Schweiz - Deutsch - Swissmedic (Swiss Agency for Therapeutic Products)
Patienteninformation
Zemplar® Kapseln
AbbVie AG
Was sind Zemplar Kapseln und wann werden sie angewendet?
Zemplar Kapseln enthalten Paricalcitol, eine synthetische Form von aktiviertem Vitamin D. Zemplar
ist zur Behandlung von sekundärem Hyperparathyreoidismus gedacht. Die Nebenschilddrüse
produziert Parathormon. Dieses Hormon hilft, die Kalziumwerte im Blut aufrechtzuerhalten, durch
Kontrolle des Knochenauf- und –abbaus, der Aufnahme von Kalzium durch den Darm und die
Ausscheidung von Kalzium in den Harn. Bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung kommt es
aus verschiedenen Gründen zu einer übersteigerten Produktion von Parathormon und den klinischen
Folgen der hohen Parathormonwerte. Dieses Krankheitsbild wird sekundärer
Hyperparathyreoidismus genannt. Sekundärer Hyperparathyreoidismus kann zur Entwicklung einer
Knochenerkrankung (renale Osteodystrophie) führen. Patienten mit sekundärem
Hyperparathyreoidismus haben ein erhöhtes Risiko Knochenbrüche, Knochenschmerzen oder
Muskelschmerzen zu erleiden.
Hohe Kalzium- und Phosphatwerte sind auch verantwortlich für die Entwicklung anderer
Erkrankungen, welche Probleme, z.B. mit dem Herzen und der Blutgefässe, einschliessen. Zemplar
hemmt die Parathormonfreisetzung aus der Nebenschilddrüse. Zemplar wird eingesetzt, um
sekundären Hyperparathyreoidismus bei Dialysepatienten mit chronischer Nierenerkrankung zu
behandeln, einschliesslich der Kontrolle der Parathormonwerte, des Kalzium-Phosphat-Produktes,
des Phosphats und Kalziums im Blut.
Auf Verschreibung des Arztes oder der Ärztin.
Was sollte dazu beachtet werden?
Die Wirkung von Zemplar Kapseln ist sehr eng mit der Ernährung, insbesondere mit ihrem Gehalt an
Kalzium und Phosphat verknüpft. Sie müssen deshalb eine vom Arzt oder von der Ärztin
vorgeschriebene Diät gewissenhaft einhalten und Sie dürfen nur vom Arzt oder von der Ärztin
empfohlene Kalziumpräparate einnehmen.
Wann dürfen Zemplar Kapseln nicht eingenommen werden?
Zemplar Kapseln dürfen nicht eingenommen werden:
Wenn Sie eine bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Paricalcitol oder einen der weiteren
Inhaltsstoffe in Zemplar Kapseln haben.
Bei hohem Kalzium- oder Vitamin D-Blutspiegel.
Wann ist bei der Einnahme von Zemplar Kapseln Vorsicht geboten?
Es ist wichtig, dass Sie die Einnahme von Phosphor (durch die Nahrung) beschränken.
Möglicherweise ist eine Einnahme von Phosphatbindern notwendig, um den Phosphor-Blutspiegel
innerhalb bestimmter Grenzen zu halten. Wenn Sie Phosphatbinder auf Kalziumbasis einnehmen,
muss Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin eventuell die Dosierung anpassen. Um den Verlauf der Behandlung
zu kontrollieren, wird Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin Bluttests durchführen.
Längere Verabreichung von Zemplar Kapseln in hohen Dosen kann erhöhte Kalzium- und Phosphor-
Konzentrationen im Blut verursachen. Ob die Kalzium- und Phosphor-Konzentrationen in Ihrem
Blut erhöht sind, kann durch Labor-Tests überprüft werden.
Gleichzeitige Verabreichung von hohen Dosen von kalzium- oder thiazidhaltigen Arzneimitteln
(Blutdrucksenker) mit Zemplar Kapseln können das Risiko einer Hyperkalzämie (erhöhte
Kalziumkonzentrationen im Blut) erhöhen, was sich durch Übelkeit, Erbrechen, Schwächegefühl und
Kopfschmerzen äussern kann. Falls Sie solche Beschwerden feststellen, sollten Sie umgehend Ihren
Arzt bzw. Ihre Ärztin aufsuchen.
Magnesiumhaltige Arzneimittel (v.a. Antazida) sollten nicht gleichzeitig mit Zemplar Kapseln
eingenommen werden, da eine Hypermagnesiämie (erhöhte Magnesiumkonzentrationen im Blut)
auftreten kann.
Aluminiumhaltige Arzneimittel (v.a. Antazida, Phosphatbinder) sollten nicht dauernd mit Zemplar
Kapseln eingenommen werden, da erhöhte Aluminiumwerte im Blut auftreten können.
Zemplar kann mit verschiedenen Arzneimitteln (z.B. gewisse Mittel gegen Pilz- oder
Herzerkrankungen sowie Mittel, welche die Absorption von fettlöslichen Vitaminen im Darm
beeinflussen) Wechselwirkungen verursachen. Dadurch kann die Wirkung von Zemplar oder der
anderen Arzneimittel verstärkt oder abgeschwächt werden. Teilen Sie deshalb Ihrem Arzt bzw. Ihrer
Ärztin mit, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen.
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie an anderen
Krankheiten leiden, Allergien haben oder andere Arzneimittel (auch selbstgekaufte!) einnehmen oder
äusserlich anwenden.
Dürfen Zemplar Kapseln während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen werden?
Wenn Sie schwanger sind oder es werden möchten, dürfen Sie Zemplar Kapseln ausschliesslich nach
Rücksprache mit Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin einnehmen.
Da nicht bekannt ist, ob Paricalcitol, der Wirkstoff von Zemplar Kapseln, in die Muttermilch
übertreten kann, wenden Sie sich an Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, falls bzw. bevor Sie mit Stillen
beginnen.
Wie verwenden Sie Zemplar Kapseln?
Nehmen Sie Zemplar Kapseln genau nach Anweisung des Arztes bzw. der Ärztin ein. Wenden Sie
sich an Ihren Arzt, bzw. Ihre Ärztin, oder an Ihren Apotheker bzw. Ihre Apothekerin, wenn
Unsicherheiten betreffend der Einnahme von Zemplar Kapseln bestehen.
Die richtige Dosierung der Zemplar Kapseln muss für jeden Patienten individuell bestimmt werden.
Der Arzt, bzw. die Ärztin wird anhand der Laboruntersuchungen die richtige Dosierung festlegen. In
der Anfangsphase der Therapie kann die Dosis und die Häufigkeit der Verabreichung öfters geändert
werden, je nachdem, wie Sie auf die Therapie ansprechen.
Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird sie entweder anweisen, Zemplar Kapseln jeden Tag einzunehmen,
oder nur jeden zweiten Tag (d.h. 3 Mal pro Woche).
Kinder und Jugendliche
Bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 16 Jahren und älter mit chronischer
Nierenkrankheit der Stufe 3, 4 oder 5 beträgt die Anfangsdosis üblicherweise eine Kapsel jeden
zweiten Tag (bis zu dreimal wöchentlich). Der Arzt/die Ärztin Ihres Kindes wird auf Grundlage von
Laborwerten Ihres Kindes entscheiden, welche Dosis für Ihr Kind richtig ist. Es ist wahrscheinlich,
dass die Dosis nach Beginn der Behandlung mit Zemplar angepasst werden muss, je nachdem wie
Ihr Kind auf die Behandlung anspricht. Der Arzt/die Ärztin Ihres Kindes wird die für Ihr Kind
geeignete Dosis von Zemplar bestimmen. Es liegen keine Informationen zur Anwendung von
Zemplar Kapseln bei Kindern unter 10 Jahren vor.
Zemplar Kapseln sollen unzerkaut mit etwas Wasser eingenommen werden. Die Einnahme kann
nüchtern oder zusammen mit einer Mahlzeit erfolgen.
Falls Sie Zemplar Kapseln versehentlich häufiger oder in einer grossen Menge eingenommen haben
als die vorgeschriebene Dosierung, wenden Sie sich unverzüglich an Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin.
Falls Sie die Einnahme der Zemplar Kapseln zu einem bestimmten Zeitpunkt vergessen haben,
nehmen Sie die vergessene Dosis sobald Sie es merken nachträglich ein. Falls es aber schon fast
wieder Zeit wäre, die nächste Dosis einzunehmen, lassen Sie die vergessene(n) Kapsel(n) aus und
fahren Sie mit der Einnahme der Zemplar Kapseln so weiter, wie es Ihnen der Arzt bzw. die Ärztin
vorgeschrieben hat. Nehmen Sie auf keinen Fall eine doppelte Dosis der Kapseln ein, um die
vergessene Einzel-Dosis wettzumachen.
Es ist wichtig, dass Sie die Zemplar Kapseln regelmässig einnehmen, genau so, wie Ihr Arzt, bzw.
Ihre Ärztin es Ihnen vorgeschrieben hat. Brechen Sie die Einnahme nur dann ab, wenn Ihr Arzt bzw.
Ihre Ärztin Sie entsprechend angewiesen hat. Ebenso ist es wichtig, dass Sie die
Kontrolluntersuchungen bei Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin regelmässig einhalten, damit die Therapie
individuell auf Ihren Organismus angepasst werden kann.
Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel
wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. Ihrer Ärztin
oder Apothekerin.
Welche Nebenwirkungen können Zemplar Kapseln haben?
Falls folgende Nebenwirkungen bei der Einnahme von Zemplar Kapseln auftreten, benachrichtigen
Sie bitte sofort Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin:
Überempfindlichkeitsreaktionen (gelegentlich, kann bis 1 von 100 Behandelten betreffen): z.B.
Schwellungen im Gesicht, an den Händen oder Füssen, Schluckbeschwerden oder Atembeschwerden
Zudem können die folgenden Nebenwirkungen bei der Einnahme von Zemplar Kapseln auftreten:
Häufig (kann bis 10 von 100 Behandelten betreffen):
Schwindel
Erhöhte Kalzium-Werte im Blut (kann sich in Symptomen wie Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung
oder Verwirrung äussern)
Bei Kindern und Jugendlichen: Erhöhte Kalzium-Werte im Blut, erhöhte Phosphat-Werte im Blut,
Kopfschmerzen, Übelkeit
Gelegentlich (kann bis 1 von 100 Behandelten betreffen):
Erhöhte Phosphat-Werte im Blut (vermutlich bemerken Sie keine Symptome, die Wahrscheinlichkeit
von Knochenbrüchen kann aber erhöht sein)
Hautausschlag, Nesselfieber, Juckreiz, Akne,
Benommenheit,
Verstopfung, Durchfall, Übelkeit
Mundtrockenheit,
Appetitlosigkeit,
Magenverstimmung,
Sodbrennen (Gastroösophagealer Reflux),
Krämpfe in den Beinen,
Brustschmerzen,
Kopfschmerzen,
Veränderungen im Geschmacksempfinden.
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die hier nicht beschrieben sind, sollten Sie Ihren Arzt oder
Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin informieren.
Was ist ferner zu beachten?
Zemplar Kapseln in der Originalverpackung und ausserhalb der Reichweite von Kindern
aufbewahren. Nicht über 30 °C lagern.
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet
werden.
Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese
Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.
Was ist in Zemplar Kapseln enthalten?
Zemplar Kapseln enthalten den Wirkstoff Paricalcitol sowie den Hilfsstoff Butylhydroxytoluol (E
321) als Antioxidans und weitere Hilfsstoffe zur Kapselherstellung.
Folgende Stärken sind erhältlich:
1 μg Paricalcitol pro Kapsel (graue Weichgelatinekapsel, Kapselaufdruck: «ZA»);
2 μg Paricalcitol pro Kapsel (orange-braune Weichgelatinekapsel, Kapselaufdruck: «ZF»).
Zulassungsnummer
57989 (Swissmedic).
Wo erhalten Sie Zemplar Kapseln? Welche Packungen sind erhältlich?
Zemplar Kapseln erhalten Sie in Apotheken nur gegen ärztliche Verschreibung.
Es sind folgende Packungen erhältlich:
Zemplar Kapseln mit 1 μg Paricalcitol pro Kapsel sind erhältlich in Packungen zu 28 Kapseln.
Zemplar Kapseln mit 2 μg Paricalcitol pro Kapsel sind erhältlich in Packungen zu 28 Kapseln.
Zulassungsinhaberin
AbbVie AG, 6341 Baar.
Diese Packungsbeilage wurde im Januar 2018 letztmals durch die Arzneimittelbehörde (Swissmedic)
geprüft.
Fachinformation
Zemplar® Kapseln
AbbVie AG
Zusammensetzung
Wirkstoff: Paricalcitol.
Hilfsstoffe: Antiox: Butylhydroxytoluol (E321), Excipiens pro capsula.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Weichgelatinekapseln zu oralen Anwendung:
1 μg Paricalcitol pro Kapsel (graue Weichgelatinekapsel, Kapselaufdruck: «ZA»);
2 μg Paricalcitol pro Kapsel (orange-braune Weichgelatinekapsel, Kapselaufdruck: «ZF»).
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Behandlung des sekundären Hyperparathyreoidismus bei Patienten mit chronischer
Niereninsuffizienz in der Prädialysephase (chronic kidney disease (CKD) Stufen 3 und 4) sowie
Behandlung des sekundären Hyperparathyreoidismus bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz
(CKD Stufe 5) und chronischer Hämodialyse oder Peritonealdialyse.
Dosierung/Anwendung
Erwachsene
Chronische Niereninsuffizienz (CKD Stufen 3 & 4)
Zemplar Kapseln werden einmal pro Tag entweder täglich oder drei Mal die Woche, d.h. jeden 2.
Tag eingenommen.
Zemplar Kapseln können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
Anfangsdosierung
Die Initialdosis von Zemplar Kapseln basiert auf den Basis-Serumspiegeln des intakten
Parathyroidhormons (iPTH) in metrischen Einheiten (pg/ml). Falls der iPTH Spiegel in SI Einheiten
angegeben wird oder eine Umrechnung von metrischen Einheiten in SI Einheiten gewünscht wurde,
kann der folgende Konversionsfaktor verwendet werden:
iPTH (pg/ml) = iPTH (pmol/l) / 0,11
Tabelle 1: Zemplar Kapseln Anfangsdosierung
Basis iPTH Spiegel
tägliche Einnahme 3× wöchentliche Einnahme*
≤500 pg/ml
1 μg
2 μg
>500 pg/ml
2 μg
4 μg
* Verabreichung maximal jeden 2. Tag
Dosistitration
Die Dosierung von Zemplar Kapseln soll individuell dem Serum- bzw. Plasmaspiegel des
Parathyroidhormons angepasst werden. Die Serumspiegel von Kalzium und Phosphor müssen
engmaschig überwacht werden.
Tabelle 2 enthält Erläuterungen für das Vorgehen bei einer Dosistitration:
Tabelle 2: Zemplar Kapseln, Empfehlungen zur Dosistitration
iPTH Spiegel in Relation zum
Basiswert
Dosierung Zemplar
Kapseln
Dosisanpassung in Intervallen von 2 bis 4
Wochen
tägliche
Einnahme
3× wöchentliche
Einnahme*
Keine Änderung oder Erhöhung
Dosis erhöhen
1 μg
2 μg
Senkung um <30%
Senkung um ≥30% bis ≤60%
Dosis beibehalten
Senkung um >60%
Dosis senken**
1 μg
2 μg
iPTH <60 pg/ml
* Verabreichung maximal jeden 2. Tag
** Falls der Patient bereits die tiefste Dosis einnimmt (täglich bzw. 3× wöchentlich) und eine
Dosisreduktion erforderlich ist, kann das Dosisintervall verlängert werden, oder die Behandlung
muss unterbrochen werden.
Während der Anfangsphase der Therapie mit Zemplar Kapseln bzw. während Dosistitrations-Phasen
und bei gleichzeitiger Verabreichung von starken CYP 3A Inhibitoren muss der Kalzium-
Serumspiegel engmaschig kontrolliert werden. Bei Auftreten einer klinisch signifikanten
Hyperkalzämie oder bei Auftreten von anhaltend erhöhtem Kalzium × Phosphor Produkt (Ca × P)
welches über 55 mg2/dl2 (über 4,4 mmol2/l2) liegt, muss die Dosierung von Phosphatbindern auf
Kalziumbasis reduziert bzw. dessen Verabreichung unterbrochen werden. Alternativ kann auch die
Dosis der Zemplar Kapseln reduziert oder die Verabreichung vorübergehend abgesetzt werden. Eine
Umstellung auf nicht Ca-haltige Phosphatbinder kann erwogen werden. Wurde die Verabreichung
von Zemplar Kapseln unterbrochen, muss die Therapie mit einer niedrigeren Dosierung wieder
begonnen werden, sobald der Kalziumspiegel im Serum sowie das Kalzium × Phosphor Produkt
wieder im normalen Bereich liegen.
Terminale Niereninsuffizienz (CKD Stufe 5)
Zemplar Kapseln werden entweder jeden Tag oder 3× wöchentlich, d.h. jeden 2. Tag eingenommen.
Zemplar Kapseln können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
Anfangsdosierung
Die Initialdosis von Zemplar Kapseln basiert auf den Basis- Serumspiegeln des intakten
Parathyroidhormons (iPTH) (pg/ml)/60 [(pmol/l)/7]. Falls der iPTH Spiegel in SI Einheiten
angegeben wird oder eine Umrechnung von metrischen Einheiten in SI Einheiten gewünscht wurde,
kann der folgende Konversionsfaktor verwendet werden:
iPTH (pg/ml) = iPTH (pmol/l)/0,11.
Dosistitration
Die Dosierung von Zemplar Kapseln soll individuell auf die Serumspiegel des Parathyroidhormons
sowie auf die Serumspiegel von Kalzium und Phosphor angepasst werden. Die empfohlene
Dosistitration mit den Zemplar Kapseln stützt sich auf die folgende Formel:
Zu Beginn der Therapie, während der Dosisanpassungs-Phasen und bei gleichzeitiger Verabreichung
von starken Cytochrom P450 3A Inhibitoren sollten die Serumspiegel von Kalzium und Phosphor
engmaschig überwacht werden. Falls festgestellt wird, dass die Kalziumspiegel über die Norm
ansteigen oder das Produkt aus Serum Kalzium × Phosphor (Ca × P) erhöht ist, muss bei Patienten,
welche Phosphatbinder auf Kalziumbasis einnehmen, die Dosis des Phosphatbinders reduziert, oder
die Verabreichung unterbrochen werden. Allenfalls kann der Patient auch auf einen Phosphatbinder
nicht auf Kalziumbasis umgestellt werden. Wenn das Serum-Kalzium (über 11 mg/dl [>2,8 mmol/l]),
der Phosphorspiegel oder das Ca × P Produkt (>70 mg2/dl2 [5,6 mmol2/l2]) erhöht sind, muss die
Dosierung von Zemplar Kapseln um 2 bis 4 Mikrogramm unter die mittels aktuellem iPTH-Spiegel
berechnete Dosierung (iPTH/60 (pg/ml) bzw. [iPTH/7 (pmol/l)]) gesenkt werden. Falls noch weitere
Dosisanpassungen notwendig sind, muss die Dosierung der Paricalcitol Kapseln weiter verringert
oder die Verabreichung gestoppt werden, bis die betreffenden Parameter wieder im angestrebten
Normalbereich liegen.
Wenn der iPTH-Spiegel sich dem angestrebten Normbereich nähert, können kleine und individuelle
Dosisanpassungen notwendig sein, um den iPTH-Spiegel zu stabilisieren. Falls die Serumspiegel des
iPTH sowie von Kalzium und Phosphor weniger als 1 mal pro Woche kontrolliert werden, ist unter
Umständen eine kleinere Initialdosierung und Dosistitration angezeigt.
In klinischen Studien betrug die mittlere Paricalcitol-Dosis in der ersten Woche 3× 11,2 μg. Die
mittlere Dosierung in der Folgewoche betrug 6,3 μg pro Dosis. Die maximal verabreichte und
tolerierte Dosis betrug 32 μg.
Leberinsuffizienz
Bei der Behandlung von Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz ist keine
Dosisanpassung erforderlich.
Geriatrische Patienten
Es konnten keine generellen Unterschiede hinsichtlich der Sicherheit oder der Wirksamkeit einer
Therapie mit Zemplar Kapseln bei geriatrischen Patienten festgestellt werden. Es kann allerdings
nicht ausgeschlossen werden, dass ältere Individuen empfindlicher auf das Arzneimittel reagieren.
Kinder
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Zemplar Kapseln bei Kindern, die jünger als 10 Jahre sind,
wurde nicht untersucht.
CKD Stufen 3 und 4 (Alter 10 bis 16 Jahre und älter)
Anfangsdosierung
Die empfohlene Anfangsdosierung von Paricalcitol-Kapseln ist 1 µg dreimal wöchentlich, nicht
häufiger als jeden zweiten Tag.
Dosistitration
Nachfolgende Dosierungen soll individuell dem iPTH-Spiegel und den Kalzium- und Phosphat-
Serumspiegeln angepasst werden, und zwar so, dass der iPTH Spiegel auf einen Wert im Bereich von
35 bis 70 pg/ml (Stufe 3) bzw. 70 bis 110 pg/ml (Stufe 4) eingestellt wird.
Die Paricalcitol-Dosis kann jeweils alle 4 Wochen in 1 µg-Schritten erhöht werden, wobei die 3-mal
wöchentliche Gabe beibehalten werden sollte. Die Dosis kann jederzeit um 1 µg verringert werden
und bei Patienten, die die 1 µg Dosis erhalten, kann das Präparat jederzeit gestoppt werden. Die in
der klinischen Studie verabreichte Höchstdosis betrug 7 µg pro Gabe.
CKD Stufe 5 (Alter 10 bis 16 Jahre und älter)
Anfangsdosierung
Die empfohlene Anfangsdosierung von Paricalcitol-Kapseln in Mikrogramm ist von iPTH-
Ausgangsspiegel abhängig und wird mit der Formel (pg/mL)/120 berechnet, wobei jeweils auf die
nächste ganze Zahl abgerundet wird. Die Verabreichung erfolgt dreimal wöchentlich, nicht häufiger
als jeden zweiten Tag.
Dosistitration
Nachfolgende Dosierungen soll individuell dem iPTH-Spiegel und den Kalzium- und Phosphat-
Serumspiegeln angepasst werden, und zwar so, dass der iPTH Spiegel auf einen Wert im Bereich von
150 bis 300 pg/ml eingestellt wird.
Die Paricalcitol-Dosis kann jeweils alle 4 Wochen in 1 µg-Schritten erhöht werden, wobei die 3-mal
wöchentliche Gabe beibehalten werden sollte. Sie kann jederzeit bedarfsgerecht in 2 µg-Schritten
verringert werden oder gestoppt werden. Die in der klinischen Studie verabreichte Höchstdosis
betrug 13 µg pro Gabe.
Kontraindikationen
Zemplar darf Patienten mit einer Hyperkalzämie oder Anzeichen von Vitamin D-Toxizität nicht
verabreicht werden.
Als Kontraindikation gilt auch die Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der
Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Akute Überdosierung von Paricalcitol kann eine Hyperkalzämie verursachen und erfordert eine
notfallmässige Betreuung.
Übermässige Suppression des Parathyroidhormons kann eine Hyperkalzämie, Hyperkalziurie oder
Hyperphosphatämie bewirken und zu einer low-turnover-Osteopathie führen. Akute Hyperkalzämien
können kardiale Rhytmusstörungen und Krampfanfälle begünstigen. Chronische Hyperkalzämie
kann eine generalisierte Kalkablagerung in Gefässen und im Bindegewebe zur Folge haben. Eine
Überwachung des Patienten und individuelle Dosisanpassung sind wichtig.
Wird bei einem Patienten, welcher Phosphatbinder auf Kalziumbasis erhält, eine klinisch relevante
Hyperkalzämie festgestellt, sollte die Dosis des Phosphatbinders reduziert, oder die Verabreichung
unterbrochen werden.
Bei noch nicht dialysierten Patienten können Paricalcitol wie auch andere Vitamin D-Rezeptor-
Aktivatoren das Serumkreatinin erhöhen. Dadurch wird die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate
(eGFR) erniedrigt ohne die absolute GFR zu verändern.
Es liegen keine Langzeitstudien vor, die den Einfluss von Paricalcitol auf den Verlauf der
Niereninsuffizienz untersucht haben. Etwa fehlen kontrollierte Langzeitstudien mit harten klinischen
Endpunkten, wie Mortalität, Osteodystrophia fibrosa generalisata.
Interaktionen
Es wird nicht erwartet, dass Paricalcitol die Clearance von Substanzen hemmt, die über CYP1A2,
CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A metabolisiert werden oder
die Clearance von Substanzen erhöht, die über CYP2B6, CYP2C9 oder CYP3A metabolisiert
werden.
Eine Interaktionsstudie mit mehrfachen Dosen von Ketokonazol und Paricalcitol Kapseln zeigte,
dass Ketokonazol die AUC0-∞ von Paricalcitol ungefähr verdoppelte. Weil Paricalcitol teilweise
über CYP3A metabolisiert wird und Ketokonazol bekanntlich ein starker Hemmer von CYP3A ist,
soll Paricalcitol mit Vorsicht zusammen mit Ketokonazol oder anderen starken CYP3A Hemmer
angewendet werden.
Phosphathaltige Arzneimittel oder mit Vitamin D verwandte Präparate dürfen nicht gleichzeitig mit
Zemplar Kapseln eingenommen werden, da ein erhöhtes Risiko einer Hyperkalzämie- und einer Ca ×
P Produkt-Erhöhung besteht.
Die Digitalis-Toxizität wird durch Hyperkalzämie jeglichen Ursprungs verstärkt, so dass Vorsicht
angezeigt ist, wenn Digitalis-Präparate gleichzeitig mit Zemplar Kapseln verschrieben werden.
Gleichzeitige Verabreichung von hohen Dosen von kalziumhaltigen Arzneimitteln oder Thiazid-
Diuretika mit Zemplar Kapseln können das Risiko einer Hyperkalzämie erhöhen.
Magnesiumhaltige Arzneimittel (v.a. Antazida) sollten nicht gleichzeitig mit Zemplar Kapseln
eingenommen werden, da eine Hypermagnesiämie auftreten kann.
Aluminiumhaltige Arzneimittel (v.a. Antazida, Phosphatbinder) sollten nicht dauernd mit Zemplar
Kapseln eingenommen werden, da erhöhte Aluminiumwerte im Blut und eine aluminiumbedingte
Knochentoxizität auftreten können.
Arzneimittel, die die intestinale Absorption von fettlöslichen Vitaminen beeinflussen, wie z.B.
Cholestyramin, können mit der Absorption von Zemplar Kapseln interferieren.
Schwangerschaft/Stillzeit
Es liegen keine klinischen Daten mit Anwendung bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien ergaben Hinweise auf indirekte Toxizität unter maternotoxischen Dosen
mit Auswirkung auf Schwangerschaft, Embryonalentwicklung, Entwicklung des Föten und/oder die
postnatale Entwicklung. Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Zemplar darf
während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.
Da keine Daten darüber vorliegen, ob Paricalcitol in die Muttermilch übergeht, darf während der
Behandlung mit Zemplar Kapseln nicht gestillt werden.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Es kann jedoch erwartet werden, dass die
Einnahme von Paricalcitol keinen massgeblichen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen
von Maschinen hat.
Unerwünschte Wirkungen
CKD Stufen 3 & 4
Zulassungsstudien bei Erwachsenen
Die Sicherheit von Zemplar Kapseln wurde an 220 Patienten mit CKD der Stufen 3 und 4 in drei
klinischen doppelblinden, placebokontrollierten Multicenter-Studien über eine Dauer von je 24
Wochen untersucht.
Es konnten keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen der mit Paricalcitol behandelten
Patientengruppe und der Placebo-Gruppe ausgemacht werden, weder in Bezug auf die Inzidenz von
Hyperkalzämie (Zemplar Kapseln 2/106 (2%) gegen Placebo 0/111 (0%), p = 0,237) noch in Bezug
auf die Inzidenz der Erhöhung des Kalzium × Phosphor-Produktes (Zemplar Kapseln 13/106 (12%)
gegen Placebo 7/111 (6%), p = 0,161).
Das im Zusammenhang mit Zemplar am häufigsten beobachtete unerwünschte Ereignis war
Hautausschlag (bei 2% der Patienten).
Alle unerwünschten Wirkungen (klinische und Labor-Befunde), die in möglichem Zusammenhang
mit der Verabreichung von Paricalcitol stehen, sind in Tabelle 3 nach Häufigkeiten geordnet
aufgelistet.
Häufigkeiten: sehr häufig (≥1/10); häufig (<1/10, ≥1/100); gelegentlich (<1/100, ≥1/1000); selten
(<1/1000, ≥1/10'000); sehr selten (<1/10'000, einschliesslich gemeldeter Einzelfälle).
Tabelle 3: Unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien
Organsystem
Häufigkeit
Unerwünschte Wirkung
Erkrankungen des Immunsystems
gelegentlich Überempfindlichkeitsreaktionen
Erkrankungen des Nervensystems
gelegentlich Benommenheit,
Geschmacksstörung
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
häufig
Abdominale Beschwerden
gelegentlich Verstopfung, trockener Mund
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautzellgewebes
häufig
Ausschlag
gelegentlich Pruritus, Urtikaria
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
gelegentlich Muskelspasmen
Untersuchungen
gelegentlich Abnormale hepatische Enzymwerte
Studie bei Kindern und Jugendlichen
Die Sicherheit von Paricalcitol-Kapseln wurde in einer multizentrischen klinischen Studie bei
Patienten im Alter von 10 bis 16 Jahren mit CKD-Stufe 3 und 4 untersucht. Während der 12-
wöchigen verblindeten Phase erhielten insgesamt 18 Patienten Paricalcitol-Kapseln und 18 Patienten
erhielten Placebo. In einer anschliessenden unverblindeten Phase erhielten insgesamt 29 Patienten
Paricalcitol.
Tabelle 4 enthält alle unerwünschten Wirkungen (sowohl klinische als auch solche, die Laborwerte
betreffen), bei denen ein Zusammenhang mit Paricalcitol als zumindest möglich bewertet wurde. Die
unerwünschten Wirkungen sind nach Häufigkeiten und MedRA-Systemorganklassen geordnet. Die
folgenden Häufigkeitskategorien werden verwendet: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 und <1/10);
gelegentlich (≥1/1000 und <1/100); selten (≥1/10'000 und <1/1000); sehr selten (<1/10'000,
einschliesslich gemeldeter Einzelfälle).
Tabelle 4: Unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien bei pädiatrischen Patienten mit CKD
Stufe 3 & 4
Organsystem
Häufigkeit
Unerwünschte Wirkung
Verblindete Phase
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts häufig
Übelkeit
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen häufig
Hyperkalzämie*
Unverblindete Phase
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen häufig
Hyperphosphatämie
Erkrankungen des Nervensystems
häufig
Kopfschmerzen
* In der verblindeten Phase der klinischen Studie trat bei 5.6% (1/18) der mit Paricalcitol
behandelten Patienten Hyperkalzämie auf; in der unverblindeten Phase wurde Hyperkalzämie bei
10.3% (3/29) der mit Paricalcitol behandelten Patienten beobachtet. Hyperkalzämie war definiert als
mindestens 2-malig hintereinander aufgetretene Erhöhung des Serum-Kalziumspiegels von >10.2
mg/dl (2.55 mmol/l).
CKD Stufe 5
Zulassungsstudie bei Erwachsenen
Die Sicherheit von Zemplar Kapseln wurde an 88 Patienten mit CKD der Stufe 5 in einer klinischen
doppelblinden, placebokontrollierten Multizenter-Studie mit einer Dauer von 12 Wochen untersucht.
Es konnten keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen der mit Paricalcitol behandelten
Patientengruppe und der Placebo-Gruppe ausgemacht werden, weder in Bezug auf die Inzidenz von
Hyperkalzämie (Zemplar Kapseln 1/61 (2%) gegen Placebo 0/26 (0%), p=0,999), noch in Bezug auf
die Inzidenz der Erhöhung des Kalzium × Phosphor-Produktes (Zemplar Kapseln 6/61 (10%) gegen
Placebo 1/26 (4%), p=0,669).
Zwischen den unter Zemplar Kapseln oder Placebo aufgetretenen unerwünschten Wirkungen
konnten in Bezug auf Art und Inzidenz weder statistisch signifikante noch klinisch relevante
Unterschiede ausgemacht werden. Der Anteil an Patienten welche aufgrund von unerwünschten
Ereignissen frühzeitig aus der Studie ausschieden war 7%, sowohl für die Paricalcitol-Gruppe, wie
auch für die Placebo-Gruppe.
Alle unerwünschten Wirkungen (klinische und Labor-Befunde), die in möglichem Zusammenhang
mit der Verabreichung von Paricalcitol stehen, sind in Tabelle 5 nach Häufigkeiten geordnet
aufgelistet.
Häufigkeiten: sehr häufig (≥1/10); häufig (<1/10, ≥1/100); gelegentlich (<1/100, ≥1/1000); selten
(<1/1000, ≥1/10'000); sehr selten (<1/10'00, einschliesslich gemeldeter Einzelfälle).
Tabelle 5: Unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien der Phase 3 bei Patienten mit CKD
Stufe 5
Organsystem
Häufigkeit
Unerwünschte Wirkung
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
häufig
Hyperkalzämie, Hypokalzämie,
verminderter Appetit
Erkrankungen des Nervensystems
häufig
Benommenheit
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
häufig
Diarrhöe, gastro-oesophagealer Reflux
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautzellgewebes
häufig
Akne
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der
Brustdrüse
häufig
Spannungen in der Brust
Studie bei Kindern und Jugendlichen
Die Sicherheit von Paricalcitol-Kapseln wurde in einer 12-wöchigen multizentrischen,
unverblindeten, einarmigen klinischen Studie untersucht, an der 13 Patienten im Alter von 10 bis 16
Jahren mit CKD-Stufe 5 teilnahmen, die eine Peritonealdialyse oder Hämodialyse erhielten.
Tabelle 6 enthält alle unerwünschten Wirkungen (sowohl klinische als auch solche, die Laborwerte
betreffen), bei denen ein Zusammenhang mit Paricalcitol als zumindest möglich bewertet wurde. Die
unerwünschten Wirkungen sind nach Häufigkeiten und MedRA-Systemorganklassen geordnet. Die
folgenden Häufigkeitskategorien werden verwendet: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 und <1/10);
gelegentlich (≥1/1'000 und <1/100); selten (≥1/10'000 und <1/1'000); sehr selten (<1/10'000,
einschliesslich gemeldeter Einzelfälle).
Tabelle 6: Unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien bei pädiatrischen Patienten mit CKD
Stufe 5
Organsystem
Häufigkeit
Unerwünschte Wirkung
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen häufig
Hyperkalzämie*, Hyperphosphatämie
* Hyperkalzämie, definiert als mindestens 2-malig hintereinander aufgetretene Erhöhung des Serum-
Kalziumspiegels von >10.2 mg/dl (2.55 mmol/l) wurde bei 23% (3/13) der Patienten beobachtet.
Unerwünschte Wirkungen aus Post Marketing Erfahrung und Post Marketing klinischen Studien
Die folgenden zusätzlichen unerwünschten Wirkungen wurden bei Post Marketing Erfahrung
beobachtet. Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organklassen dargestellt.
Tabelle 7: Unerwünschte Wirkungen aus Post Marketing Erfahrung und Post Marketing klinischen
Studien
Erkrankungen des
Immunsystems
Allergische Reaktion, Urtikaria, Angiooedem und Kehlkopfoedem.
Untersuchungen
Blutkreatinin erhöht (siehe «Warnhinweise und
Vorsichtsmassnahmen»)
In einer off-Label klinischen Studie, in der Paricalcitol in höheren Dosen verabreicht wurde, wurde
im Paricalcitol-Arm verglichen zum Placebo-Arm über eine höhere Inzidenz von Hyperkalzämie
(P = 0.002) und über eine stärkere Erhöhung des Kalzium × Phosphor-Produktes gegenüber Baseline
(P <0,001) berichtet.
Überdosierung
Akute Überdosierung von Paricalcitol kann eine Hyperkalzämie, Hyperkalziurie,
Hyperphosphatämie sowie übermässige Suppression des Parathormons zur Folge haben. Eine hoch
dosierte Einnahme von Kalzium und Phosphat zusammen mit Paricalcitol Kapseln kann ähnliche
Auswirkungen haben.
Die Therapie einer akuten unabsichtlichen Überdosierung von Paricalcitol Kapseln besteht in
allgemein unterstützenden Massnahmen. Falls die Einnahme der Paricalcitol-Überdosis rasch
bemerkt wird, kann durch induziertes Erbrechen oder Magenspülung eine weitere Aufnahme des
Arzneimittels verhindert werden. Wenn das Arzneimittel bereits den Magen passiert hat, kann durch
die Verabreichung von Mineralöl versucht werden, die Ausscheidung via Fäzes zu beschleunigen. Es
wird empfohlen, eine fortlaufende Bestimmung der Serum-Elektrolyte (v.a. Kalzium) durchzuführen,
sowie die renale Kalziumexkretionsrate zu bestimmen und eventuelle elektrokardiographische
Abweichungen bedingt durch eine Hyperkalziämie zu bestimmen. Bei Patienten, welche digitalisiert
sind, ist eine derartige Überwachung von entscheidender Wichtigkeit.
Eine eventuelle Kalziumsupplementierung muss abgesetzt werden und eine kalziumarme Diät
verschrieben werden. Aufgrund der relativ kurzen pharmakologischen Wirkung von Paricalcitol sind
weiterführende Massnahmen unter Umständen nicht nötig.
Schwere Hyperkalzämie kann mittels Verabreichung von Phosphaten und Kortikosteroiden sowie
auch durch eine forcierte Diurese behandelt werden.
Paricalcitol wird allerdings mittels Dialyse nicht signifikant eliminiert.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: H05BX02
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Paricalcitol ist ein synthetisches, biologisch aktives Vitamin D-Analogon von Calcitriol mit
chemischen Modifikationen an den Seitenketten (D2) und dem A (19-nor)-Ring. Präklinische
Studien und in vitro Studien haben gezeigt, dass die biologische Wirkung von Paricalcitol auf der
Bindung an den Vitamin D-Rezeptor (VDR) basiert, was zu einer selektiven Aktivierung von
Vitamin D-abhängigen Prozessen führt. Es wurde gezeigt, dass Vitamin D und Paricalcitol den PTH
Spiegel durch Hemmung der PTH Synthese und der PTH Ausschüttung hemmen.
Sekundärer Hyperparathyreoidsimus ist charakterisiert durch eine Erhöhung des Parathyroidhormons
(PTH) verbunden mit unzureichenden Konzentrationen an aktivem Vitamin D. Vitamin D benötigt
zwei aufeinanderfolgende Hydroxilierungen in der Leber und der Niere, um an den Vitamin D-
Rezeptor (VDR) binden und diesen aktivieren zu können. Der endogene VDR Aktivator Calcitriol
(aktiviertes Vitamin D) ist ein Hormon, welches an VDRs in der Nähe der Nebenschilddrüse, des
Darms, der Nieren und der Knochen bindet, wodurch die PTH Funktion und die Kalzium und
Phosphat-Homöostase aufrechterhalten werden, sowie an VDRs in vielen anderen Geweben wie
Prostata, Endothelium und Zellen des Immunsystems.
Die VDR Aktivierung ist essenziell für eine gesunde Entwicklung und Aufrechterhaltung der
Knochen. Bei Nierenerkrankungen ist die Vitamin D Aktivierung verringert. Die daraus folgende
Erhöhung des PTH führt zu einem sekundären Hyperparathyroidismus und zu einer Störung der
Kalzium- und Phosphat-Homöostase. Die erniedrigten Calcitriol-Spiegel und das daraus
resultierende erhöhte PTH, welche oft einer Störung im Kalzium- und Phosphats-Spiegel
vorausgehen, haben einen Einfluss auf die turnover Rate im Knochen und können zu einer renalen
Ostoedystrophie führen.
Klinische Wirksamkeit
CKD Stufen 3 & 4
Zulassungsstudien bei Erwachsenen
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zemplar Kapseln wurde an 220 Patienten mit CKD der Stufen 3
und 4 in drei klinischen doppelblinden, placebokontrollierten Multicenter-Studien über eine Dauer
von je 24 Wochen untersucht.
Es konnten keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen der mit Paricalcitol behandelten
Patientengruppe und der Placebo-Gruppe ausgemacht werden, weder in Bezug auf die Inzidenz von
Hyperkalzämie (Zemplar Kapseln 2/106 (2%) gegen Placebo 0/111 (0%), p = 0,237) noch in Bezug
auf die Inzidenz der Erhöhung des Kalzium × Phosphor-Produktes (Zemplar Kapseln 13/106 (12%)
gegen Placebo 7/111 (6%), p = 0,161).
Studien bei Kindern und Jugendlichen
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Paricalcitol-Kapseln wurden in einer 12-wöchigen
multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten, randomisierten Studie bei Kindern und
Jugendlichen im Alter von 10 bis 16 Jahren mit CKD der Stufe 3 und 4 untersucht. In der
verblindeten Phase der Studie erhielten insgesamt 18 Patienten Paricalcitol-Kapseln und 18 Patienten
erhielten Placebo. Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 13,6 Jahre und 69% waren männlich,
86% kaukasischer Abstammung und 8% asiatischer Abstammung. In der Paricalcitol-
Behandlungsgruppe schlossen 72% und in der Placebo-Gruppe 89% der Patienten die 12-wöchige
verblindete Behandlungsphase ab.
Die Anfangsdosis von Paricalcitol-Kapseln betrug 1 µg dreimal wöchentlich. Alle 2-4 Wochen
wurden die iPTH-, Kalzium- und Phosphat-Spiegel bestimmt, um die Werte im Kidney Disease
Outcomes Quality Initiatives (KDOQI)-Zielbereich für Patienten mit CKD der Stufe 3 und 4 zu
halten. Ab Behandlungswoche 4 konnten die Dosen abhängig von den Sicherheitsdaten und den
biochemischen Blutwerten alle 4 Wochen in 1 µg-Schritten erhöht werden. Bedarfsentsprechend
konnte die Dosis jederzeit um 1 µg verringert werden bzw. das Präparat abgesetzt werden, wenn der
Patient die Dosis von 1 µg erhielt. Die maximal erlaubte Dosis betrug 3 µg dreimal wöchentlich.
Im Anschluss an die 12-wöchige verblindete Phase erhielten 13 der zuvor mit Paricalcitol und 16 der
zuvor mit Placebo behandelten Patienten unverblindet Paricalcitol-Kapseln. Während die maximal
erlaubte Dosis 16 µg dreimal wöchentlich betrug, war die höchste verabreichte Dosis 7 µg dreimal
wöchentlich.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil der Patienten der Stufen 3 und 4, bei denen bei
zwei aufeinanderfolgenden Bestimmungen eine Reduktion des iPTH-Spiegels um ≥30% gegenüber
dem Ausgangswert festgestellt wurde. Darüber hinaus wurde untersucht, ob der letzte gemessene
iPTH-Spiegel im KDOQI-Zielbereich lag. Die Ergebnisse sind in Tabelle 8 dargestellt.
Tabelle 8: Veränderung des iPTH gegenüber dem Ausgangswert in der pädiatrischen Studie mit
CKD der Stufe 3 und 4
Phase/Behandlun
Zwei aufeinanderfolgende Reduktionen des
iPTH-Spiegels um ≥30% gegenüber dem
Ausgangswert
Zuletzt gemessener iPTH-Spiegel
im KDOQI-Zielbereich
Verblindete Phase
Placebo
0/18 (0%)
2/18 (11.1%)
Paricalcitol
5/18 (27.8%)*
6/18 (33.3%)**
Unverblindete Phase
Placebo zu
Paricalcitol
7/16 (43.8%)
6/16 (37.5%)
Paricalcitol zu
Paricalcitol
5/13 (38.5%)
2/13 (15.4%)
* p <0.05 gegenüber Placebo
** p = 0.128 gegenüber Placebo
Insgesamt wiesen 16/34 (47,1%) der mit Paricalcitol behandelten Patienten bei 2
aufeinanderfolgenden Bestimmungen eine Reduktion des iPTH-Spiegels um mindestens 30%
gegenüber dem Ausgangswert auf, und bei 10/34 (29,4%) der Patienten lag der letzte gemessene
iPTH-Spiegel innerhalb des KDOQI-Zielbereichs.
In der verblindeten Phase war die zwischen den Behandlungsgruppen zu verzeichnende Differenz
bezüglich der mittleren Änderung des iPTH-Spiegels gegenüber dem Ausgangswert bei jedem
Termin nach dem Baseline-Termin statistisch signifikant (p <0,05). Ebenso war die zwischen den
Behandlungsgruppen zu verzeichnende Differenz bezüglich der mittleren prozentualen Änderung
gegenüber dem Ausgangswert bei jedem Termin nach dem Baseline-Termin statistisch signifikant (p
<0,05). In keiner der anderen sekundären Wirksamkeitsanalysen wurde eine statistisch signifikante
Differenz zwischen den Gruppen beobachtet.
CKD Stufe 5
Zulassungsstudie bei Erwachsenen
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zemplar Kapseln wurde an 88 Patienten mit CKD der Stufe 5 in
einer klinischen doppelblinden, placebokontrollierten Multizenter-Studie mit einer Dauer von 12
Wochen untersucht.
Es konnten keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen der mit Paricalcitol behandelten
Patientengruppe und der Placebo-Gruppe ausgemacht werden, weder in Bezug auf die Inzidenz von
Hyperkalzämie (Zemplar Kapseln 1/61 (2%) gegen Placebo 0/26 (0%), p=0,999), noch in Bezug auf
die Inzidenz der Erhöhung des Kalzium × Phosphor-Produktes (Zemplar Kapseln 6/61 (10%) gegen
Placebo 1/26 (4%), p=0,669).
Studie bei Kindern und Jugendlichen
Die Sicherheit von Paricalcitol-Kapseln wurde in einer 12-wöchigen multizentrischen,
unverblindeten, einarmigen Studie untersucht, an der Kinder und Jugendliche im Alter von 10 bis 16
Jahren mit CKD der Stufe 5 teilnahmen, die eine Peritonealdialyse oder Hämodialyse erhielten.
Insgesamt erhielten 13 Kinder und Jugendliche Paricalcitol-Kapseln. Das Durchschnittsalter der
Patienten betrug 14,5 Jahre und 62% waren weiblich, 62% kaukasischer Abstammung und 15%
afroamerikanischer Abstammung. Insgesamt 85% der Patienten schlossen die 12-wöchige Studie ab.
Die empfohlene Paricalcitol-Anfangsdosis war vom iPTH-Ausgangsspiegel abhängig und wurde mit
Hilfe der Formel (pg/ml)/120 berechnet, wobei jeweils auf die nächste ganze Zahl abgerundet wurde.
Alle 2-4 Wochen wurden die iPTH-, Kalzium- und Phosphat-Spiegel bestimmt, um die Werte im
KDOQI-Zielbereich für Patienten mit CKD der Stufe 5 zu halten. Ab Behandlungswoche 4 konnten
die Dosen alle 4 Wochen in 1 µg-Schritten erhöht werden. Aus irgendeinem Grund erforderliche
Dosisreduktionen hatten in 2-µg-Schritten zu erfolgen. Während die maximal erlaubte Dosis 16 µg
dreimal wöchentlich betrug, war die höchste verabreichte Dosis 13 µg dreimal wöchentlich.
Zwar wurde die Wirksamkeit nicht systematisch untersucht, jedoch wurde bei 8/13 Patienten
(61,5%) bei zwei aufeinanderfolgenden Bestimmungen eine Reduktion des iPTH-Spiegels um
mindestens 30% gegenüber dem Ausgangswert festgestellt (95%-KI: 31,6; 86,1). Bei 5/13 Patienten
(38,5%) wurde bei 2 aufeinanderfolgenden Bestimmungen ein iPTH-Wert gemessen, der im
KDOQI-Zielbereich lag (95%-KI: 13,9; 68,4).
Bei 2/13 Patienten (15%) wurde eine Hyperkalzämie beobachtet, die definiert war als Kalzium-
Spiegel >10,2 mg/dl (2,55 mmol/l) bei mindestens 2 aufeinanderfolgenden Bestimmungen (95%-KI:
1,9%–45,4%).
Pharmakokinetik
Absorption
Paricalcitol wird gut resorbiert. Nach oraler Administration von 0,24 μg Paricalcitol/kg an gesunde
erwachsene Probanden beträgt die mittlere absolute Bioverfügbarkeit ungefähr 72%, die maximale
Plasmakonzentration (Cmax), Zeit bis Cmax (tmax) und der AUC-Zeit-Verlauf (AUC0-∞) betragen
0,630 ng/ml (1,512 pmol/ml), 3 Stunden, beziehungsweise 5,25 ng × h/ml (12,60 pmol × h/ml).
Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Paricalcitol bei haemodialysierten und peritoneal-
dialysierten Patienten ist 79%, beziehungsweise 86%, mit einer oberen Grenze des 95%-
Konfidenzintervalls von 93%, beziehungsweise von 112%. Eine Studie über den Einfluss von
Nahrung an gesunden Probanden zeigte, dass Cmax und die AUC0-∞ unverändert waren, wenn
Paricalcitol zusammen mit einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt verabreicht wurde, im Vergleich zu
einer Verabreichung an nüchterne Probanden. Daher können Zemplar Kapseln unabhängig von der
Nahrungseinnahme verabreicht werden.
Die Cmax und AUC0-∞ von Paricalcitol stiegen proportional über den Dosierungsbereich von 0,06
bis 0,48 μg/kg bei gesunden Probanden. Nach mehrfacher Verabreichung an gesunde Probanden,
entweder täglich oder dreimal wöchentlich, wurde die Steady-State-Konzentration innerhalb von
sieben Tagen erreicht und blieb über den Zeitverlauf konstant.
Distribution
Paricalcitol weist eine starke, im Dosierungsbereich nicht sättigbare Plasmaproteinbindung auf
(>99%). Das Steady State Verteilungsvolumen in gesunden erwachsenen Probanden beträgt nach
Gabe von 0,24 µg/kg ungefähr 34 l. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, welche
Hämodialyse und peritoneale Dialyse benötigen, beträgt das mittlere Verteilungsvolumen ungefähr
31 bis 35 l, folgend auf eine intravenöse Dosis von 0,24 µg/kg Paricalcitol.
Metabolismus und Exkretion
Nach oraler Administration einer Dosis von 0,48 μg/kg 3H-Paricalcitol erfährt die Ausgangssubstanz
eine extensive Metabolisierung, wobei nur 2% der verabreichten Dosis unverändert in den Faeces
ausgeschieden werden und keine Ausgangssubstanz im Urin wiedergefunden wird. Ungefähr 70%
der Radioaktivität werden via Faeces ausgeschieden und 18% werden im Urin wiedergefunden. Der
Hauptanteil der systemischen Exposition geht auf die Ausgangssubstanz zurück. Zwei im Vergleich
zu Paricalcitol unbedeutendere Metabolite konnten im humanen Plasma nachgewiesen werden. Bei
einem der Metaboliten handelt es sich um 24(R)-Hydroxyparicalcitol, wobei der andere Metabolit
nicht identifiziert werden konnte. 24(R)-Hydroxyparicalcitol zeigt weniger starke pharmakologische
Aktivität in Bezug auf die Suppression von PTH in einem in vivo Rattenmodell als Paricalcitol.
In vitro Daten deuten darauf hin, dass Paricalcitol durch verschiedene hepatische und nicht-
hepatische Enzyme, einschliesslich mitochondrialem CYP24 sowie CYP3A4 und UGT1A4
metabolisiert wird. Die ermittelten Metabolite schliessen die Produkte der 24-R-Hydroxilierung,
24,26- und 24,28-Dihydroxilierung sowie eine direkte Glucuronidierung ein.
Elimination
Bei gesunden erwachsenen Probanden beträgt die Eliminationshalbwertszeit von Paricalcitol 5 bis 7
Stunden über den Dosisbereich von 0,06 bis 0,48 μg/kg. Haemodialytische Verfahren haben keinen
wesentlichen Einfluss auf die Elimination von Paricalcitol.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Altersgruppen
Es liegen bislang keine pharmakokinetischen Daten für ältere Patienten über 65 Jahre vor.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik einer 3 µg Einzeldosis von Paricalcitol wurde bei Kindern und Jugendlichen im
Alter von 10 bis 16 Jahren mit CKD der Stufe 3 (n=6) und 4 (n=6) untersucht. Bei Kindern und
Jugendlichen mit CKD der Stufe 3 betrug die Cmax 0,12 ± 0,06 ng/ml und die AUC0-∞ 2,63 ± 0,76
ngh/ml. Bei Kindern und Jugendlichen mit CKD der Stufe 4 betrug die Cmax 0,14 ± 0,05 ng/ml und
die AUC0-∞ 3,12 ± 0,91 ngh/ml. Die t½ von Paricalcitol lag bei Kindern und Jugendlichen mit
CKD der Stufe 3 bei 13,3 ± 4,3 Stunden und bei jenem mit CKD der Stufe 4 bei 15,2 ± 4,4 Stunden.
Die Werte für Cmax, AUC und t½ von Paricalcitol fielen bei Kindern und Jugendlichen im Alter von
10 bis 16 Jahren mit CKD der Stufe 3 und 4 ähnlich aus. Eine populationspharmakokinetische
Analyse zeigt, dass die Pharmakokinetik von Paricalcitol bei Kindern und Jugendlichen mit CKD der
Stufe 5 jener von Kindern und Jugendlichen mit CKD der Stufe 3 und 4 vergleichbar zu sein scheint.
Geschlecht
Im Dosisbereich zwischen 0,06 und 0,48 μg Paricalcitol pro Kilogramm Körpergewicht konnten
keine Unterschiede bei den pharmakokinetischen Parametern von Frauen oder Männern festgestellt
werden.
Leberinsuffizienz
In einer Studie, welche mit der Zemplar Injektionslösung durchgeführt wurde, wurde die
Verfügbarkeit von Paricalcitol in einer Dosierung von 0,24 μg/kg Körpergewicht untersucht bei
Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (n = 5), sowie bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz
(n = 5) und bei gesunden Probanden mit normaler Leberfunktion (n = 10).
Die Fraktion von nicht gebundenem Paricalcitol ist bei Patienten mit leichter bis mässiger
Leberinsuffizienz etwa gleich gross wie bei gesunden Probanden. Daher ist eine Dosisanpassung bei
dieser Patientengruppe nicht angezeigt. Es sind keine diesbezüglichen pharmakokinetischen Daten
für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz vorhanden.
Niereninsuffizienz
Die Pharmakokinetik von Paricalcitol nach einer einmaligen Verabreichung einer oralen Dosis wurde
bei folgenden Patienten-Gruppen untersucht: Patienten mit CKD Stufe 3 oder mässig starker
Einschränkung der Nierenfunktion (n = 15, GFR = 36,9 bis 59,1 ml/min/1,73 m2) und CKD Stufe 4
oder schwerwiegender Einschränkung der Nierenfunktion (n = 14, GFR = 13,1 bis 29,4 ml/min/1,73
m2). In Analogie zum endogen hergestellten 1,25 Dihydroxy-Vitamin-D3 werden die
pharmakokinetischen Parameter von Paricalcitol, nach oraler Verabreichung, signifikant durch die
Niereninsuffizienz beeinflusst. Dies ist in Tabelle 9 dargestellt. Im Vergleich zu gesunden Probanden
zeigten Patienten mit CKD der Stufen 3 und 4 eine verminderte renale Clearance und gleichzeitig
eine verlängerte Halbwertszeit für Paricalcitol.
Tabelle 9: Vergleich der mittleren ± Standardabweichungen der pharmakokinetischen Parameter bei
Patienten mit unterschiedlichen Schweregraden von Niereninsuffizienz gegenüber gesunden
Probanden
Parameter
Gesunde Probanden CKD Stufe 3 CKD Stufe 4
Dosis (μg/kg)
0,240
0,047
0,036
Cl/F (l/h)
3,6 ± 1,0
1,8 ± 0,5
1,5 ± 0,4
t½(h)
5,9 ± 2,8
16,8 ± 2,6
19,7 ± 7,2
fu* (%)
0,06 ± 0,01
0,06 ± 0,01
0,07 ± 0,02
* Gemessen bei einer Konzentration von 15 nM Paricalcitol.
Nach Verabreichung von Zemplar Kapseln sind die pharmakokinetischen Profile von Paricalcitol für
die Stadien CKD 3 und 4 vergleichbar. Ausser den empfohlenen Dosierungsempfehlungen sind keine
weiteren Dosisanpassungen notwendig (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Präklinische Daten
Auffällige Befunde aus toxikologischen Untersuchungen mit wiederholter Verabreichung des
Arzneistoffes an Nagetiere und Hunde können grundsätzlich der kalzämischen Wirkung von
Paricalcitol zugeschrieben werden. Wirkungen des Arzneistoffes, welche nicht eindeutig mit einer
Hyperkalzämie in Verbindung gebracht werden können, beinhalten eine Abnahme der Anzahl
weisser Blutzellen sowie Thymus-Atrophie bei Hunden und veränderte APTT-Werte (erhöht beim
Hund, erniedrigt bei der Ratte). Änderungen der Anzahl weisser Blutkörperchen wurden in
klinischen Studien am Menschen nicht beobachet.
Paricalcitol beinhaltet kein genotoxisches Potential. Dies geht aus einer Reihe von in vitro und in
vivo Genotoxizitäts-Untersuchungen hervor.
In Karzinogenitätsuntersuchungen an Nagetieren zeigten sich keine Anzeichen für Risiken
irgendeiner Art in Bezug auf die Anwendung am Menschen.
Es konnte kein Einfluss von Paricalcitol auf die Fertilität von Ratten festgestellt werden. Es gab auch
keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung bei Ratten oder Kaninchen. Es zeigte sich, dass
Paricalcitol die Lebensfähigkeit der Foeten beeinträchtigte und auch eine signifikante Zunahme der
peri- und post-natalen Mortalität bei neugeborenen Ratten bewirkte, wenn die Substanz in
maternotoxischen Dosen verabreicht wurde.
Sonstige Hinweise
Beeinflussung diagnostischer Methoden
Ein Einfluss von Zemplar auf diagnostische Methoden ist nicht bekannt.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
In der Originalverpackung und für Kinder unerreichbar aufbewahren.
Nicht über 30 °C lagern.
Zulassungsnummer
57989 (Swissmedic).
Packungen
Zemplar Kapseln mit 1 μg Paricalcitol pro Kapsel sind erhältlich in Packungen zu 28 Kapseln (B).
Zemplar Kapseln mit 2 μg Paricalcitol pro Kapsel sind erhältlich in Packungen zu 28 Kapseln (B).
Zulassungsinhaberin
AbbVie AG, 6341 Baar.
Stand der Information
Januar 2018.