Prograf 1 mg Hartkapseln

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

12-01-2017

Fachinformation Fachinformation (SPC)

12-01-2017

Wirkstoff:
Tacrolimus
Verfügbar ab:
PB Pharma GmbH (8030012)
INN (Internationale Bezeichnung):
Tacrolimus
Darreichungsform:
Hartkapsel
Zusammensetzung:
Tacrolimus (26139) 1 Milligramm
Verabreichungsweg:
zum Einnehmen
Berechtigungsstatus:
Verkehrsfähigkeit: Ja
Zulassungsnummer:
97702.00.00
Berechtigungsdatum:
2017-01-11

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Gebrauchsinformation: Information für Anwender

Prograf 0,5 mg Hartkapseln

Prograf 1 mg Hartkapseln

Prograf 5 mg Hartkapseln

Tacrolimus

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es

kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch

für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Prograf und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Einnahme von Prograf beachten?

Wie ist Prograf einzunehmen?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Prograf aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was ist Prograf und wofür wird es angewendet?

Prograf gehört zu einer Gruppe von Medikamenten, die Immunsuppressiva genannt werden. Nach

erfolgter Organtransplantation (z. B. Leber-, Nieren- oder Herztransplantation) versucht Ihr Immunsys-

tem, das neue Organ abzustoßen. Prograf soll Ihr Immunsystem unter Kontrolle halten und Ihrem Körper

die Annahme des transplantierten Organs ermöglichen.

Prograf wird oft in Verbindung mit anderen Medikamenten verwendet, die das Immunsystem ebenfalls

unterdrücken.

Vielleicht erhalten Sie Prograf auch zur Behandlung einer Abstoßung Ihres Leber-, Nieren- oder

Herztransplantats oder eines anderen transplantierten Organs oder weil die Immunreaktion Ihres Körpers

durch eine vorausgehende Therapie nicht beherrscht werden konnte.

2.

Was sollten Sie vor der Einnahme von Prograf beachten?

Prograf darf nicht eingenommen werden,

wenn Sie allergisch (überempfindlich) gegen Tacrolimus oder einen der in Abschnitt 6. genannten

sonstigen Bestandteile von Prograf sind.

wenn Sie allergisch (überempfindlich) gegen ein Antibiotikum der Untergruppe der

Macrolid-Antibiotika (z. B. Erythromycin, Clarithromycin, Josamycin) sind.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Prograf einnehmen.

Um die Abstoßung des transplantierten Organs zu verhindern, müssen Sie Prograf täglich

einnehmen, solange Ihr Immunsystem unterdrückt werden muss. Bleiben Sie dabei mit Ihrem Arzt

in regelmäßigem Kontakt.

Im Verlauf der Behandlung mit Prograf möchte Ihr Arzt vielleicht von Zeit zu Zeit gewisse

Untersuchungen durchführen (z. B. Blut- und Harnuntersuchungen, Prüfung der Herzfunktion, der

Augen und des Nervensystems). Das ist ganz normal und ermöglicht es Ihrem Arzt, die Dosierung

von Prograf richtig einzustellen.

Pflanzliche Heilmittel wie z. B. Johanniskraut (Hypericum perforatum) oder andere pflanzliche

Produkte können die Wirksamkeit von Prograf beeinträchtigen und die für Sie erforderliche

Dosierung beeinflussen und sind daher zu vermeiden. Im Zweifelsfall fragen Sie bitte vor

Verwendung solcher Produkte oder Heilmittel Ihren Arzt.

Wenn Sie Leberbeschwerden haben oder an einer Krankheit litten, die Ihre Leber geschädigt

haben könnte, so teilen Sie dies bitte Ihrem Arzt mit, da dadurch die Dosierung von Prograf

beeinflusst werden könnte.

Wenn Sie starke Bauchschmerzen mit oder ohne andere Symptome wie Schüttelfrost, Fieber,

Übelkeit und Erbrechen haben.

Verständigen Sie bitte Ihren Arzt, wenn Sie länger als einen Tag Durchfall haben. Eine Anpassung

der Dosierung von Prograf könnte erforderlich sein.

Wenn Sie Änderungen der elektrischen Aktivität Ihres Herzens, d.h. eine QT-Verlängerung,

haben.

Setzen Sie sich möglichst wenig Sonnenlicht und UV-Licht aus und tragen Sie geeignete Kleidung

und benutzen Sie ein Sonnenschutzmittel mit einem hohen Lichtschutzfaktor. Dies wird

empfohlen wegen des Risikos bösartiger Hautveränderungen unter einer Behandlung mit

Immunsuppressiva.

Informieren Sie bitte Ihren Arzt vor einer eventuell erforderlichen Impfung. Ihr Arzt wird Sie

entsprechend beraten.

Bei Patienten, die mit Prograf behandelt wurden, wurde über ein erhöhtes Risiko für das Auftreten

von lymphoproliferativen Erkrankungen berichtet (siehe Abschnitt 4). Fragen Sie Ihren Arzt nach

spezifischem Rat für diese Erkrankungen.

Einnahme von Prograf zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere

Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen, andere Arzneimittel einzunehmen, auch wenn es

sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel oder Medikamente pflanzlicher Herkunft handelt.

Prograf darf nicht zusammen mit Ciclosporin eingenommen werden.

Die Konzentration von Prograf im Blut kann durch andere Arzneimittel beeinflusst werden, und die

Blutkonzentration anderer Arzneimittel kann durch Prograf verändert werden. Möglicherweise muss die

Dosierung von Prograf dann unterbrochen, erhöht oder herabgesetzt werden. Insbesondere müssen Sie

Ihren Arzt verständigen, wenn Sie Arzneimittel mit folgenden Wirksubstanzen einnehmen bzw. vor

kurzem eingenommen haben:

Antimykotika und Antibiotika, vor allem sogenannte Macrolid-Antibiotika, angewendet zur

Behandlung von Infektionen, z. B. Ketoconazol, Fluconazol, Itraconazol, Voriconazol,

Clotrimazol, Erythromycin, Clarithromycin, Josamycin und Rifampicin

HIV-Protease-Hemmer (z. B. Ritonavir, Nelfinavir, Saquinavir), die zur Behandlung von HIV-

Infektionen angewendet werden

HCV-Protease-Hemmer (z. B. Telaprevir, Boceprevir), die zur Behandlung von Hepatitis-C-

Infektionen angewendet werden

Arzneimittel zur Behandlung von Magengeschwüren und Reflux von Magensäure (z. B.

Omeprazol, Lansoprazol oder Cimetidin)

Antiemetika, angewendet zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen (z. B. Metoclopramid)

Magnesium-Aluminium-Hydroxid (Antazidum), angewendet zur Behandlung von Sodbrennen

Hormone wie Ethinylestradiol (z. B. orale Empfängnisverhütungsmittel) oder Danazol

Arzneimittel gegen Bluthochdruck oder Herzbeschwerden wie Nifedipin, Nicardipin, Diltiazem

und Verapamil

Antiarrhythmika (Amiodaron) zur Kontrolle von Arrhythmien (Herzrhythmusstörungen)

Arzneimittel, sogenannte „Statine“, die zur Behandlung erhöhter Cholesterin- und

Triglyceridspiegel angewendet werden

die Antiepileptika Phenytoin oder Phenobarbital

die Kortikosteroide Prednisolon und Methylprednisolon

das Antidepressivum Nefazodon

pflanzliche Heilmittel, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) oder Extrakte aus Schisandra

sphenanthera enthalten

Teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn Sie Ibuprofen, Amphotericin B oder antivirale Substanzen (z. B.

Aciclovir) einnehmen oder einnehmen müssen. Diese können bei gleichzeitiger Einnahme mit Prograf zu

einer Verschlechterung von Nierenerkrankungen oder Erkrankungen des Nervensystems beitragen.

Ihr Arzt muss auch wissen, ob Sie während einer Behandlung mit Prograf kaliumhaltige

Nahrungsergänzungsmittel oder kaliumsparende Diuretika (z. B. Amilorid, Triamteren oder

Spironolacton), gewisse Schmerzmittel (sogenannte nichtsteroidale Antiphlogistika wie Ibuprofen),

Antikoagulanzien oder Medikamente zur oralen Behandlung von Diabetes mellitus einnehmen.

Wenn Sie Impfungen benötigen, sprechen Sie bitte vorher mit Ihrem Arzt.

Einnahme von Prograf zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken

Im Allgemeinen soll Prograf auf nüchternen Magen oder mindestens 1 Stunde vor bzw. 2 - 3 Stunden

nach der Mahlzeit eingenommen werden. Grapefruit und Grapefruitsaft sind bei Einnahme von Prograf

zu vermeiden.

Schwangerschaft und Stillzeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen,

schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker um

Rat.

Prograf geht in die Muttermilch über. Deshalb sollten Sie während der Einnahme von Prograf nicht

stillen.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Sie dürfen sich nicht an das Steuer eines Fahrzeugs setzen oder Werkzeuge oder Maschinen bedienen,

wenn Sie sich nach Einnahme von Prograf schwindelig oder schläfrig fühlen oder verschwommen

sehen. Diese Wirkungen sind bei Einnahme von Prograf zusammen mit Alkohol häufiger zu beobachten.

Prograf enthält Lactose und entölte Phospholipide aus Sojabohnen (Sojalecithin)

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Bitte nehmen Sie dieses Arzneimittel erst nach Rücksprache mit

Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie unter einer Unverträglichkeit gegenüber

bestimmten Zuckern leiden.

Die Drucktinte auf den Prograf-Kapseln 0,5 mg und 1 mg enthält entölte Phospholipide aus Sojabohnen

(Sojalecithin). Wenn Sie überempfindlich (allergisch) sind gegenüber Erdnuss oder Soja, sprechen Sie

mit Ihrem Arzt, um zu entscheiden, ob Sie dieses Arzneimittel einnehmen sollen.

3.

Wie ist Prograf einzunehmen?

Nehmen Sie Prograf immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder

Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Stellen Sie sicher, dass Sie immer dasselbe Tacrolimus Arzneimittel erhalten, wenn Sie Ihr Rezept

einlösen, es sei denn, Ihr Facharzt hat ausdrücklich einem Wechsel zu einem anderen Tacrolimus

Arzneimittel zugestimmt.

Dieses Arzneimittel soll zweimal am Tag eingenommen werden. Wenn Sie ein Arzneimittel erhalten,

dessen Aussehen vom gewohnten abweicht oder dessen Dosierungsanweisungen verändert sind, sprechen

Sie bitte so schnell wie möglich mit Ihrem behandelnden Arzt oder Apotheker, damit gewährleistet ist,

dass Sie das richtige Arzneimittel bekommen haben.

Die Anfangsdosis zur Verhinderung einer Abstoßung Ihres Transplantats wird von Ihrem Arzt unter

Berücksichtigung Ihres Körpergewichts berechnet. Die Anfangsdosen unmittelbar nach der

Transplantation liegen, je nach dem transplantierten Organ, gewöhnlich im Bereich von

0,075 - 0,30 mg/kg Körpergewicht/Tag.

Die Dosis von Prograf hängt von Ihrem Allgemeinzustand und von der Art der gleichzeitig verabreichten

anderen Immunsuppressiva ab. Damit Ihr Arzt die richtige Dosis ermitteln und von Zeit zu Zeit einstellen

kann, muss er regelmäßig Blutuntersuchungen durchführen. Sobald sich Ihr Zustand stabilisiert hat, wird

Ihr Arzt gewöhnlich die Dosis von Prograf herabsetzen. Ihr Arzt wird Ihnen genau sagen, wie viele

Kapseln Sie schlucken müssen und wie oft Sie Prograf einnehmen müssen.

Prograf wird täglich zweimal eingenommen, gewöhnlich morgens und abends. Sie sollten Prograf

generell auf nüchternen Magen oder mindestens 1 Stunde vor bzw. 2-3 Stunden nach einer Mahlzeit

einnehmen. Die Kapseln sind unzerkaut mit einem Glas Wasser zu schlucken. Vermeiden Sie den Genuss

von Grapefruits und Grapefruitsaft, wenn Sie Prograf einnehmen.

Das in dem Folienbeutel enthaltene Trockenmittel darf nicht geschluckt werden.

Wenn Sie eine größere Menge von Prograf eingenommen haben, als Sie sollten

Wenn Sie versehentlich eine größere Menge Prograf eingenommen haben, kontaktieren Sie sofort Ihren

Arzt oder die Notfallabteilung des nächstgelegenen Krankenhauses.

Wenn Sie die Einnahme von Prograf vergessen haben

Nehmen Sie nicht die doppelte Menge ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben. Wenn Sie

vergessen haben, die Prograf Kapseln einzunehmen, warten Sie bis zu dem für die nächste Einnahme

vorgesehenen Zeitpunkt und setzen Sie die Behandlung ganz normal fort.

Wenn Sie die Einnahme von Prograf abbrechen

Bei Beendigung der Behandlung mit Prograf kann sich das Risiko einer Abstoßung Ihres Transplantats

erhöhen. Die Behandlung darf nur auf Anweisung Ihres Arztes abgebrochen werden.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder

Apotheker.

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann Prograf Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Prograf reduziert Ihre körpereigene Abwehrkraft, um eine Abstoßung Ihres transplantierten Organes zu

verhindern. Dadurch kann Ihr Körper nicht so gut wie sonst mögliche Infektionen bekämpfen. Wenn Sie

also Prograf einnehmen, können Sie sich mehr als sonst Infektionen zuziehen, z. B. Haut-, Mund-,

Magen-, Darm-, Lungen- und Harnwegs-Infektionen.

Es können schwerwiegende Nebenwirkungen einschließlich der unten aufgeführten Nebenwirkungen

auftreten. Sprechen Sie unmittelbar mit Ihrem Arzt, wenn Sie eine der folgenden schwerwiegenden

Nebenwirkungen haben, oder vermuten, dass Sie eine der folgenden bedenklichen Nebenwirkungen

haben könnten:

Opportunistische Infektionen (bakterielle, mykotische, virale und protozoale): langanhaltende

Durchfälle, Fieber und Halsschmerzen.

Als Folge der Immunsuppression wurde nach der Behandlung über gutartige und bösartige

Tumore berichtet.

Thrombotische thrombozytopenische Purpura (oder TTP), ein Zustand, der gekennzeichnet ist

durch Fieber und Verletzungen unter der Haut, die als rote winzige Punkte auftreten können, mit

oder ohne unerklärliche, extreme Müdigkeit, Verwirrtheit, Gelbfärbung der Haut oder der Augen

(Gelbsucht), mit Symptomen von akutem Nierenversagen (niedrige oder keine Harnmenge).

Fälle von Pure Red Cell Aplasia (eine sehr schwere Reduktion der Anzahl roter Blutzellen) und

hämolytische Anämie (erniedrigte Anzahl an roten Blutzellen wegen anormalen Abbaus

begleitet von Müdigkeit) wurden berichtet. Es kann sein, dass Sie keine Symptome haben oder

abhängig davon, wie schwerwiegend die Ausprägung ist, können Sie folgende Symptome

spüren: Müdigkeit, Apathie, anormale Blässe der Haut (Pallor), Kurzatmigkeit, Schwindel,

Kopfschmerzen, Brustschmerzen und Kälte in Händen und Füßen.

Fälle von Agranulozytose (eine schwerwiegende Verringerung der Anzahl weißer

Blutkörperchen begleitet von Geschwüren im Mund, Fieber und Infektion(en)). Es kann sein,

dass Sie keine Symptome haben oder Sie können folgende Symptome spüren: plötzliches Fieber,

Muskelspannungen und Halsschmerzen.

Allergische und anaphylaktische Reaktionen mit den folgenden Symptomen: plötzlich juckender

Ausschlag (Nesselsucht), Anschwellen der Hände, Füße, Fußgelenke, Gesicht, Lippen, Mund

oder Rachen (was Schwierigkeiten beim Schlucken oder Atmen verursachen kann) und wenn Sie

merken, dass Sie ohnmächtig werden.

Posteriores Reversibles Enzephalopathie Syndrom (PRES): Kopfschmerzen, veränderter

Bewusstseinszustand, Krampfanfälle und Beeinträchtigung des Sehvermögens.

Torsades de Pointes: Veränderungen in der Herzfrequenz, die von Symptomen begleitet sein

können oder ohne Symptome verlaufen können, wie Brustschmerz (Angina), Ohnmacht,

Schwindel oder Übelkeit, Herzklopfen (spürbarer Herzschlag) und Schwierigkeiten beim Atmen.

Gastrointestinale Perforation: starke abdominale Schmerzen, die von weiteren Symptomen

begleitet werden oder ohne Symptome verlaufen können wie Schüttelfrost, Fieber, Übelkeit oder

Erbrechen.

Stevens-Johnson Syndrom: unerklärliche, großflächige Hautschmerzen, Gesichtsschwellung,

schwere Erkrankung mit Blasenbildung auf der Haut, im Mund, an den Augen und

Geschlechtsorganen, Nesselsucht, Anschwellen der Zunge, sich ausbreitender roter oder

purpurfarbener Hautausschlag, Hautschuppen.

Toxische epidermale Nekrolyse: Erosion und Blasenbildung auf der Haut oder der Schleimhäute,

rote geschwollene Haut, die sich großflächig über den Körper ablösen kann.

Hämolytisches urämisches Syndrom, ein Zustand mit folgenden Symptomen: niedrige oder

keine Harnmenge (akutes Nierenversagen), extreme Müdigkeit, Gelbfärbung der Haut oder der

Augen (Gelbsucht) und abnorme Blutergüsse oder Einblutungen und Anzeichen einer Infektion.

Unzureichende Funktionsfähigkeit Ihres transplantierten Organs

Die unten aufgeführten Nebenwirkungen können ebenfalls nach der Einnahme von Prograf auftreten:

Sehr häufige Nebenwirkungen (kann mehr als 1 von 10 Personen betreffen):

erhöhte Blutzuckerwerte, Diabetes mellitus, erhöhte Kaliumkonzentrationen im Blut

Schlafstörungen

Zittern, Kopfschmerzen

erhöhter Blutdruck

Durchfall, Übelkeit

Nierenbeschwerden

Häufige Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 10 Personen betreffen):

verringerte Konzentrationen von Magnesium, Phosphat, Kalium, Calcium oder Natrium im

Blut, Flüssigkeitsüberbelastung, erhöhte Harnsäure- oder Fettspiegel im Blut, verringerter

Appetit, erhöhte Säurewerte des Blutes, andere Veränderungen der Blutsalze

Angsterscheinungen, Verwirrtheit und Desorientiertheit, Depression,

Stimmungsschwankungen, Alpträume, Halluzinationen, Geisteskrankheiten

Krampfanfälle, Bewusstseinsstörungen, Prickeln und Taubheitsgefühl (manchmal

schmerzhaft) in Händen und Füßen, Schwindelgefühle, Schreibstörungen, Störungen des

Nervensystems

verschwommenes Sehen, verstärkte Lichtempfindlichkeit, Augenerkrankungen

Ohrensausen

verringerte Durchblutung der Herzgefäße, beschleunigte Herztätigkeit

Blutungen, teilweise oder vollständige Verstopfung von Blutgefäßen, niedriger Blutdruck

Kurzatmigkeit, Veränderungen des Lungengewebes, Flüssigkeitsansammlung um die Lunge,

Rachenentzündungen, Husten, grippeartige Symptome

Entzündungen oder Geschwüre in Verbindung mit Bauchschmerzen oder Durchfall,

Magenblutungen, Entzündungen oder Geschwüre im Mund, Flüssigkeitsansammlung im

Bauch, Erbrechen, Bauchschmerzen, Verdauungsstörungen, Verstopfung, Darmgase,

Blähungen, lockere Stühle, Magenbeschwerden

Veränderungen der Leberenzyme und Leberfunktion, Gelbfärbung der Haut infolge von

Lebererkrankungen, Schädigung des Lebergewebes und Leberentzündungen

Juckreiz, Ausschlag, Haarausfall, Akne, verstärktes Schwitzen

Gelenkschmerzen, Schmerzen in den Gliedmaßen und im Rücken, Muskelkrämpfe

beeinträchtigte Nierenfunktion, verringerte Harnbildung, eingeschränktes oder schmerzhaftes

Harnlassen

allgemeine Schwäche, Fieber, Flüssigkeitsansammlung im Körper, Schmerzen und

Beschwerden, erhöhte Blutkonzentrationen des Enzyms alkalische Phosphatase in Ihrem Blut,

Gewichtszunahme, gestörtes Temperaturempfinden

Gelegentliche Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 100 Personen betreffen):

Veränderungen der Blutgerinnung, Verringerung der Anzahl aller Blutkörperchen

Dehydrierung, verringerte Eiweiß- oder Zuckerwerte im Blut, erhöhte Phosphatspiegel im Blut

Koma, Hirnblutungen, Schlaganfall, Lähmung, Erkrankung des Gehirns, Sprech- und

Sprachstörungen, Gedächtnisausfall

Linsentrübung

vermindertes Hörvermögen

unregelmäßiger Herzschlag, Herzstillstand, verminderte Herzleistung,

Herzmuskelerkrankungen, Herzmuskelvergrößerung, starkes Herzklopfen, anormales EKG,

anormale Herz- und Pulsfrequenz

Blutgerinnsel in einer Arm- oder Beinvene, Schock

Atembeschwerden, Erkrankungen der Atemwege, Asthma

Darmverschluss, erhöhte Blutkonzentrationen des Enzyms Amylase, Rückfluss des

Mageninhalts in den Rachen, verlangsamte Magenentleerung

Dermatitis, brennendes Gefühl unter Sonneneinwirkung

Gelenkerkrankungen

Unfähigkeit zur Harnausscheidung, Menstruationsschmerz und anormale Regelblutungen

Versagen mehrerer Organe, grippeartige Erkrankung, erhöhte Empfindlichkeit gegen Wärme

und Kälte, Druckgefühl auf der Brust, Zittern oder Krankheitsgefühl, Erhöhung der

Konzentration des Enzyms Lactatdehydrogenase im Blut, Gewichtsverlust

Seltene Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 1.000 Personen betreffen):

kleine Einblutungen in die Haut durch Blutgerinnsel

starke Muskelsteifigkeit

Blindheit

Taubheit

Flüssigkeitsansammlung um das Herz

akute Atemnot

Zystenbildung in der Bauchspeicheldrüse

Durchblutungsstörungen in der Leber

verstärkter Haarwuchs

Durst, Sturz, beklemmendes Gefühl im Brustbereich, verringerte Beweglichkeit, Geschwüre

Sehr seltene Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 10.000 Personen betreffen):

Muskelschwäche

anormales Echokardiogramm

Leberversagen, Verengung der Gallengefäße

schmerzhaftes Harnlassen mit Blut im Urin

Zunahme des Fettgewebes

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch für

Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen

auch direkt dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz,

Kurt-Georg- Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzeigen.

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die

Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.

Wie ist Prograf aufzubewahren?

Bewahren Sie Prograf für Kinder unzugänglich auf.

Nehmen Sie die Hartkapseln sofort nach Herausnehmen aus dem Blister ein.

Sie dürfen Prograf nach dem auf dem Umkarton, dem Aluminiumbeutel und dem Blister nach

„verwendbar bis:/EXP“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht

sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats. Nach Öffnen des Aluminiumbeutels sind alle Kapseln

innerhalb von einem Jahr aufzubrauchen.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Prograf enthält

Prograf 0,5 mg Hartkapseln

Der Wirkstoff ist Tacrolimus. Jede Kapsel enthält 0,5 mg Tacrolimus als Tacrolimusmonohydrat.

Die sonstigen Bestandteile sind:

Kapselinhalt: Hypromellose, Croscarmellose-Natrium, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat

(Ph.Eur.).

Kapselhülle: Titandioxid (E171), Eisen(III)-oxid (E172), Gelatine.

Drucktinte der Kapselhülle: Schellack, entölte Phospholipide aus Sojabohnen, Hyprolose, Simeticon,

Eisen(III)-oxid (E172).

Prograf 1 mg Hartkapseln

Der Wirkstoff ist Tacrolimus. Jede Kapsel enthält 1 mg Tacrolimus als Tacrolimusmonohydrat.

Die sonstigen Bestandteile sind:

Kapselinhalt: Hypromellose, Croscarmellose-Natrium, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat

(Ph.Eur.).

Kapselhülle: Titandioxid (E171), Gelatine.

Drucktinte der Kapselhülle: Schellack, entölte Phospholipide aus Sojabohnen, Hyprolose, Simeticon,

Eisen(III)-oxid (E172).

Prograf 5 mg Hartkapseln

Der Wirkstoff ist Tacrolimus. Jede Kapsel enthält 5 mg Tacrolimus als Tacrolimusmonohydrat.

Die sonstigen Bestandteile sind:

Kapselinhalt: Hypromellose, Croscarmellose-Natrium, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat

(Ph.Eur.).

Kapselhülle: Titandioxid (E171), Eisen(III)-oxid (E172), Gelatine.

Drucktinte der Kapselhülle: Schellack, Titandioxid (E171), Propylenglycol.

Wie Prograf aussieht und Inhalt der Packung

Prograf 0,5 mg Hartkapseln

Opak hellgelbe Hartgelatinekapseln, bedruckt in rot mit „0.5 mg“ und „[f] 607“, gefüllt mit weißem

Pulver.

Prograf 0,5 mg Hartkapseln werden in Blistern oder perforierten Blistern zur Abgabe von Einzeldosen

mit je 10 Kapseln in einem schützenden Beutel mit Trockenmittel, das die Kapseln vor Feuchtigkeit

schützen soll, geliefert. Das Trockenmittel darf nicht geschluckt werden.

Packungen sind mit 20, 30, 50, 60 und 100 Hartkapseln in Blistern und mit 20x1, 30x1, 50x1, 60x1 und

100x1 Hartkapseln in perforierten Blistern zur Abgabe von Einzeldosen erhältlich.

Prograf 1 mg Hartkapseln

Opak weiße Hartgelatinekapseln, bedruckt in rot mit „1 mg“ und „[f] 617“, gefüllt mit weißem Pulver.

Prograf 1 mg Hartkapseln werden in Blistern oder perforierten Blistern zur Abgabe von Einzeldosen mit

je 10 Kapseln in einem schützenden Beutel mit Trockenmittel, das die Kapseln vor Feuchtigkeit

schützen soll, geliefert. Das Trockenmittel darf nicht geschluckt werden.

Packungen sind mit 20, 30, 50, 60, 90 und 100 Hartkapseln in Blistern und mit 20x1, 30x1, 50x1, 60x1,

90x1 und 100x1 Hartkapseln in perforierten Blistern zur Abgabe von Einzeldosen erhältlich.

Prograf 5 mg Hartkapseln

Opak gräulichrote Hartgelatinekapseln, bedruckt in weiß mit „5 mg“ und „[f] 657“, gefüllt mit weißem

Pulver.

Prograf 5 mg Hartkapseln werden in Blistern oder perforierten Blistern zur Abgabe von Einzeldosen mit

je 10 Kapseln in einem schützenden Beutel mit Trockenmittel, das die Kapseln vor Feuchtigkeit

schützen soll, geliefert. Das Trockenmittel darf nicht geschluckt werden.

Packungen sind mit 30, 50, 60 und 100 Hartkapseln in Blistern und mit 30x1, 50x1, 60x1 und 100x1

Hartkapseln in perforierten Blistern zur Abgabe von Einzeldosen erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer, Import und Vertrieb:

PB Pharma GmbH

Lise-Meitner-Straße 10

40670 Meerbusch

Tel.: 0 2159 / 91 44 70

Fax: 0 2159 / 91 44 45

Umpackung, Kennzeichnung und Freigabe gemäß § 16 AMWHV:

PS Pharma Service GmbH

Lise-Meitner-Straße 10

40670 Meerbusch

Tel.: 0 2159 / 91 44 30

Fax: 0 2159 / 91 44 45

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedsstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR)

unter den folgenden Bezeichnungen zugelassen:

Prograf:

Österreich, Zypern, Tschechische Republik, Dänemark, Deutschland, Griechenland, Spanien, Finnland,

Frankreich, Ungarn, Irland, Italien, Malta, Norwegen, Polen, Portugal, Slowakei, Slovenien, Schweden,

Vereinigtes Königreich.

Prograft:

Belgien, Luxemburg, Niederlande.

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im Juni 2015.

Fachinformation

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Prograf 0,5 mg Hartkapseln

Prograf 1 mg Hartkapseln

Prograf 5 mg Hartkapseln

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Prograf 0,5 mg Hartkapseln

Jede Kapsel enthält 0,5 mg Tacrolimus (als Monohydrat).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 62,85 mg Lactose-Monohydrat

Die Drucktinte, die zur Markierung der Kapsel eingesetzt wird, enthält Spuren entölter Phospholipide

aus Sojabohnen (0,48% der Gesamtzusammensetzung der Drucktinte).

Prograf 1 mg Hartkapseln

Jede Kapsel enthält 1 mg Tacrolimus (als Monohydrat).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 61,35 mg Lactose-Monohydrat

Die Drucktinte, die zur Markierung der Kapsel eingesetzt wird, enthält Spuren entölter Phospholipide

aus Sojabohnen (0,48% der Gesamtzusammensetzung der Drucktinte).

Prograf 5 mg Hartkapseln

Jede Kapsel enthält 5 mg Tacrolimus (als Monohydrat).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 123,60 mg Lactose-Monohydrat

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Prograf 0,5 mg Hartkapseln

Hartkapsel

Opak hellgelbe Hartgelatinekapseln, gefüllt mit weißem Pulver, bedruckt mit roter Tinte mit „0.5 mg“

und „[f] 607“.

Prograf 1 mg Hartkapseln

Hartkapsel

Opak weiße Hartgelatinekapseln, gefüllt mit weißem Pulver, bedruckt mit roter Tinte mit „1 mg“ und

„[f] 617“.

Prograf 5 mg Hartkapseln

Hartkapsel

Opak gräulichrote Hartgelatinekapseln, gefüllt mit weißem Pulver, bedruckt mit weißer Tinte mit „5

mg“ und „[f] 657“.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Prophylaxe der Transplantatabstoßung bei Leber-, Nieren- oder Herztransplantatempfängern.

Behandlung der Transplantatabstoßung, die sich gegenüber anderen Immunsuppressiva als

therapieresistent erweist.

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung mit Prograf erfordert eine sorgfältige Überwachung des Patienten durch entsprechend

qualifiziertes und ausgerüstetes Personal. Nur Ärzte, die mit der immunsuppressiven Therapie und der

Behandlung von Transplantationspatienten vertraut sind, sollten dieses Arzneimittel verordnen oder

Änderungen in der immunsuppressiven Therapie vornehmen.

Eine unachtsame, versehentliche oder unbeaufsichtigte Umstellung zwischen Tacrolimus-

Formulierungen mit unmittelbarer oder retardierter Freisetzung ist gefährlich. Aufgrund klinisch

relevanter Unterschiede der systemischen Exposition von Tacrolimus kann dies zu

Transplantatabstoßungen oder zu einer erhöhten Inzidenz von Nebenwirkungen, einschließlich Unter-

oder Überimmunsuppression, führen. Patienten sollten stets dieselbe Tacrolimus-Formulierung und

die entsprechende tägliche Dosierung beibehalten. Umstellungen der Formulierung oder des Regimes

sollten nur unter der engmaschigen Kontrolle eines in der Transplantation erfahrenen Mediziners

vorgenommen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Nach einer Umstellung auf eine alternative

Formulierung, müssen eine therapeutische Arzneimittelüberwachung und entsprechende

Dosisanpassungen durchgeführt werden, um sicherzustellen, dass die systemische Exposition von

Tacrolimus erhalten bleibt.

Allgemeines

Die im Folgenden empfohlenen Initialdosen sind nur als Richtlinien gedacht. Die Dosierung von

Prograf sollte in erster Linie auf der klinischen Beurteilung von Abstoßung und Verträglichkeit im

Einzelfall und auf Blutspiegelbestimmungen beruhen (vgl. nachstehend empfohlene, angestrebte

Konzentrationen im Vollblut). Wenn klinische Zeichen einer Transplantatabstoßung auftreten, ist eine

Umstellung der immunsuppressiven Therapie in Betracht zu ziehen.

Prograf kann intravenös oder oral verabreicht werden. In der Regel beginnt man mit einer oralen

Behandlung. Falls erforderlich kann der Kapselinhalt in Wasser suspendiert und über eine

Magensonde zugeführt werden.

Prograf wird normalerweise in Verbindung mit anderen Immunsuppressiva in der ersten

postoperativen Phase verabreicht. Die Dosierung von Prograf richtet sich dabei nach der gewählten

immunsuppressiven Medikation.

Art der Anwendung

Es empfiehlt sich, die orale Tagesdosis in zwei Gaben zu verabreichen (z.B. morgens und abends). Die

Kapseln müssen nach der Entnahme aus der Blisterpackung sofort mit etwas Flüssigkeit (am besten

mit Wasser) eingenommen werden. Die Patienten sollten angewiesen werden, das Trockenmittel nicht

zu schlucken.

Zur Gewährleistung einer maximalen Resorption sind die Kapseln im Nüchternzustand oder

mindestens 1 Stunde vor bzw. 2 – 3 Stunden nach der Mahlzeit einzunehmen (siehe Abschnitt 5.2).

Dauer der Anwendung

Zur Unterdrückung der Transplantatabstoßung muss die Immunsuppression aufrechterhalten werden.

Konsequenterweise kann daher eine maximale Dauer der oralen Therapie nicht angegeben werden.

Dosierungsempfehlungen – Lebertransplantation

Prophylaxe der Transplantatabstoßung - Erwachsene

Die orale Prograf-Therapie sollte mit 0,10 – 0,20 mg/kg/Tag (einzunehmen in zwei getrennten Dosen,

z.B. morgens und abends) beginnen. Die orale Therapie sollte ca. 12 Stunden nach Abschluss der

Operation beginnen.

Wenn die Dosis aufgrund des klinischen Zustandes des Patienten oral nicht gegeben werden kann,

sollte Prograf intravenös in Form einer 24-Stunden-Dauerinfusion in Dosen von 0,01 – 0,05

mg/kg/Tag gegeben werden.

Prophylaxe der Transplantatabstoßung - Kinder

Als orale Initialdosis sind 0,30 mg/kg/Tag (einzunehmen in zwei getrennten Dosen, z.B. morgens und

abends) zu verabreichen. Wenn die Dosis aufgrund des klinischen Zustandes des Patienten oral nicht

gegeben werden kann, sollte Prograf intravenös in Form einer 24-Stunden-Dauerinfusion in einer

Initialdosis von 0,05 mg/kg/Tag gegeben werden.

Dosisanpassung nach der Transplantation bei Erwachsenen und Kindern

Die Dosis von Prograf wird nach der Transplantation normalerweise reduziert. In manchen Fällen

können gleichzeitig verabreichte immunsuppressive Arzneimittel abgesetzt werden, so dass der Patient

Prograf als Monotherapie erhält. Weitere Dosisanpassungen können später erforderlich sein, da sich

die Pharmakokinetik von Tacrolimus im Verlauf der Stabilisierung des Patienten nach der

Transplantation verändern kann.

Behandlung der Transplantatabstoßung – Erwachsene und Kinder

Zur Behandlung von Abstoßungsreaktionen wurden bereits höhere Prograf-Dosen, eine zusätzliche

Kortikosteroidtherapie und kurzfristige Gaben monoklonaler/polyklonaler Antikörper eingesetzt. Bei

Anzeichen einer Vergiftung (z.B. stark ausgeprägte Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8) muss die

Prograf-Dosis gegebenenfalls herabgesetzt werden.

Nach einer Umstellung auf Prograf muss die Behandlung mit der für die primäre Immunsuppression

empfohlenen oralen Initialdosis beginnen.

Der Abschnitt „Dosisanpassungen in speziellen Patientengruppen“ enthält nähere Angaben zur

Umstellung von Ciclosporin auf Prograf.

Dosierungsempfehlungen – Nierentransplantation

Prophylaxe der Transplantatabstoßung –Erwachsene

Die orale Prograf-Therapie sollte mit 0,20 – 0,30 mg/kg/Tag (einzunehmen in zwei getrennten Dosen,

z.B. morgens und abends) beginnen. Die orale Therapie sollte in den ersten 24 Stunden nach

Abschluss der Operation beginnen.

Wenn die Dosis aufgrund des klinischen Zustandes des Patienten oral nicht gegeben werden kann,

sollte Prograf intravenös in Form einer 24-Stunden-Dauerinfusion in Dosen von 0,05 – 0,10

mg/kg/Tag gegeben werden.

Prophylaxe der Transplantatabstoßung – Kinder

Als orale Initialdosis sind 0,30 mg/kg/Tag (einzunehmen in zwei getrennten Dosen, z.B. morgens und

abends) zu verabreichen. Wenn die Dosis aufgrund des klinischen Zustandes des Patienten oral nicht

gegeben werden kann, sollte Prograf intravenös in Form einer 24-Stunden-Dauerinfusion in einer

Initialdosis von 0,075 – 0,100 mg/kg/ Tag gegeben werden.

Dosisanpassung nach der Transplantation bei Erwachsenen und Kindern

Die Dosis von Prograf wird nach der Transplantation normalerweise reduziert. In manchen Fällen

können gleichzeitig verabreichte immunsuppressive Arzneimittel abgesetzt werden, so dass der Patient

Prograf als Dualtherapie erhält. Weitere Dosisanpassungen können später erforderlich sein, da sich die

Pharmakokinetik von Tacrolimus im Verlauf der Stabilisierung des Patienten nach der Transplantation

verändern kann.

Behandlung der Transplantatabstoßung – Erwachsene und Kinder

Zur Behandlung von Abstoßungsreaktionen wurden bereits höhere Prograf-Dosen, eine zusätzliche

Kortikosteroidtherapie und kurzfristige Gaben monoklonaler/polyklonaler Antikörper eingesetzt. Bei

Anzeichen einer Vergiftung (z.B. stark ausgeprägte Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8) muss die

Prograf-Dosis gegebenenfalls herabgesetzt werden.

Nach einer Umstellung auf Prograf muss die Behandlung mit der für die primäre Immunsuppression

empfohlenen oralen Initialdosis beginnen. Der Abschnitt „Dosisanpassungen in speziellen

Patientengruppen“ enthält nähere Angaben zur Umstellung von Ciclosporin auf Prograf.

Dosierungsempfehlungen – Herztransplantation

Prophylaxe der Transplantatabstoßung – Erwachsene

Prograf kann zusammen mit Antikörperinduktion (erlaubt einen späteren Beginn der Behandlung mit

Prograf) oder alternativ bei klinisch stabilen Patienten ohne Antikörperinduktion eingesetzt werden.

Nach Antikörperinduktion sollte die orale Prograf-Therapie mit 0,075 mg/kg/Tag (einzunehmen in

zwei getrennten Dosen, z.B. morgens und abends) beginnen. Die Gabe sollte innerhalb von 5 Tagen

nach Abschluss der Operation, sobald sich der klinische Zustand des Patienten stabilisiert hat,

beginnen. Wenn die Dosis aufgrund des klinischen Zustandes des Patienten oral nicht gegeben werden

kann, sollte Prograf intravenös in Form einer 24-Stunden-Dauerinfusion in Dosen von 0,01 – 0,02

mg/kg/Tag gegeben werden.

In Veröffentlichungen wurde ein alternatives Verfahren, bei dem die orale Therapie mit Tacrolimus

innerhalb von 12 Stunden nach der Transplantation aufgenommen wurde, beschrieben. Dieser Ansatz

wurde Patienten ohne Organdysfunktion (z.B. Nierendysfunktion) vorbehalten. In diesem Falle wurde

eine Initialdosis von oralem Tacrolimus von 2 bis 4 mg pro Tag in Kombination mit Mycophenolat-

Mofetil und Kortikosteroiden oder in Kombination mit Sirolimus und Kortikosteroiden genommen.

Prophylaxe der Transplantatabstoßung – Kinder

Prograf wurde mit oder ohne Antikörper-Induktion nach pädiatrischer Herztransplantation eingesetzt.

Bei Patienten ohne Antikörper-Induktion beträgt die empfohlene Anfangsdosis, falls die Prograf

Therapie intravenös begonnen wird 0,03 – 0,05 mg/kg/Tag, gegeben als 24 Stunden Dauerinfusion mit

einem Vollblut-Zielspiegel von Tacrolimus von 15 – 25 Nanogramm/ml. Die Patienten sollten, sobald

klinisch möglich, auf orale Gabe umgestellt werden. Die erste orale Dosis sollte 0,30 mg/kg/Tag

betragen und 8 bis 12 Stunden nach Ende der intravenösen Gabe beginnen.

Wenn eine orale Prograf-Therapie begonnen wird, beträgt nach Antikörper-Induktion die empfohlene

Anfangsdosis 0,10 – 0,30 mg/kg/Tag, verteilt auf 2 getrennte Dosen (z.B. morgens und abends).

Dosisanpassung nach der Transplantation bei Erwachsenen und Kindern

Normalerweise wird die Prograf-Dosis nach einer Transplantation reduziert. Eine Besserung des

klinischen Zustandes des Patienten nach der Transplantation kann die Pharmakokinetik von

Tacrolimus verändern und kann weitere Dosisanpassungen erforderlich machen.

Behandlung der Transplantatabstoßung – Erwachsene und Kinder

Zur Behandlung von Abstoßungsreaktionen wurden bereits höhere Prograf-Dosen, eine zusätzliche

Kortikosteroidtherapie und kurzfristige Gaben monoklonaler/polyklonaler Antikörper eingesetzt.

Bei erwachsenen Patienten, die auf Prograf umgestellt wurden, ist die orale Initialdosis von 0,15

mg/kg/Tag in zwei getrennten Gaben (z.B. morgens und abends) zu verabreichen.

Bei Kindern, die auf Prograf umgestellt wurden, ist die orale Initialdosis von 0,20 – 0,30 mg/kg/Tag in

zwei getrennten Gaben (z.B. morgens und abends) zu verabreichen.

Der Abschnitt „Dosisanpassungen in speziellen Patientengruppen“ enthält nähere Angaben zur

Umstellung von Ciclosporin auf Prograf.

Dosierungsempfehlungen - Behandlung der Transplantatabstoßung, andere Organe

Die Dosierungsempfehlungen für Lungen-, Pankreas- und Darmtransplantationen beruhen auf einer

begrenzten Zahl von Ergebnissen prospektiver klinischer Untersuchungen. Bei lungentransplantierten

Patienten wurde Prograf mit einer oralen Initialdosis von 0,10 – 0,15 mg/kg/Tag gegeben. Nach

Pankreastransplantationen wurden 0,2 mg/kg/Tag und nach Darmtransplantationen 0,3 mg/kg/Tag als

orale Initialdosis gegeben.

Dosisanpassungen in speziellen Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Zur Aufrechterhaltung von Bluttalspiegeln im angestrebten Bereich kann bei Patienten mit schweren

Leberfunktionsstörungen eine Herabsetzung der Dosis erforderlich sein.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Da die Nierenfunktion keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Tacrolimus ausübt, kann davon

ausgegangen werden, dass eine Dosisanpassung nicht erforderlich ist. Aufgrund des nephrotoxischen

Potentials von Tacrolimus wird jedoch eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion

(einschließlich einer regelmäßigen Bestimmung der Serumkreatininspiegel, einer Berechnung der

Kreatininclearance und einer Überwachung des Harnvolumens) empfohlen.

Pädiatrische Patienten

In der Regel werden bei Kindern vergleichbare Blutspiegel erst nach Gabe von 1½ - 2-mal höheren

Dosen erreicht.

Ältere Patienten

Es gibt bislang keine Anhaltspunkte dafür, dass bei älteren Patienten eine Dosisanpassung erforderlich

ist.

Umstellung von Ciclosporin auf Prograf

Bei der Umstellung von Ciclosporin auf Prograf ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Die Behandlung mit Prograf sollte erst nach Prüfung der Ciclosporin-Blutspiegel und des klinischen

Zustandes des Patienten aufgenommen werden. Solange hohe Ciclosporin-Blutspiegel vorliegen, sollte

Prograf nicht verabreicht werden. In der Praxis wurde die Behandlung mit Prograf 12 bis 24 Stunden

nach dem Absetzen von Ciclosporin begonnen. Da die Ciclosporin-Clearance beeinträchtigt sein kann,

sind die Ciclosporin-Blutspiegel auch nach der Umstellung auf Prograf zu überwachen.

Empfehlungen zu den angestrebten Talspiegeln im Vollblut

Die Dosis sollte in erster Linie auf der klinischen Beurteilung von Abstoßung und Verträglichkeit im

Einzelfall beruhen.

Als Hilfsmittel für die Optimierung der Dosierung können zur Bestimmung der

Tacrolimuskonzentrationen im Vollblut mehrere Immunassays wie der halbautomatische Mikropartikel-

Enzym-Immunassay (MEIA) herangezogen werden. Die in der Literatur angegebenen Konzentrationen

sind unter Berücksichtigung der verwendeten Methoden sorgfältig mit individuellen Werten zu

vergleichen. In der gegenwärtigen klinischen Praxis werden Vollblutkonzentrationen mit Immunassay-

Methoden überwacht.

Nach der Transplantation müssen die Bluttalspiegel von Tacrolimus überwacht werden. Bei oraler

Behandlung soll die Bestimmung der Bluttalspiegel ca. 12 Stunden nach Verabreichung des Präparates,

unmittelbar vor der nächsten Dosis, erfolgen. Die Häufigkeit der Blutspiegelbestimmungen richtet sich

nach den klinischen Erfordernissen. Da Prograf ein Medikament mit einer niedrigen Clearance ist,

können Veränderungen der Blutspiegel erst mehrere Tage nach Anpassung der Dosierung in

Erscheinung treten. In der ersten Zeit nach Transplantation sollten die Talspiegel etwa zweimal

wöchentlich kontrolliert werden, während der Erhaltungstherapie ist eine regelmäßige Kontrolle zu

empfehlen. Die Bluttalspiegel von Tacrolimus sollten auch nach Dosisanpassungen, Änderungen der

immunsuppressiven Regimen und Verabreichung von Medikamenten, die die Vollblutspiegel von

Tacrolimus verändern können, kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.5).

Die Ergebnisse aus klinischen Studien lassen darauf schließen, dass eine erfolgreiche Behandlung in

den meisten Fällen möglich ist, wenn die Tacrolimus-Talspiegel im Blut 20 ng/ml nicht überschreiten.

Bei der Beurteilung von Vollblutspiegeln ist die klinische Situation des Patienten zu berücksichtigen. In

der klinischen Praxis liegen die Talspiegel von Tacrolimus im Vollblut in der ersten Zeit nach

Lebertransplantationen gewöhnlich im Bereich von 5 – 20 ng/ml und bei nieren- und

herztransplantierten Patienten bei 10 – 20 ng/ml. Während der Erhaltungstherapie von Leber-, Nieren-

und Herztransplantatempfängern wurden in der Regel Blutkonzentrationen im Bereich von 5 – 15 ng/ml

angestrebt.

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Tacrolimus oder andere Macrolide.

Überempfindlichkeit gegen einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Anwendungsfehler, einschließlich unachtsamer, unbeabsichtigter oder unbeaufsichtigter Umstellung

zwischen Tacrolimus-Formulierungen mit unmittelbarer oder retardierter Freisetzung, sind beobachtet

worden. Das hat zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen geführt, einschließlich

Transplantatabstoßungen oder anderen Nebenwirkungen, welche infolge von Tacrolimus-Unter- oder

Überexposition auftreten können. Patienten sollten stets dieselbe Tacrolimus-Formulierung und die

entsprechende tägliche Dosierung beibehalten. Umstellungen der Formulierung oder des Regimes

sollten nur unter der engmaschigen Kontrolle eines in der Transplantation erfahrenen Mediziners

vorgenommen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

In der ersten Phase nach der Transplantation sind folgende Parameter routinemäßig zu überwachen:

Blutdruck, EKG, neurologischer Status, Sehvermögen, Nüchternwerte des Blutzuckerspiegels,

Elektrolyte (insbesondere Kalium), Leber- und Nierenfunktion, hämatologische Parameter,

Blutgerinnungswerte und Plasmaproteine. Bei klinisch bedeutsamen Veränderungen ist eine

Anpassung des immunsuppressiven Regimes in Erwägung zu ziehen.

Substanzen mit Wechselwirkungspotenzial

Wenn Substanzen mit einem Wechselwirkungspotenzial (siehe Abschnitt 4.5) – insbesondere starke

CYP3A4-Inhibitoren (wie z.B. Telaprevir, Boceprevir, Ritonavir, Ketoconazol, Voriconazol,

Itraconazol, Telithromycin oder Clarithromycin) oder CYP3A4- Induktoren (wie z.B. Rifampicin,

Rifabutin) – mit Tacrolimus kombiniert werden, sollten die Tacrolimus-Blutspiegel überwacht

werden, damit gegebenenfalls die Tacrolimus-Dosis angepasst werden kann, um die entsprechende

Exposition von Tacrolimus zu erhalten.

Wegen möglicher Wechselwirkungen, die zu einer Herabsetzung der Tacrolimusspiegel im Blut und

einer Abschwächung der klinischen Wirkung von Tacrolimus führen können, oder auch zu einem

Anstieg der Tacrolimusspiegel im Blut und einer möglichen Intoxikation mit Tacrolimus führen

können, sind pflanzliche Präparate, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, oder andere

pflanzliche Präparate während einer Behandlung mit Prograf zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin und Tacrolimus ist zu vermeiden. Bei Patienten, die

Tacrolimus im Anschluss an eine Ciclosporin-Behandlung erhalten, ist Vorsicht geboten (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.5).

Eine hohe Kaliumeinnahme oder kaliumsparende Diuretika sollten vermieden werden (siehe Abschnitt

4.5).

Bestimmte Kombinationen von Tacrolimus mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen nephrotoxische

oder neurotoxische Effekte haben, könnten das Risiko des Auftretens dieser Effekte erhöhen (siehe

Abschnitt 4.5).

Impfung

Das Ansprechen auf Impfungen kann durch Immunsuppressiva beeinträchtigt werden und eine

während der Behandlung mit Tacrolimus durchgeführte Impfung kann sich als weniger wirksam

erweisen. Die Anwendung von abgeschwächten Lebendimpfstoffen sollte vermieden werden.

Gastrointestinale Erkrankungen

Bei Patienten unter einer Tacrolimus-Therapie wurden gastrointestinale Perforationen berichtet. Da die

gastrointestinale Perforation ein medizinisch bedeutsames Ereignis darstellt, das zu

lebensbedrohlichen oder schwerwiegenden gesundheitlichen Konsequenzen führen kann, sollte

unmittelbar nach Auftreten entsprechender Symptome oder Anzeichen eine adäquate Behandlung in

Erwägung gezogen werden.

Bei Patienten mit Diarrhö ist eine besonders sorgfältige Überwachung der Tacrolimus-

Konzentrationen im Blut geboten, da die Tacrolimus-Blutspiegel unter solchen Umständen

erheblichen Schwankungen unterworfen sein können.

Herzerkrankungen

In seltenen Fällen war eine als Kardiomyopathie bezeichnete Kammer- oder Septumhypertrophie

zu beobachten. Diese Störung war in den meisten Fällen reversibel und trat hauptsächlich bei Kindern

in Erscheinung, deren Tacrolimus-Talspiegel im Vollblut weit über den empfohlenen Höchstgrenzen

lagen. Weitere Faktoren, die das Risiko solcher klinischen Störungen erhöhen, sind ein bereits

bestehendes Herzleiden, eine Behandlung mit Kortikosteroiden, Bluthochdruck, Nieren- oder

Leberfunktionsstörungen, Infektionen, Flüssigkeitsüberbelastung und Ödem. Dementsprechend sind

stark gefährdete Patienten, besonders kleinere Kinder und Patienten unter einer massiven

Immunsuppression z.B. mittels Echokardiogramm oder EKG vor und nach der Transplantation zu

überwachen (z.B. zuerst nach 3 Monaten und dann nach 9 – 12 Monaten). Bei auffälligen Befunden

sollte eine Herabsetzung der Prograf-Dosis oder eine Umstellung auf ein anderes Immunsuppressivum

in Betracht gezogen werden. Tacrolimus kann die QT-Zeit verlängern und Torsades de Pointes

hervorrufen. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung,

einschließlich Patienten mit persönlicher oder familärer Vorgeschichte einer QT-Verlängerung,

kongestivem Herzversagen, Bradyarrhythmien und Elektrolyt-Anormalitäten. Vorsicht ist ebenso

geboten bei Patienten mit bestehender Diagnose oder bei Verdacht auf ein kongenitales langes QT-

Syndrom, bei einer erworbenen QT-Verlängerung oder bei gleichzeitiger Gabe von Medikamenten,

die das QT-Intervall verlängern, Elektrolyt-Anormalitäten hervorrufen oder die Tacrolimus-Exposition

erhöhen (siehe Abschnitt 4.5).

Lymphoproliferative Erkrankungen und Malignome

Es liegen Berichte über Patienten unter Prograf-Therapie vor, die Epstein-Barr-Virus (EBV)-

assoziierte lymphoproliferative Erkrankungen entwickelt haben (siehe Abschnitt 4.8).

Auf Prograf umgestellte Patienten sollten nicht gleichzeitig eine Antilymphozyten-Therapie erhalten.

Es gibt Berichte über EBV-VCA negative Kinder unter 2 Jahren, die ein erhöhtes Risiko für die

Entwicklung einer lymphoproliferativen Erkrankung haben. Aus diesem Grunde sollte bei dieser

Patientengruppe vor Beginn der Therapie mit Prograf die EBV-VCA-Serologie untersucht werden.

Während der Behandlung empfiehlt sich eine sorgfältige Kontrolle mittels EBV-PCR. Ein positives

Ergebnis mit EBV-PCR kann sich über Monate manifestieren und ist per se nicht gleichbedeutend mit

einer lymphoproliferativen Erkrankung oder Lymphomen.

Wie auch bei anderen immunsuppressiven Substanzen sollte die Einwirkung von Sonnenlicht oder

UV-Licht wegen des möglichen Risikos maligner Hautveränderungen durch geeignete Kleidung oder

Verwendung eines Sonnenschutzmittels mit einem hohen Lichtschutzfaktor eingeschränkt werden.

Wie bei anderen immunsuppressiven Substanzen ist nicht bekannt, wie groß das Risiko des Auftretens

eines sekundären Karzinoms ist (siehe Abschnitt 4.8).

Posteriores Reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)

Bei Patienten unter Tacrolimus-Behandlung wurde über die Entwicklung eines posterioren reversiblen

Enzephalopathie-Syndroms (PRES) berichtet. Wenn Patienten, die Tacrolimus einnehmen, Symptome

für PRES wie Kopfschmerzen, veränderten Bewusstseinszustand, Krämpfe und Sehstörungen zeigen,

sollte eine radiologische Untersuchung (z.B. MRI) durchgeführt werden. Sollte PRES festgestellt

werden, ist eine adäquate therapeutische Kontrolle des Blutdrucks und ein sofortiges Absetzen der

systemischen Tacrolimus-Behandlung angeraten. Die meisten Patienten erholten sich vollständig

nachdem geeignete Maßnahmen ergriffen wurden.

Opportunistische Infektionen

Patienten unter Immunsuppressionstherapie, einschließlich Therapie mit Prograf, haben ein erhöhtes

Risiko für opportunistische Infektionen (mit Bakterien, Pilzen, Viren und Protozoen). Dazu gehören

BK-Virus-assoziierte Nephropathie und JC-Virus-assoziierte progressive multifokale

Leukoencephalopathie (PML). Diese Infektionen sind oftmals mit einer hohen Gesamt-

Immunsuppression verbunden und können zu ernsthaften oder lebensbedrohlichen Situationen führen,

die Ärzte bei Patienten mit sich verschlechternder Nierenfunktion oder mit neurologischen

Symptomen bedenken müssen.

Pure Red Cell Aplasia

Bei Patienten, die eine Tacrolimus-Therapie erhielten, wurden Fälle von Pure Red Cell Aplasia

(PRCA) berichtet. Alle Patienten berichteten Risikofaktoren für eine PRCA wie Parvovirus B19-

Infektion sowie Grunderkrankungen oder Begleitmedikationen, die mit einer PRCA assoziiert sind, zu

haben.

Hilfsstoffe

Da Prograf Lactose enthält, ist bei Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz,

Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose- Malabsorption besondere Aufmerksamkeit geboten. Die

Drucktinte, die zur Markierung von Prograf Kapseln 0,5 mg und 1 mg eingesetzt wird, enthält entölte

Phospholipide aus Sojabohnen. Bei Patienten, die auf Erdnuss oder Soja hypersensitiv reagieren,

sollten das Risiko und der Schweregrad einer Hypersensitivität gegen den Nutzen der Einnahme von

Prograf Kapseln abgewogen werden.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Metabolische Wechselwirkungen

Systemisch verfügbares Tacrolimus wird durch CYP3A4 in der Leber metabolisiert. Es gibt auch

Hinweise auf eine gastrointestinale Verstoffwechselung durch CYP3A4 in der Darmwand. Die

gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln oder pflanzlichen Heilmitteln, die als Hemmer oder

Induktoren von CYP3A4 bekannt sind, kann den Stoffwechsel von Tacrolimus beeinflussen und

folglich die Blutwerte von Tacrolimus erhöhen oder senken.

Es wird daher dringend empfohlen, die Tacrolimus-Blutspiegel, sowie die QT-Verlängerung (mit

EKG), die Nierenfunktion und andere Nebenwirkungen bei gleichzeitiger Gabe von Substanzen, die

den CYP3A4-Stoffwechsel verändern können, engmaschig zu überwachen und die Tacrolimus-Dosis

zur Aufrechterhaltung einer vergleichbaren Tacrolimus-Exposition entsprechend anzupassen oder

auszusetzen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Stoffwechselinhibitoren

Eine Erhöhung der Blutspiegel von Tacrolimus konnte in der Klinik unter folgenden Substanzen

nachgewiesen werden:

Eine stark ausgeprägte Wechselwirkung wurde mit Antimykotika wie Ketoconazol, Fluconazol,

Itraconazol und Voriconazol sowie mit dem Macrolid-Antibiotikum Erythromycin, HIV-

Proteasehemmern (z.B. Ritonavir, Nelfinavir, Saquinavir) oder HCV-Proteaseinhibitoren (z.B.

Telaprevir, Boceprevir) beobachtet. Bei gleichzeitiger Anwendung solcher Substanzen muss die

Tacrolimus-Dosis in nahezu allen Patienten herabgesetzt werden.

Schwächer ausgeprägte Wechselwirkungen waren mit Clotrimazol, Clarithromycin, Josamycin,

Nifedipin, Nicardipin, Diltiazem, Verapamil, Amiodaron, Danazol, Ethinylestradiol, Omeprazol,

Nefazodon und (chinesischen) pflanzlichen Heilmitteln, die Extrakte der Schisandra sphenanthera

enthalten, zu beobachten.

In vitro konnte gezeigt werden, dass folgende Substanzen potentielle Hemmstoffe des Tacrolimus-

Stoffwechsels sind: Bromocriptin, Kortison, Dapson, Ergotamin, Gestoden, Lidocain, Mephenytoin,

Miconazol, Midazolam, Nilvadipin, Norethindron, Chinidin, Tamoxifen und (Triacetyl)oleandomycin.

Es wurde berichtet, dass Grapefruitsaft den Tacrolimus-Blutspiegel erhöht und daher sollte es

vermieden werden, Grapefruitsaft zu trinken.

Lansoprazol und Ciclosporin können potentiell den CYP3A4-vermittelten Stoffwechsel von

Tacrolimus hemmen und somit die Tacrolimus-Vollblutkonzentration erhöhen.

Andere Interaktionen, die potentiell zu erhöhten Tacrolimus-Blutspiegeln führen

Tacrolimus wird in hohem Maße an Plasmaproteine gebunden. Mögliche Wechselwirkungen mit

Wirkstoffen, die eine hohe Affinität zu Plasmaproteinen aufweisen (z.B. nichtsteroidale

Antiphlogistika, orale Antikoagulantien oder orale Antidiabetika), sind zu berücksichtigen.

Weitere Wechselwirkungen, die zu einer erhöhten systemischen Exposition von Tacrolimus führen

können, sind mit Prokinetika wie Metoclopramid, Cimetidin und Magnesium-Aluminium-Hydroxid

möglich.

Stoffwechselinduktoren

Eine Herabsetzung der Blutspiegel von Tacrolimus konnte in der Klinik unter folgenden

Substanzen nachgewiesen werden:

Eine stark ausgeprägte Wechselwirkung wurde mit Rifampicin, Phenytoin oder Johanniskraut

(Hypericum perforatum) festgestellt. Hier sind in fast allen Fällen höhere Tacrolimus-Dosen

erforderlich. Auch mit Phenobarbital wurden klinisch bedeutsame Wechselwirkungen beobachtet.

Unter Erhaltungsdosen von Kortikosteroiden war eine Herabsetzung der Tacrolimus-Blutspiegel zu

verzeichnen.

Hochdosiertes Prednisolon oder Methylprednisolon, wie es bei akuten Abstoßungsreaktionen

eingesetzt wird, kann die Tacrolimus-Blutspiegel erhöhen oder senken.

Carbamazepin, Metamizol und Isoniazid können die Tacrolimus-Konzentrationen im Blut

herabsetzen.

Wirkung von Tacrolimus auf den Stoffwechsel anderer Arzneimittel

Tacrolimus ist als CYP3A4-Hemmer bekannt; daher kann die gleichzeitige Anwendung von

Tacrolimus mit Arzneimitteln, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, deren Stoffwechsel

beeinträchtigen.

Bei gleichzeitiger Gabe von Tacrolimus wird die Halbwertzeit von Ciclosporin verlängert.

Darüber hinaus kann es auch zu synergistischen/additiven nephrotoxischen Effekten kommen. Aus

diesen Gründen wird die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin und Tacrolimus nicht empfohlen. Bei

Patienten, die Tacrolimus im Anschluss an eine Ciclosporin-Behandlung erhalten, ist ebenfalls

Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Es konnte gezeigt werden, dass Tacrolimus den Phenytoinspiegel im Blut erhöht.

Da Tacrolimus die Clearance von Steroid-Kontrazeptiva herabsetzen und damit die Hormonexposition

erhöhen kann, ist bei Entscheidungen über empfängnisverhütende Maßnahmen besonders vorsichtig

vorzugehen.

Über die Wechselwirkungen zwischen Tacrolimus und Statinen liegt nur eine beschränkte Anzahl von

Daten vor, die darauf schließen lassen, dass die Pharmakokinetik der Statine durch die gleichzeitige

Gabe von Tacrolimus kaum beeinflusst wird.

Die Ergebnisse aus Tierversuchen haben gezeigt, dass Tacrolimus die Clearance von Pentobarbital und

Phenazon verringern und die Halbwertzeit dieser Substanzen verlängern kann.

Andere Wechselwirkungen, die zu klinisch ungünstigen Effekten führen

Bei gleichzeitiger Anwendung von Tacrolimus und anderen Arzneimitteln mit nephrotoxischen oder

neurotoxischen Wirkungen können diese Effekte verstärkt werden (z.B. Aminoglykoside,

Gyrasehemmer, Vancomycin, Sulfamethoxazol+Trimethoprim, nichtsteroidale Antiphlogistika,

Ganciclovir oder Aciclovir).

Eine Verstärkung der Nephrotoxizität konnte nach Gabe von Amphotericin B und Ibuprofen in

Verbindung mit Tacrolimus beobachtet werden.

Da es unter Tacrolimus zu einer Hyperkaliämie oder zur Verstärkung einer bereits bestehenden

Hyperkaliämie kommen kann, ist eine hohe Kaliumzufuhr oder die Verwendung kaliumsparender

Diuretika (z.B. Amilorid, Triamteren oder Spironolacton) zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Wirksamkeit von Impfungen kann durch Immunsuppressiva beeinträchtigt werden. Eine während

der Behandlung mit Tacrolimus durchgeführte Impfung kann sich als weniger wirksam erweisen. Die

Anwendung von abgeschwächten Lebendimpfstoffen sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Ergebnisse von Untersuchungen am Menschen lassen erkennen, dass Tacrolimus die

Plazentaschranke passiert. Die Resultate einer geringen Zahl von Untersuchungen an

Transplantationspatienten liefern keinen Hinweis darauf, dass unter Tacrolimus im Vergleich zu

anderen Immunsuppressiva ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen im Hinblick auf den Verlauf und

das Ergebnis der Schwangerschaft besteht. Allerdings wurden Fälle von spontanen Fehlgeburten

berichtet. Bisher sind keine anderen einschlägigen epidemiologischen Daten verfügbar. Da eine solche

Therapie unerlässlich ist, kommt die Verabreichung von Tacrolimus an Schwangere in Betracht, wenn

keine sicherere Alternative zur Verfügung steht und wenn das potentielle Risiko für den Fötus durch

den wahrgenommenen Nutzen einer solchen Behandlung gerechtfertigt ist.

Bei in utero Exposition empfiehlt sich eine Überwachung des Neugeborenen auf eventuelle schädliche

Wirkungen von Tacrolimus (insbesondere hinsichtlich seiner Wirkung auf die Nieren). Es besteht das

Risiko einer Frühgeburt (< Woche 37) und einer Hyperkaliämie des Neugeborenen, die sich allerdings

spontan wieder normalisiert. Bei Ratte und Kaninchen verursachte Tacrolimus in Dosen, die auf das

Muttertier toxisch wirken, eine embryofetale Toxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Die Ergebnisse von Untersuchungen am Menschen haben gezeigt, dass Tacrolimus in die Muttermilch

übergeht. Da eine Schädigung des Säuglings nicht ausgeschlossen werden kann, sollten Frauen

während der Einnahme von Prograf nicht stillen.

Fertilität

Bei Ratten wurde ein negativer Effekt von Tacrolimus auf die männliche Fertilität in Form reduzierter

Spermienanzahl und –motilität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Tacrolimus kann visuelle und neurologische Störungen hervorrufen. Solche Effekte können bei

Anwendung von Prograf im Zusammenwirken mit Alkohol verstärkt in Erscheinung treten.

4.8

Nebenwirkungen

Das Nebenwirkungsprofil von Immunsuppressiva lässt sich oft wegen der Grunderkrankung des

Patienten und der gleichzeitigen Behandlung mit einer Vielzahl anderer Medikamente nicht genau

feststellen.

Viele der nachstehend aufgeführten Nebenwirkungen sind reversibel und/oder sprechen auf eine

Herabsetzung der Dosis an. Bei einer oralen Behandlung dürfte die Häufigkeit von Nebenwirkungen

geringer sein als bei intravenöser Verabreichung. Nachfolgend werden die Nebenwirkungen von

Prograf nach ihrer Häufigkeit in absteigender Reihenfolge aufgeführt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥

1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (<

1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Wie bekanntermaßen bei anderen hochwirksamen Immunsuppressiva ist bei Patienten, die mit

Tacrolimus behandelt werden, die Anfälligkeit für Infektionen (virale, bakterielle, mykotische und

protozoale) häufig erhöht. Bereits bestehende Infektionen können sich verschlechtern. Infektionen

können sich lokal oder systemisch manifestieren.

Fälle von BK-Virus-assoziierter Nephropathie und JC-Virus-assoziierter progressiver multifokaler

Leukoencephalopathie (PML) wurden bei Patienten unter Immunsuppressionstherapie, einschließlich

Therapie mit Prograf, berichtet.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Bei Patienten, die mit Immunsuppressiva behandelt werden, erhöht sich das Risiko einer

Tumorentwicklung. Es wurde über gutartige oder bösartige Neoplasmen einschließlich EBV-

assoziierter lymphoproliferativer Erkrankungen und Hauttumoren unter Behandlung mit Tacrolimus

berichtet.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig:

Anämie, Leukozytopenie, Thrombozytopenie, Leukozytose, abnorme

Erythrozytenwerte

Gelegentlich:

Blutgerinnungsstörungen, abnorme Gerinnungs- und Blutungswerte,

Panzytopenie, Neutropenie

Selten:

thrombotische thrombozytopenische Purpura, Hypoprothrombinämie

Nicht bekannt:

Pure Red Cell Aplasia (Erythroblastopenie), Agranulozytose, hämolytische

Anämie

Erkrankungen des Immunsystems

Unter der Anwendung von Tacrolimus wurden allergische und anaphylaktoide Reaktionen beobachtet

(siehe Abschnitt 4.4).

Endokrine Erkrankungen

Selten:

Hirsutismus

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig:

hyperglykämische Zustände, Diabetes mellitus, Hyperkaliämie

Häufig:

Hypomagnesiämie, Hypophosphatämie, Hypokaliämie, Hypokalziämie,

Hyponatriämie, Flüssigkeitsüberbelastung, Hyperurikämie, verminderter

Appetit, metabolische Azidose, Hyperlipidämie, Hypercholesterinämie,

Hypertriglyceridämie, andere Elektrolytstörungen

Gelegentlich:

Dehydratation, Hypoproteinämie, Hyperphosphatämie, Hypoglykämie

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig:

Schlaflosigkeit

Häufig:

Angsterscheinungen,Verwirrtheit und Desorientiertheit, Depression,

depressive Verstimmung, affektive Störungen und Störungen des

Gemütszustandes, Alpträume, Halluzinationen, Geisteskrankheiten

Gelegentlich:

psychotische Störung

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig:

Tremor, Kopfschmerzen

Häufig:

Krampfanfälle, Bewusstseinsstörungen, Parästhesien und Dysästhesien,

periphere Neuropathien, Schwindelgefühl, Schreibstörung, Störungen des

Nervensystems

Gelegentlich:

Koma, Blutungen im Zentralnervensystem und Apoplexie, Paralyse und

Parese, Enzephalopathie, Sprech- und Sprachstörungen, Amnesie

Selten:

erhöhter Tonus

Sehr selten:

Myasthenie

Augenerkrankungen

Häufig:

verschwommenes Sehen, Photophobie, Augenerkrankungen

Gelegentlich:

Katarakt

Selten:

Blindheit

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig:

Tinnitus

Gelegentlich:

Hörschwäche

Selten:

neurosensorische Taubheit

Sehr selten:

eingeschränktes Hörvermögen

Herzerkrankungen

Häufig:

ischämische Störungen der Herzkranzgefäße, Tachykardie

Gelegentlich:

Kammerarrhythmie und Herzstillstand, Herzversagen, Kardiomyopathie,

Kammerhypertrophie, supraventrikuläre Arrhythmien, Palpitationen

Selten:

Perikarderguss

Sehr selten:

Torsades de Pointes

Gefäßerkrankungen

Sehr häufig:

Hypertonie

Häufig:

Blutungen, thromboembolische und ischämische Störungen, periphere

Gefäßerkrankungen, hypotensive Gefäßerkrankungen

Gelegentlich:

Infarkt, tiefe Venenthrombose, Schock

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Häufig:

Dyspnoe, Erkrankungen des Lungenparenchyms, Pleuraerguss, Pharyngitis,

Husten, Anschwellung und Entzündung der Nasenschleimhaut

Gelegentlich:

Atemversagen, Erkrankungen der Atemwege, Asthma

Selten:

akutes Atemnotsyndrom

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig:

Durchfall, Übelkeit

Häufig:

gastrointestinaler Entzündungszustand, Magen-Darm-Geschwür und

Perforation, Blutungen aus dem Magen-Darm-Trakt, Stomatitis und

Ulzeration, Aszites, Erbrechen, Schmerzen im Magen-Darm-Bereich und

Abdomen, dyspeptische Zeichen und Symptome, Obstipation, Flatulenz,

Blähungen und Aufgeblähtheit, lockerer Stuhl, Zeichen und Symptome im

Magen-Darm-Bereich

Gelegentlich:

Ileus paralyticus, akute und chronische Pankreatitis, gastroösophagealer

Reflux, beeinträchtigte Magenentleerung

Selten:

Subileus, Pankreaspseudozyste

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig:

Cholestase und Ikterus, Leberzellschaden und Hepatitis, Cholangitis

Selten:

Thrombose der Leberarterie, mit Venenverschluss einhergehende

Lebererkrankung

Sehr selten:

Leberversagen, Gallengangstenose

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig:

Pruritus, Exanthem, Alopezie, Akne, verstärktes Schwitzen

Gelegentlich:

Dermatitis, Photosensibilität

Selten:

Epidermolysis acuta toxica (Lyell-Syndrom)

Sehr selten:

Stevens-Johnson-Syndrom

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig:

Gelenkschmerzen, Muskelkrämpfe, Gliederschmerzen, Rückenschmerzen

Gelegentlich:

Gelenkerkrankungen

Selten:

beeinträchtigte Beweglichkeit

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig:

Nierenfunktionsstörung

Häufig:

Nierenversagen, akutes Nierenversagen, Oligurie, Tubulusnekrose, toxische

Nephropathie, Veränderungen des Harns, Symptome von Harnblase und

Harnröhre

Gelegentlich:

Anurie, hämolytisch-urämisches Syndrom

Sehr selten:

Nephropathie, hämorrhagische Blasenentzündung

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich:

Dysmenorrhö und Uterusblutungen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig:

asthenische Zustände, fieberhafte Erkrankungen, Ödem, Schmerzen und

Beschwerden, gestörtes Empfinden der Körpertemperatur

Gelegentlich:

multiples Organversagen, grippeartige Erkrankung,

Temperaturunverträglichkeit, Druckgefühl in der Brust, Zitterigkeit,

Krankheitsgefühl

Selten:

Durst, Sturz, Beklemmung in der Brust, Ulkus

Sehr selten:

Zunahme des Fettgewebes

Untersuchungen

Häufig:

Veränderungen der Leberenzymwerte und Leberfunktion, erhöhte Blutspiegel

der alkalischen Phosphatase, Gewichtszunahme

Gelegentlich:

erhöhte Amylasewerte, anormales EKG, anormale Herz- und Pulsfrequenz,

Gewichtsverlust, erhöhte Laktatdehydrogenasekonzentration im Blut

Sehr selten:

anormales Echokardiogramm, QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Häufig:

primäre Funktionsstörung des Transplantats

Anwendungsfehler, einschließlich unachtsamer, unbeabsichtigter oder unbeaufsichtigter Umstellung

zwischen Tacrolimus-Formulierungen mit unmittelbarer oder retardierter Freisetzung, sind beobachtet

worden. Es ist von einer Reihe von damit zusammenhängenden Transplantatabstoßungen berichtet

worden (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie

ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über

das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-

Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Bisher liegen nur wenige Erfahrungen mit Überdosierungen vor. Es wurde in mehreren Fällen von

versehentlicher Überdosierung berichtet. Dabei wurden unter anderem folgende Symptome

beobachtet: Tremor, Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Infektionen, Urtikaria, Lethargie,

Anstieg des Blutharnstickstoffs, erhöhte Serumkreatinin- und Alaninaminotransferasespiegel.

Ein spezifisches Antidot zu Prograf ist nicht verfügbar. Im Falle einer Überdosierung sind allgemein

unterstützende Maßnahmen und eine symptomatische Behandlung angezeigt.

Aufgrund seines hohen Molekulargewichts, seiner geringen Wasserlöslichkeit und der hohen Bindung

an Erythrozyten und Plasmaproteine kann angenommen werden, dass Tacrolimus nicht dialysierbar

ist. Es liegen vereinzelte Erfahrungen über Patienten mit sehr hohen Tacrolimus-Konzentrationen im

Plasma vor, bei denen der Einsatz von Hämofiltration bzw. Hämodiafiltration toxische

Tacrolimusspiegel senken konnte. Im Falle einer oralen Intoxikation können eine Magenspülung

und/oder die Einnahme von absorbierenden Mitteln (z.B. Aktivkohle) von Nutzen sein, wenn sie kurz

nach der Überdosierung zum Einsatz kommen.

5

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Calcineurin-Inhibitoren;

ATC-Code: L04AD02

Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen

Auf molekularer Ebene dürften die Wirkungen von Tacrolimus durch seine Bindung an ein

zytosolisches Protein (FKBP12) vermittelt werden, das für die Anreicherung der Substanz im

Zellinnern verantwortlich ist. Der Komplex aus FKBP12 und Tacrolimus geht mit Calcineurin eine

spezifische und kompetitive Bindung ein und inhibiert Calcineurin. Dies führt zu einer

calciumabhängigen Hemmung von Signaltransduktionswegen in der T-Zelle und verhindert damit die

Transkription einer bestimmten Reihe von Lymphokin-Genen.

Tacrolimus ist ein hochwirksames Immunsuppressivum, dessen Aktivität sowohl in vitro als auch in

vivo nachgewiesen werden konnte.

Tacrolimus hemmt speziell die Bildung zytotoxischer Lymphozyten, die für die

Transplantatabstoßung in erster Linie verantwortlich sind. Tacrolimus unterdrückt die Aktivierung der

T-Zellen und die von den T-Helferzellen abhängige Proliferation der B-Zellen, ferner die Bildung von

Lymphokinen (wie Interleukin-2, Interleukin-3 und γ-Interferon) sowie die Expression des Interleukin-

2-Rezeptors.

Veröffentlichte Ergebnisse der Basisimmunsuppression nach anderen Organtransplantationen

Prograf hat sich zu einem anerkannten Basisimmunsuppressivum nach Pankreas-, Lungen- und

Darmtransplantationen entwickelt. In veröffentlichten, prospektiven Studien wurde Tacrolimus bei ca.

175 lungentransplantierten Patienten, bei 475 Patienten, die sich einer Pankreastransplantation

unterzogen hatten, und in 630 Fällen nach einer Darmtransplantation als Basisimmunsuppressivum

eingesetzt. Insgesamt entsprach das Sicherheitsprofil von Tacrolimus in diesen veröffentlichten

Studien den Beobachtungen in den großen Studien, in denen Tacrolimus bei Leber-, Nieren- und

Herztransplantatempfängern zur Basisimmunsuppression verwendet wurde. Über die Wirksamkeit

dieser Behandlung in den größten Studien der einzelnen Indikationen wird im Folgenden berichtet.

Lungentransplantation

In einer Zwischenanalyse über eine kürzlich durchgeführte, multizentrische Studie wurde über 110

Patienten berichtet, die im Rahmen einer 1 : 1-Randomisierung entweder Tacrolimus oder Ciclosporin

erhielten. Tacrolimus wurde zu Behandlungsbeginn in einer Dosierung von 0,01 – 0,03 mg/kg/Tag als

Dauerinfusion verabreicht. Orales Tacrolimus wurde in Dosen von 0,05 – 0,3 mg/kg/Tag gegeben. Im

ersten Jahr nach der Transplantation waren akute Abstoßungsreaktionen bei den mit Tacrolimus

behandelten Patienten weniger häufig zu beobachten als unter Ciclosporin (11,5 % vs. 22,6 %). Auch

eine chronische Transplantatabstoßung, das Bronchiolitis-obliterans-Syndrom, war im ersten Jahr nach

der Transplantation weniger häufig zu beobachten (2,86 % vs. 8,57 %). Die Überlebensrate nach 1

Jahr betrug 80,8 % in der Tacrolimus- und 83 % in der Ciclosporin-Gruppe (Treede et al., 3

ICI San

Diego, USA, 2004; Abstract 22).

In einer anderen randomisierten Studie wurden 66 Patienten mit Tacrolimus und 67 mit Ciclosporin

behandelt. Tacrolimus wurde zu Behandlungsbeginn in einer Dosierung von 0,025 mg/kg/Tag als

Dauerinfusion verabreicht. Orales Tacrolimus wurde in Dosen von 0,15 mg/kg/Tag gegeben. Danach

wurde die Dosierung zum Erreichen der angestrebten Talspiegel (10 – 20 ng/ml) entsprechend

eingestellt. Die Überlebensrate betrug nach 1 Jahr unter Tacrolimus 83 % und in der Ciclosporin-

Gruppe 71 % und nach 2 Jahren 76 % bzw. 66 %. Die Anzahl akuter Abstoßungsreaktionen pro 100

Patiententage war in der Tacrolimus-Gruppe geringer als unter Ciclosporin (0,85 bzw.1,09). Bei den

mit Tacrolimus behandelten Patienten kam es in 21,7 % der Fälle zur Entstehung einer Bronchiolitis

obliterans im Vergleich zu 38,0 % unter Ciclosporin (p = 0,025). Die Anzahl von Fällen, in denen von

Ciclosporin auf Tacrolimus umgestellt werden musste (n = 13), war signifikant größer (p = 0,02) als

die Zahl der Patienten, die von Tacrolimus auf Ciclosporin umgestellt wurden (n = 2) (Keenan et al.,

Ann Thoracic Surg 1995; 60:580).

In einer weiteren, in zwei Kliniken durchgeführten randomisierten Studie erhielten 26 Patienten

Tacrolimus und 24 Ciclosporin. Tacrolimus wurde zu Behandlungsbeginn in einer Dosierung von 0,05

mg/kg/Tag als Dauerinfusion verabreicht. Orales Tacrolimus wurde in Dosen von 0,1 – 0,3 mg/kg/Tag

gegeben. Danach wurde die Dosierung zum Erreichen der angestrebten Talspiegel (12 – 15 ng/ml)

entsprechend eingestellt. Die Überlebensrate betrug nach 1 Jahr unter Tacrolimus 73,1 % und in der

Ciclosporin-Gruppe 79,2 %. Die Anzahl der Fälle, in denen es zu keiner akuten Transplantatabstoßung

kam, war nach 6 Monaten (57,7 %vs. 45,8 %) und nach 1 Jahr (50 % vs. 33,3 %) nach einer

Lungentransplantation in der Tacrolimus-Gruppe größer (Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001;

20:511).

In allen drei Studien waren vergleichbare Überlebensraten zu verzeichnen. Die Häufigkeit akuter

Abstoßungsreaktionen war in allen drei Studien unter Tacrolimus zahlenmäßig geringer als in der

Ciclosporin-Gruppe. In einer Studie war die Häufigkeit der Entstehung eines Bronchiolitis-obliterans-

Syndroms bei den mit Tacrolimus behandelten Patienten signifikant geringer.

Pankreastransplantation

Eine multizentrische Studie wurde an 205 Patienten durchgeführt, die sich gleichzeitig einer Pankreas-

und Nierentransplantation unterzogen, die nach einem randomisierten Verfahren Tacrolimus(n = 103)

oder Ciclosporin (n = 102) erhielten. Die orale Initialdosis (nach Protokoll) von Tacrolimus betrug 0,2

mg/kg/Tag und wurde danach zum Erreichen der angestrebten Talspiegel von 8 – 15 ng/ml am 5. Tag

und 5 – 10 ng/ml nach 6 Monaten entsprechend eingestellt. Unter Tacrolimus war nach 1 Jahr eine

signifikant höhere Pankreasüberlebensrate zu verzeichnen als unter Ciclosporin (91,3 % vs. 74,5 %,p

< 0,0005), wohingegen die Überlebensrate des Nierentransplantats in beiden Gruppen etwa gleich war.

Insgesamt wurden 34 Patienten von Ciclosporin auf Tacrolimus umgestellt, während nur 6

Tacrolimus-Patienten eine andere Therapie benötigten (Bechstein et al., Transplantation 2004;

77:1221).

Darmtransplantation

Die veröffentlichten klinischen Ergebnisse einer monozentrischen Studie über Tacrolimus als

Basisimmunsuppressivum nach Darmtransplantationen zeigten bei 155 Patienten (65 nur Darm, 75

Leber und Darm und 25 multiviszerale Transplantationen) unter Tacrolimus und Prednison eine

aktuarielle Überlebensrate von 75 % nach 1 Jahr, 54 % nach 5 Jahren und 42 % nach 10 Jahren. In den

ersten Jahren wurde orales Tacrolimus in einer Initialdosis von 0,3 mg/kg/Tag gegeben. Mit

zunehmender Erfahrung wurden im Verlauf von 11 Jahren immer bessere Ergebnisse erzielt. Die bei

dieser Indikation in diesem Zeitraum erzielten Verbesserungen werden einer Reihe neuer Techniken

zugeschrieben: z.B. Methoden zur Früherkennung von Epstein-Barr (EBV)-und CMV-Infektionen,

Knochenmarkvergrößerung, zusätzliche Gabe des Interleukin-2-Antagonisten Daclizumab, niedrigere

Anfangsdosen von Tacrolimus, die zu Talspiegeln von 10 – 15 ng/ml führen, und neuerdings

Transplantatbestrahlung (Abu-Elmagd et al., Ann Surg 2001; 234:404).

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Beim Menschen konnte gezeigt werden, dass Tacrolimus aus dem gesamten Magen-Darm-Trakt

resorbiert wird. Nach oraler Gabe von Prograf Kapseln werden innerhalb von ca. 1 – 3 Stunden

maximale Blutspiegel (C

) erreicht. In manchen Fällen wird Tacrolimus anscheinend über einen

längeren Zeitraum kontinuierlich resorbiert, so dass ein relativ flaches Resorptionsprofil entsteht. Die

durchschnittliche Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Tacrolimus liegt in der Größenordnung von

20 – 25 %. Bei Lebertransplantatempfängern kam es nach oraler Verabreichung von 0,30 mg/kg/Tag

bei den meisten Patienten innerhalb von 3 Tagen zu Steady-state-Konzentrationen von Prograf.

An gesunden Probanden konnte nachgewiesen werden, dass äquivalente Dosen von Prograf 0,5 mg,

Prograf 1 mg und Prograf 5 mg Hartkapseln bioäquivalent sind. Rate und Ausmaß der Resorption von

Tacrolimus ist in nüchternem Zustand am größten. Die gleichzeitige Nahrungsmittelaufnahme senkt

sowohl Rate als auch Ausmaß der Resorption von Tacrolimus; dieser Effekt ist besonders ausgeprägt

nach einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt. Die Auswirkung eines kohlehydratreichen Essens ist

weniger ausgeprägt. Bei stabilen Lebertransplantationspatienten war die orale Bioverfügbarkeit von

Tacrolimus bei Gabe nach einer Mahlzeit mit moderatem Fettgehalt (34 % der Kalorien) reduziert. Es

ergaben sich im Vollblut Reduktionen bei AUC (27 %) und C

(50 %) sowie ein Anstieg bei t

(173 %).

In einer Studie an stabilen Nierentransplantationspatienten, bei denen Tacrolimus direkt nach einem

Standard-Kontinentalfrühstück gegeben wurde, war der Einfluss auf die orale Bioverfügbarkeit

weniger ausgeprägt. Es ergaben sich im Vollblut Reduktionen bei AUC (2 bis 12 %) und bei C

bis 38 %) sowie ein Anstieg bei t

(38 bis 80 %).

Der Gallefluss hat keinen Einfluss auf die Resorption von Prograf. Im Steady State ist eine stark

ausgeprägte Korrelation zwischen AUC und den Talspiegeln im Vollblut zu beobachten. Aus diesem

Grund liefert die Überwachung der Talspiegel im Vollblut gute Schätzwerte für die systemische

Exposition.

Verteilung und Ausscheidung

Beim Menschen kann die Disposition von Tacrolimus nach einer intravenösen Infusion durch ein 2-

Phasen-Modell beschrieben werden. Im systemischen Kreislauf wird Tacrolimus in hohem Maße an

Erythrozyten gebunden, sodass das Vollblut- zu Plasma-Konzentrationsverhältnis ca. 20 : 1 beträgt.

Im Plasma wird Tacrolimus größtenteils (> 98,8 %) an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an

Serumalbumin und α-1-saures Glykoprotein.

Tacrolimus wird im Organismus weitgehend verteilt. Im Steady State beträgt das auf die

Plasmaspiegel bezogene Verteilungsvolumen ca. 1300 l (bei gesunden Probanden). Das auf der

Grundlage von Vollblutkonzentrationen berechnete Verteilungsvolumen beträgt im Durchschnitt

47,6 l.

Tacrolimus ist eine Substanz mit einer niedrigen Clearance. Bei gesunden Probanden beträgt die

durchschnittliche Gesamtkörper-Clearance, die über Vollblutkonzentrationen ermittelt wurde, 2,25 l/h.

Bei erwachsenen Leber-, Nieren- und Herztransplantationspatienten wurden Werte von 4,1 l/h, 6,7 l/h

bzw. 3,9 l/h ermittelt. Bei Lebertransplantationspatienten im Kindesalter ist die Gesamtkörper-

Clearance etwa doppelt so hoch als bei erwachsenen Lebertransplantatempfängern. Faktoren wie ein

niedriger Hämatokritwert und geringe Proteinkonzentrationen, die zu einer Zunahme der

ungebundenen Fraktion von Tacrolimus führen, oder eine durch Behandlung mit Kortikosteroiden

herbeigeführte Verstärkung des Metabolismus sollen für die nach der Transplantation beobachteten

höheren Clearance-Raten verantwortlich sein.

Tacrolimus hat eine lange und von Fall zu Fall unterschiedliche Halbwertzeit. Bei gesunden

Probanden beträgt die durchschnittliche Halbwertzeit im Vollblut ca. 43 Stunden. Bei erwachsenen

Lebertransplantationspatienten und bei Lebertransplantatempfängern im Kindesalter lag sie im Mittel

bei 11,7 bzw. 12,4 Stunden, im Vergleich zu 15,6 Stunden bei erwachsenen

Nierentransplantationspatienten. Die kürzere Halbwertzeit bei Transplantatempfängern ist zum Teil

auf eine höhere Clearance-Rate zurückzuführen.

Metabolisierung und Biotransformation

Tacrolimus wird weitgehend in der Leber metabolisiert, hauptsächlich durch das Cytochrom P450-

3A4. Ferner unterliegt Tacrolimus in der Darmwand einer erheblichen Metabolisierung. Es konnten

mehrere Metabolite nachgewiesen werden, von denen in vitro nur einer eine mit dem Effekt von

Tacrolimus vergleichbare immunsuppressive Aktivität aufweist. Die anderen Metabolite verursachen

nur eine schwache oder keine Immunsuppression. Im systemischen Kreislauf liegt nur einer der

inaktiven Metabolite in geringen Konzentrationen vor. Demnach leisten die Metabolite keinen Beitrag

zur pharmakologischen Wirkung von Tacrolimus.

Ausscheidung

Sowohl nach intravenöser als auch nach oraler Verabreichung von

C-markiertem Tacrolimus wurde

der größte Teil der Radioaktivität in den Fäzes ausgeschieden. Ca. 2 % der Radioaktivität wurden im

Urin eliminiert. Der Anteil von unverändertem Tacrolimus im Urin und in den Fäzes lag unter 1 %.

Dies lässt darauf schließen, dass Tacrolimus vor der Ausscheidung fast vollständig metabolisiert wird,

wobei die Ausscheidung hauptsächlich über die Galle erfolgt.

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Bei Ratten und bei Pavianen konnte in Toxizitätsstudien nachgewiesen werden, dass Nieren und

Pankreas die wichtigsten toxikologischen Zielorgane von Tacrolimus sind. Bei Ratten verursachte

Tacrolimus toxische Wirkungen auf das Nervensystem und die Augen. Bei Kaninchen kam es nach

intravenöser Verabreichung von Tacrolimus zu reversiblen kardiotoxischen Erscheinungen.

Wenn Tacrolimus intravenös als schnelle Infusion/Bolus Injektion mit einer Dosis von 0,1 - 1,0 mg/kg

verabreicht wird, wurden QTc-Verlängerungen in einigen Tierarten beobachtet. Spitzen-

Blutkonzentrationen, die mit diesen Dosen erreicht wurden, lagen über 150 ng/ml; dies ist mehr als 6

mal höher als die mittleren Spitzenkonzentrationen, die mit Prograf in der klinischen Transplantation

beobachtet wurden.

Bei Ratten und Kaninchen war nur nach Gabe von Dosen, die beim Muttertier eine signifikante

Toxizität aufwiesen, eine embryofetale Toxizität zu beobachten. Bei Ratten wurde die

Fortpflanzungsfunktion der weiblichen Tiere einschließlich der Geburt nach Gabe toxischer Dosen

beeinträchtigt. Geburtsgewicht, Lebensfähigkeit und Wachstum der Jungen war nach Gabe toxischer

Dosen verringert.

Bei Ratten wurden negative Auswirkungen auf die männliche Fertilität, wie verminderte Anzahl und

Motilität der Spermien, beobachtet.

6

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Prograf 0,5 mg Hartkapseln

Kapselinhalt:

Hypromellose

Croscarmellose-Natrium

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Kapselhülle:

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Gelatine

Drucktinte der Kapselhülle:

Schellack, entölte Phospholipide aus Sojabohnen, Hyprolose, Simeticon, Eisen(III)-oxid (E 172).

Prograf 1 mg Hartkapseln

Kapselinhalt:

Hypromellose

Croscarmellose-Natrium

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Kapselhülle:

Titandioxid (E 171)

Gelatine

Drucktinte der Kapselhülle:

Schellack, entölte Phospholipide aus Sojabohnen, Hyprolose, Simeticon, Eisen(III)-oxid (E 172).

Prograf 5 mg Hartkapseln

Kapselinhalt:

Hypromellose

Croscarmellose-Natrium

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Kapselhülle:

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Gelatine

Drucktinte der Kapselhülle:

Schellack, Titandioxid (E 171), Propylenglycol.

6.2

Inkompatibilitäten

Tacrolimus ist nicht kompatibel mit PVC. Sonden, Spritzen und andere Geräte, die zur Herstellung

oder Verabreichung einer Suspension von Prograf Kapseln verwendet werden, dürfen kein PVC

enthalten.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

Nach Öffnen des Aluminiumbeutels:

1 Jahr

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Die Hartkapseln sollten unmittelbar nach der Entnahme aus dem Blister eingenommen werden.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC/Aluminium-Blister oder PVC/PVDC/Aluminium-perforierte Blister zur Abgabe von

Einzeldosen. Ein Blister enthält jeweils 10 Kapseln. Zwei, drei, fünf, sechs, neun oder zehn Blister

sind jeweils in einem Aluminiumbeutel mit Trockenmittel abgepackt.

Prograf 0,5 mg Hartkapseln

Packungen zu 20, 30, 50, 60 und 100 Hartkapseln in Blistern.

Packungen zu 20 × 1, 30 × 1, 50 × 1, 60 × 1 und 100 × 1 Hartkapseln in perforierten Blistern zur

Abgabe von Einzeldosen.

Prograf 1 mg Hartkapseln

Packungen zu 20, 30, 50, 60, 90 und 100 Hartkapseln in Blistern.

Packungen zu 20 × 1, 30 × 1, 50 × 1, 60 × 1, 90 × 1 und 100 × 1 Hartkapseln in perforierten Blistern

zur Abgabe von Einzeldosen.

Prograf 5 mg Hartkapseln

Packungen zu 30, 50, 60 und 100 Hartkapseln in Blistern.

Packungen zu 30 × 1, 50 × 1, 60 × 1 und 100 × 1 Hartkapseln in perforierten Blistern zur Abgabe von

Einzeldosen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7

INHABER DER ZULASSUNG

PB Pharma GmbH

Lise-Meitner-Str. 10

40670 Meerbusch

Tel.: 0 21 59 / 91 44 70

Fax: 0 21 59 / 91 44 45

8

ZULASSUNGSNUMMER(N)

Prograf 0,5 mg Hartkapseln:

97701.00.00

Prograf 1 mg Hartkapseln:

97702.00.00

Prograf 5 mg Hartkapseln:

97703.00.00

9

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 09.01.2017

10

STAND DER INFORMATION

Juni 2015

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