ACIDE ZOLEDRONIQUE Ranbaxy 4 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion

France - français - ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé)

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Notice patient Notice patient (PIL)

13-02-2013

Ingrédients actifs:
acide zolédronique anhydre
Disponible depuis:
RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES
Code ATC:
M05BA08
DCI (Dénomination commune internationale):
zoledronic acid anhydrous
Dosage:
4 mg
forme pharmaceutique:
solution
Composition:
composition pour un flacon de 5 ml de solution à diluer > acide zolédronique anhydre : 4 mg . Sous forme de : acide zolédronique monohydraté
Type d'ordonnance:
liste I
Domaine thérapeutique:
médicaments pour le traitement de maladies osseuses, bisphosphonate
Descriptif du produit:
267 927-2 ou 34009 267 927 2 5 - 1 flacon(s) en plastique de 5 ml - Déclaration de commercialisation non communiquée:;267 928-9 ou 34009 267 928 9 3 - 4 flacon(s) en plastique de 5 ml - Déclaration de commercialisation non communiquée:;267 929-5 ou 34009 267 929 5 4 - 10 flacon(s) en plastique de 5 ml - Déclaration de commercialisation non communiquée:;267 930-3 ou 34009 267 930 3 6 - 1 flacon(s) en verre de 5 ml - Déclaration de commercialisation non communiquée:;267 932-6 ou 34009 267 932 6 5 - 4 flacon(s) en verre de 5 ml - Déclaration de commercialisation non communiquée:;267 933-2 ou 34009 267 933 2 6 - 10 flacon(s) en verre de 5 ml - Déclaration de commercialisation non communiquée:;
Statut de autorisation:
Abrogée
Numéro d'autorisation:
67560604
Date de l'autorisation:
2013-02-13

NOTICE

ANSM - Mis à jour le : 13/02/2013

Dénomination du médicament

ACIDE ZOLEDRONIQUE RANBAXY 4 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion

Acide zolédronique

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant d’utiliser ce médicament.

Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre

pharmacien.

Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu’un d’autre, même en cas de symptômes

identiques, cela pourrait lui être nocif.

Si l’un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice,

parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. Qu'est-ce que ACIDE ZOLEDRONIQUE RANBAXY 4 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion et dans quels cas est-il

utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser ACIDE ZOLEDRONIQUE RANBAXY 4 mg/5 ml, solution à diluer

pour perfusion ?

3. Comment utiliser ACIDE ZOLEDRONIQUE RANBAXY 4 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver ACIDE ZOLEDRONIQUE RANBAXY 4 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion ?

6. Informations supplémentaires.

1. QU’EST-CE QUE ACIDE ZOLEDRONIQUE RANBAXY 4 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion ET DANS QUELS

CAS EST-IL UTILISE ?

Classe pharmacothérapeutique

La substance active contenue dans ACIDE ZOLEDRONIQUE RANBAXY est l’acide zolédronique qui appartient à un

groupe de substances appelées bisphosphonates. L’acide zolédronique agit en s’attachant à l’os et en ralentissant le taux

de renouvellement osseux.

Indications thérapeutiques

Il est utilisé :

Pour prévenir les complications osseuses, ex. fractures, chez les patients adultes (diffusion du cancer du site principal à

l’os).

Pour diminuer le taux de calcium dans le sang des patients adultes lorsque celui-ci est élevé en raison de la présence

d’une tumeur. Les tumeurs peuvent accélérer le renouvellement osseux habituel de sorte que la quantité de calcium libéré

par l’os est augmentée. Cette pathologie est appelée hypercalcémie induite par les tumeurs.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D’UTILISER ACIDE ZOLEDRONIQUE RANBAXY 4

mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion?

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Suivez attentivement toutes les instructions qui vous sont données par votre médecin.

Votre médecin pourra réaliser des tests sanguins avant le début du traitement par ACIDE ZOLEDRONIQUE RANBAXY et

pourra contrôler votre réponse au traitement à intervalles réguliers.

Contre-indications

N’utilisez jamais ACIDE ZOLEDRONIQUE RANBAXY 4 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion dans les cas suivants :

si vous êtes en cours d’allaitement,

si vous êtes allergique (hypersensible) à l’acide zolédronique, à un autre bisphosphonate (le groupe de substances auquel

appartient ACIDE ZOLEDRONIQUE RANBAXY) ou à l’un des autres composants contenus dans ACIDE ZOLEDRONIQUE

RANBAXY.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Faites attention avec ACIDE ZOLEDRONIQUE RANBAXY 4 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion :

Avant de recevoir ACIDE ZOLEDRONIQUE RANBAXY, dites à votre médecin:

si vous avez ou avez eu un problème aux reins,

si vous avez ou avez eu une douleur, un gonflement, un engourdissement ou une sensation de lourdeur dans la mâchoire

ou une dent déchaussée,

si vous avez des soins dentaires en cours ou si vous allez subir une chirurgie dentaire, informez votre médecin que vous

allez être traité(e) par ACIDE ZOLEDRONIQUE RANBAXY.

Patients âgés de 65 ans et plus

ACIDE ZOLEDRONIQUE RANBAXY peut être administré aux sujets âgés de 65 ans et plus. Il n’existe aucun élément

indiquant que des précautions supplémentaires soient nécessaires.

Utilisation chez l’enfant et l’adolescent

L’utilisation d’ACIDE ZOLEDRONIQUE RANBAXY n’est pas recommandée chez les adolescents et les enfants de moins de

18 ans.

Interactions avec d'autres médicaments

Utilisation d'autres médicaments :

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, ou si vous pourriez prendre un autre médicament, parlez-en à

votre médecin ou à votre pharmacien.

Il est particulièrement important que votre médecin sache si vous prenez également :

Des aminosides (une famille de médicaments utilisés pour traiter les infections sévères), puisque la combinaison de ceux-ci

avec les bisphosphonates peut entraîner une diminution trop importante du taux de calcium dans le sang.

De la thalidomide (un médicament utilisé pour traiter un certain cancer du sang avec atteintes osseuses) ou tous autres

médicaments pouvant endommager vos reins.

ACLASTA (un médicament qui contient aussi de l’acide zolédronique et qui est utilisé pour le traitement de l’ostéoporose et

d’autres maladies osseuses non cancéreuses), ou tout autre bisphosphonate, étant donné que les effets de ces associations

sont inconnus.

Des médicaments anti-angiogéniques (utilisés pour traiter des cancers), car des cas d’ostéonécroses de la mâchoire (ONM)

ont été associés à l’administration concomitante de ces médicaments avec ACIDE ZOLEDRONIQUE RANBAXY.

Interactions avec les aliments et les boissons

Sans objet.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse et allaitement

Vous ne devriez pas recevoir ACIDE ZOLEDRONIQUE RANBAXY si vous êtes enceinte. Informez votre médecin si vous

êtes ou pensez être enceinte.

Vous ne devez pas recevoir ACIDE ZOLEDRONIQUE RANBAXY si vous allaitez.

Demandez conseil à votre médecin avant de prendre tout médicament si vous êtes enceinte ou allaitez.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Il a été observé de très rares cas de somnolence et d’endormissement lors de l’utilisation d’acide zolédronique. La prudence

est recommandée en cas de conduite de véhicules, d’utilisation de machines ou en cas d’exécution d’autres tâches qui

nécessiterait toute votre attention.

Liste des excipients à effet notoire

Informations importantes concernant certains composants d’ACIDE ZOLEDRONIQUE RANBAXY 4 mg/ 5 ml, solution à

diluer pour perfusion :

Le taux de sodium est inférieur à 1 mmol par dose administrée, c’est-à-dire « sans sodium ».

3. COMMENT UTILISER ACIDE ZOLEDRONIQUE RANBAXY 4 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion ?

Instructions pour un bon usage

ACIDE ZOLEDRONIQUE RANBAXY doit être administré uniquement par des professionnels de santé expérimentés dans

l’administration des bisphosphonates par voie intraveineuse c’est à dire dans une veine.

Votre médecin vous recommandera de boire suffisamment d’eau avant chaque administration afin de prévenir une

déshydratation.

Suivez attentivement toutes les autres instructions données par votre médecin, votre infirmière ou votre pharmacien.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

Quelle quantité d’ACIDE ZOLEDRONIQUE RANBAXY est administrée ?

La dose unique habituelle administrée est de 4 mg.

Si vous avez un problème rénal, votre médecin vous administrera une dose plus faible adaptée en fonction de la sévérité

de votre problème rénal.

Combien de fois ACIDE ZOLEDRONIQUE RANBAXY est-il administré ?

Si vous êtes traité(e) pour la prévention des complications osseuses liées à des métastases osseuses, ACIDE

ZOLEDRONIQUE RANBAXY vous sera administré en perfusion toutes les 3 à 4 semaines.

Si vous êtes traité(e) afin de réduire le taux de calcium dans votre sang, vous ne recevrez normalement qu’une seule

perfusion d’ACIDE ZOLEDRONIQUE RANBAXY.

Comment ACIDE ZOLEDRONIQUE RANBAXY est-il administré ?

ACIDE ZOLEDRONIQUE RANBAXY est administré en perfusion intraveineuse lente qui doit durer au moins 15 minutes et

doit être administrée par voie de perfusion séparée en solution intraveineuse unique.

Les patients pour lesquels les taux de calcium ne sont pas trop élevés recevront quotidiennement un apport supplémentaire

de calcium et de vitamine D.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez utilisé plus d’ACIDE ZOLEDRONIQUE RANBAXY 4 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion que vous

n’auriez dû :

Si vous avez reçu des doses supérieures à celles recommandées, vous devez être surveillé attentivement par votre

médecin. En effet, vous pouvez développer des anomalies des électrolytes sériques (ex: taux anormaux de calcium,

phosphore et magnésium) et/ou des modifications du fonctionnement des reins, y compris une insuffisance rénale grave. Si

votre taux de calcium baisse trop, vous devez recevoir des perfusions de suppléments de calcium.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Sans objet.

Risque de syndrome de sevrage

Sans objet.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, ACIDE ZOLEDRONIQUE RANBAXY 4 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion est

susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde n’y soit pas sujet.

Les plus fréquents sont généralement modérés et disparaîtront probablement après une courte période.

La fréquence des effets indésirables potentiels listés ci-dessous est définie en utilisant la convention suivante :

très fréquent : affectant plus de 1 patient sur 10

fréquent : affectant de 1 à 10 patients sur 100

peu fréquent : affectant de 1 à 10 patients sur 1 000

rare : affectant de 1 à 10 patients sur 10 000

très rare : affectant moins de 1 patient sur 10 000

indéterminée : la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles

Prévenez votre médecin immédiatement en cas de survenue d’un des effets indésirables graves suivants :

Fréquent :

insuffisance rénale sévère (qui sera généralement déterminée par votre médecin à l’aide d’examens sanguins),

faible taux de calcium dans le sang.

Peu fréquent :

douleur au niveau de la bouche, des dents et/ou de la mâchoire, gonflement ou plaies au niveau de la bouche,

engourdissement ou sensation de lourdeur de la mâchoire, ou si une dent devient mobile. Ces symptômes pourraient être

les signes de dégâts osseux de la mâchoire (ostéonécrose). Prévenez votre médecin et votre dentiste immédiatement si

vous présentez de tels symptômes,

des irrégularités du rythme cardiaque (fibrillation auriculaire) ont été observées chez des patientes recevant de l’acide

zolédronique pour le traitement de l’ostéoporose post-ménopausique. Il n’est pas clairement établi à ce jour que l’acide

zolédronique soit à l’origine de ces irrégularités du rythme cardiaque mais si ces symptômes apparaissent après que vous

ayez reçu de l’acide zolédronique vous devez en faire part à votre médecin,

réaction allergique sévère : essoufflement, gonflement principalement du visage et de la gorge.

Prévenez votre médecin aussi vite que possible en cas de survenue d’un des effets indésirables suivants :

Très fréquent :

taux faible de phosphates dans le sang.

Fréquent :

maux de tête et un syndrome grippal se manifestant par fièvre, fatigue, faiblesse, somnolence, frissons et douleurs

osseuses, articulaires et/ou musculaires. Dans la plupart des cas, aucun traitement spécifique n’est requis et les symptômes

disparaissent rapidement (en quelques heures ou jours),

réactions gastro-intestinales, telles que nausées et vomissements ainsi qu’une perte d’appétit,

des cas de conjonctivite,

faible taux de globules rouges (anémie).

Peu fréquent :

réactions d’hypersensibilité,

pression artérielle basse,

douleur dans la poitrine,

réactions cutanées (rougeurs ou gonflements) au site d’injection, rash, démangeaisons,

hypertension artérielle, essoufflements, sensations vertigineuses, troubles du sommeil, fourmillements ou

engourdissements des mains ou des pieds, diarrhées,

diminution du nombre de globules blancs et des plaquettes sanguines,

faible taux de magnésium et de potassium dans le sang. Votre médecin les contrôlera et prendra les mesures nécessaires,

somnolence,

tiraillement de l’œil, sensibilité à la lumière,

sensation de froid soudaine avec évanouissement, faiblesse et collapsus,

difficultés à respirer avec râle et toux,

urticaire,

Rare :

rythme cardiaque lent,

confusion,

une fracture inhabituelle de l’os de la cuisse peut survenir rarement, particulièrement chez les patients traités au long cours

pour ostéoporose. Contactez votre médecin si vous ressentez une douleur, une faiblesse ou un inconfort au niveau de la

cuisse, de la hanche ou de l’aine car cela peut être un signe précoce d’une possible fracture de l’os de la cuisse.

Très rare :

évanouissement du à une pression artérielle basse,

douleurs osseuses, articulaires et /ou musculaires sévères, parfois invalidantes,

rougeur douloureuse et/ou gonflement de l’œil.

Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, ou si certains effets indésirables deviennent

graves, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

5. COMMENT CONSERVER ACIDE ZOLEDRONIQUE RANBAXY 4 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion ?

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

Ne pas utiliser ACIDE ZOLEDRONIQUE RANBAXY après la date de péremption mentionnée sur la boîte et le flacon.

La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Conditions de conservation

Le flacon non ouvert ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Après ouverture, la solution pour perfusion diluée d’ACIDE ZOLEDRONIQUE RANBAXY doit être utilisée immédiatement

pour éviter toute contamination microbienne.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien

ce qu’il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l’environnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient ACIDE ZOLEDRONIQUE RANBAXY 4 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion ?

La substance active est :

Un flacon de 5 ml de solution à diluer contient 4 mg d’acide zolédronique (anhydre).

Un ml de solution à diluer contient 0,8528 mg d’acide zolédronique (monohydraté), correspondant à 0,8 mg d’acide

zolédronique (anhydre).

Les autres composants sont :

Mannitol (E421), citrate de sodium, eau pour préparations injectables.

Forme pharmaceutique et contenu

Qu’est-ce que ACIDE ZOLEDRONIQUE RANBAXY 4 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion et contenu de l’emballage

extérieur ?

ACIDE ZOLEDRONIQUE RANBAXY se présente sous la forme d’une solution à diluer dans 1 flacon de 5 ml. Chaque flacon

contient 4 mg d’acide zolédronique.

Chaque étui contient un flacon de solution à diluer. ACIDE ZOLEDRONIQUE RANBAXY est présenté dans des boîtes

contenant 1, 4 ou 10 flacons en plastique ou en verre.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable

de la libération des lots, si différent

Titulaire

RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES

11/15, QUAI DION BOUTON

92800 PUTEAUX

Exploitant

RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES

11/15, QUAI DION BOUTON

92800 PUTEAUX

Fabricant

RAFARM S.A.

THESI POUSSI HANTZI, AGIOU LOUKA

19002 PAIANIA, ATTIKI

GRECE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants :

Conformément à la réglementation en vigueur.

Date d’approbation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Ansm (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé :

Comment préparer et administrer ACIDE ZOLEDRONIQUE RANBAXY ?

Pour préparer une solution pour perfusion contenant 4 mg d’acide zolédronique, diluer la solution d’ACIDE

ZOLEDRONIQUE RANBAXY (5 ml) dans 100 ml d’une solution pour perfusion dépourvue de calcium ou d’autres cations

divalents. Si une dose plus faible est nécessaire, prélever d’abord le volume approprié comme indiqué ci-dessous puis

diluer-le dans 100 ml de solution pour perfusion. Pour éviter des incompatibilités potentielles, la solution pour perfusion

utilisée pour la dilution doit être soit du chlorure de sodium à 0,9 % m/v (9 mg/ml) soit une solution de glucose à 5 % m/v (50

mg/ml).

Ne pas mélanger la solution à diluer d’ACIDE ZOLEDRONIQUE RANBAXY avec des solutions contenant du calcium ou

d’autres cations divalents telle que la solution de Ringer lactate.

Instructions pour préparer les doses réduites d’ACIDE ZOLEDRONIQUE RANBAXY :

Prélever un volume approprié de la solution à diluer comme suit :

4,4 ml pour une dose de 3,5 mg

4,1 ml pour une dose de 3,3 mg

3,8 ml pour une dose de 3,0 mg

Réservé à un usage unique. Toute solution non utilisée doit être éliminée. Seule une solution limpide, sans particule et

sans coloration doit être utilisée. La préparation de la perfusion doit s’effectuer dans des conditions aseptiques.

Après dilution de la solution : la stabilité physico-chimique de la solution diluée dans 100 ml de sérum physiologique à 0,9

% m/v (9 mg/ml) ou de solution de glucose à 5 % m/v (50 mg/ml) a été démontrée pendant 24 heures à une température

comprise entre 2°C et 8°C.

Toutefois, d’un point de vue microbiologique, la solution diluée doit être utilisée immédiatement. En cas d’utilisation non

immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de

l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C. La solution réfrigérée doit

ensuite revenir à température ambiante avant l’administration

La solution contenant l’acide zolédronique est administrée en une seule perfusion de 15 minutes à travers une ligne de

perfusion séparée. L’état d’hydratation des patients doit être évalué avant et après l’administration d’ACIDE

ZOLEDRONIQUE RANBAXY pour s’assurer qu’ils soient convenablement hydratés.

Des études avec plusieurs types de tubulures à perfusion en chlorure de polyvinyle, polyéthylène et polypropylène n’ont

montré aucune incompatibilité avec ACIDE ZOLEDRONIQUE RANBAXY.

Puisque aucune donnée n’est disponible sur la compatibilité d’ACIDE ZOLEDRONIQUE RANBAXY avec d’autres

substances administrées par voie intraveineuse, ACIDE ZOLEDRONIQUE RANBAXY ne doit pas être mélangé avec

d’autres médicaments ou substances et doit toujours être donné à travers une ligne de perfusion séparée.

Comment conserver ACIDE ZOLEDRONIQUE RANBAXY ?

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Ne pas utiliser ACIDE ZOLEDRONIQUE RANBAXY après la date de péremption mentionnée sur la boîte et le flacon.

La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Le flacon non ouvert ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Après ouverture, la solution pour perfusion diluée d’ACIDE ZOLEDRONIQUE RANBAXY doit être utilisée immédiatement

pour éviter toute contamination microbienne.

Autres

Sans objet.

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 13/02/2013

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ACIDE ZOLEDRONIQUE RANBAXY 4 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un flacon de 5 ml de solution à diluer contient 4 mg d’acide zolédronique (anhydre).

Un ml de solution à diluer contient 0,8528 mg d’acide zolédronique (monohydraté), correspondant à 0,8 mg d’acide

zolédronique (anhydre).

Excipients : un ml de solution à diluer contient 4,8 mg de citrate de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

Solution transparente et incolore, ne contenant pratiquement aucune particule visible, de pH d’environ 6,0 à 6,5 et

d’osmolarité comprise entre 240 et 325 mosmol/kg.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Prévention des complications osseuses (fractures pathologiques, compression médullaire, irradiation ou chirurgie osseuse,

hypercalcémie induite par des tumeurs) chez des patients adultes atteints de pathologie maligne à un stade avancé avec

atteinte osseuse.

Traitement de l’hypercalcémie induite par des tumeurs (TIH) chez des patients adultes.

4.2. Posologie et mode d'administration

ACIDE ZOLEDRONIQUE RANBAXY doit être uniquement prescrit et administré aux patients par des professionnels de

santé qui ont l’expérience de l’administration des bisphosphonates par voie intraveineuse.

Posologie

Prévention des complications osseuses chez des patients atteints de pathologie maligne à un stade avancé avec atteinte

osseuse

Adulte et sujet âgé

La dose recommandée dans la prévention des complications osseuses chez des patients atteints de pathologie maligne à

un stade avancé avec atteinte osseuse est de 4 mg d’acide zolédronique toutes les 3 à 4 semaines.

Les patients devront aussi recevoir, par voie orale, un apport de 500 mg de calcium et de 400 UI de vitamine D par jour.

La décision de traiter les patients ayant des métastases osseuses afin de prévenir les complications osseuses devra être

prise en tenant compte du fait que le délai d’action du traitement est de 2 à 3 mois.

Traitement de l’hypercalcémie induite par des tumeurs

Adulte et sujet âgé

La dose recommandée dans l’hypercalcémie (calcémie corrigée en fonction de l’albumine ≥ 12,0 mg/dl ou 3,0 mmol/l) est

une dose unique de 4 mg d’acide zolédronique.

Insuffisance rénale

TIH : le traitement par ACIDE ZOLEDRONIQUE RANBAXY des patients ayant une hypercalcémie induite par des tumeurs

et présentant également une atteinte rénale sévère devra être envisagé uniquement après l’évaluation des risques et des

bénéfices de ce traitement. Dans les études cliniques, les patients ayant une créatininémie > 400 µmol/l ou > 4,5 mg/dl ont

été exclus. Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une hypercalcémie induite par des

tumeurs avec une créatininémie < 400 µmol/l ou < 4,5 mg/dl (voir rubrique 4.4).

Prévention des complications osseuses chez des patients atteints de pathologie maligne à un stade avancé avec atteinte

osseuse

A l’initiation du traitement par ACIDE ZOLEDRONIQUE RANBAXY des patients avec un myélome multiple ou avec atteintes

osseuses métastatiques secondaires à des tumeurs solides, la créatininémie et la clairance à la créatinine (CLcr) devront

être évaluées. CLcr est calculée selon la formule de Cockcroft-Gault à partir de la créatininémie. ACIDE ZOLEDRONIQUE

RANBAXY n’est pas recommandé chez des patients présentant une atteinte rénale sévère avant l’initiation du traitement,

atteinte rénale qui est définie par une CLcr < 30 ml/min pour cette population. Dans les études cliniques menées avec

ACIDE ZOLEDRONIQUE RANBAXY, les patients ayant une créatininémie > 265 µmol/l ou 3,0 mg/dl étaient exclus.

Chez les patients avec des métastases osseuses présentant une atteinte rénale légère à modérée avant l’initiation du

traitement, atteinte rénale qui est définie par une CLcr de 30 à 60 ml/min, la dose recommandée d’ACIDE ZOLEDRONIQUE

RANBAXY est la suivante (voir rubrique 4.4).

Clairance à la créatinine initiale

(ml/min)

Dose recommandée d’ACIDE ZOLEDRONIQUE

RANBAXY*

> 60

4,0 mg d’acide zolédronique

50-60

3,5 mg* d’acide zolédronique

40-49

3,3 mg* d’acide zolédronique

30-39

3,0 mg* d’acide zolédronique

* Les doses ont été calculées en vue d’atteindre une valeur de l’ASC de 0,66 (mgh/l) (pour une CLcr = 75 ml/min). L’objectif

étant que chez les patients avec atteinte rénale, les doses réduites d’ACIDE ZOLEDRONIQUE RANBAXY permettent

d’obtenir la même ASC que celle observée chez des patients avec une clairance à la créatinine de 75 ml/min.

Après l’initiation du traitement, la créatininémie devra être mesurée avant chaque administration d’ACIDE ZOLEDRONIQUE

RANBAXY et le traitement devra être suspendu si la fonction rénale s’est détériorée. Dans les études cliniques l’altération

de la fonction rénale était définie comme suit :

une augmentation de 0,5 mg/dl ou 44 µmol/l chez les patients qui avaient une valeur de la créatinine de base normale (<

1,4 mg/dl ou < 124 µmol/l),

une augmentation de 1,0 mg/dl ou 88 µmol/l chez les patients qui avaient une valeur de la créatinine de base anormale (>

1,4 mg/dl ou > 124 µmol/l).

Dans les études cliniques, le traitement par ACIDE ZOLEDRONIQUE RANBAXY était repris uniquement lorsque la valeur

de la créatininémie était revenue à la valeur de base ± 10 % (voir rubrique 4.4). Le traitement par ACIDE ZOLEDRONIQUE

RANBAXY devra être repris à la même dose que celle administrée avant l’interruption du traitement.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de l’acide zolédronique chez les enfants âgés de 1 an à 17 ans n’ont pas été établies. Les données

actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.1 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être

formulée.

Mode d’administration

Voie intraveineuse.

ACIDE ZOLEDRONIQUE RANBAXY 4 mg solution à diluer pour perfusion, ensuite dilué dans 100 ml (voir rubrique 6.6),

doit être administré en une seule perfusion intraveineuse d’une durée d’au moins 15 minutes.

Chez les patients présentant une atteinte rénale légère à modérée, des doses réduites de ACIDE ZOLEDRONIQUE

RANBAXY sont recommandées (voir rubrique « Posologie » ci-dessus et rubrique 6.3).

Instructions pour préparer les doses réduites d’ACIDE ZOLEDRONIQUE RANBAXY

Prélever un volume approprié de la solution concentrée comme suit :

4,4 ml pour une dose de 3,5 mg

4,1 ml pour une dose de 3,3 mg

3,8 ml pour une dose de 3,0 mg

La quantité prélevée de la solution concentrée doit ensuite être diluée dans 100 ml de solution stérile de chlorure de sodium

à 0,9 % m/v (9 mg/ml) ou de solution de glucose à 5 % m/v. (50 mg/ml) La dose doit être administrée en perfusion

intraveineuse d’une durée d’au moins 15 minutes.

ACIDE ZOLEDRONIQUE RANBAXY solution à diluer pour perfusion ne doit pas être mélangée avec des solutions

contenant du calcium ou avec d’autres solutions pour perfusion contenant des cations divalents telle que la solution de

Ringer lactate et doit être administrée de manière dissociée des autres perfusions via une ligne séparée.

Les patients doivent être correctement hydratés avant et après l’administration d’ACIDE ZOLEDRONIQUE RANBAXY.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, à d’autres bisphosphonates ou à l’un des excipients listés en rubrique 6.1.

Allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Général

Les patients devront être évalués avant l’administration d’ACIDE ZOLEDRONIQUE RANBAXY pour s’assurer qu’ils sont

correctement hydratés.

L’hyperhydratation doit être évitée chez les patients présentant un risque d’insuffisance cardiaque.

Les paramètres métaboliques standards associés à l’hypercalcémie, tels que la calcémie, la phosphatémie et la

magnésémie, doivent être surveillés avec attention après initiation du traitement par ACIDE ZOLEDRONIQUE RANBAXY.

En cas d’hypocalcémie, d’hypophosphatémie ou d’hypomagnésémie, un traitement de supplémentation de courte durée

peut être nécessaire. Les patients ayant une hypercalcémie non traitée présentent généralement une atteinte de la fonction

rénale ; il est donc recommandé de surveiller avec précaution la fonction rénale.

La substance active contenue dans ACIDE ZOLEDRONIQUE RANBAXY est identique à celle d’ACLASTA (acide

zolédronique). Les patients traités par ACIDE ZOLEDRONIQUE RANBAXY ne doivent pas être traités par ACLASTA ni

aucun autre bisphosphonate de manière concomitante, étant donné que les effets de ces associations ne sont pas connus.

Insuffisance rénale

Les patients ayant une TIH et présentant une altération de la fonction rénale devront être évalués de façon appropriée pour

apprécier le rapport bénéfice/risque du traitement avec ACIDE ZOLEDRONIQUE RANBAXY.

La décision de traiter les patients ayant des métastases osseuses afin de prévenir les complications osseuses devra être

prise en tenant compte du fait que l’effet du traitement commence à s’observer au bout de 2 à 3 mois.

Comme avec d’autres bisphosphonates, ACIDE ZOLEDRONIQUE RANBAXY a été associé à des cas de

dysfonctionnements rénaux. Les facteurs qui peuvent augmenter le risque d’une altération de la fonction rénale comprennent

la déshydratation, l’insuffisance rénale préexistante, les cycles multiples d’ACIDE ZOLEDRONIQUE RANBAXY et d’autres

bisphosphonates, aussi bien que d’autres médicaments néphrotoxiques. Bien que le risque soit réduit en administrant sur 15

minutes la dose de 4 mg d’acide zolédronique, une altération de la fonction rénale peut cependant se produire. Une

altération rénale, une progression de l’insuffisance rénale et le cas de dialyse ont été rapportés chez des patients après une

dose initiale ou une seule dose d’acide zolédronique 4 mg. Des augmentations de la créatininémie peuvent aussi

s’observer, quoique moins fréquemment, chez quelques patients qui reçoivent ACIDE ZOLEDRONIQUE RANBAXY en

administration chronique aux doses recommandées pour la prévention des complications osseuses.

Les patients devront avoir un dosage de leur créatininémie avant chaque administration d’ACIDE ZOLEDRONIQUE

RANBAXY. En cas d’initiation de traitement chez des patients ayant des métastases osseuses et une atteinte rénale légère

à modérée, des doses plus faibles d’ACIDE ZOLEDRONIQUE RANBAXY sont recommandées. En cas d’altération de la

fonction rénale au cours du traitement, ACIDE ZOLEDRONIQUE RANBAXY devra être interrompu. ACIDE

ZOLEDRONIQUE RANBAXY devra être repris uniquement lorsque la créatininémie est revenue à la valeur de base ± 10 %.

Le traitement par ACIDE ZOLEDRONIQUE RANBAXY devra être repris à la même dose que celle administrée avant

l’interruption du traitement.

En raison de l’effet potentiel de l’acide zolédronique sur la fonction rénale, du manque de données de tolérance clinique

chez des patients ayant avant traitement une atteinte rénale sévère (définie dans les études cliniques, par une créatininémie

≥ 400 µmol/l ou ≥ 4,5 mg/dl chez des patients ayant une TIH et par une créatininémie ≥ 265 µmol/l ou ≥ 3,0 mg/dl chez des

patients atteints de pathologie maligne avec atteinte osseuse) et compte tenu des données pharmacocinétiques encore

limitées chez les patients ayant au départ une atteinte rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), l’utilisation de

ACIDE ZOLEDRONIQUE RANBAXY n’est pas recommandée chez des patients ayant une atteinte rénale sévère.

Insuffisance hépatique

Les données cliniques disponibles sont limitées chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, aussi aucune

recommandation spécifique ne peut être donnée pour cette population de patients.

Ostéonécrose de la mâchoire

Une ostéonécrose de la mâchoire (ONM) a été rapportée chez des patients, principalement chez ceux atteint d’un cancer et

traités par des médicaments qui inhibent la résorption osseuse, tel que ACIDE ZOLEDRONIQUE RANBAXY. La plupart de

ces patients recevaient aussi une chimiothérapie et des corticoïdes. La majorité des cas rapportés ont été associés à des

interventions dentaires telles qu’extraction dentaire. Plusieurs présentaient des signes d’infection localisée, y compris une

ostéomyélite.

Un examen dentaire avec des soins dentaires préventifs appropriés devra être pris en considération avant l’instauration d’un

traitement par bisphosphonates chez des patients présentant des facteurs de risque associés (par exemple : cancer,

chimiothérapie, corticoïdes ou mauvaise hygiène buccale).

Au cours du traitement, ces patients devront éviter dans la mesure du possible toutes interventions dentaires invasives. Pour

les patients qui développent une ostéonécrose de la mâchoire au cours d’un traitement par bisphosphonates, une chirurgie

dentaire peut aggraver cette atteinte. Pour les patients nécessitant une intervention dentaire, il n’y a pas de donnée

disponible suggérant que l’arrêt du traitement par bisphosphonates diminuerait le risque d’ostéonécrose de la mâchoire.

L’appréciation clinique du médecin traitant devrait orienter la prise en charge de chaque patient en se basant sur l’évaluation

individuelle du rapport bénéfice/risque.

Douleurs musculo-squelettiques

Après mise sur le marché, des douleurs osseuses, articulaires et/ou musculaires sévères ou occasionnellement invalidantes

ont été rapportées chez des patients traités par ACIDE ZOLEDRONIQUE RANBAXY. Toutefois de tels cas n’ont été

rapportés que peu fréquemment. Le délai d’apparition des symptômes varie d’un jour à plusieurs mois après le début du

traitement. Chez la majorité des patients ces symptômes ont régressé après l’arrêt du traitement. Une réapparition des

symptômes a été observée chez certains patients après la reprise du traitement avec ACIDE ZOLEDRONIQUE RANBAXY

ou avec un autre bisphosphonate.

Fractures atypiques du fémur

Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ont été rapportées sous bisphosphonates,

principalement chez des patients traités au long cours pour ostéoporose. Ces fractures transverses ou obliques courtes

peuvent survenir sur n’importe quelle partie du fémur du dessous du petit trochanter jusqu’au dessus de la zone

supracondylienne. Ces fractures surviennent après un traumatisme minime ou sans traumatisme, et certains patients

présentent une douleur dans la cuisse ou l’aine, souvent associée à des signes radiologiques de fractures de stress, des

semaines ou des mois avant la fracture fémorale. Les fractures sont souvent bilatérales ; par conséquent, le fémur

controlatéral doit être examiné chez les patients traités par bisphosphonates ayant eu une fracture fémorale diaphysaire.

Une mauvaise consolidation de ces fractures a été également rapportée. L’arrêt du traitement par bisphosphonates chez les

patients chez lesquels une fracture fémorale atypique est suspectée, doit être envisagé en fonction de l’évaluation du

bénéfice/risque pour le patient.

Durant le traitement par bisphosphonates, les patients doivent être informés que toute douleur au niveau de la cuisse, de la

hanche ou de l’aine doit être rapportée et tous les patients présentant de tels symptômes devront être examinés pour

rechercher une fracture fémorale atypique.

ACIDE ZOLEDRONIQUE RANBAXY contient du sodium.

Le taux de sodium est inférieur à 1 mmol par dose administrée, c’est à dire « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Au cours des études cliniques, l’acide zolédronique a été administré de façon concomitante avec des agents anticancéreux

classiques, des diurétiques, des antibiotiques et des analgésiques couramment utilisés sans survenue d’interactions

cliniquement significatives.

In vitro, l’acide zolédronique ne présente pas de liaison notable aux protéines plasmatiques et n’inhibe pas les enzymes du

cytochrome P450 humaines (voir rubrique 5.2) mais aucune étude clinique d’interaction proprement dite n’a été menée.

La prudence est conseillée lorsque les bisphosphonates sont administrés avec des aminosides, puisque les deux

substances peuvent avoir un effet additif, entraînant un taux plus faible de la calcémie sur des périodes plus longues que

celles requises.

La prudence est requise lorsqu’ACIDE ZOLEDRONIQUE RANBAXY est administré avec d’autres médicaments

potentiellement néphrotoxiques. Il faut aussi prêter attention à la survenue possible d’une hypomagnésémie pendant le

traitement.

Chez les patients atteints de myélome multiple, le risque d’altération de la fonction rénale peut être augmenté lorsqu’ACIDE

ZOLEDRONIQUE RANBAXY est utilisé en association avec la thalidomide.

Des cas d’ONM ont été rapportés chez des patients traités de façon concomitante par ACIDE ZOLEDRONIQUE RANBAXY

et des médicaments anti-angiogéniques.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données suffisantes concernant l’utilisation de l’acide zolédronique chez la femme enceinte. Des études

effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction avec l’acide zolédronique (voir rubrique 5.3). Le

risque potentiel en clinique n’est pas connu. ACIDE ZOLEDRONIQUE RANBAXY ne doit pas être utilisé pendant la

grossesse.

Allaitement

Il n’est pas établi si l’acide zolédronique est excrété dans le lait maternel. ACIDE ZOLEDRONIQUE RANBAXY est contre-

indiqué chez la femme qui allaite (voir rubrique 4.3).

Fécondité

Les potentiels effets délétères de l’acide zolédronique sur la fécondité des parents et de la génération F1 ont été évalués

chez le rat. Il a été observé des effets pharmacologiques majorés considérés comme liés à l’inhibition du métabolisme du

calcium osseux par le produit, résultant en une hypocalcémie péri-parturiente, un effet de classe des biphosphonates, une

dystocie et un arrêt anticipé de l’étude. Ainsi il n’a pas été possible d’éliminer un effet de l’acide zolédronique sur la fertilité

chez l’homme.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Des effets indésirables tels que vertiges et somnolence, peuvent avoir une influence sur l’aptitude à conduire des véhicules

et à utiliser des machines, par conséquent, la prudence est requise avec l’utilisation d’ACIDE ZOLEDRONIQUE RANBAXY

et la conduite ou l’utilisation de machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Il a généralement été rapporté une phase de réaction aigue dans les trois jours suivants l’administration d’ACIDE

ZOLEDRONIQUE RANBAXY avec des symptômes incluant douleur osseuse, fièvre, fatigue, arthralgies, myalgies et

frissons; ces symptômes se résolvent habituellement en quelques jours (voir la description des effets indésirables

sélectionnés).

Les risques importants identifiés avec ACIDE ZOLEDRONIQUE RANBAXY dans les indications approuvées sont les

suivants :

Atteinte de la fonction rénale, ostéonécrose de la mâchoire, phase de réaction aigue, hypocalcémie, effets indésirables

oculaires, fibrillation auriculaire, anaphylaxie. La fréquence de chacun de ces risques identifiés est présentée dans le

Tableau 1.

Tableau des effets indésirables

Les réactions indésirables suivantes, énumérées dans le Tableau 1, ont été collectées dans des études cliniques et les

signalements d’effets indésirables après commercialisation, principalement après l’administration chronique du traitement

par l’acide zolédronique :

Tableau 1

Les réactions indésirables sont classées par ordre de fréquence décroissante en utilisant la convention suivante : très

fréquente (≥ 1/10), fréquente (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquente (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (<

1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent :

anémie.

Peu fréquent :

thrombopénie, leucopénie.

Rare :

pancytopénie.

Affections du système immunitaire

Peu fréquent :

réaction d’hypersensibilité.

Rare :

œdème de Quincke (angioneurotique).

Affections psychiatriques

Peu fréquent :

anxiété, troubles du sommeil.

Rare :

confusion.

Affections du système nerveux

Fréquent :

Céphalée.

Peu fréquent :

étourdissements, paresthésie, trouble du goût,

hypoesthésie, hyperesthésie, tremblements,

somnolence.

Affections oculaires

Fréquent :

conjonctivite.

Peu fréquent :

vision trouble, sclérite et inflammation orbitale.

Très rare :

uvéite, épisclérite.

Affections cardiaques

Peu fréquent :

hypertension, hypotension, fibrillation

auriculaire, hypotension pouvant conduire à

une syncope ou un collapsus circulatoire.

Rare :

bradycardie.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent :

dyspnée, toux, bronchoconstriction.

Affections gastro-intestinales

Fréquent :

nausées, vomissements, anorexie.

Peu fréquent :

diarrhée, constipation, douleurs abdominales,

dyspepsie, stomatite, bouche sèche.

Affections de la peau et du tissus sous–cutané

Peu fréquent :

prurit, éruptions cutanées (y compris éruptions

érythémateuses et maculaires), transpiration

accrue.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent :

douleurs osseuses, myalgie, arthralgie,

douleur généralisée.

Peu fréquent :

crampes musculaires, ostéonécroses de la

mâchoire*.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent :

atteintes rénales.

Peu fréquent :

insuffisance rénale aiguë, hématurie,

protéinurie.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent :

fièvre, syndrome pseudo-grippal (y compris

fatigue, frissons, malaise et bouffée

vasomotrice).

Peu fréquent :

asthénie, œdème périphérique, réactions au

site d’injection (y compris douleurs, irritation,

tuméfaction, induration), douleur thoracique,

prise de poids, choc anaphylactique, urticaire.

Investigations

Très fréquent :

hypophosphatémie.

Fréquent

augmentation de la créatinémie et de

l’uricémie, hypocalcémie.

Peu fréquent

hypomagnésémie, hypokaliémie.

Rare

Hyperkaliémie, hypernatrémie

* Basé sur les essais cliniques avec revue des cas possibles d’ostéonécrose de la mâchoire.

Etant donné que ces rapports sont sujets à des facteurs de confusion, il n’est pas possible

d’établir de façon fiable une relation causale à l’exposition au médicament.

Description des réactions indésirables sélectionnées

Atteintes de la fonction rénale

Des altérations de la fonction rénale ont été signalées sous acide zolédronique. Dans une analyse poolée des données de

tolérance provenant des études d’enregistrement réalisées chez les patients ayant des tumeurs malignes d’origine osseuse

à un stade avancé traités pour la prévention des évènements musculo-squelettiques, la fréquence des cas d’insuffisance

rénale suspectés d’être en rapport avec l’acide zolédronique (effets indésirables) était la suivante : myélome multiple (3,2 %),

cancer de la prostate (3,1 %), cancer du sein (4,3 %), tumeurs du poumon et autres tumeurs solides (3,2 %). Les facteurs

pouvant accroître le risque de détérioration de la fonction rénale sont la déshydratation, les atteintes rénales préexistantes, la

répétition des cycles d’acide zolédronique ou d’autres bisphosphonates, l’utilisation concomitante de médicaments

néphrotoxiques et un temps de perfusion plus court que celui recommandé. L’altération de la fonction rénale, la progression

d’une insuffisance rénale et la dialyse ont été rapportées chez des patients après la première dose ou une unique dose de 4

mg d’acide zolédronique (voir rubrique 4.4).

Ostéonécrose de la mâchoire

Des cas d’ostéonécroses (principalement de la mâchoire) ont été rapportés, principalement chez des patients atteints d’un

cancer et traités par des médicaments qui inhibent la résorption osseuse, tel que ACIDE ZOLEDRONIQUE RANBAXY.

Beaucoup de ces patients présentaient des signes d’infection locale y compris une ostéomyélite et la majorité des cas

concernait des patients atteints d’un cancer et ayant subi une extraction dentaire ou d’autres chirurgies dentaires.

L’ostéonécrose de la mâchoire présente de multiples facteurs de risque documentés incluant le diagnostic d’un cancer, les

traitements associés (par exemple : chimiothérapie, radiothérapie, corticothérapie) et des affections associées (par exemple :

anémie, troubles de la coagulation, infection, maladie buccale préexistante). Bien que la causalité n’a pas été établie, il est

recommandé d’éviter une chirurgie dentaire dont la guérison pourrait être retardée (voir rubrique 4.4).

Fibrillation auriculaire

Au cours d’une étude de 3 ans, randomisée et contrôlée en double aveugle, qui a évalué l’efficacité et la tolérance de 5 mg

d’acide zolédronique administré une fois par an versus placebo dans le traitement de l’ostéoporose post-ménopausique

(OPM), l’incidence globale des fibrillations auriculaires a été de 2,5 % (96 sur 3 862) dans le bras acide zolédronique et de

1,9 % (75 sur 3 852) dans le bras placebo. Le taux de fibrillations auriculaires classées comme évènements indésirables

graves a été de 1,3 % (51 sur 3 862) dans le bras acide zolédronique et 0,6 % (22 sur 3 852) dans le bras placebo. Le

déséquilibre observé dans cette étude n’a pas été observé dans d’autres études avec l’acide zolédronique, y compris celles

avec l’acide zolédronique 4 mg administré toutes les 3-4 semaines chez les patients traités en oncologie. Le mécanisme de

l’augmentation de cette incidence des fibrillations auriculaires dans cette seule étude clinique n’est pas connu.

Réaction en phase aigue

Cet effet indésirable consiste en une constellation de symptômes qui incluent fièvre, myalgies, céphalées, douleurs des

extrémités, nausées, vomissements, diarrhée et arthralgies. Le délai d’apparition de ces symptômes est ≤ 3 jours après

perfusion d’acide zolédronique. L’ensemble de ces symptômes peut être présenté comme des symptômes « pseudo-

grippaux » ou « post-dose ».

Fractures atypiques du fémur

Après la commercialisation, les effets indésirables suivants ont été rapportés (fréquence rare) : fractures fémorales atypiques

sous-trochantériennes et diaphysaires (effets indésirables de classe des bisphosphonates).

4.9. Surdosage

L’expérience clinique d’un surdosage aigu d’acide zolédronique est limitée. L’administration par erreur de doses d’acide

zolédronique allant jusqu’à 48 mg a été rapportée. Les patients qui ont reçu des doses supérieures à celles recommandées

(voir rubrique 4.2) doivent être surveillés attentivement étant donné qu’une altération de la fonction rénale (y compris une

insuffisance rénale) et des anomalies des électrolytes sériques (incluant le calcium, le phosphore et le magnésium) ont été

observées. En présence d’une hypocalcémie, des perfusions de gluconate de calcium doivent être administrées en fonction

de la nécessité clinique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : médicaments pour le traitement de maladies osseuses, bisphosphonate, code

ATC : M05BA08

L’acide zolédronique appartient à la classe des bisphosphonates et agit principalement sur l’os. Il inhibe la résorption

ostéoclastique osseuse.

L’action sélective des bisphosphonates sur l’os découle de leur forte affinité pour l’os minéralisé mais le mécanisme

moléculaire précis, menant à l’inhibition de l’activité ostéoclastique n’est pas encore élucidé. Dans les études à long terme

menées chez l’animal, l’acide zolédronique inhibe la résorption osseuse sans effet défavorable sur la formation, la

minéralisation ou les propriétés mécaniques de l’os.

En plus d’être un puissant inhibiteur de la résorption osseuse, l’acide zolédronique possède également plusieurs propriétés

antitumorales qui pourraient contribuer à son efficacité globale dans le traitement de la maladie métastatique osseuse. Les

propriétés suivantes ont été démontrées dans des études pré-cliniques :

In vivo : inhibition de la résorption ostéoclastique osseuse qui altère le microenvironnement médullaire, le rendant moins

favorable à la croissance des cellules tumorales, activité anti-angiogénique et activité antalgique

In vitro : inhibition de la prolifération ostéoblastique, activité cytostatique directe et pro-apoptotique sur les cellules

tumorales, effet cytostatique synergique en association à d’autres médicaments anti-cancéreux, activité anti-

adhésion/invasion cellulaire.

Résultats des études cliniques dans la prévention des complications osseuses chez des patients atteints de pathologie

maligne à un stade avancé avec atteinte osseuse

La première étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo comparait l’acide zolédronique 4 mg au

placebo dans la prévention des complications osseuses (Skeletal Related Events : SREs) chez des patients présentant un

cancer de la prostate.

L’acide zolédronique 4 mg a réduit significativement la proportion de patients présentant au moins une complication osseuse

(SRE), a retardé le délai médian de survenue de la première complication osseuse de plus de 5 mois et a réduit l’incidence

annuelle de complications osseuses par patient (taux de morbidité osseuse). L’analyse des « événements multiples » a

montré une réduction de 36 % du risque de développer des SREs dans le groupe acide zolédronique 4 mg en comparaison

avec le groupe placebo. Les patients ayant reçu l’acide zolédronique 4 mg ont rapporté moins d’augmentation de la douleur

que ceux ayant reçu le placebo avec des différences significatives à 3, 9, 21 et 24 mois. Il y a eu moins de patients traités par

l’acide zolédronique 4 mg qui ont souffert de fractures pathologiques. Les effets du traitement étaient moins prononcés chez

les patients présentant des lésions blastiques. Les résultats d’efficacité sont rapportés dans le Tableau 2.

Dans une seconde étude comprenant des tumeurs solides autres que le cancer du sein ou le cancer de la prostate, l’acide

zolédronique 4 mg a réduit significativement la proportion de patients avec au moins une SRE, a retardé le délai médian de

survenue de la première complication osseuse de plus de 2 mois, et a réduit le taux de morbidité osseuse. L’analyse des «

événements multiples » a montré une réduction de 30,7 % du risque de développer des SREs dans le groupe acide

zolédronique 4 mg en comparaison avec le placebo. Les résultats d’efficacité sont rapportés dans le Tableau 3.

Tableau 2 : Résultats d’efficacité (Patients présentant un cancer de la prostate et recevant une hormonothérapie)

Toute complication osseuse

(TIH incluse)

Fractures*

Radiothérapie osseuse

Acide

zolédronique

4 mg

Placebo

Acide

zolédronique

4 mg

Placebo

Acide

zolédronique

4 mg

Placebo

Proportion de

patients avec

complications

osseuses (%)

Valeur p

0,228

0,052

0,119

Médiane de

survenue de

la 1

ère

complication

osseuse

(jours)

Valeur p

0,009

0,020

0,055

Taux de

morbidité

osseuse

0,77

1,47

0,20

0,45

0,42

0,89

Valeur p

0,005

0,023

0,060

Réduction du

risque de

développer

complications

osseuses

(analyse des

«événements

multiples ») **

36 %

NApp

NApp

Napp

Napp

Valeur p

0,002

NApp

Napp

* Incluant les fractures vertébrales et non-vertébrales

** Prendre en compte toutes les complications osseuses, aussi bien le nombre total que la durée entre chaque complication

au cours de l’étude

NA = Non Atteint

NApp = Non Applicable

Tableau 3 : Résultats d’efficacité (Patients présentant des tumeurs solides autres que cancer du sein ou cancer de la

prostate)

Toute complication osseuse

(TIH incluse)

Fractures*

Radiothérapie osseuse

Acide

zolédronique

4 mg

Placebo

Acide

zolédronique

4 mg

Placebo

Acide

zolédronique

4 mg

Placebo

Proportion de

patients avec

complications

osseuses (%)

Valeur p

0,039

0,064

0,173

Médiane de

survenue de

la 1ere

complication

osseuse

(jours)

Valeur p

0,009

0,020

0,055

Taux de

morbidité

osseuse

1,74

2,71

0,39

0,63

1,24

1,89

Valeur p

0,012

0,066

0,099

Réduction du

risque de

développer

complications

osseuses

(analyse des

«événements

multiples ») **

30,7

NApp

NApp

NApp

NApp

Valeur p

0,003

NApp

Napp

* Incluant les fractures vertébrales et non-vertébrales

** Prendre en compte toutes les complications osseuses, aussi bien le nombre total que la durée entre chaque complication

au cours de l’étude

NA = Non Atteint

NApp = Non Applicable

Dans une troisième étude de phase III, randomisée, en double aveugle, l’acide zolédronique 4 mg a été comparé à 90 mg de

pamidronate administrés toutes les 3 à 4 semaines chez des patients ayant un myélome multiple ou un cancer du sein avec

au moins une complication osseuse. Les résultats ont démontré que l’acide zolédronique 4 mg avait une efficacité

comparable à 90 mg de pamidronate dans la prévention des complications osseuses. L’analyse des « événements multiples

» a montré une réduction significative de 16 % du risque de développer des complications osseuses chez les patients traités

par l’acide zolédronique 4 mg en comparaison avec ceux traités par le pamidronate. Les résultats d’efficacité sont rapportés

dans le Tableau 4.

Tableau 4 : Résultats d’efficacité (patients présentant un cancer du sein ou un myélome multiple)

Toute complication osseuse

(TIH incluse)

Fractures*

Radiothérapie osseuse

Acide

zolédronique

4 mg

Pam 90 mg

Acide

zolédronique

4 mg

Pam 90 mg

Acide

zolédronique

4 mg

Pam 90 mg

Proportion de

patients avec

complications

osseuses (%)

Valeur p

0,198

0,653

0,037

Médiane de

survenue de

la 1

ère

complication

osseuse

(jours)

Valeur p

0,151

0,672

0,026

Taux de

morbidité

osseuse

1,04

1,39

0,53

0,60

0,47

0,71

Valeur p

0,084

0,614

0,015

Réduction du

risque de

développer

complications

osseuses

(analyse des

«événements

multiples ») **

NApp

NApp

NApp

NApp

Valeur p

0,030

NApp

NApp

* Incluant les fractures vertébrales et non-vertébrales

** Prend en compte toutes les complications osseuses, aussi bien le nombre total que la durée entre chaque complication au

cours de l’étude

NA = Non Atteint

NApp = Non Applicable

L’acide zolédronique 4 mg a aussi été étudié dans une étude randomisée, en double aveugle, controlée versus placebo,

chez 228 patients avec métastases osseuses documentées provenant d’un cancer du sein, pour évaluer l’effet de 4 mg

d’acide zolédronique sur l’incidence des complications osseuses (Skeletal Related Events : SREs) (déterminée comme le

rapport du nombre total de SREs (excluant l’hypercalcémie et ajusté en fonction des fractures antérieures), sur le temps

d’exposition au risque. Les patients recevaient 4 mg d’acide zolédronique ou du placebo toutes les 4 semaines pendant une

année. La répartition des patients entre le groupe traité par l’acide zolédronique et le groupe placebo était homogène.

L’incidence des SREs (complication/année-patient) était de 0,628 pour l’acide zolédronique et 1,096 pour le placebo. La

proportion de patients avec au moins une SRE (excluant l’hypercalcémie) était de 29,8 % dans le groupe traité par l’acide

zolédronique versus 49,6 % pour le groupe placebo (p=0,003).

Le temps médian d’apparition de la première SRE n’était pas encore atteint dans le groupe acide zolédronique à la fin de

l’étude et était significativement prolongé par comparaison au placebo (p= 0,007). Dans une analyse d’événements

multiples, l’acide zolédronique 4 mg a réduit le risque de SREs de 41 % par comparaison au placebo (risque relatif = 0,59, p

= 0,019).

Dans le groupe acide zolédronique, une amélioration statistiquement significative du score de douleur (utilisation de la «

Brief Pain Inventory » (BPI)) a été observée à 4 semaines et à tous les moments ultérieurs de l’étude, en comparaison au

placebo (figure 1). Le score de douleur avec l’acide zolédronique était constamment inférieur à celui observé à l’état initial et

il était accompagné d’une tendance à la réduction du score d’analgésie.

Figure 1 : Variations moyennes du score de douleur BPI par rapport à l’état initial. Pour la comparaison des traitements (4

mg d’acide zolédronique versus placebo) les différences statistiquement significatives sont annotées d’un astérisque (*p <

0,05)

Résultats des études cliniques dans le traitement des hypercalcémies induites par les tumeurs (TIH)

Les études cliniques dans l’hypercalcémie induite par des tumeurs (TIH) ont démontré que l’effet de l’acide zolédronique est

caractérisé par une baisse de la calcémie et de l’excrétion urinaire de calcium. Dans les études phase I de recherche de

doses, chez des patients présentant une hypercalcémie légère à modérée secondaire à des tumeurs (TIH), les doses

efficaces testées ont été approximativement de 1,2 à 2,5 mg.

Pour évaluer les effets de l’acide zolédronique 4 mg par rapport à 90 mg de pamidronate, les résultats de deux études pivots

multicentriques chez des patients ayant une TIH ont été combinés dans une analyse préalablement programmée. Il a été

observé une normalisation de la calcémie corrigée plus rapide au 4ème jour avec 8 mg d’acide zolédronique et au 7ème

jour avec 4 mg et 8 mg d’acide zolédronique. Les taux de réponse suivants ont été observés :

Tableau 5 : Pourcentage de patients ayant une réponse complète par jour dans les études TIH combinées :

ème

jour

ème

jour

ème

jour

Acide zolédronique 4

mg (n=86)

45,3 % (p=0,104)

82,6 % (p=0,005)*

88,4 % (p=0,002)*

Acide zolédronique 8

mg (n=90)

55,6 % (p=0,021)*

83,3 % (p=0,010)*

86,7 % (p=0,015)*

Pamidronate 90 mg

(n=99)

33,3 %

63,6 %

69,7 %

*valeurs p comparées au pamidronate

Le délai médian de normalisation de la calcémie a été de 4 jours. Le délai médian avant la rechute (réaugmentation de la

calcémie corrigée en fonction de l’albumine ≥ à 2,9 mmol/l) a été de 30 à 40 jours pour les patients traités par l’acide

zolédronique versus 17 jours pour ceux traités par 90 mg de pamidronate (p = 0,001 pour 4 mg et p = 0,007 pour 8 mg). Il n’y

a pas de différence statistiquement significative entre les deux doses d’acide zolédronique.

Dans les études cliniques, 69 patients qui ont rechuté ou qui étaient réfractaires au traitement initial (acide zolédronique 4

mg, 8 mg ou pamidronate 90 mg) ont été traités une seconde fois avec 8 mg d’acide zolédronique. Le taux de réponse chez

ces patients était environ de 52 %. Puisque ces patients ont été traités de nouveau uniquement par 8 mg d’acide

zolédronique, il n’y a pas de données disponibles qui permettent de comparer avec la dose de 4 mg.

Dans les études cliniques réalisées chez des patients avec hypercalcémie induite par des tumeurs, le profil global de

tolérance dans les trois groupes de traitement (acide zolédronique 4 mg et 8 mg et pamidronate 90 mg) était similaire en

nature et en sévérité.

Enfants

Résultats des études cliniques dans le traitement de l’osteogénèse imparfaite sévère chez les enfants âgés de 1 à 17 ans

Les effets de l’acide zolédronique administré par voie intraveineuse chez l’enfant (âgé de 1 à 17 ans) atteint d’ostéogénèse

imparfaite sévère (types I, III, et IV) ont été comparés avec le pamidronate administré par voie intraveineuse dans une étude

internationale, multicentrique, randomisée et en ouvert avec respectivement 74 et 76 patients dans chaque groupe de

traitement. La durée du traitement était de 12 mois précédée d’une période de sélection de 4 à 9 semaines pendant laquelle

une supplémentation en vitamine D et en calcium a été administrée pendant au moins 2 semaines. Dans le programme

clinique, les patients âgés de 1 à 3 ans recevaient 0,025 mg/kg d’acide zolédronique (jusqu’à une dose unique maximale de

0,35 mg) tous les 3 mois et les patients âgés de 3 à 17 ans recevaient 0,05 mg/kg d’acide zoledronique (jusqu’à une dose

unique maximale de 0,83 mg) tous les 3 mois. Une étude d’extension a été menée afin d’examiner la tolérance générale et

rénale à long terme de l’acide zolédronique une ou deux fois par an sur une période d’extension de 12 mois de traitement

chez les enfants ayant reçu un an de traitement soit par l’acide zolédronique soit par le pamidronate dans l’étude principale.

L’objectif principal de l’étude était le pourcentage de changement de la Densité Minérale Osseuse (DMO) au col fémoral

après 12 mois de traitement. Les effets estimés des traitements sur la DMO étaient similaires mais le design de l’essai n’était

pas suffisamment robuste pour établir la non infériorité d’efficacité de l’acide zolédronique. En particulier, il n’était pas

clairement démontré l’efficacité sur des fractures ou sur la douleur. Des fractures des os longs des extrémités inférieurs ont

été rapportés chez approximativement 24 % (fémur) et 14 % (tibia) des patients traités par l’acide zolédronique contre 12 %

et 5 % des patients traités par le pamidronate atteints d’ostéogenèse imparfaite sévère, sans tenir compte du type de maladie

et de la causalité mais l’incidence moyenne des fractures était comparable chez les patients traités par l’acide zolédronique

et chez ceux traités par le pamidronate : 43 % (32/74) contre 41 % (31/76). L’interprétation du risque de fracture est

compromis par le fait que les fractures sont des événements indésirables fréquents chez les patients atteints d’ostéogenèse

imparfaite sévère, du fait de la maladie.

Le type d’événements indésirables observés dans cette population était généralement similaire avec ceux précédemment

observés chez les adultes ayant un cancer des os avancé (voir rubrique 4.8). Les réactions indésirables présentées dans le

Tableau 6, sont classées par ordre de fréquence décroissante en utilisant la convention suivante : très fréquente (≥ 1/10),

fréquente (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquente (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000),

fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 6 : Réactions indésirables observées chez l’enfant atteint d’ostéogenèse imparfaite sévère

Affections du système nerveux

Fréquent :

céphalée.

Affections cardiaques

Fréquent :

tachycardie.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent :

rhino-pharyngite.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent :

nausées, vomissements

Fréquent :

douleurs abdominales.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent :

douleurs des extrémités, arthralgies, douleurs

musculo-squelettiques.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent :

fièvre, fatigue.

Fréquent

Réaction aiguë, douleurs

Investigations

Très fréquent

Hypocalcémie

Fréquent

Hyphophosphatémie

Les réactions indésirables apparaissant avec des fréquences < 5 % ont été médicalement évaluées et il a été montré que

ces cas sont en accord avec le profil de sécurité d’emploi bien établi de l’acide zolédronique (voir rubrique 4.8).

Chez l’enfant atteint d’ostéogenèse imparfaite sévère, l’acide zolédronique semble être associé à des risques plus

prononcés de réaction aiguë, d’hypocalcémie ou de tachycardie inexpliquée, en comparaison au pamidronate, mais cette

différence diminue après plusieurs perfusions.

L’Agence Européenne du Médicament a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées

avec l’acide zolédronique dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l’hypercalcémie

induite par des tumeurs et dans la prévention des complications osseuses chez des patients atteints de pathologie maligne à

un stade avancé avec atteinte osseuse (voir rubrique 4.2 pour les information concernant l’usage pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Des perfusions uniques et multiples de 5 et 15 minutes de 2, 4, 8 et 16 mg d’acide zolédronique chez 64 patients ayant des

métastases osseuses ont fourni les données pharmacocinétiques suivantes, qui sont dose-indépendantes.

Après le début de la perfusion d’acide zolédronique, les concentrations plasmatiques de l’acide zolédronique ont augmenté

rapidement pour atteindre leurs pics à la fin de la perfusion et pour ensuite diminuer rapidement à moins de 10 % du pic

après 4 heures et à moins de 1 % du pic après 24 heures, avec une période prolongée ultérieure de concentration très

basse, ne dépassant pas 0,1 % du pic avant la seconde perfusion d’acide zolédronique au jour 28.

L’acide zolédronique, administré par voie intraveineuse à une élimination triphasique : une disparition rapide biphasique de

la circulation sanguine, avec des demi-vies de t½

0,24 et t½

1,87 heure, suivie par une longue phase d’élimination avec

une demi-vie d’élimination terminale de t½

146 heures. Il n’y a pas d’accumulation plasmatique d’acide zolédronique après

administration de doses multiples tous les 28 jours. L’acide zolédronique n’est pas métabolisé et est excrété sous forme

inchangée par voie rénale. Au-delà des 24 premières heures, 39 ± 16 % de la dose administrée sont retrouvés dans les

urines, alors que la quantité restante est principalement liée au tissu osseux. A partir du tissu osseux, il est libéré très

lentement dans la circulation systémique et éliminé par voie rénale. La clairance corporelle totale est de 5,04 ± 2,5 l/h, est

indépendante de la dose et non affectée par le sexe, l’âge, la race et le poids corporel. L’augmentation de la durée de

perfusion de 5 à 15 minutes a entraîné une réduction de 30 % de la concentration de l’acide zolédronique en fin de perfusion

mais n’a pas modifié l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique par rapport au temps.

Comme cela est observé avec les autres bisphosphonates, la variabilité entre les patients des paramètres

pharmacocinétiques de l’acide zolédronique est élevée.

Aucune donnée pharmacocinétique concernant l’acide zolédronique n’est disponible chez les patients ayant une

hypercalcémie ou chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique. In vitro, l’acide zolédronique n’inhibe pas les

isoenzymes humaines du cytochrome P450, il ne subit pas de biotransformation, et dans les études animales, moins de 3 %

de la dose administrée sont retrouvés dans les fèces, suggérant l’absence de rôle significatif de la fonction hépatique dans

la pharmacocinétique de l’acide zolédronique.

La clairance rénale de l’acide zolédronique était corrélée à la clairance de la créatinine, la clairance rénale représentant 75

± 33 % de la clairance de la créatinine, qui atteint une moyenne de 84 ± 29 ml/min (extrêmes : 22 et 143 ml/min) chez 64

patients atteints d’un cancer. L’analyse de la population a montré que pour les patients ayant une clairance de la créatinine

de 20 ml/min (insuffisance rénale sévère) ou de 50 ml/min (insuffisance rénale modérée), la clairance prédictive

correspondante de l’acide zolédronique devrait être respectivement de 37 % ou de 72 %, de celle d’un patient ayant une

clairance de la créatinine de 84 ml/min. Des données pharmacocinétiques encore limitées sont disponibles uniquement

chez des patients avec une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min).

L’acide zolédronique ne possède pas d’affinité pour les composants cellulaires sanguins et la liaison aux protéines

plasmatiques est faible (approximativement 56 %) et indépendante de la concentration de l’acide zolédronique.

Populations particulières

Enfants

Les données limitées de pharmacocinétique chez l’enfant atteint d’osteogénèse imparfaite sévère suggèrent que la

pharmacocinétique de l’acide zolédronique chez l’enfant âgé de 3 à 17 ans est identique à celle de l’adulte à des taux

similaires en mg/kg. L’âge, le poids, le sexe et la clairance de la créatinine semblent ne pas avoir d’effet sur l’exposition à

l’acide zolédronique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Toxicité aiguë

La dose non létale la plus élevée en administration intraveineuse unique était de 10 mg/kg de poids corporel chez la souris

et de 0,6 mg/kg chez le rat.

Toxicité subchronique et chronique

L’acide zolédronique a été bien toléré lorsqu’il a été administré par voie sous-cutanée chez le rat et par voie intraveineuse

chez le chien, à des doses allant jusqu’à 0,02 mg/kg/j pendant 4 semaines. L’administration de 0,001 mg/kg/j par voie sous-

cutanée chez le rat et de 0,005 mg/kg une fois tous les 2 à 3 jours par voie intraveineuse chez le chien sur une période allant

jusqu’à 52 semaines a été également bien tolérée.

Le résultat le plus fréquent dans les études à doses répétées est une augmentation de la spongiose primaire dans les

métaphyses des os longs chez les animaux en cours de croissance à presque toutes les doses, un résultat qui reflète

l’activité pharmacologique du produit sur la résorption osseuse.

Les marges de sécurité relatives aux effets rénaux étaient étroites dans les études animales d’administration répétée par

voie parentérale et à long terme, mais les taux cumulés sans effets indésirables observés (NOAEL) à dose unique (1,6

mg/kg) et à doses répétées jusqu’à un mois (0,06Ŕ0,6 mg/kg/j) n’ont pas montré d’effets rénaux à des doses équivalentes ou

excédant la plus forte dose thérapeutique envisagée chez l’homme.

L’administration répétée à plus long terme de doses d’acide zolédronique voisines de la plus forte dose thérapeutique

envisageable chez l’homme, a produit des effets toxiques sur d’autres organes incluant le tractus gastrointestinal, le foie, la

rate, les poumons, et au niveau du site d’injection IV.

Toxicité sur la reproduction

L’acide zolédronique a présenté un effet tératogène chez le rat à des doses sous-cutanées ≥ 0,2 mg/kg. Bien qu’aucun effet

tératogène ou foetotoxique n’ait été observé chez le lapin, une toxicité maternelle a été mise en évidence. Une dystocie a été

observée chez le rat à la plus faible dose testée (0,01 mg/kg de poids corporel).

Mutagénicité et pouvoir carcinogène

L’acide zolédronique ne s’est pas révélé mutagène au cours des tests de mutagénicité, et les études de carcinogénicité

n’ont pas mis en évidence de pouvoir carcinogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol (E421), citrate de sodium, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

Pour éviter les incompatibilités potentielles, la solution d’ACIDE ZOLEDRONIQUE RANBAXY doit être diluée dans une

solution de chlorure de sodium à 0,9 % m/v (9 mg/ml) ou une solution de glucose à 5 % m/v (50 mg/ml).

ACIDE ZOLEDRONIQUE RANBAXY ne doit pas être mélangé avec des solutions contenant du calcium ou avec d’autres

solutions pour perfusion contenant des cations divalents telle que la solution de Ringer lactate et doit être administrée par

voie de perfusion séparée en solution intraveineuse unique.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après dilution de la solution : la stabilité physico-chimique de la solution diluée dans 100 ml de sérum physiologique à 0,9 %

m/v (9 mg/ml) ou de solution de glucose à 5 % m/v (50 mg/ml) a été démontrée pendant 24 heures à une température

comprise entre 2°C et 8°C.

Toutefois d’un point de vue microbiologique, la solution diluée doit être utilisée immédiatement. En cas d’utilisation non

immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de

l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C. La solution réfrigérée doit

ensuite revenir à température ambiante avant l’administration

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation de la solution pour perfusion après reconstitution, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

ACIDE ZOLEDRONIQUE RANBAXY se présente en boites de 1, 4 ou 10 flacons.

Flacon en plastique: flacon de 5 ml en plastique incolore et transparent (copolymère de cyclooléfines), muni d’un bouchon

gris en caoutchouc et d’une bague en aluminium avec une capsule flip-off en plastique.

Flacon en verre : flacon de 5 ml en verre de type I muni d’un bouchon gris en caoutchouc et d’une bague en aluminium avec

une capsule flip-off en plastique.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Avant l’administration, les 5 ml de la solution à diluer ou le volume prélevé nécessaire de la solution à diluer doivent être

dilués avec 100 ml de solution de perfusion exempte de calcium [solution de chlorure de sodium à 0,9 % m/v (9 mg/ml) ou

solution de glucose à 5 % m/v (50 mg/ml)].

Des informations supplémentaires sur la manipulation d’ACIDE ZOLEDRONIQUE RANBAXY, incluant la préparation des

réductions de doses sont fournies en rubrique 4.2.

La préparation doit se faire dans des conditions aseptiques. Réservé à un usage unique.

Seule une solution sans particule et sans coloration doit être utilisée.

Il est rappelé aux professionnels de santé que tout produit non utilisé ne doit pas être jeté au tout-à-l’égout.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES

11/15, Quai Dion Bouton

92800 PUTEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

267 927-2 ou 34009 267 927 2 5 : 1 flacon en plastique de 5 ml.

267 928-9 ou 34009 267 928 9 3 : 4 flacons en plastique de 5 ml.

267 929-5 ou 34009 267 929 5 4 : 10 flacons en plastique de 5 ml.

267 930-3 ou 34009 267 930 3 6 : 1 flacon en verre de 5 ml.

267 932-6 ou 34009 267 932 6 5 : 4 flacons en verre de 5 ml.

267 933-2 ou 34009 267 933 2 6 : 10 flacons en verre de 5 ml.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

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