Methotrexat Sandoz 5 mg Tabletten

Schweiz - Deutsch - Swissmedic (Swiss Agency for Therapeutic Products)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

01-04-2020

Fachinformation Fachinformation (SPC)

25-10-2018

Wirkstoff:
methotrexatum
Verfügbar ab:
Sandoz Pharmaceuticals AG
ATC-Code:
L01BA01
INN (Internationale Bezeichnung):
methotrexatum
Darreichungsform:
Tabletten
Zusammensetzung:
methotrexatum 5 mg, excipiens pro compresso.
Klasse:
A
Therapiegruppe:
Synthetika
Therapiebereich:
Zytostatikum
Zulassungsnummer:
58370
Berechtigungsdatum:
2009-04-24

Dokumente in anderen Sprachen

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Französisch

01-04-2020

Fachinformation Fachinformation - Französisch

23-10-2018

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Italienisch

01-04-2020

Fachinformation Fachinformation - Italienisch

01-04-2020

Information für Patientinnen und Patienten

Lesen Sie diese Packungsbeilage sorgfältig, bevor Sie das Arzneimittel einnehmen bzw. anwenden.

Dieses Arzneimittel ist Ihnen persönlich verschrieben worden und Sie dürfen es nicht an andere

Personen weitergeben. Auch wenn diese die gleichen Krankheitssymptome haben wie Sie, könnte ihnen

das Arzneimittel schaden.

Bewahren Sie die Packungsbeilage auf, Sie wollen sie vielleicht später nochmals lesen.

Methotrexat Sandoz® Tabletten

Sandoz Pharmaceuticals AG

Was ist Methotrexat Sandoz und wann wird es angewendet?

Bei Psoriasis und rheumatoider Arthritis

Es ist unbedingt zu beachten, dass bei der Therapie der rheumatoiden Arthritis und der Psoriasis

(Schuppenflechte) die empfohlene Dosis 1x wöchentlich angewendet wird, und dass eine versehentliche

tägliche Anwendung der empfohlenen Dosis zu schweren Vergiftungen mit zum Teil tödlichem

Ausgang führen kann.

Methotrexat Sandoz enthält den Wirkstoff Methotrexat, welcher die Teilung und Vermehrung der Zellen

und das Wachstum gewisser Gewebe hemmt. Es hat auch eine hemmende Wirkung auf das

Immunsystem und schwächt so unerwünschte körpereigene Abwehrreaktionen ab.

Methotrexat Sandoz wird in hohen Dosierungen angewendet bei bestimmten bösartigen Erkrankungen

der Blutzellen (gewisse Leukämie-Formen, Non-Hodgkin-Lymphom), bei bestimmten Tumoren (wie

Brustkrebs, Lungenkrebs, Kopf- und Halstumoren, Blasenkrebs, Knochenkrebs, speziellen Tumoren in

den weiblichen Geschlechtsorganen). In niedrigeren Dosen wird Methotrexat bei der chronischen

Polyarthritis (= rheumatoide Arthritis, bestimmte Form der chronischen Entzündung mehrerer Gelenke)

und bei schweren Fällen von Psoriasis (Schuppenflechte), die mit anderen Therapieformen nicht

ausreichend behandelbar sind, angewendet.

Auf Verschreibung des Arztes oder der Ärztin.

Wann darf Methotrexat Sandoz nicht eingenommen werden?

Bei bekannter Überempfindlichkeit auf Methotrexat oder einen der sonstigen Bestandteile des

Arzneimittels;

Bei schweren Entzündungen der Mundschleimhaut und/oder Geschwüren des Magen-Darm-Traktes;

Bei schweren Leber- und Nierenfunktionsstörungen;

Bei chronischen Lebererkrankungen und Alkoholismus;

Bei schweren Erkrankungen des blutbildenden Systems;

Bei eingeschränkter Funktion des körpereigenen Abwehrsystems oder einer Störung des Immunsystems

(z.B. AIDS);

Während der gesamten Schwangerschaft und während der Stillzeit;

Nach einer bestimmten Art von Narkose (Lachgas Anästhesie).

Wann ist bei der Einnahme von Methotrexat Sandoz Vorsicht geboten?

Bevor Sie mit der Einnahme von Methotrexat Sandoz Tabletten beginnen, sollten Sie mit Ihrem Arzt

bzw. Ihrer Ärztin über die Risiken und den Nutzen von Methotrexat sprechen. Dieser wird Sie über den

möglichen Nutzen und die Risiken einschliesslich der frühen Anzeichen und Symptome von

Vergiftungserscheinungen einer Methotrexat-Therapie aufklären.

Es ist sehr wichtig, dass Sie Methotrexat genauso einnehmen, wie es Ihnen verordnet wurde. Wenn

Methotrexat häufiger eingenommen wird oder in höheren Dosen als verordnet, können schwere

Vergiftungserscheinungen, einschliesslich Tod, auftreten.

Methotrexat Sandoz sollte bei bestehenden Infektionen, Störungen der blutbildenden Organe oder

schweren Magen-Darm-Erkrankungen (wie Geschwüren) nur mit Vorsicht angewendet werden.

Seien Sie mit der Einnahme von Methotrexat Sandoz besonders vorsichtig und sprechen Sie

unverzüglich mit Ihrem Arzt, wenn Sie

·schwere Infektionen oder Hautreaktionen haben,

·Husten oder Atemnot entwickeln,

·Windpocken oder Gürtelrose ausgesetzt sind und diese Krankheiten nicht schon hatten,

·ungewöhnliche Blutungen oder Quetschungen, Blut in Urin oder Stuhl oder rote Flecken auf Ihrer Haut

bemerken,

·Impfungen erhalten. Einige Impfstoffe können nicht richtig wirken, wenn Sie Methotrexat Sandoz

einnehmen, und «Lebendvirus-Impfstoffe» sollten vermieden werden. Besprechen Sie dies mit Ihrem

Arzt. Impfungen gegen Lungenentzündung und Grippe dürfen während einer Methotrexat-Therapie

durchgeführt werden.

·eine Operation unter Narkose (Lachgas Anästhesie) benötigen sollten.

Besondere Vorsichtsmassnahmen für die Behandlung mit Methotrexat Sandoz

Methotrexat beeinträchtigt vorübergehend die Produktion von Spermien und Eizellen, was in den

meisten Fällen reversibel ist. Methotrexat kann Fehlgeburten und schwere Geburtsfehler verursachen.

Sie müssen während der Behandlung mit Methotrexat und für mindestens sechs Monate nach

Beendigung der Behandlung eine Schwangerschaft vermeiden. Während und auch eine gewisse Zeit

nach der Behandlung mit Methotrexat Sandoz kann bei Frauen und Männern die Fruchtbarkeit

beeinträchtigt sein, was sich bei Frauen durch Menstruationsstörungen oder ein gänzliches Ausbleiben

der Menstruation bemerkbar machen kann (siehe auch «Darf Methotrexat Sandoz während einer

Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen werden?»).

Während einer Behandlung mit Methotrexat Sandoz müssen Sie engmaschig beobachtet werden, damit

Vergiftungserscheinungen schnell erkannt werden können. Beim Auftreten von

Vergiftungserscheinungen ist unmittelbar ein Arzt aufzusuchen, der über die nachfolgend notwendige

Überwachung und Behandlung der Vergiftungserscheinungen inklusive regelmässiger Labortests

entscheidet und Sie über weitere Massnahmen unterrichtet.

Informieren Sie sofort Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn bei Ihnen Fieber, Halsschmerzen, Geschwüre

der Mundschleimhaut, grippeartige Beschwerden, starke Abgeschlagenheit, Nasenbluten und

Hautblutungen auftreten oder wenn Sie Schüttelfrost, Husten, Schmerzen im unteren Rückenbereich

oder seitlich, Schmerzen beim Wasserlassen oder ungewöhnliche Blutungen bei sich bemerken. Diese

Symptome können auf eine schwerwiegende unerwünschte Wirkung von Methotrexat hinweisen.

Methotrexat Sandoz darf nur unter ständiger ärztlicher Überwachung mit Kontrollen des Blutbildes und

von weiteren Laborwerten und Organen angewendet werden.

Bei Patienten mit schnell wachsenden Tumoren kann Methotrexat Sandoz wie andere zytostatische

Arzneimittel ein Tumorlysesyndrom (durch Tumorzerfall auftretende Stoffwechselveränderungen)

hervorrufen. Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn bei Ihnen Übelkeit, Appetitlosigkeit,

Muskelschwäche, Krämpfe, Herzrhythmus-Störungen und eine stark verminderte Harnausscheidung

auftreten.

Unter der Behandlung mit Methotrexat Sandoz kann es gelegentlich zu einer Lymphknotenwucherung

kommen, die sich beim Absetzen von Methotrexat Sandoz zurückbilden kann. Informieren Sie Ihren

Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn bei Ihnen Fieber, Halsschmerzen, oberflächliche Wunden im Mund,

grippeartige Beschwerden, starke Abgeschlagenheit, Nasenbluten und Hautblutungen auftreten. Wenn

die Lymphknotenvergrösserung nicht von alleine abklingt, wird Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin eine geeignete

Behandlung einleiten.

Während der Methotrexat-Therapie können opportunistische Infektionen (Entzündungen infolge eines

geschwächten Immunsystems) einschliesslich einer Pneumocystis-carinii-Pneumonie (durch Pilzbefall

verursachte Lungenentzündung) auftreten, die möglicherweise tödlich verlaufen.

Methotrexat Sandoz kann wegen seiner hemmenden Wirkung auf das Immunsystem dazu führen, dass

Impfungen wirkungslos bleiben oder Impfungen mit Lebendimpfstoffen eine Infektion auslösen.

Während einer Therapie mit Methotrexat Sandoz sollen deshalb keine Impfungen mit

Lebendimpfstoffen durchgeführt werden.

Gewisse Arten von Narkosemitteln haben Einfluss auf die Wirkung von Methotrexat und können zu

schwerwiegenden Nebenwirkungen mit tödlichem Ausgang führen. Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre

Ärztin, wenn Sie eine Operation unter Narkose (Lachgas Anästhesie) benötigen sollten.

Beim Auftreten von Erbrechen, Durchfall und Entzündungen der Mundschleimhaut, Erbrechen von

Blut, Schwarzfärbung des Stuhls oder Blut im Stuhl ist die Behandlung zu unterbrechen. Diese

Symptome können auf eine blutige Darmentzündung oder einen Darmdurchbruch hinweisen.

Unter der Behandlung mit Methotrexat Sandoz kann es zu schweren Hautreaktionen kommen.

Informieren Sie deshalb Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn bei Ihnen Hautveränderungen wie rötliche

Flecken (oft mit Bläschen in der Mitte), Hautausschlag mit grossflächiger Blasenbildung oder Ablösung

der Haut auftreten.

Während einer Behandlung mit Methotrexat Sandoz können akute oder chronische Lungenerkrankungen

auftreten. Wenn bei Ihnen Symptome wie Reizhusten, Kurzatmigkeit bis hin zur Luftnot,

Brustschmerzen oder Fieber auftreten, informieren Sie sofort den Arzt bzw. die Ärztin.

Akute Lungenblutungen wurden bei Patienten mit zugrunde liegender rheumatologischer Erkrankung

bei der Anwendung von Methotrexat berichtet. Sollten Sie Symptome, wie blutigen Auswurf oder

Husten beobachten, dann kontaktieren Sie sofort Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin.

Methotrexat Sandoz kann akute Hepatitis und chronische, möglicherweise tödliche, Lebertoxizität

(Leberschädigung, Fibrosen und Zirrhosen) hervorrufen, im Allgemeinen erst nach längerer

Anwendung. Akute Erhöhungen der leberbezogenen Enzyme werden häufig beobachtet. Diese sind

gewöhnlich vorübergehend und asymptomatisch und keine Vorboten für eine nachfolgende

Lebererkrankung. Da Methotrexat Sandoz Leberschäden verursachen kann, wird Ihr Arzt bzw. Ihre

Ärztin bei Ihnen regelmässig eine Leberuntersuchung durchführen.

Während der Therapie mit Methotrexat Sandoz muss eine ständige Kontrolle des Blutbildes,

einschliesslich der Thrombozyten- und Leukozytenzahl (Anzahl der Blutplättchen und der weissen

Blutkörperchen) erfolgen. Methotrexat Sandoz kann die Zahl der weissen Blutkörperchen und der

Blutplättchen vermindern. Dadurch besteht ein erhöhtes Infektions- und Blutungsrisiko.

Methotrexat Sandoz kann Ihre Haut empfindlich gegen Sonnenlicht machen, weshalb Sie die Exposition

gegenüber direktem Sonnenlicht vermeiden sollten. Ausserdem sollten Sie kein Solarium besuchen,

ohne dies zuvor mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin besprochen zu haben. Informieren Sie Ihren Arzt bzw.

Ihre Ärztin, wenn Sie eine so genannte PUVA-Therapie erhalten (UV-Bestrahlung in Kombination mit

einer Psoralen-Therapie, z.B. wegen Psoriasis), da ein erhöhtes Hautkrebsrisiko bestehen kann.

Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie eine Bluttransfusion erhalten, da eine solche die

Toxizität von Methotrexat Sandoz erhöhen kann.

Schwerwiegende Nebenwirkungen von Methotrexat Sandoz treten gehäuft bei Patienten und

Patientinnen mit einem Mangel des Vitamins Folsäure auf. Daher wird Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin Ihnen

möglicherweise gleichzeitig ein Folsäure-Präparat verschreiben.

Durch Flüssigkeitsmangel aber auch Flüssigkeitsansammlung in den Geweben können die

Nebenwirkungen von Methotrexat Sandoz verstärkt werden. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird Sie deshalb

diesbezüglich regelmässig kontrollieren und entsprechende Anweisungen geben.

Dieses Arzneimittel kann die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und Fähigkeit, Werkzeuge oder

Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen!

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und Alkohol

Bei gleichzeitiger Anwendung von Methotrexat Sandoz und anderen Arzneimitteln kann es zu

gegenseitiger Beeinflussung kommen. Insbesondere können die Nebenwirkungen von Methotrexat

Sandoz verstärkt werden. Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie andere Arzneimittel

anwenden. Er bzw. sie wird über das weitere Vorgehen entscheiden. Wechselwirkungen können

insbesondere mit folgenden Arzneimitteln auftreten: Schmerz- und entzündungshemmenden

Arzneimitteln (z.B. Aspirin), anderen Arzneimitteln zur Behandlung von rheumatoider Arthritis

(Goldpräparate, Penicillamin, Hydroxychloroquin, Sulfasalazin, Azathioprin, Leflunomid), Probenecid

und Allopurinol gegen Gicht, magenschützenden Arzneimitteln (Protonenpumpen-Inhibitoren),

gewissen Antibiotika, Arzneimitteln gegen Tumore (z.B. Cisplatin, Mercaptopurin, Cytarabin),

Triamteren (harntreibendes Arzneimittel), Theophyllin gegen Asthma, Vitaminpräparaten mit Folsäure,

Arzneimitteln gegen Herzrhythmusstörungen, blutgerinnselhemmenden Arzneimitteln (Acenocoumarol,

Phenprocoumon), blutzuckersenkenden Arzneimitteln, Arzneimitteln gegen Epilepsie (Phenytoin,

Phenobarbital), Kortikosteroide (z.B. Cortison), stickoxid-basierten Narkosemittel (Lachgas) sprechen

Sie mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin, wenn bei Ihnen eine Operation ansteht.

Wegen der Gefahr von Leberschädigung sollte auf Alkohol verzichtet werden.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie

·an anderen Krankheiten leiden,

·Allergien haben oder

·andere Arzneimittel (auch selbst gekaufte!) einnehmen oder äusserlich anwenden!

Darf Methotrexat Sandoz während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen werden?

Schwangerschaft

Wenden Sie Methotrexat Sandoz während der Schwangerschaft oder wenn Sie versuchen, schwanger zu

werden, nicht an. Methotrexat kann zu Geburtsfehlern führen, ungeborene Kinder schädigen oder

Fehlgeburten auslösen. Es wird mit Fehlbildungen des Schädels, des Gesichts, des Herzens und der

Blutgefässe, des Gehirns und der Gliedmassen in Verbindung gebracht. Daher ist es sehr wichtig, dass

Methotrexat Schwangeren oder Patientinnen, die beabsichtigen, schwanger zu werden, nicht verabreicht

wird. Frauen im gebärfähigen Alter müssen jede Möglichkeit einer Schwangerschaft mit angemessenen

Massnahmen (Schwangerschaftstest) ausschliessen, bevor mit der Behandlung begonnen wird.

Sie müssen vermeiden, während der Anwendung von Methotrexat und für mindestens 6 Monate nach

Beendigung der Behandlung schwanger zu werden. Daher müssen Sie während dieses gesamten

Zeitraums sicherstellen, dass Sie eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Falls Sie während der Behandlung schwanger werden oder vermuten, dass Sie schwanger sein könnten,

wenden Sie sich so schnell wie möglich an Ihren Arzt/lhre Ärztin. Es sollte Ihnen eine Beratung über

das Risiko schädlicher Wirkungen der Behandlung auf das Kind angeboten werden. Wenn Sie

schwanger werden möchten, sollten Sie vor dem geplanten Behandlungsbeginn lhren Arzt/lhre Ärztin

aufsuchen, der/die Sie zur Beratung eventuell an einen Spezialisten überweisen wird.

Stillzeit

Stillen Sie nicht während der Behandlung, da Methotrexat in die Muttermilch übertritt. Sollte Ihr

behandelnder Arzt/lhre behandelnde Ärztin die Behandlung mit Methotrexat während der Stillzeit für

unabdingbar halten, müssen Sie mit dem Stillen aufhören.

Fruchtbarkeit des Mannes

Die verfügbaren Fakten deuten nicht darauf hin, dass ein erhöhtes Risiko für Fehlbildungen oder

Fehlgeburten besteht, wenn der Vater Methotrexat in einer Dosis von weniger als 30 mg/Woche erhält.

Allerdings kann ein Risiko nicht vollständig ausgeschlossen werden. Methotrexat kann

erbgutschädigend sein und die Spermaproduktion beeinträchtigen, verbunden mit der Möglichkeit von

Geburtsschäden. Während der Behandlung mit Methotrexat und 6 Monate nach der Behandlung sollten

Sie die Zeugung von Kindern oder Samenspenden vermeiden.

Wie verwenden Sie Methotrexat Sandoz?

Die Dosierung wird individuell in Abhängigkeit von der Art und Schwere der Erkrankung, dem Alter,

der Leber- und Nierenfunktion und dem Blutbild vom Arzt bzw. von der Ärztin bestimmt.

Nehmen Sie Methotrexat Sandoz Tabletten genau so ein, wie sie Ihnen verordnet wurden.

Fragen Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie nicht sicher sind, wie Sie das Arzneimittel einnehmen

sollen.

Die Tabletten werden einmal oder zweimal pro Woche eingenommen.

Anwendung bei chronischer Polyarthritis (rheumatoide Arthritis) und schwerer Psoriasis

(Schuppenflechte): Methotrexat Sandoz Tabletten wöchentlich einnehmen.

In gewissen Fällen kann Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin Sie anweisen, 1mal pro Woche 3 Dosen im Abstand

von je 12 Stunden einzunehmen.

Befolgen Sie genau die Anweisungen Ihres Arztes bzw. Ihrer Ärztin. Auf keinen Fall dürfen die

Tabletten täglich eingenommen werden, da es sonst zu Überdosierung mit ernsthaften Nebenwirkungen

kommen kann, die oft eine Spitaleinweisung erfordert und manchmal zum Tod führen kann. Sogar die

tägliche Einnahme von kleinen Dosen Methotrexat über weniger als eine Woche kann zu

schwerwiegenden Folgen (einschliesslich Tod) führen.

Wählen Sie einen Wochentag aus, an dem Sie sich am besten erinnern, Methotrexat einzunehmen, und

nehmen Sie es dann immer an diesem Tag der Woche ein.

Vergewissern Sie sich bei einer neuen Verschreibung, ob die Dosierung und/oder die Anzahl Tabletten,

die Sie einnehmen müssen, geändert hat.

Nehmen Sie die Tabletten mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit mit genügend

Flüssigkeit ein. Die Tabletten sollen nicht zerstossen werden. Verwenden Sie bei der Handhabung der

Tabletten möglichst Einmalhandschuhe oder waschen Sie unmittelbar nach dem Berühren der Tabletten

die Hände. Achten Sie darauf, dass Sie allfällige Tablettenteilchen (z.B. bei einer Beschädigung einer

Tablette) nicht einatmen und dass diese nicht mit der Haut oder Schleimhaut (Augen!) in Kontakt

kommen. Falls es zu einem Hautkontakt kommt, waschen Sie die Stelle mit Wasser und Seife, bei einem

Augenkontakt spülen Sie gründlich mit Wasser.

Wenn Sie versehentlich eine höhere Dosis eingenommen haben als verschrieben ist, melden Sie es

unverzüglich Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin.

Wenn Sie eine Dosis vergessen haben, nehmen Sie diese innerhalb von 24 Stunden am geplanten Tag

ein; bei einer längeren Verzögerung fragen Sie vor der Einnahme Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin. Sie dürfen

keine doppelte Dosis einnehmen, um die vergessene Dosis nachzuholen.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, fragen Sie Ihren Arzt bzw. Ihre

Ärztin.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel wirke

zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer Ärztin oder

Apothekerin.

Welche Nebenwirkungen kann Methotrexat Sandoz haben?

Folgende Nebenwirkungen können bei der Einnahme von Methotrexat Sandoz auftreten (Beachten Sie

dazu auch die Hinweise unter «Wann ist bei der Einnahme von Methotrexat Sandoz Vorsicht

geboten?»):

Sehr häufig (betrifft mehr als einen von 10 Anwendern)

Schwindel, Kopfschmerzen, Husten, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Entzündung und Geschwüre im

Mund- und Rachenraum, Anstieg der Leberwerte, Haarausfall, Müdigkeit/Abgeschlagenheit.

Häufig (betrifft 1 bis 10 von 100 Anwendern)

Erkrankungen der Lymphknoten, Veränderungen des Blutbildes, Blutarmut (Anämie), Appetitlosigkeit,

Missempfindungen/Kribbeln, Bindehautentzündung, Hautausschlag und Hautrötung, Juckreiz,

Hautentzündungen (Dermatitis), Photosensibilität (vermehrte Lichtempfindlichkeit bei

Sonneneinstrahlung), Hautgeschwüre.

Gelegentlich (betrifft 1 bis 10 von 1000 Anwendern)

Infektionen (Entzündungen infolge eines geschwächten Immunsystems), die tödlich verlaufen können,

Hemmung der Neubildung von Knochenmarkszellen, allergische Reaktionen (schwere allergische

Reaktionen mit Haut- und Schleimhautschwellung, Luftnot, Herzjagen und Blutdruckabfall bis hin zum

Kreislaufversagen/allergischem Schock), Krämpfe (nach intravenöser Gabe), Erkrankung der weissen

Substanz des Gehirns mit Sehstörungen, Bewegungsstörungen, Störungen der Merkfähigkeit,

Konzentrationsstörungen, Denkstörungen und Lähmungserscheinungen, halbseitige Lähmung,

Lungenentzündung, Flüssigkeitsansammlung im Brustkorb, Bauchbeschwerden, Entzündung der

Bauchspeicheldrüse, schwere lebensbedrohliche allergische Hautreaktionen wie rötliche Flecken (oft mit

Bläschen in der Mitte), Hautausschlag mit grossflächiger Blasenbildung oder Ablösung der Haut

(Stevens-Johnson-Syndrom, Lyell Syndrom), Schädigung der Nieren, Störung der Nierenfunktion.

Selten (betrifft 1 bis 10 von 10'000 Anwendern)

Blutvergiftung (Sepsis), Zuckerkrankheit (Diabetes mellitus), Stimmungsschwankungen,

vorübergehende Wahrnehmungsstörungen, Schläfrigkeit, Lähmung, Sprachstörungen, verschwommenes

Sehen, schwere Sehstörung, Hypotonie (erniedrigter Blutdruck), Verschluss von Gefässen durch

Blutgerinnsel (Thrombose, Lungenembolie), Entzündungen im Rachenbereich, erschwerte Ausatmung,

Lungenfibrose (bindegewebige Umwandlungen der Lunge mit trockenem Reizhusten und Luftnot bei

körperlicher Belastung), Darmentzündung, Zahnfleischentzündung, blutiger Stuhl, Geschwüre des

Magen-Darm-Trakts und Blutungen, akute Hepatitis (Leberentzündung), Akne, kleinflächige

Hautblutungen, entzündliche Erkrankung der Haut oder Schleimhaut, Hautausschlag, schmerzhafte

Erosionen von Psoriasis Plaques, Pigmentveränderungen, Juckreiz (Urtikaria), Zunahme von

Rheumaknötchen, Gelenkschmerzen/ Muskelschmerzen, Osteoporose, Belastungsbrüche, schmerzhafte

Blasenentleerung, Menstruationsstörungen.

Sehr selten (betrifft weniger als 1 von 10'000 Anwendern)

Tumorlysesyndrom (lebensbedrohende Stoffwechselentgleisung, die bei plötzlicher Zerstörung einer

grösseren Anzahl von Tumorzellen auftreten kann und Übelkeit, Appetitlosigkeit, Muskelschwäche,

Krämpfe, Herzrhythmus-Störungen und eine stark verminderte Harnausscheidung verursacht),

ungewöhnliche Sinnesempfindung, vorübergehende Blindheit/Sehverlust, Flüssigkeitsansammlung

zwischen den Herzbeuteln (Perikarderguss), Herzbeutelentzündung (Perikarditis), plötzlicher Herztod,

Blutgefässentzündung, chronisch obstruktive Lungenerkrankungen, Erbrechen von Blut, Auftreten von

Furunkeln an verschiedenen Körperteilen, Erweiterung der kleinen oberflächlichen Hautgefässe,

Entzündung der Harnblase, Blut im Urin, akutes Nierenversagen, Impotenz, Unfruchtbarkeit,

Libidoverlust (Verlust des sexuellen Interesses), vorübergehende Verminderung der Spermienzahl,

Scheidenausfluss.

Nicht bekannt (genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden)

Infektionen hervorgerufen durch Pilze, Bakterien und Viren (z.B. Herpesinfektionen, Gürtelrose),

Reaktivierung einer Hepatitis-B-Infektion, Verschlechterung einer Hepatitis-C-Infektion, erhöhter

intrakranialer Druck, Entzündung der Hirnhäute, Querschnittlähmung, Starrezustand (Stupor),

Lungenerkrankung (Alveolitis), Blutung aus der Lunge (wurde bei Anwendung von Methotrexat

aufgrund einer rheumatologischen Grunderkrankung berichtet), Brustschmerzen, Sauerstoffmangel,

Bauchfellentzündung, Darmdurchbruch, Zungenentzündung, Leberversagen, schwerwiegende

Hautreaktion mit Auswirkungen auf den ganzen Körper, Knochenschmerzen, Fieber, Schüttelfrost,

Unwohlsein.

Durch Schuppenflechte bedingte Hautveränderungen können sich durch UV-Bestrahlung unter

gleichzeitiger Methotrexat-Therapie verschlechtern. Durch Bestrahlung hervorgerufene Dermatitis und

Sonnenbrand können bei Anwendung von Methotrexat wieder auftreten (sog. «Recall»-Reaktionen).

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin

oder Apothekerin. Dies gilt insbesondere auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage

angegeben sind.

Was ist ferner zu beachten?

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Lagerungshinweis

In der Originalverpackung, bei Raumtemperatur (15‒25°C), vor Licht geschützt und ausser Reichweite

von Kindern lagern.

Weitere Hinweise

Handhaben Sie Methotrexat Sandoz nicht, wenn Sie schwanger sind oder es werden möchten.

Bringen Sie nicht gebrauchte oder beschädigte Tabletten Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. Ihrer Ärztin

oder Apothekerin zur fachgerechten Entsorgung zurück.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese

Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Was ist in Methotrexat Sandoz enthalten?

Wirkstoffe

1 Tablette enthält 5 mg oder 10 mg Methotrexat als Wirkstoff.

Hilfsstoffe

excipiens pro compresso.

Zulassungsnummer

58370 (Swissmedic)

Wo erhalten Sie Methotrexat Sandoz? Welche Packungen sind erhältlich?

In Apotheken gegen ärztliche Verschreibung, die nur zum einmaligen Bezug berechtigt.

Packungen: 20 Tabletten (teilbar mit Bruchrille) zu 5 mg Methotrexat oder 10 Tabletten (mit

Zierbruchrille) zu 10 mg Methotrexat.

Zulassungsinhaberin

Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz

Diese Packungsbeilage wurde im April 2020 letztmals durch die Arzneimittelbehörde (Swissmedic)

geprüft.

Fachinformation

Methotrexat Sandoz® Tabletten

Sandoz Pharmaceuticals AG

Zusammensetzung

Wirkstoff: Methotrexatum.

Hilfsstoffe: excipiens pro compresso.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tabletten zu 5 mg und 10 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung hämatologischer Neoplasien wie akute lymphatische und myeloische Leukämie und

Non-Hodgkin-Lymphom sowie solider Tumoren wie Mammakarzinom, Bronchialkarzinom, maligne

Kopf- und Halstumoren, Osteosarkom, Chorionkarzinom und andere trophoblastische Tumoren,

Blasenkarzinom.

Behandlung von Autoimmunerkrankungen wie z.B. rheumatoide Arthritis.

Behandlung schwerer Fälle unkontrollierbarer Psoriasis, welche gegenüber konventioneller Therapie

resistent sind.

Dosierung/Anwendung

Für nicht-onkologische Anwendungsgebiete:

·Dieses Arzneimittel darf nur 1× wöchentlich eingenommen werden.

·Der Verordner sollte den Wochentag der Einnahme auf der Verordnung

vermerken.

Methotrexat sollte nur von Ärzten, die genauestens mit Wirkungen und Nebenwirkungen sowie mit

der klinischen Anwendung dieses Arzneimittels vertraut sind, angewendet werden.

Die Dosierung hängt vom Körpergewicht resp. der Körperoberfläche des Patienten ab. Die Dosis

sollte im Falle hämatologischer Suppression oder Leber- und Niereninsuffizienz reduziert werden

(siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Dosierung bei neoplastischen Erkrankungen (Erwachsene, Jugendliche und Kinder)

Dosis (mg/m²) Verabreichung Intervall

Leucovorin-Gabe

Standarddosis

15-20

oral

2× pro Woche -

30-50

oral

wöchentlich

Schwerste generalisierte therapierefraktäre Psoriasis (Erwachsene)

In Fällen von schwerer, unkontrollierbarer Psoriasis, welche gegenüber konventioneller Therapie

refraktär ist, wird eine einmal wöchentliche orale Dosis von 10-25 mg verabreicht. Es können auch 3

Dosen von 2,5–5,0 mg oral in 12–stündigen Abständen verabreicht werden, wobei diese Dosierung

wöchentlich zu wiederholen ist. Unter diesen Anwendungsbedingungen kann die Dosis graduell um

2,5 mg/Woche gesteigert werden, wobei die gesamte Wochendosis nicht überschritten werden sollte.

Sobald die optimale Wirksamkeit erreicht ist, sollte die Verabreichung auf die niedrigste mögliche

Dosis mit dem längst möglichen Applikationsintervall reduziert werden.

Rheumatoide Arthritis (Erwachsene)

Die Dosierung erfolgt individuell in Abhängigkeit vom Krankheitsbild des Patienten und der

unerwünschten Wirkungen. Im Allgemeinen ist eine Therapie beim akuten Schub der Erkrankung

mit einer wöchentlichen oralen Dosis von 5–15 mg empfohlen. Sobald der Patient optimal anspricht,

sollte die Dosierung auf die niedrigste mögliche effektive Dosis angepasst werden. Die optimale

Therapiedauer ist unbekannt.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten

Es wurden besonders bei älteren Patienten nach der versehentlichen täglichen Anwendung der

Wochendosis über Todesfälle berichtet. Die Patienten sollten daher eindringlich darauf hingewiesen

werden, dass bei der Therapie der Arthritis und der Psoriasis die empfohlene Dosis wöchentlich

angewendet wird.

Aufgrund der verminderten Leber- und Nierenfunktion, wie auch der eingeschränkten

Speicherkapazität von Folsäure, sollte Methotrexat grundsätzlich niedrig dosiert werden. Ältere

Patienten sollten eng überwacht werden, damit Symptome einer möglichen Toxizität früh erkannt

werden.

Pädiatrie

Die Sicherheit und Wirksamkeit in der pädiatrischen Anwendung sind nur in der antineoplastischen

Chemotherapie etabliert (siehe oben).

Die Berechnung der Dosis muss mit besonderer Sorgfalt erfolgen.

Patienten mit Leberinsuffizienz

Bei leicht bis mässig eingeschränkter Leberfunktion sollte das Behandlungsrisiko sehr sorgfältig

abgewogen werden. Bei schwerer Leberinsuffizienz soll Methotrexat nicht angewendet werden

(siehe «Kontraindikationen»).

Patienten mit Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion muss die Dosis angepasst werden um eine

Akkumulation des Arzneimittels zu vermeiden und die Behandlung sollte mit erhöhter Vorsicht

erfolgen. Bei schwerer Niereninsuffizienz soll Methotrexat nicht angewendet werden (siehe

«Kontraindikationen»):

Kreatinin-Clearance

(ml/min)

% der Standarddosierung

>80

angegebene Standarddosis (100)

<50

Verwendung einer Alternativtherapie

Art der Anwendung

Die Tabletten können bei einer Dosis ≤15 mg unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen

werden. Bei Dosen >15 mg sollten die Tabletten mindestens 1 Stunde vor oder 2 h nach einer

Mahlzeit eingenommen werden (siehe auch «Pharmakokinetik: Absorption»). Die Tabletten sollen

nicht zerstossen werden. Bei der Handhabung sollten möglichst Einmalhandschuhe verwendet

werden respektive unmittelbar nach dem Kontakt mit den Tabletten sollen die Hände gewaschen

werden. Es ist darauf zu achten, dass allfällige Tablettenteilchen (z.B. bei einer Beschädigung einer

Tablette) nicht eingeatmet werden und nicht mit der Haut oder Schleimhaut in Kontakt kommen.

Falls es zu einem Hautkontakt kommt, ist die Stelle mit Wasser und Seife zu waschen, bei

Augenkontakt ist mit Wasser zu spülen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit auf Methotrexat oder auf einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.

Schwangerschaft, Stillzeit.

Schwere Nieren- oder Leberinsuffizienz.

Schwere Myelodepression oder Blutbildungsstörungen.

Schwere Mucositis.

Alkoholismus, alkoholische Hepatopathie oder andere chronische Lebererkrankungen.

Immunschwächesyndrome.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Aufgrund der Möglichkeit schwerer toxischer Reaktionen (die auch tödlich verlaufen können) sollte

Methotrexat nur angewendet werden bei neoplastischen Erkrankungen, bei schweren, verkalkenden

und behindernden Verlaufsformen der Psoriasis oder bei rheumatoider Arthritis.

Für nicht-onkologische Anwendungsgebiete:

·Der Verordner sollte den Wochentag der Einnahme auf der Verordnung vermerken.

·Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass es wichtig ist, dieses Arzneimittel nicht

öfters als wöchentlich einzunehmen.

Während einer Methotrexat-Behandlung müssen die Patienten sorgfältig beobachtet werden.

Methotrexat kann schwere Toxizität hervorrufen.

Eine verzögerte Methotrexat-Clearance ist einer der Hauptgründe für eine Methotrexat-Intoxikation.

Es wird angenommen, dass die Toxizität von Methotrexat gegenüber normalem Gewebe mehr von

der Anwendungsdauer als von den erzielten maximalen Serumspiegeln abhängt.

Die Art und Häufigkeit der toxischen Effekte ist in der Regel abhängig von der Dosierung und Dauer

der Methotrexat-Behandlung. Sie wurden jedoch bei allen Dosierungen und zu jedem Zeitpunkt der

Therapie beobachtet. Die meisten Nebenwirkungen sind reversibel, wenn sie frühzeitig erkannt

werden. Bei Auftreten von Nebenwirkungen sollte die Dosierung reduziert oder die Therapie

unterbrochen und geeignete Gegenmassnahmen ergriffen werden. Bei Wiederaufnahme einer

Methotrexat-Therapie sollte diese mit Vorsicht weitergeführt werden unter eingehender

Begutachtung der Notwendigkeit der Therapie und mit erhöhter Wachsamkeit für das mögliche

Wiederauftreten der Toxizität. Ein bestehender Folsäuremangel kann zu einer erhöhten Methotrexat-

Toxizität führen.

Die Patienten sollten über den möglichen Nutzen und die Risiken (einschl. der frühen Anzeichen und

Symptome der Toxizität) einer Methotrexat-Therapie aufgeklärt werden. Ferner sind sie über die

Notwendigkeit, beim Auftreten von Vergiftungserscheinungen unmittelbar den Arzt aufzusuchen,

sowie über die nachfolgend notwendige Überwachung der Vergiftungserscheinungen (inkl.

regelmässiger Labortests) zu unterrichten.

Es sollte dem Patienten verdeutlicht werden, dass die orale Dosis einmal, zweimal bzw. dreimal

wöchentlich eingenommen werden sollte und dass die irrtümliche tägliche Anwendung der

empfohlenen Dosis zu schwersten (tödlichen) Toxizitätserscheinungen geführt hat.

Es wurden besonders bei älteren Patienten nach der versehentlichen täglichen Anwendung der

Wochendosis über Todesfälle berichtet. Die Patienten sollten daher eindringlich darauf hingewiesen

werden, dass bei der Therapie der Arthritis und der Psoriasis die empfohlene Dosis wöchentlich

angewendet wird. Die Berechnung der Dosis muss mit besonderer Sorgfalt erfolgen.

Folat-Supplementation: Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, einschliesslich juveniler

rheumatoider Arthritis mit polyartikulärem Verlauf, oder Psoriasis können Folsäure oder Folinsäure

die Toxizität von Methotrexat (wie gastrointestinale Symptome, Stomatitis, Alopezie und erhöhte

Leberenzyme) verringern (siehe auch «Interaktionen: Vitaminpräparate»). Vor Beginn einer Folat-

Supplementation ist es ratsam, die Vitamin B12-Spiegel zu überprüfen (insbesondere bei

Erwachsenen über 50 Jahren), da eine Folat-Supplementation die Symptome eines Vitamin B12-

Mangels maskieren kann.

Tumorlyse: Bei Patienten mit schnellwachsenden Tumoren kann Methotrexat wie andere

zytotoxische Arzneimittel ein Tumorlysesyndrom induzieren. Geeignete unterstützende und

pharmakologische Massnahmen können diese Komplikation verhindern oder mildern.

Lymphome: Bei der Anwendung von niedrig dosiertem Methotrexat können maligne Lymphome

auftreten. Diese können sich nach Absetzen von Methotrexat ohne Behandlung zurückbilden.

Zunächst sollte beim Auftreten von Lymphomen die Therapie abgebrochen werden und erst, wenn

das Lymphom nicht zurückgeht, sollte eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Infektionen: Während der Methotrexat-Therapie können opportunistische Infektionen, einschliesslich

Pneumocystis carinii Pneumonie auftreten, die tödlich verlaufen können. Methotrexat sollte bei

bestehenden aktiven Infektionen nur unter äusserster Vorsicht angewandt werden.

Impfungen: Die Verabreichung von Lebend- oder attenuierten Impfstoffen bei durch eine

Chemotherapie (einschliesslich Methotrexat) immunsupprimierten Patienten kann schwere oder

fatale Infektionen verursachen. Die Immunisierung mit Lebendimpfstoffen sollte bei Patienten unter

Methotrexat vermieden werden.

Bei Verwendung von inaktiven oder Tot-Impfstoffen ist zu berücksichtigen, dass der Impfschutz

vermindert sein kann.

Fertilität: Von Fertilitätsstörungen, Oligospermie, Menstruationsstörungen und Amenorrhoe während

der Methotrexatbehandlung und für gewisse Zeit nach Abbruch der Therapie wurde berichtet.

Gastrointestinaltrakt: Beim Auftreten von Erbrechen, Diarrhöe, ulzerativer Stomatitis und

Dehydratation, sollten unterstützende Massnahmen eingeleitet und eine Unterbrechung der Therapie

in Erwägung gezogen werden, da ansonsten hämorrhagische Enteritis und durch Darmperforation

bedingte Todesfälle auftreten können. Methotrexat sollte nur unter strengen Vorsichtsmassnahmen

bei Vorliegen von Magengeschwüren oder ulzerativer Kolitis angewendet werden.

Haut: Über das Auftreten schwerer, gelegentlich tödlich verlaufender Hautreaktionen wie Steven-

Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) wurden nach einmaliger oder

mehrmaliger Methotrexat-Gabe berichtet.

Lunge: Durch Methotrexat induzierte akute oder chronische Lungenerkrankungen sowie

Pleuraerguss können zu jeder Zeit der Therapie akut auftreten und wurden schon bei geringen Dosen

von 7,5 mg/Woche berichtet. Diese Erkrankungen waren nicht immer vollständig reversibel und über

Todesfälle ist berichtet worden. Beim Auftreten typischer Symptome wie trockener Reizhusten sollte

ein sofortiger Abbruch der Therapie und eine sorgfältige Untersuchung erwogen werden.

Ausserdem wurde von pulmonaler alveolärer Blutung bei der Anwendung von Methotrexat bei

rheumatologischen und ähnlichen Indikationen berichtet. Dieses Ereignis kann auch mit Vaskulitis

und anderen Komorbiditäten in Verbindung stehen. Es sollte eine sofortige Untersuchung in Betracht

gezogen werden, wenn Verdacht auf eine pulmonale alveoläre Blutung besteht, um die Diagnose zu

bestätigen.

Niere: Methotrexat kann Nierenschädigungen bis hin zum akuten Nierenversagen verursachen (siehe

«Unerwünschte Wirkungen»). Es wird empfohlen, die Nierenfunktion aufmerksam zu beobachten.

Dies beinhaltet eine adäquate Hydratation, Urin-Alkalisierung und Messung der Serum-

Methotrexatspiegel sowie der Nierenfunktion.

Die gleichzeitige Anwendung von Protonenpumpen-Inhibitoren (PPI) und hoch dosiertem

Methotrexat sollte vermieden werden, besonders bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion.

Leber: Methotrexat verursacht potentiell Hepatotoxizität, Fibrosen und Zirrhosen, meist jedoch nur

nach einer Langzeittherapie. Vorübergehende pathologische Veränderungen der Leberenzyme

wurden unter Methotrexat-Therapie häufig beobachtet und sind in der Regel kein Grund für eine

Änderung des Therapieschemas. Anhaltende Veränderungen der Leberenzyme und/oder ein Abfall

des Serumalbumins können Anzeichen für eine schwere Lebertoxizität sein.

Methotrexat verursachte die Reaktivierung einer Hepatitis B-Infektion oder Verschlechterung von

Hepatitis C-Infektionen, die in einigen Fällen zum Tod führten. Einige Fälle von Hepatitis B-

Reaktivierung traten nach dem Absetzen von Methotrexat auf. Um eine vorbestehende

Lebererkrankung bei Patienten mit früheren Hepatitis B- oder C-Infektionen beurteilen zu können,

sollten klinische und Laboruntersuchungen durchgeführt werden. Daraus resultierend kann sich eine

Methotrexat-Behandlung für einige Patienten als ungeeignet erweisen.

Bei geplanter Langzeittherapie ist vor Therapiebeginn die Leber auf mögliche Schäden und ihre

Funktion hin zu untersuchen, einschliesslich der Bestimmung von Serumalbumin und der

Thromboplastinzeit. Die Ergebnisse des Leberfunktionstests sind häufig normal bei der Entwicklung

einer Fibrose oder Zirrhose. Diese Läsionen können nur durch eine Biopsie nachgewiesen werden.

Daher wird die Durchführung einer Biopsie zu folgenden Zeitpunkten empfohlen: 1) vor oder kurz

(2–4 Mo.) nach Therapiebeginn; 2) nach einer kumulativen Dosis von 1,5 g; 3) nach jeden weiteren

1–1,5 g. Im Fall einer mittelschweren Fibrose oder einer Zirrhose muss die Anwendung unterbrochen

werden; bei einer leichten Fibrose wird eine erneute Biopsie nach 6 Monaten empfohlen.

Histologische Befunde, wie Leberverfettung und geringfügige Entzündungen der Pfortader, sind vor

Therapiebeginn relativ häufig. Obwohl diese leichten Veränderungen im Allgemeinen kein Grund

sind, die Methotrexat-Therapie nicht durchzuführen bzw. abzubrechen, sollte das Arzneimittel in

diesen Fällen mit Vorsicht eingesetzt werden.

Bei jedem Patienten mit anhaltenden Veränderungen im Leberfunktionstest, der einer Leberbiopsie

nicht zustimmt, sowie bei solchen Patienten, bei denen die Biopsie mässige bis schwerwiegende

Veränderungen ergab (Roenigk-Grad IIIb, IV), sollte die Methotrexat-Behandlung abgebrochen

werden. Bei rheumatoider Arthritis waren Alter und Dauer der Therapie Risikofaktoren für eine

Hepatotoxizität. Eine Überprüfung der Leberwerte sollte bei Patienten mit rheumatoider Arthritis,

welche Methotrexat einnehmen, vor Aufnahme der Therapie und im Abstand von 4–8 Wochen

vorgenommen werden. Leberbiopsien sollten vor Beginn der Therapie bei Patienten mit einer

Anamnese von exzessivem Alkoholkonsum, andauernd abnormalen Leberwerten oder bei Patienten

mit Hepatitis B oder C durchgeführt werden. Während der Therapie sollten Leberbiopsien bei

persistenten abnormalen Leberwerten oder bei Abfall der Serumalbuminwerte unter die Norm

vorgenommen werden.

Blut und blutbildende Organe: Methotrexat kann die Hämatopoese unterdrücken und sollte mit

Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit bestehender Beeinträchtigung des hämatopoetischen

Systems. Bei der Behandlung von Neoplasien sollte die Methotrexat-Therapie nur weitergeführt

werden, wenn ein möglicher Therapieerfolg das Risiko für eine schwere Myelosuppression

überwiegt. Bei Therapie der Psoriasis und rheumatoiden Arthritis sollte die Anwendung von

Methotrexat sofort abgebrochen werden, wenn es zu einer signifikant verminderten Anzahl der

Blutkörperchen kommt.

Empfohlene Kontrolluntersuchungen

Allgemein:

Vor der Behandlung sollten folgende Untersuchungen durchgeführt werden: gesamtes Blutbild mit

Differentialblutbild und Thrombozytenzahl, Leberenzyme, Nierenfunktionstest sowie Thorax-

Röntgen.

Untersuchungen auf eine Hepatitis B- oder C-Infektion.

Während einer Methotrexat-Behandlung müssen die Patienten engmaschig beobachtet werden, damit

Vergiftungserscheinungen schnell erkannt werden können.

Während der Behandlung der Psoriasis und rheumatoiden Arthritis wird die Beobachtung und

Kontrolle folgender Parameter empfohlen: Blutbild mindestens monatlich, Leberenzyme und

Nierenfunktion alle 1 bis 2 Monate.

Häufigere Untersuchungen sind im Allgemeinen während der antineoplastischen Therapie

erforderlich. Zu Beginn der Behandlung, bei Dosierungsänderung oder während einer Phase, in der

ein erhöhtes Risiko für erhöhte Methotrexat-Spiegel besteht (z.B. Dehydratation), kann auch eine

häufigere Kontrolle erforderlich sein.

Lungenfunktionstest:

Wenn eine Erkrankung der Lunge vermutet wird (z.B. interstitielle Pneumonitis), kann die

Durchführung eines Lungenfunktionstests hilfreich sein, besonders dann, wenn auch Werte vor

Behandlungsbeginn verfügbar sind.

Methotrexat-Spiegel:

Durch Kontrolle der Methotrexat-Serumspiegel, Anpassung der Dosis und Rescue-Massnahmen

kann die Toxizität und Mortalität deutlich verringert werden.

Patienten mit bestimmten Befunden wie z.B. Pleuraerguss, Aszites, Magen-Darm-Verschluss,

vorangegangener Behandlung mit Cisplatin, Dehydratation, Azidurie und eingeschränkter

Nierenfunktion sind prädisponiert für die Entwicklung von erhöhten oder verlängerten Methotrexat-

Serumspiegeln und profitieren von regelmässigen Kontrollen der Methotrexat-Spiegel.

Einige Patienten können eine verzögerte Methotrexat-Clearance ohne Vorhandensein der genannten

Zustände haben. Es ist wichtig, dass diese Patienten innerhalb von 48 h identifiziert werden können,

da die Methotrexat-Toxizität irreversibel sein kann, wenn ein entsprechender Leucovorin-Rescue erst

später als 42–48 h nach der Methotrexat-Gabe durchgeführt wird.

Die Methode zur Kontrolle der Methotrexat-Serumspiegel variiert von Einrichtung zu Einrichtung.

Die Beobachtung der Methotrexat-Konzentrationen sollte die Bestimmung der Methotrexat-Spiegel

nach 24, 48 oder 72 h umfassen sowie eine Einschätzung der Abnahme der Methotrexat-

Konzentration (um die Dauer des notwendigen Leucovorin-Rescues bestimmen zu können).

Interaktionen

Allgemein

Durch die gleichzeitige Einnahme von Vitaminpräparaten, die Folsäure oder ihre Derivate enthalten,

kann die Wirksamkeit von Methotrexat reduziert werden. Ein bestehender Folsäuremangel kann

hingegen zu einer erhöhten Methotrexat-Toxizität führen.

NSARs sollten nicht vor oder während einer Methotrexat-Hochdosistherapie und nur mit Vorsicht

zusammen mit niedrig dosiertem Methotrexat verabreicht werden. Die gleichzeitige Gabe von

einigen NSARs und Methotrexat-Hochdosistherapie führte zu erhöhten und verlängerten

Methotrexat-Serumspiegeln, wodurch es zu Todesfällen aufgrund schwerer hämatologischer

(inklusive Myelosuppression und aplastischer Anämie) und gastrointestinaler Toxizität kam. Im

Tierversuch führten NSARs einschliesslich Salicylsäure zu einer Reduzierung der tubulären

Sekretion von Methotrexat und damit zu einer Erhöhung seiner Toxizität aufgrund erhöhter

Methotrexat-Spiegel. Ferner können NSARs einschliesslich Salicylate Methotrexat aus der

Plasmaproteinbindung verdrängen.

Die gleichzeitige Gabe von Protonenpumpen-Inhibitoren (PPI) könnte die Ausscheidung von

Methotrexat verringern, und dadurch erhöhte Methotrexat Plasma-Spiegel mit klinischen Anzeichen

und Symptomen von Toxizität verursachen. Die gleichzeitige Verabreichung von PPIs und hoch

dosiertem Methotrexat sollte deshalb vermieden werden besonders bei Patienten mit eingeschränkter

Nierenfunktion.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Methotrexat und anderen leberschädigenden Arzneimitteln ist

eine vermehrte Hepatotoxizität beobachtet worden. Daher sollten Patienten, die während der

Methotrexat-Therapie potentiell hepatotoxische Mittel (z.B. Leflunomid, Azathioprin, Sulfasalazin,

Retinoide) einnehmen, engmaschig bzgl. eines möglichen Auftretens einer erhöhten Hepatotoxizität

überwacht werden.

Bei länger andauernder Vorbehandlung mit knochenmarksschädigenden Substanzen (z.B.

Sulfonamide, Pyrazolderivate, Indometacin, Phenytoin) kann die myelosuppressive Wirkung

verstärkt werden.

Kombination mit Zytostatika

Bei Kombination von Hochdosis-Methotrexat mit einem potentiell nephrotoxischen

Chemotherapeutikum (z.B. Cisplatin) kann es zu einer Verstärkung der Nephrotoxizität kommen.

Bei gleichzeitiger Gabe von intravenösem Cytarabin und intrathekalem Methotrexat sind schwere

neurologische unerwünschten Wirkungen wie Kopfschmerzen, Lähmung, Koma und Apoplexie-

ähnlichen Zustände aufgetreten. Methotrexat erhöht den Plasmaspiegel von Mercaptopurin. Bei

Kombination von Methotrexat und Mercaptopurin kann daher eine Dosisanpassung notwendig sein.

Vincaalkaloide und Etoposid können durch Steigerung der intrazellulären Akkumulation von

Methotrexat und Methotrexat-Polyglutamaten die Methotrexat-Wirkung verstärken. Kortikosteroide,

L-Asparaginase, Bleomycin und Penicillin können durch Hemmung der zellulären Aufnahme von

Methotrexat dessen Wirkung vermindern. Hochdosiertes Leucovorin kann die Wirksamkeit von

Methotrexat reduzieren. Dies ist insbesondere bei intrathekaler Methotrexat-Verabreichung zu

beachten.

Kombination mit Antibiotika

Penicilline und Sulfonamide können die renale Clearance von Methotrexat reduzieren. Eine

hämatologische und gastrointestinale Toxizität wurde in Kombination mit hochdosierter und

niedrigdosierter Methotrexat-Gabe beobachtet.

Orale Antibiotika, wie Tetracycline, Chloramphenicol und nicht-resorbierbare Breitbandantibiotika,

können die intestinale Resorption von Methotrexat reduzieren oder den enterohepatischen Kreislauf

beeinflussen, indem sie die Darmflora verändern und dadurch den durch Bakterien bedingten

Methotrexat-Metabolismus hemmen.

Sulfonamide, Tetracycline, Penicillin, Pristinamycin und Chloramphenicol können ferner

Methotrexat aus der Plasmaproteinbindung verdrängen.

Ciprofloxacin und andere Fluorchinolone sollten nicht gleichzeitig mit Hochdosis-Methotrexat

verabreicht werden, da über verstärkte kutane, renale, hepatische und hämatologische Toxizität

berichtet wurde. Methotrexat und Ciprofloxacin sind beide stark an Plasmaproteine gebunden und

werden hauptsächlich durch glomeruläre Filtration ausgeschieden. Es kann sein, dass Ciprofloxacin

mit Methotrexat durch Änderung der Plasmaproteinbindung oder Beeinträchtigung der glomerulären

Filtration interagiert. Ciprofloxacin vermindert den renalen tubulären Transport. Eine gleichzeitige

Verabreichung dieser Substanz mit Methotrexat sollte sorgfältig überwacht werden.

Die Kombination aus Trimethoprim/Sulfamethoxazol hat selten zu einer erhöhten

Knochenmarksuppression bei mit Methotrexat behandelten Patienten geführt - möglicherweise

aufgrund eines zusätzlichen Antifolateffekts.

Die gleichzeitige Einnahme des Antiprotozoikums Pyrimethamin kann den toxischen Effekt von

Methotrexat aufgrund der antifolativen Wirkung verstärken.

Kombination mit Antirheumatika

Die Anwendung von Methotrexat mit Gold, Penicillamin, Hydroxychloroquin oder Sulfasalazin

wurde nicht untersucht und kann zu einem erhöhten Auftreten von Nebenwirkungen führen.

Die Kombination von Methotrexat mit Leflunomid kann das Risiko von Panzytopenien erhöhen.

Andere Kombinationen

Durch Probenecid wird der renale tubuläre Transport eingeschränkt, es kann Methotrexat aus der

Plasmaproteinbindung verdrängen, und kann durch Steigerung der intrazellulären Akkumulation von

Methotrexat und Methotrexat-Polyglutamaten die Methotrexat-Wirkung verstärken. Eine

gleichzeitige Anwendung von Methotrexat mit Probenecid sollte sorgfältig überwacht werden.

Triamteren kann die Dihydrofolsäurereduktase-Konzentration erhöhen und dadurch die Wirkung von

Methotrexat vermindern. Myelosuppression und verringerte Folat-Spiegel wurden bei gleichzeitiger

Gabe von Triamteren und Methotrexat berichtet.

Allopurinol kann durch eine Erhöhung der intrazellulären Purinkonzentration die Wirkung von

Methotrexat vermindern.

Methotrexat kann die Theophyllin-Clearance reduzieren. Daher sollten bei gleichzeitiger

Anwendung mit Methotrexat die Theophyllin-Spiegel kontrolliert werden.

Bei Amiodaron Verabreichung an Patienten, die Methotrexat zur Psoriasis Behandlung erhielten,

wurden ulzerierende Haut Läsionen beschrieben.

Die Wirkung von Cumarinderivaten (Acenocoumarol, Phenprocoumon) kann durch Methotrexat

verstärkt werden (verlängerte Prothrombinzeit durch verminderten Abbau).

Bei gleichzeitiger parenteraler Gabe von Aciclovir und intrathekaler Applikation von Methotrexat

sind neurologische Störungen nicht auszuschliessen.

Strahlentherapie

Die Gabe von Methotrexat während einer Radiotherapie kann zu einem erhöhten Risiko für

Weichteil- und Knochennekrosen führen.

Erythrozytenkonzentrate

Erythrozytenkonzentrate sollten nur unter Vorsicht gemeinsam mit Methotrexat verabreicht werden:

Patienten, welche 24-h Methotrexat Infusionen und darauffolgende Transfusionen erhalten haben,

zeigten verstärkte Anzeichen von Toxizität, unter Umständen verursacht durch die Verlängerung

hoher Methotrexat-Serumkonzentrationen.

Psoralen plus UV-Licht (PUVA) Therapie

Bei wenigen Patienten mit Psoriasis oder Mycosis fungoides (ein kutanes T-Zell-Lymphom), welche

eine gleichzeitige Behandlung mit Methotrexat und PUVA-Therapie (Methoxalen und UV-Licht)

erhalten haben, ist Hautkrebs berichtet worden.

Lachgas Anästhesie

Die Verwendung von Distickstoffmonoxid Anästhetika verstärkt den Effekt von Methotrexat auf den

Folat Stoffwechsel, was zu schwerwiegender unvorhersehbarer Myelosuppression und Stomatitis

führt. Dieser Effekt kann durch Folat-Supplementation reduziert werden.

Verdrängung von Methotrexat aus der Plasmaproteinbindung

Zusätzlich zu den bereits erwähnten Substanzen können die folgenden Methotrexat ebenfalls aus der

Plasmaproteinbindung verdrängen: Doxorubicin, Bleomycin, Cyclophosphamid, Phenytoin,

Barbiturate, p-Aminobenzoesäure, Sulfonylharnstoffe.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Methotrexat kann bei der Verabreichung an schwangere Frauen zum Tod des Fötus, Embryotoxizität,

Abort oder teratogenen Wirkungen (kraniofaziale, kardiovaskuläre und Extremitäten-Fehlbildungen)

führen (siehe auch «Präklinische Daten»). Methotrexat ist für Schwangere kontraindiziert.

Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte deshalb vor Beginn der Behandlung eine Schwangerschaft

ausgeschlossen werden. Des Weiteren sollten sie über die schwerwiegenden Risiken für den Fötus

bei Eintreten einer Schwangerschaft unter Methotrexat-Therapie (Absterben des Foeten und/oder

Missbildungen) vollständig aufgeklärt werden. Ein Empfängnisschutz sollte praktiziert werden, wenn

einer der Partner mit Methotrexat behandelt wird. Zum Zeitabstand zwischen Beendigung einer

Methotrexat-Behandlung eines der beiden Partner und Beginn einer Schwangerschaft werden 3 bis

12 Monate in der Literatur angegeben. Das Risiko auf die Fortpflanzung sollte mit männlichen und

weiblichen Patienten, welche mit Methotrexat behandelt werden diskutiert werden.

Stillen

Da eine Möglichkeit für schwere Nebenwirkungen für ein mit Muttermilch gestilltes Kleinkind

besteht, ist Methotrexat für stillende Mütter ebenfalls kontraindiziert. Das höchste gemessene

Muttermilch/Plasma-Konzentrationsverhältnis lag bei 0,08/1.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Einige der unter «Unerwünschte Wirkungen» aufgeführten Ereignisse (wie z.B. Schwindel und

Schläfrigkeit) können die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

Unerwünschte Wirkungen

Das Auftreten und der Schweregrad akuter Nebenwirkungen sind im Allgemeinen abhängig von der

Dosierung und Häufigkeit der Anwendung. Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen sind

ulzerative Stomatitis, Nausea, Erbrechen, Diarrhoe, Schwindel, Kopfschmerzen, Husten, Alopezie,

Erschöpfung und ein Anstieg der Leberenzyme. Obschon sehr selten wurden auch anaphylaktische

Reaktionen auf Methotrexat beobachtet.

Ulzerierende Mundschleimhaut ist für gewöhnlich das früheste Anzeichen einer Toxizität.

Die Suppression der Hämatopoese mit Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie oder Panzytopenie

ist dosisabhängig.

Häufigkeitsangaben:

«Sehr häufig» (≥1/10), «Häufig» (<1/10, ≥1/100), «Gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «Selten»

(<1/1000, ≥1/10'000), «Sehr selten» (<1/10'000).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: opportunistische Infektionen (einschliesslich mit Todesfolge).

Selten: Sepsis (einschliesslich mit Todesfolge).

Berichte von: Infektionen wie Pneumonie, Pneumocystis carinii Pneumonie, Nokardiose,

Histoplasmose, Cryptococcus-Mykose, Herpes zoster, Herpes simplex, Hepatitis, disseminierter

Herpes simplex und Zytomegalievirus-Infektionen (inklusive Zytomegalievirus-Pneumonie).

Reaktivierung einer Hepatitis B Infektion, Verschlechterung einer Hepatitis C Infektion.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Gelegentlich: lymphoproliferative Störungen (auch reversibel).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Lymphadenopathie, Neutropenie, Thrombozytopenie, abnormale (megaloblastische)

Erythrozytenmorphologie (megaloblastische Anämie), Leukopenie, Anämie.

Gelegentlich: verminderte Hämatopoese.

Sehr selten: aplastische Anämie, Panzytopenie, Agranulozytose, Eosinophilie.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: anaphylaktoide Reaktionen.

Sehr selten: Hypogammaglobulinämie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: verminderter Appetit.

Selten: Diabetes.

Psychiatrische Erkrankungen

Selten: Stimmungswechsel, vorübergehende kognitive Dysfunktionen.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Schwindel (24%), Kopfschmerzen (24%).

Häufig: Parästhesie (Neurotoxizität).

Gelegentlich: Hemiparese.

Selten: Schläfrigkeit, Parese, Sprechstörung einschliesslich Dysarthrie und Aphasie,

Leukoenzephalopathie (nach oraler Gabe).

Sehr selten: ungewöhnliche kraniale Sinnesempfindung.

Nicht bekannt: erhöhter intrakranialer Druck, Arachnoiditis, Paraplegie, Stupor.

Augenerkrankungen

Häufig: Konjunktivitis.

Selten: verschwommenes Sehen, schwere Sehstörung.

Sehr selten: vorübergehende Blindheit/Sehverlust.

Herzerkrankungen

Sehr selten: Perikarderguss, Perikarditis, plötzlicher Herztod.

Gefässerkrankungen

Selten: Hypotonie, thromboembolische Ereignisse (einschliesslich Thrombophlebitis, arterieller

Thrombose, zerebraler Thrombose, tiefer Venenthrombose, Lungenembolie, Retina-

Venenthrombose).

Sehr selten: Vaskulitis.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Husten (17%).

Gelegentlich: (chronische) interstitielle Pneumonie (zum Teil tödlich), Pneumonie, Pleuraerguss.

Selten: Pharyngitis, respiratorische Insuffizienz, Lungenfibrose.

Sehr selten: chronische obstruktive Lungenerkrankungen.

Nicht bekannt: Alveolitis, Brustschmerzen, Hypoxie, pulmonale Alveolarblutung (diese wurde bei

Anwendung von Methotrexat in rheumatologischer und damit verwandten Indikationen berichtet).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit (52%), Stomatitis (17%), Erbrechen (11%), Durchfall (10%).

Gelegentlich: Bauchbeschwerden, Pankreatitis.

Selten: Enteritis, gastrointestinale Ulzera und Blutung, Gingivitis, Meläna.

Sehr selten: Hämatemesis.

Nicht bekannt: intestinale Perforation, nicht-infektiöse Peritonitis, Glossitis.

Affektionen der Leber und Gallenblase

Sehr häufig: Anstieg der Leberenzyme (15%).

Selten: akute Hepatitis, chronische Leberfibrose und -zirrhose, Lebertoxizität.

Sehr selten: Abfall des Serumalbumins.

Einzelberichte: Leberversagen.

Die chronische Hepatotoxizität trat gewöhnlich nach Anwendung über einen längeren Zeitraum auf

(im Allgemeinen nach zwei Jahren oder mehr) und nach einer kumulativen Gesamtdosis von

mindestens 1,5 g. In Studien mit Psoriasis-Patienten wurde eine Abhängigkeit der Lebertoxizität von

der kumulativen Gesamtdosis festgestellt, die durch Alkoholmissbrauch, Adipositas, Diabetes und

fortgeschrittenes Alter gesteigert wird.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Alopezie (13%).

Häufig: erythematöse Hautausschläge, Pruritus, Dermatitis, Photosensitivität, Hautulzeration.

Gelegentlich: Stevens-Johnson Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom).

Selten: Akne, Ekchymosen, Erythema multiforme, noduläres Exanthem, schmerzhafte Erosionen von

psoriatischen Plaques, Pigmentveränderung, Urtikaria, verstärktes Auftreten von subkutanen

Rheumaknötchen.

Sehr selten: Furunkulose, Teleangiektasien.

Nicht bekannt: Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen.

Psoriatische Läsionen können sich durch gleichzeitige UV-Bestrahlung verschlimmern. Durch

Bestrahlung hervorgerufene Dermatitis und Sonnenbrand können bei Anwendung von Methotrexat

wieder auftreten (sog. «Recall»-Reaktionen).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Selten: Arthralgie, Myalgie, Osteoporose, Belastungsfraktur.

Nicht bekannt: Osteonekrose.

Die Gabe von Methotrexat während einer Radiotherapie kann zu einem erhöhten Risiko für

Weichteil- und Knochennekrosen führen.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: schwere Nephropathie, Niereninsuffizienz, Proteinurie.

Selten: Dysurie.

Sehr selten: Azotämie, Zystitis, Hämaturie, akutes Nierenversagen.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und Brustdrüse

Selten: Menstruationsstörung.

Sehr selten: mangelhafte Ovogenese/Spermatogenese, Impotenz, Unfruchtbarkeit, Libidoverlust,

vorübergehende Oligospermie, Scheidenausfluss (vaginal discharge).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Fatigue (26%).

Nicht bekannt: Pyrexia, Schüttelfrost, Unwohlsein.

Überdosierung

Eine Methotrexat-Überdosierung kann bei allen Applikationsformen auftreten.

Es liegen Berichte über orale Überdosierungen auf Grund irrtümlicher täglicher Einnahme von

Methotrexat an Stelle wöchentlicher Einnahme vor – manchmal mit tödlichem Ausgang. In diesen

Fällen betrafen die häufig berichteten Symptome hämatologische und gastrointestinale Reaktionen.

Die Symptome umfassen auch die Symptome, die nach pharmakologischen Dosen auftreten können

(insbesondere hämatologische und gastrointestinale Reaktionen), wie z.B. Leukopenie,

Thrombozytopenie, Anämie, Panzytopenie, Knochenmarkdepression, Mukositis, Stomatitis,

Übelkeit, Erbrechen, gastrointestinale Ulzerationen und Blutungen. In einigen Fällen traten keine

Symptome auf. Es gibt Berichte über Todesfälle aufgrund einer dauerhaften Überdosierung bei selbst

verabreichter Dosis gegen rheumatoide Arthritis und Psoriasis. In diesen Fällen wurde auch über

Sepsis, septischen Schock, Nierenversagen und aplastische Anämie berichtet.

Therapiemassnahmen bei Überdosierung

Leucovorin ist das Antidot bei einer Methotrexat-Überdosierung. Es kann oral, intramuskulär oder

i.v. (Bolusinjektion oder Infusion) verabreicht werden. Bei Patienten mit Malabsorptionssyndrom

oder anderen Störungen des Magen-Darm-Traktes (Erbrechen, Diarrhoe, Subileus u.a.), bei denen

eine enterale Absorption nicht gewährleistet ist, muss Leucovorin jedoch grundsätzlich parenteral

gegeben werden.

Die Anwendung von Leucovorin sollte so schnell wie möglich initiiert werden. Mit zunehmendem

zeitlichem Abstand zwischen Methotrexat-Gabe und Leucovorin-Anwendung nimmt die

Wirksamkeit von Leucovorin als Antidot ab. Zur Bestimmung der optimalen Dosis und Dauer der

Leucovorin-Gabe ist die Beobachtung der Methotrexat-Serumspiegel notwendig (siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Empfohlene Kontrolluntersuchungen»).

Bei Fällen von massiver Überdosierung können Hydratation und Alkalisierung des Urins notwendig

sein, um ein Ausfällen von Methotrexat und/oder seiner Metaboliten in den renalen Tubuli zu

verhindern. Eine hohe Durchflussrate von Flüssigkeit sowie Alkalisierung des Urins zu pH 6,5–7,0

durch orale oder intravenöse Anwendung von Natrium-Bicarbonat (5× 625 mg oral alle 3 h) oder

Acetazolamid (500 mg oral 4× täglich) wird als vorbeugende Massnahme empfohlen.

Weder die Standard-Hämodialyse noch die peritoneale Dialyse verbesserten die Methotrexat-

Elimination. Eine wirksame Methotrexat-Clearance wurde jedoch durch eine akute, intermittierende

Hämodialyse mit einem High-flux Dialysator erreicht.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01BA01

Methotrexat, ein Folsäurederivat, ist ein Zytostatikum der Antimetabolitenreihe. Methotrexat dringt

über einen aktiven Transporter für reduzierte Folate und aufgrund einer relativ irreversiblen Bindung

in die Zelle ein. Dort wirkt es hauptsächlich während der «S-Phase» der Zellteilung durch

kompetitive Hemmung der Dihydrofolsäurereduktase. Dihydrofolate werden durch dieses Enzym zu

Tetrahydrofolaten reduziert, welche als Carrier für Einkohlenstoff-Gruppen für die Synthese von

Purin-Nukleotiden und Thymidylaten fungieren. Methotrexat hemmt damit die DNS-/RNS-Synthese,

-Reparatur und Zellproliferation. Die Affinität der Dihydrofolatreduktase für Methotrexat ist

wesentlich grösser als die Affinität für Fol- oder Dihydrofolsäure, Aktiv proliferierende Gewebe wie

maligne Zellen, Knochenmark, fetale Zellen, Mund- und Darm-Mukosa, psoriasisbefallene

Hautbereiche, Haarmatrix sowie die Zellen der Harnblase reagieren im Allgemeinen empfindlicher

auf die Wirkung von Methotrexat.

Bei der Psoriasis ist die Produktionsrate von Epithelzellen der Haut stark erhöht gegenüber der

normalen Haut. Diese unterschiedliche Proliferationsrate bildet die Basis für die Anwendung von

Methotrexat zur Kontrolle des psoriatischen Krankheitsverlaufs.

Methotrexat weist auch eine immunsuppressive Wirkung auf.

Die Methotrexatwirkung kann durch Gabe von Leucovorin (Folinsäure, N5-

Formyltetrahydrofolsäure) aufgehoben werden.

Die Anwendung von hochdosiertem Methotrexat gefolgt von Leucovorin wird als Teil einer

Behandlung von Patienten mit nicht-metastasierendem Osteosarkom eingesetzt. Die ursprüngliche

Rationale einer hochdosierten Methotrexat-Therapie basierte auf dem Konzept des selektiven

Rescues von normalem Gewebe durch Leucovorin. Neuere Untersuchungsergebnisse lassen

vermuten, dass hochdosiertes Methotrexat auch eine Methotrexat-Resistenz überwinden kann, die

durch beeinträchtigten aktiven Transport, verminderte Affinität von Dihydrofolsäurereduktase zu

Methotrexat, erhöhte Spiegel an Dihydrofolsäurereduktase aufgrund Genamplifikation oder

verminderter Polyglutamatisierung von Methotrexat verursacht wird. Der tatsächliche

Wirkmechanismus ist nicht bekannt.

Pharmakokinetik

Absorption

Die Absorption nach oraler Verabreichung ist dosisabhängig. Bei Dosen von ≤30 mg/m² beträgt die

mittlere Bioverfügbarkeit 60%, bei Dosen über 40 mg/m² ist sie signifikant geringer, wahrscheinlich

aufgrund eines Sättigungseffektes. Maximale Serumspiegel werden nach 1–2 h erreicht.

Die Absorption unterliegt grossen interindividuellen Schwankungen.

Die Bioverfügbarkeit von 7,5 mg–15 mg Methotrexat wird nach oraler Gabe durch

Nahrungsaufnahme nicht beeinträchtigt. Bei höheren Dosen ist bei Einnahme mit Nahrung,

insbesondere mit Milchprodukten, eine erhebliche Verzögerung der Aufnahme berichtet worden.

Distribution

Methotrexat konkurriert mit reduzierten Folaten um den aktiven, Carrier-vermittelten

Zellmembrantransport. Bei Serumkonzentrationen von über 100 µmol/l dominiert die passive

Diffusion, durch welche wirksame intrazelluläre Konzentrationen erzielt werden können.

Die Organe mit dem höchsten Methotrexatspiegel und der längsten Verweildauer sind Leber und

Nieren.

Methotrexat wird zu ca. 50% an Serumproteine gebunden.

Die Methotrexat-Verteilung im peritonealen und pleuralen Raum erfolgt langsam. Bei Pleuraerguss

oder Ascites können diese «dritten Kompartimente» als Reservoir dienen und die Elimination von

Methotrexat verlangsamen, wodurch die systemische Toxizität erhöht wird.

Methotrexat durchdringt nach oraler Gabe in niedrigen Dosen nur wenig die Blut-Hirn-Schranke.

Metabolismus

Methotrexat wird intrazellulär reversibel an Polyglutamat gebunden. Kleine Mengen an Methotrexat-

Polyglutamaten können für längere Zeit im Gewebe verbleiben. Die Retention und verlängerte

Wirkungszeit dieser aktiven Metaboliten variiert in den verschiedenen Geweben und Tumoren. Ein

geringer Teil von Methotrexat wird zu 7-Hydroxymethotrexat metabolisiert. Bei Hochdosistherapie

kann die Akkumulation dieses Metaboliten signifikant sein. Die Löslichkeit von 7-

Hydroxymethotrexat in Wasser ist im Vergleich zur Ausgangssubstanz 3 bis 5-fach geringer. Nach

oraler Verabreichung wird Methotrexat zum Teil in der Darmflora metabolisiert.

Elimination

Die Elimination ist dreiphasisch.

Die terminale Halbwertzeit beträgt bei niedrigen Methotrexat-Dosen (≤30 mg/m²) ca. 3–10 h, bei

Hochdosistherapie 8–15 h.

Die renale Elimination ist der Hauptausscheidungsweg mit aktiver tubulärer Sekretion. Die biliäre

Elimination ist beschränkt und beträgt maximal 10% der verabreichten Dosis. Eine enterohepatische

Rezirkulation von Methotrexat wird angenommen.

Die Methotrexat-Clearance liegt im Mittel bei 12 l/h, wobei die Clearance-Rate grossen

Schwankungen unterliegt und im Allgemeinen bei höheren Dosierungen geringer ist.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Eine eingeschränkte Nierenfunktion kann die Methotrexat-Serumspiegel merklich erhöhen. Es wurde

eine Korrelation zwischen der Methotrexat-Clearance und der endogenen Kreatinin-Clearance

festgestellt.

Leberinsuffizienz

Untersuchungen bei Leberinsuffizienz liegen nicht vor.

Flüssigkeitsretention

Bei Flüssigkeitsansammlung im extrazellulären Raum wie Aszites und Pleuraerguss können die

Methotrexat-Serumspiegel für längere Zeit erhöht sein.

Geriatrie

Daten zur Pharmakokinetik bei älteren Patienten liegen nicht vor.

Pädiatrie

Bei pädiatrischen Patienten ist die orale Resorption ebenfalls dosisabhängig; es sind jedoch

erhebliche Schwankungen möglich (23%-95%). Es fand sich bei Methotrexat-Dosen von 6,3–30

mg/m² eine terminale Halbwertszeit von 0,7–5,8 h. Kinder im Alter von 1–4 Jahren haben niedrigere

Plasma-steady State Spiegel, ein höheres Verteilungsvolumen und eine grössere Clearance als ältere

Kinder und Erwachsene.

Präklinische Daten

Die intraperitoneale LD50 von Methotrexat lag bei 94 mg/kg bei Mäusen und 6–25 mg/kg bei

Ratten. Die orale LD50 für Ratten war 180 mg/kg. Bei Hunden war eine intravenöse Dosis von 50

mg/kg letal. Die Zielorgane für Toxizität nach einer Einfachdosis waren das hämolymphopoietische

System und der Gastrointestinaltrakt.

Das Hauptziel der Toxizität von Methotrexat nach mehrfacher Anwendung in Mäusen und Ratten

waren das hämolymphopoietische System, der Gastrointestinaltrakt, Lungen, Leber, Nieren, Hoden

und Haut. Die Toleranz von Mäusen gegenüber dauerhafter Methotrexatbehandlung stieg mit dem

Alter.

In Untersuchungen zum karzinogenen Potential von Methotrexat fanden sich in einer Reihe von

Tiermodellen keine eindeutigen Hinweise. In tierischen somatischen Zellen und in menschlichen

Knochenmarkszellen wurden Chromosomenschäden gefunden, deren klinische Relevanz ungewiss

ist.

Teratogene Wirkungen von Methotrexat sind bei Ratten, Mäusen, Kaninchen und Katzen festgestellt

worden.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit/Besondere Lagerungshinweise

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden. In der Originalverpackung, bei Raumtemperatur (15–25 °C), vor Licht geschützt und ausser

Reichweite von Kindern lagern.

Handhabung von Zytostatika

Bei der Handhabung von Methotrexat Sandoz und der Entsorgung sind die Richtlinien für

Zytostatika zu befolgen (siehe auch «Dosierung/Anwendung»).

Methotrexat ist nicht blasenbildend, deshalb ist ein Kontakt mit der Haut nicht gefährlich, wenn es

sofort mit Wasser abgewaschen wird. Jedes vorübergehende Brennen kann mit einer milden Crème

behandelt werden. Bei Augenkontakt ist sofort mit viel Wasser zu spülen. Falls die Gefahr einer

systemischen Absorption von grösseren Mengen Methotrexat vorliegt, sollte Leucovorin gegeben

werden.

Zulassungsnummer

58370 (Swissmedic).

Packungen

Tabletten zu 5 mg (teilbar mit Bruchrille): 20. [A]

Tabletten zu 10 mg (mit Zierbruchrille): 10. [A]

Zulassungsinhaberin

Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz.

Stand der Information

Juli 2018.

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