Zemplar 1 µg Kapseln

Швајцарска - Немачки - Swissmedic (Swiss Agency for Therapeutic Products)

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Активни састојак:
paricalcitolum
Доступно од:
AbbVie AG
АТЦ код:
H05BX02
INN (Међународно име):
paricalcitolum
Фармацеутски облик:
Kapseln
Састав:
paricalcitolum 1 mg, antiox.: E 321, excipiens für die Kapsel.
Класа:
B
Терапеутска група:
Synthetika
Терапеутска област:
Behandlung des sekundären Hyperparathyreoidismus CKD 3, 4 und 5 Stadium
Број ауторизације:
57989
Датум одобрења:
2008-03-12

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Информативни летак Информативни летак - Француски

23-10-2018

Карактеристике производа Карактеристике производа - Француски

23-10-2018

Информативни летак Информативни летак - Италијански

19-10-2018

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Patienteninformation

Zemplar® Kapseln

AbbVie AG

Was sind Zemplar Kapseln und wann werden sie angewendet?

Zemplar Kapseln enthalten Paricalcitol, eine synthetische Form von aktiviertem Vitamin D. Zemplar

ist zur Behandlung von sekundärem Hyperparathyreoidismus gedacht. Die Nebenschilddrüse

produziert Parathormon. Dieses Hormon hilft, die Kalziumwerte im Blut aufrechtzuerhalten, durch

Kontrolle des Knochenauf- und –abbaus, der Aufnahme von Kalzium durch den Darm und die

Ausscheidung von Kalzium in den Harn. Bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung kommt es

aus verschiedenen Gründen zu einer übersteigerten Produktion von Parathormon und den klinischen

Folgen der hohen Parathormonwerte. Dieses Krankheitsbild wird sekundärer

Hyperparathyreoidismus genannt. Sekundärer Hyperparathyreoidismus kann zur Entwicklung einer

Knochenerkrankung (renale Osteodystrophie) führen. Patienten mit sekundärem

Hyperparathyreoidismus haben ein erhöhtes Risiko Knochenbrüche, Knochenschmerzen oder

Muskelschmerzen zu erleiden.

Hohe Kalzium- und Phosphatwerte sind auch verantwortlich für die Entwicklung anderer

Erkrankungen, welche Probleme, z.B. mit dem Herzen und der Blutgefässe, einschliessen. Zemplar

hemmt die Parathormonfreisetzung aus der Nebenschilddrüse. Zemplar wird eingesetzt, um

sekundären Hyperparathyreoidismus bei Dialysepatienten mit chronischer Nierenerkrankung zu

behandeln, einschliesslich der Kontrolle der Parathormonwerte, des Kalzium-Phosphat-Produktes,

des Phosphats und Kalziums im Blut.

Auf Verschreibung des Arztes oder der Ärztin.

Was sollte dazu beachtet werden?

Die Wirkung von Zemplar Kapseln ist sehr eng mit der Ernährung, insbesondere mit ihrem Gehalt an

Kalzium und Phosphat verknüpft. Sie müssen deshalb eine vom Arzt oder von der Ärztin

vorgeschriebene Diät gewissenhaft einhalten und Sie dürfen nur vom Arzt oder von der Ärztin

empfohlene Kalziumpräparate einnehmen.

Wann dürfen Zemplar Kapseln nicht eingenommen werden?

Zemplar Kapseln dürfen nicht eingenommen werden:

Wenn Sie eine bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Paricalcitol oder einen der weiteren

Inhaltsstoffe in Zemplar Kapseln haben.

Bei hohem Kalzium- oder Vitamin D-Blutspiegel.

Wann ist bei der Einnahme von Zemplar Kapseln Vorsicht geboten?

Es ist wichtig, dass Sie die Einnahme von Phosphor (durch die Nahrung) beschränken.

Möglicherweise ist eine Einnahme von Phosphatbindern notwendig, um den Phosphor-Blutspiegel

innerhalb bestimmter Grenzen zu halten. Wenn Sie Phosphatbinder auf Kalziumbasis einnehmen,

muss Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin eventuell die Dosierung anpassen. Um den Verlauf der Behandlung

zu kontrollieren, wird Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin Bluttests durchführen.

Längere Verabreichung von Zemplar Kapseln in hohen Dosen kann erhöhte Kalzium- und Phosphor-

Konzentrationen im Blut verursachen. Ob die Kalzium- und Phosphor-Konzentrationen in Ihrem

Blut erhöht sind, kann durch Labor-Tests überprüft werden.

Gleichzeitige Verabreichung von hohen Dosen von kalzium- oder thiazidhaltigen Arzneimitteln

(Blutdrucksenker) mit Zemplar Kapseln können das Risiko einer Hyperkalzämie (erhöhte

Kalziumkonzentrationen im Blut) erhöhen, was sich durch Übelkeit, Erbrechen, Schwächegefühl und

Kopfschmerzen äussern kann. Falls Sie solche Beschwerden feststellen, sollten Sie umgehend Ihren

Arzt bzw. Ihre Ärztin aufsuchen.

Magnesiumhaltige Arzneimittel (v.a. Antazida) sollten nicht gleichzeitig mit Zemplar Kapseln

eingenommen werden, da eine Hypermagnesiämie (erhöhte Magnesiumkonzentrationen im Blut)

auftreten kann.

Aluminiumhaltige Arzneimittel (v.a. Antazida, Phosphatbinder) sollten nicht dauernd mit Zemplar

Kapseln eingenommen werden, da erhöhte Aluminiumwerte im Blut auftreten können.

Zemplar kann mit verschiedenen Arzneimitteln (z.B. gewisse Mittel gegen Pilz- oder

Herzerkrankungen sowie Mittel, welche die Absorption von fettlöslichen Vitaminen im Darm

beeinflussen) Wechselwirkungen verursachen. Dadurch kann die Wirkung von Zemplar oder der

anderen Arzneimittel verstärkt oder abgeschwächt werden. Teilen Sie deshalb Ihrem Arzt bzw. Ihrer

Ärztin mit, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie an anderen

Krankheiten leiden, Allergien haben oder andere Arzneimittel (auch selbstgekaufte!) einnehmen oder

äusserlich anwenden.

Dürfen Zemplar Kapseln während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen werden?

Wenn Sie schwanger sind oder es werden möchten, dürfen Sie Zemplar Kapseln ausschliesslich nach

Rücksprache mit Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin einnehmen.

Da nicht bekannt ist, ob Paricalcitol, der Wirkstoff von Zemplar Kapseln, in die Muttermilch

übertreten kann, wenden Sie sich an Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, falls bzw. bevor Sie mit Stillen

beginnen.

Wie verwenden Sie Zemplar Kapseln?

Nehmen Sie Zemplar Kapseln genau nach Anweisung des Arztes bzw. der Ärztin ein. Wenden Sie

sich an Ihren Arzt, bzw. Ihre Ärztin, oder an Ihren Apotheker bzw. Ihre Apothekerin, wenn

Unsicherheiten betreffend der Einnahme von Zemplar Kapseln bestehen.

Die richtige Dosierung der Zemplar Kapseln muss für jeden Patienten individuell bestimmt werden.

Der Arzt, bzw. die Ärztin wird anhand der Laboruntersuchungen die richtige Dosierung festlegen. In

der Anfangsphase der Therapie kann die Dosis und die Häufigkeit der Verabreichung öfters geändert

werden, je nachdem, wie Sie auf die Therapie ansprechen.

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird sie entweder anweisen, Zemplar Kapseln jeden Tag einzunehmen,

oder nur jeden zweiten Tag (d.h. 3 Mal pro Woche).

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 16 Jahren und älter mit chronischer

Nierenkrankheit der Stufe 3, 4 oder 5 beträgt die Anfangsdosis üblicherweise eine Kapsel jeden

zweiten Tag (bis zu dreimal wöchentlich). Der Arzt/die Ärztin Ihres Kindes wird auf Grundlage von

Laborwerten Ihres Kindes entscheiden, welche Dosis für Ihr Kind richtig ist. Es ist wahrscheinlich,

dass die Dosis nach Beginn der Behandlung mit Zemplar angepasst werden muss, je nachdem wie

Ihr Kind auf die Behandlung anspricht. Der Arzt/die Ärztin Ihres Kindes wird die für Ihr Kind

geeignete Dosis von Zemplar bestimmen. Es liegen keine Informationen zur Anwendung von

Zemplar Kapseln bei Kindern unter 10 Jahren vor.

Zemplar Kapseln sollen unzerkaut mit etwas Wasser eingenommen werden. Die Einnahme kann

nüchtern oder zusammen mit einer Mahlzeit erfolgen.

Falls Sie Zemplar Kapseln versehentlich häufiger oder in einer grossen Menge eingenommen haben

als die vorgeschriebene Dosierung, wenden Sie sich unverzüglich an Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin.

Falls Sie die Einnahme der Zemplar Kapseln zu einem bestimmten Zeitpunkt vergessen haben,

nehmen Sie die vergessene Dosis sobald Sie es merken nachträglich ein. Falls es aber schon fast

wieder Zeit wäre, die nächste Dosis einzunehmen, lassen Sie die vergessene(n) Kapsel(n) aus und

fahren Sie mit der Einnahme der Zemplar Kapseln so weiter, wie es Ihnen der Arzt bzw. die Ärztin

vorgeschrieben hat. Nehmen Sie auf keinen Fall eine doppelte Dosis der Kapseln ein, um die

vergessene Einzel-Dosis wettzumachen.

Es ist wichtig, dass Sie die Zemplar Kapseln regelmässig einnehmen, genau so, wie Ihr Arzt, bzw.

Ihre Ärztin es Ihnen vorgeschrieben hat. Brechen Sie die Einnahme nur dann ab, wenn Ihr Arzt bzw.

Ihre Ärztin Sie entsprechend angewiesen hat. Ebenso ist es wichtig, dass Sie die

Kontrolluntersuchungen bei Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin regelmässig einhalten, damit die Therapie

individuell auf Ihren Organismus angepasst werden kann.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel

wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. Ihrer Ärztin

oder Apothekerin.

Welche Nebenwirkungen können Zemplar Kapseln haben?

Falls folgende Nebenwirkungen bei der Einnahme von Zemplar Kapseln auftreten, benachrichtigen

Sie bitte sofort Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin:

Überempfindlichkeitsreaktionen (gelegentlich, kann bis 1 von 100 Behandelten betreffen): z.B.

Schwellungen im Gesicht, an den Händen oder Füssen, Schluckbeschwerden oder Atembeschwerden

Zudem können die folgenden Nebenwirkungen bei der Einnahme von Zemplar Kapseln auftreten:

Häufig (kann bis 10 von 100 Behandelten betreffen):

Schwindel

Erhöhte Kalzium-Werte im Blut (kann sich in Symptomen wie Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung

oder Verwirrung äussern)

Bei Kindern und Jugendlichen: Erhöhte Kalzium-Werte im Blut, erhöhte Phosphat-Werte im Blut,

Kopfschmerzen, Übelkeit

Gelegentlich (kann bis 1 von 100 Behandelten betreffen):

Erhöhte Phosphat-Werte im Blut (vermutlich bemerken Sie keine Symptome, die Wahrscheinlichkeit

von Knochenbrüchen kann aber erhöht sein)

Hautausschlag, Nesselfieber, Juckreiz, Akne,

Benommenheit,

Verstopfung, Durchfall, Übelkeit

Mundtrockenheit,

Appetitlosigkeit,

Magenverstimmung,

Sodbrennen (Gastroösophagealer Reflux),

Krämpfe in den Beinen,

Brustschmerzen,

Kopfschmerzen,

Veränderungen im Geschmacksempfinden.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die hier nicht beschrieben sind, sollten Sie Ihren Arzt oder

Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin informieren.

Was ist ferner zu beachten?

Zemplar Kapseln in der Originalverpackung und ausserhalb der Reichweite von Kindern

aufbewahren. Nicht über 30 °C lagern.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese

Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Was ist in Zemplar Kapseln enthalten?

Zemplar Kapseln enthalten den Wirkstoff Paricalcitol sowie den Hilfsstoff Butylhydroxytoluol (E

321) als Antioxidans und weitere Hilfsstoffe zur Kapselherstellung.

Folgende Stärken sind erhältlich:

1 μg Paricalcitol pro Kapsel (graue Weichgelatinekapsel, Kapselaufdruck: «ZA»);

2 μg Paricalcitol pro Kapsel (orange-braune Weichgelatinekapsel, Kapselaufdruck: «ZF»).

Zulassungsnummer

57989 (Swissmedic).

Wo erhalten Sie Zemplar Kapseln? Welche Packungen sind erhältlich?

Zemplar Kapseln erhalten Sie in Apotheken nur gegen ärztliche Verschreibung.

Es sind folgende Packungen erhältlich:

Zemplar Kapseln mit 1 μg Paricalcitol pro Kapsel sind erhältlich in Packungen zu 28 Kapseln.

Zemplar Kapseln mit 2 μg Paricalcitol pro Kapsel sind erhältlich in Packungen zu 28 Kapseln.

Zulassungsinhaberin

AbbVie AG, 6341 Baar.

Diese Packungsbeilage wurde im Januar 2018 letztmals durch die Arzneimittelbehörde (Swissmedic)

geprüft.

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Fachinformation

Zemplar® Kapseln

AbbVie AG

Zusammensetzung

Wirkstoff: Paricalcitol.

Hilfsstoffe: Antiox: Butylhydroxytoluol (E321), Excipiens pro capsula.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Weichgelatinekapseln zu oralen Anwendung:

1 μg Paricalcitol pro Kapsel (graue Weichgelatinekapsel, Kapselaufdruck: «ZA»);

2 μg Paricalcitol pro Kapsel (orange-braune Weichgelatinekapsel, Kapselaufdruck: «ZF»).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung des sekundären Hyperparathyreoidismus bei Patienten mit chronischer

Niereninsuffizienz in der Prädialysephase (chronic kidney disease (CKD) Stufen 3 und 4) sowie

Behandlung des sekundären Hyperparathyreoidismus bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz

(CKD Stufe 5) und chronischer Hämodialyse oder Peritonealdialyse.

Dosierung/Anwendung

Erwachsene

Chronische Niereninsuffizienz (CKD Stufen 3 & 4)

Zemplar Kapseln werden einmal pro Tag entweder täglich oder drei Mal die Woche, d.h. jeden 2.

Tag eingenommen.

Zemplar Kapseln können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Anfangsdosierung

Die Initialdosis von Zemplar Kapseln basiert auf den Basis-Serumspiegeln des intakten

Parathyroidhormons (iPTH) in metrischen Einheiten (pg/ml). Falls der iPTH Spiegel in SI Einheiten

angegeben wird oder eine Umrechnung von metrischen Einheiten in SI Einheiten gewünscht wurde,

kann der folgende Konversionsfaktor verwendet werden:

iPTH (pg/ml) = iPTH (pmol/l) / 0,11

Tabelle 1: Zemplar Kapseln Anfangsdosierung

Basis iPTH Spiegel

tägliche Einnahme 3× wöchentliche Einnahme*

≤500 pg/ml

1 μg

2 μg

>500 pg/ml

2 μg

4 μg

* Verabreichung maximal jeden 2. Tag

Dosistitration

Die Dosierung von Zemplar Kapseln soll individuell dem Serum- bzw. Plasmaspiegel des

Parathyroidhormons angepasst werden. Die Serumspiegel von Kalzium und Phosphor müssen

engmaschig überwacht werden.

Tabelle 2 enthält Erläuterungen für das Vorgehen bei einer Dosistitration:

Tabelle 2: Zemplar Kapseln, Empfehlungen zur Dosistitration

iPTH Spiegel in Relation zum

Basiswert

Dosierung Zemplar

Kapseln

Dosisanpassung in Intervallen von 2 bis 4

Wochen

tägliche

Einnahme

3× wöchentliche

Einnahme*

Keine Änderung oder Erhöhung

Dosis erhöhen

1 μg

2 μg

Senkung um <30%

Senkung um ≥30% bis ≤60%

Dosis beibehalten

Senkung um >60%

Dosis senken**

1 μg

2 μg

iPTH <60 pg/ml

* Verabreichung maximal jeden 2. Tag

** Falls der Patient bereits die tiefste Dosis einnimmt (täglich bzw. 3× wöchentlich) und eine

Dosisreduktion erforderlich ist, kann das Dosisintervall verlängert werden, oder die Behandlung

muss unterbrochen werden.

Während der Anfangsphase der Therapie mit Zemplar Kapseln bzw. während Dosistitrations-Phasen

und bei gleichzeitiger Verabreichung von starken CYP 3A Inhibitoren muss der Kalzium-

Serumspiegel engmaschig kontrolliert werden. Bei Auftreten einer klinisch signifikanten

Hyperkalzämie oder bei Auftreten von anhaltend erhöhtem Kalzium × Phosphor Produkt (Ca × P)

welches über 55 mg2/dl2 (über 4,4 mmol2/l2) liegt, muss die Dosierung von Phosphatbindern auf

Kalziumbasis reduziert bzw. dessen Verabreichung unterbrochen werden. Alternativ kann auch die

Dosis der Zemplar Kapseln reduziert oder die Verabreichung vorübergehend abgesetzt werden. Eine

Umstellung auf nicht Ca-haltige Phosphatbinder kann erwogen werden. Wurde die Verabreichung

von Zemplar Kapseln unterbrochen, muss die Therapie mit einer niedrigeren Dosierung wieder

begonnen werden, sobald der Kalziumspiegel im Serum sowie das Kalzium × Phosphor Produkt

wieder im normalen Bereich liegen.

Terminale Niereninsuffizienz (CKD Stufe 5)

Zemplar Kapseln werden entweder jeden Tag oder 3× wöchentlich, d.h. jeden 2. Tag eingenommen.

Zemplar Kapseln können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Anfangsdosierung

Die Initialdosis von Zemplar Kapseln basiert auf den Basis- Serumspiegeln des intakten

Parathyroidhormons (iPTH) (pg/ml)/60 [(pmol/l)/7]. Falls der iPTH Spiegel in SI Einheiten

angegeben wird oder eine Umrechnung von metrischen Einheiten in SI Einheiten gewünscht wurde,

kann der folgende Konversionsfaktor verwendet werden:

iPTH (pg/ml) = iPTH (pmol/l)/0,11.

Dosistitration

Die Dosierung von Zemplar Kapseln soll individuell auf die Serumspiegel des Parathyroidhormons

sowie auf die Serumspiegel von Kalzium und Phosphor angepasst werden. Die empfohlene

Dosistitration mit den Zemplar Kapseln stützt sich auf die folgende Formel:

Zu Beginn der Therapie, während der Dosisanpassungs-Phasen und bei gleichzeitiger Verabreichung

von starken Cytochrom P450 3A Inhibitoren sollten die Serumspiegel von Kalzium und Phosphor

engmaschig überwacht werden. Falls festgestellt wird, dass die Kalziumspiegel über die Norm

ansteigen oder das Produkt aus Serum Kalzium × Phosphor (Ca × P) erhöht ist, muss bei Patienten,

welche Phosphatbinder auf Kalziumbasis einnehmen, die Dosis des Phosphatbinders reduziert, oder

die Verabreichung unterbrochen werden. Allenfalls kann der Patient auch auf einen Phosphatbinder

nicht auf Kalziumbasis umgestellt werden. Wenn das Serum-Kalzium (über 11 mg/dl [>2,8 mmol/l]),

der Phosphorspiegel oder das Ca × P Produkt (>70 mg2/dl2 [5,6 mmol2/l2]) erhöht sind, muss die

Dosierung von Zemplar Kapseln um 2 bis 4 Mikrogramm unter die mittels aktuellem iPTH-Spiegel

berechnete Dosierung (iPTH/60 (pg/ml) bzw. [iPTH/7 (pmol/l)]) gesenkt werden. Falls noch weitere

Dosisanpassungen notwendig sind, muss die Dosierung der Paricalcitol Kapseln weiter verringert

oder die Verabreichung gestoppt werden, bis die betreffenden Parameter wieder im angestrebten

Normalbereich liegen.

Wenn der iPTH-Spiegel sich dem angestrebten Normbereich nähert, können kleine und individuelle

Dosisanpassungen notwendig sein, um den iPTH-Spiegel zu stabilisieren. Falls die Serumspiegel des

iPTH sowie von Kalzium und Phosphor weniger als 1 mal pro Woche kontrolliert werden, ist unter

Umständen eine kleinere Initialdosierung und Dosistitration angezeigt.

In klinischen Studien betrug die mittlere Paricalcitol-Dosis in der ersten Woche 3× 11,2 μg. Die

mittlere Dosierung in der Folgewoche betrug 6,3 μg pro Dosis. Die maximal verabreichte und

tolerierte Dosis betrug 32 μg.

Leberinsuffizienz

Bei der Behandlung von Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz ist keine

Dosisanpassung erforderlich.

Geriatrische Patienten

Es konnten keine generellen Unterschiede hinsichtlich der Sicherheit oder der Wirksamkeit einer

Therapie mit Zemplar Kapseln bei geriatrischen Patienten festgestellt werden. Es kann allerdings

nicht ausgeschlossen werden, dass ältere Individuen empfindlicher auf das Arzneimittel reagieren.

Kinder

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Zemplar Kapseln bei Kindern, die jünger als 10 Jahre sind,

wurde nicht untersucht.

CKD Stufen 3 und 4 (Alter 10 bis 16 Jahre und älter)

Anfangsdosierung

Die empfohlene Anfangsdosierung von Paricalcitol-Kapseln ist 1 µg dreimal wöchentlich, nicht

häufiger als jeden zweiten Tag.

Dosistitration

Nachfolgende Dosierungen soll individuell dem iPTH-Spiegel und den Kalzium- und Phosphat-

Serumspiegeln angepasst werden, und zwar so, dass der iPTH Spiegel auf einen Wert im Bereich von

35 bis 70 pg/ml (Stufe 3) bzw. 70 bis 110 pg/ml (Stufe 4) eingestellt wird.

Die Paricalcitol-Dosis kann jeweils alle 4 Wochen in 1 µg-Schritten erhöht werden, wobei die 3-mal

wöchentliche Gabe beibehalten werden sollte. Die Dosis kann jederzeit um 1 µg verringert werden

und bei Patienten, die die 1 µg Dosis erhalten, kann das Präparat jederzeit gestoppt werden. Die in

der klinischen Studie verabreichte Höchstdosis betrug 7 µg pro Gabe.

CKD Stufe 5 (Alter 10 bis 16 Jahre und älter)

Anfangsdosierung

Die empfohlene Anfangsdosierung von Paricalcitol-Kapseln in Mikrogramm ist von iPTH-

Ausgangsspiegel abhängig und wird mit der Formel (pg/mL)/120 berechnet, wobei jeweils auf die

nächste ganze Zahl abgerundet wird. Die Verabreichung erfolgt dreimal wöchentlich, nicht häufiger

als jeden zweiten Tag.

Dosistitration

Nachfolgende Dosierungen soll individuell dem iPTH-Spiegel und den Kalzium- und Phosphat-

Serumspiegeln angepasst werden, und zwar so, dass der iPTH Spiegel auf einen Wert im Bereich von

150 bis 300 pg/ml eingestellt wird.

Die Paricalcitol-Dosis kann jeweils alle 4 Wochen in 1 µg-Schritten erhöht werden, wobei die 3-mal

wöchentliche Gabe beibehalten werden sollte. Sie kann jederzeit bedarfsgerecht in 2 µg-Schritten

verringert werden oder gestoppt werden. Die in der klinischen Studie verabreichte Höchstdosis

betrug 13 µg pro Gabe.

Kontraindikationen

Zemplar darf Patienten mit einer Hyperkalzämie oder Anzeichen von Vitamin D-Toxizität nicht

verabreicht werden.

Als Kontraindikation gilt auch die Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der

Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Akute Überdosierung von Paricalcitol kann eine Hyperkalzämie verursachen und erfordert eine

notfallmässige Betreuung.

Übermässige Suppression des Parathyroidhormons kann eine Hyperkalzämie, Hyperkalziurie oder

Hyperphosphatämie bewirken und zu einer low-turnover-Osteopathie führen. Akute Hyperkalzämien

können kardiale Rhytmusstörungen und Krampfanfälle begünstigen. Chronische Hyperkalzämie

kann eine generalisierte Kalkablagerung in Gefässen und im Bindegewebe zur Folge haben. Eine

Überwachung des Patienten und individuelle Dosisanpassung sind wichtig.

Wird bei einem Patienten, welcher Phosphatbinder auf Kalziumbasis erhält, eine klinisch relevante

Hyperkalzämie festgestellt, sollte die Dosis des Phosphatbinders reduziert, oder die Verabreichung

unterbrochen werden.

Bei noch nicht dialysierten Patienten können Paricalcitol wie auch andere Vitamin D-Rezeptor-

Aktivatoren das Serumkreatinin erhöhen. Dadurch wird die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate

(eGFR) erniedrigt ohne die absolute GFR zu verändern.

Es liegen keine Langzeitstudien vor, die den Einfluss von Paricalcitol auf den Verlauf der

Niereninsuffizienz untersucht haben. Etwa fehlen kontrollierte Langzeitstudien mit harten klinischen

Endpunkten, wie Mortalität, Osteodystrophia fibrosa generalisata.

Interaktionen

Es wird nicht erwartet, dass Paricalcitol die Clearance von Substanzen hemmt, die über CYP1A2,

CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A metabolisiert werden oder

die Clearance von Substanzen erhöht, die über CYP2B6, CYP2C9 oder CYP3A metabolisiert

werden.

Eine Interaktionsstudie mit mehrfachen Dosen von Ketokonazol und Paricalcitol Kapseln zeigte,

dass Ketokonazol die AUC0-∞ von Paricalcitol ungefähr verdoppelte. Weil Paricalcitol teilweise

über CYP3A metabolisiert wird und Ketokonazol bekanntlich ein starker Hemmer von CYP3A ist,

soll Paricalcitol mit Vorsicht zusammen mit Ketokonazol oder anderen starken CYP3A Hemmer

angewendet werden.

Phosphathaltige Arzneimittel oder mit Vitamin D verwandte Präparate dürfen nicht gleichzeitig mit

Zemplar Kapseln eingenommen werden, da ein erhöhtes Risiko einer Hyperkalzämie- und einer Ca ×

P Produkt-Erhöhung besteht.

Die Digitalis-Toxizität wird durch Hyperkalzämie jeglichen Ursprungs verstärkt, so dass Vorsicht

angezeigt ist, wenn Digitalis-Präparate gleichzeitig mit Zemplar Kapseln verschrieben werden.

Gleichzeitige Verabreichung von hohen Dosen von kalziumhaltigen Arzneimitteln oder Thiazid-

Diuretika mit Zemplar Kapseln können das Risiko einer Hyperkalzämie erhöhen.

Magnesiumhaltige Arzneimittel (v.a. Antazida) sollten nicht gleichzeitig mit Zemplar Kapseln

eingenommen werden, da eine Hypermagnesiämie auftreten kann.

Aluminiumhaltige Arzneimittel (v.a. Antazida, Phosphatbinder) sollten nicht dauernd mit Zemplar

Kapseln eingenommen werden, da erhöhte Aluminiumwerte im Blut und eine aluminiumbedingte

Knochentoxizität auftreten können.

Arzneimittel, die die intestinale Absorption von fettlöslichen Vitaminen beeinflussen, wie z.B.

Cholestyramin, können mit der Absorption von Zemplar Kapseln interferieren.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es liegen keine klinischen Daten mit Anwendung bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben Hinweise auf indirekte Toxizität unter maternotoxischen Dosen

mit Auswirkung auf Schwangerschaft, Embryonalentwicklung, Entwicklung des Föten und/oder die

postnatale Entwicklung. Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Zemplar darf

während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Da keine Daten darüber vorliegen, ob Paricalcitol in die Muttermilch übergeht, darf während der

Behandlung mit Zemplar Kapseln nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Es kann jedoch erwartet werden, dass die

Einnahme von Paricalcitol keinen massgeblichen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen

von Maschinen hat.

Unerwünschte Wirkungen

CKD Stufen 3 & 4

Zulassungsstudien bei Erwachsenen

Die Sicherheit von Zemplar Kapseln wurde an 220 Patienten mit CKD der Stufen 3 und 4 in drei

klinischen doppelblinden, placebokontrollierten Multicenter-Studien über eine Dauer von je 24

Wochen untersucht.

Es konnten keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen der mit Paricalcitol behandelten

Patientengruppe und der Placebo-Gruppe ausgemacht werden, weder in Bezug auf die Inzidenz von

Hyperkalzämie (Zemplar Kapseln 2/106 (2%) gegen Placebo 0/111 (0%), p = 0,237) noch in Bezug

auf die Inzidenz der Erhöhung des Kalzium × Phosphor-Produktes (Zemplar Kapseln 13/106 (12%)

gegen Placebo 7/111 (6%), p = 0,161).

Das im Zusammenhang mit Zemplar am häufigsten beobachtete unerwünschte Ereignis war

Hautausschlag (bei 2% der Patienten).

Alle unerwünschten Wirkungen (klinische und Labor-Befunde), die in möglichem Zusammenhang

mit der Verabreichung von Paricalcitol stehen, sind in Tabelle 3 nach Häufigkeiten geordnet

aufgelistet.

Häufigkeiten: sehr häufig (≥1/10); häufig (<1/10, ≥1/100); gelegentlich (<1/100, ≥1/1000); selten

(<1/1000, ≥1/10'000); sehr selten (<1/10'000, einschliesslich gemeldeter Einzelfälle).

Tabelle 3: Unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien

Organsystem

Häufigkeit

Unerwünschte Wirkung

Erkrankungen des Immunsystems

gelegentlich Überempfindlichkeitsreaktionen

Erkrankungen des Nervensystems

gelegentlich Benommenheit,

Geschmacksstörung

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

häufig

Abdominale Beschwerden

gelegentlich Verstopfung, trockener Mund

Erkrankungen der Haut und des

Unterhautzellgewebes

häufig

Ausschlag

gelegentlich Pruritus, Urtikaria

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

gelegentlich Muskelspasmen

Untersuchungen

gelegentlich Abnormale hepatische Enzymwerte

Studie bei Kindern und Jugendlichen

Die Sicherheit von Paricalcitol-Kapseln wurde in einer multizentrischen klinischen Studie bei

Patienten im Alter von 10 bis 16 Jahren mit CKD-Stufe 3 und 4 untersucht. Während der 12-

wöchigen verblindeten Phase erhielten insgesamt 18 Patienten Paricalcitol-Kapseln und 18 Patienten

erhielten Placebo. In einer anschliessenden unverblindeten Phase erhielten insgesamt 29 Patienten

Paricalcitol.

Tabelle 4 enthält alle unerwünschten Wirkungen (sowohl klinische als auch solche, die Laborwerte

betreffen), bei denen ein Zusammenhang mit Paricalcitol als zumindest möglich bewertet wurde. Die

unerwünschten Wirkungen sind nach Häufigkeiten und MedRA-Systemorganklassen geordnet. Die

folgenden Häufigkeitskategorien werden verwendet: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 und <1/10);

gelegentlich (≥1/1000 und <1/100); selten (≥1/10'000 und <1/1000); sehr selten (<1/10'000,

einschliesslich gemeldeter Einzelfälle).

Tabelle 4: Unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien bei pädiatrischen Patienten mit CKD

Stufe 3 & 4

Organsystem

Häufigkeit

Unerwünschte Wirkung

Verblindete Phase

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts häufig

Übelkeit

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen häufig

Hyperkalzämie*

Unverblindete Phase

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen häufig

Hyperphosphatämie

Erkrankungen des Nervensystems

häufig

Kopfschmerzen

* In der verblindeten Phase der klinischen Studie trat bei 5.6% (1/18) der mit Paricalcitol

behandelten Patienten Hyperkalzämie auf; in der unverblindeten Phase wurde Hyperkalzämie bei

10.3% (3/29) der mit Paricalcitol behandelten Patienten beobachtet. Hyperkalzämie war definiert als

mindestens 2-malig hintereinander aufgetretene Erhöhung des Serum-Kalziumspiegels von >10.2

mg/dl (2.55 mmol/l).

CKD Stufe 5

Zulassungsstudie bei Erwachsenen

Die Sicherheit von Zemplar Kapseln wurde an 88 Patienten mit CKD der Stufe 5 in einer klinischen

doppelblinden, placebokontrollierten Multizenter-Studie mit einer Dauer von 12 Wochen untersucht.

Es konnten keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen der mit Paricalcitol behandelten

Patientengruppe und der Placebo-Gruppe ausgemacht werden, weder in Bezug auf die Inzidenz von

Hyperkalzämie (Zemplar Kapseln 1/61 (2%) gegen Placebo 0/26 (0%), p=0,999), noch in Bezug auf

die Inzidenz der Erhöhung des Kalzium × Phosphor-Produktes (Zemplar Kapseln 6/61 (10%) gegen

Placebo 1/26 (4%), p=0,669).

Zwischen den unter Zemplar Kapseln oder Placebo aufgetretenen unerwünschten Wirkungen

konnten in Bezug auf Art und Inzidenz weder statistisch signifikante noch klinisch relevante

Unterschiede ausgemacht werden. Der Anteil an Patienten welche aufgrund von unerwünschten

Ereignissen frühzeitig aus der Studie ausschieden war 7%, sowohl für die Paricalcitol-Gruppe, wie

auch für die Placebo-Gruppe.

Alle unerwünschten Wirkungen (klinische und Labor-Befunde), die in möglichem Zusammenhang

mit der Verabreichung von Paricalcitol stehen, sind in Tabelle 5 nach Häufigkeiten geordnet

aufgelistet.

Häufigkeiten: sehr häufig (≥1/10); häufig (<1/10, ≥1/100); gelegentlich (<1/100, ≥1/1000); selten

(<1/1000, ≥1/10'000); sehr selten (<1/10'00, einschliesslich gemeldeter Einzelfälle).

Tabelle 5: Unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien der Phase 3 bei Patienten mit CKD

Stufe 5

Organsystem

Häufigkeit

Unerwünschte Wirkung

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

häufig

Hyperkalzämie, Hypokalzämie,

verminderter Appetit

Erkrankungen des Nervensystems

häufig

Benommenheit

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

häufig

Diarrhöe, gastro-oesophagealer Reflux

Erkrankungen der Haut und des

Unterhautzellgewebes

häufig

Akne

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der

Brustdrüse

häufig

Spannungen in der Brust

Studie bei Kindern und Jugendlichen

Die Sicherheit von Paricalcitol-Kapseln wurde in einer 12-wöchigen multizentrischen,

unverblindeten, einarmigen klinischen Studie untersucht, an der 13 Patienten im Alter von 10 bis 16

Jahren mit CKD-Stufe 5 teilnahmen, die eine Peritonealdialyse oder Hämodialyse erhielten.

Tabelle 6 enthält alle unerwünschten Wirkungen (sowohl klinische als auch solche, die Laborwerte

betreffen), bei denen ein Zusammenhang mit Paricalcitol als zumindest möglich bewertet wurde. Die

unerwünschten Wirkungen sind nach Häufigkeiten und MedRA-Systemorganklassen geordnet. Die

folgenden Häufigkeitskategorien werden verwendet: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 und <1/10);

gelegentlich (≥1/1'000 und <1/100); selten (≥1/10'000 und <1/1'000); sehr selten (<1/10'000,

einschliesslich gemeldeter Einzelfälle).

Tabelle 6: Unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien bei pädiatrischen Patienten mit CKD

Stufe 5

Organsystem

Häufigkeit

Unerwünschte Wirkung

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen häufig

Hyperkalzämie*, Hyperphosphatämie

* Hyperkalzämie, definiert als mindestens 2-malig hintereinander aufgetretene Erhöhung des Serum-

Kalziumspiegels von >10.2 mg/dl (2.55 mmol/l) wurde bei 23% (3/13) der Patienten beobachtet.

Unerwünschte Wirkungen aus Post Marketing Erfahrung und Post Marketing klinischen Studien

Die folgenden zusätzlichen unerwünschten Wirkungen wurden bei Post Marketing Erfahrung

beobachtet. Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organklassen dargestellt.

Tabelle 7: Unerwünschte Wirkungen aus Post Marketing Erfahrung und Post Marketing klinischen

Studien

Erkrankungen des

Immunsystems

Allergische Reaktion, Urtikaria, Angiooedem und Kehlkopfoedem.

Untersuchungen

Blutkreatinin erhöht (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»)

In einer off-Label klinischen Studie, in der Paricalcitol in höheren Dosen verabreicht wurde, wurde

im Paricalcitol-Arm verglichen zum Placebo-Arm über eine höhere Inzidenz von Hyperkalzämie

(P = 0.002) und über eine stärkere Erhöhung des Kalzium × Phosphor-Produktes gegenüber Baseline

(P <0,001) berichtet.

Überdosierung

Akute Überdosierung von Paricalcitol kann eine Hyperkalzämie, Hyperkalziurie,

Hyperphosphatämie sowie übermässige Suppression des Parathormons zur Folge haben. Eine hoch

dosierte Einnahme von Kalzium und Phosphat zusammen mit Paricalcitol Kapseln kann ähnliche

Auswirkungen haben.

Die Therapie einer akuten unabsichtlichen Überdosierung von Paricalcitol Kapseln besteht in

allgemein unterstützenden Massnahmen. Falls die Einnahme der Paricalcitol-Überdosis rasch

bemerkt wird, kann durch induziertes Erbrechen oder Magenspülung eine weitere Aufnahme des

Arzneimittels verhindert werden. Wenn das Arzneimittel bereits den Magen passiert hat, kann durch

die Verabreichung von Mineralöl versucht werden, die Ausscheidung via Fäzes zu beschleunigen. Es

wird empfohlen, eine fortlaufende Bestimmung der Serum-Elektrolyte (v.a. Kalzium) durchzuführen,

sowie die renale Kalziumexkretionsrate zu bestimmen und eventuelle elektrokardiographische

Abweichungen bedingt durch eine Hyperkalziämie zu bestimmen. Bei Patienten, welche digitalisiert

sind, ist eine derartige Überwachung von entscheidender Wichtigkeit.

Eine eventuelle Kalziumsupplementierung muss abgesetzt werden und eine kalziumarme Diät

verschrieben werden. Aufgrund der relativ kurzen pharmakologischen Wirkung von Paricalcitol sind

weiterführende Massnahmen unter Umständen nicht nötig.

Schwere Hyperkalzämie kann mittels Verabreichung von Phosphaten und Kortikosteroiden sowie

auch durch eine forcierte Diurese behandelt werden.

Paricalcitol wird allerdings mittels Dialyse nicht signifikant eliminiert.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: H05BX02

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Paricalcitol ist ein synthetisches, biologisch aktives Vitamin D-Analogon von Calcitriol mit

chemischen Modifikationen an den Seitenketten (D2) und dem A (19-nor)-Ring. Präklinische

Studien und in vitro Studien haben gezeigt, dass die biologische Wirkung von Paricalcitol auf der

Bindung an den Vitamin D-Rezeptor (VDR) basiert, was zu einer selektiven Aktivierung von

Vitamin D-abhängigen Prozessen führt. Es wurde gezeigt, dass Vitamin D und Paricalcitol den PTH

Spiegel durch Hemmung der PTH Synthese und der PTH Ausschüttung hemmen.

Sekundärer Hyperparathyreoidsimus ist charakterisiert durch eine Erhöhung des Parathyroidhormons

(PTH) verbunden mit unzureichenden Konzentrationen an aktivem Vitamin D. Vitamin D benötigt

zwei aufeinanderfolgende Hydroxilierungen in der Leber und der Niere, um an den Vitamin D-

Rezeptor (VDR) binden und diesen aktivieren zu können. Der endogene VDR Aktivator Calcitriol

(aktiviertes Vitamin D) ist ein Hormon, welches an VDRs in der Nähe der Nebenschilddrüse, des

Darms, der Nieren und der Knochen bindet, wodurch die PTH Funktion und die Kalzium und

Phosphat-Homöostase aufrechterhalten werden, sowie an VDRs in vielen anderen Geweben wie

Prostata, Endothelium und Zellen des Immunsystems.

Die VDR Aktivierung ist essenziell für eine gesunde Entwicklung und Aufrechterhaltung der

Knochen. Bei Nierenerkrankungen ist die Vitamin D Aktivierung verringert. Die daraus folgende

Erhöhung des PTH führt zu einem sekundären Hyperparathyroidismus und zu einer Störung der

Kalzium- und Phosphat-Homöostase. Die erniedrigten Calcitriol-Spiegel und das daraus

resultierende erhöhte PTH, welche oft einer Störung im Kalzium- und Phosphats-Spiegel

vorausgehen, haben einen Einfluss auf die turnover Rate im Knochen und können zu einer renalen

Ostoedystrophie führen.

Klinische Wirksamkeit

CKD Stufen 3 & 4

Zulassungsstudien bei Erwachsenen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zemplar Kapseln wurde an 220 Patienten mit CKD der Stufen 3

und 4 in drei klinischen doppelblinden, placebokontrollierten Multicenter-Studien über eine Dauer

von je 24 Wochen untersucht.

Es konnten keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen der mit Paricalcitol behandelten

Patientengruppe und der Placebo-Gruppe ausgemacht werden, weder in Bezug auf die Inzidenz von

Hyperkalzämie (Zemplar Kapseln 2/106 (2%) gegen Placebo 0/111 (0%), p = 0,237) noch in Bezug

auf die Inzidenz der Erhöhung des Kalzium × Phosphor-Produktes (Zemplar Kapseln 13/106 (12%)

gegen Placebo 7/111 (6%), p = 0,161).

Studien bei Kindern und Jugendlichen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Paricalcitol-Kapseln wurden in einer 12-wöchigen

multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten, randomisierten Studie bei Kindern und

Jugendlichen im Alter von 10 bis 16 Jahren mit CKD der Stufe 3 und 4 untersucht. In der

verblindeten Phase der Studie erhielten insgesamt 18 Patienten Paricalcitol-Kapseln und 18 Patienten

erhielten Placebo. Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 13,6 Jahre und 69% waren männlich,

86% kaukasischer Abstammung und 8% asiatischer Abstammung. In der Paricalcitol-

Behandlungsgruppe schlossen 72% und in der Placebo-Gruppe 89% der Patienten die 12-wöchige

verblindete Behandlungsphase ab.

Die Anfangsdosis von Paricalcitol-Kapseln betrug 1 µg dreimal wöchentlich. Alle 2-4 Wochen

wurden die iPTH-, Kalzium- und Phosphat-Spiegel bestimmt, um die Werte im Kidney Disease

Outcomes Quality Initiatives (KDOQI)-Zielbereich für Patienten mit CKD der Stufe 3 und 4 zu

halten. Ab Behandlungswoche 4 konnten die Dosen abhängig von den Sicherheitsdaten und den

biochemischen Blutwerten alle 4 Wochen in 1 µg-Schritten erhöht werden. Bedarfsentsprechend

konnte die Dosis jederzeit um 1 µg verringert werden bzw. das Präparat abgesetzt werden, wenn der

Patient die Dosis von 1 µg erhielt. Die maximal erlaubte Dosis betrug 3 µg dreimal wöchentlich.

Im Anschluss an die 12-wöchige verblindete Phase erhielten 13 der zuvor mit Paricalcitol und 16 der

zuvor mit Placebo behandelten Patienten unverblindet Paricalcitol-Kapseln. Während die maximal

erlaubte Dosis 16 µg dreimal wöchentlich betrug, war die höchste verabreichte Dosis 7 µg dreimal

wöchentlich.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil der Patienten der Stufen 3 und 4, bei denen bei

zwei aufeinanderfolgenden Bestimmungen eine Reduktion des iPTH-Spiegels um ≥30% gegenüber

dem Ausgangswert festgestellt wurde. Darüber hinaus wurde untersucht, ob der letzte gemessene

iPTH-Spiegel im KDOQI-Zielbereich lag. Die Ergebnisse sind in Tabelle 8 dargestellt.

Tabelle 8: Veränderung des iPTH gegenüber dem Ausgangswert in der pädiatrischen Studie mit

CKD der Stufe 3 und 4

Phase/Behandlun

Zwei aufeinanderfolgende Reduktionen des

iPTH-Spiegels um ≥30% gegenüber dem

Ausgangswert

Zuletzt gemessener iPTH-Spiegel

im KDOQI-Zielbereich

Verblindete Phase

Placebo

0/18 (0%)

2/18 (11.1%)

Paricalcitol

5/18 (27.8%)*

6/18 (33.3%)**

Unverblindete Phase

Placebo zu

Paricalcitol

7/16 (43.8%)

6/16 (37.5%)

Paricalcitol zu

Paricalcitol

5/13 (38.5%)

2/13 (15.4%)

* p <0.05 gegenüber Placebo

** p = 0.128 gegenüber Placebo

Insgesamt wiesen 16/34 (47,1%) der mit Paricalcitol behandelten Patienten bei 2

aufeinanderfolgenden Bestimmungen eine Reduktion des iPTH-Spiegels um mindestens 30%

gegenüber dem Ausgangswert auf, und bei 10/34 (29,4%) der Patienten lag der letzte gemessene

iPTH-Spiegel innerhalb des KDOQI-Zielbereichs.

In der verblindeten Phase war die zwischen den Behandlungsgruppen zu verzeichnende Differenz

bezüglich der mittleren Änderung des iPTH-Spiegels gegenüber dem Ausgangswert bei jedem

Termin nach dem Baseline-Termin statistisch signifikant (p <0,05). Ebenso war die zwischen den

Behandlungsgruppen zu verzeichnende Differenz bezüglich der mittleren prozentualen Änderung

gegenüber dem Ausgangswert bei jedem Termin nach dem Baseline-Termin statistisch signifikant (p

<0,05). In keiner der anderen sekundären Wirksamkeitsanalysen wurde eine statistisch signifikante

Differenz zwischen den Gruppen beobachtet.

CKD Stufe 5

Zulassungsstudie bei Erwachsenen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zemplar Kapseln wurde an 88 Patienten mit CKD der Stufe 5 in

einer klinischen doppelblinden, placebokontrollierten Multizenter-Studie mit einer Dauer von 12

Wochen untersucht.

Es konnten keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen der mit Paricalcitol behandelten

Patientengruppe und der Placebo-Gruppe ausgemacht werden, weder in Bezug auf die Inzidenz von

Hyperkalzämie (Zemplar Kapseln 1/61 (2%) gegen Placebo 0/26 (0%), p=0,999), noch in Bezug auf

die Inzidenz der Erhöhung des Kalzium × Phosphor-Produktes (Zemplar Kapseln 6/61 (10%) gegen

Placebo 1/26 (4%), p=0,669).

Studie bei Kindern und Jugendlichen

Die Sicherheit von Paricalcitol-Kapseln wurde in einer 12-wöchigen multizentrischen,

unverblindeten, einarmigen Studie untersucht, an der Kinder und Jugendliche im Alter von 10 bis 16

Jahren mit CKD der Stufe 5 teilnahmen, die eine Peritonealdialyse oder Hämodialyse erhielten.

Insgesamt erhielten 13 Kinder und Jugendliche Paricalcitol-Kapseln. Das Durchschnittsalter der

Patienten betrug 14,5 Jahre und 62% waren weiblich, 62% kaukasischer Abstammung und 15%

afroamerikanischer Abstammung. Insgesamt 85% der Patienten schlossen die 12-wöchige Studie ab.

Die empfohlene Paricalcitol-Anfangsdosis war vom iPTH-Ausgangsspiegel abhängig und wurde mit

Hilfe der Formel (pg/ml)/120 berechnet, wobei jeweils auf die nächste ganze Zahl abgerundet wurde.

Alle 2-4 Wochen wurden die iPTH-, Kalzium- und Phosphat-Spiegel bestimmt, um die Werte im

KDOQI-Zielbereich für Patienten mit CKD der Stufe 5 zu halten. Ab Behandlungswoche 4 konnten

die Dosen alle 4 Wochen in 1 µg-Schritten erhöht werden. Aus irgendeinem Grund erforderliche

Dosisreduktionen hatten in 2-µg-Schritten zu erfolgen. Während die maximal erlaubte Dosis 16 µg

dreimal wöchentlich betrug, war die höchste verabreichte Dosis 13 µg dreimal wöchentlich.

Zwar wurde die Wirksamkeit nicht systematisch untersucht, jedoch wurde bei 8/13 Patienten

(61,5%) bei zwei aufeinanderfolgenden Bestimmungen eine Reduktion des iPTH-Spiegels um

mindestens 30% gegenüber dem Ausgangswert festgestellt (95%-KI: 31,6; 86,1). Bei 5/13 Patienten

(38,5%) wurde bei 2 aufeinanderfolgenden Bestimmungen ein iPTH-Wert gemessen, der im

KDOQI-Zielbereich lag (95%-KI: 13,9; 68,4).

Bei 2/13 Patienten (15%) wurde eine Hyperkalzämie beobachtet, die definiert war als Kalzium-

Spiegel >10,2 mg/dl (2,55 mmol/l) bei mindestens 2 aufeinanderfolgenden Bestimmungen (95%-KI:

1,9%–45,4%).

Pharmakokinetik

Absorption

Paricalcitol wird gut resorbiert. Nach oraler Administration von 0,24 μg Paricalcitol/kg an gesunde

erwachsene Probanden beträgt die mittlere absolute Bioverfügbarkeit ungefähr 72%, die maximale

Plasmakonzentration (Cmax), Zeit bis Cmax (tmax) und der AUC-Zeit-Verlauf (AUC0-∞) betragen

0,630 ng/ml (1,512 pmol/ml), 3 Stunden, beziehungsweise 5,25 ng × h/ml (12,60 pmol × h/ml).

Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Paricalcitol bei haemodialysierten und peritoneal-

dialysierten Patienten ist 79%, beziehungsweise 86%, mit einer oberen Grenze des 95%-

Konfidenzintervalls von 93%, beziehungsweise von 112%. Eine Studie über den Einfluss von

Nahrung an gesunden Probanden zeigte, dass Cmax und die AUC0-∞ unverändert waren, wenn

Paricalcitol zusammen mit einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt verabreicht wurde, im Vergleich zu

einer Verabreichung an nüchterne Probanden. Daher können Zemplar Kapseln unabhängig von der

Nahrungseinnahme verabreicht werden.

Die Cmax und AUC0-∞ von Paricalcitol stiegen proportional über den Dosierungsbereich von 0,06

bis 0,48 μg/kg bei gesunden Probanden. Nach mehrfacher Verabreichung an gesunde Probanden,

entweder täglich oder dreimal wöchentlich, wurde die Steady-State-Konzentration innerhalb von

sieben Tagen erreicht und blieb über den Zeitverlauf konstant.

Distribution

Paricalcitol weist eine starke, im Dosierungsbereich nicht sättigbare Plasmaproteinbindung auf

(>99%). Das Steady State Verteilungsvolumen in gesunden erwachsenen Probanden beträgt nach

Gabe von 0,24 µg/kg ungefähr 34 l. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, welche

Hämodialyse und peritoneale Dialyse benötigen, beträgt das mittlere Verteilungsvolumen ungefähr

31 bis 35 l, folgend auf eine intravenöse Dosis von 0,24 µg/kg Paricalcitol.

Metabolismus und Exkretion

Nach oraler Administration einer Dosis von 0,48 μg/kg 3H-Paricalcitol erfährt die Ausgangssubstanz

eine extensive Metabolisierung, wobei nur 2% der verabreichten Dosis unverändert in den Faeces

ausgeschieden werden und keine Ausgangssubstanz im Urin wiedergefunden wird. Ungefähr 70%

der Radioaktivität werden via Faeces ausgeschieden und 18% werden im Urin wiedergefunden. Der

Hauptanteil der systemischen Exposition geht auf die Ausgangssubstanz zurück. Zwei im Vergleich

zu Paricalcitol unbedeutendere Metabolite konnten im humanen Plasma nachgewiesen werden. Bei

einem der Metaboliten handelt es sich um 24(R)-Hydroxyparicalcitol, wobei der andere Metabolit

nicht identifiziert werden konnte. 24(R)-Hydroxyparicalcitol zeigt weniger starke pharmakologische

Aktivität in Bezug auf die Suppression von PTH in einem in vivo Rattenmodell als Paricalcitol.

In vitro Daten deuten darauf hin, dass Paricalcitol durch verschiedene hepatische und nicht-

hepatische Enzyme, einschliesslich mitochondrialem CYP24 sowie CYP3A4 und UGT1A4

metabolisiert wird. Die ermittelten Metabolite schliessen die Produkte der 24-R-Hydroxilierung,

24,26- und 24,28-Dihydroxilierung sowie eine direkte Glucuronidierung ein.

Elimination

Bei gesunden erwachsenen Probanden beträgt die Eliminationshalbwertszeit von Paricalcitol 5 bis 7

Stunden über den Dosisbereich von 0,06 bis 0,48 μg/kg. Haemodialytische Verfahren haben keinen

wesentlichen Einfluss auf die Elimination von Paricalcitol.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Altersgruppen

Es liegen bislang keine pharmakokinetischen Daten für ältere Patienten über 65 Jahre vor.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik einer 3 µg Einzeldosis von Paricalcitol wurde bei Kindern und Jugendlichen im

Alter von 10 bis 16 Jahren mit CKD der Stufe 3 (n=6) und 4 (n=6) untersucht. Bei Kindern und

Jugendlichen mit CKD der Stufe 3 betrug die Cmax 0,12 ± 0,06 ng/ml und die AUC0-∞ 2,63 ± 0,76

ngh/ml. Bei Kindern und Jugendlichen mit CKD der Stufe 4 betrug die Cmax 0,14 ± 0,05 ng/ml und

die AUC0-∞ 3,12 ± 0,91 ngh/ml. Die t½ von Paricalcitol lag bei Kindern und Jugendlichen mit

CKD der Stufe 3 bei 13,3 ± 4,3 Stunden und bei jenem mit CKD der Stufe 4 bei 15,2 ± 4,4 Stunden.

Die Werte für Cmax, AUC und t½ von Paricalcitol fielen bei Kindern und Jugendlichen im Alter von

10 bis 16 Jahren mit CKD der Stufe 3 und 4 ähnlich aus. Eine populationspharmakokinetische

Analyse zeigt, dass die Pharmakokinetik von Paricalcitol bei Kindern und Jugendlichen mit CKD der

Stufe 5 jener von Kindern und Jugendlichen mit CKD der Stufe 3 und 4 vergleichbar zu sein scheint.

Geschlecht

Im Dosisbereich zwischen 0,06 und 0,48 μg Paricalcitol pro Kilogramm Körpergewicht konnten

keine Unterschiede bei den pharmakokinetischen Parametern von Frauen oder Männern festgestellt

werden.

Leberinsuffizienz

In einer Studie, welche mit der Zemplar Injektionslösung durchgeführt wurde, wurde die

Verfügbarkeit von Paricalcitol in einer Dosierung von 0,24 μg/kg Körpergewicht untersucht bei

Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (n = 5), sowie bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz

(n = 5) und bei gesunden Probanden mit normaler Leberfunktion (n = 10).

Die Fraktion von nicht gebundenem Paricalcitol ist bei Patienten mit leichter bis mässiger

Leberinsuffizienz etwa gleich gross wie bei gesunden Probanden. Daher ist eine Dosisanpassung bei

dieser Patientengruppe nicht angezeigt. Es sind keine diesbezüglichen pharmakokinetischen Daten

für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz vorhanden.

Niereninsuffizienz

Die Pharmakokinetik von Paricalcitol nach einer einmaligen Verabreichung einer oralen Dosis wurde

bei folgenden Patienten-Gruppen untersucht: Patienten mit CKD Stufe 3 oder mässig starker

Einschränkung der Nierenfunktion (n = 15, GFR = 36,9 bis 59,1 ml/min/1,73 m2) und CKD Stufe 4

oder schwerwiegender Einschränkung der Nierenfunktion (n = 14, GFR = 13,1 bis 29,4 ml/min/1,73

m2). In Analogie zum endogen hergestellten 1,25 Dihydroxy-Vitamin-D3 werden die

pharmakokinetischen Parameter von Paricalcitol, nach oraler Verabreichung, signifikant durch die

Niereninsuffizienz beeinflusst. Dies ist in Tabelle 9 dargestellt. Im Vergleich zu gesunden Probanden

zeigten Patienten mit CKD der Stufen 3 und 4 eine verminderte renale Clearance und gleichzeitig

eine verlängerte Halbwertszeit für Paricalcitol.

Tabelle 9: Vergleich der mittleren ± Standardabweichungen der pharmakokinetischen Parameter bei

Patienten mit unterschiedlichen Schweregraden von Niereninsuffizienz gegenüber gesunden

Probanden

Parameter

Gesunde Probanden CKD Stufe 3 CKD Stufe 4

Dosis (μg/kg)

0,240

0,047

0,036

Cl/F (l/h)

3,6 ± 1,0

1,8 ± 0,5

1,5 ± 0,4

t½(h)

5,9 ± 2,8

16,8 ± 2,6

19,7 ± 7,2

fu* (%)

0,06 ± 0,01

0,06 ± 0,01

0,07 ± 0,02

* Gemessen bei einer Konzentration von 15 nM Paricalcitol.

Nach Verabreichung von Zemplar Kapseln sind die pharmakokinetischen Profile von Paricalcitol für

die Stadien CKD 3 und 4 vergleichbar. Ausser den empfohlenen Dosierungsempfehlungen sind keine

weiteren Dosisanpassungen notwendig (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Präklinische Daten

Auffällige Befunde aus toxikologischen Untersuchungen mit wiederholter Verabreichung des

Arzneistoffes an Nagetiere und Hunde können grundsätzlich der kalzämischen Wirkung von

Paricalcitol zugeschrieben werden. Wirkungen des Arzneistoffes, welche nicht eindeutig mit einer

Hyperkalzämie in Verbindung gebracht werden können, beinhalten eine Abnahme der Anzahl

weisser Blutzellen sowie Thymus-Atrophie bei Hunden und veränderte APTT-Werte (erhöht beim

Hund, erniedrigt bei der Ratte). Änderungen der Anzahl weisser Blutkörperchen wurden in

klinischen Studien am Menschen nicht beobachet.

Paricalcitol beinhaltet kein genotoxisches Potential. Dies geht aus einer Reihe von in vitro und in

vivo Genotoxizitäts-Untersuchungen hervor.

In Karzinogenitätsuntersuchungen an Nagetieren zeigten sich keine Anzeichen für Risiken

irgendeiner Art in Bezug auf die Anwendung am Menschen.

Es konnte kein Einfluss von Paricalcitol auf die Fertilität von Ratten festgestellt werden. Es gab auch

keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung bei Ratten oder Kaninchen. Es zeigte sich, dass

Paricalcitol die Lebensfähigkeit der Foeten beeinträchtigte und auch eine signifikante Zunahme der

peri- und post-natalen Mortalität bei neugeborenen Ratten bewirkte, wenn die Substanz in

maternotoxischen Dosen verabreicht wurde.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Ein Einfluss von Zemplar auf diagnostische Methoden ist nicht bekannt.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung und für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Nicht über 30 °C lagern.

Zulassungsnummer

57989 (Swissmedic).

Packungen

Zemplar Kapseln mit 1 μg Paricalcitol pro Kapsel sind erhältlich in Packungen zu 28 Kapseln (B).

Zemplar Kapseln mit 2 μg Paricalcitol pro Kapsel sind erhältlich in Packungen zu 28 Kapseln (B).

Zulassungsinhaberin

AbbVie AG, 6341 Baar.

Stand der Information

Januar 2018.

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