Simulect 10 mg Injektionspräparat

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Fachinformation Fachinformation (SPC)

24-10-2018

Wirkstoff:
basiliximabum
Verfügbar ab:
Novartis Pharma Schweiz AG
ATC-Code:
L04AC02
INN (Internationale Bezeichnung):
basiliximabum
Darreichungsform:
Injektionspräparat
Zusammensetzung:
Praeparatio cryodesiccata: basiliximabum 10.1 mg, dinatrii phosphas, natrii chloridum, kalii dihydrogenophosphas, saccharum, glycinum, mannitolum, pro vitro. Solvens: aqua ad iniectabilia 5 ml pro vitro.
Klasse:
B
Therapiegruppe:
Biotechnologika
Therapiebereich:
Nierentransplantation
Zulassungsnummer:
54630
Berechtigungsdatum:
1998-04-07

Dokumente in anderen Sprachen

Fachinformation Fachinformation - Französisch

23-10-2018

Fachinformation

Simulect®

Novartis Pharma Schweiz AG

Zusammensetzung

Wirkstoff: Basiliximabum.

Hilfsstoffe: Dinatrii phosphas anhydricus, Natrii chloridum, Kalii dihydrogenophosphas, Saccharum,

Glycinum, Mannitolum, pro vitro.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Sterile lyophilisierte Trockensubstanz mit Lösungsmittel zur i.v. Anwendung.

Stechampullen mit Lyophilisat zu 20 mg.

Lösungsmittel-Ampullen Aqua ad inject. zu 5 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Prophylaxe der akuten Transplantatabstossung nach de novo-Nierentransplantation in Kombination

mit einer auf Ciclosporin und Corticosteroiden basierenden Immunsuppression (bei Erwachsenen

und Kindern) oder im Rahmen einer immunsuppressiven Dauerbehandlung mittels einer

Tripeltherapie, bestehend aus Ciclosporin, Corticosteroiden und entweder Azathioprin oder

Mycophenolat-Mofetil (nur Erwachsene).

Dosierung/Anwendung

Dosierung bei Erwachsenen: Die Gesamtdosis beträgt normalerweise 40 mg, aufgeteilt in zwei

Einzelgaben von jeweils 20 mg. Die erste Dosis zu 20 mg sollte innerhalb von 2 Stunden vor der

Transplantation verabreicht werden. Simulect darf nur verabreicht werden, wenn es absolut sicher ist,

dass der Patient das Transplantat sowie die dazu gehörende Immunsuppression bekommen wird. Die

zweite 20 mg Dosis sollte 4 Tage nach der Transplantation verabreicht werden. Die zweite Dosis

sollte nicht gegeben werden, wenn schwere Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Basiliximab

oder ein Verlust des Transplantats auftreten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Dosierung bei Kindern und Jugendlichen (1-17 Jahre): Bei pädiatrischen Patienten, die weniger als

35 kg wiegen, beträgt die empfohlene Dosis 20 mg, aufgeteilt in zwei Einzeldosen von jeweils 10

mg. Bei pädiatrischen Patienten, die 35 kg oder mehr wiegen, entspricht die empfohlene Dosierung

derjenigen für Erwachsene, d.h. einer Gesamtdosis von 40 mg, aufgeteilt in zwei Einzeldosen von

jeweils 20 mg. Die erste Dosis sollte innerhalb von 2 Stunden vor der Transplantation verabreicht

werden. Simulect darf nur verabreicht werden, wenn es absolut sicher ist, dass der Patient das

Transplantat sowie die dazu gehörende Immunsuppression bekommen wird. Die zweite Dosis sollte

4 Tage nach der Transplantation verabreicht werden. Die zweite Dosis sollte nicht gegeben werden,

wenn schwere Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Basiliximab oder ein Verlust des

Transplantats, auftreten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Es liegen bisher nur beschränkte Erfahrungen über die Anwendung von Simulect bei Kindern vor.

Simulect wurde bislang bei Kindern in nicht-kontrollierten Studien untersucht, die eine

Basisimmunosuppression mit Ciclosporin und Corticosteroiden beinhalteten (s.

«Eigenschaften/Wirkungen»; «Klinische Wirksamkeit»).

Anwendung bei älteren Patienten (≥65 Jahre): Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von

Simulect bei älteren Menschen vor.

Korrekte Art der Anwendung

Rekonstituiertes Simulect kann als intravenöse Bolus-Injektion oder als intravenöse Infusion über

eine Dauer von 20-30 min gegeben werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss

Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemein

Simulect sollte nur von Ärzten verschrieben werden, die Erfahrung mit dem Einsatz von

Immunsuppressiva nach Organtransplantation haben.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Nach der Verabreichung von Proteinen kann es zu anaphylaktischen Reaktionen kommen. Schwere

akute Überempfindlichkeitsreaktionen (innerhalb von weniger als 24 h) wurden nach initialer und

wiederholter Verabreichung von Simulect beobachtet. Diese beinhalteten anaphylaktische

Reaktionen wie Rash, Urticaria, Pruritus, Niesen, Pfeifen, Hypotonie, Tachykardie, Dyspnoe,

Bronchospasmus, Lungenödem, Herzversagen, Versagen der Atmung und Kapillarlecksyndrom. Im

Falle einer schweren Überempfindlichkeit sollte die Therapie mit Simulect abgebrochen und keine

weiteren Dosen verabreicht werden. Vorsicht ist bei Patienten geboten, die nach vorheriger

Behandlung mit Simulect im Rahmen einer weiteren Behandlung wieder mit dem Arzneimittel

exponiert werden.

Es gibt zunehmend Hinweise, dass für eine Subgruppe von Patienten die Gefahr einer

Überempfindlichkeitsreaktion besteht. Es handelt sich dabei um Patienten, bei welchen nach einer

initialen Administration von Simulect die gleichzeitig verabreichte Immunsuppression vorzeitig

abgesetzt wurde (z.B. wegen Abbruchs der Transplantation oder frühen Verlustes des Transplantats).

Akute Überempfindlichkeitsreaktion wurden bei einigen dieser Patienten bei erneuter Administration

von Simulect für eine spätere Transplantation beobachtet.

Patienten, die Simulect erhalten, sollten in Einrichtungen behandelt werden, die mit adequater

medizinischer- und Labor-Ausrüstung ausgestattet sind. Dies beinhaltet Arzneimittel zur Behandlung

schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen.

Neoplasien und Infektionen

Bei Patienten mit einem Transplantat, die immunsuppressive Behandlungsschemata mit oder ohne

Kombinationen mit Simulect erhalten, besteht ein erhöhtes Risiko zur Entwicklung

lymphoproliferativer Erkrankungen (LPD) (wie Lymphom) und opportunistischer Infektionen (wie

Cytomegalievirus, (CMV)). In klinischen Studien war die Häufigkeit von opportunistischen

Infektionen ähnlich bei Patienten, die immunsuppressive Behandlungsschemata mit oder ohne

Simulect erhielten.

In einer Analyse von gepoolten Daten aus zwei Langzeitstudien über 5 Jahre wurden keine

Unterschiede in der Häufigkeit maligner Erkrankungen und LPD's zwischen immunsuppressiven

Behandlungsschemata mit oder ohne Kombination mit Simulect gefunden (s. «Unerwünschte

Wirkungen»).

Schutzimpfung

Es gibt weder Daten zur Wirksamkeit einer lebenden und inaktivierten Schutzimpfung noch zur

Übertragung von Infektionen durch Lebendimpfstoff bei Patienten, die Simulect erhalten.

Lebendimpfstoffe sind bei immunsupprimierten (respektive Basiliximabum-behandelten) Patienten

nicht empfohlen. Inaktivierte Impfstoffe können an immunsupprimierten Patienten verabeicht

werden; das Ansprechen auf die Impfung kann jedoch durch die Immunsuppression beeinträchtigt

sein.

Interaktionen

Da Simulect ein Immunglobulin ist, sind keine metabolischen Wechselwirkungen mit anderen

Arzneimitteln zu erwarten.

Begleitmedikationen routinemässig verabreicht bei Organtransplantationen

Zusätzlich zu Ciclosporin (in Form der Mikroemulsion), Corticosteroiden, Azathioprin und

Mycophenolat-Mofetil wurden während der klinischen Studien weitere Arzneimittel als

Begleitmedikation gegeben, die routinemässig bei Organtransplantationen verabreicht werden, ohne

dass eine Zunahme an unerwünschten Wirkungen in der Simulect-Gruppe im Vergleich zur

Placebogruppe auftrat. Diese Begleitmedikation beinhaltete systemische antivirale, antibakterielle

und antimykotische Arzneimittel, Analgetika, Antihypertonika wie Betablocker oder Kalzium-

Kanal-Blocker und Diuretika.

In den ursprünglichen Phase 3-Studien trat während der ersten 3 Monate nach der Transplantation

bei 14% der Patienten in der Simulect-Gruppe und bei 27% der Patienten in der Placebogruppe eine

akute Abstossungsreaktion auf, die mittels Antikörper-Behandlung (OKT 3 oder ATG/ALG)

behandelt wurde, ohne dass eine Zunahme der unerwünschten Wirkungen oder Infektionen in der

Simulect-Gruppe im Vergleich zur Placebogruppe auftrat.

Die Anwendung von Simulect in Kombination mit einem Tripeltherapie-Schema, das entweder

Azathioprin oder Mycophenolat-Mofetil beinhaltete, wurde in drei klinischen Studien untersucht.

Die Gesamtkörperclearance von Simulect wurde im Mittel um 22% reduziert, wenn Azathioprin

zusätzlich zu einem Behandlungsschema gegeben wurde, das aus Ciclosporin (in Form der

Mikroemulsion) und Corticosteroiden bestand.

Die Gesamtkörperclearance von Simulect wurde im Mittel um 51% reduziert, wenn Mycophenolat-

Mofetil zusätzlich zu einem Behandlungsschema gegeben wurde, das aus Ciclosporin (in Form der

Mikroemulsion) und Corticosteroiden bestand.

Durch die Verwendung von Simulect im Rahmen eines Tripeltherapie-Schemas, das Azathioprin

oder Mycophenolat-Mofetil enthielt, wurden die unerwünschten Wirkungen oder die Infektionen in

der Simulect-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe nicht gesteigert (s. «Unerwünschte

Wirkungen»).

Menschlicher Anti-Maus-Antikörper (HAMA)

Die Anwendung von Simulect schliesst eine anschliessende Verabreichung von murinen Anti-

Lymphozyten-Antikörperzubereitungen nicht aus (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Die Bildung menschlicher Anti-Maus-Antikörper (HAMA) wurde in einer klinischen Studie mit 172

Patienten beobachtet ohne vorhersagbaren Wert für die klinische Tolerabilität. Die Inzidenz lag bei

2/138 Patienten, die nicht muromonab-CD3 ausgesetzt waren und bei 4/34 Patienten, die

muromonab-CD3 gleichzeitig erhielten.

Schwangerschaft/Stillzeit

Da Simulect ein Immunglobulin G (IgG1κ)-Antikörper ist, kann es die Plazentaschranke überwinden

und in die Muttermilch übergehen.

Schwangerschaft: In tierexperimentellen Untersuchungen erwies sich Basiliximab weder als toxisch,

embryotoxisch noch teratogen.

Es wurden keine Studien mit schwangeren oder stillenden Frauen durchgeführt. Deshalb sollten

schwangere Frauen Simulect nur dann erhalten, wenn der erwartete Nutzen für die Mutter das

mögliche Risiko für den Foetus überwiegt.

Frauen im gebährfähigen Alter sollten entsprechende Massnahmen zur Empfängnisverhütung

anwenden und diese während 4 Monaten nach der letzten Dosis Simulect fortsetzen.

Stillzeit: Es sind keine Daten aus der Anwendung an Tieren oder Menschen hinsichtlich des

Übertritts von Basiliximab in die Muttermilch vorhanden. Aufgrund des IgG1-Charakters von

Basiliximab muss jedoch angenommen werden, dass Basiliximab in die Muttermilch übertritt. Es

darf deshalb bis 4 Monate nach der letzten Dosis nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Basiliximab wurde in vier randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien bei

nierentransplantierten Patienten als Induktionsbehandlung in Kombination mit den folgenden

immunsuppressiven Behandlungsschemata untersucht: Ciclosporin (in Form der Mikroemulsion) und

Corticosteroiden in zwei Studien (346 und 380 Patienten), Ciclosporin (in Form der Mikroemulsion),

Azathioprin und Corticosteroiden in einer Studie (340 Patienten) und Ciclosporin (in Form der

Mikroemulsion), Mycophenolat-Mofetil und Corticosteroiden in einer weiteren Studie (123

Patienten).

Daten zur Sicherheit bei pädiatrischen Patienten resultieren aus einer offenen Studie zur

Pharmakokinetik und Pharmakodynamik an nierentransplantierten Patienten (41 Patienten).

Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen: Das Spektrum der unerwünschten Wirkungen bei

590 Patienten, die in vier placebokontrollierten klinischen Studien mit der für Simulect empfohlenen

Dosis behandelt wurden, unterschied sich nicht von dem der 595 Patienten, die Placebo erhielten.

Simulect verursachte im Vergleich zu Placebo keine Erhöhung der Häufigkeit der schweren

unerwünschten Wirkungen. Es ergab sich kein signifikanter Unterschied in der Gesamthäufigkeit

von mit der Behandlung in Verbindung stehenden unerwünschten Wirkungen bezogen auf alle

Patienten in den einzelnen Studien zwischen der Simulect- (7.1%-40%) und der Placebo-Gruppe

(7.6%-39%). In der aktiv-kontrollierten Studie waren weniger Patienten unter Simulect (11.4%) als

unter ATG/ALG (41.5%) von mit der Behandlung in Verbindung stehenden unerwünschten

Wirkungen betroffen.

Die folgende Auflistung enthält die unerwünschte Wirkungen, über die am häufigsten im

Zusammenhang mit Simulect berichtet wurde, basierend auf kumulativen gepoolten Daten aus

klinischen Phase III-Studien.

Beobachtete unerwünschte Wirkungen sind in MedDRA-Systemorganklassen gemäss ihrer

Häufigkeit aufgelistet, welche folgendermassen definiert ist: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100,

<1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).

Erfahrungen bei Erwachsenen

Infektionen

Sehr häufig: Harnwegsinfektion (25%), Infektionen der oberen Atemwege (11%).

Blut- und Lymphsystem

Sehr häufig: Anämie (28%).

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hyperkaliämie (18%).

Häufig: Hypercholesterinämie.

Nervensystem

Sehr häufig: Kopfschmerzen (17%).

Gefässe

Sehr häufig: Hypertonie (27%).

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Obstipation (35%), Nausea (28%), Diarrhoe (16%).

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Schmerzen (31%), periphere Ödeme (26%).

Häufig: Komplikationen mit der Operationswunde.

Untersuchungen

Häufig: Gewichtszunahme, Hypophosphatämie, Anstieg des Serumkreatinins.

Erfahrungen bei Kindern: Am häufigsten (>20%) wurde nach Dualtherapie in beiden Gruppen

(<35 kg vs. ≥35 kg Gewicht) über Infektion der Harnwege, Hypertrichose, Rhinitis, Pyrexie,

Hypertonie, Infektionen der oberen Atemwege, Virusinfektionen, Sepsis und Obstipation berichtet.

Häufigkeit von Infektionserkrankungen: Die Gesamthäufigkeit und das Infektionsprofil bezogen auf

mit Dual- oder Tripeltherapie behandelte Patienten waren vergleichbar in den Simulect- und

Kontrollgruppen (Simulect = 75.9%, Placebo oder ATG/ALG = 75.6%). Die Häufigkeit von

schweren Infektionen war in der Simulect- und in den Vergleichsgruppen ähnlich (26.1% vs. 24.8%).

Nach Dual- oder Tripeltherapie war die Häufigkeit an CMV (Cytomegalovirus)-Infektionen in

beiden Gruppen vergleichbar (14.6% vs. 17.3%).

Häufigkeit maligner Neoplasmen: Die Gesamthäufigkeit maligner Erkrankungen bezogen auf alle

Patienten in den einzelnen Studien war vergleichbar in den Simulect- und Kontrollgruppen.

Insgesamt traten Lymphome/lymphoproliferative Erkrankungen bei 0.1% der Patienten (1/701) in

der Simulect-Gruppe im Vergleich zu 0.3% der Patienten (2/595) in der Placebo-Gruppe und 0%

(0/65) bei ATG/ALG-Patienten auf.

Über andere maligne Erkrankungen wurde bei 1.0% der Patienten (7/701) in der Simulect-Gruppe

gegenüber 1.2% (7/595) bei den mit Placebo behandelten Patienten und 4.6% (3/65) bei den

ATG/ALG-Patienten berichtet.

Eine Analyse von gepoolten Daten aus zwei Langzeitstudien über 5 Jahre zeigte, dass die Häufigkeit

an LPD's und Karzinom gleich war bei der Simulect-Gruppe 7% (21/295) und der Placebo-Gruppe

7% (21/291).

Humane Anti-Maus-Antikörperreaktionen (HAMA) treten bei mit Simulect behandelten Patienten

nur gelegentlich <2% (s. «Eigenschaften/Wirkungen») auf. Die Anwendung von Simulect schliesst

eine anschliessende Verabreichung von murinen Anti-Lymphozyten-Antikörperzubereitungen nicht

aus.

Die Häufigkeit und die Ursachen der Todesfälle nach Dual- oder Tripeltherapie waren in der

Simulect-Gruppe (2.9%) und in den Placebo- oder ATG/ALG-Gruppen (2.6%) vergleichbar,

Infektionen waren in beiden Behandlungsgruppen die häufigste Todesursache (Simulect = 1.3%,

Placebo oder ATG/ALG = 1.4%).

In einer Analyse von gepoolten Daten aus zwei Langzeitstudien über 5 Jahre waren die Häufigkeit

und die Ursache von Todesfällen in beiden Behandlungsgruppen ähnlich (Simulect 15%, Placebo

11%), wobei die hauptsächliche Todesursache im Zusammenhang mit kardialen Störungen wie

Herzversagen und Myokardinfarkt stand (Simulect 5%; Placebo 4%).

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden aufgrund von Spontanberichten nach

Markteinführung identifiziert und sind nach Systemorganklassen gegliedert. Da diese Reaktionen

freiwillig von einer Patientenpopulation ungewisser Grösse berichtet wurden, ist es nicht immer

möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen.

Immunsystem

Überempfindlichkeit, anaphylaktische Reaktionen wie Ausschlag, Urtikaria, Pruritus, Niesen,

Keuchen, Bronchospasmus, Dyspnoe, Lungenödem, Herzversagen, Hypotonie, Tachykardie,

Versagen der Atmung, Kapillarlecksyndrom, Cytokine Release Syndrom.

Überdosierung

Simulect wurde in klinischen Studien am Menschen als Einzeldosis bis zu 60 mg und als

Mehrfachdosis bis zu 150 mg über 24 Tage verabreicht, ohne dass unerwünschte akute Effekte

auftraten (s. auch unter «Präklinische Daten»).

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L04AA09

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Simulect ist ein chimärer monoklonaler humanmuriner Antikörper (IgG1κ), der gegen die Alpha-

Kette (CD25-Antigen) des Interleukin-2-Rezeptors gerichtet ist, die auf der Oberfläche von T-

Lymphozyten nach Antigenstimulation exprimiert wird. Simulect bindet mit hoher Affinität (KD-

Wert 0.1 nM) spezifisch an das CD25-Antigen von aktivierten T-Lymphozyten, die den hoch affinen

Interleukin-2-Rezeptor exprimieren, und verhindert damit die Bindung von Interleukin-2, dem Signal

für die T-Zell-Proliferation.

Eine vollständige und dauerhafte Blockade des Interleukin-2-Rezeptors von T-Lymphozyten im Blut

ist gewährleistet, solange der Serumspiegel von Basiliximab über 0.2 µg/ml liegt (ELISA).

Wenn die Konzentration unter diesen Wert fällt, geht die Expression des CD25-Antigens innerhalb

von 1-2 Wochen auf Werte vor der Therapie zurück. Simulect verursacht keine Myelosuppression.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von Simulect in der Prophylaxe von Organabstossungen bei de novo-

Nierentransplantation (Kadaver- und Lebendspendernieren) wurde in doppelblinden,

placebokontrollierten Studien nachgewiesen. Die Ergebnisse von zwei pivotalen, multizentrischen

Studien von jeweils 12monatiger Dauer, in denen Simulect mit Placebo verglichen wurde, bei

gleichzeitiger Verabreichung mit Ciclosporin (in Form der Mikroemulsion) und Corticosteroiden

zeigen, dass Simulect die Häufigkeit akuter Abstossungsreaktionen sowohl innerhalb von 6 Monaten

(31% vs. 45%, p <0.001), als auch innerhalb von 12 Monaten (33% vs. 48%, p <0.001) nach

Transplantation signifikant reduziert.

Es zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen mit Simulect und mit Placebo behandelten

Patienten bezüglich des Transplantat-Überlebens nach 6 und 12 Monaten (32 Transplantatverluste

unter Simulect (9%) und 37 Transplantatverluste unter Placebo (10%) nach 12 Monaten). Die

Häufigkeit akuter Abstossungsreaktionen war bei Patienten, die Simulect und ein immunsuppressives

Behandlungsschema mit drei Präparaten erhielten, wesentlich geringer.

Ergebnisse aus zwei multizentrischen, doppelblinden Studien, in denen Simulect mit Placebo

verglichen wurde, zeigen, dass Simulect die Häufigkeit der akuten Abstossungsreaktionen innerhalb

von 6 Monaten nach der Transplantation signifikant reduziert, wenn es zusammen mit Ciclosporin

(in Form der Mikroemulsion), Corticosteroiden und entweder Azathioprin (21% vs. 35%, p = 0.005

nach Fisher's Exact) oder Mycophenolat-Mofetil (15% vs. 27%, p = 0.046 nach Kaplan-Meier)

verabreicht wird. Bei 6% der mit Simulect behandelten Patienten und bei 10% der mit Placebo

behandelten Patienten kam es innerhalb von 6 Monaten zum Transplantatverlust. Das Profil der

unerwünschten Wirkungen blieb zwischen den beiden Behandlungsgruppen vergleichbar.

Eine Analyse von gepoolten Daten aus zwei offenen Langzeitstudien über 5 Jahre (total 586

Patienten) zeigte, dass der kombinierte Endpunkt (Transplantat- und Patientenüberleben) in der

Simulect- und Placebo-Gruppe statistisch nicht unterschiedlich waren.

In einer kontrollierten, randomisierten, offenen Studie über 12 Monate wurde Simulect, das in

Verbindung mit einer frühzeitig beginnenden Behandlung mit Ciclosporin (in Form der

Mikroemulsion) gegeben wurde, mit einem polyklonalen Anti-T-Lymphozyten-Immunglobulin-

Präparat (ATG/ALG) verglichen, das in Verbindung mit einer verzögert beginnenden Behandlung

mit Ciclosporin (in Form der Mikroemulsion) verabreicht wurde. Beide Gruppen erhielten

Corticosteroide und Mycophenolat-Mofetil. Durch Biopsie nachgewiesene Abstossung wurde

innerhalb von 12 Monaten nach der Transplantation bei 19% der mit Simulect und 20% der mit

ATG/ALG behandelten Patienten festgestellt.

Simulect wurde zusammen mit Ciclosporin (in Form der Mikroemulsion) und Corticosteroiden in

einer Studie ohne Kontrollgruppe bei de novo-nierentransplantierten pädiatrischen Patienten

eingesetzt. Akute Abstossung trat bei 14.6% bis 6 Monate und bei 24.3% bis 12 Monate nach der

Transplantation auf. Insgesamt entsprach das Profil der unerwünschten Wirkungen der allgemeinen

klinischen Erfahrung bei nierentransplantierten Kindern sowie dem Profil aus den kontrollierten

Studien bei transplantierten Erwachsenen.

Von 339 nierentransplantierten Patienten, die mit Simulect behandelt und auf anti-idiotypische

Antikörper untersucht wurden, entwickelten nur 4 (1.2%) eine derartige Antikörperreaktion. In einer

klinischen Studie mit 172 nierentransplantierten Patienten, die mit Simulect behandelt wurden, lag

die Inzidenz der Anti-Maus-Antikörperantwort (HAMA) bei 2/138 Patienten, die nicht einem

murinen anti-CD3 Antikörper (muromonab-CD3) ausgesetzt waren. HAMA's wurden bei 4/34

Patienten beobachtet, die gleichzeitig muromonab-CD3 erhielten. Die verfügbaren klinischen Daten

schliessen den Gebrauch von muromonab-CD3 oder anderen murinen Anti-Lymphozyten-

präparationen nach Einsatz von Simulect nicht aus.

Pharmakokinetik

Erwachsene

Pharmakokinetische Studien nach Einzel- und Mehrfach-Gabe wurden bei erwachsenen Patienten

durchgeführt, die sich einer Nierentransplantation unterzogen. Die kumulativen Dosen variierten von

15-150 mg.

Absorption

Die maximale Konzentration im Serum (Cmax) nach intravenöser Infusion von 20 mg über 30 min

beträgt 7.1 ± 5.1 mg/l. Cmax und die AUC stiegen bis zur höchsten untersuchten Einzeldosis von

60 mg proportional mit der Dosis an.

Distribution

Das Verteilungsvolumen im Steady State beträgt 8.6 ± 4.1 l. Das Ausmass und der Grad der

Verteilung in den verschiedenen Kompartimenten wurde noch nicht vollständig untersucht. In vitro

Studien mit menschlichen Geweben haben gezeigt, dass Simulect nur an Lymphozyten und

Makrophagen/Monozyten bindet.

Es konnte kein klinisch relevanter Einfluss von Körpergewicht oder Geschlecht auf

Verteilungsvolumen oder Clearance bei erwachsenen Patienten beobachtet werden.

Elimination

Die terminale Halbwertszeit beträgt 7.2±3.2 d. Die Gesamtkörperclearance beträgt 41 ± 19 ml/h. Die

Eliminations-Halbwertszeit wurde nicht beeinflusst durch Alter (20 bis 69 Jahre), Geschlecht oder

Rassenzugehörigkeit.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Kinder

Die Pharmakokinetik von Simulect wurde an 39 de novo-nierentransplantierten pädiatrischen

Patienten untersucht. Bei Säuglingen und Kindern (Alter 1 bis 11 Jahre, n=25), betrugen das

Verteilungsvolumen im Steady-State 4.8 ± 2.1 l, die Halbwertszeit 9.5 ± 4.5 d und die Clearance 17

± 6 ml/h. Verteilungsvolumen und Clearance sind im Vergleich zu erwachsenen

nierentransplantierten Patienten um etwa 50% reduziert. Die Dispositionsparameter wurden weder

durch Alter (1–11 Jahre), Körpergewicht (9–37 kg) noch durch Körperoberfläche (0.44–1.20 m2) in

dieser Altersgruppe in klinisch relevantem Ausmass beeinflusst. Bei Jugendlichen (Alter 12 bis 16

Jahre, n=14), betrugen das Verteilungsvolumen im Steady state 7.8 ± 5.1 l, die Halbwertszeit 9.1 ±

3.9 d und die Clearance 31 ± 19 ml/h. Die Disposition bei Jugendlichen ist vergleichbar mit

erwachsenen nierentransplantierten Patienten. An 13 Patienten wurde die Beziehung zwischen

Serumkonzentration und Rezeptorsättigung untersucht. Es ergab sich eine vergleichbare Beziehung,

wie sie bei erwachsenen nierentransplantierten Patienten charakterisiert wurde.

Präklinische Daten

Chronische Toxizität

Bei Rhesusaffen, die entweder 4 Wochen lang zweimal wöchentlich intravenöse Dosen bis zu 5

mg/kg Basiliximab erhielten gefolgt von einer 8-wöchigen Erholungsphase oder 39 Wochen lang

wöchentlich 24 mg/kg Basiliximab erhielten gefolgt von einer 13-wöchigen Erholungsphase, wurde

keine Toxizität beobachtet. Diese Dosis führte zu einer etwa 1'000-fach höheren systemischen

Exposition (AUC), als sie bei Patienten mit der empfohlenen Dosierung beobachtet wurde, die

gleichzeitig eine immunsuppressive Therapie erhielten.

Reproduktionstoxizität

Es wurde keine Toxizität an Muttertieren, keine Embryotoxizität oder Teratogenität bei

Cynomolgusaffen beobachtet, denen während der Organogenese Injektionen von bis zu 5 mg/kg

Basiliximab zweimal wöchentlich verabreicht worden waren.

Mutagenität

In vitro wurde kein mutagenes Potential beobachtet.

Präklinische Daten zur lokalen Toleranz: Im Kaninchenmodell konnte bei intravenösen Injektionen

von bis zu 4 mg/ml Simulect keine lokale Irritation beobachtet werden.

In einer Studie über 39 Wochen an Rhesusaffen, gefolgt von einer 13-wöchigen Erholungsphase,

blieben die höchsten Dosierungen von 24 mg/kg/Woche ohne erkennbare Effekte. Die systemische

Exposition (AUC) war 1'000-mal grösser als bei Nierentransplantierten, welche die empfohlene

klinische Dosis zusammen mit Immunosuppressiva erhalten.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Daten zur Kompatibilität von Simulect mit anderen intravenös verabreichten Substanzen

vorhanden sind, soll Simulect nicht mit anderen Arzneimitteln/Substanzen gemischt werden und

immer über einen separaten Infusionsschlauch verabreicht werden.

Die Kompatibilität mit folgenden Infusionszubehören wurde überprüft:

Infusionsbeutel: Baxter Minibag NaCl 0.9%.

Infusions-Sets: Luer LockTM, H. Noolens; Sterile vented i.v. set, Abbott; Infusion set, Codan;

InfusomatTM, Braun; Infusionsgerät R 87 plus, Ohmeda; Lifecare 5000TM Plumset; Microdrip,

Abbott; Vented basic set, Baxter; Flashball device, Baxter; Vented primary administration set, Imed.

Die Kompatibilität mit anderen handelsüblichen Produkten wurde nicht untersucht.

Haltbarkeit

Arzneimittel sollen für Kinder unerreichbar aufbewahrt werden.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Stabilität

Die rekonstituierte Lösung sollte unverzüglich nach Rekonstitution verwendet werden, kann aber

max. 24 h bei einer Temperatur von 2-8 °C (Kühlschrank) oder 4 h bei Raumtemperatur aufbewahrt

werden. Wenn die gebrauchsfertige Lösung nicht innerhalb von 24 h verwendet wurde, muss sie

verworfen werden.

Besondere Lagerungshinweis

Simulect soll im Kühlschrank (2-8 °C) aufbewahrt werden.

Hinweise für die Handhabung

Zur Herstellung der rekonstituierten Lösung werden 5 ml Wasser für Injektionszwecke aus der

beiliegenden Ampulle dem Pulver in der Stechampulle hinzugefügt. Zum Auflösen des Pulvers die

Stechampulle leicht schwenken.

Die rekonstituierte Lösung ist isotonisch und kann zur Infusion weiter auf ein Volumen von 50 ml

oder mehr mit isotonischer Kochsalz- resp. Glukoselösung 5% verdünnt werden oder kann als Bolus-

Injektion verabreicht werden.

Zulassungsnummer

54630 (Swissmedic).

Packungen

Stechampulle mit Lyophilisat zu 20 mg + Lösungsmittel-Ampulle (5 ml): 1 [B]

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

Oktober 2014.

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