LDL-C (41 % à 61 %), de l'apolipoprotéine B (34 % à 50 %) et des triglycérides (14 % à 33 %) et augmentait celles du HDL-

C et de l'apolipoprotéine A1. Ces résultats sont également observés chez des patients présentant une hypercholestérolémie

familiale hétérozygote, une hypercholestérolémie non familiale ou une hyperlipidémie mixte, ainsi que chez les patients

présentant un diabète non insulinodépendant.

Il a été démontré que les diminutions du cholestérol total, du LDL-C-et de l'apolipoprotéine B diminuaient le risque

d'événements cardiovasculaires et de décès d'origine cardiovasculaire.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Une étude multicentrique en ouvert d'utilisation compassionnelle d'une durée de huit semaines avec une phase d'extension

optionnelle d'une durée variable a été réalisée chez 335 patients, 89 étaient atteints d'une hypercholestérolémie familiale

homozygote. Chez ces 89 patients, la diminution moyenne en pourcentage du LDL-C a été d'environ 20 %. L'atorvastatine a

été administrée à des doses allant jusqu'à 80 mg/jour.

Athérosclérose

L'étude REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid- Lowering Study), a étudié l'effet sur l'athérosclérose

coronaire d'un traitement hypolipémiant intensif par 80 mg d'atorvastatine à celui d'un traitement hypolipémiant standard par

40 mg de pravastatine évaluée par échographie intravasculaire (IVUS) réalisée au cours d'une angiographie chez des

patients atteints de coronaropathie. Dans cet essai multicentrique en double aveugle, randomisé et contrôlé, une IVUS a été

réalisée à l'inclusion et 18 mois après chez 502 patients. Aucune progression de l'athérosclérose n'a été observée dans le

groupe atorvastatine (n = 253).

La modification du volume athéromateux total en pourcentage (médiane) par rapport à la valeur basale (critère principal de

l'étude) a été de -0,4 % (p = 0,98) dans le groupe atorvastatine et de +2,7 % (p = 0,001) dans le groupe pravastatine (n =

249). L'effet obtenu dans le groupe atorvastatine comparativement à celui obtenu dans le groupe pravastatine est significatif

(p = 0,02). Cette étude n'avait pas pour objectif d'étudier l'effet d''un traitement hypolipémiant intensif sur la survenue des

évènements cardiovasculaires (tels que le recours à la revascularisation, la survenue des infarctus du myocarde non fatals,

ou les décès d'origine coronarienne).

Dans le groupe atorvastatine, le taux moyen de LDL-C a été réduit à 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl) par rapport à la

valeur basale de 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl. Dans le groupe pravastatine, le taux moyen de LDL-C a été réduit à

2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) par rapport à la valeur basale de 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) (p < 0,0001).

L'atorvastatine a également significativement réduit le taux moyen de cholestérol total de 34,1 % (groupe pravastatine: -18,4

%, p < 0,0001), les taux moyens de triglycérides de 20 % (groupe pravastatine: - 6,8 %, p < 0,0009) et les taux moyens

d'apolipoprotéine B de 39,1 % (groupe pravastatine: - 22,0 %, p < 0,0001). L'atorvastatine a augmenté le taux moyen de

HDL-C de 2,9 % (groupe pravastatine: +5,6 %, p = NS). Une réduction moyenne de 36,4 % du taux de PCR a été observée

dans le groupe atorvastatine, contre une réduction de 5,2 % dans le groupe pravastatine (p < 0,0001).

Les résultats de l'étude ont été obtenus avec le dosage à 80 mg et ne peuvent donc pas être extrapolés aux dosages plus

faibles.

Les profils de sécurité d'emploi et de tolérance ont été similaires entre les deux groupes de traitement.

Cette étude n'avait pas pour objectif d'évaluer l'effet d'un traitement hypolipémiant intensif sur la survenue des événements

cardiovasculaires majeurs. La relation entre les résultats d'imagerie obtenus dans cette étude et l'efficacité clinique en

termes de prévention primaire et secondaire des événements cardiovasculaires n'est pas établie.

Syndrome coronarien aigu

Dans l'étude MIRACL, une dose de 80 mg d'atorvastatine a été évaluée chez 3 086 patients (1 538 patients dans le groupe

atorvastatine; 1 548 patients dans le groupe placebo) présentant un syndrome coronarien aigu (infarctus du myocarde non à

onde Q ou angor instable). Le traitement a été instauré au cours de la phase aiguë après hospitalisation et a été poursuivi

pendant 16 semaines. Le traitement par atorvastatine 80 mg/jour a augmenté le temps de survenue du critère composite

principal, qui combinait la survenue des décès de toute cause, des infarctus du myocarde non fatal, des arrêts cardiaques

réanimés ou d'un angor avec signes d'ischémie myocardique nécessitant une hospitalisation. La réduction du risque a été

de 16 % (p = 0,048). Ceci a été principalement dû à une réduction de 26 % des ré-hospitalisations pour angor avec signes

d'ischémie du myocarde (p = 0,018). Les différences observées pour les critères secondaires n'étaient pas statistiquement

significatifs (placebo: 22,2 %, atorvastatine: 22,4 %).

Le profil de la sécurité d'emploi de l'atorvastatine au cours de l'étude MIRACL était cohérent avec celui

décrit à la rubrique

4.8.

Prévention de maladies cardiovasculaires

L'effet de l'atorvastatine sur les événements coronaires mortels et non mortels a été évalué dans une étude randomisée, en

double aveugle contrôléeversus placebo, « The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm » (ASCOT-

LLA), chez des patients hypertendus âgés de 40 à 79 ans, sans antécédent d'infarctus du myocarde ni d'angor traité, et

présentaient des taux de CT ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Tous les patients présentaient au moins 3 des facteurs de risque

cardiovasculaire prédéfinis suivants: sexe masculin, âge (≥ 55 ans), tabagisme, diabète, antécédent de coronaropathie chez

un parent du premier degré, CT/HDL-C > 6, artériopathie périphérique, hypertrophie ventriculaire gauche, antécédent

d'accident vasculaire cérébral, anomalie électrocardiographique spécifique, protéinurie/albuminurie. Tous les patients inclus

n'étaient pas considérés comme présentant un risque élevé de premier évènement cardiovasculaire.

Les patients recevaient un traitement antihypertenseur à base d'amlodipine ou d'aténolol associé soit à 10 mg/jour

d'atorvastatine (n = 5 168) soit à un placebo (n = 5 137).

L'effet de l'atorvastatine sur la réduction du risque relatif et absolu a été:

Evénements

Réduction du

risque relatif

Nb. d'événements

(atorvastatine vs

placebo)

Réduction du

risque absolu

Valeur p

Décès d'origine coronaire et

IDM non fatal

36 %

100 vs 154

1,1 %

0,0005

Total des événements

cardiovasculaires et des

procédures de

revascularisation

20 %

389 vs 483

1,9 %

0,0008

Total des événements

coronariens

29 %

178 vs 247

1,4 %

0,0006

Sur la base de la différence des taux d'évènements survenus après une durée moyenne de suivi de 3,3 ans.

IDM = infarctus du myocarde.

La diminution de la mortalité totale et cardiovasculaire n'était pas significative (185

versus 212 évènements, p=0,17 et 74

versus 82 évènements, p=0,51). Des analyses en sous-groupes en fonction du sexe (81 % d'hommes, 19 % de femmes)

ont montré un bénéfice de l'atorvastatine chez les hommes mais pas chez les femmes; ceci pouvant être expliqué peut être

par le faible nombre d'évènement dans le groupe des femmes. La mortalité totale et cardiovasculaire était numériquement

plus élevée dans le groupe des femmes (38 versus 30 et 17 versus 12), mais sans atteindre la significativité statistique. Une

interaction significative en fonction du traitement antihypertenseurs initial a été observée. L'atorvastatine diminue le nombre

de « décès d'origine coronaire et IDM non fatal » (critère principal) chez les patients traités par amlodipine (HR 0,47 (0,32-

0,69), p=0,00008), contrairement à ceux traités par aténolol (HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).

L'effet de l'atorvastatine a également été évalué sur les évènements cardiovasculaires mortels et non mortels dans l'étude

Collaborative Atorvastatin Diabètes Study (CARDS). Il s'agit d'une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique,

contrôlée versus placebo réalisée chez des patients atteints de diabète de type 2, âgés de 40 à 75 ans, sans antécédents de

maladies cardiovasculaires, présentant un taux de LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) et un taux de TG ≤ 6,78 mmol/l (600

mg/dl). Tous les patients avaient au moins 1 des facteurs de risque cardiovasculaire suivants: hypertension, tabagisme,

rétinopathie, microalbuminurie ou macroalbuminurie.

Les patients recevaient soit 10 mg d'atorvastatine par jour (n=1 428) soit un placebo (n=1 410) pendant une période

moyenne de 3,9 ans.

L'effet de l'atorvastatine sur la réduction du risque relatif et absolu a été :

Evénements

Réduction

du risque

relatif (%)

d'événements

(atorvastatine vs

placebo)

Réduction du

risque absolu

Valeur p

Evénements cardiovasculaires

majeurs (IDM aigu fatal et non fatal,

IDM asymptomatique, décès d'origine

coronaire, angor instable, PAC,

ACTP, revascularisation, AVC)

37 %

83 vs 127

3,2 %

0,0010

IDM (aigus fatal et non fatal,

asymptomatique)

42 %

38 vs 64

1,9 %

0,0070

Accidents vasculaires cérébraux

(aigus fatal et non fatal)

48 %

21 vs 39

1,3 %

0,0163

Sur la base de la différence des taux d'évènements survenu après une durée moyenne de 3,9 ans. IDM: infarctus du

myocarde; PAC; pontage aorto-coronarien; ACTP: angioplastie coronarienne transluminale percutanée.

Aucune preuve n'a pu être établie quant à une éventuelle différence dans les effets du traitement en fonction du sexe du

patient, de son âge ou de son taux initial de LDL-cholestérol. Une tendance favorable a été observée sur la mortalité (82

décès dans le groupe placebo versus 61 dans le groupe atorvastatine, p = 0,0592).

Récidive des accidents vasculaires cérébraux

Dans l'étude SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), l'effet de 80 mg d'atorvastatine ou

d'un placebo sur la récidive des AVC a été évalué chez 4 731 patients ayant présenté un AVC ou un accident ischémique

transitoire (AIT) au cours de 6 mois précédents et sans antécédents de cardiopathie coronarienne. 60 % des patients était

des hommes, âgés de 21 à 92 ans (âge moyen: 63 ans) ayant des taux initiaux de LDL cholestérol de 133 mg/dl (3,4

mmol/l). Le taux moyen de LDL-C était de 73 mg/dl (1,9 mmol/l) sous atorvastatine et de 129 mg/dl (3,3 mmol/l) sous

placebo. La durée moyenne du suivi était de 4,9 ans.

En comparaison à un placebo, 80 mg d'atorvastatine a diminué de 15 % le risque de survenue d'AVC mortel ou non mortel

(critère principal), soit un risque relatif de 0,85 (Intervalle de confiance à 95 %: 0,72-1,00; p=0,05) ou de 0,84 (IC à 95 %:

0,71-0,99; p=0,03) après ajustement en fonction des valeurs initiales. Le taux de mortalité (toutes causes confondues) était

de 9,1 % (216/2 365) chez les patients traités à atorvastatine versus 8,9 % (211/2 366) chez les patients traités par placebo.

Une analyse réalisée a postériori a montré que 80 mg d'atorvastatine diminuait la fréquence des accidents ischémiques de

9,2 % (218/2 365) versus 11.6 % (274/2366) sous placebo (p=0,01), et augmentait la fréquence des AVC hémorragiques de

2,3 % (55/2 365) versus 1,4 % (33/2 366) sous placebo (p=0,02).

Le risque d'AVC hémorragique était plus élevé chez les patients inclus ayant des antécédents d'AVC hémorragiques (7/45

sous atorvastatineversus 2/48 sous placebo), soit un risque relatif de 4,06 (Intervalle de Confiance à 95 %, ou IC 95 %:

0,84-19,57). Le risque d'AVC ischémique était similaire dans les deux groupes (3/45 sous atorvastatine versus 2/48 sous

placebo), soit un risque relatif de 1,64 (IC 95 %: 0,27-9,82).

Le risque d'AVC hémorragique était plus élevé chez les patients inclus ayant des antécédents d'infarctus lacunaire (20/708

sous atorvastatineversus 4/701 sous placebo), soit un risque relatif de 4,99 (IC 95 %: 1,71-14,61). Le risque d'AVC

ischémique était plus faible chez ces patients (79/708 sous atorvastatine versus 102/701 sous placebo); soit un risque relatif

de 0,76 (IC 95 %: 0,57-1,02). Il est possible que le risque absolu d'AVC soit plus élevé chez les patients traités par 80 mg

d'atorvastatine par jour ayant un antécédent d'infarctus lacunaire.

Le taux de mortalité (toutes causes confondues) était de 15,6 % (7/45) sous atorvastatine

versus 10,4 % (5/48) dans le

sous-groupe de patients ayant un antécédent d'AVC hémorragique; ce taux était de 10,9 % (77/708) sous atorvastatine

versus 9,1 % (64/701) sous placebo dans le sous-groupe de patients ayant un antécédent d'infarctus lacunaire.

Population pédiatrique

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans

Une étude en ouvert de 8 semaines pour évaluer la pharmacocinétique, la pharmacodynamie, la sécurité et la tolérance de

l'atorvastatine a été menée chez des enfants et des adolescents atteints d'une hypercholestérolémie familiale hétérozygote

confirmée génétiquement et avec un taux initial de LDL-C ≥ 4 mmol/l. Au total, 39 enfants et adolescents, âgés de 6 à 17

ans, ont été inclus dans l'étude. La cohorte A comprenait 15 enfants, âgés de 6 à 12 ans et présentait un stade 1 de Tanner.

La cohorte B comprenait 24 enfants, âgés de 10 à 17 ans et présentait un stade ≥2 de Tanner.

La dose initiale d'atorvastatine était de 5 mg par jour sous forme de comprimé à croquer dans la Cohorte A et de 10 mg par

jour sous forme de comprimé dans la Cohorte B. La dose d'atorvastatine pouvait être doublée si le sujet n'atteignait pas le

taux cible de LDL-C < 3,35 mmol/l à la Semaine 4 et si l'atorvastatine était bien tolérée.

Les valeurs moyennes de LDL-C, Chol-T, VLDL-C et Apo B étaient diminuées à la Semaine 2 chez tous les sujets. Pour les

sujets chez qui la dose a été doublée, une diminution supplémentaire a été observée dès 2 semaines, lors de la première

mesure suivant l'augmentation de dose. Les pourcentages moyens de diminution des paramètres lipidiques ont été

similaires dans les deux cohortes, que les sujets soient restés à leur dose initiale ou qu'ils aient eu leur dose initiale doublée.

A la Semaine 8, en moyenne, les pourcentages de modification par rapport aux taux initiaux de LDL-C et de Chol-T étaient

d'environ 40 % et 30 % respectivement, quelle que soit la dose.

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les patients pédiatriques âgés de 10 à 17 ans

Dans une étude en double aveugle contrôlée contre placebo, suivie par une phase en ouvert, 187 garçons et filles post-

ménarchie, âgés de 10 à 17 ans (âge moyen 14,1 ans) présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HF) ou

une hypercholestérolémie sévère ont été randomisés et ont reçu soit de l'atorvastatine (n=140) soit un placebo (n=47)

pendant 26 semaines puis ont tous reçu de l'atorvastatine pendant 26 semaines. La dose d'atorvastatine (une fois par jour)

était de 10 mg pendant les 4 premières semaines puis a été augmentée à 20 mg si le taux de LDL-C était > 3,36 mmol/l.

L'atorvastatine a réduit significativement les taux plasmatiques de Chol-T, LDL-C, triglycérides et apolipoprotéine B au cours

de la phase en double aveugle de 26 semaines. La valeur moyenne du LDL-C atteinte était de 3,38 mmol/l (intervalle: 1,81-

6,26 mmol/l) dans le groupe atorvastatine et de 5,91 mmol/l (intervalle: 3,93-9,96 mmol/l) dans le groupe placebo durant la

phase en double aveugle de 26 semaines.

Une étude pédiatrique supplémentaire évaluant l'atorvastatine versus colestipol chez des patients atteints

d'hypercholestérolémie âgés de 10 à 18 ans a démontré que l'atorvastatine (N=25) a entraîné une réduction significative du

LDL-C à la semaine 26 (p<0,05) par rapport au colestipol (N=31).

Une étude d'usage compassionnel chez des patients atteints d'une hypercholestérolémie sévère (incluant

l'hypercholestérolémie homozygote) a inclus 46 patients pédiatriques traités avec de l'atorvastatine, la dose était adaptée en

fonction de la réponse (certains sujets ont reçu 80 mg d'atorvastatine par jour). L'étude a duré 3 ans. Le taux de cholestérol

LDL a été diminué de 36 %.

L'efficacité à long terme d'un traitement par atorvastatine pendant l'enfance afin de réduire la morbidité et la mortalité à l'âge

adulte n'a pas été établie.

L'Agence Européenne du Médicament a levé l'obligation de soumettre les résultats d'études avec de l'atorvastatine chez

des enfants âgés de 0 à moins de 6 ans dans le traitement de l'hypercholestérolémie hétérozygote et chez les enfants âgés

de 0 à moins de 18 ans dans le traitement de l'hypercholestérolémie familiale homozygote, de l'hypercholestérolémie mixte,

de l'hypercholestérolémie primaire et de la prévention des événements cardiovasculaires (voir rubrique 4.2 pour les

informations relatives à l'utilisation pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration orale, l'atorvastatine est rapidement absorbée, les concentrations plasmiques maximales (Cmax) étant

atteintes en 1 à 2 heures. L'importance de l'absorption de l'atorvastatine est dose-dépendante. Après administration orale, la

biodisponibilité des comprimés pelliculés d'atorvastatine est de 95 % à 99 % en comparaison à une solution orale. La

biodisponibilité absolue de l'atorvastatine est d'environ 12 %; la biodisponibilité systémique de l'activité inhibitrice de l'HMG-

CoA réductase étant d'environ 30 %.

La faible biodisponibilité systémique est due à la clairance dans la muqueuse gastro-intestinale précédant le passage

systémique et à l'effet de premier passage hépatique.

Distribution

Le volume moyen de distribution de l'atorvastatine est d'environ 381 litres. La liaison de l'atorvastatine aux protéines

plasmatiques est ≥ 98 %.

Biotransformation

L'atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 en dérivés ortho- et parahydroxylés et en divers produits de

bêta-oxydation. En plus d'autres voies métaboliques, ces produits sont ultérieurement métabolisés par glucuronidation.

L'inhibition in vitro de l'HMG-CoA réductase par les métabolites ortho- et parahydroxylés est similaire à celle de

l'atorvastatine. Environ 70 % de l'activité circulante inhibitrice de l'HMG-CoA réductase est attribuée aux métabolites actifs.

Elimination

L'atorvastatine est principalement éliminée par voie biliaire après métabolisme hépatique et/ou extra-hépatique. Cependant,

l'atorvastatine ne semble pas subir un cycle entéro-hépatique important. La demi- vie d'élimination plasmatique moyenne de

l'atorvastatine est d'environ 14 heures chez l'homme. La demi- vie de l'activité d'inhibition de l'HMG-CoA réductase est

d'environ 20 à 30 heures en raison de la contribution des métabolites actifs.

L’atorvastatine est un substrat des transporteurs hépatiques, polypeptides transporteurs d’anions organiques 1B1

(OATP1B1) et 1B3 (OATP1B3). Les métabolites de l’atorvastatine sont des substrats de l’OATP1B1. L’atorvastatine est

également identifiée comme étant un substrat des transporteurs d’efflux de type protéine de multirésistance aux

médicaments (MDR1) et protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), ce qui peut limiter l’absorption intestinale et la

clairance biliaire de l’atorvastatine.

Populations particulières

Sujet âgé: Les concentrations plasmatiques de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont plus élevées chez le sujet

âgé sain que chez l'adulte jeune sain, l'effet hypolipémiant étant cependant comparable à celui observé chez des patients

plus jeunes.

Population pédiatrique: Dans une étude en ouvert de 8 semaines, des patients pédiatriques (âgés de 6 à 17 ans) étant au

stade 1 de Tanner (N=15) ou à un stade de Tanner ≥ 2 (N=24), atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote et

présentant un LDL-C initial ≥ 4 mmol/l, ont été traités respectivement avec 5 ou 10 mg d'atorvastatine sous forme de

comprimé à croquer ou 10 ou 20 mg d'atorvastatine sous forme de comprimé pelliculé, une fois par jour. Le poids corporel

était la seule covariable significative dans le modèle pharmacocinétique de population de l'atorvastatine. La clairance

apparente après administration orale de l'atorvastatine chez les sujets pédiatriques est apparue similaire à celle des adultes

après mise à l'échelle allométrique par le poids corporel. Une diminution constante du LDL-C et du Chol-T a été observée

quelle que soit l'exposition à l'atorvastatine et à l'o-hydroxyatorvastatine.

Sexe: Les concentrations de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont diffèrentes entre les femmes et les hommes

(chez les femmes: Cmax environ 20 % plus élevée et ASC environ 10 % plus basse). Ces différences n'ont pas de

significativité clinique, aucune différence cliniquement significative sur les paramètres lipidiques n'étant observée entre les

hommes et les femmes.

Insuffisance rénale: l'insuffisance rénale n'a pas d'influence sur les concentrations plasmatiques ou sur l'effet de

l'atorvastatine et de ses métabolites actifs sur les paramètres lipidiques.

Insuffisance hépatique: Les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont très augmentées

(environ 16 fois pour la Cmax et environ 11 fois pour la ASC) chez des patients présentant une insuffisance chronique due à

l'alcool (classe B de Childs-Pugh).

Polymorphisme SLOC1B1: Le captage hépatique de tous les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, dont l'atorvastatine,

implique le transporteur OATP1B1. Chez les patients ayant un polymorphisme SLOC1B1, il y a un risque de surexposition à

l'atorvastatine, qui peut entraîner une augmentation du risque de rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4). Un polymorphisme au

niveau du gène OATP1B1 (SLCO1B c.521CC) est associé à une exposition à l'atorvastatine 2,4 fois (SSC) supérieure à

celle observée chez les individus sans ce variant génotypique (c.521TT). Une altération génétique du captage hépatique de

l'atorvastatine est également possible chez ces patients. Les conséquences éventuelles sur l'efficacité sont inconnues.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucun effet mutagène ou clastogène potentiel n'a été observé avec l'atorvastatine dans 4 tests

in vitro et 1 test in vivo.

L'atorvastatine n'a pas montré d'effet carcinogène chez le rat, mais de fortes doses chez la souris (conduisant à une SSC0-

24 h 6 à 11 fois supérieure à celle observée chez l'homme aux doses recommandées les plus élevées) ont été associées à

des adénomes hépatocellulaires chez les mâles et à des carcinomes hépatocellulaires chez les femelles.

Il a été montré lors d'études chez l'animal que les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase peuvent affecter le développement de

l'embryon ou du fœtus. Chez le rat, le lapin et le chien, l'atorvastatine n'a exercé aucun effet sur la fécondité et n'a pas été

tératogène mais une toxicité fœtale a été observée chez le rat et le lapin à des doses toxiques pour les mères.

Un retard du développement des portées et une réduction de la survie postnatale ont été observés au cours d'expositions à

une dose élevée d'atorvastatine chez la rate. Des données ont indiqué un transfert transplacentaire chez la rate. Les

concentrations de l'atorvastatine dans le plasma et le lait ont été similaires chez la rate. On ne sait pas si l'atorvastatine ou

ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau: Lactose monohydraté, stéarate de magnésium (E572), laurylsulfate de sodium, cellulose microcristalline, silice

colloïdale anhydre, hydroxyanisole butylé (E320), crospovidone (E1202), bicarbonate de sodium (E500), sinespum

(saccharose, stéarate de sorbitane, stéarate de polyéthylène glycol (E-171), diméthicone, dioxyde de silicium, 2-Bromo-2-

nitropropane-1,3-diol).

Pelliculage: lactose monohydraté, hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol 4000.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

14, 28, 30, 50, 56 et 100 comprimés pelliculés sous plaquettes (Alu/Alu)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

34009 218 580 2 0 : 14 comprimés pelliculés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

34009 218 581 9 8 : 28 comprimés pelliculés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

34009 218 582 5 9 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

34009 218 583 1 0 : 56 comprimés pelliculés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

34009 218 584 8 8 : 100 comprimés pelliculés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.