Herceptin

Información principal

  • Denominación comercial:
  • Herceptin
  • Usar para:
  • Humanos
  • Tipo de medicina:
  • medicina biológica

Documentos

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Localización

  • Disponible en:
  • Herceptin
    Cuba
  • Idioma:
  • español

Otros datos

Estado

  • Fuente:
  • CECMED - Autoridad Reguladora de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos - Cuba
  • Número de autorización:
  • B-14-123-L01
  • última actualización:
  • 12-05-2018

Ficha Técnica

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

Nombre del producto:

Herceptin

®

(Trastuzumab)

Forma farmacéutica:

Solución para inyección SC.

Fortaleza:

120 mg/mL

Presentación:

Caja de cartón con un vial de 5 mL.

Titular del Registro

Sanitario, país:

F. Hoffman-La Roche LTD, Suiza.

Fabricante, país:

1. Roche Diagnostics GMBH, Alemania.

Ingrediente Farmacéutico Activo.

2. F. Hoffman-La Roche SA. Kaiseraugst, Suiza

Producto Terminado

Número de

Registro Sanitario:

B-14-123-L01.

Fecha de Inscripción:

26 de mayo de 2014.

Composición:

Cada bulbo contiene:

Trastuzumab

600,00 mg

Hialuronidasa humana recombinante (rHuPH20)

L-Histidina

L-Histidina, clorhidrato monohidratado

α, α-Trehalosa di-hidratada

L-Metionina

Polisorbato 20

Agua

Plazo de validez:

21 meses.

Condiciones de

Almacenamiento:

Almacenar y transportar de 2 a 8 °C. No congelar. Protéjase de la luz

Indicaciones terapéuticas:

Formulación i.v. y s.c.:

Carcinoma de mama

Carcinoma de mama metastásico (CMM)

Herceptin está indicado para el tratamiento de pacientes con CMM con sobreexpresión de HER2:

en monoterapia en los que hayan recibido previamente uno o más regímenes de

quimioterapia contra su enfermedad metastásica;

en politerapia con paclitaxel o docetaxel en los que no hayan recibido previamente

quimioterapia contra su enfermedad metastásica;

en politerapia con un inhibidor de la aromatasa en los que presenten CMM con positividad

de receptores hormonales.

Carcinoma de mama precoz (CMP)

Herceptin está indicado para el tratamiento del carcinoma de mama precoz (incipiente) HER2-

positivo:

tras cirugía, quimioterapia (neoadyuvante o adyuvante) y radioterapia (si procede).

tras quimioterapia adyuvante con doxorubicina y ciclofosfamida, en combinación con

paclitaxel o docetaxel.

en combinación con quimioterapia adyuvante consistente en docetaxel y carboplatino.

en combinación con quimioterapia neoadyuvante seguida de Herceptin adyuvante en el

carcinoma de mama localmente avanzado (incluido el cáncer inflamatorio) o tumores >2

cm de diámetro.

Solo formulación i.v.:

Carcinoma gástrico avanzado

Herceptin en combinación con capecitabina o 5-fluorouracilo i.v. y un derivado del platino

está indicado como tratamiento de pacientes con adenocarcinoma del estómago o de la

unión gastroesofágica HER2-positivo que no hayan recibido previamente tratamiento

anticanceroso de su enfermedad metastásica.

Contraindicaciones.

Herceptin está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad al trastuzumab

o a cualquiera de los excipientes.

Precauciones.

Advertencias y precauciones generales.

El tratamiento con Herceptin debe iniciarse únicamente bajo la supervisión de un médico

especializado en el tratamiento de pacientes oncológicos.

Reacciones relacionadas con la infusión (RRI)

Tras la administración de la formulación i.v. de Herceptin se han observado reacciones

relacionadas con la infusión (RRI). En el contexto de la formulación s.c. también se habla de RRI

para describir reacciones similares observadas tras la administración de Herceptin s.c.

La premedicación puede contribuir a reducir las RRI.

RRI graves descritas tras la administración i.v. y s.c. de Herceptin han sido

: disnea,

hipotensión, sibilancias, broncospasmo, taquicardia, saturación de oxígeno reducida, dificultad

respiratoria, taquicardia supraventricular y urticaria (v. 2.6 Reacciones adversas). Se debe vigilar

a los pacientes para detectar posibles RRI y RRA. La interrupción de la infusión i.v. puede ayudar

a controlar dichos síntomas; una vez que remitan, puede reanudarse la infusión. Como

tratamiento de estos síntomas pueden administrarse analgésicos o antipiréticos, como la

meperidina y el paracetamol, o antihistamínicos, como la difenhidramina. Con medidas de apoyo

como la administración de oxígeno, beta-agonistas o corticosteroides se han tratado con éxito

reacciones graves. En raras ocasiones, estas reacciones han tenido un desenlace fatal. Los

pacientes con disnea en reposo a causa de complicaciones neoplásicas o de comorbilidad

pueden correr un mayor riesgo de sufrir una reacción fatal a la infusión. El tratamiento de estos

pacientes

exige

precaución

extrema,

conviene

sopesar

riesgos

beneficios

individualmente.

Reacciones pulmonares

Se han descrito episodios pulmonares graves tras la comercialización de Herceptin por vía i.v.

Estos episodios han tenido ocasionalmente un desenlace fatal y pueden producirse como parte

de una RRI o presentarse con algún retardo. Se han notificado asimismo casos de enfermedad

pulmonar intersticial manifestada como infiltración pulmonar, síndrome de dificultad respiratoria

aguda, neumonía, neumonitis, derrame pleural, dificultad respiratoria, edema pulmonar agudo o

insuficiencia respiratoria.

Entre los factores de riesgo asociados a enfermedad pulmonar intersticial se halla el uso previo

o concomitante con otras terapias antineoplásicas que se sabe comportan dicho riesgo, como

son los taxanos, la gemcitabina, la vinorelbina y la radioterapia. Los pacientes con disnea en

reposo a causa de complicaciones neoplásicas o de comorbilidad pueden correr un mayor riesgo

de sufrir un episodio pulmonar. Por consiguiente, no se debe administrar Herceptin a estos

pacientes.

Disfunción cardíaca

Consideraciones generales

Los pacientes tratados con Herceptin tienen un mayor riesgo de sufrir insuficiencia cardíaca

congestiva (ICC) (clase II-IV de la clasificación de la New York Heart Association [NYHA]) o

disfunción cardíaca asintomática. Episodios tales se han observado en pacientes tratados con

Herceptin en monoterapia o en combinación con taxanos después de una quimioterapia que

contenía antraciclinas (doxorubicina o epirubicina). La intensidad puede ser moderada o grave, y

se ha asociado con el fallecimiento del paciente afectado (v. 2.6 Reacciones adversas). El

tratamiento de pacientes con un riesgo cardíaco incrementado, por ejemplo, hipertensión,

enfermedad de las arterias coronarias documentada, ICC, disfunción diastólica, edad elevada

exige precaución especial.

Las simulaciones del modelo farmacocinético poblacional indican que el trastuzumab puede

persistir en la circulación hasta 7 meses después de suspender el tratamiento con Herceptin i.v.

o Herceptin s.c. (v. 3.2 Propiedades Farmacocinéticas). Los pacientes que reciben antraciclinas

después de retirado Herceptin también pueden correr un mayor riesgo de disfunción cardíaca.

Dado que su semivida es de 28-38 dfas, el trastuzumab puede permanecer en la circulation hasta

27 semanas tras la retirada de Herceptin. Los pacientes que reciben antraciclinas despues de

retirado Herceptin también pueden correr un mayor riesgo de disfuncion cardiaca.

En la medida de lo posible, los médicos deben evitar las antraciclinas hasta 27 semanas después

de retirado Herceptin. Si se administran antraciclinas, debe vigilarse estrechamente la función

cardíaca del paciente.

Los pacientes candidatos al tratamiento con Herceptin, sobre todo los que hayan recibido

previamente antraciclinas, deben someterse a un reconocimiento médico del estado cardíaco que

comprenda

anamnesis,

exploración

física,

electrocardiografía

(ECG),

ecocardiografía

ventriculografía isotópica (MUGA). El seguimiento clínico puede facilitar la identificación de los

pacientes con disfunción cardíaca, incluidos los signos y síntomas de ICC. La evaluación del

estado cardíaco como la realizada inicialmente debe repetirse cada 3 meses durante el

tratamiento y cada 6 meses tras su finalización hasta que hayan transcurrido 24 meses desde la

última administración de Herceptin.

Si la FEVI cae en 10 puntos del valor basal y por debajo del 50%, se debe detener la

administración de Herceptin y repetir la determinación de la FEVI dentro de las 3 semanas

siguientes, aproximadamente. Si entretanto no ha mejorado la FEVI o incluso ha disminuido aún

más o si se produce una ICC clínicamente importante, se considerará decididamente la

conveniencia de retirar Herceptin, salvo si se estima que los beneficios para el paciente

sobrepasan a los riesgos. La realización de controles clínicos más frecuentes (por ejemplo, cada

6-8 semanas) puede beneficiar a los pacientes con una disfunción cardíaca asintomática. En el

caso de que la función ventricular experimente un descenso continuado, aunque el paciente se

mantenga asintomático, el médico debe considerar la posibilidad de suspender el tratamiento si

no ha observado ningún beneficio clínico de Herceptin.

No se han realizado estudios prospectivos sobre la seguridad de continuar o reanudar la

administración de Herceptin en pacientes que hayan sufrido disfunción cardíaca. Si se presenta

insuficiencia cardíaca sintomática durante el tratamiento con Herceptin, se la debe tratar con los

medicamentos habituales contra la insuficiencia cardíaca (IC).

La retirada de Herceptin debe

considerarse muy firmemente en presencia de IC clínicamente importante, salvo que los

beneficios para el paciente se estimen superiores a los riesgos

En los estudios clínicos

fundamentales, la mayoría de los pacientes que sufrieron IC o disfunción cardíaca asintomática

mejoraron con el tratamiento habitual de la IC, consistente en un inhibidor de la enzima

convertidor de la angiotensina (IECA) o un bloqueante del receptor de la angiotensina (BRA) y un

betabloqueante. La mayoría de los pacientes con síntomas cardíacos que mostraban signos de

estar beneficiándose clínicamente de Herceptin prosiguieron el tratamiento con Herceptin sin

nuevos efectos cardíacos.

Carcinoma de mama metastásico (CMM)

Herceptin y antraciclinas no deben administrarse concomitantemente a pacientes con CMM.

Carcinoma de mama precoz (CMP)

En pacientes con CMP, la evaluación del estado cardíaco como la realizada inicialmente debe

repetirse cada 3 meses durante el tratamiento y cada 6 meses tras su finalización hasta que

hayan transcurrido 24 meses desde la última administración de Herceptin. Se recomienda que

los pacientes que reciban quimioterapia con antraciclinas permanezcan en observación y se

evalúe su estado una vez al año hasta transcurridos 5 años desde la última administración de

Herceptin o durante más tiempo en presencia de un descenso continuo de la FEVI.

Se excluyó de los estudios clínicos con Herceptin como tratamiento adyuvante del carcinoma de

mama a los pacientes con antecedentes de infarto de miocardio (IM), angina de pecho que

requiriese medicación, ICC (NYHA II – IV) en el pasado o en ese momento, otro tipo de

miocardiopatía,

arritmia

cardíaca

requiriese

medicación,

valvulopatía

clínicamente

importante, hipertensión mal controlada (aptos los pacientes con hipertensión controlada con

medicación estándar) o derrame pericárdico con efectos hemodinámicos.

Tratamiento adyuvante

Herceptin

antraciclinas

deben

administrarse

concomitantemente

tratamiento

adyuvante.

En pacientes con CMP se ha observado un aumento de la incidencia de episodios cardíacos

sintomáticos y asintomáticos cuando Herceptin i.v. se administró tras quimioterapia con

antraciclinas en comparación con la administración con un régimen de docetaxel y carboplatino

antraciclinas.

incidencia

más

pronunciada

cuando

Herceptin

i.v.se

administró

concomitantemente con taxanos que cuando se administró de forma secuencial con taxanos.

Independientemente del régimen utilizado, la mayoría de los episodios cardíacos sintomáticos se

produjeron en los primeros 18 meses.

Los factores de riesgo de episodio cardíaco identificados en cuatro estudios de uso adyuvante a

gran escala fueron: edad avanzada (>50 años), cifras basales de FEVI bajas y en descenso

(<55%), cifras de FEVI bajas antes o después de iniciarse la administración del paclitaxel,

tratamiento con Herceptin y uso previo o concomitante de fármacos antihipertensivos. En

pacientes tratados con Herceptin después de finalizada la quimioterapia adyuvante, el riesgo de

disfunción cardíaca se asoció con una dosis acumulativa alta de antraciclinas antes de comenzar

la administración de Herceptin y un índice de masa corporal (IMC) alto.

Tratamiento neoadyuvante-adyuvante

En pacientes con CMP aptos para tratamiento neoadyuvante-adyuvante, el uso concomitante de

Herceptin y antraciclinas exige especial precaución y debe estar limitado a los pacientes que no

hayan

recibido

antes

quimioterapia.

dosis

acumulativa

máxima

regímenes

antraciclínicos de dosis bajas no debe sobrepasar los 180 mg/m

(doxorubicina) o 360 mg/m

(epirubicina).

Si un paciente ha recibido concomitantemente antraciclinas en dosis bajas y Herceptin como

tratamiento neoadyuvante, no se le debe administrar ninguna nueva quimioterapia citotóxica tras

la cirugía.

La experiencia clínica en el uso neoadyuvante-adyuvante se limita a pacientes mayores de 65

años.

Alcohol bencílico

El alcohol bencílico, utilizado como conservante en el agua bacteriostática para inyectables en

los viales multidosis de 440 mg, se ha asociado con toxicidad en recién nacidos y niños menores

de 3 años. Cuando vaya a administrarse a un paciente con antecedentes de alergia al alcohol

bencílico, se debe reconstituir Herceptin con agua para inyectables y utilizar una sola dosis de

Herceptin por vial. El resto del vial debe desecharse. El agua esterilizada para inyectables,

utilizada para reconstituir los viales monodosis con 60 mg y 150 mg, no contiene alcohol bencílico.

Advertencias especiales y precauciones de uso.

Ver precauciones

Efectos indeseables.

Categorías de frecuencia utilizadas en este apartado: muy frecuente:

1/10; frecuente: entre

1/100 y <1/10; poco frecuente: entre >1/1.000 y <1/100; rara: entre >1/10.000 y <1/1.000; muy

rara: <1/10.000; no conocida: no estimable a partir de los datos disponibles. Dentro de cada grupo

de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Lista de reacciones adversas

La tabla siguiente contiene reacciones adversas notificadas en asociación con el uso de Herceptin

en monoterapia o en combinación con quimioterapia en estudios clínicos fundamentales. Todos

los términos incluidos se basan en el porcentaje más alto registrado en estudios clínicos

fundamentales.

Dado que Herceptin se utiliza habitualmente con otros agentes quimioterapéuticos y radioterapia,

a menudo es difícil constatar si existe una relación causal entre una reacción adversa y un

fármaco en particular o la radioterapia.

Tabla 1

Reacciones medicamentosas adversas

Por órganos y sistemas

Reacción adversa*

Frecuencia

Infecciones

infestaciones

Rinofaringitis

Muy frecuente

Infección

Muy frecuente

Gripe

Frecuente

Faringitis

Frecuente

Sinusitis

Frecuente

Rinitis

Frecuente

Por órganos y sistemas

Reacción adversa*

Frecuencia

Infección

vías

respiratorias

superiores

Frecuente

Infección del tracto urinario

Frecuente

Trastornos de la sangre y

del sistema linfático

Anemia

Muy frecuente

Trombocitopenia

Muy frecuente

Neutropenia

Frecuente

Recuento

disminuido

leucocitos/leucocitopenia

Frecuente

Neutropenia febril

Frecuente

Trastornos

sistema

inmunitario

Hipersensibilidad

Frecuente

Trastornos

metabolismo

nutrición

Pérdida de peso

Muy frecuente

Peso aumentado

Muy frecuente

Apetito disminuido

Muy frecuente

Trastornos psiquiátricos

Insomnio

Muy frecuente

Depresión

Frecuente

Ansiedad

Frecuente

Somnolencia

Frecuente

Trastornos

sistema

nervioso

Mareos

Muy frecuente

Cefalea

Muy frecuente

Parestesia

Muy frecuente

Hipoestesia

Muy frecuente

Disgeusia

Muy frecuente

Hipertonía

Frecuente

Por órganos y sistemas

Reacción adversa*

Frecuencia

Neuropatía periférica

Frecuente

Trastornos oculares

Lagrimeo

Muy frecuente

Conjuntivitis

Muy frecuente

Trastornos cardíacos

Disminución de la fracción de eyección

Frecuente

Insuficiencia cardíaca (congestiva)

Frecuente

Miocardiopatía

Frecuente

Taquiarritmia supraventricular

Frecuente

Palpitaciones

Frecuente

Trastornos vasculares

Linfoedema

Muy frecuente

Hipotensión

Frecuente

Sensación de sofoco

Frecuente

Hipertensión

Frecuente

Vasodilatación

Frecuente

Trastornos

respiratorios,

torácicos y mediastínicos

Disnea

Muy frecuente

Epistaxis

Muy frecuente

Dolor orofaríngeo

Muy frecuente

Muy frecuente

Rinorrea

Muy frecuente

Asma

Frecuente

Alteración pulmonar

Frecuente

Derrame pleural

Frecuente

Trastornos

gastrointestinales

Diarrea

Muy frecuente

Vómitos

Muy frecuente

Por órganos y sistemas

Reacción adversa*

Frecuencia

Náuseas

Muy frecuente

Dolor abdominal

Muy frecuente

Dispepsia

Muy frecuente

Estreñimiento

Muy frecuente

Estomatitis

Muy frecuente

Trastornos

cutáneos

subcutáneos

Eritema

Muy frecuente

Erupción cutánea

Muy frecuente

Alopecia

Muy frecuente

Síndrome

eritrodisestesia

palmoplantar

Muy frecuente

Trastornos en las uñas

Muy frecuente

Acné

Frecuente

Sequedad cutánea

Frecuente

Hiperhidrosis

Frecuente

Exantema maculopapuloso

Frecuente

Onicopatía

Frecuente

Prurito

Frecuente

Trastornos

musculosqueléticos y del

tejido conjuntivo

Artralgia

Muy frecuente

Mialgia

Muy frecuente

Artritis

Frecuente

Dolor de espalda

Frecuente

Dolor óseo

Frecuente

Espasmos musculares

Frecuente

Por órganos y sistemas

Reacción adversa*

Frecuencia

Dolor de cuello

Frecuente

Trastornos

generales

alteraciones en el lugar de

la administración

Astenia

Muy frecuente

Dolor torácico

Muy frecuente

Escalofríos

Muy frecuente

Fatiga

Muy frecuente

Enfermedad de tipo gripal

Muy frecuente

Reacción relacionada con la infusión

Muy frecuente

Dolor

Muy frecuente

Pirexia

Muy frecuente

Edema periférico

Muy frecuente

Inflamación mucosa

Muy frecuente

Edema

Frecuente

Dolor en la zona de inyección**

Frecuente

Malestar general

Frecuente

Lesiones

traumáticas,

intoxicaciones

complicaciones

procedimientos

terapéuticos

Toxicidad ungueal

Muy frecuente

*Estas reacciones adversas (RA) se produjeron con una diferencia mínima del 2% con el grupo

de control en al menos uno de los principales estudios clínicos aleatorizados. ** Dolor en la zona

de inyección como RA se produjo en el grupo de administración s.c. del estudio BO22227. Las

RA se han categorizado por órganos y sistemas y se presentan en una tabla única de acuerdo

con la incidencia más alta registrada en cualquiera de los estudios clínicos principales.

Indica reacciones adversas notificadas en asociación con un desenlace fatal.

Indica

reacciones

adversas

notificadas

normalmente

asociación

reacción

relacionada con la infusión. No constan porcentajes específicos para estas reacciones adversas.

Inmunogenicidad

En 1 de 903 pacientes con CMM se detectaron anticuerpos humanos antitrastuzumab (ADA) sin

que hubiera reacciones alérgicas.

En el tratamiento neoadyuvante-adyuvante, la tasa de ADA posbasal –con independencia del

valor basal de ADA– fue del 3,4% en el grupo de administración i.v. y del 6,8% en el de

administración s.c. La farmacocinética, la eficacia [determinada por la respuesta patológica

completa (RPC)] y la seguridad del trastuzumab i.v. o s.c. no parecían negativamente afectadas

por los ADA.

Reacciones relacionadas con la infusión (RRI) / Hipersensibilidad

En todos los estudios clínicos del trastuzumab se observaron RRI/RRA como escalofríos y/o

fiebre,

disnea,

hipotensión,

sibilancias,

broncospasmo,

taquicardia,

saturación

oxígeno

reducida y dificultad respiratoria, tanto con la formulación i.v. como con la s.c. (v. 2.4 Advertencias

y precauciones).

La tasa de RRI y RRA de todos los grados variaba entre los estudios en función de la indicación,

de si el trastuzumab se administraba concomitantemente con quimioterapia o en monoterapia y

del método de recogida de datos.

En el CMM, la tasa de RRI fue del 49-54% en el grupo del trastuzumab frente al 36-58% en el

grupo comparativo (que podía contener otra quimioterapia). La incidencia de reacciones graves

(grado 3 o superior) fue del 5-7% en el grupo del trastuzumab frente al 5-6% en el grupo

comparativo.

En el CMP, la tasa de RRI y de RRA fue del 18-54% en el grupo del trastuzumab frente al 6-50%

en el grupo comparativo (que podía contener otra quimioterapia). La incidencia de reacciones

graves (grado 3 o superior) fue del 0,5-6% en el grupo del trastuzumab frente al 0,3-5% en el

grupo comparativo.

En el tratamiento neoadyuvante (BO22227), la incidencia de RRI/RRA fue comparable y osciló

entre el 37.2% en el grupo de administración i.v. y el 47.8% en el de administración s.c. Las

reacciones de grado 3 o superior fueron del 2.0% y el 1.7% en los grupos de administración i.v. y

s.c., respectivamente. No hubo ninguna RRI/RRA de grado 4 o 5.

En casos aislados se observaron reacciones anafilactoides.

Disfunción cardíaca

En los pacientes tratados con Herceptin se han observado signos y síntomas de insuficiencia

cardíaca como disnea, ortopnea, aumento de la tos, edema pulmonar, ritmo de galope (S

disminución de la fracción de eyección ventricular (v. 2.4 Advertencias y precauciones).

Carcinoma de mama metastásico

Según los criterios aplicados para definir la disfunción cardiaca, la incidencia en los estudios

principales osciló entre el 9% y el 12% en el subgrupo de Herceptin + placitaxel, frente al 1-4 %

en el subgrupo tratado con paclitaxel solo. Con Herceptin en monoterapia, la tasa fue del 6-9%.

En los pacientes tratados concomitantemente con Herceptin y una antraciclina/ciclofosfamida se

registró la tasa más alta de disfunción cardíaca (27%), significativamente superior a la notificada

en el subgrupo de solo antraciclina/ciclosfosfamida (7-10%). En un estudio ulterior con control

prospectivo de la función cardíaca, la incidencia de insuficiencia cardíaca sintomática fue del 2,2%

en los pacientes tratados con Herceptin y docetaxel, frente al 0% en los que recibieron solo

docetaxel. La mayoría de los pacientes (79%) que experimentaron disfunción cardíaca en estos

estudios mejoraron con el tratamiento estándar de la ICC.

Carcinoma de mama precoz (tratamiento adyuvante)

estudios

clínicos

fundamentales

trastuzumab

como

tratamiento

adyuvante

combinación

quimioterapia,

incidencia

disfunción

cardíaca

grado

(ICC

sintomática) fue similar en los pacientes que recibieron quimioterapia sola y en los tratados con

Herceptin de forma secuencial con un taxano (0,3-0,4%). La tasa más alta se registró en los

pacientes que recibieron concomitantemente Herceptin y un taxano (2,0%). Al cabo de 3 años, la

tasa de episodios cardíacos en los pacientes tratados con AC→P (doxorubicina + ciclofosfamida

seguido de paclitaxel) + H (trastuzumab) se estimó en un 3,2% frente al 0,8% en los que recibieron

AC→P. Después de 5 años no se observó ningún aumento de la incidencia acumulativa de

episodios cardíacos.

A los 5,5 años, la tasa de episodios cardíacos sintomáticos o FEVI era, respectivamente, del

1,0%, el 2,3% y 1,1% en los grupos de AC→D (doxorubicina + ciclofosfamida seguido de

docetaxel), AC→DH (doxorubicina + ciclofosfamida seguido de docetaxel + trastuzumab) y

DCarbH (docetaxel, carboplatino y trastuzumab). La tasa de ICC sintomática (grado 3-4) a los 5

años

0,6%,

1,9%

0,4%

grupos

AC→D,

AC→DH

DCarbH,

respectivamente. En conjunto, el riesgo de sufrir episodios cardíacos sintomáticos fue bajo y

similar en los grupos de AC→D y DCarbH. En comparación con los grupos de AC→D y DCarbH,

el riesgo de episodios cardíacos sintomáticos fue mayor en el grupo de AC→DH, como se

deducía del aumento continuo de la tasa acumulativa de episodios cardíacos sintomáticos o FEVI

hasta el 2,3% frente al 1%, aproximadamente, en los dos grupos comparativos (AC→D y

DCarbH).

Cuando Herceptin se administró tras la finalización de la quimioterapia adyuvante, se observó

insuficiencia cardíaca de clase III-IV de la NYHA en el 0,6% de los pacientes del grupo de un año.

Después de una mediana de seguimiento de 3,6 años, la incidencia de ICC y disfunción

ventricular izquierda grave después de 1 año de tratamiento con Herceptin se mantuvo baja en

un 0,8% y un 9,8%, respectivamente.

Todos los casos de ICC sintomática grave y 51 de 60 casos confirmados de descenso significativo

de la FEVI entre los pacientes tratados con Herceptin se produjeron durante el periodo de

tratamiento programado. La mayoría de los pacientes con disfunción cardíaca se recuperaron

dentro de un plazo de 6 meses. Tras una mediana de seguimiento de 3,6 años, la incidencia de

la variable cardíaca de valoración se mantenía baja. Disfunción cardíaca asociada con Herceptin

se produjo sobre todo durante el tratamiento con Herceptin (a diferencia de la disfunción cardíaca

asociada con las antraciclinas, que se manifestó frecuentemente meses o años después del

tratamiento inicial).

Carcinoma de mama precoz (tratamiento neoadyuvante)

En los estudios clínicos, cuando Herceptin se administró concomitantemente con quimioterapia

neoadyuvante que comprendía tres o cuatro ciclos de antraciclinas (dosis acumulativa de

doxorubicina de 180 mg/m

o de epirubicina de 360 mg/m

), la incidencia de disfunción cardíaca

sintomática fue de hasta un 1,7 % en el grupo de Herceptin. Sin embargo, en el estudio

fundamental BO22227, la incidencia de disfunción cardíaca sintomática tras una mediana de

seguimiento de 20.6 meses fue del 0.7% en el grupo de Herceptin i.v. y del 1.0% en el de

Herceptin s.c.

Carcinoma gástrico avanzado

En el estudio BO18255, la mediana de FEVI en el cribado fue del 64% (extremos: 48% y 90%)

en el grupo de fluoropirimidina/cisplatino (FP) y del 65% (extremos: 50% y 86%) en el grupo de

Herceptin y fluoropirimidina/cisplatino (H+FP).

En la mayoría de los casos, la disminución de la FEVI observada en el estudio BO18255 fue

asintomática, excepción hecha de un paciente del grupo de Herceptin cuyo descenso de la FEVI

coincidió con insuficiencia cardíaca.

Tabla 2:

Resumen de los cambios en los valores basales de la FEVI (estudio BO18255)

Descenso

de

FEVI:

valor

más bajo tras el cribado

Fluoropirimidina

+

cisplatino

(n = 290)

(%

de

pacientes

en

cada

grupo de tratamiento)

Trastuzumab/fluoropirimidi

na/

cisplatino (n = 294)

(%

de

pacientes

en

cada

grupo de tratamiento)

*

Descenso de LVEF >10% a

un valor <50%

1,1%

4,6%

Valor absoluto <50%

1,1%

5,9%

*

Descenso de LVEF >10% a

un valor >50%

11,8%

16,5%

*Incluidos solo los pacientes en los que el método de evaluación en esa visita es igual al de la evaluación

inicial (FP, n = 187 y H +FP, n = 237)

Tabla 3:

Episodios cardíacos (estudio BO18255)

Fluoropirimidina + cisplatino

(n = 290) (% de pacientes en

cada grupo de tratamiento)

Trastuzumab/fluoropirimidina/

cisplatino (n = 294)

(% de pacientes en cada grupo

de tratamiento)

Total

episodios

cardíacos

Grado

según

NCI-

CTCAE v3.0

**1%

* 9 pacientes experimentaron 9 episodios

4 pacientes experimentaron 5 episodios

En conjunto, no hubo diferencias significativas de disfunción cardíaca entre el grupo de

tratamiento y el de comparación.

Toxicidad hematológica

Carcinoma de mama

Toxicidad hematológica es infrecuente tras la administración de Herceptin en monoterapia a

pacientes con enfermedad metastásica. Se han descrito leucocitopenia, trombocitopenia y

anemia de grado 3 de la OMS en <1% de los pacientes. No se observó toxicidad de grado 4

según la OMS. La toxicidad hematológica de grado 3-4 según la OMS aumentó en los pacientes

tratados con la combinación de Herceptin y paclitaxel en comparación con los que recibieron

paclitaxel solo (34% frente al 21%). También creció la toxicidad hematológica en los pacientes

tratados con Herceptin y docetaxel en comparación con los que recibieron docetaxel solo

(neutropenia de grado 3-4: 32% frente al 22% según los criterios NCI-CTC). La incidencia de

neutropenia febril/sepsis neutropénica también se elevó en los pacientes tratados con Herceptin

+ docetaxel (23% frente al 17% en los que recibieron docetaxel solo).

Según los criterios NCI-CTC, el 0,4% de los pacientes tratados con Herceptin en el estudio

BO16348 experimentaron un cambio de 3 o 4 grados del valor basal frente al 0,6% en el grupo

de observación.

Carcinoma gástrico avanzado

A continuación se muestran los eventos adversos de grado >3 con una incidencia de al menos el

1%, por tipo de tratamiento, correspondientes al grupo sistémico de los trastornos de la sangre y

del sistema linfático:

Tabla 4:

Eventos adversos frecuentemente notificados de grado >3 pertenecientes al

grupo de los trastornos de la sangre y del sistema linfático

Fluoropirimidina + cisplatino

(n = 290)

(% de pacientes en cada grupo

de tratamiento)

Trastuzumab/fluoropirimidina/

cisplatino (n = 294)

(% de pacientes en cada grupo

de tratamiento)

Neutropenia

Anemia

Neutropenia febril

Trombocitopenia

El porcentaje total de pacientes con un EA de grado 3 o superior según los criterios NCI-CTCAE

v3.0 perteneciente a esta categoría fue del 38% en el grupo FP y el 40% en el grupo PF+H.

En conjunto, no hubo diferencias significativas de hematotoxicidad entre el grupo de tratamiento

y el de comparación

Toxicidad hepática y renal

Carcinoma de mama

Se ha observado toxicidad hepática de grado 3-4 según la OMS en el 12% de los pacientes tras

la administración de Herceptin en monoterapia contra la enfermedad metastásica. Esta toxicidad

se ha asociado con progresión de la enfermedad en el hígado en el 60% de estos pacientes.

Toxicidad hepática de grado 3-4 según la OMS se observó con menor frecuencia entre los

pacientes tratados con Herceptin y paclitaxel que entre los que recibieron paclitaxel solo (7% y

15%, respectivamente). No se observó toxicidad renal de grado 3-4 según la OMS.

Carcinoma gástrico avanzado

En el estudio BO18255 no se observaron diferencias significativas de toxicidad hepática y renal

entre los dos grupos de tratamiento.

toxicidad

renal

grado

>3

según

criterios

NCI-CTCAE

(versión

3.0)

significativamente más alta en los pacientes tratados con Herceptin que en los del grupo F+P (3%

y 2%, respectivamente).

Trastornos

hepatobiliares

grado

>3

según

criterios

NCI-CTCAE

(versión

3.0):

hiperbilirrubinemia fue el único EA notificado y su incidencia no era significativamente más alta

en los pacientes tratados con Herceptin que en los del grupo F+P (1% y <1%, respectivamente).

Diarrea

Carcinoma de mama

El 27% de los pacientes tratados con Herceptin en monoterapia contra la enfermedad metastásica

experimentaron diarrea. También se ha observado un aumento de la incidencia de diarrea, sobre

todo leve o moderada, en los pacientes tratados con Herceptin + paclitaxel en comparación con

los que recibieron paclitaxel solo.

En el estudio BO16348, el 8% de los pacientes tratados con Herceptin experimentaron diarrea

durante el primer año de tratamiento.

Carcinoma gástrico avanzado

En el estudio BO18255 sufrieron diarrea de algún grado 109 pacientes (37%) tratados con

Herceptin frente a 80 (28%) del grupo comparativo. Según los criterios NCI-CTCAE v.3.0, el

porcentaje de pacientes con diarrea de grado >3 fue del 4% en el grupo de FP frente al 9% en el

grupo de FP+H.

Infección

En los pacientes tratados con Herceptin se ha observado un incremento de la incidencia de

infecciones, principalmente leves y de poca importancia clínica de las vías respiratorias altas o

infecciones por catéter.

Experiencia tras la comercialización

Tabla 5

Reacciones adversas notificadas tras la comercialización

Por órganos y sistemas

Reacción adversa

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Hipoprotrombinemia

Trastornos del sistema inmunitario

Reacción anafilactoide

Trastornos del sistema nervioso

Coma

Trastornos oculares

Madarosis

Trastornos cardíacos

Shock cardiogénico

Taquicardia

Trastornos

respiratorios,

torácicos

mediastínicos

Sibilancias

Broncospasmo

Saturación de oxígeno disminuida

Insuficiencia respiratoria

Enfermedad pulmonar intersticial

Infiltración pulmonar

Síndrome de dificultad respiratoria aguda

Neumonía

Neumonitis

Fibrosis pulmonar

Hipoxia

Edema laríngeo

Trastornos gastrointestinales

Pancreatitis.

Trastornos hepatobiliares

Lesión traumática hepatocelular

Ictericia

Aparato urinario

Glomerulonefropatía

Por órganos y sistemas

Reacción adversa

Insuficiencia renal

Trastornos

embarazo,

puerperio

perinatales

Hipoplasia pulmonar

Hipoplasia renal

Oligohidramnios

Eventos adversos

La tabla 6 muestra eventos adversos notificados históricamente en pacientes tratados con

Herceptin. Dado que no se ha hallado ninguna prueba de una relación causal entre Herceptin y

estos eventos, a efectos de notificación reglamentaria no se los considera eventos que deban

esperarse.

Tabla 6:

Eventos adversos

Por órganos y sistemas

Evento adverso

Infecciones e infestaciones

Celulitis

Erisipela

Sepsis

Meningitis

Bronquitis

Herpes zoster

Cistitis

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Leucemia

Trastornos del sistema inmunitario

Anafilaxia

Shock anafiláctico

Trastornos psiquiátricos

Pensamiento anormal

Trastornos del sistema nervioso

Ataxia

Paresia

Alteración cerebrovascular

Edema cerebral

Letargia

Trastornos auditivos y laberínticos

Vértigo

Trastornos cardíacos

Derrame pericárdico

Bradicardia

Pericarditis

Trastornos

respiratorios,

torácicos

mediastínicos

Hipo

Disnea de esfuerzo

Trastornos del tubo digestivo

Gastritis

Trastornos hepatobiliares

Insuficiencia hepática

Trastornos cutáneos y subcutáneos

Onicoclasia

Trastornos

musculoqueléticos

tejido

conjuntivo

Dolor musculosquelético

Trastornos del sistema renal

Disuria

Trastornos del sistema reproductor y de la

mama

Dolor de mama

Trastornos

generales

alteraciones

lugar de la administración

Malestar torácico

Posología y modo de administración.

Antes de iniciar el tratamiento con Herceptin, es obligatorio realizar una prueba de HER2.

La sustitución por cualquier otro medicamento biológico requiere el consentimiento del médico

prescriptor.

Herceptin debe administrarlo un profesional sanitario cualificado.

Es importante comprobar las etiquetas del producto para asegurarse de que se administra al

paciente la formulación correcta (i.v. o s.c.), tal como se ha recetado.

La información disponible acerca del cambio de pacientes de la formulación i.v. a la s.c. es

escasa.Debe observarse el intervalo de administración de una vez cada tres semanas. No se han

realizado estudios del cambio de pacientes de la formulación s.c. a la i.v.

Formulación intravenosa (v. 4. Datos farmacéuticos):

La formulación i.v. de Herceptin no está destinada a la administración s.c.

Herceptin debe administrarse en infusión i.v.

Herceptin no debe administrarse en inyección i.v. rápida o bolo i.v.

Pauta semanal:

Dosis

inicial:

La dosis inicial (de carga) recomendada de Herceptin es de 4 mg/kg, en infusión i.v. de 90

minutos.

Dosis siguientes: La dosis semanal recomendada de Herceptin es de 2 mg/kg de peso. Si la dosis

previa se toleró bien, puede administrarse la siguiente en infusión de 30 minutos.

Pauta alternativa cada 3 semanas:

Dosis inicial de 8 mg/kg, seguida de 6 mg/kg al cabo de 3 semanas; a continuación, 6 mg/kg cada

3 semanas, en infusión de aproximadamente 90 minutos. Si la dosis previa se toleró bien, puede

administrarse la siguiente en infusión de 30 minutos.

Formulación subcutánea (v. 4. Datos farmacéuticos):

La formulación s.c. de Herceptin no debe usarse para la administración i.v.

No se necesita una dosis inicial de carga.

La dosis fija recomendada de la formulación s.c. de Herceptin es 600 mg, independientemente

del peso del paciente. Esta dosis se administrará en unos 5 minutos cada tres semanas.

Debe alternarse el lugar de inyección entre el muslo izquierdo y el derecho. En cada nueva

inyección debe guardarse una distancia de al menos 2,5 cm (1 pulgada) del lugar anterior y han

de evitarse las zonas de piel enrojecida, sensible a la presión, dura o con hematomas. Es

aconsejable que otros medicamentos de administración s.c. se inyecten en zonas diferentes

durante el tratamiento con Herceptin.

Duración del tratamiento

En los estudios clínicos, los pacientes con CMM o carcinoma gástrico avanzado (CGA) recibieron

Herceptin hasta la progresión de la enfermedad. Los pacientes con CMP deben recibir tratamiento

durante 1 año o hasta la recidiva de la enfermedad.

Dosis omitidas

Formulación i.v.:

Si un paciente omite una dosis de Herceptin durante una semana o menos, a continuación debe

administrarse lo antes posible la dosis de mantenimiento habitual (pauta semanal: 2 mg/kg; pauta

cada 3 semanas: 6 mg/kg). No se debe esperar hasta el siguiente ciclo programado. Las dosis

de mantenimiento siguientes de Herceptin (pauta semanal: 2 mg/kg; pauta cada 3 semanas:

6 mg/kg) deben administrarse según el plan original.

Si un paciente omite una dosis de Herceptin durante más de una semana, debe recibir una nueva

dosis inicial en infusión de aproximadamente 90 minutos (pauta semanal: 4 mg/kg; pauta cada 3

semanas: 8 mg/kg). Las dosis de mantenimiento siguientes de Herceptin (pauta semanal:

2 mg/kg; pauta cada 3 semanas: 6 mg/kg) deben administrarse según el plan original.

Formulación s.c.:

Si un paciente omite una dosis, se recomienda administrar lo antes posible la siguiente (600 mg)

(es decir, la dosis omitida). El intervalo entre dos dosis consecutivas de Herceptin no debe ser

inferior a tres semanas.

Reducción de las dosis

En los estudios clínicos no se efectuó ninguna reducción de la dosis de Herceptin. Los pacientes

pueden continuar el tratamiento con Herceptin durante periodos de mielodepresión reversible

inducida por la quimioterapia, pero se los debe vigilar estrechamente para detectar posibles

complicaciones de una neutropenia durante esos periodos. Deben observarse las instrucciones

específicas para la reducción o el mantenimiento de la dosis de quimioterapia.

Pautas posológicas especiales

Ancianos

Los datos sugieren que la edad no altera la disposición de Herceptin (v. 3.2.5 Farmacocinética

en poblaciones especiales). En los ensayos clínicos, los pacientes ancianos no recibieron dosis

reducidas de Herceptin.

Niños

No se han estudiado la seguridad y la eficacia de Herceptin en niños y adolescentes.

Interacciones con otros productos medicinales y otras formas de interacción.

No se han llevado a cabo estudios formales de interacción farmacológica con Herceptin en el ser

humano. En los estudios clínicos no se han observado interacciones clínicamente significativas

con la medicación concomitante (v. 3.2 Propiedades farmacocinéticas).

En el estudio BO15935 se evaluó la interacción entre el trastuzumab y el paclitaxel, sin que se

observara ninguna interacción entre estos dos fármacos. En el estudio M77004 se evaluó la

farmacocinética en mujeres con CMM HER2-positivo durante el tratamiento con trastuzumab y

doxorubicina + paclitaxel seguido de paclitaxel una vez por semana, sin que se detectaran

interacciones entre ellos (ni entre sus metabolitos principales). En el estudio JP16003 se

evaluaban el trastuzumab y el docetaxel en un grupo único de mujeres japonesas con CMM

HER2-positivo. En este estudio no hubo ninguna interacción farmacológica observable entre el

trastuzumab y el docetaxel.

El estudio JP19959 era un subestudio de BO18255 en pacientes japoneses de ambos sexos con

CGA para evaluar la farmacocinética de la capecitabina y el cisplatino utilizados con y sin

trastuzumab. Los resultados de este pequeño subestudio sugerían que la farmacocinética de la

capecitabina (y sus metabolitos) no sufría variaciones por el uso concomitante del cisplatino o del

cisplatino y el trastuzumab. Los datos también sugerían que la farmacocinética del cisplatino no

variaba por el uso concomitante de la capecitabina o de la capecitabina y el trastuzumab. La

farmacocinética del trastuzumab no se evaluó en este estudio.

La administración concomitante de anastrazol no parecía influir en la farmacocinética del

trastuzumab.

Uso en embarazo y lactancia.

Embarazo

Herceptin no debe administrarse durante el embarazo, salvo que los beneficios esperados para

la madre justifiquen el riesgo para el feto. Tras la comercialización, en algunas mujeres

embarazadas tratadas con Herceptin se ha descrito alteración del crecimiento o la función renal

del feto en asociación con oligohidramnios, que en algunos casos condujo a una hipoplasia

pulmonar fatal del feto. A las mujeres en edad de procrear se les debe aconsejar que utilicen un

método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con Herceptin y al menos los 7 primeros

meses tras su terminación. Se les advertirá asimismo sobre la posibilidad de daño fetal en caso

de embarazo. Si se trata con Herceptin a una mujer embarazada, es deseable una vigilancia

estrecha por un equipo multidisciplinar. No se sabe si Herceptin puede afectar a la fecundidad.

En los estudios de reproducción animal no se ha apreciado ningún indicio de trastornos de la

fecundidad o daño fetal (v. 3.3.1 Teratogenicidad).

Lactancia

No se sabe si el trastuzumab pasa a la leche materna humana. Dado que la inmunoglobulina G

(IgG) pasa a la leche materna humana y se desconoce el posible daño para el lactante, debe

evitarse la lactancia natural durante el tratamiento con Herceptin (v. 3.3.5 Otros efectos [bajo

Datos preclínicos sobre seguridad]).

Efectos sobre la conducción de vehículos / maquinarias.

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. A los

pacientes con síntomas relacionados con la infusión se les debe aconsejar que no conduzcan

vehículos ni utilicen máquinas hasta la total desaparición de los síntomas.

Sobredosis.

Formulación i.v.:

No hay experiencia con sobredosis en estudios clínicos en el ser humano. No se han estudiado

dosis únicas superiores a 10 mg/kg.

Formulación s.c.:

Se han administrado dosis únicas de hasta 960 mg sin que se haya notificado ningún efecto

adverso.

Propiedades farmacodinámicas.

Mecanismo de acción

Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado de acción selectiva sobre el dominio

extracelular del receptor 2 del factor del crecimiento epidérmico humano (HER2). Este anticuerpo

es un isotipo de la IgG

que contiene regiones marco humanas con las regiones determinantes

de complementariedad de un anticuerpo murino anti-p185 HER2 que se une al HER2 humano.

El protooncogén HER2 o c-erbB2 codifica una sola proteína transmembrana de tipo receptor, de

185kDa y estructuralmente relacionada con el receptor del factor de crecimiento epidérmico. En

el 15-20% de los casos de carcinoma de mama primario se observa sobreexpresión de HER2.

La tasa global de positividad respecto a HER2 en el cáncer gástrico avanzado, tal como se

observó durante la preselección del estudio BO18255, es del 15% en los tumores IHQ3+ y

IHQ2+/FISH+ o del 22,1% cuando se aplicó la definición más amplia de IHQ3+ o FISH+. La

amplificación del gen HER2 conlleva una mayor expresión de la proteína HER2 en la superficie

de estas células tumorales, lo cual se traduce en receptores HER2 constitutivamente activados.

Los estudios muestran que los pacientes con carcinoma de mama cuyos tumores presentan una

amplificación o sobreexpresión de HER2 tienen una supervivencia sin enfermedad (SSE) más

corta que la de aquellos con tumores sin amplificación o sobreexpresión de HER2.

Tanto en los ensayos in vitro como en animales, se ha demostrado que el trastuzumab inhibe la

proliferación de las células tumorales humanas que sobreexpresan HER2. También se ha

demostrado in vitro que la citotoxicidad dependiente de anticuerpos mediada por células (ADCC)

del trastuzumab tiene lugar preferentemente en las células cancerosas que sobreexpresan HER2

antes que en las que no sobreexpresan HER2.

Ensayos clínicos / Eficacia

Carcinoma de mama metastásico

En los ensayos clínicos, Herceptin se ha utilizado en monoterapia en pacientes con CMM con

sobreexpresión de HER2 y que habían recaído tras uno o más regímenes de quimioterapia contra

su enfermedad metastásica.

Herceptin también se ha administrado en estudios clínicos en combinación con paclitaxel o una

antraciclina (doxorubicina o epirubicina) + ciclofosfamida como tratamiento de primera línea de

pacientes con CMM con sobreexpresión de HER2.

Pacientes que habían recibido previamente quimioterapia con antraciclinas fueron tratados con

paclitaxel (175 mg/m

en infusión de 3 horas) con o sin Herceptin. Se les administró Herceptin

hasta la progresión de la enfermedad.

Con Herceptin en monoterapia como tratamiento de segunda o tercera línea de mujeres con CMM

y sobreexpresión de HER2 se ha obtenido una tasa de respuesta tumoral global del 15% y una

mediana de supervivencia de 13 meses.

La combinación de Herceptin y paclitaxel como tratamiento de primera línea de mujeres con CMM

y sobreexpresión de HER2 prolonga significativamente la mediana de tiempo hasta la progresión

en comparación con paclitaxel solo. La mediana de tiempo hasta la progresión de la enfermedad

aumenta 3,9 meses (6,9 frente a 3,0 meses) con Herceptin y paclitaxel. La respuesta tumoral y

la tasa de supervivencia al cabo de un año también aumentan con Herceptin + paclitaxel en

comparación con paclitaxel solo.

ensayo

clínico

controlado

aleatorizado

estudiado

también

Herceptin

combinación con docetaxel como tratamiento de primera línea de mujeres con CMM. La

combinación de Herceptin y docetaxel elevó significativamente la tasa de respuesta (61% frente

al 34%) y prolongó la mediana de duración hasta la progresión de la enfermedad (en 5,6 meses)

en comparación con las pacientes tratadas con docetaxel solo. En comparación con docetaxel

solo, la mediana de supervivencia también aumentó significativamente con esta biterapia (31,2

frente a 22,7 meses).

Biterapia con Herceptin y anastrozol

Se ha estudiado la combinación de Herceptin y anastrozol como tratamiento de primera línea del

CMM en pacientes que sobreexpresaban HER2 y con positividad de receptores hormonales (es

decir, receptores de estrógenos [RE] y/o receptores de progesterona [RP]). La supervivencia sin

progresión fue el doble de larga en el grupo de Herceptin + anastrozol que en el de anastrozol

solo (4,8 meses frente a 2,4). Con la biterapia también se observó una mejora de los parámetros

respuesta global (16,5% frente al 6,7%), tasa de beneficio clínico (42,7% frente al 27,9%) y tiempo

hasta la progresión (4,8 meses frente a 2,4). En el tiempo hasta la respuesta y la duración de la

respuesta no se observaron diferencias entre los grupos. La mediana de supervivencia global

(SG) se alargó 4,6 meses en los pacientes que recibieron la biterapia. Aunque la diferencia no

era estadísticamente significativa, más de la mitad de los pacientes del grupo de anastrozol en

monoterapia recibieron el régimen con Herceptin tras la progresión de la enfermedad. El 52% de

los pacientes tratados con Herceptin + anastrozol sobrevivieron al menos 2 años frente al 45%

de los que recibieron anastrozol solo.

Carcinoma de mama precoz

En el uso adyuvante, Herceptin se ha estudiado en 4 ensayos clínicos de fase III, aleatorizados,

multicéntricos y a gran escala:

El estudio BO16348 se había diseñado para comparar uno y dos años de administración

de Herceptin cada 3 semanas con sólo observación en pacientes que sufrían CMP HER2-

positivo tras cirugía, quimioterapia convencional y radioterapia (si procedía). En adición,

una comparación de 2 años de tratamiento de Herceptin versus un año de tratamiento de

Herceptin fue realizado. A los pacientes del grupo de Herceptin se les administró una dosis

inicial de 8 mg/kg, seguida de 6 mg/kg cada 3 semanas durante un año o dos años.

Los estudios NSABP B-31 y NCCTG N9831, con análisis conjunto, tenían como objetivo

evaluar la utilidad clínica de combinar Herceptin con paclitaxel tras quimioterapia AC. En

el estudio NCCTG N9831 se evaluaba también la adición secuencial de Herceptin a la

quimioterapia AC-paclitaxel en pacientes con CMP HER2-positivo tras cirugía.

El estudio BCIRG 006 estaba diseñado para evaluar la biterapia con Herceptin y

docetaxel,

bien

tras

quimioterapia

bien

combinación

docetaxel

carboplatino, en pacientes con CMP HER2-positivo tras cirugía.

El CMP en el estudio BO16348 estaba limitado al adenocarcinoma primario invasivo y operable

de la mama, con ganglios axilares positivos o negativos de al menos 1 cm de diámetro.

Los resultados relativos a la eficacia en el estudio BO16348 se resumen en la tabla siguiente:

Tabla 7:

Resultados relativos a la eficacia después de un año (estudio BO16348):

Variable

Observación

n = 1.693

Herceptin

1 año n

= 1.693

Valor

frente

observación

Hazard

ratio

frente

observación

Supervivencia sin enfermedad

- Núm. de pac. con eventos

219 (12,9%)

127 (7,5%)

< 0,0001

0,54

- Núm. de pac. sin eventos

1474 (87,1%)

1566 (92,5%)

Supervivencia sin recidiva

- Núm. de pac. con eventos

208 (12,3%)

113 (6,7%)

< 0,0001

0,51

- Núm. de pac. sin eventos

1485 (87,7%)

1580 (93,3%)

Superv. sin enferm. a distanc.

- Núm. de pac. con eventos

184 (10,9%)

99 (5,8%)

< 0,0001

0,50

- Núm. de pac. sin eventos

1508 (89,1%)

1594 (94,6%)

Superv. global (muerte)

- Núm. de pac. con eventos

40 (2,4%)

31 (1,8%)

0,24

0,75

- Núm. de pac. sin eventos

1653 (97,6%)

1662 (98,2%)

En la SSE, variable principal de valoración, la hazard ratio muestra un beneficio absoluto a los 2

años de 7,6 puntos porcentuales (85,8% frente al 78,2%) a favor del grupo de Herceptin.

En el análisis conjunto de los estudios NCCTG N9831 y NSAPB-B31, el CMP se limitó a mujeres

con carcinoma de mama operable de alto riesgo, definido como HER2-positivo con ganglios

axilares positivos o HER2-positivo con ganglios axilares negativos y características de algo riesgo

(tamaño tumoral >1 cm y RE-negativo o tamaño tumoral >2 cm, independientemente del estado

hormonal). Herceptin se administró en combinación con placitaxel seguido de quimioterapia AC.

El paclitaxel se administró del modo siguiente:

80 mg/m

en infusión i.v. continua cada semana, durante 12 semanas, o bien

175 mg/m

en infusión i.v. continua cada 3 semanas, durante 4 ciclos (día 1 de cada

ciclo).

Tabla 8:

Resumen de los resultados relativos a la eficacia (análisis conjunto de los estudios

NSABP B-31 y NCCTG N9831):

Variable

AC→P

(n = 1.679)

AC→PH

(n = 1.672)

Valor de p frente

a AC→P

Hazard

ratio

frente a AC→P

(IC del 95%)

Supervivencia

enfermedad

- Núm. de pac. con eventos

261 (15,5)

133 (8,0)

<0,0001

0,48 (0,39-0,59)

Recidiva a distancia

- Núm. de pac. con eventos

193 (11,5)

96 (5,7)

<0,0001

0,47 (0,37-0,60)

Muerte (evento de SG):

- Núm. de pac. con eventos

92 (5,5)

62 (3,7)

0,014**

0,67 (0,48-0,92)

A: doxorubicina; C: ciclofosfamida; P: paclitaxel; H: trastuzumab

Fuente: Tabla 15 Informe de estudio clínico: Análisis conjunto de B-31 y N9831, 04 de febrero de 2006,

Genentech, Inc.

En la SSE, variable principal de valoración, la adición de Herceptin a paclitaxel se tradujo en un

descenso del riesgo de enfermedad recurrente del 52%. La hazard ratio muestra un beneficio

absoluto en cuanto a SSE a los 3 años de 11,8 puntos porcentuales (87,2% frente al 75,4%) a

favor del grupo de AC→PH (Herceptin).

En la SG, variable secundaria de valoración, el análisis conjunto de la eficacia en los estudios

NSABP-B31 y NCCTG N9831 reveló una mejora estadísticamente significativa de la duración de

la SG en los pacientes tratados con trastuzumab. La adición de trastuzumab a AC→P redujo el

riesgo de muerte en un 33%. En el análisis poblacional conjunto, 154 pacientes aleatorizados

habían fallecido: 92 (5,5%) del grupo de AC→P frente a 62 (3,7%) del grupo de AC→PH. En el

momento del análisis intermedio, la mediana de duración del seguimiento era de 1,8 años en el

grupo de AC→P y de 2,0 años en el de AC→PH.

En el estudio BCIRG 006, el CMP HER2-positivo se restringió a pacientes con ganglios axilares

positivos o con ganglios axilares negativos de algo riesgo definidos como afectación ganglionar

negativa (pN0) y al menos 1 de los factores siguientes: tamaño tumoral >2 cm, sin receptores de

estrógenos o receptores de progesterona, grado histológico y/o nuclear 2-3 o edad <35 años.

Herceptin se administró en combinación, bien con docetaxel seguido de quimioterapia AC (AC-

DH), bien con docetaxel y carboplatino (DCarbH).

El docetaxel se administró del modo siguiente:

100 mg/m

en infusión i.v. de 1 hora cada 3 semanas, durante 4 ciclos (día 2 del primer

ciclo y día 1 de cada ciclo siguiente), o bien

75 mg/m

en infusión i.v. de 1 hora cada 3 semanas, durante 6 ciclos (día 2 del primer

ciclo y día 1 de cada ciclo siguiente).

A la administración de docetaxel siguió la de carboplatino (para un ABC diana de 6 mg/ml/min)

en infusión i.v. de 30-60 min cada 3 semanas, durante un total de 6 ciclos.

Los resultados relativos a la eficacia en el estudio BCIRG 006 se resumen en las tablas siguientes:

Tabla 9:

Cuadro general de los análisis de la eficacia de AC→D frente a AC→DH

(estudio BCIRG 006)

Variable

AC→D

(n = 1.073)

AC→DH

(n = 1.074)

Valor de p frente a

AC→D

(rangos logarítm.)

Hazard ratio

frente a AC→D

(IC del 95%)

Supervivencia

enfermedad

Núm. de pacientes con

eventos

<0,0001

0,61 (0,49-0,77)

Recidiva a distancia

AC→D = doxorubicina + ciclofosfamida seguido de docetaxel; AC→DH = doxorubicina + ciclofosfamida

seguido de docetaxel + trastuzumab; IC = intervalo de confianza

Tabla 10:

Cuadro general de los análisis de la eficacia de AC→D frente a DCarbH

(estudio BCIRG 006)

Variable

AC→D

(n = 1.073)

DCarbH

(n = 1.075)

Valor de p frente a

AC→D

(rangos logarítm.)

Hazard ratio

frente a AC→D

(IC del 95%)

Supervivencia

enfermedad

Núm. de pacientes con

eventos

0,0003

0,67 (0,54-0,83)

Recidiva a distancia

Núm. de pacientes con

eventos

0,0008

0,65 (0,50-0,84)

Muerte (evento de SG)

Núm. de pacientes con

eventos

0,0182

0,66 (0,47-0,93)

AC→D = doxorubicina + ciclofosfamida seguido de docetaxel; DCarbH = docetaxel, carboplatino y

trastuzumab; IC = intervalo de confianza

En la SSE, variable principal de valoración del estudio BCIRG 006, la hazard ratio muestra un

beneficio absoluto a los 3 años de 5,8 puntos porcentuales (86,7% frente al 80,9%) a favor del

grupo de AC→DH (Herceptin) y de 4,6 puntos porcentuales (85,5% frente al 80,9%) a favor del

grupo de DCarbH (Herceptin) en comparación con AC→D.

En la SG, variable secundaria de valoración, el tratamiento con AC→DH redujo el riesgo de

muerte en un 42% en comparación con AC→D (hazard ratio: 0,58 [IC del 95%: 0,40-0,83], p =

0,0024, prueba de rangos logarítmicos). El riesgo de muerte disminuyó un 34% en los pacientes

tratados con DCarbH en comparación con los que recibieron AC→D (hazard ratio: 0,66 [IC del

95%: 0,47-0,93], p = 0,0182).

En el segundo análisis intermedio del estudio BCIRG 006 habían fallecido 185 pacientes

aleatorizados: 80 (7,5%) del grupo de AC→D, 49 (4,6%) del grupo de AC→DH y 56 (5,2%) del

grupo de DCarbH. La mediana de duración del seguimiento fue de 2,9 años en el grupo de AC→D

y de 3,0 años en los grupos de AC→DH y DCarbH.

En el uso neoadyuvante-adyuvante, Herceptin se ha estudiado en dos ensayos clínicos de fase

III.

En el estudio MO16432 se evaluó un total de 10 ciclos de quimioterapia neoadyuvante (una

antraciclina y un taxano [AP+H seguido de P+H, seguido de CMF+H] concomitantemente

con Herceptin neoadyuvante-adyuvante o quimioterapia neoadyuvante sola seguida de

Herceptin adyuvante durante un total de 1 año de tratamiento) en pacientes con carcinoma

Núm. de pacientes con

eventos

<0,0001

0,59 (0,46-0,77)

Superv. global (muerte)

Núm. de pacientes con

eventos

0,0024

0,58 (0,40-0,83)

de mama HER2-positivo localmente avanzado (estadio III) o inflamatorio de reciente

diagnóstico.

El estudio BO22227 tenía como fin demostrar la no inferioridad de Herceptin s.c. frente a

Herceptin i.v. de acuerdo con los resultados farmacocinéticos y de la eficacia, las dos

variables principales de valoración. Pacientes con carcinoma de mama HER2-positivo

operable o localmente avanzado, incluido el carcinoma de mama inflamatorio, recibieron

ocho ciclos de Herceptin i.v. o s.c. concomitantemente con quimioterapia (docetaxel

seguido de FEC), seguido de cirugía y continuando con Herceptin s.c. o i.v. según la

aleatorización original durante otros 10 ciclos, hasta un total de un año de tratamiento.

En la tabla siguiente se resumen los resultados relativos a la eficacia del estudio MO16432. La

mediana de seguimiento en el grupo de Herceptin fue de 3,8 años.

Tabla 11:

Cuadro general de los análisis de la eficacia (estudio MO16432)

Variable

Quimiot. + Herceptin

(n = 115)

Quimiot. sola

(n = 116)

Supervivencia sin eventos

Hazard ratio

(IC del 95%)

Núm. de pacientes con eventos

0,65

(0,44-0,96)

p = 0,0275

Respuesta

patológica

completa

total* (IC del 95%)

(31,0-49,6)

20,7%

(13,7-29,2)

p = 0,0014

* Definida como ausencia de cáncer invasivo (cualquier forma) en los ganglios linfáticos tanto mamarios

como axilares

En la supervivencia sin eventos adversos (SSEA), variable principal de valoración, la adición de

Herceptin a la quimioterapia neoadyuvante seguida de Herceptin adyuvante durante un total de

52 semanas se tradujo en un descenso del riesgo de enfermedad recurrente/progresión del 35%.

La hazard ratio muestra un beneficio absoluto en cuanto a SSEA a los 3 años de 13 puntos

porcentuales (65% frente al 52%) a favor del grupo de Herceptin.

En el estudio BO22227, el análisis de la parte de la eficacia de las co-variables principales de

valoración, la RPC definida como ausencia de células neoplásicas invasivas en la mama, reveló

una tasa del 40,7% (IC del 95%: 34,7-46,9) en el grupo de trastuzumab i.v. y del 45,4% (IC del

95%: 39,2-51,7) en el de trastuzumab s.c., es decir, una diferencia del 4,7% a favor del grupo de

trastuzumab s.c. El límite inferior del intervalo de confianza del 97,5% unilateral de la diferencia

en la tasa de RPC fue de -4,0, mientras que el margen predefinido de no inferioridad era del -

12,5%, lo que significaba que la formulación s.c. no era inferior a la formulación i.v. de acuerdo

con esta variable de valoración. Por lo que respecta a la farmacocinética, la otra co-variable

principal de valoración, v. 3.2 Propiedades farmacocinéticas.

Carcinoma gástrico avanzado

En la tabla 12 se resumen los resultados relativos a la eficacia en el estudio BO18255. Se

reclutaron pacientes no tratados previamente con adenocarcinoma HER2-positivo irresecable,

localmente avanzado o recidivante y/o metastásico, de estómago o de la unión gastroesofágica

no susceptible de tratamiento curativo. La variable principal de valoración era la supervivencia

global, definida como el tiempo transcurrido entre la aleatorización y el fallecimiento por cualquier

causa. En el momento del análisis habían fallecido en total 349 pacientes aleatorizados: 182

(62,8%) del grupo de control y 167 (56,8%) del grupo de tratamiento. La mayoría de las muertes

se debieron a causas relacionadas con el cáncer subyacente.

La supervivencia global mejoró significativamente en el grupo de Herceptin + capecitabina/5-FU

y cisplatino en comparación con el grupo de capecitabina/5-FU y cisplatino (p = 0,0046, prueba

de rangos logarítmicos). La mediana de supervivencia fue de 11,1 meses con capecitabina/5-FU

y cisplatino y de 13,8 meses con Herceptin + capecitabina/5-FU y cisplatino. El riesgo de muerte

disminuyó un 26% (hazard ratio [HR]: 0,74, IC del 95% [0,60-0,91]) en los pacientes del grupo de

Herceptin en comparación con el grupo de capecitabina/5-FU.

Análisis post hoc de los subgrupos muestran que el tratamiento de tumores con cifras de proteína

HER2 altas (IHQ 2+/FISH+ y IHQ 3+/independientemente del resultado de FISH) permite obtener

un mejor efecto terapéutico. La mediana de supervivencia global en el grupo con expresión alta

de HER2 fue de 11,8 meses frente a 16 meses, HR: 0,65 (IC del 95%: 0,51-0,83), y la mediana

de supervivencia sin progresión, de 5,5 meses frente a 7,6 meses, con la administración de

capecitabina/5-FU y cisplatino y Herceptin + capecitabina/5-FU y cisplatino, respectivamente.

En un estudio comparativo de métodos se halló un alto grado de concordancia (>95%) con las

técnicas de SISH y FISH para detectar la amplificación del gen de HER2 en pacientes con

carcinoma gástrico.

Tabla 12

Resumen de la eficacia (estudio BO18255)

Variable

FP

n = 290

H+FP

n = 294

HR (IC del 95%)

valor de p

Mediana de supervivencia global,

meses

11,1

13,8

0,74 (0,60-0,91)

0,0046

Mediana

supervivencia

progresión, meses

0,71 (0,59-0,85)

0,0002

Mediana

tiempo

hasta

progresión, meses

0,70 (0,58-0,85)

0,0003

Tasa de respuesta global, %

34,5%

47,3%

1,70

(1,22-2,38)

0,0017

Mediana

duración

respuesta, meses

0,54 (0,40-0,73)

<0,0001

PF: fluoropirimidina/cisplatino

H+FP: fluoropirimidina/cisplatino + Herceptin

Odds ratio

Propiedades farmacocinéticas (absorción, distribución, biotransformación, eliminación).

La farmacocinética del trastuzumab se ha estudiado en pacientes con CMM, CMP y mediante un

análisis de farmacocinética poblacional de los datos de pacientes con CGA. Estudios formales de

interacciones medicamentosas no se han realizado con Herceptin.

Carcinoma de mama

Formulación i.v.

La farmacocinética no lineal de trastuzumab, con un descenso del aclaramiento al aumentar la

dosis, quedó demostrada en infusiones i.v. de corta duración de 10, 50, 100, 250 y 500 mg una

vez por semana.

Farmacocinética en equilibrio estacionario en el carcinoma de mama

Se realizó un análisis de farmacocinética poblacional con datos de estudios de fase I y II obtenidos

en pacientes con CMM tratados con trastuzumab cada 3 semanas (BO15935, WO16229) o

semanalmente (M77004), de un estudio en el carcinoma pulmonar no microcítico (BO15889) con

administración semanal y un estudio de fase I-II en pacientes con CMM con una dosis inicial

intensiva (MO16982). El aclaramiento típico del trastuzumab fue de 0,241 l/día (con un peso

corporal de 68 kg), y el volumen típico de distribución en los compartimentos central (Vc) y

periférico (Vp), de 3,02 l y 2,68 l, respectivamente. La semivida de eliminación correspondiente

en tres análisis de farmacocinética poblacional se hallaba entre 28 y 38 días, lo cual indicaba que

podía alcanzarse la farmacocinética en equilibrio estacionario al cabo de unas 27 semanas

(190 días o 5 semividas de eliminación). El mismo intervalo de tiempo cabe esperar para la

eliminación del trastuzumab tras la suspensión del tratamiento con Herceptin.

Simulaciones basadas en el modelo de farmacocinética poblacional predecían un valor medio de

máx

tras una dosis inicial de 8 mg/kg (cada 3 semanas) o 4 mg/kg (cada semana) de 176 µg/ml

y 88,5 µg/ml, respectivamente. El valor medio previsto de C

máx

en equilibrio estacionario es de

184 µg/ml y 113 µg/ml con una administración cada 3 semanas y una administración semanal,

respectivamente. El valor previsto de C

mín

en equilibrio estacionario es de 52,9 µg/ml y 69,6 µg/ml

con una administración cada 3 semanas y una administración semanal, respectivamente. El valor

previsto de ABC (área bajo la curva de concentraciones plasmáticas) en equilibrio estacionario

durante 3 semanas con una administración

cada 3 semanas y una administración semanal es de 1.822

µg•día/ml y 1.912 µg•día/ml, respectivamente.

En pacientes con CMP tratados con una dosis inicial de Herceptin de 8 mg/kg seguida de

una dosis de mantenimiento de 6 mg/kg cada 3 semanas se alcanzó una concentración

valle en equilibrio estacionario de 63 mg/l en el ciclo 13. Esta concentración era

comparable a las notificadas anteriormente en pacientes con CMM.

Formulación s.c.

En el estudio de fase III BO22227 se estudió la farmacocinética del trastuzumab en una dosis fija

de 600 mg administrado por vía s.c. en comparación con la vía i.v. (dosis inicial: 8 mg/kg, dosis

de mantenimiento: 6 mg/kg). Los resultados farmacocinéticos de C

valle

predosis en el ciclo 8,

covariable principal de valoración, revelaron que no era inferior la farmacocinética en el grupo de

trastuzumab s.c. en comparación con el de trastuzumab i.v. El límite inferior del intervalo de

confianza del 90% bilateral del cociente de medias geométricas en los grupos de trastuzumab

s.c. y trastuzumab i.v. era de 1,24, es decir, mayor que el margen predefinido de 0,8. Los puntos

estimados de la variables de valoración farmacocinética, C

valle

predosis observada y prevista en

los ciclos 8 y 13, eran favorables al grupo de trastuzumab s.c.

La C

valle

durante la fase de tratamiento neoadyuvante, en la predosis del ciclo 8, era más alta en

el grupo de trastuzumab s.c. que en el de trastuzumab i.v., con unos valores medios observados

de 78,7 µg/ml y 57,8 µg/ml, respectivamente. Durante la fase adyuvante del tratamiento, en la

predosis del ciclo 13, los valores medios de C

valle

observados eran de 90,4 µg/ml y 62,1 µg/ml en

los grupos de trastuzumab s.c. e i.v., respectivamente. La mediana de T

máx

tras la administración

s.c. era de aproximadamente 4 días. La C

máx

media en el ciclo 7 era aproximadamente un 33%

más alta tras la administración i.v. que tras la administración s.c., con valores de 221 µg/ml y

149 µg/ml, respectivamente. El ABC

0-21 días

tras la dosis del ciclo 7 era aproximadamente un 10%

mayor en el grupo de trastuzumab s.c. que en el de trastuzumab i.v., con valores medios de

2.268 µg/ml·día y 2.056 µg/ml·día, respectivamente. El ABC en el ciclo 12 (tratamiento adyuvante)

fue similar al del ciclo 7 (tratamiento neoadyuvante).

Carcinoma gástrico avanzado

Farmacocinética en equilibrio estacionario en el carcinoma gástrico avanzado

Infusiones intravenosas de corta duración de 8 mg/kg de trastuzumab y a continuación de 6 mg/kg

cada tres semanas en pacientes con CGA demostraron un aclaramiento dependiente de la

concentración de tipo lineal y no lineal con concentraciones séricas altas (>75 µg/ml) y bajas

(<25 µg/ml), respectivamente.

Para estimar la farmacocinética en equilibrio estacionario en pacientes con CGA tratados con

trastuzumab en una dosis inicial de 8 mg/kg seguida de una dosis de mantenimiento de 6

mg/kg/semana

cada

semanas,

aplicó

método

farmacocinética

poblacional

bicompartimental a los datos obtenidos en el estudio de fase III BO18255. En esta evaluación, el

aclaramiento total fue predominantemente lineal, y la semivida, de aproximadamente 26 días. La

mediana prevista de ABC en equilibrio estacionario (durante un periodo de 3 semanas) es de

1.213 mg

día/l; la mediana de C

máx

en equilibrio estacionario, de 128 mg/l, y la mediana de C

mín

en equilibrio estacionario, de 27,6 mg/l.

No existen datos sobre la concentración sérica de dominio extracelular circulante del receptor

HER2 (antígeno excretado) en pacientes con carcinoma gástrico.

Farmacocinética en poblaciones especiales

No se han efectuado estudios farmacocinéticos específicos en pacientes ancianos o con

insuficiencia renal o hepática.

Ancianos

Se ha demostrado que la edad no altera la disposición farmacocinética del trastuzumab (v.

Posología y forma de administración).

Datos preclínicos sobre seguridad

Teratogenicidad

Se han llevado a cabo estudios de la reproducción en macacos de Java con dosis hasta 25 veces

superiores a la dosis de mantenimiento semanal en el ser humano, de 2 mg/kg de Herceptin, sin

que se apreciaran signos de fecundidad alterada o daño fetal. Sin embargo, al estimar el riesgo

de toxicidad reproductiva en el ser humano, también es importante considerar la importancia de

la forma del receptor HER2 en los roedores durante el desarrollo embrionario normal y la muerte

embrionaria en ratones mutantes sin este receptor. Se observó que el trastuzumab atravesaba la

placenta durante el periodo de desarrollo fetal temprano (días 20-50 de la gestación) y tardío

(días 120-150 de la gestación).

Otros efectos

Lactancia

En un estudio en macacos de Java lactantes con dosis de Herceptin 25 veces superiores a la

dosis de mantenimiento semanal en el ser humano de 2 mg/kg se demostró que el trastuzumab

pasaba a la leche materna. La presencia de trastuzumab en el suero de macacos lactantes no se

asoció con ningún efecto nocivo en su crecimiento o desarrollo desde el nacimiento hasta el

primer mes de edad.

Instrucciones de uso, manipulación y destrucción del remanente no utilizable del producto.

Aplíquese una técnica aséptica adecuada.

Formulación i.v.:

Reconstitución

Herceptin debe manipularse con cuidado durante la reconstitución. Una producción excesiva de

espuma durante la reconstitución o la agitación de la solución reconstituida de Herceptin podría

acarrear problemas con la cantidad de fármaco extraíble del vial.

Instrucciones para la reconstitución de los viales con 440 mg:

La reconstitución debe realizarse con agua bacteriostática para inyectables que contenga un

1,1% de alcohol bencílico (suministrada). Se obtiene así una solución de uso múltiple con 21

mg/ml de trastuzumab, con un pH de aproximadamente 6,0. Evítese el uso de otros disolventes

para la reconstitución.

Con una jeringa estéril, inyectar lentamente 20 ml de agua bacteriostática para inyectables

en el vial de Herceptin liofilizado, dirigiendo el líquido hacia la torta de liofilizado.

2. Mover el vial circularmente, con suavidad, para facilitar la reconstitución. ¡NO DEBE

AGITARSE EL VIAL!

Instrucciones para la reconstitución de los viales con 150 mg:

Con una jeringa estéril, inyectar lentamente 7,2 ml de agua esterilizada para inyectables en

el vial con Herceptin liofilizado, dirigiendo el líquido hacia la torta de liofilizado.

2. Mover el vial circularmente, con suavidad, para facilitar la reconstitución. ¡NO DEBE

AGITARSE EL VIAL!

Instrucciones para la reconstitución de los viales con 60 mg:

Con una jeringa estéril, inyectar lentamente 3 ml de agua esterilizada para inyectables en el

vial con Herceptin liofilizado, dirigiendo el líquido hacia la torta de liofilizado.

2. Mover el vial circularmente, con suavidad, para facilitar la reconstitución. ¡NO DEBE

AGITARSE EL VIAL!

Una ligera formación de espuma tras la reconstitución es posible. Déjese reposar el vial durante

unos 5 minutos. La solución reconstituida de Herceptin es transparente, incolora o de color

amarillo pálido, y no debe contener partículas visibles.

Dilución de la solución reconstituida

Determinar el volumen de solución requerido

partiendo de una dosis inicial de 4 mg de trastuzumab/kg o una dosis de mantenimiento

semanal de 2 mg de trastuzumab/kg:

Volumen (ml) = Peso corporal (kg) x dosis (4 mg/kg [dosis inicial] o 2 mg/kg [mantenimiento])

21 (mg/ml [concentración de la solución reconstituida])

partiendo de una dosis inicial de 8 mg de trastuzumab/kg o una dosis de mantenimiento

de 6 mg de trastuzumab/kg cada 3 semanas :

Volumen (ml) = Peso corporal (kg) x dosis (8 mg/kg [dosis inicial] o 6 mg/kg [mantenimiento])

21 (mg/ml [concentración de la solución reconstituida])

Extraer del vial la cantidad apropiada de solución y añadir a una bolsa de infusión que contenga

solución

salina

0,9%.

deben

utilizarse

soluciones

glucosadas

(5%)

Incompatibilidades). Inviértase la bolsa suavemente para mezclar la solución sin que se produzca

espuma. Los productos de uso parenteral deben inspeccionarse visualmente antes de su

administración para descartar la presencia de partículas o cambios de color. Una vez preparada

la infusión, adminístrese inmediatamente (v. 4.1 Conservación).

Incompatibilidades

No se ha descrito ninguna incompatibilidad entre Herceptin y las bolsas de cloruro de polivinilo,

polietileno o polipropileno.

No deben utilizarse soluciones glucosadas (5%), pues provocan agregación de la proteína.

Herceptin no se debe mezclar o diluir con otros medicamentos.

Formulación s.c.:

La solución con 600 mg/5 ml se suministra lista para inyectar; no necesita diluirse.

Incompatibilidades

No se ha descrito ninguna incompatibilidad entre Herceptin y las jeringas de polipropileno.

Eliminación de los medicamentos que no se han utilizado o han expirado

La liberación de productos farmacéuticos al medio ambiente debe reducirse al mínimo. Los

medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura doméstica. Utilice los sistemas

de recogida disponibles localmente.

En relación con el uso y la eliminación de jeringas y otros dispositivos médicos corto-punzantes,

deben observarse estrictamente los puntos siguientes:

No reutilizar nunca agujas ni jeringas.

Depositar todas las agujas y jeringas utilizadas en un recipiente para objetos corto-

punzantes (recipiente imperforable desechable).

Cuando esté lleno, desechar el recipiente de acuerdo con la legislación local.

Fecha de aprobación/ revisión del texto: 12 de abril de 2016.

  • El prospecto de información de este producto no está disponible actualmente, puede enviar una petición a nuestro servicio al cliente y le notificaremos tan pronto como nos sea posible para conseguirlo.

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  • Los documentos en otros idiomas están disponibles aquí

1-6-2018

Pending EC decision:  Trazimera, trastuzumab, Opinion date: 31-May-2018

Pending EC decision: Trazimera, trastuzumab, Opinion date: 31-May-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

10-6-2014

Falsified cancer medicine not distributed in Denmark

Falsified cancer medicine not distributed in Denmark

Falsified batches of the cancer medicine Herceptin® from Roche have been identified in England, Germany and Finland. None of the affected batches have been distributed in Denmark.

Danish Medicines Agency

19-9-2018

Kadcyla (Roche Registration GmbH)

Kadcyla (Roche Registration GmbH)

Kadcyla (Active substance: Trastuzumab emtansine) - Centralised - Renewal - Commission Decision (2018)6100 of Wed, 19 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2389/R/39

Europe -DG Health and Food Safety

30-7-2018

Trazimera (Pfizer Europe MA EEIG)

Trazimera (Pfizer Europe MA EEIG)

Trazimera (Active substance: trastuzumab) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2018)5095 of Mon, 30 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4463

Europe -DG Health and Food Safety

18-5-2018

KANJINTI (Amgen Europe B.V.)

KANJINTI (Amgen Europe B.V.)

KANJINTI (Active substance: trastuzumab) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2018)3156 of Fri, 18 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4361

Europe -DG Health and Food Safety

23-3-2018

Pending EC decision:  Kanjinti, trastuzumab, Opinion date: 22-Mar-2018

Pending EC decision: Kanjinti, trastuzumab, Opinion date: 22-Mar-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency