Zeffix Filmtabletten

Information für Patientinnen und Patienten

Lesen Sie diese Packungsbeilage sorgfältig, bevor Sie das Arzneimittel einnehmen.

Dieses Arzneimittel ist Ihnen persönlich verschrieben worden und Sie dürfen es nicht an andere

Personen weitergeben. Auch wenn diese die gleichen Krankheitssymptome haben wie Sie, könnte ihnen

das Arzneimittel schaden.

Bewahren Sie die Packungsbeilage auf, Sie wollen sie vielleicht später nochmals lesen.

Zeffix

GlaxoSmithKline AG

Was ist Zeffix und wann wird es angewendet?

Zeffix ist ein Arzneimittel zur Behandlung der chronischen Hepatitis B-Infektion.

Es enthält als Wirkstoff Lamivudin und gehört zur Gruppe der Virostatika (virenhemmende

Substanzen). Hepatitis B wird durch ein Virus verursacht, das die Leber schädigt. Durch die Behandlung

mit Zeffix kann die Anzahl der Viren im Körper vermindert werden. Dadurch kann die Leberschädigung

reduziert werden.

Zeffix darf nur nach genauer Beurteilung des Krankheitszustandes durch einen Spezialisten und auf

dessen Verschreiben hin eingenommen werden.

Was sollte dazu beachtet werden?

Vergessen Sie nicht, dass Ihnen dieses Arzneimittel zur Behandlung Ihrer gegenwärtigen Erkrankung

von Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin verschrieben wurde. Wenden Sie es deshalb nie von sich aus für die

Behandlung anderer Krankheiten an, und geben Sie es nicht an andere Personen weiter.

Beachten Sie, dass während der Behandlung mit Zeffix das Risiko einer Übertragung des Hepatitis B-

Virus immer noch vorhanden ist; insbesondere besteht ein Übertragungsrisiko beim ungeschützten

Geschlechtsverkehr oder bei Blutkontakt. Vorsichtsmassnahmen müssen daher weiterhin getroffen

werden.

Wann darf Zeffix nicht eingenommen werden?

Zeffix darf nicht eingenommen werden bei einer Überempfindlichkeit gegenüber Lamivudin oder einem

anderen Inhaltsstoff der Filmtabletten oder der Lösung.

Wann ist bei der Einnahme von Zeffix Vorsicht geboten?

Wenn Sie an einer Nierenerkrankung leiden, sollten Sie vor der Anwendung von Zeffix Ihren Arzt bzw.

Ihre Ärztin informieren, da möglicherweise die Dosierung von Zeffix reduziert werden muss. Bitte

folgen Sie den Anweisungen Ihres Arztes bzw. Ihrer Ärztin.

Es ist wichtig, dass Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin über alle Ihre Symptome informiert ist, auch wenn Sie

selbst denken, dass diese nicht im Zusammenhang mit Ihrer Hepatitis-Infektion stehen. Bitte beachten

Sie auch die Hinweise im Kapitel «Welche Nebenwirkungen kann Zeffix haben?».

Beim Auftreten der folgenden Symptome ist unverzüglich der Arzt bzw. die Ärztin zu informieren:

Schwächegefühl/Muskelschwäche, Bauchschmerzen, Übelkeit oder Erbrechen, schnelles und tiefes

Atmen, Unwohlsein, Appetit- und/oder Gewichtsverlust oder Benommenheit. Dies sind möglicherweise

frühe Warnzeichen für eine beginnende – beim Fortschreiten unter Umständen lebensbedrohende -

Nebenwirkung wie Bauchspeicheldrüsenentzündung (Pankreatitis) oder Laktatazidose (erhöhter

Milchsäuregehalt im Blut).

Die gleichzeitige Einnahme von Zeffix mit Emtricitabin (in Emtriva und verschiedenen

virenhemmenden Kombinationspräparaten enthalten) ist nicht empfohlen. Ebenfalls sollte Zeffix nicht

langfristig zusammen mit (meist flüssigen) Arzneimitteln eingenommen werden, die den Süssstoff

Sorbitol enthalten.

Natriumgehalt

Zeffix Filmtabletten enthalten weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. sie sind

nahezu «natriumfrei».

Zeffix Lösung zum Einnehmen enthält 2,94 mg Natrium (Hauptbestandteil von Kochsalz/Speisesalz)

pro mL, entsprechend 58,8 mg pro Erwachsenendosis zu 20 mL. Dies entspricht 2,94% der für einen

Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung.

Andere Hilfsstoffe

Zeffix Lösung zum Einnehmen enthält Sucrose. Bitte nehmen Sie dieses Arzneimittel erst nach

Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie unter einer Unverträglichkeit

gegenüber bestimmten Zuckern leiden. Sucrose kann Ihre Zähne schädigen.

Wenn Sie Diabetiker sind, beachten Sie bitte, dass jede Erwachsenendosis (100 mg = 20 mL) 4 g

Sucrose (entspricht 0,4 Brotwerten) enthält.

Zeffix Lösung zum Einnehmen enthält Para-Hydroxybenzoate als Konservierungsmittel, die allergische

Reaktionen, auch Spätreaktionen hervorrufen können.

Zudem enthält die Lösung zum Einnehmen 20 mg Propylenglycol pro mL, entsprechend 400 mg/20 mL.

Wenn Ihr Kind jünger als 5 Jahre ist, sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer Ärztin

oder Apothekerin bevor Sie ihm Zeffix Lösung zum Einnehmen geben, insbesondere, wenn Ihr Kind

gleichzeitig andere Arzneimittel erhält, die Propylenglykol oder Alkohol enthalten.

Nehmen Sie dieses Arzneimittel nicht ein, wenn Sie schwanger sind oder stillen, es sei denn, Ihr Arzt

hat es Ihnen empfohlen. Ihr Arzt führt möglicherweise zusätzliche Untersuchungen durch, während Sie

dieses Arzneimittel einnehmen.

Nehmen Sie Zeffix Lösung zum Einnehmen nicht ein, wenn sie an einer Leber- oder Nierenerkrankung

leiden, es sei denn, Ihr Arzt hat es Ihnen empfohlen. Ihr Arzt führt möglicherwiese zusätzliche

Untersuchungen durch, während Sie dieses Arzneimittel einnehmen.

Zeffix Lösung zum Einnehmen enthält 0,00003 mg Benzylalkohol pro mL, entsprechend 0,0006 mg pro

Erwachsenendosis zu 20 mL. Benzylalkohol kann allergische Reaktionen hervorrufen.

Wenden Sie dieses Arzneimittel bei Kleinkindern (unter 3 Jahren) nicht länger als eine Woche an, ausser

auf Anraten Ihres Arztes oder Apothekers.

Wenn Sie schwanger sind oder stillen oder an einer Leber- oder Nierenerkrankung leiden, fragen Sie

Ihren Arzt oder Apotheker um Rat, da grosse Mengen Benzylalkohol sich in Ihrem Körper anreichern

und Nebenwirkungen verursachen können (so genannte «metabolische Azidose»).

Dieses Arzneimittel kann die Reaktionsfähigkeit, die Fähigkeit, Werkzeuge oder Maschinen zu bedienen

und die Fahrtüchtigkeit beeinträchtigen.

Informieren Sie Ihren Arzt, Apotheker bzw. Ihre Ärztin, Apothekerin, wenn Sie

·an anderen Krankheiten leiden,

·Allergien haben oder

·andere Arzneimittel (auch selbst gekaufte!) einnehmen!

Darf Zeffix während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen werden?

Falls Sie stillen, schwanger sind oder es werden möchten, informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin.

Da die Erfahrung mit Zeffix während der Schwangerschaft noch ungenügend ist, wird die Anwendung

von Zeffix nicht empfohlen. Verwenden Sie Zeffix bei einer Schwangerschaft nur dann, wenn der Arzt

bzw. die Ärztin es Ihnen ausdrücklich erlaubt.

Mütter unter Zeffix-Behandlung sollten nicht stillen.

Wie verwenden Sie Zeffix?

Allgemeiner Hinweis

Nehmen Sie Ihr Arzneimittel nach Anweisung Ihres Arztes bzw. Ihrer Ärztin ein. Normalerweise steht

auf dem Etikett ein Hinweis, in welcher Menge und wie häufig Sie das Arzneimittel einnehmen sollen.

Wenn Sie dieses Etikett nicht finden oder nicht sicher sind, fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw.

Ihre Ärztin oder Apothekerin.

Dosierung

Erwachsene und Jugendliche über 12 Jahre: 1 x täglich 100 mg (entspricht 1 Tablette oder 20 mL

Lösung zum Einnehmen).

Kinder von 2 bis 11 Jahre: Die Dosierung für Kinder wird vom Arzt bzw. der Ärztin anhand des

Körpergewichts berechnet und beträgt üblicherweise 1 x täglich 3 mg/kg Körpergewicht. Die maximale

Tagesdosis beträgt 100 mg.

Wenn Sie an einer Nierenfunktionsstörung leiden, muss die Dosis möglicherweise reduziert werden.

Halten Sie sich an die Vorschriften Ihres Arztes bzw. Ihrer Ärztin.

Die Dauer der Behandlung wird vom Arzt bzw. von der Ärztin festgelegt. Beenden Sie die Behandlung

nicht vorzeitig; eine regelmässige Einnahme ist sehr wichtig.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel wirke

zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer Ärztin oder

Apothekerin.

Anwendung

Zeffix kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Filmtabletten: Zeffix Filmtabletten werden unzerkaut mit genügend Wasser geschluckt.

Lösung zum Einnehmen: 20 mL entsprechen 100 mg Lamivudin.

Die Packung der Lösung zum Einnehmen enthält eine Flasche, welche mit einem kindersicheren

Schraubverschluss versehen ist, ausserdem einen Kunststoffadapter sowie eine Dosierspritze zur

Verabreichung in den Mund.

Folgende Punkte sollen befolgt werden:

1.Nehmen Sie den Deckel von der Flasche.

2.Stecken Sie den Kunststoffadapter in den Flaschenhals, während Sie die Flasche gut festhalten.

3.Die Spritze wird dann fest in die Öffnung des Adapters gesteckt.

4.Drehen Sie die Flasche auf den Kopf.

5.Ziehen Sie den Spritzenkolben so weit heraus, bis die gewünschte Menge eingezogen ist.

6.Drehen Sie die Flasche wieder um, und entfernen Sie die Spritze vom Adapter.

7.Verschliessen Sie die Flasche fest mit dem Schraubverschluss ohne den Kunststoffadapter zu

entfernen.

8.Verabreichen Sie die entsprechende Dosis, indem Sie die Lösung mit der Spritze direkt in den Mund

geben.

9.Reinigen Sie die Spritze mit Wasser.

Nach Öffnen der Flasche soll die Lösung innerhalb eines Monats aufgebraucht werden.

Welche Nebenwirkungen kann Zeffix haben?

Die Nebenwirkungen können durch die Behandlung mit Zeffix oder anderen Arzneimitteln bedingt sein

(bitte lesen Sie daher auch die Patienteninformationen zu diesen Arzneimitteln sorgfältig durch) oder

allenfalls durch die Krankheit selbst.

Wenn Sie während der Behandlung mit Zeffix eines der folgenden Anzeichen bei sich beobachten,

hören Sie sofort mit der Einnahme auf und informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin:

·plötzlich auftretender pfeifender Atem, Atembeschwerden und Schmerzen oder Engegefühl in der Brust

·Schwellung der Augenlider, des Gesichtes oder der Lippen

·Nesselfieber oder Hautausschläge irgendwo am Körper

·Schwächegefühl/Muskelschwäche, Bauchschmerzen, Übelkeit oder Erbrechen, schnelles und tiefes

Atmen, Unwohlsein, Appetit- und/oder Gewichtsverlust oder Benommenheit, da dies möglicherweise

frühe Warnzeichen für eine beginnende – beim Fortschreiten unter Umständen lebensbedrohende -

Nebenwirkung wie Bauchspeicheldrüsenentzündung (Pankreatitis) oder Laktatazidose (Übersäuerung

des Blutes durch Anhäufung von Milchsäure) sein können

·Starke Muskelschmerzen oder Muskelschwäche und/oder brauner Urin, welche Zeichen eines

schwerwiegenden Muskelabbaus (Rhabdomyolyse) sein können.

Unter Behandlung mit Zeffix wurde u.a. auch über nachfolgende Nebenwirkungen berichtet, bei deren

Auftreten Sie ebenfalls Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin benachrichtigen sollten:

Nervensystem: Kopfschmerzen, Unwohlsein und Müdigkeit, Schwäche- und Taubheitsgefühl oder

Kribbeln in den Gliedmassen.

Magendarmtrakt: Bauchbeschwerden oder -schmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall.

Bewegungsapparat: Muskel- und Skelettmuskelschmerzen, Muskelkrämpfe.

Atemwege: Atemwegs-, Ohr-, Nasen-, Halsinfektionen, Husten, Hals- und Mandelbeschwerden.

Haut: Hautausschlag, Haarausfall.

Andere: Abnahme bestimmter Blutzelltypen (einschliesslich der roten und weissen Blutkörperchen,

sowie der Blutplättchen), Anstieg bestimmter Leberenzyme.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker bzw. Ihre Ärztin,

Apothekerin. Dies gilt insbesondere auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage

angegeben sind.

Was ist ferner zu beachten?

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Aufbrauchfrist nach Anbruch

Nach Öffnen der Flasche soll die Lösung zum Einnehmen innerhalb eines Monats aufgebraucht werden.

Lagerungshinweis

Zeffix Filmtabletten sollten nicht über 30 °C, die Lösung zum Einnehmen gut verschlossen, nicht über

25 °C gelagert werden.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Weitere Hinweise

Die Packung der Lösung zum Einnehmen enthält eine Dosierspritze mit Graduierung.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese

Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Was ist in Zeffix enthalten?

Filmtabletten

Wirkstoffe

Lamivudin 100 mg.

Hilfsstoffe

Tablettenkern:

Mikrokristalline Cellulose, Natriumstärkeglycolat, Magnesiumstearat.

Tablettenüberzug:

Hypromellose, Titandioxid (E 171), Macrogol 400, synthetisches gelbes Eisenoxid (E 172), Polysorbat

80, synthetisches rotes Eisenoxid (E 172).

Lösung zum Einnehmen

Wirkstoffe

Lamivudin 5 mg/mL. Jede Einzeldosis zu 20 mL enthält 100 mg Lamivudin.

Hilfsstoffe

Sucrose, Propylenglykol, Methyl-para-hydroxybenzoat (E 218), Propyl-para-hydroxybenzoat (E 216),

künstliches Erdbeeraroma (enthält Benzylalkohol), künstliches Bananenaroma (enthält Benzylalkohol),

Natriumcitrat, Citronensäure wasserfrei, verdünnte Salzsäure/Natriumhydroxid-Lösung (zur pH

Einstellung), gereinigtes Wasser.

Zulassungsnummer

54868, 54869 (Swissmedic).

Wo erhalten Sie Zeffix? Welche Packungen sind erhältlich?

In Apotheken gegen ärztliche Verschreibung, die nur zum einmaligen Bezug berechtigt.

Zeffix Filmtabletten 100 mg: 28, 84.

Zeffix Lösung zum Einnehmen (5 mg/mL): 240 mL (inkl. Dosierspritze mit Graduierung).

Zulassungsinhaberin

GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee.

Diese Packungsbeilage wurde im Januar 2020 letztmals durch die Arzneimittelbehörde (Swissmedic)

geprüft.

Fachinformation

Zeffix

GlaxoSmithKline AG

Zusammensetzung

Wirkstoff: Lamivudinum.

Hilfsstoffe

Filmtabletten: Excip. pro compresso obducto.

Lösung zum Einnehmen: Saccharum (4 g, entspr. 0,4 Brotwerten), Vanillinum, Aromatica, Conserv.:

Methylis parahydroxybenzoas (E 218), Propylis parahydroxybenzoas (E 216), Excip. ad solutionem

pro 20 mL.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 100 mg.

Lösung zum Einnehmen zu 5 mg/mL.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Chronische Hepatitis B, die möglichst histologisch gesichert und deren Chronizität und aktive

Virusreplikation über mindestens 6 Monate nachgewiesen ist (z.B. erhöhte Transaminasen, positive

serologische Tests auf HBsAg und HBV-DNS).

Dosierung/Anwendung

Zeffix sollte gemäss den verfügbaren offiziellen Empfehlungen angewendet werden.

Übliche Dosierung

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahre

1× täglich 100 mg Lamivudin (entspricht einer Filmtablette oder 20 mL Lösung zum Einnehmen).

Kinder von 2 bis 11 Jahren

1× täglich 3 mg/kg KG bis zu einer maximalen Tagesdosis von 100 mg.

Kinder unter 2 Jahren

Es stehen nicht genügend Daten zur Verfügung, um in dieser Altersgruppe spezifische

Dosierungsempfehlungen abgeben zu können.

Während der Therapie sollte die regelmässige Einnahme von Zeffix (Compliance) überwacht

werden.

Bei Auftreten einer HBeAg- und/oder HBsAg-Serokonversion (bestätigt durch 2

aufeinanderfolgende Serumtests, die mindestens 3 Monate auseinanderliegen) bei

immunkompetenten Patienten ist das Absetzen von Zeffix zu überlegen. Ein Absetzen von Zeffix ist

auch in folgenden Situationen in Betracht zu ziehen: bei einem Wirkungsverlust, charakterisiert

durch Anstieg von ALT-Serumspiegeln auf Werte vor der Behandlung und/oder bei einer

Verschlechterung der Leberhistologie nach mindestens 52-wöchiger Behandlung; bei einer

Schwangerschaft oder geplanten Schwangerschaft und bei einer Überempfindlichkeit gegenüber

Lamivudin.

Beim Absetzen der Zeffix-Behandlung sollten die Patienten regelmässig auf einen Hepatitis-Rückfall

(«Flare-ups») hin überwacht werden (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei HBeAg-negativen Patienten (Prä-Core-Stopcodon-Mutante) ist die optimale Behandlungsdauer

unbekannt. Ein Absetzen der Behandlung kann nach HBsAg-Serokonversion oder bei Verlust der

Wirksamkeit, wie oben beschrieben, in Betracht gezogen werden.

Bei Patienten, die eine YMDD-HBV-Variante entwickeln (basierend auf der Extrapolation von

Patienten ohne YMDD-HBV-Variante), sollte das Absetzen der Behandlung nach HBeAg-

Serokonversion mit HBV-DNS-Verlust bei zwei aufeinander folgenden Serumproben (die

mindestens 3 Monate auseinanderliegen) oder bei nachweisbarem Verlust der Wirksamkeit, wie oben

beschrieben, in Betracht gezogen werden.

Das Absetzen der Behandlung ist bei Patienten mit einer dekompensierten Lebererkrankung nicht

empfohlen.

Zur langfristigen Dauerhaftigkeit der Serokonversion nach Absetzen von Zeffix liegt nur

unzureichendes Datenmaterial vor.

Die Packung der Lösung zum Einnehmen enthält eine Dosierspritze mit Graduierung.

Nach Öffnen der Flasche soll die Lösung innerhalb eines Monats aufgebraucht werden.

Zeffix kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Kinder

Pädiatrische Patienten, die im ersten Jahr auf die Therapie angesprochen haben, sollten nur 1 Jahr

lang behandelt werden. Bei Patienten, die nicht angesprochen haben, kann ein weiteres Jahr

therapiert werden. Beim Auftreten von YMDD-Mutanten der HBV-DNS sollte Kontakt mit einem

hepatologischen Zentrum aufgenommen und die Therapie abgebrochen werden. Nach Absetzen einer

Behandlung mit Zeffix ist eine sorgfältige Überwachung des Patienten erforderlich (vgl.

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Lamivudinplasmaspiegel (AUC) sind bei Patienten mit mässiger bis starker Niereninsuffizienz

aufgrund der verringerten Ausscheidung erhöht. Daher sollte die Dosierung bei Patienten mit einer

Kreatinin-Clearance <50 mL/min reduziert werden.

Bei Dosen von weniger als 100 mg sollte die Lösung zum Einnehmen verwendet werden (vgl.

Tabelle).

Kreatinin-Clearance

mL/min

Erste Dosis

Zeffix-Lösung*

Erhaltungsdosis

1× täglich

30 bis <50

20 mL (100 mg) 10 mL (50 mg)

15 bis <30

20 mL (100 mg) 5 mL (25 mg)

5 bis <15

7 mL (35 mg)

3 mL (15 mg)

<5

7 mL (35 mg)

2 mL (10 mg)

* Die Lösung zum Einnehmen enthält 5 mg/mL Lamivudin.

Daten zeigen, dass bei Hämodialyse-Patienten (≤4 h Dialyse 2-3×/Woche), bei denen bereits eine

Anpassung der Initialdosis anhand der Kreatinin-Clearance vorgenommen wurde, keine weitere

Dosisreduktion während der Dialyse nötig ist.

Obwohl für Kinder und Jugendliche nicht genügend Daten zur Verfügung stehen um spezifische

Dosierungsempfehlungen geben zu können, sollte eine Dosisreduktion in Erwägung gezogen

werden.

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Die Daten von Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion, darunter auch Patienten mit

Lebererkrankungen im Endstadium, weisen darauf hin, dass die Pharmakokinetik von Lamivudin

durch die Leberdysfunktion nicht in signifikantem Ausmass beeinflusst wird. Auf der Grundlage

dieser Daten ist bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion keine Dosisanpassung erforderlich,

ausser wenn diese Dysfunktion von einer Einschränkung der Nierenfunktion begleitet wird.

Kontraindikationen

Zeffix sollte nicht angewendet werden bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber

dem Wirkstoff Lamivudin oder einem anderen Bestandteil der Filmtabletten oder der Lösung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Während der Einstellung und Aufrechterhaltung der Therapie sollten die Patienten regelmässig von

einem in der Behandlung von chronischer Hepatitis B erfahrenen Arzt überwacht werden.

Zurzeit liegen keine Daten über die Wirksamkeit von Lamivudin bei Patienten mit gleichzeitiger

Hepatitis D- oder Hepatitis C-Infektion vor.

Über die Anwendung von Lamivudin bei HBeAg-negativen Patienten (Prä-Core-Stopcodon-

Mutante) und bei Patienten unter immunsuppressiver Medikation einschliesslich

Krebschemotherapie liegen begrenzte Daten vor.

Bei längerer Therapiedauer sind HBV-Subpopulationen mit einer reduzierten Empfindlichkeit auf

Lamivudin (YMDD-HBV-Varianten) identifiziert worden. Die klinische Bedeutung dieser Varianten

im Langzeitverlauf ist bisher nicht vollständig geklärt (vgl. «Klinische Erfahrung»). In einer

Minderzahl von Fällen kann diese Variante zu einer Verschlimmerung der Hepatitis führen, die vor

allem durch Erhöhung der Serum-ALT und das Wiederauftreten von HBV-DNS nachgewiesen wird.

Die Patienten sollten während der Behandlung regelmässig überwacht werden: die ALT-Werte

sollten mindestens alle 3 Monate und HBV-DNS und HBeAg mindestens alle 6 Monate gemessen

werden.

Nach Absetzen von Zeffix oder bei Verlust der Wirksamkeit (vgl. «Dosierung/Anwendung») können

einige Patienten einen Hepatitis-Rückfall erleiden, der sich klinisch oder in den Laborparametern

bemerkbar macht. Falls Zeffix abgesetzt wird, sollten die Patienten sowohl klinisch als auch durch

Bestimmung der Leberfunktionswerte (ALT- und Bilirubinspiegel) regelmässig für mindestens 4

Monate und anschliessend wie nach klinischer Indikation überwacht werden. Eine Verschlimmerung

der Hepatitis wurde in erster Linie durch Erhöhungen der Serum-ALT zusätzlich zum

Wiederauftreten von HBV-DNS nachgewiesen. Weitere Informationen zur Häufigkeit von ALT-

Erhöhungen nach beendeter Behandlung siehe entsprechende Tabelle im Abschnitt «Klinische

Erfahrung». Die meisten Ereignisse scheinen selbst-limitierend zu sein. Tödliche Verläufe sind sehr

selten.

Für Patienten, die nach Absetzen der Behandlung einen Hepatitis-Rückfall erleiden, liegen nur

unzureichende Daten über den Nutzen der Wiederaufnahme der Lamivudin-Behandlung vor.

Für Transplantatempfänger und Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung besteht ein

grösseres Risiko einer aktiven Virusreplikation. Aufgrund der eingeschränkten Leberfunktion bei

diesen Patienten kann die Reaktivierung der Hepatitis bei Absetzen von Lamivudin oder ein Verlust

der Wirksamkeit während der Behandlung möglicherweise eine schwere und sogar

lebensbedrohliche Dekompensation hervorrufen. Diese Patienten sollten auf klinische, virologische

und serologische Parameter, die mit einer Hepatitis B verbunden sind, auf Leber- und Nierenfunktion

und auf das antivirale Ansprechen während der Behandlung (mindestens einmal im Monat), und für

mindestens weitere 6 Monate nach Behandlung, wenn die Behandlung aus irgendeinem Grund

abgebrochen wird, überwacht werden. Die zu überwachenden Laborparameter sollten (mindestens)

Serum-ALT, Bilirubin, Albumin, Blutharnstoff, Kreatinin und die virologischen Parameter (HBV-

Antigen/Antikörper, und, wenn möglich, Serum-HBV-DNS-Konzentration) einschliessen. Patienten,

die Anzeichen einer Leberinsuffizienz während oder nach der Behandlung zeigen, sollten

entsprechend häufiger überwacht werden.

Für die Behandlung von Patienten, die mit HIV co-infiziert sind und die entweder bereits mit

Lamivudin oder der Kombination Lamivudin-Zidovudin behandelt werden oder für die eine solche

Behandlung geplant ist, sollte die zur Behandlung der HIV-Infektion verschriebene Dosis von

Lamivudin (normalerweise 2× täglich 150 mg in Kombination mit anderen antiretroviralen

Arzneimitteln) beibehalten werden. Für HIV co-infizierte Patienten, die keine antiretrovirale

Therapie benötigen, besteht das Risiko einer HIV-Mutation, wenn Lamivudin allein zur Behandlung

einer chronischen Hepatitis angewendet wird.

Informationen zur materno-fetalen Transmission des Hepatitis B-Virus bei schwangeren Frauen, die

mit Lamivudin behandelt werden, liegen nicht vor. Die empfohlenen Standardtherapien zur Hepatitis

B-Virus-Immunisierung bei Kindern sollten angewandt werden.

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass es nicht erwiesen ist, dass eine Behandlung

mit Lamivudin das Risiko der Übertragung des Hepatitis B-Virus auf andere herabsetzt, und dass

daher weiterhin angemessene Vorsichtsmassnahmen getroffen werden sollten.

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Nukleosidanaloga einschliesslich Zeffix wurde über

Laktatazidose berichtet, die üblicherweise mit Hepatomegalie und Hepatosteatose assoziiert war.

Frühsymptome (symptomatische Hyperlaktatämie) umfassen gutartige Verdauungsbeschwerden

(Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen), unspezifisches Unwohlsein, Appetitverlust,

Gewichtsverlust, respiratorische Symptome (beschleunigtes oder/und vertieftes Atmen) oder

neurologische Symptome (einschliesslich motorischer Schwäche). Laktatazidose hat eine hohe

Mortalitätsrate und kann mit Pankreatitis, Leberversagen, Nierenversagen oder motorischer

Lähmung verbunden sein. Die Behandlung mit Nukleosidanaloga sollte bei symptomatischer

Hyperlaktatämie und metabolischer Azidose/Laktatazidose, progressiver Hepatomegalie oder rasch

ansteigenden Transaminasespiegeln abgebrochen werden. Vorsicht ist geboten, wenn

Nukleosidanaloga an Patienten (insbesondere übergewichtige Frauen) mit Hepatomegalie oder

bekannten Risikofaktoren für eine Hepatosteatose (einschliesslich bestimmter Medikamente und

Alkohol) verabreicht werden. Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis C-Infektion, die mit Alpha-

Interferon und Ribavirin behandelt werden, können ein besonderes Risiko haben. Patienten mit

erhöhtem Risiko sollten engmaschig überwacht werden. Laktatazidose trat im Allgemeinen nach

einigen bis mehreren Monaten Behandlung auf.

Patienten, bei denen Symptome wie Pankreatitis, symptomatische Laktatazidose oder Neuropathien

in Verbindung mit Muskelschwäche auftreten, müssen auch nach Absetzen von Zeffix für

mindestens einen Monat engmaschig auf das Wiederauftreten dieser Symptome überwacht werden.

In Einzelfällen wurde eine generalisierte motorische Schwäche bei Patienten beobachtet, die

Lamivudin über längere Zeiträume erhielten. Eine solche motorische Schwäche kann mit oder ohne

Hyperlaktatämie auftreten. Diese motorische Schwäche kann klinisch ein Guillain-Barré Syndrom

inklusive Atemlähmung imitieren. Die Symptome können nach Beendigung der Therapie ggf. weiter

bestehen bleiben bzw. sich weiter verschlechtern (vgl. auch «Unerwünschte Wirkungen»). Der

überwiegende Anteil der Patienten mit dieser Guillain-Barré-artigen Störung wurde mit Lamivudin

im Rahmen einer HIV-Kombinationstherapie beobachtet.

Bei Patienten mit mässig bis schwer eingeschränkter Nierenfunktion steigen die

Lamivudinplasmaspiegel wegen der verminderten renalen Clearance an. Aus diesem Grund sollte die

Dosis bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 mL/min reduziert werden (vgl.

«Dosierung/Anwendung»).

Zum Einsatz von Lamivudin bei Patienten unter gleichzeitiger Therapie mit Immunsuppressiva

(einschliesslich Onkologika) liegen nur beschränkte Daten vor.

Diabetiker sollten darauf hingewiesen werden, dass eine Einzeldosis Zeffix Lösung zum Einnehmen

(20 mL = 100 mg) 4 g Zucker enthält.

Koadministration von Sorbitol mit Lamivudin kann zu einer Abnahme der Lamivudin-Exposition

führen (vgl. «Interaktionen»). Die Koadministration von sorbitolhaltigen Arzneimitteln mit

Lamivudin ist nach Möglichkeit zu vermeiden. Wenn sich eine langfristige Koadministration nicht

umgehen lässt, sollten alternative Arzneimittel zur Behandlung der chronischen HBV-Infektion in

Betracht gezogen werden oder eine engmaschigere Kontrolle der HBV-Viruslast durchgeführt

werden.

Interaktionen

Die Wahrscheinlichkeit metabolischer Wechselwirkungen ist wegen des beschränkten Metabolismus

und der geringen Bindung an Plasmaproteine sowie der nahezu vollständigen Eliminierung des

unveränderten Arzneimittels über die Niere nur gering.

Lamivudin wird vordringlich über den Weg der aktiven Sekretion organischer Kationen eliminiert.

Die Möglichkeit einer Wechselwirkung mit anderen, gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln sollte

erwogen werden, insbesondere wenn die Eliminierung dieser Substanzen hauptsächlich über die

aktive Nierensekretion mittels des Transportsystems für organische Kationen verläuft, z.B.

Trimethoprim. Andere Arzneimittel (z.B. Ranitidin, Cimetidin) werden nur zum Teil über diesen

Mechanismus eliminiert und es konnte keine Wechselwirkung mit Lamivudin nachgewiesen werden.

Arzneimittel, die vornehmlich über den aktiven Transportweg für organische Anionen oder mittels

glomerulärer Filtration ausgeschieden werden, haben kein grosses Potential für klinisch signifikante

Wechselwirkungen mit Lamivudin.

Trimetoprim/Sulfamethoxazol

Die Verabreichung von Trimethoprim/Sulfamethoxazol 160 mg/800 mg vermochte die Lamivudin-

Exposition um ungefähr 40% zu steigern. Lamivudin übte keine Wirkungen auf die Pharmakokinetik

von Trimethoprim oder Sulfamethoxazol aus. Ausser bei Patienten mit eingeschränkter

Nierenfunktion ist allerdings keine Anpassung der Lamivudin-Dosis notwendig.

Zidovudin

Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Lamivudin wurde ein mässiger Anstieg des Cmax-Wertes

(28%) von Zidovudin beobachtet, doch war die Gesamtexposition (AUC) nicht signifikant

beeinflusst. Zidovudin beeinflusste die Lamivudin-Pharmakokinetik nicht (vgl. «Pharmakokinetik»).

Einfluss anderer Wirkstoffe auf die Pharmakokinetik von Lamivudin:

Lamivudin erweist sich in vitro als Substrat von MATE1, MATE2-K und OCT2. Trimethoprim (ein

Inhibitor dieser Wirkstofftransporter) steigert bei gleichzeitiger Verabreichung mit Sulfamethoxazol

nachweislich die Lamivudin-Plasmakonzentrationen.

Lamivudin ist ein Substrat des hepatischen Aufnahmetransporters OCT1. Da die hepatische

Elimination bei der Clearance von Lamivudin nur eine untergeordnete Rolle spielt, dürften

Arzneimittelinteraktionen aufgrund der Hemmung von OCT1 nicht von klinischer Relevanz sein.

Lamivudin ist in vitro ein Substrat von Pgp und BCRP; allerdings ist es aufgrund seiner hohen

Bioverfügbarkeit unwahrscheinlich, dass diese Transporter bei der Resorption von Lamivudin eine

bedeutende Rolle spielen. Die gleichzeitige Verabreichung von Wirkstoffen, die diese Efflux-

Transporter hemmen, dürfte daher die Verfügbarkeit und Elimination von Lamivudin kaum

beeinträchtigen.

Einfluss von Lamivudin auf die Pharmakokinetik anderer Wirkstoffe:

In vitro übt Lamivudin keine oder nur eine schwache Hemmwirkung auf die Transportermoleküle

organischer Anionentransporter 1B1 (OATP1B1), OATP1B3, Brustkrebs-Resistenzprotein (BCRP)

oder P-Glykoprotein (Pgp), das Multidrug and Toxin Extrusion Protein (MATE1), MATE2-K oder

den organischen Kationentransporter 3 (OCT3) aus. Lamivudin dürfte daher keinen Einfluss auf die

Plasmakonzentrationen von Wirkstoffen haben, die Substrate dieser Wirkstofftransporter sind.

Lamivudin hat sich in vitro als Hemmer von OCT1 und OCT2 erwiesen, mit IC50-Werten von 17

bzw. 33 μM; die Wahrscheinlichkeit, dass sich dies bei therapeutischer Wirkstoffexposition (bis

300 mg, das entspricht dem Dreifachen der bei HBV empfohlenen Höchstdosis) auf die

Plasmakonzentrationen von OCT1- und OCT2 -Substraten auswirkt, ist jedoch gering.

Emtricitabin:

Lamivudin kann die intrazelluläre Phosphorylierung vom Emtricitabin hemmen, wenn beide

Arzneimittel gleichzeitig eingenommen werden. Deshalb sollte Lamivudin nicht in Kombination mit

Emtricitabin angewendet werden.

Sorbitol:

Die Co-Administration einer Sorbitollösung (3,2 g; 10,2 g; 13,4 g) mit einer Einzeldosis von 300 mg

einer Lamivudin-Lösung zum Einnehmen (Tagesdosis bei erwachsenen HIV-Patienten) führte bei

Erwachsenen zu einer dosisabhängigen Abnahme der Lamivudin-Exposition um 14%, 32% bzw.

36% (AUC∞) sowie der Cmax von Lamivudin um 28%, 52% bzw. 55%. Die gleichzeitige

Verabreichung von Lamivudin mit sorbitolhaltigen Arzneimitteln sollte nach Möglichkeit vermieden

werden; falls sich eine langfristige Co-Administration nicht umgehen lässt, sollten alternative

Arzneimittel zur Behandlung der chronischen HBV-Infektion in Betracht gezogen werden oder eine

engmaschigere Kontrolle der HBV-Viruslast durchgeführt werden.

Alpha-Interferon:

Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Alpha-Interferon waren keine pharmakokinetischen

Wechselwirkungen des Lamivudin mit dieser Substanz zu erkennen. Es wurden keine klinisch

bedeutsamen ungünstigen Wechselwirkungen beobachtet bei Patienten unter Zeffix, die gleichzeitig

gebräuchliche Immunsuppressiva (z.B. Cyclosporin A) anwendeten. Allerdings wurden keine

diesbezüglichen Interaktionsstudien durchgeführt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Fertilität

Reproduktionsstudien an Tieren haben keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche

Fertilität gezeigt.

Schwangerschaft

Lamivudin wurde im Rahmen des Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) an über 11'000 Frauen in

der Schwangerschaft und in der postpartalen Phase beurteilt. Weniger als 1% der Frauen wurden auf

HBV behandelt, jedoch erhielt die Mehrheit der Frauen eine höher dosierte Therapie gegen HIV

sowie andere HIV-Begleitmedikamente. Die aus dem Antiretroviral Pregnancy Registry

vorliegenden Daten für den Menschen zeigen im Vergleich zur Hintergrundinzidenz kein erhöhtes

Risiko schwerer Geburtsfehler unter Lamivudin (vgl. «Klinische Studien»). Jedoch wurden keine

zweckmässigen, gut kontrollierten Studien mit schwangeren Frauen veröffentlicht und die

unbedenkliche Anwendung von Lamivudin bei Schwangeren ist nicht nachgewiesen.

Studien am Menschen bestätigen, dass Lamivudin die Plazentaschranke überschreitet. Die

Lamivudin-Konzentrationen im Serum des Kindes nach der Geburt entsprachen den Werten im

Serum der Mutter und im Serum der Nabelschnur bei der Geburt.

Die Anwendung des Arzneimittels während der Schwangerschaft sollte nur dann in Betracht gezogen

werden, wenn es eindeutig erforderlich ist. Zwar kann aus den Ergebnissen von Tierstudien die

Situation beim Menschen nicht unbedingt richtig vorhergesagt werden, doch deuten die Befunde bei

Kaninchen auf ein Risikopotential für Frühabort hin. Bei Patientinnen, die im Laufe der Behandlung

schwanger werden, ist zu bedenken, dass es bei Absetzen der Zeffix-Behandlung möglicherweise

zum Wiederkehren der Hepatitis kommen könnte (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Stillzeit

Verschiedene Studien bei mit Lamivudin behandelten, stillenden Müttern und ihren Kindern haben

gezeigt, dass Lamivudin in der menschlichen Muttermilch in ähnlichen oder sogar höheren

Konzentrationen als im Serum nachweisbar ist. Auch im Serum der Kinder konnte Lamivudin

gemessen werden.

Lamivudin sollte stillenden Frauen nur verabreicht werden, wenn der erwartete Nutzen das

potentielle Risiko für das Kind rechtfertigt. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob

das Stillen zu unterbrechen oder ob die Behandlung mit Lamivudin zu unterbrechen ist resp. auf die

Behandlung verzichtet werden soll. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch

der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Massnahmen zur Hepatitis B-Prävention bei der Geburt sollten durchgeführt werden. Bei einer

maternalen HBV-Transmission trotz ausreichender Prophylaxe sollte eine Unterbrechung des Stillens

in Betracht gezogen werden, um das Risiko der Entstehung von Lamivudin-resistenten Mutanten

beim Säugling zu verringern.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Derzeit existieren keine Studien, welche die Auswirkungen von Zeffix auf die Verkehrstüchtigkeit

oder das Bedienen von Maschinen untersucht haben. Ein Gefährdungspotential für solche Aktivitäten

kann aufgrund der Pharmakologie des Arzneimittels nicht vorhergesagt werden.

Unerwünschte Wirkungen

Unerwünschte Wirkungen, die in klinischen Studien bei der empfohlenen Dosis von 100 mg

Lamivudin am häufigsten festgestellt wurden (unabhängig von der durch die Investigatoren

beurteilten Kausalität), sind allgemeines Krankheitsgefühl und Müdigkeit, Infektionen des

Respirationstrakts, Kopfschmerzen, Unwohlsein und Schmerzen des Unterleibs, Übelkeit, Erbrechen

und Durchfall.

Die Häufigkeit von abweichenden Laborwerten erreichte bei Zeffix- bzw. Placebo-behandelten

Patienten mit chronischer Hepatitis B vergleichbare Werte. Eine Ausnahme stellten die erhöhten

CPK-Spiegel (welche nicht mit klinischen Anzeichen oder Symptomen einhergehen) und die ALT-

Spiegel dar, die bei den Patienten nach der Zeffix-Behandlung im Vergleich zu Placebo mit grösserer

Häufigkeit (19% versus 8%) auftraten, vor allem in den ersten 8-12 Wochen nach Absetzen von

Zeffix.

Unerwünschte Wirkung

Zusammengefasste Daten

klinischer

Phase III Studien

Placebo

(n= 200)

Lamivudin 100 mg

(n= 416)

Allgemeines Krankheitsgefühl und Müdigkeit

Infektionen des Respirationstrakts

Kopfschmerzen

Unwohlsein und Schmerzen des Unterleibs

Übelkeit und Erbrechen

Diarrhoe

Erhöhte ALT-Werte während der Behandlung*

Erhöhte ALT-Werte nach Absetzen der Behandlung** 8%

Erhöhte CPK-Werte*

* Prozentsatz der Patienten mit Laborwertveränderungen Grad III oder IV während der Behandlung

** Prozentsatz der Patienten mit einer Grad III oder IV Erhöhung der ALT-Werte nach der

Behandlung

Nebenwirkungen aus klinischen Studien sind untenstehend nach Organsystemklassen und Häufigkeit

aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10),

gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10000, <1/1000), sehr selten (<1/10000).

Zusätzlich werden Post-Marketing-Daten (PMS) aufgeführt, deren genaue Inzidenz aufgrund von

methodischen Begrenzungen nicht angegeben werden kann.

Infektionen und Infestationen

Sehr häufig: Ohren-, Nasen-, Halsinfektionen, virale Atemwegsinfektionen.

Blut und Lymphsystem

Sehr selten: Thrombozytopenie, Erythrozytenaplasie.

Stoffwechsel und Ernährung

Über das Auftreten von Laktatazidose, die in manchen Fällen tödlich verlief und die üblicherweise

mit schwerer Hepatomegalie und Hepatosteatose assoziiert war, wurde im Zusammenhang mit der

Gabe von Nukleosidanaloga bei HIV Patienten berichtet (PMS, vgl. «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Es liegen gelegentliche Berichte solcher unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit

dekompensierter Lebererkrankung vor.

Nervensystem

Sehr häufig: Kopfschmerzen, Unwohlsein und Müdigkeit.

Selten (PMS): generalisierte motorische Schwäche.

In Einzelfällen wurde unter Behandlung mit Lamivudin eine generalisierte motorische Schwäche

beobachtet, welche klinisch einem Krankheitsbild wie dem Guillain-Barré Syndrom ähnelte. Eine

solche motorische Schwäche kann mit oder ohne Hyperlaktatämie einschliesslich respiratorischer

Insuffizienz auftreten (vgl. auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei HIV-infizierten Patienten wurden zwar Fälle von Pankreatitis und peripherer Neuropathie (oder

Parästhesie) berichtet, jedoch kein Zusammenhang mit der Lamivudin (3TC®)-Behandlung

nachgewiesen. Bei den Patienten mit chronischer Hepatitis B wurde kein Unterschied zwischen den

Häufigkeiten dieser Ereignisse bei den mit Placebo bzw. mit Zeffix behandelten Patienten

beobachtet.

Atmungsorgane

Sehr häufig: Husten, Hals- und Mandelbeschwerden.

Gastrointestinaltrakt

Sehr häufig: Abdominalbeschwerden und Schmerzen, Durchfall, Übelkeit und Erbrechen.

Gelegentlich: orale Ulzerationen.

Sehr selten (PMS): Pankreatitis (Zusammenhang unklar).

Leber/Galle

Sehr häufig: erhöhte ALT-Werte.

Bei Patienten unter einer Behandlung mit Zeffix wurde im Anschluss an die Therapie häufiger eine

Erhöhung der ALT-Werte beobachtet als in der Vergleichsgruppe unter Placebo. Allerdings bestand

nach der Behandlung mit Zeffix bzw. Placebo, kein nennenswerter Unterschied bei den klinisch

schwerwiegenden Erhöhungen der ALT-Spiegel, begleitend mit Bilirubinspiegel-Erhöhungen

und/oder Hinweisen auf Leberinsuffizienz (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Haut

Häufig: Exanthem, Alopezie.

Muskelskelettsystem

Häufig: erhöhte CPK-Werte, Muskelerkrankungen einschliesslich Myalgien und Krämpfe.

Sehr selten: Rhabdomyolyse.

Für weitere, bisher bei der Behandlung der chronischen Hepatitis B nicht beobachtete unerwünschte

Wirkungen vgl. Fachinformation von 3TC.

Überdosierung

In Tierstudien zur akuten Toxizität führte die Verabreichung von Lamivudin zu keiner spezifischen

Organotoxizität. Es gibt nur begrenzte Daten bezüglich der Folgen von akuter Überdosierung beim

Menschen. Über Todesfälle wurde nicht berichtet. Es konnten keine spezifischen Anzeichen oder

Symptome in der Folge einer solchen Überdosierung festgestellt werden.

Im Falle von Überdosierung sollte der Patient beobachtet und gegebenenfalls die üblichen allgemein

unterstützenden Massnahmen ergriffen werden. Da Lamivudin dialysierbar ist, liesse sich die

kontinuierliche Hämodialyse für die Behandlung einer Überdosierung einsetzen. Dies ist allerdings

noch nicht untersucht worden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J05AF05

Wirkungsmechanismus

Lamivudin ist ein antivirales Arzneimittel mit einer hohen Wirksamkeit gegen das Hepatitis B-Virus

(HBV) bei allen untersuchten Zelllinien und experimentell infizierten Tieren. Für die anti-HIV

Wirkung von Lamivudin vgl. Fachinformation von 3TC.

Lamivudin wird von infizierten und nicht-infizierten Zellen zum Triphosphat-Derivat (TP)

metabolisiert, bei dem es sich um die aktive Form der Ursprungsverbindung handelt. Die

intrazelluläre Halbwertszeit des TP in Hepatozyten beträgt 17-19 Stunden in vitro. Lamivudin-TP

wirkt als ein Substrat der viralen Polymerase des Hepatitis B-Virus. Die Bildung weiterer Virus-DNS

wird durch den Einbau von Lamivudin-TP in die Kette und den dadurch ausgelösten Kettenabbruch

blockiert.

Lamivudin-TP stört den normalen Desoxynukleotidstoffwechsel der Zelle nicht. Die Substanz ist

ausserdem nur ein schwacher Inhibitor der α- und β-DNS-Polymerasen und hat nur eine geringe

Wirkung auf den DNS-Gehalt in der Säugetierzelle.

Bei Prüfungen zu möglichen Arzneimittelwirkungen auf die Struktur der Mitochondrien und den

Gehalt und die Funktion der DNS, zeigte Lamivudin keine nennenswerten toxischen Wirkungen. Die

Substanz besitzt nur ein sehr geringes Potential zur Verringerung des mitochondrialen DNS-Gehalts.

Sie wird nicht permanent in die mitochondriale DNS eingebaut und hemmt die mitochondriale γ-

DNS-Polymerase nicht.

Klinische Erfahrung

In kontrollierten Studien bei HBeAg-positiven Patienten wurde durch eine einjährige Behandlung

mit Lamivudin die HBV-DNS-Replikation signifikant unterdrückt (34-57% der Patienten), die ALT-

Werte normalisiert (40-72% der Patienten), eine HBeAg-Serokonversion induziert (Verlust von

HBeAg und HBV-DNS mit Nachweis von HBeAg-Antikörpern, 16-18% der Patienten), die

Histologie verbessert (38-52% der Patienten) und das Fortschreiten der Fibrose (3-17% der

Patienten) sowie das Fortschreiten zur Zirrhose verzögert.

Bei HBeAg-positiven Patienten, bei denen in kontrollierten Studien nach einem Jahr Behandlung

keine HBeAg-Serokonversion aufgetreten war und deren Behandlungsdauer mit Lamivudin

daraufhin auf 2 Jahre verlängert worden war (Studie NUCAB3017), zeigten 77 von 128 Patienten

(60%) eine Verbesserung der Leberentzündung und 26 von 51 Patienten (51%) eine Verbesserung

des Fibrosegrades. Von den Patienten mit YMDD-HBV-Varianten, zeigten 52% (39/75) eine

Verbesserung des Grads der nekrotischen Entzündung und bei 40% (12/30) trat eine Verbesserung

der Fibrose im Vergleich zum Status vor Behandlung auf. Die Mehrheit der Patienten mit YMDD-

HBV-Varianten zeigte nach 2-jähriger Lamivudin-Behandlung eine Verbesserung der ALT-Werte

(65%, 89/136) und der HBV-DNS-Werte (76%, 97/128) im Vergleich zu den Werten vor

Behandlung.

In einer asiatischen Studie über 5 Jahre (NUCB3018), wurden die Patienten während der ersten 3

Jahre der Studie randomisiert und erhielten entweder 100 mg Lamivudin täglich, 25 mg Lamivudin

täglich oder Placebo und waren dann berechtigt, an einer 2-jährigen offenen Behandlungsphase (4.

und 5. Jahr) mit täglich 100 mg Lamivudin teilzunehmen. Eine Kohorte von 280 Patienten nahm an

dieser offenen Phase im 4. Jahr teil; diese erhielten demzufolge während der 5-jährigen Studiendauer

zwischen 2 und 5 Jahre lang eine Behandlung mit 100 mg Lamivudin täglich. Eine separate Kohorte

von 58 randomisierten Patienten erhielt von Studienbeginn an kontinuierlich 100 mg Lamivudin

täglich während der 5-jährigen Studiendauer. Die Patienten waren dann berechtigt, an einer 6-

monatigen behandlungsfreien Nachbeobachtungsphase teilzunehmen.

Die HBeAg-Serokonversionsrate insgesamt und die ALT-Normalisierungsrate am Ende der 5-

jährigen Behandlungsdauer betrug in der Kohorte mit 280 Patienten 27% (75/280) bzw. 69%

(131/191) und in der Kohorte mit 58 Patienten 48% (28/58) bzw. 47% (15/32). Erhöhte Basis-ALT-

Werte waren ein positiver Hinweis auf eine HBeAg-Serokonversion; bei 54% (50/93) und 77%

(20/26) der Patienten mit Basis-ALT >2× ULN aus den Kohorten mit 280 bzw. 58 Patienten trat

Serokonversion ein. Am Ende der 5 Jahre betrug der Anteil der Patienten mit einer Verbesserung der

HBV-DNS-Werte im Vergleich zu den Werten vor der Behandlung sowie der Patienten mit

weiterhin negativen Werten 96% (173/181) in der Kohorte mit 280 Patienten und 100% (29/29) in

der Kohorte mit 58 Patienten.

Weitere Ergebnisse aus der Studie, geordnet nach dem Auftreten von YMDD-HBV-Varianten, sind

unten zusammengefasst. Die Patienten, die als YMDD-HBV-Varianten kategorisiert wurden, waren

solche mit mindestens 5% YMDD-HBV-Varianten zu irgendeinem Zeitpunkt während der 5-

jährigen Studiendauer. Patienten, die als nicht-YMDD-HBV-Varianten kategorisiert wurden, waren

solche mit über 95% Wild-Typ HBV zu allen jährlichen Zeitpunkten während der 5-jährigen

Studiendauer.

Tabelle Asiatische Studie: HBeAg-Serokonversion am Ende von 5 Jahren in den Kohorten mit 280

und 58 Patienten

Patienten (%)

Kohorte n= 280

Kohorte n= 58

Behandlung

Jahr 1-3 (randomisierte Phase)

Lamivudin 100 mg oder

Lamivudin 25 mg oder

Placebo

Lamivudin 100 mg

Jahr 4-5 (offene Phase)

Lamivudin 100 mg

Lamivudin 100 mg

YMDD-HBV-Varianten

YMDD

Nicht-YMDD YMDD

Nicht-YMDD

HBeAg-Serokonversion

Alle Patienten

23 (51/225) 44 (24/55)

38 (15/40) 72 (13/18)

Patienten mit Basis ALT ≤1× ULN 4 (3/76)

10 (2/21)

9 (1/11)

33 (2/6)

Patienten mit Basis ALT >2× ULN 48 (33/69)

71 (17/24)

60 (9/15)

100 (11/11)

ULN = Oberer Normalwert

Von den 75 Patienten der Kohorte mit 280 Patienten, bei denen HBeAg-Serokonversion bis zur

Woche 260 eintrat, wurden 33 nach Behandlungsende weitere 6 Monate beobachtet. Die HBeAg-

Serokonversion blieb bei 29 der 33 (88%) der Patienten erhalten. Die Dauerhaftigkeit der HBeAg-

Serokonversion war bei Patienten mit YMDD-HBV-Varianten und solchen ohne YMDD-HBV-

Varianten (91% [20/22] gegenüber 82% [9/11]) sehr ähnlich.

In einer anderen Studie (NUCAB3017) blieb die HBeAg-Serokonversion bei 34 von 42 Patienten ca.

2 Jahre nach Beendigung der Behandlung erhalten. Zusätzlich war bei 9 Patienten HBsAg-

Serokonversion nachweisbar.

Bei Patienten, bei denen während der Behandlung keine HBeAg-Serokonversion eintrat, führte das

Absetzen von Lamivudin innerhalb von 2 bis 6 Monaten zu einer Wiederkehr der HBV-Replikation

mit Anstieg der HBV-DNS im Serum als auch der Serumaminotransferasen in Richtung

Ausgangswerte vor Behandlungsbeginn.

In der Nachbeobachtung über bis zu 16 Wochen nach Absetzen der Behandlung wurden ALT-

Erhöhungen häufiger bei den mit Lamivudin behandelten Patienten als bei denjenigen, die Placebo

erhalten hatten, beobachtet. Ein Vergleich der ALT-Erhöhungen zwischen der 52. und 68. Woche bei

Patienten, die Lamivudin in Woche 52 abgesetzt hatten, gegenüber denjenigen, die Placebo während

der gesamten Behandlungsdauer erhalten hatten, ist in nachfolgender Tabelle aufgezeigt.

Tabelle ALT-Erhöhungen bei Erwachsenen aus 2 Placebo-kontrollierten Studien nach wirkstofffreier

Nachbehandlung

Patienten mit ALT Erhöhungen/Patienten mit Beobachtungen*

Von der Norm abweichende Werte

Lamivudin

Placebo

ALT ≥2facher Ausgangswert

37/137

(27%)

22/116

(19%)

ALT ≥3facher Ausgangswert†

29/137

(21%)

9/116 (8%)

ALT ≥2facher Ausgangswert und absoluter ALT-Wert >500 IE/l

21/137

(15%)

8/116 (7%)

ALT ≥2facher Ausgangswert, Bilirubin-Wert >2facher oberer

Normalwert und ≥2facher Ausgangswert

1/137

(0.7%)

1/116

(0.9%)

* Jeder Patient kann in einer oder mehreren Kategorien aufgeführt sein.

† Vergleichbar einer Grad-3-Toxizität entsprechend den modifizierten WHO-Kriterien.

Die Häufigkeit von YMDD-HBV-Varianten (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), die

mit Hilfe der Polymerase-Kettenreaktion (PCR) nachgewiesen wurden, nimmt mit Dauer der

Behandlung zu. Zusammengeführte Daten aus kontrollierten Phase-III-Studien zeigen eine Inzidenz

von 23% (54/236) nach 1 Jahr. Daten aus der asiatischen Langzeitstudie (NUCB3018) zeigen eine

mit Dauer der Behandlung steigende Inzidenz in beiden Kohorten mit 280 bzw. 58 Patienten: 54%

(146/272) bzw. 53% (27/51) nach 3 Jahren und 67% (156/233) bzw. 59% (26/44) nach 4 Jahren. Die

Inzidenzraten können bei immunsupprimierten Patienten höher liegen.

YMDD-HBV-Varianten scheinen in vivo weniger vermehrungsfähig zu sein und 53% kehren

innerhalb von 4 Monaten nach Ende der Behandlung zum Wildtyp-Status zurück.

Bei Patienten, die die Therapie befolgten, war das Auftreten eines einzelnen ALT-Werts >1,3-mal

über dem oberen Limit des Referenzbereichs und ein gleichzeitiger einzelner HBV-DNS-Serumwert

über 20 pg/mL im Hybridisierungs-Assay mit 99%iger Wahrscheinlichkeit mit dem Auftreten von

YMDD-HBV-Varianten verbunden.

Erste Daten zeigen, dass die Wirksamkeit von Lamivudin bei Patienten mit Infektion durch die Prä-

Core-Stopcodon-Mutante mit der bei Wildtyp-HBV-Infektion möglicherweise vergleichbar ist, z.B.

HBV-DNS-Suppression bei 71%, ALT-Normalisierung bei 67% und Verbesserung des Knodell-

HAI-Index bei 38% bei einer Behandlungsdauer von einem Jahr. Nach Beendigung einer 1-jährigen

Behandlung mit Lamivudin kam es bei der Mehrzahl der Patienten mit Prä-Core-HBV-Mutanten

erneut zur Virusreplikation. Begrenzte Daten zeigen, dass ein Ausdehnen der Behandlungszeit mit

Lamivudin (2 Jahre) in dieser Patientengruppe zu einer anhaltenden Suppression der HBV-DNS- und

Normalisierung der ALT führt. Die Inzidenz schwerwiegender unerwünschter Ereignisse war zu

jedem Zeitpunkt der Behandlung und auch nach Behandlungsende gering und war bei Patienten mit

Prä-Core-Mutanten mit oder ohne YMDD-HBV-Varianten vergleichbar.

Placebo-kontrollierte Studien wurden für Patienten mit einer dekompensierten Lebererkrankung als

ungeeignet angesehen und daher nicht durchgeführt. In den nicht kontrollierten Studien, in denen

Lamivudin vor und während einer Transplantation verabreicht wurde, wurde eine effektive

Suppression der HBV-DNS und eine Normalisierung der ALT belegt. Wenn die Behandlung mit

Lamivudin nach der Transplantation fortgesetzt wurde, war das Risiko einer Reinfektion des

Transplantats durch HBV reduziert, der Verlust an HBsAg erhöht und die Überlebensrate nach 1 Jahr

auf 76% – 100% gestiegen.

Wie erwartet, war bei Patienten nach Lebertransplantation aufgrund der immunsuppressiven

Begleitbehandlung die Inzidenz von YMDD-HBV-Varianten (36–64%) nach 52 Wochen

Behandlung im Vergleich zu immunkompetenten Patienten mit chronischer Hepatitis B (14% – 32%)

erhöht. Die Studien zeigen jedoch, dass das Auftreten von YMDD-Varianten nicht grundsätzlich mit

einem Fortschreiten der Lebererkrankung verbunden ist und dass die Mehrzahl der Patienten von

einer fortgesetzten Behandlung mit Lamivudin weiterhin profitieren kann.

In einer placebo-kontrollierten Studie wurde Lamivudin 286 Patienten mit kompensierter chronischer

Hepatitis B im Alter von 2 bis 17 Jahren verabreicht. Diese Gruppe bestand vorwiegend aus Kindern

mit geringgradiger Hepatitis B. Kindern im Alter von 2 bis 11 Jahren wurde eine Dosis von 3 mg/kg

einmal täglich (bis zu einem Maximum von 100 mg täglich) gegeben, Jugendliche ab 12 Jahren

erhielten 100 mg einmal täglich. Der Unterschied in den HBeAg-Serokonversionsraten (Verlust von

HBeAg und HBV-DNS bei Nachweis von HBe-Antikörpern) zwischen Placebo und Lamivudin war

in dieser Behandlungsgruppe nicht statistisch signifikant (Serokonversionsraten nach einem Jahr von

13% [12/95] versus 22% [42/191]; p= 0,057). Die Häufigkeit der YMDD-Variante des HBV betrug

19% (31/166) nach 52 Wochen. Bei Patienten mit der YMDD-Variante des HBV wurde keine

HBeAG-Serokonversion beobachtet.

In der offenen Follow-on Studie NUC30926 wurden 284 Kinder im Alter von ≥2 Jahren mit

chronischer Hepatitis B eingeschlossen, die vorgängig an einer pädiatrischen Studie mit Lamivudin

teilgenommen hatten. Die Patienten wurden gemäss ihrem HBeAg Status in 2 Gruppen eingeteilt.

Gruppe A umfasste diejenigen Personen, die nach der vorhergegangenen Studie immer noch HBeAg

positiv waren und wurde bis zu 24 Monate lang mit 3 mg/kg Lamivudin einmal täglich (maximal

100 mg/Tag) behandelt. Gruppe B bestand aus Patienten, die während der vorgängigen Studie

HBeAg negativ geworden waren. Gruppe B diente als Kontrolle und erhielt keine weitere Therapie,

ausser wenn die Kriterien für eine Wiederaufnahme der Behandlung erfüllt wurden. Nachfolgende

Tabelle zeigt eine Zusammenstellung der wichtigsten Resultate zur Wirksamkeit.

NUC30926: Resultate zur Wirksamkeit

Lamivudin

(24 Monate)3

Lamivudin

(36 Monate)4

Kumulative Wirksamkeit

Lamivudin (bis

36 Monate)5

Komplettes virologisches Ansprechen

(CVR)1

30% (23/77)

21% (28/133) 35% (93/262)

ALT Normalisierung

55% (40/73)

40% (51/127) 50% (130/262)

HBeAg Serokonversion2

34% (26/77)

26% (34/133) 39% (102/262)

HBeAg Verlust

35% (27/77)

26% (35/133) --

HBV DNA negativ

48% (38/79)

28% (37/134) 44% (116/262)

HBsAg Verlust

1% (1/76)

2% (3/125)

3% (9/262)

1 CVR definiert als Verlust von detektierbarem HBeAg im Serum und Reduktion von HBV DNS im

Serum unter die Nachweisgrenze

2 Definition über die beiden Kriterien HBeAg negativ und HBeAg positiv

3 Patienten zuvor für 12 Monate Placebo randomisiert, anschliessend 24 Monate open-label

Lamivudin.

4 Patienten zuvor für 12 Monate Lamivudin randomisiert, anschliessend 24 Monate open-label

Lamivudin.

5 Kumulative Wirksamkeitsraten bei Patienten aus beiden Gruppen A und B mit Lamivudin bis zu 3

Jahren.

In Gruppe B war CVR von langer Dauer und blieb auch 24 Monate nach Einstellung der Behandlung

bei 89% [48/54] der Kinder erhalten. Dieser Effekt war bei den Patienten, die mit Placebo

vorbehandelt worden waren und denen, die zuvor Lamivudin erhalten hatten, ähnlich 92% [21/13]

vs. 88% [36/41]. Von den Personen aus Gruppe B mit ALT-Werten ≥ULN zu Beginn der Studie

konnte nach 24 Monaten bei 77% [43/56] eine Normalisierung verzeichnet werden. Die HBeAg-

Serokonversion war zu diesem Zeitpunkt bei 88% [46/52] der Patienten erhalten geblieben.

Während der bis zu dreijährigen Behandlungsdauer der Gruppe A traten keine neuen oder

unerwarteten Nebenwirkungen oder Laborveränderungen auf. Bei 16% [35/213] wurde eine Grad 3

oder 4 Toxizität festgestellt, worunter 26 Fälle (12%) einer Grad 3 ALT Toxizität und ein Fall einer

Grad 4 ALT Toxizität. In Gruppe B trat bei 13% [8/63] der Patienten eine Grad 3 oder 4 Toxizität

auf, worunter 4 Fälle mit einer Grad 3 ALT Toxizität. Auch die Häufigkeit unerwünschter

Wirkungen allgemein war in beiden Gruppen vergleichbar.

Die Inzidenz einer YMDD-Variante der HBV-DNS lag bei den mit Lamivudin vorbehandelten

Patienten aus Gruppe A zu Beginn von NUC30926 bei 24% [29/121] und erhöhte sich im Verlauf

von 24 Monaten (entsprechend einer ununterbrochenen Behandlung mit Lamivudin von insgesamt

bis zu 36 Monaten) auf 64% [66/103]. Bei den vorbehandelten Patienten aus Gruppe B stieg die

Inzidenz der YMDD-Variante in derselben Zeit von 4% [2/45] auf 10% [4/40]. In Gruppe A konnten

nach 2-jähriger Behandlungszeit bei 5% [5/100] der Patienten mit einer YMDD-Variante ein CVR

verzeichnet werden, gegenüber 54% [39/72] der Personen ohne YMDD-Variante. Eine Grad 3 oder 4

Toxizität trat in Gruppe A bei 15% [15/100] der Patienten mit YMDD-Variante und bei 16% [12/73]

der Personen ohne YMDD-Variante auf. Eine Erhöhung der ALT auf das ≥2fache des

Ausgangswerts wurde in diesem Patientenkollektiv beim Vorliegen einer YMDD-Variante häufiger

beobachtet (27% [27/100] vs. 16% [12/73]).

Zur Wirksamkeit von Zeffix bei Patienten mit einer begleitenden Hepatitis D und Hepatitis C liegen

keine klinischen Daten vor.

Im Antiretroviral Pregnancy Registry wurden Meldungen von mehr als 11'000 Lamivudin-

Expositionen in Schwangerschaften mit Lebendgeburten erfasst. Bei weniger als 1% davon handelte

es sich um Patientinnen mit HBV. Diese umfassten 4'500 Expositionen im ersten Trimenon und mehr

als 7'200 Expositionen im zweiten/dritten Trimenon einschliesslich 143 bzw. 207 schwere

Geburtsfehler. Die Prävalenz von Geburtsfehlern (95%-KI) betrug im ersten Trimenon 3,1% (2,6;

3,7%), im zweiten/dritten Trimenon 2,9% (2,5; 3,3%). Unter den schwangeren Frauen der

Referenzpopulation betrug die Hintergrundinzidenz von Geburtsfehlern 2,7%.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach oraler Verabreichung wurde Lamivudin sowohl bei gesunden Probanden als auch bei HBV

infizierten Patienten rasch absorbiert. Die maximale Lamivudin-Konzentration im Serum (Cmax)

wurde 0.5–2 Stunden nach Einnahme von 100 mg Lamivudin erreicht und lag bei den Patienten im

Steady-State bei 1.28 ± 0.56 μg/mL und bei den gesunden Personen nach einer einzelnen Dosis bei

1.05 ± 0.32 μg/mL. Die AUC über 24 Stunden lag nach den wiederholten Dosen von 100 mg

Lamivudin bei 4.7 ± 1.7 μgh/mL und bei 4.3 ± 1.4 μgh/mL nach der Einzeldosis. Bei

Mehrfachdosierung wurde keine klinisch signifikante Akkumulation des Wirkstoffs festgestellt.

Obwohl mit der Lösung zum Einnehmen im Vergleich zu den Tabletten leicht höhere Cmax-Werte

erreicht wurden, war in Bezug auf die systemische Exposition (AUC∞) kein signifikanter

Unterschied festzustellen. Die Lösung zum Einnehmen und die Tabletten können demnach als

austauschbar betrachtet werden.

Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit wurde in HIV-infizierten Patienten nach Einnahme der

150 mg Tablette oder der 10 mg/mL Suspension bestimmt und lag bei 86 ± 16% resp. 87 ± 13%. Es

ist keine Dosierungsanpassung notwendig, wenn Lamivudin zusammen mit den Mahlzeiten

eingenommen wird, da sich die Bioverfügbarkeit basierend auf der AUC nicht ändert, obwohl eine

Verzögerung von tmax und eine Verringerung von Cmax beobachtet werden kann. Die Einnahme

kann demnach nüchtern, mit oder nach dem Essen erfolgen.

Distribution

Aus Studien, in denen Lamivudin intravenös verabreicht wurde, ist bekannt, dass das mittlere

Verteilungsvolumen 1,3 ± 0.4 l/kg beträgt. Lamivudin folgt im therapeutischen Dosisbereich einer

linearen Pharmakokinetik und zeigt nur eine geringe, dosisunabhängige Plasmaproteinbindung an

Albumin (16-36%).

Metabolismus

Metabolismus spielt bei der Elimination von Lamivudin eine untergeordnete Rolle.

Arzneimittelwechselwirkungen sind wegen des beschränkten Lebermetabolismus (5-10%) und der

geringen Plasmaproteinbindung von Lamivudin wenig wahrscheinlich.

Elimination

Lamivudin wird vorwiegend unverändert über den Urin ausgeschieden. Die beobachtete

Eliminationshalbwertszeit liegt bei 5 bis 7 Stunden. Die mittlere systemische Clearance von

Lamivudin beträgt ca. 0,3 l/h/kg, wobei die renale Clearance als unverändertes Arzneimittel via

aktive tubuläre Sekretion stark überwiegt (70% äquivalent zu 0,27 l/h/kg).

Kinetik spezieller Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Untersuchungen an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde die Beeinflussung der

Lamivudin-Eliminierung durch die Nierendysfunktion aufgezeigt. Bei Patienten mit einer Kreatinin-

Clearance <50 mL/min ist eine Dosisreduktion erforderlich (vgl. «Dosierung/Anwendung»).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Eine Untersuchung an Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (jedoch ohne HIV- oder HBV-

Infektion) zeigte die gute Verträglichkeit von Lamivudin, ohne dass die Substanz Veränderungen der

Laborparameter oder des Nebenwirkungsprofils hervorgerufen hätte. Die Pharmakokinetik von

Lamivudin wird durch eine Einschränkung der Leberfunktion nicht beeinflusst. Eine begrenzte

Datenmenge von Lebertransplantationspatienten verdeutlichte, dass die eingeschränkte

Leberfunktion keine signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik des Lamivudin ausübt, ausser

wenn sie von einer Nierenfunktionsstörung begleitet wird.

Ältere Patienten

Das pharmakokinetische Profil von Lamivudin bei älteren Patienten weist darauf hin, dass die mit

dem normalen Altern verbundene Verminderung der Nierenfunktion keine klinisch signifikanten

Auswirkungen auf die Lamivudin-Exposition hat, solange die Kreatinin-Clearance >50 mL/min ist

(vgl. «Dosierung/Anwendung»).

Kinder

Die Pharmakokinetik von Lamivudin bei Kindern wurde in einer Studie mit 53 pädiatrischen

Patienten mit chronischer Hepatitis B untersucht. Kinder im Alter von 2-12 Jahren erhielten

randomisiert Lamivudin-Dosen von 0.35 mg/kg zweimal täglich, 3 mg/kg einmal täglich 1.5 mg/kg

zweimal täglich oder 4 mg/kg zweimal täglich über 28 Tage. Jugendliche zwischen 13 und 17 Jahren

erhielten einmal täglich 100 mg Lamivudin. Lamivudin wurde rasch absorbiert (tmax 0.5–1 h). Im

Allgemeinen verhielten sich Cmax und AUC im untersuchten Dosierungsbereich proportional zu den

verabreichten Dosen. Die gewichtskorrigierte orale Clearance war im Alter von 2 Jahren am

höchsten und nahm mit zunehmendem Alter ab. Ab 12 Jahren waren die Werte weitgehend mit

denen von Erwachsenen vergleichbar. Die empfohlene Dosis für Kinder von 2–11 Jahren von 1×

täglich 3 mg/kg führte mit einer mittleren AUC im Steady-State von 5.9 ± 1.6 μgh/mL zu einer

vergleichbaren Exposition wie sie mit 1× täglich 100 mg bei Erwachsenen erreicht wird. Für Kinder

unter 2 Jahren liegen nur begrenzte Daten zur Pharmakokinetik vor.

Schwangerschaft

Nach oraler Verabreichung von Lamivudin unterschied sich die Pharmakokinetik in der Spätphase

der Schwangerschaft nicht von den Ergebnissen bei nicht-schwangeren Erwachsenen.

Präklinische Daten

Mutagenität

Lamivudin wirkte in Bakterientests nicht mutagen, zeigte aber in vitro, wie viele andere

Nukleosidanaloga, eine Aktivität im zytogenetischen Assay und im Maus Lymphom-Assay.

Lamivudin war in vivo nicht genotoxisch in Dosierungen, bei denen eine Plasmakonzentration

erreicht wurde, die 60–70× höher lag als die erwarteten Plasmaspiegel bei klinischer Dosierung. Da

die in vitro gezeigte mutagene Aktivität von Lamivudin nicht bei in vivo-Tests bestätigt werden

konnte, kann daraus geschlossen werden, dass eine Behandlung mit Zeffix kein genotoxisches Risiko

für Patienten darstellen sollte.

Karzinogenität

Die Resultate von Langzeitstudien mit Lamivudin bei Ratten und Mäusen zeigten kein Potential für

Karzinogenität.

Reproduktionstoxizität

Reproduktionsstudien an Tieren haben keine Hinweise für die Teratogenität oder Beeinflussung der

männlichen oder weiblichen Fruchtbarkeit ergeben. An trächtige Kaninchen verabreichtes

Lamivudin bewirkte geringe Steigerungen der Embryoletalität, wenn das Arzneimittel in

Dosierungen, welche Serumkonzentrationen (Cmax und AUC) ergeben, die mit denen beim

Menschen vergleichbar sind, verabreicht wird. Andererseits gab es keine Hinweise auf

Embryoverluste bei Ratten, bei denen eine Plasmakonzentration erreicht wurde, die ca. 60× höher lag

als die erwarteten Plasmaspiegel bei klinischer Dosierung.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel soll nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Lösung zum Einnehmen: Nach Öffnen der Flasche soll die Lösung innerhalb eines Monats

aufgebraucht werden.

Besondere Lagerungshinweise

Die Filmtabletten sollen nicht über 30 °C und die Lösung zum Einnehmen gut verschlossen nicht

über 25 °C sowie ausser Reichweite von Kindern gelagert werden.

Zulassungsnummer

54868, 54869 (Swissmedic).

Packungen

Filmtabletten zu 100 mg: 28 und 84 (A)

Lösung zum Einnehmen (5 mg/mL): 240 mL (inkl. Dosierspritze mit Graduierung) (A)

Zulassungsinhaberin

GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee.

Stand der Information

November 2017.