Schweiz - Deutsch - Swissmedic (Swiss Agency for Therapeutic Products)
Information für Patientinnen und Patienten
Lesen Sie diese Packungsbeilage sorgfältig, bevor Sie das Arzneimittel einnehmen.
Dieses Arzneimittel ist Ihnen persönlich verschrieben worden und Sie dürfen es nicht an andere
Personen weitergeben. Auch wenn diese die gleichen Krankheitssymptome haben wie Sie, könnte ihnen
das Arzneimittel schaden.
Bewahren Sie die Packungsbeilage auf, Sie wollen sie vielleicht später nochmals lesen.
Zeffix
GlaxoSmithKline AG
Was ist Zeffix und wann wird es angewendet?
Zeffix ist ein Arzneimittel zur Behandlung der chronischen Hepatitis B-Infektion.
Es enthält als Wirkstoff Lamivudin und gehört zur Gruppe der Virostatika (virenhemmende
Substanzen). Hepatitis B wird durch ein Virus verursacht, das die Leber schädigt. Durch die Behandlung
mit Zeffix kann die Anzahl der Viren im Körper vermindert werden. Dadurch kann die Leberschädigung
reduziert werden.
Zeffix darf nur nach genauer Beurteilung des Krankheitszustandes durch einen Spezialisten und auf
dessen Verschreiben hin eingenommen werden.
Was sollte dazu beachtet werden?
Vergessen Sie nicht, dass Ihnen dieses Arzneimittel zur Behandlung Ihrer gegenwärtigen Erkrankung
von Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin verschrieben wurde. Wenden Sie es deshalb nie von sich aus für die
Behandlung anderer Krankheiten an, und geben Sie es nicht an andere Personen weiter.
Beachten Sie, dass während der Behandlung mit Zeffix das Risiko einer Übertragung des Hepatitis B-
Virus immer noch vorhanden ist; insbesondere besteht ein Übertragungsrisiko beim ungeschützten
Geschlechtsverkehr oder bei Blutkontakt. Vorsichtsmassnahmen müssen daher weiterhin getroffen
werden.
Wann darf Zeffix nicht eingenommen werden?
Zeffix darf nicht eingenommen werden bei einer Überempfindlichkeit gegenüber Lamivudin oder einem
anderen Inhaltsstoff der Filmtabletten oder der Lösung.
Wann ist bei der Einnahme von Zeffix Vorsicht geboten?
Wenn Sie an einer Nierenerkrankung leiden, sollten Sie vor der Anwendung von Zeffix Ihren Arzt bzw.
Ihre Ärztin informieren, da möglicherweise die Dosierung von Zeffix reduziert werden muss. Bitte
folgen Sie den Anweisungen Ihres Arztes bzw. Ihrer Ärztin.
Es ist wichtig, dass Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin über alle Ihre Symptome informiert ist, auch wenn Sie
selbst denken, dass diese nicht im Zusammenhang mit Ihrer Hepatitis-Infektion stehen. Bitte beachten
Sie auch die Hinweise im Kapitel «Welche Nebenwirkungen kann Zeffix haben?».
Beim Auftreten der folgenden Symptome ist unverzüglich der Arzt bzw. die Ärztin zu informieren:
Schwächegefühl/Muskelschwäche, Bauchschmerzen, Übelkeit oder Erbrechen, schnelles und tiefes
Atmen, Unwohlsein, Appetit- und/oder Gewichtsverlust oder Benommenheit. Dies sind möglicherweise
frühe Warnzeichen für eine beginnende – beim Fortschreiten unter Umständen lebensbedrohende -
Nebenwirkung wie Bauchspeicheldrüsenentzündung (Pankreatitis) oder Laktatazidose (erhöhter
Milchsäuregehalt im Blut).
Die gleichzeitige Einnahme von Zeffix mit Emtricitabin (in Emtriva und verschiedenen
virenhemmenden Kombinationspräparaten enthalten) ist nicht empfohlen. Ebenfalls sollte Zeffix nicht
langfristig zusammen mit (meist flüssigen) Arzneimitteln eingenommen werden, die den Süssstoff
Sorbitol enthalten.
Natriumgehalt
Zeffix Filmtabletten enthalten weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. sie sind
nahezu «natriumfrei».
Zeffix Lösung zum Einnehmen enthält 2,94 mg Natrium (Hauptbestandteil von Kochsalz/Speisesalz)
pro mL, entsprechend 58,8 mg pro Erwachsenendosis zu 20 mL. Dies entspricht 2,94% der für einen
Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung.
Andere Hilfsstoffe
Zeffix Lösung zum Einnehmen enthält Sucrose. Bitte nehmen Sie dieses Arzneimittel erst nach
Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie unter einer Unverträglichkeit
gegenüber bestimmten Zuckern leiden. Sucrose kann Ihre Zähne schädigen.
Wenn Sie Diabetiker sind, beachten Sie bitte, dass jede Erwachsenendosis (100 mg = 20 mL) 4 g
Sucrose (entspricht 0,4 Brotwerten) enthält.
Zeffix Lösung zum Einnehmen enthält Para-Hydroxybenzoate als Konservierungsmittel, die allergische
Reaktionen, auch Spätreaktionen hervorrufen können.
Zudem enthält die Lösung zum Einnehmen 20 mg Propylenglycol pro mL, entsprechend 400 mg/20 mL.
Wenn Ihr Kind jünger als 5 Jahre ist, sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer Ärztin
oder Apothekerin bevor Sie ihm Zeffix Lösung zum Einnehmen geben, insbesondere, wenn Ihr Kind
gleichzeitig andere Arzneimittel erhält, die Propylenglykol oder Alkohol enthalten.
Nehmen Sie dieses Arzneimittel nicht ein, wenn Sie schwanger sind oder stillen, es sei denn, Ihr Arzt
hat es Ihnen empfohlen. Ihr Arzt führt möglicherweise zusätzliche Untersuchungen durch, während Sie
dieses Arzneimittel einnehmen.
Nehmen Sie Zeffix Lösung zum Einnehmen nicht ein, wenn sie an einer Leber- oder Nierenerkrankung
leiden, es sei denn, Ihr Arzt hat es Ihnen empfohlen. Ihr Arzt führt möglicherwiese zusätzliche
Untersuchungen durch, während Sie dieses Arzneimittel einnehmen.
Zeffix Lösung zum Einnehmen enthält 0,00003 mg Benzylalkohol pro mL, entsprechend 0,0006 mg pro
Erwachsenendosis zu 20 mL. Benzylalkohol kann allergische Reaktionen hervorrufen.
Wenden Sie dieses Arzneimittel bei Kleinkindern (unter 3 Jahren) nicht länger als eine Woche an, ausser
auf Anraten Ihres Arztes oder Apothekers.
Wenn Sie schwanger sind oder stillen oder an einer Leber- oder Nierenerkrankung leiden, fragen Sie
Ihren Arzt oder Apotheker um Rat, da grosse Mengen Benzylalkohol sich in Ihrem Körper anreichern
und Nebenwirkungen verursachen können (so genannte «metabolische Azidose»).
Dieses Arzneimittel kann die Reaktionsfähigkeit, die Fähigkeit, Werkzeuge oder Maschinen zu bedienen
und die Fahrtüchtigkeit beeinträchtigen.
Informieren Sie Ihren Arzt, Apotheker bzw. Ihre Ärztin, Apothekerin, wenn Sie
·an anderen Krankheiten leiden,
·Allergien haben oder
·andere Arzneimittel (auch selbst gekaufte!) einnehmen!
Darf Zeffix während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen werden?
Falls Sie stillen, schwanger sind oder es werden möchten, informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin.
Da die Erfahrung mit Zeffix während der Schwangerschaft noch ungenügend ist, wird die Anwendung
von Zeffix nicht empfohlen. Verwenden Sie Zeffix bei einer Schwangerschaft nur dann, wenn der Arzt
bzw. die Ärztin es Ihnen ausdrücklich erlaubt.
Mütter unter Zeffix-Behandlung sollten nicht stillen.
Wie verwenden Sie Zeffix?
Allgemeiner Hinweis
Nehmen Sie Ihr Arzneimittel nach Anweisung Ihres Arztes bzw. Ihrer Ärztin ein. Normalerweise steht
auf dem Etikett ein Hinweis, in welcher Menge und wie häufig Sie das Arzneimittel einnehmen sollen.
Wenn Sie dieses Etikett nicht finden oder nicht sicher sind, fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw.
Ihre Ärztin oder Apothekerin.
Dosierung
Erwachsene und Jugendliche über 12 Jahre: 1 x täglich 100 mg (entspricht 1 Tablette oder 20 mL
Lösung zum Einnehmen).
Kinder von 2 bis 11 Jahre: Die Dosierung für Kinder wird vom Arzt bzw. der Ärztin anhand des
Körpergewichts berechnet und beträgt üblicherweise 1 x täglich 3 mg/kg Körpergewicht. Die maximale
Tagesdosis beträgt 100 mg.
Wenn Sie an einer Nierenfunktionsstörung leiden, muss die Dosis möglicherweise reduziert werden.
Halten Sie sich an die Vorschriften Ihres Arztes bzw. Ihrer Ärztin.
Die Dauer der Behandlung wird vom Arzt bzw. von der Ärztin festgelegt. Beenden Sie die Behandlung
nicht vorzeitig; eine regelmässige Einnahme ist sehr wichtig.
Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel wirke
zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer Ärztin oder
Apothekerin.
Anwendung
Zeffix kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
Filmtabletten: Zeffix Filmtabletten werden unzerkaut mit genügend Wasser geschluckt.
Lösung zum Einnehmen: 20 mL entsprechen 100 mg Lamivudin.
Die Packung der Lösung zum Einnehmen enthält eine Flasche, welche mit einem kindersicheren
Schraubverschluss versehen ist, ausserdem einen Kunststoffadapter sowie eine Dosierspritze zur
Verabreichung in den Mund.
Verwenden Sie diese Dosierspritze, um die richtige Dosis Lamivudin abzumessen.
Folgende Punkte sollen befolgt werden:
1.Entfernen Sie die Plastikfolie von der Spritze/dem Adapter.
2.Entfernen Sie den Adapter von der Spritze.
3.Nehmen Sie den Deckel von der Flasche. Bewahren Sie ihn sicher auf.
4.Stecken Sie den Kunststoffadapter in den Flaschenhals, während Sie die Flasche gut festhalten.
5.Stecken Sie die Spritze fest in die Öffnung des Adapters.
6.Drehen Sie die Flasche auf den Kopf.
7.Ziehen Sie den Spritzenkolben so weit heraus, bis die gewünschte Menge eingezogen ist.
8.Drehen Sie die Flasche wieder um, und entfernen Sie die Spritze vom Adapter.
9.Verschliessen Sie die Flasche fest mit dem Schraubverschluss ohne den Kunststoffadapter zu
entfernen.
10.Setzen Sie die Spritze in den Mund, indem Sie die Spitze der Spritze an die Innenseite Ihrer Wange
anlegen. Drücken Sie den Kolben langsam hinein und lassen Sie sich Zeit beim Schlucken. Drücken Sie
nicht zu fest und spritzen Sie die Flüssigkeit nicht in den hinteren Teil Ihres Rachens, da Sie sonst
ersticken könnten.
11.Reinigen Sie die Spritze mit Wasser.
Nach Öffnen der Flasche soll die Lösung innerhalb eines Monats aufgebraucht werden.
Welche Nebenwirkungen kann Zeffix haben?
Die Nebenwirkungen können durch die Behandlung mit Zeffix oder anderen Arzneimitteln bedingt sein
(bitte lesen Sie daher auch die Patienteninformationen zu diesen Arzneimitteln sorgfältig durch) oder
allenfalls durch die Krankheit selbst.
Wenn Sie während der Behandlung mit Zeffix eines der folgenden Anzeichen bei sich beobachten,
hören Sie sofort mit der Einnahme auf und informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin:
·plötzlich auftretender pfeifender Atem, Atembeschwerden und Schmerzen oder Engegefühl in der Brust
·Schwellung der Augenlider, des Gesichtes oder der Lippen
·Nesselfieber oder Hautausschläge irgendwo am Körper
·Schwächegefühl/Muskelschwäche, Bauchschmerzen, Übelkeit oder Erbrechen, schnelles und tiefes
Atmen, Unwohlsein, Appetit- und/oder Gewichtsverlust oder Benommenheit, da dies möglicherweise
frühe Warnzeichen für eine beginnende – beim Fortschreiten unter Umständen lebensbedrohende -
Nebenwirkung wie Bauchspeicheldrüsenentzündung (Pankreatitis) oder Laktatazidose (Übersäuerung
des Blutes durch Anhäufung von Milchsäure) sein können
·Starke Muskelschmerzen oder Muskelschwäche und/oder brauner Urin, welche Zeichen eines
schwerwiegenden Muskelabbaus (Rhabdomyolyse) sein können.
Unter Behandlung mit Zeffix wurde u.a. auch über nachfolgende Nebenwirkungen berichtet, bei deren
Auftreten Sie ebenfalls Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin benachrichtigen sollten:
Nervensystem: Kopfschmerzen, Unwohlsein und Müdigkeit, Schwäche- und Taubheitsgefühl oder
Kribbeln in den Gliedmassen.
Magendarmtrakt: Bauchbeschwerden oder -schmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall.
Bewegungsapparat: Muskel- und Skelettmuskelschmerzen, Muskelkrämpfe.
Atemwege: Atemwegs-, Ohr-, Nasen-, Halsinfektionen, Husten, Hals- und Mandelbeschwerden.
Haut: Hautausschlag, Haarausfall.
Andere: Abnahme bestimmter Blutzelltypen (einschliesslich der roten und weissen Blutkörperchen,
sowie der Blutplättchen), Anstieg bestimmter Leberenzyme.
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker bzw. Ihre Ärztin,
Apothekerin. Dies gilt insbesondere auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage
angegeben sind.
Was ist ferner zu beachten?
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet
werden.
Aufbrauchfrist nach Anbruch
Nach Öffnen der Flasche soll die Lösung zum Einnehmen innerhalb eines Monats aufgebraucht werden.
Lagerungshinweis
Zeffix Filmtabletten sollten nicht über 30°C, die Lösung zum Einnehmen gut verschlossen, nicht über
25°C gelagert werden.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Weitere Hinweise
Die Packung der Lösung zum Einnehmen enthält eine Dosierspritze mit Graduierung.
Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese
Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.
Was ist in Zeffix enthalten?
Filmtabletten
Wirkstoffe
Lamivudin 100 mg.
Hilfsstoffe
Tablettenkern:
Mikrokristalline Cellulose, Natriumstärkeglycolat, Magnesiumstearat.
Tablettenüberzug:
Hypromellose, Titandioxid (E 171), Macrogol 400, synthetisches gelbes Eisenoxid (E 172), Polysorbat
80, synthetisches rotes Eisenoxid (E 172).
Lösung zum Einnehmen
Wirkstoffe
Lamivudin 5 mg/mL. Jede Einzeldosis zu 20 mL enthält 100 mg Lamivudin.
Hilfsstoffe
Sucrose, Propylenglykol, Methyl-para-hydroxybenzoat (E 218), Propyl-para-hydroxybenzoat (E 216),
künstliches Erdbeeraroma (enthält Benzylalkohol), künstliches Bananenaroma (enthält Benzylalkohol),
Natriumcitrat, Citronensäure wasserfrei, verdünnte Salzsäure/Natriumhydroxid-Lösung (zur pH
Einstellung), gereinigtes Wasser.
Zulassungsnummer
54868, 54869 (Swissmedic).
Wo erhalten Sie Zeffix? Welche Packungen sind erhältlich?
In Apotheken gegen ärztliche Verschreibung, die nur zum einmaligen Bezug berechtigt.
Zeffix Filmtabletten 100 mg: 28, 84.
Zeffix Lösung zum Einnehmen (5 mg/mL): 240 mL (inkl. Dosierspritze mit Graduierung).
Zulassungsinhaberin
GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee.
Diese Packungsbeilage wurde im Oktober 2021 letztmals durch die Arzneimittelbehörde (Swissmedic)
geprüft.
Fachinformation
Zeffix
GlaxoSmithKline AG
Zusammensetzung
Wirkstoff: Lamivudinum.
Hilfsstoffe
Filmtabletten: Excip. pro compresso obducto.
Lösung zum Einnehmen: Saccharum (4 g, entspr. 0,4 Brotwerten), Vanillinum, Aromatica, Conserv.:
Methylis parahydroxybenzoas (E 218), Propylis parahydroxybenzoas (E 216), Excip. ad solutionem
pro 20 mL.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Filmtabletten zu 100 mg.
Lösung zum Einnehmen zu 5 mg/mL.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Chronische Hepatitis B, die möglichst histologisch gesichert und deren Chronizität und aktive
Virusreplikation über mindestens 6 Monate nachgewiesen ist (z.B. erhöhte Transaminasen, positive
serologische Tests auf HBsAg und HBV-DNS).
Dosierung/Anwendung
Zeffix sollte gemäss den verfügbaren offiziellen Empfehlungen angewendet werden.
Übliche Dosierung
Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahre
1× täglich 100 mg Lamivudin (entspricht einer Filmtablette oder 20 mL Lösung zum Einnehmen).
Kinder von 2 bis 11 Jahren
1× täglich 3 mg/kg KG bis zu einer maximalen Tagesdosis von 100 mg.
Kinder unter 2 Jahren
Es stehen nicht genügend Daten zur Verfügung, um in dieser Altersgruppe spezifische
Dosierungsempfehlungen abgeben zu können.
Während der Therapie sollte die regelmässige Einnahme von Zeffix (Compliance) überwacht
werden.
Bei Auftreten einer HBeAg- und/oder HBsAg-Serokonversion (bestätigt durch 2
aufeinanderfolgende Serumtests, die mindestens 3 Monate auseinanderliegen) bei
immunkompetenten Patienten ist das Absetzen von Zeffix zu überlegen. Ein Absetzen von Zeffix ist
auch in folgenden Situationen in Betracht zu ziehen: bei einem Wirkungsverlust, charakterisiert
durch Anstieg von ALT-Serumspiegeln auf Werte vor der Behandlung und/oder bei einer
Verschlechterung der Leberhistologie nach mindestens 52-wöchiger Behandlung; bei einer
Schwangerschaft oder geplanten Schwangerschaft und bei einer Überempfindlichkeit gegenüber
Lamivudin.
Beim Absetzen der Zeffix-Behandlung sollten die Patienten regelmässig auf einen Hepatitis-Rückfall
(«Flare-ups») hin überwacht werden (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bei HBeAg-negativen Patienten (Prä-Core-Stopcodon-Mutante) ist die optimale Behandlungsdauer
unbekannt. Ein Absetzen der Behandlung kann nach HBsAg-Serokonversion oder bei Verlust der
Wirksamkeit, wie oben beschrieben, in Betracht gezogen werden.
Bei Patienten, die eine YMDD-HBV-Variante entwickeln (basierend auf der Extrapolation von
Patienten ohne YMDD-HBV-Variante), sollte das Absetzen der Behandlung nach HBeAg-
Serokonversion mit HBV-DNS-Verlust bei zwei aufeinander folgenden Serumproben (die
mindestens 3 Monate auseinanderliegen) oder bei nachweisbarem Verlust der Wirksamkeit, wie oben
beschrieben, in Betracht gezogen werden.
Das Absetzen der Behandlung ist bei Patienten mit einer dekompensierten Lebererkrankung nicht
empfohlen.
Zur langfristigen Dauerhaftigkeit der Serokonversion nach Absetzen von Zeffix liegt nur
unzureichendes Datenmaterial vor.
Die Packung der Lösung zum Einnehmen enthält eine Dosierspritze mit Graduierung.
Nach Öffnen der Flasche soll die Lösung innerhalb eines Monats aufgebraucht werden.
Zeffix kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
Kinder
Pädiatrische Patienten, die im ersten Jahr auf die Therapie angesprochen haben, sollten nur 1 Jahr
lang behandelt werden. Bei Patienten, die nicht angesprochen haben, kann ein weiteres Jahr
therapiert werden. Beim Auftreten von YMDD-Mutanten der HBV-DNS sollte Kontakt mit einem
hepatologischen Zentrum aufgenommen und die Therapie abgebrochen werden. Nach Absetzen einer
Behandlung mit Zeffix ist eine sorgfältige Überwachung des Patienten erforderlich (vgl.
«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Die Lamivudinplasmaspiegel (AUC) sind bei Patienten mit mässiger bis starker Niereninsuffizienz
aufgrund der verringerten Ausscheidung erhöht. Daher sollte die Dosierung bei Patienten mit einer
Kreatinin-Clearance <50 mL/min reduziert werden.
Bei Dosen von weniger als 100 mg sollte die Lösung zum Einnehmen verwendet werden (vgl.
Tabelle).
Kreatinin-Clearance
mL/min
Erste Dosis
Zeffix-Lösung*
Erhaltungsdosis
1× täglich
30 bis <50
20 mL (100 mg) 10 mL (50 mg)
15 bis <30
20 mL (100 mg) 5 mL (25 mg)
5 bis <15
7 mL (35 mg)
3 mL (15 mg)
<5
7 mL (35 mg)
2 mL (10 mg)
* Die Lösung zum Einnehmen enthält 5 mg/mL Lamivudin.
Daten zeigen, dass bei Hämodialyse-Patienten (≤4 h Dialyse 2-3×/Woche), bei denen bereits eine
Anpassung der Initialdosis anhand der Kreatinin-Clearance vorgenommen wurde, keine weitere
Dosisreduktion während der Dialyse nötig ist.
Obwohl für Kinder und Jugendliche nicht genügend Daten zur Verfügung stehen um spezifische
Dosierungsempfehlungen geben zu können, sollte eine Dosisreduktion in Erwägung gezogen
werden.
Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Die Daten von Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion, darunter auch Patienten mit
Lebererkrankungen im Endstadium, weisen darauf hin, dass die Pharmakokinetik von Lamivudin
durch die Leberdysfunktion nicht in signifikantem Ausmass beeinflusst wird. Auf der Grundlage
dieser Daten ist bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion keine Dosisanpassung erforderlich,
ausser wenn diese Dysfunktion von einer Einschränkung der Nierenfunktion begleitet wird.
Kontraindikationen
Zeffix sollte nicht angewendet werden bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber
dem Wirkstoff Lamivudin oder einem anderen Bestandteil der Filmtabletten oder der Lösung.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Während der Einstellung und Aufrechterhaltung der Therapie sollten die Patienten regelmässig von
einem in der Behandlung von chronischer Hepatitis B erfahrenen Arzt überwacht werden.
Zurzeit liegen keine Daten über die Wirksamkeit von Lamivudin bei Patienten mit gleichzeitiger
Hepatitis D- oder Hepatitis C-Infektion vor.
Über die Anwendung von Lamivudin bei HBeAg-negativen Patienten (Prä-Core-Stopcodon-
Mutante) und bei Patienten unter immunsuppressiver Medikation einschliesslich
Krebschemotherapie liegen begrenzte Daten vor.
Bei längerer Therapiedauer sind HBV-Subpopulationen mit einer reduzierten Empfindlichkeit auf
Lamivudin (YMDD-HBV-Varianten) identifiziert worden. Die klinische Bedeutung dieser Varianten
im Langzeitverlauf ist bisher nicht vollständig geklärt (vgl. «Klinische Erfahrung»). In einer
Minderzahl von Fällen kann diese Variante zu einer Verschlimmerung der Hepatitis führen, die vor
allem durch Erhöhung der Serum-ALT und das Wiederauftreten von HBV-DNS nachgewiesen wird.
Die Patienten sollten während der Behandlung regelmässig überwacht werden: die ALT-Werte
sollten mindestens alle 3 Monate und HBV-DNS und HBeAg mindestens alle 6 Monate gemessen
werden.
Nach Absetzen von Zeffix oder bei Verlust der Wirksamkeit (vgl. «Dosierung/Anwendung») können
einige Patienten einen Hepatitis-Rückfall erleiden, der sich klinisch oder in den Laborparametern
bemerkbar macht. Falls Zeffix abgesetzt wird, sollten die Patienten sowohl klinisch als auch durch
Bestimmung der Leberfunktionswerte (ALT- und Bilirubinspiegel) regelmässig für mindestens 4
Monate und anschliessend wie nach klinischer Indikation überwacht werden. Eine Verschlimmerung
der Hepatitis wurde in erster Linie durch Erhöhungen der Serum-ALT zusätzlich zum
Wiederauftreten von HBV-DNS nachgewiesen. Weitere Informationen zur Häufigkeit von ALT-
Erhöhungen nach beendeter Behandlung siehe entsprechende Tabelle im Abschnitt «Klinische
Erfahrung». Die meisten Ereignisse scheinen selbst-limitierend zu sein. Tödliche Verläufe sind sehr
selten.
Für Patienten, die nach Absetzen der Behandlung einen Hepatitis-Rückfall erleiden, liegen nur
unzureichende Daten über den Nutzen der Wiederaufnahme der Lamivudin-Behandlung vor.
Für Transplantatempfänger und Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung besteht ein
grösseres Risiko einer aktiven Virusreplikation. Aufgrund der eingeschränkten Leberfunktion bei
diesen Patienten kann die Reaktivierung der Hepatitis bei Absetzen von Lamivudin oder ein Verlust
der Wirksamkeit während der Behandlung möglicherweise eine schwere und sogar
lebensbedrohliche Dekompensation hervorrufen. Diese Patienten sollten auf klinische, virologische
und serologische Parameter, die mit einer Hepatitis B verbunden sind, auf Leber- und Nierenfunktion
und auf das antivirale Ansprechen während der Behandlung (mindestens einmal im Monat), und für
mindestens weitere 6 Monate nach Behandlung, wenn die Behandlung aus irgendeinem Grund
abgebrochen wird, überwacht werden. Die zu überwachenden Laborparameter sollten (mindestens)
Serum-ALT, Bilirubin, Albumin, Blutharnstoff, Kreatinin und die virologischen Parameter (HBV-
Antigen/Antikörper, und, wenn möglich, Serum-HBV-DNS-Konzentration) einschliessen. Patienten,
die Anzeichen einer Leberinsuffizienz während oder nach der Behandlung zeigen, sollten
entsprechend häufiger überwacht werden.
Für die Behandlung von Patienten, die mit HIV co-infiziert sind und die entweder bereits mit
Lamivudin oder der Kombination Lamivudin-Zidovudin behandelt werden oder für die eine solche
Behandlung geplant ist, sollte die zur Behandlung der HIV-Infektion verschriebene Dosis von
Lamivudin (normalerweise 2× täglich 150 mg in Kombination mit anderen antiretroviralen
Arzneimitteln) beibehalten werden. Für HIV co-infizierte Patienten, die keine antiretrovirale
Therapie benötigen, besteht das Risiko einer HIV-Mutation, wenn Lamivudin allein zur Behandlung
einer chronischen Hepatitis angewendet wird.
Informationen zur materno-fetalen Transmission des Hepatitis B-Virus bei schwangeren Frauen, die
mit Lamivudin behandelt werden, liegen nicht vor. Die empfohlenen Standardtherapien zur Hepatitis
B-Virus-Immunisierung bei Kindern sollten angewandt werden.
Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass es nicht erwiesen ist, dass eine Behandlung
mit Lamivudin das Risiko der Übertragung des Hepatitis B-Virus auf andere herabsetzt, und dass
daher weiterhin angemessene Vorsichtsmassnahmen getroffen werden sollten.
Im Zusammenhang mit der Anwendung von Nukleosidanaloga einschliesslich Zeffix wurde über
Laktatazidose berichtet, die üblicherweise mit Hepatomegalie und Hepatosteatose assoziiert war.
Frühsymptome (symptomatische Hyperlaktatämie) umfassen gutartige Verdauungsbeschwerden
(Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen), unspezifisches Unwohlsein, Appetitverlust,
Gewichtsverlust, respiratorische Symptome (beschleunigtes oder/und vertieftes Atmen) oder
neurologische Symptome (einschliesslich motorischer Schwäche). Laktatazidose hat eine hohe
Mortalitätsrate und kann mit Pankreatitis, Leberversagen, Nierenversagen oder motorischer
Lähmung verbunden sein. Die Behandlung mit Nukleosidanaloga sollte bei symptomatischer
Hyperlaktatämie und metabolischer Azidose/Laktatazidose, progressiver Hepatomegalie oder rasch
ansteigenden Transaminasespiegeln abgebrochen werden. Vorsicht ist geboten, wenn
Nukleosidanaloga an Patienten (insbesondere übergewichtige Frauen) mit Hepatomegalie oder
bekannten Risikofaktoren für eine Hepatosteatose (einschliesslich bestimmter Medikamente und
Alkohol) verabreicht werden. Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis C-Infektion, die mit Alpha-
Interferon und Ribavirin behandelt werden, können ein besonderes Risiko haben. Patienten mit
erhöhtem Risiko sollten engmaschig überwacht werden. Laktatazidose trat im Allgemeinen nach
einigen bis mehreren Monaten Behandlung auf.
Patienten, bei denen Symptome wie Pankreatitis, symptomatische Laktatazidose oder Neuropathien
in Verbindung mit Muskelschwäche auftreten, müssen auch nach Absetzen von Zeffix für
mindestens einen Monat engmaschig auf das Wiederauftreten dieser Symptome überwacht werden.
In Einzelfällen wurde eine generalisierte motorische Schwäche bei Patienten beobachtet, die
Lamivudin über längere Zeiträume erhielten. Eine solche motorische Schwäche kann mit oder ohne
Hyperlaktatämie auftreten. Diese motorische Schwäche kann klinisch ein Guillain-Barré Syndrom
inklusive Atemlähmung imitieren. Die Symptome können nach Beendigung der Therapie ggf. weiter
bestehen bleiben bzw. sich weiter verschlechtern (vgl. auch «Unerwünschte Wirkungen»). Der
überwiegende Anteil der Patienten mit dieser Guillain-Barré-artigen Störung wurde mit Lamivudin
im Rahmen einer HIV-Kombinationstherapie beobachtet.
Bei Patienten mit mässig bis schwer eingeschränkter Nierenfunktion steigen die
Lamivudinplasmaspiegel wegen der verminderten renalen Clearance an. Aus diesem Grund sollte die
Dosis bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 mL/min reduziert werden (vgl.
«Dosierung/Anwendung»).
Zum Einsatz von Lamivudin bei Patienten unter gleichzeitiger Therapie mit Immunsuppressiva
(einschliesslich Onkologika) liegen nur beschränkte Daten vor.
Diabetiker sollten darauf hingewiesen werden, dass eine Einzeldosis Zeffix Lösung zum Einnehmen
(20 mL = 100 mg) 4 g Zucker enthält.
Koadministration von Sorbitol mit Lamivudin kann zu einer Abnahme der Lamivudin-Exposition
führen (vgl. «Interaktionen»). Die Koadministration von sorbitolhaltigen Arzneimitteln mit
Lamivudin ist nach Möglichkeit zu vermeiden. Wenn sich eine langfristige Koadministration nicht
umgehen lässt, sollten alternative Arzneimittel zur Behandlung der chronischen HBV-Infektion in
Betracht gezogen werden oder eine engmaschigere Kontrolle der HBV-Viruslast durchgeführt
werden.
Interaktionen
Die Wahrscheinlichkeit metabolischer Wechselwirkungen ist wegen des beschränkten Metabolismus
und der geringen Bindung an Plasmaproteine sowie der nahezu vollständigen Eliminierung des
unveränderten Arzneimittels über die Niere nur gering.
Lamivudin wird vordringlich über den Weg der aktiven Sekretion organischer Kationen eliminiert.
Die Möglichkeit einer Wechselwirkung mit anderen, gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln sollte
erwogen werden, insbesondere wenn die Eliminierung dieser Substanzen hauptsächlich über die
aktive Nierensekretion mittels des Transportsystems für organische Kationen verläuft, z.B.
Trimethoprim. Andere Arzneimittel (z.B. Ranitidin, Cimetidin) werden nur zum Teil über diesen
Mechanismus eliminiert und es konnte keine Wechselwirkung mit Lamivudin nachgewiesen werden.
Arzneimittel, die vornehmlich über den aktiven Transportweg für organische Anionen oder mittels
glomerulärer Filtration ausgeschieden werden, haben kein grosses Potential für klinisch signifikante
Wechselwirkungen mit Lamivudin.
Trimetoprim/Sulfamethoxazol
Die Verabreichung von Trimethoprim/Sulfamethoxazol 160 mg/800 mg vermochte die Lamivudin-
Exposition um ungefähr 40% zu steigern. Lamivudin übte keine Wirkungen auf die Pharmakokinetik
von Trimethoprim oder Sulfamethoxazol aus. Ausser bei Patienten mit eingeschränkter
Nierenfunktion ist allerdings keine Anpassung der Lamivudin-Dosis notwendig.
Zidovudin
Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Lamivudin wurde ein mässiger Anstieg des Cmax-Wertes
(28%) von Zidovudin beobachtet, doch war die Gesamtexposition (AUC) nicht signifikant
beeinflusst. Zidovudin beeinflusste die Lamivudin-Pharmakokinetik nicht (vgl. «Pharmakokinetik»).
Einfluss anderer Wirkstoffe auf die Pharmakokinetik von Lamivudin:
Lamivudin erweist sich in vitro als Substrat von MATE1, MATE2-K und OCT2. Trimethoprim (ein
Inhibitor dieser Wirkstofftransporter) steigert bei gleichzeitiger Verabreichung mit Sulfamethoxazol
nachweislich die Lamivudin-Plasmakonzentrationen.
Lamivudin ist ein Substrat des hepatischen Aufnahmetransporters OCT1. Da die hepatische
Elimination bei der Clearance von Lamivudin nur eine untergeordnete Rolle spielt, dürften
Arzneimittelinteraktionen aufgrund der Hemmung von OCT1 nicht von klinischer Relevanz sein.
Lamivudin ist in vitro ein Substrat von Pgp und BCRP; allerdings ist es aufgrund seiner hohen
Bioverfügbarkeit unwahrscheinlich, dass diese Transporter bei der Resorption von Lamivudin eine
bedeutende Rolle spielen. Die gleichzeitige Verabreichung von Wirkstoffen, die diese Efflux-
Transporter hemmen, dürfte daher die Verfügbarkeit und Elimination von Lamivudin kaum
beeinträchtigen.
Einfluss von Lamivudin auf die Pharmakokinetik anderer Wirkstoffe:
In vitro übt Lamivudin keine oder nur eine schwache Hemmwirkung auf die Transportermoleküle
organischer Anionentransporter 1B1 (OATP1B1), OATP1B3, Brustkrebs-Resistenzprotein (BCRP)
oder P-Glykoprotein (Pgp), das Multidrug and Toxin Extrusion Protein (MATE1), MATE2-K oder
den organischen Kationentransporter 3 (OCT3) aus. Lamivudin dürfte daher keinen Einfluss auf die
Plasmakonzentrationen von Wirkstoffen haben, die Substrate dieser Wirkstofftransporter sind.
Lamivudin hat sich in vitro als Hemmer von OCT1 und OCT2 erwiesen, mit IC50-Werten von 17
bzw. 33 μM; die Wahrscheinlichkeit, dass sich dies bei therapeutischer Wirkstoffexposition (bis
300 mg, das entspricht dem Dreifachen der bei HBV empfohlenen Höchstdosis) auf die
Plasmakonzentrationen von OCT1- und OCT2 -Substraten auswirkt, ist jedoch gering.
Emtricitabin:
Lamivudin kann die intrazelluläre Phosphorylierung vom Emtricitabin hemmen, wenn beide
Arzneimittel gleichzeitig eingenommen werden. Deshalb sollte Lamivudin nicht in Kombination mit
Emtricitabin angewendet werden.
Sorbitol:
Die Co-Administration einer Sorbitollösung (3,2 g; 10,2 g; 13,4 g) mit einer Einzeldosis von 300 mg
einer Lamivudin-Lösung zum Einnehmen (Tagesdosis bei erwachsenen HIV-Patienten) führte bei
Erwachsenen zu einer dosisabhängigen Abnahme der Lamivudin-Exposition um 14%, 32% bzw.
36% (AUC∞) sowie der Cmax von Lamivudin um 28%, 52% bzw. 55%. Die gleichzeitige
Verabreichung von Lamivudin mit sorbitolhaltigen Arzneimitteln sollte nach Möglichkeit vermieden
werden; falls sich eine langfristige Co-Administration nicht umgehen lässt, sollten alternative
Arzneimittel zur Behandlung der chronischen HBV-Infektion in Betracht gezogen werden oder eine
engmaschigere Kontrolle der HBV-Viruslast durchgeführt werden.
Alpha-Interferon:
Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Alpha-Interferon waren keine pharmakokinetischen
Wechselwirkungen des Lamivudin mit dieser Substanz zu erkennen. Es wurden keine klinisch
bedeutsamen ungünstigen Wechselwirkungen beobachtet bei Patienten unter Zeffix, die gleichzeitig
gebräuchliche Immunsuppressiva (z.B. Cyclosporin A) anwendeten. Allerdings wurden keine
diesbezüglichen Interaktionsstudien durchgeführt.
Schwangerschaft/Stillzeit
Fertilität
Reproduktionsstudien an Tieren haben keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche
Fertilität gezeigt.
Schwangerschaft
Lamivudin wurde im Rahmen des Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) an über 11'000 Frauen in
der Schwangerschaft und in der postpartalen Phase beurteilt. Weniger als 1% der Frauen wurden auf
HBV behandelt, jedoch erhielt die Mehrheit der Frauen eine höher dosierte Therapie gegen HIV
sowie andere HIV-Begleitmedikamente. Die aus dem Antiretroviral Pregnancy Registry
vorliegenden Daten für den Menschen zeigen im Vergleich zur Hintergrundinzidenz kein erhöhtes
Risiko schwerer Geburtsfehler unter Lamivudin (vgl. «Klinische Studien»). Jedoch wurden keine
zweckmässigen, gut kontrollierten Studien mit schwangeren Frauen veröffentlicht und die
unbedenkliche Anwendung von Lamivudin bei Schwangeren ist nicht nachgewiesen.
Studien am Menschen bestätigen, dass Lamivudin die Plazentaschranke überschreitet. Die
Lamivudin-Konzentrationen im Serum des Kindes nach der Geburt entsprachen den Werten im
Serum der Mutter und im Serum der Nabelschnur bei der Geburt.
Die Anwendung des Arzneimittels während der Schwangerschaft sollte nur dann in Betracht gezogen
werden, wenn es eindeutig erforderlich ist. Zwar kann aus den Ergebnissen von Tierstudien die
Situation beim Menschen nicht unbedingt richtig vorhergesagt werden, doch deuten die Befunde bei
Kaninchen auf ein Risikopotential für Frühabort hin. Bei Patientinnen, die im Laufe der Behandlung
schwanger werden, ist zu bedenken, dass es bei Absetzen der Zeffix-Behandlung möglicherweise
zum Wiederkehren der Hepatitis kommen könnte (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Stillzeit
Verschiedene Studien bei mit Lamivudin behandelten, stillenden Müttern und ihren Kindern haben
gezeigt, dass Lamivudin in der menschlichen Muttermilch in ähnlichen oder sogar höheren
Konzentrationen als im Serum nachweisbar ist. Auch im Serum der Kinder konnte Lamivudin
gemessen werden.
Lamivudin sollte stillenden Frauen nur verabreicht werden, wenn der erwartete Nutzen das
potentielle Risiko für das Kind rechtfertigt. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob
das Stillen zu unterbrechen oder ob die Behandlung mit Lamivudin zu unterbrechen ist resp. auf die
Behandlung verzichtet werden soll. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch
der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
Massnahmen zur Hepatitis B-Prävention bei der Geburt sollten durchgeführt werden. Bei einer
maternalen HBV-Transmission trotz ausreichender Prophylaxe sollte eine Unterbrechung des Stillens
in Betracht gezogen werden, um das Risiko der Entstehung von Lamivudin-resistenten Mutanten
beim Säugling zu verringern.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Derzeit existieren keine Studien, welche die Auswirkungen von Zeffix auf die Verkehrstüchtigkeit
oder das Bedienen von Maschinen untersucht haben. Ein Gefährdungspotential für solche Aktivitäten
kann aufgrund der Pharmakologie des Arzneimittels nicht vorhergesagt werden.
Unerwünschte Wirkungen
Unerwünschte Wirkungen, die in klinischen Studien bei der empfohlenen Dosis von 100 mg
Lamivudin am häufigsten festgestellt wurden (unabhängig von der durch die Investigatoren
beurteilten Kausalität), sind allgemeines Krankheitsgefühl und Müdigkeit, Infektionen des
Respirationstrakts, Kopfschmerzen, Unwohlsein und Schmerzen des Unterleibs, Übelkeit, Erbrechen
und Durchfall.
Die Häufigkeit von abweichenden Laborwerten erreichte bei Zeffix- bzw. Placebo-behandelten
Patienten mit chronischer Hepatitis B vergleichbare Werte. Eine Ausnahme stellten die erhöhten
CPK-Spiegel (welche nicht mit klinischen Anzeichen oder Symptomen einhergehen) und die ALT-
Spiegel dar, die bei den Patienten nach der Zeffix-Behandlung im Vergleich zu Placebo mit grösserer
Häufigkeit (19% versus 8%) auftraten, vor allem in den ersten 8-12 Wochen nach Absetzen von
Zeffix.
Unerwünschte Wirkung
Zusammengefasste Daten
klinischer
Phase III Studien
Placebo
(n= 200)
Lamivudin 100 mg
(n= 416)
Allgemeines Krankheitsgefühl und Müdigkeit
Infektionen des Respirationstrakts
Kopfschmerzen
Unwohlsein und Schmerzen des Unterleibs
Übelkeit und Erbrechen
Diarrhoe
Erhöhte ALT-Werte während der Behandlung*
Erhöhte ALT-Werte nach Absetzen der Behandlung** 8%
Erhöhte CPK-Werte*
* Prozentsatz der Patienten mit Laborwertveränderungen Grad III oder IV während der Behandlung
** Prozentsatz der Patienten mit einer Grad III oder IV Erhöhung der ALT-Werte nach der
Behandlung
Nebenwirkungen aus klinischen Studien sind untenstehend nach Organsystemklassen und Häufigkeit
aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10),
gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10000, <1/1000), sehr selten (<1/10000).
Zusätzlich werden Post-Marketing-Daten (PMS) aufgeführt, deren genaue Inzidenz aufgrund von
methodischen Begrenzungen nicht angegeben werden kann.
Infektionen und Infestationen
Sehr häufig: Ohren-, Nasen-, Halsinfektionen, virale Atemwegsinfektionen.
Blut und Lymphsystem
Sehr selten: Thrombozytopenie, Erythrozytenaplasie.
Stoffwechsel und Ernährung
Über das Auftreten von Laktatazidose, die in manchen Fällen tödlich verlief und die üblicherweise
mit schwerer Hepatomegalie und Hepatosteatose assoziiert war, wurde im Zusammenhang mit der
Gabe von Nukleosidanaloga bei HIV Patienten berichtet (PMS, vgl. «Warnhinweise und
Vorsichtsmassnahmen»).
Es liegen gelegentliche Berichte solcher unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit
dekompensierter Lebererkrankung vor.
Nervensystem
Sehr häufig: Kopfschmerzen, Unwohlsein und Müdigkeit.
Selten (PMS): generalisierte motorische Schwäche.
In Einzelfällen wurde unter Behandlung mit Lamivudin eine generalisierte motorische Schwäche
beobachtet, welche klinisch einem Krankheitsbild wie dem Guillain-Barré Syndrom ähnelte. Eine
solche motorische Schwäche kann mit oder ohne Hyperlaktatämie einschliesslich respiratorischer
Insuffizienz auftreten (vgl. auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bei HIV-infizierten Patienten wurden zwar Fälle von Pankreatitis und peripherer Neuropathie (oder
Parästhesie) berichtet, jedoch kein Zusammenhang mit der Lamivudin (3TC®)-Behandlung
nachgewiesen. Bei den Patienten mit chronischer Hepatitis B wurde kein Unterschied zwischen den
Häufigkeiten dieser Ereignisse bei den mit Placebo bzw. mit Zeffix behandelten Patienten
beobachtet.
Atmungsorgane
Sehr häufig: Husten, Hals- und Mandelbeschwerden.
Gastrointestinaltrakt
Sehr häufig: Abdominalbeschwerden und Schmerzen, Durchfall, Übelkeit und Erbrechen.
Gelegentlich: orale Ulzerationen.
Sehr selten (PMS): Pankreatitis (Zusammenhang unklar).
Leber/Galle
Sehr häufig: erhöhte ALT-Werte.
Bei Patienten unter einer Behandlung mit Zeffix wurde im Anschluss an die Therapie häufiger eine
Erhöhung der ALT-Werte beobachtet als in der Vergleichsgruppe unter Placebo. Allerdings bestand
nach der Behandlung mit Zeffix bzw. Placebo, kein nennenswerter Unterschied bei den klinisch
schwerwiegenden Erhöhungen der ALT-Spiegel, begleitend mit Bilirubinspiegel-Erhöhungen
und/oder Hinweisen auf Leberinsuffizienz (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Haut
Häufig: Exanthem, Alopezie.
Muskelskelettsystem
Häufig: erhöhte CPK-Werte, Muskelerkrankungen einschliesslich Myalgien und Krämpfe.
Sehr selten: Rhabdomyolyse.
Für weitere, bisher bei der Behandlung der chronischen Hepatitis B nicht beobachtete unerwünschte
Wirkungen vgl. Fachinformation von 3TC.
Überdosierung
In Tierstudien zur akuten Toxizität führte die Verabreichung von Lamivudin zu keiner spezifischen
Organotoxizität. Es gibt nur begrenzte Daten bezüglich der Folgen von akuter Überdosierung beim
Menschen. Über Todesfälle wurde nicht berichtet. Es konnten keine spezifischen Anzeichen oder
Symptome in der Folge einer solchen Überdosierung festgestellt werden.
Im Falle von Überdosierung sollte der Patient beobachtet und gegebenenfalls die üblichen allgemein
unterstützenden Massnahmen ergriffen werden. Da Lamivudin dialysierbar ist, liesse sich die
kontinuierliche Hämodialyse für die Behandlung einer Überdosierung einsetzen. Dies ist allerdings
noch nicht untersucht worden.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: J05AF05
Wirkungsmechanismus
Lamivudin ist ein antivirales Arzneimittel mit einer hohen Wirksamkeit gegen das Hepatitis B-Virus
(HBV) bei allen untersuchten Zelllinien und experimentell infizierten Tieren. Für die anti-HIV
Wirkung von Lamivudin vgl. Fachinformation von 3TC.
Lamivudin wird von infizierten und nicht-infizierten Zellen zum Triphosphat-Derivat (TP)
metabolisiert, bei dem es sich um die aktive Form der Ursprungsverbindung handelt. Die
intrazelluläre Halbwertszeit des TP in Hepatozyten beträgt 17-19 Stunden in vitro. Lamivudin-TP
wirkt als ein Substrat der viralen Polymerase des Hepatitis B-Virus. Die Bildung weiterer Virus-DNS
wird durch den Einbau von Lamivudin-TP in die Kette und den dadurch ausgelösten Kettenabbruch
blockiert.
Lamivudin-TP stört den normalen Desoxynukleotidstoffwechsel der Zelle nicht. Die Substanz ist
ausserdem nur ein schwacher Inhibitor der α- und β-DNS-Polymerasen und hat nur eine geringe
Wirkung auf den DNS-Gehalt in der Säugetierzelle.
Bei Prüfungen zu möglichen Arzneimittelwirkungen auf die Struktur der Mitochondrien und den
Gehalt und die Funktion der DNS, zeigte Lamivudin keine nennenswerten toxischen Wirkungen. Die
Substanz besitzt nur ein sehr geringes Potential zur Verringerung des mitochondrialen DNS-Gehalts.
Sie wird nicht permanent in die mitochondriale DNS eingebaut und hemmt die mitochondriale γ-
DNS-Polymerase nicht.
Klinische Erfahrung
In kontrollierten Studien bei HBeAg-positiven Patienten wurde durch eine einjährige Behandlung
mit Lamivudin die HBV-DNS-Replikation signifikant unterdrückt (34-57% der Patienten), die ALT-
Werte normalisiert (40-72% der Patienten), eine HBeAg-Serokonversion induziert (Verlust von
HBeAg und HBV-DNS mit Nachweis von HBeAg-Antikörpern, 16-18% der Patienten), die
Histologie verbessert (38-52% der Patienten) und das Fortschreiten der Fibrose (3-17% der
Patienten) sowie das Fortschreiten zur Zirrhose verzögert.
Bei HBeAg-positiven Patienten, bei denen in kontrollierten Studien nach einem Jahr Behandlung
keine HBeAg-Serokonversion aufgetreten war und deren Behandlungsdauer mit Lamivudin
daraufhin auf 2 Jahre verlängert worden war (Studie NUCAB3017), zeigten 77 von 128 Patienten
(60%) eine Verbesserung der Leberentzündung und 26 von 51 Patienten (51%) eine Verbesserung
des Fibrosegrades. Von den Patienten mit YMDD-HBV-Varianten, zeigten 52% (39/75) eine
Verbesserung des Grads der nekrotischen Entzündung und bei 40% (12/30) trat eine Verbesserung
der Fibrose im Vergleich zum Status vor Behandlung auf. Die Mehrheit der Patienten mit YMDD-
HBV-Varianten zeigte nach 2-jähriger Lamivudin-Behandlung eine Verbesserung der ALT-Werte
(65%, 89/136) und der HBV-DNS-Werte (76%, 97/128) im Vergleich zu den Werten vor
Behandlung.
In einer asiatischen Studie über 5 Jahre (NUCB3018), wurden die Patienten während der ersten 3
Jahre der Studie randomisiert und erhielten entweder 100 mg Lamivudin täglich, 25 mg Lamivudin
täglich oder Placebo und waren dann berechtigt, an einer 2-jährigen offenen Behandlungsphase (4.
und 5. Jahr) mit täglich 100 mg Lamivudin teilzunehmen. Eine Kohorte von 280 Patienten nahm an
dieser offenen Phase im 4. Jahr teil; diese erhielten demzufolge während der 5-jährigen Studiendauer
zwischen 2 und 5 Jahre lang eine Behandlung mit 100 mg Lamivudin täglich. Eine separate Kohorte
von 58 randomisierten Patienten erhielt von Studienbeginn an kontinuierlich 100 mg Lamivudin
täglich während der 5-jährigen Studiendauer. Die Patienten waren dann berechtigt, an einer 6-
monatigen behandlungsfreien Nachbeobachtungsphase teilzunehmen.
Die HBeAg-Serokonversionsrate insgesamt und die ALT-Normalisierungsrate am Ende der 5-
jährigen Behandlungsdauer betrug in der Kohorte mit 280 Patienten 27% (75/280) bzw. 69%
(131/191) und in der Kohorte mit 58 Patienten 48% (28/58) bzw. 47% (15/32). Erhöhte Basis-ALT-
Werte waren ein positiver Hinweis auf eine HBeAg-Serokonversion; bei 54% (50/93) und 77%
(20/26) der Patienten mit Basis-ALT >2× ULN aus den Kohorten mit 280 bzw. 58 Patienten trat
Serokonversion ein. Am Ende der 5 Jahre betrug der Anteil der Patienten mit einer Verbesserung der
HBV-DNS-Werte im Vergleich zu den Werten vor der Behandlung sowie der Patienten mit
weiterhin negativen Werten 96% (173/181) in der Kohorte mit 280 Patienten und 100% (29/29) in
der Kohorte mit 58 Patienten.
Weitere Ergebnisse aus der Studie, geordnet nach dem Auftreten von YMDD-HBV-Varianten, sind
unten zusammengefasst. Die Patienten, die als YMDD-HBV-Varianten kategorisiert wurden, waren
solche mit mindestens 5% YMDD-HBV-Varianten zu irgendeinem Zeitpunkt während der 5-
jährigen Studiendauer. Patienten, die als nicht-YMDD-HBV-Varianten kategorisiert wurden, waren
solche mit über 95% Wild-Typ HBV zu allen jährlichen Zeitpunkten während der 5-jährigen
Studiendauer.
Tabelle Asiatische Studie: HBeAg-Serokonversion am Ende von 5 Jahren in den Kohorten mit 280
und 58 Patienten
Patienten (%)
Kohorte n= 280
Kohorte n= 58
Behandlung
Jahr 1-3 (randomisierte Phase)
Lamivudin 100 mg oder
Lamivudin 25 mg oder
Placebo
Lamivudin 100 mg
Jahr 4-5 (offene Phase)
Lamivudin 100 mg
Lamivudin 100 mg
YMDD-HBV-Varianten
YMDD
Nicht-YMDD YMDD
Nicht-YMDD
HBeAg-Serokonversion
Alle Patienten
23 (51/225) 44 (24/55)
38 (15/40) 72 (13/18)
Patienten mit Basis ALT ≤1× ULN 4 (3/76)
10 (2/21)
9 (1/11)
33 (2/6)
Patienten mit Basis ALT >2× ULN 48 (33/69)
71 (17/24)
60 (9/15)
100 (11/11)
ULN = Oberer Normalwert
Von den 75 Patienten der Kohorte mit 280 Patienten, bei denen HBeAg-Serokonversion bis zur
Woche 260 eintrat, wurden 33 nach Behandlungsende weitere 6 Monate beobachtet. Die HBeAg-
Serokonversion blieb bei 29 der 33 (88%) der Patienten erhalten. Die Dauerhaftigkeit der HBeAg-
Serokonversion war bei Patienten mit YMDD-HBV-Varianten und solchen ohne YMDD-HBV-
Varianten (91% [20/22] gegenüber 82% [9/11]) sehr ähnlich.
In einer anderen Studie (NUCAB3017) blieb die HBeAg-Serokonversion bei 34 von 42 Patienten ca.
2 Jahre nach Beendigung der Behandlung erhalten. Zusätzlich war bei 9 Patienten HBsAg-
Serokonversion nachweisbar.
Bei Patienten, bei denen während der Behandlung keine HBeAg-Serokonversion eintrat, führte das
Absetzen von Lamivudin innerhalb von 2 bis 6 Monaten zu einer Wiederkehr der HBV-Replikation
mit Anstieg der HBV-DNS im Serum als auch der Serumaminotransferasen in Richtung
Ausgangswerte vor Behandlungsbeginn.
In der Nachbeobachtung über bis zu 16 Wochen nach Absetzen der Behandlung wurden ALT-
Erhöhungen häufiger bei den mit Lamivudin behandelten Patienten als bei denjenigen, die Placebo
erhalten hatten, beobachtet. Ein Vergleich der ALT-Erhöhungen zwischen der 52. und 68. Woche bei
Patienten, die Lamivudin in Woche 52 abgesetzt hatten, gegenüber denjenigen, die Placebo während
der gesamten Behandlungsdauer erhalten hatten, ist in nachfolgender Tabelle aufgezeigt.
Tabelle ALT-Erhöhungen bei Erwachsenen aus 2 Placebo-kontrollierten Studien nach wirkstofffreier
Nachbehandlung
Patienten mit ALT Erhöhungen/Patienten mit Beobachtungen*
Von der Norm abweichende Werte
Lamivudin
Placebo
ALT ≥2facher Ausgangswert
37/137
(27%)
22/116
(19%)
ALT ≥3facher Ausgangswert†
29/137
(21%)
9/116 (8%)
ALT ≥2facher Ausgangswert und absoluter ALT-Wert >500 IE/l
21/137
(15%)
8/116 (7%)
ALT ≥2facher Ausgangswert, Bilirubin-Wert >2facher oberer
Normalwert und ≥2facher Ausgangswert
1/137
(0.7%)
1/116
(0.9%)
* Jeder Patient kann in einer oder mehreren Kategorien aufgeführt sein.
† Vergleichbar einer Grad-3-Toxizität entsprechend den modifizierten WHO-Kriterien.
Die Häufigkeit von YMDD-HBV-Varianten (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), die
mit Hilfe der Polymerase-Kettenreaktion (PCR) nachgewiesen wurden, nimmt mit Dauer der
Behandlung zu. Zusammengeführte Daten aus kontrollierten Phase-III-Studien zeigen eine Inzidenz
von 23% (54/236) nach 1 Jahr. Daten aus der asiatischen Langzeitstudie (NUCB3018) zeigen eine
mit Dauer der Behandlung steigende Inzidenz in beiden Kohorten mit 280 bzw. 58 Patienten: 54%
(146/272) bzw. 53% (27/51) nach 3 Jahren und 67% (156/233) bzw. 59% (26/44) nach 4 Jahren. Die
Inzidenzraten können bei immunsupprimierten Patienten höher liegen.
YMDD-HBV-Varianten scheinen in vivo weniger vermehrungsfähig zu sein und 53% kehren
innerhalb von 4 Monaten nach Ende der Behandlung zum Wildtyp-Status zurück.
Bei Patienten, die die Therapie befolgten, war das Auftreten eines einzelnen ALT-Werts >1,3-mal
über dem oberen Limit des Referenzbereichs und ein gleichzeitiger einzelner HBV-DNS-Serumwert
über 20 pg/mL im Hybridisierungs-Assay mit 99%iger Wahrscheinlichkeit mit dem Auftreten von
YMDD-HBV-Varianten verbunden.
Erste Daten zeigen, dass die Wirksamkeit von Lamivudin bei Patienten mit Infektion durch die Prä-
Core-Stopcodon-Mutante mit der bei Wildtyp-HBV-Infektion möglicherweise vergleichbar ist, z.B.
HBV-DNS-Suppression bei 71%, ALT-Normalisierung bei 67% und Verbesserung des Knodell-
HAI-Index bei 38% bei einer Behandlungsdauer von einem Jahr. Nach Beendigung einer 1-jährigen
Behandlung mit Lamivudin kam es bei der Mehrzahl der Patienten mit Prä-Core-HBV-Mutanten
erneut zur Virusreplikation. Begrenzte Daten zeigen, dass ein Ausdehnen der Behandlungszeit mit
Lamivudin (2 Jahre) in dieser Patientengruppe zu einer anhaltenden Suppression der HBV-DNS- und
Normalisierung der ALT führt. Die Inzidenz schwerwiegender unerwünschter Ereignisse war zu
jedem Zeitpunkt der Behandlung und auch nach Behandlungsende gering und war bei Patienten mit
Prä-Core-Mutanten mit oder ohne YMDD-HBV-Varianten vergleichbar.
Placebo-kontrollierte Studien wurden für Patienten mit einer dekompensierten Lebererkrankung als
ungeeignet angesehen und daher nicht durchgeführt. In den nicht kontrollierten Studien, in denen
Lamivudin vor und während einer Transplantation verabreicht wurde, wurde eine effektive
Suppression der HBV-DNS und eine Normalisierung der ALT belegt. Wenn die Behandlung mit
Lamivudin nach der Transplantation fortgesetzt wurde, war das Risiko einer Reinfektion des
Transplantats durch HBV reduziert, der Verlust an HBsAg erhöht und die Überlebensrate nach 1 Jahr
auf 76% – 100% gestiegen.
Wie erwartet, war bei Patienten nach Lebertransplantation aufgrund der immunsuppressiven
Begleitbehandlung die Inzidenz von YMDD-HBV-Varianten (36–64%) nach 52 Wochen
Behandlung im Vergleich zu immunkompetenten Patienten mit chronischer Hepatitis B (14% – 32%)
erhöht. Die Studien zeigen jedoch, dass das Auftreten von YMDD-Varianten nicht grundsätzlich mit
einem Fortschreiten der Lebererkrankung verbunden ist und dass die Mehrzahl der Patienten von
einer fortgesetzten Behandlung mit Lamivudin weiterhin profitieren kann.
In einer placebo-kontrollierten Studie wurde Lamivudin 286 Patienten mit kompensierter chronischer
Hepatitis B im Alter von 2 bis 17 Jahren verabreicht. Diese Gruppe bestand vorwiegend aus Kindern
mit geringgradiger Hepatitis B. Kindern im Alter von 2 bis 11 Jahren wurde eine Dosis von 3 mg/kg
einmal täglich (bis zu einem Maximum von 100 mg täglich) gegeben, Jugendliche ab 12 Jahren
erhielten 100 mg einmal täglich. Der Unterschied in den HBeAg-Serokonversionsraten (Verlust von
HBeAg und HBV-DNS bei Nachweis von HBe-Antikörpern) zwischen Placebo und Lamivudin war
in dieser Behandlungsgruppe nicht statistisch signifikant (Serokonversionsraten nach einem Jahr von
13% [12/95] versus 22% [42/191]; p= 0,057). Die Häufigkeit der YMDD-Variante des HBV betrug
19% (31/166) nach 52 Wochen. Bei Patienten mit der YMDD-Variante des HBV wurde keine
HBeAG-Serokonversion beobachtet.
In der offenen Follow-on Studie NUC30926 wurden 284 Kinder im Alter von ≥2 Jahren mit
chronischer Hepatitis B eingeschlossen, die vorgängig an einer pädiatrischen Studie mit Lamivudin
teilgenommen hatten. Die Patienten wurden gemäss ihrem HBeAg Status in 2 Gruppen eingeteilt.
Gruppe A umfasste diejenigen Personen, die nach der vorhergegangenen Studie immer noch HBeAg
positiv waren und wurde bis zu 24 Monate lang mit 3 mg/kg Lamivudin einmal täglich (maximal
100 mg/Tag) behandelt. Gruppe B bestand aus Patienten, die während der vorgängigen Studie
HBeAg negativ geworden waren. Gruppe B diente als Kontrolle und erhielt keine weitere Therapie,
ausser wenn die Kriterien für eine Wiederaufnahme der Behandlung erfüllt wurden. Nachfolgende
Tabelle zeigt eine Zusammenstellung der wichtigsten Resultate zur Wirksamkeit.
NUC30926: Resultate zur Wirksamkeit
Lamivudin
(24 Monate)3
Lamivudin
(36 Monate)4
Kumulative Wirksamkeit
Lamivudin (bis
36 Monate)5
Komplettes virologisches Ansprechen
(CVR)1
30% (23/77)
21% (28/133) 35% (93/262)
ALT Normalisierung
55% (40/73)
40% (51/127) 50% (130/262)
HBeAg Serokonversion2
34% (26/77)
26% (34/133) 39% (102/262)
HBeAg Verlust
35% (27/77)
26% (35/133) --
HBV DNA negativ
48% (38/79)
28% (37/134) 44% (116/262)
HBsAg Verlust
1% (1/76)
2% (3/125)
3% (9/262)
1 CVR definiert als Verlust von detektierbarem HBeAg im Serum und Reduktion von HBV DNS im
Serum unter die Nachweisgrenze
2 Definition über die beiden Kriterien HBeAg negativ und HBeAg positiv
3 Patienten zuvor für 12 Monate Placebo randomisiert, anschliessend 24 Monate open-label
Lamivudin.
4 Patienten zuvor für 12 Monate Lamivudin randomisiert, anschliessend 24 Monate open-label
Lamivudin.
5 Kumulative Wirksamkeitsraten bei Patienten aus beiden Gruppen A und B mit Lamivudin bis zu 3
Jahren.
In Gruppe B war CVR von langer Dauer und blieb auch 24 Monate nach Einstellung der Behandlung
bei 89% [48/54] der Kinder erhalten. Dieser Effekt war bei den Patienten, die mit Placebo
vorbehandelt worden waren und denen, die zuvor Lamivudin erhalten hatten, ähnlich 92% [21/13]
vs. 88% [36/41]. Von den Personen aus Gruppe B mit ALT-Werten ≥ULN zu Beginn der Studie
konnte nach 24 Monaten bei 77% [43/56] eine Normalisierung verzeichnet werden. Die HBeAg-
Serokonversion war zu diesem Zeitpunkt bei 88% [46/52] der Patienten erhalten geblieben.
Während der bis zu dreijährigen Behandlungsdauer der Gruppe A traten keine neuen oder
unerwarteten Nebenwirkungen oder Laborveränderungen auf. Bei 16% [35/213] wurde eine Grad 3
oder 4 Toxizität festgestellt, worunter 26 Fälle (12%) einer Grad 3 ALT Toxizität und ein Fall einer
Grad 4 ALT Toxizität. In Gruppe B trat bei 13% [8/63] der Patienten eine Grad 3 oder 4 Toxizität
auf, worunter 4 Fälle mit einer Grad 3 ALT Toxizität. Auch die Häufigkeit unerwünschter
Wirkungen allgemein war in beiden Gruppen vergleichbar.
Die Inzidenz einer YMDD-Variante der HBV-DNS lag bei den mit Lamivudin vorbehandelten
Patienten aus Gruppe A zu Beginn von NUC30926 bei 24% [29/121] und erhöhte sich im Verlauf
von 24 Monaten (entsprechend einer ununterbrochenen Behandlung mit Lamivudin von insgesamt
bis zu 36 Monaten) auf 64% [66/103]. Bei den vorbehandelten Patienten aus Gruppe B stieg die
Inzidenz der YMDD-Variante in derselben Zeit von 4% [2/45] auf 10% [4/40]. In Gruppe A konnten
nach 2-jähriger Behandlungszeit bei 5% [5/100] der Patienten mit einer YMDD-Variante ein CVR
verzeichnet werden, gegenüber 54% [39/72] der Personen ohne YMDD-Variante. Eine Grad 3 oder 4
Toxizität trat in Gruppe A bei 15% [15/100] der Patienten mit YMDD-Variante und bei 16% [12/73]
der Personen ohne YMDD-Variante auf. Eine Erhöhung der ALT auf das ≥2fache des
Ausgangswerts wurde in diesem Patientenkollektiv beim Vorliegen einer YMDD-Variante häufiger
beobachtet (27% [27/100] vs. 16% [12/73]).
Zur Wirksamkeit von Zeffix bei Patienten mit einer begleitenden Hepatitis D und Hepatitis C liegen
keine klinischen Daten vor.
Im Antiretroviral Pregnancy Registry wurden Meldungen von mehr als 11'000 Lamivudin-
Expositionen in Schwangerschaften mit Lebendgeburten erfasst. Bei weniger als 1% davon handelte
es sich um Patientinnen mit HBV. Diese umfassten 4'500 Expositionen im ersten Trimenon und mehr
als 7'200 Expositionen im zweiten/dritten Trimenon einschliesslich 143 bzw. 207 schwere
Geburtsfehler. Die Prävalenz von Geburtsfehlern (95%-KI) betrug im ersten Trimenon 3,1% (2,6;
3,7%), im zweiten/dritten Trimenon 2,9% (2,5; 3,3%). Unter den schwangeren Frauen der
Referenzpopulation betrug die Hintergrundinzidenz von Geburtsfehlern 2,7%.
Pharmakokinetik
Absorption
Nach oraler Verabreichung wurde Lamivudin sowohl bei gesunden Probanden als auch bei HBV
infizierten Patienten rasch absorbiert. Die maximale Lamivudin-Konzentration im Serum (Cmax)
wurde 0.5–2 Stunden nach Einnahme von 100 mg Lamivudin erreicht und lag bei den Patienten im
Steady-State bei 1.28 ± 0.56 μg/mL und bei den gesunden Personen nach einer einzelnen Dosis bei
1.05 ± 0.32 μg/mL. Die AUC über 24 Stunden lag nach den wiederholten Dosen von 100 mg
Lamivudin bei 4.7 ± 1.7 μgh/mL und bei 4.3 ± 1.4 μgh/mL nach der Einzeldosis. Bei
Mehrfachdosierung wurde keine klinisch signifikante Akkumulation des Wirkstoffs festgestellt.
Obwohl mit der Lösung zum Einnehmen im Vergleich zu den Tabletten leicht höhere Cmax-Werte
erreicht wurden, war in Bezug auf die systemische Exposition (AUC∞) kein signifikanter
Unterschied festzustellen. Die Lösung zum Einnehmen und die Tabletten können demnach als
austauschbar betrachtet werden.
Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit wurde in HIV-infizierten Patienten nach Einnahme der
150 mg Tablette oder der 10 mg/mL Suspension bestimmt und lag bei 86 ± 16% resp. 87 ± 13%. Es
ist keine Dosierungsanpassung notwendig, wenn Lamivudin zusammen mit den Mahlzeiten
eingenommen wird, da sich die Bioverfügbarkeit basierend auf der AUC nicht ändert, obwohl eine
Verzögerung von tmax und eine Verringerung von Cmax beobachtet werden kann. Die Einnahme
kann demnach nüchtern, mit oder nach dem Essen erfolgen.
Distribution
Aus Studien, in denen Lamivudin intravenös verabreicht wurde, ist bekannt, dass das mittlere
Verteilungsvolumen 1,3 ± 0.4 l/kg beträgt. Lamivudin folgt im therapeutischen Dosisbereich einer
linearen Pharmakokinetik und zeigt nur eine geringe, dosisunabhängige Plasmaproteinbindung an
Albumin (16-36%).
Metabolismus
Metabolismus spielt bei der Elimination von Lamivudin eine untergeordnete Rolle.
Arzneimittelwechselwirkungen sind wegen des beschränkten Lebermetabolismus (5-10%) und der
geringen Plasmaproteinbindung von Lamivudin wenig wahrscheinlich.
Elimination
Lamivudin wird vorwiegend unverändert über den Urin ausgeschieden. Die beobachtete
Eliminationshalbwertszeit liegt bei 5 bis 7 Stunden. Die mittlere systemische Clearance von
Lamivudin beträgt ca. 0,3 l/h/kg, wobei die renale Clearance als unverändertes Arzneimittel via
aktive tubuläre Sekretion stark überwiegt (70% äquivalent zu 0,27 l/h/kg).
Kinetik spezieller Patientengruppen
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Bei Untersuchungen an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde die Beeinflussung der
Lamivudin-Eliminierung durch die Nierendysfunktion aufgezeigt. Bei Patienten mit einer Kreatinin-
Clearance <50 mL/min ist eine Dosisreduktion erforderlich (vgl. «Dosierung/Anwendung»).
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Eine Untersuchung an Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (jedoch ohne HIV- oder HBV-
Infektion) zeigte die gute Verträglichkeit von Lamivudin, ohne dass die Substanz Veränderungen der
Laborparameter oder des Nebenwirkungsprofils hervorgerufen hätte. Die Pharmakokinetik von
Lamivudin wird durch eine Einschränkung der Leberfunktion nicht beeinflusst. Eine begrenzte
Datenmenge von Lebertransplantationspatienten verdeutlichte, dass die eingeschränkte
Leberfunktion keine signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik des Lamivudin ausübt, ausser
wenn sie von einer Nierenfunktionsstörung begleitet wird.
Ältere Patienten
Das pharmakokinetische Profil von Lamivudin bei älteren Patienten weist darauf hin, dass die mit
dem normalen Altern verbundene Verminderung der Nierenfunktion keine klinisch signifikanten
Auswirkungen auf die Lamivudin-Exposition hat, solange die Kreatinin-Clearance >50 mL/min ist
(vgl. «Dosierung/Anwendung»).
Kinder
Die Pharmakokinetik von Lamivudin bei Kindern wurde in einer Studie mit 53 pädiatrischen
Patienten mit chronischer Hepatitis B untersucht. Kinder im Alter von 2-12 Jahren erhielten
randomisiert Lamivudin-Dosen von 0.35 mg/kg zweimal täglich, 3 mg/kg einmal täglich 1.5 mg/kg
zweimal täglich oder 4 mg/kg zweimal täglich über 28 Tage. Jugendliche zwischen 13 und 17 Jahren
erhielten einmal täglich 100 mg Lamivudin. Lamivudin wurde rasch absorbiert (tmax 0.5–1 h). Im
Allgemeinen verhielten sich Cmax und AUC im untersuchten Dosierungsbereich proportional zu den
verabreichten Dosen. Die gewichtskorrigierte orale Clearance war im Alter von 2 Jahren am
höchsten und nahm mit zunehmendem Alter ab. Ab 12 Jahren waren die Werte weitgehend mit
denen von Erwachsenen vergleichbar. Die empfohlene Dosis für Kinder von 2–11 Jahren von 1×
täglich 3 mg/kg führte mit einer mittleren AUC im Steady-State von 5.9 ± 1.6 μgh/mL zu einer
vergleichbaren Exposition wie sie mit 1× täglich 100 mg bei Erwachsenen erreicht wird. Für Kinder
unter 2 Jahren liegen nur begrenzte Daten zur Pharmakokinetik vor.
Schwangerschaft
Nach oraler Verabreichung von Lamivudin unterschied sich die Pharmakokinetik in der Spätphase
der Schwangerschaft nicht von den Ergebnissen bei nicht-schwangeren Erwachsenen.
Präklinische Daten
Mutagenität
Lamivudin wirkte in Bakterientests nicht mutagen, zeigte aber in vitro, wie viele andere
Nukleosidanaloga, eine Aktivität im zytogenetischen Assay und im Maus Lymphom-Assay.
Lamivudin war in vivo nicht genotoxisch in Dosierungen, bei denen eine Plasmakonzentration
erreicht wurde, die 60–70× höher lag als die erwarteten Plasmaspiegel bei klinischer Dosierung. Da
die in vitro gezeigte mutagene Aktivität von Lamivudin nicht bei in vivo-Tests bestätigt werden
konnte, kann daraus geschlossen werden, dass eine Behandlung mit Zeffix kein genotoxisches Risiko
für Patienten darstellen sollte.
Karzinogenität
Die Resultate von Langzeitstudien mit Lamivudin bei Ratten und Mäusen zeigten kein Potential für
Karzinogenität.
Reproduktionstoxizität
Reproduktionsstudien an Tieren haben keine Hinweise für die Teratogenität oder Beeinflussung der
männlichen oder weiblichen Fruchtbarkeit ergeben. An trächtige Kaninchen verabreichtes
Lamivudin bewirkte geringe Steigerungen der Embryoletalität, wenn das Arzneimittel in
Dosierungen, welche Serumkonzentrationen (Cmax und AUC) ergeben, die mit denen beim
Menschen vergleichbar sind, verabreicht wird. Andererseits gab es keine Hinweise auf
Embryoverluste bei Ratten, bei denen eine Plasmakonzentration erreicht wurde, die ca. 60× höher lag
als die erwarteten Plasmaspiegel bei klinischer Dosierung.
Sonstige Hinweise
Haltbarkeit
Das Arzneimittel soll nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet
werden.
Lösung zum Einnehmen: Nach Öffnen der Flasche soll die Lösung innerhalb eines Monats
aufgebraucht werden.
Besondere Lagerungshinweise
Die Filmtabletten sollen nicht über 30 °C und die Lösung zum Einnehmen gut verschlossen nicht
über 25 °C sowie ausser Reichweite von Kindern gelagert werden.
Zulassungsnummer
54868, 54869 (Swissmedic).
Packungen
Filmtabletten zu 100 mg: 28 und 84 (A)
Lösung zum Einnehmen (5 mg/mL): 240 mL (inkl. Dosierspritze mit Graduierung) (A)
Zulassungsinhaberin
GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee.
Stand der Information
November 2017.