Rebetol Kapseln

Schweiz - Deutsch - Swissmedic (Swiss Agency for Therapeutic Products)

Kaufe es jetzt

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

25-10-2018

Fachinformation Fachinformation (SPC)

25-10-2018

Wirkstoff:
ribavirinum
Verfügbar ab:
MSD Merck Sharp & Dohme AG
ATC-Code:
J05AB04
INN (Internationale Bezeichnung):
ribavirinum
Darreichungsform:
Kapseln
Zusammensetzung:
ribavirinum 200 mg, color.: E 132, excipiens pro Kapsel.
Therapiegruppe:
Synthetika
Therapiebereich:
Chronische Hepatitis C, Kombinationstherapie mit Interferon
Zulassungsnummer:
55856
Berechtigungsdatum:
2001-09-12

Dokumente in anderen Sprachen

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Französisch

23-10-2018

Fachinformation Fachinformation - Französisch

23-10-2018

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Italienisch

19-10-2018

Patienteninformation

Rebetol® Kapseln

MSD Merck Sharp & Dohme AG

Was ist Rebetol und wann wird es angewendet?

Rebetol wird in Kombination mit anderen Arzneimitteln gegen Hepatitis C bei Erwachsenen

angewendet.

Rebetol darf nur in Ausnahmefällen und nicht alleine angewendet werden.

Rebetol enthält als Wirkstoff Ribavirin und hemmt die Vermehrung vieler Virus-Typen.

Was sollte dazu beachtet werden?

Unter Umständen müssen Sie sich vor der Behandlung einer Nierenuntersuchung unterziehen,

besonders dann, wenn Sie älter als 50 Jahre sind oder wenn bei Ihnen bereits Nierenprobleme

vorliegen.

Rebetol wird nicht zur Anwendung bei Patienten empfohlen, die unter 18 Jahre alt sind.

Teilen Sie Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin mit, wenn Sie irgendeine schwere Erkrankung haben oder

hatten. Vielleicht ist eine Rebetol-Behandlung für Sie nicht geeignet.

Teilen Sie Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin mit, wenn Sie jemals einen Herzinfarkt oder ein Problem mit

dem Herzen, oder Schilddrüsenprobleme hatten.

Lesen Sie die Packungsbeilage der anderen Arzneimittel gegen Hepatitis C bevor Sie die

Kombinationsbehandlung mit Rebetol anfangen.

Wann darf Rebetol nicht eingenommen/angewendet werden?

Wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegenüber Ribavirin oder einem der sonstigen Bestandteile

von Rebetol sind.

Wenn Sie schwanger sind oder planen, schwanger zu werden. Rebetol kann das ungeborene Kind

schädigen, wenn eine Frau während der Schwangerschaft selbst Rebetol einnimmt oder

ungeschützten Geschlechtsverkehr (Geschlechtsverkehr, ohne ein Kondom zu gebrauchen) mit

einem Mann hat, der Rebetol einnimmt. Rebetol kann die Spermien und das Embryo (ungeborenes

Kind) schädigen. Wenn Sie ein weiblicher Patient sind, ist es daher sehr wichtig, eine

Schwangerschaft während der Behandlung und bis zu 6 Monate nach der Behandlung zu vermeiden.

Wenn Sie ein männlicher Patient sind, ist es für Ihren weiblichen Partner sehr wichtig, während der

Behandlung mit Rebetol und bis zu 6 Monate nach der Behandlung, eine Schwangerschaft zu

vermeiden (siehe «Wann ist bei der Anwendung von Rebetol Vorsicht geboten?»).

Wenn Sie stillen.

Wenn Sie während der letzten sechs Monate Probleme mit dem Herzen oder jemals irgendeine

schwere Herzerkrankung in der Vorgeschichte hatten.

Wenn Sie an einer schweren Nierenerkrankung leiden.

Wenn Sie eine Erkrankung des Blutes haben, einschliesslich Anämie (geringe Zahl roter

Blutkörperchen), Thalassämie (Mittelmeeranämie), Sichelzellanämie.

Teilen Sie Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin jede frühere oder derzeitige schwerwiegende Erkrankung

mit.

Lesen Sie diesen Abschnitt auch in der Packungsbeilage der anderen Arzneimittel, welche in

Kombination mit Rebetol angewendet werden, sorgfältig durch.

Wann ist bei der Einnahme/Anwendung von Rebetol Vorsicht geboten?

Besondere Vorsicht bei der Anwendung von Rebetol

Rebetol kann ein ungeborenes Baby sehr schädigen, weshalb sowohl weibliche als auch männliche

Patienten beim Geschlechtsverkehr besondere Vorsichtsmassnahmen beachten müssen, falls die

Möglichkeit einer Schwangerschaft besteht:

Wenn Sie schwanger sind, dürfen Sie Rebetol nicht einnehmen.

Wenn Sie eine Frau im gebärfähigen Alter sind, müssen Sie einen negativen Schwangerschaftstest

vor der Behandlung, jeden Monat während der Behandlung und bis zu 6 Monate nach

Behandlungsende haben. Dies sollten Sie mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin besprechen.

Wenn Sie ein Mann sind, der Rebetol einnimmt, üben Sie keinen Geschlechtsverkehr ohne Kondom

mit einer schwangeren Frau aus. Dies wird die Möglichkeit verringern, dass Ribavirin im Körper der

Frau zurückbleibt. Wenn Ihr weiblicher Partner derzeit nicht schwanger, aber im gebärfähigen Alter

ist, muss sie jeden Monat während der Behandlung und bis zu 6 Monate nach Behandlungsende

einen Schwangerschaftstest machen lassen. Dies sollten Sie mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin

besprechen. Wenn Sie ein männlicher Patient sind, müssen Sie und Ihre Partnerin während der

Behandlung und bis zu 6 Monate nach Behandlungsende jeweils eine wirksame Methode der

Schwangerschaftsverhütung anwenden. Dies sollten Sie mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin besprechen

(siehe «Wann darf Rebetol nicht angewendet werden?»).

Die Kombinationsbehandlung von Ribavirin mit (Peg)Interferon alfa ist mit mehreren

schwerwiegenden Nebenwirkungen verbunden. Dazu gehören:

·Auswirkungen auf die seelische Verfassung und das zentrale Nervensystem (wie Depression,

Selbsttötungsgedanken, Versuch der Selbsttötung und aggressives Verhalten usw.). Stellen Sie

sicher, dass Sie eine Notfallversorgung erhalten, wenn Sie bemerken, dass Sie depressiv werden, an

Selbsttötung denken oder Ihr Verhalten verändern. Sie könnten auch in Betracht ziehen, ein

Familienmitglied oder nahe Freunde zu bitten, die Aufmerksamkeit auf Anzeichen einer Depression

oder Verhaltensänderung zu richten.

·Erkrankungen der Zähne und des Zahnfleisches: Bei Patienten, die Rebetol in Kombination mit

(Peg)Interferon alfa-2b erhielten, wurde über Erkrankungen der Zähne und des Zahnfleisches

berichtet. Sie sollten Ihre Zähne zweimal täglich sorgfältig reinigen und regelmässig zahnärztliche

Kontrolluntersuchungen durchführen lassen. Zusätzlich kann es bei einigen Patienten zu Erbrechen

kommen. Wenn Sie so reagieren, spülen Sie Ihren Mund danach gründlich aus.

Suchen Sie unverzüglich einen Arzt bzw. eine Ärztin auf, wenn Sie Symptome einer allergischen

Reaktion während der Anwendung des Arzneimittels entwickeln (wie z.B. Schwierigkeiten beim

Atmen, pfeifendes Atmen oder Nesselsucht).

Standardmässige Blutuntersuchungen werden durchgeführt, um Ihr Blut, Ihre Nieren- und Ihre

Leberfunktion zu überprüfen. Wenn Sie eine Erkrankung der Niere haben und/oder älter als 50 Jahre

sind, sollte Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin Sie besonders sorgfältig auf einen Abfall der Anzahl Ihrer roten

Blutkörperchen überwachen.

Wenn Sie gegen die humane Immunschwäche-Virus (HIV)-Infektion (AIDS) mit Zidovudin oder

Stavudin behandelt werden, ist es möglich, dass Rebetol die Wirkung dieser Arzneimittel verändert.

Aus diesem Grund wird Ihr Blut regelmässig untersucht, um sicherzustellen, dass die HIV-Infektion

sich nicht verschlechtert.

Wenn Sie wegen einer HIV-Infektion (humanes Immunschwäche-Virus) mit sogenannten

Nukleosiden behandelt werden, ist möglicherweise Ihr Risiko, eine sogenannte Laktatazidose zu

entwickeln, erhöht. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird entsprechende Anzeichen und Symptome

überwachen und entscheiden, ob Ihre HIV-Medikation geändert werden muss.

Wenn Sie Rebetol zusammen mit Didanosin (einem Arzneimittel gegen HIV-Infektion) einnehmen,

wird die Wirkung von Didanosin verstärkt und bestimmte unerwünschte Wirkungen von Didanosin

können häufiger auftreten.

Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin falls Sie Anti-HIV-Medikamente einnehmen.

Dieses Arzneimittel kann die Reaktionsfähigkeit, die Fähigkeit Werkzeuge oder Maschinen zu

bedienen und die Fahrtüchtigkeit beeinträchtigen! Sie dürfen sich nicht an das Steuer eines

Fahrzeugs setzen und keine Maschinen bedienen, wenn Sie durch diese Behandlung müde werden.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie an anderen

Krankheiten leiden, Allergien haben oder andere Arzneimittel (auch selbstgekaufte!) anwenden.

Lesen Sie diesen Abschnitt auch in der Packungsbeilage der anderen Arzneimittel, die in

Kombination mit Rebetol angewendet werden, sorgfältig durch.

Darf Rebetol während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen/angewendet

werden?

Rebetol darf von schwangeren Frauen nicht angewendet werden.

Männliche Patienten und ihre weiblichen Partner müssen jeweils wirksame Verhütungsmassnahmen

während der Behandlung und bis zu 6 Monate nach der Behandlung anwenden.

Weibliche Patienten und ihre männlichen Partner müssen jeweils wirksame Verhütungsmassnahmen

während der Behandlung und bis zu 6 Monate nach der Behandlung anwenden (siehe «Wann ist bei

der Anwendung von Rebetol Vorsicht geboten?»).

Rebetol darf von stillenden Müttern nicht angewendet werden. Vor der Einnahme von Rebetol ist

abzustillen.

Wie verwenden Sie Rebetol?

Rebetol muss in Kombination mit einem anderen Arzneimittel gegen Hepatitis C angewendet

werden.

Nehmen Sie Rebetol genau nach den Anweisungen Ihres Arztes bzw. Ihrer Ärztin ein.

Er/sie hat die für Sie richtige Dosis von Rebetol entsprechend Ihrem Körpergewicht bestimmt.

Abhängig vom Ansprechen kann Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin eine Anpassung der Dosis oder der

Anwendungsdauer vornehmen. Blutuntersuchungen werden regelmässig durchgeführt, damit Ihr

Arzt bzw. Ihre Ärztin weiss, ob die Behandlung wirkt. Abhängig von den Ergebnissen dieser Tests

kann Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin die Anzahl der Kapseln, die Sie einnehmen, ändern und eine andere

Packungsgrösse von Rebetol verschreiben.

Übliche Dosierungsempfehlungen:

Für Patienten mit einem Körpergewicht von unter 75 kg beträgt die übliche Dosis 2 Kapseln morgens

und 3 Kapseln abends (insgesamt 1000 mg jeden Tag).

Für Patienten mit einem Körpergewicht von über 75 kg beträgt die übliche Dosis 3 Kapseln morgens

und 3 Kapseln abends (insgesamt 1200 mg jeden Tag).

Nehmen Sie die verordnete Dosis mit Wasser und während der Mahlzeit ein. Kauen Sie die Kapseln

nicht.

Wenn Sie eine grössere Menge von Rebetol eingenommen haben, als Sie sollten

Informieren Sie bitte umgehend Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin.

Wenn Sie die Einnahme von Rebetol vergessen haben

Nehmen Sie die vergessene Dosis so bald wie möglich am selben Tag ein. Ist bereits ein ganzer Tag

vergangen, fragen Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin. Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, wenn

Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.

Wenn bei Ihnen schwere Nieren- oder Leberprobleme während der Therapie auftreten, sollte die

Behandlung abgebrochen werden.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel

wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. Ihrer Ärztin

oder Apothekerin.

Welche Nebenwirkungen kann Rebetol haben?

Vergewissern Sie sich, dass Sie auch in der Packungsbeilage der mit Rebetol kombinierten

Arzneimittel den Abschnitt zu den Nebenwirkungen gelesen haben.

Sprechen Sie umgehend mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin, wenn eine der folgenden Nebenwirkungen

auftritt:

·Schmerzen im Brustkorb oder anhaltender Husten, Veränderungen des Herzschlages

·Schmerzen im unteren Bereich des Rückens oder auf der Seite (manchmal schwerwiegend)

·Verwirrtheit, Niedergeschlagenheit; Selbstmordgedanken oder aggressives Verhalten,

Selbstmordversuch, Gedanken, das Leben anderer zu bedrohen

·Taubheitsgefühl oder Kribbeln

·starke Magenschmerzen

·Blut im Stuhl (schwarzer oder teerartiger Stuhl)

·Fieber oder Schüttelfrost einige Wochen nach Behandlungsbeginn

·schmerzhaftes oder erschwertes Wasserlassen, Blut im Urin

·Seh- oder Hörstörungen

·schwerwiegende, schmerzhafte Rötung der Haut oder Schleimhaut

·starkes Nasenbluten

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird möglicherweise eine Blutuntersuchung vornehmen, um sich zu

vergewissern, dass die Zahl der weisse Blutkörperchen (Zellen für die Bekämpfung von Infektionen),

der roten Blutkörperchen (Zellen, die den Sauerstoff transportieren) und der Thrombozyten

(Blutplättchen für die Blutgerinnung) sowie andere Blutwerte einen normalen Wert haben.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden unter Kombinationsbehandlung mit Rebetol und einem

Interferon berichtet:

Sehr häufig berichtete Nebenwirkungen (mind. 1 von 10 Patienten):

Atemnot, grippeartige Symptome, Kopfschmerzen, Halsschmerzen, Husten, Muskelschmerzen,

Schmerzen in den Gelenken, Ermüdung, Schwächegefühl, Schwindel, Gewichtsverlust, Übelkeit,

Appetitverlust, Durchfall, Erbrechen, Reizbarkeit, Einschlaf- oder Durchschlafstörungen, Gefühl von

Angst oder Nervosität, Konzentrationsschwäche, Gefühlsschwankungen, Haarausfall, Juckreiz,

Hauttrockenheit, Hautausschlag, Mundtrockenheit, Virusinfektionen, verminderte Anzahl roter

Blutzellen oder bestimmter weisser Blutzellen (sogenannte Neutrophile, wichtig für die Bekämpfung

von Infektionen).

Häufig berichtete Nebenwirkungen (mind. 1 von 100 Patienten, jedoch weniger als 1 von 10

Patienten):

Vermehrtes Schwitzen, plötzliches Erröten, niedriger oder hoher Blutdruck, Herzklopfen, zittrige

Hände, gesteigertes oder vermindertes Tastgefühl, Migräne, Über- oder Unterfunktion der

Schilddrüse, Ohrenklingeln, Mittelohrentzündung, Augenschmerzen oder -infektionen, trockenes

oder tränendes Auge, Geschmacksveränderungen, Zahnfleischbluten, Entzündung der Zunge oder

Mundschleimhaut, Durst, Verstopfung, Blähungen, dünner Stuhl, Nasennebenhöhlenentzündungen,

verstopfte oder laufende Nase, Fieberblasen, Pilzinfektionen, abnormale Haarstruktur,

Sonnenlichtempfindlichkeit der Haut, Hautrötung oder Hautveränderungen, Menstruationsstörungen,

mangelndes Interesse am Sex oder sexuelles Unvermögen, Entzündung der Prostatadrüse, Abnahme

der Zahl der Blutplättchen oder bestimmter weisser Blutzellen (sogenannte Lymphozyten, wichtig

für die Bekämpfung von Infektionen).

Zusätzlich wurde über folgende Nebenwirkungen berichtet: Aplastische Anämie (Blutarmut infolge

Verminderung des blutbildenden Knochenmarks), Erythroblastopenie (Erkrankung, bei der der

Körper gar keine oder vermindert rote Blutkörperchen produziert, was sich unter anderem durch

ungewöhnliche Müdigkeit äussert), erhöhte Harnsäure im Blut (wie bei Gicht), schwere Ausschläge,

die mit Blasenbildung in Mund, Nase, Augen und anderen Schleimhäuten einhergehen können

(Erythema multiforme und Steven-Johnson-Syndrom), toxisch epidermale Nekrolyse (Blasenbildung

und Abschälung der oberen Hautschicht), Entzündung der Bauchspeicheldrüse.

Zusätzlich können bei HCV/HIV co-infizierten Patienten, die HAART-Schemata erhalten, bei der

Kombinationsbehandlung mit Rebetol und einem Interferon die folgenden, oben noch nicht

aufgeführten Nebenwirkungen auftreten: Mundsoor, gestörter Fettstoffwechsel, Rückenschmerzen,

Gliederschmerzen, Hepatitis, verminderte CD4-Lymphozytenzahl, und diverse weitere

Veränderungen von Blut-Laborwerten.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die hier nicht beschrieben sind, sollten Sie Ihren Arzt oder

Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin informieren.

Was ist ferner zu beachten?

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern.

Sie dürfen Rebetol nicht verwenden, wenn Sie eine Veränderung des Aussehens der Kapseln

bemerken.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese

Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Was ist in Rebetol enthalten?

1 Kapsel Rebetol enthält:

Wirkstoff: Ribavirin 200 mg.

Farbstoff: Indigotin (E 132) für Kapselprägung sowie weitere Hilfsstoffe zur Kapselherstellung.

Jede Rebetol Kapsel enthält eine geringe Menge an Lactose.

Zulassungsnummer

55856 (Swissmedic).

Wo erhalten Sie Rebetol? Welche Packungen sind erhältlich?

Rebetol erhalten Sie nur in Apotheken gegen ärztliche Verschreibung, die nur zum einmaligen Bezug

berechtigt.

Packungen zu 84, 140 und 168 Kapseln.

Zulassungsinhaberin

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern.

Diese Packungsbeilage wurde im Juni 2017 letztmals durch die Arzneimittelbehörde (Swissmedic)

geprüft.

S-CCDS-MK8908-MTL-082014/MK8908-CHE-2017-014969

Fachinformation

Rebetol®

MSD Merck Sharp & Dohme AG

Zusammensetzung

Wirkstoff: Ribavirin.

Hilfsstoffe: Farbstoff: Indigotin (E 132), Excip. pro caps.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Kapseln mit 200 mg Ribavirin.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Rebetol ist indiziert zur Behandlung der chronischen Hepatitis-C-Virus-(HCV-)Infektion in

Erwachsenen und darf nur in Kombination mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, und nur

in Ausnahmefällen, wenn keine andere Behandlungsmöglichkeit mit besserer Verträglichkeit

verfügbar ist.

Die klinischen Richtlinien zur Behandlung von chronischer HCV-Infektion sollten in Betracht

gezogen werden (z.B. AASLD-IDSA: http://www.hcvguidelines.org und European Association for

the Study of the Liver EASL: http://www.easl.eu/research/our-contributions/clinical-practice-

guidelines).

Eine Rebetol-Monotherapie darf nicht angewendet werden.

Die entsprechenden Fachinformationen der Arzneimittel, die in Kombination mit Rebetol

angewendet werden, sind für Informationen zur Verschreibung des jeweiligen Produktes ebenfalls zu

beachten.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung darf nur durch einen auf dem Gebiet der Hepatitis C erfahrenen Arzt erfolgen.

Vor Einleitung der Therapie sind bei allen Patienten standardmässige Blutuntersuchungen,

Serumchemie (vollständiges Blutbild mit Differentialblutbild, Thrombozytenzahl, Elektrolyte,

Serumkreatinin, Leberfunktionstest, Harnsäure) und ein Schilddrüsenfunktionstest durchzuführen

(siehe auch unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Übliche Dosierung

Die Rebetol Kapseln werden täglich aufgeteilt in zwei Dosen oral mit Nahrung eingenommen

(morgens und abends).

Die Dosierung und Dauer der Gabe von Rebetol ist abhängig vom Gewicht des Patienten und von

dem Arzneimittel, das in Kombination angewendet wird. Die entsprechenden Fachinformationen der

Arzneimittel, die in Kombination mit Rebetol angewendet werden, sind zu beachten.

Falls es keine spezifische Dosierungsempfehlung gibt, sollte die folgende Dosierung angewendet

werden:

Patientengewicht: <75 kg = 1000 mg und >75 kg = 1200 mg.

Dosierungsanpassungen bei Nebenwirkungen

Die Dosisreduktion von Rebetol hängt von der initialen Dosierung von Rebetol ab, die sich nach dem

Arzneimittel richtet, das in Kombination mit Rebetol angewendet wird.

Treten schwere Nebenwirkungen oder abnormale Laborwerte, die möglicherweise mit Rebetol in

Zusammenhang stehen, auf, sollte die Rebetol-Dosis entsprechend angepasst oder abgesetzt werden,

bis die Nebenwirkungen abklingen. Richtlinien zu Dosisänderungen wurden in klinischen Studien

entwickelt (siehe Behandlung von Nebenwirkungen, Tabelle 1).

Tabelle 1 enthält Richtlinien zu Dosisänderungen und Absetzen des Arzneimittels, basierend auf der

Hämoglobinkonzentration, den Zellzahlen, dem kardialen Zustand, den Konzentrationen von

Bilirubin, Kreatinin und den Leberenzymen des Patienten.

Tabelle 1

Behandlung von Nebenwirkungen

Laborwerte

Rebetoldosis reduzieren (siehe 1), wenn:

Rebetol absetzen,

wenn:

Hämoglobin

<10 g/dl

<8,5 g/dl

Hämoglobin bei Patienten mit

stabiler Herzerkrankung in der

Anamnese

Abnahme des Hämoglobins ≥2 g/dl über einen

beliebigen 4-wöchigen Zeitraum während der

Behandlung (dauerhafte Dosisreduzierung)

<12 g/dl nach 4

Wochen mit

reduzierter Dosis

Leukozyten

<1,0× 109/l

Neutrophile Granulozyten

<0,5× 109/l

Thrombozyten

<25× 109/l

Direktes Bilirubin

2,5× ONG*

Indirektes Bilirubin

>5 mg/dl

>4 mg/dl über >4

Wochen

Kreatinin

>2,0 mg/dl

GPT/GOT (ALT/AST)

2× Ausgangswert

und >10× ONG*

* Obere Normgrenze.

1: Bei Patienten mit einer Dosis von 1000 mg (<75 kg) oder 1200 mg (>75 kg), sollte die Rebetol-

Dosis auf 600 mg/Tag reduziert werden (verabreicht als eine 200 mg Kapsel morgens und zwei

200 mg Kapseln abends). Sobald sich der Wert normalisiert hat, kann nach Ermessen des

behandelnden Arztes die Therapie mit Rebetol mit einer Tagesdosis von 600 mg

wiederaufgenommen und die Dosis auf 800 mg täglich erhöht werden. Eine Rückkehr zu höheren

Dosen wird jedoch nicht empfohlen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Anwendung bei Nierenfunktionsstörungen

Die pharmakokinetischen Parameter von Ribavirin bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sind

aufgrund einer deutlichen Verminderung der Clearance verändert (siehe unter «Pharmakokinetik»).

Daher wird empfohlen, die Nierenfunktion bei allen Patienten vor der Anwendung von Rebetol zu

bestimmen. Patienten mit einer Kreatininclearance <50 ml/Minute dürfen nicht mit Rebetol

behandelt werden. Wenn der Serumkreatinin-Spiegel auf >2 mg/dl steigt (siehe Tabelle 1), muss

Rebetol abgesetzt werden.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und/oder Patienten älter als 50 Jahre müssen wegen

der möglichen Entwicklung einer Anämie besonders gut beobachtet werden.

Anwendung bei Leberfunktionsstörungen

Es besteht keine pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Ribavirin und der Leberfunktion

(siehe unter «Pharmakokinetik»). Daher ist keine Dosierungsanpassung von Rebetol bei Patienten

mit Leberfunktionsstörungen nötig. Jedoch sind die entsprechenden Fachinformationen der

Arzneimittel, die in Kombination mit Rebetol angewendet werden, für zusätzliche

Dosierungsrichtlinien zu beachten.

Anwendung in der Geriatrie (≥ 65 Jahre)

Es bestehen keine offensichtlichen, altersbezogenen Wirkungen auf die Pharmakokinetik von

Ribavirin. Wie auch bei jüngeren Patienten muss die Nierenfunktion vor Beginn einer Therapie mit

Rebetol untersucht werden.

Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren

Die Anwendung von Rebetol wird bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen,

da für diese Patientengruppe keine Erfahrungen vorliegen.

Kontraindikationen

·Überempfindlichkeit gegenüber Ribavirin oder einem der Hilfsstoffe;

·Schwangerschaft (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Schwangerschaft/Stillzeit»

und «Präklinische Daten»), geplante oder mögliche Schwangerschaft bei weiblichen Patienten und

bei weiblichen Partnern von männlichen Patienten; eine Behandlung mit Rebetol darf solange nicht

begonnen werden, bis ein negativer Schwangerschaftstest kurz vor Beginn der Therapie vorliegt;

·Stillende Frauen;

·Anamnestisch bekannte bestehende schwere Herzerkrankung, einschliesslich instabile oder nicht

beherrschte Herzerkrankung in den letzten sechs Monaten (siehe unter «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»);

·Chronische Niereninsuffizienz oder eine Kreatinin-Clearance <50 ml/min (einschliesslich Patienten

unter Haemodialyse);

·Hämoglobinopathien (z.B. Thalassämie, Sichelzellenanämie);

·Patienten ≤18 Jahre (siehe auch unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die entsprechenden Fachinformationen der Arzneimittel, die in Kombination mit Rebetol

angewendet werden, sind für Kontraindikationen spezifisch zu diesen Arzneimitteln zu beachten.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Behandlung mit Ribavirin ist mit einem Risiko für verschiedene schwerwiegende unerwünschte

Ereignisse assoziiert. Rebetol sollte gemäss den klinischen Richtlinien angewendet werden.

Die Fachinformationen der Arzneimittel, die in Kombination mit Rebetol angewendet werden, sind

ebenfalls zu beachten.

In den klinischen Studien zur Hepatitis C wurde bei allen Patienten vor Einschluss in die Studie eine

Leberbiopsie durchgeführt. In bestimmten Fällen (d.h. bei Patienten mit Genotyp 2 oder 3) könnte

eine Behandlung jedoch auch ohne histologische Bestätigung möglich sein. Für die Frage der

Notwendigkeit einer Leberbiopsie sollten vor Beginn der Behandlung aktuelle

Behandlungsrichtlinien zu Rate gezogen werden.

Den Ergebnissen klinischer Studien zufolge ist Ribavirin als Monotherapie nicht wirksam und

Rebetol darf daher nicht alleine angewendet werden.

Mehrere schwerwiegende Nebenwirkungen stehen in Zusammenhang mit der Kombinationstherapie

von Rebetol mit (Peg)Interferon alfa. Dazu gehören:

·Schwere psychiatrische und zentralnervöse Erscheinungen (wie Depressionen, Suizidgedanken,

Suizidversuche und aggressives Verhalten usw.)

·Zahn- und Zahnfleischerkrankungen

Teratogenes Risiko

Präklinische Daten zur Sicherheit: Bei allen Tierspezies, bei denen entsprechende Studien

durchgeführt wurden, zeigte Ribavirin ein signifikantes teratogenes und/oder embryotoxisches

Potential, das bei Dosen auftrat, die ein Zwanzigstel der empfohlenen Dosis beim Menschen betrug.

Missbildungen an Schädel, Gaumen, Augen, Kiefer, Gliedmassen, Knochengerüst und

Gastrointestinaltrakt wurden festgestellt. Häufigkeit und Schweregrad der teratogenen Wirkungen

nahmen mit Steigerung der Ribavirin-Dosis zu. Das Überleben der Feten und der

Nachkommenschaft war reduziert.

Frauen im gebärfähigen Alter: Weibliche Patienten müssen sich während der Behandlung und bis zu

sechs Monate nach Abschluss der Behandlung routinemässig monatlich einem Schwangerschaftstest

unterziehen. Partnerinnen von männlichen Patienten müssen sich während der Behandlung und bis

zu sechs Monate nach Abschluss der Behandlung routinemässig monatlich einem

Schwangerschaftstest unterziehen.

Weibliche Patienten: Rebetol darf nicht von schwangeren Frauen angewendet werden (siehe unter

«Kontraindikationen»). Besondere Vorsicht ist nötig, um eine Schwangerschaft bei weiblichen

Patienten zu vermeiden. Mit Rebetol darf so lange nicht begonnen werden, bis ein negativer

Schwangerschaftstest kurz vor Beginn der Therapie vorliegt. Frauen im gebärfähigen Alter und ihre

Partner müssen jeweils eine wirksame Methode der Schwangerschaftsverhütung während und bis zu

sechs Monate nach Beendigung der Therapie anwenden; regelmässige monatliche

Schwangerschaftstests müssen während dieser Zeit durchgeführt werden. Sollte eine

Schwangerschaft während der Behandlung oder innerhalb von sechs Monaten nach Therapieende

auftreten, ist der Patient über das signifikante teratogene Risiko von Ribavirin für den Fötus

aufzuklären.

Männliche Patienten und deren Partnerinnen: Besondere Vorsicht ist nötig, um eine Schwangerschaft

bei Partnerinnen männlicher Patienten, die Rebetol einnehmen, zu vermeiden. Ribavirin kumuliert

intrazellulär und wird sehr langsam aus dem Körper eliminiert. In tierexperimentellen Studien führte

Ribavirin in Dosierungen, die unter der klinischen Dosis lagen, zu Veränderung der Spermien. Es ist

nicht bekannt, ob in den Spermien enthaltenes Ribavirin seine bekannte teratogene Wirkung bei der

Befruchtung der Eizelle ausübt. Männlichen Patienten und deren Partnerinnen im gebärfähigen Alter

muss daher zu einer wirksamen Empfängnisverhütung während der Behandlung mit Rebetol und bis

zu sechs Monaten nach Behandlungsende geraten werden.

Männer, deren Partnerinnen schwanger sind, müssen angehalten werden, ein Kondom zu verwenden,

um eine Übertragung von Ribavirin auf die Partnerin möglichst gering zu halten.

Akute Überempfindlichkeitsreaktionen

Tritt eine akute Überempfindlichkeitsreaktion (z.B. Urtikaria, Angioödem, Bronchokonstriktion,

Anaphylaxie) während der Behandlung mit Rebetol und Peginterferon alfa-2b, Interferon alfa-2b

oder einem anderen zugelassenen direkt wirkenden Virostatika (direct-acting antiviral, DAA) auf,

muss die Behandlung sofort abgesetzt und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Vorübergehende Hautausschläge erfordern keine Unterbrechung der Behandlung.

Kardiovaskuläres System

Patienten, bei denen aus der Vorgeschichte eine Stauungsinsuffizienz des Herzens oder ein

Myokardinfarkt bekannt ist und/oder die Herzrhythmusstörungen als Vor- oder Begleiterkrankung

aufweisen, müssen eng überwacht werden.

Es wird empfohlen, dass bei Patienten mit vorbestehenden kardialen Begleiterkrankungen vor und

während der Behandlung wiederholt ein Elektrokardiogramm durchgeführt wird.

Herzrhythmusstörungen (vor allem supraventrikuläre) sprechen in der Regel auf konventionelle

Therapiemassnahmen gut an, können aber auch zu einem Abbruch der Behandlung zwingen.

HCV/HIV Co-Infektion

Patienten mit chronischer Hepatitis C, die mit dem Humanen Immunodefizienz-Virus (HIV) co-

infiziert sind und eine Behandlung mit einem nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitor

(NRTI) in Verbindung mit einer Kombinationstherapie mit Ribavirin erhalten, weisen

möglicherweise ein erhöhtes Risiko einer mitochondrialen Toxizität, einer Laktatazidose und einer

Leberdekompensation auf. Die Informationen über relevante Arzneimittel sind zu berücksichtigen.

Patienten, die eine andere hochaktive, antiretrovirale Therapie (HAART) erhalten, können ebenfalls

ein erhöhtes Risiko für schwere unerwünschte Wirkungen aufweisen (z.B. Laktatazidose, periphere

Neuropathie, Pankreatitis, Leberdekompensation bei Patienten mit HCV/HIV und Zirrhose, die zum

Tod führen können). Deshalb ist Vorsicht geboten, wenn Rebetol zusätzlich zu einer HAART-

Therapie verabreicht wird (siehe «Interaktionen»).

Dabei ist zu beachten, dass die gleichzeitige Verabreichung von Ribavirin und Didanosin im

Vergleich zu der gleichzeitigen Gabe von Ribavirin und anderen NRTIs mit einem erhöhten Risiko

für schwerwiegende Nebenwirkungen verbunden zu sein scheint.

Begrenzte Daten (n=25) zur Wirksamkeit und Sicherheit liegen für HCV/HIV co-infizierte Patienten

mit CD4 Zahlen unter 200 Zellen/μl vor. Bei der Behandlung von Patienten mit niedrigen CD4

Zahlen ist daher Vorsicht angebracht.

Die entsprechenden Fachinformationen der antiretroviralen Arzneimittel, die gleichzeitig mit der

HCV-Therapie angewendet werden, sind hinsichtlich der Toxizität jedes einzelnen Arzneimittels

sowie des Potentials überlappender Toxizitäten mit der Kombinationstherapie mit Rebetol zu

beachten.

Didanosin: Die gleichzeitige Verabreichung von Ribavirin und Didanosin wird nicht empfohlen

(siehe «Interaktionen»).

Hämolyse

In klinischen Studien wurde ein Absinken der Hämoglobinwerte auf <10 g/dl bei bis zu 14% der

Patienten, die mit Rebetol in Kombination mit Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b

behandelt wurden, beobachtet. Obwohl Ribavirin keine direkte kardiovaskuläre Wirkung aufweist,

kann eine mit Rebetol in Verbindung gebrachte Anämie zu einer Verschlechterung der Herzfunktion

oder einer Exazerbation der Symptome einer Koronarerkrankung oder beidem führen. Rebetol muss

deshalb bei Patienten mit bestehenden kardiovaskulären Erkrankungen (siehe «Kontraindikationen»)

mit Vorsicht angewendet werden. Der kardiale Zustand ist vor Therapiebeginn zu bestimmen und

während der Behandlung klinisch zu überwachen. Tritt eine Verschlechterung ein, ist die Therapie

abzusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Leberfunktion

Jeder Patient, der während der Behandlung Leberfunktionsstörungen entwickelt, muss engmaschig

kontrolliert werden. Die Behandlung ist bei Patienten abzubrechen, die eine Verlängerung der

Gerinnungsmarker entwickeln, da dies auf eine Leberdekompensation hinweisen könnte. Patienten

mit Lebererkrankungen müssen während der Behandlung engmaschig überwacht werden, da es zu

einer Verschlechterung der Leberfunktion kommen könnte. In diesem Fall ist ein

Behandlungsabbruch zu erwägen.

Labortests

Vor Einleitung der Therapie sind bei allen Patienten standardmässige Blutuntersuchungenund eine

Serumchemie (vollständiges Blutbild mit Differentialblutbild, Thrombozytenzahl, Elektrolyte,

Serumkreatinin, Leberfunktionstest, Harnsäure) durchzuführen. Folgende Ausgangswerte können als

Richtlinie vor Beginn der Rebetoltherapie als akzeptabel betrachtet werden:

Hämoglobin: ≥12 g/dl (Frauen); ≥13 g/dl (Männer).

Die Laboruntersuchungen sind in der 2. und 4. Behandlungswoche zu wiederholen, dann alle 4

Wochen während der Behandlung und danach in regelmässigen Abständen durchzuführen.

Die Harnsäure-Werte können unter Rebetol aufgrund von Hämolyse ansteigen, daher müssen

Patienten mit einer Prädisposition für Gicht sorgfältig überwacht werden.

Interaktionen

Jegliche mögliche Wechselwirkung kann bis zu zwei Monate (fünf Halbwertszeiten von Ribavirin)

nach Absetzen der Therapie mit Rebetol aufgrund der langen Halbwertszeit anhalten (siehe unter

«Pharmakokinetik»).

Ergebnisse von in vitro-Studien, bei denen Leber-Mikrosomen-Präparationen von Ratte und Mensch

verwendet wurden, zeigten keinen Cytochrom P450 vermittelten Metabolismus von Ribavirin.

Ribavirin hemmt nicht die Cytochrom P450-Enzyme. Toxizitätsstudien ergaben keinen Hinweis,

dass Ribavirin Leberenzyme induziert. Daher ist die Wahrscheinlichkeit für P450-Enzymvermittelte

Wechselwirkungen sehr gering.

Ausser mit Peginterferon alfa-2b, Interferon alfa-2b und Antazida wurden keine Interaktionsstudien

zwischen Rebetol und anderen Arzneimitteln durchgeführt.

Die entsprechenden Fachinformationen der Arzneimittel, die in Kombination mit Rebetol

angewendet werden, sind für Interaktionen, die speziell auf diese Arzneimittel zutreffen, zu

beachten.

Es wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Rebetol, Peginterferon alfa-2b

oder Interferon alfa-2b in einer pharmakokinetischen Mehrfachdosis-Studie beobachtet.

Antazida: Die Bioverfügbarkeit von Ribavirin 600 mg wurde durch die gleichzeitige Anwendung

eines Magnesium-, Aluminium- und Simethicon-haltigen Antazidums vermindert. AUCtf nahm um

14% ab. Möglicherweise war die verminderte Bioverfügbarkeit in dieser Studie auf eine verzögerte

Passage von Ribavirin oder einen veränderten pH-Wert zurückzuführen. Diese Wechselwirkung wird

jedoch als klinisch nicht relevant angesehen.

Nukleosid-Analoga: Ribavirin hemmt nachweislich die Phosphorylierung von Zidovudin und

Stavudin zu ihren aktiven Triphosphaten. Für Zidovudin ist erwiesen, dass dieser

Phosphorylierungsvorgang mit einer verringerten antiviralen Wirksamkeit in vitro verbunden ist.

Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt. Diese in vitro Befunde deuten jedoch

darauf hin, dass die gleichzeitige Verabreichung von Rebetol und Zidovudin, resp. Stavudin,

möglicherweise zu einer Erhöhung der HIV-RNA-Plasmaspiegel führt. Es wird deshalb empfohlen,

die HIV-RNA-Plasmaspiegel von Patienten, die gleichzeitig mit Rebetol und mit einem dieser beiden

Arzneistoffe behandelt werden, streng zu überwachen. Falls die HIV-RNA-Spiegel ansteigen, ist die

gleichzeitige Verabreichung von Rebetol und Reverse-Transkriptase-Hemmern erneut zu überprüfen.

Anhand publizierter Daten wird davon ausgegangen, dass bei HIV/HCV-Koinfektionen der Einsatz

von Interferon/Ribavirin potentielle Toxizitäten von Anti-HIV-Nukleosidanaloga insbesondere

Laktatazidose erhöhen kann.

Didanosin (ddI): Ribavirin potenziert die antiretrovirale Wirkung von Didanosin (ddI) sowohl in

vitro als auch im Tierversuch, indem die Bildung des aktiven Triphosphat-Anaboliten (ddATP)

verstärkt wird. Dies erhöht auch das Risiko, dass die gleichzeitige Verabreichung von Ribavirin und

ddI allfällige schwerwiegende unerwünschte Wirkungen verursachen könnte. In klinischen Studien

sind Fälle mit letalem Leberversagen sowie periphere Neuropathie, Pankreatitis und symptomatische

Hyperlaktatämie/Laktatazidose bei der Anwendung von Ribavirin in Kombination mit ddI gemeldet

worden. Die gleichzeitige Verabreichung von Ribavirin und Didanosin wird nicht empfohlen.

Es liegen keine Daten über Interaktionen zwischen Ribavirin und nicht-nukleosidalen Reverse-

Transkriptase-Inhibitoren oder Protease-Inhibitoren vor. Bei HIV-positiven Patienten mit einer

Hepatitis C-Virus-Infektion, die mit Reverse-Transkriptase-Inhibitoren oder Protease-Inhibitoren

behandelt werden, sollten während der Behandlung mit Rebetol die HIV-RNA Spiegel kontrolliert

werden. Die Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit in dieser Situation sind ungenügend.

Schwangerschaft/Stillzeit

Die Anwendung von Rebetol während der Schwangerschaft ist kontraindiziert (siehe Rubrik

«Kontraindikationen» sowie Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Präklinische Daten: Bei allen Tierspezies, bei denen entsprechende Studien durchgeführt wurden,

zeigte Ribavirin ein signifikantes teratogenes und/oder embryotoxisches Potential, das bei Dosen

auftrat, die ein Zwanzigstel der empfohlenen Dosis beim Menschen betrug. Missbildungen an

Schädel, Gaumen, Augen, Kiefer, Gliedmassen, Knochengerüst und Gastrointestinaltrakt wurden

festgestellt. Häufigkeit und Schweregrad der teratogenen Wirkungen nahmen mit Steigerung der

Ribavirin-Dosis zu. Das Überleben der Feten und der Nachkommenschaft war reduziert.

Weibliche Patienten: Rebetol darf nicht von schwangeren Frauen angewendet werden (siehe unter

«Kontraindikationen» und «Vorsichtsmassnahmen»). Besondere Vorsicht ist nötig, um eine

Schwangerschaft bei weiblichen Patienten zu vermeiden. Mit Rebetol darf so lange nicht begonnen

werden, bis ein negativer Schwangerschaftstest kurz vor Beginn der Therapie vorliegt. Frauen im

gebärfähigen Alter und ihre Partner müssen jeweils eine wirksame Methode der

Schwangerschaftsverhütung während und bis zu sechs Monate nach Beendigung der Therapie

anwenden; regelmässige monatliche Schwangerschaftstests müssen während dieser Zeit durchgeführt

werden. Sollte eine Schwangerschaft während der Behandlung oder innerhalb von sechs Monaten

nach Therapieende auftreten, ist der Patient über das signifikante teratogene Risiko von Ribavirin für

den Feten aufzuklären.

Männliche Patienten und deren Partnerinnen: Besondere Vorsicht ist nötig, um eine Schwangerschaft

bei Partnerinnen männlicher Patienten, die Rebetol einnehmen, zu vermeiden. Ribavirin kumuliert

intrazellulär und wird sehr langsam aus dem Körper eliminiert. In tierexperimentellen Studien führte

Ribavirin in Dosierungen, die unter der klinischen Dosis lagen, zur Veränderung der Spermien. Es ist

nicht bekannt, ob in den Spermien enthaltenes Ribavirin seine bekannte teratogene Wirkung bei der

Befruchtung der Eizelle ausübt. Männlichen Patienten und deren Partnerinnen im gebärfähigen Alter

muss daher zu einer wirksamen Empfängnisverhütung während der Behandlung mit Rebetol und bis

zu sechs Monaten nach Behandlungsende geraten werden.

Männer, deren Partnerinnen schwanger sind, müssen angehalten werden, ein Kondom zu verwenden,

um eine Übertragung von Ribavirin auf die Partnerin möglichst gering zu halten.

Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Ribavirin in die Muttermilch übertritt. Im Hinblick auf das

Nebenwirkungspotential ist vor Beginn der Behandlung abzustillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Patienten, bei denen während der Behandlung mit einer Kombinationstherapie mit Rebetol

Müdigkeit, Schläfrigkeit oder Verwirrung auftritt, müssen vorsichtig sein und das Lenken von

Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen vermeiden.

Unerwünschte Wirkungen

Die Nebenwirkungen, die in dieser Rubrik aufgeführt sind, stammen insbesondere aus klinischen

Studien und/oder aus Spontanberichten über Nebenwirkungen bei einer Anwendung von Rebetol in

Kombination mit Interferon alfa-2b oder Peginterferon alfa-2b.

Die Fachinformationen der Arzneimittel, die in Kombination mit Rebetol angewendet werden, sind

für zusätzliche Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit diesen Arzneimitteln gemeldet wurden,

zu beachten.

Die Sicherheit von Rebetol wurde anhand von Daten aus vier klinischen Studien an Patienten ohne

vorherige Interferonbehandlung (Interferon-naive Patienten) ermittelt: Zwei Studien untersuchten

Rebetol in Kombination mit Interferon alfa-2b (C95-132 und I95-143), zwei Studien untersuchten

Rebetol in Kombination mit Peginterferon alfa-2b (C/I98-580 und P03471). In C95-132 wurden 912

Interferon-naive Patienten 24 oder 48 Wochen lang mit Rebetol 1000 oder 1200 mg/Tag + Interferon

alfa-2b oder Placebo + Interferon alfa-2b behandelt. In I95-143 wurden 277 Interferon-naive

Patienten 24 Wochen lang mit Rebetol 1000 oder 1200 mg/Tag + Interferon alfa-2b behandelt; und

555 Interferon-naive Patienten wurden 48 Wochen lang entweder mit Rebetol 1000 oder 1200

mg/Tag + Interferon alfa-2b oder Placebo + Interferon alfa-2b behandelt. In C/I98-580 wurden 1530

Interferon-naive Patienten ein Jahr lang mit einer der folgenden Kombinationstherapien behandelt:

Rebetol 800 mg/Tag + Peginterferon alfa-2b 1,5 ug/kg/Woche (n=511), Rebetol 1000 oder 1200

mg/Tag + Peginterferon alfa-2b 1,5 ug/kg/Woche für einen Monat, gefolgt von 0,5 ug/kg/Woche für

11 Monate (n=514), und Rebetol 1000 oder 1200 mg/Tag + Interferon alfa-2b 3 Mio. I.E. dreimal die

Woche (n=505). In P03471 wurden 3070 Interferon-naive Patienten 48 Wochen lang mit einer der

folgenden Kombinationstherapien behandelt: Rebetol 800 bis 1400 mg/Tag (in zwei geteilten Dosen)

+ Peginterferon alfa-2b 1,5 ug/kg/Woche (n=1019) oder Peginterferon alfa-2b 1,0 ug/kg/Woche

(n=1016), und Rebetol 1000 bis 1200 mg/Tag (in zwei geteilten Dosen) + Peginterferon alfa-2b 180

ug/Woche (n=1035).

Die aufgeführten Nebenwirkungen basieren auf Erfahrungen aus klinischen Studien und aus der

Anwendung nach Markteinführung. Innerhalb der Systemorganklassen sind die Nebenwirkungen in

folgende Kategorien eingeteilt: sehr häufig (≥1/10); häufig (<1/10, ≥1/100); gelegentlich (<1/100,

≥1/1000); sehr selten (<1/10'000); unbekannt.

Nebenwirkungen, welche in klinischen Studien oder nach Markteinführung mit Rebetol und

pegyliertem Interferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b berichtet wurden.

% Häufigkeitsangabe aus klinischer Studie mit Rebetol + Peginterferon alfa-2b Therapie

(%) Häufigkeitsangabe aus klinischen Studien mit Rebetol + Interferon alfa-2b Therapie

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr

häufig:

Virusinfektionen 10% (5%), Pharyngitis 10% (7%)

Häufig:

Herpes simplex, Pilzinfektionen, Otitis media

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig:

Thrombozytopenie, Lymphadenopathie

Sehr selten:

Aplastische Anämie, Pure Red Cell Aplasia/Erythroblastopenie, thrombotische

thrombopenische Purpura

Endokrine Erkrankungen

Häufig:

Hypothyreoidismus, Hyperthyreoidismus

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr

häufig:

Anorexie 35% (26%)

Häufig:

Durstgefühl

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr

häufig:

Depression 34% (32%), Schlaflosigkeit 37% (41%), Angst 14% (14%),

Gefühlsschwankungen 11% (10%)

Häufig:

Agitiertheit, Nervosität, Verwirrtheit, verminderte Libido, aggressives Verhalten

(manchmal gegen andere Personen gerichtet), lebensbedrohliche psychiatrische

Nebenwirkungen inklusive Suizidabsichten und Suizidversuch

Unbekannt:

Mordgedanken

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr

häufig:

Kopfschmerzen 58% (57%), Konzentrationsschwäche 18% (21%), Schwindel 17%

(16%), Mundtrockenheit 10% (8%)

Häufig:

Parästhesie, Geschmacksveränderungen, Hyperästhesie, Hypoästhesie, Tremor,

Somnolenz, Migräne

Augenerkrankungen

Häufig:

Verschwommenes Sehen, Störungen an der Tränendrüse, Konjunktivitis

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig:

Hörstörungen/Hörverlust, Tinnitus

Herzerkrankungen

Häufig:

Tachykardie, Palpitation

Gefässerkrankungen

Häufig:

Flush, Hypotonie, Hypertonie, Synkope

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr

häufig:

Husten 14% (11%), Dyspnoe 26% (22%)

Häufig:

Reizhusten, Rhinitis, Bronchitis, verstopfte Nase, Atmungsstörungen, Rhinorrhoe,

Sinusitis

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr

häufig:

Übelkeit 43% (31%), Diarrhö 20% (13%), Abdominalschmerzen 12% (9%), Erbrechen

16% (10%)

Häufig:

Schmerz rechter oberer Quadrant (ROQ), Verstopfung, Dyspepsie, Flatulenz,

Zahnfleischbluten, Glossitis, dünnflüssiger Stuhl, Stomatitis, ulzerative Stomatitis

Unbekannt:

Pankreatitis

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr

häufig:

Alopezie 45% (32%), Pruritus 27% (27%), Hauttrockenheit 23% (21%), Ausschlag

29% (21%)

Häufig:

Vermehrtes Schwitzen, Erythem, Ekzem, abnormale Haarstruktur,

Photosensibilitätsreaktionen, erythemartiger Hautausschlag, makulopapulöser

Hautausschlag

Sehr selten:

Erythema multiforme, Stevens Johnson Syndrom, Epidermolysis acuta toxica (Lyell

Syndrom)

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr

häufig:

Myalgie 49% (49%), Arthralgie 31% (26%), Muskel-/Skelettschmerzen 15% (11%)

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig:

Menorrhagie, Menstruationsstörungen, Amenorrhoe, Prostatitis

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr

häufig:

Ermüdung 67% (59%), Schüttelfrost 42% (40%), Fieber 39% (32%), grippeartige

Symptome 21% (23%), Asthenie 28% (17%), Reizbarkeit 32% (34%),

Gewichtsabnahme 30% (19%)

Häufig:

Schmerzen im Brustkorb, Malaise, Vertigo

Eine Abnahme der Hämoglobinkonzentration von >4 g/dl wurde bei 30% der Patienten beobachtet,

die mit Rebetol und Peginterferon alfa-2b behandelt wurden bzw. bei 37% der Patienten, die mit

Rebetol und Interferon alfa-2b behandelt wurden. Die Hämoglobinwerte fielen unter 10 g/dl bei bis

zu 14% der Patienten, die mit Rebetol entweder in Kombination mit Peginterferon alfa-2b oder in

Kombination mit Interferon alfa-2b behandelt wurden.

Tabelle 2

Ausgewählte hämatologische Laborwerte bei Behandlungsende

Anzahl (%) an Patienten

Peginterferon alfa-2b

1,5/Rebetol

(N=511)

Interferon alfa-2b/Rebetol

(N=505)

Hämoglobin(g/dl)

(N=505)

(N=497)

9,5-<11 (Grad 1)a

130 (26)

134 (27)

8,0-<9,5 (Grad 2)

16 (3)

13 (3)

6,5-<8,0 (Grad 3)

1 (0,2)

1 (0,2)

<6,5 (Grad 4)

Leukozyten (G/l)

(N=505)

(N=497)

2,0-<3,0 (Grad 1)

234 (46)

204 (41)

1,5-<2,0 (Grad 2)

120 (24)

41 (8)

1,0-<1,5 (Grad 3)

23 (5)

5 (1)

<1,0 (Grad 4)

Neutrophile (G/l)

(N=505)

(N=497)

1,0-<1,5 (Grad 1)

168 (33)

185 (37)

0,75-<1,0 (Grad 2)

126 (25)

66 (33)

0,5-<0,75 (Grad 3)

92 (18)

37 (7)

<0,5 (Grad 4)

22 (4)

10 (2)

Thrombozyten (G/l)

(N=504)

(N=496)

70-<100 (Grad 1)

78 (15)

25 (5)

50-<70 (Grad 2)

13 (3)

4 (0,8)

25-<50 (Grad 3)

1 (0,2)

1 (0,2)

<25 (Grad 4)

Gesamtbilirubin (µmol/l)

(N=505)

(N=497)

25,7- 51,3 (Grad 1)

48 (10)

64 (13)

>51,3- 102,6 (Grad 2)

3 (0,6)

1 (0,2)

>102,6-205,2 (Grad 3)

1 (0,2)

>205,2 (Grad 4)

ALT (SGPT)

(N=505)

(N=497)

2× Baseline (Grad 1)

3 (0,6)

1 (0,2)

2,1- 5× Baseline(Grad 2)

13 (3)

7 (1)

5,1-10× Baseline (Grad 3) 0

>10× Baseline (Grad 4)

a WHO Kriterien,

Grad 1 = leicht,

Grad 2 = mittelschwer,

Grad 3 = schwer,

Grad 4 = lebensbedrohlich.

G/l = 109/l.

Die meisten Fälle von Anämie, Neutropenie, Leukopenie und Thrombozytopenie waren mässig

(WHO-Grad 1 oder 2) ausgeprägt. Es gab einige schwerere Fälle von Neutropenie bei Patienten, die

mit Rebetol in Kombination mit Peginterferon alfa-2b behandelt wurden (WHO-Grad 3: 39 von 186

[21%] und WHO-Grad 4: 13 von 186 [7%]).

Eine Erhöhung des Harnsäurespiegels und des indirekten Bilirubins verbunden mit Hämolyse wurde

bei einigen Patienten beobachtet, die in klinischen Studien mit Rebetol in Kombination mit

Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b behandelt wurden. Die Werte gingen jedoch vier

Wochen nach Behandlungsende auf den Ausgangswert zurück. Unter diesen Patienten mit erhöhten

Harnsäurewerten entwickelten nur sehr wenige, mit der Kombination von Rebetol und Peginterferon

alfa-2b behandelte Patienten eine klinische Gicht, von denen wiederum keiner eine

Dosierungsänderung benötigte oder aus den klinischen Studien ausgeschlossen werden musste.

HCV/HIV co-infizierte Patienten

Die Behandlung mit Rebetol in Kombination mit Peginterferon alfa-2b war mit einem Abfall der

absoluten CD4+ Zellzahl innerhalb der ersten 4 Wochen assoziiert, wobei keine Reduktion des

prozentualen Anteils der CD4+ Zellen stattfand. Der Abfall der CD4+ Zellzahl war bei

Dosisreduktion oder Therapieabbruch reversibel. Die Verwendung von Rebetol in Kombination mit

Peginterferon alfa-2b hatte keinen offensichtlichen negativen Einfluss auf die Kontrolle der HIV

Viraemie während der Therapie oder des Follow-up. Limitierte Sicherheitsdaten (n=25) sind für co-

infizierte Patienten mit CD4+ Zellzahlen <200/µl verfügbar (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Tabelle 3 fasst die Sicherheitsdaten von Rebetol in Kombination mit (Peg)Interferon alfa-2b für

HCV/HIV co-infizierte Patienten zusammen.

Tabelle 3

Übersicht über die Sicherheitsdaten aus klinischen Studien an HCV/HIV co-infizierten Patienten, die

mit Rebetol in Kombination mit (Peg)Interferon alfa-2b behandelt wurden

Studie 1

Studie 2

Peginterferon alfa-

2b/Rebetol

n=194

Interferon alfa-

2b/Rebetol

n=189

Peginterferonalfa-

2b/Rebetol

n=52

Interferon alfa-

2b/Rebetol

n=43

Therapieabbruch

Gesamt

76 (39%)

73 (39%)

21 (40%)

27 (63%)

Unerwünschte

Ereignisse (alle)

33 (17%)

29 (15%)

9 (17%)

5 (12%)

Dosisanpassung

Unerwünschte

Ereignisse (alle)

54 (28%)

23 (12%)

25 (48%)

23 (53%)

Anaemie

19 (10%)

8 (4%)

4 (8%)

7 (16%)

Neutropenie

14 (7%)

5 (3%)

7 (13%)

3 (7%)

Thrombozytopenie

9 (5%)

1 (<1%)

2 (4%)

2 (5%)

Bei HCV/HIV co-infizierten Patienten, die Rebetol in Kombination mit Peginterferon alfa-2b

erhielten, waren weitere unerwünschte Wirkungen (über die nicht bei mono-infizierten Patienten

berichtet wurde), über die in den Studien mit einer Häufigkeit >5% berichtet wurde: Neutropenie

(26%), orale Candidose (14%), erworbene Lipodystrophie (13%), Abfall der CD4 Lymphozyten

(8%), verminderter Appetit (8%), Erhöhung der Gamma-Glutamyltransferase (9%),

Rückenschmerzen (5%), Rhinitis (5%), Erhöhung der Amylase im Blut (6%), Erhöhung der

Milchsäure im Blut (5%), zytolytische Hepatitis (6%), Paraesthesie (5%), Erhöhung der Lipase (6%).

Laborwerte für HCV/HIV co-infizierte Patienten

Obwohl hämatologische Toxizität in Form von Neutropenie, Thrombozytopenie und Anaemie

häufiger bei HCV/HIV co-infizierten Patienten auftraten, konnte man die Mehrzahl der Fälle durch

Dosierungsanpassung handhaben; selten war ein vorzeitiger Therapieabbruch erforderlich. In der

grösseren Studie (Studie 1) wurde unter Kombinationstherapie von Rebetol mit Peginterferon alfa-2b

bei 4% (8/194) der Patienten eine Abnahme in der Absolutzahl der Neutrophilen unter 500

Zellen/mm3 und bei 4% (8/194) der Patienten eine Verringerung der Thrombozytenzahl unter

50'000/mm3 beobachtet. Über Anaemie (Hämoglobin <9,4 g/dl) wurde in 12% (23/194) der

Patienten berichtet, die mit Rebetol in Kombination mit Peginterferon alfa-2b behandelt wurden.

Die entsprechenden Fachinformationen der antiretroviralen Arzneimittel, die gleichzeitig mit der

HCV-Therapie angewendet werden, sind hinsichtlich der Toxizität jedes einzelnen Arzneimittels

sowie des Potentials überlappender Toxizitäten mit der Kombinationstherapie mit Rebetol zu

beachten.

Überdosierung

In klinischen Studien mit Rebetol in Kombination mit Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b

stellte die höchste Überdosis 10 g Rebetol (50× 200 mg-Kapseln) und 39 Mio. I.E. Interferon alfa-2b

(13 subkutane Injektionen von jeweils 3 Mio. I.E.) dar, die in suizidaler Absicht an einem Tag von

einem Patienten angewendet worden war. Der Patient wurde für zwei Tage in der Notaufnahme

beobachtet, ohne dass ein unerwünschtes Ereignis infolge der Überdosis auftrat.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J05AB04

Wirkungsmechanismus

Bei Ribavirin (Rebetol) handelt es sich um ein synthetisch hergestelltes Nukleosid-Analogon, das in-

vitro Wirksamkeit gegen einige RNA- und DNA-Viren zeigte. Der Mechanismus, durch den Rebetol

in Kombination mit anderen Arzneimitteln seine Wirkung gegen HCV entfaltet, ist unbekannt.

Zubereitungen zur peroralen Einnahme von Rebetol als Monotherapie wurden im Rahmen mehrerer

klinischer Studien zur Therapie der chronischen Hepatitis C geprüft. Die Ergebnisse dieser Studien

zeigten, dass die Rebetol-Monotherapie nach 6 bis 12 Monaten Therapie und 6monatiger

Beobachtungszeit keine Wirkung hinsichtlich der Eliminierung des Hepatitisvirus (HCV-RNA) oder

der Besserung des leberhistologischen Befundes aufwies.

Klinische Wirksamkeit

Klinische Studien mit Rebetol

Rebetol in Kombination mit direkt wirkenden Virostatika (DAA):

Die Fachinformationen der entsprechenden DAAs sind bezüglich der ausführlichen Beschreibung

der klinischen Daten in einer solchen Kombination zu beachten.

Nur die Beschreibung der Anwendung von Rebetol mit Peginterferon alfa-2b und Interferon alfa-2b

aus dem ursprünglichen Entwicklungsprogramm ist in dieser Fachinformation detailliert dargestellt.

Bitherapie mit Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b:

Die Anwendung von Rebetol als Kombinationsbehandlung mit Peginterferon alfa-2b oder Interferon

alfa-2b wurde in mehreren klinischen Studien bewertet. Die für diese Studien ausgewählten Patienten

hatten chronische Hepatitis C, nachgewiesen durch eine positive HCV-RNA-Polymerase-Ketten-

Reaktion (PCR) (>100 Kopien/ml), eine Leberbiopsie, die übereinstimmend die histologische

Diagnose einer chronischen Hepatitis ergab, wobei ein anderer Grund für die chronische Hepatitis

ausgeschlossen wurde, sowie einen abnormalen ALT (GPT)-Serum-Spiegel.

Naive Patienten

Vier klinische Studien untersuchten die Anwendung von Interferon an naiven Patienten, zwei mit

Rebetol + Interferon alfa-2b (C95-132 und I95-143) und zwei mit Rebetol + Peginterferon alfa-2b

(C/I98-580 und P03471). In allen Fällen betrug die Behandlung ein Jahr mit einer

Nachbeobachtungsphase von sechs Monaten. Das anhaltende Ansprechen am Ende der

Nachbeobachtungsphase war signifikant erhöht durch den Zusatz von Rebetol zu Interferon alfa-2b

(41% vs. 16%, p<0,001).

In den klinischen Studien C95-132 und I95-143 erwies sich die Kombinationstherapie bestehend aus

Rebetol + Interferon alfa-2b als signifikant wirksamer als die Interferon alfa-2b-Monotherapie

(Verdoppelung des anhaltenden Ansprechens). Die Kombinationstherapie reduzierte auch die

Rückfallrate. Dies galt für alle HCV-Genotypen, insbesondere Genotyp 1, bei dem die Rückfallrate

um 30% reduziert wurde verglichen mit der Interferon alfa-2b-Monotherapie.

In der Kombinations-Studie Rebetol mit Peginterferon alfa-2b (C/I98-580) wurden 1530 vorher

unbehandelte Patienten über ein Jahr mit einem der folgenden Kombinations-Dosierungsschemata

behandelt:

·Rebetol (800 mg/Tag) + Peginterferon alfa-2b (1,5 µg/kg/Woche), (n=511).

·Rebetol (1000/1200 mg/Tag) + Peginterferon alfa-2b (1,5 µg/kg/Woche über einen Monat, gefolgt

von 0,5 µg/kg/Woche für 11 Monate), (n=514).

·Rebetol (1000/1200 mg/Tag) + Interferon alfa-2b (3 Mio. I.E. dreimal in der Woche), (n=504).

In dieser Studie war die Kombination von Rebetol und Peginterferon alfa-2b (1,5 µg/kg/Woche)

signifikant wirksamer als die Kombination von Rebetol und Interferon alfa-2b (Tabelle 4),

insbesondere bei mit Genotyp 1 infizierten Patienten (Tabelle 5). Das Langzeitansprechen wurde

festgelegt durch die Ansprechrate 6 Monate nach Therapieende.

Tabelle 4

% an HCV-negativen Patienten bei Behandlungsende (12 Monate) und 6 Monate danach

Peginterferon

alfa-2b +

Rebetol

Interferon alfa-2b + Rebetol

Behandlungschemata

P1,5/R P0,5/R I/R

Anzahl Patienten

Ansprechraten nach Behandlungsende (12 Monate)

Langzeitansprechen (6 Monate nach Behandlungsende 54%*

47%*

P 1,5/R: Rebetol (800 mg) + Peginterferon alfa-2b (1,5 µg/kg).

P 0,5/R: Rebetol (1000/1200 mg) + Peginterferon alfa-2b (1,5 µg/kg 4 Wochen, dann 44 Wochen 0,5

µg/kg) (nicht empfohlenes Therapieschema).

I/R: Rebetol (1000/1200 mg) + Interferon alfa-2b (3 Mio. I.E.).

*p=0,0143 P 1,5/R vs. I/R.

Der HCV-Genotyp und der Ausgangswert der Viruslast sind prognostische Faktoren, die bekannte

Einflussfaktoren für die Ansprechrate sind. In dieser Studie wurde ausserdem gezeigt, dass die

Ansprechrate auch von der verabreichten Rebetol-Dosis in Kombination mit Peginterferon alfa-2b

oder Interferon alfa-2b abhängt. Bei den Patienten, die ungeachtet des Genotyps oder der Viruslast

>10,6 mg/kg Rebetol (800 mg-Dosis für einen durchschnittlichen 75 kg-Patienten) erhielten, waren

die Ansprechraten signifikant höher als bei den Patienten, die ≤10,6 mg/kg Rebetol erhielten (Tabelle

5), während die Ansprechraten bei Patienten, die >13,2 mg/kg Rebetol erhielten, noch höher waren.

Tabelle 5

Langzeitansprechen in Abhängigkeit von der Ribavirin-Dosis: Carry Forward Analysis

Peginterferon alfa-2b/Rebetol*

Interferon alfa-2b/Rebetol**

800 mg

≤10,6 mg/kg >10,6 mg/kg

1000/1200

≤10,6 mg/k

>10,6 mg/kg

Alle Genotypen

(274/511)

(160/323)

61%1

(114/188)

(235/505)

27% (6/22)

(229/483)

Genotyp 1

(145/348)

(87/226)

48% (58/122)

(114/343)

20% (3/15)

(111/328)

Genotypen 2&3

(121/147)

79% (70/89)

88% (51/58)

(115/146)

50% (3/6)

(112/140)

Nach Genotyp und Viruslast

Genotyp 1≤2

Millionen

(67/92)

74% (40/54)

71% (27/38)

(43/96)

33% (1/3)

45% (42/93)

Genotyp 1>2

Millionen

(78/256)

(47/172)

37% (31/84)

(71/247)

17% (2/12)

29% (69/235)

Genotyp 2&3≤2

Millionen

(53/58)

89% (24/27)

94% (29/31)

(41/53)

50% (1/2)

78% (40/51)

Genotyp 2&3>2

74% (46/62)

81% (22/27)

50% (2/4)

81% (72/89)

Millionen

(68/89)

(74/93)

Nach Fibrosegrad (Knodell)

Keine/Milde

Fibrosierung

(189/333)

(113/209)

61% (76/124)

(164/336)

22% (2/9)

(162/327)

Bridging Fibrose/

Zirrhose

(60/136)

39% (36/92)

55% (24/44)

(54/132)

25% (3/12)

43% (51/120)

1 p<0,01 für den Vergleich von P 1,5/R >10,6 mg/kg vs. I/R >10,6 mg/kg.

* Peginterferon alfa-2b 1,5 µg/kg/Woche.

** Interferon alfa-2b 3 Mio. I.E. dreimal in der Woche.

Der Nutzen der Kombination von Rebetol und Peginterferon alfa-2b konnte auch für Patienten mit

Bridging Fibrose oder mit Zirrhose nachgewiesen werden. Bei Patienten mit Bridging Fibrose oder

mit Zirrhose war die anhaltende virologische Ansprechrate mit der Kombination von Rebetol (>10,6

mg/kg) und Peginterferon alfa-2b höher als mit der Kombination von Rebetol (>10,6 mg/kg) und

Interferon alfa-2b (55% vs. 43%).

Die Ansprechraten in dieser Studie erhöhten sich, wenn die Patienten die Einnahme konsequent

fortsetzten. Ungeachtet des Genotyps hatten Patienten, die das empfohlene Kombinations-

Dosierungsschema und ≥80% ihrer Behandlung mit Rebetol (>10,6 mg/kg) und Peginterferon alfa-

2b erhielten, ein höheres Langzeitansprechen 6 Monate nach der 1 jährigen Behandlung als die, die

<80% ihrer Behandlung erhielten (72% vs. 46%).

Eine grosse randomisierte Studie (P03471) verglich in 3070 behandlungs-naiven erwachsenen

Patienten mit chronischer Hepatitis C vom Genotyp 1 die Sicherheit und die Wirksamkeit von zwei

Peginterferon alfa-2b/Rebetol Dosierungen, Peginterferon alfa-2b 1,5 µg/kg und 1 µg/kg subkutan

einmal pro Woche in Kombination mit Rebetol 800-1400 mg täglich (unterteilt in zwei Dosen) und

Peginterferon alfa-2a 180 µg subkutan einmal pro Woche in Kombination mit Ribavirin 1000-

1200 mg täglich (unterteilt in zwei Dosen). Die Behandlung erstreckte sich über 48 Wochen. Das

Ansprechen auf die Therapie wurde als nicht nachweisbare HCV-RNA in Woche 24 nach

Therapieende definiert (Tabelle 6).

Tabelle 6

Virologische Ansprechrate am Therapieende, virologische Langzeitansprechrate und Rückfall-Rate*

Behandlungsgruppe

% (Anzahl) Patienten

Peginterferon alfa-2b

1,5 µg/kg/Rebetol

Peginterferon alfa-2b 1

µg/kg/Rebetol

Peginterferon alfa-2a

180 µg/Ribavirin

Ansprechrate am

Therapieende

53 (542/1019)

49 (500/1016)

64 (667/1035)

Rückfall

24 (123/523)

20 (95/475)

32 (193/612)

Virologisches

Langzeitansprechen

40 (406/1019)

38 (386/1016)

41 (423/1035)

* HCV-RNA PCR Assay, mit unterer Nachweisgrenze von 27 IE/ml

Die virologische Langzeitansprechrate war in allen drei Behandlungsgruppen ähnlich. Die Mehrheit

der Patienten mit schlechten prognostischen Faktoren erreichte unter der Peginterferon alfa-2b (1,5

µg/kg)/Rebetol Kombinationstherapie eine höhere virologische Langzeitansprechrate als mit

Peginterferon alfa-2b 1 µg/kg. In der Behandlungsgruppe Peginterferon alfa-2b 1,5 µg/kg plus

Rebetol erreichten Patienten mit Zirrhose, mit normalem ALT, mit Ausgangsviruslast >600000 IE/ml

und Patienten älter als 40 Jahre eine tiefere virologische Langzeitansprechrate. Kaukasier hatten im

Vergleich zu Afroamerikanern eine höhere virologische Langzeitansprechrate. Unter den Patienten

mit nicht nachweisbarer HCV-RNA nach Therapieende betrug die Rückfallrate 24%. In dieser Studie

war fehlendes frühes virologisches Ansprechen bei Behandlungswoche 12 (nicht nachweisbare

HCV-RNA oder ≥2 log10 Reduktion gegenüber Ausgangswert) ein Kriterium für Therapieabbruch.

Bei Patienten der Behandlungsgruppe Peginterferon alfa-2b (1,5 µg/kg)/Rebetol

Kombinationstherapie mit nicht nachweisbarer HCV-RNA an Behandlungswoche 12 betrug die

virologische Langzeitansprechrate 81% (328/407).

Vorhersagbarkeit des virologischen Langzeitansprechens bei Interferon naiven Patienten

Das frühe virologische Ansprechen in Woche 12, definiert als 2-fache logarithmische Abnahme der

Viruslast (>2log) oder nicht detektierbarer HCV-RNA-Spiegel («early virological response»), hat

sich als prognostisches Merkmal für ein virologisches Langzeitansprechen erwiesen (siehe Tabelle 7)

Tabelle 7

Vorhersehbarkeit des virologischen Langzeitansprechens auf Basis des frühen virologischen

Ansprechens in Woche 12 und Genotyp

Behandlung

Genotyp

Virologisches

Ansprechen in

Woche 12

Virologisches

Langzeit-ansprechen

Vorhersagewert

(«negative

predictive value»)

Rebetol 800-1400 mg +

Peginterferon alfa-2b 1,5

µg/kg

48 Behandlungswochen

Genotyp

Ja 77% (709/915) 57% (402/709)

Nein 23%

(206/915)

0,5% (1/206)

100% (205/206)

Rebetol 800-1400 mg +

Peginterferon alfa-2b 1,5

µg/kg

24 Behandlungswochen

Genotyp

2 und 3

Ja 99% (213/215) 83% (177/213)

Nein 1% (2/215)

50% (1/2)

Der Vorhersagewert («negative predictive value») für ein virologisches Langzeitansprechen bei

Patienten, die mit Peginterferon alfa-2b-Monotherapie behandelt wurden, lag bei 98%.

Patienten mit vorhergehendem Therapieversagen (Non-Responder bzw. Relapser)

Wiederbehandlung bei vorhergehenden Therapieversagern (Relapser und Non-responder) mit

Peginterferon alfa-2b in Kombination mit Rebetol

In einer nicht vergleichenden Studie wurden 2293 Patienten mit mässiger bis schwerer Fibrose, die

auf eine vorangegangene Kombinationstherapie mit alfa Interferon/Ribavirin nicht angesprochen

hatten, 1,5 μg/kg Peginterferon alfa-2b subkutan einmal in der Woche und mit gewichtsadaptierten

Dosen von Rebetol einer Wiederbehandlung unterzogen. Das Versagen auf eine vorangegangene

Therapie wurde als Rückfall (Relapse) oder als Nicht-Ansprechen (Non-Response) definiert (HCV-

RNA-positiv am Ende einer mindestens 12-wöchigen Therapiephase).

Patienten, die in Behandlungswoche 12 HCV-RNA negativ waren, setzten die Therapie bis Wochen

48 fort und wurden über einen Zeitraum von 24 Wochen nach Therapieende nachbeobachtet. Das

Ansprechen in Woche 12 wurde als nicht nachweisbare HCV-RNA nach 12 Wochen Behandlung

definiert. Anhaltendes virologisches Ansprechen auf die Therapie (Sustained Virologic Response,

SVR) wurde als nicht nachweisbare HCV-RNA in Wochen 24 nach Therapieende definiert (Tabelle

Tabelle 8

Ansprechrate auf Wiederbehandlung nach vorherigem Therapieversagen

Patienten mit nicht nachweisbarer HCV-RNA in

Behandlungswoche 12 und SVR nach Wiederbehandlung

Interferon alfa/Rebetol

Peginterferon alfa/Rebetol

Gesamtpopulation*

Ansprechen

Woche 12

% (n/N)

SVR % (n/N)

99% CI

Ansprechen

Woche 12

% (n/N)

SVR %

(n/N)

99% CI

SVR % (n/N)

99% CI

Gesamt

38,6 (549/1423)

59,4 (326/549)

54,0; 64,8

31,5 (272/863)

50,4

(137/272)

42,6; 58,2

21,7 (497/2293)

19,5; 23,9

Vorangegangenes Ansprechen

Relapse

67,7 (203/300)

59,6 (121/203)

50,7; 68,5

58,1 (200/344)

52,5

(105/200)

43,4; 61,6

37,7 (243/645) 32,8;

42,6

Genotyp 1/4

59,7 (129/216)

51,2 (66/129)

39,8; 62,5

48,6 (122/251)

44,3

(54/122)

32,7; 55,8

28,6 (134/468)

23,3; 34,0

Genotyp 2/3

88,9 (72/81)

73,6 (53/72)

60,2; 87,0

83,7 (77/92)

64,9

(50/77)

50,9; 78,9

61,3 (106/173)

51,7; 70,8

28,6 (258/903)

57,0 (147/258)

49,0; 64,9

12,4 (59/476)

44,1

(26/59)

27,4; 60,7

13,6 (188/1385)

11,2; 15,9

Genotyp 1/4

23,0 (182/790)

51,6 (94/182)

42,1; 61,2

9,9 (44/446)

38,6

(17/44)

19,7; 57,5

9,9 (123/1242)

7,7; 12,1

Genotyp 2/3

67,9 (74/109)

70,3 (52/74)

56,6; 84,0

53,6 (15/28)

60,0

(9/15)

27,4; 92,6

46,0 (63/137)

35,0; 57,0

Genotyp

30,2 (343/1135)

51,3 (176/343) 23,0 (162/704)

42,6

14,6 (270/1846)

44,4; 58,3

(69/162)

32,6; 52,6

12,5; 16,7

77,1 (185/240)

73,0 (135/185)

64,6; 81,4

75,6 (96/127)

63,5

(61/96)

50,9; 76,2

55,3 (203/367)

48,6; 62,0

42,5 (17/40)

70,6 (12/17)

42,1; 99,1

44,4 (12/27)

50,0

(6/12)

12,8; 87,2

28,4 (19/67)

14,2; 42,5

METAVIR Fibrosis score

46,0 (193/420)

66,8 (129/193)

58,1; 75,6

33,6 (78/232)

57,7

(45/78)

43,3; 72,1

29,2 (191/653)

24,7; 33,8

38,0 (163/429)

62,6 (102/163)

52,8; 72,3

32,4 (78/241)

51,3

(40/78)

36,7; 65,9

21,9 (147/672)

7,8; 26,0

33,6 (192/572)

49,5 (95/192)

40,2; 58,8

29,7 (116/390)

44,8

(52/116)

32,9; 56,7

16,5 (159/966)

13,4; 19,5

Baseline Viruslast

(>600'000

IE/ml)

32,4 (280/864)

56,1 (157/280)

48,4; 63,7

26,5 (152/573)

41,4

(63/152)

31,2; 51,7

16,6 (239/1441)

14,1; 19,1

LVL (≤600'000

IE/ml)

48,3 (269/557)

62,8 (169/269)

55,2; 70,4

41,0 (118/288)

61,0

(72/118)

49,5; 72,6

30,2 (256/848)

26,1; 34,2

NR: Non-Responder – definiert als Serum/Plasma HCV-RNA-positiv am Ende einer

Behandlungsdauer von mindestens 12 Wochen.

Serum HCV-RNA wird mittels einer quantitativen Polymerase Kettenreaktion in einem Zentrallabor

bestimmt.

* Die Intent to treat-Population beinhaltet 7 Patienten, für die eine mindestens 12wöchige,

vorangegangene Therapie nicht bestätigt werden konnte.

Insgesamt hatten annähernd 36% (821/2286) der Patienten nicht nachweisbare Plasma HCV-RNA-

Spiegel in Behandlungswoche 12 (Detektionsgrenze im Testsystem 125 IE/ml). In dieser

Untergruppe gab es eine 56%ige (463/823) anhaltende virologische Ansprechrate (SVR). Bei

Patienten mit vorausgegangener erfolgloser Therapie mit nicht-pegyliertem Interferon oder

pegyliertem Interferon, die unter der erneuten Behandlung in Woche 12 HCV-RNA negativ wurden,

betrugen die anhaltenden Ansprechraten (SVR) 59% bzw. 50%. Von 480 Patienten mit einem Abfall

der Viruslast von mehr als 2 log Stufen, jedoch nachweisbarem Virus in Woche 12, setzten

insgesamt 188 Patienten die Therapie fort. Bei diesen Patienten betrug die SVR 12%.

Bei Non-Respondern auf eine mit pegyliertem Interferon alfa/Ribavirin vorangegangene Therapie

war es weniger wahrscheinlich, dass sie in Woche 12 auf eine erneute Therapie ansprachen als bei

Non-Respondern auf eine mit nicht-pegyliertem Interferon alfa /Ribavirin vorangegangene Therapie

(12,4% vs. 28,6%). Wenn jedoch ein Ansprechen in Woche 12 erreicht wurde, bestand nur ein

geringer Unterschied in der SVR, unabhängig von der vorangegangen Therapie oder

vorangegangenem Ansprechen.

Wiederbehandlung von Relapsern unter Kombinationsbehandlung mit Rebetol und Interferon alfa-2b

Zwei klinische Studien untersuchten die Anwendung der Kombinationsbehandlung bestehend aus

Rebetol + Interferon alfa-2b an Rückfall-Patienten (C95-144 und I95-145); 345 Patienten mit

chronischer Hepatitis, die nach einer Interferon-Behandlung einen Rückfall erlitten hatten, wurden

über sechs Monate behandelt, mit einer 6 monatigen Nachbeobachtungsphase. Die

Kombinationstherapie mit Rebetol + Interferon alfa-2b führte zu einem anhaltenden virologischen

Ansprechen, das 10mal so gut war wie das mit Interferon alfa-2b alleine (49% vs. 5%, p<0,0001).

Dieser Nutzen wurde aufrechterhalten ohne Berücksichtigung der Standardindikatoren für ein

Ansprechen auf Interferon alfa-2b wie Viruslast, HCV-Genotyp und histologisches Stadium.

Langfristige Wirksamkeitsdaten

Zwei grosse Langzeit-Follow-Up-Studien schlossen 1071 Patienten bzw. 567 Patienten ein, die in

vorhergehenden Studien mit nicht-pegyliertem Interferon alfa-2b (mit oder ohne Rebetol) bzw. mit

pegyliertem Interferon alfa-2b (mit oder ohne Rebetol) behandelt worden waren. Der Zweck der

Studien war, die Dauerhaftigkeit des virologischen Langzeitansprechens (SVR) zu untersuchen und

die klinische Auswirkung einer fortwährenden viralen Negativität abzuschätzen. 462 Patienten bzw.

327 Patienten wurden nach der Behandlung mindestens 5 Jahre nachbeobachtet. Während dieser

Studien erlitten 12 von 492 Patienten bzw. nur 3 von 366 Patienten mit Langzeitansprechen einen

Rückfall.

Die Kaplan-Meier Schätzung für ein anhaltendes Langzeitansprechen über 5 Jahre beträgt 97% (95%

CI: 95-99%) bei Patienten, die nicht-pegyliertes Interferon alfa-2b (mit oder ohne Rebetol) erhielten,

und 99% (95% CI: 98-100%) bei Patienten, die pegyliertes Interferon alfa-2b (mit oder ohne

Rebetol) erhielten.

Das virologische Langzeitansprechen (SVR) nach einer Behandlung der chronischen Hepatitis C mit

Interferon alfa-2b (pegyliert und nicht-pegyliert, mit oder ohne Rebetol) führt zu einer anhaltenden

Virusclearance mit resultierendem Rückgang der Leberinfektion und klinischer «Heilung» der

chronischen Hepatitis C. Dies schliesst jedoch nicht das Auftreten von hepatischen Ereignissen

(einschliesslich Leberzellkarzinom) bei Patienten mit Zirrhose aus.

HCV/HIV Co-infizierte Patienten

Zwei Studien wurden bei Patienten durchgeführt, die mit HIV und HCV co-infiziert waren. Das

Ansprechen auf die Behandlung in beiden Studien wird in Tabelle 9 präsentiert. Studie 1 (RIBAVIC;

P01017) war eine randomisierte Multicenter-Studie, an der 412 unbehandelte erwachsene Patienten

mit chronischer Hepatitis C (HCV) teilnahmen, die gleichzeitig mit HIV infiziert waren. Die

Patienten erhielten über einen Zeitraum von 48 Wochen mit einer Follow-up Periode von 6 Monaten

entweder Peginterferon alfa-2b (1,5 μg/kg/Woche) plus Rebetol (800 mg/Tag) oder Interferon alfa-

2b (3 Mio. I.E. dreimal wöchentlich) plus Rebetol (800 mg/Tag). Studie 2 (P02080) war eine

randomisierte Singlecenter-Studie, an der 95 unbehandelte erwachsene Patienten mit chronischer

Hepatitis C (HCV) teilnahmen, die gleichzeitig mit HIV infiziert waren. Die Patienten erhielten

entweder Peginterferon alfa-2b (100 oder 150 μg/Woche, gewichtsadaptiert) plus Rebetol (800-1200

mg/Tag, gewichtsadaptiert) oder Interferon alfa-2b (3 Mio. I.E. dreimal wöchentlich) plus Rebetol

(800-1200 mg/Tag, gewichtsadaptiert). Die Behandlung erstreckte sich über einen Zeitraum von 48

Wochen mit einer Follow-up Periode von 6 Monaten, ausser für Patienten mit Genotyp 2 oder 3, und

einer Viruslast <800'000 I.E./ml (Amplicor), die über 24 Wochen mit einer Follow-up Periode von 6

Monaten therapiert wurden.

Tabelle 9

Virologisches Langzeitansprechen in Abhängigkeit vom Genotyp nach Anwendung von Rebetol in

Kombination mit Peginterferon alfa-2b bei HCV/HIV co-infizierten Patienten

Studie 1

Studie 2

Peginterferon alfa-

2b (1,5

µg/kg/Woche) +

Rebetol (800

mg/Tag)

Interferon alfa-

2b (3 MIU

TIW) +

Rebetol (800

mg/Tag)

Werta

Peginterferon alfa-2b

(100 oder 150c

µg/Woche) +

Rebetol (800-1200

mg/Tag)d

Interferon alfa-

2b (3 MIU

TIW) + Rebetol

(800-1200

mg/Tag)d

Wertb

Alle

27% (56/205)

20% (41/205)

0,047

44% (23/52)

21% (9/43)

0,017

Genotyp

1, 4

17% (21/125)

6% (8/129)

0,006

38% (12/32)

7% (2/27)

0,007

Genotyp

2, 3

44% (35/80)

43% (33/76)

0,88

53% (10/19)

47% (7/15)

0,730

MIU = Million Internationale Einheiten; TIW = Dreimal wöchentlich.

a p Wert basierend auf dem Cochran-Mantel Haenszel Chi-Quadrat Test.

b p Wert basierend auf dem Chi-Quadrat Test.

c Patienten <75 kg erhielten 100 µg/Woche Peginterferon alfa-2b und Patienten ≥75 kg erhielten

150 µg/Woche Peginterferon alfa-2b

d Die Ribavirin Dosis betrug 800 mg für Patienten <60 kg, 1000 mg für Patienten 60-75 kg, und

1200 mg für Patienten >75 kg.

Histologisches Ansprechen

Leberbiopsien wurden in Studie 1 vor und nach der Behandlung durchgeführt und waren für 210 der

412 Patienten (51%) verfügbar. Sowohl der Metavir Score als auch der Ishak-Grad nahmen bei den

Patienten ab, die mit Rebetol in Kombination mit Peginterferon alfa-2b behandelt wurden. Diese

Abnahme war bei den Respondern signifikant (-0,3 für Metavir und -1,2 für Ishak), und stabil (-0,1

für Metavir und -0,2 für Ishak) bei den Non-Respondern. Bezüglich der Aktivität zeigte sich bei

ungefähr einem Drittel der Patienten mit anhaltendem Ansprechen eine Verbesserung, bei keinem

kam es zu einer Verschlechterung. Keine Verbesserung wurde in dieser Studie bei der Fibrose

beobachtet. Bei Patienten, die mit HCV Genotyp 3 infiziert waren, war die Steatosis signifikant

verbessert.

Pharmakokinetik

Absorption

Ribavirin wird nach peroraler Einnahme einer Einzeldosis rasch resorbiert (mittlere Tmax = 1,5

Stunden), gefolgt von einer raschen Verteilungs- und einer verlängerten Eliminationsphase (die

Halbwertszeiten für die Einzeldosis betragen für die Resorption 0,05 Stunden, für die Verteilung

3,73 Stunden und für die Elimination 79 Stunden). Ribavirin wird umfassend resorbiert. Die absolute

Bioverfügbarkeit beträgt jedoch ca. 45-65%. Dies scheint auf einen First-Pass-Metabolismus

zurückzuführen zu sein. Das Verhältnis zwischen der Dosis und AUCtf nach Einzeldosen von 200-

1200 mg Ribavirin ist linear.

Nach oralen Einzeldosen wiesen die pharmakokinetischen Grössen von Ribavirin eine hohe inter-

und intraindividuelle Variabilität (intraindividuelle Variabilität von etwa 30% bei AUC und Cmax)

auf, die ihre Ursache in dem extensiven First-Pass-Metabolismus und dem Transfer innerhalb und

ausserhalb des Blutkompartimentes haben können.

Bei Mehrfachdosierung kumuliert Ribavirin ausgiebig im Plasma wobei AUC12h der Mehrfachdosis

das 6fache der Einzeldosis beträgt. Nach peroraler Einnahme von 2× 600 mg/Tag wurde der Steady

State nach ca. vier Wochen erreicht, wobei die mittleren Plasmakonzentrationen im Steady State

ungefähr 2200 ng/ml betrugen. Nach Absetzen der Therapie betrug die Halbwertszeit ungefähr 298

Stunden (ca. 12 Tage), was wahrscheinlich die langsame Elimination aus den Nicht-Plasma-

Kompartimenten widerspiegelt.

Distribution

Das Verteilungsvolumen beträgt ungefähr 5000 l. Ribavirin bindet nicht an Plasmaproteine.

Der Transport von Ribavirin in Nicht-Plasma-Kompartimenten wurde sehr ausgiebig an

Erythrozyten untersucht. Es wurde nachgewiesen, dass er primär über einen äquilibrierenden

Nucleosid-Transporter des es-Typs erfolgt. Dieser Transportertyp ist auf praktisch allen Zelltypen

vorhanden und könnte für das hohe Verteilungsvolumen von Ribavirin verantwortlich sein. Das

Verhältnis zwischen Vollblut- und Plasma-Ribavirin-Konzentration beträgt annähernd 60:1. Der

überwiegende Anteil des gesamten Ribavirins im Blut liegt in Form von Ribavirin-Nukleotiden in

Erythrozyten vor.

Metabolismus

Die Metabolisierung von Ribavirin erfolgt über zwei Wege: 1) durch reversible Phosphorylierung; 2)

durch einen Abbauweg mit Deribosylierung und Amidhydrolyse, so dass ein Triazolcarbonsäure-

Metabolit entsteht. Ribavirin sowie seine Triazolcarbamid- und Triazolcarbonsäure-Metaboliten

werden ebenfalls über die Nieren ausgeschieden.

Elimination

Die Eliminationshalbwertszeit nach einer Einmaldosis beträgt 79 Stunden. Ca. 10% einer radioaktiv

markierten Dosis werden mit den Fäzes ausgeschieden. Für Mehrfachdosierung siehe Abschnitt

«Absorption».

Wechselwirkungen mit Nahrung

Die Bioverfügbarkeit einer peroral eingenommenen Einzeldosis von Ribavirin wurde durch eine

gleichzeitige fettreiche Mahlzeit erhöht (AUCtf und Cmax nahmen beide um 70% zu). Die erhöhte

Bioverfügbarkeit in dieser Studie ist möglicherweise auf eine verzögerte Passage von Ribavirin oder

einen veränderten pH-Wert zurückzuführen. Die klinische Relevanz der Ergebnisse dieser

Einzeldosisstudie ist nicht bekannt. In der klinischen pivotalen Studie zur Verträglichkeit wurden die

Patienten angehalten, Ribavirin mit der Nahrung einzunehmen, um die maximale

Plasmakonzentration von Ribavirin zu erreichen.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Eine populationskinetische Auswertung für Ribavirin wurde anhand von wenigen erhobenen

Serumkonzentrationswerten aus vier kontrollierten klinischen Studien vorgenommen. Das Clearance-

Modell zeigte, dass Körpergewicht, Geschlecht, Alter und Serumkreatinin die wichtigsten

Kovariablen waren. Bei Männern lag die Clearance um 20% höher als bei Frauen. Die Clearance

nahm mit dem Körpergewicht zu und ging bei Patienten über 40 Jahren zurück. Die Auswirkung

dieser Kovariablen auf die Ribavirin-Clearance scheint aufgrund der erheblichen Restvariabilität, die

bei diesem Modell ausser Acht gelassen wurde, von begrenzter klinischer Bedeutung zu sein.

Nierenfunktion

Die Pharmakokinetik einer Ribavirin-Einzeldosis von 400 mg war bei Patienten mit

Nierenfunktionsstörung verändert (AUCtf und Cmax erhöht), verglichen mit Kontrollpatienten

(Kreatinin-Clearance >90 ml/Minute) (siehe Tabelle 10). Dies ist auf die Verminderung der

scheinbaren Clearance bei diesen Patienten zurückzuführen.

Tabelle 10

Cmax und AUCtf bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung

CLcr

>90 ml/min

CLcr

61-90 ml/min

CLcr

31-60 ml/min

CLcr

10-31 ml/min

Cmax

630 (64)

821 (48)

732 (63)

1161 (29)

AUCtf

9646 (57)

17451 (44)

20413 (54)

31687 (19)

Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen oder einer Kreatininclearance <50 ml/Minute

dürfen nicht mit Rebetol und Peginterferon alfa-2b behandelt werden.

Leberfunktion

Die Pharmakokinetik einer Ribavirin-Einzeldosis von 600 mg entsprach bei Patienten mit leichter,

mässiggradiger oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation A, B oder C) der

Pharmakokinetik bei gesunden Probanden.

Ältere Patienten ≥65 Jahre

Es wurden bislang keine spezifischen pharmakokinetischen Daten an geriatrischen Patienten

erhoben. In einer pharmakokinetischen Studie an verschiedenen Populationen war das Alter jedoch

kein Schlüsselfaktor für die Kinetik von Ribavirin. Der entscheidende Faktor ist die Nierenfunktion.

Patienten unter 18 Jahren

Spezielle pharmakokinetische Auswertungen wurden bei dieser Patientengruppe nicht durchgeführt.

Präklinische Daten

Kanzerogenität/Mutagenität: In einigen in vivo und in vitro genotoxischen Untersuchungen erwies

sich Ribavirin als mutagen. Eine potentielle kanzerogene Wirkung von Ribavirin kann nicht

ausgeschlossen werden (siehe unter «Eigenschaften/Wirkungen»).

Präklinische Daten zur Sicherheit

Ribavirin hat sich bei allen Tierspezies, bei welchen Studien durchgeführt wurden, bei Dosierungen,

die weit unter der empfohlenen Dosis für die Anwendung beim Menschen liegen, als embryotoxisch

oder teratogen oder beides erwiesen. Häufigkeit und Schweregrad der teratogenen Effekte stiegen

mit Dosiserhöhung an.

Die Haupttoxizität von Ribavirin in tierexperimentellen Studien betrifft die Erythrozyten. Eine

Anämie tritt kurz nach Einleitung der Therapie auf, ist aber bei Absetzen der Therapie rasch

reversibel.

Im Rahmen von 3- und 6-monatigen Untersuchungen an Mäusen, in denen die Wirkung von

Ribavirin auf die Hoden und Spermien geprüft werden sollte, traten Veränderungen der Spermien bei

einer Dosierung von 15 mg/kg und darüber auf. Diese Dosen ergeben bei den Tieren systemische

Expositionen, die weit unter denen liegen, die beim Menschen mit therapeutischen Dosen auftreten.

Eine vollständige Erholung trat nach Absetzen der Therapie ein.

Ribavirin zeigte eine gewisse genotoxische Aktivität und ergab positive Resultate bei folgenden

Tests: Balb/3T3-in-vitro-Transformations-Assays, Maus-Lymphoma- und Maus-Mikronukleus-

Assays. Ribavirin zeigte negative Resultate bei bakteriellen Mutagenizitäts-Assays und einem

dominant letalen Assay bei Ratten.

Ribavirin zeigte in Studien keine kanzerogene Aktivität an Mäusen in Dosen bis zu 75 mg/kg/Tag

bzw. an Ratten in Dosen bis zu 40 mg/kg/Tag bei oraler Gabe über die Schlundsonde. Diese Dosen

führten zu niedrigen Blutspiegeln im Vergleich zur systemischen Exposition bei der Behandlung von

Menschen (annähernd 1× bei Mäusen, 0,1× bei Ratten).

Auch in einer 26 Wochen dauernden Kanzerogenitätsstudie mit dem heterozygotem p53(+/-)

Mausmodel mit der maximal tolerierten Dosis von 300 mg/kg (Plasmaexposition mit annähernd 2,5-

fachem Faktor einer Humandosis) wurden keine Tumoren erzeugt. Diese Studien legen nahe, dass

ein karzinogenes Potential von Ribavirin beim Menschen unwahrscheinlich ist.

Rebetol/Peginterferon alfa-2b Kombinationsbehandlung

Die häufigste, behandlungsbedingte Veränderung war eine reversible, schwach bis mässig

ausgeprägte Anämie, deren Schweregrad im Vergleich zu den Einzelsubstanzen grösser war.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Medikament darf nur bis zu dem auf der Faltschachtel mit «EXP» bezeichneten Datum

verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Rebetol ist ausserhalb der Reichweite von Kindern und bei Raumtemperatur (15-25 °C) zu lagern.

Zulassungsnummer

55856 (Swissmedic).

Packungen

Karton mit 84 Kapseln (A).

Karton mit 140 Kapseln (A).

Karton mit 168 Kapseln (A).

Zulassungsinhaberin

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern.

Stand der Information

Juni 2017.

S-CCDS-MK8908-MTL-082014/MK8908-CHE-2017-014969

Ähnliche Produkte

Suchen Sie nach Benachrichtigungen zu diesem Produkt

Dokumentverlauf anzeigen

Teilen Sie diese Informationen