Imukin injizierbare Lösung

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Fachinformation Fachinformation (SPC)

24-10-2018

Wirkstoff:
interferonum humanum gamma-1b ADNr
Verfügbar ab:
CLINIGEN HEALTHCARE SWITZERLAND SARL
ATC-Code:
L03AB03
INN (Internationale Bezeichnung):
interferonum humanum gamma-1b ADNr
Darreichungsform:
injizierbare Lösung
Zusammensetzung:
interferonum menschlichen gamma-1b ADNr 0,10 mg, mannitolum, dinatrii succinas hexahydricus Endwerte. Natrium 0,06 mg, Säure succinicum, polysorbatum 20, Wasser iniectabilia q.s. zu einer Lösung anstelle von 0,5 ml.
Klasse:
A
Therapiegruppe:
Biotechnologika
Therapiebereich:
Chronische Granulomatose
Zulassungsnummer:
51947
Berechtigungsdatum:
1993-04-02

Dokumente in anderen Sprachen

Fachinformation Fachinformation - Französisch

01-03-2020

Fachinformation

Imukin®

Boehringer Ingelheim

Zusammensetzung

Wirkstoff: Interferonum humanum gamma-1b ADNr.

Hilfsstoffe: Mannitolum, Dinatrii succinas, Acidum succinicum, Polysorbatum 20, Aqua ad

iniectabilia q.s. ad solutionem pro 0,5 ml.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Stechampulle (0,5 ml) enthält 100 Mikrogramm (2 Millionen IE) Interferonum humanum gamma-

1b ADNr.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zur Reduktion der Häufigkeit schwerer Infektionen bei Kindern ab 1 Jahr und bei Erwachsenen mit

chronischer Granulomatose.

Dosierung/Anwendung

Die empfohlene Injektionsdosis beträgt 3-mal wöchentlich 50 µg/m2 Imukin für Patienten mit einer

Körperoberfläche von mehr als 0,5 m2 und 1,5 µg/kg/Dosis für Patienten mit einer Körperoberfläche

von 0,5 m2 oder weniger.

Die Injektion soll subkutan – vorzugsweise abends – verabreicht werden.

Vor der Injektion ist das effektiv aufgezogene Flüssigkeitsvolumen zu kontrollieren.

Die optimalen Injektionsstellen sind der Oberarm im Bereich des Deltamuskels sowie die

Vorderseite des Oberschenkels. Imukin kann vom Arzt, einer Krankenschwester, einem

Familienmitglied oder dem Patienten selbst verabreicht werden, sofern diese mit der Applikation

subkutaner Injektionen vertraut sind.

Die Verabreichung von höheren als den oben angegebenen Dosen wird nicht empfohlen, da die

Sicherheit und Wirksamkeit höherer oder niedrigerer Imukin-Dosen nicht nachgewiesen sind.

Bei Auftreten schwerer Nebenwirkungen sollte die Dosis vorübergehend um 50% reduziert oder die

Behandlung so lange unterbrochen werden, bis die Nebenwirkungen abgeklungen sind.

Bei Kindern unter 1 Jahr sind die Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit sehr limitiert (siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Klinische Wirksamkeit»).

Kontraindikationen

Imukin ist kontraindiziert bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Interferon gamma,

gegenüber eng verwandten Interferonen bzw. gegenüber anderen Bestandteilen des Präparates.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bei Patienten mit bereits bestehender Herzerkrankung einschliesslich Angina pectoris, kardialer

Stauungsinsuffizienz oder Arrhythmie muss Imukin vorsichtig angewandt werden (siehe

«Unerwünschte Wirkungen»). Es konnten keine direkten kardiotoxischen Wirkungen bei der

Imukintherapie festgestellt werden. Jedoch kann die Verabreichung von Imukin akute,

grippeähnliche Symptome wie Fieber oder Schüttelfrost induzieren, durch welche vorbestehende

Herz-Kreislauf-Erkrankungen verschlimmert werden können.

Während der Imukin-Therapie wurden reversible Neutropenie und Thrombozytopenie, welche

schwerwiegend und dosis-abhängig sein können, beobachtet. Vorsicht ist geboten, wenn Imukin an

myelosupressive Patienten verabreicht wird.

Patienten mit einer Leberinsuffizienz sollten ebenfalls mit Vorsicht behandelt werden. Bereits 7

Tagen nach Therapiebeginn konnten Erhöhungen der ASAT und/oder ALAT beobachtet werden.

Diese schienen bei Patienten jünger als einem Jahr häufiger aufzutreten als bei älteren Patienten. Die

Transaminase-Erhöhungen zeigten sich bei der Senkung der Dosis oder bei einem Therapie-

Unterbruch als reversibel.

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit bekannter Anfallserkrankung und/oder beeinträchtigter ZNS-

Funktion.

Patienten mit schwerer Lebererkrankung oder stark eingeschränkter Nierenfunktion sollten mit

Vorsicht behandelt werden, da bei diesen Patienten die Möglichkeit einer Interferon gamma-

Akkumulation bei wiederholter Verabreichung steigt.

Die gleichzeitige Verabreichung von Interferon gamma mit anderen heterologen Serumproteinen

oder immunologischen Präparaten (z.B. Impfstoffen) ist zu vermeiden, da das Risiko einer

unerwarteten oder verstärkten Immunantwort besteht.

Patienten, die mit Imukin behandelt werden, sowie deren Angehörigen sollten über das mit der

Behandlung verbundene Nutzen-Risiko-Verhältnis aufgeklärt werden. Hält der Arzt eine Behandlung

zu Hause für wünschenswert, sollten Anweisungen für eine korrekte Anwendung gegeben werden.

Zusätzlich zu den Tests, die normalerweise zur Kontrolle von Patienten mit chronischer

Granulomatose erforderlich sind, müssen folgende Untersuchungen vor Beginn der Behandlung mit

Imukin sowie in vom Arzt festgelegten Zeitabständen durchgeführt werden: hämatologische

Untersuchungen wie vollständiges Blutbild, Differentialblutbild und Thrombozytenzahl;

biochemische Blutparameter einschliesslich Nieren- und Leberfunktionswerte; Urinanalyse (siehe

«Unerwünschte Wirkungen»).

Mehr als 900 mit Imukin als Monotherapie in klinischen Prüfungen behandelte Patienten wurden auf

das Vorhandensein von Antikörpern gegen Interferon gamma in einem empfindlichen

Radioimmunopräzipitationsassay getestet, der sowohl neutralisierende als auch nicht neutralisierende

Antikörper ermittelt. Bei nur einem Patienten war der durchgeführte Test einmal positiv. Interferon

gamma-1b ist ein exogenes Protein, welches während der Behandlung zu einem Auftreten von

Antikörpern führen kann.

Der Stopfen der Stechampulle von Imukin enthält natürliches Gummi (ein Latexderivat), das

allergische Reaktionen auslösen kann.

Interaktionen

Es gibt keine Anhaltspunkte dafür, dass Imukin die Wirksamkeit von Antibiotika oder

Glukokortikoiden bei Patienten mit chronischer Granulomatose beeinträchtigt.

Imukin zeigt ähnliche Arzneimittelinteraktionen, wie sie mit anderen Interferonen im Tierversuch

beobachtet wurden.

Theoretisch ist es möglich, dass hepatotoxische und/oder nephrotoxische Arzneimittel die Clearance

von Imukin reduzieren. Es ist nicht bekannt, welche Auswirkungen andere Arzneimittel, die bei

Patienten mit chronischer Granulomatose häufig angewandt werden (z.B. Entzündungshemmer,

nichtsteroidale Antiphlogistika, Theophyllin, Immunsuppressiva oder Zytostatika) auf die akuten

zellulären Effekte und folglich auf die therapeutische Wirkung von Interferon gamma haben können.

Theoretisch kann die gleichzeitige Verabreichung anderer (heterologer) Serumproteine oder

immunologischer Präparate (z.B. Impfstoffe) die Immunogenität von Imukin verstärken.

Imukin kann möglicherweise die Halbwertszeiten gleichzeitig verabreichter Arzneimittel, die durch

das Cytochrom P450-System metabolisiert werden, verändern.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln, die neurotoxische (einschliesslich ZNS),

hämatotoxische, myelosuppressive oder kardiotoxische Wirkungen besitzen, kann die Toxizität von

Interferonen in diesen Systemen verstärkt werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Studien, welche den Effekt von Interferon gamma auf die humane Fertilität untersucht haben, zeigten

widersprüchliche Resultate. Basierend auf den vorhandenen Daten kann nicht ausgeschlossen

werden, dass die Präsenz von hohen Interferon gamma Werten die männliche Fertilität hemmt und

dass in bestimmten Fällen von weiblicher Infertilität die erhöhten Interferon gamma Werte eine Rolle

gespielt haben. Bei jüngeren Patienten ist die langfristige Auswirkung auf die Fertilität auch nicht

bekannt.

Imukin soll während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn, dies ist eindeutig

erforderlich.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Interferon gamma in die Muttermilch übergeht. Deshalb wird Stillen bei der

Anwendung von Imukin nicht empfohlen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Zur Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen wurden keine Studien

durchgeführt. Allerdings sollten Patienten darauf hingewiesen werden, dass Nebenwirkungen wie

Müdigkeit, Krämpfe, Verwirrtheit, Desorientierung oder Halluzination während der Behandlung

auftreten können. Daher ist Vorsicht geboten beim Autofahren und Bedienen von Maschinen. Wenn

bei Patienten diese Nebenwirkungen auftreten, sollten sie potenziell gefährliche Tätigkeiten wie

Autofahren oder das Bedienen von Maschinen vermeiden.

Unerwünschte Wirkungen

Die Nebenwirkungen, die nach Verabreichung multipler Imukin-Dosen aus klinischen Studien als

auch aus Laborwerten ermittelt wurden, waren dosisabhängig, sowie abhängig von der

Verabreichungsart und dem Dosierungsschema.

Die häufigsten unerwünschten Nebenwirkungen sind grippeähnliche Symptome wie Fieber,

Kopfschmerzen, Schüttelfrost, Muskelschmerzen oder Müdigkeit, deren Schweregrad im Verlauf der

Behandlung nachlassen kann.

Die Frequenzen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥10%), häufig (<10% - ≥1%), gelegentlich

(<1% - ≥0,1%), selten (<0,1% - ≥0.01%), nicht bekannt (kann aus den vorliegenden Daten nicht

geschätzt werden).

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Nicht bekannt: Neutropenie, Thrombozytopenie.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Nicht bekannt: Hyponaträmie, Hypoglykämie, Hypertriglyceridämie.

Psychiatrische Störungen

Häufig: Depression.

Nicht bekannt: Verwirrtheit, Desorientierung, Halluzinationen.

Störungen des Nervensystems

Nicht bekannt: Krampfanfall, Parkinson-artiger Gang, Parkinson-artiger Ruhetremor, Gehstörungen.

Funktionsstörungen des Herzens

Nicht bekannt: Herzversagen, Myokardinfarkt, Tachyarrhythmie, atrioventrikulärer Block.

Funktionsstörungen der Gefässe

Nicht bekannt: transiente ischaemische Attacke, tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, Hypotonie,

Synkope.

Atmungsorgane (Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen)

Nicht bekannt: interstitielle Lungenerkrankung, Bronchospasmen, Tachypnoe.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Durchfall (14% unter Imukin bzw. 12% unter Placebo), Erbrechen (13% bzw. 5%)

Übelkeit (10% bzw. 2%).

Häufig: Bauchschmerzen.

Nicht bekannt: Pankreatitis (auch mit letalem Verlauf), gastrointestinale Blutungen.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Sehr häufig: Leberenzyme erhöht (Häufigkeit in der Placebogruppe höher als in der Verumgruppe:

16% bzw. 23%).

Nicht bekannt: Leberinsuffizienz.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Hautausschläge (17% bzw. 6%).

Nicht bekannt: (Verschlimmerung einer) Dermatomyositis.

Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der

Knochen)

Häufig: Myalgie, Arthralgie, Rückenschmerzen.

Nicht bekannt: systemischer Lupus erythematosus.

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Nicht bekannt: (reversibles) Niereninsuffizienz, Proteinurie.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Fieber (52% bzw. 28%), Kopfschmerzen (33% bzw. 9%), Schüttelfrost (14% bzw. 0%),

Müdigkeit (14% bzw. 11%), Schmerzen an der Injektionsstelle (14% bzw. 2%).

Nicht bekannt: Brustbeschwerden.

Untersuchungen

Nicht bekannt: Nachweis von Autoantikörpern.

Überdosierung

In erhöhten Dosen (>100 µg/m2) ist Imukin bisher nur Patienten mit fortgeschrittenen bösartigen

Erkrankungen intravenös oder intramuskulär verabreicht worden.

In früheren klinischen Studien konnte beobachtet werden, dass bei Patienten mit einer

vorbestehenden Herzerkrankung bei Dosen von 250 µg/m2/Tag oder höher (>10-fache empfohlene

wöchentliche Dosis) eine akute, selbst limitierende Exazerbation ihres kardialen Zustandes auftreten

kann, obwohl keine direkte herzschädigende Wirkung nachgewiesen wurde.

Unerwünschte ZNS-Nebenwirkungen einschliesslich Abnahme der geistigen Fähigkeiten,

Gehstörungen und Schwindelgefühl sind namentlich bei Krebspatienten beobachtet worden, die eine

höhere Dosis als 100 µg/m2 pro Tag erhielten. Diese Symptome gingen innerhalb einiger Tage nach

Dosisreduktion oder Therapieabbruch zurück.

Reversible Neutropenie, Erhöhung von Leberenzymen und Triglyceriden sowie Thrombozytopenie

wurden ebenfalls beobachtet.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L03AB03

Bei den Interferonen handelt es sich um eine Familie funktionell verwandter Proteine, die von

eukaryotischen Zellen als Antwort auf Vireninfektionen und eine Vielfalt natürlicher und

synthetischer Stimuli produziert werden.

Wie Interferon alpha und Interferon beta besitzt Interferon gamma antiproliferative, antivirale und

immunmodulatorische Eigenschaften. Diese drei Eigenschaften unterscheiden sich innerhalb der

Interferone hinsichtlich Spezifizität, Wirkungsspektrum und Intensität.

Es wird vermutet, dass Interferon gamma die Makrophagen-Zytotoxizität durch eine Erhöhung der

Produktion von Sauerstoffradikalen verstärkt, die in der Lage sind, das Abtöten intrazellulärer

Microorganismen zu fördern. Weiterhin erhöht Interferon gamma die HLA-DR-Expression auf

Makrophagen sowie die Fc-Rezeptor-Expression, was einen Anstieg der antikörperabhängigen

zellvermittelten Zytotoxizität zur Folge hat.

Klinische Wirksamkeit

In einer Placebo-kontrollierten Studie bei Patienten mit chronischer Granulomatose wurde die

Häufigkeit schwerer Infektionen im Lauf der 12-monatigen Versuchsperiode durch die Behandlung

mit Imukin reduziert. Die überwiegende Mehrheit dieser Patienten erhielt gleichzeitig eine

Infektprophylaxe mit einem intrazellulär wirksamen Antibiotikum.

Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Imukin bei 37 unter 3 Jahre alten Kindern mit chronischer

Granulomatose wurden aus Post-Marketing-Studien zusammengefasst. Die Rate schwerwiegender

Infektionen pro Patienten-Jahr war in dieser nicht kontrollierten Gruppe der Rate ähnlich, die in

kontrollierten Studien in den mit Imukin behandelten Gruppen beobachtet wurde.

Bei 6 der 10 Kinder, die jünger als 1 Jahr waren, wurden 2- bis 25-fache Erhöhungen der ASAT-

und/oder ALAT-Werte beobachtet.

Bereits 7 Tage nach Therapiebeginn traten diese Erhöhungen auf. Bei allen 6 Patienten wurde die

Imukin-Behandlung unterbrochen und bei 4 Patienten mit einer niedrigeren Dosis wieder

aufgenommen, worauf sich die Werte der Transaminasen normalisierten.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach subkutaner Verabreichung einer Einzeldosis von 0.05 mg/m² Imukin, wurde durchschnittlich

nach 8 Stunden (CV = 23.99%) eine mittlere maximale Plasmakonzentration (Cmax) von 631 ng/mL

(CV = 33.82%) beobachtet; die mittlere Fläche unter der Kurve (AUC0-∞) betrug 8.3 ng*h/mL.

Der apparente Anteil des absorbierten Arzneistoffs lag bei über 89%.

Eine Dosisproportionalität nach s.c. Verabreichung konnte für Dosierungen von 0.1 mg/m² bis 0.5

mg/m² gezeigt werden.

Distribution

Das Verteilungsvolumen im Steady state nach einer s.c. Verabreichung variierte von 10.9 bis 46.69

Eine tägliche Verabreichung von 0.1 mg/m2 Imukin bei gesunden männlichen Probanden an 12

aufeinanderfolgenden Tagen führte zu keiner Kumulation.

Im Dosierungsbereich von 0.1-0.5 mg/m² betrug der mittlere Wert des MRT (mean residence time)

nach s.c. Verabreichung 10.95 h (S.D. ± 2.40 h).

Metabolismus

Der Metabolismus von gamma Interferon entspricht demjenigen von natürlichen Proteinen.

Elimination

Leber und Niere sind für die Elimination von Interferon gamma verantwortlich. Da der Anteil der

glomerulären Filtration nur 20% der totalen Clearance beträgt, kommt der Leber die grösste

Bedeutung bei der Metabolisierung und Elimination von Interferon gamma zu.

Die mittlere Eliminationshalbwertszeit beträgt 5,9 Stunden nach subkutaner Applikation von 100

µg/m2.

Nach subkutaner Verabreichung von 0.1 mg/m2 Imukin konnte im Urin von gesunden männlichen

Probanden kein Interferon gamma nachgewiesen werden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Die Pharmakokinetik bei Kindern, bei Leberinsuffizienten und bei Niereninsuffizienten wurde bisher

nicht untersucht.

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit schwerer Lebererkrankung oder stark eingeschränkter

Nierenfunktion, da es in diesen Situationen bei wiederholter Verabreichung von Interferon gamma zu

einer Kumulation des Wirkstoffes kommen kann.

Präklinische Daten

Keine Anzeichen eines teratogenen Potentials wurde in Segment II Studien bei Ratten oder

Kaninchen beobachtet. In einer Segment III Studie bei Ratten wurden keine Hinweise einer

mütterlichen, fötalen oder Entwicklungs-Toxizität beobachtet. Die einzige Segment I Studie bei

Ratten zeigte, dass Imukin keine Nebenwirkungen auf die Fertilität und die allgemeine Reproduktion

hat.

Eine zunehmende Anzahl von Aborten wurde in schwangeren Primaten beobachtet, welche das

Arzneimittel in 100-fach höheren Dosen als den bei Menschen empfohlenen erhielten. Reversible

unregelmässige Menstruationszyklen zeigten Primaten, welche während 2 aufeinanderfolgenden

Zyklen eine Dosis von 0,03 mg/kg/Tag oder höher erhielten, wobei Dosen von 0,003 mg/kg/Tag frei

von jeglichen Nebenwirkungen auf die Reproduktionsorgane waren.

Studien zur Karzinogenität wurden nicht durchgeführt da die Antikörperbildung gegen das humane

Protein die Durchführung solcher Experimente ausschliesst.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Imukin darf nicht mit anderen Arzneimitteln in der gleichen Spritze vermischt werden.

Haltbarkeit und besondere Lagerungshinweise

Die Formulierung enthält kein Konservierungsmittel. Nach dem Öffnen sollte der Inhalt einer

Stechampulle sofort aufgebraucht werden. Der unverbrauchte Rest der Lösung muss verworfen

werden.

Die Imukin-Stechampullen müssen im Kühlschrank (2-8 °C) aufbewahrt werden.

Sie dürfen auf keinen Fall eingefroren werden.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Hinweise für die Handhabung

Wie bei parenteralen Arzneimitteln üblich, sollte die Imukin-Injektionslösung vor der Anwendung

visuell auf Partikel und Verfärbung überprüft werden.

Heftiges Schütteln der Imukin-Stechampullen ist zu vermeiden.

Zulassungsnummer

51947 (Swissmedic)

Packungen

Stechampullen zu 0,5 ml (100 µg): 6, [A]

Zulassungsinhaberin

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, 4002 Basel.

Stand der Information

Juli 2013.

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