Volibris 5 mg Filmtabletten

Schweiz - Deutsch - Swissmedic (Swiss Agency for Therapeutic Products)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

01-02-2019

Fachinformation Fachinformation (SPC)

25-10-2018

Wirkstoff:
ambrisentanum
Verfügbar ab:
GlaxoSmithKline AG
ATC-Code:
C02KX02
INN (Internationale Bezeichnung):
ambrisentanum
Darreichungsform:
Filmtabletten
Zusammensetzung:
ambrisentanum 5 mg, color.: Und 129, excipiens pro Kompression obducto.
Klasse:
B
Therapiegruppe:
Synthetika
Therapiebereich:
Pulmonale arterielle Hypertonie
Zulassungsnummer:
58654
Berechtigungsdatum:
2008-11-05

Dokumente in anderen Sprachen

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Französisch

01-02-2019

Fachinformation Fachinformation - Französisch

23-10-2018

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Italienisch

01-02-2019

Volibris

GlaxoSmithKline AG

Was ist Volibris und wann wird es angewendet?

Volibris enthält den Wirkstoff Ambrisentan, einen sogenannten Endothelinrezeptor-Antagonisten

(ERA). Es wird zur Behandlung von Patientinnen und Patienten mit pulmonaler arterieller

Hypertonie (PAH) verwendet. Bei PAH liegt in den Blutgefässen, die das Blut vom Herzen zu den

Lungen führen (Pulmonalarterien, Lungenarterien), ein hoher Blutdruck vor. Bei Menschen mit PAH

verengen sich diese Arterien zunehmend, sodass das Herz mehr arbeiten muss, um das Blut durch sie

hindurch zu pumpen. Dies führt dazu, dass die Betroffenen sich müde und schwindelig fühlen und

kurzatmig sind.

Volibris erweitert die Lungenarterien und erleichtert auf diese Weise dem Herzen, Blut durch sie

hindurch zu pumpen. Dadurch wird der Blutdruck gesenkt und die Symptome gelindert.

Wann darf Volibris nicht eingenommen werden?

·Bei Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Ambrisentan oder einem der Hilfsstoffe.

·Wenn Sie schwanger sind, wenn Sie beabsichtigen schwanger zu werden oder wenn Sie schwanger

werden könnten, weil Sie keine zuverlässige Empfängnisverhütungsmethode anwenden.

·Bei idiopathischer pulmonaler Fibrose mit oder ohne sekundärer pulmonaler Hypertonie.

·Bei stark eingeschränkter Leberfunktion (mit und ohne Zirrhose).

·Wenn sehr hohe Leberwerte im Blut nachgewiesen wurden.

Wann ist bei der Einnahme von Volibris Vorsicht geboten?

Unter der Behandlung mit Volibris kann es zu einer Beeinträchtigung der Leberfunktion und/oder

einer Abnahme der roten Blutkörperchen (Anämie) kommen. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird deshalb

vor und regelmässig während der Behandlung mit Volibris Bluttests durchführen, um die

Leberfunktion und die Anzahl der roten Blutkörperchen zu kontrollieren. Bei ausgeprägten

Veränderungen wird er bzw. sie eine Reduktion der Volibris-Dosis oder ein Abbruch der Therapie in

Betracht ziehen.

Mögliche Anzeichen, dass Ihre Leber nicht richtig arbeitet, können sein:

Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Fieber, ungewöhnliche Müdigkeit, Magenschmerzen,

gelbliche Verfärbung der Haut oder des weissen Anteils Ihrer Augen (Gelbsucht), dunkel gefärbter

Harn, Hautjucken. Falls Sie eines dieser Anzeichen bei sich feststellen, informieren Sie sofort Ihren

Arzt bzw. Ihre Ärztin.

Während der Therapie mit Volibris kann es auch zu einer Flüssigkeitseinlagerung im Gewebe

kommen, was mit Anschwellen der Knöchel oder Beine oder mit Herzschwäche verbunden sein

kann. Informieren Sie bitte Ihren Arzt bzw. ihre Ärztin, wenn Sie eine deutliche Gewichtszunahme

oder Schwellungen feststellen. Er bzw. sie wird entscheiden, ob allenfalls eine spezifische Therapie

notwendig ist oder die Behandlung mit Volibris gestoppt werden muss.

Bisher sind nur wenige Wechselwirkungen zwischen Volibris und anderen Arzneimitteln beobachtet

worden. Bei gleichzeitiger Anwendung von Volibris und Cyclosporin A (ein Arzneimittel, das z.B.

nach einer Transplantation oder zur Behandlung von Psoriasis eingesetzt wird), kann es zu

Wechselwirkungen zwischen diesen Arzneimitteln kommen. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird

möglicherweise die Dosis von Volibris anpassen, falls Sie gleichzeitig Cyclosporin A anwenden.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie mit

Cyclosporin A behandelt werden. Teilen Sie Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin auf jeden Fall mit, wenn

sie noch andere Arzneimittel anwenden.

Bei Männern kann die Einnahme von Volibris zu einer Abnahme der Spermiendichte führen. Bei

Fragen wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin.

Es sind keine speziellen Untersuchungen zu den Auswirkungen von Volibris auf die Fähigkeit zur

Teilnahme am Verkehr oder zur Bedienung von Maschinen durchgeführt worden. Die Symptome

Ihrer Erkrankung könnten aber Ihre Reaktionsfähigkeit beeinträchtigen. Lenken Sie kein Fahrzeug

und bedienen Sie keine Maschinen oder Werkzeuge, wenn Sie sich unwohl fühlen.

Falls Sie auf Azofarbstoffe, Acetylsalicylsäure sowie Rheuma- und Schmerzmittel

(Prostaglandinhemmer) überempfindlich reagieren, sollten Sie Volibris nicht anwenden.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie

·an anderen Krankheiten leiden,

·Allergien haben oder

·andere Arzneimittel (auch selbstgekaufte!) einnehmen oder äusserlich anwenden.

Darf Volibris während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen werden?

Volibris kann beim Ungeborenen, das vor, während oder kurz nach der Behandlung gezeugt wurde,

zu schweren Missbildungen führen. Sie dürfen deshalb Volibris nicht einnehmen, falls Sie

schwanger sind oder beabsichtigen, schwanger zu werden. Falls Sie eine gebärfähige Frau sind, wird

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin Sie zur Durchführung eines Schwangerschaftstests auffordern, bevor Sie

mit der Einnahme von Volibris beginnen und Sie müssen während der Behandlung eine zuverlässige

Form der Empfängnisverhütung (Schwangerschaftsverhütung) anwenden. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin

wird Sie über die für Sie geeignete Methode beraten.

Falls Sie während der Anwendung von Volibris schwanger werden, suchen Sie sofort Ihren Arzt

bzw. Ihre Ärztin auf.

Stillen Sie Ihr Kind nicht während der Anwendung von Volibris. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt bzw.

Ihrer Ärztin über dieses Thema.

Wie verwenden Sie Volibris?

Nehmen Sie Volibris genau nach Anweisung des Arztes bzw. der Ärztin. Bitte fragen Sie bei Ihrem

Arzt oder Apotheker bzw. Ihrer Ärztin oder Apothekerin nach, wenn Sie sich nicht ganz sicher sind.

Die übliche Dosis Volibris beträgt 5 mg einmal täglich. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin kann die

Entscheidung treffen, die Dosis Volibris auf 10 mg einmal täglich zu erhöhen, oder Volibris mit

Tadalafil (einem anderen Medikament zur Behandlung von PAH) zu kombinieren.

Die Filmtablette wird am besten immer zur selben Tageszeit eingenommen. Die Filmtablette

unzerkaut als Ganzes mit einem Glas Wasser einnehmen. Volibris kann mit oder ohne gleichzeitige

Nahrungsaufnahme eingenommen werden. Die Tablette soll nicht zerteilt, nicht zerstossen und nicht

zerkaut werden.

Nehmen Sie nicht mehr als Volibris 5 mg einmal täglich ein, falls Sie gleichzeitig mit Cyclosporin A

behandelt werden.

Die Anwendung und Sicherheit von Volibris bei Kindern und Jugendlichen ist bisher nicht geprüft

worden und wird deshalb nicht empfohlen. Ebenso ist die Anwendung von Volibris bei Patientinnen

und Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion nicht empfohlen. Bei verminderter

Nierenfunktion wird der Arzt bzw. die Ärztin Volibris mit besonderer Vorsicht einsetzen.

Falls Sie zu viele Volibris Filmtabletten eingenommen haben, informieren Sie sofort Ihren Arzt oder

Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin.

Falls Sie die Einnahme einer Dosis Volibris vergessen haben, nehmen Sie diese Filmtablette ein,

sobald es Ihnen wieder einfällt, und nehmen danach die Filmtabletten wieder regelmässig ein;

nehmen Sie jedoch nicht zwei Filmtabletten gleichzeitig ein, um die vergessene Einnahme

auszugleichen.

Volibris ist eine Behandlung, die Sie auf Dauer fortführen sollten, um eine angemessene Kontrolle

über die PAH-Erkrankung zu erlangen. Stellen Sie die Einnahme von Volibris nicht ein, ohne dies

vorher mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin besprochen zu haben.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel

wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer

Ärztin oder Apothekerin.

Welche Nebenwirkungen kann Volibris haben?

Die häufigste Nebenwirkung von Volibris ist Kopfschmerzen (einschliesslich Migräne und

Schmerzen in den Nasennebenhöhlen).

Ferner können auch folgende Nebenwirkungen auftreten (nach Häufigkeit geordnet):

Gesenkte Anzahl der roten Blutkörperchen (Anämie, was Müdigkeit, Schwächegefühl,

Kurzatmigkeit und allgemeines Unwohlsein verursachen kann und eine Bluttransfusion erforderlich

machen könnte), Flüssigkeitseinlagerung in den Geweben, unter Umständen mit Anschwellen von

Knöcheln und Beinen oder verbunden mit Herzschwäche, Herzklopfen, Hautjucken, Hautrötung mit

Hitzegefühl, Atemnot, laufende oder verstopfte Nase, Verstopfung in den Nasennebenhöhlen,

Bauchschmerzen, Erschöpfung, Übelkeit, Schwindel(gefühl), verschwommenes Sehen oder andere

Veränderungen des Sehvermögens, Hautausschlag, Ohnmacht, Leberwertabweichungen in den

Bluttests, Verstopfung, Schmerzen/Druckgefühl in der Brust, Erbrechen, Kraftlosigkeit, niedriger

Blutdruck.

Bei seltenen Formen der pulmonalen Hypertonie können Lungenödeme auftreten.

Volibris kann Überempfindlichkeitsreaktionen der Haut- und Atmungsorgane auslösen, insbesondere

bei Patientinnen und Patienten mit Asthma, Nesselfieber (chronischer Urtikaria) oder mit

Überempfindlichkeit auf Acetylsalicylsäure und andere Rheuma- und Schmerzmittel.

Nebenwirkungen in Kombination mit Tadalafil sind Erbrechen und Ohrgeräusche (Tinnitus).

Falls eine der genannten Nebenwirkungen einen schwerwiegenden Verlauf nimmt oder wenn Sie

Nebenwirkungen bemerken, die hier nicht beschrieben sind, sollten Sie Ihren Arzt oder Apotheker

bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin informieren.

Was ist ferner zu beachten?

Volibris Filmtabletten sind nicht über 30 °C und ausser Reichweite von Kindern aufzubewahren.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese

Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Was ist in Volibris enthalten?

1 Filmtablette Volibris enthält als Wirkstoff 5 oder 10 mg Ambrisentan, den Farbstoff Allurarot AC

(E 129) sowie weitere Hilfsstoffe.

Zulassungsnummer

58654 (Swissmedic).

Wo erhalten Sie Volibris? Welche Packungen sind erhältlich?

Volibris ist in Apotheken gegen ärztliche Verschreibung erhältlich.

Volibris Filmtabletten 5 mg: 30.

Volibris Filmtabletten 10 mg: 30.

Zulassungsinhaberin

GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee.

Diese Packungsbeilage wurde im Februar 2019 letztmals durch die Arzneimittelbehörde

(Swissmedic) geprüft.

Fachinformation

Volibris®

GlaxoSmithKline AG

Zusammensetzung

Wirkstoff: Ambrisentanum.

Hilfsstoffe: Color.: E 129; Excip. pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 5 mg und 10 mg Ambrisentan.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Volibris ist zur Verbesserung der Symptome der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) bei

erwachsenen Patienten der WHO-Funktionsklassen II bis III indiziert (siehe

«Eigenschaften/Wirkungen»). Die Wirksamkeit wurde bei idiopathischer PAH (IPAH) und PAH in

Verbindung mit einer Bindegewebserkrankung nachgewiesen.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung sollte nur von einem Arzt mit Erfahrungen bei der Behandlung von PAH eingeleitet

werden.

Volibris ist wirksam als Monotherapie oder in Kombination mit Tadalafil. Zur Kombination mit

Tadalafil siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Erfahrungen».

Volibris sollte peroral in einer Dosis von 5 mg einmal täglich mit oder ohne eine Mahlzeit

eingenommen werden. Die Tablette sollte ganz geschluckt und nicht zerteilt, zerstossen oder zerkaut

werden. Falls 5 mg einmal täglich vertragen werden und abhängig vom klinischen Ansprechen, kann

eine Erhöhung der Dosis auf 10 mg einmal täglich in Betracht gezogen werden.

Bei Anwendung in Kombination mit Tadalafil erfolgt die Behandlungseinleitung bei 5 mg

Ambrisentan und 20 mg Tadalafil. In Abhängigkeit von der Verträglichkeit sollte die Tadalafil-Dosis

nach 4 Wochen auf 40 mg und die Ambrisentan-Dosis nach 8 Wochen auf 10 mg erhöht werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen:

Anwendung mit Cyclosporin A

Im Fall einer kombinierten Anwendung mit Cyclosporin A sollte die Dosis von Ambrisentan auf

5 mg einmal täglich beschränkt und der Patient sorgfältig überwacht werden (siehe «Interaktionen»).

Kinder und Jugendliche

Zur Anwendung von Volibris bei Patienten unter 18 Jahren liegen keine Daten vor, so dass die

Anwendung bei dieser Altersgruppe nicht empfohlen wird.

Ältere Patienten

Bei Patienten über 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Untersuchungen über Volibris bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden nicht

durchgeführt. Volibris unterliegt keinem wesentlichen Stoffwechsel in der Niere oder einer renalen

Clearance (Ausscheidung), so dass eine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter

Nierenfunktion wahrscheinlich nicht erforderlich ist (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit einer schweren Beeinträchtigung

der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) sollte die Therapie dennoch nur mit Vorsicht

begonnen werden und es ist besondere Aufmerksamkeit geboten, wenn die Dosis auf 10 mg Volibris

erhöht wird.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Volibris wurde bei Personen mit stark eingeschränkter Leberfunktion oder mit klinisch signifikant

erhöhten hepatischen Transaminasen nicht spezifisch untersucht. Da die Verstoffwechslung von

Ambrisentan hauptsächlich über Glukuronidierung und Oxidation mit anschliessender Elimination in

die Galle erfolgt, ist zu erwarten, dass die Exposition (Cmax und AUC) gegenüber Ambrisentan bei

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion erhöht ist. Deshalb sollte die Therapie mit Ambrisentan

bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion oder mit klinisch signifikant erhöhten

hepatischen Transaminasen (>3-Faches der oberen Normgrenze) nicht begonnen werden (siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

·Überempfindlichkeit gegenüber Ambrisentan oder einem der Hilfsstoffe.

·Schwangerschaft (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

·Stark eingeschränkte Leberfunktion (mit und ohne Zirrhose).

·Ausgangswerte der Leber-Transaminasen (Aspartataminotransferase [AST] und/oder

Alaninaminotransferase [ALT]), die den oberen Normbereich um mehr als das Dreifache

überschreiten (>3-Faches der oberen Normgrenze).

·Idiopathische pulmonale Fibrose mit oder ohne sekundäre pulmonale Hypertonie.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Leberfunktionsstörungen

Unter Endothelin-Rezeptorantagonisten (ERAs) wurden erhöhte Leberenzymwerte beobachtet (siehe

«Eigenschaften/Wirkungen, Pharmakodynamik»). Daher sollte vor Einleitung einer Volibris-

Behandlung die Leberfunktion (Aminotransferasen) beurteilt werden und eine Überwachung der

Leberfunktion erfolgen, sofern klinisch angezeigt.

Falls der Wert der Alaninaminotransferase (ALT) oder Aspartataminotransferase (AST) die

Obergrenze des Normalbereichs um mehr als das Dreifache überschreitet, sollte keine Volibris-

Behandlung eingeleitet werden (siehe «Kontraindikationen»).

Bei Patienten mit klinisch relevanter Rechtsherzinsuffizienz, vorbestehender Lebererkrankung,

positiver Anamnese für arzneimittelbedingt erhöhte Aminotransferasen sowie bei Patienten unter

Behandlung mit Arzneimitteln, die die Aminotransferasen erhöhen, ist das Risiko einer

Aminotransferase-Erhöhung unter Ambrisentan grösser. Bei diesen Patienten müssen die

Aminotransferasen regelmässig überwacht werden.

Falls sich beim Patienten eine klinisch signifikante Erhöhung des Aminotransferase-Spiegels

entwickelt oder eine Erhöhung des Aminotransferase-Spiegels von Anzeichen und Symptomen einer

Leberschädigung (z.B. Gelbsucht) begleitet wird, sollte die Volibris-Therapie abgesetzt werden. Bei

Patienten ohne klinische Symptome einer Leberschädigung kann nach dem Abklingen der

Leberenzym-Auffälligkeiten die Wiederaufnahme der Volibris-Behandlung in Erwägung gezogen

werden.

Es ist bekannt, dass bei PAH-Patienten Leberschädigungen und Autoimmunhepatitis auftreten

können. Bei IPAH werden oft Autoantikörper gefunden. Unter Ambrisentan Therapie wurde über

Fälle von Autoimmunhepatitis, einschliesslich möglicher Exazerbationen einer vorbestehenden

Autoimmunhepatitis, und Leberschädigungen berichtet. Allerdings ist die Beteiligung von

Ambrisentan an diesen Ereignissen unklar.

Daher ist Vorsicht geboten und die Patienten unter Ambrisentan Monotherapie oder unter

Kombinationstherapie mit anderen Medikamenten, die mit Leberschädigungen assoziiert sind, sollten

bezüglich Leberschädigungen klinisch regelmässig überwacht werden. Vor der Einleitung einer

Ambrisentan Therapie sollte das Management einer vorbestehenden Autoimmunhepatitis optimiert

werden. Falls der Patient Zeichen einer Hepatitis entwickelt oder an einer Exazerbation einer

bestehenden Autoimmunhepatitis leidet, sollte Ambrisentan unverzüglich abgesetzt werden.

Andere ERAs sind mit erhöhten Werten der Aminotransferasen (AST, ALT), Hepatotoxizität sowie

Fällen von Leberinsuffizienz assoziiert (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei Patienten, die nach Einleitung einer Behandlung mit Ambrisentan eine Leberfunktionsstörung

entwickeln, muss der Ursache der Leberschädigung gründlich nachgegangen werden. Ambrisentan

muss abgesetzt werden, wenn

·die Aminotransferasen auf Werte über das 5-fache der oberen Normgrenze ansteigen oder

·diese Erhöhungen von Bilirubinwerten über dem Doppelten der oberen Normgrenze begleitet

werden oder

·mit Anzeichen bzw. Symptomen einer Leberfunktionsstörung einhergehen und andere Ursachen

ausgeschlossen sind.

Hämatologische Veränderungen

Ambrisentan wurde mit Senkungen der Hämoglobinkonzentrationen und des Hämatokrits assoziiert.

In einigen Fällen führte dies zu Anämie, die manchmal eine Bluttransfusion erforderlich machte. In

klinischen Studien wurden Senkungen der Hämoglobinkonzentration und des Hämatokrits in den

ersten Wochen der Behandlung beobachtet. Danach stabilisierten sich die Werte in der Regel. Die

mittlere Abnahme von Hämoglobin von Baseline bis zum Ende der Behandlung bei Patienten unter

Ambrisentan lag in den placebokontrollierten Studien über 12 Wochen bei 0,8 g/dl (siehe

«Unerwünschte Wirkungen», «Klinische Erfahrung»). Die mittlere Abnahme der

Hämoglobinkonzentration von Baseline (von 0,9 bis 1,2 g/dl) hielt in der offenen

Verlängerungsphase der pivotalen Phase-III-Studien über 4 Jahre an.

Die Einleitung einer Volibris-Behandlung bei Patienten mit klinisch signifikanter Anämie wird nicht

empfohlen. Die Messung der Hämoglobin- und/oder Hämatokritwerte während der Behandlung mit

Volibris wird nach einem Monat nach Einleitung der Behandlung empfohlen und danach in

regelmässigen Abständen entsprechend der üblichen klinischen Praxis. Bei Feststellung eines

klinisch signifikanten Abfalls des Hämoglobin- und/oder Hämatokritwerts, für den andere Ursachen

ausgeschlossen wurden, sollte eine Dosissenkung oder das Absetzen der Behandlung in Erwägung

gezogen werden.

Bei kombinierter Verabreichung von Ambrisentan mit Tadalafil kam es gegenüber den

entsprechenden Monotherapien zu einer Häufung von Anämie; bei Gabe von Ambrisentan in

Kombination mit Tadalafil betrug die Anämie-Inzidenz 15%, gegenüber einer Anämie-Inzidenz von

7% unter der Ambrisentan-Monotherapie und von 11% unter der Tadalafil-Monotherapie.

Flüssigkeitsretention

Unter Endothelinrezeptorantagonisten (ERAs) einschliesslich Ambrisentan wurden periphere Ödeme

beobachtet. Periphere Ödeme könnten auch eine klinische Konsequenz von PAH sein. In der

kombinierten Analyse der pivotalen Kurzzeit-Studien betrugen die Häufigkeiten unter Placebo bzw.

unter 5 mg und 10 mg in der Gruppe der Patienten ≥65 Jahre 4%, 33% und 42% und in der Gruppe

der Patienten unter 65 Jahren 13%, 14% bzw. 26%.

In klinischen Kurzzeitstudien wurde peripheres Ödem unter 10 mg Ambrisentan häufiger beobachtet

((28%) bei 10 mg, verglichen mit (19%) bei 5 mg und (11%) bei Placebo) (siehe «Unerwünschte

Wirkungen»).

Nach der Markteinführung wurden Fälle von Flüssigkeitsretention in den ersten Wochen nach

Beginn der Therapie mit Ambrisentan gemeldet. Bei einigen der betroffenen Patienten war eine

Intervention mittels Diuretikum oder eine stationäre Aufnahme zur Regulierung des

Flüssigkeitshaushalts oder wegen dekompensierter Herzinsuffizienz erforderlich. Falls die Patienten

eine vorbestehende Volumenüberlastung haben, sollte diese klinisch angemessen behandelt werden,

bevor eine Therapie mit Ambrisentan begonnen wird.

Im Falle einer klinisch relevanten Flüssigkeitsretention mit oder ohne Gewichtszunahme sollte eine

genauere Abklärung bezüglich der Ursache (z.B. Ambrisentan oder eine Herzinsuffizienz)

vorgenommen und abgeklärt werden, ob eine spezifische Therapie eingeleitet oder die Behandlung

mit Ambrisentan beendet werden muss.

Bei kombinierter Verabreichung von Ambrisentan mit Tadalafil kam es im Vergleich zu den

entsprechenden Monotherapien zu einer Häufung von Ödemen; bei Gabe von Ambrisentan in

Kombination mit Tadalafil betrug die Ödem-Inzidenz 45%, gegenüber einer Inzidenz von

peripherem Ödem von 38% unter der Ambrisentan-Monotherapie und von 28% unter der Tadalafil-

Monotherapie. Ödeme traten am häufigsten innerhalb des ersten Behandlungsmonats auf.

Pulmonale veno-okklusive Erkrankung

Bei Patienten mit pulmonaler veno-okklusiver Erkrankung wurden nach Anwendung von

vasodilatierenden Substanzen wie zum Beispiel Endothelin-Rezeptorantagonisten Fälle von

Lungenödem berichtet.

Falls Patienten während der Aufnahme einer Therapie mit Ambrisentan ein akutes Lungenödem

entwickeln, sollte die Möglichkeit einer pulmonalen veno-okklusiven Erkrankung in Erwägung

gezogen werden.

Idiopathische pulmonale Fibrose

Ambrisentan ist nicht zugelassen zur Behandlung der idiopathischen pulmonalen Fibrose (IPF) und

ist bei Patienten mit IPF mit oder ohne sekundäre pulmonale Hypertonie kontraindiziert (siehe

«Eigenschaften/Wirkungen», Abschnitt «Klinische Erfahrung»).

Farbstoffe

Der Azofarbstoff E129 kann allergische Reaktionen auslösen. Patienten und Patientinnen, die auf

Azofarbstoffe, Acetylsalicylsäure sowie Rheuma- und Schmerzmittel (Prostaglandinhemmer)

überempfindlich reagieren, sollten Volibris deshalb nicht anwenden.

Interaktionen

Ambrisentan wird hauptsächlich über Glukuronidierung (UGT1A9S, UGT2B7S, UGT1A3S)

metabolisiert und unterliegt in geringerem Mass auch einem oxidativen Abbau, hauptsächlich durch

CYP3A4 sowie in geringerem Umfang CYP2C19 und CYP3A5. Es ist auch ein schwaches Substrat

von P-Glykoprotein (Pgp).

In vitro-Daten deuten darauf hin, dass Ambrisentan bei Konzentrationen bis zu 300 µM keine

ausgeprägte Hemmung von UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 oder den Cytochrom P450-

Enzymen 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 bewirkt. Darüber hinaus zeigten in vitro-

Studien an Zelllinien, die mit den humanen Transporter-Genen transfiziert waren, dass Ambrisentan

bei Konzentrationen bis zu 100 µM P-gp, BCRP, MRP2 oder BSEP nicht hemmt. In diesen

Zelllinien bewirkte Ambrisentan eine schwache in vitro-Hemmung von OATP1B1, OATP1B3 und

des Natrium-Taurocholat-Cotransporters (NTCP) mit IC50-Werten von 47 µM, 45 µM bzw. ca.

100 µM. Hingegen ergaben in vitro-Studien an Ratten- und Human-Hepatozyten keinen Hinweis auf

eine Hemmung von NTCP, OATP, BSEP und MRP2 durch Ambrisentan. Darüber hinaus führte

Ambrisentan zu keiner Induktion der MRP2- P-gp- oder BSEP-Proteinexpression in Ratten-

Hepatozyten. Zusammengenommen deuten die in vitro-Daten darauf hin, dass nicht zu erwarten ist,

dass Ambrisentan in klinisch relevanten Konzentrationen Auswirkungen auf UGT1A1, UGT1A6,

UGT1A9, UGT2B7 oder die Cytochrom P450-Enzyme 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1,

3A4 oder den Transport über BSEP, BCRP, P-gp, MRP2, OATP1B1/3 oder NTCP hat.

Die wiederholte gleichzeitige Verabreichung von Ambrisentan und Cyclosporin A (einem Inhibitor

von Pgp und OATP) resultierte bei gesunden Probanden in einer 2-fachen Zunahme der Exposition

gegenüber Ambrisentan. Aus diesem Grund sollte die Dosis von Ambrisentan auf 5 mg beschränkt

werden, falls eine Kombination mit Cyclosporin A vorliegt (siehe «Dosierung/Anwendung»). Ein

klinisch relevanter Effekt von Ambrisentan auf die Exposition gegenüber Cyclosporin A wurde nicht

beobachtet.

Die gleichzeitige Verabreichung von Ambrisentan mit Rifampicin (einem OATP-Inhibitor, einem

starken Induktor von CYP3A und 2C19, sowie einem Induktor von P-gp und UGTs) war bei

gesunden Probanden initial mit einem transienten (ungefähr 2-fachen) Anstieg der Exposition

gegenüber Ambrisentan assoziiert. Im Steady-State (Tag 7 der gemeinsamen Verabreichung) hatte

Rifampicin allerdings keinen klinisch relevanten Effekt auf die Exposition gegenüber Ambrisentan.

Eine Dosisanpassung von Ambrisentan ist bei gleichzeitiger Verabreichung mit Rifampicin nicht

erforderlich, jedoch sollten die Patienten zu Beginn der Therapie mit Rifampicin engmaschig

überwacht werden.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ambrisentan bei gleichzeitiger Verabreichung mit anderen

PAH-Therapien wurde mit Ausnahme von Tadalafil nicht eigens in kontrollierten klinischen Studien

an PAH-Patienten untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit in

Kombination mit Tadalafil»).

Die gleichzeitige Verabreichung von Ambrisentan und Sildenafil oder Tadalafil (beides Substrate

von CYP3A4) hatte bei gesunden Freiwilligen keine signifikante Auswirkung auf die

Pharmakokinetik von Ambrisentan oder die des Phosphodiesteraseinhibitors.

Die Verabreichung von Ketoconazol (einem starken CYP3A4-Inhibitor) führte im Steady-State nicht

zu einer klinisch relevanten Zunahme der Exposition gegenüber Ambrisentan (Zunahme von Cmax

und AUC0-∞ im geometrischen Mittel um 20,0% resp. 35,3%). Basierend auf den Resultaten dieser

Studie ist keine Dosisanpassung von Ambrisentan bei gleichzeitiger Verabreichung mit CYP3A-

Inhibitoren erforderlich.

In einer Studie mit gesunden Probanden veränderte Ambrisentan weder die Steady-State-

Pharmakokinetik noch die gerinnungshemmende Wirkung von Warfarin. Umgekehrt hatte Warfarin

auch keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ambrisentan. Darüber hinaus

hatte Ambrisentan bei Patienten keine Auswirkungen auf die wöchentliche Dosis Warfarin-artiger

Antikoagulanzien, die Prothrombinzeit (PT) oder den INR-Wert (International Normalized Ratio).

In klinischen Studien mit PAH-Patienten wurde die Pharmakokinetik von Ambrisentan nach

gleichzeitiger Verabreichung von Ambrisentan und Omeprazol (einem CYP2C19-Inhibitor) nicht

signifikant verändert.

In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden hatte die wiederholte Verabreichung von 10 mg

Ambrisentan einmal täglich keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik einer

Einmaldosis Ethinylestradiol und Norethisteron, Komponenten eines kombinierten oralen

Kontrazeptivums. Aufgrund dieser Pharmakokinetikstudie ist nicht zu erwarten, dass Ambrisentan

die Exposition gegenüber Östrogen- und Gestagen-haltigen Kontrazeptiva signifikant verändert.

In-vitro hat Ambrisentan keine hemmende Wirkung auf den P-Glykoprotein-(Pgp)-vermittelten

Efflux von Digoxin und die wiederholte Verabreichung von Ambrisentan hatte bei gesunden

Probanden keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik einer Einmaldosis von

Digoxin (Zunahme von Cmax und AUC0-∞ im geometrischen Mittel um 28,5% resp. 9,3%).

Schwangerschaft/Stillzeit

Fruchtbarkeit

Eine Entwicklung von Hodentubulusatrophie bei männlichen Tieren wurde beobachtet. Die Wirkung

auf die Fruchtbarkeit bei Männern ist nicht bekannt (siehe «Klinische Erfahrung», «Präklinische

Daten»).

Schwangerschaft

In Tierstudien bei Ratten und Kaninchen wurde eine erhöhte Inzidenz von Fötusmissbildungen und

-auffälligkeiten nach der Verabreichung von ERAs, u.a. Ambrisentan, während der Trächtigkeit

gemeldet. Während der Schwangerschaft ist die Anwendung von Volibris kontraindiziert. Bei

gebärfähigen Frauen muss vor Einleitung einer Behandlung mit Volibris das Vorliegen einer

Schwangerschaft ausgeschlossen werden und im weiteren Verlauf das Auftreten einer

Schwangerschaft durch Anwendung einer zuverlässigen Verhütungsmethode verhindert werden.

Während der Behandlung mit Volibris werden nach klinischer Indikation Schwangerschaftstests

empfohlen. Frauen, die während der Volibris-Behandlung schwanger werden, sollten auf das Risiko

der Schädigung des ungeborenen Kindes hingewiesen werden, und bei Fortführung der

Schwangerschaft sollte eine Alternativtherapie verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen» und

«Präklinische Daten»).

Stillzeit

Ob Ambrisentan bei Tieren oder beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird, ist nicht

bekannt. Die Anwendung von Volibris bei stillenden Müttern wird nicht empfohlen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von

Maschinen durchgeführt. Aus der Pharmakologie von Ambrisentan lässt sich kein schädlicher Effekt

auf Aktivitäten dieser Art ableiten.

Unerwünschte Wirkungen

Erfahrung aus den klinischen Schlüsselstudien

Die in den klinischen Studiendaten belegten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) sind

nachfolgend nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt

definiert: sehr häufig: ≥1/10, häufig: ≥1/100, <1/10, gelegentlich: ≥1/1'000, <1/100, selten:

≥1/10'000, <1/1'000 und sehr selten: <1/10'000. Die Sicherheit von Ambrisentan wurde bei über 480

Patienten mit PAH evaluiert (siehe «Klinische Erfahrung»). Um den durch Ambrisentan bedingten

Anteil der unerwünschten Reaktionen abschätzen zu können, wurden die Häufigkeitskategorien

basierend auf der Differenz der Häufigkeiten unter Behandlung und Placebo bestimmt. Bei

dosisabhängigen unerwünschten Reaktionen gilt die Häufigkeitskategorie für die höhere Dosis

Volibris. Die auf Grundlage der Erfahrungen aus den klinischen Studien zugewiesenen

Häufigkeitskategorien für die Nebenwirkungen geben unter Umständen nicht die Häufigkeit in der

klinischen Routinepraxis wieder.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Häufig: Anämie* (Senkung des Hämoglobinspiegels, Senkung des Hämatokrits).

Störungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Angioödem, Exanthem, Pruritus).

Störungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen* (einschliesslich Nebenhöhlenkopfschmerz, Migräne; 15%).

Funktionsstörungen des Herzens

Häufig: Palpitationen.

Funktionsstörungen der Gefässe

Häufig: Hautrötung mit Hitzegefühl.

Funktionsstörungen der Atmungsorgane (Respiration, Thorax, Mediastinum)

Häufig: Verstopfung der oberen Atemwege (z.B. Nase*, Nebenhöhlen), Sinusitis, Nasopharyngitis,

Rhinitis.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Bauchschmerzen, Obstipation.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Periphere Ödeme*, Flüssigkeitsretention*.

Häufig: Schmerzen/Druckgefühl in der Brust.

* Die Häufigkeit dieser unerwünschten Reaktionen schien unter 10 mg Volibris grösser zu sein.

Erfahrungen aus klinischen Langzeitstudien

Die Langzeitsicherheit (>3 Monate) von Ambrisentan wurde in mehr als 500 PAH-Patienten

untersucht. Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen von nicht-placebo kontrollierten klinischen

Studien sind nachfolgend aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig: ≥1/10

und häufig: ≥1/100, <1/10.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Sehr häufig: Anämie (14%) (Senkung des Hämoglobinspiegels, Senkung des Hämatokrits).

Störungen des Immunsystems

Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich Arzneimittel-Überempfindlichkeit).

Störungen des Nervensystems

Sehr häufig: Schwindel (20%), Kopfschmerzen (34%).

Funktionsstörungen des Herzens

Sehr häufig: Palpitationen (15%).

Funktionsstörungen der Gefässe

Sehr häufig: Hautrötung mit Hitzegefühl (15%).

Funktionsstörungen der Atmungsorgane (Respiration, Thorax, Mediastinum)

Sehr häufig: Verstopfung der oberen Atemwege (16%), Sinusitis (10%), Nasopharyngitis (20%),

Dyspnoe (20%) (einschliesslich Belastungsdyspnoe).

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Bauchschmerzen (16%) (Ober- u. Unterbauch), Übelkeit (15%).

Häufig: Erbrechen, Obstipation.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hautausschlag (erythematöse Rötung, generalisierter, makulärer, papulärer, juckender

Hautausschlag).

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Erschöpfung (14%), Flüssigkeitsretention (11%) (einschliesslich

Flüssigkeitsüberlastung), periphere Ödeme (44%).

Häufig: Asthenie.

Augenleiden

Häufig: Sehstörungen (einschliesslich verschwommenes Sehen).

Erfahrungen aus einer klinischen Studie mit Ambrisentan in Kombination mit Tadalafil

Die Sicherheit von Ambrisentan in Kombination mit Tadalafil wurde bei 302 PAH-Patienten in einer

doppel-blinden, aktiv-kontrollierten klinischen Studie (>3 Monate, mittlere Exposition 551 Tage)

untersucht. Die beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren im Allgemeinen

konsistent mit dem Sicherheitsprofil von Ambrisentan als Monotherapie. Die folgenden

unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden häufiger in der Kombination von Ambrisentan mit

Tadalafil gesehen als bei den jeweiligen Monotherapien.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Erbrechen (12%).

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Hautausschlag (10%), (erythematöse Rötung, generalisierter, makulärer, papulärer,

juckender Hautausschlag).

Zusätzlich wurde folgende unerwünschte Arzneimittelwirkung beobachtet:

Funktionsstörungen des Ohres und des Labyrinths

Häufig: Tinnitus.

Weitere Informationen zu den unerwünschten Wirkungen von Tadalafil sind der Fachinformation für

Tadalafil zu entnehmen.

Erfahrung nach der Markteinführung

Zusätzlich zu den unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die in klinischen Studien identifiziert

worden waren, wurden beim Einsatz von Ambrisentan nach der Markteinführung nachfolgende

unerwünschte Wirkungen festgestellt. Da diese Ereignisse freiwillig aus einer Population

unbekannter Grösse gemeldet worden sind, sind Schätzungen zur Häufigkeit nicht möglich.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Anämie, die eine Bluttransfusion erforderte.

Funktionsstörungen des Herzens

Herzinsuffizienz (meist assoziiert mit Flüssigkeitsretention).

Funktionsstörungen der Gefässe

Synkope, Hypotension.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Erhöhung der Leber-Transaminasen.

Leberschädigung, Autoimmunhepatitis (inkl. Exazerbationen).

Allgemeine Störungen

Erschöpfung.

Überdosierung

Bei gesunden Probanden traten nach einmaliger Gabe von 50 und 100 mg Volibris (das 5- bis 10-

Fache der maximalen empfohlenen Dosis) Kopfschmerzen, Hautrötungen, Benommenheit, Übelkeit

und Fälle von verstopfter Nase auf.

In Anbetracht des Wirkmechanismus könnte eine Überdosis Volibris möglicherweise auch zu

Hypotonie führen. Bei ausgeprägter Hypotonie könnte eine aktive Unterstützung des Herz-Kreislauf-

Systems erforderlich sein. Es steht kein spezielles Antidot zur Verfügung.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C02KX02

Wirkungsmechanismus

Ambrisentan ist ein bei peroraler Gabe aktiver, ETA-selektiver Endothelinrezeptorantagonist (ERA)

der Propionsäureklasse. Endothelin spielt eine wesentliche Rolle bei der Pathophysiologie der

pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) und wirkt über zwei Rezeptoruntertypen:

·Der Rezeptoruntertyp ETA befindet sich vorwiegend auf glatten Gefässmuskelzellen und

Herzmuskelzellen und aktiviert Signalübertragungssysteme (Second Messenger), die zur

Gefässverengung und Proliferation der Glattmuskelzellen führt.

·Die Aktivierung des ETB-Rezeptors auf Endothelzellen führt zur Gefässerweiterung, die durch die

Produktion von Stickstoffmonoxid und Prostazyklin vermittelt wird.

Pharmakodynamik

In einer Phase-II-Studie wurden invasive hämodynamische Parameter bei Patienten mit pulmonaler

arterieller Hypertonie (PAH) bei Baseline und nach 12 Wochen (n=29) untersucht. Die Behandlung

mit Ambrisentan führte zu einem signifikanten Anstieg des mittleren Herzindex (+0,3 l/min/m²;

95%-KI: 0,15 bis 0,51; p<0,001), einer Abnahme des mittleren Pulmonalarteriendrucks (-5,2 mmHg;

95%-KI: -7,6 bis -2,9; p<0,001) und des mittleren pulmonalen Gefässwiderstandes (-

2,8 mmHg/l/min; 95%-KI: -3,8 bis -1,8; p<0,001) bei Dosierungen von 1 mg, 2,5 mg, 5 mg oder

10 mg pro Tag. Ausserdem zeigte sich ein Trend zu einer Reduktion des mittleren rechtsarteriellen

Drucks (-0,5 mmHg).

Bei Patienten mit PAH hat sich gezeigt, dass eine Reduktion des natriuretischen Peptids vom B-Typ

(BNP) mit einer Verbesserung der Hämodynamik und der 6-Minuten-Gehstrecke einhergeht. Die

kombinierte Analyse der Ergebnisse von zwei placebokontrollierten Phase-III-Studien zeigte, dass

die Plasmakonzentrationen von BNP bei Patienten, die Ambrisentan für 12 Wochen erhielten,

abnahmen. Die geometrische mittlere Plasmakonzentration von BNP stieg in der Placebogruppe um

11% und sank in der 2,5-mg-Gruppe um 29%, in der 5-mg-Gruppe um 30% und in der 10-mg-

Gruppe um 45% (p<0,001 für jede Dosisgruppe). Es war ein positiver Zusammenhang zwischen der

Veränderung des BNP und der Verbesserung der WHO-Klasse nach 12 Wochen zu beobachten.

Pharmakodynamische Wirkungen

Bei PAH-Patienten, die in der ersten Behandlungslinie eine Kombinationstherapie mit Ambrisentan

und Tadalafil erhielten, wurde im Vergleich zu Patienten, die entweder eine Ambrisentan- oder eine

Tadalafil-Monotherapie erhielten, ein stärkerer Rückgang des N-terminalen natriuretischen Peptids

vom B-Typ (NT-pro-BNP) gegenüber den entsprechenden Ausgangswerten beobachtet.

Klinische Erfahrung

Behandlung der pulmonal arteriellen Hypertonie

Zwei 12-wöchige randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Phase-III-

Wirksamkeits- und Sicherheitsstudien bei Patienten mit PAH wurden abgeschlossen. In der ersten

Studie wurden tägliche Dosen von 5 und 10 mg Ambrisentan verglichen (202 Patienten), und die

zweite Studie untersuchte die Dosen 2,5 und 5 mg täglich (192 Patienten). Die Daten beider Studien

wurden kombiniert. Im Vergleich zu Placebo wurde nach 12 Wochen eine signifikante Verbesserung

im primären Endpunkt 6 Minuten-Gehstrecke (6MWD) beobachtet:

Ambrisentan

2.5 mg

Ambrisentan

5 mg

Ambrisentan

10 mg

Placebo-adjustierte Verbesserung der

mittleren 6MWD,

(95% KI)

+31,2 m

(+5,6 bis

+56,7 m)

p=0.022

+44,6 m

(+24,3 bis

+64,9 m)

p <0.001)

+52,5 m

(+28,8 bis

+76,2 m)

p <0.001

Für die kombinierte Ambrisentan-Gruppe verbesserten sich der Borg Dyspnoe Index (BDI; -0,85

Einheiten, 95%-KI: -1,30 bis -0,39, p<0,001) und die funktionelle Klasse gemäss WHO-

Klassifikation nach 12 Wochen im Vergleich zum Placebo (p=0,009). Die Repeated-Measures-

Analyse zeigte, dass die in der kombinierten Ambrisentan-Gruppe beobachtete Verbesserung der

körperlichen Leistungsfähigkeit signifikant stärker war als unter Placebo (p=0,003). Die Behandlung

mit Ambrisentan verzögerte zudem in den 12-wöchigen Phase-III-Studien die Zeit bis zur klinischen

Verschlimmerung. Die Hazard Ratios zeigten eine 71%ige Reduktion (95%-KI: 41% bis 86%) der

Wahrscheinlichkeit für eine klinische Verschlimmerung zu beliebigem Zeitpunkt für Patienten unter

Ambrisentan im Vergleich zum Placebo. Die Messgrösse zeigte einen Nutzen sowohl für Tod als

auch für die stationäre Einweisung wegen PAH.

Klinische Langzeitdaten

Die Patienten aus den Phase-III-Studien konnten wählen in eine Verlängerungsstudie eingeschlossen

zu werden. Im Langzeit-follow-up dieser Personen, die in den placebo-kontrollierten Phase-III-

Studien und deren offener Verlängerungsphase mit Ambrisentan behandelt worden waren (N = 383)

zeigte sich, dass 93% (95%-KI: 90.9 bis 95.9) 1 Jahr überlebten (gepoolte Dosisgruppe) und 91%

(287/314) von denen, die immer noch Ambrisentan einnahmen, eine Ambrisentan-Monotherapie

erhielten. Nach 2 Jahren lebten immer noch 85% (95%-KI: 81.7 bis 88.9; Kaplan-Meier-Schätzung)

und 83% (214/259) von denen, die immer noch Ambrisentan einnahmen, erhielten eine

Ambrisentan-Monotherapie. Nach 3 Jahren lebten immer noch 79% (95%-KI: 75.2 bis 83.4; Kaplan-

Meier-Schätzung) und 79% (147/186) von denen, die Ambrisentan einnahmen, erhielten eine

Ambrisentan-Monotherapie. Die Verbesserungen der 6MWD, WHO-Funktionsklasse und BDI im

Vergleich zu Baseline blieben in der Verlängerungsphase der Phase-III-Studien unter der

Langzeitbehandlung während bis zu 3 Jahren erhalten.

Bei den Patienten mit PAH assoziiert mit Bindegewebserkrankungen in Ambrisentan Phase-III-

Studien (ARIES 1 und 2 kombiniert) verbesserte sich in der Regel nach 12 Wochen die 6MWD unter

Ambrisentan im Vergleich zu Placebo.

Ambrisentan

2.5 mg

(n=19)

Ambrisentan

5 mg

(n=40)

Ambrisentan

10 mg

(n=22)

Placebo-adjustierte Verbesserung der mittleren

6MWD,

(95% KI)

-1,3 m

(-4,7 bis

+46,1 m)

p=0.875

+23,5 m

(-8,0 bis

+54,9 m)

p=0.071

+28.5 m

(-9,7 bis

+66,8 m)

p=0.067

Die Verbesserung blieb auch in der Langzeitanwendung (48 Wochen) erhalten und war bei den

Patienten unter 10 mg Ambrisentan am ausgeprägtesten.

Um für die Aufnahme in die Phase-II- und Phase-III-Studien in Frage zu kommen, mussten die

Patienten Ausgangswerte der Aminotransferasen <1,5faches der oberen Normgrenze (ULN) haben.

Im gesamten klinischen Entwicklungsprogramm betrug die Inzidenz von Aminotransferase-Werten

>3× ULN 13/483 (2,7%) bei Patienten, die zu irgendeinem Zeitpunkt Ambrisentan erhielten,

verglichen mit 3/132 (2,3%) der Patienten, die Placebo für 12 Wochen erhielten. In einer offenen

Studie erhielten 36 Patienten, die zuvor eine ERA-Therapie aufgrund von Serumaminotransferase-

Anomalien abgebrochen hatten, 2,5 mg Ambrisentan täglich für 4 Wochen und anschliessend 5 mg

täglich für einen Zeitraum von bis zu 54 Wochen. Bei keinem der Patienten kam es zu bestätigten

Serumaminotransferase-Anomalien >3× ULN im Zusammenhang mit Ambrisentan, die das

dauerhafte Absetzen des Arzneimittels erfordert hätten.

Die kumulative Inzidenz von Aminotransferase-Abweichungen im Serum auf >3× ULN betrug in

allen Phase-II- und Phase-III-Studien (einschliesslich der jeweiligen offenen Verlängerungsphasen)

17 von 483 Probanden bei einer mittleren Expositionsdauer von 79,5 Wochen. Die Ereignisrate

beträgt somit 2,3 pro 100 Patientenjahre mit Exposition gegenüber Volibris.

In allen klinischen Phase-III-Studien nahmen die mittleren Hämoglobinkonzentrationen bei Patienten

in den Ambrisentan-Gruppen ab der vierten Woche ab (kombinierte Ambrisentan-Gruppen: -0,83

g/dl); die mittleren Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert schienen im Verlauf der folgenden

8 Wochen relativ stabil zu sein. Insgesamt 17 Patienten (6,5%) in der kombinierten Ambrisentan-

Gruppe zeigten eine Abnahme des Hämoglobins von ≥15% gegenüber dem Ausgangswert, und ihr

Wert sank unter die untere Normgrenze (LLN). Der Anteil der Patienten, die diese Kriterien

erfüllten, war in der Ambrisentan-10-mg-Dosisgruppe höher (10,4%) als in der 2,5- und der 5-mg-

Gruppe (4,7% bzw. 5,4%) und in der Placebogruppe (3,8%).

Darüber hinaus wurde bereits nach 4 Wochen eine Abnahme des mittleren systolischen und

diastolischen Blutdrucks (-3,0 mmHg bzw. -4,2 mmHg für die kombinierte Ambrisentan-Gruppe)

mit minimalen Schwankungen während der restlichen Studiendauer beobachtet.

Begrenzte Daten aus klinischen Studien zeigten keine signifikante Veränderung des männlichen

Hormonstatus oder der Samenqualität.

Klinische Wirksamkeit in Kombination mit Tadalafil

Die Wirksamkeit einer initialen Kombinationstherapie bei PAH-Patienten im Hinblick auf eine

mögliche Verbesserung der Symptome wurde im Rahmen einer multizentrischen, doppelblinden,

aktiv kontrollierten, Ereignis-getriebenen Phase-III-Studie (AMBITION) zur Beurteilung der

Wirksamkeit einer initialen Kombinationstherapie mit Ambrisentan und Tadalafil gegenüber einer

Ambrisentan- bzw. Tadalafil-Monotherapie an 500 behandlungsnaiven, im Verhältnis 2:1:1

randomisierten PAH-Patienten untersucht. Zu Studienbeginn waren 96% der Patienten

behandlungsnaiv in Bezug auf eine frühere PAH-spezifische Behandlung. Die Patienten begannen

die Behandlung mit Ambrisentan 5 mg und Tadalafil 20 mg; nach 4 Wochen wurde auf 40 mg

Tadalafil und nach 8 Wochen auf 10 mg Ambrisentan aufdosiert. 91% der Patienten erhielten

Ambrisentan 10 mg und/oder Tadalafil 40 mg. Die doppelblinde Behandlung dauerte bei der

Kombinationstherapie im Median >1,5 Jahre.

Insgesamt brachen 23% der Patienten die Studie vorzeitig ab: 13% aufgrund unerwünschter

Ereignisse, 5% aufgrund einer Ermessensentscheidung des Prüfers, 4% nach Widerruf der

Einwilligung, <1% wegen Nichteinhaltung des Prüfplans; <1% erschienen nicht mehr zu den

Untersuchungen.

Primärer Endpunkt war die Zeit bis zum Auftreten eines klinischen Versagensereignisses, definiert

als:

·Tod,

·Hospitalisierung aufgrund einer PAH-Verschlechterung, Krankheitsprogression oder

·unbefriedigendes klinisches Langzeitansprechen.

Primärer Endpunkt:

Für die Kombinationstherapie ergab sich im Vergleich zu den gepoolten Monotherapiegruppen eine

50%ige Risikoreduktion (Hazard Ratio [HR] 0,502; 95%-KI: 0,348 bis 0,724; p = 0,0002) bezüglich

des Eintretens einer Komponente des zusammengesetzten Endpunkts.

Die Wirksamkeit der Kombinationstherapie in Bezug auf den primären Endpunkt war über die

Vergleiche mit den jeweiligen Monotherapien und über alle Untergruppen nach Alter, Geschlecht,

ethnischer Abstammung, geographischer Region und Ätiologie (iPAH /hPAH und PAH-CTD)

hinweg konsistent. Die Wirkung war sowohl bei Patienten der WHO FC II als auch bei denjenigen

der WHO FC III signifikant.

Mangelnder Nutzen und erhöhte Anzahl Hospitalisationen und Todesfälle bei idiopathischer

pulmonaler Fibrose

Eine Studie an 492 Patienten (Ambrisentan N = 329, Placebo N = 163) mit idiopathischer

pulmonaler Fibrose (IPF), von welchen 11% an sekundärer pulmonaler Hypertonie (WHO-Gruppe 3)

litten, wurde zwar durchgeführt, aber vorzeitig beendet, als festgestellt wurde, dass der primäre

Wirksamkeitsendpunkt nicht erreicht werden konnte. In der Ambrisentan-Gruppe wurden 90

Ereignisse (27%) von IPF-Progression (z.B. Hospitalisierungen aufgrund respiratorischer

Beschwerden) oder Tod beobachtet, gegenüber 28 Ereignissen (17%) in der Placebo-Gruppe. Die

Auswertung für die Komponenten des primären Endpunkts ergab, dass die Inzidenzen von

respiratorisch bedingter Hospitalisierung, Tod und Verschlechterung der respiratorischen Funktion in

der Gruppe mit Ambrisentan höher waren als in der Placebo-Gruppe. Ambrisentan ist daher bei

Patienten mit IPF mit oder ohne sekundäre pulmonale Hypertonie kontraindiziert.

Pharmakokinetik

Absorption

Ambrisentan wird beim Menschen schnell resorbiert. Nach der peroralen Verabreichung treten die

maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von Ambrisentan in der Regel ungefähr 1,5 Stunden nach

der Dosisverabreichung auf, dies sowohl unter nüchternen als auch unter nicht-nüchternen

Bedingungen. Die absolute Bioverfügbarkeit ist nicht bekannt. Die Cmax- und die AUC-Werte

steigen im therapeutischen Bereich dosisproportional an. Das Fliessgleichgewicht wird im

Allgemeinen 4 Tage nach der wiederholten Dosisgabe erreicht.

Aus einer Untersuchung des Einflusses der Nahrungsaufnahme, bei der gesunde Freiwillige

Ambrisentan unter nüchternen Bedingungen oder mit einer fettreichen Mahlzeit erhielten, ergaben

sich Hinweise für eine Senkung des Cmax-Werts um 12%, während der AUC-Wert unverändert

blieb. Dieser Abfall der Spitzenkonzentration besitzt keine klinische Signifikanz, so dass

Ambrisentan sowohl mit als auch ohne gleichzeitige Nahrungsaufnahme eingenommen werden kann.

Distribution

Ambrisentan liegt in hohem Masse an Plasmaproteine gebunden vor. Die durchschnittliche

Plasmaproteinbindung von Ambrisentan unter In-vitro-Bedingungen belief sich auf 98,8% und war

unabhängig von der Konzentration im Bereich von 0,2-20 Mikrogramm/mL. Ambrisentan ist

hauptsächlich an Albumin gebunden (96,5%) und in geringerem Umfang auch an alpha1-saures

Glykoprotein.

Mit einem mittleren Blut/Plasma-Verhältnis von 0,57 bei Männern und 0,61 bei Frauen ist die

Verteilung von Ambrisentan in roten Blutkörperchen nicht sonderlich ausgeprägt.

Metabolismus

Ambrisentan wird durch mehrere UGT-Isoenzyme (UGT1A9S, UGT2B7S und UGT1A3S) an

Glukuronsäure gekoppelt, wobei Ambrisentanglukuronid gebildet wird (13%). Darüber hinaus

unterliegt Ambrisentan einer oxidativen Verstoffwechselung vorwiegend durch CYP3A4 und in

geringerem Ausmass durch CYP3A5 und CYP2C19, wobei 4-Hydroxymethylambrisentan (21%)

gebildet wird, das durch weitere Kopplung an Glukuronsäure in 4-

Hydroxymethylambrisentanglukuronid (5%) umgewandelt wird. Ambrisentan ist auch ein schwaches

Substrat von P-Glykoprotein (Pgp). Die Bindungsaffinität von 4-Hydroxymethylambrisentan für den

humanen Endothelinrezeptor ist 65-mal geringer als die von Ambrisentan. Daher ist bei den im

Plasma beobachteten Konzentrationen (ungefähr 20% relativ zur Ausgangsverbindung Ambrisentan)

nicht zu erwarten, dass 4-Hydroxymethylambrisentan zur pharmakologischen Aktivität von

Ambrisentan beiträgt.

Elimination

Ambrisentan und seine Stoffwechselprodukte werden nach der hepatischen und/oder

extrahepatischen Verstoffwechselung hauptsächlich über die Galle eliminiert. In den Fäzes sind 40%

einer Dosis als unverändertes Ambrisentan wiederzufinden und 21% als 4-

Hydroxymethylambrisentan. Ungefähr 22% einer peroral verabreichten Dosis sind im Harn

wiederzufinden, davon 3,3% unmodifiziertes Ambrisentan. Die Halbwertszeit der Plasmaelimination

beim Menschen liegt im Bereich von 13,6 bis 16,5 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Geschlecht, Alter:

Den Ergebnissen einer pharmakokinetischen Populationsanalyse bei gesunden Freiwilligen und

Patienten mit PAH zufolge war die Pharmakokinetik von Ambrisentan weder durch das Geschlecht

noch durch das Alter in signifikantem Masse beeinflusst (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Eingeschränkte Nierenfunktion:

Es wurden keine Pharmakokinetikstudien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

durchgeführt. Da die Ausscheidung von Ambrisentan über die Nieren jedoch minimal ist, sollte eine

Einschränkung der Nierenfunktion keine wesentliche Steigerung der Ambrisentan-Exposition nach

sich ziehen.

Eingeschränkte Leberfunktion:

Die Pharmakokinetik von Ambrisentan bei Patienten stark eingeschränkter Leberfunktion oder mit

klinisch signifikant erhöhten hepatischen Transaminasen ist nicht spezifisch untersucht worden. Da

die Hauptstoffwechselwege für Ambrisentan aus der Kopplung an Glukuronsäure und Oxidation mit

anschliessender Elimination in die Galle bestehen, wäre zu erwarten, dass eine Einschränkung der

Leberfunktion die Ambrisentan-Exposition erhöht (Cmax und AUC), doch wurden weder das

Ausmass dieses Effekts noch mögliche andere Effekte auf die Sicherheit und die Wirksamkeit

evaluiert.

Präklinische Daten

Allgemeine Toxikologie:

Entzündungen und Veränderungen des Nasenhöhlenepithels und/oder der Nasenmuscheln wurden

bei der chronischen Verabreichung von Ambrisentan und anderen ERAs bei Nagetieren und, in

geringerem Ausmass, bei Hunden beobachtet.

Mutagenität und Kanzerogenität:

Die Gentoxizität von Ambrisentan wurde mit einer umfassenden Reihe von In-vitro- und In-vivo-

Studien beurteilt. Ambrisentan erwies sich in hohen Konzentrationen als klastogen bei der Prüfung

an Säugetierzellen unter In-vitro-Bedingungen. Bei Bakterien war Ambrisentan nicht mutagen, und

bei zwei Nagetierstudien unter In-vivo-Bedingungen ergaben sich keine Hinweise auf das Vorliegen

einer Gentoxizität.

Bei Studien mit täglicher oraler Verabreichung an Ratten und Mäuse für eine Dauer von 2 Jahren

ergaben sich keine Hinweise für ein karzinogenes Potential. Es gab eine geringe Erhöhung der

Inzidenz von Fibroadenomen der Brustdrüse, einem gutartigen Tumor, in männlichen Ratten. Diese

traten nur bei der höchsten Dosierung auf.

Reproduktionstoxikologie:

Es wurde ein Zusammenhang zwischen der Entwicklung von Hodentubulusatrophie bzw. Sterilität

bei Nagetieren und der chronischen Verabreichung von ERAs gesehen. Fälle von

Hodentubulusatrophie wurden bei Fruchtbarkeitsstudien mit männlichen Ratten nach der peroralen

Verabreichung von Ambrisentan beobachtet. Einheitliche Wirkungen auf die Spermienzahl,

Spermienmotilität, Paarungsleistung oder Fruchtbarkeit wurden nicht beobachtet.

Hodentubulusatrophie (fokal/multifokal oder diffus) wurde auch bei einer Studie mit Ratten, Mäusen

und Hunden mit wiederholter Dosisgabe festgestellt.

Teratogenität ist ein Klasseneffekt der ERAs. Die Wirkung von Ambrisentan auf die embryo-fötale

Entwicklung wurde bei Ratten und Kaninchen nach der peroralen Dosisverabreichung an den

Trächtigkeitstagen 6-17 beurteilt. Bei beiden Tierarten wurden Anomalien im Bereich des

Unterkiefers, der Zunge und/oder des Gaumens bei allen Dosen beobachtet. Darüber hinaus zeigte

sich in der Rattenstudie eine erhöhte Inzidenz von Defekten des interventrikulären Septums,

Gefässdefekte im Rumpf, Schilddrüsen- und Thymusanomalien, zusätzliche Ossifikation des

Basisphenoid-Knochens und eine erhöhte Inzidenz von Föten mit einer links statt rechts lokalisierten

Nabelschnurarterie.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel ist bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Verfalldatum haltbar.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C und für Kinder unerreichbar lagern.

Zulassungsnummer

58654 (Swissmedic).

Packungen

Volibris 5 mg: Packungen à 30 Filmtabletten, B

Volibris 10 mg: Packungen à 30 Filmtabletten, B

Zulassungsinhaberin

GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee.

Stand der Information

März 2016.

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