Valdoxan

Información principal

  • Denominación comercial:
  • Valdoxan 25 mg
  • Dosis:
  • 25 mg
  • formulario farmacéutico:
  • Comprimido recubierto
  • Usar para:
  • Humanos
  • Tipo de medicina:
  • medicamento alopático

Documentos

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Localización

  • Disponible en:
  • Valdoxan  25 mg
    Cuba
  • Idioma:
  • español

Otros datos

Estado

  • Fuente:
  • CECMED - Autoridad Reguladora de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos - Cuba
  • Número de autorización:
  • m14027n06
  • última actualización:
  • 10-05-2018

Ficha Técnica

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

Nombre del producto:

Valdoxan

25 mg

(agomelatina)

Forma farmacéutica:

Comprimido recubierto

Fortaleza:

25 mg

Presentación:

Estuche por un blíster PVC/AL con 7 comprimidos recubiertos.

Estuche por 2 blísteres PVC/AL con 14 comprimidos recubiertos.

Titular del Registro Sanitario, país:

LES LABORATORIES SERVIER, SURESNES, FRANCIA.

Fabricante, país:

LES LABORATORIES SERVIER, GIDY, FRANCIA.

Número de Registro Sanitario:

M-14-027-N06

Fecha de Inscripción:

20 de marzo de 2014

Composición:

Cada comprimido recubierto contiene:

Agomelatina

25,0 mg

Plazo de validez:

36 meses

Condiciones de almacenamiento:

Almacenar por debajo de 30 ºC.

Indicaciones terapéuticas:

Tratamiento de episodios de depresión mayor.

Valdoxan está indicado en adultos.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Insuficiencia

hepática

decir,

cirrosis

enfermedad

hepática

activa)

valores

transaminasas que sobrepasen 3 veces el límite superior del rango normal.

Uso concomitante de inhibidores potentes del CYP1A2.

ej. fluvoxamina, ciprofloxacino

Precauciones:

Advertencias especiales y precauciones de uso:

Control de la función hepática

Se han notificado casos de daño hepático, incluyendo insuficiencia hepática (se notificaron,

excepcionalmente, en pacientes con factores de riesgo hepático, un número reducido de casos

desenlace

fatal

trasplante

hígado),

aumentos

enzimas

hepáticas

sobrepasaban en 10 veces el rango superior normal, hepatitis e ictericia en pacientes tratados

con Valdoxan en el periodo post-comercialización. La mayoría de ellos aparecieron durante los

primeros meses de tratamiento. El patrón de afectación del hígado es predominantemente

hepatocelular con valores de transaminasas séricas que generalmente vuelven a valores

normales cuando se interrumpe el tratamiento con Valdoxan.

Se debe tener precaución antes de iniciar el tratamiento y se debe realizar un estrecho

seguimiento durante el periodo de tratamiento en todos los pacientes, especialmente si hay

factores de riesgo de daño hepático o uso concomitante de medicamentos asociados con

riesgo de daño hepático.

Antes de iniciar el tratamiento

El tratamiento con Valdoxan se debe prescribir únicamente tras una evaluación minuciosa del

balance beneficio y riesgo en pacientes con factores de riesgo de daño hepático, por ejemplo,

obesidad / sobrepeso / esteatosis hepática no alcohólica, diabetes, trastornos con el consumo

de alcohol y/o consumo considerable de alcohol y en pacientes que reciben medicamentos

concomitantes asociados con riesgo de daño hepático.

La analítica de función hepática basal debe realizarse en todos los pacientes y el tratamiento

no debe iniciarse en pacientes con valores basales de ALT y/o AST > 3 veces el límite superior

de la normalidad (ver sección 4.3). Se debe tener precaución cuando se administre Valdoxan a

pacientes con las transaminasas elevadas antes del tratamiento (> al límite superior del rango

normal y ≤ 3 veces el límite superior del rango normal).

Frecuencia de las pruebas de función hepática

- antes de iniciar el tratamiento

- y después:

tras aproximadamente 3 semanas,

tras aproximadamente 6 semanas (final de la fase aguda),

tras aproximadamente 12 y 24 semanas (final de la fase de mantenimiento)

y posteriormente cuando esté clínicamente indicado.

- Cuando se aumente la dosis, se deben realizar otra vez pruebas de función hepática con la

misma periodicidad que al inicio del tratamiento.

Cualquier paciente que presente un aumento de las transaminasas séricas debe repetir las

pruebas de la función hepática en las siguientes 48 horas.

Durante el periodo de tratamiento

El tratamiento con Valdoxan se debe interrumpir inmediatamente si:

el paciente desarrolla signos o síntomas de un posible daño hepático (tales como orina

oscura, heces de color claro, piel/ojos amarillos, dolor en la parte superior derecha del

vientre, fatiga repentina inexplicable y prolongada).

el aumento de las transaminasas séricas supera en 3 veces el límite superior de la

normalidad.

Tras la interrupción del tratamiento con Valdoxan las pruebas de la función hepática se deben

repetir hasta que las transaminasas séricas vuelvan al valor normal.

Uso en población pediátrica

Valdoxan no está recomendado en el tratamiento de la depresión en pacientes menores de

18 años de edad debido a que en este grupo de edad no se ha establecido la seguridad y

eficacia

Valdoxan.

ensayos

clínicos

niños

adolescentes

tratados

otros

antidepresivos, se han observado con mayor frecuencia comportamientos suicidas (intentos de

suicidio y pensamientos suicidas) y hostilidad (predominantemente agresión, comportamientos

oposicionistas e ira) en comparación con aquellos tratados con placebo.

Ancianos

No se han documentado efectos de agomelatina en pacientes ≥75 años, por tanto agomelatina

no debe ser utilizada por pacientes de este grupo de edad.

Uso en ancianos con demencia

Valdoxan no debe utilizarse para el tratamiento de episodios depresivos mayores en pacientes

de edad avanzada con demencia debido a que no se han establecido la seguridad y eficacia

de Valdoxan en estos pacientes.

Trastorno bipolar/manía/hipomanía

Valdoxan se debe administrar con precaución en pacientes con antecedentes de trastorno

bipolar, manía o hipomanía y se suspenderá el tratamiento si el paciente desarrolla síntomas

maníacos.

Suicidio/pensamientos suicidas

La depresión está asociada con un aumento del riesgo de pensamientos suicidas, autolesión y

suicidio (acontecimientos relacionados con el suicidio). Este riesgo persiste hasta que se

produce una remisión significativa. Dado que la mejoría puede no producirse durante las

primeras semanas o más de tratamiento, se debe realizar un cuidadoso seguimiento de los

pacientes hasta que se produzca dicha mejoría. La experiencia clínica general indica que el

riesgo de suicidio puede aumentar en las primeras fases de la recuperación.

Se sabe que los pacientes con antecedentes de episodios relacionados con suicidio o aquellos

presentan

grado

significativo

pensamientos

suicidas

antes

comienzo

tratamiento, tienen mayor riesgo de pensamientos suicidas o intentos de suicidio, y deben ser

cuidadosamente

vigilados

durante

tratamiento.

metanálisis

ensayos

clínicos

controlados con placebo de medicamentos antidepresivos en pacientes adultos con trastornos

psiquiátricos,

mostró

aumento

riesgo

comportamiento

suicida

cuando

administraban antidepresivos en comparación con placebo en pacientes menores de 25 años.

Se debe realizar una cuidadosa supervisión de los pacientes y, en particular de aquellos con

alto riesgo, especialmente al inicio del tratamiento y tras los cambios de dosis. Se debe

informar a los pacientes (y cuidadores de los pacientes) sobre la necesidad de vigilar cualquier

empeoramiento clínico, comportamiento o pensamientos suicidas y cambios inusuales del

comportamiento y buscar consejo médico inmediatamente si aparecen estos síntomas.

Asociación con inhibidores del CYP1A2.

Debe tenerse precaución al prescribir Valdoxan con inhibidores moderados del CYP1A2 (ej.

propranolol, grepafloxacino, enoxacino), ya que puede producirse un aumento de la exposición

a agomelatina.

Intolerancia a lactosa

Valdoxan

contiene

lactosa.

pacientes

intolerancia

hereditaria

galactosa,

insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia), o

malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Efectos indeseables:

Resumen del perfil de seguridad

Durante los ensayos clínicos, más de 8.000 pacientes con depresión recibieron Valdoxan.

Las reacciones adversas fueron normalmente de leve a moderadas y aparecieron en las

dos primeras semanas de tratamiento.

Las reacciones adversas más frecuentes fueron cefalea náuseas y mareo.

Estas reacciones adversas fueron normalmente transitorias y en general no condujeron al

abandono del tratamiento.

Tabla de reacciones adversas

siguiente

tabla

presenta

reacciones

adversas

obervadas

ensayos

clínicos

controlados con

placebo y fármaco activo.

Las reacciones adversas están incluidas a continuación usando la siguiente convención:

frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a<1/100);

raras (≥1/10.000

a <1/1.000); muy raras (<1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede

estimarse a partir de los datos disponibles). Las frecuencias no se han corregido respecto al

placebo.

Sistema de

clasificación de

órganos

Frecuencia

Terminología

Trastornos psiquiátricos

Frecuentes

Ansiedad

Sueños anormales*

Poco frecuentes

Pensamientos o comportamiento suicida

(ver sección 4.4)

Agitación y síntomas relacionados* (como

irritabilidad e inquietud)

Agresión*

Pesadillas*

Manía/hipomanía*

Estos síntomas también pueden ser

debidos a la enfermedad subyacente (ver

sección 4.4).

Estado de confusión*

Alucinaciones*

Trastornos del sistema

nervioso

Muy frecuente

Cefalea

Mareo

Somnolencia

Insomnio

Poco frecuente

Migraña

Parestesia

Síndrome de pierna inquieta*

Raras

Acatisia*

Trastornos oculares

Poco frecuente

Visión borrosa

Trastornos del oído y

del laberinto

Poco frecuente

Acúfenos*

Trastornos

gastrointestinales

Frecuente

Náusea

Diarrea

Estreñimiento

Dolor abdominal

Vómitos*

Trastornos

hepatobiliares

Frecuente

ALAT

ASAT

elevadas

ensayos

clínicos,

observaron

aumentos >3 veces el límite superior del

rango normal para ALAT y/o ASAT en

1,2% de los pacientes tratados con 25

mg al día de agomelatina y en 2,6% de

pacientes

día

agomelatina vs. 0,5% con placebo).

Poco frecuente

Gamma glutamiltransferasa elevada*

(GGT) (>3 veces el límite superior del

rango normal)

Raras

Hepatitis

Fosfatasa alcalina elevada* (>3 veces el

límite superior del rango normal)

Insuficiencia hepática*(1)

Ictericia*.

Poco frecuentes

Hiperhidrosis

Eczema

Prurito*

Urticaria*

Raras

Rash eritematoso

Edema de cara y angioedema*

Trastornos

musculoesqueléticos y

del tejido conjuntivo

Frecuentes

Dolor de espalda

Trastomos renales y

urinarios

Raras

Retención urinaria*

Trastornos generales y

alteraciones en el lugar

de administración

Frecuentes

Cansancio

Exploraciones

complementarias

Frecuentes

Aumento de peso*,

Poco frecuentes

Pérdida de peso*

* Frecuencia de los acontecimientos adversos detectados por notificación espontánea

estimada a partir de los ensayos clínicos

se notificaron, excepcionalmente, en pacientes con factores de riesgo hepático, un

número reducido

de casos con desenlace fatal o trasplante de hígado.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su

autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del

medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones

adversas a través del sistema nacional de notificación

Posología y método de administración:

La dosis recomendada es de 25 mg una vez al día por vía oral antes de acostarse.

Al cabo de dos semanas de tratamiento, si no hay una mejoría de los síntomas, la

dosis se puede aumentar hasta 50 mg una vez al día, es decir 2 comprimidos de 25 mg

que se tomarán juntos antes de acostarse.

La decisión de aumentar la dosis debe valorarse teniendo en cuenta un mayor riesgo de

elevación de

transaminasas. Cualquier aumento de dosis a 50 mg debe realizarse tras

evaluación

individual

beneficio/riesgo

para

cada

paciente

estricto

seguimiento de las pruebas de función hepática.

Se deben realizar pruebas de la función hepática en todos los pacientes: antes del inicio

tratamiento.

tratamiento

debe

iniciar

valores

transaminasas

superan en 3 veces el límite superior de la normalidad (ver sección 4.3 y 4.4). Durante el

tratamiento

deben

monitorizar

transaminasas

periódicamente

tras

aproximadamente tres semanas, seis semanas (final de la fase aguda), doce semanas y

veinticuatro semanas (final de la fase de mantenimiento) y, posteriormente,

cuando esté

clínicamente indicado (ver también sección 4.4). El tratamiento se debe interrumpir si los

valores de transaminasas superan en 3 veces el límite superior de la normalidad (ver

sección 4.3 y 4.4). Cuando se aumente la dosis, se deben realizar otra vez pruebas de

función hepática con la misma periodicidad que al inicio del tratamiento.

Duración del tratamiento

pacientes

depresión

deben

tratados

durante

periodo

tiempo

suficiente, al menos 6 meses, para asegurar que estén libres de síntomas.

Cambio de tratamiento de antidepresivos ISRS / IRSN a agomelatina

pacientes

pueden

experimentar

síntomas

retirada

tras

interrupción

antidepresivo ISRS / IRSN.

debe

consultar

Ficha

Técnica

ISRS

IRSN,

para

saber

cómo

retirar

tratamiento

y evitar

estos

síntomas.

tratamiento

Agomelatina

puede

iniciarse

inmediatamente

mientras

reduce

paulatinamente la dosis de un ISRS / IRSN (ver

sección 5.1).

Interrupción del tratamiento

necesaria

disminución

progresiva

dosis

cuando

interrumpe

tratamiento.

Poblaciones especiales

Ancianos

Se ha demostrado la eficacia y seguridad de agomelatina (25 a 50 mg/día) en pacientes

deprimidos de edad avanzada (< 75 años). No se han documentado efectos en pacientes

≥75 años. Por tanto, agomelatina no debe utilizarse en pacientes de este grupo de edad (ver

sección 4.4 y 5.1). No se requiere un ajuste de dosis en función de la edad (ver sección 5.2).

Insuficiencia renal

No se ha observado una modificación relevante en los parámetros farmacocinéticos de

agomelatina en pacientes con insuficiencia renal grave. Sin embargo, sólo se dispone de

datos

clínicos

limitados

sobre

Valdoxan

pacientes

depresión

insuficiencia renal grave o moderada que presentan episodios de depresión mayor. Por

tanto, debe tenerse precaución cuando se prescriba Valdoxan a estos pacientes.

Insuficiencia hepática

Valdoxan está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática (ver secciones 4.3, 4.4

y 5.2).

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Valdoxan en niños desde 2 años en

adelante para el tratamiento de episodios de depresión mayor. No se dispone de datos (ver

sección 4.4).

existe

recomendación

específica

para

Valdoxan

niños

desde

nacimiento hasta los 2 años para el tratamiento de episodios de depresión mayor.

Forma de administración

Para uso oral.

Los comprimidos recubiertos con película de Valdoxan se pueden tomar con o sin alimentos.

Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción:

Posibles interacciones que afectan a la agomelatina

La agomelatina se metaboliza principalmente por el citocromo P450 1A2 (CYP1A2) (90%) y

por el CYP2C9/19 (10%). Los medicamentos que interaccionan con estas isoenzimas

pueden disminuir o aumentar la biodisponibilidad de la agomelatina.

La fluvoxamina, un potente inhibidor del CYP1A2 e inhibidor moderado del CYP2C9, inhibe

de manera notable el metabolismo de la agomelatina produciendo que aumente 60 veces

(rango

12-412)

exposición

agomelatina.

consecuencia

está

contraindicada

administración de Valdoxan junto con inhibidores potentes del CYP1A2 (ej. fluvoxamina,

ciprofloxacino).

La asociación de agomelatina con estrógenos (inhibidores moderados del CYP1A2) produce

que aumente varias veces la exposición a agomelatina. Aunque no se observó ningún

indicio específico de seguridad en los 800 pacientes tratados con agomelatina en asociación

estrógenos,

debe

tenerse

precaución

prescribir

agomelatina

junto

otros

inhibidores moderados del CYP1A2 (ej. propranolol, grepofloxacino, enoxacino) hasta que

se adquiera más experiencia.

La rifampicina, un inductor de los tres citocromos implicados en el metabolismo de la

agomelatina puede disminuir la biodisponibilidad de la agomelatina.

Fumar induce al CYP1A2 y se ha demostrado que disminuye la biodisponibilidad de la

agomelatina, especialmente en fumadores severos (≥ 15 cigarrillos/día).

Posibilidad de que agomelatina afecte a otros medicamentos

La agomelatina no induce los isoenzimas del CYP450 in vivo. La agomelatina no inhibe ni

CYP1A2 in vivo ni el otro CYP450 in vitro. Por tanto, la agomelatina no modificará la

exposición a los medicamentos metabolizados por el CYP 450.

Medicamentos con elevada unión a proteínas plasmáticas

La agomelatina no modifica la concentración libre de medicamentos con elevada unión a

proteínas plasmáticas ni viceversa.

Otros medicamentos

En ensayos clínicos de fase I no se encontró evidencia de interacción farmacocinética ó

farmacodinámica con medicamentos que podrían ser prescritos de forma concomitante con

Valdoxan en la población diana: benzodiazepinas, litio, paroxetina, fluconazol y teofilina.

Alcohol

No es aconsejable la combinación de Valdoxan y alcohol.

Tratamiento electroconvulsivante (TEC)

experiencia

sobre

utilización

conjunta

agomelatina

tratamiento

electroconvulsivante. Los estudios en animales no muestran propiedades proconvulsivantes

(ver sección 5.3). Así pues, parece poco probable que se deriven secuelas clínicas de la

utilización de tratamiento electroconvulsivante durante la administración de Valdoxan.

Población pediátrica

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

Uso en Embarazo y lactancia:

Embarazo

No hay datos o éstos son limitados (datos en menos de 300 embarazos) relativos al uso de

agomelatina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no muestran efectos

dañinos

directos

indirectos

sobre

embarazo,

desarrollo

embrional/fetal,

parto

desarrollo posnatal. Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de Valdoxan

durante el embarazo.

Lactancia

Se desconoce si agomelatina/metabolitos se excretan en la leche humana. Los datos

farmacodinámicos/toxicológicos

disponibles

animales

muestran

agomelatina/metabolitos se excretan en la leche. No se puede excluir el riesgo en recién

nacidos/niños. Se debe decidir si interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con

Valdoxan tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del

tratamiento para la madre.

Fertilidad

En los estudios sobre la función reproductora en la rata y en el conejo no se mostraron

efectos de la agomelatina sobre la fertilidad.

Efectos sobre la conducción de vehículos/maquinarias:

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar

máquinas.

Sin embargo, considerando que el mareo y la somnolencia son reacciones adversas

frecuentes, se debe advertir a los pacientes que tengan cuidado ya que su capacidad para

conducir vehículos o utilizar máquinas puede verse afectada.

Sobredosis:

Síntomas

Se dispone de experiencia limitada en relación con sobredosis de agomelatina. Tras la

experiencia de sobredosis con agomelatina, se han notificado casos de epigastralgia,

somnolencia, cansancio, agitación, ansiedad, tensión, mareo, cianosis o malestar general.

paciente

ingirió

2.450 mg

agomelatina,

recuperó

espontáneamente

anomalías cardiovasculares ni biológicas.

Tratamiento

No se conocen antídotos específicos para agomelatina. El manejo de la sobredosis debe

consistir en el tratamiento de los síntomas clínicos y la supervisión rutinaria. Se recomienda

seguimiento médico en un entorno especializado.

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: Psicoanalépticos, otros antidepresivos, código ATC: N06AX22

Mecanismo de acción

La agomelatina es un agonista melatoninérgico (receptores MT

y MT

) y un antagonista de

5-HT

. En los estudios de unión se señala que la agomelatina carece de efectos sobre la

captación de monoaminas y no posee afinidad por los receptores adrenérgicos

histaminérgicos, colinérgicos, dopaminérgicos y benzodiazepínicos.

La agomelatina resincroniza los ritmos circadianos en modelos animales de alteración del

ritmo circadiano.

La agomelatina aumenta la liberación de dopamina y noradrenalina, específicamente en la

corteza frontal, y no tiene influencia en los niveles extracelulares de serotonina.

Efectos farmacodinámicos

La agomelatina ha mostrado que ejerce un efecto antidepresivo en modelos animales de

depresión (prueba de la indefensión aprendida, prueba de la desesperanza, estrés crónico

leve) así como en modelos con desincronización del ritmo circadiano o relacionados con el

estrés y la ansiedad.

En humanos, Valdoxan tiene efectos positivos sobre el cambio de fase; induce un adelanto

de la fase del sueño, una disminución de la temperatura corporal y liberación de melatonina.

Eficacia clínica y seguridad

La eficacia y la seguridad de Valdoxan en los episodios de depresión mayor se han

estudiado en un programa clínico en el que se incluyeron 7.900 pacientes tratados con

Valdoxan.

Se han realizado diez ensayos clínicos controlados con placebo para evaluar la eficacia a

corto plazo de Valdoxan en el trastorno depresivo mayor en adultos, con dosis fijas y/o

ajuste ascendente de la dosis. Al final del tratamiento (más de 6 ó 8 semanas), se observó

una eficacia significativa de 25-50 mg de agomelatina en 6 de los diez estudios a corto plazo

doble ciego y controlado con placebo. La variable principal fue el cambio en la puntuación de

la escala HAMD-17 en relación al valor basal. La agomelatina no se diferenció del placebo

en dos estudios en los que el control activo paroxetina o fluoxetina, mostraron sensibilidad

en el ensayo. Agomelatina no fue comparada directamente con paroxetina y fluoxetina ya

que estos comparadores fueron añadidos para asegurar la sensibilidad de los estudios. En

otros dos estudios, no fue posible extraer ninguna conclusión ya que los controles activos,

paroxetina o fluoxetina, no se diferenciaron del placebo. Sin embargo, en estos estudios no

estaba permitido aumentar la dosis inicial de agomelatina, paroxetina o fluoxetina incluso si

la respuesta no era adecuada.

Se observó también eficacia en pacientes con depresión más intensa (HAM-D basal

25) en

todos los estudios positivos controlados con placebo.

tasas

respuesta

resultaron

estadísticamente

significativamente

mayores

Valdoxan en comparación con placebo.

Se ha demostrado superioridad (2 estudios) y no-inferioridad (4 estudios) en seis de siete

ensayos de eficacia en poblaciones heterogéneas de pacientes adultos deprimidos versus

ISRS/IRSN

(sertralina,

escitalopram,

fluoxetina,

venlafaxina

duloxetina).

eficacia

antidepresiva se evaluó como variable principal o secundaria utilizando la escala HAMD-17.

El mantenimiento de la eficacia antidepresiva se demostró en un estudio de prevención de

recaídas. Los pacientes que respondían a un tratamiento agudo de 8/10 semanas con

25-50 mg de Valdoxan una vez al día fueron aleatorizados en abierto para recibir bien

25-50 mg de Valdoxan una vez al día o placebo durante otros 6 meses. La pauta de

25-50 mg

Valdoxan

día

demostró

superioridad

estadísticamente

significativa

comparación

placebo

(p=0,0001),

para

variable

principal,

prevención de recaídas de la depresión, medida como tiempo hasta la recaída. La incidencia

de recaídas durante el periodo de seguimiento doble ciego de 6 meses de duración fue del

22% y 47% para Valdoxan y placebo, respectivamente.

Valdoxan no altera la atención diurna ni la memoria en voluntarios sanos. En pacientes con

depresión, el tratamiento con 25 mg de Valdoxan aumentó la fase lenta del sueño sin

modificar la cantidad de sueño REM (Rapid Eye Movement) o la fase de latencia del sueño

REM. Valdoxan 25 mg indujo también una disminución del tiempo hasta la conciliación del

sueño y un adelanto en la observación de la frecuencia cardiaca mínima. Desde la primera

semana

tratamiento,

conciliación

sueño

calidad

sueño

mejoraron

significativamente sin embotamiento diurno según evaluaron los propios pacientes.

En un estudio comparativo y específico sobre disfunción sexual con pacientes con depresión

que habían remitido, hubo una tendencia numérica (no estadísticamente significativa) hacia

una menor aparición de síntomas de disfunción sexual con Valdoxan que con venlafaxina en

la escala “Sex Effects” (SEXFX) para las puntuaciones del deseo y el orgasmo.

El análisis conjunto de estudios utilizando la Escala de Experiencia Sexual de Arizona

(ASEX) mostró que Valdoxan no estaba asociado con disfunción sexual. En voluntarios

sanos Valdoxan mantuvo inalterada la función sexual en comparación con paroxetina.

Valdoxan no presentó efectos sobre la frecuencia cardiaca y la presión sanguínea en los

ensayos clínicos.

En un estudio diseñado para evaluar los síntomas de retirada, a través de la lista de

comprobación de signos y síntomas surgidos durante la retirada del tratamiento (DESS,

“Discontinuation Emergent Signs and Symptoms”) en pacientes deprimidos que habían

remitido, Valdoxan no indujo ningún síndrome de retirada tras la interrupción brusca del

tratamiento.

Valdoxan no tiene potencial de adicción según se ha medido en estudios con voluntarios

sanos en una escala analógica visual específica o por la lista de comprobación de 49 puntos

de la “Addiction Research Center Inventory” (ARCI).

estudio

controlado

placebo

semanas

agomelatina

25-50 mg/día

pacientes deprimidos de edad avanzada (≥ 65 años, N=222, de los cuales 151 tratados con

agomelatina) demostró una diferencia estadísticamente significativa de 2.67 puntos en la

puntuación total de la escala HAM-D, la variable principal. El análisis de los resultados

mostró que la tasa de respondedores fue favorable a agomelatina. No se observó mejoría en

pacientes de edad muy avanzada (≥ 75 años, N=69, de los cuales 48 tratados con

agomelatina). La tolerancia a agomelatina en pacientes de edad avanzada fue comparable a

la observada en los adultos más jóvenes.

Se ha realizado un estudio específico, controlado, de 3 semanas de duración en pacientes

con episodios de depresión mayor y que no habían mejorado suficientemente tras el

tratamiento con paroxetina (un ISRS) o venlafaxina (un IRSN). Cuando se cambió el

tratamiento de estos antidepresivos a agomelatina, aparecieron síntomas de retirada tras la

interrupción del tratamiento del ISRS o IRSN, indistintamente tras una interrupción brusca o

gradual del tratamiento previo. Estos síntomas de retirada se pueden confundir con una falta

de eficacia de agomelatina al inicio del tratamiento.

El porcentaje de pacientes con al menos un síntoma de retirada una semana después de la

interrupción del tratamiento con ISRS / IRSN, fue menor en el grupo de disminución

progresiva a largo plazo (retirada gradual de los ISRS / IRSN previos en 2 semanas) que en

el grupo de disminución progresiva a corto plazo (retirada gradual de los ISRS / IRSN

previos en 1 semana) y que en el grupo de sustitución brusca (retirada brusca): 56,1 %,

62,6% y 79,8% respectivamente.

Población Pediátrica

Agencia

Europea

Medicamentos

concedido

titular

aplazamiento

para

presentar los resultados de los ensayos realizados con Valdoxan en uno o más grupos de la

población pediátrica en el tratamiento de episodios de depresión mayor.

Propiedades

farmacocinéticas

(Absorción,

distribución,

biotransformación,

eliminación):

Absorción y biodisponibilidad

La agomelatina se absorbe bien y de forma rápida (

80%) después de su administración

oral. La biodisponibilidad absoluta es baja (<5% para la dosis terapéutica por vía oral) y la

variabilidad

interindividual

importante.

biodisponibilidad

aumenta

mujeres

comparación con los hombres. La biodisponibilidad aumenta por la toma de anticonceptivos

orales y disminuye por el tabaco. La concentración plasmática máxima se alcanza entre 1 a

2 horas tras la administración.

En el intervalo posológico terapéutico, la exposición sistémica a la agomelatina aumenta de

manera proporcional a la dosis. Con las dosis superiores, se observa una saturación del

efecto de primer paso.

La ingesta de alimentos (comida normal o rica en grasas) no modifica la biodisponibilidad ni

la velocidad de absorción. La variabilidad aumenta con comidas ricas en grasas.

Distribución

El volumen de distribución en equilibrio es de aproximadamente 35 l y la unión a las

proteínas plasmáticas es del 95%, independientemente de la concentración, y no se

modifica con la edad ni en pacientes con insuficiencia renal, pero la fracción libre es el doble

en pacientes con insuficiencia hepática.

Biotransformación

agomelatina

metaboliza

rápidamente,

después

administración

oral,

principalmente

mediante

isoenzima

hepática

CYP 1A2;

isoenzimas

CYP2C9

CYP2C19 también están implicadas pero con una menor contribución.

Los principales metabolitos, la agomelatina hidroxilada y desmetilada, carecen de actividad,

se conjugan enseguida y se eliminan por la orina.

Eliminación

La eliminación es rápida, la semivida media plasmática varía entre 1 y 2 horas y el

aclaramiento es alto (aprox. 1.100 ml/min) y, es esencialmente metabólico.

La excreción es fundamentalmente urinaria (80%) en forma de metabolitos, mientras la

excreción en orina del compuesto inalterado es inapreciable.

La cinética no se modifica después de la administración repetida.

Insuficiencia renal

No se ha observado una modificación relevante de los parámetros farmacocinéticos en

pacientes con insuficiencia renal grave (n=8, dosis única de 25 mg), pero debe tenerse

precaución en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave ya que sólo se dispone

de datos clínicos limitados en estos pacientes (ver sección 4.2).

Insuficiencia hepática

En un estudio específico que incluía pacientes cirróticos con insuficiencia hepática crónica

leve (tipo A de Child-Pugh) o moderada (tipo B de Child-Pugh), la exposición a 25 mg de

agomelatina aumentó de forma sustancial (70 veces y 140 veces, respectivamente), en

comparación con los voluntarios agrupados (por edad, peso y tabaquismo) sin insuficiencia

hepática (ver sección 4.2, 4.3 y 4.4).

Ancianos

En un estudio farmacocinético en pacientes de edad avanzada (≥ 65 años), se mostró que a

una dosis de 25 mg la AUC media y la Cmax media fueron aproximadamente 4 veces y 13

veces más altas en pacientes ≥ 75 años en comparación con pacientes < 75 años. El

número total de pacientes que recibió 50 mg fue demasiado bajo para llegar a alguna

conclusión. No se requiere un ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada.

Grupos étnicos

No hay datos sobre la influencia de la raza en la farmacocinética de agomelatina.

Instrucciones de uso, manipulación y destrucción del remanente no utilizable del

producto:

No procede.

Fecha de aprobación/ revisión del texto: 31 de julio de 2017.

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15-11-2012

Danish Pharmacovigilance Update, 18 October 2012

Danish Pharmacovigilance Update, 18 October 2012

In this issue of Danish Pharmacovigilance Update, read about: Risk of developing hepatotoxicity in patients undergoing treatment with agomelatine (Valdoxan®)

Danish Medicines Agency

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