Noxafil Suspension zum Einnehmen

Schweiz - Deutsch - Swissmedic (Swiss Agency for Therapeutic Products)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

25-10-2018

Fachinformation Fachinformation (SPC)

25-10-2018

Wirkstoff:
posaconazolum
Verfügbar ab:
MSD Merck Sharp & Dohme AG
ATC-Code:
J02AC04
INN (Internationale Bezeichnung):
posaconazolum
Darreichungsform:
Suspension zum Einnehmen
Zusammensetzung:
posaconazolum 40 mg, polysorbatum 80, Glukose-Flüssigkeit, arom.: vanillinum und andere, conserv.: E 211, alcohol benzylicus, excipiens Aussetzung für 1 ml.
Klasse:
B
Therapiegruppe:
Synthetika
Therapiebereich:
Pilzinfektionen
Zulassungsnummer:
57843
Berechtigungsdatum:
2007-03-02

Dokumente in anderen Sprachen

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Französisch

23-10-2018

Fachinformation Fachinformation - Französisch

23-10-2018

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Italienisch

19-10-2018

Patienteninformation

Noxafil® Suspension zum Einnehmen

MSD Merck Sharp & Dohme AG

Was ist Noxafil und wann wird es angewendet?

·Noxafil wird auf Verschreibung des Arztes oder der Ärztin eingesetzt. Noxafil gehört zur Gruppe

der so genannten Triazol-Antimykotika. Diese Arzneimittel werden zur Behandlung einer Vielzahl

von Pilzinfektionen verwendet. Die Wirkung von Noxafil besteht darin, dass es einige Pilzarten, die

Infektionen beim Menschen verursachen können, abtötet oder deren Wachstum hemmt.

Noxafil kann zur Vorbeugung von Pilzinfektionen bei Patienten verwendet werden, deren

Immunsystem durch andere Arzneimittel oder Erkrankungen geschwächt sein kann.

Noxafil kann zur Behandlung der folgenden Arten von Pilzinfektionen bei Erwachsenen angewendet

werden:

·Infektionen, verursacht durch Pilze der Fusarium Familie, die sich während einer Behandlung mit

Amphotericin B nicht gebessert haben oder wenn Amphotericin B abgesetzt werden musste;

·Durch Pilze verursachte Infektionen, die Zustände, bekannt unter dem Namen Chromoblastomykose

und Myzetom, verursachen, die sich während einer Behandlung mit Itraconazol nicht gebessert

haben oder wenn Itraconazol abgesetzt werden musste;

·Infektionen aufgrund von Pilzen genannt Coccidioides, die sich während einer Behandlung mit

einem oder mit mehreren der folgenden Arzneimittel (Amphotericin B, Itraconazol oder Fluconazol)

nicht gebessert haben oder wenn diese Arzneimittel abgesetzt werden mussten.

Was sollte dazu beachtet werden?

Dieses Medikament wurde Ihnen vom Arzt bzw. von der Ärztin zur Behandlung der gegenwärtigen

Erkrankung verschrieben.

Jede Dosis Noxafil sollte mit Nahrungsmitteln oder einem Nahrungsergänzungsmittel, wenn Sie

keine Nahrung zu sich nehmen können, eingenommen werden, um die Aufnahme zu verbessern.

Siehe «Wie verwenden Sie Noxafil?» dieser Patienteninformation für weitere Informationen zur

Einnahme der Suspension.

Hinweis für Diabetiker:

Noxafil enthält 1,75 g Glukose pro 5 ml Suspension.

Sofern Sie aus irgendeinem Grund Ihre Zuckeraufnahme genau überwachen müssen, sollten Sie

diesen Glukoseanteil berücksichtigen.

Dieses Arzneimittel enthält Glukose. Patienten mit Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten es

nicht einnehmen.

Wann darf Noxafil nicht angewendet werden?

Noxafil darf nicht angewendet werden,

·wenn Sie eines der folgenden Arzneimittel anwenden. Noxafil kann die Blutspiegel dieser

Arzneimittel erhöhen, was zu sehr schweren Herzrhythmusstörungen führen kann:

·Terfenadin (zur Behandlung von allergischen Reaktionen)

·Astemizol (zur Behandlung von allergischen Reaktionen)

·Cisaprid (zur Behandlung von Magenbeschwerden)

·Pimozid (zur Behandlung des Tourette-Syndroms)

·Halofantrin (zur Behandlung von Malaria)

·Chinidin (zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen).

·wenn Sie Arzneimittel anwenden, die Mutterkornalkaloide (zur Behandlung von Migräne)

enthalten. Noxafil kann die Blutspiegel dieser Arzneimittel erhöhen, was zu schweren

Durchblutungsstörungen in einigen Körperpartien und zu Gewebeschädigung führen kann.

·wenn Sie Simvastatin, Lovastatin, Atorvastatin und einige ähnliche Arzneimittel (HMG-CoA-

Reduktase-Hemmer oder Statine genannt) einnehmen, die dazu dienen, hohe Cholesterinwerte im

Blut zu behandeln.

·wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegen Posaconazol oder einen der sonstigen Bestandteile von

Noxafil sind.

Bitte lesen Sie den Abschnitt «Wann ist bei der Einnahme von Noxafil Vorsicht geboten?», in dem

weitere Arzneimittel aufgeführt sind, die mit Noxafil in Wechselwirkung treten können.

Bitte beachten Sie, dass Noxafil nur für Erwachsene und Jugendliche (älter als 13 Jahre) vorgesehen

ist.

Wann ist bei der Einnahme von Noxafil Vorsicht geboten?

In Ergänzung zu den oben genannten Arzneimitteln, die nicht mit Posaconazol aufgrund des Risikos

von Herzrhythmusstörungen eingenommen werden dürfen, gibt es weitere Arzneimittel, die unter

Umständen ein höheres Risiko für Herzrhythmusstörungen bergen, wenn sie zusammen mit

Posaconazol eingenommen werden. Stellen Sie sicher, dass Sie Ihren Arzt/Ihre Ärztin über alle

Arzneimittel informieren, die Sie anwenden (verschreibungspflichtige und nicht

verschreibungspflichtige).

Weisen Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin darauf hin,

·wenn Ihnen jemals mitgeteilt wurde, dass folgende Zustände bei Ihnen vorliegen:

·eine abnormale Herzrhythmus-Kurve (EKG), die auf ein Problem hinweist, das «langes QTc-

Intervall» genannt wird

·Herzmuskelschwäche oder Herzschwäche

·sehr langsamer Herzschlag

·jegliche Herzrhythmusstörung

·jegliches Problem bezüglich des Gehalts an Kalium, Magnesium oder Calcium im Blut.

·wenn Sie Leberprobleme haben oder jemals hatten. Unter Umständen benötigen Sie dann während

der Behandlung mit Noxafil spezielle Blutuntersuchungen.

·wenn bei Ihnen jemals Überempfindlichkeitsreaktionen gegen andere Arzneimittel gegen

Pilzinfektionen aus der Azol- oder Triazol-Familie aufgetreten sind. Diese umfassen Ketoconazol,

Fluconazol, Itraconazol und Voriconazol.

·wenn Sie Nierenprobleme haben und/oder Arzneimittel einnehmen, die die Nieren beeinträchtigen.

·wenn bei Ihnen schwere Durchfälle oder Erbrechen auftreten, da diese die Wirksamkeit von Noxafil

herabsetzen können.

Falls einer der oben genannten Punkte auf Sie zutrifft (oder Sie sich nicht sicher sind) sprechen Sie

mit Ihrem Arzt/Ihrer Ärztin oder Apotheker/Apothekerin bevor Sie Noxafil einnehmen.

Es liegen keine Informationen über die Wirkung von Noxafil auf die Verkehrstüchtigkeit und auf die

Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, vor. Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin, wenn bei

Ihnen Symptome wie z.B. Schläfrigkeit oder verschwommenes Sehen auftreten, die Ihre

Verkehrstüchtigkeit oder Ihre Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen könnten.

Dieses Arzneimittel enthält Glukose. Patienten mit Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten es

nicht einnehmen.

Bitte beachten Sie die oben stehende Liste der Arzneimittel, die Sie nicht zusammen mit Noxafil

einnehmen dürfen (siehe «Wann darf Noxafil nicht angewendet werden?»).

Andere Arzneimittel, die manchmal verabreicht werden können, während Sie Noxafil einnehmen,

bedürfen unter Umständen besonderer Beachtung. Klären Sie mit Ihrem Arzt/Ihrer Ärztin ab, ob Sie

die folgenden Arzneimittel weiterhin einnehmen dürfen.

Bestimmte Arzneimittel können die Noxafil-Blutspiegel erhöhen (mögliche Erhöhung des

Nebenwirkungsrisikos) oder absenken (möglicherweise Wirksamkeitsverlust).

Zu den Arzneimitteln, die den Noxafil-Blutspiegel absenken, gehören:

·Rifabutin und Rifampicin (zur Behandlung von bestimmten Infektionen). Wenn Sie bereits mit

Rifabutin behandelt werden, sind Ihre Blutwerte und einige mögliche Nebenwirkungen auf Rifabutin

zu überwachen

·Efavirenz und Fosamprenavir, die zur Behandlung von HIV angewendet werden

·Einige Arzneimittel, die angewendet werden, um Anfallsleiden zu behandeln oder vorzubeugen, wie

z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Primidon

·Arzneimittel, die zur Absenkung der Magensäure angewendet werden wie Cimetidin und Ranitidin

oder Omeprazol und ähnliche Arzneimittel, sogenannte H2-Rezeptorantagonisten und Protonen-

Pumpen-Hemmer

·Metoclopramid zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen.

Noxafil kann die Blutspiegel einiger anderer Arzneimittel erhöhen (möglicherweise Erhöhung des

Nebenwirkungsrisikos). Hierzu gehören:

·Vincristin, Vinblastin und andere Vinca-Alkaloide (zur Behandlung von Krebs)

·Ciclosporin (findet in der Transplantationschirurgie Anwendung)

·Tacrolimus und Sirolimus (findet in der Transplantationschirurgie Anwendung)

·Rifabutin (zur Behandlung von bestimmten Infektionen)

·Arzneimittel zur Behandlung von HIV, sogenannte Proteaseinhibitoren (einschliesslich Lopinavir

und Atazanavir, die mit Ritonavir angewendet werden), und nicht-nukleoside Reverse-Transkriptase-

Hemmer (NNRTIs)

·Midazolam, Triazolam, Alprazolam und andere ähnliche Arzneimittel, genannt Benzodiazepine

(Beruhigungs- oder Muskelentspannungsmittel)

·Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Nisoldipin und andere Arzneimittel aus der Gruppe der

Calciumantagonisten (zur Behandlung von Bluthochdruck)

·Erythromycin und Clarithromycin (zur Behandlung von Infektionen, Antibiotika)

·Digoxin (zur Behandlung von Herzinsuffizienz)

·Paracetamol (zur Behandlung von Schmerzen und Fieber)

·Sulfonylharnstoffe wie Glipizid (zur Behandlung von hohem Blutzucker).

Noxafil, Suspension zum Einnehmen und Noxafil, magensaftresistente Tabletten sind nicht

austauschbar. Wechseln Sie nicht zwischen den beiden Arzneiformen ohne mit Ihrem Arzt oder Ihrer

Ärztin darüber zu sprechen, da eine falsche Dosierung zu mangelnder Wirksamkeit oder einem

erhöhten Risiko von Nebenwirkungen führen kann.

Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, oder Ihren Apotheker bzw. Ihre Apothekerin, wenn Sie

·an anderen Krankheiten leiden,

·Allergien haben oder

·andere Arzneimittel (auch selbstgekaufte!) einnehmen!

Darf Noxafil während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen werden?

Informieren Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin, wenn Sie glauben, schwanger zu sein, oder wenn Sie

schwanger sind, bevor Sie mit der Einnahme von Noxafil beginnen. Noxafil darf während der

Schwangerschaft nur nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin angewendet werden. Frauen

im gebärfähigen Alter müssen eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung während der

Einnahme von Noxafil anwenden. Wenn Sie unter der Behandlung mit Noxafil schwanger werden,

setzen Sie sich umgehend mit Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin in Verbindung.

Noxafil darf während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Wie verwenden Sie Noxafil?

Wenden Sie Noxafil immer genau nach den Anweisungen Ihres Arztes oder Ihrer Ärztin an. Ihr Arzt

oder Ihre Ärztin wird Ihr Ansprechen auf die Behandlung und Ihren Gesundheitszustand

überwachen, um die Dauer der Einnahme von Noxafil zu bestimmen und um zu überwachen, ob eine

Änderung Ihrer täglichen Dosis notwendig ist.

Wechseln Sie nicht zwischen der Einnahme von Noxafil, magensaftresistente Tabletten und Noxafil,

Suspension zum Einnehmen ohne mit Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin darüber zu sprechen, da dies zu

mangelnder Wirksamkeit oder einem erhöhten Risiko von Nebenwirkungen führen kann.

Die Flasche vor jeder Anwendung gut schütteln.

Anwendungsgebiet

Dosis

Vorbeugung

schwerwiegender

Pilzinfektionen

Nehmen Sie dreimal täglich 200 mg (ein Löffel zu 5 ml) der Suspension

zusammen mit Nahrungsmitteln oder einem Nahrungsergänzungsmittel,

wenn Sie keine Nahrung vertragen, ein.

Behandlung resistenter

Pilzinfektionen

Nehmen Sie zweimal täglich 400 mg (zwei Löffel zu 5 ml) der Suspension

zusammen mit Nahrungsmitteln oder mit einem Nahrungsergänzungsmittel,

wenn Sie keine Nahrung vertragen, ein. Wenn Sie keine Nahrungsmittel und

kein Nahrungsergänzungsmittel zu sich nehmen können, wird Ihr Arzt Sie

anweisen, viermal täglich 200 mg (ein Löffel zu 5 ml) einzunehmen.

Wenn Sie eine grössere Menge von Noxafil angewendet haben, als Sie sollten: Wenn Sie befürchten,

eine zu hohe Dosis eingenommen zu haben, wenden Sie sich bitte unverzüglich an Ihren Arzt oder

Ihre Ärztin oder an einen Angehörigen eines Gesundheitsberufs.

Wenn Sie die Anwendung von Noxafil vergessen haben: Wenn Sie die Einnahme einer Dosis

vergessen haben, nehmen Sie sie ein, sobald Sie sich daran erinnern und folgen Sie dann dem

gewohnten Rhythmus. Ist jedoch schon fast der Zeitpunkt für die nächste Dosis erreicht, so nehmen

Sie diese zum vorgesehenen Zeitpunkt ein. Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, wenn Sie die

vorherige Einnahme vergessen haben.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel

wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer

Ärztin oder Apothekerin.

Noxafil ist eine weisse Suspension mit Kirschenaroma zum Einnehmen. Es ist in Braunglasflaschen

zu 105 ml erhältlich. Jede Flasche wird zusammen mit einem Messlöffel geliefert, mit dem die

Suspension in Dosen von 2,5 ml und 5 ml abgemessen werden kann.

Die Flasche von Noxafil ist mit einem kindersicheren Verschluss versehen und muss wie folgt

geöffnet werden: Drücken Sie den Plastikschraubverschluss nach unten, während Sie ihn im

Gegenuhrzeigersinn drehen.

Welche Nebenwirkungen kann Noxafil haben?

Wie alle Arzneimittel kann Noxafil Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten

müssen. Informieren Sie im Zweifelsfall Ihren Arzt oder Ihre Ärztin.

Informieren Sie Ihren Arzt/Ihre Ärztin, Ihren Apotheker/Ihre Apothekerin oder das Pflegepersonal

sofort, falls Sie irgendeine der folgenden Nebenwirkungen bemerken. Sie benötigen allenfalls

dringende medizinische Behandlung:

·Übelkeit, Durchfall, Erbrechen, Gelbsucht (Gelbfärbung der Haut oder der Augen), Fieber;

·Allergische Reaktion.

Folgende Nebenwirkungen können bei der Einnahme von Noxafil auftreten:

Sehr häufige Nebenwirkungen (treten bei mindestens 1 von 10 Patienten auf) sind:

Übelkeit.

Häufige Nebenwirkungen (treten bei mindestens 1 von 100 Patienten und höchstens bei 1 von 10

Patienten auf) sind:

Kopfschmerzen, Schwindel, Taubheitsgefühl oder Kribbeln, Schläfrigkeit, Erbrechen, Appetitverlust,

Magenschmerzen, Durchfall, Magenbeschwerden, Blähungen, Mundtrockenheit, veränderte

Leberwerte, Hautausschlag, Juckreiz, Schwächegefühl, Müdigkeit, Abfall der weissen

Blutkörperchen (wodurch das Infektionsrisiko steigen kann), Fieber, abnormale Werte von Salzen im

Blut.

Gelegentliche Nebenwirkungen (treten bei mindestens 1 von 1000 Patienten und höchstens bei 1 von

100 Patienten auf) sind:

Anämie, verminderte Anzahl der sogenannten Blutplättchen, die zur Blutgerinnung dienen,

verminderte Anzahl einiger Arten von weissen Blutzellen, Vergrösserung der Lymphknoten,

allergische Reaktion, hohe Blutzuckerspiegel, Gefühls- oder Bewegungsstörungen, (unwillkürliches)

Zittern, Krampfanfälle, Benommenheit, Herzrhythmusstörungen einschliesslich sehr schneller

Herzschlag (Palpitationen), anormale Werte bei Herzuntersuchungen (wie EKGs, die den

Herzrhythmus aufzeichnen), hoher oder niedriger Blutdruck, Bauchspeicheldrüsenentzündung,

Leberentzündung, Leberschaden, Gelbsucht (Gelbfärbung der Haut oder der Augen), Entzündung der

Blutgefässe, Nierenfunktionsstörungen, Nierenversagen, Husten, Schluckauf, starker stechender

Schmerz im Brustkorb beim Einatmen (Pleuraschmerz), Nasenbluten, Menstruationsstörungen,

verschwommenes Sehen, Haarausfall, Geschwüre im Mund, Frösteln, generelles Unwohlsein oder

Schwächegefühl, Schmerzen am ganzen Körper, in Armen und Beinen, einschliesslich in Muskeln

und Gelenken, Rückenschmerzen, Flüssigkeitsretention, veränderte Arzneimittelspiegel,

Schlaflosigkeit, teilweise oder vollständige Unfähigkeit zu sprechen, Verstopfung, ein brennendes

Gefühl in der Brust bis in den Hals aufsteigend, auch bekannt als Sodbrennen, Schwellungen des

Mundes, Schleimhautentzündungen.

Seltene Nebenwirkungen (treten mindestens bei 1 von 10'000 Patienten und höchstens bei 1 von

1000 Patienten auf) sind:

Lungenentzündung und andere Lungenschädigungen, verminderte Anzahl aller Blutzellen,

Blutgerinnungsstörungen, Blutung, schwere allergische Reaktionen, einschliesslich ausgedehnter,

blasiger Ausschlag und Hautschuppung, reduzierte Nebennierenfunktion, veränderte Hirnfunktion,

Ohnmacht, Schmerzen, Schwäche, Taubheitsgefühl oder Kribbeln im Arm oder Bein, Depression,

Doppeltsehen, blinder oder dunkler Fleck im Gesichtsfeld, Hörprobleme, Herzschwäche oder

Herzanfall, Herzrhythmusstörungen, Herz- und Atemstillstand, plötzlicher Herztod, Schlaganfall,

Blutgerinnsel im Gehirn, den Extremitäten oder der Lunge, Darmblutungen, Darmverschluss, Leber-

und Milzvergrösserung, Druckschmerzhaftigkeit der Leber, Entzündung oder Versagen der Leber,

die in seltenen Fällen tödlich sein können, blasiger Ausschlag, grosse, violette Hautverfärbungen

durch Einblutungen unterhalb der Haut, Nierenentzündung, Schmerzen in den Brüsten, Schwellung

des Gesichts oder der Zunge.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die hier nicht beschrieben sind, sollten Sie Ihren Arzt oder

Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin informieren.

Was ist ferner zu beachten?

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Nicht in Reichweite von Kindern aufbewahren.

Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern. Nicht einfrieren.

Verbleibt Ihnen vier Wochen nach dem ersten Öffnen Suspension in der Flasche, so dürfen Sie diese

nicht mehr einnehmen. Bringen Sie Flaschen mit nicht eingenommener Suspension zurück zu Ihrem

Apotheker oder Ihrer Apothekerin.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese

Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Was ist in Noxafil enthalten?

1 ml Suspension zum Einnehmen enthält: 40 mg Posaconazol.

Hilfsstoffe: Polysorbat 80*, flüssige Glucose*, Konservierungsmittel: Natriumbenzoat (E211) und

Benzylalkohol, Aromatica: Vanillin und weitere Hilfsstoffe.

* aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt

Hinweis für Diabetiker:

Noxafil enthält 1,75 g Glukose pro 5 ml Suspension.

Zulassungsnummer

57843 (Swissmedic)

Wo erhalten Sie Noxafil? Welche Packungen sind erhältlich?

In Apotheken nur gegen ärztliche Verschreibung.

Flaschen à 105 ml.

Zulassungsinhaberin

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern.

Diese Packungsbeilage wurde im Oktober 2016 letztmals durch die Arzneimittelbehörde

(Swissmedic) geprüft.

CCDS-MK5592-OS-T-042016/MK5592-CHE-2017-014870

Fachinformation

Noxafil® Suspension zum Einnehmen

MSD Merck Sharp & Dohme AG

Zusammensetzung

Wirkstoff: Posaconazolum.

Hilfsstoffe: Polysorbatum 80*, Glucosum liquidum*, Conserv.: Natrii benzoas (E211), Alcohol

benzylicus, Arom.: Vanillinum et alia, Excipiens ad suspensionem.

* aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt

Hinweis für Diabetiker

Posaconazol Suspension zum Einnehmen enthält 1,75 g Glukose pro 5 ml Suspension.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Suspension zum Einnehmen à 40 mg Posaconazol pro 1 ml

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen (wie Hefe- und Schimmelpilzinfektionen) bei Patienten ab dem

Alter von 13 Jahren mit hohem Risiko für ein Auftreten derartiger Infektionen (z.B. Patienten mit

längerfristiger Neutropenie oder Empfänger hämatopoietischer Stammzelltransplantate).

Behandlung folgender Pilzinfektionen bei Erwachsenen:

·Fusariose bei Therapieresistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Amphotericin B;

·Chromoblastomykose und Myzetom bei Therapieresistenz oder Unverträglichkeit gegenüber

Itraconazol;

·Kokzidioidomykose bei Therapieresistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Amphotericin B,

Fluconazol oder Itraconazol.

Therapieresistenz ist definiert als Progression der Infektion oder Ausbleiben einer Besserung nach

mindestens 7 Tagen unter einer wirksamen antimykotischen Therapie in therapeutischer Dosierung.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung muss durch einen Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Pilzinfektionen oder in

supportiven Behandlungsmassnahmen bei den Hochrisiko-Patienten, bei denen Posaconazol zur

Prophylaxe angezeigt ist, erfolgen.

Wichtiger Hinweis zur Nicht-Austauschbarkeit von Noxafil Suspension zum Einnehmen und Noxafil

Tabletten

Zusätzlich zur Suspension zum Einnehmen steht Noxafil auch als Tabletten zur Verfügung. Tabletten

und Suspension zum Einnehmen sind wegen Unterschieden in der Dosierung der beiden

Formulierungen nicht austauschbar. Die spezifischen Dosierungsempfehlungen für jede

Formulierung sind daher unbedingt zu befolgen.

Zur Erreichung optimaler Posaconazol-Spiegel stellen die Tabletten die zu bevorzugende

Darreichungsform dar, da sie im Allgemeinen zu höheren Plasmakonzentrationen führen als die

Suspension zum Einnehmen.

Art der Anwendung

Noxafil muss zu den Mahlzeiten bzw. bei Patienten, die keine Mahlzeiten zu sich nehmen können,

zusammen mit einem Nahrungsergänzungsmittel eingenommen werden, um eine ausreichende

Exposition zu gewährleisten (siehe «Pharmakokinetik»).

Die Suspension zum Einnehmen muss vor der Anwendung gut geschüttelt werden.

Empfohlene Dosierung für die Suspension zum Einnehmen nach Indikation:

Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen

·200 mg (5 ml) dreimal täglich

Die Therapiedauer richtet sich nach der Erholung von einer Neutropenie oder Immunsuppression.

Bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie oder myelodysplastischen Syndromen wird die

Prophylaxe mit Noxafil einige Tage vor dem erwarteten Einsetzen der Neutropenie begonnen und für

7 Tage nach Ansteigen der Neutrophilenzahl über 500 Zellen pro mm3 fortgeführt.

Behandlung invasiver Pilzinfektionen bei Therapieresistenz oder Unverträglichkeit gegenüber der

Standardtherapie

·400 mg (10 ml) zweimal täglich

·bei Patienten, die keine Mahlzeit oder Nahrungsergänzungsmittel zu sich nehmen können: 200 mg

(5 ml) viermal täglich

Die Therapiedauer sollte sich nach dem Schweregrad der Grunderkrankung, der Erholung von einer

Immunsuppression und dem klinischen Ansprechen richten.

Um das Erreichen für die therapeutische Wirksamkeit ausreichender Mindest-Konzentrationen (d.h.

mindestens 500 ng/ml im Steady State) zu gewährleisten, sollte ein Therapeutic Drug Monitoring

erfolgen. Zu weitergehenden Informationen zu den anzustrebenden Zielkonzentrationen,

insbesondere auch in Abhängigkeit von der Indikation, wird empfohlen, die jeweils aktuelle Literatur

bzw. Therapie-Richtlinien entsprechender Fachgesellschaften zu berücksichtigen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Pädiatrische Population: Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern unter 13 Jahren sind nicht belegt.

Daher wird Posaconazol nicht für die Anwendung bei Patienten unter 13 Jahren empfohlen (siehe

«Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten: Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter ist nicht erforderlich (siehe

«Pharmakokinetik»).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: Im Falle einer Nierenfunktionsstörung sind keine

Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Posaconazol zu erwarten, und es wird keine

Dosisanpassung empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Pharmakokinetik»).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion: Es liegen nur begrenzte pharmakokinetische Daten zu

Patienten mit Leberfunktionsstörungen vor; daher kann keine Empfehlung hinsichtlich einer

Dosisanpassung ausgesprochen werden. Bei der geringen Zahl von Studienteilnehmern mit einer

Leberfunktionsstörung kam es mit Abnahme der Leberfunktion zu einer erhöhten Exposition und

einer Verlängerung der Halbwertzeit (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»,

«Pharmakokinetik»).

Gastrointestinale Dysfunktion: Bei Patienten mit schwerer gastrointestinaler Dysfunktion (z.B.

schwere Diarrhoe) liegen nur begrenzte pharmakokinetische Daten vor. Patienten mit schwerer

Diarrhoe oder Erbrechen sollten bezüglich einer Durchbruchpilzinfektion eng überwacht werden.

Körpergewicht

Bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 60 kg können die Posaconazol-Spiegel erhöht sein,

was mit einer erhöhten Toxizität verbunden sein könnte. Bei solchen Patienten sollte die Anwendung

von Noxafil daher unter besonderer Vorsicht erfolgen.

Bei Patienten mit einem Körpergewicht über 120 kg kann die Posaconazol-Exposition reduziert sein.

Solche Patienten sollten daher besonders sorgfältig überwacht werden.

Kontraindikationen

Gleichzeitige Anwendung mit CYP3A4-Substraten, welche das Potential einer QTc-Verlängerung

(mit dem Risiko von Torsades de pointes) aufweisen, wie Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid,

Halofantrin oder Chinidin (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Gleichzeitige Anwendung mit Mutterkornalkaloiden (siehe «Interaktionen»).

Gleichzeitige Anwendung mit den HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren Simvastatin, Lovastatin und

Atorvastatin (siehe «Interaktionen»).

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

QTc-Verlängerung: Eine thorough QT study wurde mit Posaconazol nicht durchgeführt. Es ist

jedoch bekannt, dass es unter Anwendung von Azol-Antimykotika (wie Posaconazol) zu einer

Verlängerung des QTc-Intervalls kommen kann. Fälle von Torsades de pointes wurden auch unter

Noxafil beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Während der Anwendung von Noxafil wird

daher ein kontinuierliches EKG-Monitoring empfohlen.

Ein Risiko für eine QTc-Verlängerung besteht insbesondere bei gleichzeitigem Vorliegen anderer

Risikofaktoren wie:

·angeborene oder erworbene QTc-Verlängerung

·Kardiomyopathie, insbesondere bei Vorliegen einer Herzinsuffizienz

·Sinusbradykardie

·bestehende symptomatische Arrhythmien

·Hypokaliämie.

Das Risiko ist ausserdem erhöht bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel, die

bekanntermassen das QTc-Intervall verlängern. Dies gilt insbesondere für CYP3A4-Substrate mit

Potential für eine QT-Verlängerung (siehe «Interaktionen»). Die gleichzeitige Anwendung solcher

Arzneimittel ist daher kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Vor und während der Therapie mit Posaconazol sind Elektrolytstörungen – insbesondere wenn

Kalium-, Magnesium- oder Calciumspiegel betroffen sind – zu überwachen und gegebenenfalls zu

korrigieren.

Hepatotoxizität: Unter Therapie mit Posaconazol wurden hepatische Reaktionen (beispielsweise ein

leichter bis mässiger Anstieg der Werte für ALT, AST, alkalische Phosphatase, Gesamtbilirubin

und/oder klinische Hepatitis) beschrieben. Erhöhte Leberwerte waren nach Absetzen der Therapie im

Allgemeinen reversibel und normalisierten sich in einigen Fällen ohne Therapieunterbrechung.

Selten wurde über schwere hepatische Reaktionen mit letalem Ausgang berichtet. Bei der

Anwendung von Posaconazol bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung ist Vorsicht

geboten. Bei diesen Patienten kann die verlängerte Eliminations-Halbwertzeit zu einer erhöhten

Exposition führen.

Überwachung der Leberfunktion: Patienten, bei denen es im Verlauf der Therapie mit Noxafil zu

einer Erhöhung der Leberwerte kommt, müssen routinemässig hinsichtlich des Auftretens einer

schwereren Leberschädigung mittels regelmässiger Kontrollen von Leberwerten und Bilirubin

überwacht werden. Ein Absetzen von Noxafil ist zu erwägen, wenn die klinische Symptomatik auf

die Entwicklung einer Lebererkrankung hinweist.

Des Weiteren wurde, hauptsächlich bei Patienten, die begleitend Ciclosporin oder Tacrolimus zur

Behandlung einer Transplantatabstossung bzw. Graft-versus-Host Reaktion erhalten hatten, über

seltene Fälle von hämolytisch-urämischem Syndrom und thrombotisch-thrombozytopenischer

Purpura berichtet.

Überempfindlichkeit: Es liegen keine Informationen zu einer Kreuzempfindlichkeit von Posaconazol

und anderen Antimykotika vom Azoltyp vor. Bei der Verschreibung von Noxafil an Patienten mit

einer Überempfindlichkeit gegenüber anderen Azol-Antimykotika ist Vorsicht geboten.

Enzym-Induktoren: Bei gleichzeitiger Anwendung mit CYP3A4-Induktoren (wie Carbamazepin,

Efavirenz, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin) kann die Posaconazol-

Konzentration signifikant vermindert sein; daher ist die gleichzeitige Anwendung mit Posaconazol

zu vermeiden, ausser wenn der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt (siehe

«Interaktionen»).

Sirolimus: Die gleichzeitige Anwendung mit Posaconazol wird nicht empfohlen. Sollte eine

gleichzeitige Anwendung unvermeidbar sein, müssen, insbesondere zu Therapiebeginn sowie beim

Absetzen von Noxafil, die Sirolimusspiegel regelmässig überwacht werden, da es zu einem Anstieg

in den toxischen Bereich kommen kann (siehe «Interaktionen»).

CYP3A4-Substrate: Posaconazol ist ein CYP3A4-Inhibitor. Für die gleichzeitige Anwendung von

Arzneimitteln, welche durch CYP3A4 metabolisiert werden, gelten daher entsprechende

Einschränkungen (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»). Dies gilt insbesondere für

Arzneimittel mit enger therapeutischer Breite wie z.B. CYP3A4-Substrate mit Potential für eine QT-

Verlängerung (siehe Abschnitt «QTc-Verlängerung» oben) sowie für Vinca-Alkaloide.

Orales Posaconazol steht für die Prophylaxe und Therapie invasiver Pilzinfektionen in zwei

Darreichungsformen zur Verfügung, nämlich Noxafil Suspension zum Einnehmen und Noxafil

magensaftresistente Tabletten. Diese beiden Darreichungsformen sind jedoch aufgrund

pharmakokinetischer Unterschiede nicht austauschbar. Es müssen daher zwingend die für das

jeweilige Präparat angegebenen Dosierungsempfehlungen beachtet werden, da sonst im Falle der

Noxafil Tabletten das Risiko einer Überdosierung mit entsprechenden unerwünschten Wirkungen, im

Falle der Noxafil Suspension zum Einnehmen die Gefahr einer Unterdosierung (mit der Folge einer

unzureichenden Wirksamkeit) besteht. Bei der Ausstellung der Verordnung ist die gewünschte

Darreichungsform jeweils explizit anzugeben, um eine versehentliche Abgabe der jeweils anderen

Darreichungsform zu vermeiden. Der Patient soll bei der Erstverordnung auf diesen Sachverhalt

ebenfalls hingewiesen werden.

Dieses Arzneimittel enthält 1,75 g Glukose per 5 ml Suspension. Patienten mit Glukose-Galaktose-

Malabsorption sollten es nicht einnehmen.

Interaktionen

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Posaconazol:

Posaconazol wird über die UDP-Glucuronidierung (Phase-2-Enzyme) metabolisiert und ist in vitro

ein Substrat für den Efflux-Transporter P-Glycoprotein (P-gp). Daher können Inhibitoren (z.B.

Verapamil, Ciclosporin, Chinidin, Clarithromycin, Erythromycin, etc.) oder Induktoren (z.B.

Rifampicin, Rifabutin, bestimmte Antiepileptika, etc.) dieser Eliminationswege die

Plasmakonzentration von Posaconazol erhöhen bzw. vermindern.

Rifabutin (300 mg einmal täglich) reduzierte die Cmax (maximale Plasmakonzentration) und die

AUC (Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve) von Posaconazol um 57% bzw. 51%. Die

gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Rifabutin oder ähnlichen Induktoren (z.B.

Rifampicin) ist zu vermeiden, ausser wenn der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt. Zum

Einfluss von Posaconazol auf den Rifabutin-Plasmaspiegel siehe unten.

Efavirenz: Efavirenz (400 mg einmal täglich) verringerte Cmax und AUC von Posaconazol um 45%

bzw. 50%. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Efavirenz sollte vermieden werden,

ausser wenn der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt.

Phenytoin (200 mg einmal täglich) reduzierte Cmax und AUC von Posaconazol um 41% bzw. 50%.

Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Phenytoin oder ähnlichen Induktoren (z.B.

Carbamazepin, Phenobarbital, Primidon) ist zu vermeiden, ausser wenn der Nutzen für den Patienten

das Risiko überwiegt.

Fosamprenavir: Die wiederholte Verabreichung von Fosamprenavir (2× täglich 700 mg über 10

Tage) erniedrigte Cmax und AUC von Posaconazol Suspension zum Einnehmen (4× täglich 200 mg

am 1. Tag, 2× täglich 200 mg am 2. Tag und dann 2× täglich 400 mg über 8 Tage) um 21% bzw.

23%. Falls eine gleichzeitige Verabreichung notwendig ist, wird eine Überwachung der Posaconazol-

Konzentration empfohlen.

H2-Rezeptorantagonisten und Protonenpumpenhemmer: Bei gleichzeitiger Anwendung von

Posaconazol Suspension zum Einnehmen mit Cimetidin (400 mg zweimal täglich) waren die

Plasmakonzentrationen von Posaconazol (Cmax und AUC) um 39% reduziert. Dies beruht

möglicherweise auf einer geringeren Resorption bei verminderter Magensäureproduktion. Die

gleichzeitige Anwendung von Posaconazol Suspension zum Einnehmen und H2-

Rezeptorantagonisten ist, wenn möglich, zu vermeiden.

Gleichermassen reduzierten sich mittlere Cmax und AUC bei Anwendung von 400 mg Posaconazol

Suspension zum Einnehmen mit Esomeprazol (40 mg täglich) um 46% bzw. 32% im Vergleich zur

alleinigen Verabreichung von 400 mg Posaconazol. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol

Suspension zum Einnehmen mit Protonenpumpenhemmern ist, wenn möglich, zu vermeiden.

Präparate mit Einfluss auf die gastrointestinale Motilität:

Metoclopramid führt zu einer Reduktion der Posaconazol-Plasmakonzentrationen, wenn zusammen

mit Posaconazol Suspension zum Einnehmen gegeben. Falls Metoclopramid zusammen mit

Posaconazol Suspension zum Einnehmen verabreicht wird, wird eine engmaschige Überwachung

empfohlen.

Loperamid beeinflusste die Posaconazol-Plasmakonzentrationen nicht. Wenn Loperamid und

Posaconazol gleichzeitig gegeben werden, ist keine Dosisanpassung von Posaconazol notwendig.

Einfluss von Posaconazol auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel:

Posaconazol ist ein starker CYP3A4-Inhibitor. Vorsicht ist daher geboten bei gleichzeitiger

Anwendung zusammen mit CYP3A4-Substraten. Wird Noxafil zusammen mit CYP3A4-Substraten

mit engem therapeutischem Fenster angewendet, so sind die Plasmakonzentrationen des CYP3A4-

Substrats und/oder dessen unerwünschte Wirkungen engmaschig zu überwachen und die Dosis nach

Bedarf anzupassen.

Arzneimittel, welche zusammen mit Posaconazol kontraindiziert sind:

Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Halofantrin und Chinidin (CYP3A4-Substrate): Eine

gleichzeitige Anwendung kann zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel

und dadurch zu einer QTc-Verlängerung und in seltenen Fällen zum Auftreten von Torsades de

pointes führen. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Terfenadin, Astemizol, Cisaprid,

Pimozid, Halofantrin oder Chinidin ist daher kontraindiziert. .

Mutterkornalkaloide: Posaconazol kann die Plasmakonzentration von Mutterkornalkaloiden

(Ergotamin und Dihydroergotamin) erhöhen, wodurch es zu Ergotismus kommen kann. Eine

gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Mutterkornalkaloiden ist kontraindiziert (siehe

«Kontraindikationen»).

HMG-CoA-Reduktasehemmer, die über CYP3A4 metabolisiert werden (z.B. Simvastatin, Lovastatin

und Atorvastatin): Posaconazol kann die Plasmaspiegel von HMG-CoA-Reduktasehemmern, die

durch CYP3A4 metabolisiert werden, erheblich erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung ist wegen des

Risikos einer Rhabdomyolyse kontraindiziert.

Arzneimittel, bei welchen die gleichzeitige Gabe mit Posaconazol vermieden werden sollte:

Vinca-Alkaloide: Die meisten Vinca-Alkaloide (z.B. Vincristin und Vinblastin) sind CYP3A4-

Substrate. Durch gleichzeitige Anwendung von Antimykotika vom Azol-Typ (wie Posaconazol)

kann es daher zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen kommen, was zum vermehrten

Auftreten unerwünschter Wirkungen führen kann. Unter einer solchen Komedikation wurde über

schwerwiegende unerwünschte Wirkungen wie Neurotoxizität (insbesondere Krampfanfälle und

periphere Neuropathie), inadäquate ADH-Sekretion und paralytischen Ileus berichtet. Die

Anwendung von Azol-Antimykotika wie Posaconazol zusammen mit Vinca-Alkaloiden ist daher zu

vermeiden, sofern nicht der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt.

Falls unter der gleichzeitigen Anwendung eine gesteigerte Toxizität beobachtet wird, sollte eine

Dosisreduktion des Vinca-Alkaloids in Betracht gezogen werden.

Rifabutin: Posaconazol erhöhte Cmax und AUC von Rifabutin um 31% bzw. 72%. Die gleichzeitige

Anwendung von Posaconazol und Rifabutin ist zu vermeiden, sofern nicht der Nutzen für den

Patienten das Risiko überwiegt. Im Falle einer gleichzeitigen Anwendung dieser Arzneimittel wird

eine sorgfältige Überwachung des grossen Blutbilds und unerwünschter Ereignisse in

Zusammenhang mit erhöhten Rifabutinspiegeln (z.B. Uveitis) empfohlen.

Arzneimittel, die nur unter besonderer Vorsicht zusammen mit Posaconazol angewendet werden

dürfen und bei welchen ggf. eine Dosisanpassung erforderlich ist:

Ciclosporin: Bei herztransplantierten Patienten, die Ciclosporin in konstanter Dosierung erhielten,

erhöhte Posaconazol 200 mg einmal täglich die Ciclosporin-Konzentrationen und machte eine

Dosisreduktion erforderlich. In klinischen Wirksamkeits-Studien wurde über Fälle erhöhter

Ciclosporin-Konzentrationen berichtet, die zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen

einschliesslich Nephrotoxizität sowie einem letal verlaufenden Fall einer Leukoenzephalopathie

führten. Zu Beginn einer Posaconazol-Therapie bei Patienten, die bereits Ciclosporin erhalten, sollte

die Ciclosporin-Dosis reduziert werden (z.B. auf etwa drei Viertel der aktuellen Dosis).

Anschliessend sollten die Ciclosporin-Blutspiegel über den Zeitraum der gemeinsamen

Verabreichung und bei Beendigung der Posaconazol-Therapie sorgfältig überwacht und die

Ciclosporin-Dosis falls erforderlich angepasst werden.

Tacrolimus: Posaconazol erhöhte Cmax und AUC von Tacrolimus (0,05 mg/kg Körpergewicht

Einzeldosis) um 121% bzw. 358%. In klinischen Studien zur Beurteilung der Wirksamkeit wurden

klinisch relevante Interaktionen beobachtet, die zu einer Hospitalisierung und/oder zum Absetzen

von Posaconazol führten. Im Falle der Einleitung einer Therapie mit Posaconazol bei bereits

bestehender Tacrolimus-Therapie sollte die Tacrolimus-Dosis reduziert werden (z.B. auf ein Drittel

der derzeitigen Dosis). Danach sollte der Tacrolimus-Spiegel im Blut während der gleichzeitigen

Anwendung und beim Absetzen von Posaconazol sorgfältig kontrolliert und die Tacrolimus-Dosis

gegebenenfalls angepasst werden.

Sirolimus: Die wiederholte orale Gabe von Posaconazol (400 mg zweimal täglich während 16

Tagen) an gesunde Probanden erhöhte Cmax und AUC von Sirolimus (2 mg Einzeldosis)

durchschnittlich um den Faktor 6,7 bzw. 8,9. Die Kombination mit Posaconazol wird daher nicht

empfohlen. Wenn aber der erwartetet Nutzen für den Patienten das Risiko übersteigt, sollte zu

Beginn einer Therapie bei Patienten, die bereits Sirolimus einnehmen, die Sirolimusdosis reduziert

(z.B. auf 1/10 der bisherigen Dosis) und die Sirolimus-Talspiegel häufig kontrolliert werden. Auch

während der gleichzeitigen Anwendung und beim Absetzen von Posaconazol sollten die Sirolimus-

Konzentrationen kontrolliert und die Sirolimus-Dosis entsprechend angepasst werden.

Antiretrovirale Arzneimittel: Da HIV-Proteasehemmer und nicht-nukleoside Reverse-Transkriptase-

Hemmer (NNRTIs) Substrate von CYP3A4 sind, ist zu erwarten, dass Posaconazol die

Plasmaspiegel dieser anti-retroviralen Arzneimittel erhöht. Die wiederholte orale Gabe von

Posaconazol (400 mg zweimal täglich während 7 Tagen) erhöhte Cmax und AUC von Atazanavir

(300 mg einmal täglich während 7 Tagen) durchschnittlich um den Faktor 2,6 bzw. 3,7. Der Anstieg

von Cmax und AUC war weniger stark (um den Faktor 1.5 bzw. 2.5), wenn Atazanavir zusammen

mit Ritonavir als Booster gegeben wurde. Eine sorgfältige Überwachung bezüglich unerwünschter

Ereignisse und der durch diese Arzneimittel bedingten toxischen Wirkungen wird während der

gleichzeitigen Anwendung mit Posaconazol empfohlen.

Midazolam und andere, durch CYP3A4 metabolisierte Benzodiazepine: Die wiederholte orale Gabe

von Posaconazol (200 mg zweimal täglich während 7 Tagen) erhöhte Cmax und die AUC von

Midazolam i.v. (0,4 mg Einzeldosis) durchschnittlich um den Faktor 1,3 bzw. 4,6. Posaconazol

400 mg zweimal täglich während 7 Tagen erhöhte Cmax und AUC von Midazolam i.v. um den

Faktor 1,6 bzw. 6,2. Beide Dosen von Posaconazol erhöhten Cmax und AUC von Midazolam p.o.

(2 mg Einzeldosis) um den Faktor 2,2 bzw. 4,5. Zudem verlängerte die gleichzeitige orale Gabe von

Posaconazol (200 mg oder 400 mg) die durchschnittliche terminale Halbwertszeit von Midazolam

von ungefähr 3-4 Stunden auf 8-10 Stunden. Es wird empfohlen, bei allen Benzodiazepinen, die über

CYP3A4 metabolisiert werden (z.B. Midazolam, Triazolam, Alprazolam), bei gleichzeitiger

Anwendung mit Posaconazol eine Dosisanpassung in Betracht zu ziehen.

Calciumantagonisten, die über CYP3A4 metabolisiert werden (z.B. Diltiazem, Verapamil, Nifedipin,

Nisoldipin): Während der gleichzeitigen Anwendung von Posaconazol wird eine engmaschige

Überwachung auf unerwünschte Ereignisse und eine Toxizität in Zusammenhang mit

Calciumantagonisten empfohlen. Eine Dosisanpassung von Calciumantagonisten kann erforderlich

sein.

Makrolid-Antibiotika: Da Erythromycin und Clarithromycin Substrate von CYP3A4 sind, ist zu

erwarten, dass Posaconazol auch die Plasmaspiegel dieser Arzneimittel erhöht.

pGp-Substrate: Einige Azol-Antimykotika können die pGp-vermittelte Exkretion anderer

Arzneimittel hemmen. Die Anwendung anderer Azole war z.B. mit einer Erhöhung der

Digoxinspiegel assoziiert. Wahrscheinlich kann auch Posaconazol die Plasmakonzentration von

pGp-Substraten wie Digoxin oder Dabigatran erhöhen, und die Digoxin-Spiegel müssen bei

Einleitung oder Absetzen einer Therapie mit Posaconazol überwacht werden.

Paracetamol und andere UGT1A1-Substrate: Posaconazol hemmt in vitro UGT1A1. Entsprechende

in vivo-Daten liegen nicht vor. Aufgrund der Hepatotoxizität von Paracetamol sollte diese potentielle

Interaktion im Falle einer gleichzeitigen Gabe berücksichtigt werden und eine allfällige

Komedikation unter besonderer Vorsicht erfolgen (ggf. mit Reduktion der Paracetamol-Dosis).

Sulfonylharnstoffe: Bei gleichzeitiger Anwendung von Glipizid und Posaconazol sanken bei einigen

gesunden Probanden die Blutzuckerspiegel. Eine Überwachung der Blutzuckerspiegel bei

Diabetikern wird empfohlen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es liegen keine ausreichenden Informationen über die Anwendung von Posaconazol während der

Schwangerschaft vor. Tierexperimentelle Studien an Ratten und Kaninchen haben

Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den

Menschen ist nicht bekannt.

Noxafil sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist klar

notwendig. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung eine zuverlässige

Kontrazeptionsmethode anwenden.

Bei Ratten wird Posaconazol in die Milch ausgeschieden (siehe «Präklinische Daten»). Der Übertritt

von Posaconazol in die menschliche Muttermilch wurde nicht untersucht. Vor Beginn der Therapie

mit Posaconazol muss abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Posaconazol auf die Verkehrstüchtigkeit und das

Bedienen von Maschinen durchgeführt. Unter der Anwendung von Posaconazol wurde jedoch über

unerwünschte Wirkungen wie Schläfrigkeit und Schwindel berichtet (siehe «Unerwünschte

Wirkungen»), welche die Fahrtüchtigkeit sowie die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

beeinträchtigen können.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von Posaconazol Suspension zum Einnehmen wurde an insgesamt 2400 Patienten und

gesunden Probanden in klinischen Studien untersucht. 605 Patienten erhielten Posaconazol zur

Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen, 428 zur Therapie bereits manifester invasiver Pilzinfektionen.

Insgesamt 172 Patienten erhielten Posaconazol für ≥6 Monate, 58 für ≥12 Monate.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen unter Posaconazol Suspension zum Einnehmen waren

Übelkeit und Kopfschmerzen.

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem und Häufigkeit angegeben,

welche in den klinischen Studien sowie nach der Markteinführung unter der Anwendung von oralem

Posaconazol beobachtet wurden. Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt definiert:

Sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100); gelegentlich (<1/100, ≥1/1000); selten (<1/1000,

≥1/10'000); sehr selten (<1/10'000); unbekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus

der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Neutropenie.

Gelegentlich: Anämie, Thrombozytopenie, Eosinophilie, Leukopenie, Lymphadenopathie.

Selten: hämolytisch-urämisches Syndrom, thrombotisch-thrombozytopenische Purpura,

Panzytopenie, Gerinnungsstörungen, (nicht näher spezifizierte) Blutungen.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: allergische Reaktionen.

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen.

Endokrine Erkrankungen

Selten: Nebennierenrindeninsuffizienz, Gonadotropin-Abfall.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Anorexie, Hypokaliämie, andere Elektrolytstörungen (z.B. Hypophosphatämie und

Hypomagnesiämie).

Gelegentlich: Hyperglykämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Selten: Depression, Psychose.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schläfrigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Parästhesien.

Gelegentlich: Tremor, Konvulsionen, Hypästhesie, Schlaflosigkeit, Aphasie, Neuropathie,

Somnolenz.

Selten: periphere Neuropathie, Enzephalopathie, Synkope.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Verschwommensehen.

Selten: Diplopie, Gesichtsfeldausfall.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Selten: vermindertes Hörvermögen.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Tachykardie, Bradykardie, abnormes EKG, supraventrikuläre Extrasystolen,

Arrhythmien, Palpitationen, QTc/QT-Verlängerung.

Selten: Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, ventrikuläre Tachykardie, Torsade de pointes, Herz- und

Atemstillstand, plötzlicher Herztod.

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: Hypertonie, Hypotonie, Vaskulitis.

Selten: tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, zerebrovaskulärer Insult.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Husten, Epistaxis, Pleuraschmerz, Singultus.

Selten: Pneumonie, interstitielle Pneumonie, pulmonale Hypertonie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit (10.4%).

Häufig: Erbrechen, Diarrhoe, Abdominalschmerzen, Dyspepsie, Flatulenz, Obstipation,

Mundtrockenheit.

Gelegentlich: gastroösophagealer Reflux, Mundulzera, Pankreatitis, Mundödem.

Selten: Magen-Darm-Blutung, Ileus.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: erhöhte Leberwerte (wie ALT, AST, Bilirubin, alkalische Phosphatase, GGT).

Gelegentlich: Ikterus, Leberzellschädigung, Hepatomegalie, Hepatitis.

Selten: Cholestase, Leberinsuffizienz, Hepatosplenomegalie, Druckschmerzhaftigkeit der Leber,

cholestatische Hepatitis.

Unbekannt: schwere Leberfunktionsstörungen mit letalem Ausgang.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Ausschlag (einschliesslich makulösem und makulopapulösem Exanthem), Pruritus.

Gelegentlich: Alopezie.

Selten: vesikuläres Exanthem, Stevens-Johnson-Syndrom.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Schmerzen in den Extremitäten, Rückenschmerzen, erhöhter Muskeltonus.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: erhöhte Serumkreatininwerte, akutes Nierenversagen, Niereninsuffizienz.

Selten: renal-tubuläre Azidose, interstitielle Nephritis.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Menstruationsstörungen.

Selten: Schmerzen in den Brüsten.

Allgemeine Erkrankungen

Häufig: Müdigkeit, Asthenie, Fieber.

Gelegentlich: Mucositis, Ödeme, Schwächegefühl, Schmerzen, Schüttelfrost.

Überdosierung

In klinischen Studien wurden bei Patienten, die Posaconazol in Dosierungen von bis zu 1600 mg/Tag

erhielten, keine anderen unerwünschten Wirkungen beobachtet als bei Patienten, die niedrigere

Dosen erhielten. Eine unbeabsichtigte Überdosierung wurde bei einem Patienten beschrieben, der 3

Tage lang zweimal täglich 1200 mg einnahm. Seitens des Prüfarztes wurden keine unerwünschten

Wirkungen beobachtet.

Posaconazol ist nicht dialysierbar.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J02AC04

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antimykotika zur systemischen Anwendung – Triazol-Derivate

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Wirkmechanismus:

Posaconazol hemmt das Enzym Lanosterol-14α-Demethylase (CYP51), das als Katalysator eines

wesentlichen Schritts bei der Ergosterolbiosynthese wirkt.

Mikrobiologie:

Ein eindeutiger Zusammenhang zwischen MHK-Werten und klinischer Wirksamkeit ist für

Posaconazol bisher nicht belegt. Entsprechend liegen derzeit auch keine etablierten Breakpoints nach

der European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST-) Methode vor.

Die nachfolgenden Daten zur in vitro-Aktivität von Posaconazol basieren auf einer publizierten

Studie, in welcher insgesamt 3557 weltweit in den Jahren 2014 und 2015 gewonnene Isolate von

Hefen und Schimmelpilzen analysiert wurden.

Tabelle 1: In-vitro-Aktivität von Posaconazol gegenüber Pilz-Species

Organismen

Anzahl der getesteten

Isolate

MHK50 mg/l

MHK90 mg/l

Hefen

Candida albicans

1310

0,03

0,06

Candida glabrata

Candida parapsilosis

0,06

0,12

Candida tropicalis

0,03

0,12

Candida krusei

0,25

Candida dubliniensis

0,03

0,06

Candida lusitaniae

0,06

0,12

Candida orthopsilosis

0,12

0,12

Candida kefyr

0,06

0,25

Candida guilliermondii

>8

Cryptococcus neoformans var grubii 78

0,12

0,25

Saccharomyces cerevisiae

0,25

Schimmelpilze

Aspergillus fumigatus

0,25

Aspergillus niger

0,25

Aspergillus terreus

0,25

Aspergillus nidulans

0,25

Fusarium solani SC

>8

>8

Die mikrobiologischen Daten deuten darauf hin, dass Posaconazol ausserdem wirksam ist gegen

Rhizomucor, Mucor und Rhizopus, jedoch sind die klinischen Daten zu begrenzt, um die

Wirksamkeit von Posaconazol gegen diese Erreger abschliessend bewerten zu können.

Resistenzen:

Klinische Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Posaconazol sind bekannt. Der

Grundmechanismus der Resistenz besteht im Erwerb von Substitutionen im Zielprotein, CYP51.

PK/PD-Relation:

Die antimykotische Wirksamkeit von Posaconazol zeigt eine deutliche Abhängigkeit von den

erreichten Plasmaspiegeln. Zur Erreichung adäquater Plasmakonzentrationen sind die empfohlenen

Dosierungsschemata unbedingt einzuhalten.

Kombinationen mit anderen Antimykotika:

Die kombinierte Anwendung von Antimykotika dürfte die Wirksamkeit von Posaconazol oder der

anderen Therapien nicht beeinträchtigen; es liegen jedoch derzeit keine klinischen Daten vor, die

einen zusätzlichen Nutzen einer Kombinationstherapie belegen.

Klinische Wirksamkeit

Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen (Studien 316 und 1899):

In zwei grossen, randomisierten, aktiv kontrollierten Studien wurde die Wirksamkeit von

Posaconazol zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen bei Patienten mit hohem Risiko untersucht.

In einer doppelblinden Studie an n=600 Empfängern allogener HSZT mit Graft-versus-Host-

Reaktion (GvHD) wurde Posaconazol Suspension zum Einnehmen (200 mg dreimal täglich) mit

Fluconazol (400 mg einmal täglich) verglichen. In der zweiten randomisierten, Beurteiler-

verblindeten Studie an n=602 neutropenischen Patienten, die aufgrund einer akuten myeloischen

Leukämie (AML) oder eines myelodysplastischen Syndroms (MDS) eine zytotoxische

Chemotherapie erhielten, wurde Posaconazol Suspension zum Einnehmen (200 mg dreimal täglich)

mit Fluconazol (400 mg einmal täglich) oder Itraconazol (200 mg zweimal täglich) verglichen.

In der Studie an HSZT-Empfängern lag die durchschnittliche Behandlungsdauer in beiden

Behandlungsgruppen bei etwa 80 Tagen. Die Gesamtmortalität war zwischen Posaconazol (25%)

und Fluconazol (28%) vergleichbar; hingegen war der Anteil der durch invasive Pilzinfektionen

bedingten Todesfälle in der Posaconazol-Gruppe (4/301) signifikant niedriger als in der Fluconazol-

Gruppe (12/299; p=0,0413). In der Studie an neutropenischen Patienten mit AML oder MDS lag die

durchschnittliche Behandlungsdauer bei 25-29 Tagen. Die Gesamtmortalität war unter Posaconazol

signifikant niedriger als unter den Komparatoren (Posaconazol 49/304 [16%] vs.

Fluconazol/Itraconazol 67/298 [22%] p=0,048). Ein Überlebensvorteil fand sich sowohl bei

Berücksichtigung sämtlicher Todesursachen (p=0,0354) als auch dann, wenn nur die durch invasive

Pilzinfektionen bedingten Todesfälle in die Analyse eingeschlossen wurden (p=0,0209).

Wesentliche Wirksamkeitsendpunkte waren in beiden Studien die Inzidenz

nachgewiesener/wahrscheinlicher invasiver Pilzinfektionen, einerseits während der On-Treatment-

Phase (d.h. zwischen Randomisierung bzw. Therapiebeginn und dem Zeitpunkt 7 Tage nach

Applikation der letzten Dosis), andererseits zum Zeitpunkt 16 Wochen nach Randomisierung. Die

Befunde der beiden Studien waren dabei konsistent. Der Anteil der Patienten mit nachgewiesener

oder wahrscheinlicher invasiver Pilzinfektion (unabhängig vom Erreger) während der On-Treatment-

Phase lag unter Posaconazol bei 2% und war statistisch signifikant niedriger als unter den

Komparatoren mit jeweils 8% (p≤0.0038).

Der Anteil der Patienten mit nachgewiesener oder wahrscheinlicher invasiver Pilzinfektion

(unabhängig vom Erreger) bis 16 Wochen nach Randomisierung lag unter Posaconazol bei 5%, unter

den Komparatoren bei 9-11%. Hier war der Unterschied nur in der Studie an Patienten mit AML

bzw. MDS statistisch signifikant (p=0,0031).

In beiden Prophylaxe-Studien war die häufigste Durchbruchinfektion eine Aspergillose. Bei jenen

Patienten, welche die Posaconazol-Prophylaxe erhielten, waren signifikant weniger Aspergillus-

Durchbruchinfektionen zu verzeichnen (1%) als unter den Komparatoren (ca. 7%; p≤0,0059).

Invasive Pilzinfektionen

Im Rahmen einer nicht komparativen Salvage-Therapiestudie wurde Posaconazol Suspension zum

Einnehmen 800 mg/Tag in geteilten Dosen an insgesamt n=51 Patienten mit gegenüber

Amphotericin B (einschliesslich liposomalen Formulierungen) oder Itraconazol therapierefraktären

invasiven Pilzinfektionen oder bei Patienten mit einer Unverträglichkeit gegenüber diesen

Arzneimitteln untersucht. Die klinischen Ergebnisse wurden mit jenen einer externen Kontrollgruppe

mit retrospektiver Bewertung ärztlicher Berichte verglichen. Die externe Kontrollgruppe bestand aus

Patienten, von denen die meisten zeitgleich und an denselben Zentren wie die Patienten der

Posaconazol-Behandlungsgruppe behandelt wurden.

Fusariose: 11 von 24 Patienten, die sicher bzw. wahrscheinlich eine Fusariose aufwiesen, wurden

über einen medianen Zeitraum von 124 Tagen und bis zu 212 Tage erfolgreich mit 800 mg/Tag

Posaconazol behandelt. Von den 18 Patienten, die eine Unverträglichkeit gegen Amphotericin B oder

Itraconazol oder eine gegen Amphotericin B oder Itraconazol therapierefraktäre Infektion aufwiesen,

wurden 7 Patienten als Responder eingestuft.

Chromoblastomykose/Myzetom: 9 von 11 Patienten wurden über einen medianen Zeitraum von 268

Tagen und bis zu 377 Tage erfolgreich mit 800 mg/Tag Posaconazol behandelt. Fünf dieser Patienten

wiesen eine Chromoblastomykose durch Fonsecaea pedrosoi und 4 Patienten ein Myzetom auf, meist

verursacht durch Madurella-Spezies.

Kokzidioidomykose: 11 von 16 Patienten wurden über einen medianen Zeitraum von 296 Tagen und

bis zu 460 Tage erfolgreich mit 800 mg/Tag Posaconazol behandelt (am Ende der Behandlung

komplette oder partielle Remission der bei Therapiebeginn vorliegenden Symptome bzw. klinischen

Befunde).

Anwendung bei pädiatrischen Patienten

In einer Studie wurden 16 Patienten im Alter von 8-17 Jahren mit invasiven Pilzinfektionen mit

Posaconazol Suspension zum Einnehmen, 800 mg/Tag behandelt. Dabei ergaben sich keine Befunde,

welche über das bei Erwachsenen bekannte Sicherheitsprofil hinausgingen.

Darüber hinaus erhielten zwölf Patienten im Alter von 13-17 Jahren 600 mg/Tag zur Prophylaxe

invasiver Pilzinfektionen. Das bei diesen Patienten beobachtete Sicherheitsprofil erscheint jenem bei

Erwachsenen vergleichbar (siehe auch «Pharmakokinetik», Abschnitt «Kinetik spezieller

Patientengruppen»).

Zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 13 Jahren liegen keine ausreichenden Daten vor.

Für pädiatrische Patienten <18 Jahre stehen nur beschränkte Daten aus Studien zur Prophylaxe

invasiver Pilzinfektionen zur Verfügung.

Pharmakokinetik

Absorption

Posaconazol wird bei Einnahme von Noxafil Suspension zum Einnehmen zusammen mit einer

Mahlzeit mit einer medianen tmax von 3 Stunden resorbiert und zeigt – bei Einnahme mit einer stark

fetthaltigen Mahrzeit – im Dosisbereich bis 800 mg eine lineare Absorptionspharmakokinetik. Unter

Anwendung von mehr als 800 mg täglich wurde hingegen keine weitere Erhöhung der Exposition

mehr beobachtet. Bei Nüchterneinnahme stieg die AUC bei Dosen über 200 mg weniger als

proportional an. Die Aufteilung der Gesamt-Tagesdosis (800 mg) in viermal täglich 200 mg

verglichen mit 400 mg zweimal täglich ergab bei gesunden nüchternen Probanden einen Anstieg der

Posaconazol-Exposition um 58% über einen Zeitraum von 48 Stunden.

Der Steady State wurde nach 7-10 Tagen erreicht.

Einfluss von Nahrung auf die Resorption

Im Vergleich zur nüchternen Einnahme stieg bei gesunden Probanden die AUC von Posaconazol bei

Einnahme zusammen mit einer fettfreien Mahlzeit oder einem Nahrungsergänzungsmittel (14

Gramm Fett) um den Faktor 2,6, bei Einnahme mit einer stark fetthaltigen Mahlzeit (~50 Gramm

Fett) um den Faktor 4. Noxafil Suspension zum Einnehmen muss zusammen mit einer Mahlzeit oder

mit einem Nahrungsergänzungsmittel eingenommen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Distribution

Posaconazol ist in hohem Mass an Proteine gebunden (>98%), vorwiegend an Serumalbumin. Es hat

ein mittleres apparentes Verteilungsvolumen von 1774 Litern.

Metabolismus

Es gibt keine zirkulierenden Hauptmetaboliten von Posaconazol. Die Konzentrationen von

Posaconazol werden wahrscheinlich durch Inhibitoren von CYP450-Enzymen nicht verändert. Die

meisten der zirkulierenden Metaboliten bestehen aus Glukuronidkonjugaten von Posaconazol, es

wurden nur geringe Mengen an oxidativen (CYP450-vermittelten) Metaboliten beobachtet.

Elimination

Posaconazol wird nach Gabe der Suspension zum Einnehmen mit einer mittleren Halbwertzeit von

35 Stunden (zwischen 20 und 66 Stunden) eliminiert.

Nach Applikation von 14C-markiertem Posaconazol wurden 77% der radioaktiv markierten Dosis im

Stuhl nachgewiesen. Der Grossteil davon war unverändertes Posaconazol (66% der radioaktiv

markierten Dosis). 14% der radioaktiv markierten Dosis wurden im Urin ausgeschieden, wobei

<0,2% der radioaktiv markierten Dosis in Form von unverändertem Posaconazol im Urin

ausgeschieden wurden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Kinder und Jugendliche:

Nach Applikation von 800 mg Posaconazol pro Tag (aufgeteilt in zwei Einzeldosen) zur Behandlung

invasiver Pilzerkrankungen waren die mittleren Plasma-Talspiegel (776 ng/ml) bei 12 Patienten im

Alter von 8-17 Jahren in etwa jenen bei 194 erwachsenen Patienten (817 ng/ml) vergleichbar. Auch

in den Studien zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen waren die durchschnittlichen Posaconazol-

Konzentrationen bei Jugendlichen im Alter von 13-17 Jahren (n=10) ähnlich jenen bei Erwachsenen.

In einer Studie an 136 neutropenischen pädiatrischen Patienten im Alter von 11 Monaten bis 17

Jahren, die mit Posaconazol Suspension zum Einnehmen, in einer Dosierung von bis zu 18 mg/kg

pro Tag verteilt auf drei Einzeldosen behandelt wurden, erreichten, bei hoher inter-individueller

Variabilität, ca. 50% der Patienten bis Tag 7 die vordefinierte Zielkonzentration (Cavg) von 500-

2500 ng/ml.

Tendenziell war die Exposition bei Jugendlichen und älteren Kindern (7 bis <18 Jahre) höher als bei

jüngeren Kindern (2 bis <7 Jahre).

Ältere Patienten:

Die Pharmakokinetik von Posaconazol Tabletten ist bei jüngeren und älteren Patienten vergleichbar.

Unter der Suspension zum Einnehmen war bei 24 älteren Probanden die Cmax um 26% und die

AUC um 29% höher im Vergleich zu 24 Probanden zwischen 18 und 45 Jahren. Das

Sicherheitsprofil von Posaconazol in klinischen Wirksamkeitsstudien war bei jungen und älteren

Patienten vergleichbar.

Nierenfunktionsstörungen:

Nach Einzeldosisgabe wurde bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung

(n=18, ClCr ≥20 ml/min/1,73 m2) kein Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von

Posaconazol festgestellt. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (n=6, ClCr

<20 ml/min/1,73 m2) variierte die AUC von Posaconazol stark (>96% VK [Variationskoeffizient])

im Vergleich zu Patientengruppen mit leichteren Nierenfunktionsstörungen (<40% VK). Aufgrund

der hohen Variabilität der Exposition sollten die Posaconazol-Konzentrationen bei Patienten mit

schwerer Niereninsuffizienz engmaschiger kontrolliert werden.

Posaconazol ist nicht dialysierbar.

Leberfunktionsstörungen:

In einer Studie an n=12 Patienten mit Leberfunktionsstörung wurde ein Anstieg der Exposition

beobachtet, der mit einer Verlängerung der Halbwertzeit assoziiert war (26,6 bei leichter, 35,3 bei

mittelschwerer und 46,1 Stunden bei schwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu 22,1 Stunden

bei Patienten mit normaler Leberfunktion). Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wird von

einem Anstieg der AUC im Steady State um den Faktor 2 ausgegangen. Aufgrund der begrenzten

pharmakokinetischen Daten bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist bei der Anwendung von

Posaconazol bei diesen Patienten Vorsicht geboten.

Geschlecht:

Die Pharmakokinetik von Posaconazol ist bei Männern und Frauen vergleichbar. Es ist keine

Anpassung der Noxafil-Dosis auf der Basis des Faktors Geschlecht erforderlich.

Ethnische Zugehörigkeit:

Im Vergleich zu Patienten mit weisser Hautfarbe lagen AUC und Cmax von Posaconazol bei

Patienten mit schwarzer Hautfarbe leicht niedriger (16%). Das Sicherheitsprofil von Posaconazol

war bei Patienten mit schwarzer und weisser Hautfarbe jedoch ähnlich.

Präklinische Daten

Wie bei anderen Antimykotika vom Azoltyp wurden in Toxizitätsstudien nach wiederholter

Applikation von Posaconazol Wirkungen in Zusammenhang mit einer Hemmung der

Steroidhormonsynthese beobachtet. In Toxizitätsstudien mit Ratten und Hunden wurden bei

Expositionen, die den Expositionen nach therapeutischen Dosen beim Menschen entsprachen oder

darüber lagen, suppressive Wirkungen auf die Nebenniere beobachtet.

Bei Hunden, die über einen Zeitraum von ≥3 Monaten behandelt wurden und bei denen die

systemische Exposition niedriger war als die Exposition nach Gabe von therapeutischen Dosen beim

Menschen, wurde eine neuronale Phospholipidose beobachtet. Bei chronischer Gabe am Affen

konnte diese Beobachtung nicht gemacht werden. In Studien über 12 Monate zur Bestimmung der

Neurotoxizität bei Hunden und Affen wurden bei einer systemischen Exposition, die höher war als

die mit therapeutischen Dosen erzielte Exposition, keine Wirkungen auf die Funktion des zentralen

oder des peripheren Nervensystems beschrieben.

In der 2-jährigen Studie mit Ratten kam es zu einer pulmonalen Phospholipidose, die zu einer

Dilatation und einer Obstruktion der Alveolen führte. Eine erhöhte Zahl alveolärer Makrophagen

wurde bei Affen bei einer systemischen Exposition, die 2,2-fach höher war als die therapeutische

Exposition beim Menschen, beobachtet.

In einer Studie zur Beurteilung des pharmakologischen Sicherheitsprofils bei wiederholter

Applikation bei Affen wurden bei maximalen Plasmakonzentrationen, die die Konzentrationen unter

therapeutischen Dosen beim Menschen um das 8,5-Fache überschritten, keine EKG-Veränderungen,

wie etwa eine Veränderung der QT- und QTc-Intervalle, festgestellt. In einer Studie zur Beurteilung

des pharmakologischen Sicherheitsprofils bei wiederholter Applikation bei Ratten wurden bei einer

systemischen Exposition, die die Exposition unter therapeutischen Dosen beim Menschen um das

2,1-Fache überschritt, echokardiographisch keine Hinweise auf eine dekompensierte

Herzinsuffizienz festgestellt. Bei Ratten und Affen wurde bei einer systemischen Exposition, die die

Exposition unter therapeutischen Dosen beim Menschen überschritt (bei Ratten 2,1-fach, bei Affen

8,5-fach) ein erhöhter systolischer und arterieller Blutdruck (bis zu 29 mmHg) festgestellt. Ein

erhöhtes Herzgewicht wurde bei Affen bei einer systemischen Exposition, die 2,2-fach höher war als

die therapeutische Exposition beim Menschen, beobachtet.

In in vitro und in vivo Studien zeigte Posaconazol keine Genotoxizität. Studien zur Kanzerogenität

liessen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Bei Ratten wurden Studien zur Reproduktion sowie zur perinatalen und postnatalen Entwicklung

durchgeführt. Bei einer Exposition, die geringer war als die unter therapeutischen Dosen beim

Menschen erzielte Exposition, führte die Behandlung mit Posaconazol zu fötalen Resorptionen und

kleineren Würfen, Veränderungen am Skelettsystem und skelettalen Missbildungen, Dystokie,

Verlängerung der Gestationszeit, einer verminderten mittleren Grösse der Nachkommen und

reduzierter postnataler Lebensfähigkeit. Bei Kaninchen zeigte Posaconazol bei einer Exposition, die

höher war als die unter therapeutischen Dosen erzielte Exposition, eine embryotoxische Wirkung.

Wie bei anderen Antimykotika vom Azoltyp auch wurden diese Wirkungen auf die

Reproduktionsfähigkeit auf die therapiebedingte Wirkung auf die Steroidgenese zurückgeführt.

Sonstige Hinweise

Noxafil Suspension zum Einnehmen enthält 1,75 g Glukose pro 5 ml Suspension.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Haltbarkeit nach Anbruch: 4 Wochen.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern. Nicht einfrieren.

Hinweise für die Handhabung

Vor Gebrauch gut schütteln.

Zulassungsnummer

57843 (Swissmedic).

Packungen

Noxafil 40 mg/ml Susp. Fl 105 ml (B)

Zulassungsinhaberin

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern.

Stand der Information

April 2018.

S-CCDS-MK5592-OS-T-112016 (MIC update)/MK5592-CHE-2018-017584

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