BOSENTAN CIPLA 62.5 mg tabletti, kalvopäällysteinen

Suomi - suomi - Fimea (Suomen lääkevirasto)

Osta se nyt

Pakkausseloste Pakkausseloste (PIL)

15-03-2018

Valmisteyhteenveto Valmisteyhteenveto (SPC)

17-07-2018

Aktiivinen ainesosa:
Bosentanum monohydricum
Saatavilla:
Cipla Europe NV
ATC-koodi:
C02KX01
INN (Kansainvälinen yleisnimi):
Bosentanum monohydricum
Annos:
62.5 mg
Lääkemuoto:
tabletti, kalvopäällysteinen
Prescription tyyppi:
Resepti
Terapeuttinen alue:
bosentaani
Tuoteyhteenveto:
Määräämisehto: Valmistetta saa toimittaa ainoastaan keuhkosairauksien, kardiologian, reumatologian tai sisätautien erikoislääkärin tai hänen valvonnassaan sairaalan poliklinikalla tai osastolla toimivan lääkärin määräyksellä.
Valtuutuksen tilan:
Myyntilupa peruuntunut
Myyntiluvan numero:
33212
Valtuutus päivämäärä:
2016-07-14

Lue koko asiakirja

Pakkausseloste: Tietoa käyttäjälle

Bosentan Cipla 62,5 mg kalvopäällysteiset tabletit

Bosentan Cipla 125 mg kalvopäällysteiset tabletit

bosentaani

Lue tämä pakkausseloste huolellisesti ennen kuin aloitat lääkkeen käyttämisen, sillä se sisältää

sinulle tärkeitä tietoja.

Säilytä tämä pakkausseloste. Voit tarvita sitä myöhemmin.

Jos sinulla on kysyttävää, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan

puoleen.

Tämä lääke on määrätty vain sinulle eikä sitä tule antaa muiden käyttöön. Se voi aiheuttaa

haittaa muille, vaikka heillä olisikin samanlaiset oireet kuin sinulla.

Jos havaitset haittavaikutuksia, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan

puoleen. Tämä

koskee myös sellaisia mahdollisia haittavaikutuksia, joita ei ole mainittu tässä

pakkausselosteessa. Ks. kohta 4.

Tässä pakkausselosteessa kerrotaan:

Mitä Bosentan Cipla on ja mihin sitä käytetään

Mitä sinun on tiedettävä, ennen kuin otat Bosentan Cipla -tabletteja

Miten Bosentan Cipla -tabletteja otetaan

Mahdolliset haittavaikutukset

Bosentan Cipla -tablettien säilyttäminen

Pakkauksen sisältö ja muuta tietoa

1.

Mitä Bosentan Cipla on ja mihin sitä käytetään

Bosentan Cipla -tabletit sisältävät bosentaania, joka estää luontaisesti esiintyvän endoteliini-1-

hormonin (ET-1) toimintaa. Kyseinen hormoni supistaa verisuonia. Bosentan Cipla siis laajentaa

verisuonia ja kuuluu lääkeryhmään, jota kutsutaan nimellä ”endoteliinireseptorin

vastavaikuttajat”.

Bosentan Ciplaa käytetään seuraavien tilojen hoitoon:

Keuhkovaltimoiden verenpainetauti (PAH): Keuhkovaltimoiden verenpainetaudissa

keuhkojen verisuonet supistuvat vaikeasti, jolloin verenpaine kohoaa verisuonissa, jotka

kuljettavat verta sydämestä keuhkoihin (keuhkovaltimoissa). Verenpaineen kohoaminen

vähentää hapen siirtymistä keuhkoissa vereen ja vaikeuttaa siten fyysistä aktiivisuutta. Bosentan

Cipla laajentaa keuhkovaltimoita, mikä auttaa sydäntä pumppaamaan verta niiden kautta. Tämä

laskee keuhkoverenpainetta ja helpottaa oireita.

Bosentan Ciplaa käytetään liikuntakyvyn (fyysisen suorituskyvyn) parantamiseen ja oireiden

lievittämiseen keuhkovaltimoiden

verenpainetautia sairastavilla potilailla,

joiden toimintakykyluokka

on III. Toimintakykyluokka kuvaa taudin vakavuutta. Luokassa III fyysinen aktiivisuus on selvästi

rajoittunut. Hoidon on havaittu kohentavan jonkin verran myös toimintakykyluokkaan II kuuluvien

keuhkovaltimoiden

verenpainetautipotilaiden

vointia. Luokassa II fyysinen aktiivisuus on lievästi

rajoittunut. Bosentan Ciplaa voidaan määrätä keuhkovaltimoiden verenpainetaudin hoitoon, kun

potilaan tauti on:

primaarinen (tuntemattomasta syystä johtuva tai suvussa kulkeva);

sklerodermasta johtuva (sklerodermaa kutsutaan myös systeemiseksi skleroosiksi; kyseessä on

tauti, jossa ihoa ja muita elimiä tukevan sidekudoksen kasvu on poikkeavaa);

synnynnäisestä sydänviasta johtuva; tällöin sydämessä on poikkeavia oikovirtausreittejä

(suntteja) ja sydämen ja keuhkojen verenkierto on poikkeavaa.

Sormien ja varpaiden haavaumat aikuispotilailla,

jotka sairastavat skleroderma-nimistä

sairautta. Bosentan Cipla vähentää sormiin ja varpaisiin kehittyvien uusien haavaumien määrää.

Bosentaania, jota Bosentan Cipla sisältää, voidaan joskus käyttää myös muiden kuin tässä

pakkausselosteessa mainittujen sairauksien hoitoon. Kysy neuvoa lääkäriltä, apteekkihenkilökunnalta

tai muulta terveydenhuollon ammattilaiselta tarvittaessa ja noudata aina heiltä saamiasi ohjeita.

2.

Mitä sinun on tiedettävä, ennen kuin otat Bosentan Ciplaa

Älä ota Bosentan Ciplaa

jos olet allerginen bosentaanille tai tämän lääkkeen jollekin

muulle aineelle (lueteltu

kohdassa 6).

jos sinulla on maksasairaus (kysy lääkäriltäsi)

jos olet raskaana tai voit tulla raskaaksi, etkä käytä luotettavaa ehkäisymenetelmää. Katso

kohdat ”Ehkäisy” ja ”Muut lääkevalmisteet ja Bosentan Cipla”

jos saat siklosporiini A -hoitoa (lääkeaine, jota käytetään elinsiirron jälkeen tai psoriaasin

hoitoon)

Jos jokin edellä mainituista kohdista koskee sinua, kerro siitä lääkärille.

Varoitukset ja varotoimet

Keskustele lääkärin tai apteekkihenkilökunnan kanssa ennen kuin otat Bosentan Ciplaa

Kokeet, jotka lääkärisi suorittaa ennen hoitoa

verikoe maksan toiminnan tutkimiseksi

verikoe anemian (matalan hemoglobiiniarvon) tutkimiseksi

raskaustesti, jos olet nainen ja voit tulla raskaaksi.

Joillakin Bosentan Ciplaa käyttäneillä potilailla on todettu poikkeavia maksa-arvoja ja matalia

hemoglobiinipitoisuuksia (anemiaa) verikokeissa.

Hoidon aikana tehtäviä kokeita

Lääkärisi otattaa säännöllisin välein verikokeita Bosentan Cipla -hoidon aikana, joilla seurataan

maksan toimintaa ja hemoglobiinipitoisuutta.

Lue Potilaan tietokortti, jossa kerrotaan näistä kokeista tarkemmin. Kortti löytyy Bosentan

Cipla -lääkepakkauksesta. On tärkeää, että käyt verikokeissa säännöllisesti, kun käytät Bosentan

Ciplaa. Ehdotamme, että kirjoitat tuoreimman verikokeen sekä seuraavan verikokeen päivämäärän

muistiin (kysy lääkäriltä, milloin

on seuraavan kokeen aika) potilaan tietokorttiin, mikä auttaa sinua

muistamaan, milloin on aika käydä verikokeessa.

Verikokeet maksan toiminnan seuraamiseksi

Maksakoe otetaan kerran kuukaudessa koko sen ajan kun käytät Bosentan Ciplaa. Jos annosta

suurennetaan, tehdään ylimääräinen verikoe 2 viikon kuluttua siitä.

Verikokeet anemiaa koskien

Tämä verikoe tehdään kerran kuukaudessa ensimmäisten 4 hoitokuukauden aikana ja sen jälkeen

3 kuukauden välein, sillä Bosentan Ciplaa käyttäville potilaille voi ilmaantua anemiaa.

Jos näiden kokeiden tulokset ovat epänormaaleita, lääkäri saattaa pienentää lääkeannosta tai lopettaa

Bosentan Cipla -hoidon sekä tehdä lisätutkimuksia

syyn selvittämiseksi.

Lapset ja nuoret

Bosentan Ciplaa ei suositella lapsipotilaille,

joilla on systeeminen skleroosi ja meneillään oleva

sormien tai varpaiden haavaumatauti. Bosentan Ciplaa eivät saa käyttää keuhkovaltimoiden

verenpainetautia sairastavat lapset, jotka painavat alle 31 kg. Ks. myös kohta 3, Miten Bosentan Ciplaa

otetaan.

Muut lääkevalmisteet ja Bosentan Cipla

Kerro lääkärille tai apteekkihenkilökunnalle,

jos parhaillaan käytät tai olet äskettäin käyttänyt tai saatat

käyttää muita lääkkeitä, myös lääkkeitä, joita lääkäri ei ole määrännyt. On erityisen tärkeää kertoa

lääkärillesi, jos käytät:

siklosporiini

A:ta (elinsiirron jälkeen ja psoriaasin hoitoon käytettävä lääke), jota ei saa käyttää

yhdessä Bosentan Ciplan kanssa

sirolimuusia tai takrolimuusia (elinsiirtojen

jälkeen käytettäviä lääkkeitä); näiden lääkkeiden

käyttö yhdessä Bosentan Ciplan kanssa ei ole suositeltavaa

glibenklamidia (diabeteslääke), rifampisiinia (tuberkuloosilääke), flukonatsolia (sieni-

infektioiden hoitoon) tai nevirapiinia (HIV-lääke), sillä näiden lääkkeiden käyttö yhdessä

Bosentan Ciplan kanssa ei ole suositeltavaa

muita HIV-lääkkeitä, sillä samanaikainen käyttö Bosentan Ciplan kanssa voi edellyttää

erityisseurantaa

hormonaalisia ehkäisyvalmisteita, sillä ne eivät sovi ainoaksi ehkäisymenetelmäksi Bosentan

Cipla -hoidon aikana. Bosentan Cipla -tablettipakkauksessa on potilaan tietokortti, joka on

luettava huolellisesti. Lääkäri ja/tai gynekologi selvittää, mikä ehkäisymenetelmä sopii sinulle.

Bosentan Cipla ruuan ja juoman kanssa

Bosentan Cipla voidaan ottaa ruoan kanssa tai erikseen.

Raskaus, imetys ja hedelmällisyys

Jos olet raskaana tai imetät, epäilet olevasi raskaana tai jos suunnittelet lapsen hankkimista, kysy

lääkäriltä tai apteekista neuvoa ennen tämän lääkkeen käyttöä.

Hedelmällisessä iässä olevat naiset

Bosentan Ciplaa EI saa käyttää raskauden aikana eikä raskautta suunniteltaessa.

Raskaustestit

Bosentan Cipla voi vaurioittaa sikiötä, jos raskaus on alkanut ennen Bosentan Cipla -hoitoa tai sen

aikana. Jos olet nainen ja voit tulla raskaaksi, lääkäri kehottaa sinua tekemään raskaustestin ennen

Bosentan Cipla -hoidon aloittamista ja säännöllisesti Bosentan Cipla -hoidon aikana.

Ehkäisy

Jos voit tulla raskaaksi, käytä luotettavaa ehkäisymenetelmää Bosentan Cipla -hoidon aikana. Lääkäri

tai gynekologi kertoo luotettavista ehkäisymenetelmistä Bosentan Ciplan käytön aikana. Bosentan

Cipla voi heikentää hormoniehkäisyn (esim. ehkäisytablettien, -ruiskeiden, -implantaattien

tai -laastareiden) tehoa, joten pelkkä hormoniehkäisy ei ole luotettava menetelmä. Jos käytät

hormoniehkäisyä, sinun on käytettävä myös jotain estemenetelmää (esim. naisen kondomi, pessaari,

ehkäisysieni, miehen kondomi). Bosentan Cipla -pakkauksessa on potilaan tietokortti. Täytä kortti ja

ota se mukaasi seuraavalle lääkärikäynnille,

jotta lääkäri/gynekologi

voi arvioida, tarvitsetko

luotettavaa lisäehkäisyä tai onko ehkäisymenetelmää vaihdettava. On suositeltavaa tehdä raskaustesti

joka kuukausi Bosentan Cipla -hoidon aikana, jos olet hedelmällisessä iässä.

Kerro lääkärille heti, jos tulet raskaaksi käyttäessäsi Bosentan Ciplaa tai suunnittelet raskautta

lähitulevaisuudessa.

Imetys

Kerro heti lääkärille, jos imetät. Sinun on syytä lopettaa imetys, jos sinulle määrätään Bosentan

Ciplaa, sillä ei tiedetä, erittyykö tämä lääkeaine rintamaitoon.

Hedelmällisyys

Jos olet mies ja käytät Bosentan Ciplaa, lääke saattaa vähentää siittiöiden määrää. Ei voida sulkea pois

mahdollisuutta,

että tämä saattaa vaikuttaa kykyyn siittää lapsia. Keskustele lääkärin kanssa, jos

sinulla on kysyttävää asiasta.

Ajaminen ja koneiden käyttö

Bosentan Ciplalla ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn eikä koneiden käyttökykyyn.

Bosentan Cipla voi kuitenkin alentaa verenpainetta, ja tämä voi aiheuttaa huimausta ja

vaikuttaa näköön, ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Jos siis Bosentan Ciplan käytön

aikana esiintyy huimausta tai näön hämärtymistä, älä aja äläkä käytä mitään työkaluja tai

koneita.

Lääke voi heikentää kykyä kuljettaa moottoriajoneuvoa tai tehdä tarkkaa keskittymistä vaativia

tehtäviä. On omalla vastuullasi arvioida, pystytkö näihin tehtäviin lääkehoidon aikana. Lääkkeen

vaikutuksia ja haittavaikutuksia on kuvattu muissa kappaleissa. Lue koko pakkausseloste

opastukseksesi. Keskustele lääkärin tai apteekkihenkilökunnan kanssa, jos olet epävarma.

3.

Miten Bosentan Ciplaa otetaan

Bosentan Cipla -hoidon saa aloittaa ja sitä saa valvoa vain lääkäri, jolla on kokemusta

keuhkovaltimoiden

verenpainetaudin tai systeemisen skleroosin hoidosta.

Ota tätä lääkettä juuri siten kuin lääkäri on määrännyt. Tarkista ohjeet lääkäriltä tai apteekista, jos olet

epävarma.

Suositeltu annos:

Aikuiset

Aikuisille

tavallinen aloitusannos on 62,5 mg kahdesti vuorokaudessa (aamuin illoin)

4 ensimmäisten

hoitoviikon ajan. Tämän jälkeen lääkäri yleensä suosittaa annoksen suurentamista niin, että otat

125 mg tabletin kaksi kertaa vuorokaudessa riippuen siitä, miten Bosentan Cipla -lääke on sinussa

vaikuttanut.

Käyttö lapsille ja nuorille

Lasten annossuositus koskee vain keuhkovaltimoiden verenpainetaudin hoitoa. Vähintään 1-vuotiaille

lapsille Bosentan Cipla -hoito yleensä aloitetaan annoksella 2 mg jokaista painokiloa kohti kahdesti

vuorokaudessa (aamuin illoin). Joitakin bosentaaniannoksia ei kuitenkaan voida käyttää, jos lapsi

painaa alle 31 kg. Nämä potilaat tarvitsevat vahvuudeltaan pienemmän bosentaanitabletin. Lääkäri

antaa tarkemmat annosohjeet.

Bosentaania on saatavilla myös dispergoituvina 32 mg:n tabletteina. Ne voivat helpottaa oikean

annostelun toteuttamista lapsilla ja pienipainoisilla potilailla sekä potilailla, joiden on vaikea niellä

kalvopäällysteisiä tabletteja.

Jos sinusta tuntuu, että bosentaanin vaikutus on liian voimakas tai liian heikko, kerro asiasta lääkärille,

jotta voidaan selvittää, onko annostasi syytä muuttaa.

Bosentan Ciplan ottaminen

Lääke otetaan aamulla ja illalla,

ja se niellään veden kanssa. Lääkkeen voi ottaa ilman ruokaa tai ruoan

kanssa.

Jos otat enemmän Bosentan Ciplaa kuin sinun pitäisi

Jos otat useampia tabletteja kuin sinua on neuvottu ottamaan, ota välittömästi yhteyttä lääkäriin.

Jos olet ottanut liian suuren lääkeannoksen tai vaikkapa lapsi on ottanut lääkettä vahingossa, ota aina

yhteyttä lääkäriin, sairaalaan tai Myrkytystietokeskukseen (puh. 09 471 977) riskien arvioimiseksi ja

lisäohjeiden saamiseksi.

Jos unohdat ottaa Bosentan Ciplaa

Jos unohdat ottaa Bosentan Ciplaa, ota annos niin pian kuin muistat ja jatka sitten tablettien ottamista

tavanomaisina aikoina. Älä ota kaksinkertaista annosta korvataksesi unohtamasi tabletit.

Jos lopetat Bosentan Ciplan käytön

Bosentan Cipla -hoidon äkillinen lopettaminen saattaa johtaa oireittesi pahenemiseen. Älä lopeta

Bosentan Cipla -tablettien ottamista, ellei lääkärisi niin määrää. Lääkärisi saattaa kehottaa sinua

pienentämään lääkeannostasi muutaman päivän ajaksi, ennen kuin lopetat lääkkeen ottamisen

kokonaan.

Jos sinulla on kysymyksiä tämän lääkkeen käytöstä, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan

puoleen.

4.

Mahdolliset haittavaikutukset

Kuten kaikki lääkkeet, tämäkin lääke voi aiheuttaa haittavaikutuksia. Kaikki eivät kuitenkaan niitä saa.

Bosentan Ciplan vakavimmat haittavaikutukset ovat:

Maksatoiminnan poikkeavuudet, joita voi esiintyä yli 1 potilaalla kymmenestä

Anemia (veren punasolujen vähyys), jota voi esiintyä enintään 1 potilaalla kymmenestä.

Anemian hoito voi joskus edellyttää verensiirtoja.

Maksa- ja veriarvoja seurataan Bosentan Cipla -hoidon aikana (ks. kohta 2). On tärkeää käydä näissä

kokeissa lääkärin määräämään tapaan.

Maksatoiminnan häiriön merkkejä voivat olla:

pahoinvointi

oksentelu

kuume

vatsakipu

ihon tai silmänvalkuaisten keltaisuus

virtsan tummuus

ihon kutina

poikkeava väsymys tai uupumus

flunssan kaltainen oireyhtymä (nivel- ja lihaskipua ja kuumetta)

Jos huomaat jonkin näistä oireista, kerro siitä heti lääkärille.

Muita haittavaikutuksia:

Hyvin yleiset (voi esiintyä yli 1 potilaalla kymmenestä)

Päänsärky

Turvotus (säärissä ja nilkoissa tai muita nesteen kertymisen oireita)

Yleiset (voi esiintyä enintään 1 potilaalla kymmenestä)

Kuumat aallot tai ihon punoitus

Yliherkkyysreaktiot (mukaan lukien ihotulehdus, kutina ja ihottuma)

Ruokatorven refluksisairaus (mahansisällön nousu ruokatorveen)

Ripuli

Pyörtyminen

Sydämentykytys (nopea tai epäsäännöllinen sydämen syke)

Liian matala verenpaine

Nenän tukkoisuus

Melko harvinaiset (voi esiintyä enintään 1 potilaalla sadasta)

Verihiutaleiden niukkuus (trombosytopenia)

Valkosolujen niukkuus (neutropenia tai leukopenia)

Maksan toiminta kuvaavien veriarvojen nousu ja maksatulehdus, mukaan lukien

maksatulehduksen mahdollinen paheneminen, sekä/tai keltatauti (ihon tai silmänvalkuaisten

muuttumien keltaisiksi)

Harvinaiset (voi esiintyä enintään 1 potilaalla tuhannesta)

Anafylaksia (yleinen yliherkkyysreaktio),

angioödeema (turvotus, jota yleensä on silmien

ympärillä, huulissa, kielessä tai nielussa)

Maksakirroosi (maksan arpeutuminen), maksan vajaatoiminta (maksan toiminnan vakava

häiriö)

Tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin):

Näön hämärtyminen

Haittavaikutukset lapsilla ja nuorilla

Bosentan Cipla -hoitoa saaneilla lapsilla on ilmoitettu samoja haittavaikutuksia kuin aikuisilla.

Haittavaikutuksista ilmoittaminen

Jos havaitset haittavaikutuksia, kerro niistä lääkärille tai apteekkihenkilökunnalle. Tämä koskee myös

sellaisia mahdollisia haittavaikutuksia, joita ei ole mainittu tässä pakkausselosteessa. Voit ilmoittaa

haittavaikutuksista myös suoraan (ks. yhteystiedot alla). Ilmoittamalla haittavaikutuksista voit auttaa

saamaan enemmän tietoa tämän lääkevalmisteen turvallisuudesta.

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

5.

Bosentan Cipla -tablettien säilyttäminen

Ei lasten ulottuville

eikä näkyville.

Älä käytä tätä lääkettä läpipainopakkauksessa ja kotelossa mainitun viimeisen käyttöpäivämäärän

(EXP) jälkeen. Viimeinen käyttöpäivämäärä tarkoittaa kuukauden viimeistä päivää.

Tämä lääke ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Lääkkeitä ei tule heittää viemäriin eikä hävittää talousjätteiden mukana. Kysy käyttämättömien

lääkkeiden hävittämisestä apteekista. Näin menetellen suojelet luontoa.

6.

Pakkauksen sisältö ja muuta tietoa

Mitä Bosentan Cipla sisältää

Vaikuttava aine on bosentaani.

Bosentan Cipla 62,5 mg kalvopäällysteiset tabletit:

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää bosentaanimonohydraattia määrän, joka vastaa 62,5 mg

bosentaania.

Bosentan Cipla 125 mg kalvopäällysteiset tabletit:

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää bosentaanimonohydraattia määrän, joka vastaa 125 mg

bosentaania.

Muut aineet ovat:

Tabletin ydin: maissitärkkelys, natriumtärkkelysglykolaatti

(tyyppi B), povidoni (PVP K-30),

esigelatinoitu maissitärkkelys, glyserolidibehenaatti,

magnesiumstearaatti.

Kalvopäällyste: hypromelloosi, titaanidioksidi (E171), triasetiini, talkki, keltainen rautaoksidi

(E172), punainen rautaoksidi (E172), etyyliselluloosa,

setyylialkoholi, natriumlauryylisulfaatti.

Lääkevalmisteen kuvaus ja pakkauskoko (-koot)

Bosentan Cipla kalvopäällysteiset tabletit:

Bosentan Cipla 62,5 mg kalvopäällysteinen tabletti on kermanvärinen tai vaaleankeltainen, pyöreä,

kaksoiskupera, kalvopäällysteinen tabletti, jossa toisella puolella kaiverrus ”62.5” ja toisella puolella

ei mitään merkintöjä. Halkaisija 6,10 mm ± 0,20 mm.

Bosentan Cipla 125 mg kalvopäällysteinen tabletti on kermanvärinen tai vaaleankeltainen,

pitkänomainen, kaksoiskupera, kalvopäällysteinen tabletti, jossa toisella puolella kaiverrus ”125” ja

toisella puolella ei mitään merkintöjä. Pituus 11,10 ± 0,20 mm ja leveys 5,10 ± 0,20 mm.

PVC/PE/PVDC/alumiini-läpipainopakkaukset,

joissa 14, 56 tai 112 kalvopäällysteistä tablettia.

Yksittäispakattu läpipainopakkaus: PVC/PE/PVDC/alumiini. Pakkauskoko 14 x 1, 56 x 1, 112 x 1

kalvopäällysteistä tablettia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Myyntiluvan haltija ja valmistaja

Myyntiluvan haltija

Cipla (EU) Limited

Dixcart House, Addlestone Road,

Bourne Business Park,

Addlestone Surrey,

KT15 2LE

Iso-Britannia

Valmistaja

CIPLA (EU) Limited,

Dixcart House, Addlestone Road,

Bourne Business Park,

Addlestone Surrey,

KT15 2LE

Iso-Britannia

S&D Pharma CZ, spol. s r. o,

Theodor 28, 273 08 Pchery (Pharmos a. s. facility),

Tshekki

Cipla Europe NV,

De Keyserlei 58-60, Box-19,

2018 Antwerp,

Belgia

Tämä pakkausseloste on tarkistettu viimeksi 31.12.2017

Bipacksedel: Information till användaren

Bosentan Cipla 62,5 mg filmdragerade tabletter

Bosentan Cipla 125 mg filmdragerade tabletter

bosentan

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar använda detta läkemedel. Den innehåller

information som är viktig för dig.

Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till din läkare eller apotekspersonal.

Detta läkemedel har ordinerats enbart åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om

de uppvisar sjukdomstecken som liknar dina.

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4.

I denna bipacksedel finns information om följande :

Vad Bosentan Cipla är och vad det används för

Vad du behöver veta innan du tar Bosentan Cipla

Hur du tar Bosentan Cipla

Eventuella biverkningar

Hur Bosentan Cipla ska förvaras

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1.

Vad Bosentan Cipla är och vad det används för

Bosentan Cipla innehåller bosentan, som blockerar ett naturligt förekommande hormon som kallas

endotelin-1 (ET-1) som gör att blodkärlen blir trånga. Bosentan Cipla medför därför att blodkärlen

vidgas och tillhör en grupp av mediciner som kallas ”endotelinreceptorantagonister”.

Bosentan Cipla används för att behandla:

Pulmonell arteriell hypertension (PAH): PAH är en sjukdom som leder till allvarlig

förträngning av blodkärlen i lungorna. Till följd av detta uppstår ett högt blodtryck i blodkärlen i

lungorna (lungartärerna) som transporterar blodet från hjärtat till lungorna. Detta tryck minskar

den mängd syre som kan komma in i blodet i lungorna, så att fysisk aktivitet blir svårare.

Bosentan Cipla utvidgar lungartärerna och gör det lättare för hjärtat att pumpa blod genom dem.

Därmed sänks blodtrycket och symtomen lättar.

Bosentan Cipla används för att behandla patienter med pulmonell arteriell hypertension (PAH) klass

III för att förbättra arbetsförmåga (förmågan att utföra fysisk aktivitet) och symtom. Klassen visar

sjukdomens svårighetsgrad där klass III innebär att den fysiska aktiviteten är markant begränsad. Klass

II innebär att den fysiska aktiviteten är lätt begränsad. PAH som Bosentan Cipla används för kan vara:

primär (utan identifierad orsak eller ärftlig);

orskad av sklerodermi (även kallad systemisk skleros, en sjukdom med onormal tillväxt av

bindväven som stödjer huden och andra organ);

orsakad av kongenitala (medfödda) hjärtfel där shuntar (onormala förbindelser) ger ett onormalt

blodflöde genom hjärta och lungor.

Digitala sår (sår på fingrar och tår) hos vuxna patienter med ett tillstånd som kallas sklerodermi.

Bosentan Cipla minskar antalet nya sår på fingrar och tår som uppkommer.

Bosentan som finns i Bosentan Cipla kan också vara godkänd för att behandla andra sjukdomar som

inte nämns i denna produktinformation. Fråga läkare, apotek eller annan hälsovårdspersonal om du har

ytterligare frågor och följ alltid deras instruktion.

2.

Vad du behöver veta innan du tar Bosentan Cipla

Ta inte Bosentan Cipla:

om du är allergisk mot bosentan eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i

avsnitt 6)

om du har leverproblem (fråga din läkare)

om du är gravid, eller kan bli gravid på grund av att du inte använder tillförlitliga

preventivmetoder. Läs informationen under ”Preventivmedel” och ”Andra läkemedel och

Bosentan Cipla”

om du tar ciklosporin A (ett läkemedel som används efter en transplantation eller för att

behandla psoriasis)

Om något av detta gäller dig, tala med din läkare.

Varningar och försiktighet

Tala med din läkare eller apotekspersonal innan du tar Bosentan Cipla

Kontroller som din läkare kommer att göra innan behandlingen

blodprov för att kontrollera leverfunktionen

blodprov för att kontrollera anemi (blodbrist, lågt hemoglobin)

graviditetstest, om du är en kvinna i barnafödande ålder

En del patienter som använt Bosentan Cipla har fått onormala leverfunktionsprover och anemi (lågt

hemoglobin).

Kontroller som din läkare kommer att göra under behandlingen

Din läkare kommer att ordna regelbundna blodprover för att kontrollera förändringar i leverfunktionen

och hemoglobinnivån

under behandlingen med Bosentan Cipla.

För alla dessa tester se också patientkortet (i förpackningen med Bosentan Cipla tabletter). Det är

viktigt att dessa regelbundna blodprover tas under hela den tid som du tar Bosentan Cipla. Vi föreslår

att du skriver upp datum för senaste prov och även nästa prov (fråga din läkare om datum) på

patientkortet, som en hjälp att komma ihåg när nästa prov ska tas.

Blodprover för leverfunktion

Dessa kommer att tas en gång i månaden under hela behandlingen med Bosentan Cipla. Efter en

ökning av dosen kommer ett extra prov att tas efter 2 veckor.

Blodprov för anemi (blodbrist)

Detta kommer att göras en gång i månaden under de första 4 månadernas behandling och därefter en

gång var 3:e månad, eftersom patienter som tar Bosentan Cipla kan få anemi.

Om resultaten är onormala, kan din läkare besluta att minska dosen eller sluta med behandlingen med

Bosentan Cipla och göra ytterligare undersökningar för att undersöka orsaken.

Barn och ungdomar

Bosentan Cipla rekommenderas inte till barn med systemisk skleros och pågående sjukdom med med

digitala sår. Bosentan Cipla ska inte heller ges till barn med pulmonell arteriell hypertension som har

en kroppsvikt under 31 kg. Se även avsnitt 3. Hur du tar Bosentan Cipla.

Andra läkemedel och Bosentan Cipla

Tala om för din läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan komma att ta andra

läkemedel, även receptfria sådana. Det är särskilt viktigt att du berättar för din läkare om du tar:

ciklosporin A (en medicin som används efter transplantationer och för att behandla psoriasis),

som inte ska användas tillsammans med Bosentan Cipla.

sirolimus eller takrolimus, som är läkemedel som används efter transplantationer, eftersom dessa

inte rekommenderas att användas tillsammans med Bosentan Cipla

glibenklamid

(mot diabetes), rifampicin (för att behandla tuberkulos) eller flukonazol (för att

behandla svampinfektioner), nevirapin (för behandling av HIV) eftersom dessa mediciner inte

rekommenderas att användas tillsammans med Bosentan Cipla

andra mediciner för behandling av HIV-infektion som kan behöva kontrolleras speciellt om de

används tillsammans med Bosentan Cipla

hormonella preventivmedel, vilka inte är effektiva som enda preventivmetod när du tar Bosentan

Cipla. Inuti din Bosentan Ciplaförpackning finns ett patientkort för patienter som du ska läsa

noggrant. Din läkare och/eller gynekolog kommer att fastställa vilka preventivmedel som är

lämpliga för dig.

Bosentan Cipla med mat

Bosentan Cipla kan tas med eller utan mat.

Graviditet, amning och fertilitet

Om du är gravid eller ammar, tror att du kan vara gravid eller planerar att skaffa barn, rådfråga läkare

eller apotekspersonal innan du använder detta läkemedel.

Kvinnor i fertil ålder

Ta INTE Bosentan Cipla om du är gravid eller planerar att bli gravid.

Graviditetstest

Bosentan Cipla kan skada ofödda barn som avlats före eller under behandlingen. Om du är kvinna och

kan bli gravid kommer din läkare att be dig genomgå ett graviditetstest innan du börjar ta Bosentan

Cipla, och regelbundet under den tid som du tar Bosentan Cipla.

Preventivmedel

Om det är möjligt att du kan bli gravid ska du använda en säker preventivmedelsmetod när du tar

Bosentan Cipla. Din läkare eller gynekolog kan ge dig råd om tillförlitliga preventivmetoder medan du

använder Bosentan Cipla. Eftersom Bosentan Cipla kan göra hormonella preventivmedel (t.ex. orala,

injicerbara, implanterbara eller p-plåster) ineffektiva är detta ensamt ingen säker metod. Därför måste

du, om du använder hormonella preventivmedel, också använda en barriärmetod (t.ex. kondom för

kvinnor, pessar, p-kudde eller så måste din partner också använda kondom). Inuti din Bosentan Cipla-

förpackning finns ett patientkort. Du ska fylla i detta kort och ta med dig det till din läkare vid ditt

nästa besök så att din läkare eller gynekolog kan utvärdera om du behöver ytterligare eller alternativa

tillförlitliga preventivmetoder. Graviditetstest rekommenderas varje månad medan du tar Bosentan

Cipla om du är i fertil ålder.

Tala omedelbart om för din läkare om du blir gravid under behandlingen med Bosentan Cipla eller om

du planerar att bli gravid inom den närmaste tiden.

Amning

Tala omedelbart om för din läkare om du ammar. Du rekommenderas upphöra med amningen om

du får Bosentan Cipla förskrivet till dig. Det är nämligen inte känt om denna medicin förs vidare till

bröstmjölken.

Fertilitet

Om du är man och använder Bosentan Cipla är det möjligt att läkemedlet kan minska antalet spermier.

Det kan inte uteslutas att detta kan påverka din förmåga att få barn. Prata med din läkare om du har

några frågor eller känner oro angående detta.

Körförmåga och användning av maskiner

Bosentan Cipla har ingen eller försumbar inverkan på körförmågan och förmågan att använda

maskiner. Bosentan Cipla kan dock framkalla hypotoni (lågt blodtryck) vilket kan få dig att känna dig

yr, påverka din syn och därför påverka din förmåga att köra bil och använda maskiner. Om du känner

dig yr eller om din syn är suddig när du tar Bosentan Cipla skall du därför inte köra bil eller hantera

verktyg eller maskiner.

Du är själv ansvarig för att bedöma om du är i kondition att framföra motorfordon eller utföra arbeten

som kräver skärpt uppmärksamhet. En av faktorerna som kan påverka din förmåga i dessa avseenden

är användning av läkemedel på grund av deras effekter och/eller biverkningar. Beskrivning av dessa

effekter och biverkningar finns i andra avsnitt. Läs därför all information i denna bipacksedel för

vägledning. Diskutera med din läkare eller apotekspersonal om du är osäker.

3.

Hur du tar Bosentan Cipla

Behandling med Bosentan Cipla ska endast påbörjas och följas upp av en läkare som har erfarenhet av

behandling av PAH eller systemisk skleros.

Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens anvisningar. Rådfråga läkare eller apotekspersonal om du är

osäker.

Rekommenderad dos:

Vuxna

Behandlingen påbörjas vanligen med 62,5 mg två gånger dagligen (morgon och kväll) under de första

4 veckorna. Därefter kommer din läkare vanligen att förskriva en 125 mg tablett två gånger dagligen,

beroende på hur du reagerar på Bosentan Cipla.

Användning för barn och ungdomar

Dosen som rekommenderas för barn gäller endast för PAH. Hos barn som är 1 år och äldre påbörjas

behandlingen med Bosentan Cipla vanligen med 2 mg/kg kroppsvikt två gånger dagligen (morgon och

kväll). Vissa doser av bosentan kan dock inte ges till barn med en kroppsvikt under 31 kg. Läkaren

talar om för dig hur du ska dosera.

Uppmärksamma att bosentan också finns som dispergerbar 32 mg tablett vilket kan underlätta rätt

dosering för barn och patienter med låg kroppsvikt eller patienter som har svårigheter att svälja

filmdragerade tabletter.

Om du har intrycket att effekten av bosentan är för stark eller för svag, tala med din läkare eftersom

din dos då kan behöva ändras.

Hur du tar Bosentan Cipla

Tabletterna ska tas två gånger dagligen (morgon och kväll), ska sväljas med vatten och kan tas med

eller utan mat.

Om du har tagit för stor mängd av Bosentan Cipla

Om du tar mer tabletter än vad du fått anvisningar om att ta ska du omedelbart kontakta din läkare.

Om du fått i dig för stor mängd läkemedel eller om t.ex. ett barn fått i sig läkemedlet av misstag

kontakta läkare, sjukhus eller Giftinformationscentralen (tel. 09 471 977) för bedömning av risken

samt rådgivning.

Om du har glömt att ta Bosentan Cipla

Om du har glömt att ta Bosentan Cipla tar du en dos så snart du kommer på det. Fortsätt sedan att ta

dina tabletter vid de vanliga tiderna. Ta inte dubbel dos för att kompensera för glömda tabletter.

Om du slutar att ta Bosentan Cipla

Om du plötsligt upphör med din Bosentan Cipla-behandling kan symptomen förvärras. Sluta inte med

Bosentan Cipla om det inte sker på din läkares anvisning. Läkaren kan instruera dig att minska dosen

under några dagar innan du slutar helt.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel, kontakta läkare eller apotekspersonal.

4.

Eventuella biverkningar

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få

dem.

De mest allvarliga biverkningarna med Bosentan Cipla är

Onormal leverfunktion, kan förekomma hos fler än 1 av 10 användare

Anemi (lågt blodvärde), kan förekomma hos upp till 1 av 10 användare. Anemi kan ibland kräva

blodtransfusioner.

Dina lever- och blodvärden kommer att följas upp under din behandling med Bosentan Cipla

(se avsnitt 2). Det är viktigt att du tar dessa prover såsom din läkare ordinerat.

Symtom som tyder på att din lever inte fungerar normalt inbegriper:

illamående (känner behov av att kräkas)

kräkningar

feber

ont i magen

gulsot (gulfärgning av huden eller ögonvitor)

mörkfärgad urin

hudklåda

håglöshet eller trötthet (ovanlig trötthet eller utmatning)

influensaliknande symtom (muskel och ledvärk med feber)

Tala omedelbart om för din läkare om du upplever någon av dessa biverkningar.

Andra biverkningar:

Mycket vanliga (kan förekomma hos fler än 1 av 10 användare):

Huvudvärk

Ödem (svullnad i benen och anklar eller andra symtom på vätskeansamling)

Vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 10 användare):

Plötslig ansiktsrodnad eller hudrodnad

Överkänslighetsreaktioner (med hudinflammation,

klåda och utslag)

Gastroesofageal refluxsjukdom (sura uppstötningar)

Diarré

Kortvarig medvetandeförlust (svimning)

Hjärtklappning (snabba eller oregelbundna hjärtslag)

Lågt blodtryck

Nästäppa

Mindre vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 100 användare):

Trombocytopeni (brist på blodplättar)

Neutropeni/leukopeni (lågt antal vita blodkroppar)

Förhöjda leverenzymvärden med hepatit (inflammation i levern) inklusive eventuell försämring

av underliggande hepatit och/eller gulsot (gulfärgning i hud eller ögonvitor).

Sällsynta (kan förekomma hos upp till 1 av 1 000 användare):

Anafylaktiska reaktioner (allmän allergisk reaktion), angioödem (svullnad, vanligen runt

ögonen, läpparna, tungan eller halsen)

Cirrhos (ärrbildning) i levern, leversvikt (allvarlig störning i leverfunktionen)

Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data):

Dimsyn

Biverkningar hos barn och ungdomar

Barn som behandlats med Bosentan Cipla har samma inrapporterade biverkningar som vuxna.

Rapportering av biverkningar

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även biverkningar som inte

nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar direkt (se detaljer nedan). Genom

att rapportera biverkningar kan du bidra till att öka informationen om läkemedels säkerhet.

webbplats: www.fimea.fi

Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea

Biverkningsregistret

PB 55

00034 FIMEA

5.

Hur Bosentan Cipla ska förvaras

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Används före utgångsdatum som anges på blister och kartong efter ”EXP”.Utgångsdatumet är den

sista dagen i angiven månad.

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Läkemedel ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man

kastar läkemedel som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Innehållsdeklaration

Den aktiva substansen är bosentan.

Bosentan Cipla 62,5 mg filmdragerade tabletter:

Varje filmdragerad tablett innehåller bosentanmonohydrat motsvarande 62,5 mg bosentan.

Bosentan Cipla 125 mg filmdragerade tabletter:

Varje filmdragerad tablett innehåller bosentanmonohydrat motsvarande 125 mg bosentan.

Övriga innehållsämnen är:

Tablettkärna: majsstärkelse, natriumstärkelseglykolat (typ B), povidon (PVP K-30)

pregelatiniserad majsstärkelse, glyceroldibehenat, magnesiumstearat.

Filmdragering: hypromellos, titandioxid (E171), triacetin, talk, gul järnoxid (E172), röd

järnoxid (E172), etylcellulosa, cetylalkohol, natriumlaurilsulfat

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

Bosentan Cipla filmdragerade tabletter:

Bosentan Cipla 62,5 mg filmdragerade tabletter är gräddvita till svagt gula i färgen, cirkulära

bikonvexa, filmdragerade tabletter, präglade med ”62.5” på ena sidan och släta på den andra sidan.

Diameter 6,10 mm ± 0,20 mm.

Bosentan Cipla 125 mg filmdragerade tabletter är gräddvita till svagt gula i färgen, avlånga,

bikonvexa, filmdragerade tabletter präglade med ”125” på ena sidan och släta på den andra sidan.

Längd 11,10 ±0,20 mm och bredd 5,10 ± 0,20 mm.

PVC/PE/PVDC/aluminium-blister. Blisterförpackningar om 14, 56 och 112 filmdragerade tabletter

Perforerat endosblister: PVC/PE/PVDC/aluminium. Förpackningsstorlek 14 x 1, 56 x 1, 112 x 1

filmdragerade tabletter

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Innehavare av godkännande för försäljning och tillverkare

Innehavare av godkännande för försäljning

Cipla (EU) Limited,

Dixcart House, Addlestone Road,

Bourne Business Park,

Addlestone Surrey,

KT15 2LE

Storbritannien

Tillverkare

CIPLA (EU) Limited,

Dixcart House, Addlestone Road,

Bourne Business Park,

Addlestone Surrey,

KT15 2LE

Storbritannien

S&D Pharma CZ, spol. s r. o,

Theodor 28, 273 08 Pchery (Pharmos a. s. facility),

Tjeckien

Cipla Europe NV,

De Keyserlei 58-60, Box-19,

2018 Antwerp,

Belgien

Denna bipacksedel ändrades senast 31.12.2017

Lue koko asiakirja

VALMISTEYHTEENVETO

1.

LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Bosentan Cipla 62,5 mg kalvopäällysteiset tabletit

Bosentan Cipla 125 mg kalvopäällysteiset tabletit

2.

VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Bosentan Cipla 62,5 mg kalvopäällysteiset tabletit

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää bosentaanimonohydraattia määrän, joka vastaa 62,5 mg

bosentaania

Bosentan Cipla 125 mg kalvopäällysteiset tabletit

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää bosentaanimonohydraatti määrän, joka vastaa 125 mg

bosentaania

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.

LÄÄKEMUOTO

Tabletti, kalvopäällysteinen.

Bosentan Cipla 62,5 mg kalvopäällysteinen tabletti on kermanvärinen tai vaaleankeltainen, pyöreä,

kaksoiskupera, kalvopäällysteinen tabletti, jossa toisella puolella kaiverrus ”62.5” ja toisella puolella

ei mitään merkintöjä. Halkaisija 6,10 mm ± 0,20 mm.

Bosentan Cipla 125 mg kalvopäällysteinen tabletti on kermanvärinen tai vaaleankeltainen,

pitkänomainen, kaksoiskupera, kalvopäällysteinen tabletti, jossa toisella puolella kaiverrus ”125” ja

toisella puolella ei mitään merkintöjä. Pituus 11,10 ± 0,20 mm ja leveys 5,10 ± 0,20 mm.

4.

KLIINISET TIEDOT

4.1

Käyttöaiheet

Bosentan Cipla on tarkoitettu WHO:n toimintakykyluokkaan III kuuluvien potilaiden

keuhkovaltimoiden

verenpainetaudin (pulmonary arterial hypertension, PAH) hoitoon fyysisen

suorituskyvyn parantamiseksi ja oireiden lievittämiseksi. Teho on osoitettu:

primaarissa (idiopaattisessa ja perinnöllisessä) keuhkovaltimoiden verenpainetaudissa

sklerodermasta aiheutuneessa sekundaarisessa keuhkovaltimoiden verenpainetaudissa, johon ei

liity merkitsevää interstitiaalista keuhkosairautta

synnynnäiseen sentraaliseen oikovirtaukseen ja Eisenmengerin oireyhtymään liittyvän

keuhkovaltimoiden

verenpainetaudin hoidossa.

Myös WHO:n toimintakykyluokkaan II kuuluvien keuhkovaltimoiden

verenpainetautia sairastavien

potilaiden tilassa on havaittu hieman paranemista (ks. kohta 5.1).

Bosentan Cipla on tarkoitettu myös vähentämään sormiin kehittyvien uusien haavaumien määrää

potilailla, joilla on systeeminen skleroosi ja parhaillaan käynnissä oleva sormien haavaumatauti (ks.

kohta 5.1).

4.2

Annostus ja antotapa

Annostus

Keuhkovaltimoiden verenpainetauti

Hoidon saa aloittaa vain keuhkovaltimoiden

verenpainetaudin hoitoon perehtynyt lääkäri, ja se tulee

toteuttaa tällaisen lääkärin seurannassa.

Aikuiset

Aikuispotilailla Bosentan Cipla -hoito aloitetaan 62,5 mg:n annoksella kaksi kertaa vuorokaudessa

neljän viikon ajan, minkä jälkeen annos suurennetaan ylläpitoannokseen 125 mg kaksi kertaa

vuorokaudessa. Samaa suositusta noudatetaan, jos Bosentan Cipla -hoito aloitetaan uudelleen

hoitotauon jälkeen (ks. kohta 4.4).

Pediatriset potilaat

Pediatrisista tutkimuksista saadut farmakokineettiset tiedot osoittavat, että bosentaanin pitoisuus 1–15-

vuotiaiden PAH-lapsipotilaiden plasmassa oli keskimäärin pienempi kuin aikuispotilailla

ja että

pitoisuus ei suurene, vaikka bosentaanin annosta suurennetaan yli annoksen 2 mg/kg tai annosväliä

tihennetään kahdesti vuorokaudessa tapahtuvasta annosta kolmeen kertaan vuorokaudessa (ks.

kohta 5.2). Annoksen suurentamisella tai annosvälin tihentämisellä ei todennäköisesti saavuteta

kliinistä lisähyötyä.

Näiden farmakokineettisten tulosten perusteella vähintään 1-vuotiaiden PAH-lapsipotilaiden

suositeltava aloitus- ja ylläpitoannos on 2 mg/kg aamuin illoin.

Bosentaanin hyötyä ei ole osoitettu tavanomaisessa hoidossa vastasyntyneillä, joilla on vastasyntyneen

persistoiva pulmonaalihypertensio (PPHN). Ei voida antaa suosituksia annostuksesta (ks. kohdat 5.1 ja

5.2).

Bosentaaniannos 2 mg/kg ei ole mahdollinen näillä lääkevalmisteilla,

jos lapsi painaa alle 31 kg.

Nämä potilaat tarvitsevat vahvuudeltaan pienemmän bosentaanitabletin.

Menettely keuhkovaltimoiden verenpainetaudin kliinisen pahenemisen yhteydessä

Jos potilaan kliininen tila huononee (esim. jos 6 minuutin kävelytestissä kävelty matka lyhenee

vähintään 10 % ennen hoidon aloittamista mitattuun tulokseen nähden), vaikka bosentaanihoitoa olisi

annettu vähintään 8 viikkoa (tavoiteannoksella vähintään 4 viikkoa), on harkittava muita

hoitovaihtoehtoja. Osa potilaista, joille ei ilmaannu vastetta 8 viikon bosentaanihoidon jälkeen,

saattavat kuitenkin saada positiivisen vasteen 4–8 viikon jatkohoidon jälkeen.

Mikäli kyseessä on bosentaanihoidosta huolimatta tapahtunut, myöhäinen (useita kuukausia kestäneen

hoidon jälkeen tapahtuva) potilaan kliinisen tilan huononeminen, hoito on arvioitava uudelleen.

Annoksen nostaminen tasolle 250 mg kaksi kertaa vuorokaudessa voi joillakin

potilailla parantaa

suorituskykyä hieman, vaikka annostuksella 125 mg kaksi kertaa vuorokaudessa ei olisi saatu riittävää

vastetta. On syytä arvioida tarkoin hyödyt ja riskit ja ottaa huomioon, että maksatoksisuus on

annosriippuvaista (ks. kohdat 4.4 ja 5.1).

Hoidon lopettaminen

Kokemukset bosentaanihoidon äkillisestä lopettamisesta keuhkovaltimoiden

verenpainetautipotilailla

ovat vähäisiä. Merkkejä äkillisestä rebound-ilmiöstä ei ole havaittu. Annostuksen pienentämistä

vähitellen (puolittamalla annos 3–7 päiväksi) on kuitenkin syytä harkita, jotta mahdollisen rebound-

ilmiön haitallinen vaikutus kliiniseen tilaan vältettäisiin. Tehostettua seurantaa suositellaan

lopettamisvaiheen aikana.

Jos bosentaani päätetään lopettaa, se on tehtävä vähitellen samalla kun toinen hoito aloitetaan.

Systeeminen skleroosi, johon liittyy parhaillaan käynnissä oleva sormien ja varpaiden haavaumatauti

Hoidon saa aloittaa vain systeemisen skleroosin hoitoon perehtynyt lääkäri, ja se tulee toteuttaa

tällaisen lääkärin seurannassa.

Aikuiset

Bosentan Cipla -hoito aloitetaan annoksella 62,5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa neljän viikon ajan,

minkä jälkeen se suurennetaan ylläpitoannokseen 125 mg kaksi kertaa vuorokaudessa. Samaa

suositusta noudatetaan, jos Bosentan Cipla -hoito aloitetaan uudelleen hoitotauon jälkeen (ks.

kohta 4.4).

Kontrolloidusta kliinisestä tutkimuksesta saatu kokemus valmisteen käytöstä tähän käyttöaiheeseen

rajoittuu kuuteen kuukauteen (ks. kohta 5.1).

Potilaan hoitovastetta ja tarvetta hoidon jatkamiseen on arvioitava säännöllisesti uudelleen. Hoidon

hyödyt ja riskit on arvioitava huolellisesti, ja tällöin on otettava huomioon bosentaanin

maksatoksisuus (ks. kohdat 4.4 ja 4.8).

Pediatriset potilaat

Tietoja valmisteen käytön tehosta ja turvallisuudesta alle 18-vuotiaille

potilaille ei ole.

Farmakokineettisiä tietoja bosentaanista tätä tautia sairastavilla nuorilla lapsilla ei ole.

Erityisryhmät

Maksan vajaatoiminta

Bosentaani on vasta-aiheinen, jos potilaalla on keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta (ks.

kohdat 4.3, 4.4 ja 5.2). Lievää maksan vajaatoimintaa (Child–Pugh-luokka A) sairastavien potilaiden

annosta ei tarvitse muuttaa (ks. kohta 5.2).

Munuaisten vajaatoiminta

Munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annosta ei tarvitse muuttaa. Dialyysihoitoa

saavien

potilaiden annosta ei tarvitse muuttaa (ks. kohta 5.2).

Iäkkäät

Yli 65-vuotiaille potilaille annosta ei tarvitse muuttaa.

Antotapa

Tabletit otetaan suun kautta aamuisin ja iltaisin, joko ruoan kanssa tai ilman. Kalvopäällysteiset

tabletit niellään veden kanssa.

4.3

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille

Keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta, eli Child–Pugh-luokka B tai C (ks. kohta 5.2)

Maksan aminotransferaasien eli aspartaattiaminotransferaasin (ASAT) ja/tai

alaniiniaminotransferaasin (ALAT) lähtöarvot ovat yli kolminkertaiset viitearvojen ylärajaan

nähden (ks. kohta 4.4)

Siklosporiini A:n samanaikainen käyttö (ks. kohta 4.5)

Raskaus (ks. kohdat 4.4 ja 4.6)

Hedelmällisessä iässä olevat naiset, jotka eivät käytä luotettavaa ehkäisymenetelmää (ks.

kohdat 4.4, 4.5 ja 4.6)

4.4

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Bosentaanin tehoa vaikeaa keuhkovaltimoiden verenpainetautia sairastaville potilaille ei ole osoitettu.

Siirtymistä taudin vaikeassa vaiheessa suositeltavaan hoitoon (esim. epoprostenolihoito)

on harkittava,

mikäli potilaan kliininen

tila huononee (ks. kohta 4.2).

Bosentaanin hyöty/riski-suhdetta ei ole määritelty WHO:n toimintakykyluokkaan I kuuluvien

keuhkovaltimoiden

verenpainetautia sairastavien potilaiden osalta.

Bosentaani tulee aloittaa ainoastaan, mikäli systeeminen systolinen verenpaine on yli 85 mmHg.

Bosentaanin ei ole havaittu edistävän potilaalla parhaillaan esiintyvien sormien ja varpaiden

haavaumien paranemista.

Maksan toiminta

Bosentaanin käyttöön liittyvä maksan aminotransferaasiarvojen eli aspartaattiaminotransferaasin

(ASAT) ja/tai alaniiniaminotransferaasin (ALAT) nousu on annosriippuvaista. Maksaentsyymiarvojen

muutoksia esiintyy tyypillisesti

ensimmäisten 26 hoitoviikon

aikana, mutta niitä voi esiintyä myös

myöhemmin hoidon aikana (ks. kohta 4.8). Kohonneet arvot saattavat osittain johtua sappisuolojen

eliminaatioon maksasoluista kohdistuvasta kilpailevasta estosta, mutta maksan toimintahäiriöiden

esiintymiseen vaikuttanevat osaltaan myös muut mekanismit, joita ei täysin tunneta. Bosentaanin

kertymistä maksasoluihin ja siitä johtuvaa solujen hajoamista ja mahdollista vaikeaa maksavauriota tai

immunologisia mekanismeja ei voida sulkea pois. Maksan toimintahäiriön

riski saattaa lisääntyä

myös, jos sappisuolojen poistopumppua estäviä lääkeaineita, kuten rifampisiinia,

glibenklamidia

siklosporiini

A:ta (ks. kohdat 4.3 ja 4.5), annetaan samanaikaisesti bosentaanin kanssa, mutta tähän

liittyvät tiedot ovat vähäisiä.

Maksan aminotransferaasipitoisuudet on mitattava ennen hoidon aloittamista, sitten

kuukauden välein bosentaanihoidon ajan. Maksan aminotransferaasipitoisuudet on mitattava

myös 2 viikkoa mahdollisen annoksen suurentamisen jälkeen.

Suositukset kohonneiden ALAT/ASAT-pitoisuuksien varalta

ALAT/ASAT-pitoisuudet

Hoito- ja seurantasuositukset

> 3 ja ≤ 5 × ULN

Tulos on varmistettava toisella maksakokeella. Jos tulos

varmistuu, on potilaskohtaisesti päätettävä, jatketaanko

bosentaanihoitoa, kenties pienennetyllä annoksella, vai

lopetetaanko Bosentan Ciplan anto (ks. kohta 4.2).

Aminotransferaasipitoisuuksia on seurattava edelleen vähintään

kahden viikon välein. Mikäli aminotransferaasiarvot palautuvat

hoitoa edeltävälle tasolle, on harkittava Bosentan Ciplan

jatkamista tai uudelleenaloittamista seuraavassa kuvattujen

ehtojen mukaan.

> 5 ja ≤ 8 × ULN

Tulos on varmistettava toisella maksakokeella. Jos tulos

varmistuu, hoito on lopetettava ja aminotransferaasipitoisuuksia

on seurattava vähintään kahden viikon välein. Mikäli

aminotransferaasiarvot palautuvat hoitoa edeltävälle tasolle, on

harkittava Bosentan Cipla -hoidon uudelleenaloittamista

seuraavassa kuvattujen ehtojen mukaan.

> 8 × ULN

Hoito on lopetettava eikä Bosentan Cipla -hoidon aloittamista

uudelleen tule harkita.

Mikäli ilmenee maksavaurioon liittyviä kliinisiä oireita, kuten pahoinvointia, oksentelua,

kuumetta, vatsakipua, keltaisuutta, epätavallista letargiaa tai väsymystä, flunssan kaltaisia oireita

(nivelkipua, lihassärkyä, kuumetta), hoito on lopetettava eikä Bosentan Cipla -hoidon

aloittamista uudelleen tule harkita.

Hoidon aloittaminen uudelleen

Bosentan Cipla -hoidon aloittamista uudelleen voidaan harkita ainoastaan, mikäli Bosentan Cipla

-hoidosta mahdollisesti saatava hyöty on suurempi kuin siitä mahdollisesti aiheutuvat riskit ja mikäli

maksan aminotransferaasiarvot ovat hoitoa edeltävällä tasolla. On suositeltavaa kääntyä

maksatautien hoitoon perehtyneen erikoislääkärin puoleen. Hoidon aloittamisessa uudelleen on

noudatettava kohdassa 4.2 esitettyjä yksityiskohtaisia ohjeita. Aminotransferaasiarvot on tällöin

tarkistettava 3 päivän kuluessa hoidon aloittamisesta uudelleen ja jälleen 2 viikon kuluttua ja

sen jälkeen edellä mainittujen suositusten mukaisesti.

ULN = Upper Limit of Normal (viitearvojen yläraja)

Hemoglobiinipitoisuus

Bosentaanihoitoon on liittynyt annosriippuvaista hemoglobiinipitoisuuden

pienenemistä (ks.

kohta 4.8). Lumelääkekontrolloiduissa tutkimuksissa bosentaaniin liittyvä hemoglobiinipitoisuuden

pieneneminen ei jatkunut hoidon edetessä, vaan pitoisuus vakiintui ensimmäisten 4–12 hoitoviikon

jälkeen. Hemoglobiiniarvot

suositellaan tarkistettavaksi ennen hoidon aloitusta, kuukausittain

ensimmäisten neljän hoitokuukauden aikana ja sen jälkeen neljännesvuosittain. Mikäli kliinisesti

merkitsevää hemoglobiinipitoisuuden

laskua ilmenee, tilanne on arvioitava uudelleen ja

lisätutkimuksia on tehtävä syyn ja mahdollisen erityishoidon tarpeen määrittämiseksi. Valmisteen

markkinoille

tulon jälkeisessä käytössä on ilmoitettu punasolusiirtoja

vaatinutta anemiaa (ks.

kohta 4.8).

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi

Bosentan Cipla voi estää hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden tehon. Kun otetaan huomioon, että

keuhkovaltimoiden

verenpainetauti voi pahentua raskauden aikana ja että eläimillä on havaittu

teratogeenisuutta:

Bosentan Cipla -hoitoa ei saa aloittaa naisille, jotka voivat tulla raskaaksi, ellei nainen käytä

luotettavaa ehkäisyä ja ellei hoitoa edeltävän raskaustestin tulos ole negatiivinen

Hormonaalisia ehkäisyvalmisteita ei saa käyttää ainoana ehkäisymenetelmänä Bosentan Cipla

-hoidon aikana.

On suositeltavaa tehdä raskaustesti kerran kuukaudessa hoidon aikana, jotta mahdollinen

raskaus todetaan varhain

Lisätietoa, ks. kohdat 4.5 ja 4.6.

Keuhkolaskimoiden okklusiivinen sairaus (pulmonary veno-occlusive disease)

Verisuonia laajentavien aineiden (pääasiassa prostasykliinien) käytön yhteydessä on raportoitu

keuhkopöhöä potilailla, joilla on keuhkolaskimoiden

okklusiivinen

sairaus. Tämän vuoksi

keuhkolaskimoiden

okklusiivisen

sairauden mahdollisuus on otettava huomioon, jos PAH-potilaalla

on Bosentan Ciplan käytön yhteydessä keuhkopöhön oireita. Markkinoille tulon jälkeisessä

haittavaikutusseurannassa keuhkopöhöä on raportoitu harvoin potilailla,

joilla on epäilty olevan

keuhkolaskimoiden

okklusiivinen sairaus ja jotka ovat käyttäneet Bosentan Ciplaa.

Keuhkovaltimoiden verenpainetautia sairastavat potilaat, joilla on samanaikainen vasemman kammion

vajaatoiminta

Keuhkoverenpainetaudin lisäksi vasemman kammion vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei ole tehty

erityisiä tutkimuksia. Lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa (AC-052-301/302 [ENABLE 1 & 2])

kuitenkin hoidettiin keskimäärin 1,5 vuoden ajan 1 611 potilasta (804 sai bosentaania ja 807

lumelääkettä), joilla oli vaikea krooninen sydämen vajaatoiminta (chronic heart failure, CHF).

Kroonisesta sydämen vajaatoiminnasta johtuvien sairaalahoitojaksojen ilmaantuvuus lisääntyi tässä

tutkimuksessa ensimmäisten 4–8 bosentaanihoitoviikon

aikana, mikä saattoi johtua nesteretentiosta.

Tässä tutkimuksessa nesteretentio ilmeni varhaisessa vaiheessa tapahtuneena painon nousuna,

hemoglobiinipitoisuuden laskuna ja jalkojen turvotuksen ilmaantumisen lisääntymisenä. Tutkimuksen

lopussa ei sydämen vajaatoiminnan aiheuttamien sairaalahoitojaksojen kokonaismäärässä eikä

kuolleisuudessa ollut eroa bosentaanihoitoa ja lumelääkettä saaneiden potilaiden välillä. Siksi

suositellaan, että potilaita seurataan nesteretention merkkien (esim. painon nousun) varalta erityisesti,

jos heillä on samanaikaisesti vaikea systolinen vajaatoiminta. Tällaisessa tapauksessa suositellaan

diureettihoidon aloittamista tai jo käytössä olevan diureetin annoksen suurentamista. Diureettihoitoa

on syytä harkita potilaille,

joilla on nesteretention merkkejä ennen bosentaanihoidon aloittamista.

HIV-infektioon liittyvää keuhkovaltimoiden

verenpainetautia sairastavat potilaat

Bosentaanin käyttöä on tutkittu kliinisesti vain rajoitetusti HIV-infektioon liittyvässä PAH:ssa

potilailla, joita hoidetaan antiretroviraalisilla lääkevalmisteilla (ks. kohta 5.1). Bosentaanin ja

lopinaviirin

+ ritonaviirin

yhteisvaikutustutkimuksessa terveillä vapaaehtoisilla bosentaanin pitoisuus

plasmassa suureni niin, että maksimipitoisuus saavutettiin hoidon ensimmäisten 4 vuorokauden aikana

(ks. kohta 4.5). Kun Bosentan Cipla -hoito aloitetaan potilaille,

jotka tarvitsevat ritonaviirin

vahvistamaa proteaasinestäjähoitoa, on seurattava tarkoin, miten potilas sietää Bosentan Ciplaa, ja

erityistä huomiota on kiinnitettävä hoidon alkuvaiheen alussa hypotension vaaraan sekä maksan

toimintakokeiden arvoihin. Pitkäaikaista maksatoksisuuden ja hematologisten haittatapahtumien

kohonnutta riskiä ei voida poissulkea, kun bosentaania käytetään yhdessä antiretroviraalisen

lääkehoidon kanssa. Koska yhteisvaikutukset ovat mahdollisia johtuen bosentaanin CYP450:ttä

indusoivasta vaikutuksesta (ks. kohta 4.5), näitä potilaita on myös seurattava tarkoin HIV-infektion

suhteen, sillä yhteisvaikutus saattaa vaikuttaa antiretroviraalisen lääkehoidon tehoon.

Keuhkoahtaumatautiin (COPD) liittyvää keuhkoverenpainetautia sairastavat potilaat

Bosentaanin turvallisuutta ja siedettävyyttä tutkittiin eksploratiivisessa, kontrolloimattomassa

12 viikon tutkimuksessa 11 potilaalla, joilla oli vaikeaan keuhkoahtaumatautiin (GOLD-luokituksen

mukainen vaikeusaste III) liittyvä keuhkoverenpainetauti. Havaittiin, että minuuttiventilaatio suureni

ja happikyllästeisyys laski ja yleisin haittatapahtuma oli hengenahdistus, joka hävisi, kun

bosentaanihoito lopetettiin.

Muiden lääkkeiden samanaikainen käyttö

Bosentan Ciplan ja siklosporiini A:n samanaikainen käyttö on vasta-aiheista (ks. kohdat 4.3 ja 4.5).

Bosentan Ciplan käyttö samanaikaisesti glibenklamidin, flukonatsolin tai rifampisiinin kanssa ei ole

suositeltavaa. Lisätietoa, ks. kohta 4.5.

Sekä CYP3A4-estäjän että CYP2C9-estäjän samanaikaista käyttöä Bosentan Ciplan kanssa tulee

välttää (ks. kohta 4.5).

4.5

Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Bosentaani on sytokromi P450 (CYP) -isoentsyymien CYP2C9 ja CYP3A4 induktori. Tutkimuksista

in vitro saadut tiedot viittaavat myös CYP2C19-entsyymin induktioon. Sen vuoksi näiden

isoentsyymien kautta metaboloituvien aineiden pitoisuudet plasmassa pienenevät, jos Bosentan Ciplaa

annetaan samanaikaisesti niiden kanssa. Mahdolliset muutokset näiden isoentsyymien kautta

metaboloituvien lääkkeiden tehossa on otettava huomioon. Näiden valmisteiden annostusta voi olla

syytä muuttaa samanaikaista Bosentan Cipla -hoitoa aloitettaessa, annosta muutettaessa tai hoitoa

lopetettaessa.

Bosentaani metaboloituu CYP2C9- ja CYP3A4-isoentsyymien kautta. Näiden isoentsyymien esto

saattaa suurentaa bosentaanin pitoisuutta plasmassa (ks. ketokonatsoli). CYP2C9-estäjien vaikutusta

bosentaanipitoisuuteen ei ole tutkittu. Niiden yhdistelmän käytössä tulee noudattaa varovaisuutta.

Flukonatsoli ja muut valmisteet, jotka estävät sekä CYP2C9- että CYP3A4-toimintaa

Jos samanaikaisesti käytetään flukonatsolia, joka estää pääasiassa CYP2C9-isoentsyymiä mutta

jossain määrin myös CYP3A4-isoentsyymiä, plasman bosentaanipitoisuus voi suurentua

huomattavasti. Tätä yhdistelmää ei suositella. Samasta syystä voimakkaan CYP3A4-estäjän (kuten

ketokonatsolin, itrakonatsolin tai ritonaviirin)

tai CYP2C9-estäjän (kuten vorikonatsolin) käyttöä

samanaikaisesti Bosentan Cipla -hoidon kanssa ei suositella.

Siklosporiini A

Bosentan Ciplan samanaikainen käyttö siklosporiini A:n (kalsineuriini-inhibiittori) kanssa on vasta-

aiheista (ks. kohta 4.3). Samanaikaisesti annettuna bosentaanin ensimmäinen minimipitoisuus oli noin

kolmikymmenkertainen

verrattuna pelkän bosentaanin antamisen jälkeen mitattuihin pitoisuuksiin.

Vakaassa tilassa (steady state) plasman bosentaanipitoisuus oli kolmin- tai nelinkertainen verrattuna

pitoisuuteen pelkän bosentaanin antamisen jälkeen. Tämän yhteisvaikutuksen mekanismi liittyy mitä

todennäköisimmin

bosentaanin siirtymiseen hepatosyytteihin, joka heikkenee, kun kuljetuksesta

vastaava proteiini estyy siklosporiinin

vaikutuksesta. Siklosporiini A:n (CYP3A4-substraatti)

pitoisuus veressä pieneni noin 50 %. Tämä johtuu mitä ilmeisimmin

bosentaanin indusoimasta

CYP3A4:stä.

Takrolimuusi, sirolimuusi

Bosentaanin samanaikaista käyttöä takrolimuusin tai sirolimuusin

kanssa ei ole tutkittu ihmisellä,

mutta takrolimuusin tai sirolimuusin

ja bosentaanin samanaikainen käyttö saattaa johtaa bosentaanin

pitoisuuden kohoamiseen plasmassa samalla tavoin kuin siklosporiini

A:n samanaikaisen käytön

yhteydessä. Bosentaanin samanaikainen käyttö saattaa pienentää takrolimuusin ja sirolimuusin

pitoisuutta plasmassa. Sen vuoksi bosentaanin ja takrolimuusin tai sirolimuusin

käyttöä

samanaikaisesti ei suositella. Niillä potilailla, joille tämä yhdistelmä on välttämätön, on seurattava

tarkasti bosentaanin haittavaikutuksia sekä takrolimuusin ja sirolimuusin

pitoisuuksia veressä.

Glibenklamidi

Samanaikainen bosentaanihoito annostuksella 125 mg kaksi kertaa vuorokaudessa viiden päivän ajan

pienensi plasman glibenklamidipitoisuutta (CYP3A4-substraatti) 40 prosentilla ja vähensi

mahdollisesti myös sen hypoglykeemistä vaikutusta merkittävässä määrin. Myös plasman

bosentaanipitoisuus pieneni 29 %. Yhdistelmähoitoa saavilla potilailla havaittiin lisäksi kohonneiden

aminotransferaasiarvojen ilmaantuvuuden lisääntyneen. Sekä glibenklamidi että bosentaani estävät

sappisuolojen poistopumppua (Bile Salt Export Pump, BSEP), mikä saattaisi selittää

aminotransferaasiarvojen nousun. Tätä yhdistelmää ei saa käyttää. Muiden sulfonyyliureoiden osalta ei

ole tietoja lääkeaineiden välisistä yhteisvaikutuksista.

Rifampisiini

Kun 9 tervettä henkilöä sai 7 päivän ajan samanaikaisesti bosentaania (125 mg kahdesti

vuorokaudessa) ja rifampisiinia

(voimakas CYP2C9- ja CYP3A4-toiminnan indusori), plasman

bosentaanipitoisuudet pienenivät 58 % ja saattoivat pienentyä yksittäistapauksessa lähes 90 %.

Bosentaanin tehon voidaan siis odottaa heikkenevän merkitsevästi, jos lääkettä annetaan yhdessä

rifampisiinin kanssa. Rifampisiinin ja bosentaanin samanaikainen käyttö ei ole suositeltavaa. Muista

CYP3A4-indusoreista (esim. karbamatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini ja mäkikuisma) ei ole tietoa,

mutta niiden samanaikainen anto johtaa oletettavasti systeemisen bosentaanialtistuksen

pienenemiseen. Kliinisesti merkittävää tehon heikkenemistä ei voida sulkea pois.

Lopinaviiri

+ ritonaviiri (ja muut ritonaviirilla tehostetut proteaasinestäjät)

Kun bosentaania (125 mg kahdesti vuorokaudessa) ja lopinaviiria + ritonaviiria (400 + 100 mg

kahdesti vuorokaudessa) annettiin samanaikaisesti terveille vapaaehtoisille 9,5 päivän ajan,

bosentaanin minimipitoisuudet plasmassa olivat aluksi noin 48 kertaa suuremmat kuin pelkän

bosentaanin annon jälkeen. Päivänä 9 plasman bosentaanipitoisuudet olivat noin 5 kertaa suuremmat

kuin pelkkää bosentaania annettaessa. Yhteisvaikutus johtuu todennäköisesti siitä, että ritonaviiri estää

sekä kuljettajaproteiinien

välittämää kuljetusta hepatosyytteihin että CYP3A4-toimintaa, jolloin

bosentaanin puhdistuma pienenee. Bosentaanin potilaskohtaista siedettävyyttä on seurattava, jos

valmistetta käytetään samanaikaisesti lopinaviirin

+ ritonaviirin tai muiden ritonaviirilla tehostettujen

proteaasinestäjien kanssa.

Kun valmisteita käytettiin yhdessä bosentaanin kanssa 9,5 päivää, plasman lopinaviiri-

ritonaviirialtistukset pienenivät kliinisesti merkityksettömässä määrin (lopinaviirialtistus noin 14 % ja

ritonaviirialtistus noin 17 %). Bosentaanin koko induktiovaikutus ei kuitenkaan ollut välttämättä vielä

toteutunut, ja mahdollisuutta,

että proteaasinestäjäaltistus pienentyisi tätäkin enemmän, ei voida sulkea

pois. HIV-lääkityksen asianmukainen seuranta on suositeltavaa. Samankaltaisia vaikutuksia on

odotettavissa myös muita ritonaviirilla tehostettuja proteaasinestäjiä käytettäessä (ks. kohta 4.4).

Muut retroviruslääkkeet

Muiden saatavilla olevien retroviruslääkkeiden käytöstä ei voida antaa suosituksia, koska tietoja ei ole.

Nevirapiini on huomattavan maksatoksinen, ja sen toksisuus voi kumuloitua bosentaanin

maksatoksisuuden kanssa. Tätä yhdistelmää ei siis suositella.

Hormonaaliset ehkäisyvalmisteet

Bosentaanin käyttö annostuksella 125 mg kaksi kertaa vuorokaudessa seitsemän päivän ajan

samanaikaisesti kerta-annoksena annetun 1 mg noretisteronia ja 35 mikrog etinyyliestradiolia

sisältävän ehkäisytablettivalmisteen kanssa pienensi noretisteronin AUC-arvoa 14 % ja

etinyyliestradiolin AUC-arvoa 31 %. Lääkeaineelle altistuminen väheni kuitenkin yksittäisillä

tutkittavilla noretisteronin osalta 56 % ja etinyyliestradiolin osalta 66 %. Sen vuoksi hormoneihin

perustuvien ehkäisymenetelmien käyttöä yksinään antoreitistä (suun kautta, injektiona, laastareina tai

implantaattina) riippumatta ei katsota luotettavaksi ehkäisymenetelmäksi (ks. kohdat 4.4 ja 4.6).

Varfariini

Käytettäessä bosentaania annostuksella 500 mg kaksi kertaa vuorokaudessa kuuden päivän ajan

samanaikaisesti plasman S-varfariinipitoisuus

(CYP2C9-substraatti) pieneni 29 % ja R-

varfariinipitoisuus (CYP3A4-substraatti) pieneni 38 %. Kliinisen kokemuksen perusteella bosentaanin

ja varfariinin samanaikainen käyttö keuhkovaltimoiden verenpainetautia sairastavilla potilailla ei

aiheuttanut kliinisesti

merkittäviä muutoksia INR-arvoihin (International Normalized Ratio) eikä

varfariiniannoksiin (lähtötilanne verrattuna kliinisten

tutkimusten lopputilanteeseen). Tutkimusten

aikana varfariinin annosta jouduttiin

muuttamaan INR-muutosten tai haittatapahtumien vuoksi yhtä

usein bosentaania kuin lumelääkettä saaneiden potilaiden ryhmässä. Varfariinin tai muiden

samankaltaisten suun kautta otettavien antikoagulanttien annosta ei tarvitse muuttaa bosentaanihoidon

aloittamisen yhteydessä, mutta tehostettua INR-arvon seurantaa suositellaan, etenkin bosentaanihoitoa

aloitettaessa sekä titrattaessa annostusta suuremmaksi.

Simvastatiini

Käytettäessä bosentaania annostuksella 125 mg kaksi kertaa vuorokaudessa viiden päivän ajan

samanaikaisesti simvastatiinin (CYP3A4-substraatti) kanssa plasman simvastatiinipitoisuus pieneni

34 % ja sen aktiivisen β-hydroksihappometaboliitin

pitoisuus pieneni 46 %. Simvastatiinin

samanaikainen käyttö ei vaikuttanut plasman bosentaanipitoisuuksiin.

Kolesteroliarvojen seurantaa ja

siitä seuraavaa annostuksen muuttamista on harkittava.

Ketokonatsoli

Annettaessa kuuden päivän ajan bosentaania 62,5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa samanaikaisesti

ketokonatsolin kanssa, joka on voimakas CYP3A4-estäjä, plasman bosentaanipitoisuus suureni noin

kaksinkertaiseksi. Bosentaaniannoksen muuttamista ei katsota tarpeelliseksi. Vaikka tätä ei ole

osoitettu tutkimuksissa in vivo, plasman bosentaanipitoisuuksien

odotetaan suurenevan samalla tavoin

muidenkin voimakkaiden CYP3A4-estäjien (kuten itrakonatsolin tai ritonaviirin)

yhteydessä. Jos

potilaan CYP2C9-metabolia on heikko ja samanaikaisesti annetaan CYP3A4-estäjää, plasman

bosentaanipitoisuus voi kuitenkin suurentua moninkertaiseksi ja aiheuttaa mahdollisesti vahingollisia

haittatapahtumia.

Epoprostenoli

Tutkimuksessa (AC-052-356 [BREATHE-3]) kymmenen lasta sai samanaikaisesti bosentaania ja

epoprostenolia. Tästä tutkimuksesta saadut vähäiset tiedot osoittavat, että bosentaanin C

- ja AUC-

arvot olivat sekä kerta-annoksen että useamman annoksen jälkeen samankaltaisia riippumatta siitä,

annettiinko epoprostenoli jatkuvana infuusiona vai ei (ks. kohta 5.1).

Sildenafiili

Annettaessa bosentaania annostuksella 125 mg kaksi kertaa vuorokaudessa (vakaa tila)

samanaikaisesti 80 mg:n annoksina kolme kertaa vuorokaudessa annetun sildenafiilin

kanssa

(vakaassa tilassa) kuuden päivän ajan terveille vapaaehtoisille tutkimushenkilöille

sildenafiilin

AUC-

arvo pieneni 63 % ja bosentaanin AUC-arvo suureni 50 %. Valmisteiden samanaikaisessa käytössä on

syytä olla varovainen.

Digoksiini

Käytettäessä bosentaania seitsemän päivän ajan annostuksella 500 mg kaksi kertaa vuorokaudessa

samanaikaisesti digoksiinin kanssa digoksiinin

AUC-arvo pieneni 12 %, C

-arvo 9 % ja C

-arvo

23 %. Tämän yhteisvaikutuksen mekanismina saattaa toimia P-glykoproteiinin

induktio. Tällä

yhteisvaikutuksella ei todennäköisesti ole kliinistä merkitystä.

Pediatriset potilaat

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

4.6

Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta

(teratogeenisuus, embryotoksisuus, ks. kohta 5.3).

Bosentaanin käytöstä raskaana oleville naisille ei ole luotettavaa tietoa. Ihmisille aiheutuvaa

mahdollista riskiä ei vielä tunneta. Bosentan Cipla on vasta-aiheista raskauden aikana (ks. kohta 4.3).

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi

Ennen bosentaanihoidon aloittamista naisille, jotka voivat tulla raskaaksi, on tarkistettava, ettei potilas

ole raskaana, hänelle on annettava asianmukaista tietoa luotettavista ehkäisymenetelmistä ja potilaan

on aloitettava luotettavan ehkäisyn käyttö. Potilaiden ja lääkettä määräävien lääkäreiden on

huomioitava, että bosentaani saattaa heikentää mahdollisten farmakokineettisten yhteisvaikutusten

vuoksi hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden tehoa (ks. kohta 4.5). Siksi hormonaalinen

ehkäisymenetelmä (kuten tabletit, injektiot, laastarit tai implantit) ei riitä ainoaksi

ehkäisymenetelmäksi naisille, jotka voivat tulla raskaaksi, vaan heidän on käytettävä sen lisäksi vielä

jotakin toista ehkäisymenetelmää tai vaihtoehtoisesti jotakin muuta luotettavaa ehkäisymenetelmää.

Jos ei ole varmuutta, millaisia ehkäisyneuvoja yksittäiselle potilaalle on annettava, gynekologin

konsultointi

on suositeltavaa. Hormonaalisten ehkäisymenetelmien luotettavuus saattaa heikentyä

bosentaanihoidon aikana ja on huomioitava, että keuhkoverenpainetauti saattaa vaikeutua

huomattavasti raskauden aikana. Siksi on suositeltavaa tehdä raskaustesti kuukausittain

bosentaanihoidon aikana, jotta raskaus voidaan havaita varhaisessa vaiheessa.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö bosentaani ihmisen rintamaitoon. Imettämistä ei suositella bosentaanihoidon

aikana.

Hedelmällisyys

Eläinkokeissa todettiin kiveksiin liittyviä

vaikutuksia (ks. kohta 5.3). Tutkimuksessa, jossa tutkittiin

bosentaanin vaikutuksia kivestoimintaan miespuolisilla PAH-potilailla, siittiöpitoisuus pieneni

lähtötilanteesta vähintään 42 % 8 potilaalla 24:stä 3 tai 6 kuukauden bosentaanihoidon jälkeen. Näiden

löydösten ja prekliinisten tietojen perusteella ei voida sulkea pois bosentaanin mahdollista haitallista

vaikutusta spermatogeneesiin miehillä. Poikalapsilla pitkäaikaisvaikutusta hedelmällisyyteen ei voida

sulkea pois bosentaanihoidon jälkeen.

4.7

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Spesifisiä tutkimuksia bosentaanin välittömästä vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei

ole tehty. Bosentaani voi kuitenkin aiheuttaa hypotensiota, jonka oireita voivat olla huimaus, näön

hämärtyminen tai pyörtyminen. Nämä voivat vaikuttaa ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn.

4.8

Haittavaikutukset

Yhteensä 2 486 potilasta 20 lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa, joiden käyttöaiheet vaihtelivat,

hoidettiin bosentaanilla vuorokausiannoksin,

jotka vaihtelivat 100 mg:sta 2 000 mg:aan, ja

1 838 potilasta hoidettiin lumelääkkeellä. Keskimääräinen hoidon kesto oli 45 viikkoa.

Haittavaikutukset määriteltiin tapahtumiksi, jotka ilmaantuivat vähintään 1 %:lle bosentaania saaneista

potilaista ja joiden yleisyys oli ainakin 0,5 % suurempi kuin lumelääkettä saaneilla potilailla.

Yleisimpiä haittavaikutuksia ovat päänsärky (11,5 %), turvotus/nesteen kertyminen (13,2 %), maksan

toimintaa kuvaavien kokeiden poikkeavat tulokset (10,9 %) sekä anemia/hemoglobiiniarvon

pienentyminen (9,9 %).

Bosentaanihoitoon on liittynyt maksan aminotransferaasiarvojen suurenemista ja

hemoglobiinipitoisuuden pienenemistä, joiden suuruus on suhteessa lääkeannoksen suuruuteen (ks.

kohta 4.4).

Bosentaaniin liittyvät haittavaikutukset, joita havaittiin 20 lumekontrolloidussa tutkimuksessa tai

markkinoille

tulon jälkeen, esitetään yleisyysjärjestyksessä seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen

(≥ 1/100, < 1/10); melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100); harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000); hyvin

harvinainen (< 1/10 000); tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan

alenevassa järjestyksessä. Kliinisesti merkityksellisiä eroja koko tietokannassa olevien

haittavaikutustietojen ja hyväksyttyjen käyttöaiheiden välillä ei todettu.

Elinjärjestelmä

Yleisyys

Haittavaikutus

Veri ja imukudos

Yleinen

Anemia, hemoglobiiniarvon

pienentyminen

(ks. kohta 4.4)

Melko

harvinainen

Trombosytopenia

Elinjärjestelmä

Yleisyys

Haittavaikutus

Melko

harvinainen

Neutropenia, leukopenia

Tuntematon

Anemia tai hemoglobiiniarvon

pienentyminen, joka edellyttää

punasolusiirtoja

Immuunijärjestelmä

Yleinen

Yliherkkyysreaktiot (mukaan lukien

dermatiitti, kutina ja ihottuma)

Harvinainen

Anafylaksia ja/tai angioödeema

Hermosto

Hyvin yleinen

Päänsärky

Yleinen

Synkopee

1, 4

Silmät

Tuntematon

Näön hämärtyminen

Sydän

Yleinen

Sydämentykytys

1, 4

Verisuonisto

Yleinen

Kuumat aallot

Yleinen

Hypotensio

1, 4

Hengityselimet, rintakehä ja

välikarsina

Yleinen

Nenän tukkoisuus

Ruoansulatuselimistö

Yleinen

Gastroesofageaalinen refluksisairaus

Ripuli

Maksa ja sappi

Hyvin yleinen

Poikkeavat maksa-arvot (ks. kohta 4.4)

Melko

harvinainen

Kohonneet aminotransferaasiarvot, jotka

liittyvät hepatiittiin

(mukaan lukien

hepatiitin mahdollinen paheneminen) ja/tai

ikterukseen

(ks. kohta 4.4)

Harvinainen

Maksakirroosi, maksan vajaatoiminta

Iho ja ihonalainen kudos

Yleinen

Eryteema

Yleisoireet ja antopaikassa

todettavat haitat

Hyvin yleinen

Turvotus, nesteen kertyminen

Tiedot perustuvat markkinoille tulon jälkeisiin

kokemuksiin. Esiintymistiheys perustuu

lumekontrolloitujen kliinisten

tutkimustietojen tilastolliseen mallintamiseen.

9,9 % bosentaania saaneista potilaista ja 9,1 % lumelääkettä saaneista potilaista raportoi

kokeneensa yliherkkyysreaktioita.

11,5 % bosentaania saaneista potilaista ja 9,8 % lumelääkettä saaneista potilaista raportoi

kokeneensa päänsärkyä.

Nämä reaktiot voivat myös liittyä potilaan perussairauteen.

Turvotusta tai nesteen kertymistä raportoi 13,2 % bosentaania saaneista ja 10,9 % lumelääkettä

saaneista potilaista.

Lääkkeen markkinoille tulon jälkeen on harvoin raportoitu selittämätöntä maksakirroosia pitkään

jatkuneen bosentaanihoidon jälkeen. Näillä potilailla oli ollut useita samanaikaisia sairauksia, ja he

saivat useita lääkehoitoja. On myös harvinaisia raportteja maksan vajaatoiminnasta. Nämä tapaukset

korostavat, miten tärkeää on seurata tarkoin maksan toimintaa kuukausittain koko bosentaanihoidon

ajan (ks. kohta 4.4).

Pediatriset potilaat

Kontrolloimattomat kliiniset tutkimukset pediatrisilla potilailla

Ensimmäisessä pediatrisessa, kontrolloimattomassa tutkimuksessa (BREATHE-3: n = 19, iän

mediaani 10 vuotta [ikähaarukka 3–15 vuotta], avoin bosentaani 2 mg/kg kahdesti vuorokaudessa;

hoidon kesto 12 viikkoa) käytettiin kalvopäällysteisiä tabletteja. Turvallisuusprofiili

oli samanlainen

kuin avaintutkimuksissa, jotka tehtiin aikuispotilailla, jotka sairastivat PAH-tautia. BREATHE-3-

tutkimuksessa tavallisimmat haittavaikutukset olivat kuumat aallot (21 %), päänsärky ja maksan

toimintaa kuvaavien kokeiden poikkeavat arvot (kukin 16 %).

PAH-potilailla toteutettujen kontrolloimattomien pediatristen tutkimusten (FUTURE 1/2, FUTURE

3/Extension; valmistemuotona 32 mg dispergoituva bosentaanitabletti) yhdistetty analyysi koski

yhteensä 100:aa lasta, jotka saivat bosentaania 2 mg/kg kahdesti vuorokaudessa (n = 33), 2 mg/kg

kolmesti vuorokaudessa (n = 31) tai 4 mg/kg kahdesti vuorokaudessa (n = 36).

Tutkimukseenottovaiheessa 6 potilasta oli iältään 3 kk – 1 v, 15 lasta 1– < 2 v ja 79 lasta 2–12 v.

Hoidon keston mediaani oli 71,8 viikkoa (vaihteluväli 0,4–258 viikkoa).

Kontrolloimattomien

pediatristen tutkimusten yhdistetyssä analyysissä turvallisuusprofiili oli

samanlainen kuin aikuisilla PAH-potilailla avaintutkimuksissa lukuun ottamatta infektioita, joita

ilmoitettiin

useammin kuin aikuisilla (69,0 % vs. 41,3 %). Ero infektioiden esiintymistiheydessä

saattaa johtua osittain siitä, että hoitoaltistuksen mediaani oli pediatrisessa ryhmässä pidempi

(mediaani 71,8 viikkoa) kuin aikuisten ryhmässä (mediaani 17,4 viikkoa). Yleisimpiä haittatapahtumia

olivat ylähengitystieinfektiot

(25 %), keuhko(valtimoiden) hypertensio (20 %), nenänielutulehdus

(17 %), kuume (15 %), oksentelu (13 %), keuhkoputkitulehdus (10 %), vatsakipu (10 %) ja ripuli

(10 %). Haittatapahtumien esiintymistiheyksissä ei ollut merkittäviä eroja yli 2-vuotiailla ja alle 2-

vuotiailla potilailla,

mutta tämä perustui kuitenkin vain 21:een alle 2-vuotiaaseen lapseen, joista

6 potilasta oli iältään 3 kk – 1 v. Maksan poikkeavuuksia koskevia haittatapahtumia esiintyi 9 %:lla

potilaista ja anemiaa/hemoglobiiniarvon

pienenemistä 5 %:lla potilaista.

PPHN-potilailla toteutetussa satunnaistetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa (FUTURE 4)

yhteensä 13 vastasyntynyttä sai bosentaania (dispergoituvia tabletteja) 2 mg/kg annoksina kahdesti

vuorokaudessa (8 potilasta sai lumetta). Bosentaanihoidon keston mediaani oli 4,5 päivää (vaihteluväli

0,5–10,0 päivää) ja lumehoidon keston mediaani 4,0 päivää (vaihteluväli 2,5–6,5 päivää). Yleisimpiä

haittatapahtumia bosentaania saaneilla ja lumetta saaneilla (tässä järjestyksessä) olivat anemia tai

hemoglobiiniarvon pieneneminen (7 ja 2 potilaalla), yleistynyt turvotus (3 ja 0 potilaalla) ja oksentelu

(2 ja 0 potilaalla).

Normaalista poikkeavat laboratoriotulokset

Poikkeavuudet maksakokeissa

Kliinisen tutkimusohjelman yhteydessä annoksesta riippuvaista maksan aminotransferaasiarvojen

kohoamista esiintyi yleensä ensimmäisten 26 hoitoviikon

aikana. Arvot kohosivat tavallisesti

vähitellen ja pääasiassa oireettomasti. Markkinoille tulon jälkeen on raportoitu harvoin maksakirroosia

ja maksan vajaatoimintaa.

Tämän haittavaikutuksen mekanismia ei tarkasti tunneta. Nämä aminotransferaasiarvojen nousut

saattavat korjaantua itsestään jatkettaessa bosentaanihoitoa ylläpitoannoksella tai annoksen

pienentämisen jälkeen, mutta hoidon keskeyttäminen tai lopettaminen saattaa olla tarpeen (ks.

kohta 4.4).

Kahdessakymmenessä yhdistetyssä lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa havaittiin 11,2 %:lla

bosentaanihoitoa saaneista potilaista maksan aminotransferaasiarvojen kohoaminen tasolle, joka oli

≥ 3 kertaa viitearvojen ylärajan (ULN) yläpuolella, verrattuna 2,4 %:iin lumelääkehoitoa saaneista

potilaista. Arvojen nousuja tasolle ≥ 8 x ULN todettiin 3,6 %:lla potilaista, joita hoidettiin

bosentaanilla, ja 0,4 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista. Aminotransferaasiarvojen suurenemiseen

liittyi bilirubiinipitoisuuden suurenemista (≥ 2 x ULN) ilman näyttöä sappistaasista 0,2 %:lla potilaista

(5 potilasta), jotka saivat bosentaania, ja 0,3 %:lla potilaista (6 potilasta), jotka saivat lumelääkettä.

Kontrolloimattomien

pediatristen FUTURE 1/2- ja FUTURE 3/Extension -tutkimusten sadan PAH-

potilaan yhdistetyssä analyysissä maksan aminotransferaasiarvojen kohoamista ≥ 3 × ULN havaittiin

2 %:lla potilaista.

FUTURE 4 -tutkimuksessa 13 vastasyntyneelle, joilla oli PPHN, annettiin bosentaania 2 mg/kg

kahdesti vuorokaudessa alle 10 päivän ajan (vaihteluväli 0,5–10,0 päivää). Maksan

aminotransferaasiarvot eivät kohonneet ≥ 3 × ULN hoidon aikana, mutta yksi hepatiittitapaus ilmeni

3 päivän kuluttua bosentaanihoidon päättymisestä.

Hemoglobiini

Lumekontrolloiduissa tutkimuksissa aikuisilla hemoglobiinipitoisuuden

pieneneminen arvoon alle

10 g/dl lähtöarvosta raportoitiin 8,0 %:lla bosentaanihoitoa saaneista potilaista ja 3,9 %:lla

lumelääkettä saaneista potilaista (ks. kohta 4.4).

Kontrolloimattomien

pediatristen FUTURE 1/2- ja FUTURE 3/Extension-tutkimusten sadan PAH-

lapsipotilaan yhdistetyssä analyysissä hemoglobiinipitoisuuden

pienenemistä lähtötilanteesta alle

arvon 10 g/dl ilmoitettiin

10,0 %:lla potilaista. Pitoisuus ei pienentynyt alle arvon 8 g/dl.

FUTURE 4 -tutkimuksessa hemoglobiiniarvo pieneni lähtötilanteessa viitealueella olleesta arvosta alle

viitealueen alarajan 6:lla bosentaanihoitoa saaneella PPHN:ää sairastaneella vastasyntyneellä 13:sta

hoidon aikana.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä

haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin.

Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista

seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

FI-00034 Fimea

4.9

Yliannostus

Bosentaania on annettu terveille koehenkilöille enintään 2 400 mg:n suuruisina kerta-annoksina ja

muuta kuin keuhkoverenpainetautia sairastaville potilaille

enintään 2 000 mg:n vuorokausiannoksina

kahden kuukauden ajan. Yleisin haittavaikutus oli päänsärky, jonka voimakkuus vaihteli lievästä

keskivaikeaan.

Suuri yliannostus voi johtaa huomattavaan verenpaineen laskuun, joka vaatii aktiivista

kardiovaskulaarista tukihoitoa. Valmisteen markkinoilletulon

jälkeen on ilmoitettu yksi 10 000 mg:n

bosentaaniyliannos, jonka otti nuori miespotilas. Hänellä esiintyi oireina pahoinvointia,

oksentelua,

verenpaineen alenemista, huimausta, hikoilua ja näön hämärtymistä. Hän toipui täysin 24 tunnin

kuluessa, kun verenpaineen tueksi annettiin hoitoa. On huomioitava, ettei bosentaani poistu elimistöstä

dialyysin avulla.

5.

FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: muut verenpainelääkkeet, ATC-koodi: C02KX01

Vaikutusmekanismi

Bosentaani on kaksoisendoteliinireseptoriantagonisti (endothelin receptor antagonist, ERA), jolla on

affiniteettia sekä endoteliini A- että B- (ET

- ja ET

) reseptoreihin. Bosentaani pienentää sekä

keuhkojen että systeemisen verenkierron verisuonivastusta, jolloin

sydämen minuuttitilavuus

lisääntyy

sykkeen pysyessä ennallaan.

Neurohormoni endoteliini 1 (ET 1) on yksi voimakkaimmista tunnetuista verisuonia supistavista

aineista, ja se voi myös edistää fibroosia, solujen proliferaatiota, sydämen hypertrofiaa sekä

remodeling-ilmiötä. Se on myös proinflammatorinen. Nämä vaikutukset syntyvät endoteliinin

välityksellä sen sitoutuessa endoteelissa ja verisuonten sileissä lihassoluissa sijaitseviin

- ja ET

reseptoreihin. Kudosten ja plasman ET 1 -pitoisuudet lisääntyvät monissa sydän- ja

verisuonisairauksissa sekä sidekudossairauksissa, keuhkovaltimoidenverenpainetauti, skleroderma,

akuutti ja krooninen sydämen vajaatoiminta, sydänlihasiskemia, systeeminen hypertensio sekä

ateroskleroosi mukaan lukien, mikä viittaa ET 1:n osuuteen näiden sairauksien synnyssä.

Keuhkovaltimoiden verenpainetaudissa ja sydämen vajaatoiminnassa endoteliinireseptoriantagonismin

puuttuessa kohonneet ET 1 -pitoisuudet korreloivat voimakkaasti tautien vaikeusasteen ja ennusteen

kanssa.

Bosentaani sitoutuu kilpailevasti ET 1:n ja muiden ET-peptidien kanssa sekä ET

- että ET

reseptoreihin. Sen affiniteetti ET

-reseptoreihin on hieman suurempi (K

= 4,1–43 nanomoolia) kuin

-reseptoreihin (K

= 38–730 nanomoolia). Bosentaani on spesifisesti ET-reseptoriantagonistinen

eikä sitoudu muihin reseptoreihin.

Kliininen teho ja turvallisuus

Eläinkoemallit

Keuhkoverenpainetaudin eläinmalleissa pitkäkestoinen oraalinen bosentaanin anto vähensi keuhkojen

verisuonivastusta, ja keuhkoverisuonten sekä oikean kammion hypertrofia korjaantui.

Keuhkofibroosin eläinmallissa bosentaani vähensi kollageenin kertymistä keuhkoihin.

Teho keuhkovaltimoiden verenpainetautia sairastavilla aikuispotilailla

Kahteen satunnaistettuun, kaksoissokkoutettuun, lumelääkekontrolloituun

monikeskustutkimukseen

osallistui 32 (tutkimus AC-052-351) ja 213 (tutkimus AC-052-352[BREATHE-1]) keuhkovaltimoiden

verenpainetautia sairastavaa WHO:n toimintakykyluokkaan III–IV kuuluvaa aikuispotilasta (joko

primaarista keuhkoverenpainetautia tai sekundaarista, pääasiassa skleroderman aiheuttamaa

keuhkoverenpainetautia sairastavia). Neljän viikon ajan annostuksella 62,5 mg kaksi kertaa

vuorokaudessa annetun bosentaanihoidon jälkeen näissä tutkimuksissa käytettiin ylläpitoannoksina

AC-052-351-tutkimuksessa 125 mg kaksi kertaa vuorokaudessa ja AC-052-352-tutkimuksessa 125 mg

kaksi kertaa vuorokaudessa ja 250 mg kaksi kertaa vuorokaudessa.

Bosentaani lisättiin potilaiden senhetkiseen hoitoon, johon saattoi kuulua yhdistelmänä

antikoagulantteja, vasodilataattoreita (esim. kalsiumkanavan salpaaja), diureetteja, happea ja

digoksiinia mutta ei epoprostenolia. Verrokkeina olivat lumelääke sekä senhetkinen hoito.

Kummassakin tutkimuksessa arvioitiin

ensisijaisena päätetapahtumana 6 minuutin kävelymatkan

pituudessa tapahtuvaa muutosta. Arviointi tehtiin ensimmäisessä tutkimuksessa viikolla 12 ja toisessa

viikolla 16. Kummassakin tutkimuksessa bosentaanihoito paransi potilaiden suorituskykyä

merkitsevästi. Kävelymatkan pituudessa tapahtunut lumelääkekorjattu piteneminen lähtöarvoon

nähden oli ensimmäisessä tutkimuksessa 76 metriä (p = 0,02; t-testi) ja toisessa 44 metriä (p = 0,0002

Mann–Whitneyn U-testi) ensisijaisen päätetapahtuman arviointiajankohtana. Erot 125 mg kaksi kertaa

vuorokaudessa saaneiden ryhmän ja 250 mg kaksi kertaa vuorokaudessa saaneiden ryhmän välillä

eivät olleet tilastollisesti merkitseviä, mutta suorituskyky parani suuntauksenomaisesti 250 mg kaksi

kertaa vuorokaudessa saaneiden ryhmässä.

Kävelymatkan piteneminen oli havaittavissa 4 hoitoviikon jälkeen, selvästi todettavissa 8 hoitoviikon

jälkeen ja säilyi ennallaan jopa 28 viikon kaksoissokkoutetun hoidon ajan potilaiden alaryhmässä.

Lumelääkekontrolloiduissa tutkimuksissa arvioitiin kävelymatkan pituudessa, WHO:n

toimintakykyluokituksessa ja hengenahdistuksessa tapahtuneita muutoksia retrospektiivisessä

vasteanalyysissä bosentaania 125 mg kaksi kertaa vuorokaudessa saamaan satunnaistetuilla

95 potilaalla. Viikolla 8 tilan todettiin parantuneen 66 potilaalla, pysyneen ennallaan 22:lla ja

huonontuneen 7 potilaalla. Niistä 22 potilaasta, joiden tila oli viikolla 8 pysynyt ennallaan, kuuden tila

oli parantunut viikolla 12/16 ja neljällä huonontunut lähtöarvoihin verrattuna. Niistä seitsemästä

potilaasta, joiden tila oli huonontunut viikolla 8, kolmen tila oli parantunut viikolla 12/16 ja neljällä

huonontunut lähtöarvoihin verrattuna.

Invasiivisia hemodynaamisia parametreja arvioitiin

ainoastaan ensimmäisessä tutkimuksessa.

Bosentaanihoito johti sydänindeksin merkitsevään suurenemiseen, johon liittyi keuhkovaltimopaineen,

keuhkoverisuonten vastuksen ja oikean eteisen keskimääräisen paineen lasku.

Bosentaanihoidon havaittiin vähentävän keuhkovaltimoiden verenpainetaudin oireita. Kävelytestien

aikana tehdyistä hengenahdistuksen mittauksista saadut tulokset paranivat bosentaanihoitoa saaneilla

potilailla. Tutkimukseen AC-052-352 osallistuneista 213 potilaasta 92 % kuului tutkimuksen

lähtötilanteessa WHO-toimintakykyluokkaan III ja 8 % luokkaan IV. Bosentaanihoito johti WHO-

toimintakykyluokituksen paranemiseen 42,4 %:lla potilaista (lumelääke 30,4 %). WHO-

toimintakykyluokituksessa tapahtuneet kokonaismuutokset olivat kummankin tutkimuksen aikana

merkitsevästi paremmat bosentaanihoitoa saaneilla potilailla verrattuna lumelääkettä saaneisiin

potilaisiin. Bosentaanihoitoa saaneiden potilaiden kliininen tila oli viikolla 28 huonontunut

merkitsevästi harvemmin verrattuna lumelääkettä saaneisiin (bosentaani 10,7 % verrattuna lumelääke

37,1 %; p = 0,0015).

Satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumelääkekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa (AC-

052-364; EARLY) 185 WHO:n toimintakykyluokkaan II kuuluvaa keuhkovaltimoiden

verenpainetautia sairastavaa potilasta (keskimääräinen kuuden minuutin kävelymatka ennen hoitoa

435 metriä) sai 62,5 mg bosentaania kaksi kertaa vuorokaudessa neljän viikon ajan, minkä jälkeen he

saivat 125 mg kaksi kertaa vuorokaudessa (n = 93) tai lumelääkettä (n = 92) kuuden kuukauden ajan.

Tutkimukseen mukaan otetut potilaat eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa primaariin

keuhkovaltimoiden

verenpainetautiin (n = 156) tai saivat hoitoa käyttöön vakiintuneilla

sildenafiiliannoksilla (n = 29). Toinen ensisijainen päätetapahtuma oli keuhkoverisuonivastuksessa

(pulmonary vascular resistance, PVR) havaittu muutos (prosentteina) hoitoa edeltävästä tilanteesta

(lähtötilanne) ja muutos kuuden minuutin kävelymatkassa hoitoa edeltävästä tilanteesta kuukauden 6

kohdalla lumelääkkeeseen verrattuna. Seuraavassa taulukossa esitetään tutkimussuunnitelmassa

etukäteen määritellyt analyysit.

PVR (dyn.sec/cm

5

)

Kuuden minuutin kävelymatka

(metriä)

Lumelääke

(n = 88)

Bosentaani

(n = 80)

Lumelääke

(n = 91)

Bosentaani

(n = 86)

Lähtötilanne; keskiarvo

(keskihajonta)

802 (365)

851 (535)

431 (92)

443 (83)

Muutos lähtötilanteesta;

keskiarvo (keskihajonta)

128 (465)

−69 (475)

−8 (79)

11 (74)

Hoitovaikutus

−22,6 %

95 %:n luottamusväli

−34, −10

−4, 42

P-arvo

< 0,0001

0,0758

PVR = keuhkoverenkierron vastus

Bosentaanihoitoon liittyi kliinisten pahenemisjaksojen määrän vähenemistä, mikä määriteltiin sekä

oireiden etenemisen, primaarista keuhkovaltimoiden

verenpainetaudista johtuvan sairaalahoidon että

kuoleman yhdistelmänä, lumelääkehoitoon verrattuna (riskin suhteellinen pieneneminen 77 %, 95 %:n

luottamusväli 20–94 %, p = 0,0114). Hoitovaikutusta ohjasi oireiden etenemisen osa-alueella havaittu

tilan paraneminen. Bosentaaniryhmässä yksi potilas ja lumelääkeryhmässä kolme potilasta joutui

sairaalahoitoon primaarin keuhkovaltimoiden

verenpainetaudin pahenemisen vuoksi. Kummassakin

hoitoryhmässä oli yksi kuolemantapaus kuuden kuukauden mittaisen kaksoissokkoutetun

tutkimusjakson aikana eikä eloonjäännistä voida siksi tehdä johtopäätöksiä.

Pitkäaikaistulokset kerättiin kaikista 173 potilaasta, jotka saivat bosentaanihoitoa EARLY-

tutkimuksen kontrolloidussa osassa ja/tai joiden hoidoksi vaihdettiin bosentaani lumelääkkeen tilalle

tutkimuksen avoimessa jatko-osassa. Bosentaanihoitoa annettiin keskimäärin 3,6 ± 1,8 vuotta

(pisimmillään 6,1 vuotta); 73 %:a potilaista hoidettiin vähintään 3 vuotta ja 62 %:a vähintään 4 vuotta.

Tutkimuksen avoimessa jatko-osassa potilaille voitiin tarvittaessa antaa muita keuhkovaltimoiden

verenpainetaudinlääkkeitä. Useimmilla potilailla oli idiopaattinen tai perinnöllinen

keuhkovaltimoiden

verenpainetauti (61 %). Kaiken kaikkiaan 78 % potilaista säilyi WHO:n toimintakykyluokassa II.

Elossaoloestimaatit Kaplan–Meier-analyysin mukaan olivat 90 % 3 vuoden kuluttua hoidon alusta ja

85 % 4 vuoden kuluttua hoidon alusta. Vastaavina ajankohtina 88 % ja 79 % potilaista oli säästynyt

keuhkovaltimoiden

verenpainetaudin pahenemiselta (määritelmän mukaan kuolema mistä tahansa

syystä, keuhkonsiirto, eteisseptostomia tai prostanoidilääkityksen

aloittaminen laskimoon tai ihon

alle). Ei tiedetä, mikä tutkimuksen kaksoissokko-osassa annetun aiemman lumelääkkeen ja muiden,

tutkimuksen avoimessa osassa aloitettujen lääkehoitojen suhteellinen merkitys on.

Prospektiivisessa, satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa

monikeskustutkimuksessa (AC-052-405 [BREATHE-5]) Eisenmenger-potilaille,

joilla oli WHO-

toimintakykyluokan

III keuhkovaltimoiden verenpainetauti ja synnynnäinen sydänsairaus, annettiin

bosentaania 62,5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa 4 viikon ajan, minkä jälkeen 125 mg kaksi kertaa

vuorokaudessa vielä 12 viikon ajan (n = 37, joista 31 potilaalla oli pääosin oikealta vasemmalle

suuntautuva, kaksisuuntainen suntti). Tutkimuksen päätarkoituksena oli osoittaa, että bosentaani ei

pahenna hypoksemiaa. 16 viikon jälkeen keskimääräinen happisaturaatio kasvoi bosentaaniryhmässä

1,0 %:lla (95 % CI -0,7–2,8 %) verrattuna lumelääkeryhmään (n = 17 potilasta), mikä osoitti, että

bosentaani ei pahentanut hypoksemiaa. Keskimääräinen keuhkoverenkierron vastus väheni

merkitsevästi bosentaaniryhmässä (jolloin

huomattavin vaikutus havaittiin sellaisten potilaiden

alaryhmässä, joilla on kaksisuuntainen sydämensisäinen oikovirtaus). 16 viikon jälkeen

keskimääräinen plasebokorjattu 6 minuutin kävelytestin tulos parani 53 metriä (p = 0,0079), mikä

kuvastaa suorituskyvyn paranemista. 26 potilaan bosentaanihoito jatkui BREATHE-5-tutkimuksen

24 viikon pituisessa avoimessa jatko-osassa (AC-052-409, hoidon kesto keskimäärin 24,4 ± 2,0

viikkoa), ja tänä aikana lääkkeen teho yleensä säilyi.

Avoin, ei-vertaileva tutkimus (AC-052-362 [BREATHE-4]) tehtiin 16 potilaalla, joilla oli HIV-

infektioon liittyvä WHO:n toiminnallisen luokan III PAH. Potilaat saivat 62,5 mg bosentaania kaksi

kertaa vuorokaudessa 4 viikon ajan, ja sen jälkeen 125 mg kaksi kertaa vuorokaudessa vielä 12 viikon

ajan. Kuudentoista viikon hoidon jälkeen havaittiin lähtötasoon verrattuna merkitsevä suorituskyvyn

paraneminen: 6 minuutin kävelymatka piteni keskimäärin 91,4 metriä lähtötilanteen keskimääräiseen

tulokseen 332,6 metriä (p < 0,001) nähden. Bosentaanin vaikutuksista antiretroviraalisten

lääkeaineiden tehoon ei voida tehdä varsinaisia johtopäätöksiä (ks. myös kohta 4.4).

Bosentaanihoidon myönteisiä vaikutuksia elossaoloon osoittavia tutkimuksia ei ole tehty. Kaikista

kahteen lumelääkekontrolloituun pivotaalitutkimukseen (AC-052-351 ja AC-052-352) ja/tai niiden

kahteen kontrolloimattomaan avoimeen jatkotutkimukseen osallistuneista, bosentaanihoitoa saaneista

235 potilaasta selvitettiin kuitenkin pitkän ajan elossaolotilanne. Bosentaanialtistuksen keskimääräinen

kesto oli 1,9 ± 0,7 vuotta (minimi 0,1 vuotta, maksimi 3,3 vuotta), ja potilaita seurattiin keskimäärin

2,0 ± 0,6 vuotta. Useimmilla potilailla (72 %) todettiin primaarinen keuhkoverenpainetauti (primary

pulmonary hypertension, PPH), ja useimmat (84 %) kuuluivat WHO-toimintakykyluokkaan III. Tässä

kokonaispopulaatiossa elossaolon Kaplan–Meier-arvio yhden vuoden kuluttua bosentaanihoidon

aloittamisesta oli 93 % ja kahden vuoden kuluttua 84 %. Elossaoloarviot olivat pienempiä

alaryhmässä, jossa potilaat sairastivat systeemisen skleroosin seurauksena kehittynyttä

keuhkovaltimoiden

verenpainetautia. Epoprostenolihoidon

aloittaminen 43 potilaalla 235 potilaasta on

saattanut vaikuttaa arvioihin.

Tutkimukset keuhkovaltimoiden verenpainetautia sairastavilla lapsilla

BREATHE-3 (AC-052-356)

Kalvopäällysteisiä bosentaanitabletteja arvioitiin

avoimessa, kontrolloimattomassa tutkimuksessa,

johon osallistui 19 keuhkovaltimoiden verenpainetautia sairastavaa 3–15-vuotiasta lasta.

Tutkimusasetelma oli suunniteltu ensisijaisesti farmakokineettiseksi tutkimukseksi (ks. kohta 5.2).

Potilailla oli primaarinen keuhkoverenpainetauti (10 potilaalla) tai synnynnäiseen sydänvikaan liittyvä

keuhkovaltimoiden

verenpainetauti (9 potilaalla), ja he kuuluivat lähtötilanteessa WHO:n

toimintakykyluokkaan II (n = 15 potilasta, 79 %) tai luokkaan III (n = 4 potilasta, 21 %). Potilaat

jaettiin painon perusteella kolmeen ryhmään, ja heille annettiin bosentaania noin 2 mg/kg kahdesti

vuorokaudessa 12 viikon ajan. Puolet kunkin ryhmän potilaista sai epoprostenolia laskimoon jo

tullessaan tutkimukseen, ja epoprostenoliannos pysyi vakiona koko tutkimuksen ajan.

Hemodynamiikka mitattiin 17 potilaalta. Sydämen minuuttitilavuusindeksi

suureni lähtötilanteeseen

verrattuna 0,5 l/min/m

, keskimääräinen keuhkovaltimopaine pieneni 8 mmHg ja keuhkoverenkierron

vastus (PVR) väheni keskimäärin 389 dyn·sec·cm

. Hemodynaaminen paraneminen lähtötasoon

nähden oli samankaltainen huolimatta siitä, oliko potilas saanut samanaikaisesti epoprostenolia vai ei.

Muutokset rasituskokeen tuloksissa viikolla 12 olivat lähtötilanteeseen nähden eri potilailla

hyvin

erilaisia eikä mikään niistä ollut merkitsevä.

FUTURE 1/2 (AC-052-365/ AC-052-367)

FUTURE 1 oli avoin, kontrolloimaton

tutkimus, jossa valmistemuotona käytettiin dispergoituvia

bosentaanitabletteja. Bosentaania annettiin ylläpitoannoksena 4 mg/kg kahdesti vuorokaudessa 36:lle

2–11-vuotiaalle potilaalle. Tutkimusasetelma oli suunniteltu ensisijaisesti farmakokineettiseksi

tutkimukseksi (ks. kohta 5.2). Lähtötilanteessa potilailla oli idiopaattinen (31 potilasta [86 %]) tai

familiaalinen (5 potilasta [14 %]) PAH, ja he kuuluivat WHO:n toimintakykyluokkaan II

(n = 23 potilasta, 64 %) tai luokkaan III (n = 13 potilasta, 36 %). FUTURE 1 -tutkimuksessa

tutkimushoitoaltistuksen mediaani oli 13,1 viikkoa (vaihteluväli:

8,4–21,1). Potilaista 33:lla hoitoa

jatkettiin dispergoituvilla

bosentaanitableteilla annoksella 4 mg/kg kahdesti vuorokaudessa

kontrolloimattomassa FUTURE 2 -jatkovaiheessa, jossa hoidon kokonaiskeston mediaani oli

2,3 vuotta (vaihteluväli: 0,2–5,0 vuotta). FUTURE 1 -tutkimuksen lähtötilanteessa 9 potilasta käytti

epoprostenolia. 9 potilasta oli aloittanut äskettäin PAH-spesifisen lääkityksen tutkimuksen aikana.

PAH:n pahenemisen (kuolema, keuhkonsiirto tai sairaalahoito PAH:n pahenemisen takia) Kaplan–

Meier-arvio ilman tapahtumia 2 vuoden kohdalla oli 78,9 %. Kokonaiselossaolon Kaplan–Meier-arvio

2 vuoden kohdalla oli 91,2 %.

FUTURE 3 (AC-052-373)

Tässä avoimessa, satunnaistetussa tutkimuksessa käytettiin valmistemuotona 32 mg dispergoituvia

bosentaanitabletteja. 64 lasta, joilla oli vakaa PAH ja jotka olivat iältään 3 kk – 11 v, satunnaistettiin

saamaan 24 viikon ajan bosentaania 2 mg/kg kahdesti vuorokaudessa (n = 33) tai 2 mg/kg kolmesti

vuorokaudessa (n = 31). 43 (67,2 %) oli ≥ 2–11-vuotiaita, 15 (23,4 %) oli 1–2-vuotiaita ja 6 (9,4 %)

oli 3 kk – 1 v. Tutkimusasetelma oli suunniteltu ensisijaisesti farmakokineettiseksi tutkimukseksi (ks.

kohta 5.2), ja tehon päätetapahtumat olivat vain eksploratiivisia. Dana Point -luokituksen mukaisesti

PAH oli etiologialtaan idiopaattinen PAH (46 %), perinnöllinen

PAH (3 %), korjaavan

sydänleikkauksen jälkeen ilmaantuva PAH (38 %) tai sentraaliseen oikovirtaukseen, mukaan lukien

Eisenmengerin oireyhtymään, liittyvä PAH ja synnynnäinen sydänsairaus (13 %). Tutkimushoidon

alussa potilaat kuuluivat WHO:n toimintakykyluokkaan I (n = 19 potilasta, 29 %), luokkaan II

(n = 27 potilasta, 42 %) tai luokkaan III (n = 18 potilasta, 28 %). Tutkimukseenottoajankohtana

potilaat saivat PAH-lääkitystä (useimmin pelkkää PDE-5:n estäjää [sildenafiilia] [35,9 %], pelkkää

bosentaania [10,9 %] ja bosentaanin, iloprostin ja sildenafiilin

yhdistelmää [10,9 % potilaista]).

Potilaat jatkoivat PAH-hoitoa tutkimuksen aikana.

Tutkimuksen alussa alle puolet tutkimukseen otetuista potilaista sai pelkkää bosentaanihoitoa (45,3 %

= 29/64) ilman muuta PAH-lääkitystä. Bosentaanimonoterapiaa jatkettiin 40,6 %:lla (26/64)

24 tutkimushoitoviikon

ajan, eikä PAH:n pahenemista esiintynyt. Koko populaation (64 potilasta)

analyysi osoitti, että useimpien tila oli pysynyt vähintään vakaana (ei pahenemista) hoitojakson aikana

spesifisesti ei-pediatrisen WHO:n toimintakykyluokka-arvioinnin

perusteella (97 % kahdesti

vuorokaudessa, 100 % kolmesti vuorokaudessa) ja lääkärin kliinisen yleisarvion perusteella (94 %

kahdesti vuorokaudessa, 93 % kolmesti vuorokaudessa). PAH:n pahenemisen (kuolema, keuhkonsiirto

tai sairaalahoito PAH:n pahenemisen takia) Kaplan–Meier-arvio 24 viikon kohdalla oli 96,9 %

kahdesti vuorokaudessa -ryhmässä ja 96,7 % kolmesti vuorokaudessa -ryhmässä.

Annostuksella 2 mg/kg kolmesti vuorokaudessa kliinisestä hyödystä ei saatu näyttöä verrattuna

annostukseen 2 mg/kg kahdesti vuorokaudessa.

Tutkimus vastasyntyneillä, joilla on vastasyntyneen persistoiva pulmonaalihypertensio (PPHN)

FUTURE 4 (AC052391)

Kyseessä oli kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu, satunnaistettu tutkimus ennenaikaisilla ja

täysiaikaisilla vastasyntyneillä (sikiöikä 36–42 viikkoa), joilla oli PPHN. Potilaat, joilla vaste

inhaloitavalle

typpioksidille oli suboptimaalinen vähintään 4 tunnin yhtäjaksoisesta hoidosta

huolimatta, saivat dispergoituvia bosentaanitabletteja annostuksella 2 mg/kg kahdesti vuorokaudessa

(N = 13) tai lumetta (N = 8) nenä-mahaletkulla inhaloitavan typpioksidin

lisänä, kunnes potilas oli

vieroitettu täysin inhaloitavasta typpioksidihoidosta tai hoito oli epäonnistunut (määritelmä:

kehonulkoisen happeuttamisen [ECMO] tarve tai muun keuhkovasodilataattorin käytön aloittaminen).

Hoito kesti enintään 14 päivää.

Tutkimushoitoaltistuksen mediaani oli 4,5 (vaihteluväli: 0,5–10,0) päivää bosentaaniryhmässä ja 4,0

(vaihteluväli:

2,5–6,5) päivää lumeryhmässä.

Tulosten perusteella bosentaanista ei ollut lisähyötyä tässä populaatiossa:

Täydelliseen typpioksidi-inhalaatiohoidosta vieroittamiseen kuluneen ajan mediaani oli

bosentaaniryhmässä 3,7 päivää (95 % luottamusrajat 1,17, 6,95) ja lumeryhmässä 2,9 päivää

(95 % luottamusrajat 1,26, 4,23) (p = 0,34).

Täydelliseen mekaanisesta ventilaatiosta vieroittamiseen kuluneen ajan mediaani oli

bosentaaniryhmässä 10,8 päivää (95 % luottamusrajat 3,21, 12,21 päivää) ja lumeryhmässä

8,6 päivää (95 % luottamusrajat 3,71, 9,66 päivää) (p = 0,24).

Hoito epäonnistui (ECMO-hoidon tarve tutkimussuunnitelman määritelmän mukaisesti) yhdellä

potilaalla bosentaaniryhmässä. Epäonnistuminen todettiin happeutumisosamääräarvojen

kohoamisen perusteella 8 tunnin kuluessa ensimmäisestä tutkimuslääkeannoksesta. Potilas

toipui 60 päivän seurantajakson aikana.

Yhdistelmähoito epoprostenolin kanssa

Bosentaanin ja epoprostenolin yhdistelmää on tutkittu kahdessa tutkimuksessa: AC-052-355

(BREATHE-2) ja AC-052-356 (BREATHE-3). AC-052-355 oli satunnaistettu, kaksoissokkoutettu,

rinnakkaisryhmillä

toteutettu monikeskustutkimus, jossa bosentaania verrattiin lumelääkkeeseen

33 potilaalla, jotka sairastivat vaikeaa keuhkovaltimoiden

verenpainetautia ja saivat samanaikaista

epoprostenolihoitoa. AC-052-356 oli avoin, kontrolloimaton

tutkimus, jossa 19 lapsipotilaasta

kymmenen sai samanaikaisesti bosentaania ja epoprostenolia 12 viikon mittaisen tutkimuksen ajan.

Yhdistelmän turvallisuusprofiili

ei poikennut kummankaan aineen oletetusta profiilista ja lapsi- ja

aikuispotilaat sietivät yhdistelmän hyvin. Yhdistelmän kliinistä hyötyä ei ole osoitettu.

Systeeminen skleroosi, johon liittyy sormien ja varpaiden haavaumatauti

Kaksi satunnaistettua, kaksoissokkoutettua, lumelääkekontrolloitua

monikeskustutkimusta toteutettiin

122:lla (tutkimus AC-052-401 [RAPIDS-1]) ja 190:llä (tutkimus AC-052-331 [RAPIDS-2]) aikuisella

systeemistä skleroosia sairastavalla potilaalla, joilla oli sormien ja varpaiden haavaumatauti (sormi- tai

varvashaavaumia joko parhaillaan tai edellisen vuoden aikana). Tutkimuksessa AC-052-331 potilailla

oli oltava vähintään yksi äskettäin ilmaantunut sormien tai varpaiden haavauma, ja näissä kahdessa

tutkimuksessa yhteensä 85 %:lla potilaista oli parhaillaan sormien tai varpaiden haavauma

tutkimuksen lähtötilanteessa. Neljän viikon ajan kaksi kertaa vuorokaudessa annoksella 62,5 mg

annetun bosentaanihoidon jälkeen tutkitut ylläpitoannokset olivat kummassakin tutkimuksessa 125 mg

kaksi kertaa vuorokaudessa. Kaksoissokkoutetun hoidon kestoaika oli 16 viikkoa tutkimuksessa AC-

052-401 ja 24 viikkoa tutkimuksessa AC-052-331.

Muu taustalla annettava systeemisen skleroosin ja sormien haavaumien hoito oli sallittua, jos se oli

pysynyt samana vähintään kuukauden ajan ennen hoidon alkua sekä tutkimuksen kaksoissokkoutetun

jakson ajan.

Sormiin ja varpaisiin kehittyvien uusien haavaumien määrä lähtötilanteesta tutkimuksen päättymiseen

oli kummankin tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma. Bosentaanihoidon yhteydessä uusia sormien

tai varpaiden haavaumia ilmaantui hoidon aikana vähemmän kuin lumelääkehoidon yhteydessä.

Tutkimuksen AC-052-401 kaksoissokkoutetun 16 viikon hoitojakson aikana bosentaaniryhmän

potilaille kehittyi keskimäärin 1,4 uutta sormi- tai varvashaavaumaa verrattuna 2,7 uuteen sormi- tai

varvashaavaumaan lumelääkeryhmässä (p = 0,0042). Tutkimuksen AC-052-331 kaksoissokkoutetun

24 hoitoviikon

aikana vastaavat sormiin ja varpaisiin kehittyvien uusien haavaumien lukumäärät olivat

1,9 bosentaaniryhmässä ja 2,7 lumelääkeryhmässä (p = 0,0351). Kummassakin tutkimuksessa useiden

uusien sormi- ja varvashaavaumien kehittymisen todennäköisyys oli pienempi tutkimuksen aikana ja

seuraavan uuden sormi- tai varvashaavauman kehittymiseen kuluva aika oli pidempi bosentaania

saaneilla potilailla kuin lumelääkehoitoa saaneilla. Bosentaanin teho uusien sormi- ja

varvashaavaumien kehittymisen vähentämisessä oli huomattavampi potilailla,

joilla oli useita sormien

ja varpaiden haavaumia.

Bosentaanin ei havaittu kummassakaan tutkimuksessa vaikuttaneen sormien ja varpaiden haavaumien

paranemisnopeuteen.

5.2

Farmakokinetiikka

Bosentaanin farmakokinetiikkaa on tutkittu lähinnä terveillä tutkimushenkilöillä. Vähäiset tiedot

potilaista osoittavat, että bosentaanialtistus on aikuisilla

keuhkovaltimoiden verenpainetautia

sairastavilla potilailla

noin kaksinkertainen verrattuna terveisiin aikuisiin

tutkimushenkilöihin.

Terveillä tutkimushenkilöillä bosentaanin farmakokinetiikka on annos- ja aikariippuvainen.

Suuremmat laskimoon annetut annokset vähentävät puhdistumaa ja jakautumistilavuutta,

mutta ne

lisääntyvät kuitenkin ajan myötä. Suun kautta annettuna systeeminen altistus on suhteessa annokseen

aina 500 mg:n annokseen asti. Suuremmilla suun kautta annettavilla annoksilla C

- ja AUC-arvot

suurenevat vähemmän kuin suhteessa annokseen.

Imeytyminen

Terveillä tutkimushenkilöillä bosentaanin absoluuttinen hyötyosuus on noin 50 % eikä ruoka vaikuta

siihen. Plasmassa huippupitoisuudet saavutetaan 3 – 5 tunnin kuluessa.

Jakautuminen

Bosentaani sitoutuu voimakkaasti (> 98 %) plasman proteiineihin,

pääasiassa albumiiniin. Bosentaani

ei tunkeudu punasoluihin.

Jakautumistilavuudeksi (V

) todettiin noin 18 litraa laskimoon annetun 250 mg:n annoksen jälkeen.

Biotransformaatio ja eliminaatio

Laskimoon annetun 250 mg:n kerta-annoksen jälkeen puhdistuma oli 8,2 l/h. Terminaalinen

eliminaation puoliintumisaika (t

) on 5,4 tuntia.

Usean annoksen annon jälkeen plasman bosentaanipitoisuus pienenee vähitellen 50–65 prosenttiin

kerta-annoksen antamisen jälkeen todetuista arvoista. Tämä lasku johtuu todennäköisesti

metaboloivien maksaentsyymien autoinduktiosta. Vakaa tila saavutetaan 3–5 vuorokauden kuluessa.

Bosentaani eliminoituu erittymällä sappeen metaboloiduttuaan ensin maksassa sytokromi P450-

entsyymin isoentsyymien CYP2C9 ja CYP3A4 kautta. Alle 3 % suun kautta annetusta annoksesta on

todettavissa virtsasta.

Bosentaani muodostaa kolme metaboliittia,

joista vain yksi on farmakologisesti aktiivinen. Tämä

metaboliitti erittyy suurimmaksi osaksi muuttumattomana sappeen. Aikuispotilailla altistuminen

aktiiviselle metaboliitille on suurempi kuin terveillä tutkimushenkilöillä. Altistuminen aktiiviselle

metaboliitille voi olla suurentunut potilailla, joilla todetaan merkkejä kolestaasista.

Bosentaani on CYP2C9- ja CYP3A4-isoentsyymien induktori ja mahdollisesti myös CYP2C19-

entsyymin ja P-glykoproteiinin induktori. Bosentaani estää sappisuolojen kuljettajaa

maksasoluviljelmissä in vitro.

Tutkimuksista in vitro saadut tiedot osoittivat, ettei bosentaanilla ollut olennaista estovaikutusta

tutkittuihin

CYP-isoentsyymeihin (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Bosentaanin ei

siksi odoteta lisäävän näiden isoentsyymien kautta metaboloituvien lääkeaineiden pitoisuuksia

plasmassa.

Farmakokinetiikka erityisryhmillä

Kunkin muuttujan tutkitun vaikutusalueen perusteella on syytä olettaa, etteivät sukupuoli,

paino, rotu

tai ikä vaikuta aikuispopulaatiossa olennaisessa määrin bosentaanin farmakokinetiikkaan.

Lapset

Farmakokinetiikkaa tutkittiin pediatrisilla potilailla 4 kliinisessä tutkimuksessa (BREATHE-3,

FUTURE 1, FUTURE 3 ja FUTURE 4, ks. kohta 5.1). Tietoja alle 2-vuotiaista lapsista on vähän, joten

farmakokinetiikkaa ei voida toistaiseksi luonnehtia tarkasti tässä ikäryhmässä.

Tutkimuksessa AC-052-356 (BREATHE-3) arvioitiin kalvopäällysteisten bosentaanitablettien suun

kautta annettujen kerta-annosten ja toistuvaisannosten farmakokinetiikkaa 19:llä keuhkovaltimoiden

verenpainetautia (PAH) sairastavalla 3–15-vuotiaalla lapsella, joille annettiin painon mukaan 2 mg/kg

kahdesti vuorokaudessa. Bosentaanin tunnettujen autoinduktoriominaisuuksien

mukaisesti

bosentaanialtistus väheni tässä tutkimuksessa ajan myötä. Bosentaanin AUC-arvot (CV%) olivat

bosentaania 31,25 mg kaksi kertaa vuorokaudessa saaneilla lapsilla keskimäärin 3 496 (49) ng·h/ml,

62,5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa saaneilla keskimäärin 5 428 (79) ng·h/ml ja 125 mg kaksi kertaa

vuorokaudessa saaneilla keskimäärin 6 124 (27) ng·h/ml. Tulokset olivat pienemmät kuin PAH-

aikuispotilailla annostuksella 125 mg kaksi kertaa vuorokaudessa todettu 8 149 (47) ng·h/ml.

Vakaassa tilassa systeeminen altistus oli 10–20 kg painavilla lapsilla 43 %, 20–40 kg painavilla 67 %

ja yli 40 kg painavilla 75 % aikuisten systeemisestä altistuksesta.

AC-052-365 (FUTURE 1) -tutkimuksessa 36:lle 2–11-vuotiaalle PAH-lapsipotilaalle annettiin

dispergoituvia tabletteja. Annosriippuvuutta ei todettu, sillä plasman vakaan tilan

bosentaanipitoisuudet ja AUC-arvot olivat samat suun kautta otetuilla 2 mg/kg ja 4 mg/kg annoksilla

(AUCτ: 3 577 ng·h/ml annoksella 2 mg/kg kahdesti vuorokaudessa ja 3 371 ng·h/ml annoksella

4 mg/kg kahdesti vuorokaudessa). Näiden lasten keskimääräinen altistuminen bosentaanille oli noin

puolet aikuisten altistumisesta ylläpitoannoksella 125 mg kahdesti vuorokaudessa, mutta arvoissa oli

huomattavaa päällekkäisyyttä aikuisten tulosten kanssa.

AC-052-373 [FUTURE 3] -tutkimuksessa, jossa käytettiin dispergoituvia tabletteja, bosentaanialtistus

2 mg/kg annoksia kahdesti vuorokaudessa saaneilla potilailla oli verrattavissa altistukseen FUTURE 1

-tutkimuksessa. Kokonaispopulaatiossa (n = 31) vuorokausialtistus oli 8 535 ng·h/ml annoksella

2 mg/kg kahdesti vuorokaudessa; AUC oli 4 268 ng·h/ml (CV: 61 %). Potilailla, jotka olivat iältään

3 kk – 2 v, vuorokausialtistus oli 7 879 ng·h/ml; AUC oli 3 939 ng·h/ml (CV: 72 %). Potilailla, jotka

olivat iältään 3 kk – 1 v (n = 2), AUC oli 5 914 ng·h/ml (CV: 85 %). 1–2-vuotiailla potilailla (n = 7)

AUC oli 3 507 ng·h/ml (CV: 70 %). Yli 2-vuotiailla potilailla (n = 22) vuorokausialtistus oli

8 820 ng·h/ml; AUC oli 4 410 ng·h/ml (CV: 58 %). Kun bosentaania annettiin 2 mg/kg kolmesti

vuorokaudessa, altistus ei suurentunut ja vuorokausialtistus oli 7 275 ng·h/ml (CV: 83 %, n = 27).

BREATHE-3-, FUTURE 1- ja FUTURE 3 -tutkimusten tulosten perusteella näyttää siltä, että

altistuminen bosentaanille saavuttaa tasannevaiheen lasten kohdalla pienemmällä lääkeannoksella kuin

aikuisten kohdalla. Siten annokset yli 2 mg/kg kahdesti vuorokaudessa (4 mg/kg kahdesti

vuorokaudessa tai 2 mg/kg kolmesti vuorokaudessa) eivät lisää altistumista bosentaanille

lapsipotilailla.

Vastasyntyneillä toteutetussa AC-052-391 [FUTURE 4] -tutkimuksessa bosentaanipitoisuudet

suurenivat hitaasti ja yhtäjaksoisesti ensimmäisen annosteluvälin ajan, mikä johti pieneen altistukseen

(AUC

0-12

kokoveressä: 164 ng·h/ml, n = 11). Vakaan tilan AUC oli 6 165 ng·h/ml (CV: 133 %,

n = 7), joka oli samaa luokkaa kuin altistus aikuisilla

PAH-potilailla, jotka saivat valmistetta 125 mg

kahdesti vuorokaudessa, kun otetaan huomioon veren ja plasman jakautumissuhde 0,6.

Näiden havaintojen merkitystä maksatoksisuuden suhteen ei tiedetä. Bosentaanin farmakokinetiikkaan

eivät vaikuta sukupuoli eikä suoneen annettavan epoprostenolin samanaikainen käyttö.

Maksan vajaatoiminta

Lievää maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden (Child–Pugh-luokka A) farmakokinetiikassa ei

ole havaittu oleellisia muutoksia. Vakaassa tilassa bosentaanin AUC-arvo oli 9 % suurempi ja

aktiivisen metaboliitin,

Ro 48-5033:n, AUC-arvo 33 % suurempi lievää maksan vajaatoimintaa

sairastavilla potilailla

verrattuna terveisiin vapaaehtoisiin.

Keskivaikean maksan vajaatoiminnan (Child–Pugh-luokka B) vaikutusta bosentaanin ja sen

ensisijaisen metaboliitin,

Ro 48-5033:n, farmakokinetiikkaan arvioitiin

tutkimuksessa, johon osallistui

5 potilasta, joilla oli kohonneeseen porttilaskimopaineeseen liittyvä keuhkovaltimoiden

verenpainetauti ja Child–Pugh-luokan B maksan vajaatoiminta, sekä 3 potilasta, joilla oli muista syistä

johtuva keuhkovaltimoiden

verenpainetauti ja normaali maksatoiminta. Potilailla, joilla oli Child–

Pugh-luokan B maksan vajaatoiminta, bosentaanin vakaan tilan AUC-arvon keskiarvo (95 %

luottamusväli [lv]) oli 360 (212–613) ng·h/ml eli 4,7 kertaa suurempi ja aktiivisen metaboliitin, Ro 48-

5033:n, AUC-arvon keskiarvo (95 % lv) taas 106 (58,4–192) ng·h/ml eli 12,4 kertaa suurempi kuin

maksatoiminnaltaan normaaleilla potilailla

(joilla bosentaanin AUC-arvon keskiarvo [95 % lv] oli

76,1 [9,07–638] ng·h/ml ja Ro 48-5033:n AUC-arvon keskiarvo [95 % lv] taas 8,57 [1,28–

57,2] ng·h/ml). Mukaan otettujen potilaiden määrä oli pieni ja vaihtelu suurta. Nämä tiedot viittaavat

kuitenkin siihen, että altistus bosentaanille ja sen ensisijaiselle metaboliitille, Ro 48-5033:lle,

suurenee

huomattavasti, jos potilaalla on keskivaikea maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka B).

Bosentaanin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu Child–Pugh-luokan C maksan vajaatoimintaa

sairastavilla potilailla. Bosentaanin käyttö on vasta-aiheista potilailla,

joilla on keskivaikea tai vaikea

maksan vajaatoiminta eli joiden Child–Pugh-luokka on B tai C (ks. kohta 4.3).

Munuaisten vajaatoiminta

Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla

(kreatiniinipuhdistuma 15–30 ml/min)

plasman bosentaanipitoisuus pieneni noin 10 %. Näillä potilailla bosentaanin metaboliittien

pitoisuudet plasmassa suurenivat noin kaksinkertaisiksi verrattuna tutkimushenkilöihin,

joiden

munuaisten toiminta oli normaali. Munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annosta ei

tarvitse muuttaa. Dialyysihoitoa

saavista potilaista ei ole erityistä kliinistä kokemusta. Bosentaanin

fysikaaliskemiallisten

ominaisuuksien ja voimakkaan proteiiniin

sitoutumisen perusteella sen ei

odoteta poistuvan verenkierrosta merkitsevässä määrin dialyysin vaikutuksesta (ks. kohta 4.2).

5.3

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Kaksivuotinen hiirillä tehty karsinogeenisuustutkimus osoitti hepatosellulaaristen adenoomien ja

karsinoomien esiintyvyyden lisääntyneen koirailla, mutta ei naarailla, kun plasman

bosentaanipitoisuus oli noin 2–4-kertainen ihmisellä hoitoannoksilla saavutettavaan pitoisuuteen

nähden. Rotilla kahden vuoden ajan suun kautta annettu bosentaani sai aikaan pienen, merkitsevän

kilpirauhasen follikulaarisolujen

adenoomien ja karsinoomien esiintyvyyden lisääntymisen koirailla,

mutta ei naarailla, kun pitoisuus plasmassa oli noin 9–14-kertainen ihmisellä hoitoannoksilla

saavutettaviin plasman pitoisuuksiin verrattuna. Genotoksisuuskokeissa bosentaani oli negatiivinen.

Bosentaanin todettiin aiheuttavan lievää kilpirauhashormonien epätasapainoa rotilla. Ihmisellä

bosentaanin vaikutuksesta kilpirauhasen toimintaan (tyroksiini,

TSH) ei kuitenkaan ollut näyttöä.

Bosentaanin vaikutusta mitokondrioiden

toimintaan ei tunneta.

Bosentaanin on osoitettu olevan teratogeeninen rotilla silloin, kun sen pitoisuus on plasmassa yli 1,5-

kertainen ihmisellä hoitoannoksilla saavutettaviin pitoisuuksiin

verrattuna. Teratogeeniset vaikutukset,

kuten pään ja kasvojen sekä suurten suonten epämuodostumat, olivat annosriippuvaisia. Koska

samankaltaisia epämuodostumia on havaittu muiden ET-reseptoriantagonistien yhteydessä ja

ET-poistogeenisillä

(knock-out) hiirillä,

voidaan olettaa, että kyseessä on lääkeryhmän

luokkavaikutus. Hedelmällisessä iässä olevien naisten osalta on noudatettava asianmukaista

varovaisuutta (ks. kohdat 4.3, 4.4 ja 4.6).

Endoteliinireseptoriantagonistien pitkäaikaiseen antoon on liittynyt kivesten siementiehyiden atrofiaa

ja hedelmällisyyden heikentymistä jyrsijöillä.

Koiras- ja naarasrotilla tehdyissä fertiliteettitutkimuksissa ei havaittu vaikutuksia siittiöiden

lukumäärään, liikkuvuuteen tai elinkykyisyyteen eikä rottien parittelusuoritukseen tai fertiliteettiin,

kun altistukset olivat koirailla 21-kertaiset ja naarailla 43-kertaiset ihmisellä hoitoannoksilla

saavutettaviin pitoisuuksiin

verrattuna. Niillä ei myöskään ollut haittavaikutuksia alkionkehitykseen

ennen implantaatiota tai sen aikana.

Kivesten siementiehyiden atrofian ilmaantuvuus lisääntyi hieman rotilla, joille annettiin bosentaania

suun kautta alimmillaan 125 mg/kg/vrk (noin nelinkertaisesti verrattuna ihmisen suurimpaan

suositusannokseen ja pienimpiin tutkittuihin annoksiin) kahden vuoden ajan mutta vähemmän kuin

1 500 mg/kg/vrk (noin 50-kertaisesti verrattuna ihmisen suurimpaan suositusannokseen) 6 kuukauden

ajan. Toksisuustutkimuksessa nuorille rotille annettiin hoitoa päivästä 4 post partum aikuisikään asti.

Nuorilla rotilla havaittiin kivesten ja lisäkivesten absoluuttisen painon pienenemistä ja siittiöiden

määrän vähenemistä lisäkiveksissä vieroituksen jälkeen. NOAEL-taso (taso, jolla ei esiintynyt

havaittavia haittavaikutuksia) oli vastaavasti 21-kertainen (päivänä 21 post partum) ja 2,3-kertainen

(päivänä 69 post partum) verrattuna ihmisen terapeuttiseen altistukseen.

Yleiseen kehitykseen, kasvuun, sensoriseen ja kognitiiviseen toimintaan ja lisääntymistoimintoihin

kuitenkaan havaittu kohdistuneen vaikutuksia, kun altistus oli 7-kertainen (koiraat) ja 19-kertainen

(naaraat) verrattuna ihmisen terapeuttiseen altistukseen päivänä 21 post partum. Aikuisiällä

(päivänä 69 post partum) ei havaittu bosentaanin aiheuttamia vaikutuksia, kun altistus oli 1,3-

kertainen (koiraat) ja 2,6-kertainen (naaraat) verrattuna PAH-lapsipotilaiden terapeuttiseen

altistukseen.

6.

FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1

Apuaineet

Tabletin ydin

Maissitärkkelys

Natriumtärkkelysglykolaatti

(tyyppi B)

Povidoni (PVP K-30)

Esigelatinoitu maissitärkkelys

Glyserolidibehenaatti

Magnesiumstearaatti

Kalvopäällyste

Hypromelloosi

Titaanidioksidi

(E171)

Triasetiini

Talkki

Keltainen rautaoksidi (E172)

Punainen rautaoksidi (E172)

Etyyliselluloosa

Setyylialkoholi

Natriumlauryylisulfaatti

6.2

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3

Kestoaika

2 vuotta

6.4

Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

6.5

Pakkaustyyppi ja pakkauskoot

PVC/PE/PVDC/alumiini-läpipainopakkaukset,

joissa 14, 56 tai 112 kalvopäällysteistä tablettia.

Yksittäispakattu läpipainopakkaus: PVC/PE/PVDC/alumiini. Pakkauskoko 14 x 1, 56 x 1, 112 x 1

kalvopäällysteistä tablettia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6

Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

Ei erityisvaatimuksia.

7.

MYYNTILUVAN HALTIJA

Cipla Europe NV

De Keyserlei 58-60, Box-19,

2018 Antwerp

Belgia/Belgien

8.

MYYNTILUVAN NUMERO(T)

62,5 mg: 33212

125 mg: 33213

9.

MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

14.07.2016

10.

TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

17.07.2018

Samankaltaiset tuotteet

Etsi tähän tuotteeseen liittyviä ilmoituksia

Näytä asiakirjojen historia

Jaa nämä tiedot