VORICONAZOLE ACCORDPHARMA 50 mg tabletti, kalvopäällysteinen

Pakkausseloste: Tietoa käyttäjälle

Voriconazole Actavis 50 mg kalvopäällysteiset tabletit

Voriconazole Actavis 200 mg kalvopäällysteiset tabletit

vorikonatsoli

Lue tämä pakkausseloste huolellisesti ennen kuin aloitat lääkkeen käyttämisen, sillä se sisältää

sinulle tärkeitä tietoja.

Säilytä tämä pakkausseloste. Voit tarvita sitä myöhemmin.

Jos sinulla on kysyttävää, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan

puoleen.

Tämä lääke on määrätty vain sinulle eikä sitä tule antaa muiden käyttöön. Se voi aiheuttaa

haittaa muille, vaikka heillä olisikin samanlaiset oireet kuin sinulla.

Jos havaitset haittavaikutuksia, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan

puoleen. Tämä

koskee myös sellaisia mahdollisia haittavaikutuksia, joita ei ole mainittu tässä

pakkausselosteessa. Ks. kohta 4.

Tässä pakkausselosteessa kerrotaan:

Mitä Voriconazole Actavis on ja mihin sitä käytetään

Mitä sinun on tiedettävä, ennen kuin otat Voriconazole Actavista

Miten Voriconazole Actavista otetaan

Mahdolliset haittavaikutukset

Voriconazole Actaviksen säilyttäminen

Pakkauksen sisältö ja muuta tietoa

1.

Mitä Voriconazole Actavis on ja mihin sitä käytetään

Voriconazole Actavis sisältää vaikuttavana aineena vorikonatsolia. Voriconazole Actavis on

sienilääke. Se vaikuttaa tappamalla infektioita aiheuttavat sienet tai pysäyttämällä niiden kasvun.

Sitä käytetään aikuisten ja yli 2-vuotiaiden lasten hoitoon seuraavissa sairauksissa:

invasiivinen aspergilloosi (tietyntyyppinen sieni-infektio, jonka aiheuttaja on Aspergillus sp)

kandidemia (toisentyyppinen sieni-infektio,

jonka aiheuttaja on Candida sp) ei-neutropeenisilla

potilailla (potilaat, joiden valkosolumäärä ei ole epänormaalin matala)

vaikea-asteiset invasiiviset Candida sp. -infektiot, joissa sieni on vastustuskykyinen

flukonatsolille (toiselle sienilääkkeelle)

vaikea-asteiset sieni-infektiot,

joiden aiheuttaja on Scedosporium sp. tai Fusarium sp (kaksi eri

sienilajia).

Voriconazole Actavis on tarkoitettu potilaille,

joilla on pahenevia ja mahdollisesti henkeä uhkaavia

sieni-infektioita.

Sieni-infektioiden

esto korkean riskin luuydinsiirteen saaneilla potilailla.

Tätä lääkettä saa käyttää vain lääkärin valvonnan alaisena.

Vorikonatsolia, jota Voriconazole Actavis sisältää, voidaan joskus käyttää myös muiden kuin tässä

pakkausselosteessa mainittujen sairauksien hoitoon. Kysy neuvoa lääkäriltä, apteekkihenkilökunnalta

tai muulta terveydenhuollon ammattilaiselta tarvittaessa ja noudata aina heiltä saamiasi ohjeita.

2.

Mitä sinun on tiedettävä, ennen kuin otat Voriconazole Actavista

Älä ota Voriconazole Actavista

jos olet allerginen vorikonatsolille

tai tämän lääkkeen jollekin

muulle aineelle (lueteltu kohdassa

On hyvin tärkeää, että ilmoitat lääkärille tai apteekkihenkilökunnalle,

jos parhaillaan käytät tai olet

äskettäin käyttänyt muita lääkkeitä, myös lääkkeitä, joita lääkäri ei ole määrännyt, tai

rohdosvalmisteita.

Seuraavia lääkkeitä ei saa käyttää samanaikaisesti Voriconazole Actavis -kuurin aikana:

Terfenadiini (allergialääke)

Astemitsoli (allergialääke)

Sisapridi (vatsalääke)

Pimotsidi (psyykenlääke)

Kinidiini

(rytmihäiriölääke)

Rifampisiini

(tuberkuloosilääke)

Efavirentsi (HIV-lääke), kun annostus on vähintään 400 mg kerran vuorokaudessa

Karbamatsepiini (epilepsialääke)

Fenobarbitaali (vaikea-asteisen unettomuuden ja epilepsiakohtausten hoitoon käytettävä lääke)

Torajyväalkaloidit

(esimerkiksi ergotamiini, dihydroergotamiini; migreenilääkkeitä)

Sirolimuusi

(elinsiirtopotilaiden

käyttämä lääke)

Ritonaviiri (HIV-lääke), kun annostus on vähintään 400 mg kahdesti vuorokaudessa

Mäkikuisma (kasvirohdosvalmiste).

Varoitukset ja varotoimet

Keskustele lääkärin kanssa ennen kuin otat Voriconazole Actavista

jos olet saanut allergisen reaktion muista atsolilääkkeistä

jos sinulla on tai on ollut maksasairauksia. Jos sinulla on maksasairaus, lääkärisi saattaa määrätä

sinulle tavallista pienemmän Voriconazole Actavis -annoksen. Lääkärisi tulee myös tarkkailla

maksasi toimintaa verikokein Voriconazole Actavis -hoidon aikana.

jos sinulla tiedetään olevan sydänlihassairaus, epäsäännöllinen sydämensyke, hidas

sydämensyke tai sydänsähkökäyrän (EKG, elektrokardiogrammi) poikkeama, jota kutsutaan

”pitkäksi QTc-oireyhtymäksi”.

Sinun on vältettävä kaikkea auringonvaloa ja altistumista auringolle hoidon aikana. On tärkeää suojata

iho auringolta ja käyttää aurinkovoidetta, jossa on korkea suojakerroin, koska ihon herkkyys auringon

UV-säteilylle voi lisääntyä. Nämä varotoimet koskevat myös lapsia.

Voriconazole Actavis -hoidon aikana:

Kerro heti lääkärille, jos saat

auringonpolttaman

vaikea-asteisen ihottuman tai rakkuloita

luukipua.

Jos sinulle ilmaantuu edellä kuvatun kaltaisia ihosairauksia, lääkärisi voi ohjata sinut

ihotautilääkärille,

joka voi arvionsa pohjalta päättää, että säännölliset kontrollit ovat tärkeitä. On

olemassa pieni mahdollisuus,

että Voriconazole Actaviksen pitkäaikainen käyttö voi johtaa ihosyövän

kehittymiseen.

Lääkärisi tulee seurata maksa- ja munuaistoimintaasi

verikokein.

Lapset ja nuoret

Voriconazole Actavista ei saa antaa alle 2-vuotiaille lapsille.

Muut lääkevalmisteet ja Voriconazole Actavis

Kerro lääkärille tai apteekkihenkilökunnalle,

jos parhaillaan otat tai olet äskettäin ottanut tai saatat

ottaa muita lääkkeitä.

Jotkut lääkkeet saattavat muuttaa Voriconazole Actaviksen vaikutusta tai Voriconazole Actavis voi

muuttaa niiden vaikutusta, jos niitä otetaan samanaikaisesti.

Kerro lääkärillesi, jos saat seuraavaa lääkettä, koska tällöin samanaikaista Voriconazole Actavis -

hoitoa on mahdollisuuksien

mukaan vältettävä:

Ritonaviiri (HIV-lääke), kun annostus on 100 mg kahdesti vuorokaudessa.

Kerro lääkärillesi, jos otat jompaakumpaa seuraavista lääkkeistä, koska tällöin samanaikaista

Voriconazole Actavis -hoitoa on mahdollisuuksien

mukaan vältettävä, ja vorikonatsoliannosta on ehkä

muutettava:

Rifabutiini (tuberkuloosilääke). Jos käytät jo rifabutiinia, verenkuvaasi ja rifabutiinin

aiheuttamia haittavaikutuksia on seurattava.

Fenytoiini (epilepsialääke). Jos käytät jo fenytoiinia, fenytoiinipitoisuutta veressäsi on

seurattava Voriconazole Actavis -hoidon aikana ja annostasi voidaan joutua muuttamaan.

Kerro lääkärillesi, jos otat jotain seuraavista lääkkeistä, koska annoksen muuttamista tai seurantaa

voidaan tarvita, jotta voidaan tarkistaa, että kyseisillä lääkkeillä ja/tai Voriconazole Actaviksella on

yhä haluttu vaikutus:

Varfariini ja muut antikoagulantit (esimerkiksi fenprokumoni, asenokumaroli; veren hyytymistä

hidastavia lääkkeitä)

Siklosporiini (elinsiirtopotilaiden

käyttämä lääke)

Takrolimuusi (elinsiirtopotilaiden käyttämä lääke)

Sulfonyyliureat (esim. tolbutamidi,

glipitsidi

ja glyburidi) (diabeteslääkkeitä)

Statiinit (esim. atorvastatiini, simvastatiini) (kolesterolia alentavia lääkkeitä)

Bentsodiatsepiinit (esim. midatsolaami, triatsolaami) (vaikea-asteisen unettomuuden ja stressin

hoitoon käytettäviä lääkkeitä)

Omepratsoli (mahahaavalääke)

Suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet (jos käytät Voriconazole Actavista samanaikaisesti suun

kautta otettavien ehkäisyvalmisteiden kanssa, sinulla voi ilmetä haittavaikutuksia, kuten

pahoinvointia ja kuukautishäiriöitä)

Vinka-alkaloidit

(esim. vinkristiini

ja vinblastiini)

(syöpälääkkeitä)

Indinaviiri

ja muut HIV-proteaasin estäjät (HIV-lääkkeitä)

Ei-nukleosidiset käänteiskopioijaentsyymin

estäjät (esim. efavirentsi, delavirdiini, nevirapiini)

(HIV-lääkkeitä) (joitakin efavirentsiannoksia EI voi ottaa samaan aikaan Voriconazole

Actaviksen kanssa)

Metadoni (heroiiniriippuvuuden hoitoon)

Alfentaniili ja fentanyyli sekä muut lyhytvaikutteiset opiaatit, kuten sufentaniili (kirurgisten

toimenpiteiden yhteydessä käytettävät kipulääkkeet)

Oksikodoni ja muut pitkävaikutteiset opiaatit, kuten hydrokodoni (kohtalaisen tai vaikea-

asteisen kivun hoitoon)

Ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet (esim. ibuprofeeni, diklofenaakki) (kivun ja tulehduksen

hoitoon)

Flukonatsoli (sieni-infektiolääke)

Everolimuusi (pitkälle edenneen munuaissyövän ja elinsiirtopotilaiden hoidossa käytettävä

lääke).

Raskaus ja imetys

Voriconazole Actavista ei saa käyttää raskauden aikana, ellei lääkärisi toisin määrää. Hedelmällisessä

iässä olevien naisten tulee käyttää luotettavaa ehkäisymenetelmää. Ota välittömästi yhteys lääkäriisi,

jos tulet raskaaksi Voriconazole Actaviksen käytön aikana.

Jos olet raskaana tai imetät, epäilet olevasi raskaana tai jos suunnittelet lapsen hankkimista, kysy

lääkäriltä tai apteekista neuvoa ennen tämän lääkkeen käyttöä.

Ajaminen ja koneiden käyttö

Voriconazole Actavis saattaa aiheuttaa näön sumentumista tai epämiellyttävää valonarkuutta. Jos näitä

oireita esiintyy, vältä autolla ajoa ja koneiden käyttöä. Ota yhteys lääkäriisi, jos koet tällaisia oireita.

Lääke voi heikentää kykyä kuljettaa moottoriajoneuvoa tai tehdä tarkkaa keskittymistä vaativia

tehtäviä. On omalla vastuullasi arvioida, pystytkö näihin tehtäviin lääkehoidon aikana. Lääkkeen

vaikutuksia ja haittavaikutuksia on kuvattu muissa kappaleissa. Lue koko pakkausseloste

opastukseksesi. Keskustele lääkärin tai apteekkihenkilökunnan kanssa, jos olet epävarma.

Voriconazole Actavis sisältää laktoosia.

Jos tiedät, että et siedä joitakin sokereita, käänny lääkärin puoleen ennen tämän lääkevalmisteen

käyttämistä.

3.

Miten Voriconazole Actavista otetaan

Käytä tätä lääkettä juuri siten kuin lääkäri on määrännyt. Tarkista ohjeet lääkäriltä tai apteekista, jos

olet epävarma.

Lääkärisi määrää sinulle annoksen painosi ja infektion tyypin mukaan.

Aikuisten suositusannos (mukaan lukien iäkkäät potilaat) on seuraava:

Tabletit

Vähintään 40 kg painavat

potilaat

Alle 40 kg painavat potilaat

Annos ensimmäisten 24 tunnin

aikana

(Kyllästysannos)

400 mg 12 tunnin välein

ensimmäisten 24 tunnin aikana

200 mg 12 tunnin välein

ensimmäisten 24 tunnin

aikana

Annos ensimmäisten

24 tunnin jälkeen

(Ylläpitoannos)

200 mg kahdesti

vuorokaudessa

100 mg kahdesti

vuorokaudessa

Hoitovasteen mukaan lääkärisi voi suurentaa vuorokausiannoksen 300 mg:aan kahdesti

vuorokaudessa. Lääkäri voi päättää pienentää annosta, jos sinulla on lievä tai kohtalainen kirroosi.

Käyttö lapsille ja nuorille

Lasten ja nuorten suositusannos on seuraava:

Tabletit

Lapset 2 vuodesta alle

12-vuotiaisiin ja 12 - 14-

vuotiaat nuoret, jotka

painavat alle 50 kg

12 - 14-vuotiaat nuoret, jotka

painavat 50 kg tai enemmän,

sekä kaikki yli 14-vuotiaat

nuoret

Annos ensimmäisten 24 tunnin

aikana

(Kyllästysannos)

Hoitosi aloitetaan infuusiona.

400 mg 12 tunnin välein

ensimmäisten 24 tunnin

aikana

Annos ensimmäisten

24 tunnin jälkeen

(Ylläpitoannos)

9 mg/kg kahdesti

vuorokaudessa

(enimmäisannos

350 mg kahdesti

vuorokaudessa)

200 mg kahdesti

vuorokaudessa

Hoitovasteen mukaan lääkärisi voi joko suurentaa tai pienentää vuorokausiannosta.

Tabletteja voidaan antaa vain, jos lapsi pystyy nielemään tabletin.

Ota tablettisi ainakin tuntia ennen tai jälkeen aterian. Niele tabletti kokonaisena veden kanssa.

Jos sinä tai lapsesi otatte Voriconazole Actavista sieni-infektioiden

estämiseen, lääkäri voi lopettaa

Voriconazole Actaviksen antamisen, jos sinulla tai lapsellasi ilmenee hoitoon liittyviä

haittavaikutuksia.

Jos otat enemmän Voriconazole Actavista kuin sinun pitäisi

Jos otat enemmän tabletteja kuin sinulle on määrätty (tai jos joku muu ottaa sinun tablettejasi), sinun

on otettava välittömästi yhteys lääkäriin tai mentävä päivystyspoliklinikalle lähimpään sairaalaan. Ota

Voriconazole Actavis -pakkauksesi mukaan. Voit kokea epätavallista herkkyyttä valolle, jos käytät

enemmän Voriconazole Actavista kuin sinun pitäisi. Jos olet ottanut liian suuren lääkeannoksen tai

vaikkapa lapsi on ottanut lääkettä vahingossa, ota aina yhteyttä lääkäriin, sairaalaan tai

Myrkytystietokeskukseen (puh. 09 471 977) riskien arvioimiseksi ja lisäohjeiden saamiseksi.

Jos unohdat ottaa Voriconazole Actavista

On tärkeää ottaa Voriconazole Actavis -tabletit säännöllisesti aina samaan aikaan päivästä. Jos

unohdat ottaa yhden lääkeannoksen, ota seuraava annos oikeaan aikaan. Älä ota kaksinkertaista

annosta korvataksesi unohtamasi kerta-annoksen.

Jos lopetat Voriconazole Actaviksen käytön

On osoitettu, että kun kaikki annokset otetaan oikeaan aikaan, lääkkeesi tehokkuus voi lisääntyä

huomattavasti. Siksi on tärkeää jatkaa Voriconazole Actaviksen ottamista oikein edellä mainitulla

tavalla, ellei lääkärisi kehota sinua lopettamaan hoitoa.

Jatka Voriconazole Actavis -kuuria niin kauan kuin lääkärisi määrää. Älä lopeta hoitoa aikaisemmin,

sillä infektio ei ehkä ole parantunut. Pitkiä hoitojaksoja saatetaan tarvita ehkäisemään infektion

uudelleenpuhkeaminen potilailla, joilla on heikentynyt immuniteetti,

tai niillä,

joilla on vaikea-

asteinen infektio.

Kun lääkärisi lopettaa Voriconazole Actavis -hoidon, sinun ei pitäisi huomata mitään vaikutuksia.

Jos sinulla on kysymyksiä tämän lääkkeen käytöstä, käänny lääkärin, apteekkihenkilökunnan tai

sairaanhoitajan puoleen.

4.

Mahdolliset haittavaikutukset

Kuten kaikki lääkkeet, tämäkin lääke voi aiheuttaa haittavaikutuksia. Kaikki eivät kuitenkaan niitä saa.

Useimmat haittavaikutukset ovat todennäköisesti lieviä ja ohimeneviä, jos niitä esiintyy. Jotkut

haittavaikutukset voivat kuitenkin olla vakavia ja vaatia lääkärin hoitoa.

Vaikea-asteiset haittavaikutukset – Lopeta Voriconazole Actaviksen käyttö ja ota välittömästi

yhteys lääkäriin

ihottuma

keltaisuus, muutokset maksan toimintaa mittaavissa verikokeissa

haimatulehdus

Muut haittavaikutukset

Hyvin yleiset haittavaikutukset (voi esiintyä yli yhdellä kymmenestä käyttäjästä):

näön heikkeneminen (muutokset näkökyvyssä, mukaan lukien näön sumeneminen, värinäön

muutokset, silmien poikkeava valonarkuus, värisokeus, silmän häiriö, valorenkaiden näkeminen,

hämäräsokeus, näkökyvyn vaihtelu, valonvälähdysten näkeminen, näköaura, näöntarkkuuden

heikkeneminen, näköaistimuksen kirkkaus, osan puuttuminen tavanomaisesta näkökentästä,

pisteet näkökentässä)

kuume

ihottuma

pahoinvointi,

oksentelu, ripuli

päänsärky

raajojen turvotus

vatsakipu

hengitysvaikeudet

kohonneet maksaentsyymiarvot

Yleiset haittavaikutukset (voi esiintyä enintään yhdellä kymmenestä käyttäjästä):

poskiontelotulehdus,

ientulehdus, vilunväristykset, voimattomuus

tietyntyyppisten punasolujen (joskus immuunijärjestelmään liittyvä) ja/tai valkosolujen (joskus

kuumeen yhteydessä) määrän vähäinen tai vaikea pieneneminen, verenhyytymiseen

osallistuvien verihiutaleiden määrän pieneneminen

allergiset reaktiot tai immuunivasteen voimistuminen

verensokerin lasku, veren kaliumarvon pieneneminen, veren natriumarvon pieneneminen

ahdistuneisuus, masennus, sekavuus, kiihtyneisyys,

kyvyttömyys nukkua, hallusinaatiot

kouristukset, vapinat tai kontrolloimattomat lihasten liikkeet, kihelmöinti tai epänormaalit

tuntemukset iholla, lihasjänteyden lisääntyminen, uneliaisuus, heitehuimaus

verenvuoto silmässä

sydämen rytmihäiriöt, mukaan lukien hyvin nopea tai hyvin hidas sydämensyke, pyörtyminen

verenpaineen lasku, laskimotulehdus (johon voi liittyä veritulpan muodostuminen)

äkillinen hengitysvaikeus, rintakipu, kasvojen (suun, huulten ja silmänympärysten) turvotus,

nesteen kertyminen keuhkoihin

ummetus, ruoansulatushäiriöt, huulitulehdus

keltaisuus, maksatulehdus ja maksavaurio

ihottumat, jotka voivat johtaa vaikea-asteisiin ihorakkuloihin ja ihon kuoriutumiseen, jolle on

luonteenomaista tasainen punainen alue iholla, joka on peittynyt pienillä yhteen sulautuneilla

kyhmyillä,

ihon punoitus

kutina

hiustenlähtö

selkäkipu

munuaisten vajaatoiminta, verta virtsassa, munuaisten toimintakokeiden tulosten muutokset.

Melko harvinaiset haittavaikutukset (voi esiintyä enintään yhdellä sadasta käyttäjästä):

vilustumisen kaltaiset oireet, ruoansulatuskanavan ärsytys ja tulehdus, ruoansulatuskanavan

tulehdus, joka aiheuttaa antibiootteihin

liittyvää ripulia, imusuontentulehdus

vatsan sisäseinää ja vatsaelintä peittävän ohuen kudoksen tulehdus

imusolmukkeiden

suureneminen (voi toisinaan olla kivuliasta), luuytimen vajaatoiminta,

lisääntynyt eosinofiilien määrä

lisämunuaisen vajaatoiminta, kilpirauhasen vajaatoiminta

epänormaali aivotoiminta,

Parkinsonin tautia muistuttavat oireet, hermovaurio, joka aiheuttaa

puutumista, kipua, kihelmöintiä tai polttelua käsissä tai jaloissa

tasapainovaikeudet, lihasten yhteistoimintavaikeus

aivoturvotus

kaksoiskuvat, vaikea-asteiset silmävaivat mukaan lukien silmä- ja luomikipu sekä -tulehdukset,

epänormaalit silmänliikkeet,

näköhermon vaurio, joka johtaa näön heikkenemiseen, näköhermon

nystyn turpoaminen

tuntoaistin heikkeneminen

makuaistin häiriö

kuulovaikeudet, korvien soiminen, huimaus

tiettyjen sisäelinten tulehdus (haima ja pohjukaissuoli), kielen turvotus ja tulehdus

maksanlaajentuma, maksan vajaatoiminta, sappirakkosairaus, sappikivitauti

niveltulehdus, ihonalaisten laskimoiden tulehdus (johon voi liittyä verihyytymän

muodostuminen)

munuaistulehdus, valkuaista virtsassa, munuaisvaurio

erittäin nopea sydämensyke tai sydämenlyöntien jääminen väliin, johon voi liittyä

epäsäännöllisiä sähköimpulsseja

epänormaali sydänsähkökäyrä (EKG)

veren kolesterolin kohoaminen, veren virtsa-aineen kohoaminen

allergiset ihoreaktiot (joskus vaikea-asteiset), mukaan lukien hengenvaarallinen ihosairaus, joka

aiheuttaa kipeitä rakkuloita ja haavaumia iholle ja limakalvoille,

etenkin suuhun, ihotulehdus,

nokkosihottuma, auringonpolttama tai vaikea-asteinen valolle tai auringolle altistumisen

jälkeinen ihoreaktio, ihon punoitus ja ärsytys, ihon punainen tai purppurainen värinmuutos, joka

voi johtua matalasta verihiutaleiden määrästä, ekseema

reaktio injektiokohdassa

Harvinaiset haittavaikutukset (voi esiintyä enintään yhdellä tuhannesta käyttäjästä):

kilpirauhasen liikatoiminta

aivotoiminnan heikkeneminen, joka on maksasairauden vaikea-asteinen sivuvaikutus

näköhermon säikeiden suurimman osan tuhoutuminen, sarveiskalvon samentuminen, tahdosta

riippumattomat silmänliikkeet

rakkulainen valoihottuma

häiriö, jossa kehon immuunijärjestelmä hyökkää ääreishermoston osaa vastaan

sydämen rytmi- ja johtumishäiriöt

(joskus hengenvaarallisia)

hengenvaarallinen allerginen reaktio

veren hyytymisjärjestelmän häiriö

allergiset ihoreaktiot (joskus vaikea-asteisia), mukaan lukien verinahan, ihonalaisen kudoksen,

limakalvojen ja limakalvonalaisten kudosten nopea turpoaminen (edeema), paksu, punainen iho,

jossa on kutisevia ja kipeitä läikkiä ja hopeanhohtoisia ihosuomuja, ihon ja limakalvojen

ärsytys,

hengenvaarallinen ihosairaus, joka aiheuttaa orvaskeden, ihon pintakerroksen, irtoamisen

laajalta alueelta sen alla olevista ihokerroksista

pienet, kuivat, hilseilevät iholäiskät, jotka joskus paksuuntuvat ja joissa on piikkejä tai

sarveistumia.

Haittavaikutukset, joiden yleisyyttä ei tunneta:

pisamat ja pigmenttiläiskät

Muut merkittävät haittavaikutukset, joiden yleisyyttä ei tunneta, mutta joista on kerrottava lääkärille

välittömästi:

ihosyöpä

luuta ympäröivän kudoksen tulehdus

punaiset, hilseilevät läiskät tai renkaanmuotoiset ihovauriot, jotka voivat olla oire

autoimmuunisairaudesta, jonka nimi on ihon lupus erythematosus

Koska Voriconazole Actaviksen tiedetään vaikuttavan maksaan ja munuaisiin, lääkärin pitää tutkia

maksa- ja munuaistoimintosi verikokein. Kerro lääkärillesi, jos sinulla on mahakipua tai jos ulosteesi

muuttuu poikkeavaksi.

Ihosyöpää on raportoitu potilailla, jotka ovat saaneet pitkäkestoista Voriconazole Actavis -hoitoa.

Auringonpolttamaa tai vaikea-asteisia valolle tai auringolle altistumisen jälkeisiä ihoreaktioita esiintyi

useammin lapsilla. Jos sinä tai lapsesi saatte ihosairauksia, lääkäri saattaa antaa lähetteen

ihotautilääkärille,

joka saattaa tapaamisen jälkeen päättää, että sinun tai lapsesi on käytävä

vastaanotolla säännöllisesti. Lapsilla havaittiin myös useammin kohonneita maksaentsyymiarvoja.

Jos jokin näistä haittavaikutuksista on häiritsevä tai ei häviä hoidon kuluessa, ota yhteys lääkäriisi.

Haittavaikutuksista ilmoittaminen

Jos havaitset haittavaikutuksia, kerro niistä lääkärille, apteekkihenkilökunnalle tai sairaanhoitajalle.

Tämä koskee myös sellaisia mahdollisia haittavaikutuksia, joita ei ole mainittu tässä

pakkausselosteessa. Voit ilmoittaa haittavaikutuksista myös suoraan (ks. yhteystiedot alla).

Ilmoittamalla haittavaikutuksista voit auttaa saamaan enemmän tietoa tämän lääkevalmisteen

turvallisuudesta.

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea,

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri,

PL 55, 00034 Fimea.

5.

Voriconazole Actaviksen säilyttäminen

Ei lasten ulottuville

eikä näkyville.

Älä käytä tätä lääkettä pakkauksessa tai läpipainopakkauksessa mainitun viimeisen käyttöpäivämäärän

"EXP" jälkeen. Viimeinen käyttöpäivämäärä tarkoittaa kuukauden viimeistä päivää.

Tämä lääkevalmiste ei edellytä erityisiä säilytysolosuhteita.

Lääkkeitä ei tule heittää viemäriin eikä hävittää talousjätteiden mukana. Kysy käyttämättömien

lääkkeiden hävittämisestä apteekista. Näin menetellen suojelet luontoa.

6.

Pakkauksen sisältö ja muuta tietoa

Mitä Voriconazole Actavis sisältää

Vaikuttava aine on vorikonatsoli. Yksi tabletti sisältää 50 mg vorikonatsolia.

Vaikuttava aine on vorikonatsoli. Yksi tabletti sisältää 200 mg vorikonatsolia.

Muut aineet ovat laktoosimonohydraatti, mikrokiteinen selluloosa, kroskarmelloosinatrium,

povidoni K29/32, magnesiumstearaatti, hypromelloosi

6cP, titaanidioksidi

(E171), makrogoli

3350 ja triasetiini.

Lääkevalmisteen kuvaus ja pakkauskoko (-koot)

Voriconazole Actavis 50 mg kalvopäällysteiset tabletit ovat valkoisia 7 mm:n pyöreitä tabletteja,

joiden toisella puolella on merkintä VC50.

Voriconazole Actavis 200 mg kalvopäällysteiset tabletit ovat valkoisia 15,5 x 7,9 mm:n soikeita

tabletteja, joiden toisella puolella on merkintä VC200.

Voriconazole Actavis 50 mg kalvopäällysteiset tabletit ovat saatavana 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 98 ja

100 tabletin pakkauksissa.

Voriconazole Actavis 200 mg kalvopäällysteiset tabletit ovat saatavana 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 98

ja 100 tabletin pakkauksissa.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Myyntiluvan haltija ja valmistaja

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegur 76-78

IS-200 Hafnarfjörður

Islanti

Valmistajat

Actavis Ltd.

BLB016, Bulebel Industrial Estate

Zejtun ZTN 3000

Malta

Actavis ehf.

Reykjavikurvegur 78

IS-220 Hafnarfjörður

Islanti

Tämä pakkausseloste on tarkistettu viimeksi 22.02.2016

Bipacksedel: Information till användaren

Voriconazole Actavis 50 mg filmdragerade tabletter

Voriconazole Actavis 200 mg filmdragerade tabletter

vorikonazol

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar använda detta läkemedel. Den innehåller

information som är viktig för dig.

Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare eller apotekspersonal.

Detta läkemedel har ordinerats enbart åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om

de uppvisar sjukdomstecken som liknar dina.

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4.

I denna bipacksedel finns information om följande:

Vad Voriconazole Actavis är och vad det används för

Vad du behöver veta innan du använder Voriconazole Actavis

Hur du använder Voriconazole Actavis

Eventuella biverkningar

Hur Voriconazole Actavis ska förvaras

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1.

Vad Voriconazole Actavis är och vad det används för

Voriconazole Actavis innehåller den aktiva substansen vorikonazol. Voriconazole Actavis är ett

läkemedel mot svampinfektioner. Det verkar genom att döda eller stoppa tillväxten av de svampar som

orsakar infektionerna.

Läkemedlet används för att behandla patienter (vuxna och barn från 2 års ålder) med:

invasiv aspergillos (en typ av svampinfektion som orsakas av Aspergillus sp.)

candidemi (en annan typ av svampinfektion som orsakas av Candida sp.) hos icke-neutropena

patienter (patienter utan onormalt lågt antal vita blodkroppar)

svåra invasiva Candida sp.- infektioner när svampen är motståndskraftig mot Flukonazol (ett

annat svampläkemedel)

svåra svampinfektioner som orsakas av Scedosporium sp. eller Fusarium sp. (två olika

svamparter).

Voriconazole Actavis är avsett för patienter med försämrade och eventuellt livshotande

svampinfektioner.

Förebyggande behandling hos stamcellstransplanterade patienter med hög risk för att utveckla

svampinfektion.

Den här produkten ska endast användas under övervakning av en läkare.

Vorikonazol

som finns i Voriconazole Actavis kan också vara godkänd för att behandla andra

sjukdomar

som inte nämns i denna produktinformation.

Fråga läkare, apotek eller annan

hälsovårdspersonal om du har ytterligare frågor och följ alltid deras instruktion.

2.

Vad du behöver veta innan du använder Voriconazole Actavis

Ta inte Voriconazole Actavis:

om du är allergisk mot vorikonazol eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i

avsnitt 6).

Det är mycket viktigt att du talar om för din läkare eller apotekspersonal om du tar eller har tagit några

andra läkemedel, även receptfria sådana, eller naturläkemedel.

Följande läkemedel får inte tas under din behandling med Voriconazole Actavis:

Terfenadin (används mot allergi)

Astemizol (används mot allergi)

Cisaprid (används mot magbesvär)

Pimozid (används vid behandling av psykisk sjukdom)

Kinidin (används mot oregelbunden hjärtrytm)

Rifampicin (används vid behandling av tuberkulos)

Efavirenz (används för behandling av HIV) vid doser om 400 mg eller mer två gånger dagligen

Karbamazepin (används vid behandling av kramper)

Fenolbarbital (används mot svåra sömnbesvär och kramper)

Ergotalkaloider (t.ex. ergotamin, dihydroergotamin; används mot migrän)

Sirolimus (används till transplanterade patienter)

Ritonavir (används vid behandling av HIV) vid doser om 400 mg eller mer en gång dagligen

Johannesört (naturläkemedel).

Varningar och försiktighet

Tala med läkare innan du tar Voriconazole Actavis om:

du tidigare har fått en allergisk reaktion mot andra azoler.

du har eller tidigare har haft en leversjukdom. Om du har en leversjukdom kan läkaren skriva ut

en lägre dos Voriconazole Actavis. Din läkare ska även kontrollera din leverfunktion genom

blodprover under tiden som du behandlas med Voriconazole Actavis.

du har en känd sjukdom i hjärtats muskulatur, oregelbunden hjärtrytm, långsam hjärtrytm eller

en EKG-förändring som kallas ”långt QTc-syndrom”.

Undvik allt solljus och exponering för solen under tiden som du behandlas med läkemedlet. Det är

viktigt att täcka utsatta delar av huden och att använda solskyddsmedel med hög solskyddsfaktor

(SPF) eftersom huden kan bli mer känslig för solens UV-strålar. Dessa försiktighetsåtgärder gäller

även barn.

När du behandlas med Voriconazole Actavis ska du

omedelbart tala om för läkare om du får

solskador

allvarliga hudutslag eller blåsor

smärtor i skelettet

Om du får ovanstående besvär kan läkaren remittera dig till en hudspecialist, som efter en konsultation

kan besluta att det är viktigt att du blir undersökt regelbundet. Det finns en liten risk att utveckla

hudcancer under långvarig användning av Voriconazole Actavis.

Din läkare kontrollerar lever- och njurfunktion med blodprover.

Barn och ungdomar

Voriconazole Actavis ska inte ges till barn under 2 år.

Andra läkemedel och Voriconazole Actavis

Tala om för läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra

läkemedel.

Vissa läkemedel kan påverka eller påverkas av samtidig användning av Voriconazole Actavis.

Tala om för din läkare om du tar följande läkemedel eftersom samtidig behandling med Voriconazole

Actavis ska undvikas om så är möjligt:

Ritonavir (används vid behandling av HIV) vid doser om 100 mg två gånger dagligen

Tala om för din läkare om du tar något av följande läkemedel eftersom samtidig behandling med

Voriconazole Actavis ska undvikas om möjligt, och dosjustering av vorikonazol kan behövas:

Rifabutin (används vid behandling av tuberkulos). Om du redan behandlas med rifabutin måste

dina blodvärden och biverkningar följas.

Fenytoin (används vid behandling av epilepsi). Om du redan behandlas med fenytoin måste

koncentrationen av fenytoin i blodet följas under behandlingen med Voriconazole Actavis och

dosen kan behöva justeras.

Tala om för din läkare om du tar något av följande läkemedel eftersom en dosjustering eller kontroll

kan behöva göras för att se till att dessa läkemedel och/eller Voriconazole Actavis fortfarande har

önskad effekt:

Warfarin och andra blodförtunnande läkemedel (t.ex. fenprokumon, acenokumarol; som

används för att hämma blodets förmåga att levra sig)

Ciklosporin (används till transplanterade patienter)

Takrolimus (används till transplanterade patienter)

Sulfonureider (t.ex. tolbutamid, glipizid

och glyburid) (används mot diabetes)

Statiner (t.ex. atorvastatin, simvastatin) (kolesterolsänkande läkemedel)

Benzodiazepiner (t.ex. midazolam, triazolam) (används mot svåra sömnbesvär och stress)

Omeprazol (används vid behandling av magsår)

P-piller (om du tar Voriconazole Actavis samtidigt som du använder p-piller kan du få

biverkningar som illamående och menstruationsrubbningar)

Vinkaalkaloider (t.ex. vinkristin och vinblastin) (används vid behandling av cancer)

Indinavir och andra HIV-proteashämmare (används vid behandling av HIV)

Icke-nukleosida omvänt transkriptas-hämmare (t.ex. efavirenz, delavirdin, nevirapin) (används

vid behandling av HIV) (vissa doser av efavirenz får INTE användas samtidigt som

Voriconazole Actavis)

Metadon (används för att behandla heroinmissbruk)

Alfentanil och fentanyl och andra kortverkande opiater som sufentanil (smärtstillande

läkemedel som används vid kirurgiska ingrepp)

Oxykodon och andra långverkande opiater som hydrokodon (används vid måttlig till svår

smärta)

Icke-steroida antiinflammatoriska medel (t.ex. ibuprofen, diklofenak) (används för att behandla

smärta och inflammation)

Flukonazol (används vid svampinfektioner)

Everolimus (används vid behandling av avancerad njurcancer och hos transplanterade patienter)

Graviditet och amning

Voriconazole Actavis får inte användas under graviditet, om inte din läkare har föreskrivit detta.

Tillförlitligt

preventivmedel ska användas av kvinnor i fertil ålder. Kontakta omedelbart din läkare om

du blir gravid under tiden du tar Voriconazole Actavis.

Om du är gravid eller ammar, tror att du kan vara gravid eller planerar att skaffa barn, rådfråga läkare

eller apotekspersonal innan du använder detta läkemedel.

Körförmåga och användning av maskiner

Voriconazole Actavis kan orsaka dimsyn eller obehaglig ljuskänslighet. Kör inte bil och använd inga

maskiner under tiden som du upplever detta. Kontakta din läkare om du upplever detta.

Du är själv ansvarig för att bedöma om du är i kondition att framföra motorfordon eller utföra

arbeten som kräver skärpt uppmärksamhet. En av faktorerna som kan påverka din förmåga i dessa

avseenden är användning

av läkemedel på grund av deras effekter och/eller biverkningar.

Beskrivning

av dessa effekter och biverkningar

finns i andra avsnitt. Läs därför all information

denna bipacksedel

för vägledning. Diskutera med din läkare eller apotekspersonal om du är

osäker.

Voriconazole Actavis innehåller laktos

Om din läkare har talat om för dig att du är överkänslig för vissa sockerarter bör du rådfråga din läkare

innan du använder detta läkemedel.

3.

Hur du använder Voriconazole Actavis

Använd alltid detta läkemedel exakt enligt anvisningar från läkare samt enligt beskrivning i denna

bipacksedel. Rådfråga läkare eller apotekspersonal om du är osäker.

Din läkare bestämmer dosen beroende på din vikt och den typ av infektion som du har.

Rekommenderad dos för vuxna (inklusive äldre patienter) är följande:

Tabletter

Patienter 40 kg eller över

Patienter under 40 kg

Dosering de första 24 timmarna

(laddningsdos)

400 mg var 12:e timme under

de första 24 timmarna

200 mg var 12:e timme under

de första 24 timmarna

Dosering efter de första 24

timmarna

(underhållsdos)

200 mg två gånger dagligen

100 mg två gånger dagligen

Beroende på hur behandlingen fungerar kan läkaren ordinera en höjning av dosen till 300 mg två

gånger dagligen. Läkaren kan ordinera en sänkning av dosen om du har lätt till måttligt nedsatt

leverfunktion.

Användning för barn och ungdomar

Rekommenderad dos till barn och ungdomar är följande:

Tabletter

Barn från 2 år och upp

till 12 år och ungdomar 12-

14 år som väger mindre än

50 kg

Ungdomar 12-14 år som

väger 50 kg eller mer; samt

ungdomar äldre än 14 år

Dosering de första 24 timmarna

(laddningsdos)

Behandlingen kommer att

påbörjas som en infusion

400 mg var 12:e timme under

de första 24 timmarna

Dosering efter de första 24

timmarna

(underhållsdos)

9 mg/kg två gånger dagligen

(maximal dos är

350 mg två gånger dagligen)

200 mg två gånger dagligen

Beroende på hur behandlingen fungerar kan läkaren ordinera en höjning eller sänkning av den dagliga

dosen.

Tabletter får endast ges till barn som kan svälja tabletter.

Ta tabletten minst en timme före eller en timme efter en måltid. Svälj tabletten hel tillsammans med

vatten.

Om du eller ditt barn tar Voriconazole Actavis för att förebygga svampinfektioner kan läkaren sluta att

ge Voriconazole Actavis om du eller ditt barn får biverkningar som orsakas av behandlingen.

Om du har använt för stor mängd av Voriconazole Actavis

Om du tar fler tabletter än föreskrivet (eller om någon annan tar dina tabletter) måste du rådfråga

läkare eller omedelbart åka till akutmottagningen på närmaste sjukhus. Ta med förpackningen med

Voriconazole Actavis. Du kan känna av en onormal ljuskänslighet om du tar för mycket Voriconazole

Actavis.

Om du fått i dig för stor mängd läkemedel eller om t.ex. ett barn fått i sig läkemedlet av misstag

kontakta läkare, sjukhus eller Giftinformationscentralen

(tel. 09 471 977) för bedömning

av risken

samt rådgivning.

Om du har glömt att använda Voriconazole Actavis

Det är viktigt att du tar dina tabletter Voriconazole Actavis regelbundet vid samma tidpunkt varje dag.

Om du glömmer att ta en dos, ta nästa dos som planerat. Ta inte dubbel dos för att kompensera för

glömd dos.

Om du slutar att använda Voriconazole Actavis

Det har visats att effekten av ditt läkemedel väsentligt kan öka om alla doser tas vid den rätta

tidpunkten. Om inte din läkare säger åt dig att sluta behandlingen är det därför viktigt att fortsätta ta

Voriconazole Actavis som beskrivits ovan.

Fortsätt att ta Voriconazole Actavis tills din läkare säger till dig att sluta. Avsluta inte behandlingen i

förtid eftersom infektionen då kanske inte läker ut. Patienter med försvagat immunsystem eller de med

svåra infektioner kan behöva långtidsbehandling

för att förhindra att infektionen återkommer.

När behandlingen med Voriconazole Actavis avbryts av din läkare bör du inte märka av några

biverkningar.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel kontakta läkare, sjuksköterska eller apotekspersonal.

4.

Eventuella biverkningar

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få

dem.

Om några biverkningar uppträder är de flesta förmodligen obetydliga eller tillfälliga. Vissa kan dock

vara allvarliga och kräva medicinsk vård.

Allvarliga biverkningar - sluta ta Voriconazole Actavis och uppsök genast läkare

Utslag

Gulsot, förändrade blodprovsresultat för leverfunktionen

Inflammation i bukspottkörteln

Övriga biverkningar

Mycket vanliga biverkningar (förekommer hos fler än 1 av 10 användare):

Synnedsättningar (synförändringarr, inklusive dimsyn, förändrat färgseende, onormal

överkänslighet för ljus, färgblindhet, ögonstörningar, upplevelse av halofenomen, nattblindhet,

gungande synupplevelse, blixtar i synfältet, visuell aura, nedsatt synskärpa, förstärkt

synupplevelse av ljus, förlust av delar av det normala synfältet, fläckar framför ögonen)

Feber

Utslag

Illamående, kräkningar, diarré

Huvudvärk

Svullnad i armar och ben

Magsmärtor

Andningssvårigheter

Förhöjda leverenzymvärden

Vanliga biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 10 användare):

Bihåleinflammation,

inflammation i tandköttet, frossa, kraftlöshet

Minskat antal, även kraftigt, av vissa typer av röda (ibland immunrelaterade) och/eller vita

blodkroppar (ibland med feber), minskat antal trombocyter (blodplättar) - celler som hjälper till

vid blodets levring

Allergiska reaktioner eller överdriven immunrespons

Lågt blodsocker, låga kalium- och natriumnivåer i blodet

Oro, depression, förvirring, rastlöshet, sömnsvårigheter, hallucinationer

Krampanfall, darrningar eller okontrollerade muskelrörelser, stickningar eller onormala

hudförnimmelser, ökad muskelspänning, sömnighet, yrsel

Blödning i ögat

Störningar i hjärtrytmen inklusive snabb puls, långsam puls, svimning

Lågt blodtryck, inflammation i vener (som kan leda till blodproppsbildning)

Akuta andningsbesvär, bröstsmärta, svullnad i ansiktet (mun, läppar och runt ögonen), vatten i

lungorna

Muntorrhet, förstoppning, inflammation i läpparna

Gulsot, inflammation i levern och leverskada

Hudutslag som kan leda till allvarlig blåsbildning

och fjällande hud som kännetecknas av ett

plant, rött hudområde som är täckt av små sammanflytande knottror, hudrodnad

Klåda

Håravfall

Ryggsmärtor

Njursvikt, blod i urinen, förändrade njurfunktionsvärden

Mindre vanliga biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 100 användare):

Influensaliknande symtom, irritation och inflammation i magtarmkanalen, inflammation i

magtarmkanalen som orsakar antibiotikaassocierad diarré, inflammation i lymfkärlen

Inflammation i den tunna hinna som täcker bukväggens insida och bukorganen

Förstorade lymkörtlar (ibland smärtsamma), benmärgssvikt, ökade halter av eosinofiler

Försämrad binjurefunktion,

underaktiv sköldkörtel

Onormal hjärnfunktion, Parkisonliknande symtom, nervskada som orsakar domningar, smärta,

stickningar eller sveda i händer eller fötter

Försämrad balans- och koordinationsförmåga

Hjärnsvullnad

Dubbelseende, allvarliga tillstånd i ögat däribland: smärta och inflammation av öga och

ögonlock,onormala ögonrörelser, skada på synnerven som leder till synnedsättning, svullnad av

synnervspapillen

Nedsatt beröringssinne

Förändrat smaksinne

Hörselsvårigheter, öronsusningar, svindel

Inflammation i vissa invärtes organ - bukspottkörteln och tolvfingertarmen, svullen och

inflammerad tunga

Leverförstoring, leversvikt, gallbesvär, gallsten

Ledinflammation, inflammation i vener under huden (som kan leda till blodproppsbildning)

Njurinflammation, äggvita i urinen

Hjärtklappning eller oregelbunden hjärtrytm

Onormalt EKG

Höjd halt av kolesterol i blodet, ökad mängd urea i blodet

Allergiska hudreaktioner (ibland allvarliga), inklusive livshotande hudsjukdomar som orsakar

smärtsamma blåsor och sår på hud och slemhinnor, särskilt i munnen, inflammation i huden,

nässelutslag, solskada eller allvarliga hudreaktioner efter exponering för ljus eller sol,

hudrodnad och irritation, röd eller lila missfärgning av huden som kan bero på minskat antal

blodplättar, eksem

Reaktion vid injektionsstället

Sällsynta biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 1 000 patienter):

Överaktiv sköldkörtel

Försämrad hjärnfunktion som är en allvarlig komplikation till leversjukdom

Förlust av merparten av fibrerna i synnerven, grumling av hornhinnan, ofrivilliga ögonrörelser

Bullös fotosensitivitet

En rubbning där kroppens immunsystem angriper delar av det perifera nervsystemet

Rubbningar i hjärtrytmen eller överledningen i hjärtat (ibland livshotande)

Livshotande allergisk reaktion

Förändringar i blodets förmåga att levra sig

Allergiska hudreaktioner (ibland svåra), inklusive snabb svullnad (ödem) av ”läderhuden”

(dermis), subkutan vävnad, slemhinnor och vävnad under slemhinnor, kliande eller ömmande

fläckar av tjock, röd hud med silverfärgade hudfjäll, irritation av huden och slemhinnorna,

livshotande hudsjukdom som medför att stora delar av hudens yttersta skikt (epidermis) lossnar

från underliggande hudskikt

Små fläckar med torr och fjällande hud, ibland förtjockad med hudhorn

Biverkningar utan känd frekvens:

Fräknar och pigmentfläckar

Andra allvarliga biverkningar med okänd frekvens som genast ska rapporteras till läkare:

Hudcancer

Inflammation i vävnad som omger skelettet

Röda, fjällande fläckar eller ringformade hudförändringar som kan vara symtom på en

autoimmun sjukdom som kallas kutan lupus erythematosus.

Eftersom Voriconazole Actavis kan påverka lever och njurar bör din läkare kontrollera lever- och

njurfunktion med blodprover. Kontakta din läkare om du får ont i magen eller om din avföring har en

annorlunda konsistens.

Hudcancer har rapporterats hos patienter som behandlats med Voriconazole Actavis under lång tid.

Solskada eller allvarliga hudreaktioner efter exponering för ljus eller sol var vanligare hos barn. Om

du eller ditt barn utvecklar hudbesvär kan läkaren remittera dig eller ditt barn till en dermatolog som

efter konsultation kan besluta att det är viktigt för dig eller ditt barn att undersökas regelbundet.

Förhöjda leverenzymvärden sågs också oftare hos barn.

Kontakta läkare om någon av dessa biverkningar kvarstår eller blir besvärliga.

Rapportering av biverkningar

Om du får biverkningar, tala med läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska. Detta gäller även

biverkningar som inte nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar direkt (se

detaljer nedan). Genom att rapportera biverkningar kan du bidra till att öka informationen om

läkemedels säkerhet.

webbplats: www.fimea.fi. Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea,

Biverkningsregistret, PB 55, 00034 Fimea.

5.

Hur Voriconazole Actavis ska förvaras

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Används före utgångsdatum som anges på kartongen och blisterförpackningen efter ”EXP”.

Utgångsdatumet är den sista dagen i angiven månad.

Detta läkemedel behöver inte förvaras vid någon särskild temperatur eller luftfuktighet.

Läkemedel ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man

kastar läkemedel som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Innehållsdeklaration

Den aktiva substansen är vorikonazol. Varje tablett innehåller 50 mg vorikonazol.

Den aktiva substansen är vorikonazol. Varje tablett innehåller 200 mg vorikonazol.

Övriga ingredienser är laktosmonohydrat, mikrokristallin

cellulosa, kroskarmellosnatrium,

povidon K29/32, magnesiumstearat, hypromellos 6cP, titandioxid (E171), makrogol 3350,

triacetin.

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

Voriconazole Actavis 50 mg filmdragerade tabletter är 7 mm runda och vita med märkningen ”VC50”

på ena sidan.

Voriconazole Actavis 200 mg filmdragerade tabletter är vita och ovala med måtten 15,5 x 7,9 mm och

märkningen ”VC200” på ena sidan.

Voriconazole Actavis 50 mg filmdragerade tabletter finns i förpackningsstorlekarna 10, 14, 20, 28, 30,

50, 56, 98 och 100 tabletter.

Voriconazole Actavis 200 mg filmdragerade tabletter finns i förpackningsstorlekarna 10, 14, 20, 28,

30, 50, 56, 98 och 100 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Innehavare av godkännande för försäljning och tillverkare

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegur 76-78 Hafnarfjordur

Island

Valmistajat

Actavis Ltd.

BLB016, Bulebel Industrial Estate

Zejtun ZTN 3000

Malta

Actavis ehf.

Reykjavikurvegur 78

IS-220, Hafnarfjördur

Island

Denna bipacksedel ändrades senast 22.02.2016

1.

LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Voriconazole Actavis 50 mg kalvopäällysteiset tabletit

Voriconazole Actavis 200 mg kalvopäällysteiset tabletit

2.

VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi tabletti sisältää 50 mg vorikonatsolia.

Yksi tabletti sisältää 200 mg vorikonatsolia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: Yksi tabletti sisältää 44,95 mg laktoosimonohydraattia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: Yksi tabletti sisältää 179,78 mg laktoosimonohydraattia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.

LÄÄKEMUOTO

Valkoinen 7 mm:n pyöreä kaksoiskupera kalvopäällysteinen tabletti, jonka toisella puolella on

merkintä "VC50".

Valkoinen 15,5 x 7,9 mm:n soikea kaksoiskupera kalvopäällysteinen tabletti, jonka toisella puolella on

merkintä "VC200".

4.

KLIINISET TIEDOT

4.1

Käyttöaiheet

Vorikonatsoli on laajakirjoinen triatsoleihin kuuluva sienilääke, ja sen käyttöaiheet aikuisille ja

vähintään 2-vuotiaille lapsille ovat seuraavat:

Invasiivisen aspergilloosin hoito.

Kandidemian hoito potilailla,

joilla ei ole neutropeniaa.

Flukonatsoliresistenttien,

vaikea-asteisten, invasiivisten Candida-infektioiden hoito (C. krusei

mukaan lukien).

Scedosporium- ja Fusarium-lajien aiheuttamien vaikea-asteisten sieni-infektioiden hoito.

Voriconazole Actavista saa antaa pääasiallisesti potilaille, joilla on progressiivisia, mahdollisesti

henkeäuhkaavia infektioita.

Invasiivisten sieni-infektioiden

profylaksia korkean riskin allogeenisen hematopoieettisen

kantasolusiirteen (HSCT) saannin yhteydessä.

4.2

Annostus ja antotapa

Annostus

Potilasta on seurattava elektrolyyttitasapainon häiriöiden, kuten hypokalemian, hypomagnesemian ja

hypokalsemian, varalta sekä ennen vorikonatsolihoidon

aloittamista että sen aikana, ja häiriöt on

tarvittaessa korjattava (ks. kohta 4.4).

Vorikonatsolia voi olla saatavilla myös eri vahvuuksina ja lääkemuotoina, kuten 200 mg

infuusiokuiva-aine, liuosta varten ja 40 mg/ml jauhe oraalisuspensiota varten.

Hoito

Aikuiset:

Hoito on aloitettava noudattaen joko laskimoon tai suun kautta annettavalle Voriconazole Actavis -

hoidolle määriteltyä kyllästysannostusta, jotta 1. päivänä päästäisiin vakaata tilaa lähellä olevaan

plasmapitoisuuteen. Suuren oraalisen hyötyosuuden perusteella (96 %, ks. kohta 5.2) intravenoosista

antotavasta voidaan siirtyä suun kautta antoon tai päinvastoin, tarpeen mukaan.

Tarkemmat annostusta koskevat ohjeet on annettu oheisessa taulukossa:

Laskimoon

Suun

kautta

Vähintään 40 kg

painavat

potilaat*

Alle 40 kg

painavat

potilaat*

Kyllästysannos

(ensimmäiset 24

tuntia)

6 mg/kg

12 tunnin välein

400 mg

12 tunnin välein

200 mg 12 tunnin

välein

Ylläpitoannos

(ensimmäisten 24

tunnin jälkeen)

4 mg/kg kahdesti

vuorokaudessa

200 mg kahdesti

vuorokaudessa

100 mg kahdesti

vuorokaudessa

*Myös 15-vuotiaat ja tätä vanhemmat potilaat.

Hoidon kesto

Hoidon keston tulee olla niin lyhyt kuin mahdollista potilaan kliinisen ja mykologisen vasteen

mukaan. Jos pitkäaikainen Voriconazole Actavis -altistus kestää yli 180 päivää (6 kuukautta),

hyöty-riskitasapainon huolellista arviointia on harkittava (ks. kohdat 4.4 ja 5.1).

Annoksen muuttaminen (aikuiset)

Jos potilaan hoitovaste ei ole riittävä, ylläpitoannos voidaan suurentaa 300 mg:aan kahdesti

vuorokaudessa suun kautta annettaessa. Alle 40 kg painaville potilaille voidaan suun kautta

annettava annos nostaa 150 mg:aan kahdesti vuorokaudessa.

Jos potilas ei siedä hoitoa suuremmalla annoksella, suun kautta annettavaa annosta on pienennettävä

50 mg kerrallaan ylläpitoannokseen 200 mg kahdesti vuorokaudessa (tai 100 mg kahdesti

vuorokaudessa alle 40 kg painavilla).

Profylaktisessa käytössä, ks. alla.

Lapset (2 - <12-vuotiaat) ja pienipainoiset nuoret murrosikäiset (12 - 14-vuotiaat, jotka painavat <

50 kg)

Voriconazole Actavis annetaan lasten annostuksella, koska näillä nuorilla murrosikäisillä

vorikonatsolin metabolia saattaa olla enemmän lasten kuin aikuisten kaltainen.

Suositeltu annostus on seuraava:

Laskimoon

Suun kautta

Kyllästysannos

(ensimmäiset 24 tuntia)

9 mg/kg 12 tunnin välein

Ei suositella

Ylläpitoannos

(ensimmäisten 24 tunnin

jälkeen)

8 mg/kg kahdesti vuorokaudessa

9 mg/kg kahdesti vuorokaudessa

(enimmäisannos 350 mg

kahdesti vuorokaudessa)

Huomautus: Perustuu populaatiofarmakokineettiseen analyysiin, jossa oli mukana 112 lapsipotilasta

(2 - <12-vuotiasta) ja 26 nuorta (12 - <17-vuotiasta), joiden immuniteetti oli heikentynyt.

On suositeltavaa aloittaa hoito laskimonsisäisellä (i.v.) annolla ja antoa suun kautta on harkittava

vasta, kun potilaan kliininen

tila on merkittävästi parantunut. On huomattava, että vorikonatsolin

altistus i.v.-annoksella 8 mg/kg on noin 2-kertainen verrattuna suun kautta otettuun annokseen

9 mg/kg.

Suun kautta antoa koskevat suositusannokset lapsille perustuvat tutkimuksiin,

joissa vorikonatsolia

annettiin jauheena oraalisuspensiota varten. Bioekvivalenssia jauheen oraalisuspensiota varten ja

tablettien välillä ei ole tutkittu lapsipotilailla. Koska lapsipotilailla lääkkeen oletettu kauttakulkuaika

maha-suolikanavassa on rajoittunut, tablettien imeytyminen voi olla lapsilla erilaista kuin

aikuispotilailla. Siksi 2 - <12-vuotiaille lapsipotilaille

suositellaan käytettäväksi oraalisuspensiota.

Kaikki muut nuoret (12 - 14-vuotiaat ja ≥ 50 kg; 15 - 17-vuotiaat painosta riippumatta)

Vorikonatsolia annetaan aikuisten annos.

Annoksen muuttaminen (2 - <12-vuotiaat lapsipotilaat ja nuoret 12 - 14-vuotiaat, jotka painavat

<50 kg)

Jos potilaan hoitovaste ei ole riittävä, annosta voidaan lisätä vaiheittain 1 mg/kg:n välein (tai

50 mg:n välein, jos alussa käytettiin enimmäisannosta 350 mg suun kautta). Jos potilas ei siedä

hoitoa, vähennä annosta vaiheittain 1 mg/kg:n välein (tai 50 mg:n välein, jos alussa käytettiin

enimmäisannosta 350 mg suun kautta).

Käyttöä 2 - <12-vuotiaille

lapsipotilaille,

joilla on maksan tai munuaisten vajaatoiminta, ei ole

tutkittu (ks. kohdat 4.8 ja 5.2).

Profylaksia aikuisilla ja lapsilla

Profylaksia tulee aloittaa siirteen päivänä, ja sitä voidaan jatkaa korkeintaan 100 päivää.

Profylaksian tulee olla mahdollisimman

lyhyt invasiivisen sieni-infektion (IFI) kehittymisen

riskin mukaan määriteltynä neutropeniana tai immunosuppressiona. Sitä saa jatkaa enintään 180

päivää siirron jälkeen, mikäli immunosuppressio jatkuu tai ilmenee käänteishyljintäsairaus

(GvHD) (ks. kohta 5.1).

Annostus

Suositeltu hoito-ohjelma profylaksiaan on sama kuin hoidossa vastaaville ikäryhmille. Ks. yllä

olevat hoitotaulukot.

Profylaksian kesto

Vorikonatsolin käytön turvallisuutta ja tehoa pidempään kuin 180 päivän ajan ei ole riittävästi tutkittu

kliinisissä tutkimuksissa.

Jos vorikonatsolin

käyttö profylaksiassa kestää kauemmin kuin 180 päivää (6 kuukautta), hyöty-

riskitasapainon huolellinen arviointi on tarpeen (ks. kohdat 4.4 ja 5.1).

Seuraavat ohjeet koskevat sekä hoitoa että profylaksiaa:

Annoksen muuttaminen

Profylaktisessa käytössä annoksen muutoksia ei suositella tehon puuttuessa tai hoitoon liittyvien

haittavaikutusten yhteydessä. Hoitoon liittyvien haittavaikutusten yhteydessä vorikonatsolin käytön

keskeyttämistä ja vaihtoehtoisten antimykoottien käyttöä on harkittava (ks. kohdat 4.4 ja 4.8).

Annoksen muuttaminen samanaikaisessa annostelussa muiden lääkkeiden kanssa

Fenytoiinia voidaan antaa samanaikaisesti vorikonatsolin kanssa, jos vorikonatsolin

suun kautta

annettavaa ylläpitoannosta suurennetaan 200 mg:sta 400 mg:aan kahdesti vuorokaudessa (alle 40 kg

painavilla potilailla 100 mg:sta 200 mg:aan suun kautta kahdesti vuorokaudessa), ks. kohdat 4.4 ja 4.5.

Vorikonatsolin ja rifabutiinin

yhdistelmää on mahdollisuuksien

mukaan vältettävä. Jos kuitenkin

tämän yhdistelmän käyttö on pakottavista syistä tarpeen, vorikonatsolin suun kautta annettavaa

ylläpitoannosta voidaan suurentaa 200 mg:sta 350 mg:aan kahdesti vuorokaudessa (alle 40 kg

painavilla potilailla 100 mg:sta 200 mg:aan suun kautta kahdesti vuorokaudessa), ks. kohdat 4.4 ja 4.5.

Efavirentsiä voidaan antaa samanaikaisesti vorikonatsolin

kanssa, jos vorikonatsolin ylläpitoannos

suurennetaan 400 mg:aan 12 tunnin välein ja efavirentsiannos puolitetaan (300 mg:aan kerran

vuorokaudessa). Vorikonatsolihoidon

lopettamisen jälkeen efavirentsiannos palautetaan alkuperäiselle

tasolle (ks. kohdat 4.4 ja 4.5).

Iäkkäät potilaat

Annosta ei tarvitse muuttaa iäkkäille potilaille

(ks. kohta 5.2).

Munuaisten vajaatoiminta

Munuaisten vajaatoiminta ei vaikuta suun kautta otetun vorikonatsolin farmakokinetiikkaan. Siksi

suun kautta otettavaa annosta ei tarvitse muuttaa munuaisten vajaatoiminnassa, jonka aste vaihtelee

lievästä vaikea-asteiseen (ks. kohta 5.2).

Vorikonatsolin puhdistuma on 121 ml/min hemodialyysissä. Neljän tunnin dialysointi

ei poista

vorikonatsolia siinä määrin, että annosta tulisi muuttaa.

Maksan vajaatoiminta

On suositeltavaa käyttää tavanomaisia kyllästysannoksia, mutta puolittaa ylläpitoannos, jos

vorikonatsolia saavalla potilaalla on lievä tai kohtalainen maksakirroosi (Child-Pugh A ja B)

(ks.kohta 5.2).

Vorikonatsolia ei ole tutkittu vaikea-asteista kroonista maksakirroosia (Child-Pugh C) sairastavilla

potilailla.

Saatavilla on rajallinen määrä tietoa Voriconazole Actaviksen turvallisuudesta potilailla, joiden

maksantoimintakokeiden arvot ovat poikkeavia (aspartaattiaminotransferaasi [ASAT],

alaniiniaminotransferaasi [ALAT], alkalinen fosfataasi [AFOS] tai kokonaisbilirubiini > 5 kertaa

normaaliarvon yläraja).

Kohonneet maksan toimintakoearvot ja kliiniset merkit maksavaurioista, kuten ikterus, ovat liittyneet

vorikonatsoliin

ja sitä tulee käyttää vaikea-asteisesta maksan vajaatoiminnasta kärsiville potilaille vain,

jos hoidosta saatava hyöty on suurempi kuin mahdollinen haitta. Potilaita, joilla on vaikea-asteinen

maksan vajaatoiminta, on tarkkailtava huolellisesti

lääketoksisuuden varalta (ks. kohta 4.8).

Pediatriset potilaat

Voriconazole Actaviksen turvallisuutta ja tehoa alle kahden vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole

varmistettu. Saatavissa olevan tiedon perusteella, joka on kuvattu kohdissa 4.8 ja 5.1, ei voida

antaa suosituksia annostuksesta.

Antotapa

Voriconazole Actavis kalvopäällysteiset tabletit otetaan vähintään tuntia ennen tai vähintään tunti

aterian jälkeen.

4.3

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

Samanaikainen anto CYP3A4-substraattien, terfenadiinin, astemitsolin, sisapridin, pimotsidin

kinidiinin

kanssa, koska näiden lääkkeiden kohonneet plasmapitoisuudet voivat aiheuttaa QTc-ajan

pitenemistä ja harvinaisissa tapauksissa kääntyvien kärkien kammiotakykardiaa (ks. kohta 4.5).

Samanaikainen anto rifampisiinin, karbamatsepiinin tai fenobarbitaalin kanssa, koska nämä lääkkeet

todennäköisesti pienentävät vorikonatsolin

pitoisuutta plasmassa merkittävästi (ks. kohta 4.5).

Tavanomaisen vorikonatsoliannoksen samanaikainen anto efavirentsiannoksen 400 mg kerran

vuorokaudessa tai tätä suuremman kanssa on vasta-aiheista, koska näillä annoksilla efavirentsi

pienentää plasman vorikonatsolipitoisuuksia merkittävästi terveillä tutkimushenkilöillä. Vorikonatsoli

suurentaa myös merkittävästi efavirentsin pitoisuutta plasmassa (ks. kohta 4.5, pienet annokset ks.

kohta 4.4).

Samanaikainen anto suuren ritonaviiriannoksen (vähintään 400 mg kahdesti vuorokaudessa) kanssa,

koska tällä annoksella ritonaviiri

pienentää plasman vorikonatsolipitoisuutta merkittävästi terveillä

tutkimushenkilöillä (ks. kohta 4.5, pienet annokset, ks. kohta 4.4).

Samanaikainen anto torajyväalkaloidien kanssa (ergotamiini, dihydroergotamiini), jotka ovat

CYP3A4-substraatteja, koska näiden lääkkeiden suurentuneet pitoisuudet plasmassa voivat johtaa

ergotismiin (ks. kohta 4.5).

Samanaikainen anto sirolimuusin kanssa, koska vorikonatsoli todennäköisesti suurentaa merkittävästi

sirolimuusin

plasmapitoisuutta (ks. kohta 4.5).

Samanaikainen anto mäkikuisman kanssa (ks. kohta 4.5).

4.4

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Yliherkkyys

Varovaisuutta on noudatettava määrättäessä Voriconazole Actavista potilaille,

joilla on ollut

yliherkkyysreaktio jollekin atsoliyhdisteelle (ks. myös kohta 4.8).

Sydän- ja verisuonivaikutukset

Vorikonatsoli on liitetty QTc-ajan pidentymiseen. Vorikonatsolia käyttäneillä potilailla,

joilla on

ollut muita riskitekijöitä,

kuten kardiotoksinen kemoterapia, kardiomyopatia, hypokalemia tai muu

samanaikainen lääkitys, joka on saattanut aiheuttaa tilan, on raportoitu harvinaisissa tapauksissa

kääntyvien kärkien kammiotakykardiaa. Vorikonatsolia on annosteltava varoen potilaille,

joilla on

mahdollisesti proarytmialle herkistäviä tekijöitä, kuten:

synnynnäinen tai hankittu pidentynyt QTc-aika

kardiomyopatia, erityisesti jos potilaalla on sydämen vajaatoiminta

sinusbradykardia

oireisia sydämen rytmihäiriöitä entuudestaan

samanaikainen lääkitys, jonka tiedetään pidentävän QTc-aikaa. Potilasta on seurattava

elektrolyyttitasapainon häiriöiden, kuten hypokalemian, hypomagnesemian ja hypokalsemian,

varalta sekä ennen vorikonatsolihoidon

aloittamista että sen aikana, ja häiriöt on tarvittaessa

korjattava (ks. kohta 4.2). Terveillä vapaaehtoisilla on tutkittu vorikonatsolin

kerta-annoksen

vaikutusta QTc-aikaan kerta-annoksilla, jotka olivat jopa nelinkertaisia normaaliin

vuorokausiannokseen verrattuna. Yhdenkään tutkittavan henkilön QTc ei ylittänyt

potentiaalisesti kliinisesti merkittävää 500 millisekunnin kynnystä (ks. kohta 5.1).

Maksatoksisuus

Kliinisissä tutkimuksissa on havaittu vakavia maksareaktioita vorikonatsolihoidon

aikana (mukaan

lukien kliininen maksatulehdus, kolestaasi ja fulminantti maksan vajaatoiminta, mukaan lukien

kuolemaan johtava). Maksareaktioita on havaittu esiintyvän ensisijaisesti potilailla, joilla on jokin

muu vakava perussairaus (lähinnä hematologinen maligniteetti). Ohimeneviä maksareaktioita, kuten

maksatulehduksia ja ikterusta on esiintynyt potilailla,

joilla ei ole muita tunnistettavia riskitekijöitä.

Maksan häiriöt ovat yleensä korjaantuneet, kun hoito on lopetettu (ks. kohta 4.8).

Maksan toiminnan seuraaminen

Voriconazole Actavista saavia potilaita on seurattava tarkasti maksatoksisuuden varalta. Maksan

toiminnan arviointi laboratoriokokein (etenkin ASAT ja ALAT) tulee sisällyttää kliiniseen hoitoon

Voriconazole Actavis -hoitoa aloitettaessa sekä ainakin viikoittain ensimmäisen hoitokuukauden ajan.

Hoidon keston tulisi olla mahdollisimman

lyhyt, mutta jos hoitoa kuitenkin jatketaan hyöty-riskiarvion

perusteella (ks. kohta 4.2), seurantatiheys voidaan harventaa kuukausittaiseksi, jos maksan

toimintakokeissa ei ole muutoksia.

Jos maksan toimintakokeiden arvot nousevat ilmeisen korkeiksi, Voriconazole Actavis -hoito tulee

keskeyttää, ellei lääkärin arviointi potilaalle hoidosta koituvista hyödyistä ja riskeistä anna aihetta

jatkuvaan käyttöön.

Sekä lasten että aikuisten maksan toimintaa on seurattava.

Näkökykyyn liittyvät haittavaikutukset

Pitkittyneitä näkökykyyn liittyneitä haittavaikutuksia, mukaan lukien näön sumenemista,

näköhermontulehdusta ja papilledeemaa, on raportoitu (ks. kohta 4.8).

Munuaishaittavaikutukset

Voriconazole Actavis -hoidossa olevilla vakavasti sairailla potilailla on todettu akuuttia munuaisten

vajaatoimintaa. On todennäköistä, että vorikonatsolilla hoidetut potilaat saavat samanaikaisesti

nefrotoksisia lääkevalmisteita ja että heillä on samanaikaisia tiloja, jotka saattavat heikentää

munuaisten toimintaa (ks. kohta 4.8).

Munuaisten toiminnan seuraaminen

Potilaiden munuaisten toimintaa on seurattava poikkeamien kehittymisen varalta. Potilaan

hoitoon on suotavaa sisällyttää laboratoriokokeet, joilla arvioidaan munuaistoimintaa,

erityisesti seerumin kreatiniinia.

Haiman toiminnan seuraaminen

Potilaita, etenkin lapsia, joilla on akuutin haimatulehduksen riskitekijöitä (esim. äskettäinen

kemoterapia, hematopoieettisten kantasolujen siirto), on seurattava tarkoin Voriconazole Actavis -

hoidon aikana. Tällaisessa kliinisessä tilanteessa voidaan harkita seerumin amylaasi- tai

lipaasipitoisuuksien seurantaa.

Ihohaittavaikutukset

Vorikonatsolin käytössä on raportoitu vaikeita ihoon liittyviä haittavaikutuksia, kuten Stevens-

Johnsonin oireyhtymä, toksinen epidermaalinen nekrolyysi ja lääkkeeseen

liittyvä yleisoireinen eosinofiilinen reaktio (DRESS), jotka voivat olla henkeä uhkaavia tai

johtaa kuolemaan. Jos potilaalle tulee ihottumaa, häntä on seurattava tarkkaan, ja jos leesiot

pahenevat, Voriconazole Actavis -hoito on lopetettava.

Lisäksi Voriconazole Actaviksen käyttöön on liittynyt fototoksisuutta ja siihen liittyviä reaktioita,

kuten pisamia, pigmenttiläiskiä ja aktiinista keratoosia, ja pseudoporfyriaa. On suositeltavaa, että

kaikki potilaat, mukaan lukien lapset, välttävät altistumista suoralle auringonvalolle Voriconazole

Actavis -hoidon aikana ja että he käyttävät suojaavaa vaatetusta sekä aurinkovoidetta, jossa on

korkea suojakerroin.

Pitkäkestoinen hoito

Yli 180 vuorokauden (6 kuukauden) altistus (hoidossa tai profylaksiassa) edellyttää hyöty-

riskitasapainon huolellista arviointia ja lääkärin on siksi harkittava tarvetta rajoittaa altistumista

Voriconazole Actavikselle (ks. kohta 4.2 ja 5.1). Seuraavia vaikea-asteisia haittatapahtumia on

raportoitu pitkäaikaisen Voriconazole Actavis -hoidon yhteydessä:

Ihon levyepiteelikarsinoomaa (SCC) on raportoitu potilailla, joista osalla on raportoitu aiempia

fototoksisuusreaktioita. Jos potilas saa fototoksisen reaktion, Voriconazole Actavis -hoidon

keskeyttämistä ja vaihtoehtoisten antimykoottien käyttöä on harkittava monitieteellisen konsultaation

jälkeen, ja potilas on lähetettävä ihotautien erikoislääkärille. Premalignien vaurioiden varhaisen

havaitsemisen ja hoidon vuoksi dermatologinen arviointi on suoritettava järjestelmällisesti ja

säännöllisesti aina kun Voriconazole Actavis -hoitoa jatketaan fototoksisuuteen liittyvistä muutoksista

huolimatta. Voriconazole Actavis -hoito on lopetettava, jos havaitaan premaligneja ihovaurioita tai

levyepiteelikarsinoomaa.

Elinsiirtopotilailla on raportoitu ei-infektioperäistä luukalvotulehdusta,

johon on liittynyt kohonneita

fluoridin ja alkaalisen fosfataasin pitoisuuksia. Jos potilaalle kehittyy luukalvotulehdukseen sopivaa

luustokipua ja radiologisia muutoksia, Voriconazole Actavis -hoidon keskeyttämistä on harkittava

monitieteellisen konsultaation jälkeen.

Pediatriset potilaat

Turvallisuutta ja tehokkuutta alle 2-vuotiailla lapsilla ei ole osoitettu (ks. kohdat 4.8 ja 5.1).

Vorikonatsoli on tarkoitettu vähintään 2-vuotiaille lapsipotilaille.

Kohonneita

maksaentsyymiarvoja havaittiin esiintyvän useammin lapsipotilailla (ks. kohta

4.8).

Maksan toimintaa on seurattava sekä lapsilla että aikuisilla. Suun kautta annetun vorikonatsolin

biologinen hyötyosuus saattaa kuitenkin olla rajoittunut 2 - <12-vuotiailla

lapsipotilailla,

joilla on

imeytymishäiriö

ja ikäisekseen erittäin alhainen ruumiinpaino. Tällöin suositellaan vorikonatsolin

antoa laskimoon.

Fototoksisten reaktioiden esiintyvyys on korkeampi lapsipotilailla. Koska kehitystä kohti ihon

levyepiteelikarsinoomaa on raportoitu, tiukat toimenpiteet valolta suojaamiseksi ovat perusteltuja

tässä potilasryhmässä. Lapsilla, jotka saavat valon aiheuttamia vaurioita, kuten pigmenttiläiskiä tai

pisamia, auringon välttämistä ja dermatologista seurantaa suositellaan myös hoidon lopettamisen

jälkeen.

Estolääkitys

Hoitoon liittyvien haittavaikutusten yhteydessä (maksatoksisuus, vaikea-asteiset ihoreaktiot mukaan

lukien fototoksisuus ja ihon levyepiteelikarsinooma,

vaikea-asteiset tai pitkittyneet näköhäiriöt ja

periostiitti) vorikonatsolihoidon

keskeyttämistä ja vaihtoehtoisten antimykoottien käyttöä on

harkittava.

Fenytoiini (CYP2C9-substraatti ja voimakas CYP450-induktori)

Fenytoiinipitoisuuden tarkkaa seurantaa suositellaan, kun fenytoiinia annetaan yhtä aikaa

vorikonatsolin kanssa. Vorikonatsolin ja fenytoiinin samanaikaista käyttöä tulee välttää,

elleivät saatavat hyödyt ole haittoja suurempia (ks. kohta 4.5).

Efavirentsi (CYP450-induktori, CYP3A4-estäjä ja -substraatti)

Kun vorikonatsolia annetaan yhdessä efavirentsin kanssa, vorikonatsoliannos on suurennettava

400 mg:aan 12 tunnin välein ja efavirentsiannos on pienennettävä 300 mg:aan 24 tunnin välein (ks.

kohdat 4.2, 4.3 ja 4.5).

Rifabutiini (voimakas CYP450-induktori)

Täydellisen verenkuvan ja rifabutiinin aiheuttamien haittavaikutusten (esimerkiksi uveiitti) tarkkaa

seurantaa

suositellaan,

rifabutiinia

annetaan

samanaikaisesti

vorikonatsolin

kanssa.

Vorikonatsolin ja rifabutiinin samanaikaista käyttöä tulee välttää, elleivät saatavat hyödyt ole haittoja

suurempia (ks. kohta 4.5).

Ritonaviiri (voimakas CYP450-induktori, CYP3A4-estäjä ja -substraatti)

Vorikonatsolin ja pienen ritonaviiriannoksen

(100 mg kahdesti vuorokaudessa) samanaikaista antoa

on vältettävä, jollei hyöty-riskiarviointi oikeuta vorikonatsolin

käyttöä potilaalle (ks. kohdat 4.3 ja

4.5).

Everolimuusi (CYP3A4-substraatti, P-glykoproteiinin substraatti)

Vorikonatsolin ja everolimuusin samanaikaista käyttöä ei suositella, koska vorikonatsoli

todennäköisesti suurentaa merkitsevästi everolimuusin pitoisuutta. Toistaiseksi ei ole riittävästi

tietoa, jotta tällaisen tilanteen varalle voitaisiin antaa annossuosituksia (ks. kohta 4.5).

Metadoni (CYP3A4-substraatti)

Metadonipitoisuudet suurenevat samanaikaisen vorikonatsolin annon jälkeen.

Siksi samanaikaisesti metadonia ja vorikonatsolia saavia potilaita on seurattava tiiviisti

metadoniin liittyvien haittavaikutusten ja toksisuuden, myös QTc-ajan pitenemisen, varalta.

Metadoniannosta on ehkä pienennettävä (ks. kohta 4.5).

Lyhytvaikutteiset opiaatit (CYP3A4-substraatit)

Alfentaniilin, fentanyylin sekä muiden lyhytvaikutteisten,

rakenteeltaan alfentaniilin kaltaisten ja

CYP3A4:n välityksellä metaboloituvien opiaattien (esim. sufentaniilin) annoksen pienentämistä on

harkittava samanaikaisessa annossa vorikonatsolin

kanssa (ks. kohta 4.5). Koska alfentaniilin

puoliintumisaika 4-kertaistuu samanaikaisessa annossa vorikonatsolin kanssa, ja koska

riippumattomassa, julkaistussa tutkimuksessa vorikonatsolin ja fentanyylin samanaikainen käyttö

suurensi fentanyylin keskimääräistä AUC

0-∞

-arvoa, potilaan tiivis seuranta opiaatteihin liittyvien

haittavaikutusten varalta (mukaan lukien hengitystoiminnan

pidempi seuranta) on ehkä tarpeen.

Pitkävaikutteiset opiaatit (CYP3A4-substraatti)

Oksikodonin ja muiden CYP3A4:n välityksellä metaboloituvien pitkävaikutteisten opiaattien (esim.

hydrokodoni) annoksen pienentämistä on harkittava, kun niitä annetaan samanaikaisesti

vorikonatsolin kanssa. Potilaan tiivis seuranta opiaatteihin liittyvien

haittavaikutusten varalta saattaa

olla tarpeen (ks.kohta 4.5).

Flukonatsoli (CYP2C9-, CYP2C19- ja CYP3A4-estäjä)

Suun kautta annettavan vorikonatsolin ja suun kautta annettavan flukonatsolin

samanaikainen

anto suurensi vorikonatsolin C

- ja AUC

-arvoja merkitsevästi terveillä koehenkilöillä.

Pienempää annosta ja/tai vorikonatsolin ja flukonatsolin annostiheyttä, jotka poistaisivat tämän

vaikutuksen, ei ole selvitetty. Jos vorikonatsolia käytetään peräkkäin flukonatsolin jälkeen,

vorikonatsoliin

liittyvien haittavaikutusten seurantaa suositellaan (ks. kohta 4.5).

Voriconazole Actavis -tabletit sisältävät laktoosia, eikä niitä saa antaa potilaille, joilla on

harvinainen perinnöllinen

galaktoosi-intoleranssi,

saamelaisilla esiintyvä laktaasinpuutos tai

glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö.

4.5

Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Vorikonatsoli metaboloituu sytokromi-P450:n isoentsyymien CYP2C19:n, CYP2C9:n ja CYP3A4:n

vaikutuksesta ja estää näiden aktiivisuutta. Näiden isoentsyymien estäjät voivat suurentaa ja induktorit

vastaavasti pienentää vorikonatsolin pitoisuutta plasmassa. Vorikonatsoli voi suurentaa näiden

CYP450-isoentsyymien vaikutuksesta metaboloituvien aineiden pitoisuuksia plasmassa.

Ellei toisin ole ilmoitettu,

lääkeaineinteraktioita koskevat tutkimukset on tehty terveillä aikuisilla

miespuolisilla koehenkilöillä

vakaaseen tilaan saakka toistuvaa suun kautta annettua

vorikonatsoliannostusta 200 mg kahdesti vuorokaudessa käyttäen. Tulokset pätevät muihin

ihmisryhmiin

ja antotapoihin.

Varovaisuutta on noudatettava vorikonatsolin annossa potilaille,

jotka saavat samanaikaisesti

tunnetusti QTc-aikaa pidentävää lääkitystä. Samanaikainen anto on vasta-aiheista tapauksissa, joissa

vorikonatsoli voi myös suurentaa CYP3A4-isoentsyymien välityksellä metaboloituvien aineiden (tietyt

antihistamiinit,

kinidiini, sisapridi, pimotsidi) pitoisuuksia plasmassa (ks. seuraava teksti ja kohta 4.3).

Taulukko yhteisvaikutuksista

Vorikonatsolin ja muiden lääkkeiden väliset yhteisvaikutukset on listattu jäljempänä olevaan

taulukkoon. Nuolen suunta pohjautuu kunkin farmakokineettisen parametrin osalta geometrisen

keskiarvon 90 %:n luottamusväliin

seuraavasti, kun parametri on luottamusvälialueen 80 - 125 %

sisällä (↔), sen alle (↓) tai sen yli (↑). Huomautusmerkki (*) ilmaisee kaksisuuntaista interaktiota.

tarkoittaa pitoisuus-aika-käyrän alla olevaa pinta-alaa annostusvälillä, AUC

käyrän alla olevaa

pinta-alaa nollapisteestä havaittavaan mittaustulokseen ja AUC

0-∞

käyrän alla olevaa pinta-alaa

nollapisteestä äärettömyyteen.

Yhteisvaikutukset on esitetty taulukossa seuraavassa järjestyksessä: vasta-aiheiset, annostuksen

muuttamista ja huolellista kliinistä ja/tai biologista seurantaa vaativat ja lopuksi ne, joilla ei ole

farmakokineettistä merkitystä, mutta joilla saattaa olla kliinistä merkitystä tällä terapia-alueella.

Lääke

[Yhteisvaikutusmekanismi]

Yhteisvaikutus

Geometrisen keskiarvon muutokset (%)

Samanaikaista antoa

koskevat suositukset

Astemitsoli, sisapridi,

pimotsidi,

kinidiini ja

terfenadiini

[CYP3A4-substraatteja]

Vaikka asiaa ei ole tutkittu,

näiden lääkkeiden pitoisuuden nousu

plasmassa voi johtaa QTc-ajan

pitenemiseen ja harvinaisissa tapauksissa

kääntyvien kärkien kammiotakykardiaan.

Vasta-aiheisia (ks. kohta

4.3)

Karbamatsepiini ja

pitkävaikutteiset

barbituraatit (esim.

fenobarbitaali, mefobarbitaali)

[voimakkaita CYP450-

induktoreja]

Vaikka asiaa ei ole tutkittu,

on todennäköistä, että karbamatsepiini

ja pitkävaikutteiset barbituraatit

pienentävät vorikonatsolin

pitoisuutta

plasmassa merkittävästi.

Vasta-aiheisia (ks. kohta

4.3)

Efavirentsi (ei-

nukleosidirakenteinen

käänteiskopioijaentsyyminestä

jä)

[CYP450-induktori,

CYP3A4-estäjä ja -

substraatti]

Efavirentsi 400 mg kerran

vuorokaudessa annettuna

samanaikaisesti vorikonatsolin

200 mg kahdesti

vuorokaudessa kanssa

Efavirentsi 300 mg kerran

vuorokaudessa annettuna

samanaikaisesti

vorikonatsolin 400 mg

kahdesti vuorokaudessa

kanssa

Efavirentsi C

↑ 38 %

Efavirentsi AUC

↑ 44 %

Vorikonatsoli C

↓ 61 %

Vorikonatsoli AUC

↓ 77 %

Verrattuna efavirentsiin 600 mg kerran

vuorokaudessa, Efavirentsi C

Efavirentsi AUC

↑ 17 %

Verrattuna vorikonatsoliin

200 mg

kahdesti vuorokaudessa

Vorikonatsoli C

↑ 23 %

Vorikonatsoli AUC

↓ 7 %

Vorikonatsolin tavanomaiset

annokset efavirentsin (vähintään

400 mg kerran vuorokaudessa)

kanssa ovat vasta-aiheisia (ks.

kohta

4.3).

Vorikonatsolia voi antaa

samanaikaisesti efavirentsin kanssa,

jos vorikonatsolin ylläpitoannosta

suurennetaan 400 mg:aan kahdesti

vuorokaudessa ja efavirentsin

annosta pienennetään 300 mg:aan

kerran vuorokaudessa. Kun

vorikonatsolihoito lopetetaan,

efavirentsin alkuperäinen annos on

palautettava (ks. kohta 4.2 ja 4.4).

Torajyväalkaloidit

(esim.

ergotamiini ja

dihydroergotamiini)

[CYP3A4-

substraatteja]

Vaikka asiaa ei ole tutkittu,

vorikonatsoli voi suurentaa

torajyväalkaloidien

pitoisuutta

plasmassa ja johtaa ergotismiin.

Vasta-aiheisia (ks. kohta

4.3)

Lääke

[Yhteisvaikutusmekanismi]

Yhteisvaikutus

Geometrisen keskiarvon muutokset (%)

Samanaikaista antoa

koskevat suositukset

Rifabutiini

[voimakas CYP450-induktori]

300 mg kerran vuorokaudessa

300 mg kerran vuorokaudessa

(annettuna samanaikaisesti

vorikonatsolin 350 mg

kahdesti vuorokaudessa

kanssa)

300 mg kerran vuorokaudessa

(annettuna samanaikaisesti

vorikonatsolin 400 mg

kahdesti vuorokaudessa

kanssa)

Vorikonatsoli C

↓ 69 %

Vorikonatsoli AUC

↓ 78 %

Verrattuna vorikonatsoliin

200 mg

kahdesti vuorokaudessa

Vorikonatsoli C

↓ 4 %

Vorikonatsoli AUC

↓ 32 %

Rifabutiini C

↑ 195 %

Rifabutiini AUC

↑ 331 %

Verrattuna vorikonatsoliin

200 mg

kahdesti vuorokaudessa,

Vorikonatsoli C

↑ 104 %

Vorikonatsoli AUC

↑ 87 %

Vorikonatsolin ja rifabutiinin

samanaikaista käyttöä on vältettävä

ellei saatava hyöty ylitä riskiä.

Vorikonatsolin laskimoon

annettavaa ylläpitoannosta voidaan

suurentaa määrään 5 mg/kg

kahdesti vuorokaudessa tai suun

kautta annettavaa ylläpitoannosta

200 mg:sta 350 mg:aan kahdesti

vuorokaudessa (100 mg:sta

200 mg:aan suun kautta kahdesti

vuorokaudessa alle 40 kg painavilla

potilailla)

(ks. kohta 4.2). Täydellisen

verenkuvan ja rifabutiinin

aiheuttamien haittavaikutusten

(esimerkiksi uveiitti) tarkkaa

seurantaa suositellaan, kun

rifabutiinia annetaan samanaikaisesti

vorikonatsolin kanssa.

Rifampisiini

(600 mg kerran

vuorokaudessa)

[voimakas CYP450-induktori]

Vorikonatsoli C

↓ 93 %

Vorikonatsoli AUC

↓ 96 %

Vasta-aiheisia (ks. kohta

4.3)

Ritonaviiri (proteaasinestäjä)

[voimakas CYP450-

induktori, CYP3A4-estäjä

ja -substraatti]

Suuri annos (400 mg

kahdesti vuorokaudessa)

Pieni annos (100 mg

kahdesti vuorokaudessa)

Ritonaviiri C

ja AUC

Vorikonatsoli C

↓ 66 %

Vorikonatsoli AUC

↓ 82 %

Ritonaviiri C

↓ 25 %

Ritonaviiri AUC

↓13 %

Vorikonatsoli C

↓ 24 %

Vorikonatsoli AUC

↓ 39 %

Vorikonatsolin ja suurten

ritonaviiriannosten

(vähintään 400 mg

kahdesti vuorokaudessa)

samanaikainen anto on vasta-aiheista

(ks. kohta 4.3).

Vorikonatsolin ja pienten

ritonaviiriannosten

(100 mg kahdesti

vuorokaudessa) samanaikaista antoa

on vältettävä, jollei potilaan hyöty-

riskiarviointi oikeuta vorikonatsolin

käyttöä.

Mäkikuisma

[CYP450-induktori, P-

glykoproteiinin

induktori]

300 mg kolmesti

vuorokaudessa (annettuna

samanaikaisesti

vorikonatsolin 400 mg:n

kerta-annoksen kanssa)

Riippumattomassa julkaistussa

tutkimuksessa:

Vorikonatsoli AUC

0-∞

↓ 59 %

Vasta-aiheisia (ks. kohta

4.3)

Lääke

[Yhteisvaikutusmekanismi]

Yhteisvaikutus

Geometrisen keskiarvon muutokset (%)

Samanaikaista antoa

koskevat suositukset

Everolimuusi

[CYP3A4-substraatti, P-

glykoproteiinin

substraatti]

Vaikka asiaa ei ole tutkittu, vorikonatsoli

todennäköisesti suurentaa merkitsevästi

everolimuusin pitoisuutta plasmassa.

Vorikonatsolin ja everolimuusin

samanaikaista käyttöä ei suositella,

koska vorikonatsoli todennäköisesti

suurentaa merkitsevästi

everolimuusin pitoisuutta (ks.kohta

4.4).

Flukonatsoli (200 mg kerran

vuorokaudessa)

[CYP2C9-, CYP2C19- ja

CYP3A4-estäjä]

Vorikonatsoli C

↑ 57 %

Vorikonatsoli AUC

↑ 79 %

Flukonatsoli C

Ei määritetty

Flukonatsoli AUC

Ei määritetty

Pienempää annosta ja/tai

vorikonatsolin ja flukonatsolin

annostiheyttä, jotka poistaisivat

tämän vaikutuksen, ei ole selvitetty.

Jos vorikonatsolia käytetään

peräkkäin flukonatsolin jälkeen,

vorikonatsoliin

liittyvien

haittavaikutusten seurantaa

suositellaan.

Fenytoiini

[CYP2C9-substraatti ja

voimakas

CYP450-induktori]

300 mg kerran vuorokaudessa

300 mg kerran vuorokaudessa

(annettuna samanaikaisesti

vorikonatsolin 400 mg

kahdesti vuorokaudessa

kanssa)

Vorikonatsoli C

↓ 49 %

Vorikonatsoli AUC

↓ 69 %

Fenytoiini C

↑ 67 %

Fenytoiini AUC

↑ 81 %

Verrattuna vorikonatsoliin

200 mg

kahdesti vuorokaudessa

Vorikonatsoli C

↑ 34 %

Vorikonatsoli AUC

↑ 39 %

Vorikonatsolin ja fenytoiinin

samanaikaista käyttöä tulee välttää,

elleivät saatavat hyödyt ole haittoja

suurempia. Plasman

fenytoiinipitoisuuden tarkkaa

seurantaa suositellaan.

Fenytoiinia voidaan antaa

samanaikaisesti vorikonatsolin

kanssa, jos vorikonatsolin

laskimoon

annettava ylläpitoannos suurennetaan

määrään 5 mg/kg kahdesti

vuorokaudessa tai suun kautta

annettava ylläpitoannos 200 mg:sta

400 mg:aan kahdesti vuorokaudessa

(alle 40 kg painavilla potilailla

100 mg:sta 200 mg:aan suun kautta

kahdesti vuorokaudessa) (ks. kohta

4.2).

Antikoagulantit

Varfariini (30 mg:n kerta-

annos annettuna

samanaikaisesti

vorikonatsolin 300 mg

kahdesti vuorokaudessa

kanssa)

[CYP2C9-substraatti]

Muut suun kautta

annettavat kumariinit

(esim. fenprokumoni ja

asenokumaroli)

[CYP2C9- ja CYP3A4-

substraatteja]

Protrombiiniaika piteni enintään noin

kaksinkertaiseksi.

Vaikka asiaa ei ole tutkittu, vorikonatsoli

voi suurentaa kumariinien pitoisuuksia

plasmassa ja pidentää siten

protrombiiniaikaa.

Protrombiiniajan tai muiden sopivien

veren hyytymistä mittaavien testien

tarkkaa seurantaa suositellaan, ja

antikoagulanttien annosta on

muutettava näiden tulosten

mukaisesti.

Lääke

[Yhteisvaikutusmekanismi]

Yhteisvaikutus

Geometrisen keskiarvon muutokset (%)

Samanaikaista antoa

koskevat suositukset

Bentsodiatsepiinit (esim.

midatsolaami, triatsolaami,

alpratsolaami)

[CYP3A4-substraatteja]

Vaikka asiaa ei ole tutkittu kliinisesti,

vorikonatsoli todennäköisesti suurentaa

CYP3A4:n kautta metaboloituvien

bentsodiatsepiinien pitoisuuksia plasmassa

ja johtaa sedatiivisen vaikutuksen

pidentymiseen.

Bentsodiatsepiiniannoksen

pienentämistä on harkittava.

Immuunivastetta vähentävät

lääkkeet

[CYP3A4-substraatteja]

Sirolimuusi

(2 mg:n kerta-

annos)

Siklosporiini (voinniltaan

vakailla

munuaissiirtopotilailla, jotka

saavat jatkuvaa

siklosporiinihoitoa)

Takrolimuusi (0,1 mg/kg,

kerta-annos)

Riippumattomassa julkaistussa

tutkimuksessa:

Sirolimuusi

↑ 6,6-kertainen

Sirolimuusi

0-∞

11-kertainen

Siklosporiini C

↑ 13 %

Siklosporiini AUC

↑ 70 %

Takrolimuusi C

↑ 117 %

Takrolimuusi AUC

↑ 221 %

Vorikonatsolin ja sirolimuusin

samanaikainen anto on vasta-

aiheista (ks. kohta 4.3).

Kun vorikonatsolihoito aloitetaan

siklosporiinia

jo käyttävillä potilailla,

on suositeltavaa pienentää

siklosporiiniannos puoleen entisestä

ja seurata siklosporiinipitoisuutta

tarkkaan. Siklosporiinipitoisuuden

suurenemiseen on liittynyt

munuaistoksisuutta. Kun

vorikonatsolihoito lopetetaan, on

siklosporiinipitoisuutta

seurattava

tarkasti

annosta

suurennettava tarpeen mukaan.

Kun vorikonatsolihoito aloitetaan

takrolimuusia jo käyttävillä

potilailla, on suositeltavaa pienentää

takrolimuusiannos kolmannekseen

alkuperäisannoksesta ja seurata

takrolimuusipitoisuutta tarkasti.

Takrolimuusipitoisuuden

suurenemiseen on liittynyt

munuaistoksisuutta. Kun

vorikonatsolihoito lopetetaan, on

takrolimuusipitoisuutta seurattava

tarkasti ja annosta suurennettava

tarpeen mukaan.

Pitkävaikutteiset opiaatit

[CYP3A4-substraatteja]

Oksikodoni (10 mg:n

kerta-annos)

Riippumattomassa julkaistussa

tutkimuksessa:

Oksikodoni C

↑ 1,7-kertainen

Oksikodoni AUC

0-∞

↑ 3,6-kertainen

Oksikodonin ja muiden

pitkävaikutteisten CYP3A4:n

välityksellä metaboloituvien

opiaattien (esim.hydrokodonin)

annoksen pienentämistä on

harkittava. Potilaan tiivis seuranta

opiaattien käyttöön liittyvien

haittavaikutusten varalta voi olla

tarpeen.

Lääke

[Yhteisvaikutusmekanismi]

Yhteisvaikutus

Geometrisen keskiarvon muutokset (%)

Samanaikaista antoa

koskevat suositukset

Metadoni (32 - 100 mg kerran

vuorokaudessa)

[CYP3A4-substraatti]

R-metadoni (aktiivinen) C

↑ 31 %

R-metadoni (aktiivinen) AUC

↑ 47 %

S-metadoni C

↑ 65 %

S-metadoni AUC

↑ 103 %

Potilaan tiivistä seurantaa metadoniin

liittyvien

haittavaikutusten ja

toksisuuden, myös QTc-ajan

pitenemisen, varalta suositellaan.

Metadoniannosta voi olla tarpeen

pienentää.

Ei-steroidiset

tulehduskipulääkkeet (NSAID:t)

[CYP2C9-substraatteja]

Ibuprofeeni (400 mg:n

kerta-annos)

Diklofenaakki (50 mg:n

kerta-annos)

S-ibuprofeeni C

↑ 20 %

S-ibuprofeeni AUC

0-∞

↑ 100 %

Diklofenaakki C

↑ 114 %

Diklofenaakki AUC

0-∞

↑ 78 %

Ei-steroidisten

tulehduskipulääkkeiden käytön

yhteydessä suositellaan tiivistä

seurantaa haittavaikutusten ja

toksisuuden suhteen. Ei-steroidisten

tulehduskipulääkkeiden annostusta

voi olla tarpeen pienentää.

Omepratsoli (40 mg kerran

vuorokaudessa)

[CYP2C19-estäjä, CYP2C19- ja

CYP3A4-substraatti]

Omepratsoli C

↑ 116 %

Omepratsoli AUC

↑ 280 %

Vorikonatsoli C

↑ 15 %

Vorikonatsoli AUC

↑ 41 %

Vorikonatsoli saattaa estää myös muiden

CYP2C19-substraatteihin kuuluvien

protonipumpun estäjien metaboliaa, ja

näiden pitoisuudet plasmassa voivat

nousta.

Vorikonatsoliannoksen muuttamista

ei suositella.

Kun vorikonatsolin anto aloitetaan

potilaille, jotka saavat jo vähintään

40 mg omepratsolia,

omepratsoliannoksen puolittamista

suositellaan.

Suun kautta otettavat

ehkäisyvalmisteet

[CYP3A4-substraatti,

CYP2C19-estäjä]

Noretisteroni/etinyyliestradioli

(1 mg/0,035 mg kerran

vuorokaudessa)

Etinyyliestradioli

↑ 36 %

Etinyyliestradioli

↑ 61 %

Noretisteroni C

↑ 15 %

Noretisteroni AUC

↑ 53 %

Vorikonatsoli C

↑ 14 %

Vorikonatsoli AUC

↑ 46 %

Suun kautta otettaviin

ehkäisyvalmisteisiin liittyviä

haittavaikutuksia suositellaan

seurattavan vorikonatsoliin

liittyvien

haittavaikutusten lisäksi.

Lyhytvaikutteiset opiaatit

[CYP3A4-substraatteja]

Alfentaniili (20 mikrog/kg,

kerta-annos

samanaikaisesti naloksonin

kanssa)

Fentanyyli (5 mikrog/kg, kerta-

annos)

Riippumattomassa julkaistussa

tutkimuksessa:

Alfentaniili AUC

0-∞

↑ 6-kertainen

Riippumattomassa julkaistussa

tutkimuksessa:

Fentanyyli AUC

0-∞

↑ 1,34-kertainen

Alfentaniilin, fentanyylin ja muiden

lyhytvaikutteisten, rakenteeltaan

alfentaniilin

kaltaisten, ja CYP3A4:n

välityksellä metaboloituvien

opiaattien (esim. sufentaniilin)

annoksen pienentämistä on

harkittava. Potilaan pidempää ja

tiiviimpää seurantaa hengityslaman

ja muiden opiaatteihin liittyvien

haittavaikutusten varalta suositellaan.

Statiinit (esim. lovastatiini)

[CYP3A4-substraatteja]

Vaikka asiaa ei ole tutkittu kliinisesti,

vorikonatsoli voi suurentaa CYP3A4:n

vaikutuksesta metaboloituvien statiinien

pitoisuutta plasmassa, mikä voi johtaa

rabdomyolyysiin.

Statiiniannoksen pienentämistä

on harkittava.

Lääke

[Yhteisvaikutusmekanismi]

Yhteisvaikutus

Geometrisen keskiarvon muutokset (%)

Samanaikaista antoa

koskevat suositukset

Sulfonyyliureat (esim.

tolbutamidi,

glipitsidi

glyburidi)

[CYP2C9-substraatteja]

Vaikka asiaa ei ole tutkittu, vorikonatsoli

voi suurentaa sulfonyyliureoiden

pitoisuuksia plasmassa ja aiheuttaa

hypoglykemiaa.

Veren glukoosipitoisuuden tarkkaa

seurantaa suositellaan.

Sulfonyyliureoiden

annoksen

pienentämistä on harkittava.

Vinka-alkaloidit

(esim.

vinkristiini

ja vinblastiini)

[CYP3A4-substraatteja]

Vaikka asiaa ei ole tutkittu, vorikonatsoli

voi suurentaa vinka-alkaloidien

pitoisuutta plasmassa ja aiheuttaa

neurotoksisuutta.

Vinka-alkaloidien

annoksen

pienentämistä on

harkittava.

Muut HIV-proteaasinestäjät

(esim. sakinaviiri,

amprenaviiri ja nelfinaviiri)

[CYP3A4-substraatteja

ja -estäjiä]

Asiaa ei ole tutkittu kliinisesti. In vitro -

tutkimukset osoittavat, että vorikonatsoli

voi estää HIV-proteaasinestäjien

metaboliaa ja HIV-proteaasinestäjät voivat

myös estää vorikonatsolin metaboliaa.

Potilasta on seurattava tarkasti

minkä tahansa ilmenevän

lääketoksisuuden ja/tai

tehonmenetyksen varalta, ja

annoksen muuttaminen voi olla

tarpeen.

Muut ei-nukleosidirakenteiset

käänteiskopioijaentsyyminestäjät

(NNRTI:t) (esim. delavirdiini,

nevirapiini)

[CYP3A4-substraatteja, -

estäjiä tai CYP450-

induktoreja]

Asiaa ei ole tutkittu kliinisesti. In vitro -

tutkimukset osoittavat, että NNRTI-

lääkkeet voivat estää vorikonatsolin

metaboliaa ja vorikonatsoli voi estää

NNRTI-lääkkeiden metaboliaa. Löydökset

efavirentsin vaikutuksesta vorikonatsoliin

viittaavat siihen, että NNRTI-lääkkeet

voivat indusoida vorikonatsolin

metaboliaa.

Potilasta on seurattava tarkasti

minkä tahansa ilmenevän

lääketoksisuuden ja/tai

tehonmenetyksen varalta, ja

annoksen muuttaminen voi olla

tarpeen.

Simetidiini

(400 mg kahdesti

vuorokaudessa)

[epäspesifinen CYP450-estäjä,

suurentaa mahalaukun pH:ta]

Vorikonatsoli C

↑ 18 %

Vorikonatsoli AUC

↑ 23 %

Ei annoksen muuttamista

Digoksiini

(0,25 mg kerran

vuorokaudessa)

[P-glykoproteiinin substraatti]

Digoksiini

Digoksiini

Ei annoksen muuttamista

Indinaviiri

(800 mg

kolmesti

vuorokaudessa)

[CYP3A4-estäjä ja -

substraatti]

Indinaviiri

Indinaviiri

Vorikonatsoli C

Vorikonatsoli AUC

Ei annoksen muuttamista

Makrolidiantibiootit

Erytromysiini (1 g kahdesti

vuorokaudessa)

[CYP3A4-estäjä]

Atsitromysiini

(500 mg kerran

vuorokaudessa)

Vorikonatsoli C

ja AUC

Vorikonatsoli C

ja AUC

Vorikonatsolin vaikutusta erytromysiiniin

tai atsitromysiiniin

ei tunneta.

Ei annoksen muuttamista

Mykofenolihappo (1 g:n kerta-

annos)

[UDP-

gluk uronyylitransferaasisubst

raatti]

Mykofenolihappo C

Mykofenolihappo AUC

Ei annoksen muuttamista

Lääke

[Yhteisvaikutusmekanismi]

Yhteisvaikutus

Geometrisen keskiarvon muutokset (%)

Samanaikaista antoa

koskevat suositukset

Prednisoloni (60 mg:n kerta-

annos)

[CYP3A4-substraatti]

Prednisoloni C

↑ 11 %

Prednisoloni AUC

0-∞

↑ 34 %

Ei annoksen muuttamista

Ranitidiini (150 mg kahdesti

vuorokaudessa)

[suurentaa mahalaukun pH:ta]

Vorikonatsoli C

ja AUC

Ei annoksen muuttamista

4.6

Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Voriconazole Actaviksen käytöstä raskaana oleville naisille ei ole saatavana riittävästi tietoa.

Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta

(ks. kohta 5.3). Mahdollista vaaraa ihmisille

ei tunneta.

Voriconazole Actavista ei pidä käyttää raskauden aikana, ellei hoidosta saatava hyöty äidille ole

selvästi suurempi kuin sikiölle mahdollisesti koituva haitta.

Hedelmällisessä iässä olevat naiset

Hedelmällisessä iässä olevien naisten tulee aina käyttää tehokasta ehkäisyä hoidon aikana.

Imetys

Vorikonatsolin erittymistä äidinmaitoon ei ole tutkittu. Imetys tulee lopettaa, kun Voriconazole

Actavis -hoito aloitetaan.

Hedelmällisyys

Uros- ja naarasrotilla tehdyssä tutkimuksessa ei todettu fertiliteettiin heikentymistä (ks. kohta 5.3).

4.7

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Voriconazole Actaviksella on kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Se saattaa

aiheuttaa ohimeneviä ja korjaantuvia näköhäiriöitä, kuten näön sumentumista, näköaistimuksen

muuttumista/voimistumista ja/tai valonarkuutta.

Kun näitä oireita esiintyy, potilaiden on vältettävä mahdollisesti vaarallisia tehtäviä, kuten autolla ajoa

ja koneiden käyttöä.

4.8

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin

yhteenveto

Vorikonatsolin turvallisuusprofiili

aikuisilla perustuu integroituun turvallisuustietokantaan, joka kattaa

yli 2 000 koehenkilöä (mukaan lukien 1 603 aikuispotilasta hoitotutkimuksissa ja lisäksi 270 aikuista

profylaksiatutkimuksissa). Tietokanta edustaa heterogeenista populaatiota, ja siihen kuuluu potilaita,

joilla on jokin pahanlaatuinen verisairaus; HIV-potilaita, joilla on ruokatorven kandidiaasi tai hoitoon

huonosti reagoiva sieni-infektio: kandidemiaa tai aspergilloosia sairastavia ei-neutropeenisia potilaita

sekä terveitä vapaaehtoisia.

Yleisimmin ilmoitetut haittavaikutukset olivat näön heikkeneminen, kuume, ihottuma, oksentelu,

pahoinvointi,

ripuli, päänsärky, ääreisturvotus, epänormaali maksan toimintakoe, hengitysvaikeudet ja

vatsakipu.

Haittavaikutukset olivat yleensä lieviä tai kohtalaisia. Kliinisesti merkittäviä eroja ei todettu, kun

turvallisuustietoja analysoitiin iän, rodun ja sukupuolen perusteella.

Haittavaikutukset taulukkomuodossa

Koska suurin osa tutkimuksista oli tyypiltään avoimia, seuraavassa taulukossa on esitetty kaikista

syistä johtuneet haittavaikutukset elinryhmittäin

ja niiden esiintymistiheydet 1 873 aikuisella

yhdistetyissä hoitotutkimuksissa (1 603) ja profylaksiatutkimuksissa (270)

Esiintymistiheydet

on ilmoitettu seuraavasti: Hyvin yleiset (≥1/10); Yleiset (≥1/100, <1/10); Melko

harvinaiset (≥1/1 000, <1/100); Harvinaiset (≥1/10 000, <1/1 000); Hyvin harvinaiset (<1/10 000);

Tuntemattomat (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan

alenevassa järjestyksessä.

Vorikonatsolia saaneilla koehenkilöillä raportoidut haittavaikutukset:

Elinjärjestelmä

Hyvin yleiset

≥ 1/10

Yleiset

≥ 1/100, < 1/10

Melko

harvinaiset

≥ 1/1 000,

< 1/100

Harvinaiset

≥ 1/10 000,

< 1/1 000

Yleisyys

tuntematon

(koska

saatavissa

oleva tieto ei

riitä

arviointiin)

Infektiot

sinuiitti

pseudomembra-

noottinen

koliitti

Hyvän- ja

pahanlaatuiset

kasvaimet

(mukaan lukien

kystat ja

polyypit)

levyepiteeli-

karsinooma*

Veri ja

agranulosytoo-

luuytimen

disseminoitunut

imukudos

, pansytope-

nia, trombosyto-

penia

leukopenia,

anemia

vajaatoiminta,

lymfadenopatia,

eosinofilia

intravaskulaari-

nen koagulaatio

Immuuni-

järjestelmä

yliherkkyys

anafylaksiaa

muistuttava

reaktio

Elinjärjestelmä

Hyvin yleiset

≥ 1/10

Yleiset

≥ 1/100, < 1/10

Melko

harvinaiset

≥ 1/1 000,

Harvinaiset

≥ 1/10 000,

< 1/1 000

Yleisyys

tuntematon

(koska

< 1/100

saatavissa

oleva tieto ei

riitä

arviointiin)

Umpieritys

lisämunuaisen

kilpirauhasen

vajaatoiminta,

kilpirauhasen

vajaatoiminta

liikatoiminta

Aineenvaihdunta

ääreisturvotus

hypoglykemia,

ja ravitsemus

hypokalemia,

hyponatremia

Psyykkiset

masennus,

häiriöt

aistiharhat,

ahdistuneisuus,

unettomuus,

agitaatio,

sekavuustila

Hermosto

päänsärky

kouristukset,

pyörtyminen,

aivoedeema,

enkefalopatia

hepaattinen

enkefalopatia,

vapina,

lisääntynyt

lihasjänteys

extrapyramidaa-

liset oireet

perifeerinen

Guillain–Barrén

oireyhtymä,

nystagmus

tuntoharhat,

neuropatia,

uneliaisuus,

ataksia,

heitehuimaus

hypestesia,

dysgeusia

Silmät

näön

heikkeneminen

verkkokalvo-

verenvuoto

näköhermon

häiriö

papilledeema

näköhermon

surkastuminen,

sarveiskalvon

okulogyyrinen

samentuminen

kriisi,

kaksoiskuvat,

kovakalvon

tulehdus,

luomitulehdus

Kuulo ja

kuulon äkillinen

tasapainoelin

heikkeneminen,

huimaus,

korvien

soiminen

Elinjärjestelmä

Hyvin yleiset

≥ 1/10

Yleiset

≥ 1/100, < 1/10

Melko

harvinaiset

≥ 1/1 000,

< 1/100

Harvinaiset

≥ 1/10 000,

< 1/1 000

Yleisyys

tuntematon

(koska

saatavissa

oleva tieto ei

riitä

arviointiin)

Sydän

supraventriku-

laariset

rytmihäiriöt,

takykardia,

bradykardia

kammiovärinä,

kammiolisä-

lyönnit,

kammiotaky-

kardia,

pidentynyt QT-

aika EKG:ssä,

supraventriku-

laarinen

takykardia

kääntyvien

kärkien

kammiotaky-

kardia,

täydellinen

eteis-

kammiokatkos,

haarakatkos,

nodaalirytmi

Verisuonisto

matala

verenpaine,

laskimotulehdus

tromboflebiitti,

lymfangiitti

Hengityselimet,

hengitys-

äkillinen

rintakehä ja

vaikeudet

hengitys-

välikarsina

vajausoire-

yhtymä

(ARDS),

keuhkoedeema

Ruoansulatus-

ripuli,

huulitulehdus,

vatsakalvo-

elimistö

oksentelu,

vatsakipu,

pahoinvointi

ruoansulatus-

häiriöt,

ummetus,

gingiviitti

tulehdus,

haimatulehdus,

kielen turvotus,

pohjukaissuoli-

tulehdus,

gastroenteriitti,

kielitulehdus

Maksa ja sappi

epänormaali

maksan

toimintakoe

keltaisuus,

kolestaattinen

keltaisuus,

maksatulehdus

maksan

vajaatoiminta,

hepatomegalia,

sappirakko-

tulehdus,

sappikivitauti

Iho ja

ihottuma

eksfoliatiivinen

Stevens–

toksinen

kutaaninen

ihonalainen

dermatiitti,

Johnsonin

epidermaalinen

lupus

kudos

hiustenlähtö,

makulopapulaa-

rinen ihottuma,

kutina,

eryteema

oireyhtymä,

fototoksinen

reaktio,

purppura,

nokkosihottu-

ma, allerginen

dermatiitti,

papulaarinen

ihottuma,

makulaarinen

ihottuma,

ekseema

nekrolyysi,

lääkkeeseen

liittyvä

yleisoireinen

eosinofiilinen

reaktio

(DRESS),

angioedeema,

aktiininen

keratoosi*,

pseudoporfyria,

erythema

erythematosus*,

pisamat*,

pigmenttiläiskät

multiforme,

psoriaasi, toisto-

punoittuma

Elinjärjestelmä

Hyvin yleiset

≥ 1/10

Yleiset

≥ 1/100, < 1/10

Melko

harvinaiset

≥ 1/1 000,

< 1/100

Harvinaiset

≥ 1/10 000,

< 1/1 000

Yleisyys

tuntematon

(koska

saatavissa

oleva tieto ei

riitä

arviointiin)

Luusto, lihakset

ja sidekudos

selkäkipu

niveltulehdus

luukalvon

tulehdus*

Munuaiset ja

akuutti

munuaistiehyi-

virtsatiet

munuaisten

vajaatoiminta,

hematuria

den kuolio,

proteinuria,

munuaistuleh-

Yleisoireet ja

kuume

rintakipu,

infuusiokohdan

antopaikassa

kasvojen

reaktio,

todettavat haitat

turvotus

voimattomuus,

vilunväristykset

influenssan

kaltaiset oireet

Tutkimukset

suurentunut

veren

kreatiniiniarvo

suurentunut

veren urea-arvo,

suurentunut

veren

kolesteroliarvo

*Markkinoille

tulon jälkeen havaittu haittavaikutus

Sisältää kuumeisen neutropenian ja neutropenian.

Sisältää immunologisen

trombosytopeenisen purppuran.

Sisältää niskan jäykkyyden ja tetanian.

Sisältää hypoksis-iskeemisen enkefalopatian ja metabolisen enkefalopatian.

Sisältää akatisian ja parkinsonismin.

Ks. kappale ”Näön heikkeneminen” kohdassa 4.8.

Markkinoille

tulon jälkeen on raportoitu pitkittynyttä näköhermon tulehdusta. Ks. kohta 4.4.

Ks. kohta 4.4.

Sisältää hengenahdistuksen ja rasitushengenahdistuksen.

Sisältää lääkeaineen aiheuttaman maksavaurion, toksisen maksatulehduksen, maksasoluvaurion ja

maksatoksisuuden.

Sisältää silmäkuoppaa ympäröivän turvotuksen, huulten turvotuksen ja suun turvotuksen.

Valittujen haittavaikutusten kuvaus

Näön heikkeneminen

Vorikonatsolihoitoon liittyvä näön heikkeneminen (mukaan lukien näön sumentuminen, valonarkuus,

kloropsia, kromatopsia, värisokeus, syanopsia, silmän häiriö, valorenkaiden näkeminen,

hämäräsokeus, oskillopsia, fotopsia, välkepälvi, näöntarkkuuden heikkeneminen, näköaistimuksen

kirkkaus, näkökenttäpuutos, lasiaiskellujat ja ksantopsia) oli hyvin yleistä kliinisissä tutkimuksissa.

Näön heikkeneminen oli ohimenevää ja täysin palautuvaa, suurin osa hävisi itsestään 60 minuutissa,

eikä kliinisesti

merkittäviä pitkäaikaisvaikutuksia näkökykyyn havaittu. Näyttöä vaikutusten

heikkenemisestä oli saatu käytettäessä toistuvia vorikonatsoliannoksia.

Näön heikkeneminen oli

yleensä lievää, harvoin hoidon lopettamiseen johtavaa, eikä siihen liittynyt pitkäaikaisseuraamuksia.

Näön heikkeneminen saattaa liittyä suurempiin plasmapitoisuuksiin

ja/tai annoksiin.

Vaikutusmekanismia ei tunneta, vaikka vaikutuskohta on todennäköisesti verkkokalvossa. Kun

vorikonatsolin vaikutusta verkkokalvon toimintaan tutkittiin terveillä vapaaehtoisilla, vorikonatsoli

aiheutti elektroretinogrammin (ERG)-aallon amplitudin alentumista. ERG mittaa sähkövirtaa

verkkokalvossa. ERG-muutokset eivät edenneet 29 päivän hoidon aikana ja palautuivat täysin

vorikonatsolin lopettamisen jälkeen.

Markkinoille tulon jälkeen on raportoitu pitkittyneitä näkökykyyn liittyneitä haittavaikutuksia (ks.

kohta 4.4).

Ihoreaktiot

Ihoreaktiot olivat hyvin yleisiä vorikonatsolia käyttävillä potilailla kliinisissä tutkimuksissa, mutta

näillä potilailla oli vakavia perussairauksia, ja he saivat samanaikaisesti myös monia muita

lääkevalmisteita. Suurin osa ihottumista oli lieviä tai kohtalaisia. Potilailla on esiintynyt Voriconazole

Actavis -hoidon aikana vaikeita ihoon liittyviä haittavaikutuksia, kuten Stevens-Johnsonin oireyhtymä

(melko harvinainen), toksinen epidermaalinen nekrolyysi (harvinainen), lääkkeeseen liittyvä

yleisoireinen eosinofiilinen

reaktio (DRESS) (harvinainen) ja erythema multiforme (harvinainen) (ks.

kohta 4.4).

Jos potilaalle tulee ihottumaa, häntä on seurattava tarkkaan, ja jos leesiot pahenevat, Voriconazole

Actavis -hoito on lopetettava. Valoherkkyysreaktioita, kuten pisamia, pigmenttiläiskiä ja aktiinista

keratoosia on raportoitu, erityisesti pitkäaikaisen hoidon yhteydessä (ks. kohta 4.4).

Ihon levyepiteelikarsinoomaa on raportoitu potilailla,

jotka ovat saaneet pitkäkestoista Voriconazole

Actavis -hoitoa. Mekanismi ei ole selvillä (ks. kohta 4.4).

Maksan toimintakokeet

Vorikonatsolin yhdistetyissä hoito- ja profylaksiakäyttöä koskevissa kliinisissä tutkimuksissa

transaminaasien nousun (> 3 x normaaliarvon yläraja; tähän ei välttämättä sisältynyt haittatapahtumaa)

kokonaisilmaantuvuus

oli vorikonatsolia saaneilla aikuisilla koehenkilöillä

18,0 % (319/1 768) ja

pediatrisilla koehenkilöillä

25,8 % (73/283). Maksan toimintakoepoikkeavuudet saattavat liittyä

suurehkoihin plasmapitoisuuksiin ja/tai annoksiin. Suurin osa näistä poikkeavuuksista hävisi joko

hoidon aikana annosta muuttamatta tai annoksen muuttamisen jälkeen, joskus vasta hoidon

lopettamisen jälkeen.

Vorikonatsoliin

on liittynyt vakavaa maksatoksisuutta potilailla, joilla on ollut jokin muu vakava

perussairaus. Tällöin on esiintynyt keltaisuutta, maksatulehdusta sekä kuolemaan johtanutta maksan

vajaatoimintaa (ks. kohta 4.4).

Estolääkitys

Avoimessa vertailevassa monikeskustutkimuksessa, jossa verrattiin vorikonatsolia ja itrakonatsolia

primaarisena profylaksina aikuisilla ja nuorilla allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirteen

(HSCT) saajilla, joilla ei ollut osoitettua tai todennäköistä invasiivista sieni-infektiota (IFI), pysyvä

vorikonatsolihoidon

lopettaminen haittavaikutusten vuoksi raportoitiin 39,3 %:lla tutkittavista

verrattuna 39,6 %:iin tutkittavista itrakonatsoliryhmässä. Hoidosta aiheutuneet maksahaittavaikutukset

johtivat tutkimuslääkkeen pysyvään lopettamiseen 50 vorikonatsolilla hoidetulla tutkittavalla (21,4 %)

ja 18 itrakonatsolilla hoidetulla tutkittavalla (7,1 %).

Pediatriset potilaat

Vorikonatsolin turvallisuutta on tutkittu 288 lapsipotilaalla,

joista 169 oli 2 - <12-vuotiaita ja 119 oli

12 - <18-vuotiaita. Potilaat saivat vorikonatsolia profylaktisesti (n=183) ja hoitokäytössä (n=105).

Vorikonatsolin turvallisuutta on tutkittu lisäksi myös 158:lla iältään 2 - <12-vuotiaalla lapsipotilaalla

erityislupakäytössä (compassionate use -ohjelma). Kaikkiaan vorikonatsolin turvallisuusprofiili

lapsipotilailla

samankaltainen kuin aikuisilla. Kliinisissä tutkimuksissa haittatapahtumana raportoitua

maksaentsyymiarvojen suurenemista havaittiin kuitenkin useammin lapsipotilailla kuin aikuisilla

(transaminaasien nousu lapsilla 14,2 % ja aikuisilla 5,3 %).

Markkinoille tulon jälkeen on kertynyt

aineistoa, jonka mukaan lapsilla ihoreaktioita (erityisesti eryteemaa) saattaa esiintyä useammin kuin

aikuisilla. Vorikonatsolihoitoa erityisluvalla saaneilla 22:lla alle 2-vuotiaalla potilaalla ilmoitettiin

seuraavat haittavaikutukset (joiden yhteyttä vorikonatsoliin

ei voida poissulkea): ihon

valoherkkyysreaktio (1), sydämen rytmihäiriö (1), haimatulehdus (1), veren bilirubiiniarvon

suureneminen (1), maksaentsyymiarvojen suureneminen (1), ihottuma (1) ja papilledeema (1).

Valmisteen markkinoille tulon jälkeen lapsipotilailla

on ilmoitettu haimatulehduksia.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä

haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin.

Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista

seuraavalle taholle:

www-sivustolla: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri, PL 55

FI-00034 Fimea.

4.9

Yliannostus

Kliinisissä tutkimuksissa ilmeni kolme tahatonta yliannostustapausta. Ne tapahtuivat lapsipotilaille,

jotka saivat laskimoon suositusannokseen nähden jopa viisinkertaisen annoksen vorikonatsolia.

Ainoana haittavaikutuksena ilmoitettiin

silmien valonarkuutta, joka kesti 10 minuuttia.

Vorikonatsolille ei tunneta vastalääkettä.

Vorikonatsolia on hemodialysoitu,

jolloin

puhdistuma on ollut 121 ml/min. Yliannostustapauksessa

hemodialyysi voi edistää vorikonatsolin poistumista elimistöstä.

5.

FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Systeemiset sienilääkkeet, triatsolijohdokset,

ATC-koodi: J02A C03

Vaikutusmekanismi

Vorikonatsoli on triatsolisienilääke. Vorikonatsolin ensisijainen vaikutustapa on sienen P450-

sytokromista riippuvan 14-alfa-lanosterolidemetylaation

esto, joka on ergosterolin biosynteesille

välttämätön vaihe. 14-alfa-metyylisterolien

akkumulaatio korreloi ergosterolin häviämiseen sienen

soluseinämästä ja voi olla vastuussa vorikonatsolin antifungaalisesta tehosta. Vorikonatsolin on

osoitettu olevan selektiivisempi

sienen sytokromi-P450-entsyymeille kuin erilaisille nisäkkäiden

sytokromi-P450-entsyymijärjestelmille.

Farmakokineettis-farmakodynaaminen suhde

Kymmenessä hoitotutkimuksessa yksittäisten koehenkilöiden plasmapitoisuuksien

mediaani oli

2 425 ng/ml (kvartiilivälin

pituus (IQR) oli 1 193 - 4 380 ng/ml) ja maksimi plasmapitoisuuden

mediaani 3 742 ng/ml (kvartiilivälin pituus oli 2 027 - 6 302 ng/ml). Näissä tutkimuksissa plasman

keski-, maksimi- ja minimivorikonatsolipitoisuuden

ja tehon välille ei löydetty positiivista

korrelaatiota, eikä tätä suhdetta ole tutkittu profylaksiatutkimuksissa.

Kliinisten tutkimustietojen farmakokineettis-farmakodynaamisessa analyysissa havaittiin positiivinen

yhteys plasman vorikonatsolipitoisuuden ja maksan toimintakoepoikkeavuuksien sekä näköhäiriöiden

välillä. Annoksen muuttamista ei ole tutkittu profylaksiatutkimuksissa.

Kliininen teho ja turvallisuus

Vorikonatsolilla on laajakirjoinen

antifungaalinen in vitro -vaikutus Candida-lajeja vastaan (mukaan

lukien flukonatsolille resistentti C. krusei ja C. glabratan ja C. albicansin resistentit kannat) ja

fungisidinen vaikutus kaikkia testattuja Aspergillus-lajeja vastaan. Lisäksi vorikonatsolilla on in vitro

fungisidinen vaikutus niitä sienipatogeeneja vastaan, jotka eivät ole kovin herkkiä olemassa oleville

sienilääkkeille. Näitä ovat esim. Scedosporium tai Fusarium.

Kliininen tehokkuus (määriteltynä täydellisenä tai osittaisena vasteena) on osoitettu seuraavia

patogeeneja vastaan: Aspergillus spp., myös A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans,

Candida spp., myös C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis ja C. tropicalis ja osittain C.

dubliniensis, C. inconspicua, ja C. guilliermondii, Scedosporium spp., myös S. apiospermum, S.

prolificans ja Fusarium spp.

Yksittäisissä tapauksissa on hoidettu myös seuraavia sieni-infektioita

(usein joko osittainen tai

täydellinen vaste): Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus,

Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans,

Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis,

Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. mukaan lukien P. marneffei, Phialophora richardsiae,

Scopulariopsis brevicaulis ja Trichosporon spp., myös T. beigelii -infektiot.

In vitro -aktiivisuutta kliinisiä isolaatteja vastaan on havaittu seuraavien patogeenien osalta:

Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. ja Histoplasma capsulatum.

Useimpien kantojen kasvun estoon tarvittava vorikonatsolipitoisuus

on ollut 0,05 - 2 mikrog/ml.

In vitro -aktiivisuutta seuraavia patogeeneja vastaan on osoitettu esiintyneen, mutta kliininen merkitys

on epäselvä: Curvularia spp. ja Sporothrix spp.

Raja-arvot

Ennen hoitoa on otettava näytteet sieniviljelyä ja muita asiaankuuluvia laboratoriotutkimuksia varten

(serologia, histopatologia), jotta taudinaiheuttaja voidaan eristää ja tunnistaa. Hoito voidaan aloittaa

ennen kuin viljelyjen

ja muiden laboratoriotutkimusten tulokset ovat tiedossa, mutta kun nämä

tulokset ovat saatavilla, infektion hoitoa on muutettava tarpeen mukaan.

Ihmisillä infektioita useimmiten aiheuttavia lajeja ovat muun muassa C. albicans, C. parapsilosis, C.

tropicalis, C. glabrata ja C. krusei, joilla kaikilla vorikonatsolin pienimmät kasvua estävät pitoisuudet

(MIC-arvot) ovat yleensä alle 1 mg/l.

Vorikonatsolin aktiviteetti in vitro Candida-lajeja vastaan ei kuitenkaan ole yhdenmukainen.

Erityisesti C. glabrata -lajilla flukonatsoliresistenttien isolaattien vorikonatsolin MIC-arvot ovat

suhteellisesti suuremmat kuin flukonatsoliherkkien isolaattien MIC-arvot. Siksi Candidat pitää kaikin

keinoin pyrkiä määrittelemään lajitasolla. Jos antifungaaliset herkkyystestit ovat käytettävissä, saadut

MIC-tulokset voidaan tulkita käyttämällä European Committee on Antimicrobial SusceptibilityTesting

-komitean (EUCAST) määrittelemiä raja-arvoja.

EUCASTin raja-arvot

Candida-lajit

MIC-raja-arvot (mg/l)

≤ H (herkkä)

> R (resistentti)

Candida albicans

1

0,125

0,125

Candida tropicalis

1

0,125

0,125

Candida parapsilosis

1

0,125

0,125

Candida glabrata

2

Riittämätön näyttö

Candida krusei

3

Riittämätön näyttö

Muu Candida spp.

4

Riittämätön näyttö

1

Kannat, joiden MIC-arvot ovat herkän (H) raja-arvoa suuremmat, ovat harvinaisia tai

niitä ei ole vielä raportoitu. Mahdollisen tällaisen isolaatin tunnistaminen ja

antimikrobiset herkkyystestit on toistettava, ja jos tulos vahvistuu, isolaatti on lähetettävä

johonkin viitelaboratorioon.

2

Kliinisissä tutkimuksissa vorikonatsolivaste C. glabrata -infektiopotilailla oli 21 %

pienempi kuin C. albicans-, C. parapsilosis- ja C. tropicalis -infektioita sairastaneilla. In

vitro -tulokset osoittivat C. glabratan hieman suurentuneen resistenssin vorikonatsolille.

3

Kliinisissä tutkimuksissa vorikonatsolivaste C. krusei -infektioiden osalta oli

samankaltainen kuin C. albicans-, C. parapsilosis- ja C. tropicalis -infektioissa. Koska

EUCAST-analyysiin sisältyi vain 9 tapausta, näyttöä ei ole tällä hetkellä riittävästi, jotta

C. krusei -lajille voitaisiin määritellä kliiniset raja-arvot.

4

EUCAST ei ole määritellyt ei-lajikohtaisia raja-arvoja vorikonatsolille.

Kliininen kokemus

Onnistuneeseen hoitotulokseen viitataan tässä kappaleessa joko täydellisellä tai osittaisella vasteella.

Aspergillus-infektiot – tehokkuus huonon ennusteen aspergilloosipotilailla

Vorikonatsoli vaikuttaain vitro fungisidisesti Aspergillus spp:hen. Vorikonatsolin tehoa ja vaikutusta

kuolleisuuteen akuutin, invasiivisen aspergilloosin hoidossa tavalliseen amfoterisiini B:hen verrattuna

tutkittiin avoimessa, satunnaistetussa monikeskustutkimuksessa, jossa 277:ää immuunipuutteista

potilasta hoidettiin 12 viikon ajan. Vorikonatsoli annettiin laskimonsisäisenä kyllästysannoksena

6 mg/kg 12 tunnin välein ensimmäisten 24 tunnin ajan, jonka jälkeen ylläpitoannos oli 4 mg/kg 12

tunnin välein vähintään 7 vuorokauden ajan. Tämän jälkeen oli mahdollista siirtyä suun kautta

otettavaan hoitoon annoksella 200 mg 12 tunnin välein. Laskimonsisäisen vorikonatsolihoidon

mediaanikesto oli 10 vuorokautta (vaihteluväli 2 - 85 vrk). Laskimonsisäisen vorikonatsolihoidon

jälkeen suun kautta otetun vorikonatsolihoidon

mediaanikesto oli 76 vuorokautta (vaihteluväli 2 - 232

vrk).

53 prosentilla vorikonatsolilla hoidetuista potilaista oli nähtävissä tyydyttävä yleisvaste (täydellinen tai

osittainen paraneminen kaikkiin sairaudesta johtuviin oireisiin ja merkkeihin nähden ottaen huomioon

radiologiset/bronkoskooppiset löydökset alkutilanteessa) verrattuna vertailuaineen 31 prosenttiin. 84

päivän eloonjäämistodennäköisyys

oli vorikonatsolin suhteen tilastollisesti

merkittävästi suurempi

kuin vertailuaineen. Kliinisesti ja tilastollisesti merkitsevä etu todettiin vorikonatsolille sekä ajassa,

jonka kuluessa tilanne johti kuolemaan että ajassa, jonka kuluessa tilanne johti hoidon keskeytykseen

toksisuuden vuoksi.

Tämä tutkimus vahvisti tulokset aiemmasta, prospektiivisesti suunnitellusta tutkimuksesta, jossa

saatiin hyvä hoitotulos potilailla,

joilla oli huono ennuste mm. käänteishyljintäsairauden ja etenkin

aivojen infektioiden (mortaliteetti yleensä melkein 100 %) takia.

Tutkimuksissa oli mukana serebraalista, sinus-, pulmonaalista ja disseminoitunutta aspergilloosia

sairastavia potilaita, joille oli tehty luuydin- tai elinsiirto tai joilla oli leukemia, syöpä tai AIDS.

Kandidemia potilailla,

joilla ei ole neutropeniaa

Avoin vertailututkimus osoitti vorikonatsolin tehon kandidemian ensisijaisena hoitomuotona

verrattuna amfoterisiini B -hoitoon ja sen jälkeiseen flukonatsolihoitoon.

Tutkimukseen osallistui 370

yli 12-vuotiasta potilasta, joilla oli todettu kandidemia mutta ei neutropeniaa. Näistä potilaista 248:aa

hoidettiin vorikonatsolilla. Yhdeksällä vorikonatsolilla hoidetuista tutkimushenkilöistä ja viidellä

amfoterisiini B:llä ja sen jälkeen flukonatsolilla hoidetuista tutkimushenkilöistä oli lisäksi

mykologisesti vahvistettu syvä kudosinfektio. Tutkimuksesta poissuljettiin munuaisten vajaatoimintaa

sairastavat. Hoidon mediaanikesto oli molemmissa hoitoryhmissä 15 vuorokautta. Primaarisessa

analyysissa tuloksellinen hoitovaste määriteltiin infektion kaikkien kliinisten merkkien ja oireiden

häviämiseksi/lievittymiseksi

ja Candidan häviämiseksi verestä ja infektoituneista syvistä kudoksista

12 viikon kuluttua hoidon päättymisestä. Hoitovastetta arvioi tutkimuslääkevalmisteelle

sokkoutettu

tietojenseurantatoimikunta (Data Review Committee). Hoito katsottiin epäonnistuneeksi, jos potilaita

ei arvioitu 12 viikon kuluttua hoidon päättymisestä. Tässä analyysissa vaste oli tuloksellinen

prosentilla potilaista molemmissa hoitoryhmissä.

Sekundaarisessa analyysissa, jossa hyödynnettiin tietojenseurantatoimikunnan

(DRC:n ) tuoreinta

arviointia (hoidon päätyttyä tai 2, 6 tai 12 viikon kuluttua hoidon päättymisestä), tuloksellinen vaste

saavutettiin 65 prosentilla vorikonatsolipotilaista ja 71 prosentilla amfoterisiini B:llä ja sen jälkeen

flukonatsolilla hoidetuista potilaista.

Seuraavassa taulukossa on esitetty tutkijan arvioinnit hoidon tuloksellisuudesta eri

arviointiajankohtina.

Arviointiajankohta

Vorikonatsoli

(n = 248)

Amfoterisiini B

→ flukonatsoli

(n = 122)

Hoidon päätyttyä

178 (72 %)

88 (72 %)

2 viikkoa hoidon

päättymisestä

125 (50 %)

62 (51 %)

6 viikkoa hoidon

päättymisestä

104 (42 %)

55 (45 %)

12 viikkoa hoidon

päättymisestä

104 (42 %)

51 (42 %)

Vakavat, refraktoriset Candida-infektiot

Tutkimukseen osallistui 55 potilasta, joilla oli vakava, refraktorinen, systeeminen Candida-infektio

(kandidemia, disseminoituneet ja muut invasiiviset kandidiaasit mukaan lukien), ja jolle ensisijainen

antifungaalinen hoito erityisesti flukonatsolilla oli osoittautunut tehottomaksi. Onnistunut hoitotulos

saavutettiin 24 potilaalla (15 täydellistä ja 9 osittaista vastetta). Flukonatsoliresistenttien,

muiden kuin

albicans-lajien, kohdalla saavutettiin onnistunut hoitotulos 3/3 C. krusei- (täydellinen vaste) ja 6/8 C.

glabrata - (viisi täydellistä ja yksi osittainen vaste) -infektioista. Rajoitetut herkkyystutkimustulokset

tukevat tutkimustuloksia kliinisestä tehosta.

Scedosporium- ja Fusarium-infektiot

Vorikonatsoli todettiin tehokkaaksi seuraavia harvinaisia patogeenisia sieniä vastaan:

Scedosporium spp.: Vorikonatsoli tehosi 16/28 potilaalla (kuusi täydellistä, kymmenen osittaista

vastetta), joilla oli S. apiospermum ja 2/7 potilaalla (molemmilla

osittainen vaste), joilla oli S.

prolificans . Lisäksi todettiin hyvä vaste useamman organismin, mukaan lukien Scedosporium spp.:n

aiheuttamissa infektioissa yhdellä kolmesta potilaasta.

Fusarium spp.: Vorikonatsoli tehosi 7/17 potilaalla (kolme täydellistä, neljä osittaista vastetta). Näistä

seitsemästä potilaasta kolmella oli silmän, yhdellä sinuksen ja kolmella disseminoitunut

infektio.

Neljällä muulla potilaalla fusarioosi käsitti useita aiheuttajapatogeeneja; kahdella heistä saatiin hyvä

hoitotulos.

Aikaisemmat antimykoottihoidot

eivät olleet tehonneet suurimmalle osalle potilaista, joiden

yllämainittuja harvinaisia infektioita hoidettiin vorikonatsolilla tai he eivät sietäneet aiempaa hoitoa.

Invasiivisten sieni-infektioiden

(IFI) primaari profylaksia – teho hematopoieettisen kantasolujen

siirteen (HSCT) saaneilla potilailla

ilman aikaisempaa osoitettua tai todennäköistä IFI:ä

Vorikonatsolia verrattiin itrakonatsoliin

primaarisena profylaksina avoimessa vertailevassa

monikeskustutkimuksessa aikuisilla ja nuorilla allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirteen

(HSCT) saajilla, joilla ei ollut osoitettua tai todennäköistä invasiivista sieni-infektiota (IFI).

Onnistuminen määriteltiin kykynä jatkaa profylaksiaa tutkimuslääkkeellä 100 vuorokautta HSCT:n

jälkeen (ilman >14 päivän keskeytystä) ja elossa ololla ilman osoitettua tai todennäköistä IFI:ä

180 vuorokautta HSCT:n jälkeen. Modifioidun

hoitoaikeen väestöryhmään (modified intent-to-treat,

MITT) kuului 465 allogeenisen HSCT:n saanutta, joista 45 %:lla oli AML. Kaikista potilaista 58 % oli

myeloablaatiohoito-ohjelmissa. Profylaksia tutkimuslääkkeellä aloitettiin välittömästi HSCT:n jälkeen.

224 sai vorikonatsolia ja 241 itrakonatsolia. Tutkimuslääkeprofylaksian

mediaaniaika oli 96

vuorokautta vorikonatsonilla ja 68 vuorokautta itrakonatsolilla MITT-ryhmässä.

Onnistumisprosentit ja muut sekundaariset päätetapahtumat näkyvät alla olevassa taulukossa.

Tutkimuksen

päätetapahtumat

Vorikonatsoli

n = 224

Itrakonatsoli

n = 241

Ero osuuksissa ja

95 %:n luottamusväli

(CI)

p-arvo

Onnistuminen päivänä 180*

109 (48,7 %)

80 (33,2 %)

16,4 % (7,7 %,

25,1 %)**

0,0002**

Onnistuminen päivänä 100

121 (54,0 %)

96 (39,8 %)

15,4 % (6,6 %,

24,2 %)**

0,0006**

Lopetti vähintään 100 päivän

profylaksian jälkeen

120 (53,6 %)

94 (39,0 %)

14,6 % (5,6 %,

23,5 %)

0,0015

Elossa päivänä 180

184 (82,1 %)

197 (81,7 %)

0,4 % (-6,6 %, 7,4 %)

0,9107

Kehitti osoitetun tai

todennäköisen IFI:n päivään

180 mennessä

3 (1,3 %)

5 (2,1 %)

-0,7 % (-3,1 %, 1,6 %)

0,5390

Kehitti osoitetun tai

todennäköisen IFI:n päivään

100 mennessä

2 (0,9 %)

4 (1,7 %)

-0,8 % (-2,8 %, 1,3 %)

0,4589

Kehitti osoitetun tai

todennäköisen IFI:n

tutkimuslääkityksen aikana

3 (1,2 %)

-1,2 % (-2,6 %, 0,2 %)

0,0813

* Tutkimuksen primaari päätetapahtuma

** Ero osuuksissa, 95 %:n CI- ja p-arvot saatu mukautetun satunnaistamisen jälkeen

Läpimurto-IFI-taso päivään 180 mennessä ja tutkimuksen primaari päätetapahtuma, joka on

onnistuminen päivänä 180 potilailla,

joilla on AML ja myeloablatiivinen hoito-ohjelma esitetään alla

olevassa taulukossa:

AML

Tutkimuksen

päätetapahtumat

Vorikonatsoli

(n = 98)

Itrakonatsoli

(n = 109)

Ero osuuksissa ja 95 %:n

luottamusväli (CI)

Läpimurto-IFI – Päivä 180

1 (1,0 %)

2 (1,8 %)

-0,8 % (-4,0 %, 2,4 %)**

Onnistuminen päivänä 180*

55 (56,1 %)

45 (41,3 %)

14,7 % (1,7 %, 27,7 %)***

* Tutkimuksen primaari päätetapahtuma

** Käyttäen 5 %:n marginaalia, yhdenvertaisuus on osoitettu

*** Ero osuuksissa, 95 %:n CI saatu mukautetun satunnaistamisen jälkeen

Myeloablatiiviset hoito-ohjelmat

Tutkimuksen

päätetapahtumat

Vorikonatsoli

(n = 125)

Itrakonatsoli

(n = 143)

Ero osuuksissa ja 95 %:n

luottamusväli (CI)

Läpimurto-IFI – Päivä 180

2 (1,6 %)

3 (2,1 %)

-0,5 % (-3,7 %, 2,7 %)**

Onnistuminen päivänä 180*

70 (56,0 %)

53 (37,1 %)

20,1 % (8,5 %, 31,7 %)***

* Tutkimuksen primaari päätetapahtuma

** Käyttäen 5 %:n marginaalia, yhdenvertaisuus on osoitettu

*** Ero osuuksissa, 95 %:n CI saatu mukautetun satunnaistamisen jälkeen

Sekundaarinen IFI-profylaksia – teho hematopoieettisen kantasolujen siirteen (HSCT) saaneilla

potilailla, joilla on aikaisemmin osoitettu tai todennäköinen IFI

Vorikonatsolia tutkittiin sekundaarisena profylaksina avoimessa ei-vertailevassa

monikeskustutkimuksessa aikuisilla allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirteen (HSCT) saajilla,

joilla oli aikaisempi osoitettu tai todennäköinen invasiivinen sieni-infektio (IFI). Primaari

päätetapahtuma oli osoitetun tai todennäköisen IFI:n esiintymistiheys ensimmäisen vuoden aikana

HSCT:n jälkeen. MITT-ryhmässä oli 40 potilasta, joilla oli aikaisempi IFI, joista 31 oli aspergilloosia,

viisi kandidiaasia ja neljä muuta IFI:ä. Tutkimuslääkeprofylaksian mediaaniaika oli 95,5 vuorokautta

MITT-ryhmässä.

Osoitettuja tai todennäköisiä IFI-tapauksia kehittyi 7,5 %:lle (3/40) potilaista ensimmäisen vuoden

aikana HSCT:n jälkeen. Näistä yksi oli kandidemia, yksi skedosporioosi (molemmat aikaisemman

IFI:n relapseja) ja yksi tsygomykoosi. Eloonjäämistodennäköisyys päivänä 180 oli 80,0 % (32/40) ja

vuoden kuluttua 70,0 % (28/40).

Hoidon kesto

Kliinisissä hoitotutkimuksissa 705 potilasta sai vorikonatsolihoitoa yli 12 viikkoa ja 164 potilasta yli 6

kuukautta.

Pediatriset potilaat

Kahdessa prospektiivisessa, avoimessa, ei-vertailevassa, kliinisessä monikeskustutkimuksessa

vorikonatsolihoitoa sai 53 lapsipotilasta ( 2 - <18-vuotiaita). Yhteen tutkimukseen otettiin 31 potilasta,

joilla oli mahdollinen,

osoitettu tai todennäköinen invasiivinen

aspergilloosi (IA). Näistä potilaista 14

potilaalla oli osoitettu tai todennäköinen IA, ja heidät sisällytettiin MITT-tehoanalyyseihin. Toiseen

tutkimukseen otettiin 22 potilasta, joilla oli invasiivinen

kandidiaasi, mukaan lukien kandidemia (ICC)

ja ruokatorven kandidiaasi (EC), joka edellytti joko ensisijaista hoitoa tai salvage-hoitoa. Näistä

potilaista 17 sisällytettiin MITT-tehoanalyyseihin. IA-potilailla yleinen vasteprosentti 6 viikon

kohdalla oli kaikkiaan 64,3 % (9/14). Yleinen vasteprosentti oli 40 % (2/5) 2 - <12-vuotiailla potilailla

ja 77,8 % (7/9) 12 - <18-vuotiailla

potilailla. ICC-potilailla yleinen vasteprosentti oli hoidon

päättyessä 85,7 % (6/7) ja EC-potilailla yleinen vasteprosentti oli hoidon päättyessä 70 % (7/10).

Kaikkiaan vasteprosentti (ICC ja EC yhdistettyinä) oli 88,9 % (8/9) 2 - <12-vuotiailla ja 62,5 % (5/8)

12 - <18- vuotiailla.

QTc-aikaa koskevat kliiniset tutkimukset

Plasebokontrolloidussa, satunnaistetussa ja vaihtovuoroisessa terveillä vapaaehtoisilla suoritetussa

kerta-annostutkimuksessa arvioitiin

kolmen suun kautta annetun vorikonatsoliannoksen ja

ketokonatsolin vaikutusta QTc-aikaan. QTc:n keskimääräinen maksimaalinen pidentyminen

plasebosovitetusta lähtötasosta oli 800, 1 200 ja 1 600 mg:n vorikonatsoliannosten jälkeen vastaavasti

5,1, 4,8 ja 8,2 ms ja 7,0 ms 800 mg:n ketokonatsoliannoksen jälkeen. Yhdenkään tutkittavan henkilön

QTc ei pidentynyt ≥ 60 millisekuntia lähtötasosta. Yhdenkään tutkittavan henkilön QTc ei ylittänyt

potentiaalisesti kliinisesti merkittävää 500 millisekunnin kynnystä.

5.2

Farmakokinetiikka

Yleiset farmakokineettiset piirteet

Vorikonatsolin farmakokinetiikkaa on hahmoteltu terveillä henkilöillä, erityisryhmillä ja potilailla.

Annettaessa suun kautta 200 mg tai 300 mg kahdesti vuorokaudessa 14 vuorokauden ajan potilaille,

jotka ovat vaarassa saada aspergilloosin (lähinnä imukudoksen tai verta muodostavan kudoksen

maligniteetin vuoksi), havaitut farmakokineettiset ominaisuudet eli nopea ja johdonmukainen

imeytyminen, kumuloituminen ja ei-lineaarinen farmakokinetiikka olivat vastaavat kuin mitä terveillä

koehenkilöillä

oli havaittu.

Vorikonatsolin farmakokinetiikka ei ole lineaarista sen metabolian kyllästymisen vuoksi. Annosta

suurennettaessa altistus suurenee suhteellisesti enemmän. On arvioitu, että suun kautta otettavan

annoksen suurentaminen 200 mg:sta kahdesti vuorokaudessa 300 mg:aan kahdesti vuorokaudessa

suurentaisi altistuksen keskimäärin (AUCτ) 2,5-kertaiseksi. Suun kautta otettavalla ylläpitoannoksella

200 mg (tai alle 40 kg painavilla potilailla ylläpitoannoksella 100 mg) saavutetaan vastaava

vorikonatsolialtistus

kuin laskimonsisäisellä annoksella 3 mg/kg. Suun kautta otettavalla

ylläpitoannoksella 300 mg (tai alle 40 kg painavilla potilailla ylläpitoannoksella 150 mg) saavutetaan

vastaava altistus kuin laskimonsisäisellä

annoksella 4 mg/kg. Annettaessa suosituksen mukaisia

kyllästysannoksia laskimoon tai suun kautta, vakaan tilan pitoisuuksia lähellä olevat plasmapitoisuudet

saavutetaan ensimmäisten 24 tunnin kuluessa. Ilman kyllästysannosta kumuloitumista tapahtuu

jatkuvan annon yhteydessä kahdesti vuorokaudessa annosteltaessa, ja vakaan tilan

vorikonatsolipitoisuus saavutetaan suurimmalla osalla viimeistään kuudentena päivänä.

Imeytyminen

Suun kautta annettu vorikonatsoli imeytyy nopeasti ja lähes täydellisesti, ja huippupitoisuus

plasmassa

) saavutetaan 1 - 2 tunnin kuluttua antamisesta. Vorikonatsolin absoluuttinen biologinen

hyötyosuus suun kautta annostelun jälkeen on arviolta 96 %. Kun vorikonatsolia annetaan toistuvina

annoksina rasvaisten aterioiden yhteydessä, C

pienenee 34 % ja AUCτ 24 %. Mahan pH:n muutos

ei vaikuta vorikonatsolin

imeytymiseen.

Jakautuminen

Vorikonatsolin vakaan tilan jakautumistilavuus on arviolta 4,6 l/kg, mikä viittaa sen jakautuvan laajalti

kudoksiin. Plasmaproteiineihin sitoutumisen arvioidaan olevan 58 %. Kaikilta kahdeksalta potilaalta,

jotka olivat saaneet erityisluvalla vorikonatsolia,

löytyi likvorinäytteistä mitattavia

vorikonatsolipitoisuuksia.

Biotransformaatio

In vitro -tutkimuksissa todettiin, että vorikonatsoli metaboloituu maksan sytokromi P450-

isoentsyymien CYP2C19, CYP2C9 ja CYP3A4 kautta.

Yksilöiden välinen vaihtelu vorikonatsolin farmakokinetiikassa on huomattava.

In vivo -tutkimuksissa todettiin, että CYP2C19 osallistuu merkittävässä määrin vorikonatsolin

metaboliaan. Tällä entsyymillä esiintyy geneettistä polymorfismia. Esimerkiksi 15 - 20 % Aasian

väestöstä on todennäköisesti hitaita metaboloijia. Valkoihoisista ja mustista hitaita metaboloijia on 3 -

5 %. Valkoihoisilla ja japanilaisilla terveillä koehenkilöillä tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että

hitailla metaboloijilla

on keskimäärin 4-kertainen vorikonatsolialtistus (AUCτ) verrattuna vastaaviin

homotsygoottisesti nopeisiin metaboloijiin.

Heterotsygoottisesti nopeilla metaboloijilla on keskimäärin

kaksinkertainen vorikonatsolialtistus verrattuna vastaaviin homotsygoottisesti nopeisiin metaboloijiin.

Vorikonatsolin päämetaboliitti on N-oksidi, jonka osuus radioaktiivisesti merkityistä metaboliiteista

plasmassa on 72 %. Koska tällä metaboliitilla on minimaalinen antimykoottinen vaikutus, se ei vaikuta

vorikonatsolin kokonaistehoon.

Eliminaatio

Vorikonatsoli eliminoituu

metaboloitumalla maksassa. Alle 2 % annoksesta erittyy muuttumattomana

virtsaan.

Radioaktiivisesti merkityn vorikonatsoliannoksen antamisen jälkeen noin 80 % radioaktiivisuudesta

on mitattavissa virtsasta toistuvan laskimoannon jälkeen ja 83 % toistuvan suun kautta annon jälkeen.

Suurin osa (> 94 %) kokonaisradioaktiivisuudesta poistuu ensimmäisten 96 tunnin sisällä sekä suun

kautta että laskimoon tapahtuvan annon jälkeen.

Vorikonatsolin terminaalinen puoliintumisaika riippuu annoksesta ja on noin kuusi tuntia annostasolla

200 mg (suun kautta). Koska vorikonatsolin farmakokinetiikka ei ole lineaarista, terminaalinen

puoliintumisaika ei korreloi vorikonatsolin kumuloitumiseen eikä eliminaatioon.

Farmakokinetiikka erityisryhmissä

Sukupuoli

Suun kautta antoa koskevassa usean annoksen tutkimuksessa, C

oli terveillä nuorilla naisilla 83 % ja

AUCτ 113 % suurempi kuin terveillä nuorilla miehillä (18 - 45-vuotiaat). Samassa tutkimuksessa ei

todettu merkitseviä eroja C

max-

ja AUCτ-arvoissa terveiden iäkkäiden miesten ja terveiden iäkkäiden

naisten välillä (≥65 vuotta).

Kliinisissä tutkimuksissa annosta ei säädetty sukupuolen mukaan. Turvallisuusprofiili ja

plasmapitoisuudet olivat samanlaiset mies- ja naispotilailla. Siksi annostusta ei tarvitse muuttaa

sukupuolen mukaan.

Iäkkäät potilaat

Suun kautta antoa koskevassa usean annoksen tutkimuksessa C

oli terveillä iäkkäillä miehillä

(≥65 vuotta) 61 % suurempi ja AUCτ 86 % suurempi kuin terveillä nuorilla miehillä (18 - 45 vuotta).

Merkitseviä eroja C

- ja AUCτ-arvoissa ei havaittu terveiden iäkkäiden naisten (≥65 vuotta) ja

terveiden nuorten naisten (18 - 45 vuotta) välillä.

Kliinisissä tutkimuksissa ei annostusta säädetty iän perusteella. Plasman pitoisuuksien todettiin olevan

suhteessa ikään. Vorikonatsolin turvallisuusprofiili

nuorilla ja iäkkäillä potilailla oli samanlainen eikä

iäkkäiden potilaiden annostusta näin ollen tarvitse muuttaa (ks. kohta 4.2).

Pediatriset potilaat

Suositusannokset lapsille ja nuorille perustuvat populaatiofarmakokineettiseen analyysiin, jossa oli

mukana 112 lapsipotilasta (2 - <12-vuotiasta) ja 26 nuorta (12 - <17-vuotiasta), joiden immuniteetti oli

heikentynyt. Kolmessa lapsilla tehdyssä farmakokineettisessä tutkimuksessa arvioitiin useita i.v.-

annoksia (3, 4, 6, 7 ja 8 mg/kg kahdesti vuorokaudessa) ja useita suun kautta annettavia annoksia

(4 mg/kg, 6 mg/kg ja 200 mg kahdesti vuorokaudessa). Annokset oli valmistettu jauheesta

oraalisuspensiota varten. Yhdessä nuorilla tehdyssä farmakokineettisessä tutkimuksessa arvioitiin

i.v. -

antoa (i.v.-kyllästysannos 6 mg/kg kahdesti vuorokaudessa päivänä 1, jonka jälkeen i.v.-annos

4 mg/kg kahdesti vuorokaudessa) ja suun kautta otettavia tabletteja (300 mg kahdesti vuorokaudessa).

Lapsipotilaiden tuloksissa havaittiin suurempaa vaihtelua potilaiden välillä verrattuna aikuisiin.

Lasten ja aikuisten populaatiofarmakokineettisten tietojen vertailu osoitti, että lasten ennustettu

kokonaisaltistus (AUC

) i.v.-kyllästysannoksen 9 mg/kg annon jälkeen oli vertailukelpoinen

aikuisten

arvoon i.v.-kyllästysannoksen 6 mg/kg annon jälkeen. Lasten ennustettu kokonaisaltistus i.v.-

ylläpitoannoksen 4 mg/kg kahdesti vuorokaudessa annon jälkeen oli vertailukelpoinen

aikuisten

arvoon 3 mg/kg kahdesti vuorokaudessa i.v.-annon jälkeen ja vastaavasti lasten i.v.-annos 8 mg/kg

kahdesti vuorokaudessa oli vertailukelpoinen aikuisten i.v.-annokseen 4 mg/kg kahdesti

vuorokaudessa. Lasten ennustettu kokonaisaltistus suun kautta otetun ylläpitoannoksen 9 mg/kg

(enintään 350 mg) kahdesti vuorokaudessa jälkeen oli vertailukelpoinen aikuisten arvoon suun kautta

otetun annoksen 200 mg kahdesti vuorokaudessa jälkeen. Vorikonatsolin altistus i.v.-annoksella

8 mg/kg on noin 2-kertainen verrattuna suun kautta otettuun annokseen 9 mg/kg.

Lapsipotilaiden suurempi laskimonsisäinen ylläpitoannos aikuisiin verrattuna kuvastaa lapsipotilaiden

suurempaa eliminaatiokykyä, joka johtuu suuremmasta maksan ja kehon massojen suhteesta. Suun

kautta annetun vorikonatsolin biologinen

hyötyosuus saattaa kuitenkin olla rajoittunut lapsipotilailla,

joilla on imeytymishäiriö

ja ikäisekseen erittäin alhainen ruumiinpaino.

Tällöin suositellaan

vorikonatsolin antoa laskimoon.

Suurimmalla osalla nuorista potilaista vorikonatsolin altistus oli vertailukelpoinen samaa annostusta

saavien aikuisten kanssa. Kuitenkin joillakin

nuorilla murrosikäisillä, joiden ruumiinpaino oli

alhainen, havaittiin pienempiä vorikonatsolialtistuksia

aikuisiin verrattuna. Todennäköisesti nämä

henkilöt kykenevät metaboloimaan vorikonatsolia enemmän lasten kuin aikuisten kaltaisesti.

Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella alle 50 kg painaville 12 - 14-vuotiaille

nuorille

tulisi antaa lasten annoksia (ks. kohta 4.2).

Munuaisten vajaatoiminta

Suun kautta annetun kerta-annoksen (200 mg) jälkeen munuaisten vajaatoiminta ei vaikuttanut

merkittävästi vorikonatsolin

farmakokinetiikkaan tutkimuksen koehenkilöillä, joilla oli normaali

munuaisten toiminta tai lievä (kreatiniinipuhdistuma 41 - 60 ml/min) tai vaikea-asteinen

(kreatiniinipuhdistuma <20 ml/min) munuaisten vajaatoiminta. Vorikonatsolin sitoutuminen plasman

proteiineihin

oli samanlaista eriasteisessa munuaisten vajaatoiminnassa (ks. kohdat 4.2 ja 4.4).

Maksan vajaatoiminta

Suun kautta annetun kerta-annoksen (200 mg) jälkeen AUC oli 233 % suurempi koehenkilöillä,

joilla

oli lievä tai kohtalainen maksakirroosi (Child-Pugh A ja B) verrattuna koehenkilöihin, joilla maksan

toiminta oli normaalia. Häiriintynyt maksan toiminta ei vaikuttanut vorikonatsolin

proteiineihin

sitoutumiseen.

Toistuvaa suun kautta antoa koskevassa tutkimuksessa AUCτ oli samanlainen koehenkilöillä, joilla oli

kohtalainen maksakirroosi (Child-Pugh B), kun vorikonatsolia annettiin ylläpitoannoksella 100 mg

kahdesti vuorokaudessa kuin koehenkilöillä, joilla oli normaali maksan toiminta annoksella 200 mg

kahdesti vuorokaudessa. Farmakokinetiikkaa koskevaa tietoa ei ole potilaista, joilla on vaikea-asteinen

maksakirroosi (Child-Pugh C) (ks. kohdat 4.2 ja 4.4).

5.3

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Toistuvalla annoksella tehtyjen toksisuustutkimusten perusteella maksa on vorikonatsolin

kohde-elin.

Kuten muillakin sienilääkkeillä,

maksatoksisuutta ilmeni, kun plasmapitoisuudet olivat saman

suuruisia kuin ihmisillä hoitoannoksia käytettäessä saavutettavat. Rotilla, hiirillä ja koirilla

vorikonatsoli aiheutti myös lisämunuaisissa vähäisiä muutoksia. Farmakologista turvallisuutta,

geenitoksisuutta tai karsinogeenisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa

erityiseen vaaraan ihmisille.

Lisääntymistä koskevissa tutkimuksissa vorikonatsoli osoittautui teratogeeniseksi rotilla ja

embryotoksiseksi kaneilla samoilla systeemisillä altistuksilla

kuin saadaan ihmisillä

käytetyillä

hoitoannoksilla. Rotilla pre- ja postnataalikehitystä koskevassa tutkimuksessa, jossa käytettiin

pienempiä altistuksia kuin saadaan ihmisillä käytetyillä hoitoannoksilla, vorikonatsoli pitkitti tiineyttä

ja synnytystä ja aiheutti dystokiaa ja siitä johtuvia emon kuolemia sekä heikensi poikasten

perinataalista eloonjäämistä. Synnytykseen vaikuttavat tekijät välittyvät luultavasti lajispesifisten

mekanismien, kuten estradiolipitoisuuden

pienenemisen kautta, ja ovat yhdenmukaisia muilla

atsoliantimykooteilla

havaittujen vaikutusten kanssa. Vorikonatsolin anto ei aiheuttanut uros- tai

naarasrottien hedelmällisyyden

heikentymistä ihmisen hoitoannoksia vastaavilla altistustasoilla.

6.

FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1

Apuaineet

Tabletin ydin:

Laktoosimonohydraatti

Selluloosa, mikrokiteinen

Kroskarmelloosinatrium

Povidoni K29/32

Magnesiumstearaatti

Kalvopäällyste:

Hypromelloosi 6cP

Titaanidioksidi

(E 171)

Laktoosimonohydraatti

Makrogoli 3350

Triasetiini

6.2

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3

Kestoaika

3 vuotta.

6.4

Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei edellytä erityisiä säilytysolosuhteita.

6.5

Pakkaustyyppi ja pakkauskoot

Koteloihin pakatut PVC-/alumiiniläpipainopakkaukset,

joissa on 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 98 tai

100 kalvopäällysteistä tablettia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6

Erityiset varotoimet hävittämiselle

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7.

MYYNTILUVAN HALTIJA

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegur 76-78

Hafnarfjörður

Islanti

8.

MYYNTILUVAN NUMERO(T)

32307

32308

9.

MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

10.

TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

23.1.2019