Viramune Tabletten

Schweiz - Deutsch - Swissmedic (Swiss Agency for Therapeutic Products)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

24-10-2018

Fachinformation Fachinformation (SPC)

24-10-2018

Wirkstoff:
nevirapinum
Verfügbar ab:
Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH
ATC-Code:
J05AG01
INN (Internationale Bezeichnung):
nevirapinum
Darreichungsform:
Tabletten
Zusammensetzung:
nevirapinum 200 mg, excipiens pro compresso.
Klasse:
A
Therapiegruppe:
Synthetika
Therapiebereich:
HIV-Infektionen
Zulassungsnummer:
54393
Berechtigungsdatum:
1997-12-23

Dokumente in anderen Sprachen

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Französisch

23-10-2018

Fachinformation Fachinformation - Französisch

23-10-2018

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Italienisch

19-10-2018

Patienteninformation

Viramune®

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH

Was ist Viramune und wann wird es angewendet?

Die Wirksubstanz Nevirapin gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die als antiretrovirale

Substanzen bezeichnet und zur Behandlung von HIV-Infektionen (HIV = Human Immunodeficiency

Virus) verwendet werden. Viramune wird in Kombination mit anderen HIV-Virenmitteln zur

Behandlung von HIV-Infektionen verwendet. Die HIV-Infektion ist eine Erkrankung des

Immunsystems, die durch infiziertes Blut oder sexuellen Kontakt mit infizierten Personen übertragen

wird. Es ist wichtig zu wissen, dass die HIV-Infektion mit Viramune nicht geheilt werden kann, und

dass weiterhin Infektionen oder andere Erkrankungen auftreten können, die üblicherweise mit einer

HIV-Infektion einhergehen. Es muss ausserdem beachtet werden, dass Viramune das Risiko einer

HIV-Übertragung auf andere durch sexuellen Kontakt oder Blut nicht verringert.

Viramune darf nur auf Verschreibung des Arztes oder der Ärztin angewendet werden.

Wann darf Viramune nicht angewendet werden?

Sie dürfen Viramune nicht anwenden, wenn Sie allergisch auf Nevirapin oder einen anderen

Bestandteil des Arzneimittels sind. Dies gilt speziell, wenn früher unter Viramune schwere

Hautreaktionen und/oder bedeutsame Leberstörungen – besonders in Kombination mit anderen

Überempfindlichkeitsreaktionen – aufgetreten waren. Sie dürfen Viramune auch nicht anwenden,

wenn Sie an schweren Leberfunktionsstörungen und/oder Niereninsuffizienz leiden. Da die

Viramune Tabletten als Hilfsstoff Galaktose enthalten, darf Viramune bei einer Galaktose-Intoleranz

nicht angewendet werden.

Viramune darf nicht zusammen mit Rifampicin (gegen Tuberkulose) und nicht mit

Johanniskrautpräparaten (gegen Depression) eingenommen werden.

Derzeit liegen nicht genügend Daten vor, um die Anwendung von Viramune bei Kindern unter

16 Jahren empfehlen zu können.

Wann ist bei der Anwendung von Viramune Vorsicht geboten?

Wichtige Hinweise zur Minimierung des Auftretens von schwerwiegenden Nebenwirkungen bzw. zu

deren frühzeitigen Erfassung:

Die ersten 18 Wochen der Behandlung mit Viramune sind ein kritischer Zeitraum, während dessen

eine engmaschige Überwachung durch den Arzt bzw. die Ärztin erforderlich ist, um das Auftreten

von schweren und lebensgefährlichen Hautreaktionen sowie schweren Leberschäden frühzeitig zu

erkennen. Auch danach sollen regelmässige Überwachungen durch den Arzt bzw. die Ärztin

durchgeführt werden. Halten Sie die Dosierung von Viramune, die Ihnen der Arzt bzw. die Ärztin

verschreibt, immer strikt ein, insbesondere auch die tiefe Dosierung von Viramune Tabletten

während der ersten 14 Behandlungstage, der sogenannten «Einleitungsphase». Melden Sie sich bei

allen Hautveränderungen und Zeichen von Leberstörung (siehe unten) umgehend bei Ihrem Arzt

bzw. bei Ihrer Ärztin.

Hautreaktionen

Viramune kann Hautausschlag und Überempfindlichkeitsreaktionen auslösen, die im schlimmsten

Fall schwerwiegend und lebensbedrohend sein können und zu Todesfällen geführt haben (genauere

Informationen finden Sie weiter unter «Welche Nebenwirkungen kann Viramune haben?»)

Informieren Sie deshalb den behandelnden Arzt bzw. die behandelnde Ärztin unverzüglich bei jedem

Auftreten eines Hautausschlages. Er/sie wird Sie beraten, wie Sie sich weiter verhalten sollen. Falls

in der 14-tägigen Einleitungsphase mit Viramune Tabletten eine leichte Hautreaktion auftritt, darf die

Viramune-Tabletten-Tagesdosis erst erhöht werden resp. mit der Verabreichung der Viramune

Retardtabletten erst begonnen werden, wenn der Hautausschlag sich vollständig zurückgebildet hat.

Diese einmal tägliche Einnahme von Viramune Tabletten sollte allerdings nicht länger als 28 Tage

fortgesetzt werden. Zu diesem Zeitpunkt wird Ihr behandelnder Arzt bzw. Ihre behandelnde Ärztin

eine antiretrovirale Ersatztherapie einleiten.

Falls ein schwerer Hautausschlag oder ein Hautausschlag in Verbindung mit körperlichen

Symptomen wie Fieber, Blasenbildung, Mundschleimhautveränderung, Augenentzündung,

Gesichtsschwellungen, Muskel- oder Gelenkschmerzen, oder allgemeinem Unwohlsein als

allgemeine Überempfindlichkeitsreaktion auftritt, dürfen Sie keine weitere Dosis einnehmen und

müssen umgehend den behandelnden Arzt bzw. die behandelnde Ärztin aufsuchen. In diesem Fall

darf die Behandlung mit Viramune nie wieder aufgenommen werden.

Auswirkungen auf die Leber

Viramune kann die Leberfunktion beeinflussen. Es traten auch schwerwiegende, lebensbedrohende

Lebertoxizitäten auf, die zu Todesfällen geführt haben. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird deshalb die

Leberfunktion anhand von Blutuntersuchungen überwachen, in den ersten 18 Wochen häufiger,

später in grösseren zeitlichen Abständen. Wenn Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin die Auswirkungen von

Viramune auf die Leberfunktion für bedenklich hält, kann es sein, dass er oder sie die Behandlung

abbricht.

Informieren Sie umgehend Ihren behandelnden Arzt bzw. Ihre behandelnde Ärztin, bevor Sie eine

weitere Dosis einnehmen:

·Falls Symptome einer Leberentzündung (wie etwa Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen oder

Gelbsucht, dunkler Urin, heller Stuhl, Empfindlichkeit in der Lebergegend) auftreten.

·Falls Sie ausserdem einen Hautausschlag oder eine allgemeine Überempfindlichkeitsreaktion (siehe

unter «Hautreaktionen») haben sollten.

Weiteres

Bitte teilen Sie Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin mit, wenn Sie an einer Nieren- oder Lebererkrankung

leiden oder früher an einer derartigen Erkrankung gelitten haben. Bei manchen Patientinnen und

Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion (AIDS), die bereits opportunistische Infektionen

durchgemacht haben, können sich kurz nach dem Beginn einer Behandlung gegen HIV Anzeichen

eines Wiederaufflammens einer früheren Infektion zeigen. Man nimmt an, dass diese Symptome auf

eine verbesserte Immunantwort des Körpers zurückzuführen sind. Sie ermöglicht es dem Körper,

Infektionen zu bekämpfen, die bisher schon, aber ohne deutliche Symptome, vorhanden gewesen

sind. Bitte sprechen Sie unverzüglich mit Ihrem Arzt bzw. Ärztin, wenn Sie Anzeichen einer

Infektion bemerken.

Da Viramune mit anderen Arzneimitteln in Wechselwirkung treten kann, nennen Sie bitte Ihrem Arzt

bzw. Ihrer Ärztin alle anderen Arzneimittel (auch selbstgekaufte!), die Sie sonst noch einnehmen, da

möglicherweise überprüft werden muss, ob die anderen Arzneimittel weiterhin die gewünschten

Wirkungen aufweisen. Unter Umständen müssen Dosisanpassungen vorgenommen werden. Dies gilt

insbesondere bei gewissen Mitteln gegen Tuberkulose, gegen bakterielle Infektionen oder gegen

überschüssige Magensäure, sowie bei Antikoagulantien (sog. «Blutverdünner»), insbesondere

Warfarin. Ketoconazol, ein Mittel gegen Pilzinfektionen sowie Boceprevir und Telaprevir, Mittel

gegen Hepatitis-C-Virus Infektion, sollten nicht gleichzeitig mit Viramune eingenommen werden.

Während der Behandlung mit Viramune dürfen pflanzliche Zubereitungen, die Johanniskraut

(Hypericum perforatum) enthalten und bei gedrückter Stimmung und depressiven Symptomen

eingesetzt werden, nicht eingenommen werden. Durch die gleichzeitige Einnahme von

Johanniskraut-Extrakten kann es zu einem Verlust der antiviralen Wirkung von Viramune kommen.

Eventuell muss bei einer Methadontherapie die Methadon-Dosis angepasst werden.

Viramune kann die Wirksamkeit einer hormonellen Empfängnisverhütung verschlechtern. Deswegen

sollten Sie zur Verhütung Kondome verwenden, die gleichzeitig die HIV-Übertragung verhindern.

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird die anderen Mittel gegen HIV-Infektion sowie deren Dosierung Ihrer

individuellen Situation angepasst, verschreiben. Lesen Sie auch die Packungsbeilagen der anderen

HIV-Arzneimittel, die Sie zusammen mit Viramune anwenden werden, sorgfältig durch.

Es wurde nicht untersucht, ob Viramune die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen

von Maschinen beeinflusst. Viramune kann jedoch bei einzelnen Patienten grosse Müdigkeit

verursachen und damit die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge

oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen!

Eine Viramune Tablette enthält 318 mg Laktose (Milchzucker). Eine Viramune Retardtablette

enthält 400 mg Laktose (Milchzucker).

Bitte nehmen Sie Viramune erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass

Sie unter einer Unverträglichkeit gegenüber bestimmten Zuckerarten leiden.

Gelegentlich werden die Hilfsstoffe der Viramune Retardtabletten als weiche, aufgequollene Reste

über den Stuhl ausgeschieden, welche einer intakten Tablette ähnlich sein können. Diese

ausgeschiedenen Tablettenhüllen haben keinen Einfluss auf den Blutspiegel noch die Wirkung des

Präparats.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Ihren Apotheker

bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie an anderen Krankheiten leiden, Allergien haben oder

andere Arzneimittel (auch selbstgekaufte!) einnehmen oder äusserlich anwenden (Externa)!

Darf Viramune während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit angewendet werden?

Nur Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin kann entscheiden, ob Sie Viramune während der Schwangerschaft

einnehmen dürfen. Wenn Sie Viramune einnehmen, sollten Sie nicht mehr stillen. HIV-infizierte

Mütter sollten generell nicht stillen, um die Übertragung des HI-Virus auf das Kind zu verhindern.

Wie verwenden Sie Viramune?

Viramune gibt es in Form von 200 mg Tabletten und 400 mg Retardtabletten, die nur oral

eingenommen werden dürfen.

Die übliche Dosierung für Erwachsene und Jugendliche ab 16 Jahren beträgt strikt einmal täglich

eine 200 mg-Tablette während den ersten 14 Tagen der Behandlung. Diese tief dosierte

Einleitungsphase hat sich als sinnvoll erwiesen, da auf diese Weise die Häufigkeit von schweren

Hautreaktionen gesenkt werden kann.

Im Anschluss beträgt die Dosierung zweimal täglich eine 200 mg Tablette.

Wenn Sie bereits mit Viramune Tabletten 200 mg zweimal täglich behandelt werden und Ihr Arzt

unter dieser Therapie eine anhaltende Wirksamkeit festgestellt hat, kann er Sie auf Viramune

Retardtabletten 400 mg einmal täglich umstellen.

Sie sollten auch diese Dosierung genau einhalten.

Die Viramune Retardtabletten dürfen nicht gebrochen oder zerkaut werden.

Lassen Sie möglichst keine Dosis aus. Wenn Sie doch eine Dosis vergessen haben sollten, nehmen

Sie die nächste Dosis so bald wie möglich ein. Sie dürfen diese jedoch nicht verdoppeln. Es wurde

nachgewiesen, dass durch die Einnahme aller Dosen zu den richtigen Zeitpunkten die Wirksamkeit

des Kombinationsschemas deutlich besser ist und die Entstehung viraler Resistenzen verhindert

werden kann.

Viramune kann mit oder ohne Essen eingenommen werden.

Die Anwendungsdauer wird von Ihrem Arzt bzw. von Ihrer Ärztin bestimmt. Viramune muss sofort

abgesetzt und der Arzt bzw. die Ärztin kontaktiert werden, falls ein schwerer Hautausschlag,

Symptome einer Leberentzündung [Hepatitis (Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Gelbsucht,

dunkler Urin, heller Stuhl, Empfindlichkeit in der Lebergegend)] oder leichte Haut- und/oder

Lebersymptome in Verbindung mit körperlichen Symptomen wie Fieber, Blasenbildung,

Mundschleimhautveränderungen, Augenentzündungen, Muskel- oder Gelenkschmerzen,

Gesichtsschwellungen, Ödemen oder allgemeinem Unwohlsein auftreten.

Bei leichten Hautsymptomen muss der Arzt bzw. die Ärztin unverzüglich informiert werden. Treten

diese in der 14-tägigen tief dosierten Einleitungsphase mit 200 mg (eine Viramune Tablette) pro Tag

auf, darf die Dosis bis zur Abheilung nicht gesteigert werden. Diese einmal tägliche Einnahme von

Viramune Tabletten sollte allerdings nicht länger als 28 Tage fortgesetzt werden. Zu diesem

Zeitpunkt wird Ihr behandelnder Arzt bzw. Ihre behandelnde Ärztin eine Ersatztherapie einleiten.

Wenn Sie Viramune länger als sieben Tage nicht einnehmen, wird Ihnen Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin

erklären, dass Sie erneut mit der (oben beschriebenen) 14-tägigen «Einleitungsphase» mit Viramune

200 mg Tabletten beginnen müssen, bevor Sie wieder zweimal täglich eine 200 mg Tablette resp.

einmal täglich eine 400 mg Retardtablette einnehmen können.

Viramune wird immer in Kombination mit mindestens 2 anderen HIV-Mitteln angewendet, und Sie

sollten die Anweisungen in den entsprechenden Packungsbeilagen für diese Substanzen befolgen.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel

wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder mit Ihrem Apotheker bzw. mit

Ihrer Ärztin oder Apothekerin.

Welche Nebenwirkungen kann Viramune haben?

Brechen Sie die Behandlung ab und suchen Sie sofort Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin auf, wenn

schwerwiegende Hautsymptome wie z.B. Blasenbildung (die jedoch selten sind), oder

Hautsymptome zusammen mit körperlichen Symptomen wie Blasenbildung, grippeähnlichen

Beschwerden, Fieber, Muskel- und Gelenkbeschwerden, allgemeines Unwohlsein,

Mundschleimhautveränderungen, Augenentzündung, Schwellungen (v.a. Mund- und Rachenraum,

Gesicht), Beeinträchtigung der Nierenfunktion oder Lymphdrüsenschwellungen auftreten.

Während der Behandlung mit Viramune wurden Leberveränderungen einschliesslich einiger

Hepatitisfälle, die z.T. zum Tod geführt haben, beobachtet.

Wenn Sie Symptome wie Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen oder Gelbsucht (gelbe Augen,

dunkler Urin, heller Stuhl) feststellen, die auf eine Leberschädigung hindeuten, informieren Sie

unverzüglich Ihren behandelnden Arzt bzw. Ihre behandelnde Ärztin, bevor Sie eine weitere Dosis

einnehmen.

Viramune kann folgende Nebenwirkungen verursachen:

Diese Nebenwirkungen können bei mehr als 1 Patient von 10 auftreten:

Sehr häufig:

·Hautausschlag

·Die wichtigsten Nebenwirkungen sind starke, lebensgefährliche Hautausschläge und

schwerwiegende Leberschädigungen. In den meisten Fällen tritt ein Hautausschlag in den ersten

sechs Behandlungswochen auf. Üblicherweise ist er nur von leichter oder mässiger Intensität.

Bei einigen Patienten und Patientinnen kann dieser Hautausschlag jedoch schwerwiegend oder

lebensbedrohend sein, vereinzelt wurden Todesfälle beobachtet. Sollten sich bei Ihnen

Hautsymptome zeigen, setzen Sie bitte unverzüglich Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin davon in Kenntnis.

Diese Nebenwirkungen können bei 1 bis 10 Patienten auf 100 auftreten:

Häufig:

·allergische Reaktionen (Überempfindlichkeit)

·Bauchschmerzen

·Gefühl, krank zu sein (Übelkeit)

·Leberentzündung (Hepatitis), einschliesslich schwere lebensbedrohliche Leberschädigung

·Müdigkeit

·von der Norm abweichender Leberfunktionstest

·Verringerung der Anzahl der weißen Blutkörperchen (Granulozytopenie

·Fieber

·Übelkeit

·Erbrechen

·Durchfal

·Kopfschmerzen

Diese Nebenwirkungen können bei 1 bis 10 Patienten auf 1000 auftreten:

Gelegentlich:

·Bei allergischen Reaktionen die durch Hautausschlag (Schwellungen im Mund, Rachen oder

Gesicht, Atemnot (Krämpfe der Bronchial- und Rachenmuskulatur) oder anaphylaktischen

Schock charakterisiert ist, brechen Sie die Behandlung ab und suchen Sie sofort Ihren Arzt bzw. Ihre

Ärztin auf.

·Schwere und lebensbedrohliche Hautausschläge (Stevens-Johnson-Syndrom/toxische epidermale

Nekrolyse)

·Gelbfärbung der Haut (Gelbsucht)

·Nesselsucht/Urtikaria)

·Flüssigkeitsansammlung unter der Haut (Angioödem)

·Muskelschmerzen

·Gelenkschmerzen

·Verringerung der Anzahl der roten Blutkörperchen (Anämie)

·erniedrigter Phosphorwert im Blut

·erhöhter Blutdruck

Diese Nebenwirkungen können bei weniger als bei 1 Patienten auf 1000 auftreten:

Selten:

·eine Schädigung von Muskelfasern bei Patienten, die eine Haut- oder Leberreaktion im

Zusammenhang mit Viramune entwickelten

·plötzliche und heftige Entzündung der Leber (fulminante Hepatitis, möglicherweise mit tödlichem

Ausgang)

·Nierenversagen

·Arzneimittelbedingter Hautausschlag mit Symptomen, die den gesamten Organismus betreffen

(Hautausschlag mit Eosinophilie und generalisierten Symptomen)

·Unter antiretroviralen Kombinationstherapien wurde in einigen Fällen über eine Umverteilung des

Fettgewebes berichtet. Dabei kam es zu Fettgewebeschwund unter der Haut (z.B. im Bereich des

Gesichtes und der Beine) und zu Anhäufung von Fettgewebe im Nacken, in der Brust und im Bauch.

Viramune Retardtabletten sind mit den oben aufgeführten Nebenwirkungen von Viramune Tabletten

vergleichbar.

Da Viramune immer in Kombination mit anderen Arzneimitteln gegen HIV-Infektion verschrieben

wird, können auch Nebenwirkungen anderer Art auftreten.

Bitte lesen Sie die entsprechenden Informationen für Patienten und Patientinnen.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die hier nicht beschrieben sind, sollten Sie Ihren Arzt oder

Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin informieren.

Was ist ferner zu beachten?

Bitte bewahren Sie dieses Präparat an einem besonderen Ort ausserhalb der Reichweite von Kindern

auf. Die Tabletten und Retardtabletten sollten bei Raumtemperatur (15-25 °C) und nicht zu feucht

oder zu heiss gelagert werden. Deshalb dürfen sie nicht neben einem Heizkörper, auf einer

Fensterbank oder im Badezimmer aufbewahrt werden.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Danach sollten Arzneimittelreste der Apotheke zurückgegeben werden.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker, bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese

Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Was ist in Viramune enthalten?

1 Tablette enthält den Wirkstoff Nevirapin 200 mg, Laktose und weitere Hilfsstoffe.

1 Retardtablette enthält den Wirkstoff Nevirapin 400 mg, Laktose und Hilfsstoffe.

Zulassungsnummer

54393, 62077 (Swissmedic).

Wo erhalten Sie Viramune? Welche Packungen sind erhältlich?

In Apotheken gegen ärztliche Verschreibung, die nur zum einmaligen Bezug berechtigt.

Viramune Tabletten:

Packungen à 14 und 60 Tabletten.

Viramune Retardtabletten:

Packungen à 30 Retardtabletten.

Zulassungsinhaberin

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Basel.

Diese Packungsbeilage wurde im Mai 2016 letztmals durch die Arzneimittelbehörde (Swissmedic)

geprüft.

Fachinformation

Viramune®

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH

Zusammensetzung

Wirkstoff: Nevirapinum.

Hilfsstoffe:

Tabletten: Lactosum monohydricum, Excip. pro compr.

Retardtabletten: Lactosum monohydricum, Excip. pro compr.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Tablette enthält: Nevirapinum (wasserfrei) 200 mg.

1 Retardtablette enthält: Nevirapinum (wasserfrei) 400 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Viramune ist in Kombination mit mindestens zwei antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung

von HIV-1 infizierten Erwachsenen und Jugendlichen ab 16 Jahren bei Unwirksamkeit oder

Unverträglichkeit anderer Therapien indiziert.

Basierend auf Daten aus kontrollierten und unkontrollierten Studien, in denen schwerwiegende und

lebensbedrohliche Fälle von Hepatotoxizität beobachtet wurden, sollte eine Behandlung mit

Viramune bei Frauen mit CD4-Zellzahlen >250 Zellen/mm3 oder bei Männern mit CD4-Zellzahlen

>400 Zellen/mm3 nicht, bzw. nur nach sorgfältiger Abwägung des Nutzens gegenüber dem Risiko,

eingesetzt werden.

Dosierung/Anwendung

Viramune sollte nur unter Aufsicht eines Spezialisten mit Erfahrung in antiviraler Behandlung

angewendet werden.

Die ersten 18 Wochen der Nevirapin-Therapie sind eine kritische Phase, während der eine intensive

Überwachung der Patienten notwendig ist, um potentiell lebensbedrohliche hepatische und kutane

Reaktionen rechtzeitig zu entdecken. Die optimalen Zeitpunkte für diese Kontrollen sind nicht

etabliert. Einige Experten empfehlen mehr als eine klinische Untersuchung pro Monat (z.B. nach 2,

4, 6, 8, 12 Wochen) und insbesondere eine Bestimmung der Leberfunktionswerte vor Therapiebeginn

sowie kurz vor und zwei Wochen nach Erhöhung der Nevirapindosis. Nach den ersten 18 Wochen

sollten weiterhin regelmässig Kontrollen stattfinden, in jedem Fall aber, wenn ein Patient Anzeichen

oder Symptome entwickelt, die auf Hepatitis und/oder Überempfindlichkeit hindeuten. Bei

Leberenzymanstiegen: siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Die niedrigere Dosierung während der ersten 14 Tage («Einleitungsphase») kann das Auftreten eines

Hautausschlags reduzieren und muss strikt eingehalten werden.

Erwachsene und Jugendliche ab 16 Jahren

In einer so genannten Einleitungsphase über 14 Tage beträgt die Dosis 200 mg (1 Tablette) täglich.

Danach beträgt die Dosis eine Tablette zu 200 mg zweimal täglich.

Patienten, die derzeit zweimal täglich mit Viramune Tabletten behandelt werden

Patienten, die bereits eine Kombinationstherapie aus Viramune Tabletten 200 mg zweimal täglich

und anderen antiretroviralen Substanzen erhalten haben, und unter dieser Therapie eine andauernde

Virussuppression erreicht haben, können auf eine Kombinationstherapie aus Viramune

Retardtabletten 400 mg einmal täglich und anderen antiretroviralen Substanzen umgestellt werden.

Eine Einleitungsphase mit Viramune Tabletten ist dabei nicht erforderlich.

Die Viramune Retardtabletten dürfen nicht gebrochen oder zerkaut werden. Viramune Tabletten und

Retardtabletten können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Viramune wird in Kombination mit mindestens zwei anderen antiretroviral wirksamen Substanzen,

mit denen der Patient zuvor noch nicht behandelt worden ist, angewendet. Dabei sind die

Fachinformationen der Hersteller der jeweiligen antiretroviralen Mittel zu beachten.

Die Patienten sollten von der Notwendigkeit, Viramune täglich wie verschrieben einzunehmen,

überzeugt werden. Wenn eine Dosis ausgelassen wird, sollte der Patient die nachfolgende Dosis nicht

verdoppeln, sondern die nachfolgende Dosis so bald als möglich einnehmen. Zur Verhinderung der

Entstehung von resistenten Viren sollte Viramune stets in Kombination mit anderen antiretroviral

wirksamen Arzneimitteln gegeben werden, mit denen der Patient bisher nicht behandelt wurde. Für

weitere Angaben zur Kombinationstherapie, siehe unter «Interaktionen».

Besondere Hinweise

Bei Auftreten eines schweren Hautausschlages, und/oder manifester Hepatitis oder leichten Haut-

und/oder Lebersymptomen in Verbindung mit körperlichen Symptomen wie Fieber, Blasenbildung,

oralen Läsionen, Konjunktivitis, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Ödemen oder allgemeinem

Unwohlsein, muss Nevirapin endgültig abgesetzt werden. Bei leichten Hautsymptomen in der 14-

tägigen tief dosierten Einleitungsphase mit 200 mg/Tag darf die Dosis bis zur vollständigen

Abheilung nicht gesteigert werden. Isoliert auftretender Hautausschlag ist engmaschig zu

überwachen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Das Dosierungsschema von 200 mg einmal täglich sollte nicht länger als 28 Tage fortgesetzt werden.

Zu diesem Zeitpunkt ist ein antiretrovirales Ersatztherapieschema ohne Viramune zu suchen.

Therapieunterbruch

Wurde Viramune aus irgendeinem Grund länger als 7 Tage abgesetzt, so muss wiederum mit der tief

dosierten 14-tägigen Einleitungsphase mit Viramune Tabletten 200 mg begonnen werden, bevor auf

die Erhaltungsdosis von 400 mg/Tag erhöht werden darf.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder: Bei Kindern wurde Wirksamkeit und Verträglichkeit von Viramune nicht untersucht.

Kontraindikationen

Viramune ist bei Patienten mit einer klinisch signifikanten Überempfindlichkeit gegen einen der

Bestandteile des Arzneimittels kontraindiziert.

Bei Patienten, bei denen die Behandlung wegen schweren Hautausschlages, Hautausschlages

zusammen mit anderen körperlichen Symptomen, Überempfindlichkeitsreaktionen oder klinische

manifester Hepatitis im Zusammenhang mit Nevirapin abgebrochen wurde, darf Viramune nicht

weiter angewendet werden. Zur genauen Definition, siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen».

Patienten mit schweren Leber- oder Nierenfunktionsbeeinträchtigungen (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) oder solche, die vor

Therapiebeginn einen ASAT- bzw. einen ALAT-Wert von mehr als das 5fache der oberen

Grenzwerte aufweisen, sollten erst mit Viramune behandelt werden, nachdem diese Werte unterhalb

des 5fachen oberen Grenzwertes stabilisiert worden sind.

Patienten, deren Serumspiegel an ASAT oder ALAT während einer Viramune-Behandlung mehr als

das 5fache der Obergrenze des Normalbereiches aufwies und bei denen nach erneuter Gabe von

Viramune schnell wieder abnorme Leberfunktionswerte auftraten, dürfen Viramune ebenfalls nicht

weiter anwenden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Aufgrund der vorhandenen pharmakokinetischen Daten ist die gleichzeitige Anwendung von

Rifampicin und Viramune nicht zu empfehlen (siehe «Interaktionen»).

Pflanzliche Zubereitungen, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, dürfen nicht

gleichzeitig mit Viramune eingenommen werden, da das Risiko reduzierter Plasmakonzentrationen

und verminderter klinischer Wirkungen von Nevirapin besteht (siehe «Interaktionen»).

Im Falle seltener hereditärer Störungen, die mit einem Inhaltsstoff nicht kompatibel sind, ist der

Gebrauch des Arzneimittels kontraindiziert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemeine Hinweise zur Risikominderung

Die ersten 18 Wochen einer Behandlung mit Nevirapin sind ein kritischer Zeitraum, währenddessen

eine engmaschige Überwachung der Patienten erforderlich ist, um das mögliche Auftreten von

schwerwiegenden, lebensbedrohenden Hautreaktionen (einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom

und toxischer epidermaler Nekrolyse) und schwerer Hepatitis bzw. Leberversagen frühzeitig zu

entdecken. Das grösste Risiko für ein Auftreten solcher Ereignisse besteht während der ersten

6 Behandlungswochen. Jedoch bleibt das Risiko der hepatischen Ereignisse über diesen Zeitraum

hinaus bestehen und regelmässige Überwachungen sollten weiter durchgeführt werden.

Frauen, nicht antiretroviral-vorbehandelte Patienten mit höheren CD4-Zellzahlen (>250/mm3 bei

erwachsenen Frauen und >400/mm3 bei erwachsenen Männern) und antiretroviral-vorbehandelte

Patienten mit höheren CD4-Zellzahlen, wenn im Plasma HIV-1 RNA nachweisbar ist – d.h. eine

Konzentration von ≥50 Kopien/ml, haben ein erhöhtes Risiko für unerwünschte hepatische

Ereignisse zu Beginn der Therapie mit Viramune.

Insbesondere Frauen, einschliesslich Schwangeren, mit einer CD4-Zellzahl >250 Zellen/mm3, haben

gegenüber Frauen mit niedrigerer CD4-Zellzahl ein deutlich (in Studien bis zu 12fach) erhöhtes

Risiko für symptomatische, grösstenteils Hautausschlag-assoziierte hepatische unerwünschte

Wirkungen. Diese können unter Umständen auch nach dem Absetzen von Nevirapin weiter

fortschreiten. Vereinzelt sind auch fatale Fälle vorgekommen. Ein erhöhtes Risiko wurde ebenfalls

bei Männern mit einer CD4-Zellzahl >400 Zellen/mm3 gegenüber solchen mit CD4-Zellzahl

<400 Zellen/mm3 beobachtet (6,3% vs. bis 1,2% bei Männern mit einer CD4-Zellzahl

<400 Zellen/mm3). Patienten, die Anzeichen oder Symptome einer Hepatitis, schwerwiegenden

Hautreaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionen entwickeln, müssen Viramune absetzen und

sich unverzüglich einer medizinischen Untersuchung unterziehen. Die Viramune-Behandlung sollte

nach einer schweren hepatischen Reaktion, nach einer Haut- oder Überempfindlichkeitsreaktion

nicht wieder aufgenommen werden.

Ausserdem muss die Dosierung, insbesondere die 14-tägige tiefe Dosierung in der Einleitungsphase,

strikt eingehalten werden (siehe auch «Dosierung/Anwendung»).

Haut- und Hypersensitivitätsreaktionen

Schwere und lebensbedrohliche Hautreaktionen, einschliesslich letaler Verläufe, sind hauptsächlich

während der ersten 6 Wochen der Behandlung mit Viramune vorgekommen. Dazu gehören Fälle von

Stevens-Johnson-Syndrom, toxischer epidermaler Nekrolyse und Hypersensitivitätsreaktionen, deren

Charakteristika Hautausschlag, Beeinträchtigung der körperlichen Verfassung und Beteiligung der

inneren Organe sind. Die Patienten müssen während der ersten 18 Behandlungswochen intensiv

überwacht werden, insbesondere sind sie engmaschig auf das Auftreten eines isolierten

Hautauschlages hin zu kontrollieren.

Viramune muss bei allen Patienten endgültig abgesetzt werden, bei denen ein schwerer

Hautausschlag oder ein Hautausschlag in Verbindung mit körperlichen Symptomen (wie Fieber,

Blasenbildung, oralen Läsionen, Konjunktivitis, Gesichtsödemen, Gelenk- oder Muskelschmerzen

oder allgemeinem Unwohlsein), einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom oder toxisch epidermaler

Nekrolyse, auftritt. Viramune muss ebenfalls bei allen Patienten endgültig abgesetzt werden, bei

denen eine Überempfindlichkeitsreaktion (Hautausschlag in Verbindung mit körperlichen

Symptomen wie Fieber, Gelenk- oder Muskelschmerzen, Lymphadenopathie sowie Beteiligung

innerer Organe, wie etwa Hepatitis, Eosinophilie, Granulozytopenie und Nierenfunktionsstörungen)

auftritt.

In seltenen Fällen wurde eine Rhabdomyolyse bei Patienten, die eine Haut- oder Leberreaktion im

Zusammenhang mit Viramune entwickelten, beobachtet.

Die gleichzeitige Anwendung von Prednison (40 mg/Tag in den ersten 14 Tagen der Behandlung mit

Viramune Tabletten 200 mg) war in einer klinischen Studie von Hautreaktionen begleitet, die

hinsichtlich der Häufigkeit und des Schweregrades verstärkt waren. Deshalb wird die Verabreichung

von Prednison oder anderen Glukokortikoiden zur Verhinderung von Viramune-assoziierten

Hautausschlägen nicht empfohlen.

Falls in der 14 tägigen Einleitungsphase mit Viramune Tabletten ein Hautausschlag auftritt, sollte die

Viramune-Tagesdosis erst erhöht werden, wenn sich der Hautausschlag vollständig zurückgebildet

hat. Bei Therapieunterbruch: siehe «Dosierung/Anwendung».

Bei Patienten mit einem Hautausschlag, welcher möglicherweise mit einer Viramune-Behandlung in

Zusammenhang steht, sollten die Leberwerte ASAT und ALAT geprüft werden. Im Falle von mässig

oder stark erhöhten Werten (ASAT oder ALAT >5× oberer Grenzwert) sollte Viramune permanent

abgesetzt werden.

Die Anwendung von Nevirapin in höheren als den empfohlenen Dosierungen kann Häufigkeit und

Schweregrad der Hautreaktionen steigern.

Das gleiche gilt für einen grossen zeitlichen Abstand zwischen dem Auftreten erster Symptome und

dem Aufsuchen des behandelnden Arztes sowie bei Missachten der Dosierungsvorschriften für die

Einleitungsphase. Es scheint, dass Frauen ein grösseres Risiko haben als Männer, einen

Hautauschlag zu entwickeln, unabhängig von der Therapiezusammensetzung (Viramune-haltig oder

Nicht-Viramune-haltig).

Wichtige Patienteninformation

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass die wesentliche toxische Reaktion auf

Viramune im Hautausschlag besteht, der besonders in den ersten 6 Behandlungswochen auftreten

kann. Sie sollten dazu angehalten werden, den behandelnden Arzt unverzüglich über jeden

auftretenden Hautausschlag zu informieren.

Patienten mit genotypischer oder phänotypischer Resistenz zu Nevirapin sollten nicht mit Viramune

behandelt werden.

Den Patienten muss erklärt werden, dass wenn ein Hautausschlag während der zweiwöchigen

Einleitungsphase auftritt, eine Dosissteigerung zur zweimal täglichen Dosierung so lange nicht

erfolgen darf, bis der Hautausschlag vollständig zurückgebildet ist.

Das Dosierungsschema von 200 mg einmal täglich sollte nicht länger als 28 Tage fortgesetzt werden.

Zu diesem Zeitpunkt ist ein antiretrovirales Ersatztherapieschema ohne Viramune zu suchen.

Jeder Patient, bei dem ein schwerer Hautausschlag oder ein Hautausschlag in Verbindung mit

körperlichen Symptomen wie Fieber, Blasenbildung, oralen Läsionen, Konjunktivitis,

Gesichtsschwellungen, Muskel- oder Gelenkschmerzen oder allgemeinem Unwohlsein auftritt, sollte

die Medikation abbrechen und sich unverzüglich einer medizinischen Untersuchung unterziehen.

Bei diesen Patienten darf die Behandlung mit Viramune nicht wieder aufgenommen werden.

Auswirkungen auf die Leber

Bei mit Viramune behandelten Patienten ist es zu schwerwiegenden lebensgefährlichen

Lebertoxizitäten einschliesslich fataler fulminanter Hepatitis gekommen. Die ersten 18 Wochen einer

Behandlung mit Viramune sind ein kritischer Zeitraum, währenddessen eine engmaschige

Überwachung der Patienten erforderlich ist. Am höchsten ist das Risiko für Leberkomplikationen

während der ersten 6 Behandlungswochen, die Überwachung sollte jedoch während der gesamten

Behandlungsdauer fortgeführt werden.

In seltenen Fällen wurde eine Rhabdomyolyse bei Patienten, die eine Haut- oder Leberreaktion im

Zusammenhang mit Viramune entwickelten, beobachtet.

Weibliches Geschlecht, hohe CD4+-Zellzahl zu Beginn einer Viramune-Therapie bei nicht

vorbehandelten Patienten und hohe CD4-Zellzahl zusammen mit nachweisbarer HIV-1 RNA im

Plasma sind mit einem erhöhten Risiko für unerwünschte hepatische Ereignisse verbunden.

In einer retrospektiven Studie, zeigten Frauen, einschliesslich Schwangere, mit CD4-Zellzahl

>250 Zellen/mm3 ein 12fach erhöhtes Risiko für symptomatische Leberkomplikationen gegenüber

Frauen mit CD4-Zellzahl <250 Zellen/mm3 (11% vs. 0,9%). Ein erhöhtes Risiko wurde ebenfalls bei

Männern mit einer CD4-Zellzahl >400 Zellen/mm3 gegenüber solchen mit einer CD4-Zellzahl <400

Zellen/mm3 beobachtet (6,3% vs. 1,2% bei Männern mit CD4-Zellzahl <400 Zellen/mm3).

Schwerwiegende Hepatotoxizität (einschliesslich eines Falles von Leberversagen, das eine

Lebertransplantation notwendig machte) ist auch bei nicht HIV-infizierten Personen aufgetreten, die

multiple Gaben von Nevirapin zur Postexpositionsprophylaxe erhielten (eine nicht anerkannte

Anwendung).

Überwachung der Leberfunktionswerte

Erhöhte ASAT oder ALAT Spiegel (>2,5× oberer Grenzwert) und/oder eine vorbestehende

Hepatitis B oder C Infektion zu Beginn einer Nevirapin beinhaltenden antiretroviralen Therapie sind

generell mit einem grösseren Risiko hepatischer Nebenwirkungen verbunden.

Anormale Leberfunktionen sind mit Viramune festgestellt worden, einige schon in den ersten

Wochen der Therapie. Asymptomatische Erhöhungen der Leberenzyme wurden öfters beschrieben

und sind nicht notwendigerweise eine Kontraindikation für Viramune. Asymptomatische gamma-GT

Erhöhungen sind keine Kontraindikation für die Therapiefortsetzung.

Vor Therapiebeginn und während der ersten 18 Behandlungswochen sollte eine intensive

Überwachung der Leberfunktionswerte erfolgen. Danach sollte die Häufigkeit der Untersuchungen

dem Zustand des Patienten angepasst periodisch wiederholt werden, in jedem Fall aber, wenn ein

Patient Anzeichen oder Symptome entwickelt, die auf Hepatitis und/oder Überempfindlichkeit

hindeuten.

Bei Patienten, die bereits eine Behandlung mit Viramune Tabletten zweimal täglich erhalten und auf

Viramune Retardtabletten einmal täglich umgestellt werden, ist keine Änderung des

Überwachungsplans erforderlich.

ASAT oder ALAT >5fach der Norm

Vor Beginn der Viramune-Behandlung: Mit der Behandlung soll erst begonnen werden, nachdem

sich die ASAT/ALAT-Werte im Bereich unterhalb des 5fachen Grenzwerts stabilisiert haben.

Nach Beginn der Viramune-Behandlung: Viramune muss sofort abgesetzt werden, wenn die ASAT

oder ALAT-Werte >5fach der Norm ansteigen. Sinken die Leberwerte auf die Ausgangswerte zurück

und treten weder klinische Anzeichen oder Symptome einer Hepatitis noch andere auf organische

Funktionsstörungen deutende Befunde auf, darf aufgrund jeweils vorzunehmender

Einzelfallentscheidung die Viramune-Behandlung wieder aufgenommen werden.

Die Wiederaufnahme der Viramune-Behandlung sollte mit häufigeren klinischen Kontrollen und

Laboruntersuchungen und einer Anfangsdosierung von 200 mg täglich (eine Viramune Tablette)

während der ersten 14 Tage begonnen werden (siehe «Dosierung/Anwendung,

Therapieunterbruch»); anschliessend kann 400 mg täglich (zwei Viramune Tabletten oder eine

Viramune Retardtablette) gegeben werden.

Wenn die abnormen Leberwerte daraufhin rasch wieder auftreten, ist Viramune endgültig abzusetzen

und darf nie wieder eingesetzt werden.

ASAT oder ALAT >2,5fach der Norm

Falls solche Werte vor oder während der Behandlung auftreten, sollten die Leberwerte im Rahmen

der regelmässigen Kontrollen häufiger überprüft werden. Ärzte und Patienten sollten sorgfältig auf

die frühen Anzeichen oder Befunde einer Leberentzündung wie Appetitlosigkeit, Übelkeit,

Gelbsucht, Bilirubinurie, acholische Stühle, Vergrösserung oder Empfindlichkeit der Leber achten.

Die Patienten sollten angewiesen werden, den Arzt aufzusuchen, wenn diese Symptome auftreten.

Bei symptomatischer Hepatitis, die sich durch Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Gelbsucht

zusammen mit Laborbefunden wie mässig oder stark veränderten Leberwerten (abgesehen von

gamma-GT) zeigt, muss die Viramune-Behandlung abgebrochen und darf nie wieder aufgenommen

werden.

Wichtige Patienteninformation

Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass Leberreaktionen bedeutende toxische

Reaktionen auf Viramune darstellen und deswegen eine besonders engmaschige Überwachung

während der ersten 18 Behandlungswochen erforderlich ist. Sie sollten angewiesen werden, beim

Auftreten von Symptomen, die auf Hepatitis hindeuten (wie Appetitlosigkeit, Übelkeit, Gelbsucht,

dunkler Urin, heller Stuhl, Empfindlichkeit in der Lebergegend) Viramune abzusetzen und

unverzüglich zwecks medizinischer Abklärung (einschliesslich Leberfunktionstests) Ihren

behandelnden Arzt aufzusuchen.

Bei erhöhten Transaminasen und Weiterführung der Therapie ist der Patient nochmals auf das

Verhalten bei Haut- und Hypersensitivitätsreaktionen aufmerksam zu machen (siehe oben).

Osteonekrose

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von

Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden

Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder

Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Patienten sind

darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder

Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.

Immunrekonstitutionssyndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerer Immunschwäche kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung

einer antiretroviralen Kombinationstherapie eine Entzündungsreaktion auf asymptomatische oder

verbliebene opportunistische Erreger entwickeln, die zu schwerwiegenden klinischen Symptomen

oder zur Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen

innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn einer antiretroviralen Kombinationstherapie

beobachtet. Wichtige Beispiele sind Cytomegalovirus-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte

mykobakterielle Infekte sowie Pneumocystis-pneumonie. Autoimmunerkrankungen (z.B. Morbus

Basedow) wurden ebenfalls berichtet. Die Zeitspanne bis zum Auftreten dieser

Autoimmunerkrankungen ist jedoch variabel, sie können auch erst viele Monate nach

Behandlungsbeginn auftreten. Jegliche Entzündungssymptome sollten beurteilt und, wenn nötig,

entsprechend behandelt werden.

Weitere Warnhinweise

Die Patienten sollten von Ärzten mit HIV-Erfahrung überwacht werden, um opportunistische Infekte

oder andere Komplikationen der HIV-Infektion rechtzeitig zu erfassen. Die Langzeitwirkungen von

Viramune sind heute noch nicht bekannt. Es konnte unter Viramune nicht gezeigt werden, ob das

Risiko der Transmission von HIV vermindert wird.

Viramune wird extensiv in der Leber metabolisiert, Nevirapin-Metabolite werden hauptsächlich

durch die Nieren eliminiert. Pharmakokinetische Resultate lassen zu Vorsicht bei der Verabreichung

von Viramune bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse B) raten. Viramune

sollte bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse C) nicht verabreicht werden.

Zur Anwendung von Viramune Retardtabletten bei Patienten mit Leberinsuffizienz liegen keine

Daten vor.

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz, welche sich einer Dialyse unterziehen, sollte die Viramune-

Therapie mit zusätzlich 200 mg Viramune Tabletten nach jeder Dialysebehandlung ergänzt werden.

Pharmakokinetische Resultate deuten darauf hin, dass dadurch ein Dialyseeffekt auf die Clearance

von Viramune ausgeglichen wird. Patienten mit einer CLcreat ≥20 ml/Min. benötigen keine

Anpassung der Viramunedosis (siehe «Pharmakokinetik»). Zur Anwendung von Viramune

Retardtabletten bei Patienten mit Niereninsuffizienz liegen keine Daten vor.

Während der Behandlung mit Viramune wird von der Einnahme von Hypericum-Extrakten abgeraten

(siehe «Kontraindikationen»). Auf weitere Interaktionen ist auch zu achten (siehe Kapitel

«Interaktionen»).

Die kombinierte retrovirale Therapie wurde bei HIV infizierten Patienten mit einer Umverteilung des

Körperfettes (Lipodystrophie) assoziiert, die mit Fettverlust im Bereich von Gesicht und Gliedern,

intra-abdominaler Fettzunahme, Brusthypertrophie und dorsozervikaler Fettansammlung

(Büffelnacken) einhergehen kann.

Andere hormonale Verhütungsmittel als Depo-Medroxyprogesteronacetat (DMPA) sollten von

Frauen, die Viramune einnehmen, nicht als einzige Verhütungsmittel verwendet werden.

Nevirapin kann die Plasmaspiegel dieser Arzneimittel senken (siehe «Interaktionen»). Deswegen und

um das Risiko einer HIV-Übertragung zu mindern, werden mechanische Verhütungsmittel (z.B.

Kondome) empfohlen. Wird eine postmenopausale Hormontherapie während der Anwendung von

Viramune durchgeführt, sollte deren therapeutischen Wirkung überwacht werden.

Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde mit Stoffwechselstörungen assoziiert, wie z.B.

Hypertriglyzeridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz, Hyperglykämie und erhöhte

Laktatspiegel.

Warnhinweis bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel (siehe Kapitel «Interaktionen» für

ausführliche Angaben)

Viramune kann die Plasmaspiegel anderer Arzneimittel verändern und andere Arzneimittel können

den Plasmaspiegel von Viramune verändern. Die Kombination von folgenden Arzneimitteln mit

Viramune wird nicht empfohlen: Efavirenz, Rifampicin, Ketoconazol, Delavirdin, Etravirin,

Rilpivirin, Elvitegravir (in Kombination mit Cobicistat), Boceprevir, Telaprevir, Johanniskraut; wenn

nicht zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir angewendet: Fosamprenavir, Saquinavir,

Atazanavir.

Eine Viramune Tablette enthält 318 mg Laktose.

Eine Viramune Retardtablette enthält 400 mg Laktose. Patienten mit seltenen hereditären Störungen

in Bezug auf Galaktoseintoleranz, z.B. Galaktosämie, Lapp-Laktasemangel oder Glukose-Galaktose-

Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Gelegentlich werden die Hilfsstoffe der Viramune Retardtabletten als weiche, aufgequollene Reste

über den Stuhl ausgeschieden, welche einer intakten Tablette ähnlich sein können. Diese

ausgeschiedenen Tablettenhüllen haben keinen Einfluss auf den Blutspiegel noch die Wirkung des

Präparats.

Interaktionen

Die folgenden Daten beziehen sich auf die Anwendung von Viramune Tabletten, sollten jedoch auf

alle Darreichungsformen zutreffen.

Nevirapin ist ein Induktor der hepatischen Cytochrom P450 Enzyme (CYP3A, CYP2B). Daher ist es

möglich, dass die gleichzeitige Anwendung zusammen mit Arzneimitteln, die stark durch CYP3A

oder CYP2B metabolisiert werden, in einer Verminderung deren Plasmakonzentrationen resultieren

kann (siehe «Pharmakokinetik»). Wenn ein Patient, der mit einem durch CYP3A oder CYP2B

metabolisierten Arzneimittel eingestellt wurde, eine Nevirapin-Therapie beginnt, können

Dosisanpassungen nötig werden.

Die Resorption von Nevirapin wird durch Nahrungsmittel, Antazida oder Arzneimittel, die einen

alkalischen Puffer enthalten, nicht beeinträchtigt.

Die Mehrzahl der Angaben zu Interaktionen werden als prozentuale Änderungen (geometrische

Mittelwerte) mit einem 95%igen Prognose-Intervall (95% PI) angegeben.

Wirkstoffe nach

Therapiegebiet

Interaktion

Empfehlungen für die

Kombination

ANTIINFEKTIVA

Antiretrovirale Mittel

NRTIs

Didanosin

100-150 mg 2× tägl.

(NVP 200 mg 1× tägl. ×

14 Tage; 200 mg 2× tägl. ×

14 Tage)

Didanosin AUC ↔

Didanosin Cmax ↔

Didanosin Cmin§

Wenn Viramune in Kombination

mit Didanosin eingenommen wird,

sind keine Dosisanpassungen

erforderlich.

Lamivudin

150 mg 2× tägl.

(NVP 200 mg 2× tägl.)

Keine Unterschiede bezüglich der

scheinbaren Clearance oder des

Verteilungsvolumens von

Lamivudin, was nahe legt, dass

Nevirapin keinen Induktionseffekt

auf die Lamivudin-Clearance hat.

Wenn Viramune in Kombination

mit Lamivudin eingenommen

wird, sind keine Dosisanpassungen

erforderlich.

Stavudin

30/40 mg 2× tägl.

(NVP 200 mg 1× tägl. ×

14 Tage; 200 mg 2× tägl. ×

14 Tage)

Stavudin AUC ↔

Stavudin Cmax ↔

Stavudin Cmin§

Nevirapin:

Im Vergleich mit früher erhobenen

Kontrollwerten waren die Spiegel

unverändert.

Wenn Viramune in Kombination

mit Stavudin eingenommen wird,

sind keine Dosisanpassungen

erforderlich.

Tenofovir

300 mg 1× täglich

(NVP 200 mg 2× tägl.)

Die Tenofovir-Spiegel bleiben

unverändert. Tenofovir hat keinen

Effekt auf die NVP-Spiegel.

Wenn Viramune in Kombination

mit Tenofovir eingenommen wird,

sind keine Dosisanpassungen

erforderlich.

Zalcitabin

0,125-0,25 mg 3× tägl.

(NVP 200 mg 1× tägl. ×

14 Tage; 200 mg 2× tägl. ×

14 Tage)

Zalcitabin AUC ↔

Zalcitabin Cmax ↔

Zalcitabin Cmin§

Wenn Viramune in Kombination

mit Zalcitabin eingenommen wird,

sind keine Dosisanpassungen

erforderlich.

Zidovudin

100-200 mg 3× tägl.

(NVP 200 mg 1× tägl. ×

14 Tage; 200 mg 2× tägl. ×

14 Tage)

Zidovudin AUC ↓24 (↓69 bis ↑83)

Zidovudin Cmax ↓26 (↓84 bis ↑254)

Gepaarte Daten legen nahe, dass

Zidovudin die Pharmakokinetik von

Nevirapin nicht beeinflusst.

Wenn Viramune in Kombination

mit Zidovudin eingenommen wird,

sind keine Dosisanpassungen

erforderlich.

NNRTIs

Efavirenz

600 mg 1× tägl.

(NVP 200 mg 1× tägl. ×

14 Tage; 400 mg 1× tägl. ×

14 Tage)

Efavirenz AUC ↓28 (↓34 bis ↓14)a

Efavirenz Cmax ↓12 (↓23 bis ↑1)a

Efavirenz Cmin ↓32 (↓35 bis ↓19)a

Die gleichzeitige Anwendung von

Efavirenz und Viramune wird

nicht empfohlen, da diese zu

einem höheren Risiko für das

Auftreten von unerwünschten

Wirkungen führen kann (siehe

auch «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»). Überdies

führt die gleichzeitige

Verabreichung gegenüber einem

der NNRTI alleine zu keiner

Verbesserung der Wirksamkeit. In

Kombination mit Efavirenz zeigte

Viramune in vitro eine stark

antagonistische anti-HIV-1

Wirkung (siehe auch

«Eigenschaften/Wirkungen»).

Protease-Inhibitoren

Atazanavir/Ritonavir

300/100 mg 1× tägl.

400/100 mg 1× tägl.

(NVP 200 mg 2× tägl.)

Atazanavir 300/100 mg:

Atazanavir AUC ↓42 (↓52 bis ↓29)a

Atazanavir Cmax ↓28 (↓40 bis

↓14)a

Atazanavir Cmin ↓72 (↓80 bis ↓60)a

Atazanavir 400/100 mg

Atazanavir AUC ↓19 (↓35 bis ↑2)a

Atazanavir Cmax ↔

Atazanavir Cmin ↓59 (↓73 bis ↓40)a

(verglichen mit 300/100 mg ohne

NVP)

Nevirapin AUC ↑25 (↑17 bis ↑34)a

Nevirapin Cmax ↑17 (↑9 bis↑25)a

Nevirapin Cmin ↑32 (↑22 bis ↑43)a

Wenn Atazanavir in Kombination

mit Viramune eingenommen wird,

sollte die Dosis von 400 mg

Atazanavir zusammen mit niedrig

dosiertem Ritonavir 100 mg

betragen.

Darunavir/Ritonavir

400/100 mg 2× tägl.

(NVP 200 mg 2× tägl.)

Darunavir AUC ↔

Darunavir Cmin ↔

Nevirapin AUC ↑27

Nevirapin Cmin ↑47

Darunavir/Ritonavir erhöht die

Plasmakonzentrationen von

Nevirapin infolge einer CYP3A4-

Hemmung. Da der Unterschied als

nicht klinisch relevant betrachtet

wird, kann Darunavir zusammen

mit Viramune in Kombination mit

100 mg Ritonavir ohne

Dosisanpassungen angewendet

werden.

Fosamprenavir

1400 mg 2× tägl.

(NVP 200 mg 2× tägl.)

Amprenavir AUC ↓33 (↓45 bis

↓20)a

Amprenavir Cmax ↓25 (↓37 bis

↓11)a

Amprenavir Cmin ↓35 (↓51 bis

↓15)a

Nevirapin AUC ↑29 (↑19 bis ↑40)a

Nevirapin Cmax ↑25 (↑14 bis ↑37)a

Nevirapin Cmin ↑34 (↑21 bis ↑49)a

Viramune sollte nicht zusammen

mit Fosamprenavir verabreicht

werden, wenn dieses nicht mit

Ritonavir kombiniert wird (siehe

«Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Fosamprenavir/Ritonavir

700/100 mg 2× tägl.

(NVP 200 mg 2× tägl.)

Amprenavir AUC: nicht signifikant

verändert

Amprenavir Cmax nicht signifikant

verändert

Amprenavir Cmin ↓19 (↓32 bis ↓5)a

Nevirapin AUC ↑14 (↑5 bis ↑24)a

Nevirapin Cmax ↑13 (↑3 bis ↑24)a

Nevirapin Cmin ↑22 (↑10 bis ↑35)a

Wenn Viramune zusammen mit

700/100 mg

Fosamprenavir/Ritonavir zweimal

täglich eingenommen wird, sind

keine Dosisanpassungen

erforderlich.

Indinavir

800 mg alle 8 Stunden

(NVP 200 mg 1× tägl. ×

14 Tage; 200 mg 2× tägl. ×

14 Tage)

Indinavir AUC ↓31 (↓64 bis ↑30)

Indinavir Cmax ↓15 (↓53 bis ↑55)

Indinavir Cmin ↓44 (↓77 bis ↑39)

Keine klinisch relevante

Veränderung der Nevirapin-

Plasmaspiegel nachgewiesen.

Es wurden keine endgültigen

klinischen Schlussfolgerungen

hinsichtlich der möglichen

Auswirkungen einer gleichzeitigen

Anwendung von Viramune und

Indinavir erzielt. Eine

Dosiserhöhung von Indinavir auf

1000 mg alle acht Stunden sollte

erwogen werden, wenn Indinavir

zusammen mit Viramune, 200 mg

zweimal täglich, gegeben wird. Es

liegen derzeit jedoch keine

Ergebnisse vor, die belegen, dass

sich die antiretrovirale Kurz- oder

Langzeitwirkung von 1000 mg

Indinavir alle acht Stunden plus

200 mg Viramune zweimal täglich

von der antiretroviralen Wirkung

von Indinavir in einer Dosierung

von 800 mg alle acht Stunden und

200 mg Viramune zweimal täglich

unterscheidet.

Heutzutage wird Indinavir

gewöhnlich zusammen mit RTV

angewendet. Es liegen begrenzte

klinische Daten zur Interaktion

von Viramune mit

Indinavir/Ritonavir vor.

Lopinavir/Ritonavir

400/100 mg 2× tägl.

(NVP 200 mg 2× tägl.)

Lopinavir AUC ↓27

Lopinavir Cmax ↓19

Lopinavir Cmin ↓46

Obwohl die klinische Bedeutung

dieser Beobachtung nicht

vollständig untersucht wurde, wird

eine Erhöhung der Dosis auf

533/133 mg Lopinavir/Ritonavir

(4 Kapseln) zweimal täglich mit

einer Mahlzeit in Kombination mit

Nevirapin empfohlen.

Nelfinavir

750 mg 3× tägl.

(NVP 200 mg 1× tägl. ×

14 Tage; 200 mg 2× tägl. ×

14 Tage)

Nelfinavir: keine klinisch relevanten

Änderungen der

pharmakokinetischen Parameter von

Nelfinavir nach der zusätzlichen

Gabe von Nevirapin.

Gesamtexposition von Nelfinavir

plus dem Metaboliten AG1402:

AUC ↓20 (↓72 bis ↑128)

Cmax ↓12 (↓61 bis ↑100)

Cmin ↓35 (↓90 bis ↑316)

Nevirapin: Im Vergleich mit früher

erhobenen Kontrollwerten waren die

Spiegel unverändert.

Wenn Viramune in Kombination

mit Nelfinavir eingenommen wird,

sind keine Dosisanpassungen

erforderlich.

Ritonavir

600 mg 2× tägl.

(NVP 200 mg 1× tägl. ×

14 Tage; 200 mg 2× tägl. ×

Die gleichzeitige Anwendung führt

zu keiner klinisch relevanten

Änderung der Plasmaspiegel von

Ritonavir oder Nevirapin.

Wenn Viramune in Kombination

mit Ritonavir eingenommen wird,

sind keine Dosisanpassungen

erforderlich.

14 Tage)

Ritonavir AUC ↔

Ritonavir Cmax ↔

Ritonavir Cmin ↔

Saquinavir

600 mg 3× tägl.

(NVP 200 mg 1× tägl. ×

14 Tage; 200 mg 2× tägl. ×

21 Tage)

Saquinavir AUC ↓38 (↓47 bis ↓11)a

Saquinavir Cmax ↓32 (↓44 bis ↓6)a

Saquinavir Cmin§

Viramune sollte nicht zusammen

mit Saquinavir verabreicht werden,

wenn es nicht mit Ritonavir

kombiniert wird (siehe

«Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Saquinavir/Ritonavir

Die begrenzten erhältlichen Daten

mit Ritonavir geboosterten

Saquinavir Weichgelatinekapseln

lassen keine klinisch relevanten

Interaktionen zwischen mit

Ritonavir geboostertem Saquinavir

und Nevirapin erwarten.

Wenn Viramune mit Saquinavir in

Kombination mit Ritonavir

angewendet wird, sind keine

Dosisanpassungen erforderlich.

Tipranavir/Ritonavir

500/200 mg 2× tägl.

(NVP 200 mg 2× tägl.)

Es wurden keine spezifischen

Interaktionsstudien durchgeführt.

Die aus einer Phase IIa-Studie an

HIV-infizierten Patienten

verfügbaren begrenzten Daten haben

eine klinisch nicht signifikante

20%ige Reduktion der TPV Cmin

gezeigt. Eine signifikante

Interaktion zwischen Nevirapin und

Tipranavir in Kombination mit

niedrig dosiertem Ritonavir ist nicht

zu erwarten.

Wenn Viramune mit Tipranavir in

Kombination mit Ritonavir

angewendet wird, sind keine

Dosisanpassungen erforderlich.

Fusionshemmer

Enfuvirtide

Klinisch signifikante

pharmakokinetische Interaktionen

mit Enfuvirtide in Kombination mit

durch CYP450-Enzyme

metabolisierte Arzneimitteln sind

nicht zu erwarten.

Aufgrund des Stoffwechselwegs

von Enfuvirtide ist keine

Interaktion zu erwarten. Eine

Dosisanpassung wird deshalb nicht

empfohlen, wenn Enfuvirtide

zusammen mit Viramune

angewendet wird.

Maraviroc

300 mg Einmalgabe

(NVP 200 mg 2× tägl.)

Maraviroc AUC ↔

Maraviroc Cmax ↑

Im Vergleich mit früher erhobenen

Kontrollwerten. Nevirapin-

Konzentrationen sind nicht

gemessen worden. Ein Effekt wird

nicht erwartet.

Der Vergleich mit früher

erhobenen Kontrollwerten liegt

nahe, dass Maraviroc 300 mg

zweimal täglich zusammen mit

Viramune ohne Dosisanpassung

verabreicht werden kann.

Integrasehemmer

Raltegravir

Keine klinischen Daten erhältlich.

Aufgrund des Stoffwechselwegs

von Raltegravir ist keine

Interaktion zu erwarten. Eine

Dosisanpassung wird nicht

empfohlen, wenn Raltegravir

zusammen mit Viramune

angewendet wird.

Antibiotika

Clarithromycin

500 mg 2× tägl.

(NVP 200 mg 1× tägl. ×

14 Tage; 200 mg 2× tägl. ×

14 Tage)

Clarithromycin AUC ↓31 (↓57 bis

↑9)

Clarithromycin Cmin ↓56 (↓92 bis

↑126)

Metabolit 14-OH-Clarithromycin

AUC ↑42 (↓41 bis ↑242)

Metabolit 14-OH-Clarithromycin

Cmax ↑47 (↓39 bis ↑255)

Nevirapin AUC ↑26

Nevirapin Cmax ↑24

Nevirapin Cmin ↑28

Im Vergleich mit früher erhobenen

Kontrollwerten.

Wenn Clarithromycin zusammen

mit Viramune eingenommen wird,

werden für beide Arzneimittel

keine Dosisanpassung empfohlen.

Trotzdem wird eine engmaschige

Überwachung von

Leberveränderungen empfohlen.

Bei der Behandlung von Patienten

mit dem intrazellulären

Mycobacterium avium Komplex

ist jedoch eine alternative Therapie

anstelle von Clarithromycin in

Betracht zu ziehen, da der aktive

Metabolit in diesem Fall nicht

wirksam ist.

Rifabutin

150 oder 300 mg 1× tägl.

(NVP 200 mg 1× tägl. ×

14 Tage; 200 mg 2× tägl. ×

14 Tage)

Rifabutin AUC ↑17 (↓53 bis ↑191)

Rifabutin Cmax ↑28 (↓44 bis ↑195)

Metabolit 25-O-Desacetylrifabutin

AUC ↑24% (↓83 bis ↑787)

Metabolit 25-O-Desacetylrifabutin

Cmax ↑29% (↓67 bis ↑400).

Im Vergleich mit früher erhobenen

pharmakokinetischen Daten wurde

ein klinisch nicht relevanter Anstieg

der scheinbaren Clearance von

Nevirapin (um 9%) berichtet.

Wenn Rifabutin zusammen mit

Viramune eingenommen wird,

wird keine Dosisanpassung

empfohlen. Wegen der hohen

interindividuellen Variabilität kann

es bei einigen Patienten zu einem

beträchtlichen Anstieg der

Rifabutin-Exposition und einem

daraus resultierenden erhöhten

Risiko einer Rifabutin-Toxizität

kommen. Die gleichzeitige

Anwendung sollte daher mit

Vorsicht erfolgen.

Rifampicin

600 mg 1× tägl.

(NVP 200 mg 1× tägl. ×

14 Tage; 200 mg 2× tägl. ×

14 Tage)

Rifampicin Cmax und AUC: keine

signifikante Veränderung.

Nevirapin AUC ↓58

Nevirapin Cmax ↓50

Nevirapin Cmin ↓68

Im Vergleich mit früher erhobenen

Daten.

Viramune und Rifampicin sollten

nicht in Kombination verwendet

werden.

Es bestehen begrenzte klinische

Daten über eine Anpassung der

Dosis von Viramune, wenn es

zusammen mit Rifampicin

eingenommen wird (siehe auch

«Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»). Für die

Behandlung von Patienten, die

eine Viramune-Therapie erhalten

und gleichzeitig mit Tuberkulose

infiziert sind, sollten Ärzte die

Anwendung von Rifabutin in

Betracht ziehen.

Antimykotika

Fluconazol

200 mg 1× tägl.

(NVP 200 mg 1× tägl. ×

14 Tage; 200 mg 2× tägl. ×

14 Tage)

Fluconazol AUC ↔

Fluconazol Cmax ↔

Fluconazol Cmin ↔

Nevirapin-Exposition: ↑100% im

Vergleich mit früher erhobenen

Daten, wo Nevirapin allein

verabreicht wurde.

Wenn beide Arzneimittel

gleichzeitig eingenommen werden,

sollte dies wegen der höheren

Viramune-Exposition mit Vorsicht

erfolgen und die Patienten sollten

engmaschig überwacht werden.

Itraconazol

200 mg 1× tägl.

(NVP 200 mg 1× tägl.)

Itraconazol AUC ↓61

Itraconazol Cmax ↓38

Itraconazol Cmin ↓87

Es bestehen keine signifikanten

Unterschiede in den

pharmakokinetischen Parametern

von Nevirapin.

Wenn Viramune in Kombination

mit Itraconazol angewendet wird,

sollte für Itraconazol eine

Dosisanpassung in Betracht

gezogen werden.

Ketoconazol 400 mg 1×

tägl.

(NVP 200 mg 1× tägl. ×

14 Tage; 200 mg 2× tägl. ×

14 Tage)

Ketoconazol AUC ↓72 (↓95 bis

↑101)

Ketoconazol Cmax ↓44 (↓86 bis

↑158)

Nevirapin-Plasmaspiegel: ↑15-28%

im Vergleich mit früher erhobenen

Kontrollwerten.

Ketoconazol und Viramune sollten

nicht gleichzeitig angewendet

werden (siehe auch

«Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

ANTAZIDA

Cimetidin

Nevirapin Cmin ↑7

Begrenzte Daten legen keine

Dosisanpassung nahe, wenn

Viramune mit Cimetidin

angewendet wird.

ANTITHROMBOTIKA

Warfarin

Die Interaktion zwischen Nevirapin

und dem Antithrombotikum

Warfarin ist komplex. Bei

gleichzeitiger Gabe kann es sowohl

zur Verlängerung als auch zur

Verkürzung der Gerinnungszeit

kommen.

Der resultierende Effekt der

Interaktion kann sich während der

ersten Wochen der gleichzeitigen

Anwendung oder nach Absetzen

von Viramune verändern. Deshalb

ist eine engmaschige

Überwachung der

Gerinnungsparameter erforderlich.

KONTRAZEPTIVA

Depo-medroxyprogesteron

Acetat (DMPA)

150 mg jeden 3. Monat

(NVP 200 mg 1× tägl. ×

14 Tage; 200 mg 2× tägl. ×

14 Tage)

DMPA AUC ↔

DMPA Cmax ↔

DMPA Cmin ↔

Nevirapin AUC ↑20

Nevirapin Cmax ↑20

Wenn Viramune in Kombination

mit DMPA angewendet wird, sind

keine Dosisanpassungen

erforderlich. Die gleichzeitige

Verabreichung von Nevirapin

veränderte die

ovulationshemmende Wirkung von

DMPA nicht.

Ethinylestradiol (EE)

0,035 mg

Norethindron (NET)

1,0 mg (Einmalgabe)

(NVP 200 mg 1× tägl. ×

14 Tage; 200 mg 2× tägl. ×

14 Tage)

EE AUC ↓20 (↓57 bis ↑52)

EE Cmax ↔

EE Cmin§

NET AUC ↓19 (↓50 bis ↑30)

NET Cmax ↓16 (↓49 bis ↑37)

NET Cmin§

Orale hormonale Kontrazeptiva

dürfen von Frauen, die Viramune

einnehmen, nicht als einzige

Verhütungsmittel verwendet

werden (siehe auch

«Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Angemessene Dosen für

hormonale Kontrazeptiva (oral

oder in anderen

Anwendungsformen) mit

Ausnahme von DMPA sind in

Kombination mit Nevirapin in

Bezug auf Sicherheit und

Wirksamkeit nicht ermittelt

worden.

ANALGETIKA/OPIATE

Methadon

Individuell abgestimmte

Dosierung

(NVP 200 mg 1× tägl. ×

14 Tage; 200 mg 2× tägl.

≥7 Tage)

Methadon AUC ↓65 (↓82 bis ↓32)

Methadon Cmax ↓50 (↓67 bis ↓25)

Bei Patienten, die gleichzeitig mit

Viramune und Methadon

behandelt wurden, ist von

Opiatentzugssyndromen berichtet

worden. Patienten unter Methadon,

die eine Viramune-Therapie

beginnen, sollten auf

Entzugssymptome beobachtet

werden und die Methadondosis ist

entsprechend anzupassen.

PFLANZLICHE ARZNEIMITTEL

Johanniskraut (Hypericum

perforatum)

Nevirapin-Serumkonzentrationen

können durch die gleichzeitige

Anwendung von pflanzlichen

Zubereitungen, die Johanniskraut

(Hypericum perforatum) enthalten,

verringert werden. Dies geht auf die

Induktion von Arzneimittel

metabolisierenden Enzymen bzw.

Transportproteinen durch

Johanniskraut zurück.

Johanniskraut enthaltende

Präparate sollten nicht mit

Viramune kombiniert werden.

Falls ein Patient bereits

Johanniskraut zu sich nimmt, sind

Nevirapin- und möglichst auch

Virenkonzentrationen zu

überprüfen und die Einnahme von

Johanniskraut abzubrechen. Nach

dem Absetzen von Johanniskraut

können die Nevirapin-

Konzentrationen ansteigen. Die

Viramune-Dosierung kann bei

Bedarf angepasst werden. Die

Induktionswirkung kann über

mindestens 2 Wochen nach dem

Absetzen von Johanniskraut

anhalten (siehe auch

«Kontraindikationen»).

§ = Cmin unterhalb der Nachweisgrenze des Tests

↑ = Zunahme, ↓ = Abnahme, ↔ = Keine Auswirkung

a Daten als geometrische Mittelwerte mit einem 90%igen Prognose-Intervall (90% PI)

Weitere Informationen

In in-vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen konnte gezeigt werden, dass die Bildung

hydroxylierter Nevirapin-Metaboliten in Anwesenheit von Dapson, Rifabutin, Rifampicin und

Trimethoprim/Sulfamethoxazol nicht beeinflusst wurde. Ketoconazol und Erythromycin hemmten

die Bildung dieser Metaboliten signifikant. Klinische Studien wurden nicht durchgeführt.

Die gleichzeitige Anwendung von Nevirapin und Elvitegravir in Kombination mit Cobicistat sowie

von Nevirapin und Boceprevir und von Nevirapin und NNRTIs wird nicht empfohlen (siehe auch

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Es wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt aber bei gleichzeitiger Verabreichung von

Telaprevir und Nevirapin sind Interaktionen zu erwarten. Da das Ausmass dieser Interaktionen nicht

bekannt ist, wird von einer gleichzeitigen Verabreichung abgeraten.

Bei folgenden Medikamenten wurden keine Interaktionsstudien mit Nevirapin durchgeführt, aber da

sie keinen Einfluss auf CYP3A4 haben und nicht über CYP3A4 metabolisiert werden, wird keine

relevante Änderung der pharmakokinetischen Parameter von Nevirapin erwartet: Emtricitabin,

Abacavir, Interferone (pegylierte Interferone alfa 2a und alfa 2b), Entecavir, Telbivudin.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Klinische Daten (584 Expositionen im ersten bzw. 1044 im zweiten/dritten Trimenon gemäss dem

amerikanischen Antiretroviral Pregnancy Registry vom 31. Juli 2007) bei schwangeren Frauen

zeigten weder eine teratogene noch eine fötale bzw. neonatale Toxizität. Es liegen jedoch keine

hinreichenden und gut kontrollierten Studien zur Behandlung der HIV-1-Infektion bei schwangeren

Frauen vor. In reproduktionstoxikologischen Studien konnte keine teratogenen Wirkungen

nachgewiesen werden. Das Präparat sollte während der Schwangerschaft mit Vorsicht angewendet

werden.

Bei HIV-1-infizierten gebärenden Frauen, ist die Halbwertszeit von Nevirapin nach einer einmaligen

oralen Dosis von 200 mg verlängert (60-70 Std.) und die orale Clearance variiert stark (2,1 ± 1,5

L/Std.; gemäss dem physiologischem Stress während der Entbindung).

Ergebnisse einer Pharmakokinetik-Studie bei 10 HIV-1-infizierten schwangeren Frauen, die

5,8 Stunden (Medianwert) vor der Entbindung einmalig 100 oder 200 mg Viramune oral erhielten,

haben gezeigt, dass Nevirapin plazentagängig ist und in die Muttermilch übertritt.

Da Lebertoxizität bei Frauen häufiger auftritt, sollte dieser Umstand bei der therapeutischen

Entscheidung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen).

Es bestehen keine hinreichenden Belege dafür, dass das Fehlen eines erhöhten Toxizitätsrisikos, wie

es bei antiretroviralen vorbehandelten Frauen mit nicht nachweisbarer Viruslast (<50 HIV-1-

Kopien/ml im Plasma) und CD4+-Zellzahlen >250 Zellen/mm3 zu Beginn der Viramune-

Behandlung festgestellt wurde, auch auf schwangere Frauen übertragen werden kann. In allen

randomisierten Studien, die sich speziell mit diesem Thema beschäftigten, waren Schwangere von

der Teilnahme ausgeschlossen, und auch in den Kohortenstudien ebenso wie in den Metaanalysen

waren Schwangere zahlenmässig unterrepräsentiert.

Stillzeit

HIV-infizierten Müttern wird empfohlen, ihre Kinder nicht zu stillen, um das Risiko einer

postnatalen HIV-Übertragung zu vermeiden. Stillenden Müttern wird empfohlen abzustillen, wenn

sie mit Viramune behandelt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es gibt keine speziellen Studien über die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zur Bedienung von

Maschinen.

Die Patienten sollten jedoch darauf hingewiesen, dass während der Behandlung mit Viramune

unerwünschte Wirkungen wie Müdigkeit auftreten können. Daher ist Vorsicht empfohlen beim

Autofahren oder beim Bedienen von Maschinen. Wenn Müdigkeit auftritt, sollten potenziell

gefährliche Tätigkeiten wie Autofahren oder das Bedienen von Maschinen vermieden werden.

Unerwünschte Wirkungen

Die über alle Studien hinweg am häufigsten in Zusammenhang mit einer Viramune-Therapie

beobachteten unerwünschten Wirkungen waren Hautausschlag (siehe genaueres unten), Übelkeit,

Müdigkeit, Fieber, Kopfschmerzen, Erbrechen, Diarrhoe, Abdominalschmerzen, Myalgie und

Anstieg der Leberwerte.

Die nach Markteinführung gemachten Erfahrungen haben gezeigt, dass die schwerwiegendsten

Nebenwirkungen die folgenden sind: Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse

(TEN) und schwere Hepatitis bzw. Leberversagen und Hypersensitivitätsreaktionen (in Form von

Hautauschlag zusammen mit anderen körperlichen Symptomen wie Fieber, Gelenk- oder

Muskelschmerzen und Schwellungen der Lymphknoten sowie zusätzlicher Beteiligung der inneren

Organe, welche sich als Leberentzündung, Eosinophilie, Granulozytopenie und akutes

Nierenversagen äussert).

Die ersten 18 Behandlungswochen sind ein kritischer Zeitraum, währenddessen engmaschige

Überwachung erforderlich ist (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Haut- und Unterhautgewebe

Hautausschlag ist die wichtigste klinische Nebenwirkung von Viramune. In kontrollierten klinischen

Studien wurde bei 13,6% der Patienten, die mit einer Kombinationstherapie behandelt wurden, ein

auf die Viramune Tabletten-Therapie zurückzuführender Hautausschlag beobachtet. In diesen

klinischen Prüfungen kam es bei 24% der mit Viramune Tabletten behandelten Patienten zu einem

Hautausschlag, während dies in den Kontrollgruppen nur bei 15% der Patienten der Fall war.

Starke oder lebensbedrohende Hautreaktionen traten bei 1,7% der mit Viramune Tabletten

behandelten Patienten auf. Im Vergleich dazu wurden derartige Reaktionen nur bei 0,2% der

Patienten in den Kontrollgruppen beobachtet.

Hautausschlag ist in der Regel eine leicht bis mässig ausgeprägte makulopapulöse, erythematöse

Hauteruption mit oder ohne Juckreiz, die am Körper, im Gesicht und an den Extremitäten auftritt.

Über allergische Reaktionen wie Anaphylaxie, Angioödem und Urtikaria wurde berichtet.

Hautausschläge treten isoliert oder in Verbindung mit einem Hypersensitivitätssyndrom in Form von

Hautausschlag zusammen mit körperlichen Symptomen wie Fieber, Arthralgien, Myalgien und

Lymphadenopathie sowie einer oder mehreren der folgenden Veränderungen: Blutbildveränderungen

(Eosinophilie, Granulozytopenie) oder viscerale Beteiligungen (Hepatitis, Nierenfunktionsstörungen)

auf. Bei Patienten, die mit Viramune behandelt wurden, traten schwerwiegende und

lebensbedrohliche Hautreaktionen, einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischer

epidermaler Nekrolyse (TEN) auf. Letale Verläufe von SJS, TEN und

Überempfindlichkeitsreaktionen sind bekannt geworden.

Die Mehrzahl des schwerwiegenden Hautausschläge trat innerhalb der ersten 6 Behandlungswochen

auf; bei einigen war eine stationäre Aufnahme und bei einem Patienten eine chirurgische Intervention

erforderlich.

In Studie 1100.1486 (VERxVE) erhielten antiretroviral nicht vorbehandelte (ART-naive) Patienten

14 Tage lang einmal täglich eine Einleitungsdosis von Viramune Tabletten zu 200 mg (n= 1068).

Anschliessend wurden sie randomisiert und erhielten entweder zweimal täglich Viramune Tabletten

zu 200 mg oder einmal täglich Viramune Retardtabletten zu 400 mg. Als Basistherapie erhielten alle

Patienten Tenofovir + Emtricitabin.

Die Sicherheitsdaten umfassten alle Patiententermine bis zu dem Zeitpunkt, an dem der letzte Patient

die 144. Woche der Studie abgeschlossen hatte. Enthalten sind deshalb auch Daten zur Sicherheit aus

der Open-Label-Phase nach Woche 144 (in welcher Patienten aus beiden Behandlungsgruppen nach

Beendigung der blinden Phase eintreten konnten).

Schwerer oder lebensbedrohender Hautausschlag der mit der Viramune-Behandlung in Verbindung

gebracht wurde, trat während der Einleitungsphase mit Viramune Tabletten bei 1,4% der Patienten

auf. Während der Randomisierungsphase trat schwerer Hautauschlag bei 1,4% bzw. 0,2% der in den

Gruppen mit Viramune Tabletten bzw. Viramune Retardtabletten behandelten Patienten auf. Kein

lebensbedrohender (Grade 4) Hautauschlag, der mit der Viramune-Behandlung in Verbindung

gebracht wurde, trat während der Randomisierungsphase der Studie auf.

In dieser Studie wurden sechs Fälle des Stevens-Johnson-Syndroms gemeldet, die alle, ausser in

einem Fall, innerhalb der ersten 30 Tage der Viramune-Behandlung auftraten.

In Studie 1100.1526 (TRANxITION) wurden Patienten, die mindestens 18 Wochen lang zweimal

täglich mit Viramune Tabletten zu 200 mg behandelt worden waren, randomisiert und erhielten

entweder einmal täglich Viramune Retardtabletten zu 400 mg (n= 295) oder weiterhin Viramune

Tabletten (n= 148). In dieser Studie wurden in keiner Behandlungsgruppe Hautausschläge des

Schweregrads 3 oder 4 beobachtet.

Leber und Galle

Unter Viramune Tabletten wurden erhöhte Leberwerte (ASAT, ALAT, gamma-GT, Gesamtbilirubin

und alkalische Phosphatase) beobachtet, in einigen Fällen bereits in den ersten Behandlungswochen.

Meistens handelt es sich um asymptomatische Anstiege des gamma-GT-Spiegels. Es wurden auch

Fälle von Hepatitis (isoliert oder mit Hautausschlag und/oder zusätzlichen körperlichen Symptomen),

Ikterus und etliche Fälle von schwerer oder lebensbedrohender Hepatotoxizität, inklusive einzelner

Fälle von fulminanter Hepatitis mit tödlichem Ausgang, beobachtet. In einer klinischen Studie war

das Risiko für hepatische Ereignisse bei Patienten, die Viramune Tabletten 1 Jahr erhielten, circa

doppelt so gross wie bei der Kontrollgruppe.

In Studie 1100.1486 (VERxVE) erhielten therapienaive Patienten 14 Tage lang einmal täglich eine

Einleitungsdosis von Viramune Tabletten zu 200 mg; anschliessend wurden sie randomisiert und

entweder zweimal täglich mit Viramune Tabletten zu 200 mg oder einmal täglich mit Viramune

Retardtabletten zu 400 mg behandelt. Als Basistherapie erhielten alle Patienten Tenofovir +

Emtricitabin. Ein Aufnahmekriterium war eine CD4-Zellzahl unter 250 Zellen/mm3 (Frauen) bzw.

unter 400 Zellen/mm3 (Männer). Die Inzidenz symptomatischer Leberkomplikationen während der

Einleitungsphase war 0,5%. Nach der Einleitungsphase betrug die Inzidenz symptomatischer

Leberkomplikationen mit Viramune Tabletten 2,4% und mit Viramune Retardtabletten 1,6%.

Die Inzidenz symptomatischer Leberkomplikationen bei den männlichen und weiblichen

Teilnehmern war vergleichbar.

Erhöhte ASAT- oder ALAT-Werte und/oder seropositive Hepatitis-B und/oder -C waren mit einem

erhöhten Risiko für hepatische unerwünschte Wirkungen verbunden (sowohl für Patienten unter

Viramune Tabletten wie auch für solche unter Placebo). Das Risiko für hepatische Ereignisse war

nach einem Jahr Viramune Tabletten-Behandlung weniger als 2% bei Hepatitis-B und/oder -C

negativen Patienten. In den ersten 18 Behandlungswochen wird eine intensive und danach eine

regelmässige Kontrolle der Leberwerte dringend empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bei Anstieg der Leberenzymwerte: siehe genaue Anweisungen unter «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen».

In seltenen Fällen wurde über Syndrome des Leber- und/oder Nierenversagens, Anämie,

Neutropenien oder Arthralgien berichtet. In Einzelfällen wurden Agranulozytosen beobachtet.

Die kombinierte retrovirale Therapie wurde bei HIV infizierten Patienten mit einer Umverteilung des

Körperfettes (Lipodystrophie) assoziiert, die mit Fettverlust im Bereich von Gesicht und Gliedern,

intra-abdominaler Fettzunahme, Brusthypertrophie und dorsozervikaler Fettansammlung

(Büffelnacken) einhergehen kann.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100),

«gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10‘000), «sehr selten» (<1/10‘000).

Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems

Häufig: Granulozytopenie.

Gelegentlich: Anämie.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Überempfindlichkeit.

Gelegentlich: anaphylaktische Reaktion.

Selten: Reaktion auf das Arzneimittel mit Eosinophilie und systemischen Symptomen.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Abdominalschmerzen, Diarrhoe.

Affektionen der Leber und Gallenblase

Häufig: Hepatitis (einschliesslich schwere und lebensbedrohliche Leberschädigungen).

Gelegentlich: Gelbsucht.

Selten: fulminante Hepatitis (möglicherweise mit tödlichem Ausgang).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Hautausschlag (12.51%)

Gelegentlich: Urtikaria, Angioödem, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse

(möglicherweise mit tödlichem Ausgang).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Arthralgie, Myalgie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Müdigkeit, Fieber.

Untersuchungen

Häufig: Anstieg der Leberwerte (Alaninaminotransferase, Aspartataminotransferase, Gamma-

Glutamyltransferase).

Gelegentlich: Erhöhter Blutdruck, verminderte Phosphorwerte im Blut.

Die folgenden Ereignisse wurden unter der Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen

beobachtet: Hypertriglyceridämie, Thrombozytopenie, Pankreatitis und periphere Neuropathie. Die

Kausalität mit einer Nevirapin-Therapie ist nicht gesichert.

Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren,

fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen

Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Überdosierung

Für eine Viramune-Überdosierung ist kein Antidot bekannt. Es sind Fälle von Überdosierungen von

800-6000 mg/Tag bis zu 15 Tagen mit Viramune Tabletten bekannt geworden. Es wurden Ödem,

Erythema nodosum, Müdigkeit, Fieber, Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit, Übelkeit, Lungeninfiltrate,

Hautausschlag, Schwindel, Erbrechen, erhöhte Transaminasen und Gewichtsabnahme beobachtet.

Alle Symptome verschwanden nach Absetzen von Viramune.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J05AG01

Nevirapin ist ein «nicht nukleosidischer Reverse-Transkriptase-Hemmer» (NNRTI) des HIV-1.

Nevirapin bindet direkt an die Reverse Transkriptase (RT) in der Nähe des katalytischen Zentrums

des Enzyms und blockiert die RNA und DNA-abhängigen Polymerase-Aktivitäten. Nevirapin tritt

nicht mit RNS-Matrizen oder Nukleosidtriphosphaten in Konkurrenz, d. h. es kommt nicht zu einer

kompetitiven Hemmung. HIV-2-Reverse-Transkiptase und eukaryote DNA-Polymerasen (wie die

humanen DNA-Polymerasen α, β, γ oder δ) werden durch Nevirapin nicht gehemmt.

In klinischen Studien wurde Viramune mit einem Anstieg des HDL-Cholesterins und einer

allgemeinen Erhöhung des Quotients Gesamtcholesterin/HDL-Cholesterin in Verbindung gebracht,

welcher in der Gesamtbevölkerung mit einem niedrigeren Herzkreislaufrisiko assoziiert wird.

Mangels spezifischer Studien mit Viramune zur Veränderung des kardiovaskulären Risikos bei HIV-

infizierten Patienten ist die klinische Auswirkung dieser Befunde unbekannt. Die Auswahl des

antiretroviralen Arzneimittels muss in erster Linie durch die antivirale Wirksamkeit geleitet werden.

Klinische Studien

Eine klinische Wirksamkeit der Viramune Retardtabletten wurde auf der Grundlage von 24-Wochen-

Daten aus einer laufenden randomisierten, offenen Studie an Patienten gezeigt, die von Viramune

Tabletten (zweimal täglich) auf Viramune Retardtabletten (einmal täglich) umgestellt wurden

(TRANxITION – Studie 1100.1526).

Umstellung von Viramune Tabletten auf Viramune Retardtabletten

TRANxITION (Studie 1100.1526) ist eine Phase-3-Studie zur Beurteilung der Sicherheit und

antiviralen Wirksamkeit bei Patienten, die von Viramune Tabletten auf Viramune Retardtabletten

umgestellt werden. In dieser offenen Studie wurden 443 Patienten, die bereits eine antivirale

Kombinationstherapie mit Viramune Tabletten zu 200 mg zweimal täglich erhielten und einen HIV-

1-RNA-Wert <50 Kopien/ml aufwiesen, im Verhältnis 2:1 für Viramune Retardtabletten 400 mg

einmal täglich oder Viramune Tabletten 200 mg zweimal täglich randomisiert. Etwa die Hälfte der

Patienten erhielt als Basistherapie Tenofovir + Emtricitabin, der Rest wurde mit Abacavirsulfat +

Lamivudin oder Zidovudin + Lamivudin behandelt. Die Exposition gegenüber Viramune Tabletten

vor der Aufnahme in Studie 1100.1526 betrug bei etwa der Hälfte der Patienten mindestens 3 Jahre.

24 Wochen nach der Randomisierung in die TRANxITION Studie lag bei 92,6% bzw. 93,6% der

Patienten, die Viramune Tabletten 200 mg zweimal täglich bzw. Viramune Retardtabletten 400 mg

einmal täglich erhielten, die HIV-1-RNA weiterhin unter 50 Kopien/ml.

In vitro-Empfindlichkeit

Die antivirale in vitro Aktivität von Nevirapin wurde in verschiedenen Zelllinien gemessen, so in

peripheren mononukleären Zellen des Blutes, in aus Monozyten abstammenden Makrophagen und in

lymphoblastoiden Zelllinien. In neueren Studien mit menschlichen Lymphozyten aus

Nabelschnurblut und embryonalen Nierenzellen bewegten sich die 50%-Hemmkonzentrationen

(EC50) von 14-302 nM gegen labortechnische und klinische Isolate von HIV-1. Nevirapin zeigte in

vitro eine antivirale Aktivität gegen HIV-1-Isolate der Gruppe M mit den Subtypen A, B, C, D, F, G

und H und zirkulierenden rekombinanten Formen (CRF) CRF01_AE, CRF02_AG und CRF12_BF

(mittlerer EC50-Wert von 63 nM). Nevirapin hatte in vitro keine antivirale Aktivität gegen Isolate

von HIV-1 der Gruppe O und HIV-2.

Nevirapin in Kombination mit Efavirenz zeigte in vitro eine starke antagonistische Anti-HIV-1-

Aktivität und wirkte additiv bis antagonistisch mit dem Proteaseinhibitor Ritonavir oder dem

Fusionsinhibitor Enfuvirtide. Nevirapin zeigte additive bis synergistische Anti-HIV-1-Aktivität in

Kombination mit den Proteaseinhibitoren Amprenavir, Atazanavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir,

Saquinavir und Tipranavir, den NRTI Abacavir, Didanosin, Emtricitabin, Lamivudin, Stavudin,

Tenofovir and Zidovudin. Die Anti-HIV-1-Aktivität von Nevirapin wurde in vitro durch das Anti-

HBV-Medikament Adefovir und das Anti-HCV-Mittel Ribavirin antagonisiert.

Resistenz

HIV-Isolate mit 100-250fach verringerter Empfindlichkeit gegenüber Nevirapin lassen sich in vitro

entwickeln. Genotypische Analysen haben, abhängig des Virusstammes und der verwendeten

Zelllinie, Mutationen im HIV-1 Reverse-Transkriptase-Gen in den Positionen Y181C und/oder

V106A aufgezeigt. Die Zeit bis zum Auftreten von Nevirapin-Resistenzen in vitro war, durch die

Anwendung von Nevirapin in Kombination mit mehreren anderen NNRTIs, nicht beeinflusst. Bei

Patienten verändern sich während eines Zeitraumes von einer Woche bis zu 12 Wochen die HIV-

Isolate unter Behandlung mit Nevirapin bzw. Nevirapin und Zidovudin bezüglich sowohl des

Phänotyps als auch des Genotyps. Nach einer Woche Viramune Tabletten-Monotherapie, hatten die

Isolate von 3 der 3 Patienten eine verminderte in vitro Empfindlichkeit auf Nevirapin. Bei einigen

Patienten wurde schon 2 Wochen nach Therapiebeginn eine oder mehrere der Reverse-Transkriptase-

Mutationen an den Aminosäuren-Positionen 103, 106, 108, 181, 188 und 190 beobachtet. Bei

Nevirapin-Monotherapie – unabhängig von der Dosierung – wiesen alle HIV-Isolate nach maximal

8 Behandlungswochen eine mehr als 100fache Abschwächung der in vitro Nevirapin-

Empfindlichkeit gegenüber dem Ausgangswert auf. Zudem zeigten diese eine oder mehrere der

Nevirapin-assoziierten Reverse-Transkriptase-Resistenzmutationen (80% hatten Isolate mit einer

181 Mutation).

Genotypische Analyse der Isolate von nicht vorbehandelten Patienten mit einem virologischen

Rückschlag (n= 71), welche Nevirapin einmal (n= 25) oder 2× (n= 46) täglich in Kombination mit

Lamivudin und Stavudin über 48 Wochen erhielten (2NN Studie), zeigten, dass die Isolate von 8 der

25 respektive von 23 der 46 Patienten eine oder mehrere der folgenden NNRTI-Resistenz-

assoziierten Mutationen aufwiesen: Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L,

A98G, F227L und M230L.

Die genotypische Analyse wurde an Isolaten von 86 antiretroviral nicht vorbehandelten Patienten

durchgeführt, die die VERxVE Studie (1100.1486) wegen eines virologischen Versagens (Rebound,

partielle Response) oder eines unerwünschten Ereignisses abgebrochen hatten oder während der

Studie eine vorübergehende Erhöhung der Viruslast aufwiesen. Bei Auswertung dieser Proben von

Patienten, die mit Viramune Tabletten zweimal täglich oder Viramune Retardtabletten einmal täglich

in Kombination mit Tenofovir und Emtricitabin behandelt wurden, zeigte sich, dass Isolate von

50 Patienten Resistenzmutationen enthielten, die bei einem Nevirapin-basierten Therapieschema zu

erwarten sind. Von diesen 50 Patienten entwickelten 28 eine Resistenz gegen Efavirenz und 39 eine

Resistenz gegen Etravirin (wobei die Resistenzmutation Y181C am häufigsten auftrat). Es gab keine

Unterschiede aufgrund der eingenommenen Zubereitung (Tabletten zweimal täglich oder

Retardtabletten einmal täglich).

Zwei neue Substitutionen wurden an Codons beobachtet, die zuvor mit der Resistenz gegen

Nevirapin assoziiert waren: ein Patient mit Y181I-Substitution in der Gruppe Viramune

Retardtabletten und ein Patient mit Y188N-Substitution in der Gruppe mit Viramune Tabletten; die

Resistenz gegen Nevirapin wurde phänotypisch bestätigt.

Kreuzresistenz

In vitro ist eine schnelle Entwicklung von HIV-Stämmen, die kreuzresistent gegenüber NNRTIs

sind, zu beobachten. Das Datenmaterial zu Kreuzresistenzen zwischen dem NNRTI Nevirapin und

Nukleosid-analogen Reverse-Transkriptase-Hemmern ist sehr begrenzt. Bei vier Patienten behielten

Zidovudin-resistente Isolate bei in-vitro-Untersuchung Empfindlichkeit gegen Nevirapin, bei sechs

Patienten erwiesen sich Nevirapin-resistente Isolate als empfindlich gegenüber Zidovudin und

Didanosin. Eine Kreuzresistenz zwischen Nevirapin und HIV-Protease-Hemmern ist

unwahrscheinlich, da unterschiedliche Enzyme betroffen sind.

Kreuzresistenz zwischen den derzeit zugelassenen NNRTIs ist eindeutig vorhanden. Einige Daten

zur genotypischen Resistenz deuten darauf hin, dass bei den meisten Patienten, die gegen ein NNRTI

resistent sind, die betreffenden Virusstämme Kreuzresistenzen zu andern NNRTIs aufweisen. Die

sequenzielle Verabreichung von NNRTIs wird gemäss den derzeit vorhandenen Daten nicht

empfohlen.

Nevirapin darf weder als alleinige Substanz zur Behandlung von HIV noch als einzige Substanz

einer fehlgeschlagenen Therapie beigefügt werden. Wie mit allen anderen NNRTIs treten bei einer

Viramune-Monotherapie schnell resistente Viren auf. Bei der Wahl eines neuen antiretroviralen

Mittels für die Kombinationstherapie mit Viramune sollte die Möglichkeit von Kreuzresistenzen in

Betracht gezogen werden. Beim Abbruch einer antiretroviralen Viramune enthaltenden

Kombinationstherapie, sollte die lange Halbwertszeit von Nevirapin berücksichtigt werden. Werden

gleichzeitig verabreichte antiretrovirale Mittel mit kürzerer Halbwertszeit ebenfalls abgesetzt, so

können tiefe Plasmakonzentrationen von Nevirapin während Wochen oder noch länger anhalten und

daraufhin können sich Virus-Resistenzen entwickeln.

Pharmakokinetik

Viramune Tabletten

Absorption

Nevirapin wird nach oraler Verabreichung an gesunde Probanden und an HIV-infizierte Erwachsene

gut resorbiert (>90%). Die absolute Bioverfügbarkeit betrug bei 12 gesunden Erwachsenen nach

einmaliger Verabreichung einer 50 mg-Tablette 93 ± 9% (Mittelwert ± SD) und nach einmaliger

Verabreichung einer oralen Lösung 91 ± 8%. Die maximalen Nevirapin-Konzentrationen im Plasma

von 2 ± 0,4 µg/ml (7,5 µM) wurden innerhalb von 4 Stunden nach einmaliger Verabreichung einer

200 mg-Dosis erreicht. Die maximalen Nevirapin-Konzentrationen scheinen nach

Mehrfachverabreichung in einem Dosisbereich zwischen 200 und 400 mg/Tag linear anzusteigen.

Bei Gabe von 400 mg Nevirapin pro Tag (n= 242) wurden unter Steady-state-Bedingungen stabile

minimale Nevirapin-Konzentrationen von 4,5 ± 1,9 µg/ml (17 ± 7 µM) erreicht.

Einfluss der Nahrung und von Antazida auf die Absorption:

Bei Verabreichung von Viramune (200 mg) an 24 gesunde Erwachsene (12 Frauen, 12 Männer),

entweder mit einem fettreichen Frühstück (857 kcal, 50 g Fett, 53% der Kalorien aus Fett stammend)

oder mit einem Antazidum (Magnesiumhydroxid und Kalziumkarbonat), war das Ausmass der

Nevirapin-Resorption (AUC) bei verlängerter tmax mit dem unter Nüchternbedingungen

vergleichbar. Bei HIV-1-infizierten Patienten (n= 6) wurde die Steady-state-Konzentration (AUC)

von Nevirapin durch gleichzeitige Gabe von Didanosin, in einer Formulierung mit einem alkalischen

Puffer, nicht signifikant verändert. Nevirapin kann mit und ohne Nahrung, Antazidum oder

Didanosin ddI verabreicht werden.

Distribution

Nevirapin ist lipophil und liegt bei physiologischem pH hauptsächlich in nichtionisierter Form vor.

Nach der intravenösen Verabreichung an gesunde Erwachsene betrug das scheinbare

Verteilungsvolumen (Vdss) von Nevirapin 1,21 ± 0,09 l/kg. Dies deutet auf eine umfangreiche

Gewebeverteilung von Nevirapin beim Menschen hin. Nevirapin passiert die Plazentaschranke und

tritt in die Muttermilch über.

Es wird in einem Konzentrationsbereich von 1 bis 10 µg/ml zu 60% an Plasmaproteine gebunden.

Die Nevirapin-Konzentration in humanem Liquor cerebrospinalis (n= 6) betrug 45% (± 5%) der

Plasmakonzentration. Dieses Verhältnis entspricht ungefähr der nicht an Plasmaproteine gebundenen

Fraktion.

Metabolismus

In-vivo-Studien bei Menschen und in-vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen haben gezeigt,

dass Nevirapin vorwiegend über das Cytochrom-P450-System (CYP3A>CYP2B6) in der Leber

verstoffwechselt wird (oxidative Metabolisierung). Dabei entstehen mehrere hydroxylierte

Metaboliten. Diese werden weiter glucuronidiert.

Elimination

Nach einmaliger Verabreichung von 50 mg 14C-Nevirapin wurden ungefähr 91,4 ± 10,5% der

radioaktiv markierten Dosis wiedergefunden. Die Ausscheidung erfolgte vorwiegend renal

(Wiederfindungsrate im Urin 81,3 ± 11,1%, in den Faeces 10,1 ± 1,5%) als Glucuronidkonjugate.

Die renale Ausscheidung bei der Elimination der Muttersubstanz spielt nur eine untergeordnete Rolle

(<3%).

Nevirapin induziert CYP3A. Diese Autoinduktion führt auch zu einer Abnahme der terminalen

Halbwertszeit von Nevirapin im Plasma von ungefähr 45 Stunden (einmalige Gabe) auf ungefähr 25

bis 30 Stunden nach Mehrfachverabreichung (200 bis 400 mg/Tag).

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten: Die Nevirapin-Pharmakokinetik bei HIV-infizierten Erwachsenen scheint nicht

altersabhängig zu sein (Bereich 18-68 Jahre). Es gibt jedoch keine eingehenden Untersuchungen bei

Patienten über 55 Jahre.

Kinder: Bei Kindern wird Nevirapin schneller verstoffwechselt als bei Erwachsenen.

Geschlecht: Im Rahmen der multinationalen 2NN-Studie wurde eine pharmakokinetische Substudie

an 1077 Patienten durchgeführt, die 391 Frauen einschloss. Weibliche Patientinnen zeigten eine

gegenüber männlichen Patienten um 13,8% tiefere Clearance von Nevirapin. Dieser Unterschied ist

jedoch klinisch nicht relevant. Da weder das Körpergewicht noch der Body-Mass-Index (BMI) die

Clearance von Nevirapin beeinflussen, kann der Geschlechtsunterschied nicht mit der Körpergrösse

erklärt werden.

Niereninsuffizienz: Die Pharmakokinetik der Einzeldosen von Viramune wurde bei 23 Patienten mit

leichter (50 ≤ CLcreat <80 ml/Min.), mässiger (30 ≤ CLcreat <50 ml/Min.) oder schwerer (CLcreat

<30 ml/Min.) Niereninsuffizienz, Nierenschädigung oder Nierenerkrankung im Endstadium, welche

eine Dialyse benötigen, verglichen mit 8 Patienten mit normaler Nierenfunktion (CLcreat

>80 ml/Min.). Bei Nierenschädigung (leichte, mässige und schwere) zeigte sich keine signifikante

Veränderung der Pharmakokinetik von Viramune. Hingegen wiesen Patienten mit einer

Nierenerkrankung im Endstadium, welche eine Dialyse benötigt haben, eine 43,5%ige Reduktion der

AUC von Viramune während einer einwöchigen Behandlungsperiode auf. Auch eine Anhäufung von

Nevirapin-hydroxy-Metaboliten im Plasma wurde beobachtet. Die Resultate lassen vermuten, dass

eine Viramune-Therapie mit einer zusätzlichen Dosis Viramune von 200 mg nach jeder

Dialysebehandlung zu einem Ausgleich des Dialyseeffektes auf die Clearance des Viramune verhilft.

Patienten mit einer CLcreat ≥20 ml/Min. benötigen hingegen keine Anpassung der Viramune-Dosis.

Leberinsuffizienz: Eine Steady-State-Studie wurde durchgeführt, die 46 Patienten mit milder (n= 17;

Ishak-Score 1-2), mittelschwerer (n= 20; Ishak-Score 3-4) oder schwerer (n= 9; Ishak-Score 5-6,

Child-Pugh A bei 8 Patienten, bei einem Patienten Child-Pugh-Score nicht anwendbar) Leberfibrose

als Zeichen einer eingeschränkten Leberfunktion untersuchte. Die untersuchten Patienten hatten eine

mittlere Therapiedauer von 3,4 Jahren und erhielten vor der pharmakokinetischen Blutentnahme eine

antivirale Therapie mit 200 mg Nevirapin 2× täglich für mindestens 6 Wochen. In dieser Studie

erwiesen sich die pharmakokinetischen Eigenschaften bei Mehrfachdosierung von Nevirapin und die

fünf oxidativen Metabolite als unverändert. Allerdings zeigten etwa 15% dieser Patienten mit

Leberfibrose eine Nevirapin-Talkonzentration von über 9000 ng/ml (2faches des üblichen mittleren

Tal-Wertes). Patienten mit Leberfunktionsstörungen sollten sorgfältig betreffend Auftreten von

medikamentös bedingter Toxizität beobachtet werden.

In einer pharmakokinetischen Einzeldosisstudie mit 200 mg Nevirapine bei HIV-negativen Patienten

mit milder oder mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh A, n= 6; Child-Pugh B, n= 4) wurde

bei einem Child-Pugh-B-Patienten mit Ascites ein signifikanter Anstieg der AUC von Nevirapin

beobachtet. Dies lässt vermuten, dass Patienten mit sich verschlechternder Leberfunktion und Ascites

ein erhöhtes Risiko haben, Nevirapin im systemischen Kreislauf zu akkumulieren. Da Nevirapin

seinen eigenen Metabolismus induziert, zeigt diese Einzeldosisstudie möglicherweise die

Auswirkungen der Leberfunktionsverschlechterung bei Mehrfachdosierung nicht (siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die folgenden pharmakokinetischen Daten wurden nach Verwendung der Viramune Retardtabletten

beobachtet:

Absorption

Die Pharmakokinetik der Viramune Retardtabletten wurde in einer pharmakokinetischen Studie mit

Mehrfachdosierung (Studie 1100.1489) an 24 HIV-1-infizierten Patienten untersucht, die von einer

Langzeitbehandlung mit Viramune Tabletten auf Viramune Retardtabletten umgestellt wurden. Die

AUC0-24,ss und Cmin,ss von Nevirapin, gemessen nach 19 Tagen Nüchternverabreichung von

Viramune Retardtabletten zu 400 mg einmal täglich, betrugen etwa 80% bzw. 90% der AUC0-24,ss-

und Cmin,ss-Werte, die bei zweimal täglicher Gabe von Viramune Tabletten zu 200 mg gemessen

wurden. Das geometrische Mittel der Cmin,ss von Nevirapin war 2770 ng/ml.

Wenn Viramune Retardtabletten zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit eingenommen wurden,

betrugen AUC0-24,ss und Cmin,ss von Nevirapin etwa 94% bzw. 98% der AUC0-24,ss- und

Cmin,ss-Werte, die nach Gabe von Viramune Tabletten gemessen wurden. Die Unterschiede in der

Pharmakokinetik von Nevirapin, die nach Verabreichung der Viramune Retardtabletten in

nüchternem bzw. nicht nüchternem Zustand beobachtet wurden, sind nicht als klinisch relevant

anzusehen. Viramune Retardtabletten können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Elimination

Gelegentlich werden die Hilfsstoffe der Viramune Retardtabletten als weiche, aufgequollene Reste

über den Stuhl ausgeschieden, welche einer intakten Tablette ähnlich sein können. Diese

ausgeschiedenen Tablettenhüllen haben keinen Einfluss auf den Blutspiegel noch die Wirkung des

Präparats.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Geschlecht

In Studie 1100.1486 wurden geschlechtsspezifische Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von

Viramune Retardtabletten untersucht. In beiden Behandlungsgruppen (Viramune Retardtabletten und

Viramune Tabletten) tendierten weibliche Patienten zu höheren Talkonzentrationen (etwa 20 bis

30%).

Ethnische Herkunft:

Die Talkonzentrationen von Patienten mit schwarzer Hautfarbe (n= 80/Gruppe) waren in

Studie 1100.1486 in beiden Behandlungsgruppen (Viramune Tabletten bzw. Viramune

Retardtabletten in einer Dosierung von jeweils 400 mg/Tag, Behandlungsdauer 48 Wochen) um etwa

30% höher als bei kaukasischen Patienten (250 bis 325 Patienten/Gruppe).

Zur Anwendung von Viramune Retardtabletten bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen oder

Leberinsuffizienz liegen keine Daten vor.

Präklinische Daten

In Toxizitätsstudien wurde kutane und lymphopoietische Toxizität in 2 Spezies (Ratte und Hund)

gefunden. In der Ratte ergaben sich Hinweise, dass die beobachteten Hautschäden und damit

möglicherweise ebenfalls die klinisch nicht seltenen, zum Teil schwer verlaufenden Haut- und

Leberreaktionen auf eine Bildung von Addukten in den Zielorganen der Toxizität mit

Nevirapinmetaboliten und damit einer Induktion von immunotoxischen Reaktionen zurückgeführt

werden können (Idiosynkrasie). Weiterführende präklinische Untersuchungen liegen indessen nicht

vor. Eine genaue Einhaltung der im Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»

aufgeführten risikomindernden Massnahmen ist deshalb unerlässlich und der potentielle Nutzen einer

Nevirapin-Anwendung mit den dort erwähnten Risiken abzuwägen.

In Karzinogenitätsstudien erhöhte Nevirapin die Inzidenz von Lebertumoren bei Ratten (bei Dosen

bis zu 35 mg/kg/Tag) und Mäusen (bei Dosen bis zu 750 mg/kg/Tag). Diese Befunde sind

höchstwahrscheinlich auf die starke Leberenzym-Induktion von Nevirapin und nicht auf einen

genotoxischen Wirkungsmechanismus zurückzuführen.

In Mutagenitätsuntersuchungen zeigte Nevirapin keine Anzeichen von mutagener oder klastogener

Wirkung in einer Reihe von in vitro- und in vivo-Untersuchungen.

In Fertilitätsstudien war die Fertilität (Hodenschädigung) reduziert. Reversibilität wurde vermutet,

aber nicht gezeigt. Die klinische Relevanz ist unklar.

In Studien zur Reproduktionstoxizität wurde bei Ratten bei Dosen, die eine systemische Exposition

(basierend auf den AUC-Werten) liefern, die ungefähr der empfohlenen klinischen Viramune-Dosis

entspricht, eine Beeinträchtigung der Fertilität nachgewiesen.

Bei Anwendung von 50% höheren Dosen als die human therapeutischen, wurde eine Verminderung

des Geburtsgewichts der Föten beobachtet. In reproduktionstoxikologischen Studien, die an

trächtigen Ratten (25 mg/kg oral) und Kaninchen (100 mg/kg oral) durchgeführt wurden, konnte

keine teratogene Wirkung nachgewiesen werden.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Bei Raumtemperatur (15-25 °C) und ausser Reichweite von Kindern lagern.

Zulassungsnummer

54393, 62077 (Swissmedic).

Packungen

Blister zu 14 und 60 Tabletten [A]

Blister zu 30 Retardtabletten [A]

Zulassungsinhaberin

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Basel.

Stand der Information

Mai 2016.

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