STIVARGA

Información principal

  • Denominación comercial:
  • STIVARGA
  • Dosis:
  • 40,0 mg
  • formulario farmacéutico:
  • Comprimido recubierto
  • Usar para:
  • Humanos
  • Tipo de medicina:
  • medicamento alopático

Documentos

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Localización

  • Disponible en:
  • STIVARGA
    Cuba
  • Idioma:
  • español

Otros datos

Estado

  • Fuente:
  • CECMED - Autoridad Reguladora de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos - Cuba
  • Número de autorización:
  • m16024l01
  • última actualización:
  • 10-05-2018

Ficha Técnica

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

Nombre del Producto:

STIVARGA®

(regorafenib)

Forma Farmacéutica:

Comprimido recubierto

Fortaleza:

40,0 mg

Presentación:

Estuche por 3 frascos de PEAD blanco opaco con 28

comprimidos recubiertos cada uno.

Titular, ciudad, país:

BAYER PHARMA AG, Berlin, Alemania.

Fabricante, ciudad, país:

BAYER PHARMA AG, Leverkusen, Alemania.

No. de Registro:

M-16-024-L01

Fecha de Inscripción:

18 de febrero de 2016

Composición:

Cada comprimido recubierto contiene:

regorafenib

(eq. a 41,49 mg de monohidrato de

regorafenib)

Condiciones de almacenamiento:

Almacenar por debajo de 30 ºC.

Plazo de validez:

24 meses

Indicaciones terapéuticas:

Stivarga está indicado como monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con:

Cáncer colorrectal (CCR) metastásico que han sido previamente tratados con las terapias

disponibles o no se les considera candidatos adecuados a dichas terapias. Esto incluye

quimioterapia

basada

fluoropirimidinas,

terapia

anti-VEGF

terapia

anti-EGFR

(ver

sección Propiedades farmacodinámicas).

Tumores del estroma gastrointestinal (gastrointestinal stromal tumors, GIST) irresecables o

metastásicos que progresaron durante el tratamiento previo con imatinib y sunitinib o son

intolerantes al mismo.

Carcinoma hepatocelular (CHC) que hayan sido previamente tratados con sorafenib.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección de

listado de excipientes.

Precauciones:

Efectos hepáticos

Se han observado con frecuencia anomalías en las pruebas de la función hepática (alanina

aminotransferasa

[ALT],

aspartato

aminotransferasa

[AST]

bilirrubina)

pacientes

tratados con Stivarga. Se han notificado anomalías graves en las pruebas de la función hepática

(de grado 3 a 4) y disfunción hepática con manifestaciones clínicas (incluidos casos con

desenlace mortal) en un pequeño porcentaje de pacientes (ver sección Reacciones adversas).

En los ensayos clínicos, se observó una incidencia más alta de anomalías graves en las

pruebas de función hepática y disfunción hepática en los pacientes asiáticos (en especial los

japoneses) tratados con Stivarga en comparación con los caucásicos (ver sección Posología).

Se recomienda realizar pruebas de función hepática (ALT, AST y bilirrubina) antes del inicio del

tratamiento con Stivarga y mantener bajo una estrecha monitorización (al menos cada dos

semanas) durante los 2 primeros meses de tratamiento. A partir de entonces, la monitorización

debe proseguir con una periodicidad al menos mensual y cuando esté clínicamente indicado.

Regorafenib es un inhibidor de la uridindifosfato glucuronosil transferasa (UGT) 1A1 (ver

sección

Interacciones).

pacientes

síndrome

Gilbert

puede

producirse

hiperbilirrubinemia (no conjugada) indirecta de grado leve.

En los pacientes en los que se observe un empeoramiento de las pruebas de función hepática

que se considere relacionado con el tratamiento con Stivarga (es decir, en los que no existe una

causa alternativa evidente, como colestasis poshepática o progresión de la enfermedad), deben

seguirse las recomendaciones en cuanto a modificación de la dosis y monitorización indicadas

en la Tabla 2 (ver sección Posología).

Regorafenib se elimina principalmente por vía hepática.

Se recomienda efectuar una estrecha monitorización de la seguridad global en los pacientes

insuficiencia

hepática

leve

moderada

(ver

también

secciones

Posología

Propiedades farmacocinéticas). No se recomienda el uso de Stivarga en los pacientes con

insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C), dado que Stivarga no se ha estudiado en esta

población y la exposición podría estar aumentada en estos pacientes.

Infecciones

Stivarga se ha asociado a un incremento de la incidencia de acontecimientos infecciosos,

algunos de ellos con desenlace mortal (ver sección Reacciones adversas).

caso

empeoramiento

acontecimientos

infecciosos,

debe

considerar

interrupción del tratamiento con Stivarga.

Advertencias especiales y precauciones de uso:

Hemorragia

Stivarga se ha asociado a un incremento de la incidencia de acontecimientos hemorrágicos,

algunos

ellos

mortales

(ver

sección

Reacciones

adversas).

Deben

monitorizarse

recuentos sanguíneos y los parámetros de la coagulación en los pacientes con enfermedades

que les predispongan a sufrir hemorragias y en los tratados con anticoagulantes (por ejemplo,

warfarina y fenprocumón) u otros medicamentos concomitantes que aumenten el riesgo de

hemorragias. Antes de empezar el tratamiento con Stivarga, en pacientes con cirrosis hepática

se debe descartar la presencia de varices esofágicas y en el caso de haberlas, tratarlas con el

tratamiento estándar. En caso de hemorragia grave que precise intervención médica urgente,

debe plantearse la suspensión permanente del tratamiento con Stivarga.

Perforación gastrointestinal y fístulas

Se han notificado casos de perforación gastrointestinal (incluidos casos con desenlace mortal) y

fístulas en pacientes tratados con Stivarga (ver sección Reacciones adversas). Se sabe también

que estos acontecimientos son complicaciones frecuentes, relacionadas con la enfermedad, en

los pacientes con enfermedades malignas intraabdominales. Se recomienda la suspensión del

tratamiento con Stivarga en los pacientes que presenten perforación gastrointestinal o fístulas.

Isquemia cardiaca e infarto

Stivarga se ha asociado a un incremento de la incidencia de isquemia e infarto de miocardio

(ver sección Reacciones adversas). Los pacientes con angina inestable o angina de nueva

aparición (en los 3 meses previos al inicio del tratamiento con Stivarga), infarto de miocardio

reciente (en los 6 meses previos al inicio del tratamiento con Stivarga) y con insuficiencia

cardiaca grado 2 o mayor de la New York Heart Association (NYHA) se excluyeron de los

estudios clínicos.

Los pacientes con antecedentes de cardiopatía isquémica deben monitorizarse en busca de

signos y síntomas clínicos de isquemia miocárdica. En los pacientes que presenten isquemia

cardiaca y/o infarto, se recomienda la interrupción del tratamiento con Stivarga hasta la

resolución. La decisión de reiniciar el tratamiento con Stivarga debe basarse en una cuidadosa

evaluación de los beneficios y riesgos potenciales para cada paciente en concreto. Stivarga

debe suspenderse permanentemente si no se produce una resolución.

Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (PRES)

Se han notificado casos de PRES en relación con el tratamiento con Stivarga (ver sección

Reacciones adversas). Entre los signos y síntomas se encuentran convulsiones, cefalea,

alteración del estado mental, alteraciones visuales o ceguera cortical, con o sin hipertensión

asociada.

diagnóstico

PRES

requiere

confirmación

mediante

pruebas

imagen

cerebrales. En los pacientes que presenten un PRES, se recomienda la suspensión del

tratamiento con Stivarga, además del control de la hipertensión y el tratamiento médico de

soporte para el resto de los síntomas.

Hipertensión arterial

Stivarga se ha asociado a un incremento de la incidencia de hipertensión arterial (ver sección

Reacciones adversas). Debe realizarse un control de la presión arterial antes del inicio del

tratamiento con Stivarga. Se recomienda monitorizar la presión arterial y tratar la hipertensión

de acuerdo a la práctica médica estándar. En los casos de hipertensión grave o persistente a

pesar del tratamiento médico adecuado, se debe interrumpir temporalmente el tratamiento y/o

reducir su dosis según criterio médico (ver sección Posología). Stivarga debe suspenderse en

caso de crisis hipertensiva.

Complicaciones en la cicatrización de heridas

Dado que los medicamentos con propiedades antiangiogénicas pueden suprimir o alterar el

proceso de curación de heridas, se recomienda interrumpir temporalmente el tratamiento con

Stivarga como medida de precaución en los pacientes que vayan a someterse a procedimientos

quirúrgicos

mayores.

decisión

reanudar

tratamiento

Stivarga

tras

estas

intervenciones debe basarse en el criterio clínico sobre la adecuada cicatrización de las heridas.

Toxicidad dermatológica

reacción

cutánea

mano-pie

(HFSR)

síndrome

eritrodisestesia

palmoplantar

exantema son las reacciones adversas dermatológicas más frecuentemente observadas con

Stivarga (ver sección Reacciones adversas). En los ensayos clínicos, se observó una incidencia

más alta de HFSR en los pacientes asiáticos (en especial los japoneses) tratados con Stivarga

comparación

caucásicos (ver sección

Posología). Entre

medidas

para

prevención del HFSR se encuentran el control de las callosidades y el uso de guantes y

almohadillas en los zapatos para evitar el estrés sobre palmas y plantas. El tratamiento del

HFSR puede incluir el uso de cremas queratolíticas (p. ej., cremas con urea, ácido salicílico o

alfahidroxiácidos aplicadas con moderación, solamente en las zonas afectadas) y cremas

hidratantes (aplicadas generosamente) para el alivio de los síntomas. Debe plantearse una

reducción de la dosis y/o una interrupción temporal del tratamiento con Stivarga o, en los casos

graves o persistentes, la suspensión permanente del mismo (ver sección Posología).

Anomalías de las pruebas metabólicas y bioquímicas de laboratorio

Stivarga se ha asociado a un incremento de la incidencia de anomalías electrolíticas (incluidas

hipofosfatemia, hipocalcemia, hiponatremia e hipopotasemia) y metabólicas (incluidos niveles

aumentados de la hormona estimulante del tiroides, la lipasa y la amilasa). Estas anomalías son

generalmente de intensidad leve a moderada, no se asocian con manifestaciones clínicas y no

suelen precisar interrupciones ni reducciones de la dosis. Se recomienda monitorizar los

parámetros bioquímicos y metabólicos durante el tratamiento con Stivarga e instaurar la terapia

sustitutiva adecuada de acuerdo con las prácticas clínicas estándar, si es necesario. Debe

plantearse una interrupción o reducción de la dosis o la suspensión permanente del tratamiento

con Stivarga en caso de anomalías significativas persistentes o recurrentes (ver sección

Posología).

Información importante sobre algunos de los componentes

Cada dosis diaria de 160 mg contiene 2,427 mmol (o 55,8 mg) de sodio, lo que debe ser tenido

en cuenta en pacientes con dietas pobres en sodio. Cada dosis diaria de 160 mg contiene

1,68 mg de lecitina (derivada de la soja).

Precauciones específicas de enfermedad – Carcinoma hepatocelular (CHC)

En el estudio pivotal de fase III controlado con placebo, los pacientes recibieron terapia previa

con sorafenib. Se dispone de escasos datos de pacientes que suspendieron el tratamiento con

sorafenib debido a toxicidad relacionada con sorafenib, o que únicamente toleraron una dosis

baja de sorafenib (< 400 mg diarios). La tolerabilidad de Stivarga en estos pacientes no ha sido

establecida.

Efectos indeseables:

Resumen del perfil de seguridad

perfil

seguridad

global

Stivarga

basa

datos

obtenidos

más

4.800 pacientes tratados en ensayos clínicos, incluidos los datos de fase III controlados con

placebo de 636 pacientes con cáncer colorrectal (CCR) metastásico, 132 pacientes con tumores

del estroma gastrointestinal (GIST) y 374 pacientes con carcinoma hepatocelular (CHC).

El perfil de seguridad de regorafenib en estos estudios fue consistente con los resultados de

seguridad del estudio fase III B realizado en 2872 pacientes con cáncer colorrectal metastásico

cuya enfermedad había progresado tras el tratamiento con las terapias estándar.

Las reacciones adversas más graves en los pacientes tratados con Stivarga son lesión hepática

grave, hemorragia, perforación gastrointestinal e infección.

Las reacciones adversas más frecuentemente observadas (≥ 30%) en los pacientes tratados

con Stivarga son dolor, reacción cutánea mano-pie, astenia/fatiga, diarrea, disminución del

apetito y de la ingesta de alimentos, hipertensión e infección.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos en los pacientes tratados con

Stivarga se indican en la Tabla 3, según la clasificación por órganos y sistemas, y se utiliza la

terminología MedDRA más apropiada para describir una reacción determinada y sus sinónimos

y problemas relacionados.

Las reacciones adversas se agrupan conforme a sus frecuencias. Los grupos de frecuencia se

definen

acuerdo

siguiente

convención:

frecuentes

(≥ 1/10);

frecuentes

(≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); y raras (

1/10.000 a < 1/1.000).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada

intervalo de frecuencia.

Tabla 3: Reacciones Adversas al Medicamento (RAM) notificadas en los ensayos clínicos en los

pacientes tratados con Stivarga

Clasificación de

órganos

del

sistema

(MedDRA)

Muy frecuentes

Frecuentes

Poco

frecuentes

Raras

Infecciones

infestaciones

Infección*

Neoplasias

benignas,

malignas

especificadas

(incl.

quistes

pólipos)

Queratoacantom

Carcinoma

cutáneo

células

escamosas

Trastornos

Trombocitopenia

Leucopenia

Clasificación de

órganos

del

sistema

(MedDRA)

Muy frecuentes

Frecuentes

Poco

frecuentes

Raras

sangre

sistema linfático

Anemia

Trastornos

sistema

inmunológico

Reacción

hipersensibili-

Trastornos

endocrinos

Hipotiroidismo

Trastornos

metabolismo y de

la nutrición

Disminución del

apetito y de la

ingesta

alimentos

Hipopotasemia

Hipofosfatemia

Hipocalcemia

Hiponatremia

Hipomagnesemia

Hiperuricemia

Deshidratación

Trastornos

sistema nervioso

Cefalea

Temblor

Síndrome

leucoencefalopat

posterior

reversible

(PRES)

Trastornos

cardiacos

Infarto

miocardio

Isquemia

miocárdica

Trastornos

vasculares

Hemorragia*

Hipertensión

Crisis

hipertensiva

Trastornos

respiratorios,

torácicos

mediastínicos

Disfonía

Trastornos

gastrointestinales

Diarrea

Estomatitis

Vómitos

Náuseas

Trastornos

gusto

Sequedad

boca

Reflujo

Perforación

gastrointestin

Fístula

gastrointestin

Clasificación de

órganos

del

sistema

(MedDRA)

Muy frecuentes

Frecuentes

Poco

frecuentes

Raras

gastroesofágico

Gastroenteritis

Pancreatitis

Trastornos

hepatobiliares

Hiperbilirrubi-

nemia

Aumento de las

transaminasas

Lesión

hepática

grave*

Trastornos

piel

tejido

subcutáneo

Reacción

cutánea

mano-

pie**

Exantema

Alopecia

Sequedad

cutánea

Exantema

exfoliativo

Trastorno

ungueal

Eritema

multiforme

Síndrome

Stevens-Johnson

Necrolisis

epidérmica tóxica

Trastornos

musculoesqueléti

-cos

tejido

conjuntivo

Espasmos

musculares

Trastornos

renales

urinarios

Proteinuria

Trastornos

generales

alteraciones en el

lugar

administración

Astenia /

fatiga

Dolor

Fiebre

Mucositis

Exploraciones

complementarias

Pérdida

peso

Aumento

amilasa

Aumento

lipasa

Relación

internacional

normalizada

(INR) anómala

* Se han notificado casos mortales

** Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar según la terminología MedDRA

De acuerdo con los criterios de lesión hepática inducida por fármacos (LHIF) del grupo de

trabajo de expertos sobre LHIF

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

En la mayoría de los casos de lesiones hepáticas graves, la disfunción hepática se inició dentro

de los primeros 2 meses de tratamiento, y se caracterizó por un patrón de lesión hepatocelular

con elevación de las transaminasas > 20xULN, seguido de un aumento de la bilirrubina. En los

ensayos clínicos, se observó una mayor incidencia de lesiones hepáticas graves con desenlace

mortal

pacientes

japoneses

1,5%)

tratados

Stivarga

comparación

pacientes no japoneses (<0,1%).

En los ensayos de fase III controlados con placebo, la incidencia global de hemorragia fue del

18,2% en los pacientes tratados con Stivarga y 9,5% en pacientes que recibieron placebo. La

mayoría de los casos de acontecimientos hemorrágicos en los pacientes tratados con Stivarga

fueron

intensidad

leve

moderada

(grados 1

15,2%),

epistaxis

como

acontecimiento más notorio (6,1%). Los desenlaces mortales en los pacientes tratados con

Stivarga fueron poco frecuente (0,7%) e incluyeron acontecimientos cerebrales, respiratorios,

gastrointestinales y genitourinarios.

En los ensayos de fase III controlados con placebo, se observaron infecciones con mayor

frecuencia en los pacientes tratados con Stivarga que en los que recibieron placebo (todos los

grados: 31,6% frente a 17,2%). La mayoría de las infecciones de los pacientes tratados con

Stivarga fueron de intensidad leve a moderada (grados 1 y 2: 23,0%) e incluyeron infecciones

tracto

urinario

(5,7%),

nasofaringitis

(4,0%),

infecciones

micóticas

mucocutáneas

sistémicas

(3,3%)

así

como

neumonía

(2,6%).

observaron,

forma

más

frecuente,

desenlaces mortales asociados con infección en pacientes tratados con Stivarga (1,0%), en

comparación

pacientes

recibieron

placebo

(0,3%),

fueron

principalmente

acontecimientos respiratorios.

En ensayos de fase III controlados con placebo, la incidencia global de reacción cutánea mano-

pie fue mayor en los pacientes tratados con Stivarga, frente a los que recibieron placebo (todos

los grados: 51,4% vs. 6,5% CCR, 66,7% vs. 15,2% GIST y 51,6% vs.7, 3% CHC). La mayoría

de los casos de reacción cutánea mano-pie en los pacientes tratados con Stivarga aparecieron

durante el primer ciclo de tratamiento y fueron de intensidad leve a moderada (grados 1 y 2:

34,3% en los pacientes con CCR, 44,7% en los pacientes con GIST y 39,9% CHC). La

incidencia de reacción cutánea mano-pie de grado 3 fue del 17,1% (CCR), el 22,0% (GIST) y

12,3% (CHC). La incidencia global de reacción cutánea mano-pie (74,8% CCR, 88,2% GIST y

67,1%, CHC) fue superior en los pacientes asiáticos tratados con Stivarga comparados con

otras etnias. La incidencia de reacción cutánea mano-pie de grado 3 en asiáticos fue del 20,5%

(CCR),

23,5%

(GIST)

13,5%

(CHC)

(ver

secciones

Posología

Advertencias

Precauciones).

En el ensayo de fase III controlado con placebo, la incidencia global de hipertensión fue más

alta en pacientes tratados con Stivarga, en comparación con pacientes que recibieron placebo

(29,6% vs. 7,5% CRC, 60,6% vs. 25,8% GIST y 31,0% vs. 6,2% CHC). La mayoría de los casos

de hipertensión en los pacientes tratados con Stivarga aparecieron durante el primer ciclo de

tratamiento y fueron de intensidad leve a moderada (grados 1 y 2: 20,9% en los pacientes con

CCR, 31,1% en los pacientes con GIST y 15.8% CHC). La incidencia de hipertensión de

grado 3 fue del 8,7% (CCR), 27,3% (GIST) y 15.2% (CHC). En el ensayo en GIST se notificó un

caso de hipertensión de grado 4.

En el ensayo de fase III controlado con placebo, la incidencia global de proteinuria surgida

durante el tratamiento fue de 9,1% en pacientes tratados con Stivarga, comparado con 1,9% en

pacientes que recibieron placebo. De estos eventos, 35,6% de los del grupo tratado con

Stivarga

54,5%

grupo

tratado

placebo

notificado

como

recuperados/no resueltos.

En todos los ensayos clínicos, los acontecimientos correspondientes a trastornos cardiacos (de

todos los grados) se notificaron con mayor frecuencia (13,7% frente a 6,5%) en los pacientes

tratados con Stivarga de edad igual o superior a 75 años (N=410) que en los pacientes tratados

con Stivarga de edad inferior a 75 años (N=4108).

Anomalías de las pruebas analíticas

En la Tabla 4

y la Tabla 4a se indican las anomalías analíticas observadas durante el

tratamiento

ensayos

fase III

controlados

placebo

(ver

también

sección

Advertencias y Precauciones).

Tabla 4: Alteraciones de las pruebas analíticas durante el tratamiento comunicadas en ensayos de fase III controlados con placebo en

pacientes con CCR metastásico (CORRECT), GIST (GRID) y CHC (RESORCE)

mCCR (CORRECT)

GIST (GRID)

CHC (RESORCE)

Parámetro

de

Laboratorio

Stivarg

más

500)

Placeb

más

(n=253)

Stivarg

más

500)

Placeb

más

(n=253)

Stivarg

más

132)

Placeb

más

(n= 66)

Stivarg

más

(n=132)

Placeb

más

(n= 66)

Stivarg

más

374)

Placeb

más

(n=193)

Stivarg

más

374)

Placeb

más

(n=193)

Grado

a

Grado

b

Grado

b

Todos

los

grados %

Grado 3/4 %

Todos

los

grados %

Grado 3/4 %

Todos

los

grados %

Grado 3/4 %

Trastornos de la

sangre

y

del

Sistema linfático

Disminución de la

hemoglobina

Trombocitopenia

Neutropenia

Linfopenia

78.5

40.5

54.1

66.3

16.8

34.8

75.0

12.9

15.9

29.9

72.7

12.1

24.2

72.5

63.1

13.6

67.8

71.3

50.0

14.9

58.5

17.4

11.7

Trastornos

del

metabolismo

y

de la nutrición

Disminución

calcio

Disminución

potasio

Disminución

fosfato

59.3

25.7

57.4

18.3

11.1

31.1

16.7

20.5

54.5

21.2

23.4

30.7

70.4

10.1

31.4

33.9

mCCR (CORRECT)

GIST (GRID)

CHC (RESORCE)

Parámetro

de

Laboratorio

Stivarg

más

500)

Placeb

más

(n=253)

Stivarg

más

500)

Placeb

más

(n=253)

Stivarg

más

132)

Placeb

más

(n= 66)

Stivarg

más

(n=132)

Placeb

más

(n= 66)

Stivarg

más

374)

Placeb

más

(n=193)

Stivarg

más

374)

Placeb

más

(n=193)

Grado

a

Grado

b

Grado

b

Todos

los

grados %

Grado 3/4 %

Todos

los

grados %

Grado 3/4 %

Todos

los

grados %

Grado 3/4 %

Trastornos

hepatobiliares

Hiperbilirrubinemi

Aumento

Aumento

44.6

65.0

45.2

17.1

45.6

29.8

12.2

33.3

58.3

39.4

12.1

47.0

39.4

78.2

92.7

70.4

54.5

84.3

58.6

15.9

17.8

15.7

19.9

Trastornos

renales

y

urinarios

Proteinuria

83.6

61.0

59.2

52.5

50.8

36.7

16.7

Exploraciones

complementaria

s

Aumento del INR*

Aumento

lipasa

Aumento

amilasa

23.7

46.0

25.5

16.6

18.7

16.7

11.4

14.4

12.5

44.2

40.5

23.0

35.4

27.0

19.0

14.2

Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), Version 3.0

Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), Version 4.0

* Relación internacional normalizada

BSC = Mejor tratamiento de soporte (Best Supportive Care)

En comparación con el ensayo global de fase III en CCR (CORRECT) con inclusión de

pacientes predominantemente

caucásicos

(aproximadamente

80%),

observó

incidencia más alta de aumento de las enzimas hepáticas en los pacientes tratados con

Stivarga del ensayo asiático de fase III en CCR (CONCUR) con inclusión de pacientes

predominantemente de Asia oriental (> 90%).

Tabla 4a: Anomalías de las pruebas enzimáticas hepáticas durante el tratamiento

comunicadas en el ensayo de fase III controlado con placebo en pacientes asiáticos

con CCR metastásico (CONCUR)

Parámetro

analítico

(en

%

de

muestras

investigadas)

Stivarga más BSC

§

(N=136)

Placebo más BSC

§

(N=68)

Todos

los

grados*

Grado 3

*

Grado 4

*

Todos

los

grados*

Grado 3

*

Grado 4

*

Aumento

bilirrubina

66,7

32,8

Aumento de la AST

69,6

10,4

47,8

Aumento de la ALT

54,1

29,9

Mejor tratamiento de soporte (best supportive care, BSC)

Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versión 4.0

En los ensayos de fase III controlados con placebo, los análisis de la hormona estimulante

del tiroides (TSH) mostraron resultados > ULN con posterioridad a la situación basal en el

34,6% de los pacientes tratados con Stivarga y en el 17,2% de los que recibieron el placebo.

Se notificaron valores de TSH > 4 veces por encima del ULN con posterioridad a la situación

basal en el 6,5% de los pacientes tratados con Stivarga y en el 1,3% de los que recibieron el

placebo. Se notificó una concentración de triyodotironina libre (FT3) por debajo del límite

inferior de la normalidad (< LLN) con posterioridad a la situación basal en el 29,2% de los

pacientes tratados con Stivarga y en el 20,4% de los que recibieron el placebo. Se notificó

una concentración de tiroxina libre (FT4) < LLN con posterioridad a la situación basal en el

8,1% de los pacientes tratados con Stivarga y en el 5,6% de los que recibieron el placebo.

En general, aproximadamente el 4,6% de los pacientes tratados con Stivarga desarrollaron

hipotiroidismo requiriendo tratamiento de sustitución hormonal.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

importante

notificar

sospechas

reacciones

adversas

medicamento

tras

autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del

medicamento.

invita

profesionales

sanitarios

notificar

sospechas

reacciones adversas.

Posología y método de administración:

Vía de administración: Oral

Posología

La dosis recomendada de regorafenib es 160 mg (4 comprimidos de 40 mg), administrados

una vez al día durante 3 semanas seguidas de 1 semana sin tratamiento. Este período de

4 semanas se considera un ciclo de tratamiento.

En caso de omisión de una dosis, el paciente debe tomarla ese mismo día en cuanto se

acuerde. El paciente no debe tomar una dosis doble el mismo día para compensar una dosis

olvidada. En caso de vómitos tras la administración de regorafenib, el paciente no debe

tomar comprimidos adicionales.

El tratamiento debe continuar mientras se observen beneficios o hasta la aparición de

toxicidad inaceptable (ver sección Advertencias y Precauciones).

Los pacientes con estado funcional (PS) 2 o mayor se excluyeron de los estudios clínicos.

Se dispone de datos limitados en pacientes con PS ≥ 2.

Ajustes de la posología

Puede ser necesario realizar interrupciones y/o reducciones de la dosis en función de la

seguridad y la tolerabilidad de cada paciente. Las modificaciones de dosis deben efectuarse

en escalones de 40 mg (un comprimido). La dosis diaria mínima recomendada es 80 mg. La

dosis diaria máxima es 160 mg.

En la Tabla 1 se indican las modificaciones de la dosis y las medidas recomendadas que es

preciso adoptar en caso de reacción cutánea mano-pie (Hand-foot skin reaction, HFSR) /

síndrome de eritrodisestesia palmoplantar.

Tabla 1: Modificaciones de la dosis y medidas recomendadas para la HFSR

Grado de

toxicidad

cutánea

Aparición

Modificaciones de la dosis y medidas

recomendadas

Grado 1

Cualquiera

Mantener

dosis

instaurar

inmediatamente

medidas

soporte

para el alivio de los síntomas.

Grado 2

1ª aparición

Reducir

dosis

40 mg

comprimido) e instaurar inmediatamente

medidas de soporte.

Si no se produce mejoría a pesar de la

reducción

dosis,

interrumpir

tratamiento durante un mínimo de 7 días

hasta

toxicidad

disminuya

grado 0-1.

permite

escalado

dosis

según criterio médico.

Grado de

toxicidad

cutánea

Aparición

Modificaciones de la dosis y medidas

recomendadas

Ausencia

mejoría

plazo de 7 días

o 2ª aparición

Interrumpir el tratamiento hasta que la

toxicidad disminuya a grado 0-1.

Al reiniciar el tratamiento, reducir la dosis

en 40 mg (un comprimido).

permite

escalado

dosis

según criterio médico.

3ª aparición

Interrumpir el tratamiento hasta que la

toxicidad disminuya a grado 0-1.

Al reiniciar el tratamiento, reducir la dosis

en 40 mg (un comprimido).

permite

escalado

dosis

según criterio médico.

4ª aparición

Suspender

permanentemente

tratamiento con Stivarga.

Grado 3

1ª aparición

Instaurar

inmediatamente

medidas

soporte.

Interrumpir

tratamiento

durante un mínimo de 7 días hasta que

la toxicidad disminuya a grado 0-1.

Al reiniciar el tratamiento, reducir la dosis

en 40 mg (un comprimido).

permite

escalado

dosis

según criterio médico.

2ª aparición

Instaurar

inmediatamente

medidas

soporte.

Interrumpir

tratamiento

durante un mínimo de 7 días hasta que

la toxicidad disminuya a grado 0-1.

Al reiniciar el tratamiento, reducir la dosis

en 40 mg (un comprimido).

3ª aparición

Suspender

permanentemente

tratamiento con Stivarga.

En la Tabla 2 se indican las medidas y las modificaciones de las dosis recomendadas en

caso

empeoramiento

pruebas

función

hepática

consideran

relacionadas

tratamiento

Stivarga

(ver

también

sección

Advertencias

Precauciones).

Tabla 2: Medidas y modificaciones de las dosis recomendadas en caso de anomalías

en las pruebas de la función hepática relacionadas con el medicamento

Elevaciones

observadas

de ALT y/o AST

Aparición

Medidas

y

modificaciones

de

la

dosis

recomendadas

≤5 veces

límite

superior

normalidad (ULN)

(máximo grado 2)

Cualquier

aparición

Continuar

tratamiento

Stivarga.

Monitorizar la función hepática semanalmente

hasta

transaminasas

retornen

< 3 veces el ULN (grado 1) o al nivel basal.

>5 veces

≤20 veces

(grado 3)

1ª aparición

Interrumpir

tratamiento

Stivarga.

Monitorizar las transaminasas semanalmente

hasta que retornen a < 3 veces el ULN o al

nivel basal.

Reinicio: Si el beneficio potencial supera al

riesgo

hepatotoxicidad,

reiniciar

tratamiento con Stivarga, reducir la dosis en

40 mg (un comprimido) y monitorizar la función

hepática

semanalmente

durante

menos

4 semanas.

Reaparición

Suspender

permanentemente

tratamiento

con Stivarga.

>20 veces

(grado 4)

Cualquier

aparición

Suspender

permanentemente

tratamiento

con Stivarga.

>3 veces

(grado 2

mayor)

bilirrubina

concurrente

>2 veces el ULN

Cualquier

aparición

Suspender

permanentemente

tratamiento

con Stivarga.

Monitorizar la función hepática semanalmente

hasta la resolución o el retorno al nivel basal.

Excepción:

pacientes

síndrome

Gilbert que presenten una elevación de las

transaminasas

deben

tratarse

según

recomendaciones previamente indicadas para

la respectiva elevación observada de ALT y/o

AST.

Insuficiencia hepática:

Regorafenib se elimina principalmente por vía hepática.

En los estudios clínicos, no se observaron diferencias importantes en cuanto a exposición,

seguridad o eficacia entre los pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A) y los

pacientes con función hepática normal. No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con

insuficiencia hepática leve. Dado que se dispone de escasos datos para los pacientes con

insuficiencia

hepática

moderada

(Child-Pugh B),

posible

proporcionar

recomendación posológica. Se recomienda efectuar una estrecha monitorización de la

seguridad global en estos pacientes (ver las secciones Advertencias y Precauciones y

Propiedades farmacocinéticas).

No se recomienda el uso de Stivarga en los pacientes con insuficiencia hepática grave

(Child-Pugh C), dado que Stivarga no se ha estudiado en esta población.

Insuficiencia renal

En los estudios clínicos, no se observaron diferencias importantes en cuanto a exposición,

seguridad o eficacia entre los pacientes con insuficiencia renal leve (tasa de filtración

glomerular estimada [eGFR] 60-89 ml/min/1,73 m

) y los pacientes con función renal normal.

Datos farmacocinéticos limitados indican que no existen diferencias en cuanto a exposición

en los pacientes con insuficiencia renal moderada (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m

). No es

necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (ver

también la sección 5.2). No se dispone de datos clínicos en pacientes con insuficiencia renal

grave (eGFR < 30 ml/min/1,73 m

Pacientes de edad avanzada

En los estudios clínicos, no se observaron diferencias importantes en cuanto a exposición,

seguridad o eficacia entre los pacientes de edad avanzada (de edad igual o superior a

65 años)

edades

más

jóvenes

(ver

también

sección

Propiedades

farmacocinéticas).

Sexo

En los estudios clínicos, no se observaron diferencias importantes en cuanto a exposición,

seguridad o eficacia entre los hombres y las mujeres. No es necesario ajustar la dosis en

función del sexo (ver también la sección Farmacocinéticas).

Diferencias étnicas

En los estudios clínicos, no se observaron diferencias importantes en cuanto a exposición,

seguridad o eficacia entre los pacientes de distintos grupos étnicos. No es necesario ajustar

la dosis en función de la etnia (ver sección Propiedades Farmacocinéticas). Se dispone de

datos limitados sobre regorafenib en la población de pacientes de raza negra.

Población pediátrica

No hay un uso relevante de Stivarga en la población pediátrica para la indicación de cáncer

colorrectal metastásico.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de regorafenib en pacientes menores de

18 años para la indicación de tumores del estroma gastrointestinal (GIST). No hay datos

disponibles.

Forma de administración

Stivarga es para uso por vía oral.

Stivarga debe tomarse todos los días a la misma hora. Los comprimidos deben tomarse

enteros con agua después de una comida ligera con un contenido menor del 30% en grasa.

Un ejemplo de comida ligera (baja en grasa) incluiría 1 porción de cereales (alrededor de 30

g), 1 vaso de leche descremada, 1 tostada con mermelada, 1 vaso de jugo de manzana y

1 taza de café o té (520 calorías, 2 g de grasa).

Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción:

Inhibidores de CYP3A4 y UGT1A9 / inductores de CYP3A4

Los datos in vitro indican que regorafenib es metabolizado a través del citocromo CYP3A4 y

la uridindifosfato glucuronosil transferasa UGT1A9.

administración

ketoconazol

(400 mg

durante

18 días),

potente

inhibidor

CYP3A4, con una dosis única de regorafenib (160 mg el día 5) dio lugar a un aumento de la

exposición media (AUC) a regorafenib de aproximadamente el 33% y a una disminución de

la exposición media a los metabolitos activos, M-2 (N-óxido) y M-5 (N-óxido y N-desmetilo),

de alrededor del 90%. Se recomienda evitar el uso concomitante de inhibidores potentes de

actividad

CYP3A4

(por

ejemplo,

claritromicina,

jugo

toronja,

itraconazol,

ketoconazol, posaconazol, telitromicina y voriconazol), ya que no se ha estudiado su

influencia sobre la exposición a regorafenib y sus metabolitos en el estado estacionario.

Debe evitarse la administración concomitante de un inhibidor potente de UGT1A9 (por

ejemplo,

ácido

mefenámico,

diflunisal

ácido

niflúmico)

durante

tratamiento

regorafenib, ya que no se ha estudiado su influencia sobre la exposición a regorafenib y sus

metabolitos en el estado estacionario.

La administración de rifampicina (600 mg durante 9 días), un potente inductor de CYP3A4,

con una dosis única de regorafenib (160 mg el día 7) dio lugar a una reducción de la AUC de

regorafenib de aproximadamente el 50% y a un aumento de tres a cuatro veces en la

exposición media al metabolito activo M-5, pero no provocó cambios en la exposición al

metabolito activo M-2. Es posible que otros inductores potentes de CYP3A4 (por ejemplo,

fenitoína, carbamazepina, fenobarbital y hierba de San Juan) también puedan aumentar el

metabolismo de regorafenib. Debe evitarse el uso de inductores potentes de CYP3A4 o

plantearse la selección de un medicamento concomitante alternativo sin capacidad o con

una capacidad mínima de inducción de CYP3A4.

Sustratos de UGT1A1 y UGT1A9

datos

in vitro

indican

regorafenib

metabolito

activo

inhiben

glucuronidación mediada por UGT1A1 y UGT1A9, mientras que M-5 sólo inhibe UGT1A1, en

concentraciones que se alcanzan in vivo en el estado estacionario. La administración de

regorafenib con un intervalo de 5 días de descanso antes de la administración de irinotecán

generó un aumento de aproximadamente el 44% en la AUC de SN-38, un sustrato de

UGT1A1 y un metabolito activo del irinotecán. También se observó un incremento de la AUC

de irinotecán de alrededor del 28%. Esto indica que la administración concomitante de

regorafenib puede aumentar la exposición sistémica a los sustratos de UGT1A1 y UGT1A9.

Sustratos de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) y la glicoproteína P

La administración de regorafenib (160 mg durante 14 días) previa a la administración de una

dosis única de rosuvastatina (5 mg), en sustrato BCRP, resultó en un aumento de 3,8 veces

la exposición media (AUC) de rosuvastatina y en un aumento de 4,6 veces la Cmax.

Esto

indica

administración

concomitante

regorafenib

puede

aumentar

concentraciones plasmáticas de otros sustratos concomitantes de la BCRP (por ejemplo,

metotrexato, fluvastatina, atorvastatina). Por lo tanto, se recomienda monitorizar de cerca a

los pacientes en busca de signos y síntomas de un aumento de la exposición a los sustratos

de la BCRP.

Los datos clínicos indican que regorafenib no tiene efecto en la farmacocinética de digoxina

por lo tanto, puede ser administrado concomitantemente con sustratos de la glicoproteína P,

como digoxina, sin una interacción clínicamente significativa.

Inhibidores de la glicoproteína P y la BCRP / inductores de la glicoproteína P y la BCRP

Los estudios in vitro indican que los metabolitos activos M-2 y M-5 son sustratos de la

glicoproteína P y la BCRP. Los inhibidores e inductores de la BCRP y la glicoproteína P

pueden interferir con la exposición a M-2 y M-5. Se desconoce la significación clínica de

estos hallazgos.

Sustratos selectivos de isoformas del CYP

Los datos in vitro indican que regorafenib es un inhibidor competitivo de los citocromos

CYP2C8 (valor K

de 0,6 micromolar), CYP2C9 (valor K

de 4,7 micromolar) y CYP2B6 (valor

de 5,2 micromolar) en concentraciones que se alcanzan in vivo en el estado estacionario

(concentración plasmática máxima de 8,1 micromolar). La potencia inhibitoria in vitro frente a

CYP3A4 (valor K

de 11,1 micromolar) y CYP2C19 (valor K

de 16,4 micromolar) fue menos

pronunciada.

Se realizó un estudio clínico de sustratos sonda para evaluar el efecto de 14 días de

administración de 160 mg de regorafenib sobre la farmacocinética de los sustratos sonda de

CYP2C8

(rosiglitazona),

CYP2C9

(S-warfarina),

CYP2C19

(omeprazol)

CYP3A4

(midazolam).

Los datos farmacocinéticos indican que regorafenib puede administrarse concomitantemente

sustratos

CYP2C8,

CYP2C9,

CYP3A4

CYP2C19

interacciones

medicamentosas clínicamente significativas (ver también la sección 4.4).

Antibióticos

La curva concentración-tiempo indica que regorafenib y sus metabolitos pueden pasar a la

circulación enterohepática (ver sección 5.2). La administración concomitante con neomicina,

agente

antimicrobiano

absorbe

poco,

usado

para

erradicar

microflora

gastrointestinal (que puede interferir con la circulación enterohepática de regorafenib) no

tuvo

ningún

efecto

exposición

mismo,

pero

dió

disminución

aproximadamente el 80% en la exposición de los metabolitos activos M-2 y M-5 que mostró

una actividad farmacológica in vivo e in vitro comparable a regorafenib. Se desconoce la

relevancia clínica de esta interacción con neomicina, pero es posible que dé lugar a una

disminución

eficacia

regorafenib.

estudiado

interacciones

farmacocinéticas de otros antibióticos.

Agentes secuestradores de sales biliares

Regorafenib, M-2 y M-5 son propensos a someterse a la circulación enterohepática (ver

sección Propiedades Farmacocinéticas). Los agentes secuestradores de sales biliares

como colestiramina y colestagel pueden interactuar con regorafenib mediante la formación

de complejos insolubles que podrían afectar la absorción (o la reabsorción), lo que resultaría

en la exposición potencialmente disminuida. La importancia clínica de estas interacciones

potenciales es desconocida, pero podría resultar en una disminución de la eficacia de

regorafenib.

Uso en Embarazo y lactancia:

Mujeres en edad fértil / Anticoncepción en hombres y mujeres

Debe informarse a las mujeres en edad fértil que regorafenib puede causar daño fetal.

mujeres

edad

fértil

hombres

deben

asegurarse

utilizar

métodos

anticonceptivos

efectivos

durante

tratamiento

hasta

8 semanas

tras

finalizar

tratamiento.

Embarazo

No hay datos relativos al uso de regorafenib en mujeres embarazadas.

Debido a su mecanismo de acción, se sospecha que puede causar daño fetal si se

administra

durante

embarazo.

estudios

realizados

animales

mostrado

toxicidad para la reproducción.

Stivarga no debe usarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario y tras

una cuidadosa evaluación de los beneficios para la madre y los riesgos para el feto.

Lactancia

Se desconoce si regorafenib o sus metabolitos se excretan en la leche materna.

En ratas, regorafenib o sus metabolitos se excretan en la leche. No se puede excluir el

riesgo en el lactante. Regorafenib podría alterar el crecimiento y desarrollo del lactante (ver

sección Datos preclínicos de seguridad).

Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con Stivarga.

Fertilidad

No hay datos relativos al efecto de Stivarga sobre la fertilidad humana. Los resultados de los

estudios realizados en animales indican que regorafenib puede afectar a la

fertilidad

masculina y femenina (ver sección Datos preclínicos de seguridad).

Efectos sobre la conducción de vehículos/maquinarias:

No se han realizado estudios de los efectos de Stivarga sobre la capacidad para conducir y

utilizar máquinas. Si los pacientes presentan síntomas que afecten a su capacidad para

concentrarse y reaccionar durante el tratamiento con Stivarga, se recomienda que no

conduzcan ni utilicen máquinas hasta que remita el efecto.

Sobredosis:

La dosis más alta de Stivarga estudiada clínicamente fue 220 mg por día. Las reacciones

adversas

más

frecuentemente

observadas

esta

dosis

fueron

alteraciones

dermatológicas, disfonía, diarrea, mucositis, sequedad de boca, disminución del apetito,

hipertensión y fatiga.

No existe un antídoto específico para la sobredosis de Stivarga. En caso de sospecha de

sobredosis, se debe interrumpir inmediatamente la administración de Stivarga, con inicio del

mejor tratamiento de soporte bajo las órdenes de un profesional médico, y vigilar al paciente

hasta su estabilidad clínica.

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: fármacos antineoplásicos, inhibidor de proteinquinasas;

Código ATC: L01XE21

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos

Regorafenib

fármaco

antitumoral

oral

bloquea

forma

potente

varias

proteinquinasas, incluidas las quinasas implicadas en la angiogénesis tumoral (VEGFR1, -2,

-3, TIE2), la oncogénesis (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAF

V600E

), la metástasis (VEGFR3,

PDGFR, FGFR) y la inmunidad tumoral (CSF1R). En concreto, regorafenib inhibe el KIT

mutado, un importante controlador oncogénico en los tumores del estroma gastrointestinal,

tanto,

bloquea

proliferación

celular

tumoral.

estudios

preclínicos,

regorafenib ha demostrado una potente actividad antitumoral en una amplia gama de

modelos tumorales, incluidos modelos tumorales colorrectales, del estroma gastrointestinal y

hepatocelular, seguramente mediada por sus efectos antiangiogénicos y antiproliferativos.

Además, regorafenib ha reducido los niveles de tumor asociados a macrófagos y ha

mostrado efectos antimetastásicos in vivo. Los principales metabolitos humanos (M-2 y M-5)

presentaron una eficacia similar a la de regorafenib en los modelos in vitro e in vivo.

Eficacia clínica y seguridad

Cáncer colorrectal (CCR) metastásico

La eficacia clínica y la seguridad de Stivarga se han evaluado en un estudio de fase III

internacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (CORRECT),

en pacientes con cáncer colorrectal metastásico que han progresado tras el fracaso a

terapias estándar.

El objetivo primario de eficacia fue la supervivencia global (SG). Los objetivos secundarios

fueron la supervivencia libre de progresión (SLP), la tasa de respuesta tumoral objetiva y la

tasa de control de la enfermedad.

En total, 760 pacientes fue aleatorizados en una proporción 2:1 a recibir 160 mg de

regorafenib (4 comprimidos de Stivarga con 40 mg de regorafenib cada uno) por vía oral una

vez al día (N=505) más el mejor tratamiento de soporte (BSC) o placebo (N=255) más el

mejor tratamiento de soporte (BSC) durante 3 semanas de tratamiento seguido de 1 semana

sin tratamiento. La dosis diaria media de regorafenib administrada fue de 147 mg.

Los pacientes continuaron el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad o la aparición

de toxicidad inaceptable. Se realizó un análisis intermedio de la eficacia, planificado con

antelación, una vez se produjeron 432 muertes. El estudio se desenmascaró después de

este

análisis

intermedio

planificado

hubiese

pasado

límite

preestablecido para la eficacia.

Entre los 760 pacientes aleatorizados, la mediana de edad era de 61 años, el 61% eran

varones, el 78% eran caucásicos y todos ellos se encontraban en un estado funcional (PS)

ECOG basal de 0 ó 1. Se notificó un PS ≥ 2 durante el tratamiento con Stivarga en el 11,4%

de los pacientes. La mediana de la duración del tratamiento y de la dosis diaria, así como la

tasa de modificación de la dosis y de reducción de la dosis fue similares a las observadas en

los pacientes tratados con placebo con un PS notificado ≥ 2 (8,3%). La mayoría de los

pacientes con PS ≥ 2 interrumpieron el tratamiento por progresión de enfermedad. La

localización primaria de la enfermedad era el colon (65%), el recto (29%) o ambos (6%). Se

notificó la mutación del gen KRAS en el 57% de los pacientes en el momento de su entrada

en el estudio.

La mayoría de los pacientes (52%) habían recibido un máximo de 3 líneas de tratamiento

previas

para

enfermedad

metastásica.

Entre

tratamientos

administrados

encontraban quimioterapia basadas en fluoropirimidinas, terapia anti-VEGF y, si el paciente

presentaba KRAS-wild type, terapia anti-EGFR.

La adición de Stivarga al BSC generó una supervivencia significativamente más prolongada

observada

placebo

más

BSC,

hazard

ratio

(HR)

0,774

(p=0,005178 stratified long Rank test) y una mediana de la SG de 6,4 meses frente a

5,0 meses

95%:

0,636;

0,942]

(ver

Tabla 6

Figura 1).

significativamente más prolongada en los pacientes tratados con Stivarga más el BSC (HR:

0,494, p<0,000001, ver la Tabla 6). La tasa de respuesta (respuesta completa o respuesta

parcial)

0,4%

para

pacientes

tratados

Stivarga

placebo,

respectivamente. La tasa de control de la enfermedad (respuesta completa o respuesta

parcial o enfermedad estable) fue significativamente más alta en los pacientes tratados con

Stivarga (41,0% frente a 14,9%, p<0,000001).

Tabla 6: Resultados de eficacia del estudio CORRECT

Parámetro

de eficacia

Hazard

ratio*

(IC del 95%)

Valor de p

(unilateral)

Mediana (IC del 95%)

Stivarga más BSC

(N=505)

Placebo

más BSC

(N=255)

Mediana

supervivencia

global

0,774

(0,636; 0,942)

0,005178

6,4 meses

(5,9; 7,3)

5,0 meses

(4,4; 5,8)

Mediana

supervivencia

libre

progresión**

0,494

(0,419; 0,582)

<0,000001

1,9 meses

(1,9; 2,1)

1,7 meses

(1,7; 1,7)

* HR < 1 favorece a Stivarga

** basada en la evaluación de la respuesta tumoral por parte del investigador

Figura 1: Curva de Kaplan-Meier de la supervivencia global

El análisis de subgrupos para supervivencia global y supervivencia libre de progresión en

función de la edad (<65, ≥ 65 años), el sexo, el estado funcional ECOG, el sitio primario de

la enfermedad, el tiempo desde el primer diagnóstico de la enfermedad metastásica, el

tratamiento previo contra el cáncer, las líneas previas de tratamiento para la enfermedad

metastásica y la mutación KRAS, mostró un efecto del tratamiento favoreciendo el régimen

de regorafenib frente al régimen de placebo.

Los resultados del análisis por subgrupos según el estado histórico mutacional de KRAS

demostraron un efecto del tratamiento para la supervivencia global a favor de regorafenib

frente a placebo para los pacientes con tumores KRAS wild type mientras que se notificó un

efecto numéricamente menor en los pacientes con tumores KRAS mutado; el efecto del

tratamiento observado para la supervivencia libre de progresión (SLP) fue a favor de

regorafenib independientemente del estado mutacional de KRAS. El hazard ratio (IC del

95%) para supervivencia global fue 0,653 (0,476-0,895) para pacientes con tumores KRAS

wild type y 0,867 (0,670-1,123) para pacientes con tumores KRAS mutado, sin evidencia de

heterogeneidad en el efecto del tratamiento (prueba de interacción no significativa). El

hazard ratio (IC del 95%) para supervivencia libre de progresión fue de 0,475 (0,362-0,623)

para pacientes con tumores KRAS wild type y 0,525 (0,425-0,649) para pacientes con

tumores KRAS mutado.

Tumores del estroma gastrointestinal (GIST)

La eficacia clínica y la seguridad de Stivarga se han evaluado en un estudio de fase III

internacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en pacientes

con tumores del estroma gastrointestinal (GIST) previamente tratados con 2 inhibidores de

la tirosina quinasa (imatinib y sunitinib).

El análisis del objetivo primario de eficacia supervivencia libre de progresión (SLP) se realizó

tras 144 acontecimientos de SLP (evaluación centralizada ciega). También se evaluaron

Meses desde la aleatorización

Pacientes en riesgo

Regorafenib 160 mg

Placebo

Probabilidad de supervivencia (%)

(análisis intermedio) los objetivos secundarios, entre los que se encontraban el tiempo

transcurrido hasta la progresión (TTP) y la supervivencia global (SG).

En total, 199 pacientes con GIST fueron aleatorizados en una proporción 2:1 a recibir

160 mg de regorafenib más el mejor tratamiento de soporte (BSC; N=133) por vía oral una

vez al día o placebo más BSC (N=66) durante 3 semanas de tratamiento seguido de

1 semana sin tratamiento. La dosis diaria media de regorafenib administrada fue de 140 mg.

Los pacientes continuaron el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad o la aparición

de toxicidad inaceptable. A los pacientes tratados con placebo que presentaron progresión

de la enfermedad se les ofreció regorafenib en régimen abierto (opción de cruce). A los

pacientes tratados con regorafenib que presentaron progresión de la enfermedad y para los

que, en opinión del investigador, el tratamiento con regorafenib estaba proporcionando un

beneficio clínico, se les ofreció la oportunidad de continuar con regorafenib en régimen

abierto.

Entre los 199 pacientes aleatorizados, la edad media era de 58 años, el 64% eran varones,

el 68% eran caucásicos y todos ellos se encontraban en un estado funcional ECOG basal de

0 ó 1. La mediana global del tiempo transcurrido desde la progresión o recidiva más reciente

hasta la aleatorización era de 6 semanas.

Regorafenib más el BSC alcanzó una SLP significativamente más larga que la observada

con el placebo más el BSC, con un hazard ratio (HR) de 0,268 [IC del 95%: 0,185; 0,388] y

una mediana de la SLP de 4,8 meses frente a 0,9 meses (p < 0,000001). El riesgo relativo

de progresión de la enfermedad o muerte se redujo en aproximadamente un 73,2% en los

pacientes tratados con regorafenib, frente a los tratados con placebo (ver la Tabla 7 y la

Figura 2). El aumento de la SLP fue robusto, independientemente de la edad, el sexo, la

región geográfica, las líneas previas de tratamiento y el estado funcional ECOG.

El TTP fue significativamente más largo en los pacientes tratados con regorafenib más BSC

que en los tratados con placebo más BSC, con un hazard ratio de 0,248 [IC del 95%: 0,170;

0,364] y una mediana del TTP de 5,4 meses frente a 0,9 meses (p < 0,000001) (ver la

Tabla 7).

El HR del análisis de la SG fue 0,772 (IC del 95%: 0,423, 1,408; p = 0,199; la mediana de la

alcanzó

ninguno

grupos);

pacientes

inicialmente

aleatorizados al grupo tratado con placebo, recibieron tratamiento con regorafenib tras

progresión (ver la Tabla 7 y la Figura 3).

Tabla 7: Resultados de eficacia del estudio GRID

Parámetro

de

eficacia

Hazard

ratio*

(IC del 95%)

Valor de p

(unilateral)

Mediana (IC del 95%)

Stivarga

más

BSC

(N=133)

Placebo

más

BSC

(N=66)

Mediana

supervivencia

libre

progresión

0,268

(0,185; 0,388)

< 0,000001

4,8 meses

(4,0; 5,7)

0,9 meses

(0,9; 1,1)

Mediana

tiempo hasta la

progresión

0,248

(0,170; 0,364)

< 0,000001

5,4 meses

(4,1; 5,7)

0,9 meses

(0,9; 1,1)

Mediana

supervivencia

0,772

(0,423; 1,408)

0,199

NA**

NA**

global

* HR < 1 favorece a Stivarga

** NA: no alcanzada

Figura 2: Curvas de Kaplan-Meier de la supervivencia libre de progresión

Figura 3: Curvas de Kaplan-Meier de la supervivencia global

Regorafenib 160 mg (N=133)

Placebo (N=66)

Meses desde la aleatorización

Pacientes en riesgo

Regorafenib 160 mg

Placebo

Probabilidad de supervivencia global (%)

Meses desde la aleatorización

Pacientes en riesgo

Regorafenib 160 mg

Placebo

Regorafenib 160 mg (N=133)

Placebo (N=66)

Probabilidad de supervivencia libre de

progresión (%)

Además, 56 pacientes tratados con placebo más BSC recibieron regorafenib en régimen

abierto al realizarse el cruce tras la progresión de la enfermedad y un total de 41 pacientes

tratados con regorafenib más BSC continuaron el tratamiento con regorafenib tras la

progresión de la enfermedad. La mediana de la SLP secundaria (medida conforme a la

evaluación del investigador) fue de 5,0 y 4,5 meses, respectivamente.

Carcinoma hepatocelular (CHC)

La seguridad y eficacia clínica de Stivarga ha sido evaluada en un estudio de fase III

internacional, multicéntrico, aleatorizado, doble-ciego, controlado con placebo (RESORCE)

en pacientes con carcinoma hepatocelular tratados previamente con sorafenib.

La variable primaria de eficacia fue la supervivencia global (SG). Las variables secundarias

fueron: supervivencia libre de progresión (SLP), tiempo hasta la progresión (TTP), tasa de

respuesta objetiva de tumor (ORR), y tasa de control de la enfermedad (DCR).

En total, 573 pacientes con CHC fueron aleatorizados 2:1 para recibir ya sea 160 mg de

regorafenib una vez al día por vía oral (n=379) más el mejor tratamiento de soporte, ó

placebo correspondiente (n=194) más el mejor tratamiento de soporte por 3 semanas en

terapia

seguidas

semana

terapia.

dosis

diaria

promedio

recibida

regorafenib fue de 144 mg. Los pacientes fueron elegibles para participar en el estudio si

habían experimentado progresión de enfermedad radiológica durante el tratamiento con

sorafenib y si tenían un status de funcionalidad hepática de clase A según la escala de

Child-Pugh. Los pacientes que discontinuaron permanentemente la terapia con sorafenib

debido a toxicidad relacionada con sorafenib ó aquellos que toleraron menos de 400 mg una

vez al día de sorafenib antes de la retirada fueron excluidos del estudio. La aleatorización

efectuada

tras

semanas

último

tratamiento

sorafenib.

pacientes

continuaron

terapia

Stivarga

hasta

progresión

clínica

radiológica

enfermedad o hasta toxicidad inaceptable. Sin embargo, los pacientes pudieron continuar la

terapia con Stivarga pasada la progresión según el criterio del investigador.

Las características demográficas y basales de la enfermedad fueron comparables entre los

grupos tratados con Stivarga y con placebo y se muestran a continuación para los 573

pacientes aleatorizados:

Edad media: 63 años

Hombres: 88%

Caucásicos: 36%, Asiáticos: 41%

Status de performance de ECOG de 0: 66% ó Status de performance de ECOG de 1: 34%

Child-Pugh A: 98%, Child-Pugh B: 2%,

Etiologías incluidas Hepatitis B (38%), Hepatitis C (21%), esteato hepatitis no alcohólica

(NASH, 7%)

Ausencia de invasión vascular macroscópica y de diseminación tumoral extra-hepática: 19%

Estadío B de Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC): 13%; estadío C de BCLC: 87%

Embolización transarterial local rregional o procedimientos de infusión de quimioterapia:

Radioterapia previa al tratamiento con Regorafenib: 15%

Duración media del tratamiento con sorafenib: 7-8 meses

La adición de Stivarga a BSC resultó en una mejora estadísticamente significativa en SG en

comparación con placebo más BSC con un hazard ratio de 0,624 [IC del 95% 0,498, 0,782],

p=0.000017 test log-rank estratificado, y una SG media de 10,6 meses vs. 7,8 meses (ver

tabla 7 y Figura 4).

Tabla 7: Resultados de eficacia del estudio RESORCE

Parámetro

de

eficacia

Hazard

Ratio*

(IC del 95%)

Valor de p

(unilateral)

Mediana (IC del 95%)

Stivarga

más

BSC

§

(N=379)

Placebo

más

BSC

§

(N=194)

Supervivencia

global

0,624

(0,498 , 0,782)

0,000017

10,6 meses

(9,1 , 12,1)

7,8 meses

(6,3 , 8,8)

Supervivencia

libre

progresión **

0,453

(0,369 , 0,555)

<0,000001

3,1 meses

(2,8 , 4,2)

1,5 meses

(1,4 , 1,6)

Tiempo hasta la

progresión **

0,439

(0,355

0,542)

<0,000001

3,2 meses

(2,9 , 4,2)

1,5 meses

(1,4 , 1,6)

Porcentajes

Tasa

respuesta

objectiva**#

0,003650

Tasa

control

enfermedad**#

<0,000001

Mejor tratamiento de soporte

Hazard ratio < 1 favorece Stivarga

basado en la evaluación del investigador de la respuesta del tumor por RECIST

modificado

Tasa

respuesta

(respuesta

completa

parcial),

Tasa

control

enfermedad

(respuesta completa, respuesta parcial y enfermedad estable mantenida por 6 semanas)

Figura 4: Curva de Kaplan-Meier de la supervivencia global

Figura 5: Curva de Kaplan-Meier de la supervivencia libre de progresión (mRECIST)

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los

resultados de los ensayos realizados con Stivarga en los diferentes grupos de la población

pediátrica en el tratamiento del adenocarcinoma de colon y recto (ver sección 4.2 para

consultar la información sobre el uso en población pediátrica).

Agencia

Europea

Medicamentos

concedido

titular

aplazamiento

para

presentar los resultados de los ensayos realizados con Stivarga en uno o más grupos de la

población pediátrica en el tratamiento de los tumores sólidos malignos (ver sección 4.2 para

consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).La Agencia Europea del

Medicamento ha eximido la obligación de presentar los resultados de los estudios con

Stivarga en todos los subconjuntos de la población pediátrica para el tratamiento del

carcinoma hepatocelular (ver sección Posología para información en uso pediátrico).

Propiedades

farmacocinéticas

(Absorción,

distribución,

biotransformación,

eliminación):

Absorción

Regorafenib

alcanza

concentraciones

plasmáticas

máximas

medias

aproximadamente 2,5 mg/l al cabo de unas 3 a 4 horas tras una dosis única por vía oral de

160 mg administrada en forma de 4 comprimidos de 40 mg cada uno. Tras dosis únicas de

60 mg o 100 mg, el promedio de la biodisponibilidad relativa de los comprimidos, en

comparación con una solución oral, fue del 69% y el 83%, respectivamente.

concentraciones

regorafenib

principales

metabolitos

farmacológicamente

activos (M-2 y M-5) alcanzaron sus máximos niveles cuando el fármaco se administró

después de un desayuno (ligero) bajo en grasa, en comparación con un desayuno alto en

grasa o un estado de ayuno. La exposición a regorafenib aumentó un 48% cuando se

administró con un desayuno alto en grasa y un 36% cuando se administró con un desayuno

bajo en grasa, en comparación con el estado de ayuno. La exposición a los metabolitos M-2

(N-óxido) y M-5 (N-óxido y N-desmetilo) es mayor cuando regorafenib se administra con un

desayuno bajo en grasa en comparación con el estado de ayuno y menor cuando se

administra con una comida alta en grasa en comparación con el estado de ayuno.

Distribución

perfiles

concentración

plasmática

tiempo

regorafenib

principales

metabolitos circulantes mostraron múltiples picos a lo largo del intervalo de administración

de 24 horas, que se atribuyen a circulación enterohepática. La unión a proteínas in vitro de

regorafenib a las proteínas plasmáticas humanas es alta (99,5%). La unión a proteínas

in vitro de M-2 y M-5 es mayor (99,8% y 99,95%, respectivamente) que la de regorafenib.

Los metabolitos M-2 y M-5 son sustratos débiles de la glicoproteína P. El metabolito M-5 es

un sustrato débil de la BCRP.

Biotransformación

Regorafenib se metaboliza fundamentalmente en el hígado a través de un metabolismo

oxidativo mediado por CYP3A4, así como por una glucuronidación mediada por UGT1A9.

Se han identificado en plasma dos metabolitos principales y seis metabolitos menores de

regorafenib. Los principales metabolitos circulantes de regorafenib en el plasma humano son

(N-óxido)

(N-óxido

N-desmetilo),

farmacológicamente

activos

presentan

concentraciones

similares

regorafenib

estado

estacionario.

Además, M-2 sufre metabolismo oxidativo mediado por CYP3A4, así como glucuronidación

mediada por UGT1A9.

La flora microbiana del tracto gastrointestinal puede reducir o hidrolizar los metabolitos, lo

que permite la reabsorción de la sustancia activa no conjugada y los metabolitos (circulación

enterohepática).

Eliminación

Tras la administración oral, la semivida de eliminación media de regorafenib y su metabolito

M-2 en plasma oscila entre 20 y 30 horas en diferentes estudios. La semivida de eliminación

media del metabolito M-5 es de aproximadamente 60 horas (intervalo de 40 a 100 horas).

Alrededor del 90% de la dosis radiactiva se recuperó en un plazo de 12 días después de la

administración, con aproximadamente el 71% de la dosis excretada en heces (47% en forma

de compuesto original, 24% en forma de metabolitos) y alrededor del 19% de la dosis

excretada

orina

forma

glucurónidos.

excreción

urinaria

glucurónidos

disminuyó por debajo del 10% en las condiciones del estado estacionario. El compuesto

original encontrado en las heces podría derivarse de la degradación intestinal de los

glucurónidos o la reducción del metabolito M-2 (N-óxido), así como de regorafenib no

absorbido.

La flora microbiana puede reducir M-5 a M-4 en el tracto gastrointestinal, lo que permite la

reabsorción de M-4 (circulación enterohepática). M-5 se excreta finalmente vía M-4 como

M-6 (ácido carboxílico) en las heces.

Linealidad/No linealidad

La exposición sistémica a regorafenib en el estado estacionario aumenta proporcionalmente

a la dosis hasta 60 mg y menos que proporcionalmente a dosis superior es a 60 mg. La

acumulación de regorafenib en el estado estacionario genera un aumento aproximadamente

doble de

concentraciones

plasmáticas,

concuerda

semivida

eliminación y la frecuencia de dosificación. En el estado estacionario, regorafenib alcanza

unas concentraciones plasmáticas máximas medias de 3,9 mg/l (8,1 micromolar) tras la

administración oral de 160 mg de regorafenib y el cociente de la concentración plasmática

media máxima/mínima es menor a 2.

Ambos metabolitos, M-2 y M-5, presentan acumulación no lineal, que puede deberse a

reciclaje

enterohepático

saturación

ruta

UGT1A9.

Mientras

concentraciones plasmáticas de M-2 y M-5 tras una dosis única de regorafenib son mucho

más bajas que las del compuesto original, las concentraciones plasmáticas en el estado

estacionario de M-2 y M-5 son comparables a las de regorafenib.

Insuficiencia hepática

Los datos clínicos disponibles y los modelos farmacocinéticos fisiológicos indican una

exposición a regorafenib y sus metabolitos M-2 y M-5 en el estado estacionario similar entre

los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada y los pacientes con función renal

normal. En pacientes con insuficiencia renal grave comparada con pacientes con función

renal normal, la exposición a regorafenib fue similar mientras que la exposición a sus

metabolitos M-2 y M-5 en el estado estacionario disminuyó en aproximadamente un 30%, lo

que no se consideró relevante.

No se ha estudiado la farmacocinética de regorafenib en pacientes con insuficiencia renal

grave ni nefropatía terminal. No obstante, los modelos farmacocinéticos fisiológicos no

predicen ningún cambio relevante en cuanto a exposición en estos pacientes.

Insuficiencia renal

Los datos clínicos disponibles y los modelos farmacocinéticos fisiológicos indican una

exposición a regorafenib y sus metabolitos M-2 y M-5 en el estado estacionario similar entre

los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada y los pacientes con función renal

normal. En pacientes con insuficiencia renal grave comparada con pacientes con función

renal normal, la exposición a regorafenib fue similar mientras que la exposición a sus

metabolitos M-2 y M-5 en el estado estacionario disminuyó en aproximadamente un 30%, lo

que no se consideró relevante.

No se ha estudiado la farmacocinética de regorafenib en pacientes con insuficiencia renal

grave ni nefropatía terminal. No obstante, los modelos farmacocinéticos fisiológicos no

predicen ningún cambio relevante en cuanto a exposición en estos pacientes.

Pacientes de edad avanzada

La edad no afectó a la farmacocinética de regorafenib a lo largo del intervalo de edades

estudiado (29-85 años).

Sexo

El sexo no influye sobre la farmacocinética de regorafenib.

Diferencias étnicas

La exposición a regorafenib en diversas poblaciones asiáticas (chinos, japoneses, coreanos)

se encuentra dentro del mismo intervalo que el observado en los caucásicos.

Electrofisiología cardíaca/prolongación del intervalo QT

En un estudio específico sobre el QT en pacientes con cáncer de ambos sexos, no se

observaron efectos de prolongación del intervalo QTc tras la administración de 160 mg de

regorafenib en el estado estacionario.

Instrucciones de uso, manipulación y destrucción del remanente no utilizable del

producto:

El uso del compuesto regorafenib puede generar un riesgo para las aguas superficiales y el

compartimento sedimentario.

Por ello, Stivarga no se debe tirar por los desagües ni a la basura.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en

contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Venta bajo receta médica

Fecha de aprobación/ revisión del texto: 31 de enero de 2018.

  • El prospecto de información de este producto no está disponible actualmente, puede enviar una petición a nuestro servicio al cliente y le notificaremos tan pronto como nos sea posible para conseguirlo.

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24-5-2018

Stivarga (Bayer AG)

Stivarga (Bayer AG)

Stivarga (Active substance: regorafenib) - Centralised - Renewal - Commission Decision (2018)3266 of Thu, 24 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2573/R/25

Europe -DG Health and Food Safety