Sortis 80 mg Filmtabletten

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Atorvastatin-Calcium-Trihydrat (Ph.Eur.)
Verfügbar ab:
Pfizer Pharma PFE GmbH
ATC-Code:
C10AA05
INN (Internationale Bezeichnung):
Atorvastatin-Calcium-Trihydrate (Ph. Eur.)
Darreichungsform:
Filmtablette
Zusammensetzung:
Atorvastatin-Calcium-Trihydrat (Ph.Eur.) 86.76mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
77655.00.00

palde-9v26so-ft-0

02.09.2019

Pfizer ((Logo))

Gebrauchsinformation: Information für Patienten

Sortis

®

10 mg Filmtabletten

Sortis

®

20 mg Filmtabletten

Sortis

®

40 mg Filmtabletten

Sortis

®

80 mg Filmtabletten

Atorvastatin

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme

dieses Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals

lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das

medizinische Fachpersonal.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte

weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen

Beschwerden haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder

das medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser

Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

Spalte

Was ist Sortis und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Einnahme von Sortis beachten?

Wie ist Sortis einzunehmen?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Sortis aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was ist Sortis und wofür wird es angewendet?

Sortis gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die als Statine bekannt sind und die

Blutfette (Lipide) regulieren.

Sortis wird angewendet, um die Blutfette zu verringern, die als Cholesterin oder Triglyceride

bezeichnet werden, falls eine fettarme Ernährung und eine Umstellung des Lebensstils

alleine nicht ausreichen. Wenn Sie ein erhöhtes Risiko für Herzkrankheiten haben, kann

Sortis auch zur Verringerung dieses Risikos bei normalen Cholesterinwerten angewendet

werden. Während der Behandlung müssen Sie die übliche cholesterinbewusste Ernährung

fortführen.

2.

Was sollten Sie vor der Einnahme von Sortis beachten?

Sortis darf nicht eingenommen werden,

wenn Sie allergisch gegen Atorvastatin oder einen der in Abschnitt 6 genannten

sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind,

wenn Sie eine Lebererkrankung haben oder hatten,

wenn bei Ihnen im Leberfunktionstest unerklärbare Veränderungen der Leberwerte

aufgetreten sind,

wenn Sie eine Frau im gebärfähigen Alter sind und keine ausreichende

Schwangerschaftsverhütung betreiben,

wenn Sie schwanger sind oder versuchen schwanger zu werden,

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02.09.2019

wenn Sie stillen,

wenn Sie eine Kombination aus Glecaprevir/Pibrentasvir zur Behandlung einer

Hepatitis C erhalten.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal, bevor

Sie Sortis einnehmen:

wenn Sie an schwerwiegenden Atemproblemen leiden,

wenn Sie Fusidinsäure (Arzneimittel zur Behandlung von bakteriellen Infektionen)

einnehmen bzw. per Injektion verabreicht bekommen oder innerhalb der letzten 7 Tage

Fusidinsäure eingenommen bzw. per Injektion verabreicht bekommen haben. Die

Kombination von Fusidinsäure und Sortis kann zu schwerwiegenden Muskelproblemen

(Rhabdomyolyse) führen.

wenn Sie bereits einmal einen Schlaganfall mit Einblutungen ins Gehirn hatten oder

wenn Sie von früheren Schlaganfällen kleine Flüssigkeitseinschlüsse im Gehirn haben,

wenn Sie Probleme mit den Nieren haben,

wenn Sie an einer Unterfunktion der Schilddrüse leiden (Hypothyreose),

wenn Sie wiederholte oder unklare Muskelbeschwerden oder -schmerzen hatten oder

bei Ihnen oder bei nahen Verwandten Muskelerkrankungen aufgetreten sind,

wenn bei Ihnen Muskelerkrankungen im Zusammenhang mit der Anwendung von

anderen blutfettsenkenden Arzneimitteln (z. B. anderen Statinen oder Arzneimitteln,

die man als Fibrate bezeichnet) aufgetreten sind,

wenn Sie regelmäßig größere Mengen Alkohol trinken,

wenn Sie Lebererkrankungen in der eigenen Vorgeschichte haben,

wenn Sie älter als 70 Jahre sind.

Wenn einer dieser Gründe auf Sie zutrifft, wird Ihr Arzt vor und möglicherweise auch

während Ihrer Sortis-Behandlung Blutuntersuchungen durchführen, um Ihr Risiko für

Nebenwirkungen an der Muskulatur abschätzen zu können. Es ist bekannt, dass das Risiko

für Nebenwirkungen an der Muskulatur (z. B. Rhabdomyolyse) ansteigt, wenn bestimmte

Arzneimittel gleichzeitig angewendet werden (siehe „Einnahme von Sortis zusammen mit

anderen Arzneimitteln“ im Abschnitt 2).

Informieren Sie ebenfalls Ihren Arzt oder Apotheker, wenn bei Ihnen anhaltende

Muskelschwäche auftritt. Zur Diagnose und Behandlung dieses Zustands sind

möglicherweise weitere Untersuchungen und Arzneimittel notwendig.

Während der Behandlung mit Sortis wird Ihr Arzt Sie engmaschig überwachen, wenn Sie

eine Blutzuckererkrankung (Diabetes) haben oder das Risiko besteht, dass Sie eine

Blutzuckererkrankung entwickeln. Das Risiko, eine Blutzuckererkrankung zu entwickeln,

besteht, wenn Sie erhöhte Blutzucker- und Blutfettwerte haben, übergewichtig sind und

einen hohen Blutdruck haben.

Einnahme von Sortis zusammen mit anderen Arzneimitteln

Es gibt einige andere Arzneimittel, welche die Wirkung von Sortis verändern können oder

deren Wirkung durch Sortis verändert werden kann. Derartige Wechselwirkungen können

dazu führen, dass die Wirksamkeit eines oder beider Arzneimittel nachlässt. Genauso

können sie dazu führen, dass das Risiko oder die Schwere von Nebenwirkungen

einschließlich eines schweren Muskelschwunds, der als Rhabdomyolyse in Abschnitt 4

beschrieben wird, erhöht ist:

Arzneimittel, die Ihr körpereigenes Abwehrsystem beeinflussen (z. B. Ciclosporin)

einige Antibiotika oder Arzneimittel gegen Pilzinfektionen (z. B. Erythromycin,

Clarithromycin, Telithromycin, Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Fluconazol,

Posaconazol, Rifampicin, Fusidinsäure)

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andere Arzneimittel zur Regulierung der Blutfettwerte (z. B. Gemfibrozil, andere

Fibrate, Colestipol)

einige Calciumantagonisten gegen Angina pectoris oder hohen Blutdruck (z. B.

Amlodipin, Diltiazem); Arzneimittel, die Ihren Herzschlag regulieren (z. B. Digoxin,

Verapamil, Amiodaron)

Letermovir, ein Arzneimittel, das eine Erkrankung durch das Cytomegalievirus bei

Ihnen verhindert

Arzneimittel zur Behandlung von HIV-Infektionen (z. B. Ritonavir, Lopinavir,

Atazanavir, Indinavir, Darunavir, eine Kombination von Tipranavir und Ritonavir usw.)

einige Arzneimittel zur Behandlung von Hepatitis C (z. B. Telaprevir, Boceprevir und

die Kombination aus Elbasvir/Grazoprevir)

zu den weiteren Arzneimitteln mit bekannten Wechselwirkungen mit Sortis zählen u. a.

Ezetimib (zur Cholesterinsenkung), Warfarin (zur Verhinderung von Blutgerinnseln),

die Antibabypille (orale Kontrazeptiva), Stiripentol (zur Krampfhemmung bei Epilepsie),

Cimetidin (bei Sodbrennen und Magengeschwüren), Phenazon (ein Schmerzmittel),

Colchicin (zur Behandlung von Gicht) und Antazida (aluminium- oder

magnesiumhaltige Arzneimittel bei Magenverstimmung)

nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel: Johanniskraut

Wenn Sie Fusidinsäure zur Behandlung einer bakteriellen Infektion einnehmen

müssen, müssen Sie Sortis vorübergehend absetzen. Ihr Arzt wird Ihnen mitteilen, ab

wann Sortis wieder unbedenklich eingenommen werden kann. Die Einnahme von

Sortis zusammen mit Fusidinsäure kann in seltenen Fällen zu Muskelschwäche, -

empfindlichkeit oder -schmerzen (Rhabdomyolyse) führen. Siehe Abschnitt 4 für

weitere Informationen über Rhabdomyolyse.

Einnahme von Sortis zusammen mit Nahrungsmitteln, Getränken und Alkohol

Wie Sortis einzunehmen ist, wird in Abschnitt 3 beschrieben. Bitte berücksichtigen Sie

außerdem die folgenden Hinweise:

Grapefruitsaft

Trinken Sie nie mehr als ein oder zwei kleine Gläser Grapefruitsaft am Tag, da große

Mengen an Grapefruitsaft die Wirkungen von Sortis verstärken können.

Alkohol

Vermeiden Sie übermäßigen Alkoholkonsum, während Sie dieses Arzneimittel einnehmen.

Genauere Angaben siehe Abschnitt 2: „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“.

Schwangerschaft und Stillzeit

Sie dürfen Sortis nicht einnehmen, wenn Sie schwanger sind oder versuchen schwanger zu

werden. Wenn Sie im gebärfähigen Alter sind, dürfen Sie Sortis nicht einnehmen, es sei

denn, Sie wenden eine zuverlässige Schwangerschaftsverhütung an.

Wenn Sie stillen, dürfen Sie Sortis nicht einnehmen.

Die Sicherheit von Sortis während Schwangerschaft und Stillzeit wurde bisher nicht

nachgewiesen.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Normalerweise beeinflusst dieses Arzneimittel Ihre Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit

zum Bedienen von Maschinen nicht. Sie dürfen jedoch nicht Auto fahren, wenn dieses

Arzneimittel Ihre Verkehrstüchtigkeit beeinträchtigt, und keine Werkzeuge oder Maschinen

bedienen, wenn Ihre Fähigkeit, diese zu benutzen, beeinträchtigt ist.

Wichtige Informationen über bestimmte sonstige Bestandteile von Sortis

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02.09.2019

Sortis enthält Lactose. Bitte nehmen Sie Sortis daher erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt

ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie an einer Unverträglichkeit gegenüber bestimmten

Zuckern leiden.

3.

Wie ist Sortis einzunehmen?

Ihr Arzt wird Sie vor Behandlungsbeginn auf eine cholesterinarme Ernährung umstellen, die

Sie auch während der Behandlung mit Sortis beibehalten sollen.

Die übliche Anfangsdosierung von Sortis bei Erwachsenen und Kindern ab 10 Jahren

beträgt 10 mg einmal täglich. Diese kann bei Bedarf von Ihrem Arzt erhöht werden, bis Sie

die Dosis erhalten, die Sie benötigen. Ihr Arzt wird die Dosierung in Zeitabständen von

4 Wochen oder mehr anpassen. Die Höchstdosis von Sortis beträgt 80 mg einmal täglich.

Nehmen Sie die Sortis-Tabletten bitte unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit ein. Die

Einnahme kann zu jeder Tageszeit unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen. Sie sollten

aber versuchen, Ihre Tablette jeden Tag zur gleichen Zeit einzunehmen.

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder

Apotheker ein. Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher

sind.

Die Dauer der Behandlung mit Sortis wird von Ihrem Arzt bestimmt.

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie den Eindruck haben, dass die Wirkung von

Sortis zu stark oder zu schwach ist.

Wenn Sie eine größere Menge von Sortis eingenommen haben, als Sie sollten

Wenn Sie versehentlich zu viele Sortis-Tabletten (mehr als Ihre übliche Tagesdosis)

eingenommen haben, fragen Sie bei Ihrem Arzt oder dem nächstgelegenen Krankenhaus

um Rat.

Wenn Sie die Einnahme von Sortis vergessen haben

Wenn Sie eine Einnahme vergessen haben, nehmen Sie einfach zum üblichen Zeitpunkt die

nächste Dosis ein. Nehmen Sie nicht die doppelte Menge ein, wenn Sie die vorherige

Einnahme vergessen haben.

Wenn Sie die Einnahme von Sortis abbrechen

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben oder die Einnahme

von Sortis abbrechen wollen, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht

bei jedem auftreten müssen.

Wenn bei Ihnen eine der folgenden schweren Nebenwirkungen oder eines der

folgenden Symptome auftritt, brechen Sie die Tabletteneinnahme ab und informieren

Sie umgehend Ihren Arzt oder suchen Sie die nächstgelegene Krankenhaus-

Notfallaufnahme auf.

Selten: kann bis zu 1 von 1.000 Anwendern betreffen

schwere allergische Reaktionen mit Schwellungen im Bereich des Gesichtes, der

Zunge und im Hals, die zu schweren Atemproblemen führen können

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ernste Erkrankungen mit Erscheinungen wie z. B. schwere Hautablösung und

Schwellung der Haut, Blasenbildung auf der Haut, im Mund, im Genitalbereich und um

die Augen sowie Fieber; fleckiger, roter Hautausschlag speziell auf den Handflächen

und Fußsohlen, möglicherweise auch mit Blasenbildung

Wenn Sie eine Muskelschwäche, Empfindlichkeit, Schmerzen, Ruptur in der

Muskulatur oder eine rotbraune Verfärbung des Urins bemerken, und besonders, wenn

dies mit Unwohlsein oder erhöhter Temperatur verbunden ist, kann dies durch einen

krankhaften Muskelschwund (Rhabdomyolyse) verursacht worden sein. Der krankhafte

Muskelschwund ist nicht immer reversibel und kann auch nach Beendigung der

Einnahme von Atorvastatin fortbestehen. Er kann lebensbedrohlich sein und zu

Nierenproblemen führen.

Sehr selten: kann bis zu 1 von 10.000 Anwendern betreffen

Wenn Sie Probleme mit unerwarteten oder ungewöhnlichen Blutungen oder

Blutergüssen haben, kann dies auf Leberschäden hinweisen. Dann müssen Sie so

schnell wie möglich Ihren Arzt aufsuchen.

Lupus-ähnliches Syndrom (einschließlich Hautausschlag, Gelenkerkrankungen und

Beeinträchtigung von Blutzellen).

Andere mögliche Nebenwirkungen von Sortis

Häufig: kann bis zu 1 von 10 Anwendern betreffen

Entzündung der Luftwege in der Nase, Halsschmerzen, Nasenbluten

allergische Reaktionen

Anstieg des Blutzuckerspiegels (wenn Sie Diabetiker sind, sollten Sie Ihren

Blutzuckerspiegel weiterhin genau überwachen), Anstieg der Kreatinphosphokinase im

Blut

Kopfschmerzen

Übelkeit, Verstopfung, Blähungen, Verdauungsstörungen, Durchfall

Gelenk-, Muskel- und Rückenschmerzen

Ergebnisse von Blutuntersuchungen, die möglicherweise auf eine gestörte

Leberfunktion hinweisen

Gelegentlich: kann bis zu 1 von 100 Anwendern betreffen

Appetitlosigkeit (Anorexie), Gewichtszunahme, Erniedrigung des Blutzuckerspiegels

(wenn Sie Diabetiker sind, sollten Sie Ihren Blutzuckerspiegel weiterhin genau

überwachen)

Alpträume, Schlaflosigkeit

Benommenheit, Taubheitsgefühl oder Kribbeln in den Fingern oder Zehen,

herabgesetzte Empfindung der Haut auf leichte Berührungsreize oder Schmerzen,

Störungen des Geschmacksempfindens, Gedächtnisverlust

verschwommenes Sehen

Ohrgeräusche und/ oder Geräusche im Kopf

Erbrechen, Aufstoßen, Oberbauch- oder Unterbauchschmerzen, Entzündung der

Bauchspeicheldrüse (Pankreatitis), was zu Magenschmerzen führt

Leberentzündung (Hepatitis)

Ausschlag, Hautausschlag und Juckreiz, Nesselsucht, Haarausfall

Nackenschmerzen, Muskelschwäche

Schwächegefühl, Unwohlsein, Erschöpfung, Schmerzen im Brustkorb, Schwellungen

besonders im Knöchelbereich (Ödeme), erhöhte Temperatur

positiver Test auf weiße Blutzellen im Urin

Selten: kann bis zu 1 von 1.000 Anwendern betreffen

Sehstörungen

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ungewöhnliche Blutungen oder Blutergüsse

Gelbfärbung der Haut oder des Weißen im Auge (Cholestase)

Verletzungen an den Sehnen

Sehr selten: kann bis zu 1 von 10.000 Anwendern betreffen

eine bestimmte allergische Reaktion mit Beschwerden wie plötzliche keuchende

Atmung und Schmerzen oder Engegefühl im Brustbereich, Anschwellen der

Augenlider, des Gesichts, der Lippen, des Munds, der Zunge oder im Hals,

Atembeschwerden, Ohnmachtsanfälle

Hörverlust

Brustvergrößerung bei Mann und Frau (Gynäkomastie)

Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

anhaltende Muskelschwäche

Mögliche Nebenwirkungen, die bei einigen Statinen (Arzneimittel des gleichen Typs)

berichtet wurden:

Störungen der Sexualfunktion

Depressionen

Atemprobleme einschließlich anhaltender Husten und/ oder Kurzatmigkeit oder Fieber

Blutzuckererkrankung (Diabetes): Das Risiko für die Entwicklung einer

Blutzuckererkrankung wird größer, wenn Sie erhöhte Blutzucker- und Blutfettwerte

haben, übergewichtig sind und einen hohen Blutdruck haben. Ihr Arzt wird Sie

während der Behandlung mit Sortis überwachen.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies

gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie

können Nebenwirkungen auch direkt über das Bundesinstitut für Arzneimittel und

Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn,

Website: www.bfarm.de anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu

beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung

gestellt werden.

5.

Wie ist Sortis aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf der Blisterpackung und dem Umkarton nach

„Verw. bis“ bzw. „Verwendbar bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das

Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren

Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie

tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Sortis enthält

Der Wirkstoff ist Atorvastatin.

Jede 10-mg-Filmtablette enthält 10 mg Atorvastatin als Atorvastatin-Hemicalcium

(1,5 H

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02.09.2019

Jede 20-mg-Filmtablette enthält 20 mg Atorvastatin als Atorvastatin-Hemicalcium

(1,5 H

Jede 40-mg-Filmtablette enthält 40 mg Atorvastatin als Atorvastatin-Hemicalcium

(1,5 H

Jede 80-mg-Filmtablette enthält 80 mg Atorvastatin als Atorvastatin-Hemicalcium

(1,5 H

Die sonstigen Bestandteile sind: Calciumcarbonat, mikrokristalline Cellulose, Lactose-

Monohydrat, Croscarmellose-Natrium, Polysorbat 80, Hyprolose und

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich].

Der Filmüberzug enthält: Hypromellose, Macrogol 8000, Titandioxid (E 171), Talkum,

Simeticon, Stearat-Emulgatoren, Verdickungsmittel (Methylcellulose, Xanthangummi),

Sorbinsäure (Ph.Eur.), Schwefelsäure, Benzoesäure und Candelillawachs.

Wie Sortis aussieht und Inhalt der Packung

Sortis 10 mg sind weiße, ovale Filmtabletten mit der Prägung „10“ auf der einen und

„PD155“ auf der anderen Seite.

Sortis 20 mg sind weiße, ovale Filmtabletten mit der Prägung „20“ auf der einen und

„PD156“ auf der anderen Seite.

Sortis 40 mg sind weiße, ovale Filmtabletten mit der Prägung „40“ auf der einen und

„PD157“ auf der anderen Seite.

Sortis 80 mg sind weiße, ovale Filmtabletten mit der Prägung „80“ auf der einen und

„PD158“ auf der anderen Seite.

Sortis ist in Blisterpackungen mit 30, 50 und 100 Filmtabletten erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

Pharmazeutischer Unternehmer

PFIZER PHARMA PFE GmbH

Linkstr. 10

10785 Berlin

Tel.: 0800 8535555

Fax: 0800 8545555

Mitvertrieb

PFIZER OFG Germany GmbH

Linkstr. 10

10785 Berlin

Tel.: 0800 5500634

Hersteller

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH

Betriebsstätte Freiburg

Mooswaldallee 1

79090 Freiburg

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im September 2019.

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02.09.2019

((Anmerkung: Die finale Festlegung/ Benennung der Spalten erfolgt bei Drucklegung

entsprechend den vom Format der Gebrauchsinformation vorgegebenen tatsächlichen

Verhältnissen))

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02.09.2019

Pfizer ((Logo)) Sortis

FACHINFORMATION

1.

BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Sortis

10 mg Filmtabletten

Sortis

20 mg Filmtabletten

Sortis

40 mg Filmtabletten

Sortis

80 mg Filmtabletten

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 10 mg Atorvastatin (als Atorvastatin-Hemicalcium 1,5 H

Jede Filmtablette enthält 20 mg Atorvastatin (als Atorvastatin-Hemicalcium 1,5 H

Jede Filmtablette enthält 40 mg Atorvastatin (als Atorvastatin-Hemicalcium 1,5 H

Jede Filmtablette enthält 80 mg Atorvastatin (als Atorvastatin-Hemicalcium 1,5 H

Sonstige Bestandteile

Jede Sortis 10 mg Filmtablette enthält 32,80 mg Lactose-Monohydrat.

Jede Sortis 20 mg Filmtablette enthält 65,61 mg Lactose-Monohydrat.

Jede Sortis 40 mg Filmtablette enthält 131,22 mg Lactose-Monohydrat.

Jede Sortis 80 mg Filmtablette enthält 262,44 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Sortis 10 mg Filmtabletten:

Weiße, elliptische Filmtabletten mit der Prägung „10“ auf der einen und „PD 155“ auf der

anderen Seite

Sortis 20 mg Filmtabletten:

Weiße, elliptische Filmtabletten mit der Prägung „20“ auf der einen und „PD 156“ auf der

anderen Seite

Sortis 40 mg Filmtabletten:

Weiße, elliptische Filmtabletten mit der Prägung „40“ auf der einen und „PD 157“ auf der

anderen Seite

Sortis 80 mg Filmtabletten:

Weiße, elliptische Filmtabletten mit der Prägung „80“ auf der einen und „PD 158“ auf der

anderen Seite

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Hypercholesterinämie

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02.09.2019

Die Anwendung von Sortis

ist zusätzlich zu einer Diät angezeigt zur Senkung erhöhter

Gesamtcholesterin-, LDL-Cholesterin-, Apo-Lipoprotein-B- und Triglyceridspiegel bei

Erwachsenen, Jugendlichen und Kinder ab 10 Jahren mit Primärer Hypercholesterinämie,

einschließlich Familiärer Hypercholesterinämie (heterozygote Variante) oder Kombinierter

(Gemischter) Hyperlipidämie (entsprechend Typ II a und II b nach Fredrickson), wenn Diät

und andere nicht pharmakologische Maßnahmen keine ausreichende Wirkung erbringen.

Sortis

ist auch zur Senkung von Gesamt- und LDL-Cholesterin bei Erwachsenen mit

Homozygoter Familiärer Hypercholesterinämie angezeigt – entweder zusätzlich zu anderen

lipidsenkenden Maßnahmen (z. B. LDL-Apherese) oder falls solche

Behandlungsmöglichkeiten nicht verfügbar sind.

Vorbeugung kardiovaskulärer Erkrankungen

Zur Vorbeugung kardiovaskulärer Ereignisse bei erwachsenen Patienten, deren Risiko für

ein erstes kardiovaskuläres Ereignis als hoch eingestuft wird, zusätzlich zur Behandlung

weiterer Risikofaktoren (siehe Abschnitt 5.1).

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Der Patient sollte vor der Anwendung von Sortis

auf eine übliche Diät zur Senkung von

Cholesterin eingestellt werden und diese Diät während der Behandlung mit Sortis

fortsetzen.

Die Dosierung sollte individuell entsprechend des Ausgangs-LDL-Cholesterin-Wertes, dem

Ziel der Therapie sowie dem Ansprechen des Patienten erfolgen.

Die übliche Anfangsdosierung beträgt 10 mg Atorvastatin 1-mal täglich. Die Dosierung sollte

in Intervallen von 4 Wochen oder mehr angepasst werden. Die maximale Dosierung beträgt

1-mal täglich 80 mg.

Primäre Hypercholesterinämie und Kombinierte (Gemischte) Hyperlipidämie

In der überwiegenden Anzahl sprechen die Patienten auf 1-mal täglich Sortis

10 mg

ausreichend gut an. Der therapeutische Erfolg zeigt sich innerhalb von 2 Wochen und der

maximale therapeutische Effekt wird in der Regel nach 4 Wochen erreicht. Die Wirkung

bleibt unter Dauertherapie erhalten.

Heterozygote Familiäre Hypercholesterinämie

Die Anfangsdosis beträgt Sortis

10 mg täglich. Anpassungen der Dosierung sollten

individuell in Abständen von 4 Wochen bis zu einer Dosierung von täglich 40 mg

durchgeführt werden. Danach kann entweder die Dosierung bis auf maximal 80 mg täglich

erhöht oder einmal täglich 40 mg Atorvastatin mit einem gallensäurebindenden

Ionenaustauscherharz kombiniert werden.

Homozygote Familiäre Hypercholesterinämie

Hierzu liegen nur begrenzte Daten vor (siehe Abschnitt 5.1).

Für Patienten mit Homozygoter Familiärer Hypercholesterinämie beträgt die Dosierung 10

bis 80 mg pro Tag (siehe Abschnitt 5.1). Atorvastatin sollte bei diesen Patienten als

Ergänzung zu anderen lipidsenkenden Behandlungsmöglichkeiten (z. B. LDL-Apherese)

angewendet werden oder falls diese Behandlungsmöglichkeiten nicht verfügbar sind.

Vorbeugung kardiovaskulärer Erkrankungen

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02.09.2019

In den Studien zur Primärprävention betrug die Dosis 10 mg pro Tag. Um einen LDL-

Cholesterin-Spiegel entsprechend den aktuellen Leitlinien zu erreichen, kann eine höhere

Dosis notwendig sein.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Eingeschränkte Leberfunktion

Sortis sollte bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vorsichtig eingesetzt werden

(siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Sortis ist kontraindiziert bei Patienten mit aktiver

Lebererkrankung (siehe Abschnitt 4.3).

Gleichzeitige Therapie mit anderen Arzneimitteln

Bei Patienten, welche die Virostatika Elbasvir/Grazoprevir zur Behandlung einer Hepatitis-C-

Infektion oder Letermovir zur Vorbeugung einer Cytomegalievirus-Infektion gemeinsam mit

Atorvastatin einnehmen, sollte eine Atorvastatin-Dosis von 20 mg/Tag nicht überschritten

werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Die Anwendung von Atorvastatin bei Patienten, die Letermovir in Kombination mit

Ciclosporin einnehmen, wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Ältere Patienten

Wirksamkeit und Verträglichkeit für die empfohlenen Dosierungen sind bei Patienten über

70 Jahre vergleichbar mit der Gesamtpopulation.

Kinder und Jugendliche

Hypercholesterinämie

Die Anwendung bei pädiatrischen Patienten sollte nur von Ärzten mit Erfahrung in der

Behandlung einer Hyperlipidämie bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt werden, und

die Patienten sollten zur Kontrolle des Therapiefortschritts regelmäßig nachuntersucht

werden.

Bei Patienten mit Heterozygoter Familiärer Hypercholesterinämie ab 10 Jahren beträgt die

empfohlene Initialdosis 10 mg Atorvastatin pro Tag (siehe Abschnitt 5.1). Die Dosis kann je

nach Ansprechen und Verträglichkeit auf 80 mg pro Tag erhöht werden. Die Dosis sollte je

nach empfohlenem Therapieziel individuell angepasst werden. Anpassungen sollten im

Intervall von mindestens 4 Wochen erfolgen. Die Dosistitration auf 80 mg pro Tag wird durch

Studiendaten bei Erwachsenen und begrenzte klinische Daten aus Studien an Kindern mit

Heterozygoter Familiärer Hypercholesterinämie unterstützt (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Es liegen begrenzte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern mit Heterozygoter

Familiärer Hypercholesterinämie im Alter von 6 bis 10 Jahren aus unverblindeten Studien

vor. Atorvastatin darf bei Kindern im Alter von unter 10 Jahren nicht angewendet werden.

Derzeit verfügbare Daten werden in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben.

Empfehlungen zur Dosierung sind jedoch nicht möglich.

Andere pharmazeutische Formen/Stärken können bei dieser Patientenpopulation besser

geeignet sein.

Art der Anwendung

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02.09.2019

Sortis ist zum Einnehmen. Die jeweilige Tagesdosis an Atorvastatin wird auf einmal

verabreicht. Die Einnahme kann zu jeder Tageszeit unabhängig von den Mahlzeiten

vorgenommen werden.

4.3

Gegenanzeigen

Sortis ist kontraindiziert bei Patienten

mit Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1

genannten sonstigen Bestandteile

mit aktiver Lebererkrankung oder unklarer, dauerhafter Erhöhung der

Serumtransaminasen auf mehr als das 3-Fache des oberen Normwertes,

in der Schwangerschaft, während der Stillzeit und bei Frauen im gebärfähigen Alter,

die keine geeigneten Empfängnisverhütungsmethoden anwenden (siehe Abschnitt 4.6)

die mit den Virostatika Glecaprevir/Pibrentasvir zur Behandlung einer Hepatitis-C-

Infektion behandelt werden

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Einfluss auf die Leber

Leberfunktionstests sollten vor Behandlungsbeginn und danach in regelmäßigen Abständen

durchgeführt werden. Bei Patienten, bei denen Anzeichen oder Symptome einer

Leberschädigung auftreten, sollte ein Leberfunktionstest durchgeführt werden. Patienten, bei

denen sich ein Transaminasenanstieg entwickelt, sollten bis zum Abklingen des Befunds

beobachtet werden. Falls die Erhöhung der Transaminasen auf mehr als das 3-Fache des

oberen Normwertes fortdauert, empfiehlt sich eine Dosisreduktion oder ein Abbruch der

Therapie mit Sortis (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten, die beträchtliche Mengen Alkohol konsumieren und/oder bei denen bereits

eine Lebererkrankung in der Vorgeschichte bekannt ist, sollte Sortis

mit Vorsicht

angewendet werden.

SPARCL-Studie (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels)

In einer Post-hoc-Analyse von Schlaganfall-Subtypen bei Patienten ohne KHK, die kürzlich

einen Schlaganfall oder eine transitorische ischämische Attacke (TIA) erlitten hatten, zeigte

sich im Vergleich zur Placebo-Gruppe eine höhere Inzidenz von hämorrhagischen

Schlaganfällen bei den Patienten, die die Therapie mit 80 mg Atorvastatin begannen. Das

erhöhte Risiko war besonders ausgeprägt bei Patienten, die bei Aufnahme in die Studie

einen hämorrhagischen Schlaganfall oder einen lakunären Infarkt in der Anamnese hatten.

Für Patienten mit einem hämorrhagischen Schlaganfall oder einem lakunären Infarkt in der

Anamnese ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis der 80-mg-Dosierung von Atorvastatin ungeklärt

und das mögliche Risiko eines hämorrhagischen Schlaganfalls sollte vor

Behandlungsbeginn sorgfältig bedacht werden (siehe Abschnitt 5.1).

Einfluss auf die Skelettmuskulatur

Wie andere HMG-CoA-Reduktase-Hemmer kann auch Atorvastatin in seltenen Fällen die

Skelettmuskulatur beeinflussen und eine Myalgie, Myositis sowie eine Myopathie

verursachen, die sich zu einer Rhabdomyolyse entwickeln kann, einem möglicherweise

lebensbedrohlichen Zustand, der durch deutlich erhöhte Kreatinkinase (CK)-Spiegel

(> 10-Fache des oberen Normwertes), Myoglobinämie und Myoglobinurie mit möglichem

Nierenversagen charakterisiert ist.

In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Behandlung mit einigen Statinen über

eine nekrotisierende autoimmune Myopathie (immune-mediated necrotizing myopathy,

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IMNM) berichtet. Die klinischen Charakteristika einer IMNM sind persistierende proximale

Muskelschwäche und erhöhte Serum-Kreatinkinase-Werte, die trotz Absetzen der

Behandlung mit Statinen fortbestehen.

Untersuchung vor Behandlungsbeginn

Atorvastatin sollte mit Vorsicht bei Patienten verschrieben werden, bei denen

prädisponierende Faktoren für das Auftreten von Rhabdomyolysen vorliegen. Vor Beginn

einer Statin-Therapie sollten Messungen der Kreatinkinase-Aktivität bei Vorliegen der

folgenden Risikofaktoren bzw. Erkrankungen vorgenommen werden:

Beeinträchtigung der Nierenfunktion

Hypothyreose

Erbliche Myopathien in der Eigen- oder Familienanamnese

Muskulär-toxische Komplikationen im Zusammenhang mit der Gabe eines Statins oder

Fibrats in der Anamnese

Lebererkrankungen in der Vorgeschichte und/oder erheblicher Alkoholkonsum

Ältere Patienten (> 70 Jahre). Bei diesen sollte die Notwendigkeit einer solchen

Messung erwogen werden, wenn weitere prädisponierende Faktoren für das Auftreten

einer Rhabdomyolyse vorliegen.

Umstände, bei denen eine Erhöhung der Plasmaspiegel eintreten kann, wie

beispielsweise Wechselwirkungen (siehe Abschnitt 4.5) und spezielle

Patientengruppen einschließlich genetischer Subpopulationen (siehe Abschnitt 5.2).

In solchen Situationen ist eine sorgfältige Nutzen-Schaden-Abwägung erforderlich und es

sollte eine engmaschige klinische Überwachung erfolgen.

Wenn die CK-Werte vor Beginn der Behandlung wesentlich (um mehr als das 5-Fache des

oberen Normwertes) erhöht sind, sollte eine Therapie nicht begonnen werden.

Kreatinkinase-Bestimmung

Die Kreatinkinase (CK) sollte nicht nach schweren körperlichen Anstrengungen oder bei

Vorliegen von anderen möglichen Ursachen eines CK-Anstiegs gemessen werden, da dies

die Interpretation der Messwerte erschwert. Falls die CK-Werte vor Beginn der Behandlung

wesentlich erhöht sind (um mehr als das 5-Fache des oberen Normwertes), sollten zur

Überprüfung innerhalb von 5 bis 7 Tagen erneute Bestimmungen durchgeführt werden.

Überwachung während der Therapie

Die Patienten müssen aufgefordert werden, Schmerzen, Krämpfe oder Schwäche der

Skelettmuskeln umgehend zu berichten, speziell, wenn diese mit allgemeinem

Unwohlsein oder Fieber einhergehen.

Wenn solche Symptome während der Behandlung mit Atorvastatin auftreten, sollte die

CK-Aktivität gemessen werden. Wenn diese wesentlich (> 5-Fache des oberen

Normwertes) erhöht ist, sollte die Therapie abgebrochen werden.

Bei anhaltenden und starken Muskelbeschwerden sollte auch dann ein Abbruch der

Therapie erwogen werden, wenn die CK-Werte nicht wesentlich erhöht sind (≤5-Fache

des oberen Normwertes).

Wenn die Symptome abgeklungen und die CK-Werte auf ein normales Niveau

gesunken sind, kann eine Wiederaufnahme der Therapie mit Atorvastatin oder einem

anderen Statin in der niedrigsten Dosierung und mit engmaschiger Überwachung

erwogen werden.

Die Therapie mit Atorvastatin muss abgebrochen werden, falls klinisch signifikante CK-

Konzentrationen im Serum auftreten (>10-Fache des oberen Normwertes) oder falls

eine Rhabdomyolyse diagnostiziert oder vermutet wird.

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Gleichzeitige Therapie mit anderen Arzneimitteln

Die Gefahr einer Rhabdomyolyse ist erhöht, wenn Atorvastatin zusammen mit bestimmten

anderen Arzneimitteln verabreicht wird, die die Plasmakonzentration von Atorvastatin

erhöhen können, wie z. B. starke Hemmer von CYP3A4 oder Transportproteinen (z. B.

Ciclosporin, Telithromycin, Clarithromycin, Delavirdin, Stiripentol, Ketoconazol, Voriconazol,

Itraconazol, Posaconazol, Letermovir und bestimmte HIV-Protease-Inhibitoren einschließlich

Ritonavir, Lopinavir, Atazanavir, Indinavir, Darunavir, Tipranavir/Ritonavir usw.). Darüber

hinaus kann die Gefahr einer Myopathie erhöht sein bei gleichzeitiger Anwendung von

Gemfibrozil und anderen Fibraten, Virostatika zur Behandlung von Hepatitis C (HCV),

(Boceprevir, Telaprevir, Elbasvir/Grazoprevir), Erythromycin, Niacin oder Ezetimib. Wenn

möglich, sollten alternative (nicht interagierende) Therapiemaßnahmen statt dieser

Arzneimittel in Erwägung gezogen werden.

In den Fällen, in denen eine gemeinsame Anwendung dieser Arzneimittel zusammen mit

Atorvastatin unumgänglich ist, muss eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung der

Komedikation durchgeführt werden. Bei Patienten, die Arzneimittel erhalten, die die

Plasmakonzentration von Atorvastatin erhöhen, wird eine niedrigere Maximaldosis von

Atorvastatin empfohlen. Bei starken CYP3A4-Hemmern muss zusätzlich eine niedrigere

Initialdosis von Atorvastatin in Erwägung gezogen werden und es wird eine entsprechende

klinische Überwachung dieser Patienten empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Atorvastatin darf nicht zusammen mit systemischen Darreichungsformen von Fusidinsäure

gegeben werden, auch nicht innerhalb von 7 Tagen nach Absetzen der Therapie mit

Fusidinsäure. Sofern die systemische Gabe von Fusidinsäure bei Patienten als essenziell

erachtet wird, ist die Statintherapie während der gesamten Behandlungsdauer mit

Fusidinsäure abzusetzen. Bei Patienten, die Fusidinsäure und Statine in Kombination

erhielten, wurde über das Auftreten einer Rhabdomyolyse berichtet (darunter einige Fälle mit

Todesfolge, siehe Abschnitt 4.5). Die Patienten sollten darüber informiert werden, sich

umgehend an einen Arzt zu wenden, wenn sie jedwede Anzeichen von Muskelschwäche,

-schmerzen oder -empfindlichkeit bemerken.

Die Statintherapie kann 7 Tage nach der letzten Dosis Fusidinsäure wieder aufgenommen

werden.

Sofern in Ausnahmefällen eine längere systemische Gabe von Fusidinsäure notwendig ist,

wie z. B. zur Behandlung von schweren Infektionen, sollte eine gemeinsame Gabe von

Sortis mit Fusidinsäure nur im Einzelfall und unter engmaschiger medizinischer

Überwachung in Betracht gezogen werden.

Kinder und Jugendliche

In einer 3-jährigen Studie zur Bewertung von Gesamtreifung und -entwicklung und des

Tanner-Stadiums sowie Messung von Größe und Gewicht wurden keine klinisch

signifikanten Auswirkungen auf Wachstum und Geschlechtsreife festgestellt (siehe

Abschnitt 4.8).

Interstitielle Lungenkrankheit

Bei einigen Statinen wurde, besonders bei Langzeittherapie, in Ausnahmefällen eine

interstitielle Lungenkrankheit berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die auftretenden Beschwerden

können dabei Dyspnoe, unproduktiven Husten und allgemeine Gesundheitsstörungen

(Erschöpfung, Gewichtsverlust und Fieber) einschließen. Wenn vermutet wird, dass ein

Patient eine interstitielle Lungenkrankheit entwickelt hat, sollte die Statintherapie

abgebrochen werden.

Diabetes mellitus

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Es gibt Hinweise darauf, dass Statine als Substanzklasse den Blutzuckerspiegel erhöhen

und bei manchen Patienten, die ein hohes Risiko für die Entwicklung eines zukünftigen

Diabetes mellitus haben, eine Hyperglykämie hervorrufen können, der eine adäquate

Diabetesbehandlung erfordert. Dieses Risiko wird jedoch von der Reduktion des vaskulären

Risikos durch Statine aufgewogen und sollte daher nicht zu einem Abbruch der

Statinbehandlung führen. In Übereinstimmung mit nationalen Richtlinien sollten

Risikopatienten (Nüchternblutzucker von 5,6 bis 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m

, erhöhte

Triglyceridwerte, Hypertonie) sowohl klinisch als auch in Bezug auf die relevanten

Laborwerte überwacht werden.

Sonstige Bestandteile

Enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-

Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Sortis nicht einnehmen.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Auswirkungen gleichzeitig verabreichter Arzneimittel auf Atorvastatin

Atorvastatin wird durch das Cytochrom-P-450-Isoenzym 3A4 (CYP3A4) metabolisiert und ist

ein Substrat der hepatischen Transporter OATP1B1 (organic anion-transporting

polypeptide 1B1) und OATP1B3 (organic anion-transporting polypeptide 1B3). Metaboliten

von Atorvastatin sind Substrate von OATP1B1. Atorvastatin wird außerdem als Substrat von

MDR1 (multi-drug resistance protein 1) und BCRP (breast cancer resistance protein)

identifiziert, wodurch die intestinale Resorption und biliäre Ausscheidung von Atorvastatin

begrenzt sein könnten (siehe Abschnitt 5.2). Die gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln,

die Hemmstoffe von CYP3A4 oder von Transportproteinen sind, kann zu erhöhten

Plasmakonzentrationen von Atorvastatin und einem erhöhten Myopathierisiko führen. Auch

bei der gleichzeitigen Gabe von Atorvastatin zusammen mit anderen Arzneimitteln, die ein

Myopathie-induzierendes Potenzial aufweisen, wie etwa Fibrate und Ezetimib, kann das

Risiko erhöht sein (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Hemmstoffe von CYP3A4

Es hat sich gezeigt, dass starke CYP3A4-Hemmer die Konzentrationen von Atorvastatin

deutlich erhöhen (siehe Tabelle 1 und die nachfolgenden Erläuterungen). Soweit möglich

sollte eine Begleittherapie mit starken CYP3A4-Hemmern (z. B. Ciclosporin, Telithromycin,

Clarithromycin, Delavirdin, Stiripentol, Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Posaconazol,

einigen Virostatika zur Behandlung von HCV [z. B. Elbasvir/Grazoprevir] und bestimmte HIV-

Protease-Inhibitoren einschließlich Ritonavir, Lopinavir, Atazanavir, Indinavir, Darunavir

usw.) vermieden werden. In den Fällen, in denen eine gemeinsame Anwendung dieser

Arzneimittel zusammen mit Atorvastatin unumgänglich ist, sollte eine niedrigere Initial- und

Maximaldosis erwogen werden und es wird eine entsprechende klinische Kontrolle des

Patienten empfohlen (siehe Tabelle 1).

Mittelstarke CYP3A4-Hemmer (z. B. Erythromycin, Diltiazem, Verapamil und Fluconazol)

können die Plasmakonzentration von Atorvastatin erhöhen (siehe Tabelle 1). Bei

Anwendung von Erythromycin zusammen mit Statinen wurde ein erhöhtes Myopathierisiko

beobachtet. Es wurden keine Interaktionsstudien zu den Auswirkungen von Amiodaron oder

Verapamil auf Atorvastatin durchgeführt. Amiodaron und Verapamil sind bekannte CYP3A4-

Hemmstoffe, und eine Begleittherapie mit Atorvastatin kann daher möglicherweise zu einer

erhöhten Atorvastatin-Exposition führen. Deshalb sollte bei einer Begleittherapie mit einem

mittelstarken CYP3A4-Hemmer eine niedrigere Maximaldosis von Atorvastatin erwogen

werden und es wird eine entsprechende klinische Kontrolle des Patienten empfohlen. Nach

dem Behandlungsbeginn oder einer Dosisanpassung des Hemmstoffs wird eine

entsprechende klinische Kontrolle empfohlen.

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Induktoren von CYP3A4

Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin und Induktoren des Cytochrom-P-450-

Isoenzyms 3A4 (z. B. Efavirenz, Rifampicin, Johanniskraut) kann zu unterschiedlich starken

Verringerungen der Plasmakonzentration von Atorvastatin führen. Aufgrund des dualen

Interaktionsmechanismus von Rifampicin (Induktor des Cytochrom-P-450-Isoenzyms 3A4

und Hemmer des hepatozellulären Aufnahmetransporters OATP1B1) wird die gleichzeitige

Gabe von Atorvastatin und Rifampicin empfohlen, da eine verzögerte Einnahme von

Atorvastatin nach der Gabe von Rifampicin mit einer ausgeprägten Verringerung der

Plasmakonzentration von Atorvastatin verbunden war. Die Auswirkungen von Rifampicin auf

die Konzentration von Atorvastatin in den Hepatozyten ist jedoch unbekannt, und für den

Fall, dass eine Komedikation nicht vermieden werden kann, sollten die Patienten sorgfältig

hinsichtlich der Wirksamkeit überwacht werden.

Hemmstoffe von Transportern

Hemmstoffe von Transportproteinen (z. B. Ciclosporin, Letermovir) können die systemische

Exposition von Atorvastatin erhöhen (siehe Tabelle 1). Die Auswirkungen einer Hemmung

von hepatischen Aufnahmetransportern auf die Konzentration von Atorvastatin in

Hepatozyten sind nicht bekannt. Falls eine Komedikation nicht vermieden werden kann,

werden eine Dosisreduktion und eine klinische Überwachung hinsichtlich der Wirksamkeit

empfohlen (siehe Tabelle 1).

Die Anwendung von Atorvastatin bei Patienten, die Letermovir in Kombination mit

Ciclosporin einnehmen, wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Gemfibrozil/Fibrate

Bei Monotherapie mit Fibraten treten gelegentlich muskuläre Störungen einschließlich

Rhabdomyolyse auf. Bei gleichzeitiger Gabe von Fibraten und Atorvastatin kann das Risiko

für das Auftreten derartiger Störungen erhöht sein. Falls eine Komedikation nicht vermieden

werden kann, sollte die niedrigste zum Erreichen des Therapieziels notwendige Dosis von

Atorvastatin angewendet werden und eine entsprechende Kontrolle des Patienten erfolgen

(siehe Abschnitt 4.4).

Ezetimib

Die alleinige Anwendung von Ezetimib wird mit dem Auftreten von muskulären

Erscheinungen einschließlich Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht. Daher kann bei

gleichzeitiger Anwendung von Ezetimib und Atorvastatin das Risiko für das Auftreten

derartiger Erscheinungen erhöht sein. Es wird eine entsprechende klinische Kontrolle des

Patienten empfohlen.

Colestipol

Die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten waren bei

gleichzeitiger Einnahme von Colestipol zusammen mit Sortis erniedrigt (Anteil der

Atorvastatin-Konzentration: 0,74). Die lipidsenkende Wirkung war jedoch bei gleichzeitiger

Einnahme von Sortis und Colestipol größer als bei alleiniger Gabe der jeweiligen

Arzneimittel.

Fusidinsäure

Das Risiko einer Myopathie einschließlich Rhabdomyolyse kann bei gleichzeitiger

systemischer Gabe von Fusidinsäure und Statinen erhöht sein. Der dieser Wechselwirkung

zugrundeliegende Mechanismus (ob pharmakodynamisch oder pharmakokinetisch oder

beides) ist derzeit noch nicht bekannt. Bei Patienten, die diese Kombination erhielten, wurde

über das Auftreten einer Rhabdomyolyse berichtet (darunter einige Fälle mit Todesfolge).

Sofern eine systemische Behandlung mit Fusidinsäure notwendig ist, ist die Behandlung mit

Atorvastatin während der gesamten Dauer der Behandlung mit Fusidinsäure abzusetzen

(siehe Abschnitt 4.4).

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Colchicin

Obwohl keine Studien mit Atorvastatin und Colchicin durchgeführt wurden, sind Fälle von

Myopathie bekannt, bei denen Atorvastatin gleichzeitig mit Colchicin verabreicht wurde.

Atorvastatin und Colchicin dürfen nur mit besonderer Vorsicht gleichzeitig verordnet werden.

Auswirkungen von Atorvastatin auf gleichzeitig verabreichte Arzneimittel

Digoxin

Bei gleichzeitiger, mehrmaliger Einnahme von 10 mg Atorvastatin und Digoxin erhöhte sich

die Steady-State-Plasmakonzentration von Digoxin geringfügig. Patienten, die gleichzeitig

Digoxin einnehmen, sollten deshalb entsprechend überwacht werden.

Orale Kontrazeptiva

Die gleichzeitige Einnahme von Sortis zusammen mit oralen Kontrazeptiva führte zu einem

Anstieg der Plasmakonzentrationen von Norethisteron und Ethinylestradiol.

Warfarin

In einer klinischen Studie bei Patienten unter einer Dauertherapie mit Warfarin führte die

gleichzeitige Einnahme von 80 mg Atorvastatin täglich und Warfarin zu einer geringen (ca.

1,7 Sekunden) Abnahme der Prothrombinzeit während der ersten 4 Behandlungstage, wobei

die Prothrombinzeit innerhalb von 15 Tagen Anwendung von Atorvastatin wieder

Normalwerte erreichte. Obwohl nur sehr seltene Fälle einer klinisch signifikanten

Wechselwirkung mit Antikoagulanzien berichtet wurden, sollte bei Patienten, die

Antikoagulanzien vom Coumarin-Typ einnehmen, vor der ersten Anwendung von

Atorvastatin und während der ersten Therapiephase die Prothrombinzeit so häufig bestimmt

werden, dass sichergestellt ist, dass keine signifikante Änderung der Prothrombinzeit eintritt.

Wenn dann eine stabile Prothrombinzeit gesichert ist, kann sie in den Abständen, wie sie für

Patienten unter Antikoagulanzien vom Coumarin-Typ üblich ist, kontrolliert werden. Wenn

die Dosis von Atorvastatin verändert oder die Therapie abgebrochen wird, sollte die gleiche

Vorgehensweise gewählt werden. Bei Patienten ohne Antikoagulanzientherapie wurde

Atorvastatin nicht mit Blutungen oder Veränderungen der Prothrombinzeit in Verbindung

gebracht.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Das Ausmaß an Interaktionen bei Kindern ist nicht bekannt. Die oben genannten

Wechselwirkungen bei Erwachsenen und die Warnhinweise im Abschnitt 4.4 sollten auch

bei Kindern beachtet werden.

Arzneimittelwechselwirkungen

Tabelle 1:

Auswirkungen gleichzeitig verabreichter Arzneimittel auf die Pharmakokinetik

von Atorvastatin

Gleichzeitig

verabreichtes

Arzneimittel und

Dosierung

Atorvastatin

Dosis (mg)

AUC

a

-Verhältnis

Klinische

Empfehlungen

b

Glecaprevir 400 mg

einmal

täglich/Pibrentasvir

120 mg einmal

täglich, 7 Tage

10 mg einmal

täglich für 7 Tage

Eine gemeinsame

Anwendung mit

Präparaten, die

Glecaprevir oder

Pibrentasvir

enthalten, ist

kontraindiziert

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(siehe

Abschnitt 4.3).

Tipranavir 500 mg

zweimal

täglich/Ritonavir

200 mg zweimal

täglich, 8 Tage

(Tag 14 bis 21)

40 mg an Tag 1,

10 mg an Tag 20

Falls eine

Komedikation mit

Atorvastatin

notwendig ist,

10 mg/ Tag

Atorvastatin nicht

überschreiten. Eine

klinische

Überwachung

dieser Patienten

wird empfohlen.

Telaprevir 750 mg

alle 8 Stunden,

10 Tage

20 mg als

Einmalgabe

Ciclosporin

5,2 mg/kg/Tag,

stabile Dosis

10 mg einmal

täglich über

28 Tage

Lopinavir 400 mg

zweimal

täglich/Ritonavir

100 mg zweimal

täglich, 14 Tage

20 mg einmal

täglich über 4 Tage

Falls eine

Komedikation mit

Atorvastatin

notwendig ist, wird

eine niedrigere

Atorvastatin-

Erhaltungsdosis

empfohlen. Bei

höheren

Atorvastatin-Dosen

als 20 mg wird eine

klinische

Überwachung

dieser Patienten

empfohlen.

Clarithromycin

500 mg zweimal

täglich, 9 Tage

80 mg einmal

täglich über 8 Tage

Saquinavir 400 mg

zweimal

täglich/Ritonavir

(300 mg zweimal

täglich von Tag 5 bis

7, Erhöhung auf

400 mg zweimal

täglich an Tag 8),

Tag 4 bis 18, jeweils

30 Minuten nach der

Atorvastatin-Gabe

40 mg einmal

täglich über 4 Tage

Falls eine

Komedikation mit

Atorvastatin

notwendig ist, wird

eine niedrigere

Atorvastatin-

Erhaltungsdosis

empfohlen. Bei

höheren

Atorvastatin-Dosen

als 40 mg wird eine

klinische

Überwachung

dieser Patienten

empfohlen.

Darunavir 300 mg

zweimal

täglich/Ritonavir

100 mg zweimal

täglich, 9 Tage

10 mg einmal

täglich über 4 Tage

Itraconazol 200 mg

einmal täglich,

4 Tage

40 mg als

Einmalgabe

Fosamprenavir

700 mg zweimal

täglich/Ritonavir

100 mg zweimal

täglich, 14 Tage

10 mg einmal

täglich über 4 Tage

Fosamprenavir

1400 mg zweimal

10 mg einmal

täglich über 4 Tage

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täglich, 14 Tage

Elbasvir 50 mg

einmal

täglich/Grazoprevir

200 mg einmal

täglich, 13 Tage

10 mg Einzeldosis

1,95

Bei gemeinsamer

Anwendung mit

Präparaten, die

Elbasvir oder

Grazoprevir

enthalten, sollte die

Atorvastatin-Dosis

eine Tagesdosis

von 20 mg nicht

überschreiten.

Letermovir 480 mg

einmal täglich,

10 Tage

20 mg als

Einmalgabe

3,29

Bei gemeinsamer

Anwendung mit

Präparaten, die

Letermovir

enthalten, sollte die

Atorvastatin-Dosis

eine Tagesdosis

von 20 mg nicht

überschreiten.

Nelfinavir 1250 mg

zweimal täglich,

14 Tage

10 mg einmal

täglich über

28 Tage

1,74

keine besonderen

Empfehlungen

Grapefruitsaft, 240

ml, einmal täglich

40 mg als

Einmalgabe

1,37

Große Mengen

Grapefruitsaft und

Atorvastatin sollten

nicht gleichzeitig

eingenommen

werden.

Diltiazem 240 mg

einmal täglich,

28 Tage

40 mg als

Einmalgabe

1,51

Nach

Therapiebeginn

oder

Dosisanpassung

von Diltiazem wird

eine geeignete

klinische

Überwachung

dieser Patienten

empfohlen.

Erythromycin

500 mg viermal

täglich, 7 Tage

10 mg als

Einmalgabe

1,33

Es werden eine

niedrigere

Maximaldosis und

eine klinische

Überwachung

dieser Patienten

empfohlen.

Amlodipin 10 mg als

Einmalgabe

80 mg als

Einmalgabe

1,18

keine besonderen

Empfehlungen

Cimetidin 300 mg

viermal täglich,

2 Wochen

10 mg einmal

täglich über

2 Wochen

1,00

keine besonderen

Empfehlungen

Colestipol 10 g

zweimal täglich,

24 Wochen

40 mg einmal

täglich über

8 Wochen

0,74**

keine besonderen

Empfehlungen

Antazidasuspension

aus Magnesium- und

10 mg einmal

täglich über

0,66

keine besonderen

Empfehlungen

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02.09.2019

Aluminiumhydroxid,

30 ml viermal

täglich, 17 Tage

Tage

Efavirenz 600 mg

einmal täglich,

14 Tage

10 mg über 3 Tage

0,59

keine besonderen

Empfehlungen

Rifampicin 600 mg

einmal täglich,

7 Tage (gleichzeitige

Verabreichung)

40 mg als

Einmalgabe

1,12

Falls eine

Komedikation

notwendig ist, wird

eine gleichzeitige

Verabreichung von

Atorvastatin

zusammen mit

Rifampicin unter

klinischer Kontrolle

empfohlen.

Rifampicin 600 mg

einmal täglich,

5 Tage (getrennte

Verabreichung)

40 mg als

Einmalgabe

0,20

Gemfibrozil 600 mg

zweimal täglich,

7 Tage

40 mg als

Einmalgabe

1,35

Es werden eine

niedrigere

Initialdosis und eine

klinische

Überwachung

dieser Patienten

empfohlen.

Fenofibrat 160 mg

einmal täglich,

7 Tage

40 mg als

Einmalgabe

1,03

Es werden eine

niedrigere

Initialdosis und eine

klinische

Überwachung

dieser Patienten

empfohlen.

Boceprevir 800 mg

dreimal täglich,

7 Tage

40 mg als

Einmalgabe

Es werden eine

niedrigere

Initialdosis und eine

klinische

Überwachung

dieser Patienten

empfohlen. Die

Atorvastatin-Dosis

sollte bei

gleichzeitiger Gabe

von Boceprevir

20 mg täglich nicht

überschreiten.

Angabe als Verhältnis der Behandlungen (Komedikation plus Atorvastatin im Vergleich zu Atorvastatin alleine)

b

Zur klinischen Signifikanz siehe Abschnitte 4.4 und 4.5

Enthält einen oder mehrere Inhaltsstoffe, die CYP3A4 hemmen, und kann die Plasmakonzentrationen von

Arzneimitteln, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, erhöhen. Ein Glas Grapefruitsaft (240 ml) führte darüber

hinaus zu einer 20,4%igen Abnahme der AUC des aktiven Orthohydroxy-Metaboliten. Große Mengen

Grapefruitsaft (mehr als 1,2 Liter täglich über 5 Tage) erhöhten die AUC von Atorvastatin um das 2,5-Fache

sowie die AUC der aktiven (Atorvastatin und Metaboliten) HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren um das 1,3-Fache.

** Verhältnis basierend auf einer einzelnen Probe 8 bis 16 Stunden nach der Dosierung.

Tabelle 2:

Auswirkungen von Atorvastatin auf die Pharmakokinetik von gleichzeitig

verabreichten Arzneimitteln

Atorvastatin und

Dosierung

Gleichzeitig verabreichte Arzneimittel

Arzneimittel und

AUC

a

-Verhältnis

Klinische

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Dosierung (mg)

Empfehlungen

80 mg einmal

täglich über

10 Tage

Digoxin 0,25 mg

einmal täglich,

20 Tage

1,15

Patienten, die

Digoxin einnehmen,

sollten in geeigneter

Weise überwacht

werden.

40 mg einmal

täglich über

22 Tage

Orale Kontrazeptiva

einmal täglich,

2 Monate

- Norethindron 1mg

- Ethinylestradiol

35 µg

1,28

1,19

keine besonderen

Empfehlungen

80 mg einmal

täglich über

15 Tage

b

Phenazon 600 mg

als Einmalgabe

1,03

keine besonderen

Empfehlungen

10 mg als

Einmalgabe

Tipranavir 500 mg

zweimal

täglich/Ritonavir

200 mg zweimal

täglich, 7 Tage

1,08

keine besonderen

Empfehlungen

10 mg

einmal

täglich über

4 Tage

Fosamprenavir

1400 mg zweimal

täglich, 14 Tage

0,73

keine besonderen

Empfehlungen

10 mg

einmal

täglich über

4 Tage

Fosamprenavir

700 mg zweimal

täglich/Ritonavir

100 mg zweimal

täglich, 14 Tage

0,99

keine besonderen

Empfehlungen

Angabe als Verhältnis der Behandlungen (Komedikation plus Atorvastatin im Vergleich zu Atorvastatin alleine)

b

Bei gleichzeitiger Mehrfachgabe von Atorvastatin und Phenazon zeigten sich nur geringe oder nicht

erkennbare Auswirkungen auf die Clearance von Phenazon

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen, die schwanger werden können

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Therapie geeignete

Verhütungsmaßnahmen anwenden (siehe Abschnitt 4.3).

Schwangerschaft

Sortis

ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die Sicherheit

in der Schwangerschaft ist bisher nicht belegt. Bei schwangeren Frauen wurden keine

kontrollierten klinischen Studien mit Atorvastatin durchgeführt. Es liegen seltene Berichte

über kongenitale Anomalien nach intrauteriner Exposition mit HMG-CoA-Reduktase-

Inhibitoren vor. In Studien an Tieren hat sich eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe

Abschnitt 5.3).

Eine Behandlung der Mutter mit Atorvastatin kann beim Fötus die Konzentration von

Mevalonat, einem Vorprodukt der Cholesterinbiosynthese, verringern. Atherosklerose ist ein

chronischer Prozess, und das übliche Absetzen einer lipidsenkenden Therapie während der

Schwangerschaft sollte nur einen geringen Einfluss auf das Langzeitrisiko einer primären

Hypercholesterinämie haben.

Deshalb sollte Sortis von schwangeren Frauen, von Frauen, die schwanger werden

möchten, oder glauben, schwanger zu sein, nicht angewendet werden. Für den Zeitraum der

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Schwangerschaft oder bis bekannt ist, dass keine Schwangerschaft vorliegt, sollte die

Therapie mit Sortis abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Stillzeit

Ob Atorvastatin oder seine Metaboliten in die menschliche Muttermilch übertreten, ist nicht

bekannt. Bei Ratten wurden in der Milch ähnliche Konzentrationen von Atorvastatin und

seinen aktiven Metaboliten wie im Plasma gemessen (siehe Abschnitt 5.3). Wegen der

Gefahr schwerer Nebenwirkungen sollten Frauen, die Sortis einnehmen, ihre Säuglinge

nicht stillen (siehe Abschnitt 4.3). Sortis ist in der Stillzeit kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Fertilität

In tierexperimentellen Studien hatte Atorvastatin keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit von

männlichen oder weiblichen Tieren (siehe Abschnitt 5.3).

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Sortis hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und

die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8

Nebenwirkungen

In der 16 066 Patienten (8 755 Atorvastatin und 7 311 Placebo) mit einer durchschnittlichen

Behandlungsdauer von 53 Wochen umfassenden Datenbank der placebokontrollierten

klinischen Studien mit Atorvastatin brachen 5,2 % der Atorvastatin-Patienten und 4,0 % der

Patienten unter Placebo die Therapie wegen Nebenwirkungen ab.

Auf der Basis von klinischen Studien sowie umfangreichen Erfahrungen im täglichen Einsatz

ergibt sich das nachfolgende Verträglichkeitsprofil von Sortis.

Die Häufigkeitsangaben entsprechen folgenden geschätzten Inzidenzen:

häufig: (

1/100, < 1/10); gelegentlich: (

1/1 000, < 1/100); selten: (

1/10 000, < 1/1 000)

und sehr selten: (

1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren

Daten nicht abschätzbar).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Nasopharyngitis

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: Thrombopenie

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: allergische Reaktionen

Sehr selten: anaphylaktische Reaktionen

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Hyperglykämie

Gelegentlich: Hypoglykämie, Gewichtszunahme, Anorexie

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Alpträume, Schlaflosigkeit

Erkrankungen des Nervensystems

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Häufig: Kopfschmerzen

Gelegentlich: Benommenheit, Parästhesien, Hypästhesien, Störung des

Geschmacksempfindens, Amnesie

Selten: periphere Neuropathie

Augenerkrankungen

Gelegentlich: verschwommenes Sehen

Selten: Sehstörungen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Tinnitus

Sehr selten: Hörverlust

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: pharyngolaryngeale Schmerzen, Nasenbluten

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Verstopfung, Blähungen, Dyspepsie, Übelkeit, Durchfall

Gelegentlich: Erbrechen, Ober- und Unterbauchschmerzen, Aufstoßen, Pankreatitis

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Hepatitis

Selten: Cholestase

Sehr selten: Leberversagen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Urtikaria, Hautausschlag, Pruritus, Alopezie

Selten: angioneurotisches Ödem, bullöses Exanthem einschl. Erythema multiforme,

Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Myalgie, Arthralgie, Schmerzen in den Extremitäten, Muskelspasmen,

Gelenkschwellungen, Rückenschmerzen

Gelegentlich: Nackenschmerzen, Muskelschwäche

Selten: Myopathie, Myositis, Rhabdomyolyse, Muskelruptur, Tendopathie (manchmal

verkompliziert durch eine Sehnenruptur)

Sehr selten: Lupus-ähnliches Syndrom

Nicht bekannt: nekrotisierende autoimmune Myopathie (siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sehr selten: Gynäkomastie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: Unwohlsein, Asthenie, Schmerzen im Brustkorb, periphere Ödeme,

Erschöpfung, Fieber

Untersuchungen

Häufig: veränderte Leberfunktionstests, erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut

Gelegentlich: positiver Test auf weiße Blutzellen im Urin

Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren wurde bei Patienten, die mit Sortis

behandelt wurden, ein Anstieg der Serumtransaminasen beobachtet. Diese Veränderungen

waren normalerweise geringfügig und vorübergehend und führten nicht zu einem

Behandlungsabbruch. Klinisch relevante Erhöhungen (um mehr als das 3-Fache des oberen

Normwertes) der Transaminasen traten bei 0,8 % der Patienten unter Sortis-Medikation auf.

Diese Erhöhungen waren dosisabhängig und bei allen Patienten reversibel.

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Erhöhte Kreatinkinase(CK)-Konzentrationen im Serum, die über dem 3-Fachen des oberen

Normwertes lagen, wurden in klinischen Studien bei 2,5 % der Patienten unter Behandlung

mit Sortis

beobachtet, ähnlich wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern. Werte über

dem 10-Fachen des oberen Normwertes traten bei 0,4 % der mit Sortis

behandelten

Patienten auf (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Kinder und Jugendliche im Alter von 10 bis 17 Jahren, die mit Atorvastatin behandelt

wurden, hatten ein Nebenwirkungsprofil, das im Allgemeinen demjenigen von Patienten

unter Placebo entsprach. Die häufigsten Nebenwirkungen, die unabhängig von der

Kausalitätsbeurteilung in beiden Gruppen beobachtet wurden, waren Infektionen. In einer 3-

jährigen Studie zur Bewertung von Gesamtreifung und -entwicklung und des Tanner-

Stadiums sowie Messung von Größe und Gewicht wurden keine klinisch signifikanten

Auswirkungen auf Wachstum und Geschlechtsreife festgestellt. Das Sicherheits- und

Verträglichkeitsprofil bei Kindern und Jugendlichen entsprach weitgehend dem bekannten

Sicherheitsprofil von Atorvastatin bei erwachsenen Patienten.

Die Datenbank zur klinischen Sicherheit enthält auch Daten von 520 pädiatrischen

Patienten, die Atorvastatin erhielten. Davon waren 7 Patienten jünger als 6 Jahre,

121 Patienten im Alter zwischen 6 und 9 Jahren, und 392 Patienten waren zwischen 10 und

17 Jahre alt. Basierend auf den verfügbaren Daten ähneln Frequenz, Art und Schweregrad

von Nebenwirkungen bei Kindern denen Erwachsener.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei einigen Statinen berichtet:

Störung der Sexualfunktion

Depressionen

in Ausnahmefällen und besonders bei Langzeittherapie eine interstitielle

Lungenkrankheit (siehe Abschnitt 4.4)

Diabetes mellitus: Die Häufigkeit ist abhängig von dem Vorhandensein oder dem

Fehlen von Risikofaktoren (Nüchternblutzucker ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m

erhöhte Triglyceridwerte, bestehende Hypertonie).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer

Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-

Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert,

jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und

Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn,

Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

Eine spezielle Behandlung bei Überdosierung mit Sortis

ist nicht verfügbar. Bei

Überdosierung sollte der Patient symptomatisch behandelt werden und es sollten, falls

erforderlich, unterstützende Maßnahmen ergriffen werden. Leberfunktionstests sollten

durchgeführt und die CK-Werte im Serum überprüft werden. Da Atorvastatin zu einem

hohen Anteil an Plasmaproteine gebunden wird, lässt eine Hämodialyse keine signifikante

Beschleunigung der Atorvastatin-Clearance erwarten.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel, die den Lipidstoffwechsel beeinflussen, HMG-CoA-

Reduktase-Hemmer, ATC-Code: C10AA05

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Atorvastatin ist ein selektiver, kompetitiver Hemmstoff der HMG-CoA-Reduktase. Dieses

Enzym katalysiert geschwindigkeitsbestimmend die Umwandlung von 3-Hydroxy-3-methyl-

glutaryl-Coenzym-A zu Mevalonat, dem Vorläufer von Sterolen einschließlich des

Cholesterins. In der Leber werden Triglyceride und Cholesterin in Very-Low-Density-

Lipoproteine (VLDL) eingebaut und zum weiteren Transport in periphere Gewebe an das

Plasma abgegeben. Low-Density-Lipoproteine (LDL) entstehen aus VLDL und werden

vorwiegend durch den Rezeptor mit hoher Affinität für LDL (LDL-Rezeptor) abgebaut.

Atorvastatin senkt die Konzentrationen von Plasmacholesterin und Lipoproteinen im Serum

durch Hemmung der HMG-CoA-Reduktase und demzufolge der Cholesterinbiosynthese in

der Leber und erhöht die Anzahl der hepatischen LDL-Rezeptoren auf der Zelloberfläche,

wodurch die Aufnahme und der Abbau von LDL beschleunigt werden.

Atorvastatin senkt die LDL-Produktion und die Anzahl von LDL-Teilchen. Atorvastatin bewirkt

einen tiefgreifenden und anhaltenden Anstieg der LDL-Rezeptor-Aktivität, verbunden mit

einer günstigen Veränderung in der Qualität der zirkulierenden LDL-Partikel. Atorvastatin

bewirkt eine Reduktion von LDL-Cholesterin bei Patienten mit Familiärer Homozygoter

Hypercholesterinämie, einer Patientenpopulation, die üblicherweise nicht auf lipidsenkende

Arzneimittel anspricht.

In einer Dosis-Wirkungs-Studie konnte gezeigt werden, dass Atorvastatin zu einer

Erniedrigung der Konzentrationen von Gesamtcholesterin (um 30 bis 46 %), LDL-

Cholesterin (um 41 bis 61 %), Apolipoprotein B (um 34 bis 50 %) und Triglyceriden (um 14

bis 33 %) führt und gleichzeitig in variablem Ausmaß die Konzentrationen von HDL-

Cholesterin und Apolipoprotein-A-1 erhöht. Diese Ergebnisse treffen in gleichem Maß auf

Patienten mit Heterozygoter Familiärer Hypercholesterinämie, nicht familiären Formen der

Hypercholesterinämie sowie Gemischter Hyperlipidämie einschließlich Patienten mit nicht

insulinabhängigem Diabetes mellitus zu.

Die Senkung des Gesamt-Cholesterins, LDL-Cholesterins und Apolipoproteins B zeigte

nachweislich eine Reduktion des Risikos kardiovaskulärer Ereignisse und kardiovaskulärer

Todesfälle.

Homozygote Familiäre Hypercholesterinämie

In eine offene Multizenter-Compassionate-Use-Studie über 8 Wochen mit einer optionalen

Verlängerungsphase von variabler Dauer wurden 335 Patienten eingeschlossen. Bei 89

dieser Patienten wurde eine Homozygote Familiäre Hypercholesterinämie diagnostiziert. Die

durchschnittliche prozentuale Senkung des LDL-Cholesterins belief sich bei diesen 89

Patienten auf ca. 20 %. Atorvastatin wurde in Dosen bis zu 80 mg pro Tag verabreicht.

Atherosklerose

In der REVERSAL-Studie („Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering

Study”) wurde die Wirkung einer intensiven Lipidsenkung mit 80 mg Atorvastatin mit der

Wirkung einer moderaten Lipidsenkung durch 40 mg Pravastatin auf die koronare

Atherosklerose mittels intravaskulärem Ultraschall (IVUS) während einer

Koronarangiographie bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit verglichen. Die

Ultraschalluntersuchung wurde in dieser randomisierten, doppelblinden, kontrollierten

Multizenterstudie bei insgesamt 502 Patienten vor Behandlungsbeginn und nach

18 Monaten durchgeführt. In der Atorvastatin-Gruppe (n = 253) war keine Progression der

Atherosklerose festzustellen.

Die mediane, prozentuale Veränderung des gesamten atherosklerotischen Plaquevolumens

(primärer Endpunkt) gegenüber dem Ausgangswert betrug in der Atorvastatin-Gruppe

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-0,4 % (p = 0,98) und +2,7 % (p = 0,001) in der Pravastatin-Gruppe (n = 249). Die

Unterschiede zwischen Atorvastatin und Pravastatin waren statistisch signifikant (p = 0,02).

Der Einfluss einer starken Lipidsenkung auf kardiovaskuläre Endpunkte (z. B. Notwendigkeit

von Revaskularisierung, nicht tödlicher Myokardinfarkt, Tod aufgrund KHK) wurde in dieser

Studie nicht untersucht.

In der Atorvastatin-Gruppe verringerte sich das LDL-C von einem Ausgangswert von

150 mg/dl ± 28 (3,89 mmol/l ± 0,7) auf durchschnittlich 78,9 mg/dl ± 30 (2,04 mmol/l ± 0,8),

in der Pravastatin-Gruppe von 150 mg/dl ± 26 (3,89 mmol/l ± 0,7) auf 110 mg/dl ± 26

(2,85 mmol/l ± 0,7) (p <0,0001). Atorvastatin führte darüber hinaus auch zu einer

signifikanten Abnahme des durchschnittlichen Gesamtcholesterins um 34,1 % (Pravastatin:

- 18,4 %, p < 0,0001), der durchschnittlichen Triglyceridspiegel um 20 % (Pravastatin: -

6,8 %, p < 0,0009) sowie des mittleren Apolipoproteins B um 39,1 % (Pravastatin: - 22,0 %,

p < 0,0001). Atorvastatin erhöhte das mittlere HDL-C um 2,9 % (Pravastatin: + 5,6 %,

p = n. s.). Das CRP wurde in der Atorvastatin-Gruppe um durchschnittlich 36,4 % verringert,

verglichen mit einer 5,2%igen Verringerung in der Pravastatin-Gruppe (p < 0,0001).

Diese Studienergebnisse wurden mit einer 80-mg-Dosierung erreicht. Sie können daher

nicht auf niedrigere Dosierungen extrapoliert werden.

Die Sicherheits- und Verträglichkeitsprofile der beiden Behandlungsgruppen waren

vergleichbar.

Die Auswirkung einer intensiven Lipidsenkung auf schwere kardiovaskuläre Endpunkte

wurde in dieser Studie nicht untersucht. Daher ist die klinische Signifikanz dieser

bildgebenden Ergebnisse bezüglich der Primär- und Sekundärprävention kardiovaskulärer

Ereignisse nicht bekannt.

Akutes Koronarsyndrom

In der MIRACL-Studie wurde 80 mg Atorvastatin bei 3.086 Patienten (Sortis

n = 1 538;

Placebo n = 1 548) mit akutem Koronarsyndrom (Non-Q-Wave-Myokardinfarkt oder instabile

Angina pectoris) untersucht. Die Behandlung wurde in der akuten Phase nach

Klinikeinweisung begonnen und über 16 Wochen durchgeführt. Durch die Therapie mit

80 mg Atorvastatin täglich verlängerte sich die Zeit bis zum Auftreten des kombinierten

primären Endpunktes (Tod jeglicher Ursache, nicht tödlicher Myokardinfarkt, Herzstillstand

mit Reanimation oder Angina pectoris mit Hinweis auf eine zugrunde liegende

Myokardischämie und erforderlicher Hospitalisierung), was eine Risikoreduktion um 16 %

(p = 0,048) bedeutet. Dies beruhte hauptsächlich auf einer Verringerung der

Wiedereinweisungen ins Krankenhaus bei Angina pectoris mit Hinweis auf eine zugrunde

liegende Myokardischämie um 26 % (p = 0,018). Die anderen sekundären Endpunkte

erreichten für sich alleine keine statistische Signifikanz (Insgesamt: Placebo: 22,2 %;

Atorvastatin: 22,4 %).

Das Sicherheitsprofil von Atorvastatin in der MIRACL-Studie entsprach den unter

Abschnitt 4.8 gemachten Angaben.

Vorbeugung kardiovaskulärer Erkrankungen

In der ASCOT-LLA-Studie („Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering

Arm“), einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie, wurde der Effekt

von Atorvastatin auf eine koronare Herzkrankheit mit tödlichem und nicht tödlichem Ausgang

untersucht. Bei den Patienten handelte es sich um Hypertoniker im Alter von 40 bis

79 Jahren ohne vorangegangenen Herzinfarkt oder ohne vorangegangene Behandlung

wegen Angina pectoris und mit einer Gesamtcholesterinkonzentration ≤ 251 mg/dl

(6,5 mmol/l). Alle Patienten hatten mindestens drei der vorab definierten kardiovaskulären

Risikofaktoren: männliches Geschlecht, Alter ≥ 55 Jahre, Rauchen, Diabetes mellitus,

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koronare Herzkrankheit bei einem Verwandten 1. Grades, Quotient

Gesamtcholesterinkonzentration: HDL-C > 6, periphere Gefäßkrankheit,

Linksherzhypertrophie, zerebrovaskuläre Ereignisse in der Anamnese, spezifische EKG-

Veränderungen, Proteinurie/Albuminurie. Nicht bei allen eingeschlossenen Patienten konnte

von einem hohen Risiko für ein erstes kardiovaskuläres Ereignis ausgegangen werden.

Die Patienten erhielten eine antihypertensive Therapie (entweder auf der Basis von

Amlodipin oder Atenolol) und entweder 10 mg Atorvastatin täglich (n = 5 168) oder Placebo

(n = 5 137).

Die absolute und relative Risikoreduktion durch Atorvastatin ist in der folgenden Tabelle

aufgeführt.

Ereignis

Relative

Risiko-

reduktion

(%)

Anzahl

Ereignisse

(Atorvastatin

vs. Placebo)

Absolute

Risiko-

reduktion

1

(%)

p-Wert

Koronare

Herzkrankheit mit

tödlichem Ausgang

und nicht tödlicher

Herzinfarkt

36 %

100 vs.154

1,1 %

0,0005

Alle kardiovaskulären

Ereignisse und

Revaskularisierungs-

maßnahmen

20 %

389 vs. 483

1,9 %

0,0008

Alle

Koronarereignisse

29 %

178 vs. 247

1,4 %

0,0006

Berechnet auf Basis der Rohdaten (medianer Beobachtungszeitraum: 3,3 Jahre)

Die Gesamtsterblichkeit und die kardiovaskuläre Sterblichkeit wurden nicht signifikant

verringert (185 vs. 212 Ereignisse, p = 0,17 und 74 vs. 82 Ereignisse, p = 0,51). In einer

geschlechtsbezogenen Subgruppenanalyse (81 % Männer, 19 % Frauen) konnte die

positive Wirkung von Atorvastatin bei Männern, jedoch nicht bei den Frauen nachgewiesen

werden, was jedoch möglicherweise auf die niedrige Fallzahl in der Subgruppe der Frauen

zurückzuführen war. Gesamtsterblichkeit und kardiovaskuläre Sterblichkeit waren bei den

weiblichen Patienten numerisch höher (38 vs. 30 und 17 vs. 12), erreichten jedoch keine

statistische Signifikanz. Abhängig von der antihypertensiven Basistherapie ergaben sich

jedoch signifikante Auswirkungen: Der primäre Endpunkt (koronare Herzkrankheit mit

tödlichem Ausgang und nicht tödlicher Herzinfarkt) wurde durch Atorvastatin bei den mit

Amlodipin behandelten Patienten signifikant verringert (HR 0,47 [0,32 bis 0,69], p = 0,00008)

jedoch nicht bei den mit Atenolol behandelten Patienten (HR 0,83 [0,59 bis 1,17], p = 0,287).

Weiterhin wurde die Wirkung von Atorvastatin auf kardiovaskuläre Erkrankungen mit

tödlichem und nicht tödlichem Ausgang in einer randomisierten, doppelblinden,

placebokontrollierten Multizenterstudie, der CARDS-Studie („Collaborative Atorvastatin

Diabetes Study“), untersucht. Bei den Patienten handelte es sich um Typ-2-Diabetiker im

Alter zwischen 40 und 75 Jahren, ohne kardiovaskuläre Erkrankungen in der Vorgeschichte

und mit einem LDL-C ≤ 160 mg/dl (4,14 mmol/l) und TG ≤ 600 mg/dl (6,78 mmol/l). Alle

Patienten hatten mindestens einen der folgenden Risikofaktoren: Hypertonie, Rauchen,

Retinopathie, Mikroalbuminurie oder Makroalbuminurie.

Über einen medianen Zeitraum von 3,9 Jahren erhielten diese Patienten entweder 10 mg

Atorvastatin pro Tag (n = 1 428) oder Placebo (n = 1 410).

Die absolute und relative Risikoreduktion durch Atorvastatin ist in der folgenden Tabelle

aufgeführt.

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Ereignis

Relative

Risiko-

reduktion

(%)

Anzahl

Ereignisse

(Atorvastatin

vs. Placebo)

Absolute

Risiko-

reduktion

1

(%)

p-Wert

Schwerwiegende

kardiovaskuläre Ereignisse

(akuter Herzinfarkt mit

tödlichem und nicht

tödlichem Ausgang, stummer

Herzinfarkt, Tod durch

koronare Herzkrankheit,

instabile Angina pectoris,

koronare Bypassoperation,

perkutane transluminale

Koronarangioplastie,

Revaskularisierungs-

maßnahmen, Schlaganfall)

37 %

83 vs. 127

3,2 %

0,0010

Herzinfarkt (akuter

Herzinfarkt mit tödlichem und

nicht tödlichem Ausgang,

stummer Herzinfarkt)

42 %

38 vs. 64

1,9 %

0,0070

Schlaganfall mit tödlichem

und nicht tödlichem Ausgang

48 %

21 vs. 39

1,3 %

0,0163

Berechnet auf Basis der Rohdaten (medianer Beobachtungszeitraum: 3,9 Jahre)

Es gab keine Hinweise auf Wirksamkeitsunterschiede im Hinblick auf das Geschlecht, Alter

oder den Ausgangs-LDL-C-Spiegel der Patienten. Bezüglich der Todesfälle gab es einen

positiven Trend (82 Todesfälle in der Placebo-Gruppe vs. 61 Todesfälle in der Atorvastatin-

Gruppe; p = 0,0592).

Rezidivierender Schlaganfall

In der SPARCL-Studie (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels)

wurde die Wirksamkeit gegen Schlaganfall von 80 mg Atorvastatin täglich oder Placebo bei

4 731 Patienten untersucht, die während der letzten 6 Monate einen Schlaganfall oder eine

transiente ischämische Attacke (TIA) erlitten hatten und anamnestisch keine KHK

aufwiesen. Bei 60 % der Patienten handelte es sich um Männer, das Alter lag zwischen 21

und 92 Jahren (Durchschnitt: 63 Jahre), und der durchschnittliche LDL-Wert zu

Studienbeginn lag bei 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Während der Behandlung mit Atorvastatin

betrug der mittlere LDL-C-Wert 73 mg/dl (1,9 mmol /l) und unter Placebo 129 mg/dl

(3,3 mmol/l). Die Beobachtungsdauer betrug im Median 4,9 Jahre.

Im Vergleich zu Placebo verringerte 80 mg Atorvastatin das Risiko des primären Endpunktes

tödlicher oder nicht tödlicher Schlaganfall um 15 % (HR 0,85; 95 % KI: 0,72 bis 1,00;

p = 0,05) bzw. um 16 % nach präspezifizierter Adjustierung der Ausgangsfaktoren (HR 0,84;

95 % KI: 0,71 bis 0,99; p = 0,03). Die Gesamtmortalität unter Atorvastatin betrug 9,1 %

(216/2 365) gegenüber 8,9 % (211/2 366) unter Placebo.

In einer Post-hoc-Analyse verringerte 80 mg Atorvastatin im Vergleich zu Placebo die

Häufigkeit eines ischämischen Schlaganfalls (218/2 365, 9,2 % vs. 274/2 366, 11,6 %,

p = 0,01) und erhöhte die Häufigkeit eines hämorrhagischen Schlaganfalls (55/2 365, 2,3 %

vs. 33/2 366, 1,4 %, p = 0,02).

Das Risiko eines hämorrhagischen Schlaganfalls war bei den Patienten erhöht, die vor

Eintritt in die Studie bereits einen hämorrhagischen Schlaganfall erlitten hatten (7/45

unter Atorvastatin vs. 2/48 unter Placebo; HR 4,06; 95 % KI: 0,84 bis 19,57). Das

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Risiko für einen ischämischen Schlaganfall war zwischen beiden Gruppen vergleichbar

(3/45 unter Atorvastatin vs. 2/48 unter Placebo; HR 1,64; 95 % KI: 0,27 bis 9,82).

Bei den Patienten, die die Studie nach einem vorangegangenen lakunären Infarkt

begannen, war das Risiko eines hämorrhagischen Schlaganfalls erhöht (20/708 unter

Atorvastatin vs. 4/701 unter Placebo; HR 4,99; 95 % KI: 1,71 bis 14,6), aber das Risiko

für einen ischämischen Schlaganfall war bei diesen Patienten erniedrigt (79/708 unter

Atorvastatin vs. 102/701 unter Placebo; HR 0,76; 95 % KI: 0,57 bis 1,02). Es ist

möglich, dass bei Patienten mit einem vorangegangenen lakunären Infarkt, die 80 mg

Atorvastatin täglich erhalten, das Nettorisiko für einen Schlaganfall erhöht ist.

Die Gesamtmortalität betrug in der Subgruppe der Patienten mit hämorrhagischem

Schlaganfall in der Anamnese 15,6 % (7/45) unter Atorvastatin gegenüber 10,4 % (5/48)

unter Placebo. In der Subgruppe der Patienten mit lakunärem Infarkt in der Anamnese

betrug die Gesamtmortalität unter Atorvastatin 10,9 % (77/708) gegenüber 9,1 % (64/701)

unter Placebo.

Kinder und Jugendliche

Heterozygote familiäre Hypercholesterinämie bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis

17 Jahren

Bei Kindern und Jugendlichen mit einer genetisch bestätigten heterozygoten familiären

Hypercholesterinämie und einem Ausgangs-LDL-C

4 mmol/l wurde eine 8-wöchige offene

Studie zur Untersuchung der Pharmakokinetik, Pharmakodynamik, Sicherheit und

Verträglichkeit von Atorvastatin durchgeführt. Insgesamt wurden 39 Kinder und Jugendliche

im Alter von 6 bis 17 Jahren eingeschlossen. In der Kohorte A waren 15 Kinder im Alter von

6 bis 12 Jahre und dem Tanner-Stadium 1, und in der Kohorte B waren 24 Kinder im Alter

von 10 bis 17 Jahre und dem Tanner-Stadium

In der Kohorte A betrug die Initialdosis von Atorvastatin 5 mg täglich als Kautablette und in

der Kohorte B 10 mg täglich als Filmtablette. Wenn ein Teilnehmer nach 4 Wochen den

LDL-C-Zielwert von < 3,35 mmol/l nicht erreicht hatte und Atorvastatin gut vertragen wurde,

konnte die Atorvastatin-Dosis verdoppelt werden.

Ab der 2. Woche gingen die Mittelwerte für LDL-C, TC, VLDL-C und Apo B bei allen

Studienteilnehmern zurück. Bei den Personen, bei denen die Dosis verdoppelt wurde, wurde

bereits 2 Wochen nach der Dosiserhöhung, bei der ersten Kontrolle, ein weiterer Rückgang

beobachtet. Der durchschnittliche prozentuale Rückgang der Lipidparameter war in beiden

Kohorten ähnlich, unabhängig davon, ob die Initialdosis beibehalten oder verdoppelt wurde.

In der 8. Woche betrug der durchschnittliche Rückgang gegenüber dem Ausgangswert für

LDL-C und TC ca. 40 % bzw. 30 % bei allen Dosierungen.

In eine zweite offene, einarmige Studie wurden 271 Jungen und Mädchen mit Heterozygoter

Familiärer Hypercholesterinämie (HeFH) im Alter von 6 bis 15 Jahren aufgenommen und bis

zu 3 Jahre lang mit Atorvastatin behandelt. Für eine Aufnahme in die Studie musste eine

bestätigte HeFH und ein Baseline-LDL-C-Wert

4 mmol/l (ca. 152 mg/dl) vorliegen. An der

Studie nahmen 139 Kinder mit Tanner-Entwicklungsstadium 1 teil (im Allgemeinen im Alter

von 6 bis 10 Jahren). Bei Kindern unter 10 Jahren betrug die Initialdosis Atorvastatin (einmal

täglich) 5 mg als Kautablette. Kinder ab 10 Jahren erhielten eine Initialdosis von 10 mg

Atorvastatin (einmal täglich). Bei allen Kindern konnte die Dosis erhöht werden, um einen

LDL-C-Zielwert von < 3,35 mmol/l zu erreichen. Die mittlere gewichtete Dosis bei Kindern im

Alter von 6 bis 9 Jahren betrug 19,6 mg und die mittlere gewichtete Dosis bei Kindern ab

10 Jahren 23,9 mg.

Der mittlere (+/- SD) Baseline-LDL-C-Wert lag bei 6,12 (1,26) mmol/l, d. h. ca.

233 (48) mg/dl. Tabelle 3 unten enthält die endgültigen Ergebnisse.

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Die Daten zeigten keinen Hinweis auf eine Auswirkung des Arzneimittels auf die Parameter

für Wachstum und Entwicklung (d. h. Größe, Gewicht, BMI, Tanner-Stadium,

Prüferbeurteilung von Reife und Entwicklung insgesamt) bei Kindern und Jugendlichen mit

HeFH, die im Rahmen der 3-jährigen Studie mit Atorvastatin behandelt wurden. Es wurden

keine prüferbeurteilten Arzneimittelwirkungen auf Größe, Gewicht oder BMI nach Alter oder

Geschlecht pro Termin festgestellt.

Tabelle 3

Lipidsenkende Wirkung von Atorvastatin bei männlichen und weiblichen

Jugendlichen mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (mmol/l)

Zeitpunkt

N

TC (S.D.)

LDL-C (S.D.)

HDL-C (S.D.)

TG (S.D.)

Apo B (S.D.)#

Baseline

271

7,86(1,30)

6,12(1,26)

1,314(0,2663)

0,93(0,47)

1,42(0,28)**

Monat 30

206

4,95(0,77)*

3,25(0,67)

1,327(0,2796)

0,79(0,38)*

0,90(0,17)*

Monat

36/ET

240

5,12(0,86)

3,45(0,81)

1,308(0,2739)

0,78(0,41)

0,93(0,20)***

TC = Gesamtcholesterin; LDL-C = Lipoprotein-Cholesterin niedriger Dichte; HDL-C = Lipoprotein-Cholesterin

hoher Dichte; TG = Triglyceride; Apo B = Apolipoprotein B; „Monat 36/ET“ einschließlich Daten des

abschließenden Termins bei Teilnehmern, welche die Studie vor dem geplanten Zeitpunkt nach 36 Monaten

abbrachen, sowie Daten nach vollständigen 36 Monaten bei Teilnehmern mit Abschluss der 36-monatigen

Teilnahme; „*“ = Monat 30 N für diesen Parameter war 207; „**“ = Baseline N für diesen Parameter war 270; „***“

= Monat 36/ET N für diesen Parameter war 243; „#“ = g/l für Apo B

Heterozygote familiäre Hypercholesterinämie bei pädiatrischen Patienten im Alter von 10 bis

17 Jahren

In einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie, die in eine offene Phase überging,

wurden 187 Jungen und Mädchen nach der Menarche im Alter von 10 bis 17 Jahren

(14,1 Jahre im Durchschnitt), die an heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie oder

einer schweren Hypercholesterinämie litten, für 26 Wochen auf Atorvastatin (n = 140) oder

Placebo (n = 47) randomisiert und erhielten anschließend alle Atorvastatin für weitere

26 Wochen. Die Dosis betrug 10 mg Atorvastatin einmal täglich für die ersten 4 Wochen und

wurde auf 20 mg erhöht, wenn das LDL-C > 3,36 mmol/l war. In der 26-wöchigen

Doppelblindphase führte Atorvastatin zu einem signifikanten Abfall der Plasmaspiegel von

Gesamtcholesterin, LDL-C, Triglyceriden und Apolipoprotein B. Die durchschnittlichen LDL-

C-Werte in der 26-wöchigen Doppelblindphase lagen bei 3,38 mmol/l (Bereich: 1,81 bis

6,26 mmol/l) in der Atorvastatin-Gruppe und 5,91 mmol/l (Bereich: 3,93 bis 9,96 mmol/l)

unter Placebo.

Eine weitere Kinderstudie mit Atorvastatin im Vergleich zu Colestipol bei Patienten mit

Hypercholesterinämie im Alter von 10 bis 18 Jahren zeigte, dass in der Woche 26

Atorvastatin (n = 25) im Vergleich zu Colestipol (n = 31) zu einem signifikanten (p <0,05)

Abfall des LDL-C führte.

In einer Compassionate-Use-Studie wurden Patienten mit schwerer Hypercholesterinämie

(einschließlich homozygoter Hypercholesterinämie) behandelt. Darunter waren auch 46

pädiatrische Patienten, die mit Atorvastatin behandelt und entsprechend dem

therapeutischen Ansprechen titriert wurden (einige Patienten erhielten 80 mg pro Tag). Die

Studie ging über 3 Jahre, und das LDL-Cholesterin wurde um 36 % gesenkt.

Langzeiterfahrungen zu den Auswirkungen einer Atorvastatin-Therapie in der Kindheit auf

eine verringerte Morbidität und Mortalität im Erwachsenenalter liegen nicht vor.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat auf die Auflage verzichtet, Studienergebnisse zu

Atorvastatin in der Behandlung von Kindern im Alter von 0 bis unter 6 Jahren mit

heterozygoter Hypercholesterinämie und bei Kindern von 0 bis unter 18 Jahren mit

homozygoter familiärer Hypercholesterinämie, kombinierter (gemischter)

Hypercholesterinämie, primärer Hypercholesterinämie und zur Vorbeugung kardiovaskulärer

Ereignisse vorzulegen (siehe Abschnitt 4.2 zum Einsatz bei Kindern).

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02.09.2019

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Atorvastatin wird nach oraler Einnahme rasch resorbiert; maximale Plasmaspiegel (C

werden nach 1 bis 2 Stunden erreicht. Das Ausmaß der Resorption steigt proportional mit

der Wirkstoffdosis an. Atorvastatin Filmtabletten sind im Vergleich zu einer oralen Lösung zu

95 bis 99 % biologisch verfügbar. Die absolute Bioverfügbarkeit von Atorvastatin beträgt

annähernd 12 %, und die systemisch verfügbare Hemmaktivität der HMG-CoA-Reduktase

beträgt ca. 30 %. Die geringe systemische Verfügbarkeit wird der präsystemischen

Clearance in der gastrointestinalen Mukosa und/oder einem First-Pass-Metabolismus in der

Leber zugeschrieben.

Verteilung

Das mittlere Verteilungsvolumen von Atorvastatin beträgt ca. 381 Liter. Atorvastatin wird zu

mindestens 98 % an Plasmaproteine gebunden.

Biotransformation

Atorvastatin wird vom Cytochrom-P-450-Isoenzym 3A4 zu ortho- und parahydroxylierten

Derivaten und verschiedenen Beta-Oxidationsprodukten metabolisiert. Diese Produkte

werden zum Teil durch Glucuronidierung weiter metabolisiert. In vitro ist die Hemmung der

HMG-CoA-Reduktase durch ortho- und parahydroxylierte Metaboliten und durch Atorvastatin

äquivalent. Annähernd 70 % der zirkulierenden Hemmaktivität für die HMG-CoA-Reduktase

werden den aktiven Metaboliten zugeschrieben.

Elimination

Atorvastatin wird nach hepatischer und/oder extrahepatischer Umwandlung hauptsächlich

über die Galle eliminiert. Jedoch scheint Atorvastatin keinem signifikanten

enterohepatischen Kreislauf zu unterliegen. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von

Atorvastatin aus dem Plasma beträgt beim Menschen annähernd 14 Stunden. Die

Halbwertszeit für die HMG-CoA-Reduktase-Hemmaktivität beträgt annähernd 20 bis

30 Stunden. Dies wird auf den Beitrag der aktiven Metaboliten zurückgeführt.

Atorvastatin ist ein Substrat der hepatischen Transporter OATP1B1 (organic-anion

transporting polypeptide 1B1) and OATP1B3 (organic anion-transporting polypeptide 1B3).

Metaboliten von Atorvastatin sind Substrate von OATP1B1. Atorvastatin wird außerdem als

Substrat der Efflux-Transporter MDR1 (multi-drug resistance protein 1) und BCRP (breast

cancer resistance protein) identifiziert, wodurch die intestinale Resorption und biliäre

Ausscheidung von Atorvastatin begrenzt sein könnten.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten: Der Plasmaspiegel von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten ist bei

gesunden älteren Menschen höher als bei jungen Erwachsenen, während die Wirkung auf

die Lipide bei älteren Patienten vergleichbar zu der bei jungen Patienten ist.

Kinder und Jugendliche: In einer offenen Studie über 8 Wochen wurden pädiatrische

Patienten (Alter: 6 bis 17 Jahre) im Tanner Stadium 1 (n = 15) und Tanner Stadium

(n = 24) mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie und einem Ausgangs-LDL-C

4 mmol/l entweder mit 5 oder 10 mg Atorvastatin täglich als Kautablette oder mit 10 bis

20 mg Atorvastatin täglich in Form der Filmtablette behandelt. Das Körpergewicht war die

einzige signifikante Kovariate im populationspharmakokinetischen Modell von Atorvastatin.

Nach allometrischer Skalierung nach dem Körpergewicht schien die offensichtliche orale

Clearance von Atorvastatin bei pädiatrischen Patienten ähnlich zu sein wie die bei

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02.09.2019

Erwachsenen. Über den gesamten Konzentrationsbereich von Atorvastatin und O-

Hydroxyatorvastatin wurde eine übereinstimmende Abnahme von LDL-C und TC

beobachtet.

Geschlecht: Die Konzentrationen von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten

unterscheiden sich bei Frauen (ungefähr 20 % höherer C

und ca. 10 % geringerer AUC-

Wert) von denen bei Männern. Diese Unterschiede hatten keine klinische Bedeutung; es

resultierten daraus keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Wirkung auf die Lipide

zwischen Männern und Frauen.

Eingeschränkte Nierenfunktion: Eine Erkrankung der Nieren hat keinen Einfluss auf die

Plasmaspiegel von Atorvastatin und seine aktiven Metaboliten oder ihre Wirkungen auf die

Lipide.

Eingeschränkte Leberfunktion: Die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin und seinen

aktiven Metaboliten sind deutlich erhöht (C

annähernd 16-fach und AUC annähernd 11-

fach) bei Patienten mit einer chronischen, durch Alkohol bedingten Lebererkrankung (Child-

Pugh B).

SLCO1B1-Polymorphie: Die hepatische Aufnahme aller HMG-CoA-Reduktase-Hemmstoffe

einschließlich Atorvastatin geschieht u. a. über den OATP1B1-Transporter. Bei Patienten mit

SLCO1B1-Polymorphie besteht das Risiko einer erhöhten Aufnahme von Atorvastatin, was

zu einem erhöhten Rhabdomyolyserisiko führen kann (siehe Abschnitt 4.4). Eine

Nukleotidpolymorphie in dem Gen, das für OATP1B1 codiert (SLCO1B1 c.521CC) führt, im

Vergleich zu Personen ohne diese Genotyp-Variante (c.521TT), zu einer 2,4-fach höheren

Atorvastatin-Exposition (AUC). Bei diesen Patienten ist darüber hinaus eine genetisch

bedingte Störung der hepatischen Aufnahme von Atorvastatin möglich. Eventuelle

Auswirkungen auf die Wirksamkeit sind nicht bekannt.

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Bei vier In-vitro-Tests und einem In-vivo-Testsystem zeigte Atorvastatin kein mutagenes

oder klastogenes Potenzial. Bei Ratten erwies sich Atorvastatin als nicht karzinogen. Bei

Mäusen kam es jedoch bei hohen Dosen (die zu einer um das 6- bis 11-fach höheren

0-24 h

führen, als mit der höchsten empfohlenen Dosis beim Menschen erreicht wird) zu

hepatozellulären Adenomen bei den männlichen Tieren und bei den weiblichen

Versuchstieren zu hepatozellulären Karzinomen.

Aus tierexperimentellen Studien gibt es Hinweise, dass HMG-CoA-Reduktase-Hemmer die

Entwicklung von Embryo oder Fötus beeinflussen können. Bei Ratten, Kaninchen und

Hunden beeinflusste Atorvastatin die Fertilität nicht und es war nicht teratogen. Bei maternal

toxischen Dosen wurde jedoch bei Ratten und Kaninchen eine fötotoxische Wirkung

beobachtet. Bei einer Exposition des Muttertiers mit hohen Atorvastatin-Dosen kam es bei

Ratten zu einer verzögerten Entwicklung und einer verringerten Überlebensrate des

Nachwuchses. Bei Ratten ergaben sich Hinweise auf eine Plazentagängigkeit. Die

Atorvastatin-Konzentrationen sind bei Ratten im Plasma und der Muttermilch ähnlich. Ob

Atorvastatin oder seine Metaboliten in die menschliche Muttermilch übergehen, ist nicht

bekannt.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Calciumcarbonat

Mikrokristalline Cellulose

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02.09.2019

Lactose-Monohydrat

Croscarmellose-Natrium

Polysorbat 80

Hyprolose

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Filmüberzug

Hypromellose

Macrogol 8000

Titandioxid (E 171)

Talkum

Simeticon

Stearat-Emulgatoren

Verdickungsmittel (Methylcellulose, Xanthangummi)

Sorbinsäure (Ph.Eur.)

Schwefelsäure

Benzoesäure

Candelillawachs (nur 10, 20, 40 mg)

6.2

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für diese Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

Die Durchdrückpackungen bestehen aus einer Tiefziehfolie aus

Polyamid/Aluminiumfolie/Polyvinylchlorid mit einer Rückseite aus

heißsiegellackbeschichtetem Papier/Polyester/Aluminiumfolie/Vinyl oder

heißsiegellackbeschichteter Aluminiumfolie/Vinyl.

Blisterpackungen mit 30 (N1), 50 (N2) und 100 (N3) Filmtabletten

Klinikpackungen mit 200 (10 x 20) Filmtabletten

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

PFIZER PHARMA PFE GmbH

Linkstr. 10

10785 Berlin

Tel.: 0800 8535555

Fax: 0800 8545555

8.

ZULASSUNGSNUMMERN

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02.09.2019

Sortis 10 mg: 39581.00.00

Sortis 20 mg: 39581.01.00

Sortis 40 mg: 39581.02.00

Sortis 80 mg: 77655.00.00

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 9. Januar 1997 (10, 20, 40 mg); 19. August 2009

(80 mg)

10.

STAND DER INFORMATION

September 2019

11.

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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