DARUNAVIR MEDICAL VALLEY 800 mg tabletti, kalvopäällysteinen

Pakkausseloste: Tietoa käyttäjälle

Darunavir Medical Valley 400 mg kalvopäällysteiset tabletit

Darunavir Medical Valley 800 mg kalvopäällysteiset tabletit

darunaviiri

Lue tämä pakkausseloste huolellisesti ennen kuin aloitat lääkkeen käyttämisen, sillä se sisältää

sinulle tärkeitä tietoja.

Säilytä tämä pakkausseloste. Voit tarvita sitä myöhemmin.

Jos sinulla on kysyttävää, käänny lääkärin, apteekkihenkilökunnan

tai sairaanhoitajan puoleen.

Tämä lääke on määrätty vain sinulle eikä sitä tule antaa muiden käyttöön. Se voi aiheuttaa haittaa

muille, vaikka heillä olisikin

samanlaiset oireet kuin sinulla.

Jos havaitset haittavaikutuksia, käänny lääkärin, apteekkihenkilökunnan tai sairaanhoitajan puoleen.

Tämä koskee myös sellaisia mahdollisia haittavaikutuksia, joita ei ole mainittu tässä

pakkausselosteessa. Ks. kohta 4.

Tässä pakkausselosteessa kerrotaan:

Mitä Darunavir Medical Valley on ja mihin sitä käytetään

Mitä sinun on tiedettävä, ennen kuin käytät Darunavir Medical Valley -valmistetta

Miten Darunavir Medical Valley -valmistetta käytetään

Mahdolliset haittavaikutukset

Darunavir Medical Valley -valmisteen säilyttäminen

Pakkauksen sisältö ja muuta tietoa

1.

Mitä Darunavir Medical Valley on ja mihin sitä käytetään

Mitä Darunavir Medical Valley on?

Darunavir Medical Valley sisältää vaikuttavana aineena darunaviiria. Darunavir Medical Valley on

antiretroviruslääke, jota käytetään immuunikatoa aiheuttavan HI-virusinfektion eli HIV-infektion hoitoon.

Se kuuluu proteaasinestäjien lääkeryhmään. Lääke vaikuttaa vähentämällä HI-viruksen määrää

elimistössä. Tämä parantaa immuunijärjestelmän toimintaa ja pienentää HIV-infektioon liittyvien

sairauksien riskiä.

Mihin sitä käytetään?

Darunavir Medical Valley 400 mg, 800 mg tabletteja käytetään HIV-infektion hoitoon aikuisilla ja

(vähintään 3-vuotiailla ja vähintään 40 kg:n painoisilla) lapsilla,

joita ei ole aiemmin hoidettu antiretroviruslääkkeillä

tietyillä potilailla,

jotka ovat aiemmin käyttäneet antiretroviruslääkkeitä (lääkärisi tarkistaa tämän

kohdallasi).

Darunavir Medical Valley -valmistetta on käytettävä yhdessä pieniannoksisen kobisistaatin tai ritonaviirin

ja muiden HIV-lääkkeiden kanssa. Lääkärisi keskustelee kanssasi sinulle sopivimmasta

lääkeyhdistelmästä.

Darunaviiri, jota Darunavir Medical Valley sisältää, voidaan joskus käyttää myös muiden kuin tässä

pakkausselosteessa mainittujen sairauksien hoitoon. Kysy neuvoa lääkäriltä, apteekkihenkilökunnalta tai

muulta terveydenhuollon ammattilaiselta tarvittaessa ja noudata aina heiltä saamiasi ohjeita.

2.

Mitä sinun on tiedettävä, ennen kuin käytät Darunavir Medical Valley -valmistetta

Älä käytä Darunavir Medical Valley -valmistetta

jos olet allerginen darunaviirille, tämän lääkkeen jollekin muulle aineelle (lueteltu kohdassa 6) tai

kobisistaatille tai ritonaviirille.

jos sinulla on vaikea maksasairaus. Kysy asiaa lääkäriltäsi, jos et tiedä, miten vaikea

maksasairautesi on. Lisätutkimukset voivat olla tarpeen.

Älä käytä Darunavir Medical Valley -valmistetta yhdessä seuraavien lääkkeiden kanssa

Jos käytät jotakin näistä valmisteista, pyydä lääkäriäsi vaihtamaan se johonkin toiseen lääkkeeseen.

Lääke

Käyttöaihe

Avanafiili

erektiohäiriöiden hoito

Astemitsoli tai terfenadiini

allergioiden hoito

Triatsolaami ja suun kautta otettava midatsolaami

unilääkkeenä ja/tai ahdistuneisuuden hoitoon

Sisapridi

tiettyjen vatsavaivojen hoito

Kolkisiini (jos sinulla on munuaisten ja/tai maksan

toimintahäiriöitä)

kihdin tai perinnöllisen Välimeren kuumeen hoito

Lurasidoni, pimotsidi, ketiapiini tai sertindoli

psyykenlääkkeitä

Torajyväalkaloidit kuten ergotamiini,

dihydroergotamiini, ergometriini ja

metyyliergometriini

migreenin ja päänsäryn hoito

Amiodaroni, bepridiili, dronedaroni, kinidiini,

ranolatsiini ja systeemisesti annettava lidokaiini

tiettyjen sydänhäiriöiden kuten rytmihäiriöiden

hoito

Lovastatiini ja simvastatiini

kolesterolia alentavia lääkkeitä

Rifampisiini

tiettyjen infektioiden kuten tuberkuloosin hoito

Lopinaviiria/ritonaviiria sisältävä

yhdistelmävalmiste

tämä HIV-lääke kuuluu Darunavir Medical Valleyn

kanssa samaan lääkeryhmään

Elbasviiri/gratsopreviiri

hepatiitti C -infektion hoito

Alfutsosiini

eturauhasen liikakasvun hoito

Sildenafiili

korkean keuhkoverenpaineen hoito

Tikagrelori

verihiutaleiden toisiinsa takertumista estävä lääke

potilaille, joilla on aiemmin ollut sydäninfarkti

Älä käytä Darunavir Medical Valley -valmistetta yhdessä mäkikuismaa (Hypericum perforatum)

sisältävien valmisteiden kanssa.

Varoitukset ja varotoimet

Keskustele lääkärin, apteekkihenkilökunnan tai sairaanhoitajan kanssa ennen kuin käytät Darunavir

Medical Valley -valmistetta.

Darunavir Medical Valley ei paranna HIV-infektiota. Voit edelleen tartuttaa HIV:n muihin, vaikka käytät

tätä lääkettä. Tehokas retroviruslääkitys kuitenkin pienentää tartunnan todennäköisyyttä. Keskustele

lääkärin kanssa muiden tartuttamisen ehkäisemiseksi tarvittavista varotoimenpiteistä.

Darunavir Medical Valley -valmistetta käyttäville henkilöille

voi edelleen kehittyä infektioita tai muita

HIV-infektioon liittyviä sairauksia. Pidä säännöllisesti yhteyttä lääkäriisi.

Darunavir Medical Valley -valmistetta käyttävillä henkilöillä

voi ilmetä ihottumaa. Joskus ihottuma voi

muuttua vaikeaksi tai mahdollisesti hengenvaaralliseksi. Ota yhteys lääkäriin, jos sinulle kehittyy

ihottumaa.

Darunavir Medical Valley -valmistetta ja raltegraviiria (HIV-infektion hoitoon) käyttävillä potilailla

saattaa esiintyä (yleensä lievää tai kohtalaista) ihottumaa yleisemmin kuin vain toista näistä lääkkeistä

käyttävillä potilailla.

Darunaviiria on käytetty vain pienellä joukolla vähintään 65-vuotiaita potilaita. Jos kuulut tähän

ikäryhmään, keskustele lääkärisi kanssa siitä, voitko käyttää Darunavir Medical Valley -valmistetta.

Asioita, joista on kerrottava lääkärille ENNEN hoidon aloittamista ja hoidon AIKANA

Lue huolellisesti

seuraavat kohdat ja kerro lääkärillesi, jos jokin niistä koskee sinua.

Kerro lääkärillesi, jos sinulla on ollut aiemmin jokin maksasairaus, kuten hepatiitti B tai C

-infektio. Lääkärisi saattaa arvioida maksasairautesi vaikeusasteen ennen päätöstä Darunavir

Medical Valleyn käytöstä.

Kerro lääkärillesi, jos sinulla on diabetes. Darunavir Medical Valley saattaa suurentaa

verensokeriarvoja.

Kerro lääkärillesi välittömästi, jos havaitset mitään infektion merkkejä (esimerkiksi suurentuneet

imusolmukkeet tai kuume). Joillekin potilaille, joilla on pitkälle edennyt HIV-infektio ja joilla on

aiemmin esiintynyt opportunistisia infektioita, voi kehittyä aiempien infektioiden merkkejä ja

oireita pian HIV-lääkityksen aloittamisen jälkeen. Näiden oireiden uskotaan johtuvan elimistön

immuunivasteen paranemisesta, jolloin

elimistö pystyy torjumaan infektioita, joita sinulla on

saattanut olla ilman selviä oireita.

Opportunististen infektioiden lisäksi HIV-lääkityksen aloittamisen jälkeen voi ilmaantua myös

autoimmuunisairauksia

(tila, joka ilmaantuu, kun immuunijärjestelmä hyökkää kehon tervettä

kudosta vastaan). Autoimmuunisairauksia voi ilmaantua useiden kuukausien kuluttua lääkkeen

käytön aloittamisen jälkeen. Jos huomaat mitä tahansa infektion merkkejä tai muita oireita kuten

lihasheikkoutta, heikkoutta, joka alkaa käsistä ja jaloista ja leviää kohti vartaloa, sydämentykytystä,

vapinaa tai yliaktiivisuutta,

ota välittömästi yhteyttä lääkäriin saadaksesi asianmukaista hoitoa.

Kerro lääkärillesi, jos sinulla on hemofilia (verenvuototauti). Darunavir Medical Valley saattaa

lisätä verenvuotoriskiä.

Kerro lääkärillesi, jos olet allerginen sulfonamideille (käytetään esim. tiettyjen infektioiden

hoitoon).

Kerro lääkärillesi, jos havaitset mitään lihaksiin tai luustoon liittyviä ongelmia. Joillekin

antiretroviraalista yhdistelmähoitoa saaville potilaille voi ilmaantua osteonekroosiksi kutsuttu

luustosairaus (luukudoksen kuolema luun verenkierron heikentyessä). Sairauden kehittymiselle voi

olla useita riskitekijöitä. Tällaisia voivat olla mm. antiretroviraalisen yhdistelmähoidon

kesto,

kortikosteroidihoito,

alkoholin käyttö, vaikea immuunivasteen heikentyminen ja korkea

painoindeksi. Osteonekroosin oireita ovat niveljäykkyys,

nivelsärky ja nivelkivut (erityisesti lonkan,

polven ja olkapään alueella) ja liikkumisvaikeudet. Jos huomaat jonkun näistä oireista, ota yhteys

lääkäriin.

Lapset

Darunavir Medical Valley 400 mg, 800 mg tabletteja ei ole tarkoitettu alle 3-vuotiaiden eikä alle 40 kg:n

painoisten lasten käyttöön.

Muut lääkevalmisteet ja Darunavir Medical Valley

Kerro lääkärille tai apteekkihenkilökunnalle,

jos parhaillaan käytät tai olet äskettäin käyttänyt muita

lääkkeitä.

Tiettyjä lääkkeitä ei saa käyttää samanaikaisesti Darunavir Medical Valleyn kanssa. Nämä luetellaan

kohdassa ”Älä käytä Darunavir Medical Valley -valmistetta yhdessä seuraavien lääkkeiden kanssa”.

Darunavir Medical Valley -valmistetta voidaan useimmiten käyttää yhdessä muihin ryhmiin kuuluvien

HIV-lääkkeiden kanssa [koskee esim. käänteiskopioijaentsyymin estäjiä (sekä nukleosidirakenteisia että

muita), CCR5-estäjiä ja fuusionestäjiä]. Darunaviirin ja kobisistaatin tai ritonaviirin

yhdistelmän käyttöä

kaikkien proteaasinestäjien kanssa ei ole tutkittu eikä sitä saa käyttää yhdessä muiden HIV-proteaasin

estäjien kanssa. Joissakin tapauksissa muiden lääkkeiden annostusta voidaan joutua muuttamaan. Kerro

siis aina lääkärillesi muista käyttämistäsi HIV-lääkkeistä ja noudata huolellisesti

lääkärisi ohjeita

lääkkeiden yhteiskäytöstä.

Darunavir Medical Valleyn vaikutukset voivat heikentyä, jos käytät jotakin seuraavista valmisteista. Kerro

lääkärillesi, jos käytät

fenobarbitaalia, fenytoiinia (kouristuskohtauksia estäviä lääkkeitä)

deksametasonia (kortikosteroidi)

efavirentsia (HIV-infektion hoitoon käytettävä lääke)

telapreviiria, bosepreviiria (hepatiitti C -infektion hoitoon käytettäviä lääkkeitä)

rifapentiinia, rifabutiinia (joidenkin infektioiden, kuten tuberkuloosin, hoitoon käytettäviä

lääkkeitä)

sakinaviiria (HIV-infektion hoitoon käytettävä lääke).

Darunavir Medical Valley saattaa vaikuttaa muiden lääkkeiden vaikutuksiin. Kerro lääkärillesi, jos käytät

amlodipiinia, diltiatseemia, disopyramidia, karvedilolia, felodipiinia, flekainidia, metoprololia,

meksiletiiniä, nifedipiiniä, nikardipiinia, propafenonia, timololia, verapamiilia (sydänlääkkeitä),

sillä näiden lääkkeiden hoitovaikutus tai haittavaikutukset saattavat voimistua.

apiksabaania, dabigatraanieteksilaattia, rivaroksabaania, varfariinia (veren hyytymistä

heikentäviä lääkkeitä), sillä niiden hoitovaikutus tai haittavaikutukset saattavat muuttua; lääkärin

tulee ehkä ottaa verikoe.

estrogeenipohjaista hormonaalista ehkäisyä tai hormonikorvaushoitoa. Darunavir Medical Valley

saattaa heikentää näiden lääkitysten tehoa. Jos käytät ehkäisyvalmisteita raskauden ehkäisyyn,

muun kuin hormonaalisen ehkäisymenetelmän käyttöä suositellaan.

atorvastatiinia, pravastatiinia, rosuvastatiinia (kolesterolilääkkeitä). Lihasvaurioiden riski saattaa

suurentua. Lääkärisi päättää, mikä kolesterolilääkitys sopii parhaiten juuri sinulle.

klaritromysiiniä (antibiootti)

siklosporiinia, everolimuusia, takrolimuusia, sirolimuusia (immuunijärjestelmän vaimentamiseen

tarkoitettuja lääkkeitä), sillä niiden hoitovaikutus tai haittavaikutukset saattavat voimistua. Lääkärisi

tekee ehkä lisätutkimuksia.

kortikosteroideja, mukaan lukien beetametasoni, budesonidi, flutikasoni, mometasoni, prednisoni,

triamsinoloni. Näitä lääkkeitä käytetään allergioiden, astman, tulehduksellisten suolistosairauksien,

silmien, nivelten ja lihasten tulehdustilojen

sekä muiden tulehduksellisten sairauksien hoitoon. Jos

muita vaihtoehtoja ei voi käyttää, näitä lääkkeitä tulee käyttää vasta lääkärin arvion jälkeen, ja

lääkärisi on seurattava tilaasi huolellisesti kortikosteroidien haittavaikutusten varalta.

buprenorfiinia/naloksonia (opioidiriippuvuuden hoitoon käytettäviä lääkkeitä)

salmeterolia (astman hoitoon)

artemeetteriä/lumefantriinia (malarian hoitoon käytettävä yhdistelmävalmiste)

dasatinibia, everolimuusia, nilotinibia, vinblastiinia, vinkristiiniä (syövän hoitoon tarkoitettuja

lääkkeitä)

sildenafiilia, tadalafiilia, vardenafiilia (erektiohäiriöiden tai keuhkoverenpainetaudiksi kutsutun

sydän- ja keuhkosairauden hoitoon tarkoitettuja lääkkeitä)

simepreviiriä (hepatiitti C -infektion hoitoon).

Joidenkin lääkkeiden annostusta tulee ehkä muuttaa, sillä niiden samanaikainen käyttö Darunavir Medical

Valleyn kanssa saattaa vaikuttaa niiden tai Darunavir Medical Valleyn hoitovaikutukseen tai

haittavaikutuksiin.

Kerro lääkärillesi, jos käytät

alfentaniilia (injektioina käytettävä voimakas, lyhytvaikutteinen

kipulääke, jota käytetään

kirurgisten toimenpiteiden yhteydessä)

digoksiinia (tiettyihin sydänvaivoihin

käytettävä sydänlääke)

klaritromysiiniä (antibiootti)

ketokonatsolia, itrakonatsolia, flukonatsolia, posakonatsolia, klotrimatsolia (sieni-infektioiden

hoitoon käytettäviä lääkkeitä). Vorikonatsolia tulee käyttää vain lääkärin arvion jälkeen.

rifabutiinia (antibiootti)

sildenafiilia, vardenafiilia, tadalafiilia (erektiohäiriöiden tai korkean keuhkoverenpaineen hoitoon)

amitriptyliiniä, desipramiinia, imipramiinia, nortriptyliiniä, paroksetiinia, sertraliinia, tratsodonia

(masennus- ja ahdistuneisuuslääkkeitä)

maravirokia (HIV-infektion hoitoon käytettävä lääke)

metadonia (opioidiriippuvuuden

hoitoon)

karbamatsepiinia (kouristuskohtauksia estävä ja tietyntyyppisten hermokipujen hoitoon käytettävä

lääke)

kolkisiinia (kihdin tai perinnöllisen Välimeren kuumeen hoitoon)

bosentaania (korkean keuhkoverenpaineen hoitoon)

buspironia, kloratsepaattia, diatsepaamia, estatsolaamia, fluratsepaamia, muutoin kuin suun kautta

annettavaa midatsolaamia, tsolpideemia (rauhoittavia lääkeaineita)

perfenatsiinia, risperidonia, tioridatsiinia (psykiatristen sairauksien hoitoon)

metformiinia (tyypin 2 diabeteksen hoitoon).

Tämä ei ole täydellinen lista lääkkeistä. Kerro terveydenhuollon ammattilaiselle kaikista käyttämistäsi

lääkkeistä.

Darunavir Medical Valley ruuan ja juoman kanssa

Ks. kohta 3 ”Miten Darunavir Medical Valley -valmistetta käytetään”.

Raskaus ja imetys

Kerro lääkärillesi välittömästi, jos olet raskaana tai imetät. Raskaana olevat tai imettävät äidit eivät saa

käyttää Darunavir Medical Valley -valmistetta, ellei lääkäri ole nimenomaan kehottanut heitä tekemään

niin. Äidit, joilla on HIV-infektio, eivät saa imettää, sillä lapsi voi saada HIV-tartunnan rintamaidon

kautta eikä lääkkeen vaikutuksia imeväisikäisiin tunneta.

Ajaminen ja koneiden käyttö

Älä aja autoa äläkä käytä koneita, jos sinua huimaa Darunavir Medical Valleyn käytön jälkeen.

Lääke voi heikentää kykyä kuljettaa moottoriajoneuvoa tai tehdä tarkkaa keskittymistä

vaativia tehtäviä. On omalla vastuullasi arvioida, pystytkö näihin tehtäviin lääkehoidon

aikana. Lääkkeen vaikutuksia ja haittavaikutuksia on kuvattu muissa kappaleissa. Lue koko

pakkausseloste opastukseksesi. Keskustele lääkärin tai apteekkihenkilökunnan kanssa,

jos olet epävarma.

Darunavir Medical Valley 400 mg sisältää paraoranssia (E110), joka saattaa aiheuttaa allergisia

reaktioita.

Darunavir Medical Valley 400 mg sisältää laktoosia.

Jos lääkäri on kertonut, että sinulla on jokin sokeri-intoleranssi, keskustele lääkärisi kanssa ennen tämän

lääkevalmisteen ottamista.

Darunavir Medical Valley 400 mg sisältää propyleeniglykolia.

Tämä lääkevalmiste sisältää 55,55 mg propyleeniglykolia per kalvopäällysteinen tabletti. Jos lapsesi on

alle 4 viikon ikäinen, keskustele lääkärin tai apteekkihenkilökunnan kanssa ennen tämän lääkkeen antoa,

erityisesti jos lapselle annetaan muita propyleeniglykolia tai alkoholia sisältäviä lääkkeitä.

Darunavir Medical Valley 800 mg sisältää laktoosia.

Jos lääkäri on kertonut, että sinulla on jokin sokeri-intoleranssi, keskustele lääkärisi kanssa ennen tämän

lääkevalmisteen ottamista.

Darunavir Medical Valley 800 mg sisältää propyleeniglykolia.

Tämä lääkevalmiste sisältää 111,1 mg propyleeniglykolia per kalvopäällysteinen tabletti. Jos lapsesi on

alle 4 viikon ikäinen, keskustele lääkärin tai apteekkihenkilökunnan kanssa ennen tämän lääkkeen antoa,

erityisesti jos lapselle annetaan muita propyleeniglykolia tai alkoholia sisältäviä lääkkeitä.

3.

Miten Darunavir Medical Valley -valmistetta käytetään

Ota tätä lääkettä juuri siten kuin lääkäri on määrännyt tai apteekkihenkilökunta tai sairaanhoitaja on

neuvonut. Tarkista ohjeet lääkäriltä, apteekista tai sairaanhoitajalta, jos olet epävarma.

Älä lopeta Darunavir Medical Valleyn ja kobisistaatin tai ritonaviirin

käyttöä keskustelematta siitä ensin

lääkärin kanssa, vaikka vointisi olisikin

parempi.

Kun hoito on aloitettu, annosta tai lääkemuotoa ei saa muuttaa eikä hoitoa lopettaa ilman lääkärin tästä

antamaa ohjetta.

Darunavir Medical Valley 400 mg:n tabletit on tarkoitettu vain kerran päivässä otettavan

800 milligramman annoksen muodostamiseen.

Darunavir Medical Valley 800 mg:n tabletit on tarkoitettu otettavaksi vain kerran päivässä.

Vähintään 3-vuotiaiden ja vähintään 40 kg:n painoisten lasten annos, kun lapsi ei ole aiemmin

saanut hoitoa antiretroviruslääkkeillä (lapsen lääkäri selvittää tämän)

Tavanomainen Darunavir Medical Valley -annos on 800 milligrammaa (kaksi 400 milligramman

Darunavir Medical Valley -tablettia tai yksi 800 milligramman Darunavir Medical Valley -tabletti)

kerran päivässä yhdessä 100 milligramman ritonaviiriannoksen kanssa.

Vähintään 3-vuotiaiden ja vähintään 40 kg:n painoisten lasten annos, kun lapsi on aiemmin saanut

hoitoa antiretroviruslääkkeillä (lapsen lääkäri selvittää tämän)

Annos on joko:

800 milligrammaa Darunavir Medical Valley -valmistetta (kaksi 400 milligramman Darunavir

Medical Valley -tablettia tai yksi 800 milligramman Darunavir Medical Valley -tabletti) yhdessä

100 milligramman ritonaviiriannoksen kanssa kerran päivässä.

600 milligrammaa Darunavir Medical Valley -valmistetta (yksi 600 milligramman

Darunavir

Medical Valley -tabletti) yhdessä 100 milligramman ritonaviiriannoksen kanssa kahdesti päivässä.

Kysy lapsen lääkäriltä, mikä on oikea annos lapsellesi.

Ohjeet vähintään 3-vuotiaille ja vähintään 40 kg:n painoisille lapsille

Ota 800 milligrammaa Darunavir Medical Valley -valmistetta (kaksi 400 milligramman Darunavir

Medical Valley -tablettia tai yksi 800 milligramman Darunavir Medical Valley -tabletti) kerran

päivässä joka päivä samaan aikaan päivästä.

Ota Darunavir Medical Valley aina yhdessä 100 milligramman ritonaviiriannoksen kanssa.

Ota Darunavir Medical Valley ruoan kanssa.

Niele tabletit nesteen, kuten veden tai maidon, kanssa.

Ota muut Darunavir Medical Valleyn ja ritonaviirin

kanssa yhdistelmänä käytettävät HIV-lääkkeesi

lääkärin antaman ohjeen mukaan.

Annos aikuisille, jotka eivät ole aiemmin käyttäneet antiretroviruslääkkeitä (lääkärisi tarkistaa

tämän kohdallasi)

Tavanomainen Darunavir Medical Valley -annos on 800 milligrammaa (kaksi 400 milligramman

Darunavir Medical Valley -tablettia tai yksi 800 milligramman Darunavir Medical Valley -tabletti) kerran

vuorokaudessa.

Sinun täytyy ottaa Darunavir Medical Valley joka päivä ja aina yhdessä 150 milligramman

kobisistaattiannoksen tai 100 milligramman

ritonaviiriannoksen

kanssa ruokailun yhteydessä. Darunavir

Medical Valley ei vaikuta kunnolla ilman kobisistaattia tai ritonaviiria ja ruokaa. Syö ateria tai välipala

korkeintaan 30 minuuttia ennen kuin otat Darunavir Medical Valley- ja kobisistaatti- tai

ritonaviiriannoksesi. Kaikenlaiset ruoat käyvät yhtä hyvin. Älä lopeta Darunavir Medical Valleyn ja

kobisistaatin tai ritonaviirin

käyttöä keskustelematta siitä ensin lääkärin kanssa, vaikka vointisi olisikin

parempi.

Annos aikuisille, jotka ovat aiemmin käyttäneet antiretroviruslääkkeitä (lääkärisi tarkistaa tämän

kohdallasi)

Annos on joko:

800 milligrammaa Darunavir Medical Valley -valmistetta (kaksi 400 milligramman Darunavir

Medical Valley -tablettia tai yksi 800 milligramman Darunavir Medical Valley -tabletti) yhdessä

150 milligramman kobisistaattiannoksen tai 100 milligramman ritonaviiriannoksen kanssa kerran

vuorokaudessa.

600 milligrammaa Darunavir Medical Valley -valmistetta (yksi 600 milligramman

Darunavir

Medical Valley -tabletti) yhdessä 100 milligramman ritonaviiriannoksen kanssa kahdesti

vuorokaudessa.

Kysy lääkäriltä, mikä on oikea annos sinulle.

Ohjeet aikuisille

Ota kaksi 400 milligramman

tablettia samanaikaisesti tai yksi 800 milligramman

tabletti kerran

päivässä, joka päivä, samaan aikaan päivästä.

Ota Darunavir Medical Valleyn kanssa aina 150 milligrammaa kobisistaattia tai 100 milligrammaa

ritonaviiria.

Ota Darunavir Medical Valley ruoan kanssa.

Nielaise tabletit jonkin nesteen kuten veden tai maidon kera.

Ota muut samanaikaisesti Darunavir Medical Valleyn ja kobisistaatin tai ritonaviirin

kanssa

käyttämäsi HIV-lääkkeet lääkärin ohjeen mukaan.

Darunaviirioraalisuspensiota on mahdollisesti saatavilla lapsille, mutta sitä voidaan joissakin

tapauksissa käyttää myös aikuisten hoitoon.

Lapsiturvallisen korkin avaaminen

Muovipurkin korkki on lapsiturvallinen ja avataan seuraavasti:

Paina muovista kierrekorkkia alaspäin ja kierrä sitä samalla vastapäivään.

Poista irti kierretty korkki.

Jos otat enemmän Darunavir Medical Valley -valmistetta kuin sinun pitäisi

Ota välittömästi yhteys lääkäriin, apteekkiin tai sairaanhoitajaan.

Jos olet ottanut liian suuren lääkeannoksen tai vaikkapa lapsi on ottanut lääkettä

vahingossa, ota aina yhteyttä lääkäriin, sairaalaan tai Myrkytystietokeskukseen (puh.

09 471 977 [Suomessa, 112 Ruotsissa]) riskien arvioimiseksi ja lisäohjeiden

saamiseksi.

Jos unohdat ottaa Darunavir Medical Valley -valmistetta

Jos huomaat asian 12 tunnin kuluessa, ota tabletit heti. Ota lääke aina kobisistaatin tai ritonaviirin

ruoan kanssa. Jos huomaat asian yli 12 tunnin kuluttua, jätä annos väliin ja ota seuraavat annokset

tavalliseen tapaan. Älä ota kaksinkertaista annosta korvataksesi unohtamasi kerta-annoksen.

Älä lopeta Darunavir Medical Valleyn ottamista keskustelematta asiasta ensin lääkärin kanssa

HIV-lääkitys voi parantaa vointiasi. Älä lopeta Darunavir Medical Valleyn käyttöä, vaikka vointisi

olisikin

parempi. Keskustele asiasta ensin lääkärisi kanssa.

Jos sinulla on kysymyksiä tämän lääkkeen käytöstä, käänny lääkärin, apteekkihenkilökunnan tai

sairaanhoitajan puoleen.

4.

Mahdolliset haittavaikutukset

HIV-hoidon aikana paino ja veren rasva- ja sokeriarvot saattavat nousta. Tämä liittyy osittain

terveydentilan kohenemiseen ja elämäntapaan, ja veren rasva-arvojen kohdalla joskus myös itse HIV-

lääkkeisiin. Lääkäri määrää kokeita näiden muutosten havaitsemiseksi.

Kuten kaikki lääkkeet, tämäkin lääke voi aiheuttaa haittavaikutuksia. Kaikki eivät kuitenkaan niitä saa.

Kerro lääkärille, jos sinulla ilmenee jokin seuraavista haittavaikutuksista.

Maksaongelmia, jotka voivat toisinaan olla vaikeita, on raportoitu. Lääkärin pitää teettää verikokeita

ennen kuin voit aloittaa Darunavir Medical Valleyn käytön. Jos sinulla on krooninen B- tai C-hepatiitti-

infektio, lääkärin pitää teettää verikokeita useammin, koska maksaongelmien kehittymisen mahdollisuus

on kohdallasi tavallista suurempi. Kerro lääkärillesi, jos havaitset maksavaivojen oireita tai merkkejä,

joihin kuuluvat ihon ja silmänvalkuaisten keltaisuus, tumma (teen värinen) virtsa, vaaleat ulosteet,

pahoinvointi,

oksentelu, ruokahaluttomuus tai oikealla puolella kylkiluiden

alla tuntuva kipu, särky tai

aristus.

Ihottuma (ilmaantuu useammin, jos samanaikaisesti käytetään raltegraviiria), kutina. Ihottuma on yleensä

lievää tai kohtalaista. Ihottuma saattaa olla erään harvinaisen mutta vaikean tilan oire. On tärkeää ottaa

yhteys lääkäriin, jos sinulle kehittyy ihottumaa. Lääkärisi kertoo sinulle, miten oireita voidaan hoitaa ja

tuleeko sinun lopettaa Darunavir Medical Valley -hoito.

Muita kliinisesti merkittäviä vaikeita haittavaikutuksia olivat diabetes (yleinen) ja haimatulehdus (melko

harvinainen).

Hyvin yleiset haittavaikutukset (saattavat esiintyä useammalla kuin 1 potilaalla kymmenestä)

ripuli.

Yleiset haittavaikutukset (saattavat esiintyä enintään 1 potilaalla kymmenestä)

oksentelu, pahoinvointi,

vatsakipu tai vatsan pingottuneisuus,

ruoansulatushäiriö, ilmavaivat

päänsärky, väsymys, huimaus, uneliaisuus, käsien tai jalkojen puutuminen, kihelmöinti

tai kipu,

voimien heikkeneminen, nukahtamisvaikeus.

Melko harvinaiset haittavaikutukset (saattavat esiintyä enintään 1 potilaalla sadasta)

rintakipu, muutokset EKG:ssa, nopea sydämensyke

heikentynyt tai poikkeava ihon tuntoherkkyys, pistely, tarkkaavaisuushäiriö, muistin

huononeminen, tasapainovaikeudet

hengitysvaikeudet, yskä, nenäverenvuoto, kurkun ärsytys

maha- tai suutulehdus, närästys, yökkääminen, suun kuivuminen,

vatsavaivat, ummetus, röyhtäily

munuaisten vajaatoiminta, munuaiskivet, virtsaamisvaikeudet, tiheä- tai runsasvirtsaisuus, joskus

öisin

nokkosihottuma, vaikea-asteinen ihon ja muiden kudosten (useimmiten huulten tai silmien)

turvotus, ekseema, voimakas hikoilu,

yöhikoilu,

hiustenlähtö, akne, hilseilevä iho, kynsien

värjääntyminen

lihaskipu, lihaskramppi tai -heikkous, raajakipu, osteoporoosi

kilpirauhasen toiminnan hidastuminen, joka voidaan havaita verikokeessa

korkea verenpaine, punoitus

punoittavat tai kuivat silmät

kuume, alaraajojen turvotus nesteen kertymisen vuoksi, huonovointisuus, ärtyneisyys, kipu

infektio-oireet, herpes simplex

erektiohäiriöt, rintojen suureneminen

unihäiriöt, uneliaisuus, masennus, ahdistuneisuus, poikkeavat unet, heikentynyt seksuaalinen

halukkuus.

Harvinaiset haittavaikutukset (saattavat esiintyä enintään 1 potilaalla tuhannesta)

reaktio, josta käytetään nimitystä DRESS [vaikea ihottuma, johon voi liittyä kuumetta, väsymystä,

kasvojen tai imusolmukkeiden

turvotusta, eosinofiilien (eräiden valkosolujen) määrän lisääntymistä

tai maksa-, munuais- tai keuhkovaikutuksia]

sydänkohtaus, hidas sydämensyke, sydämentykytys

näköhäiriö

vilunväristykset, poikkeava vointi

sekavuustila tai ajan ja paikan tajun heikkeneminen, mielialan muutokset, levottomuus

pyörtyminen, epileptinen kohtaus, makuaistin muuttuminen tai häviäminen

suun haavaumat, verenoksennus, huulitulehdus,

huulien kuivuminen, katekieli

nuha

ihovauriot, kuiva iho

lihasten tai nivelien jäykkyys, tulehduksellinen

tai ei-tulehduksellinen nivelkipu

tiettyjen verisoluarvojen tai veren kemiallisten arvojen muutokset, jotka näkyvät veri- ja/tai

virtsakokeissa. Lääkärisi selittää asian sinulle. Mahdollinen muutos on esimerkiksi joidenkin

veren

valkosolujen määrän suureneminen.

Jotkin haittavaikutukset ovat tyypillisiä Darunavir Medical Valleyn lääkeryhmään kuuluville HIV-

lääkkeille. Näitä ovat

lihaskipu, lihasten arkuus tai heikkous. Harvinaisissa tapauksissa nämä lihashäiriöt ovat olleet

vakavia.

Haittavaikutuksista ilmoittaminen

Jos havaitset haittavaikutuksia, kerro niistä lääkärille, apteekkihenkilökunnalle tai sairaanhoitajalle. Tämä

koskee myös sellaisia mahdollisia haittavaikutuksia, joita ei ole mainittu tässä pakkausselosteessa. Voit

ilmoittaa haittavaikutuksista myös suoraan (ks. Yhteystiedot alla). Ilmoittamalla haittavaikutuksista voit

auttaa saamaan enemmän tietoa tämän lääkevalmisteen turvallisuudesta.

sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus

kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden

haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

5.

Darunavir Medical Valleyn säilyttäminen

Ei lasten ulottuville

eikä näkyville.

Älä käytä tätä lääkettä kotelossa ja purkissa mainitun viimeisen käyttöpäivämäärän (EXP) jälkeen.

Viimeinen käyttöpäivämäärä tarkoittaa kuukauden viimeistä päivää.

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Lääkkeitä ei tule heittää viemäriin eikä hävittää talousjätteiden mukana. Kysy käyttämättömien lääkkeiden

hävittämisestä apteekista. Näin menetellen suojelet luontoa.

6.

Pakkauksen sisältö ja muuta tietoa

Mitä Darunavir Medical Valley sisältää

Vaikuttava aine on darunaviiri.

Yksi Darunavir Medical Valley 400 mg -tabletti sisältää 400 milligrammaa darunaviiria

(darunaviiripropyleeniglykolaattina).

Yksi Darunavir Medical Valley 800 mg -tabletti sisältää 800 milligrammaa darunaviiria

(darunaviiripropyleeniglykolaattina).

Muut aineet ovat:

Darunavir Medical Valley 400 mg

Sisäkerros: laktoosimonohydraatti, mikrokiteinen selluloosa, povidoni K30, krospovidoni, vedetön

kolloidinen

piidioksidi

Ulkokerros: magnesiumstearaatti

Päällyste (oranssi): polyvinyylialkoholi (E1203), titaanidioksidi (E171), makrogolit (E1521), talkki

(E553b), paraoranssi (E110)

Darunavir Medical Valley 800 mg

Sisäkerros: laktoosimonohydraatti, mikrokiteinen selluloosa, povidoni K30, krospovidoni, vedetön

kolloidinen

piidioksidi

Ulkokerros: magnesiumstearaatti

Päällyste (punainen): polyvinyylialkoholi

(E1203), makrogolit (E1521), punainen rautaoksidi

(E172), talkki (E553b), titaanidioksidi (E171)

Lääkevalmisteen kuvaus ja pakkauskoot

Darunavir Medical Valley 400 mg kalvopäällysteiset tabletit

Vaaleanoranssi, soikea tabletti, jossa painatus ”400” toisella puolella; mitat: pituus 18,2 ± 0,2 mm, leveys

9,2 ± 0,2 mm ja paksuus 5,7 ± 0,4 mm.

Darunavir Medical Valley 800 mg kalvopäällysteiset tabletit

Tummanpunainen, soikea tabletti, jossa painatus ”800” toisella puolella; mitat: pituus 21,4 ± 0,2 mm,

leveys 10,8 ± 0,2 mm ja paksuus 8,0 ± 0,4 mm.

Darunavir Medical Valley -tabletit on pakattu pahvirasiaan, jossa on valkoinen, läpinäkymätön HDPE-

purkki, jossa on polypropeenista (PP) valmistettu lapsiturvallinen

kierrekorkki ja induktiosinetti.

Pahvirasiassa on myös pakkausseloste.

Pakkauskoot:

Darunavir Medical Valley 400 mg kalvopäällysteiset tabletit

Yksi purkki, jossa on 60 tablettia.

Darunavir Medical Valley 800 mg kalvopäällysteiset tabletit

Yksi tai kolme purkkia, joissa kussakin on 30 tablettia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Myyntiluvan haltija ja valmistaja

Myyntiluvan haltija

Medical Valley Invest AB

Brädgårdsvägen 28

236 32 Höllviken

Ruotsi

Valmistaja

Pharmathen International S.A.

Industrial Park Sapes

Rodopi Prefecture, Block No 5, Rodopi, 69300

Kreikka

Pharmathen S.A.

6 Dervenakion street

Pallini Attiki, 153 51

Kreikka

Pharmadox Healthcare Ltd

KW20A Kordin Industrial Park

Paola, PLA 3000

Malta

Tällä lääkevalmisteella on myyntilupa Euroopan talousalueeseen kuuluvissa jäsenvaltioissa

seuraavilla kauppanimillä:

Tanska

Darunavir Medical Valley

Ruotsi

Darunavir Medical Valley

Suomi

Darunavir Medical Valley

Islanti

Darunavir Medical Valley

Norja

Darunavir Medical Valley

Alankomaat

Darunavir Xiromed

Tämä pakkausseloste on tarkistettu viimeksi 19.09.2018

Bipacksedel: Information till användaren

Darunavir Medical Valley 400 mg filmdragerade tabletter

Darunavir Medical Valley 800 mg filmdragerade tabletter

darunavir

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel. Den innehåller information

som är viktig för dig.

Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska.

Detta läkemedel har ordinerats enbart åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om de

uppvisar sjukdomstecken som liknar dina.

Om du får biverkningar, tala med läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska. Detta gäller även

eventuella biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4.

I denna bipacksedel finns information om följande:

Vad Darunavir Medical Valley är och vad det används för

Vad du behöver veta innan du tar Darunavir Medical Valley

Hur du tar Darunavir Medical Valley

Eventuella biverkningar

Hur Darunavir Medical Valley ska förvaras

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1.

Vad Darunavir Medical Valley är och vad det används för

Vad Darunavir Medical Valley är

Darunavir Medical Valley innehåller den aktiva substansen darunavir. Darunavir Medical Valley är ett

antiretroviralt läkemedel som används vid behandling av infektion med humant immunbristvirus (HIV).

Det tillhör en grupp läkemedel som kallas proteashämmare. Darunavir Medical Valley verkar genom att

minska mängden HIV i din kropp. Detta förbättrar ditt immunsystem och minskar risken att utveckla

sjukdomar förknippade med HIV-infektion.

Vad används det för?

Darunavir Medical Valley 400 mg, 800 mg tabletter används för att behandla vuxna och barn (3 år och

uppåt och som väger minst 40 kg) som är infekterade med HIV och

som inte har använt antiretrovirala läkemedel tidigare

hos vissa patienter som har använt antiretrovirala läkemedel tidigare (din läkare avgör detta).

Darunavir Medical Valley måste tas i kombination med en låg dos kobicistat eller ritonavir och andra

HIV-läkemedel. Din läkare kommer att diskutera med dig vilken läkemedelskombination

som är bäst för

dig.

Darunavir som finns i Darunavir Medical Valley kan också vara godkänd för att behandla

andra sjukdomar som inte nämns i denna produktinformation. Fråga läkare, apoteks- eller

annan hälso- och sjukvårdspersonal om du har ytterligare frågor och följ alltid deras

instruktion.

2.

Vad du behöver veta innan du tar Darunavir Medical Valley

Ta inte Darunavir Medical Valley:

om du är allergisk mot darunavir eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i avsnitt

6) eller mot kobicistat eller ritonavir.

om du har svår leversjukdom. Tala med din läkare om du är osäker på hur svår din leversjukdom

är. Ytterligare tester kan vara nödvändiga.

Kombinera inte Darunavir Medical Valley med något av följande läkemedel

Om du tar något av dessa, fråga din läkare om du kan byta till ett annat läkemedel.

Läkemedel

Användningsområde för läkemedlet

Avanafil

för att behandla erektionsproblem

Astemizol eller terfenadin

för att behandla allergisymtom

Triazolam och midazolam som tas via munnen

för att hjälpa dig att sova och/eller för att lindra

ångest

Cisaprid

för att behandla vissa magproblem

Kolkicin (om du har njur- och/eller leverproblem)

för att behandla gikt eller familjär medelhavsfeber

Lurasidon, pimozid, quetiapin eller sertindol

för att behandla psykiatriska tillstånd

Ergotaminalkaloider som ergotamin,

dihydroergotamin, ergometrin och metylergometrin

för att behandla migrän och huvudvärk

Amiodaron, bepridil, dronedaron, kinidin, ranolazin

och systemiskt lidokain

för att behandla vissa hjärtsjukdomar, t.ex.

oregelbunden hjärtrytm

Lovastatin och simvastatin

för att sänka kolesterolnivåerna

Rifampicin

för att behandla vissa infektioner såsom

tuberkulos

Kombinationspreparatet lopinavir/ritonavir

detta läkemedel mot HIV tillhör samma klass som

Darunavir Medical Valley

Elbasvir/grazoprevir

för att behandla hepatit C-infektion

Alfuzosin

för att behandla förstorad prostata

Sildenafil

för att behandla högt blodtryck i blodkärlen i

lungorna

Tikagrelor

för att förhindra att blodplättarna klumpar ihop sig

vid behandling av patienter som har haft hjärtinfarkt

Ta inte Darunavir Medical Valley tillsammans med produkter som innehåller johannesört (Hypericum

perforatum).

Varningar och försiktighet

Tala med läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska innan du tar Darunavir Medical Valley.

Darunavir Medical Valley botar inte HIV-infektion. Du kan fortfarande överföra HIV-smitta då du tar

detta läkemedel, trots att risken minskas vid effektiv antiviral behandling. Diskutera med din läkare

nödvändiga åtgärder för att undvika att smitta andra.

Personer som tar Darunavir Medical Valley kan fortfarande utveckla infektioner eller andra sjukdomar

som förknippas med HIV-infektion. Du måste fortsätta att ha regelbunden kontakt med läkare.

Personer som tar Darunavir Medical Valley kan utveckla hudutslag. I sällsynta fall kan ett utslag bli svårt

eller potentiellt livshotande. Kontakta alltid din läkare om du utvecklar utslag.

Utslag (vanligen milda eller måttliga) kan förekomma oftare hos patienter som tar både Darunavir

Medical Valley och raltegravir (vid HIV-infektion) än hos patienter som tar endera av dessa läkemedel.

Darunavir har bara använts av ett begränsat antal patienter som är 65 år eller äldre. Om du tillhör denna

åldersgrupp ska du diskutera med din läkare om du kan använda Darunavir Medical Valley.

Informera din läkare om din situation FÖRE och UNDER din behandling

Kontrollera följande punkter och berätta för din läkare om någon av dessa gäller dig.

Tala om för din läkare om du tidigare har haft problem med levern, inklusive hepatit B- eller C-

infektion. Läkaren kan bedöma hur svår din leversjukdom är innan han/hon beslutar om du kan ta

Darunavir Medical Valley.

Tala om för din läkare om du har diabetes. Darunavir Medical Valley kan öka sockernivåerna i

blodet.

Tala omedelbart om för din läkare om du noterar några symtom på infektion (till exempel

förstorade lymfknutor eller feber). Hos vissa patienter med framskriden HIV-infektion och som

tidigare haft opportunistisk infektion kan tecken och symtom på inflammation från tidigare

infektioner uppkomma kort efter att behandlingen med HIV-läkemedel påbörjats. Man tror att dessa

symtom beror på en förbättring av kroppens immunsvar, som gör det möjligt för kroppen att

bekämpa infektioner som kan ha funnits utan att ge tydliga symtom.

Förutom opportunistiska infektioner kan autoimmuna sjukdomar (tillstånd där immunsystemet

attackerar frisk kroppsvävnad) också förekomma efter att du börjar ta läkemedel för att behandla

din HIV-infektion. Autoimmuna sjukdomar kan uppkomma flera månader efter att behandlingen

påbörjades. Om du märker något symtom på infektion eller andra symtom som muskelsvaghet,

svaghet som startar i händer eller fötter och som flyttar sig mot bålen, hjärtklappning,

darrningar/skakningar eller hyperaktivitet, informera din läkare omedelbart för att få nödvändig

behandling.

Tala om för din läkare om du har blödarsjuka. Darunavir Medical Valley kan öka risken för

blödningar.

Tala om för din läkare om du är allergisk mot sulfonamider (som t.ex. används för att behandla

vissa infektioner).

Tala om för din läkare om du märker av problem med muskler och skelett. Vissa patienter som tar

antiviral kombinationsbehandling kan utveckla en skelettsjukdom som kallas osteonekros (död

benvävnad på grund av förlust av blodtillförsel

till skelettet). Längden på den antivirala

kombinationsbehandlingen, användning av kortikosteroider, alkoholkonsumtion,

grav

immunsuppression (kraftigt nedsatt immunförsvar) och högt BMI (body mass index), kan vara

några av de många riskfaktorerna för att utveckla sjukdomen. Tecken på osteonekros är stela och

värkande leder (speciellt i höft, knä och skuldra) och svårigheter att röra sig. Om du märker några

av dessa symtom ska du kontakta din läkare.

Barn

Darunavir Medical Valley 400 mg, 800 mg tabletter ska inte användas av barn under 3 år eller som väger

mindre än 40 kg.

Andra läkemedel och Darunavir Medical Valley

Tala om för läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra läkemedel.

Det finns vissa läkemedel som du inte får kombinera med Darunavir Medical Valley. Dessa anges ovan

under rubriken ”Kombinera inte Darunavir Medical Valley med något av följande läkemedel”.

I de flesta fall kan Darunavir Medical Valley kombineras med läkemedel mot HIV som tillhör andra

klasser (t.ex. NRTI-preparat [nukleosidanaloger], NNRTI-preparat [icke-nukleosidanaloger], CCR5-

antagonister och FI-preparat (fusionshämmare). Darunavir tillsammans med kobicistat eller ritonavir har

inte testats med alla PI-preparat (proteashämmare) och får inte användas tillsammans med andra PI-

preparat mot HIV. I vissa fall kan doseringen av andra läkemedel behöva ändras. Tala därför alltid om för

din läkare om du tar andra läkemedel mot HIV och följ noggrant läkarens anvisningar om vilka läkemedel

som kan kombineras.

Effekten av Darunavir Medical Valley kan minska om du tar något av följande läkemedel. Tala om för din

läkare om du tar:

fenobarbital, fenytoin (för att förhindra krampanfall)

dexametason (kortikosteroid)

efavirenz (mot HIV-infektion)

telaprevir, boceprevir (mot hepatit C-infektion)

rifapentin, rifabutin (läkemedel för att behandla vissa infektioner, t.ex. tuberkulos)

sakvinavir (mot HIV-infektion).

Effekterna av andra läkemedel kan påverkas om du tar Darunavir Medical Valley. Tala om för din läkare

om du tar:

amlodipin, diltiazem, disopyramid, karvedilol, felodipin, flekainid, metoprolol, mexiletin, nifedipin,

nikardipin, propafenon, timolol, verapamil (mot hjärtsjukdom) eftersom behandlingseffekten eller

biverkningarna av dessa läkemedel kan öka.

apixaban, dabigatranetexilat, rivaroxaban, warfarin (för att minska blodets koagulering) eftersom

deras behandlingseffekt eller biverkningar kan förändras; din läkare kanske måste kontrollera ditt

blod.

östrogenbaserade hormonella preventivmedel eller hormonersättningsbehandling.

Darunavir Medical Valley kan minska deras effekt. Om dessa används som preventivmetod

rekommenderas alternativa icke-hormonella preventivmetoder.

atorvastatin, pravastatin, rosuvastatin (för att sänka kolesterolnivåerna). Risken för muskelskada

kan vara ökad. Din läkare kommer att utvärdera vilken kolesterolsänkande behandling som passar

din specifika situation bäst.

klaritromycin (antibiotika)

ciklosporin, everolimus, takrolimus, sirolimus (för att dämpa immunsystemet) eftersom

behandlingseffekten eller biverkningarna av dessa läkemedel kan vara ökade. Din läkare kan vilja

göra ytterligare tester.

kortikosteroider inklusive betametason, budesonid, flutikason, mometason, prednison, triamcinolon.

Dessa läkemedel används för att behandla allergier, astma, inflammatoriska tarmsjukdomar,

inflammation i ögon, leder och muskler samt andra inflammatoriska tillstånd. Om alternativa

läkemedel inte kan användas ska dessa läkemedel bara användas efter medicinsk utvärdering och

under noggrann kontroll av din läkare med avseende på biverkningar av kortikosteroider.

buprenorfin/naloxon (för att behandla opioidberoende)

salmeterol (för att behandla astma)

artemeter/lumefantrin (ett kombinationspreparat mot malaria)

dasatinib, everolimus, nilotinib, vinblastin, vinkristin (för att behandla cancer)

sildenafil, tadalafil, vardenafil (för erektionsproblem eller för att behandla en hjärt- och

lungsjukdom som kallas pulmonell

arteriell hypertension)

simeprevir (för att behandla hepatit C-infektion).

Doseringen av andra läkemedel kan behöva ändras eftersom antingen deras egen eller Darunavir Medical

Valleys behandlingseffekt eller biverkningar kan påverkas om de kombineras.

Tala om för din läkare om du tar:

alfentanil (kraftigt och kortverkande smärtstillande läkemedel för injektion som används vid

operationer)

digoxin (för att behandla vissa hjärtsjukdomar)

klaritromycin (antibiotika)

Ketokonazol, itrakonazol, , flukonazol, posakonazol, klotrimazol (för att behandla

svampinfektioner). Vorikonazol ska endast tas efter medicinsk utvärdering.

rifabutin (mot bakterieinfektioner)

sildenafil, vardenafil, tadalafil (mot erektionsproblem eller högt blodtryck i blodkärlen i lungorna)

amitriptylin, desipramin, imipramin, nortriptylin, paroxetin, sertralin, trazodon (för att behandla

depression och ångest)

maravirok (för att behandla HIV-infektion)

metadon (för att behandla opiatberoende)

karbamazepin (för att förhindra krampanfall eller för att förhindra vissa typer av nervsmärta)

kolkicin (för att behandla gikt eller familjär medelhavsfeber)

bosentan (för att behandla högt blodtryck i blodkärlen i lungorna)

buspiron, klorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam när det inte tas via munnen,

zoldipem (lugnande medel)

perfenazin, risperidon, tioridazin (för att behandla psykiatriska tillstånd)

metformin (för att behandla typ 2-diabetes).

Detta är inte en fullständig lista över läkemedel. Informera din läkare om alla läkemedel som du tar.

Darunavir Medical Valley med mat och dryck

Se avsnitt 3 ”Hur du tar Darunavir Medical Valley”.

Graviditet och amning

Tala omedelbart om för din läkare om du är gravid eller ammar. Gravida eller ammande mödrar får inte ta

Darunavir Medical Valley om inte läkare speciellt har ordinerat det. Det rekommenderas att HIV-

infekterade kvinnor inte ammar sina barn eftersom det både finns en risk att barnet blir infekterat med

HIV genom bröstmjölken och eftersom man inte vet hur läkemedlet påverkar ditt barn.

Körförmåga och användning av maskiner

Använd inte maskiner och kör inte bil eller andra fordon om du känner dig yr efter att du tagit Darunavir

Medical Valley.

Du är själv ansvarig för att bedöma om du är i kondition att framföra motorfordon eller

utföra arbeten som kräver skärpt uppmärksamhet. En av faktorerna som kan påverka din

förmåga i dessa avseenden är användning av läkemedel på grund av deras effekter

och/eller biverkningar. Beskrivning av dessa effekter och biverkningar finns i andra

avsnitt. Läs därför all information i denna bipacksedel för vägledning. Diskutera med din

läkare eller apotekspersonal om du är osäker.

Darunavir Medical Valley 400 mg innehåller para-orange (E110) som kan orsaka allergiska

reaktioner.

Darunavir Medical Valley] 400 mg innehåller laktos.

Om du inte tål vissa sockerarter, bör du kontakta din läkare innan du tar denna medicin.

Darunavir Medical Valley 400 mg innehåller propylenglykol.

Detta läkemedel innehåller 55,55 mg propylenglykol per filmdragerad tablett. Om ditt barn är yngre än 4

veckor, kontakta läkare eller apotekspersonal innan barnet använder läkemedlet, särskilt om barnet

använder andra läkemedel som innehåller propylenglykol eller alkohol.

Darunavir Medical Valley] 800 mg innehåller laktos.

Om du inte tål vissa sockerarter, bör du kontakta din läkare innan du tar denna medicin.

Darunavir Medical Valley 800 mg innehåller propylenglykol.

Detta läkemedel innehåller 111,1 mg propylenglykol per filmdragerad tablett. Om ditt barn är yngre än 4

veckor, kontakta läkare eller apotekspersonal innan barnet använder läkemedlet, särskilt om barnet

använder andra läkemedel som innehåller propylenglykol eller alkohol.

3.

Hur du tar Darunavir Medical Valley

Ta alltid detta läkemedel exakt enligt beskrivning i denna bipacksedel eller enligt anvisningar från läkare,

apotekspersonal eller sjuksköterska. Rådfråga läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska om du är osäker.

Även om du känner dig bättre ska du inte sluta ta Darunavir Medical Valley och kobicistat eller ritonavir

utan att tala med din läkare.

Efter att behandlingen har påbörjats får dosen eller doseringsformen inte ändras eller behandlingen

avslutas utan instruktioner från din läkare.

Darunavir Medical Valley 400 mg tabletter ska endast användas för att uppnå doseringen 800 mg en gång

dagligen.

Darunavir Medical Valley 800 mg tabletter ska endast användas en gång dagligen.

Dosering för barn från 3 år som väger minst 40 kg och som inte har tagit antiretrovirala läkemedel

tidigare (ditt barns läkare avgör detta)

Rekommenderad dos av Darunavir Medical Valley är 800 mg (2 tabletter innehållande 400 mg

Darunavir Medical Valley eller 1 tablett innehållande 800 mg Darunavir Medical Valley)

tillsammans med 100 mg ritonavir en gång dagligen.

Dosering för barn från 3 år som väger minst 40 kg och som har tagit antiretrovirala läkemedel

tidigare (ditt barns läkare avgör detta)

Dosen är antingen:

800 mg Darunavir Medical Valley (2 tabletter innehållande 400 mg Darunavir Medical Valley eller

1 tablett innehållande 800 mg Darunavir Medical Valley) tillsammans med 100 mg ritonavir en

gång per dag.

ELLER

600 mg Darunavir Medical Valley (1 tablett innehållande 600 mg Darunavir Medical Valley)

tillsammans med 100 mg ritonavir två gånger per dag.

Diskutera med ditt barns läkare vilken som är rätt dos för ditt barn.

Instruktioner för barn från 3 år som väger över 40 kg

Ta 800 mg Darunavir Medical Valley (2 tabletter innehållande 400 mg Darunavir Medical Valley

eller 1 tablett innehållande 800 mg Darunavir Medical Valley) vid samma tillfälle,

en gång

dagligen, varje dag.

Ta alltid Darunavir Medical Valley tillsammans med 100 mg ritonavir

Ta Darunavir Medical Valley med mat

Svälj tabletterna med en dryck såsom vatten eller mjölk

Ta övriga HIV-läkemedel som används i kombination med Darunavir Medical Valley och ritonavir

enligt rekommendation från din läkare

Dosering för vuxna som inte har tagit antiretrovirala läkemedel tidigare (din läkare avgör detta)

Rekommenderad dos Darunavir Medical Valley är 800 mg (2 tabletter innehållande 400 mg Darunavir

Medical Valley eller 1 tablett innehållande 800 mg Darunavir Medical Valley) en gång dagligen.

Du måste ta Darunavir Medical Valley varje dag och alltid tillsammans med 150 mg kobicistat eller

100 mg ritonavir och med mat. Darunavir Medical Valley kan inte fungera ordentligt utan kobicistat eller

ritonavir och mat. Du måste äta en måltid eller ett mellanmål högst 30 minuter innan du tar Darunavir

Medical Valley och kobicistat eller ritonavir. Typen av mat är inte viktig. Även om du känner dig bättre

ska du inte sluta att ta Darunavir Medical Valley och kobicistat eller ritonavir utan att tala med din läkare.

Dosering för vuxna som har tagit antiretrovirala läkemedel tidigare (din läkare avgör detta)

Dosen är antingen:

800 mg Darunavir Medical Valley (2 tabletter innehållande 400 mg Darunavir Medical Valley eller

1 tablett innehållande 800 mg Darunavir Medical Valley) tillsammans med 150 mg kobicistat eller

100 mg ritonavir en gång dagligen.

ELLER

600 mg Darunavir Medical Valley (1 tablett innehållande 600 mg Darunavir Medical Valley)

tillsammans med 100 mg ritonavir två gånger dagligen.

Diskutera med din läkare vilken dos som är bäst för dig.

Bruksanvisning för vuxna

Ta två tabletter på 400 mg eller en tablett på 800 mg samtidigt, en gång per dag, varje dag.

Ta alltid Darunavir Medical Valley tillsammans med 150 mg kobicistat eller 100 mg ritonavir.

Ta Darunavir Medical Valley tillsammans med mat.

Svälj tabletterna med dryck, t.ex. vatten eller mjölk.

Ta övriga HIV-läkemedlen som du använder tillsammans med Darunavir Medical Valley och

kobicistat eller ritonavir enligt din läkares ordination.

Darunavir oral suspension har utvecklats för behandling av barn men kan också användas till vuxna

i vissa fall.

Hur du öppnar det barnskyddande locket

Plastburken har ett barnskyddande lock och ska öppnas enligt följande:

Tryck ned plastlocket samtidigt som du vrider det moturs.

Ta bort locket.

Om du har tagit för stor mängd av Darunavir Medical Valley

Kontakta omedelbart läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska.

Om du fått i dig för stor mängd läkemedel eller om t.ex. ett barn fått i sig läkemedlet av

misstag kontakta läkare, sjukhus eller Giftinformationscentralen (tel. 112) för bedömning

av risken samt rådgivning.

Om du har glömt att ta Darunavir Medical Valley

Om du märker detta inom 12 timmar ska du ta tabletterna omedelbart. Ta alltid tabletterna med kobicistat

eller ritonavir och mat. Om du märker det senare än 12 timmar efter missad dos ska du hoppa över dosen

och ta nästa dos som vanligt. Ta inte dubbel dos för att kompensera för glömd dos.

Sluta inte ta Darunavir Medical Valley utan att först tala med din läkare

Anti-HIV-läkemedel kan få dig att känna dig bättre. Även om du känner dig bättre ska du inte sluta ta

Darunavir Medical Valley. Tala först med din läkare.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel, kontakta läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska.

4.

Eventuella biverkningar

Under HIV-behandling kan viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet förekomma. Detta

hänger delvis ihop med återställd hälsa och livsstil,

men när det gäller blodlipider kan det ibland finnas ett

samband med HIV-läkemedlen. Läkaren kommer att göra tester för att hitta sådana förändringar.

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få dem.

Tala om för din läkare om du drabbas av någon av följande biverkningar:

Leverproblem som ibland kan vara allvarliga har rapporterats. Din läkare bör ta blodprov innan du

påbörjar behandling med Darunavir Medical Valley. Om du har kronisk hepatit B- eller C-infektion bör

din läkare ta blodprov oftare eftersom du har en ökad risk att utveckla leverproblem. Tala med din läkare

om tecken och symtom på leverproblem. Dessa kan inkludera gulfärgning av huden eller ögonvitorna,

mörk (tefärgad) urin, blek avföring (tarmrörelser), illamående, kräkningar, aptitlöshet, eller smärta, värk

eller ömhet på höger sida under revbenen.

Hudutslag (oftare vid användning i kombination med raltegravir), klåda. Utslagen är vanligen milda till

måttliga. Ett hudutslag kan också vara ett symtom på ett sällsynt och allvarligt tillstånd. Det är viktigt att

du talar med din läkare om du får hudutslag. Din läkare kommer att råda dig hur man handskas med dina

symtom eller om du måste sluta med Darunavir Medical Valley.

Andra klinisk relevanta svåra biverkningar var diabetes (vanliga) och inflammation i bukspottkörteln

(mindre vanliga).

Mycket vanliga biverkningar (kan förekomma hos fler än 1 av 10 användare)

diarré.

Vanliga biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 10 användare)

kräkning, illamående, magont eller uppspändhet, matsmältningsbesvär, gasbildning

huvudvärk, trötthet, yrsel, dåsighet, domningar, stickningar eller smärta i händer och fötter,

kraftlöshet, svårighet att somna.

Mindre vanliga biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 100 användare)

bröstsmärta, förändringar på EKG (elektrokardiogram), snabba hjärtslag

nedsatt eller onormal känslighet i huden, stickningar, uppmärksamhetsstörning, minnesförlust,

balansproblem

andningssvårigheter, hosta, näsblod, irritation i svalget

inflammation i magen eller munnen, halsbränna, ulkning,

muntorrhet, obehag från buken,

förstoppning, rapning

njursvikt, njurstenar, svårighet att urinera, täta eller rikliga urineringar, ibland nattetid

nässelutslag, svår svullnad av hud eller andra vävnader (oftast läppar eller ögon), eksem, kraftiga

svettningar, nattliga svettningar, håravfall, akne, fjällande hud, missfärgade naglar

muskelsmärta, muskelkramper eller muskelsvaghet, smärta i extremiteter, osteoporos (benskörhet)

försämrad sköldkörtelfunktion. Detta kan man se i ett blodprov.

högt blodtryck, blodvallning

röda eller torra ögon

feber, svullnad i benen på grund av vätska, sjukdomskänsla, irritabilitet, smärta

symtom på infektion, herpes simplex

erektionsstörning, förstoring av bröst

sömnproblem, sömnighet, depression, ångest, onormala drömmar, minskad sexualdrift.

Sällsynta biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 1 000 användare)

en reaktion som kallas DRESS [allvarliga utslag som kan följas av feber, trötthet, svullnad av

ansikte eller lymfkörtlar, ökade eosinofiler (typ av vita blodkroppar), effekt på lever, njure eller

lunga]

hjärtinfarkt, långsamma hjärtslag, hjärtklappning

synrubbning

frossbrytningar, känner sig onormal

förvirringstillstånd

eller desorientering, förändrat humör, rastlöshet

svimning, epileptiska anfall, förändrat eller förlorat smaksinne

munsår, blodkräkning, inflammation i läpparna, torra läppar, beläggning på tungan

rinnande näsa

hudförändringar, torr hud

stelhet i muskler eller leder, ledvärk med eller utan inflammation

förändringar av vissa blodvärden och laboratorieprover. Dessa kan ses på resultaten av blod- och

urinprover. Din läkare kommer att förklara detta för dig. Exempel är: ökning av vissa vita

blodkroppar.

Vissa biverkningar är typiska för anti-HIV-läkemedel som tillhör samma grupp som Darunavir Medical

Valley. Dessa är:

muskelvärk, -ömhet eller -svaghet. I sällsynta fall har muskelbesvären varit allvarliga.

Rapportering av biverkningar

Om du får biverkningar, tala med läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska. Detta gäller även

biverkningar som inte nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar direkt (se detaljer

nedan). Genom att rapportera biverkningar kan du bidra till att öka informationen om läkemedels säkerhet.

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se

5.

Hur Darunavir Medical Valley ska förvaras

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Används före utgångsdatum som anges på kartongen och burken efter EXP. Utgångsdatumet är den sista

dagen i angiven månad.

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Läkemedel ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man kastar

läkemedel som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Innehållsdeklaration

Den aktiva substansen är darunavir.

En tablett Darunavir Medical Valley 400 mg innehåller 400 mg darunavir (som

darunavirpropylenglykolat).

En tablett Darunavir Medical Valley 800 mg innehåller 800 mg darunavir (som

darunavirpropylenglykolat).

Övriga innehållsämnen är:

Darunavir Medical Valley 400 mg

Inre skikt: Laktosmonohydrat, mikrokristallin

cellulosa, povidon K30, krospovidon, kolloidal

vattenfri kiseldioxid

Yttre skikt: Magnesiumstearat

Drageringsmedel (orange): Polyvinylalkohol (E1203), titandioxid (E171), makrogol (E1521), talk

(E553b), paraorange (E110)

Darunavir Medical Valley 800 mg

Inre skikt: Laktosmonohydrat, mikrokristallin

cellulosa, povidon K30, krospovidon, kolloidal

vattenfri kiseldioxid

Yttre skikt: Magnesiumstearat

Drageringsmedel (röd): Polyvinylalkohol

(E1203), makrogol (E1521), röd järnoxid (E172), talk

(E553b), titandioxid

(E171)

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

Darunavir Medical Valley 400 mg filmdragerade tabletter

Ljusorange oval tablett, märkt med ”400” på ena sidan och med dimensionerna: längd: 18,2 ± 0,2 mm,

bredd: 9,2 ± 0,2 mm och tjocklek: 5,7 ± 0,4 mm.

Darunavir Medical Valley 800 mg filmdragerade tabletter

Mörkröd oval tablett, märkt med ”800” på ena sidan och med dimensionerna: längd: 21,4 ± 0,2 mm,

bredd: 10,8 ± 0,2 mm och tjocklek: 8,0 ± 0,4 mm.

Darunavir Medical Valley tabletter tillhandahålls i en kartong som innehåller en vit, ogenomskinlig

HDPE-burk med ett barnskyddande skruvlock av polypropylen (PP) och induktionsförsegling samt en

bipacksedel.

Förpackningsstorlekar:

Darunavir Medical Valley 400 mg filmdragerade tabletter

En burk med 60 tabletter.

Darunavir Medical Valley 800 mg filmdragerade tabletter

En burk med 30 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Innehavare av godkännande för försäljning och tillverkare

Innehavare av godkännande för försäljning:

Medical Valley Invest AB

Brädgårdsvägen 28

236 32 Höllviken

Sverige

Tillverkare:

Pharmathen International S.A.

Industrial Park Sapes

Rodopi Prefecture, Block No 5, Rodopi, 69300

Grekland

Pharmathen S.A.

6 Dervenakion street

Pallini Attiki, 153 51

Grekland

Pharmadox Healthcare Ltd

KW20A Kordin Industrial Park

Paola, PLA 3000

Malta

Detta läkemedel är godkänt inom Europeiska ekonomiska samarbetsområdet under namnen:

Danmark

Darunavir Medical Valley

Sverige

Darunavir Medical Valley

Finland

Darunavir Medical Valley

Island

Darunavir Medical Valley

Norge

Darunavir Medical Valley

Nederländerna

Darunavir Xiromed

Denna bipacksedel ändrades senast 19.09.2018

VALMISTEYHTEENVETO

1.

LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Darunavir Medical Valley 400 mg kalvopäällysteinen tabletti

Darunavir Medical Valley 800 mg kalvopäällysteinen tabletti

2.

VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Darunavir Medical Valley 400 mg kalvopäällysteinen tabletti

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 400 mg darunaviiria (darunaviiripropyleeniglykolaattina).

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 0,25 mg paraoranssia (E110).

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 75,94 mg laktoosimonohydraattia.

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 55,55 mg propyleeniglykolia.

Darunavir Medical Valley 800 mg kalvopäällysteinen tabletti

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 800 mg darunaviiria (darunaviiripropyleeniglykolaattina).

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 151,88 mg laktoosimonohydraattia.

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 111,1 mg propyleeniglykolia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.

LÄÄKEMUOTO

Kalvopäällysteinen tabletti.

Darunavir Medical Valley 400 mg

Vaaleanoranssi, soikea tabletti, jossa kaiverrus ”400” toisella puolella. Mitat: pituus 18,2 ± 0,2 mm,

leveys 9,2 ± 0,2 mm ja paksuus 5,7 ± 0,4 mm.

Darunavir Medical Valley 800 mg

Tummanpunainen, soikea tabletti, jossa kaiverrus ”800” toisella puolella. Mitat: pituus 21,4 ± 0,2 mm,

leveys 10,8 ± 0,2 mm ja paksuus 8,0 ± 0,4 mm.

4.

KLIINISET TIEDOT

4.1

Käyttöaiheet

Darunavir Medical Valley -valmisteen ja pieniannoksisen ritonaviirin

yhdistelmä on tarkoitettu

käytettäväksi yhdessä muiden antiretroviruslääkevalmisteiden

kanssa ihmisen immuunikato-

virusinfektion (HIV-1) hoitoon.

Darunavir Medical Valley -valmisteen ja kobisistaatin yhdistelmä on tarkoitettu käytettäväksi yhdessä

muiden antiretroviruslääkevalmisteiden kanssa aikuispotilaiden

immuunikatovirusinfektion

(HIV-1)

hoitoon (ks. kohta 4.2).

Darunavir Medical Valley 400 mg, 800 mg -tabletteja voidaan käyttää sopivan annoksen

muodostamiseen HIV-1-infektion hoitoon aikuisille sekä vähintään 3-vuotiaille ja vähintään 40-

kiloisille pediatrisille potilaille:

jotka eivät ole aiemmin saaneet antiretroviruslääkitystä (ks. kohta 4.2).

jotka ovat saaneet aiemmin antiretroviruslääkitystä ja joilla ei ole darunaviiriresistenssiin

liittyviä mutaatioita (DRV-RAM) ja plasman HIV-1 RNA -määrä on < 100 000 kopiota/ml ja

-solumäärä on ≥ 100 solua x 10

/l. Kun tällaiselle antiretroviruslääkitystä saaneelle

potilaalle harkitaan darunaviirihoidon aloittamista, genotyyppitestauksen on ohjattava

darunaviirin käyttöä (ks. kohdat 4.2, 4.3, 4.4 ja 5.1).

4.2

Annostus ja antotapa

Hoito aloitetaan HIV-infektion hoitoon perehtyneen terveydenhuollon ammattilaisen toimesta. Kun

Darunavir Medical Valley -hoito on aloitettu, potilasta on neuvottava olemaan muuttamatta annosta tai

lääkemuotoa ja keskeyttämättä hoitoa keskustelematta asiasta terveydenhuollon ammattilaisen kanssa.

Darunaviirin yhteisvaikutusprofiili

riippuu siitä, käytetäänkö darunaviirin farmakokinetiikkaa

tehostavana valmisteena ritonaviiria vai kobisistaattia. Darunaviirin käyttöä koskevat vasta-aiheet ja

samanaikaisesti käytettäviä lääkityksiä koskevat suositukset riippuvat siitä, tehostetaanko hoitoa

ritonaviirilla vai kobisistaatilla (ks. kohdat 4.3, 4.4 ja 4.5).

Annostus

Darunavir Medical Valley otetaan aina suun kautta kobisistaatin tai pieniannoksisen ritonaviirin

(farmakokinetiikan tehostajia) kanssa. Yhdistelmää käytetään aina yhdessä muiden antiretrovirus-

lääkkeiden kanssa. Tästä syystä kobisistaatin tai ritonaviirin valmisteyhteenvetoon tulee tarvittaessa

tutustua ennen Darunavir Medical Valley -hoidon aloittamista. Kobisistaatti ei ole tarkoitettu hoito-

ohjelmiin,

joissa lääkitystä otetaan kaksi kertaa vuorokaudessa, eikä pediatristen potilaiden hoitoon.

Darunaviiria voi olla saatavana myös oraalisuspensiona potilaille,

jotka eivät kykene nielemään

darunaviiritabletteja.

Aikuiset potilaat, jotka eivät ole aiemmin saaneet antiretroviraalista hoitoa

Suositusannos on 800 mg kerran vuorokaudessa yhdistelmänä kerran vuorokaudessa otettavan

150 mg:n kobisistaattiannoksen tai kerran vuorokaudessa otettavan 100 mg:n ritonaviiriannoksen

kanssa ruokailun yhteydessä. Darunavir Medical Valley 400 mg:n ja 800 mg:n tabletteja voidaan

käyttää kerran päivässä otettavan 800 mg:n annoksen muodostamiseen.

Aiemmin antiretroviraalista hoitoa saaneet aikuiset potilaat

Suositusannokset ovat:

potilaille, jotka ovat aiemmin saaneet antiretroviruslääkitystä ja joilla ei ole

darunaviiriresistenssiin

liittyviä mutaatioita (DRV-RAM)* ja joiden plasman HIV-1

RNA -määrä on < 100 000 kopiota/ml ja CD4

-solumäärä on ≥ 100 solua x 10

/l (ks. kohta 4.1),

800 mg:n annos kerran vuorokaudessa yhdistelmänä kerran vuorokaudessa otettavan 150 mg:n

kobisistaattiannoksen tai kerran vuorokaudessa otettavan 100 mg:n ritonaviiriannoksen kanssa

ruokailun yhteydessä. Darunavir Medical Valley 400 mg:n ja 800 mg:n tabletteja voidaan

käyttää kerran päivässä otettavan 800 mg:n annoksen muodostamiseen.

muille potilaille,

jotka ovat aiemmin saaneet antiretroviruslääkitystä tai joiden osalta HIV-1-

genotyypin testausta ei ole saatavissa, suositusannos on 600 mg kahdesti vuorokaudessa

yhdistelmänä kahdesti vuorokaudessa otettavan 100 mg:n ritonaviiriannoksen kanssa ruokailun

yhteydessä. Ks. Darunavir Medical Valley 600 mg -tablettien valmisteyhteenveto.

* DRV-RAM:

V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V,

I84V ja L89V

Pediatriset (3–17-vuotiaat ja vähintään 40 kg:n painoiset) potilaat, jotka eivät ole aiemmin saaneet

antiretroviraalista hoitoa

Suositusannos on 800 mg kerran vuorokaudessa yhdistelmänä kerran vuorokaudessa otettavan

100 mg:n ritonaviiriannoksen kanssa ruokailun yhteydessä. Darunaviirin kanssa alle 18-vuotiaille

lapsille annettavaa kobisistaattiannosta ei ole varmistettu.

Pediatriset (3–17-vuotiaat ja vähintään 40 kg:n painoiset) potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet

antiretroviraalista hoitoa)

Darunaviirin kanssa alle 18-vuotiaille lapsille annettavaa kobisistaattiannosta ei ole varmistettu.

Suositusannokset ovat:

potilaille, jotka ovat aiemmin saaneet antiretroviruslääkitystä ja joilla ei ole

darunaviiriresistenssiin

liittyviä mutaatioita (DRV-RAM)* ja joiden plasman HIV-1

RNA -määrä on < 100 000 kopiota/ml ja CD4

-solumäärä on ≥ 100 solua x 10

/l (ks. kohta 4.1),

voidaan käyttää 800 mg:n annosta kerran vuorokaudessa yhdistelmänä kerran vuorokaudessa

otettavan 100 mg:n ritonaviiriannoksen kanssa ruokailun yhteydessä. Darunavir Medical Valley

400 mg:n ja 800 mg:n tabletteja voidaan käyttää kerran vuorokaudessa otettavan 800 mg:n

annoksen muodostamiseen.

muille potilaille,

jotka ovat aiemmin saaneet antiretroviruslääkitystä tai joiden osalta HIV-1-

genotyypin testausta ei ole saatavissa, käytetään 600 mg:n Darunavir Medical Valley -tablettien

valmisteyhteenvedossa kuvattua suositusannosta.

* DRV-RAM:

V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V,

I84V, ja L89V

Ohjeet, jos annos unohtuu

Jos kerran päivässä otettava darunaviirin ja/tai kobisistaatin tai ritonaviirin yhdistelmäannos

myöhästyy alle 12 tuntia tavanomaisesta ottamisajankohdasta, potilasta tulee kehottaa ottamaan

hänelle määrätty darunaviiri- ja kobisistaatti- tai ritonaviiriannos

mahdollisimman

pian ruoan kanssa.

Jos annos myöhästyy yli 12 tuntia tavanomaisesta ottamisajankohdasta, unohtunut annos tulee jättää

väliin ja potilaan tulee jatkaa tavanomaisen annostusaikataulun noudattamista.

Nämä ohjeet perustuvat darunaviirin puoliintumisaikaan (kobisistaatin tai ritonaviirin yhteydessä) ja

suositeltuun annosväliin (noin 24 tuntia).

Erityiset potilasryhmät

Iäkkäät potilaat

Tästä potilasryhmästä on vain rajallisesti tietoa, ja siksi darunaviiria pitää antaa varoen näille potilaille

(ks. kohdat 4.4 ja 5.2).

Maksan vajaatoiminta

Darunaviiri metaboloituu maksan kautta. Annoksen muuttamista ei suositella, mutta darunaviiria tulee

antaa varoen potilaille,

joilla on lievä (Child–Pugh-luokka A) tai keskivaikea (Child–Pugh-luokka B)

maksan vajaatoiminta. Farmakokineettisiä tietoja ei ole saatavilla potilaista, joilla on vaikea maksan

vajaatoiminta. Vaikea maksan vajaatoiminta voi lisätä darunaviirialtistusta ja heikentää lääkkeen

turvallisuusprofiilia. Siksi darunaviiria ei saa antaa lainkaan potilaille,

joilla on vaikea maksan

vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka C) (ks. kohdat 4.3, 4.4 ja 5.2).

Munuaisten vajaatoiminta

Darunaviirin ja ritonaviirin

yhdistelmän annosta ei tarvitse muuttaa, jos potilaalla on munuaisten

vajaatoiminta (ks. kohdat 4.4 ja 5.2). Kobisistaattia ei ole tutkittu dialyysihoitoa saavilla potilailla,

joten darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmän käytöstä tälle potilasryhmälle ei voida antaa

suosituksia.

Kobisistaatti estää kreatiniinin tubulaarista erittymistä ja saattaa suurentaa hieman seerumin

kreatiniinipitoisuutta ja pienentää hieman kreatiniinipuhdistumaa. Kreatiniinipuhdistuman

käyttö

munuaisten eliminaatiokapasiteetin

arvioimiseen saattaa näin ollen johtaa harhaan. Kobisistaatin

käyttöä darunaviirin farmakokinetiikan tehostajaksi ei saa siksi aloittaa potilaalle, jonka

kreatiniinipuhdistuma on alle 70 ml/min, jos jonkin samanaikaisesti käytettävän lääkeaineen annosta

pitää muuttaa kreatiniinipuhdistuman

perusteella. Tällaisia lääkeaineita ovat mm. emtrisitabiini,

lamivudiini,

tenofoviiridisoproksiilifumaraatti ja adefoviiridipivoksiili.

Ks. tietoja kobisistaatista kobisistaatin valmisteyhteenvedosta.

Pediatriset potilaat

Darunavir Medical Valley -valmistetta ei saa käyttää alle 3-vuotiaille tai alle 15 kg:n painoisille

pediatrisille potilaille (ks. kohdat 4.4 ja 5.3).

Pediatriset (alle 3-vuotiaat tai alle 15 kg:n painoiset) potilaat, jotka eivät ole aiemmin saaneet

antiretroviraalista hoitoa

Tälle potilasryhmälle ei voida antaa annossuosituksia.

Pediatriset (3–17-vuotiaat ja vähintään 40 kg:n painoiset) potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet

antiretroviraalista hoitoa

Darunaviiria 800 mg ja ritonaviiria 100 mg yhdistelmänä kerran vuorokaudessa saavien aiemmin

hoitamattomien 12–17-vuotiaiden ja vähintään 40 kg:n painoisten nuorten darunaviirialtistus on

määritetty, ja sen on havaittu olevan hoitoalueella, joka on määritelty samaa annostusta saaville

aikuisille. Koska darunaviiri 800 mg ja ritonaviiri 100 mg yhdistelmänä kerran päivässä on hyväksytty

käytettäväksi myös aiemmin hoidetuille aikuisille,

joilla ei ole darunaviiriresistenssiin

liittyviä

mutaatioita (DRV-RAM)* ja joiden HIV-1 RNA -määrä on < 100 000 kopiota/ml ja CD4

- solumäärä

on ≥ 100 solua x 10

/l, sama kerran päivässä annetun 800 mg:n darunaviiriannoksen käyttöaihe koskee

aiemmin hoidettuja 3–17-vuotiaita ja vähintään 40 kg:n painoisia lapsia. Kobisistaatin ja darunaviirin

yhdistelmän annostusta ei ole määritetty tälle potilasryhmälle.

* DRV-RAM:

V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V,

I84V ja L89V

Katso lasten annossuositukset 600 mg:n Darunavir Medical Valley -tablettien valmisteyhteenvedosta.

Darunaviiria ei saa käyttää alle 15 kg:n painoisille lapsille, koska potilasmäärän vähäisyyden vuoksi

annosta ei ole pystytty määrittämään tälle potilasryhmälle. Darunaviiria ei saa käyttää alle 3-vuotiaille

lapsille turvallisuuteen liittyvien

huolenaiheiden vuoksi.

Raskaus ja synnytyksen jälkeinen aika

Darunaviirin ja ritonaviirin

yhdistelmän annosta ei tarvitse muuttaa raskauden aikana eikä synnytyksen

jälkeen. Darunaviiria saa käyttää raskauden aikana vain, jos hoidon mahdolliset hyödyt ovat sen

mahdollisia riskejä suuremmat (ks. kohdat 4.4, 4.6 ja 5.2).

Antotapa

Potilasta on neuvottava ottamaan Darunavir Medical Valley -valmiste ja kobisistaatti tai

pieniannoksinen ritonaviiri 30 minuutin kuluessa ruokailun päättymisestä. Ruoan tyyppi ei vaikuta

darunaviirialtistukseen (ks. kohdat 4.4, 4.5 ja 5.2).

4.3

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

Vaikea maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka C).

Samanaikainen hoito seuraavilla lääkevalmisteilla,

koska darunaviirin, ritonaviirin

ja kobisistaatin

pitoisuudet plasmassa oletettavasti pienenevät, ja terapeuttinen vaikutus saattaa hävitä (ks. kohdat 4.4

ja 4.5).

Ritonaviirilla tai kobisistaatilla tehostettu darunaviiri:

lopinaviiria ja ritonaviiria sisältävä yhdistelmävalmiste (ks. kohta 4.5).

voimakas CYP3A:n indusori rifampisiini ja mäkikuismaa (Hypericum perforatum) sisältävät

rohdosvalmisteet. Samanaikaisen käytön oletetaan pienentävän darunaviirin, ritonaviirin

kobisistaatin pitoisuuksia plasmassa, mikä voi johtaa terapeuttisen vaikutuksen häviämiseen ja

resistenssin mahdolliseen kehittymiseen (ks. kohdat 4.4 ja 4.5).

Kobisistaatilla tehostettu darunaviiri, mutta ei ritonaviirilla tehostettu darunaviiri:

Kobisistaatilla tehostettu darunaviiri on herkempi CYP3A:n induktiolle kuin ritonaviirilla

tehostettu darunaviiri. Samanaikainen käyttö voimakkaiden CYP3A:n indusorien kanssa on

vasta-aiheista, koska ne saattavat vähentää altistusta kobisistaatille ja darunaviirille,

mikä johtaa

terapeuttisen vaikutuksen häviämiseen. Voimakkaita CYP3A:n indusoreja ovat mm.

karbamatsepiini, fenobarbitaali ja fenytoiini (ks. kohdat 4.4 ja 4.5).

Ritonaviirilla tai kobisistaatilla tehostettu darunaviiri estää sellaisten vaikuttavien aineiden

eliminaatiota, joiden puhdistuma riippuu suuressa määrin CYP3A-entsyymeistä, jolloin

altistus

samanaikaisesti annetulle lääkevalmisteelle suurenee. Samanaikainen hoito sellaisilla

lääkevalmisteilla,

joiden pitoisuuksien nousuun plasmassa liittyy vakavien ja/tai hengenvaarallisten

haittavaikutusten riski, on siksi vasta-aiheista (koskee joko ritonaviirilla tai kobisistaatilla tehostettua

darunaviiria). Näitä vaikuttavia aineita ovat mm.

alfutsosiini (adrenergisten alfa1-reseptorien salpaaja)

amiodaroni, bepridiili, dronedaroni, kinidiini,

ranolatsiini, systeeminen lidokaiini

(rytmihäiriölääkkeitä/rintakipulääkkeitä)

astemitsoli, terfenadiini (antihistamiineja)

kolkisiini,

jos sitä käytetään munuaisten ja/tai maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden

hoitoon (kihtilääkkeitä) (ks. kohta 4.5)

torajyväjohdokset (esim. dihydroergotamiini, ergometriini, ergotamiini, metyyliergonoviini)

elbasviiri/gratsopreviiri (suora hepatiitti C -viruslääke)

sisapridi (ruoansulatuskanavan motiliteettia edistävä lääke)

lurasidoni, pimotsidi,

ketiapiini,

sertindoli (psykoosilääkkeitä/neuroleptejä) (ks. kohta 4.5)

triatsolaami, suun kautta otettava midatsolaami (sedatiiveja/unilääkkeitä) (parenteraalisesti

annettavan midatsolaamin yhteydessä noudatettava varovaisuutta, ks. kohta 4.5)

sildenafiili pulmonaalihypertension

hoitoon käytettynä, avanafiili (PDE5-estäjiä)

simvastatiini ja lovastatiini (HMG-CoA-reduktaasin estäjiä) (ks. kohta 4.5)

tikagrelori (antitromboottinen valmiste) (ks. kohta 4.5).

4.4

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Tehokkaan retroviruslääkityksen on osoitettu olennaisesti vähentävän sukupuoliteitse tapahtuvan

tartunnan riskiä. Silti tartunnan riskiä ei voida täysin sulkea pois. Kansallisten suositusten mukaisista

varotoimenpiteistä on huolehdittava tartuntojen ehkäisemiseksi.

Virologinen vaste suositellaan arvioimaan säännöllisesti. Resistenssi on testattava, jos virologisen

vasteen puuttumisesta on viitteitä.

Darunaviiri pitää aina ottaa suun kautta yhdessä sen farmakokinetiikkaa tehostavan kobisistaatin tai

pieniannoksisen ritonaviirin

kanssa ja yhdistelmänä muiden antiretroviruslääkkeiden kanssa (ks.

kohta 5.2). Siksi on syytä tutustua kobisistaatin tai ritonaviirin

valmisteyhteenvetoon ennen Darunavir

Medical Valley -hoidon aloittamista.

Ritonaviiriannoksen

suurentamisella kohdassa 4.2 mainittuja suosituksia suuremmaksi ei ollut

merkitsevää vaikutusta darunaviiripitoisuuksiin. Kobisistaatin tai ritonaviirin annoksen muuttamista ei

suositella.

Darunaviiri sitoutuu ensisijaisesti happamaan α

-glykoproteiiniin.

Tähän proteiiniin

sitoutuminen

riippuu lääkeaineen pitoisuudesta, mikä viittaa sitoutumisen saturoitumiseen. Tästä syystä ei voida

sulkea pois sitä mahdollisuutta,

että darunaviiri syrjäyttäisi proteiineista happamaan α

glykoproteiiniin voimakkaasti sitoutuvia lääkeaineita (ks. kohta 4.5).

Antiretroviraalista hoitoa aiemmin saaneet potilaat – lääkkeenanto kerran vuorokaudessa

Kerran vuorokaudessa otettavaa darunaviirin ja kobisistaatin tai pieniannoksisen ritonaviirin

yhdistelmää ei saa käyttää antiretroviraalista hoitoa aiemmin saaneiden potilaiden hoitoon, jos

potilaalla on yksi tai useampi darunaviiriresistenssiin liittyvä mutaatio (DRV-RAM) tai HIV-1

RNA -määrä on ≥ 100 000 kopiota/ml tai CD4

-solumäärä on < 100 solua x 10

/l (ks. kohta 4.2).

Tässä potilasjoukossa ei ole tutkittu muita yhdistelmähoitoja optimoidun peruslääkityksen (OBR)

kanssa kuin vähintään kahdesta käänteiskopioijaentsyymin estäjälääkityksestä (NRTI-lääkkeestä)

koostuvaa hoitoa. Potilaista, joilla on muu HIV-1-alatyyppi kuin B, on vähän tietoa (ks. kohta 5.1).

Pediatriset potilaat

Darunavir Medical Valley -valmisteen käyttöä alle 3-vuotiaille tai alle 15 kg:n painoisille pediatrisille

potilaille ei suositella (ks. kohdat 4.2 ja 5.3).

Raskaus

Darunaviiria saa käyttää raskauden aikana vain, jos hoidon mahdolliset hyödyt ovat sen mahdollisia

riskejä suuremmat. Raskaana olevien naisten pitää olla muiden lääkkeiden samanaikaisessa käytössä

varovainen, jos ne saattavat entisestään pienentää darunaviirialtistusta (ks. kohdat 4.5 ja 5.2).

Iäkkäät potilaat

Vähintään 65-vuotiaiden potilaiden darunaviirihoidosta on vain vähän tietoa, joten sitä tulee antaa

varoen iäkkäille potilaille, sillä maksan vajaatoiminta, muut samanaikaiset sairaudet ja lääkkeet ovat

näillä potilailla yleisempiä (ks. kohdat 4.2 ja 5.2).

Vaikeat ihoreaktiot

Darunaviirin ja ritonaviirin

yhdistelmähoidon kliinisen

kehitysvaiheen (N = 3 063) aikana 0,4 %:lla

potilaista raportoitiin vaikeita ihoreaktioita, joihin saattoi liittyä kuumetta ja/tai kohonneita

transaminaasiarvoja. Lääkeaineihottumaa, johon liittyy eosinofiliaa ja systeemioireita (Drug Rash with

Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS), ja Stevens–Johnsonin oireyhtymää raportoitiin

harvoin (< 0,1 %), ja markkinoille tulon jälkeen on raportoitu toksista epidermaalista nekrolyysiä ja

akuuttia yleistynyttä eksantematoottista pustuloosia. Jos potilaalle ilmaantuu vaikeaan ihoreaktioon

viittaavia oireita tai löydöksiä, darunaviirihoito on keskeytettävä välittömästi. Oireita voivat olla,

näihin kuitenkaan rajoittumatta, vaikea-asteinen ihottuma tai ihottuma, johon liittyy kuumetta, yleistä

huonovointisuutta, väsymystä, lihas- tai nivelsärkyä, rakkuloita, suun haavaumia, sidekalvotulehdusta,

hepatiittia ja/tai eosinofiliaa.

Ihottumaa ilmaantui yleisemmin aiempaa hoitoa saaneille darunaviirin/ritonaviirin

sekä raltegraviirin

yhdistelmää sisältävää hoitoa saaville potilaille verrattuna potilaisiin,

jotka saivat

darunaviirin/ritonaviirin yhdistelmää ilman raltegraviiria tai raltegraviiria ilman darunaviiria (ks.

kohta 4.8).

Darunaviirissa on sulfonamidiosa. Darunavir Medical Valley -valmistetta tulee antaa varoen potilaille,

joiden tiedetään olevan allergisia sulfonamideille.

Maksatoksisuus

Darunaviirin käytön yhteydessä on raportoitu lääkehoitoon liittyvää hepatiittia (esim. akuutti hepatiitti,

sytolyyttinen hepatiitti). Darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmähoidon

kliinisen kehitysvaiheen

(N = 3063) aikana hepatiittia raportoitiin 0,5 %:lla potilaista, jotka saivat antiretroviraalista

yhdistelmähoitoa darunaviirin/ritonaviirin yhdistelmällä. Poikkeavuudet maksan toiminnassa, kuten

vaikea ja mahdollisesti kuolemaan johtava maksahaittavaikutus, ovat yleisempiä potilailla,

joilla on

ennestään jokin maksan toimintahäiriö, kuten krooninen, aktiivisessa vaiheessa oleva hepatiitti B tai C.

Jos potilas saa samanaikaisesti viruslääkitystä hepatiitti B:n tai C:n hoitoon, ks. näiden lääkkeiden

asianmukaiset tuotetiedot.

Potilaalle on tehtävä asianmukaiset laboratoriokokeet ennen hoidon aloittamista darunaviirin ja

kobisistaatin tai pieniannoksisen ritonaviirin

yhdistelmällä, ja potilaan tilaa on seurattava hoidon

aikana. Kohonneiden ASAT-/ALAT-arvojen seurantaa on harkittava, etenkin ensimmäisten

hoitokuukausien aikana darunaviirin ja kobisistaatin tai pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmällä,

potilaalla on perussairautena krooninen hepatiitti, kirroosi tai jos potilaan transaminaasiarvot ovat

koholla ennen hoitoa.

Jos darunaviirin ja kobisistaatin tai pieniannoksisen ritonaviirin

yhdistelmällä hoitoa saavalle potilaalle

ilmaantuu viitteitä uudesta maksan toimintahäiriöstä tai maksan toimintahäiriön

pahenemisesta (kuten

kliinisesti

merkityksellistä maksaentsyymipitoisuuden

suurenemista ja/tai oireita, esim. väsymystä,

ruokahaluttomuutta, pahoinvointia, ikterusta, virtsan muuttumista tummaksi, maksan arkuutta, maksan

suurentumaa), hoidon keskeyttämistä tai lopettamista on heti harkittava.

Potilaat, joilla on muita samanaikaisia sairauksia

Maksan vajaatoiminta

Darunaviirin turvallisuutta ja tehoa ei ole osoitettu potilailla,

joilla on jokin vaikea maksasairaus. Tästä

syystä Darunavir Medical Valley -valmisteen käyttö on vasta-aiheista vaikeaa maksan vajaatoimintaa

sairastavilla potilailla. Sitoutumattoman darunaviirin pitoisuuden kohoamisen vuoksi darunaviiria

tulee antaa varoen potilaille,

joilla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohdat 4.2, 4.3 ja

5.2).

Munuaisten vajaatoiminta

Erityiset varotoimet tai darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän annosmuutokset eivät ole tarpeen, jos

potilaalla on munuaisten vajaatoiminta. Sekä darunaviiri että ritonaviiri

sitoutuvat voimakkaasti

plasman proteiineihin,

joten ne eivät todennäköisesti poistu elimistöstä merkitsevässä määrin

hemodialyysissä tai peritoneaalidialyysissä. Tästä syystä erityiset varotoimet tai annosmuutokset eivät

ole tarpeen näiden potilaiden kohdalla (ks. kohdat 4.2 ja 5.2). Kobisistaattia ei ole tutkittu

dialyysihoitoa saavilla potilailla,

joten darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmän käytöstä tälle

potilasryhmälle ei voida antaa suosituksia (ks. kohta 4.2).

Kobisistaatti pienentää arvioitua kreatiniinipuhdistumaa estämällä kreatiniinin tubulaarista eritystä.

Tämä pitää ottaa huomioon, jos darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmää annetaan potilaalle, jonka

samanaikaisesti käyttämien lääkevalmisteiden annosta pitää säätää laskennallisen

kreatiniinipuhdistuman

perusteella (ks. kohta 4.2 ja kobisistaatin valmisteyhteenveto).

Tällä hetkellä ei ole riittävästi tietoa siitä, liittyykö tenofoviiridisoproksiilifumaraatin

ja kobisistaatin

yhdistelmäkäyttöön suurempi munuaisiin kohdistuvien haittavaikutusten riski kuin hoito-ohjelmiin,

joissa tenofoviiridisoproksiilifumaraattia käytetään ilman kobisistaattia.

Hemofiliapotilaat

Proteaasin estäjähoitoa saaneilla tyypin A tai B hemofiliapotilailla on raportoitu verenvuotojen

lisääntymistä, mm. spontaaneja ihohematoomia ja hemartrooseja. Osalle potilaista annettiin

ylimääräistä hyytymistekijä VIII:aa. Yli puolessa raportoiduista tapauksista proteaasin estäjähoitoa

voitiin jatkaa tai keskeytetty hoito voitiin aloittaa uudelleen. Syy-yhteydestä on viitteitä, vaikka

vaikutusmekanismia ei olekaan selvitetty. Siksi hemofiliapotilaille tulee kertoa verenvuotojen

lisääntymisen mahdollisuudesta.

Paino ja metaboliset parametrit

Antiretroviraalisen hoidon aikana saattaa ilmetä painon nousua sekä veren lipidi- ja glukoosiarvojen

nousua. Tällaiset muutokset saattavat osittain liittyä hoitotasapainoon ja elämäntapaan. Lipidien

kohdalla on joissain tapauksissa näyttöä siitä, että syynä on lääkehoito, kun taas vahvaa näyttöä

minkään tietyn hoidon vaikutuksesta painon nousuun ei ole. Veren lipidi- ja glukoosiarvojen

seurannan osalta viitataan HIV-infektion hoitosuosituksiin. Rasva-aineenvaihdunnan häiriöitä on

hoidettava kliinisen käytännön mukaisesti.

Osteonekroosi

Osteonekroositapauksia on esiintynyt erityisesti pitkälle edenneen HIV-infektion ja/tai pitkäaikaisen

antiretroviraalisen yhdistelmähoidon (CART) yhteydessä, vaikkakin muita mahdollisia syitä

tapauksille on ollut useita (mukaan lukien kortikosteroidihoito, alkoholin käyttö, vaikea

immuunisuppressio, korkea painoindeksi). Potilaita tulee neuvoa ottamaan yhteyttä lääkäriin, jos heillä

esiintyy nivelsärkyä ja -kipua, nivelten jäykkyyttä tai liikkumisvaikeuksia.

Elpyvän immuniteetin tulehdusoireyhtymä (immuunireaktivaatio-oireyhtymä)

Sellaisille

HIV-potilaille, joilla on vaikea-asteinen immuunivaje antiretroviraalista yhdistelmähoitoa

aloitettaessa, saattaa kehittyä tulehduksellinen reaktio oireettomia tai latentteja

opportunistipatogeeneja kohtaan. Tämä reaktio voi aiheuttaa vakavia kliinisiä oireita tai pahentaa

aikaisempia oireita. Tällaisia oireita on todettu etenkin yhdistelmähoidon ensimmäisinä viikkoina tai

kuukausina. Esimerkkejä näistä reaktioista ovat sytomegaloviruksen aiheuttama retiniitti, yleistynyt

ja/tai paikallinen mykobakteeri-infektio ja Pneumocystis jiroveciin (tunnettiin aiemmin nimellä

Pneumocystis carinii) aiheuttama keuhkokuume. Kaikki tulehdusoireet tulee arvioida ja tarvittaessa

aloittaa hoito. Kliinisissä tutkimuksissa, joissa käytettiin darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin

yhdistelmää, on todettu myös herpes simplex- ja herpes zoster -infektioiden uudelleenaktivoitumista.

Elpyvän immuniteetin yhteydessä on raportoitu myös autoimmuunisairauksia (kuten Basedowin

tautia). Taudin puhkeamiseen kuluvan ajan on raportoitu kuitenkin olevan vaihteleva, ja näitä

tapahtumia voi ilmaantua useita kuukausia hoidon aloittamisen jälkeen (ks. kohta 4.8).

Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa

Farmakokinetiikan tehostaja ja samanaikaisesti käytettävät lääkkeet

Darunaviirin yhteisvaikutusprofiili

on erilainen sen mukaan, tehostetaanko sen vaikutusta ritonaviirilla

vai kobisistaatilla:

Kobisistaatilla tehostettu darunaviiri on herkempi CYP3A:n induktiolle:

darunaviirin ja

kobisistaatin yhdistelmän samanaikainen käyttö voimakkaiden CYP3A:n indusorien kanssa on

siksi vasta-aiheista (ks. kohta 4.3), ja samanaikaista käyttöä heikkojen tai kohtalaisten CYP3A:n

indusorien kanssa ei suositella (ks. kohta 4.5). Darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän sekä

darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmän samanaikainen käyttö lopinaviirin ja ritonaviirin

yhdistelmän, rifampisiinin

ja mäkikuismaa (Hypericum perforatum) sisältävien

rohdosvalmisteiden kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta 4.5).

Kobisistaatilla ei ritonaviirista poiketen ole entsyymejä tai kuljettajaproteiineja indusoivia

vaikutuksia (ks. kohta 4.5). Jos farmakokinetiikan tehostajana käytetty ritonaviiri vaihdetaan

kobisistaattiin,

darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmäkäytössä pitää olla kahden ensimmäisen

hoitoviikon ajan varovainen, etenkin jos jonkin samanaikaisesti käytettävän lääkevalmisteen

annosta on titrattu tai säädetty sinä aikana, kun farmakokinetiikan tehostajana oli käytössä

ritonaviiri. Samanaikaisesti käytettävän lääkkeen annosta saattaa olla tällöin tarpeen pienentää.

Efavirentsin käyttö yhdessä kerran vuorokaudessa annettavan darunaviiri/ritonaviiri

800/100 mg

-hoidon kanssa saattaa johtaa optimaalista pienempään darunaviirin alimpaan pitoisuuteen (C

). Jos

efavirentsin käyttö yhdistelmänä darunaviirin kanssa on välttämätöntä, on käytettävä kahdesti

vuorokaudessa otettavaa 600 mg:n Darunavir Medical Valley -annoksen ja 100 mg:n

ritonaviiriannoksen yhdistelmää. Ks. Darunavir Medical Valley 600 mg -tablettien valmisteyhteenveto

(ks. kohta 4.5).

Darunavir Medical Valley 400 mg -tabletit sisältävät paraoranssia (E110), joka voi aiheuttaa allergisia

reaktioita.

Darunavir Medical Valley 400 mg, 800 mg -tabletit sisältävät laktoosimonohydraattia. Potilaiden,

joilla on harvinainen perinnöllinen

galaktoosi-intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi-

galaktoosi-imeytymishäiriö,

ei pidä käyttää tätä lääkettä.

Darunavir Medical Valley 400 mg, 800 mg -tabletit sisältävät propyleeniglykolia.

Darunavir Medical Valley 400 mg -tabletit sisältävät 55,55 mg propyleeniglykolia yhdessä

kalvopäällysteisessä tabletissa. Yhtäaikainen anto alkoholidehydrogenaasin

substraatin kuten etanolin

kanssa saattaa aiheuttaa vakavia haittavaikutuksia vastasyntyneille.

Darunavir Medical Valley 800 mg -tabletit sisältävät 111,1 mg propyleeniglykolia yhdessä

kalvopäällysteisessä tabletissa. Yhtäaikainen anto alkoholidehydrogenaasin

substraatin kuten etanolin

kanssa saattaa aiheuttaa vakavia haittavaikutuksia vastasyntyneille.

Kolkisiinia ja voimakkaita CYP3A:n ja P-glykoproteiinin (P-gp) estäjiä saaneilla potilailla on

raportoitu hengenvaarallisia ja kuolemaan johtaneita yhteisvaikutuksia (ks. kohdat 4.3 ja 4.5).

4.5

Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Darunaviirin yhteisvaikutusprofiili

saattaa olla erilainen sen mukaan, tehostetaanko sen

farmakokinetiikkaa ritonaviirilla vai kobisistaatilla. Suositukset darunaviirin ja muiden

lääkevalmisteiden samanaikaisesta käytöstä saattavat siksi olla erilaiset sen mukaan, tehostetaanko

darunaviirin farmakokinetiikkaa ritonaviirilla vai kobisistaatilla (ks. kohdat 4.3 ja 4.4). Jos

farmakokinetiikkaa tehostava lääkevalmiste vaihdetaan ritonaviirista kobisistaattiin,

ensimmäisellä

hoitokerralla on aiheellista noudattaa varovaisuutta (ks. kohta 4.4).

Darunaviirialtistukseen vaikuttavat lääkevalmisteet (ritonaviiri farmakokinetiikan tehostajana)

Darunaviiri ja ritonaviiri metaboloituvat CYP3A-entsyymin välityksellä. CYP3A:n aktiivisuutta

indusoivien lääkevalmisteiden voidaan olettaa lisäävän darunaviirin ja ritonaviirin

puhdistumaa,

jolloin

näiden yhdisteiden pitoisuudet plasmassa pienenevät. Tällä tavoin pienentynyt plasman

darunaviiripitoisuus johtaa terapeuttisen vaikutuksen häviämiseen ja mahdollisesti resistenssin

kehittymiseen (ks. kohdat 4.3 ja 4.4). Vasta-aiheisia CYP3A:n indusoreja ovat mm. rifampisiini,

mäkikuisma ja lopinaviiri.

Darunaviirin ja ritonaviirin

samanaikainen käyttö muiden CYP3A:ta estävien lääkevalmisteiden

kanssa saattaa vähentää darunaviirin ja ritonaviirin

puhdistumaa, jolloin

darunaviirin ja ritonaviirin

pitoisuudet plasmassa saattavat suurentua. Voimakkaiden CYP3A4-estäjien samanaikaista käyttöä ei

suositella ja varovaisuutta on syytä noudattaa. Yhteisvaikutukset tällaisten valmisteiden kanssa

kuvataan yhteisvaikutustaulukossa jäljempänä (esim. indinaviiri, atsoliryhmään kuuluvat systeemisesti

käytettävät sienilääkkeet, kuten ketokonatsoli ja klotrimatsoli).

Darunaviirialtistukseen vaikuttavat lääkevalmisteet (kobisistaatti farmakokinetiikan

tehostajana)

Darunaviiri ja kobisistaatti metaboloituvat CYP3A-entsyymin välityksellä, joten CYP3A:n indusorien

samanaikainen käyttö saattaa johtaa terapeuttista altistusta pienempään darunaviirialtistukseen

plasmassa. Kobisistaatilla tehostettu darunaviiri on herkempi CYP3A-induktiolle kuin ritonaviirilla

tehostettu darunaviiri: darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmän samanaikainen käyttö voimakkaiden

CYP3A:n indusorien (esim. mäkikuisman, rifampisiinin,

karbamatsepiinin, fenobarbitaalin ja

fenytoiinin) kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3). Darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmän

samanaikaista käyttöä heikkojen tai kohtalaisten CYP3A:n indusorien (esim. efavirentsin, etraviriinin,

nevirapiinin, bosepreviirin, telapreviirin, flutikasonin ja bosentaanin) kanssa ei suositella (ks.

yhteisvaikutustaulukko

jäljempänä).

Samat suositukset koskevat voimakkaiden CYP3A4-estäjien samanaikaista käyttöä riippumatta siitä,

käytetäänkö darunaviirin tehostajana ritonaviiria vai kobisistaattia (ks. edellä).

Lääkevalmisteet, joihin ritonaviirilla tehostettu darunaviiri saattaa vaikuttaa

Darunaviiri ja ritonaviiri ovat CYP3A- ja CYP2D6-isoentsyymien sekä P-gp:n estäjiä. Jos darunaviiria

ja ritonaviiria käytetään samanaikaisesti sellaisten lääkeaineiden kanssa, jotka metaboloituvat

pääasiassa CYP3A:n ja/tai CYP2D6:n vaikutuksesta tai joiden kuljettajana P-gp toimii, näiden

lääkeaineiden pitoisuudet plasmassa saattavat suurentua, mikä saattaa voimistaa tai pidentää niiden

terapeuttista vaikutusta ja haittavaikutuksia.

Darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin

yhdistelmää ei saa käyttää samanaikaisesti sellaisten

lääkevalmisteiden kanssa, joiden puhdistuma riippuu suuressa määrin CYP3A-entsyymistä ja joiden

pitoisuuksien nousuun liittyy vakavien ja/tai hengenvaarallisten haittatapahtumien riski (kapea

terapeuttinen indeksi) (ks. kohta 4.3).

Ritonaviiri tehosti darunaviirin farmakokinetiikkaa suurentamalla systeemisen darunaviirialtistuksen

noin 14-kertaiseksi, kun darunaviiri (kerta-annos 600 mg) annettiin suun kautta yhdessä ritonaviirin

(100 mg kahdesti vuorokaudessa) kanssa. 150 mg:n kobisistaattiannos yhdessä 800 mg:n

darunaviiriannoksen kanssa kerran päivässä tehostaa darunaviirin farmakokineettisiä parametreja

ritonaviiriin

verrannollisesti (ks. kohta 5.2). Siksi darunaviirin kanssa pitää aina käyttää jotakin sen

farmakokinetiikkaa tehostavaa valmistetta (ks. kohta 5.2).

Kliininen tutkimus, jossa käytettiin useita sytokromi CYP2C9:n, CYP2C19:n ja CYP2D6:n kautta

metaboloituvia lääkkeitä osoitti, että darunaviirin ja ritonaviirin

yhdistelmän käyttö lisäsi CYP2C9:n ja

CYP2C19:n toimintaa ja esti CYP2D6:n toimintaa, mikä saattaa johtua pieniannoksisesta

ritonaviirista. Darunaviirin ja ritonaviirin

samanaikainen käyttö pääasiassa CYP2D6:n kautta

metaboloituvien lääkkeiden (kuten flekainidin, propafenonin, metoprololin) kanssa voi suurentaa

näiden lääkeaineiden pitoisuutta plasmassa, mikä saattaa voimistaa tai pidentää niiden terapeuttista

vaikutusta ja haittavaikutuksia. Darunaviirin ja ritonaviirin samanaikainen käyttö pääasiassa

CYP2C9:n kautta metaboloituvien lääkeaineiden (kuten varfariinin) ja CYP2C19:n kautta

metaboloituvien lääkeaineiden (kuten metadonin) kanssa voi johtaa näiden lääkeaineiden systeemisen

altistuksen pienenemiseen, mikä saattaa heikentää tai lyhentää niiden terapeuttista vaikutusta.

Vaikka vaikutusta CYP2C8:n toimintaan on tutkittu vain in vitro, darunaviirin ja ritonaviirin

samanaikainen käyttö pääasiassa CYP2C8:n kautta metaboloituvien lääkeaineiden (kuten

paklitakselin, rosiglitatsonin,

repaglinidin) kanssa voi johtaa näiden lääkeaineiden systeemisen

altistuksen pienenemiseen, mikä saattaa heikentää tai lyhentää niiden terapeuttista vaikutusta.

Ritonaviiri estää kuljettajaproteiineja (P-glykoproteiini,

OATP1B1 ja OATP1B3), joten ritonaviirin

samanaikainen käyttö näiden kuljettajaproteiinien

substraattien kanssa voi johtaa näiden yhdisteiden

(esim. dabigatraanieteksilaatti, digoksiini, statiinit ja bosentaani, ks. yhteisvaikutustaulukko

jäljempänä) suurentuneisiin pitoisuuksiin

plasmassa.

Lääkevalmisteet, joihin kobisistaatilla tehostettu darunaviiri saattaa vaikuttaa

Ritonaviirilla tehostetun darunaviirin osalta annetut CYP3A4:n, CYP2D6:n, P-glykoproteiinin,

OATP1B1:n ja OATP1B3:n substraatteja koskevat suositukset ovat riittäviä myös kobisistaatilla

tehostetun darunaviirin osalta (ks. vasta-aiheet ja edellisessä kohdassa esitetyt suositukset). 150 mg:n

kobisistaattiannos yhdessä 800 mg:n darunaviiriannoksen kanssa kerran päivässä tehostaa darunaviirin

farmakokineettisiä parametreja ritonaviiriin

verrannollisesti (ks. kohta 5.2).

Kobisistaatti ei ritonaviirista poiketen indusoi entsyymejä CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,

CYP2C19 ja UGT1A1. Ks. lisätietoja kobisistaatista kobisistaatin valmisteyhteenvedosta.

Yhteisvaikutustaulukko

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

Useissa yhteisvaikutustutkimuksissa (merkitty taulukkoon

-merkillä) on käytetty suositusannoksia

pienempiä darunaviiriannoksia tai eri annostusohjelmaa (ks. kohta 4.2 Annostus). Tästä syystä

darunaviirin vaikutus samanaikaisesti annettuihin lääkevalmisteisiin

on saatettu aliarvioida, ja

kliininen

turvallisuusseuranta saattaa olla aiheellinen.

Darunaviirin yhteisvaikutusprofiili

on erilainen sen mukaan, tehostetaanko sen farmakokinetiikkaa

ritonaviirilla vai kobisistaatilla. Suositukset darunaviirin ja muiden lääkevalmisteiden samanaikaisesta

käytöstä saattavat siksi olla erilaiset sen mukaan, käytetäänkö darunaviirin farmakokinetiikan

tehostajana ritonaviiria vai kobisistaattia. Taulukon yhteisvaikutustutkimuksista yhdessäkään ei ole

käytetty kobisistaatilla tehostettua darunaviiria. Suositukset ovat samat, jos muuta ei ole erityisesti

mainittu. Ks. lisätietoja kobisistaatista kobisistaatin valmisteyhteenvedosta.

Alla olevassa taulukossa kuvataan darunaviirin ja ritonaviirin

yhdistelmän yhteisvaikutuksia

antiretroviruslääkkeiden ja muiden lääkevalmisteiden kanssa (ei tutkittu: ”ND”). Kunkin

farmakokineettisen muuttujan osalta nuolen suunta määräytyy sen mukaan, onko geometrinen

keskiarvo 90 %:n luottamusvälillä

vaihteluvälin 80–125 % sisäpuolella (↔), alapuolella (↓) vai

yläpuolella (↑).

Farmakokinetiikkaa tehostava valmiste on mainittu seuraavassa taulukossa, jos näihin liittyvät

suositukset ovat erilaiset. Kun darunaviiria koskeva suositus on sama riippumatta siitä, käytetäänkö

sitä pieniannoksisen ritonaviirin

vai kobisistaatin kanssa, terminä käytetään ”tehostettu darunaviiri”.

YHTEISVAIKUTUKSET JA ANNOSSUOSITUKSET MUIDEN LÄÄKEVALMISTEIDEN KANSSA

Lääkevalmisteet

(terapeuttisen ryhmän

mukaan luokiteltuna)

Yhteisvaikutus

Geometrisen keskiarvon muutos (%)

Suositukset samanaikaiseen

käyttöön liittyen

HIV-ANTIRETROVIRUSLÄÄKKEET

HIV-integraasientsyymin estäjät

Dolutegraviiri

dolutegraviiri

AUC ↓ 22 %

dolutegraviiri

↓ 38 %

dolutegraviiri

↓ 11 %

darunaviiri ↔*

Dolutegraviiria voidaan käyttää

tehostetun darunaviirin kanssa

ilman annoksen muuttamista.

* Tutkimusten ristikkäisvertailu aiempiin

farmakokineettisiin tietoihin

Elvitegraviiri

elvitegraviiri AUC ↔

elvitegraviiri C

elvitegraviiri C

darunaviiri AUC ↔

darunaviiri C

↓ 17 %

darunaviiri C

Kun darunaviirin ja

pieniannoksisen ritonaviirin

yhdistelmää (600/100 mg kahdesti

vuorokaudessa) käytetään yhdessä

elvitegraviirin

kanssa,

elvitegraviirin

annos on 150 mg

kerran vuorokaudessa.

Darunaviirin ja kobisistaatin

yhdistelmää ei saa käyttää yhdessä

muiden sellaisten

antiretroviruslääkeaineiden kanssa,

joiden farmakokinetiikkaa on

tarpeen tehostaa, sillä tällaiselle

yhdistelmälle ei ole vahvistettuja

annostussuosituksia.

Muiden darunaviiriannosten tai

elvitegraviiri/kobisistaattiannosten

farmakokinetiikkaa ja

annostusohjeita ei ole vahvistettu.

Tästä syystä darunaviirin ja

pieniannoksisen ritonaviirin

yhdistelmän käyttöä muilla

annoksilla kuin 600/100 mg

kahdesti vuorokaudessa yhdessä

elvitegraviirin

kanssa ei suositella.

Darunaviirin ja pieniannoksisen

ritonaviirin

yhdistelmän käyttöä

yhdessä elvitegraviirin

kanssa

kobisistaattia käytettäessä ei

suositella.

Raltegraviiri

Jotkin kliiniset tutkimukset viittaavat

siihen, että raltegraviiri saattaa hieman

pienentää darunaviiripitoisuutta plasmassa.

Raltegraviirin vaikutus plasman

darunaviiripitoisuuteen ei tällä

hetkellä näytä olevan kliinisesti

merkityksellinen. Tehostetun

darunaviirin ja raltegraviirin

yhdistelmää voidaan käyttää ilman

annoksen muuttamista.

Nukleosidi-/nukleotidirakenteiset käänteiskopioijaentsyymin estäjät (NRTI-lääkkeet)

Didanosiini

400 mg kerran

vuorokaudessa

didanosiini

AUC ↓ 9 %

didanosiini

didanosiini

↓ 16 %

darunaviiri AUC ↔

darunaviiri C

darunaviiri C

Tehostetun darunaviirin ja

didanosiinin yhdistelmää voidaan

käyttää ilman annoksen

muuttamista.

Didanosiini annetaan tyhjään

mahaan, ja siksi se pitää antaa

tuntia ennen ruoan kanssa

otettavan tehostetun darunaviirin

antamista tai 2 tuntia sen jälkeen.

Tenofoviiridisoproksiili-

fumaraatti

300 mg kerran

vuorokaudessa

tenofoviiri AUC ↑ 22 %

tenofoviiri C

↑ 37 %

tenofoviiri C

↑ 24 %

darunaviiri AUC ↑ 21 %

darunaviiri C

↑ 24 %

darunaviiri C

↑ 16 %

Munuaistoiminnan

seuranta voi

olla tarpeen, jos tehostettua

darunaviiria käytetään yhdessä

tenofoviirin kanssa, etenkin, jos

potilaalla on systeeminen

perussairaus tai munuaissairaus tai

(tenofoviiri ↑, mikä johtuu vaikutuksesta

MDR-1-kuljetukseen

munuaistubuluksissa)

hän käyttää munuaistoksisia

valmisteita.

Darunaviirin ja kobisistaatin

yhdistelmä vähentää

kreatiniinipuhdistumaa. Ks.

kohdasta 4.4, säädetäänkö

tenofoviiriannosta kreatiniini-

puhdistuman perusteella.

Abakaviiri

Emtrisitabiini

Lamivudiini

Stavudiini

Tsidovudiini

Ei tutkittu. Muut nukleosidirakenteiset

käänteiskopioijaentsyymin

estäjälääkkeet

(NRTI-lääkkeet; tsidovudiini,

emtrisitabiini,

stavudiini, lamivudiini)

eliminoituvat pääasiassa munuaisteitse.

Abakaviirin metabolia taas ei ole CYP450-

välitteinen. Tästä syystä näillä

lääkeaineilla ei odoteta olevan

yhteisvaikutuksia tehostetun darunaviirin

kanssa.

Tehostettua darunaviiria voidaan

käyttää samanaikaisesti näiden

NRTI-lääkkeiden kanssa ilman

annoksen muuttamista.

Darunaviirin ja kobisistaatin

yhdistelmä vähentää

kreatiniinipuhdistumaa. Ks.

kohdasta 4.4, säädetäänkö

emtrisitabiini-

tai lamivudiini-

annosta kreatiniinipuhdistuman

perusteella.

Ei-nukleosidi-/nukleotidirakenteiset käänteiskopioijaentsyymin estäjät (NNRTI-lääkkeet)

Efavirentsi

600 mg kerran

vuorokaudessa

efavirentsi AUC ↑ 21 %

efavirentsi C

↑ 17 %

efavirentsi C

↑ 15 %

darunaviiri AUC ↓ 13 %

darunaviiri C

↓ 31 %

darunaviiri C

↓ 15 %

(efavirentsi ↑ CYP3A:n toiminnan

estymisen vaikutuksesta)

(darunaviiri ↓ CYP3A:n induktion

vaikutuksesta)

Kliininen seuranta suurentuneen

efavirentsialtistuksen aiheuttaman

keskushermostotoksisuuden

varalta voi olla tarpeen, jos

darunaviirin ja pieniannoksisen

ritonaviirin

yhdistelmää käytetään

yhdessä efavirentsin kanssa.

Efavirentsin käyttö yhdistelmänä

kerran vuorokaudessa otettavan

darunaviirin ja ritonaviirin

(800 mg/100 mg) yhdistelmän

kanssa saattaa johtaa optimaalista

pienempään darunaviirin alimpaan

pitoisuuteen (C

). Jos

efavirentsin käyttö yhdistelmänä

darunaviirin ja ritonaviirin

yhdistelmän kanssa on

välttämätöntä, on käytettävä

kahdesti vuorokaudessa otettavaa

600 mg:n darunaviiriannosta ja

100 mg:n ritonaviiriannosta (ks.

kohta 4.4).

Samanaikaista käyttöä darunaviirin

ja kobisistaatin yhdistelmän kanssa

ei suositella (ks. kohta 4.4).

Etraviriini

100 mg kahdesti

vuorokaudessa

etraviriini AUC ↓ 37 %

etraviriini C

↓ 49 %

etraviriini C

↓ 32 %

darunaviiri AUC ↑ 15 %

darunaviiri C

darunaviiri C

Darunaviirin ja pieniannoksisen

ritonaviirin

yhdistelmää ja

etraviriinia annoksella 200 mg

kahdesti vuorokaudessa voidaan

käyttää yhdessä, eikä

annosmuutoksiin ole tarvetta.

Samanaikaista käyttöä darunaviirin

ja kobisistaatin yhdistelmän kanssa

ei suositella (ks. kohta 4.4).

Nevirapiini

200 mg kahdesti

vuorokaudessa

nevirapiini AUC ↑ 27 %

nevirapiini C

↑ 47 %

nevirapiini C

↑ 18 %

darunaviiri: pitoisuudet olivat

yhdenmukaiset aiempien tietojen kanssa

(nevirapiini ↑ CYP3A:n toiminnan

estymisen vaikutuksesta)

Darunaviirin ja pieniannoksisen

ritonaviirin

yhdistelmää voidaan

käyttää yhdessä nevirapiinin

kanssa, eikä annosmuutoksiin ole

tarvetta.

Samanaikaista käyttöä darunaviirin

ja kobisistaatin yhdistelmän kanssa

ei suositella (ks. kohta 4.4).

Rilpiviriini

150 mg kerran

vuorokaudessa

rilpiviriini

AUC ↑ 130 %

rilpiviriini

↑ 178 %

rilpiviriini

↑ 79 %

darunaviiri AUC ↔

darunaviiri C

↓ 11 %

darunaviiri C

Tehostettua darunaviiria voidaan

käyttää rilpiviriinin kanssa ilman

annosmuutoksia.

HIV-proteaasin estäjät - ilman samanaikaista pientä ritonaviiriannosta

Atatsanaviiri

300 mg kerran

vuorokaudessa

atatsanaviiri AUC ↔

atatsanaviiri C

↑ 52 %

atatsanaviiri C

↓ 11 %

darunaviiri AUC ↔

darunaviiri C

darunaviiri C

Atatsanaviiri: atatsanaviirin ja ritonaviirin

yhdistelmää (300/100 mg kerran

vuorokaudessa) verrattiin atatsanaviirin

(300 mg kerran vuorokaudessa) käyttöön

yhdessä darunaviirin ja ritonaviirin

yhdistelmän (400/100 mg kahdesti

vuorokaudessa) kanssa.

Darunaviiri: darunaviirin ja ritonaviirin

yhdistelmää (400/100 mg kahdesti

vuorokaudessa) verrattiin darunaviirin ja

ritonaviirin

yhdistelmän (400/100 mg

kahdesti vuorokaudessa) käyttöön yhdessä

atatsanaviirin (300 mg kerran

vuorokaudessa) kanssa.

Darunaviirin ja pieniannoksisen

ritonaviirin

yhdistelmää voidaan

käyttää yhdessä atatsanaviirin

kanssa, eikä annosmuutoksiin ole

tarvetta.

Darunaviirin ja kobisistaatin

yhdistelmää ei saa käyttää yhdessä

muiden sellaisten

antiretroviruslääkeaineiden kanssa,

joiden farmakokinetiikkaa on

tarpeen tehostaa CYP3A4:n

estäjällä (ks. kohta 4.5).

Indinaviiri

800 mg kahdesti

vuorokaudessa

indinaviiri

AUC ↑ 23 %

indinaviiri

↑ 125 %

indinaviiri

darunaviiri AUC ↑ 24 %

darunaviiri C

↑ 44 %

darunaviiri C

↑ 11 %

Indinaviiri:

indinaviirin

ja ritonaviirin

yhdistelmää (800/100 mg kahdesti

vuorokaudessa) verrattiin indinaviirin,

darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmään

(800/400/100 mg kahdesti vuorokaudessa).

Darunaviiri: darunaviirin ja ritonaviirin

yhdistelmää (400/100 mg kahdesti

vuorokaudessa) verrattiin darunaviirin ja

ritonaviirin

yhdistelmän (400/100 mg

kahdesti vuorokaudessa) käyttöön yhdessä

indinaviirin

(800 mg kahdesti

Jos darunaviirin ja pieniannoksisen

ritonaviirin

yhdistelmää käytetään

yhdessä indinaviirin kanssa,

indinaviirin

vuorokausiannosta

voidaan joutua pienentämään

tasolta 800 mg kahdesti

vuorokaudessa tasolle 600 mg

kahdesti vuorokaudessa, jos

siedettävyysongelmia esiintyy.

Darunaviirin ja kobisistaatin

yhdistelmää ei saa käyttää yhdessä

muiden sellaisten

antiretroviruslääkeaineiden kanssa,

joiden farmakokinetiikkaa on

tarpeen tehostaa CYP3A4:n

estäjällä (ks. kohta 4.5).

vuorokaudessa) kanssa.

Sakinaviiri

1 000 mg kahdesti

vuorokaudessa

darunaviiri AUC ↓ 26 %

darunaviiri C

↓ 42 %

darunaviiri C

↓ 17 %

sakinaviiri AUC ↓ 6 %

sakinaviiri C

↓ 18 %

sakinaviiri C

↓ 6 %

Sakinaviiri:

sakinaviirin ja ritonaviirin

yhdistelmää (1 000/100 mg kahdesti

vuorokaudessa) verrattiin sakinaviirin,

darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmään

(1 000/400/100 mg kahdesti

vuorokaudessa).

Darunaviiri: darunaviirin ja ritonaviirin

yhdistelmää (400/100 mg kahdesti

vuorokaudessa) verrattiin darunaviirin ja

ritonaviirin

yhdistelmän (400/100 mg)

käyttöön yhdessä sakinaviirin (1 000 mg

kahdesti vuorokaudessa) kanssa.

Darunaviirin ja pieniannoksisen

ritonaviirin

yhdistelmän käyttöä

sakinaviirin kanssa ei suositella.

Darunaviirin ja kobisistaatin

yhdistelmää ei saa käyttää yhdessä

muiden sellaisten

antiretroviruslääkeaineiden kanssa,

joiden farmakokinetiikkaa on

tarpeen tehostaa CYP3A4:n

estäjällä (ks. kohta 4.5).

HIV-proteaasin estäjät - samanaikainen pieni ritonaviiriannos

†

Lopinaviiri/ritonaviiri

400/100 mg kahdesti

vuorokaudessa

Lopinaviiri/ritonaviiri

533/133,3 mg kahdesti

vuorokaudessa

lopinaviiri

AUC ↑ 9 %

lopinaviiri

↑ 23 %

lopinaviiri

↓ 2 %

darunaviiri AUC ↓ 38 %‡

darunaviiri C

↓ 51 %‡

darunaviiri C

↓ 21 %‡

lopinaviiri

AUC ↔

lopinaviiri

↑ 13 %

lopinaviiri

↑ 11 %

darunaviiri AUC ↓ 41 %

darunaviiri C

↓ 55 %

darunaviiri C

↓ 21 %

perustuu ei-annosnormalisoituihin arvoihin

Darunaviirialtistus (AUC)

pienenee 40 %:lla eikä

asianmukaisia yhdistelmäannoksia

ole selvitetty. Siksi tehostetun

darunaviirin käyttö

samanaikaisesti lopinaviiria ja

ritonaviiria sisältävän

yhdistelmävalmisteen kanssa on

vasta-aiheista (ks. kohta 4.3).

CCR5:N ESTÄJÄT

Maraviroki

150 mg kahdesti

vuorokaudessa

maraviroki AUC ↑ 305 %

maraviroki C

maraviroki C

↑ 129 %

darunaviirin ja ritonaviirin pitoisuudet

olivat yhdenmukaiset aiempien tietojen

kanssa

Maravirokin annos on 150 mg

kahdesti vuorokaudessa, kun sitä

käytetään samanaikaisesti

tehostetun darunaviirin kanssa.

α

1

-ADRENOSEPTORIANTAGONISTIT

Alfutsosiini

Darunaviirin voidaan teorian perusteella

olettaa suurentavan alfutsosiinin

pitoisuutta plasmassa.

(CYP3A:n estyminen)

Alfutsosiinin ja tehostetun

darunaviirin samanaikainen käyttö

on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3).

ANESTESIA-AINEET

Alfentaniili

Ei tutkittu. Alfentaniilin

metabolia on

CYP3A-välitteinen, joten tehostettu

darunaviiri saattaa estää sitä.

Samanaikaisessa käytössä

tehostetun darunaviirin kanssa

saattaa olla tarpeen pienentää

alfentaniiliannosta,

ja pidentyneen

tai viivästyneen hengityslaman

riskiä on tarpeen seurata.

RYTMIHÄIRIÖ- JA SEPELVALTIMOTAUTILÄÄKKEET

Disopyramidi

Flekainidi

Meksiletiini

Ei tutkittu. Tehostettu darunaviiri

oletettavasti suurentaa näiden

rytmihäiriölääkkeiden pitoisuuksia

Varovaisuutta on noudatettava ja

terapeuttisten pitoisuuksien

seuranta on suositeltavaa, jos

Propafenoni

Amiodaroni

Bepridiili

Dronedaroni

Lidokaiini

(systeeminen)

Kinidiini

Ranolatsiini

plasmassa.

(CYP3A:n ja/tai CYP2D6:n estyminen)

mahdollista, kun näitä

rytmihäiriölääkkeitä

käytetään

samanaikaisesti tehostetun

darunaviirin kanssa.

Tehostetun darunaviirin ja

amiodaronin, bepridiilin,

dronedaronin, systeemisen

lidokaiinin,

kinidiinin

ranolatsiinin käyttö on vasta-

aiheista (ks. kohta 4.3).

Digoksiini

0,4 mg kerta-annos

digoksiini AUC ↑ 61 %

digoksiini C

digoksiini C

↑ 29 %

(digoksiini ↑ todennäköisesti P-

glykoproteiinin

toiminnan estymisen

vaikutuksesta)

Digoksiinin

terapeuttinen leveys

on pieni, joten on suositeltavaa,

että tehostettua darunaviiria

saaville potilaille määrätään aluksi

mahdollisimman pieni

digoksiiniannos, jos heille

määrätään lainkaan digoksiinia.

Digoksiiniannos

pitää titrata

varovasti halutun kliinisen

vaikutuksen saavuttamiseksi ja

potilaan kliinistä yleistilaa tulee

samanaikaisesti arvioida.

ANTIBIOOTIT

Klaritromysiini

500 mg kahdesti

vuorokaudessa

klaritromysiini

AUC ↑ 57 %

klaritromysiini

↑ 174 %

klaritromysiini

↑ 26 %

darunaviiri AUC ↓ 13 %

darunaviiri C

↑ 1 %

darunaviiri C

↓ 17 %

14-OH-klaritromysiinin

pitoisuudet eivät

olleet mitattavissa, kun lääkeainetta

käytettiin yhdessä darunaviirin ja

ritonaviirin

yhdistelmän kanssa.

(klaritromysiini

↑ CYP3A:n ja mahdollisen

P-glykoproteiinin toiminnan estymisen

vaikutuksesta)

Varovaisuutta on noudatettava,

kun klaritromysiinia käytetään

yhdessä tehostetun darunaviirin

kanssa.

Munuaisten vajaatoimintaa

sairastaville potilaille

suositeltu

klaritromysiiniannos on

tarkistettava klaritromysiinin

valmisteyhteenvedosta.

ANTIKOAGULANTIT

Apiksabaani

Dabigatraanieteksilaatti

Rivaroksabaani

Ei tutkittu. Tehostetun darunaviirin

samanaikainen käyttö näiden

antikoagulanttien kanssa saattaa suurentaa

antikoagulantin pitoisuuksia.

(CYP3A:n ja/tai P-glykoproteiinin

toiminnan estyminen)

Näiden antikoagulanttien käyttöä

yhdessä tehostetun darunaviirin

kanssa ei suositella.

Varfariini

Ei tutkittu. Varfariinin pitoisuudet

saattavat muuttua, jos sitä käytetään

yhdessä tehostetun darunaviirin kanssa.

INR-arvojen seurantaa

suositellaan, jos varfariinia

käytetään yhdessä tehostetun

darunaviirin kanssa.

EPILEPSIALÄÄKKEET

Fenobarbitaali

Fenytoiini

Ei tutkittu. Fenobarbitaalin ja fenytoiinin

odotetaan alentavan darunaviirin ja sen

farmakokinetiikkaa tehostavan valmisteen

pitoisuuksia plasmassa.

(CYP450-entsyymien toiminnan induktio)

Darunaviirin ja pieniannoksisen

ritonaviirin

yhdistelmää ei pidä

käyttää yhdessä näiden lääkkeiden

kanssa.

Näiden lääkkeiden käyttö

darunaviirin ja kobisistaatin

yhdistelmän kanssa on vasta-

aiheista (ks. kohta 4.3).

Karbamatsepiini

200 mg kahdesti

vuorokaudessa

karbamatsepiini AUC ↑ 45 %

karbamatsepiini C

↑ 54 %

karbamatsepiini C

↑ 43 %

darunaviiri AUC ↔

darunaviiri C

↓ 15 %

darunaviiri C

Darunaviirin ja ritonaviirin

yhdistelmäannoksen muuttamista

ei suositella. Jos darunaviirin ja

ritonaviirin

yhdistelmän käyttö

samanaikaisesti karbamatsepiinin

kanssa on tarpeen, potilaita pitää

seurata mahdollisten

karbamatsepiinin aiheuttamien

haittavaikutusten varalta.

Karbamatsepiinipitoisuuksia

pitää

seurata ja karbamatsepiiniannosta

titrata, kunnes potilaalla

saavutetaan riittävä vaste.

Löydösten perusteella

karbamatsepiiniannosta voidaan

joutua pienentämään 25–50 %:lla,

kun sitä käytetään samanaikaisesti

darunaviirin ja ritonaviirin

yhdistelmän kanssa.

Karbamatsepiinin käyttö

darunaviirin ja kobisistaatin

yhdistelmän kanssa on vasta-

aiheista (ks. kohta 4.3).

MASENNUSLÄÄKKEET

Paroksetiini

20 mg kerran

vuorokaudessa

Sertraliini

50 mg kerran

vuorokaudessa

Amitriptyliini

Desipramiini

Imipramiini

Nortriptyliini

Tratsodoni

paroksetiini AUC ↓ 39 %

paroksetiini C

↓ 37 %

paroksetiini C

↓ 36 %

darunaviiri AUC ↔

darunaviiri C

darunaviiri C

sertraliini AUC ↓ 49 %

sertraliini C

↓ 49 %

sertraliini C

↓ 44 %

darunaviiri AUC ↔

darunaviiri C

↓ 6 %

darunaviiri C

Darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmä

saattaa darunaviirin ja ritonaviirin

yhdistelmää koskevista tiedoista poiketen

suurentaa näiden masennuslääkkeiden

pitoisuutta plasmassa (CYP2D6:n ja/tai

CYP3A:n estyminen).

Näiden masennuslääkkeiden

samanaikainen käyttö tehostetun

darunaviirin kanssa saattaa suurentaa

masennuslääkepitoisuuksia. (CYP2D6:n

ja/tai CYP3A:n estyminen)

Jos masennuslääkkeitä käytetään

yhdessä tehostetun darunaviirin

kanssa, masennuslääkeannos

suositellaan titraamaan

masennuslääkkeestä saatavan

vasteen kliinisen arvion

perusteella. Jos näitä

masennuslääkkeitä vakioannoksina

käyttävälle potilaalle aloitetaan

hoito tehostetulla darunaviirilla,

masennuslääkkeestä saatavaa

vastetta pitää seurata.

Jos näitä masennuslääkkeitä

käytetään yhdessä tehostetun

darunaviirin kanssa, kliininen

seuranta on suositeltavaa, ja

masennuslääkkeen annosta saattaa

olla tarpeen muuttaa.

DIABETESLÄÄKKEET

Metformiini

Ei tutkittu. Darunaviirin ja kobisistaatin

käytön yhdistelmän voidaan teorian

perusteella olettaa suurentavan

metformiinipitoisuutta plasmassa.

(MATE1:n estyminen)

Jos potilas käyttää darunaviirin ja

kobisistaatin yhdistelmää, potilaan

tarkkaa seurantaa ja metformiini-

annoksen muuttamista

suositellaan.

(Ei koske darunaviirin ja

ritonaviirin

yhdistelmää)

SIENILÄÄKKEET

Vorikonatsoli

Ei tutkittu. Ritonaviiri

voi pienentää

plasman vorikonatsolipitoisuuksia.

(CYP450-entsyymien induktio)

Samanaikainen käyttö darunaviirin ja

kobisistaatin yhdistelmän kanssa saattaa

suurentaa tai pienentää

vorikonatsolipitoisuuksia.

(CYP450-entsyymien estyminen)

Vorikonatsolia ei pidä käyttää

yhdessä tehostetun darunaviirin

kanssa, ellei sen käyttö ole riski- ja

hyötyarvioinnin valossa

perusteltua.

Ketokonatsoli

200 mg kahdesti

vuorokaudessa

ketokonatsoli AUC ↑ 212 %

ketokonatsoli C

↑ 868 %

ketokonatsoli C

↑ 111 %

darunaviiri AUC ↑ 42 %

darunaviiri C

↑ 73 %

darunaviiri C

↑ 21 %

(CYP3A:n estyminen)

Kun ketokonatsolia käytetään

samanaikaisesti tehostetun

darunaviirin kanssa, varovaisuus

on tarpeen ja kliininen seuranta on

suositeltavaa. Jos valmisteiden

samanaikainen käyttö on tarpeen,

ketokonatsoliannos ei saa olla yli

200 mg/vrk.

Flukonatsoli

Posakonatsoli

Ei tutkittu. Tehostettu darunaviiri saattaa

suurentaa sienilääkepitoisuuksia plasmassa

(P-gp:n estyminen), ja posakonatsoli tai

flukonatsoli saattavat suurentaa

darunaviiripitoisuuksia.

(CYP3A:n estyminen)

Varovaisuutta on syytä noudattaa,

ja kliininen seuranta on

suositeltavaa.

Itrakonatsoli

Ei tutkittu. Itrakonatsolin samanaikainen

systeeminen käyttö tehostetun darunaviirin

kanssa voi suurentaa darunaviirin ja

itrakonatsolin pitoisuuksia plasmassa.

(CYP3A:n estyminen)

Jos tehostettua darunaviiria

käytetään samanaikaisesti,

varovaisuutta on syytä noudattaa,

ja kliininen seuranta on

suositeltavaa. Jos valmisteiden

samanaikainen käyttö on tarpeen,

itrakonatsoliannos ei saa olla yli

200 mg/vrk.

Klotrimatsoli

Ei tutkittu. Klotrimatsolin

systeeminen

käyttö samanaikaisesti tehostetun

darunaviirin kanssa saattaa suurentaa

darunaviiri- ja/tai klotrimatsolipitoisuuksia

plasmassa.

Darunaviiri AUC

↑ 33 % (perustuu

populaatiofarmakokineettiseen malliin).

Varovaisuutta on syytä noudattaa,

ja kliininen seuranta on

suositeltavaa, jos klotrimatsolin

samanaikainen käyttö on tarpeen.

KIHTILÄÄKKEET

Kolkisiini

Ei tutkittu. Kolkisiinin

käyttö

samanaikaisesti tehostetun darunaviirin

kanssa saattaa suurentaa altistusta

kolkisiinille.

(CYP3A:n ja/tai P-gp:n estyminen)

Kolkisiiniannoksen pienentämistä

tai kolkisiinihoidon keskeyttämistä

suositellaan potilailla, joilla

munuaisten tai maksan toiminta on

normaali ja tehostetun darunaviirin

käyttö samanaikaisesti on tarpeen.

Jos potilaalla on munuaisten tai

maksan vajaatoimintaa, kolkisiinin

ja tehostetun darunaviirin

samanaikainen käyttö on vasta-

aiheista (ks. kohta 4.3).

MALARIALÄÄKKEET

Artemeetteri/ lumefantriini

80/480 mg, 6 annosta, jotka

artemeetteri AUC ↓ 16 %

artemeetteri C

Tehostetun darunaviirin ja

artemeetterin/lumefantriinin

annetaan 0., 8., 24., 36., 48.

ja 60. tunti

artemeetteri C

↓ 18 %

dihydroartemisiniini AUC ↓ 18 %

dihydroartemisiniini C

dihydroartemisiniini C

↓ 18 %

lumefantriini AUC ↑ 175 %

lumefantriini C

↑ 126 %

lumefantriini C

↑ 65 %

darunaviiri AUC ↔

darunaviiri C

↓ 13 %

darunaviiri C

yhdistelmää voidaan käyttää ilman

annosmuutoksia, mutta

yhdistelmän käytössä on syytä

noudattaa varovaisuutta, koska

lumefantriinialtistus

suurenee.

MYKOBAKTEERILÄÄKKEET

Rifampisiini

Rifapentiini

Ei tutkittu. Rifapentiini ja rifampisiini

ovat

voimakkaita CYP3A:n indusoreja, joiden

on osoitettu voimakkaasti pienentävän

muiden proteaasin estäjien pitoisuuksia,

mikä voi johtaa virologisen vasteen

heikkenemiseen ja resistenssin

kehittymiseen (CYP450-entsyymin

induktio). Kun vähentyneen altistuksen

vaikutusta pyrittiin korvaamaan nostamalla

muiden pieniannoksisen ritonaviirin

kanssa

käytettävien proteaasin estäjien annosta,

rifampisiinin käytön yhteydessä havaittiin

runsaasti maksareaktioita.

Rifapentiinin käyttöä yhdessä

tehostetun darunaviirin kanssa ei

suositella.

Rifampisiinin käyttö yhdessä

tehostetun darunaviirin kanssa on

vasta-aiheista (ks. kohta 4.3).

Rifabutiini

150 mg joka toinen

vuorokausi

rifabutiini AUC

↑ 55 %

rifabutiini C

↑ ND

rifabutiini C

darunaviiri AUC ↑ 53 %

darunaviiri C

↑ 68 %

darunaviiri C

↑ 39 %

rifabutiinin aktiivisten osuuksien

yhteismäärä (kanta-aine + 25-O-

desasetyylimetaboliitti)

Yhteisvaikutustutkimuksessa päivittäinen

systeeminen rifabutiinialtistus oli

verrannollinen, kun rifabutiinia annettiin

300 mg kerran päivässä yksin ja 150 mg

joka toinen päivä yhdessä samanaikaisesti

annettavan darunaviirin ja ritonaviirin

yhdistelmän (600/100 mg kahdesti

päivässä) kanssa. Päivittäinen altistus

aktiiviselle metaboliitille 25-O-

desasetyylirifabutiinille suureni noin 10-

kertaiseksi. Lisäksi rifabutiinin

aktiivisten

osuuksien yhteismäärän (kanta-aine + 25-

O-desasetyylimetaboliitti)

AUC suureni

1,6-kertaiseksi, kun taas C

säilyi

vastaavana.

Vertailutiedot 150 mg kerran päivässä

viiteannokseen puuttuvat.

(Rifabutiini on CYP3A-entsyymin

induktori ja substraatti.) Systeemisen

darunaviirialtistuksen suurenemista

havaittiin, kun darunaviirin ja 100 mg

ritonaviiriannoksen yhdistelmää annettiin

Rifabutiinin

annoksen

pienentäminen 75 %:lla

tavallisesta 300 mg:n

vuorokausiannoksesta (eli

rifabutiiniannokseen 150 mg joka

toinen päivä) ja rifabutiiniin

liittyvien

haittavaikutusten

tehostettu seuranta darunaviirin ja

ritonaviirin

yhdistelmähoitoa

saavilla potilailla on tarpeen. Jos

turvallisuusongelmia ilmenee,

rifabutiinin

annosvälin

pidentämistä edelleen ja/tai

rifabutiinipitoisuuksien

seurantaa

on harkittava.

HIV-potilaiden tuberkuloosin

asianmukaista hoitoa koskevat

viranomaisohjeet on otettava

huomioon.

Darunaviirin ja ritonaviirin

turvallisuusprofiilin perusteella

darunaviirialtistuksen

suureneminen samanaikaisesti

käytetyn rifabutiinin

yhteydessä ei

anna aihetta darunaviirin ja

ritonaviirin

yhdistelmän annoksen

muuttamiseen. Tämä annoksen

pienentäminen 75 %:lla soveltuu

farmakokineettisen mallinnuksen

perusteella myös rifabutiinia

saaville potilaille,

kun käytetty

annos on muu kuin 300 mg/vrk.

samanaikaisesti rifabutiinin (150 mg joka

toinen päivä) kanssa.

Rifabutiinin

samanaikaista käyttöä

darunaviirin ja kobisistaatin

yhdistelmän kanssa ei suositella.

SYÖPÄLÄÄKKEET

Dasatinibi

Nilotinibi

Vinblastiini

Vinkristiini

Everolimuusi

Ei tutkittu. Tehostettu darunaviiri

oletettavasti suurentaa näiden

syöpälääkkeiden pitoisuuksia plasmassa.

(CYP3A:n estyminen)

Näiden lääkevalmisteiden

pitoisuudet saattavat suurentua

samanaikaisessa käytössä

tehostetun darunaviirin kanssa,

jolloin

näihin lääkeaineisiin

tavallisesti liittyvien

haittavaikutusten todennäköisyys

lisääntyy.

Näiden syöpälääkkeiden käytössä

yhdessä tehostetun darunaviirin

kanssa on noudatettava

varovaisuutta.

Everolimuusin ja tehostetun

darunaviirin samanaikaista käyttöä

ei suositella.

ANTITROMBOOTTISET LÄÄKKEET

Tikagrelori

Ei tutkittu. Samanaikainen käyttö

tehostetun darunaviirin kanssa saattaa

suurentaa tikagrelorialtistusta

huomattavasti.

Tehostetun darunaviirin

samanaikainen käyttö tikagrelorin

kanssa on vasta-aiheista (ks.

kohta 4.3).

Käyttöön suositellaan muu

antitromboottinen lääke, johon

CYP:n estyminen tai induktio ei

vaikuta (esim. prasugreeli).

PSYKOOSILÄÄKKEET/NEUROLEPTIT

Ketiapiini

Ei tutkittu. Tehostetun darunaviirin

oletetaan suurentavan näiden

psykoosilääkkeiden pitoisuuksia

plasmassa.

(CYP3A:n estyminen)

Tehostetun darunaviirin ja

ketiapiinin samanaikainen käyttö

on vasta-aiheista, koska

ketiapiiniin

liittyvä toksisuus

saattaa tällöin lisääntyä.

Suurentuneet ketiapiinipitoisuudet

saattavat aiheuttaa potilaalle

kooman (ks. kohta 4.3).

Perfenatsiini

Risperidoni

Tioridatsiini

Lurasidoni

Pimotsidi

Sertindoli

Ei tutkittu. Tehostetun darunaviirin

oletetaan suurentavan näiden

psykoosilääkkeiden pitoisuuksia

plasmassa.

(CYP3A:n, CYP2D6:n ja/tai P-gp:n

toiminnan estyminen)

Jos näitä lääkkeitä käytetään

yhdessä tehostetun darunaviirin

kanssa, niiden annostusta saattaa

olla tarpeen pienentää.

Lurasidonin, pimotsidin

sertindolin ja tehostetun

darunaviirin samanaikainen käyttö

on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3).

BEETASALPAAJAT

Karvediloli

Metoprololi

Timololi

Ei tutkittu. Tehostetun darunaviirin

oletetaan suurentavan näiden

beetasalpaajien pitoisuuksia plasmassa.

(CYP2D6:n estyminen)

Kliinistä seurantaa suositellaan,

kun tehostettua darunaviiria

käytetään yhdessä beetasalpaajien

kanssa. Beetasalpaajan annoksen

pienentämistä pitää harkita.

KALSIUMINESTÄJÄT

Amlodipiini

Diltiatseemi

Ei tutkittu. Tehostetun darunaviirin

voidaan olettaa suurentavan

Terapeuttisen vaikutuksen ja

haittavaikutusten kliininen

Felodipiini

Nikardipiini

Nifedipiini

Verapamiili

kalsiuminestäjien pitoisuuksia plasmassa.

(CYP3A:n ja/tai CYP2D6:n toiminnan

estyminen)

seuranta on suositeltavaa, jos näitä

lääkkeitä käytetään

samanaikaisesti tehostetun

darunaviirin kanssa.

KORTIKOSTEROIDIT

Pääasiassa CYP3A:n

välityksellä metaboloituvat

kortikosteroidit (mukaan

lukien beetametasoni,

budesonidi, flutikasoni,

mometasoni, prednisoni,

triamsinoloni)

Flutikasoni:

Kun kliinisessä tutkimuksessa

terveille tutkimushenkilöille

annettiin

ritonaviirikapseleita (100 mg kahdesti

vuorokaudessa) samanaikaisesti

intranasaalisen flutikasonipropionaatin

kanssa (50 mikrog neljä kertaa

vuorokaudessa) 7 päivän ajan,

flutikasonipropionaatin

pitoisuudet

plasmassa suurenivat merkitsevästi, kun

taas endogeeniset kortisolipitoisuudet

pienenivät noin 86 % (90 %:n

luottamusväli 82–89 %). Vaikutusten

voidaan olettaa olevan voimakkaampia, jos

flutikasoni inhaloidaan. Ritonaviiria ja

inhaloitavaa tai intranasaalisesti annettavaa

flutikasonia käyttävillä potilailla on

ilmoitettu kortikosteroidien systeemisiä

haittavaikutuksia kuten Cushingin

oireyhtymää ja lisämunuaistoiminnan

heikkenemistä. Suuren systeemisen

flutikasonialtistuksen vaikutuksia

ritonaviirin

pitoisuuksiin plasmassa ei

tunneta.

Muut kortikosteroidit:

Yhteisvaikutuksia ei

ole tutkittu. Tehostetun darunaviirin

samanaikainen käyttö näiden

lääkevalmisteiden kanssa saattaa suurentaa

niiden pitoisuutta plasmassa, mikä

pienentää seerumin kortisolipitoisuutta.

Tehostetun darunaviirin

samanaikainen käyttö CYP3A:n

välityksellä metaboloituvien

kortikosteroidien (esim.

flutikasonipropionaatin

tai muiden

inhaloitavien tai nenään

annettavien kortikosteroidien)

kanssa saattaa lisätä systeemisten

kortikosteroidivaikutusten,

mukaan lukien Cushingin

oireyhtymän ja lisämunuaisten

suppression, kehittymistä.

Samanaikaista käyttöä CYP3A:n

välityksellä metaboloituvien

kortikosteroidien kanssa ei

suositella, elleivät potilaan

mahdollisesti saamat edut ole

riskejä suuremmat. Potilasta pitää

tällöin tarkkailla systeemisten

kortikosteroidivaikutusten

havaitsemiseksi.

Vaihtoehtoisia kortikosteroideja,

jotka eivät ole yhtä riippuvaisia

CYP3A-metaboliasta, esim.

intranasaalisesti tai inhalaationa

otettavaa beklometasonia, pitää

harkita, etenkin pitkäaikaiseen

käyttöön.

Deksametasoni

(systeemisesti käytetty)

Ei tutkittu. Deksametasoni saattaa

pienentää plasman darunaviiripitoisuuksia.

(CYP3A:n induktio)

Systeemisesti annettavan

deksametasonin käytössä tulee

noudattaa varovaisuutta, kun sitä

käytetään samanaikaisesti

tehostetun darunaviirin kanssa.

ENDOTELIINIRESEPTORIANTAGONISTIT

Bosentaani

Ei tutkittu. Bosentaanin käyttö

samanaikaisesti tehostetun darunaviirin

kanssa saattaa suurentaa plasman

bosentaanipitoisuuksia.

Bosentaani oletettavasti pienentää

darunaviirin ja/tai sen farmakokinetiikkaa

tehostavan valmisteen pitoisuutta

plasmassa.

(CYP3A:n induktio)

Kun bosentaanin kanssa käytetään

samanaikaisesti darunaviiria ja

pieniannoksista ritonaviiria,

bosentaanihoidon siedettävyyttä on

seurattava.

Bosentaanin samanaikaista käyttöä

darunaviirin ja kobisistaatin

yhdistelmän kanssa ei suositella.

SUORAVAIKUTTEISET HEPATIITTI C -VIRUSLÄÄKKEET

NS3-4A-proteaasin estäjät

Elbasviiri/gratsopreviiri

Tehostettu darunaviiri saattaa suurentaa

gratsopreviirialtistusta.

(CYP3A:n ja OATP1B:n estyminen)

Elbasviirin/gratsopreviirin

tehostetun darunaviirin

samanaikainen käyttö on vasta-

aiheista (ks. kohta 4.3).

Telapreviiri

telapreviiri AUC ↓ 35 %

Telapreviirin käyttöä yhdessä

750 mg 8 tunnin välein

telapreviiri C

↓ 32 %

telapreviiri C

↓ 36 %

darunaviiri AUC

↓ 40 %

darunaviiri C

↓ 42 %

darunaviiri C

↓ 40 %

tehostetun darunaviirin kanssa ei

suositella.

Bosepreviiri

800 mg kolme kertaa

vuorokaudessa

bosepreviiri AUC ↓ 32 %

bosepreviiri C

↓ 35 %

bosepreviiri C

↓ 25 %

darunaviiri AUC ↓ 44 %

darunaviiri C

↓ 59 %

darunaviiri C

↓ 36 %

Bosepreviirin käyttöä yhdessä

tehostetun darunaviirin kanssa ei

suositella.

Simepreviiri

simepreviiri AUC ↑ 159 %

simepreviiri C

↑ 358 %

simepreviiri C

↑ 79 %

darunaviiri AUC ↑ 18 %

darunaviiri C

↑ 31 %

darunaviiri C

Simepreviiriannos oli tässä

yhteisvaikutustutkimuksessa 50 mg, kun

sitä käytettiin yhdessä darunaviirin ja

ritonaviirin

yhdistelmän kanssa, ja vertailu

tehtiin pelkästään 150 mg simepreviiriä

saaneeseen hoitoryhmään.

Simepreviirin käyttöä yhdessä

tehostetun darunaviirin kanssa ei

suositella.

ROHDOSVALMISTEET

Mäkikuisma

(Hypericum perforatum)

Ei tutkittu. Mäkikuisman odotetaan

pienentävän darunaviirin tai sen

farmakokinetiikkaa tehostavien

lääkevalmisteiden pitoisuuksia plasmassa.

(CYP450:n induktio)

Tehostettua darunaviiria ei saa

käyttää samanaikaisesti

mäkikuismaa (Hypericum

perforatum) sisältävien

valmisteiden kanssa (ks.

kohta 4.3). Jos potilas käyttää

entuudestaan mäkikuismaa,

mäkikuisman käyttö pitää lopettaa

ja mikäli mahdollista virusmäärät

pitää tarkistaa. Mäkikuisma-

valmisteiden käytön lopettaminen

voi suurentaa darunaviirialtistusta

(ja ritonaviirialtistusta). Indusoiva

vaikutus voi jatkua vähintään

2 viikon ajan mäkikuismahoidon

päättymisen jälkeen.

HMG Co-A REDUKTAASIN ESTÄJÄT

Lovastatiini

Simvastatiini

Ei tutkittu. Lovastatiinin ja simvastatiinin

pitoisuuksien plasmassa voidaan odottaa

suurenevan huomattavasti, jos niitä

käytetään samanaikaisesti tehostetun

darunaviirin kanssa.

(CYP3A:n toiminnan estyminen)

Suurentuneet lovastatiinin ja

simvastatiinin pitoisuudet

plasmassa saattavat aiheuttaa

myopatiaa, myös rabdomyolyysiä.

Näin ollen tehostetun darunaviirin

samanaikainen käyttö lovastatiinin

tai simvastatiinin kanssa on vasta-

aiheista (ks. kohta 4.3).

Atorvastatiini

10 mg kerran

vuorokaudessa

atorvastatiini AUC ↑ 3–4-kertainen

atorvastatiini C

↑ ≈5,5–10-kertainen

atorvastatiini C

↑ ≈2-kertainen

darunaviiri

Jos atorvastatiinia halutaan käyttää

yhdessä tehostetun darunaviirin

kanssa, on suositeltavaa aloittaa

atorvastatiinihoito annoksella

10 mg kerran vuorokaudessa.

Atorvastatiiniannosta voidaan

suurentaa vähitellen kliinisen

vasteen mukaan.

Pravastatiini

40 mg kerta-annos

pravastatiini AUC ↑ 81 %

pravastatiini C

pravastatiini C

↑ 63 %

yhdessä rajatussa alaryhmässä potilaiden

altistus suureni jopa 5-kertaiseksi

Jos on tarpeen käyttää

pravastatiinia yhdessä tehostetun

darunaviirin kanssa, on

suositeltavaa aloittaa pravastatiini-

hoito pienimmällä mahdollisella

annoksella ja titrata sitä ylöspäin

halutun kliinisen vasteen

saavuttamiseksi samalla, kun

hoidon turvallisuutta seurataan.

Rosuvastatiini

10 mg kerran

vuorokaudessa

rosuvastatiini AUC ↑ 48 %

rosuvastatiini C

↑ 144 %

perustuu julkaistuihin tietoihin

Jos on tarpeen käyttää

rosuvastatiinia yhdessä tehostetun

darunaviirin kanssa, on

suositeltavaa aloittaa

rosuvastatiinihoito

pienimmällä

mahdollisella annoksella ja titrata

sitä ylöspäin halutun kliinisen

vasteen saavuttamiseksi samalla,

kun hoidon turvallisuutta

seurataan.

H

2

-RESEPTORIN SALPAAJAT

Ranitidiini

150 mg kahdesti

vuorokaudessa

darunaviiri AUC ↔

darunaviiri C

darunaviiri C

Tehostettua darunaviiria voidaan

käyttää samanaikaisesti H

reseptorin salpaajien kanssa, eikä

annoksen muuttaminen ole

tarpeen.

IMMUNOSUPPRESSIIVISET LÄÄKKEET

Siklosporiini

Sirolimuusi

Takrolimuusi

Everolimuusi

Ei tutkittu. Jos näitä

immunosuppressiivisia lääkkeitä käytetään

yhdessä tehostetun darunaviirin kanssa,

potilaan altistus kyseisille

immunosuppressanteille suurenee.

(CYP3A:n estyminen)

Immunosuppressantin terapeuttista

vaikutusta pitää seurata, jos

valmisteita käytetään

samanaikaisesti.

Everolimuusin käyttöä

samanaikaisesti tehostetun

darunaviirin kanssa ei suositella.

INHALOITAVAT BEETA-AGONISTIT

Salmeteroli

Ei tutkittu. Salmeterolin käyttö

samanaikaisesti tehostetun darunaviirin

kanssa saattaa suurentaa plasman

salmeterolipitoisuuksia.

Salmeterolin käyttöä

samanaikaisesti tehostetun

darunaviirin kanssa ei suositella.

Yhdistelmäkäyttö saattaa aiheuttaa

salmeteroliin liittyvien

sydämeen

ja verisuonistoon kohdistuvien

haittavaikutusten vaaran

suurenemisen, mukaan lukien QT-

ajan pitenemistä,

sydämentykytystä ja

sinustakykardiaa.

HUUMAAVAT KIPULÄÄKKEET/OPIOIDIRIIPPUVUUDEN HOITO

Metadoni

yksilöllinen

annos 55–

150 mg kerran

vuorokaudessa

R(-) metadoni AUC ↓ 16 %

R(-) metadoni C

↓ 15 %

R(-) metadoni C

↓ 24 %

Darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmä

saattaa suurentaa plasman

metadonipitoisuutta

Metadoniannosta ei tarvitse

muuttaa, kun tehostetun

darunaviirin samanaikainen käyttö

aloitetaan. Suurempia

metadoniannoksia voidaan

kuitenkin tarvita pitkään jatkuvan

samanaikaisen käytön yhteydessä.

Potilaan kliinistä seurantaa

(ks. kobisistaatin valmisteyhteenveto).

suositellaan, koska joidenkin

potilaiden ylläpitoannoksia

voidaan joutua muuttamaan.

Buprenorfiini/naloksoni

8/2 mg–16/4 mg kerran

vuorokaudessa

buprenorfiini AUC ↓ 11 %

buprenorfiini C

buprenorfiini C

↓ 8 %

norbuprenorfiini

AUC ↑ 46 %

norbuprenorfiini

↑ 71 %

norbuprenorfiini

↑ 36 %

naloksoni AUC ↔

naloksoni C

naloksoni C

Norbuprenorfiinin

farmakokineettisessa muuttujissa

tapahtuvan suurenemisen kliinistä

merkitystä ei ole osoitettu.

Buprenorfiiniannosta ei

välttämättä tarvitse muuttaa, kun

sitä käytetään samanaikaisesti

tehostetun darunaviirin kanssa.

Potilaan huolellista kliinistä

seurantaa suositellaan opiaatti-

toksisuuden havaitsemiseksi.

ESTROGEENIPOHJAISET EHKÄISYVALMISTEET

Etinyyliestradioli

Noretisteroni

35 mikrog/1 mg kerran

vuorokaudessa

etinyyliestradioli

AUC ↓ 44 %

etinyyliestradioli

↓ 62 %

etinyyliestradioli

↓ 32 %

noretisteroni AUC ↓ 14 %

noretisteroni C

↓ 30 %

noretisteroni C

Muiden ehkäisymenetelmien tai

lisäehkäisyn käyttö on

suositeltavaa, jos estrogeeni-

pohjaisia ehkäisyvalmisteita

käytetään yhdessä tehostetun

darunaviirin kanssa. Jos potilas

käyttää estrogeenia hormoni-

korvaushoitona, kliininen

seuranta

estrogeeninpuutoksen merkkien

varalta on tarpeen.

FOSFODIESTERAASI TYYPPI 5:N (PDE5) ESTÄJÄT

Erektiohäiriöiden hoitoon

Avanafiili

Sildenafiili

Tadalafiili

Vardenafiili

Yhteisvaikutustutkimuksessa

todettiin,

että 25 mg:n sildenafiilikerta-annoksella

yhdessä darunaviirin ja pieniannoksisen

ritonaviirin

yhdistelmän kanssa

saavutettiin samanlainen systeeminen

altistus sildenafiilille kuin pelkällä

100 mg:n sildenafiilikerta-annoksella.

Avanafiilin käyttö yhdessä

tehostetun darunaviirin kanssa on

vasta-aiheista (ks. kohta 4.3).

Muiden PDE5-estäjien

samanaikaisessa käytössä

erektiohäiriöiden hoitoon

tehostetun darunaviirin kanssa

pitää noudattaa varovaisuutta. Jos

tehostetun darunaviirin

samanaikainen käyttö sildenafiilin,

vardenafiilin tai tadalafiilin kanssa

on aiheellista, on suositeltavaa,

että maksimiannostus on enintään

yksi 25 mg sildenafiilikerta-annos

48 tunnin kuluessa, yksi 2,5 mg

vardenafiilikerta-annos 72 tunnin

kuluessa tai yksi 10 mg

tadalafiilikerta-annos 72 tunnin

kuluessa.

Pulmonaalihypertension

hoitoon

Sildenafiili

Tadalafiili

Ei tutkittu. Sildenafiilin

tai tadalafiilin

käyttö pulmonaalihypertension

hoitoon

samanaikaisesti tehostetun darunaviirin

kanssa saattaa suurentaa plasman

sildenafiili- tai tadalafiilipitoisuuksia.

(CYP3A:n estyminen)

Sildenafiilin turvallista ja

tehokasta annosta pulmonaali-

hypertension hoitoon

samanaikaisesti tehostetun

darunaviirin kanssa ei ole

osoitettu. Sildenafiiliin liittyvien

haittavaikutusten (kuten

näköhäiriöiden, hypotension,

pitkittyneen erektion ja

pyörtymisen) vaara on

suurentunut. Tämän vuoksi

tehostetun darunaviirin ja

sildenafiilin

samanaikainen käyttö

on vasta-aiheista, kun sildenafiilia

käytetään pulmonaalihypertension

hoitoon (ks. kohta 4.3).

Tadalafiilin käyttöä pulmonaali-

hypertension hoitoon

samanaikaisesti tehostetun

darunaviirin kanssa ei suositella.

PROTONIPUMPUN ESTÄJÄT

Omepratsoli

20 mg kerran

vuorokaudessa

darunaviiri AUC ↔

darunaviiri C

darunaviiri C

Tehostettua darunaviiria voidaan

käyttää samanaikaisesti

protonipumpun estäjien kanssa,

eikä annoksen muuttaminen ole

tarpeen.

SEDATIIVIT/UNILÄÄKKEET

Buspironi

Kloratsepaatti

Diatsepaami

Estatsolaami

Fluratsepaami

Midatsolaami

(parenteraalinen)

Tsolpideemi

Midatsolaami (suun kautta)

Triatsolaami

Ei tutkittu. Sedatiivit/unilääkkeet

metaboloituvat laajasti CYP3A:n

välityksellä. Samanaikainen käyttö

tehostetun darunaviirin kanssa saattaa

suurentaa huomattavasti näiden lääkkeiden

pitoisuuksia.

Parenteraalisen midatsolaamin anto

yhdessä tehostetun darunaviirin kanssa

saattaa suurentaa huomattavasti tämän

bentsodiatsepiinin pitoisuutta. Tiedot

parenteraalisesti käytettävän

midatsolaamin ja muiden proteaasin

estäjien samanaikaisesta käytöstä viittaavat

siihen, että midatsolaamipitoisuus

plasmassa saattaa suurentua 3−4-

kertaiseksi.

Kliinistä seurantaa suositellaan,

kun tehostettua darunaviiria

käytetään yhdessä

sedatiivien/unilääkkeiden

kanssa ja

pienempää sedatiivin/unilääkkeen

annosta pitää harkita.

Jos parenteraalisesti käytettävää

midatsolaamia käytetään yhdessä

tehostetun darunaviirin kanssa,

hoito pitää antaa

tehohoitoyksikössä tai vastaavassa

ympäristössä, jossa potilaan tarkka

kliininen

seuranta ja

asianmukainen lääkärinhoito ovat

saatavissa hengityslaman ja/tai

pitkittyneen sedaation

hoitamiseksi.

Midatsolaamiannoksen

muuttamista pitää harkita, etenkin

jos midatsolaamia annetaan

enemmän kuin kerta-annos.

Triatsolaamin tai suun kautta

otettavan midatsolaamin käyttö

yhdessä tehostetun darunaviirin

kanssa on vasta-aiheista (ks.

kohta 4.3)

Darunaviirin ja 100 mg:n ritonaviiriannoksen sekä muiden HIV-proteaasin estäjien (esim. (fos)amprenaviiri,

nelfinaviiri ja tipranaviiri) yhteiskäytön tehoa ja turvallisuutta HIV-potilailla

ei ole osoitettu. Tämänhetkisten

hoitosuositusten mukaan kaksoishoitoa proteaasin estäjillä ei yleensä suositella.

4.6

Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Päätettäessä antiretroviruslääkkeiden käytöstä raskaana olevan naisen HIV-infektion hoitoon ja täten

sen riskin pienentämiseen, että HIV tarttuisi vertikaalisesti vastasyntyneeseen, on yleisesti

huomioitava eläinkokeista saadut tiedot sekä valmisteen raskauden aikaisesta käytöstä saatu kliininen

kokemus.

Darunaviirin raskaudenaikaisesta käytöstä ei ole tehty riittäviä ja hyvin kontrolloituja raskauden

lopputulosta koskevia tutkimuksia. Eläinkokeiden perusteella ei ole saatu tietoa suorista haitallisista

vaikutuksista raskauteen, alkion/sikiön kehitykseen, synnytykseen tai postnataaliseen kehitykseen (ks.

kohta 5.3).

Darunavir Medical Valley -valmisteen ja kobisistaatin tai pieniannoksisen ritonaviirin

yhdistelmää

voidaan käyttää raskausaikana vain, jos hoidon mahdolliset hyödyt ovat suurempia kuin sen

mahdolliset riskit.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö darunaviiri ihmisen rintamaitoon. Rotilla tehdyissä tutkimuksissa darunaviirin

todettiin erittyvän maitoon, ja suuret annokset (1 000 mg/kg/vrk) aiheuttivat toksisuutta. HIV:n

tartuntariskin ja imeväisikäisillä mahdollisesti ilmenevien haittavaikutusten vuoksi darunaviiria saavia

äitejä on kehotettava olemaan imettämättä missään tilanteissa.

Hedelmällisyys

Darunaviirin vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tietoa. Rotilla darunaviirihoidon

todettu vaikuttavan paritteluun eikä hedelmällisyyteen (ks. kohta 5.3).

4.7

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Darunaviirin ja kobisistaatin tai ritonaviirin

yhdistelmällä ei ole haitallista vaikutusta tai on vähäinen

vaikutus ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn. Darunaviirin ja kobisistaatin tai pieniannoksisen

ritonaviirin

yhdistelmää sisältävien lääkitysten on kuitenkin ilmoitettu aiheuttaneen joillekin

potilaille

huimausta, joten huimauksen mahdollisuus on otettava huomioon arvioitaessa potilaan kykyä ajaa

autoa ja käyttää koneita (ks. kohta 4.8).

4.8

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin

yhteenveto

Valmisteen kliinisen

kehitysvaiheen (N = 2 613 aiempaa hoitoa saanutta potilasta, joille aloitettiin

hoito darunaviirin ja ritonaviirin

yhdistelmällä annoksella 600 mg/100 mg kaksi kertaa vuorokaudessa)

aikana 51,3 %:lla potilaista esiintyi vähintään yksi haittavaikutus. Potilaiden hoidon kokonaiskeston

keskiarvo oli 95,3 viikkoa. Yleisimmät kliinisissä tutkimuksissa ja spontaaniraportteina ilmoitetut

haittavaikutukset olivat ripuli, pahoinvointi,

ihottuma, päänsärky ja oksentelu. Yleisimpiä vakavia

reaktioita olivat akuutti munuaisten vajaatoiminta, sydäninfarkti, elpyvän immuniteetin

tulehdusoireyhtymä, trombosytopenia, osteonekroosi, ripuli, hepatiitti ja kuume.

Aiemmin hoitamattomille

potilaille

annoksella 800/100 mg kerran vuorokaudessa darunaviirin ja

ritonaviirin

yhdistelmähoidon

turvallisuusprofiili oli 96 viikon tietojen perusteella tehdyssä

analyysissä samankaltainen kuin aiempaa hoitoa saaneilla potilailla todettu turvallisuusprofiili

darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmähoidossa annoksella 600/100 mg kaksi kertaa vuorokaudessa,

pahoinvointia lukuun ottamatta, jota esiintyi yleisemmin aiemmin hoitamattomilla potilailla.

Esiintynyt pahoinvointi

oli vaikeusasteeltaan lievää. 192 viikon tietojen perusteella tehdyssä

analyysissä ei todettu uusia turvallisuuteen liittyviä löydöksiä, kun aiemmin hoitamattomille potilaille

annoksilla 800/100 mg kerran vuorokaudessa annettu darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmähoito

kestänyt keskimäärin 162,5 viikkoa.

Darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmällä tehdyn vaiheen III kliinisen tutkimuksen GS-US-216-130

(N = 313 aiemmin hoitamatonta ja aiempaa hoitoa saanutta tutkittavaa) aikana 66,5 %:lla tutkittavista

esiintyi vähintään yksi haittavaikutus. Hoidon keskikesto oli 58,4 viikkoa. Yleisimmin esiintyneitä

haittavaikutuksia olivat ripuli (28 %), pahoinvointi

(23 %) ja ihottuma (16 %). Vakavia

haittavaikutuksia olivat diabetes mellitus, (lääkeaine)yliherkkyys, elpyvän immuniteetin

tulehdusoireyhtymä, ihottuma ja oksentelu.

Ks. lisätietoja kobisistaatista kobisistaatin valmisteyhteenvedosta.

Haittavaikutustaulukko

Haittavaikutukset on luokiteltu elinjärjestelmän ja esiintymistiheysluokan perusteella. Kunkin

esiintymistiheysluokan

haittavaikutukset on järjestetty niiden vakavuuden mukaan (vakavin ensin).

Esiintymistiheysluokat määritellään seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10),

melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ja tuntematon (koska

saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoille tulon jälkeen darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän

käytössä esiintyneet haittavaikutukset

MedDRA-elinjärjestelmä

Esiintymistiheys

Haittavaikutus

Infektiot

melko harvinainen

herpes simplex

Veri ja imukudos

melko harvinainen

harvinainen

trombosytopenia, neutropenia, anemia, leukopenia

eosinofiilimäärän nousu

Immuunijärjestelmä

melko harvinainen

elpyvän immuniteetin tulehdusoireyhtymä,

(lääkeaine)yliherkkyys

Umpieritys

melko harvinainen

kilpirauhasen vajaatoiminta, veren TSH-arvon nousu

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

yleinen

melko harvinainen

diabetes mellitus, hypertriglyseridemia,

hyperkolesterolemia, hyperlipidemia

kihti, ruokahaluttomuus, ruokahalun väheneminen,

painon lasku, painonnousu, hyperglykemia,

insuliiniresistenssi,

HDL-lipoproteiinien

lasku,

ruokahalun lisääntyminen, polydipsia,

kohonnut veren

laktaattidehydrogenaasiarvo

Psyykkiset häiriöt

yleinen

melko harvinainen

harvinainen

unettomuus

masentuneisuus, ajan ja paikan tajun heikkeneminen,

ahdistuneisuus, unihäiriöt, epätavalliset unet,

painajaiset, libidon heikkeneminen

sekavuustilat, mielialan muutokset, levottomuus

Hermosto

yleinen

melko harvinainen

harvinainen

päänsärky, perifeerinen neuropatia, heitehuimaus

letargia, parestesia, hypestesia, makuhäiriö,

tarkkaavaisuushäiriö, muistin huononeminen,

uneliaisuus

pyörtyminen, kouristus, makuaistin puute, unirytmin

häiriö

Silmät

melko harvinainen

harvinainen

sidekalvon verekkyys (hyperemia), kuivat silmät

näköhäiriö

Kuulo ja tasapainoelin

melko harvinainen

kiertohuimaus

Sydän

melko harvinainen

harvinainen

sydäninfarkti, angina pectoris, elektrokardiografiassa

pitkä QT-aika, takykardia

akuutti sydäninfarkti, sinusbradykardia,

sydämentykytys

Verisuonisto

melko harvinainen

hypertensio, punoitus

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

melko harvinainen

harvinainen

hengenahdistus, yskä, nenäverenvuoto, kurkun ärsytys

nuha

Ruoansulatuselimistö

hyvin yleinen

yleinen

melko harvinainen

harvinainen

ripuli

oksentelu, pahoinvointi,

vatsakipu, kohonneet veren

amylaasiarvot, dyspepsia, vatsan pingottuneisuus,

ilmavaivat

haimatulehdus, gastriitti, ruokatorven refluksitauti,

haavainen suutulehdus, yökkääminen, suun

kuivuminen, vatsavaivat, ummetus, kohonneet

lipaasiarvot, röyhtäily, suun tuntohäiriö

suutulehdus, verioksennus, huulitulehdus, huulien

kuivuminen, katekieli

Maksa ja sappi

yleinen

melko harvinainen

ALAT-arvon nousu

hepatiitti, sytolyyttinen hepatiitti, maksan

rasvoittuminen, hepatomegalia, kohonneet

aminotransferaasiarvot, ASAT-arvon nousu, veren

bilirubiiniarvon

nousu, veren AFOS-arvon nousu,

GGT-arvon nousu

Iho ja ihonalainen kudos

yleinen

melko harvinainen

harvinainen

tuntematon

ihottuma (kuten makulaarinen, makulopapulaarinen,

papulaarinen, erytematoottinen ja kutiava ihottuma),

kutina

angioedeema, yleistynyt ihottuma, allerginen ihottuma,

nokkosihottuma, ekseema, punoitus, voimakas hikoilu,

yöhikoilu,

hiustenlähtö, akne, kuiva iho, kynsien

värjääntyminen

lääkeaineihottuma, johon liittyy eosinofiliaa ja

systeemioireita (DRESS), Stevens–Johnsonin

oireyhtymä, erythema multiforme, ihottuma,

seborrooinen ihottuma, ihovaurio, kuivaihoisuus

toksinen epidermaalinen nekrolyysi, akuutti yleistynyt

eksantematoottinen pustuloosi

Luusto, lihakset ja sidekudos

melko harvinainen

harvinainen

lihaskipu, osteonekroosi, lihaskouristus, lihasheikkous,

nivelkipu,

raajakipu, osteoporoosi, veren

kreatiinifosfokinaasiarvon

nousu

luurankolihasten jäykkyys, niveltulehdus,

niveljäykkyys

Munuaiset ja virtsatiet

melko harvinainen

harvinainen

akuutti munuaisten vajaatoiminta, munuaisten

vajaatoiminta, munuaiskivet, veren kreatiniiniarvon

nousu, proteinuria, bilirubinuria,

virtsaamisvaivat,

nykturia, tiheävirtsaisuus

heikentynyt kreatiniinipuhdistuma

Sukupuolielimet ja rinnat

melko harvinainen

erektiohäiriö, gynekomastia

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

yleinen

melko harvinainen

harvinainen

voimattomuus, väsymys

kuume, rintakipu, ääreisosien turvotus,

huonovointisuus, kuumuuden tunne, ärtyneisyys, kipu

vilunväristykset, poikkeava vointi, kuivuminen

Aikuispotilailla darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmän käytössä esiintyneet haittavaikutukset

MedDRA-elinjärjestelmä

Esiintymistiheys

Haittavaikutus

Immuunijärjestelmä

yleinen

melko harvinainen

(lääkeaine)yliherkkyys

elpyvän immuniteetin tulehdusoireyhtymä

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

yleinen

ruokahaluttomuus, diabetes mellitus,

hyperkolesterolemia, hypertriglyseridemia,

hyperlipidemia

Psyykkiset häiriöt

yleinen

epätavalliset unet

Hermosto

hyvin yleinen

päänsärky

Ruoansulatuselimistö

hyvin yleinen

yleinen

melko harvinainen

ripuli, pahoinvointi

oksentelu, vatsakipu, vatsan pingottuneisuus,

dyspepsia, ilmavaivat, suurentunut

haimaentsyymipitoisuus

akuutti haimatulehdus

Maksa ja sappi

yleinen

melko harvinainen

suurentunut maksaentsyymipitoisuus

hepatiitti*, sytolyyttinen hepatiitti*

Iho ja ihonalainen kudos

hyvin yleinen

yleinen

harvinainen

tuntematon

ihottuma (mukaan lukien makulaarinen,

makulopapulaarinen, papulaarinen, erytematoottinen,

kutiseva ihottuma, yleistynyt ihottuma ja allerginen

dermatiitti)

angioedeema, kutina, nokkosihottuma

yleisoireinen eosinofiilinen

oireyhtymä (DRESS)*,

Stevens–Johnsonin oireyhtymä*

toksinen epidermaalinen nekrolyysi*, akuutti

yleistynyt eksantematoottinen pustuloosi*

Luusto, lihakset ja sidekudos

yleinen

melko harvinainen

lihaskipu

osteonekroosi*

Sukupuolielimet ja rinnat

melko harvinainen

gynekomastia*

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

yleinen

melko harvinainen

väsymys

voimattomuus

Tutkimukset

yleinen

suurentunut veren kreatiniinipitoisuus

* Näitä haittavaikutuksia ei ole raportoitu kliinisissä tutkimuksissa darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmän

käytössä, mutta niitä on raportoitu darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän käytössä, ja niitä voidaan olettaa

esiintyvän myös darunaviirin ja kobisistaatin käytön yhteydessä.

Kuvaus eräistä haittavaikutuksista

Ihottuma

Kliinisissä tutkimuksissa esiintynyt ihottuma oli useimmiten lievää tai kohtalaista, ilmeni usein neljän

ensimmäisen hoitoviikon

aikana ja parani, kun hoitoa jatkettiin. Vaikean ihoreaktion yhteydessä ks.

varoitukset kohdassa 4.4. Kerran päivässä otettavien 800 mg:n darunaviiriannosten käyttöä

yhdistelmänä kerran päivässä otettavien 150 mg:n kobisistaattiannosten ja muiden

antiretroviruslääkkeiden kanssa selvittäneessä yhden hoitoryhmän tutkimuksessa 2,2 % potilaista

lopetti hoidon ihottuman vuoksi.

Raltegraviirin kliinisen kehitysohjelman aikana aiempaa hoitoa saaneilla potilailla todettiin ihottumaa

syy-yhteydestä riippumatta yleisemmin darunaviirin/ritonaviirin

yhdistelmää ja raltegraviiria

sisältävää hoitoa saaneilla potilailla,

kuin potilailla,

jotka saivat darunaviirin/ritonaviirin yhdistelmää

ilman raltegraviiria tai raltegraviiria ilman darunaviirin/ritonaviirin

yhdistelmää. Ihottuman, jonka

tutkija katsoi liittyvän lääkehoitoon, yleisyys oli samaa luokkaa. Ihottuman altistuskorjattu esiintyvyys

(syy-yhteydestä riippumatta) oli 10,9/100 potilasvuotta darunaviiria ja raltegraviiria sisältävää hoitoa

saaneilla, 4,2/100 potilasvuotta darunaviiria ilman raltegraviiria saaneilla ja 3,8/100 potilasvuotta

raltegraviiria ilman darunaviiria saaneilla, ja lääkkeeseen liittyvän ihottuman esiintyvyys oli 2,4/100

potilasvuotta darunaviiria ja raltegraviiria sisältävää hoitoa saaneilla, 1,1/100 potilasvuotta

darunaviiria saaneilla ja 2,3/100 potilasvuotta raltegraviiria ilman darunaviiria saaneilla. Kliinisissä

tutkimuksissa todetut ihottumat olivat vaikeusasteeltaan lieviä tai kohtalaisia eivätkä johtaneet hoidon

keskeyttämiseen (ks. kohta 4.4).

Metaboliset parametrit

Paino sekä veren lipidi-

ja glukoosiarvot saattavat nousta antiretroviraalisen hoidon aikana (ks.

kohta 4.4).

Luuston ja lihasten poikkeavuudet

Kreatiinifosfokinaasiarvon nousua, myalgiaa, myosiittia ja harvinaisissa tapauksissa myös

rabdomyolyysia on raportoitu proteaasin estäjähoidon yhteydessä etenkin, jos samanaikaisesti on

käytetty nukleosidisia käänteiskopioijaentsyyminestäjiä (NRTI-lääkkeitä).

Osteonekroositapauksia on esiintynyt erityisesti potilailla,

joilla on yleisesti tunnettuja riskitekijöitä,

pitkälle edennyt HIV tai pitkäaikainen antiretroviraalinen yhdistelmähoito (CART). Tapausten

esiintymistiheyttä ei tunneta (ks. kohta 4.4).

Elpyvän immuniteetin tulehdusoireyhtymä

Antiretroviraalisen yhdistelmähoidon (CART) aloittaminen vaikeaa immuunikatoa sairastaville HIV-

infektiopotilaille voi laukaista tulehduksellisen reaktion oireetonta tai piilevää opportunisti-infektiota

kohtaan. Autoimmuunisairauksia (kuten Basedowin tautia) on myös raportoitu. Taudin puhkeamiseen

kuluvan ajan on raportoitu kuitenkin olevan vaihteleva, ja näitä tapahtumia voi ilmaantua useita

kuukausia hoidon aloittamisen jälkeen (ks. kohta 4.4).

Verenvuoto hemofiliapotilailla

Antiretroviraalisia proteaasin estäjiä käyttäneillä hemofiliapotilailla

on raportoitu spontaanien

verenvuotojen lisääntymistä (ks. kohta 4.4).

Pediatriset potilaat

Valmisteen turvallisuusarvio

pediatrisilla potilailla

perustuu kolmesta vaiheen II tutkimuksesta

saatujen turvallisuustietojen

48 viikon analyysiin. Arvioidut potilasryhmät olivat seuraavat (ks.

kohta 5.1):

80 aiemmin antiretroviraalista hoitoa saanutta HIV-1-infektoitunutta iältään 6–17-vuotiasta ja

vähintään 20 kg:n painoista pediatrista potilasta, jotka saivat darunaviiritablettien

pieniannoksisen ritonaviirin

yhdistelmää kaksi kertaa vuorokaudessa yhdessä muiden

antiretroviruslääkkeiden kanssa.

21 aiemmin antiretroviraalista hoitoa saanutta HIV-1-infektoitunutta 3 – < 6-vuotiasta ja 10 –

< 20 kg:n painoista (16 potilasta painoi 15 – < 20 kg) pediatrista potilasta, jotka saivat

darunaviirioraalisuspension

ja pieniannoksisen ritonaviirin

yhdistelmää kaksi kertaa

vuorokaudessa yhdessä muiden antiretroviruslääkkeiden kanssa.

12 HIV-1-infektiota sairastavaa 12–17-vuotiasta ja vähintään 40 kg:n painoista pediatrista

potilasta, jotka eivät olleet aiemmin saaneet antiretroviraalista hoitoa. He saivat tutkimuksessa

darunaviiritabletteja ja pieniannoksista ritonaviiria kerran vuorokaudessa yhdistelmänä muiden

antiretroviruslääkkeiden kanssa (ks. kohta 5.1).

Valmisteen turvallisuusprofiili näillä pediatrisilla potilailla oli kaikkiaan samanlainen kuin

aikuispotilailla.

Muut erityisryhmät

Potilaat, joilla on myös B- ja/tai C-hepatiitti

Darunaviirin ja ritonaviirin

yhdistelmää (600/100 mg kahdesti vuorokaudessa) saaneista aiemmin

muuta hoitoa saaneista 1 968 potilaasta 236:llä oli myös B- tai C-hepatiitti. Hepatiittipotilailla maksan

transaminaasiarvot olivat lähtötilanteessa todennäköisemmin koholla kuin potilailla,

joilla ei ollut

kroonista virushepatiittia,

ja myös transaminaasiarvojen kohoaminen hoidon aikana oli

todennäköisempää (ks. kohta 4.4).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä

haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin.

Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista

seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

4.9

Yliannostus

Darunaviirin ja kobisistaatin tai pieniannoksisen ritonaviirin

yhdistelmän akuutista yliannostuksesta

ihmisellä on vain vähän kokemusta. Terveille vapaaehtoisille on annettu kerta-annoksena jopa

3 200 mg pelkkää darunaviirioraaliliuosta ja jopa 1 600 mg darunaviiritabletteja yhdessä ritonaviirin

kanssa, eivätkä nämä annokset ole aiheuttaneet haitallisia oireita.

Darunaviiriyliannostukseen ei ole olemassa mitään spesifistä vastalääkettä. Darunaviiriyliannostuksen

hoito koostuu yleisistä tukitoimista, mukaan lukien potilaan elintoimintojen

ja kliinisen tilan tarkkailu.

Imeytymätön vaikuttava aine voidaan tarvittaessa eliminoida oksennuttamalla.

Myös lääkehiiltä voidaan antaa imeytymättömän vaikuttavan aineen poistamiseksi. Darunaviiri

sitoutuu voimakkaasti proteiineihin, joten sitä ei todennäköisesti pystytä poistamaan juurikaan

elimistöstä dialyysin avulla.

5.

FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Systeemiset viruslääkkeet, proteaasin estäjät, ATC-koodi: J05AE10.

Vaikutusmekanismi

Darunaviiri on HIV-1-proteaasin dimeroinnin ja katalyyttisen vaikutuksen estäjä (K

= 4,5 x 10

Se estää selektiivisesti HI-viruksen koodaamien gag-pol-polyproteiinien

pilkkomista infektoituneissa

soluissa ja estää näin kypsien, infektiivisten virionien muodostumisen.

Antiviraalinen vaikutus in vitro

Darunaviiri tehoaa HIV-1-laboratoriokantoihin

ja kliinisiin

isolaatteihin sekä HIV-2-

laboratoriokantoihin akuutisti infektoituneissa T-solulinjoissa, ihmisen ääreisveren

mononukleaarisoluissa ja ihmisen monosyyteissä/makrofageissa (EC

-arvojen mediaani 1,2–8,5 nM

(0,7–5,0 ng/ml)). Darunaviirilla on antiviraalista vaikutusta in vitro useita HIV-1:n M-alatyypin (A, B,

C, D, E, F, G) ja O-alatyypin primaarisia isolaatteja vastaan (EC50-arvot < 0,1–4,3 nM).

Nämä EC

-arvot ovat huomattavasti matalampia kuin pitoisuudet, jotka aiheuttavat 50 %

solutoksisuuden (87 μm:sta > 100 μm:iin).

Resistenssi

Darunaviiriresistentin viruksen valikoituminen villistä HIV-1-kannasta in vitro kestää kauan (yli

3 vuotta). Valikoituneet virukset eivät pystyneet kasvamaan, kun darunaviiripitoisuus

oli yli 400 nM.

Näissä oloissa valikoituneissa viruksissa, joiden herkkyys darunaviirille oli alentunut (vaihteluväli:

23–50-kertainen), todettiin 2–4 proteaasigeenin aminohapposubstituutiota. Kehittymässä olevien

virusten heikentynyttä herkkyyttä darunaviirille

valikoitumiskokeessa ei voitu selittää näiden

proteaasin mutaatioiden kehittymisellä.

Tiedot antiretroviraalista hoitoa aiemmin saaneilla potilailla tehdyistä kliinisistä tutkimuksista (TITAN-

tutkimus sekä POWER 1-, 2- ja 3-tutkimusten ja DUET 1- ja 2-tutkimusten yhdistetty analyysi)

osoittivat, että virologinen vaste darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmälle oli

heikompi, kun potilaalla oli lähtötilanteessa vähintään kolme darunaviiriresistenssiin

liittyvistä

mutaatioista (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L tai M, T74P, L76V, I84V ja L89V) tai kun näitä

mutaatioita kehittyi hoidon aikana.

Lähtötilanteen suhteen suurentuneeseen darunaviirin EC50-arvon kerrannaismuutokseen (FC, fold

change) liittyi

heikentynyt virologinen vaste. Kliinisiksi

ylä- ja alaraja-arvoiksi määriteltiin 10 ja 40.

Kun isolaattien kerrannaismuutos lähtötilanteessa oli ≤ 10, ne olivat herkkiä; kun kerrannaismuutos

lähtötilanteessa oli > 10–40, herkkyys oli heikentynyt; ja ne isolaatit, joiden kerrannaismuutos

lähtötilanteessa oli > 40, olivat resistenttejä (ks. Kliinisten tutkimusten tulokset).

Darunaviirin/ritonaviirin

yhdistelmähoitoa (600/100 mg kahdesti vuorokaudessa) saaneista rebound-

potilaista eristetyistä viruksista tipranaviirille lähtötilanteessa herkistä viruksista selkeästi suurin osa

säilyi tipranaviirille herkkinä myös hoidon jälkeen.

HI-viruksen kehittymistä resistentiksi havaittiin harvimmin potilailla, jotka eivät olleet aiemmin

saaneet antiretrovirushoitoa ja joita hoidettiin ensimmäistä kertaa darunaviirin ja muun

antiretroviruslääkkeen yhdistelmällä.

Seuraavassa taulukossa esitetään HIV-1-proteaasin mutaatioiden kehittyminen ja herkkyyden

häviäminen proteaasin estäjähoitoon potilailla, jotka olivat kokeneet virologisen epäonnistumisen

ARTEMIS-, ODIN- ja TITAN-tutkimusten päätetapahtuman yhteydessä.

ARTEMIS

viikko 192

ODIN

viikko 48

TITAN

viikko 48

Darunaviiri/

ritonaviiri

800/100 mg

kerran

vuorokaudessa

N = 343

Darunaviiri/

ritonaviiri

800/100 mg

kerran

vuorokaudessa

N = 294

Darunaviiri/

ritonaviiri

600/100 mg

kahdesti

vuorokaudessa

N = 296

Darunaviiri/

ritonaviiri

600/100 mg

kahdesti

vuorokaudessa

N = 298

Virologisten

epäonnistumisten

kokonaismäärä

, n (%)

Rebound-potilaita

Potilaat, joilla ei

esiintynyt lainkaan

virologista suppressiota

55 (16,0 %)

39 (11,4 %)

16 (4,7 %)

65 (22,1 %)

11 (3,7 %)

54 (18,4 %)

54 (18,2 %)

11 (3,7 %)

43 (14,5 %)

31 (10,4 %)

16 (5,4 %)

15 (5,0 %)

Niiden tutkimuspotilaiden lukumäärä, jotka olivat kokeneet virologisen epäonnistumisen ja joilla

esiintyi parittaiset lähtötilanteen/päätetapahtuman genotyypit ja joille kehittyi mutaatioita

päätetapahtuman yhteydessä, n/N

Ensisijaiset proteaasin

estäjämutaatiot

(valtamutaatiot)

Proteaasin

estäjäresistenssiin

liittyvät mutaatiot

0/43

4/43

1/60

7/60

0/42

4/42

6/28

10/28

Niiden tutkimuspotilaiden lukumäärä, jotka olivat kokeneet virologisen epäonnistumisen ja joilla

esiintyi parittaiset lähtötilanteen/päätetapahtuman fenotyypit, ja herkkyys proteaasin estäjille oli

heikentynyt päätetapahtuman yhteydessä lähtötilanteeseen verrattuna, n/N

Proteaasin estäjä

darunaviiri

amprenaviiri

atatsanaviiri

indinaviiri

lopinaviiri

sakinaviiri

tipranaviiri

0/39

0/39

0/39

0/39

0/39

0/39

0/39

1/58

1/58

2/56

2/57

1/58

0/56

0/58

0/41

0/40

0/40

0/40

0/40

0/40

0/41

3/26

0/22

0/22

1/24

0/23

0/22

1/25

TLOVR-algoritmi

potilasjoukosta, josta on poistettu muusta syystä kuin virologisen epäonnistumisen vuoksi

tutkimuksen keskeyttäneet potilaat (TLOVR

non-VF censored algorithm), perustuu HIV-1 RNA -määrään < 50

kopiota/ml, TITAN-tutkimusta lukuun ottamatta (HIV-1

RNA -määrä < 400 kopiota/ml)

IAS-USA-luettelot

HIV-1-viruksen kehittymistä resistentiksi havaittiin harvoin potilailla, jotka eivät olleet aiemmin

saaneet antiretrovirushoitoa ja joita hoidettiin ensimmäistä kertaa kerran päivässä otettavalla

darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmällä yhdessä muun antiretroviruslääkehoidon

kanssa sekä

aiempaa antiretroviruslääkehoitoa saaneilla potilailla, joilla ei esiintynyt darunaviiriresistenssiin

liittyviä mutaatioita (RAM) ja jotka saivat darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmää yhdessä muun

antiretroviruslääkehoidon kanssa. Seuraavassa taulukossa esitetään tutkimuksen GS-US-216-130

päätetapahtuman ajankohtana virologisten epäonnistumisten yhteydessä todettu HIV-1-proteaasin

mutaatioiden kehittyminen ja resistenssi proteaasin estäjille.

GS-US-216-130

viikko 48

Aiemmin hoitamattomat potilaat:

darunaviiri/kobisistaatti

800/150 mg kerran vuorokaudessa

N = 295

Aiempaa hoitoa saaneet potilaat:

darunaviiri/kobisistaatti

800/150 mg kerran vuorokaudessa

N = 18

Niiden tutkimuspotilaiden lukumäärä, jotka olivat kokeneet virologisen epäonnistumisen

ja joille

genotyyppitietojen

perusteella oli kehittynyt mutaatioita

päätetapahtuman yhteydessä, n/N

Ensisijaiset proteaasin

estäjämutaatiot (valtamutaatiot)

Proteaasin estäjäresistenssiin

liittyvät mutaatiot

Niiden tutkimuspotilaiden lukumäärä, jotka olivat kokeneet virologisen epäonnistumisen

ja joiden

fenotyyppitiedot osoittivat resistenssin proteaasin estäjille päätetapahtuman yhteydessä

, n/N

HIV-proteaasin estäjä

darunaviiri

amprenaviiri

atatsanaviiri

indinaviiri

lopinaviiri

sakinaviiri

tipranaviiri

0/8

Virologiseksi epäonnistumiseksi on määritelty: ei lainkaan virologista suppressiota: virusmäärän varmistettu

väheneminen HIV-1

RNA < 1 log10 lähtötilanteesta ja ≥ 50 kopiota/ml viikolla 8; rebound-potilas: HIV-1 RNA

< 50 kopiota/ml, minkä jälkeen HIV-1 RNA -määräksi varmistettu ≥ 400 kopiota/ml tai varmistettu

suureneminen > 1 log10 HIV-1 RNA pienimmästä virusmäärästä; hoitoa lopetettaessa HIV-1 RNA ≥ 400

kopiota/ml viimeisellä käynnillä

IAS-USA-luettelot

Tutkimuksen GS-US216-130

lähtötilanteen fenotyyppitietoja ei ollut saatavissa

Ristiresistenssi

Amprenaviirille,

atatsanaviirille, indinaviirille,

lopinaviirille,

nelfinaviirille, ritonaviirille,

sakinaviirille

ja/tai tipranaviirille

resistenteistä 3 309 kliinisestä isolaatista 90 %:lla darunaviirin kerrannaismuutos

oli alle 10. Tämä osoittaa, että useimmille proteaasin estäjille resistentit virukset ovat herkkiä

darunaviirille.

ARTEMIS-tutkimuksessa todetuilla virologisilla epäonnistumisilla ei havaittu ristiresistenssiä muiden

proteaasin estäjien suhteen. Tutkimuksen GS-US-216-130 virologisten epäonnistumisten yhteydessä ei

havaittu ristiresistenssiä muille HIV-proteaasin estäjille.

Kliinisten tutkimusten tulokset

Kobisistaatista aiheutuvaa darunaviirin farmakokinetiikkaa tehostavaa vaikutusta arvioitiin terveillä

tutkittavilla vaiheen I tutkimuksessa, jossa annettiin 800 mg darunaviiria joko 150 mg:n

kobisistaattiannoksen tai 100 mg:n ritonaviiriannoksen

kanssa kerran vuorokaudessa. Darunaviirin

vakaan tilan farmakokineettiset parametrit olivat verrannolliset riippumatta siitä, käytettiinkö

tehostajana kobisistaattia vai ritonaviiria. Ks. tietoja kobisistaatista kobisistaatin

valmisteyhteenvedosta.

Aikuispotilaat

Kerran vuorokaudessa otettavan 800 mg:n darunaviiriannoksen ja kerran vuorokaudessa otettavan

150 mg:n kobisistaattiannoksen yhdistelmän teho potilailla, jotka eivät ole tai ovat aiemmin saaneet

antiretroviraalista hoitoa

GS-US-216-130 on yhden hoitoryhmän avoin vaiheen III tutkimus, jossa arvioitiin darunaviirin ja

kobisistaatin yhdistelmän farmakokinetiikkaa, turvallisuutta, siedettävyyttä ja tehoa 313:lla HIV-1-

infektiota sairastavalla aikuispotilaalla (295 aiemmin hoitamatonta ja 18 aiempaa hoitoa saanutta).

Nämä potilaat saivat kerran vuorokaudessa otettavien 800 mg:n darunaviiriannosten ja kerran

vuorokaudessa otettavien 150 mg:n kobisistaattiannosten yhdistelmää yhdessä tutkijan valitsemista

kahdesta aktiivisesta NRTI-lääkkeestä koostuvan perushoidon kanssa.

Tähän tutkimukseen osallistujiksi

soveltuneilla HIV-1-infektiopotilailla oli seulonnassa genotyyppi,

johon ei liittynyt darunaviiriresistenssiin liittyviä

mutaatioita (RAM), ja plasman HIV-1 RNA -määrä

oli ≥ 1 000 kopiota/ml. Seuraavassa taulukossa esitetään tutkimuksen GS-US-216-130 tehon tiedot

viikolla 48 tehdystä analyysistä:

GS-US-216-130

Hoitotulokset viikolla 48

Aiemmin

hoitamattomat potilaat:

darunaviiri/kobisistaatti

800/150 mg kerran

vuorokaudessa + OBR

N = 295

Aiempaa hoitoa saaneet

potilaat:

darunaviiri/kobisistaatti

800/150 mg kerran

vuorokaudessa + OBR

N = 18

Kaikki tutkittavat:

darunaviiri/kobisistaatti

800/150 mg kerran

vuorokaudessa. + OBR

N = 313

HIV-1 RNA

< 50 kopiota/ml

245 (83,1 %)

8 (44,4 %)

253 (80,8 %)

HIV-1 RNA log

-keskimuutos

lähtötilanteesta (log

kopiota/ml)

-3,01

-2,39

-2,97

-solumäärän

keskimuutos

lähtötilanteesta

+174

+102

+170

Laskelmat perustuivat TLOVR-algoritmiin

Laskelmat perustuvat viimeisimpään havaintoon (Last Observation Carried Forward)

Kerran vuorokaudessa otettavan 800 mg:n darunaviiriannoksen ja kerran vuorokaudessa otettavan

100 mg:n ritonaviiriannoksen yhdistelmän teho potilailla, jotka eivät ole aiemmin saaneet

antiretroviraalista hoitoa

Darunaviirin/ritonaviirin

yhdistelmän (800/100 mg kerran vuorokaudessa) teho perustuu

satunnaistetusta, kontrolloidusta, avoimesta vaiheen III ARTEMIS-tutkimuksesta 192 viikon tietojen

perusteella tehtyyn analyysiin (tutkimus tehtiin HIV-1-infektiopotilailla, jotka eivät olleet aiemmin

saaneet antiretroviraalista hoitoa). Tutkimuksessa verrattiin kerran vuorokaudessa annettua

darunaviirin/ritonaviirin yhdistelmää (800/100 mg) lopinaviirin

ja ritonaviirin

yhdistelmään

(800/200 mg vuorokaudessa, joka annettiin kahdesti vuorokaudessa tai kerran vuorokaudessa).

Kummassakin ryhmässä käytettiin kiinteänä perushoitona kerran vuorokaudessa otettavia 300 mg:n

tenofoviiridisoproksiilifumaraattiannoksia ja kerran vuorokaudessa otettavia 200 mg:n

emtrisitabiiniannoksia.

Seuraavassa taulukossa esitetään ARTEMIS-tutkimuksen 48 viikon ja 96 viikon analyyseihin

perustuvat tehotiedot:

ARTEMIS

Viikko 48

Viikko 96

Hoitotulokset

Darunaviiri/

ritonaviiri

800/100 mg

kerran

vuorokaude

N = 343

Lopinaviiri/

ritonaviiri

800/200 mg

/vrk

N = 346

Hoitojen ero

luottamusväl

i95 %)

Darunaviiri/ri

tonaviiri

800/100 mg

kerran

vuorokaudess

N = 343

Lopinaviiri/ri

tonaviiri

800/200 mg/

N = 346

Hoitojen ero

(luottamusväl

i95 %)

HIV-1 RNA

< 50 kopiota /ml

Kaikki potilaat

Lähtötilanteen

HIV-RNA

< 100,000

Lähtötilanteen

HIV-RNA

≥ 100,000

Lähtötilanteen

solumäärä

< 200

Lähtötilanteen

solumäärä

≥ 200

83,7 %

(287)

85,8 %

(194/226)

79,5 %

(93/117)

79,4 %

(112/141)

86,6 %

(175/202)

78,3 %

(271)

84,5 %

(191/226)

66,7 %

(80/120)

70,3 %

(104/148)

84,3 %

(167/198)

5,3 %

(-0,5; 11,2)

1,3 %

(-5,2; 7,9)

12,8 %

(1,6; 24,1)

9,2 %

(-0,8; 19,2)

2,3 %

(-4,6; 9,2)

79,0 %

(271)

80,5 %

(182/226)

76,1 %

(89/117)

78,7 %

(111/141)

79,2 %

(160/202)

70,8 %

(245)

75,2 %

(170/226)

62,5 %

(75/120)

64,9 %

(96/148)

75,3 %

(149/198)

8,2 %

(1,7; 14,7)

5,3 %

(-2,3; 13,0)

13,6 %

(1,9; 25,3)

13,9 %

(3,5; 24,2)

4,0 %

(-4,3; 12,2)

-solumäärän

muutos

(mediaani)

lähtötilanteesta

(x 10

a Tiedot perustuvat viikolla 48 tehtyihin analyyseihin

b Tiedot perustuvat viikolla 96 tehtyihin analyyseihin

c Laskelmat perustuivat TLOVR-algoritmiin

d Perustuvat vaste-%:ssa havaitun eron normaalilikiarvoon

e Tutkimuksen keskeyttäminen luetaan epäonnistumiseksi. Laskelmissa potilaille, jotka keskeyttivät

tutkimuksen, annettiin muutosarvoksi 0

Darunaviirin/ritonaviirin

yhdistelmähoidon

virologisen vasteen samanveroisuus (non-inferiority)

määriteltiin niiden potilaiden prosenttiosuudeksi, joiden plasman HIV-1 RNA -pitoisuus oli < 50

kopiota/ml, mikä osoitettiin (ennalta määritellyllä 12 %:n samanveroisuusmarginaalilla) viikon 48

analyysissa sekä Intent-To-Treat (ITT)- että On Protocol (OP) -potilasjoukoissa. Nämä tulokset

varmistettiin ARTEMIS-tutkimuksen 96 viikon tietojen analyysissa. Tulokset säilyivät ARTEMIS-

tutkimuksessa 192 hoitoviikkoon

saakka.

Kerran vuorokaudessa otettavan 800 mg:n darunaviiriannoksen ja kerran vuorokaudessa otettavan

100 mg:n ritonaviiriannoksen yhdistelmän teho aiemmin antiretroviraalista hoitoa saaneilla potilailla

ODIN on vaiheen III satunnaistettu, avoin tutkimus, jossa verrattiin kerran vuorokaudessa otettavaa

darunaviirin/ritonaviirin (800/100 mg) yhdistelmää kaksi kertaa vuorokaudessa otettavaan

darunaviirin/ritonaviirin (600/100 mg) yhdistelmään antiretroviraalista hoitoa aiemmin saaneilla HIV-

1-infektiopotilailla, joiden genotyyppiresistenssin seulontatestissä ei todettu darunaviiriresistenssiin

liittyviä mutaatioita (eli V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) ja

HIV-1 RNA -määrä oli seulonnassa > 1 000 kopiota/ml. Tehon analyysi perustuu 48 viikon hoitoon

(ks. seuraava taulukko). Kummassakin hoitoryhmässä käytettiin vähintään kahdesta

käänteiskopioijaentsyymin

estäjästä (NRTI) koostuvaa optimoitua peruslääkitystä (OBR).

ODIN

Tulokset

Darunaviiri/ritonaviiri

800/100 mg kerran

vuorokaudessa + OBR

N = 294

Darunaviiri/ritonaviiri

600/100 mg kahdesti

vuorokaudessa + OBR

N = 296

Hoitojen ero

(luottamusväli

95 %)

HIV-1 RNA

< 50 kopiota/ml

Lähtötilanteen HIV-1

RNA (kopiota/ml)

< 100,000

≥ 100,000

Lähtötilanteen CD4

solumäärä (x 10

≥ 100

< 100

HIV-1-alatyyppi

Tyyppi B

Tyyppi AE

Tyyppi C

72,1 % (212)

77,6 % (198/255)

35,9 % (14/39)

75,1 % (184/245)

57,1 % (28/49)

70,4 % (126/179)

90,5 % (38/42)

72,7 % (32/44)

55,2 % (16/29)

70,9 % (210)

73,2 % (194/265)

51,6 % (16/31)

72,5 % (187/258)

60,5 % (23/38)

64,3 % (128/199)

91,2 % (31/34)

78,8 % (26/33)

83,3 % (25/30)

1,2 % (-6,1; 8,5)

4,4 % (-3,0; 11,9)

-15,7 % (-39,2; 7,7)

2,6 % (-5,1; 10,3)

-3,4 % (-24,5; 17,8)

6,1 % (-3,4; 15,6)

-0,7 % (-14,0; 12,6)

-6,1 % (-2,6; 13,7)

-28,2 % (-51,0;

-5,3)

-solumäärän

keskimääräinen muutos

lähtötilanteesta (x 10

(-25; 16)

a Laskelmat perustuivat TLOVR-algoritmiin

b Perustuvat vaste-%:ssa havaitun eron normaalilikiarvoon

c Alatyypit A1, D, F1, G, K, CRF02_AG,

CRF12_BF

ja CRF06_CPX

d Keskiarvojen erot

e Viimeisimpään havaintoon (Last Observation Carried Forward) perustuva laskelma

Virologisen vasteen (määriteltiin niiden potilaiden prosenttiosuudeksi, joiden plasman HIV-1

RNA -määrä oli < 50 kopiota/ml) kerran vuorokaudessa annettuun darunaviiri/ritonaviiri

800/100 mg

-hoitoon osoitettiin viikolla 48 olevan sekä ITT- että OP-potilasjoukoissa yhdenvertainen (noninferior,

kun ennalta määritetty raja-arvo oli 12 %) verrattuna kahdesti vuorokaudessa otettavaan

darunaviiri/ritonaviiri

600/100 mg -hoitoon.

Kerran vuorokaudessa otettavaa darunaviiri/ritonaviiri

800/100 mg -hoitoa ei saa antaa

antiretroviraalista hoitoa aiemmin saaneille potilaille,

joilla on yksi tai useampi darunaviiriresistenssiin

liittyvä mutaatio (DRV-RAM) tai HIV-1 RNA -määrä on ≥ 100 000 kopiota/ml tai CD4

-solumäärä

< 100 solua x 10

/l (ks. kohdat 4.2 ja 4.4). Niistä potilaista, joiden HIV-1-alatyyppi on muu kuin B, on

vain vähän tietoja.

Pediatriset potilaat

12 – < 18-vuotiaat ja vähintään 40 kg:n painoiset pediatriset potilaat, jotka eivät ole aiemmin saaneet

antiretroviraalista hoitoa

DIONE on avoin vaiheen II tutkimus, jossa tutkittiin darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin

farmakokinetiikkaa, turvallisuutta, siedettävyyttä ja tehoa 12:lla HIV-1-infektiota sairastavalla

pediatrisella potilaalla, jotka olivat iältään 12 vuodesta alle 18-vuotiaisiin ja painoivat vähintään 40 kg

eivätkä olleet aiemmin saaneet antiretroviraalista hoitoa. Nämä potilaat saivat darunaviiria yhdessä

ritonaviirin

(800/100 mg) kanssa kerran vuorokaudessa yhdistelmänä muiden antiretroviruslääkkeiden

kanssa. Virologiseksi vasteeksi määriteltiin plasman HIV-1 RNA -viruskuorman väheneminen

vähintään 1,0 log

lähtötilanteeseen nähden.

DIONE

Hoitotulokset viikolla 48

Darunaviiri/ritonaviiri

N = 12

HIV-1 RNA < 50 kopiota/ml

83,3 % (10)

-solujen prosentuaalinen muutos lähtötilanteesta

-solumäärän keskimuutos lähtötilanteesta

Plasman viruskuorman pieneneminen ≥ 1,0 log

lähtötilanteesta

100 %

Laskelmat perustuivat TLOVR-algoritmiin.

Laskelmassa tutkimuksen keskeyttäminen luetaan epäonnistumiseksi: jos potilas vetäytyi tutkimuksesta ennen

sen päättymistä, muutos laskelmassa on 0.

Lisää kliinisiä tutkimustuloksia antiretroviraalista hoitoa saaneilla aikuisilla ja pediatrisilla potilailla on

Darunavir Medical Valley 600 mg -tablettien valmisteyhteenvedossa.

Raskaus ja synnytyksen jälkeinen aika

Kliinisessä tutkimuksessa arvioitiin darunaviirin ja ritonaviirin

(600/100 mg kaksi kertaa

vuorokaudessa tai 800/100 mg kerran vuorokaudessa) käyttöä yhdistelmänä peruslääkityksen kanssa

34:llä raskaana olleella naisella (kummassakin ryhmässä 17 naista) toisen ja kolmannen

raskauskolmanneksen aikana ja synnytyksen jälkeen. Virologinen vaste säilyi kummassakin

tutkimusryhmässä koko tutkimusjakson ajan. Virus ei siirtynyt äidistä lapseen, kun 29 tutkittavaa

jatkoi antiretroviruslääkehoitoa synnytykseen saakka. HIV-1-infektiota sairastavien aikuisten

tunnettuun darunaviirin ja ritonaviirin

yhdistelmän turvallisuusprofiiliin tehdyssä vertailussa ei

havaittu uusia kliinisesti oleellisia turvallisuuslöydöksiä (ks. kohdat 4.2, 4.4 ja 5.2).

5.2

Farmakokinetiikka

Darunaviirin ja kobisistaatin tai ritonaviirin

yhdistelmän farmakokinetiikkaa on arvioitu terveillä

aikuisilla ja HIV-1-infektoituneilla potilailla. Darunaviirialtistus oli HIV-1-infektoituneilla potilailla

suurempi kuin terveillä vapaaehtoisilla. HIV-1-infektoituneilla

potilailla todettu suurempi

darunaviirialtistus

saattaa johtua siitä, että terveisiin henkilöihin

verrattuna HIV-1-infektoituneiden

potilaiden happaman α

-glykoproteiinin

(AAG) pitoisuus on suurempi. Tällöin enemmän darunaviiria

sitoutuu plasman AAG:hen, ja sen pitoisuus plasmassa nousee.

Darunaviiri metaboloituu pääasiassa CYP3A:n vaikutuksesta. Kobisistaatti ja ritonaviiri ovat

CYP3A:n estäjiä, joten ne suurentavat darunaviirin pitoisuutta plasmassa huomattavasti.

Ks. tiedot kobisistaatin farmakokineettisistä ominaisuuksista kobisistaatin valmisteyhteenvedosta.

Imeytyminen

Suun kautta otettu darunaviiri imeytyy nopeasti. Kun samanaikaisesti käytetään pieniannoksista

ritonaviiria,

darunaviirin huippupitoisuudet

plasmassa saavutetaan yleensä 2,5–4,0 tunnissa.

Suun kautta annetun 600 mg:n darunaviirikerta-annoksen absoluuttinen biologinen

hyötyosuus on noin

37 %, kun lääke annetaan yksinään, mutta hyötyosuus suurenee noin 82 %:iin, kun samanaikaisesti

annetaan 100 mg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa. Ritonaviiri tehostaa darunaviirin

farmakokinetiikkaa suurentamalla systeemisen darunaviirialtistuksen noin 14-kertaiseksi, kun

potilaalle annetaan suun kautta 600 mg:n kerta-annos darunaviiria ja 100 mg ritonaviiria kahdesti

vuorokaudessa (ks. kohta 4.4).

Jos lääke otetaan tyhjään mahaan, kobisistaatin tai pieniannoksisen ritonaviirin

kanssa käytetyn

darunaviirin suhteellinen biologinen hyötyosuus on pienempi kuin siinä tapauksessa, että lääke otetaan

aterian yhteydessä. Tästä syystä Darunavir Medical Valley -tabletit tulee aina ottaa kobisistaatin tai

ritonaviirin

ja ruoan kanssa. Ruoan tyyppi ei vaikuta darunaviirialtistukseen.

Jakautuminen

Darunaviiri sitoutuu plasman proteiineihin noin 95-prosenttisesti. Darunaviiri sitoutuu pääasiassa

happamaan α

-glykoproteiiniin.

Laskimoon yksinään annetun darunaviirin jakautumistilavuus

on 88,1 ± 59,0 l (keskiarvo ±

keskihajonta), ja se suurenee tasolle 131 ± 49,9 l (keskiarvo ± keskihajonta), jos samanaikaisesti

käytetään ritonaviiria annoksena 100 mg kahdesti vuorokaudessa.

Biotransformaatio

In vitro -kokeet ihmisen maksan mikrosomeilla ovat osoittaneet, että darunaviiri metaboloituu

pääasiassa hapettumalla. Darunaviiri metaboloituu suuressa määrin maksan CYP-järjestelmän kautta ja

lähes pelkästään CYP3A4-isoentsyymin vaikutuksesta. Terveillä vapaaehtoisilla tehdyssä

darunaviiritutkimuksessa todettiin, että suurin osa plasmassa todetusta darunaviirin ja ritonaviirin

(400/100 mg) kerta-annoksen radioaktiivisuudesta oli peräisin alkuperäisestä vaikuttavasta aineesta.

Ihmisellä on tunnistettu ainakin kolme hapettumisen kautta muodostunutta darunaviirimetaboliittia.

Näiden metaboliittien teho villiä HIV-kantaa vastaan oli poikkeuksetta vähintään 10 kertaa heikompi

kuin darunaviirin.

Eliminaatio

C-darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän (annos 400/100 mg) jälkeen noin 79,5 %

darunaviirista erittyi ulosteeseen ja noin 13,9 % virtsaan. Noin 41,2 % ulosteeseen erittyneestä

määrästä ja noin 7,7 % virtsaan erittyneestä määrästä oli muuttumattomassa muodossa olevaa

darunaviiria. Ritonaviirin

kanssa otetun darunaviirin terminaalinen eliminaation puoliintumisaika oli

noin 15 tuntia.

Laskimoon annetun pelkän darunaviirin (150 mg) puhdistuma oli 32,8 l/h. Kun samanaikaisesti

annettiin myös pieni ritonaviiriannos,

darunaviirin puhdistuma oli 5,9 l/h.

Erityisryhmät

Pediatriset potilaat

Aiemmin hoitoa saaneilla 74:llä 6–17-vuotiaalla ja vähintään 20 kg:n painoisella lapsipotilaalla

tehty

kahdesti vuorokaudessa annetun darunaviirin ja ritonaviirin

yhdistelmän farmakokineettinen analyysi

osoitti, että käytetyillä darunaviirin/ritonaviirin

yhdistelmän painonmukaisilla annoksilla näiden lasten

altistus darunaviirille oli verrannollinen aikuisilla todettuun altistukseen, kun aikuisille

oli annettu

darunaviirin/ritonaviirin yhdistelmää annoksella 600 mg/100 mg kahdesti vuorokaudessa (ks.

kohta 4.2).

Aiemmin hoitoa saaneilla 14:llä 3 – < 6-vuotiaalla ja ≥ 15 – < 20 kg:n painoisella lapsipotilaalla tehty

kahdesti vuorokaudessa annetun darunaviirin ja ritonaviirin

yhdistelmän farmakokineettinen analyysi

osoitti, että painonmukaisilla

annoksilla näiden lasten altistus darunaviirille oli verrannollinen

aikuisilla todettuun altistukseen, kun aikuisille oli annettu darunaviirin/ritonaviirin

yhdistelmää

annoksella 600 mg/100 mg kahdesti vuorokaudessa (ks. kohta 4.2).

Kerran vuorokaudessa otetun darunaviirin ja ritonaviirin

yhdistelmän farmakokinetiikka 12:lla iältään

12 − < 18-vuotiaalla ja vähintään 40 kg:n painoisella pediatrisella potilaalla, jotka eivät olleet aiemmin

saaneet antiretroviraalista hoitoa, osoitti, että darunaviirialtistus

kerran vuorokaudessa otetusta

darunaviirin/ritonaviirin yhdistelmästä (800/100 mg) oli verrannollinen altistukseen aikuisilla, jotka

ottivat darunaviirin/ritonaviirin

(800/100 mg) yhdistelmää kerran vuorokaudessa. Siksi samaa

annostusta kerran päivässä voidaan käyttää aiemmin hoidetuille iältään 12 – < 18-vuotiaille ja

vähintään 40 kg:n painoisille

nuorille, joilla ei ole darunaviiriresistenssiin

liittyviä mutaatioita

(DRVRAM)* ja joiden HIV-1 RNA -määrä on < 100 000 kopiota/ml ja CD4

-solumäärä on ≥ 100

solua x 10

/l (ks. kohta 4.2).

* DRV-RAM:

V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V,

I84V ja L89V

Kerran vuorokaudessa otetun darunaviirin ja ritonaviirin

yhdistelmän farmakokinetiikka 10:llä iältään

3 − < 6-vuotiaalla ja vähintään 14 – < 20 kg:n painoisella aiempaa hoitoa saaneella pediatrisella

potilaalla osoitti, että painon mukainen annostus johti darunaviirialtistukseen,

joka oli verrannollinen

aikuisilla kerran vuorokaudessa otetun darunaviirin/ritonaviirin (800/100 mg) yhdistelmän jälkeen

todettuun darunaviirialtistukseen nähden (ks. kohta 4.2). Iältään 3 – < 18-vuotiaiden pediatristen

potilaiden darunaviirialtistuksen farmakokineettinen mallinnus ja simulaatio varmistivat lisäksi

kliinisissä tutkimuksissa havaitut darunaviirialtistukset ja mahdollistivat kerran vuorokaudessa

otettavan Darunaviirin/ritonaviirin yhdistelmän painoon perustuvan annosmäärityksen vähintään

15 kg:n painoisille pediatrisille potilaille, jotka joko eivät ole aiemmin saaneet antiretroviraalista

hoitoa tai ovat saaneet aiempaa hoitoa, mutta darunaviiriresistenssiin

liittyviä mutaatioita DRV-

RAMeja* ei ole esiintynyt ja plasman HIV-1 RNA -määrä on < 100 000 kopiota/ml ja CD4

solumäärä on ≥ 100 solua x 10

/l (ks. kohta 4.2).

* DRV-RAM:

V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V,

I84V ja L89V

Iäkkäät potilaat

Populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, ettei darunaviirin farmakokinetiikassa ollut kovinkaan

suuria ikään (18–75 vuotta) liittyviä eroja HIV-infektoituneilla potilailla (n = 12, ikä ≥ 65) (ks.

kohta 4.4). Yli 65-vuotiaista potilaista oli kuitenkin saatavana vain vähän tietoa.

Sukupuoli

Populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, että HIV-infektoituneiden naisten darunaviirialtistus

hieman korkeampi (16,8 %) kuin miesten. Ero ei ole kliinisesti merkitsevä.

Munuaisten vajaatoiminta

C-darunaviirilla ja ritonaviirilla tehdyn massatasetutkimuksen tulokset osoittivat, että noin 7,7 %

darunaviiriannoksesta erittyy virtsaan muuttumattomassa muodossa.

Darunaviiria ei ole tutkittu munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, mutta

populaatiofarmakokineettinen

analyysi osoitti, että keskivaikea munuaisten vajaatoiminta

(kreatiniinipuhdistuma 30–60 ml/min, n = 20) ei vaikuttanut merkitsevästi darunaviirin

farmakokinetiikkaan HIV-infektoituneilla potilailla (ks. kohdat 4.2 ja 4.4).

Maksan vajaatoiminta

Darunaviiri metaboloituu ja eliminoituu

pääasiassa maksan kautta. Darunaviirin/ritonaviirin

yhdistelmällä (600/100 mg kahdesti vuorokaudessa) tehdyssä moniannostutkimuksessa todettiin, että

darunaviirin kokonaispitoisuudet plasmassa olivat lievää (Child–Pugh-luokka A, n = 8) ja

keskivaikeaa (Child–Pugh-luokka B, n = 8) maksan vajaatoimintaa sairastavilla tutkittavilla

samaa

luokkaa kuin terveillä vapaaehtoisilla. Sitoutumattoman darunaviirin pitoisuudet olivat kuitenkin noin

55 % (Child–Pugh-luokka A) ja 100 % (Child–Pugh-luokka B) korkeammat. Tämän nousun kliinistä

merkitystä ei tunneta ja siksi darunaviiria tulee antaa varoen. Vaikean maksan vajaatoiminnan

vaikutuksia darunaviirin farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu (ks. kohdat 4.2, 4.3 ja 4.4).

Raskaus ja synnytyksen jälkeinen aika

Kun darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää otettiin annoksina 600/100 mg kaksi kertaa

vuorokaudessa tai 800/100 mg kerran vuorokaudessa osana antiretroviruslääkehoitoa,

darunaviirin ja

ritonaviirin

kokonaisaltistus (ts. altistus sitoutumattomalle ja sitoutuneelle osuudelle) oli yleensä

pienempi raskauden aikana kuin synnytyksen jälkeen. Sitoutumattoman (eli aktiivisen) darunaviirin

farmakokineettiset parametrit olivat kuitenkin pienentyneet vähemmän raskauden aikana kuin

synnytyksen jälkeen, koska darunaviirin sitoutumaton osuus lisääntyi raskauden aikana verrattuna

synnytyksen jälkeiseen aikaan.

Darunaviirin (sitoutumattoman ja sitoutuneen) farmakokineettiset tulokset, kun darunaviirin ja

ritonaviirin yhdistelmää käytettiin osana antiretroviruslääkehoitoa annoksina 600/100 mg kaksi

kertaa vuorokaudessa toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana sekä synnytyksen

jälkeen

Darunaviirin

(sitoutumattoman ja

sitoutuneen)

farmakokinetiikka

(keskiarvo ±

keskihajonta)

Toinen

raskauskolmannes

(n = 11)

a

Kolmas

raskauskolmannes

(n = 11)

Synnytyksen jälkeen

(6–12 viikkoa)

(n = 11)

, ng/ml

4 601 ± 1 125

5 111 ± 1 517

6 499 ± 2 411

, ng.h/ml

38 950 ± 10 010

43 700 ± 16 400

55 300 ± 27 020

, ng/ml

1 980 ± 839,9

2 498 ± 1 193

2 711 ± 2 268

-arvon n = 10

lukuun ottamatta C

-arvoa alle määritysrajan (LLOQ),

synnytyksen jälkeen n = 10

Darunaviirin (sitoutumattoman ja sitoutuneen) farmakokineettiset tulokset, kun darunaviirin ja

ritonaviirin yhdistelmää käytettiin osana antiretroviruslääkehoitoa annoksina 800/100 mg

kerran vuorokaudessa toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana sekä synnytyksen

jälkeen

Darunaviirin

(sitoutumattoman ja

sitoutuneen)

farmakokinetiikka

(keskiarvo ±

keskihajonta)

Toinen

raskauskolmannes

(n = 16)

Kolmas

raskauskolmannes

(n = 14)

Synnytyksen jälkeen

(6–12 viikkoa)

(n = 15)

, ng/ml

4 988 ± 1 551

5 138 ± 1 243

7 445 ± 1 674

, ng.h/ml

61 303 ± 16 232

60 439 ± 14 052

94 529 ± 28 572

, ng/ml

1 193 ± 509

1 098 ± 609

1 572 ± 1 108

synnytyksen jälkeen n = 12, toisella raskauskolmanneksella n = 15 ja kolmannella raskauskolmanneksella

n = 14

Darunaviirin ja ritonaviirin

yhdistelmää annoksina 600/100 mg kaksi kertaa vuorokaudessa toisen ja

kolmannen raskauskolmanneksen aikana saaneiden naisten keskimääräiset yksilölliset darunaviiriarvot

(sitoutumattoman ja sitoutuneen darunaviirin C

, AUC

ja C

) olivat synnytyksen jälkeisiin

arvoihin verrattuna seuraavat: toisella raskauskolmanneksella C

28 %, AUC

24 % ja C

17 %

pienemmät ja kolmannella raskauskolmanneksella C

19 % ja AUC

17 % pienemmät ja C

suurempi synnytyksen jälkeisiin

arvoihin verrattuna.

Darunaviirin ja ritonaviirin

yhdistelmää annoksina 800/100 mg kerran vuorokaudessa toisen ja

kolmannen raskauskolmanneksen aikana saaneiden naisten keskimääräiset yksilölliset darunaviiriarvot

(sitoutumattoman ja sitoutuneen darunaviirin C

, AUC

ja C

) olivat pienemmät synnytyksen

jälkeisiin arvoihin verrattuna seuraavasti: toisella raskauskolmanneksella C

34 %, AUC

34 % ja

32 % pienemmät ja kolmannella raskauskolmanneksella C

31 %, AUC

35 % ja C

50 %

pienemmät synnytyksen jälkeisiin arvoihin verrattuna.

5.3

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Eläimillä tehdyissä toksisuustutkimuksissa pelkkää darunaviiria on annettu hiirille, rotille ja koirille,

darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää on annettu rotille ja koirille. Näissä tutkimuksissa käytetyt

annokset ovat suurimmillaan vastanneet kliinistä altistustasoa.

Toistuvaisannoksilla tehdyissä toksisuustutkimuksissa hiirellä, rotalla ja koiralla darunaviirihoidolla

todettiin vain vähän vaikutuksia. Jyrsijöillä kohde-elimiksi osoittautuivat hematopoieettinen

järjestelmä, veren hyytymisjärjestelmä, maksa ja kilpirauhanen. Tutkimuksissa todettiin vaihtelevaa

mutta vähäistä punasoluparametrien laskua ja aktivoidun partiaalisen tromboplastiiniajan pitenemistä.

Muutoksia todettiin maksassa (hepatosyyttien hypertrofia, vakuolisaatio, maksaentsyymiarvojen

nousu) ja kilpirauhasessa (follikulaarinen hypertrofia). Rotalla darunaviirin ja ritonaviirin

yhdistelmä

lisäsi hieman punasoluparametreihin, maksaan ja kilpirauhaseen kohdistuvia vaikutuksia ja haiman

saarekesolujen fibroosin ilmaantuvuutta (vain uroksilla) pelkkään darunaviirihoitoon

verrattuna.

Koiralla ei todettu merkittäviä toksisuuslöydöksiä eikä kohde-elimiä, kun darunaviirialtistus vastasi

suurimmillaan suositusannoksella saavutettavaa kliinistä altistusta.

Rotilla tehdyssä tutkimuksessa keltarauhasten määrä ja implantaatioiden määrä väheni emolle

toksisilla annoksilla. Muita paritteluun tai hedelmällisyyteen liittyviä vaikutuksia ei esiintynyt, kun

käytetyt darunaviiriannokset olivat enintään 1 000 mg/kg/vrk ja altistustasot ihmisen kliinisellä

suositusannoksella saavutettavaa altistusta pienemmät (AUC -0,5-kertainen). Tällä annostasolla

teratogeenisia vaikutuksia ei havaittu rotilla eikä kaniineilla,

jotka saivat pelkkää darunaviiria, eikä

hiirillä, jotka saivat samanaikaisesti myös ritonaviiria. Altistustasot olivat ihmisen kliinisellä

suositusannoksella saavutettavaa altistusta pienemmät. Rotalla tehdyissä tutkimuksissa, joissa

arvioitiin pre- ja postnataalista kehitystä, sekä yksinään että yhdessä ritonaviirin

kanssa käytetty

darunaviiri vähensi ohimenevästi poikasten painonnousua ennen vieroitusvaihetta, ja silmien ja

korvien avautuminen viivästyi hieman. Darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmä vähensi niiden

poikasten määrää, joilla todettiin säpsähdysreaktio 15. imetyspäivänä, ja heikensi poikasten

eloonjäämistä imetysvaiheen aikana. Nämä vaikutukset saattoivat johtua siitä, että poikanen altistui

vaikuttavalle aineelle maidon kautta, ja/tai emoon kohdistuvasta toksisuudesta. Darunaviiri yksin tai

yhdessä ritonaviirin

kanssa käytettynä ei vaikuttanut vieroituksen jälkeisiin toimintoihin. Kun

keskenkasvuisille rotille annettiin darunaviiria elinpäiviin

23–26 asti, havaittiin kuolleisuuden

lisääntymistä, johon joillakin eläimillä liittyi

kouristuksia. Plasma-, maksa- ja aivoaltistus oli

vastaavilla annoksilla (mg/kg) huomattavasti korkeampi elinpäivinä 5–11 kuin aikuisilla rotilla.

Elinpäivän 23 jälkeen altistus oli vastaavanlainen kuin aikuisilla

rotilla. Suurempi altistus johtui

todennäköisesti ainakin osittain keskenkasvuisten rottien lääkettä metaboloivien entsyymien

kehittymättömyydestä. Keskenkasvuisilla rotilla ei havaittu lääkkeestä johtuvia kuolemia

darunaviiriannoksella 1 000 mg/kg (kerta-annos) elinpäivänä 26 tai annoksella 500 mg/kg

(toistuvaisannos) elinpäivinä 23–50, ja altistus ja toksisuusprofiili

olivat verrannolliset aikuisilla

rotilla

saatuihin tuloksiin.

Ihmisen veri-aivoesteen ja maksaentsyymien kehittymisnopeuteen liittyvien

epävarmuustekijöiden

vuoksi darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmää ei saa käyttää alle 3-vuotiaille

lapsipotilaille.

Darunaviirin karsinogeenisuutta on tutkittu hiirillä

ja rotilla. Lääkeainetta annettiin 104 viikon ajan

nenä-mahaletkulla hiirille vuorokausiannoksella 150, 450 ja 1 000 mg/kg ja rotille annoksella 50, 150

ja 500 mg/kg. Molempien lajien uroksilla ja naarailla havaittiin annosriippuvaista hepatosellulaaristen

adenoomien ja karsinoomien ilmaantuvuuden lisääntymistä. Urosrotilla havaittiin kilpirauhasen

follikulaarisolujen adenoomia. Darunaviirin antaminen ei aiheuttanut hiirillä tai rotilla muiden hyvän-

tai pahanlaatuisten kasvainten tilastollisesti

merkitsevää ilmaantuvuuden lisääntymistä. Jyrsijöillä

havaittujen hepatosellulaaristen ja kilpirauhasen kasvaimien merkitystä ihmiselle pidetään vähäisenä.

Rotille annetut toistuvat darunaviiriannokset aiheuttivat maksassa mikrosomaalisten entsyymien

induktiota ja lisääntynyttä kilpirauhashormonin

eliminoitumista, mikä rotalla toisin kuin ihmisellä

altistaa kilpirauhaskasvaimille. Suurimmilla testatuilla annoksilla systeeminen darunaviirialtistus

(AUC:n perusteella) oli hiirillä 0,4–0,7-kertainen ja rotilla 0,7–1-kertainen verrattuna ihmisellä

havaittuun altistukseen, kun darunaviiria käytetään suositelluilla hoitoannoksilla.

Kun darunaviiria oli annettu kahden vuoden ajan altistustasolla, joka oli yhtä suuri tai pienempi kuin

ihmisellä todettu altistus, havaittiin muutoksia munuaisissa hiirillä (nefroosi) ja rotilla (krooninen

progressiivinen nefropatia).

Darunaviiri ei ollut mutageeninen tai genotoksinen in vitro- ja in vivo -tutkimussarjassa, johon sisältyi

Amesin bakteerien mutageenisuustesti, ihmisen lymfosyyttien kromosomipoikkeamat ja hiiren in vivo

-mikrotumatesti.

6.

FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1

Apuaineet

Sisäkerros

Laktoosimonohydraatti

Mikrokiteinen selluloosa

Povidoni K30

Krospovidoni

Kolloidinen

vedetön piidioksidi

Ulkokerros

Magnesiumstearaatti

Tabletin päällyste

Darunavir Medical Valley 400 mg kalvopäällysteiset tabletit

Päällyste (oranssi-2), aineosat:

Polyvinyylialkoholi (E1203)

Titaanidioksidi

(E171)

Makrogolit (E1521)

Talkki (E553b)

Paraoranssi (E110)

Darunavir Medical Valley 800 mg kalvopäällysteiset tabletit

Päällyste (punainen), aineosat:

Polyvinyylialkoholi (E1203)

Makrogolit (E1521)

Punainen rautaoksidi (E172)

Talkki (E553b)

Titaanidioksidi

(E171)

6.2

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3

Kestoaika

30 kuukautta

6.4

Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

6.5

Pakkaustyyppi ja pakkauskoko

Pahvipakkauksessa oleva valkoinen, läpinäkymätön HDPE-purkki, jossa on polypropeenista (PP)

valmistettu lapsiturvallinen

kierrekorkki ja induktiosinetöinti,

sekä pakkausseloste.

Pakkauskoot:

Darunavir Medical Valley 400 mg kalvopäällysteiset tabletit

Yksi 60 tabletin purkki.

Darunavir Medical Valley 800 mg kalvopäällysteiset tabletit

Yksi tai kolme 30 tabletin purkkia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6

Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

Ei erityisvaatimuksia.

7.

MYYNTILUVAN HALTIJA

Medical Valley Invest AB

Brädgårdsvägen 28

236 32 Höllviken

Ruotsi

8.

MYYNTILUVAN NUMERO(T)

400 mg (35235)

800 mg (35237)

9.

MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

10.

TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

20.9.2018